KR20220044679A

KR20220044679A - 항ccr4 항체 저항성의 암 치료제

Info

Publication number: KR20220044679A
Application number: KR1020217037098A
Authority: KR
Inventors: 스미아키 후지타니
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2019-08-08
Filing date: 2020-08-07
Publication date: 2022-04-11
Also published as: TW202120085A; JPWO2021025148A1; WO2021025148A1; EP4011452A1; JP7571024B2; US20220280492A1; BR112022001809A2; AU2020325143A1; CN114173779A; EP4011452A4; CA3148858A1

Abstract

본 발명의 과제는, 항CCR4 항체에 의한 치료력이 있는 ATL 환자, 요컨대 항CCR4 항체 저항성이 되어 버린 ATL 환자에 대하여 우수한 효과를 갖는 치료제를 제공하는 것이다. EZH1/2 이중 저해제인, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염에 대해, 항CCR4 항체 저항성의 암 (특히, 모가물리주맙 저항성의 암) 에 대한 우수한 효과를 알아냈다.

Description

항CCR4 항체 저항성의 암 치료제

본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항CCR4 항체 저항성의 암 치료제에 관한 것으로, 특히, 모가물리주맙 저항성의 암 치료제에 관한 것이다.

성인 T 세포 백혈병 림프종 (Adult T cell leukemia/lymphoma, ATL) 은, 50 ∼ 60 년이라는 긴 잠복 기간에 HTLV-1 감염 말초혈 T 세포에 복수의 유전자 이상이 축적되어 암화가 야기된다. 현재 세계에는 2000 만 명 이상의 인간 성인 T 세포 백혈병 바이러스 I 형 (Human T-cell Leukemia Virus Type I, HTLV-1) 감염자 (캐리어) 가 있는 것으로 생각되며, 일본에서는, 108 만명 이상의 감염자가 존재하고 매년 약 1200 명의 ATL 이 발증하고 있는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 1). HTLV-1 에 의한 세포의 불사화나 종양화, 치료 저항성 등의 분자 메커니즘은 불명한 점이 많고, ATL 에 대한 유효한 치료법이나 감염 세포를 선택적으로 제거하는 방법은 여전히 존재하지 않는다. ATL 에 대한 분자 표적약인 항CCR4 항체의 등장에 의해 치료 성적이 향상되었지만, 여전히 예후는 악성 림프종 중에서 최저이고 (비특허문헌 3), 급성형 ATL 에 대한 화학 요법의 치료 성적은 전체 생존 기간 중앙값이 12.7 개월 (비특허문헌 4), 재발예에 대한 항CCR4 항체의 치료 성적은 13.7 개월이다 (비특허문헌 5). 따라서, 분자 레벨의 병태 해명을 기반으로 하여, 바이러스 감염의 예방과 백혈병 발증의 예방, 신규 치료법 개발이 급선무이다.

다수의 ATL 임상 검체를 사용한 유전자 발현의 대규모 해석의 결과로부터, ATL 세포는 매우 균일하고 이상한 유전자 발현 패턴을 갖는 집단인 것이 밝혀졌다 (비특허문헌 6). 또한, ATL 세포에는 특징적인 시그널 전달계의 이상이 있어 종양 세포의 생존이나 증식의 기축으로 되어 있지만, 그 배경에는 에피제네틱한 이상의 축적이 있는 것이 분명해졌다 (비특허문헌 7).

폴리콤 패밀리는, 히스톤 수식을 개재한 크로마틴 제어를 통해서 유전자 발현을 부 (負) 로 제어한다. Enhancer of zeste homologue 1/2 (EZH1/2) 는 히스톤 H3K27 을 트리메틸화하는 Polycomb repressive complex 2 (PRC2) 의 활성 중심이다. EZH1 과 EZH2 는 서로 기능을 서로 보상하고, 세포내의 에피게놈을 유지하고 있다. EZH2 의 저해는 세포 전체의 H3K27 의 메틸화 레벨의 감소로 이어지지만, EZH1 에 의한 보상 효과에 의해 그 효과는 한정적이 된다. EZH1 과 EZH2 를 동시에 저해함으로써 메틸화를 보다 효과적으로 소실시킬 수 있다 (비특허문헌 8). PRC2 구성 인자의 이상은 암이나 줄기세포 기능의 이상으로 이어지는 것이 나타나 있으며, 특히 EZH2 의 유전자 이상이나 발현 항진으로부터 유도되는 메틸화 H3K27me3 의 축적은 많은 암에서 동정 (同定) 되어 있고, EZH2 를 중심으로 새로운 암의 분자 표적으로서 정력적으로 연구가 진행되고 있다 (비특허문헌 9, 10).

