[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20210065974A - N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법 - Google Patents

N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210065974A
KR20210065974A KR1020217011819A KR20217011819A KR20210065974A KR 20210065974 A KR20210065974 A KR 20210065974A KR 1020217011819 A KR1020217011819 A KR 1020217011819A KR 20217011819 A KR20217011819 A KR 20217011819A KR 20210065974 A KR20210065974 A KR 20210065974A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methyl
pyran
tetrahydro
amino
Prior art date
Application number
KR1020217011819A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 스티븐 베드나르즈
쾅추 다이
제프리 매닝 에케르트
니얍-키 림
로우렌 시로이스
웬쉐 우
매튜 망주 자오
Original Assignee
렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 filed Critical 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20210065974A publication Critical patent/KR20210065974A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐), 및 그의 염, 용매화물 및 공결정의 고체 형태 및 제조 방법이 개시된다.

Description

N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법
본 개시내용은 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 고체 형태에 관한 것이다.
제2형 진성 당뇨병은 간 글루코스 생산에 의해 유발되는 고혈당증, 인슐린 분비 결핍, 및/또는 말초 인슐린 저항성을 특징으로 하는 만성 질환이다. 최근 수년간, 2가지 유형 (SGLT1 및 SGLT2)이 존재하는 나트륨 글루코스 공동수송체 (SLGT)의 억제가 당뇨병 치료의 매력적인 방법으로서 부상하였다. 또한, 현재 시판되는 SGLT 억제제 (예를 들어, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 및 엠파글리플로진)는 SGLT2를 표적으로 하지만, SGLT1을 표적으로 하는 약물은 상당한 유망성을 보유하고 있다. 예를 들어, SGLT1 및 2 둘 다를 표적화하는 소타글리플로진은 제1형 당뇨병의 치료에서 잠재적 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌 [Garg, S.K., et al., "Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes," New England J. Med., Sept. 13, 2017]을 참조한다.
마우스에게 투여되었을 때 HbA1c의 용량-의존성 감소를 나타내는 다른 SGLT1 억제제가 미국 특허 제 9,200,025호에 개시되어 있다. 그러나 이러한 시험은 선도 약물 개발 후보를 확인하는 것에는 도움이 될 수 있지만 벤치 규모로 제조된 화합물을 대규모로 제조될 수 있는 것으로 하기 위해서는 상업적 약물 제제를 가능하게 하는 점조도, 순도, 및 물리적 특성을 갖는 유의한 추가의 연구가 필요하다.
동일한 화합물의 상이한 고체 형태는 실질적으로 상이한 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 약물의 무정형 형태는 그의 결정질 형태와 상이한 용해 및 생체이용률 특징을 나타낼 수 있고, 결정질 형태의 다형체는 또한 그의 용해도, 열 안정성 및 다른 특징이 상이할 수 있고, 화합물의 상이한 염 및 공-결정은 다른 것보다 더 큰 순도로 제조하기가 더 쉬울 수 있다. 약물의 상이한 고체 형태는 상이한 취급 특성 (예를 들어, 유동성, 압축성), 용해 속도, 용해도 및 안정성을 가질 수 있으며, 이들 모두는 투여 형태의 제조에 영향을 미칠 수 있다.
화합물은 1종 이상의 염, 결정질 형태, 또는 공-결정으로 존재할 수 있지만, 그의 존재 및 특징은 확실히 예측될 수 없다. 상이한 형태는 상이한 물리적 특성, 예컨대, 예를 들어, 용융 온도, 용융열, 용해도, 용해 속도, 및/또는 결정 격자 내의 분자 또는 이온의 배열 또는 입체형태의 결과로서 진동 스펙트럼을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성의 차이는 약학 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성, 밀도 (제제 및 생성물 제조에 중요함), 및 용해 속도 (생체이용률의 중요한 인자)에 영향을 미칠 수 있다. 안정성에서의 차이는 화학적 반응성에서의 변화 (예를 들어, 또 다른 다형체로 구성된 경우보다 하나의 다형체로 구성된 경우에 투여 형태가 보다 신속하게 변색되도록 하는 시차 산화), 기계적 변화 (예를 들어, 동역학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환됨에 따라 저장시 정제가 부서짐), 또는 둘 다 (예를 들어, 하나의 다형체의 정제는 높은 습도에서 보다 쉽게 파괴될 수 있음)로부터 초래될 수 있다. 또한, 결정질 형태의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있으며; 예를 들어, 한 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 클 수 있거나 또는 불순물을 여과 및 세척하기 어려울 수 있다 (예를 들어, 입자 형상 및 크기 분포는 다형체 사이에서 상이할 수 있음). 다형체는 X선 분말 회절 및 융점을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 특징화될 수 있다.