ATL 에 있어서의 폴리콤 패밀리의 이상은, 망라적 유전자 발현 해석에 의해 밝혀졌다 (비특허문헌 6, 11). 그 중에서도 EZH2 의 과잉 발현이 현저하고, 세포 전체의 H3K27 의 메틸화 레벨의 항진도 검출되고 있다. 또 EZH2 의존적인 miR-31 의 억제가 결과적으로 NF-κB inducing kinase (NIK) 의 발현을 일으켜 NF-κB 경로를 항상적으로 활성화하는 것이 밝혀져 있으며, EZH2 가 ATL 의 분자 표적으로서 유효한 것으로 생각되고 있다. EZH1/2 이중 저해제로는, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 및 그 제약상 허용되는 염이 알려져 있다 (특허문헌 1, 2).

현재로는, 항CCR4 항체 저항성이 되어 버린 ATL 환자에 대한 효과적인 치료 방법은 확립되어 있지 않다. 예를 들어, 2017년에 재발 또는 난치성 ATL 을 적응으로서 승인된 면역 조절약인 레날리도마이드의 제II상 시험에 있어서, 항CCR4 항체인 모가물리주맙에 의한 치료력이 있는 ATL 환자에 대한 주효율은 18 ％ 정도로 되어 있다 (비특허문헌 12).

WO2015141616 WO2017018499

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본 발명은, 상기 서술한 바와 같은 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 그 목적은, 항CCR4 항체에 의한 치료력이 있는 ATL 환자, 요컨대 항CCR4 항체 저항성이 되어 버린 ATL 환자에 대하여 우수한 효과를 갖는 치료제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 과제를 해결하기 위해서, 예의 검토를 실시하였다. 그 결과, EZH1/2 이중 저해제인, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염에 대해, 항CCR4 항체 저항성의 암 (특히, 모가물리주맙 저항성의 암) 에 대한 우수한 효과를 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명은, 다음의 (1) ∼ (12) 에 관한 것이다.

(1) 하기 식 (I)

[화학식 1]

로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항CCR4 항체 저항성의 암 치료제.

(2) 항CCR4 항체가 모가물리주맙인 (1) 에 기재된 치료제.

(3) 암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 (1) 또는 (2) 에 기재된 치료제.

(4) 항CCR4 항체 저항성의 암을 이환한 환자에 있어서 항CCR4 항체 저항성의 암을 치료하는 방법으로서, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.

(5) 항CCR4 항체가 모가물리주맙인 (4) 에 기재된 방법.

(6) 암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 (4) 또는 (5) 에 기재된 방법.

(7) 항CCR4 항체 저항성의 암 치료를 위한 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.

(8) 항CCR4 항체가 모가물리주맙인 (7) 에 기재된 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.

(9) 암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 (7) 또는 (8) 에 기재된 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.

(10) 항CCR4 항체 저항성의 암을 치료하기 위한 의약 조성물의 제조에 있어서의, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.

(11) 항CCR4 항체가 모가물리주맙인 (10) 에 기재된 사용.

(12) 암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 (10) 또는 (11) 에 기재된 사용.

본 발명의 다른 양태로는, 다음의 (1) ∼ (9) 에 관한 것이다.

(1) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항CCR4 항체 저항성의 암 치료제.

(2) (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염을 유효 성분으로서 함유하는 항CCR4 항체 저항성의 암 치료제.

(3) 항CCR4 항체가 모가물리주맙인 (1) 또는 (2) 에 기재된 치료제.

(4) 암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 치료제.

(5) 항CCR4 항체 저항성의 암을 치료하는 방법으로서, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.

(6) 항CCR4 항체 저항성의 암을 치료하는 방법으로서, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.

(7) 항CCR4 항체가 모가물리주맙인 (5) 또는 (6) 에 기재된 방법.

(8) 암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 (5) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(9) 항CCR4 항체 저항성의 암 치료를 위한 (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 제약상 허용되는 염.

(10) 항CCR4 항체 저항성의 암 치료를 위한 (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염.

(11) 항CCR4 항체가 모가물리주맙인 (9) 또는 (10) 에 기재된 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.

(12) 암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 (9) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.

(13) 항CCR4 항체 저항성의 암을 치료하기 위한 의약 조성물의 제조에 있어서의, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드, 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.

(14) 항CCR4 항체 저항성의 암을 치료하기 위한 의약 조성물의 제조에 있어서의, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염의 사용.

(15) 항CCR4 항체가 모가물리주맙인 (13) 또는 (14) 에 기재된 사용.

(16) 암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 (13) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 사용.

본 발명에 의해, 항CCR4 항체에 의한 치료력이 있는 ATL 환자, 요컨대 항CCR4 항체 저항성이 되어 버린 ATL 환자에 대하여 우수한 효과를 갖는 치료제를 제공할 수 있다.

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 하기의 화학 구조를 가지며, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드라고도 불린다. 식 (I) 의 화합물은, 예를 들어, WO2015141616 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

[화학식 2]

본 발명에 있어서 「제약상 허용되는 염」 이란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약 조성물로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 산과 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다. 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 C₁-C₆ 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 아디프산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염 등을 들 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다.

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약상 허용되는 염은, 가장 바람직하게는, (2R)-7-클로로-2-[trans-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-N-[(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸]-2,4-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 p-톨루엔술폰산이다. (이하, 「임상 화합물」 이라고 한다.)

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염은, 대기중에 방치하거나, 또는, 재결정하거나 함으로써, 물 분자를 함유하여, 수화물이 되는 경우가 있으며, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염은, 용매중에 방치되거나, 또는, 재결정하거나 함으로써, 어떤 종류의 용매를 흡수하여, 용매화물이 되는 경우가 있으며, 그러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염에는, 모든 이성체 (디아스테레오 이성체, 광학 이성체, 기하 이성체, 회전 이성체 등) 가 포함된다.

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식으로 나타내어져 있다. 따라서, 본 발명은 이들의 이성체 및 이들 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.

본 명세서에 있어서, 「암」 이란 모든 악성 종양을 의미한다.

암은, 「고형암」 과「혈액암」 으로 분류할 수 있다. 고형암은, 「상피 세포암」 과「비상피 세포암」 으로 분류할 수 있다. 상피 세포암은, 상피 세포로부터 발생하는 암이며, 예를 들어, 폐암, 위암, 간장암, 신장암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 유방암, 및 난소암 등을 들 수 있다. 비상피 세포암은, 뼈나 근육 등의 비상피 세포로부터 발생하는 암이며, 예를 들어, 골육종, 연골 육종, 및 횡문근 육종 등을 들 수 있다. 혈액암은, 조혈기로부터 발생하는 암이며, 예를 들어, 악성 림프종, 백혈병, 다발성 골수종 등으로 분류할 수 있다.

본 발명의 치료 대상의 암으로서, 바람직하게는 악성 림프종 및 백혈병이다. 더욱 바람직하게는, 비호지킨 림프종이고, 보다 바람직하게는, 성인 T 세포 백혈병 림프종이다.

본 명세서에서는, 「성인 T 세포 백혈병 림프종」 (이하, 간단히 「ATL」 이라고 하는 경우가 있다) 이란, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1 형 (HTLV-1) 의 감염이 원인이 되어 야기되는 백혈병/림프종이다. ATL 은, 「성인 T 세포 백혈병」 또는 「성인 T 세포 림프종」 이라고도 불리는 경우가 있다.

ATL 의 진단은, 대상의 임상 증상으로부터 의사에 의해 판단할 수 있다. 또, ATL 은, HTLV-1 이 프로바이러스로서 게놈에 삽입된 T 세포가 모노클로날에 증식하여 생기는 질병이며, ATL 의 진단은, 대상으로부터 얻어진 샘플 중의 ATL 세포의 DNA 에 HTLV-1 프로바이러스가 모노클로날에 삽입되어 있는 것을 서든 블롯법 등에 의해 검출함으로써 진단할 수 있다.

본 명세서에서는, 「치료한다」 및 그 파생어는, 암을 발증한 환자에게 있어서, 암의 임상 증상의 관해, 완화 및/또는 악화의 지연을 의미한다.

후술하는 시험예에 의하면, 식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염은, 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 증식을 저하시키는 것, 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 생존률을 저하시키는 것, 및/또는 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종을 사멸시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 의하면, 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 증식을 저하시키는 것, 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 생존률을 저하시키는 것, 및/또는 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종을 사멸시키는 것에 사용하기 위한 조성물 또는 의약 조성물로서, 식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공된다. 본 발명에 의하면, 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 증식을 저하시키는 것, 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 생존률을 저하시키는 것, 및/또는 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종을 사멸시키는 것에 사용하기 위한 조성물 또는 의약 조성물의 제조에 있어서의, 식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염의 사용이 제공된다. 본 발명에 의하면, 그 필요가 있는 대상에 있어서, 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 증식을 저하시키는, 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 생존률을 저하시키는, 및/또는 항CCR4 항체 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종을 사멸시키는 방법으로서, 그 대상에게 식 (I) 로 나타내는 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 명세서에 있어서, 「항CCR4 항체」 란, Chemokine receptor type 4 에 대한 항체를 의미한다. 예를 들어, 모가물리주맙 등이 알려져 있다.

본 명세서에 있어서, 「항CCR4 항체 저항성」 이란, 암 (바람직하게는 성인 T 세포 백혈병 림프종) 에 대하여 항CCR4 항체가 효과를 발휘하지 않게 된 상태를 말한다. 효과를 발휘하지 않는다는 것은, 항CCR4 항체의 투여에 의해 증식이 억제되고 있었던 암이, 항CCR4 항체를 투여하고 있음에도 불구하고 재차 증식을 개시한 상태를 말한다. 암이 증식하고 있는지 여부는 통상적인 방법을 사용하여 확인할 수 있다. 확인 방법으로는, 예를 들어, 혈액 검사 또는 골수 검사에 의한 혈액 중 혹은 골수 중에 있어서의 HTLV-1 바이러스 감염에서 기인하는 이상 T 세포의 증가 유무의 확인, 림프절 종창의 CT 검사 등에 의한 확인, 간비종대의 내시경 검사 등에 의한 확인, 또는 피부 병변의 피부 생검 등에 의한 확인, 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「항CCR4 항체에 의한 치료력이 있다」 라는 것은, 항CCR4 항체에 의한 치료를 실시하고 있었지만, 항CCR4 항체가 효과를 발휘하지 않게 된 결과, 항CCR4 항체에 의한 치료를 중지한 것을 의미하며, 항CCR4 항체 저항성과 동일한 의미이다.

본 명세서에 있어서의, 「모가물리주맙」 은, 항CCR4 항체로 분류되는 항암제이며, 상품명 「포텔리지오」 로서 세계 각국에서 사용되고 있다.

본 명세서에 있어서의, 「레날리도마이드」 는, 면역 조절약으로 분류되는 항암제이며, 상품명 「레블리미드」 로서 세계 각국에서 사용되고 있다.

본 발명의 일 양태로는, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 레날리도마이드 저항성의 암 치료제이다. 바람직하게는, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 레날리도마이드 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 치료제이다.

본 발명의 다른 일 양태로는, 레날리도마이드 저항성의 암을 치료하는 방법으로서, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이다. 바람직하게는, 레날리도마이드 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종을 치료하는 방법으로서, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이다.

본 발명의 다른 일 양태로는, 레날리도마이드 저항성의 암 치료를 위한 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염이다. 바람직하게는, 레날리도마이드 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종의 치료를 위한 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 다른 일 양태로는, 레날리도마이드 저항성의 암을 치료하기 위한 의약 조성물의 제조에 있어서의, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용이다. 바람직하게는, 레날리도마이드 저항성의 성인 T 세포 백혈병 림프종을 치료하기 위한 의약 조성물의 제조에 있어서의, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용이다.

또한, 본 발명의 다른 일 양태로는, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것에 의한, 모가물리주맙 투여력이 있는 재발 또는 난치성 성인 T 세포 백혈병 림프종 환자, 혹은 모가물리주맙 적응 외에서 1 레지멘 이상의 전신 화학 요법을 시행한 후의 재발 또는 난치성 성인 T 세포 백혈병 림프종 환자를 치료하는 방법이다.

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염은, 다른 항종양제나 다른 치료법 (예를 들어, 방사선 요법, 면역 요법) 과 병용해도 된다.

본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 의약 조성물로서 조제하는 경우, 사용되는 제약상 허용되는 담체로는, 예를 들어, 멸균수나 생리 식염수, 식물유, 용제, 기제, 유화제, 현탁제, 계면 활성제, 안정제, 향미제, 방향제, 부형제, 비히클, 방부제, 결합제, 희석제, 등장화제, 무통화제, 증량제, 붕괴제, 완충제, 코팅제, 활택제, 착색제, 감미제, 점조제, 교미 교취제, 용해 보조제 혹은 그 밖의 첨가제 등을 들 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염은, 치료 목적 등에 따라서, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등의 각종 형태로 할 수 있다. 또, 예를 들어, 리포솜 송달계의 형태로 투여할 수도 있다. 당해 리포솜에는, 치료상의 유용한 특성을 증진하는 보조 부분 (예를 들어, 항체나 리간드 등) 을 부가할 수도 있다.

환자에 대한 투여는, 경구적인 투여여도 되고 비경구적인 투여여도 가능하다. 비경구적인 투여로는, 예를 들어, 정맥 투여, 동맥 투여, 근육내 투여, 흉강내 투여, 복강내 투여, 표적 부위 (예를 들어, 종양) 에 대한 직접 투여 등을 들 수 있다.

투여량은, 목적으로 하는 질환을 치료하는 데에 유효한 양이면 특별히 제한은 없으며, 환자의 연령, 체중, 증상, 건강 상태, 질환의 진행 상황 등에 따라서, 적절히 선택하면 된다. 투여 빈도라고 해도, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 1 일당 투여량을, 1 일 1 회로 투여해도 되고, 복수 회로 나누어 투여해도 된다. 본 발명의 약제를 인간에게 투여하는 경우, 유효 성분의 투여량의 범위는, 1 일당, 통상적으로 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 ∼ 약 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 체중 ∼ 약 100 ㎎/㎏ 체중이다. 인간에게 투여하는 경우, 바람직하게는, 1 일당 1 회, 혹은 2 ∼ 4 회로 나누어 투여되고, 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 화합물 혹은 그 제약상 허용되는 염을 시약으로서 조제하는 경우, 필요에 따라, 멸균수나 생리 식염수, 완충제, 보존제 등, 시약으로서 허용되는 다른 성분을 함유할 수 있다. 당해 시약은, 목적에 따른 대상 (예를 들어, 세포나 그 분획물, 조직, 실험 동물 등) 에게, 목적에 따른 투여량으로 투여하여, 예를 들어, EZH1/2 를 저해하고 종양의 증식을 억제할 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.

이하의 실시예에서 사용되는 약호는, 다음과 같은 의미를 갖는다.

CR : Complete Remission 완전 관해

CRu : Uncertified Complete Remission 불확정 완전 관해

PR : Partial Remission 부분 관해

SD : Stable Disease 병세 안정

PD : Progressive Disease 병세 진행

PFS : Progression-Free Survival 무악화 생존 기간

NE : Not Evaluable 평가 불능

실시예 1 비호지킨 림프종 환자에 대한 임상 화합물의 투여

비호지킨 림프종 환자에게 임상 화합물을 투여하는 임상 시험을 실시하고, 투여 환자 중 ATL 환자에 대해서 해석을 실시하였다.

(임상시험 대상 환자)

선택 기준

1) 혈액 세포학적 또는 병리학적으로 비호지킨 림프종이라고 진단된 환자

2) 표준적 치료법이 없거나, 또는 표준적 치료법에 불응 (不應) 혹은 불내 (不耐) 가 된 환자

3) ECOG 수행 상태 (performance status) 가 0 이나 1 인 환자

4) 18 세 이상 (미국), 20 세 이상 (일본)

제외 기준

1) 이하 중 어느 기왕증 (등록 전 6 개월 이내) 또는 합병증을 갖는 환자

2) 임상시험 책임 의사 또는 임상시험 분담 의사에 의해 컨트롤 불량이라고 판단된 당뇨병, 만성 울혈성 심부전 (NYHA 심기능 분류 클래스 III 이상), 불안정 협심증, 혈관 형성술, 스텐트·그래프트 유치술, 또는 심근경색의 기왕, 증후성 혹은 치료를 필요로 하는 부정맥 또는 무증후성의 지속성 심실성 빈맥 (단 무증후성의 컨트롤 가능한 심방세동은 제외한다), 그 외, 임상시험 책임 의사 또는 임상시험 분담 의사에 의해 컨트롤 불량이라고 판단된 질환

3) 활동성의 결핵성 질환, 단순 포진, 전신의 진균증, 항균제·항바이러스제·항진균제·스테로이드제의 투여가 필요한 활동성 감염증을 갖는 환자

(임상시험 디자인)

본 임상시험은, 재발 또는 난치성 (표준 치료법이 없거나, 또는 표준적 치료법에 불응 혹은 불내) 의 비호지킨 림프종 환자 (ATL 환자를 포함한다) 를 대상으로 임상 화합물을 투여했을 때의 안전성, 인용성, 약물 동태, 및 항종양 효과 등을 검토하는 것을 목적으로 한, 다시설 공동 비맹검 제I상 시험이다. 선택 기준을 만족하고, 제외 기준에 해당하지 않는 피험자에 대하여 저용량부터 임상 화합물을 반복 투여하고, 인용성을 확인할 수 있으면 다음의 코호트의 용량을 점증하고, 본 임상시험 중에서 용량 제한 독성 및 차상 추장 (推奬) 용량을 결정한다.

임상 화합물은, 각 피험자에게 1 일 1 회 연일 경구 투여하고, 인용 불능인 독성이 발현하거나, 또는 질환 진행을 확인할 때까지 투여를 계속하였다. 개개의 피험자는, 임상 화합물의 최종 투여일부터 30 일 후, 또는 다른 항암제 치료를 개시하는, 어느 쪽이든 빠른 날까지 관찰하여 안전성을 평가하였다. 항종양 효과는 원칙 8 주간 간격으로 실시하고, Definition, prognostic factors, treatment, and response criteria of adult T-cell leukemia-lymphoma : a proposal from an international consensus meeting" (J Clin Oncol. 2009 ; 27 [3] : 453-9) 에 기초하여 평가하였다.

최초의 코호트의 용량은 비임상시험의 결과를 바탕으로, 150 ㎎ 1 일 1 회로 하였다. 다음 코호트의 용량은, 용량 제한 독성 발현의 유무 정보를 바탕으로 수정판 연속 재평가법 (modified continual reassessment method : mCRM) 에서 추되는 용량, 그리고 그 시점까지 얻어지고 있는 모든 안전성 (용량 제한 독성 이외의 유해 사상 및 임상 검사값 이상을 포함한다), 약물 동태, 바이오 마커, 및 유효성의 정보를 종합적으로 평가하여, 임상시험 의뢰자와 임상시험 책임 의사, 외부 전문가와 협의하여 결정하였다.

(제형, 투여량, 투여 경로)

임상 화합물의 투여량은, 코호트마다 미리 결정하였다. 임상 화합물은 용량이 상이한 2 종류의 캡슐제를 조합하여 제공하였다. 투여 방법은 1 일 1 회 연일 경구 투여하였다.

(항종양 효과의 확인)

ATL 에 대한 치료 효과 판정은, Definition, prognostic factors, treatment, and response criteria of adult T-cell leukemia-lymphoma : a proposal from an international consensus meeting" (J Clin Oncol. 2009 ; 27 [3] : 453-9) 에 기초하여 실시하였다. 치료 개시 전에, 피험자의 병태에 따라, CT 스캔, 골수 검사, 내시경 검사, 혈액 검사 중 필요한 검사를 실시하여 표적 병변을 정하고, 원칙적으로 8 주간 간격으로 병변의 변화를 진단하였다.

(시험 결과)

임상시험 중간 데이터에 있어서, 유효성 평가가 가능한 재발 또는 난치성 ATL 환자에서의 주효율은 44.4 ％ (9 명 중 4 명 [CRu : 1 명, PR : 3 명]) (95 ％ CI : 13.7 ∼ 78.8), 병세 컨트롤률 (SD 이상의 효과를 나타낸 환자의 비율) 은 77.8 ％ (9 명중 7 명) 였다. 특히, 모가물리주맙 치료력이 있는 6 명 중, 3 명에서 효과 (CRu : 1 명, PR : 2 명), 2 명에서 SD 가 확인되었다. 또, 재발 또는 난치성 ATL 환자 9 명에서의 PFS 의 중앙값은 16.1 주간이며, 대상 환자와 거의 동일한 환자에서의 역학 데이터에 의하면 생존 기간 중앙값이 8.3 ∼ 10.6 개월인 것으로부터도 (Katsuya H, et al. Blood. 2015 ; 126 (24) : 2570-7), 본 임상 화합물은 새로운 치료 선택지가 될 수 있는 것으로 생각되었다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

실시예 2 모가물리주맙 투여력이 있는 재발 또는 난치성의 ATL 환자, 혹은 모가물리주맙 불내·적응 외에서 1 레지멘 이상의 전신 화학 요법을 시행한 후의 재발 또는 난치성의 ATL 환자에 대한 임상 화합물의 투여

(임상시험 대상 환자)

모가물리주맙 투여력이 있는 재발 또는 난치성의 ATL 환자, 혹은 모가물리주맙 불내·적응 외에서 1 레지멘 이상의 전신 화학 요법을 시행한 후의 재발 또는 난치성의 ATL 환자

(제형, 투여량, 투여 경로)

임상 화합물의 투여량은, 지금까지 얻어진 데이터에 기초하여 가장 적절하다고 생각된 투여량을 선택하고, 시험 계획서 등에 명기한다. 임상 화합물은 용량이 상이한 2 종류의 정제를 조합하여 제공한다. 투여 방법은 1 일 1 회 연일 경구 투여한다.

(항종양 효과의 확인)

ATL 에 대한 치료 효과 판정은, Definition, prognostic factors, treatment, and response criteria of adult T-cell leukemia-lymphoma : a proposal from an international consensus meeting" (J Clin Oncol. 2009 ; 27 [3] : 453-9) 에 기초하여 실시한다. 치료 개시 전에, 피험자의 병태에 따라, CT 스캔, 골수 검사, 내시경 검사, 혈액 검사 중 필요한 검사를 실시하여 표적 병변을 정하고, 병변의 변화를 진단한다. 주치의의 판정에 더하여, 사외에 판정 위원회를 설치하여, 독립적이고 또한 통일된 판정을 실시한다.

예를 들어, 주효율 (완전 관해 [complete remission : CR] 율, 불확정 완전 관해 [uncertified complete remission : CRu] 율, 및 부분 관해 [partial remission : PR] 율의 합계), 효과 기간, 무증악 생존 기간 (progression-free survival : PFS), 및 전체 생존 기간 (overall survival : OS) 을 부차 평가 항목으로 설정하고, 유효성을 탐색적으로 평가한다.

Claims

하기 식 (I)

로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항CCR4 항체 저항성의 암 치료제.
제 1 항에 있어서,
항CCR4 항체가 모가물리주맙인 치료제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 치료제.
항CCR4 항체 저항성의 암을 이환한 환자에 있어서 항CCR4 항체 저항성의 암을 치료하는 방법으로서, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제 4 항에 있어서,
항CCR4 항체가 모가물리주맙인 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 방법.
항CCR4 항체 저항성의 암 치료를 위한 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 7 항에 있어서,
항CCR4 항체가 모가물리주맙인 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염.
항CCR4 항체 저항성의 암을 치료하기 위한 의약 조성물의 제조에 있어서의, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.
제 10 항에 있어서,
항CCR4 항체가 모가물리주맙인 사용.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
암이 성인 T 세포 백혈병 림프종인 사용.