화합물의 모든 가능한 고체 형태의 제조에 대한 표준 절차는 존재하지 않으며, 의약품으로의 사용에 영향을 미치는 형태의 화학적 및 물리적 특성 (예를 들어, 안정성, 유동성)은 확실하게 예측될 수 없다. 그러나, 이러한 특징은 약학 제제에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 항-레트로바이러스 약물 리토나비르의 캡슐은 1990년대 후반에 제조된 다형체 형태의 약물이 캡슐 내에서 보다 열역학적으로 안정하지만 치료적으로 덜 효과적인 형태로 전환되는 것으로 발견된 후에 시장에서 제외되었다. 예를 들어, 문헌 [S. L. Morisette et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (5): 2180-84]을 참조한다. 이와 같은 이유로, 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품의약품국(FDA))은 이를 함유하는 제품을 승인하기 전에 새로운 약물 물질의 고체 (예를 들어, 다형체) 형태의 확인을 필요로 할 수 있다. 문헌 [A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)].
본 개시내용은 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드:
Figure pct00001
및 그의 약학상 허용되는 염, 용매화물 및 공-결정의 고체 형태에 관한 것이다.
특정한 고체 형태는 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 아미노산 공-결정을 포함한다. 특정 아미노산은 L-프롤린이다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 고체 형태를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 및 그의 약학상 허용되는 염, 용매화물 및 공-결정의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 고체 형태의 사용을 포함하는, 다양한 질환 및 상태를 치료, 관리 및 예방하는 방법에 관한 것이다. 특정한 방법은 대사 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위한 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 고체 형태의 사용을 포함한다. 다른 것은 대사 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 고체 형태의 용도를 포함한다.
도 1은 본원에서 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 형태 II로서 언급되는 것의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 회절도는 구리 Kα 방사선 (40 kV/ 40 mA), 2-50 도 2 θ의 범위, 37 초의 단계 시간, 및 3 도 창을 갖는 링크아이 (LynxEye) 검출기를 사용하고 브루커 D8 (Bruker D8) 시스템을 사용하여 실온에서 수득하였다.
도 2는 본원에서 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 형태 III으로서 언급되는 것의 XRPD 패턴이다. 회절도는 구리 Kα 방사선 (40 kV/ 40 mA), 2-50 도 2 θ의 범위, 37 초의 단계 시간, 및 3 도 창을 갖는 링크아이 검출기를 사용하고 브루커 D8 시스템을 사용하여 실온에서 수득하였다.
본 개시내용은 부분적으로 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드, 및 그의 약학상 허용되는 염, 용매화물, 및 공-결정의 고체 (예를 들어, 결정질) 형태에 관한 것이다. 화합물은 나트륨 글루코스 공동수송체 유형 1 (SGLT1)의 강력한 억제제이며, 당뇨병 및 다른 대사 장애의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 9,200,025호, 실시예 6.39, 6.40을 참조한다.
1.정의
달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들어, 1 내지 10개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 모이어티들은 "저급 알킬"로 지칭된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 방향족 고리 또는 방향족 또는 부분 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 모이어티는 함께 결합 또는 융합된 다중 고리를 포함할 수 있다. 특정한 아릴 모이어티들은 그의 고리 내에 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, C6-12 아릴로서 지칭된다. 아릴 모이어티들의 예는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈레닐, 및 톨릴이 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포괄한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "팔라듐 전촉매"는 적합한 리간드와 조합되는 경우에 팔라듐 촉매를 형성하는 팔라듐 화합물을 지칭한다.
또한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 도면에 제시된 임의의 원자는 원자가를 만족시키기에 충분한 수소 원자에 부착되어 있는 것으로 가정됨을 주지하여야 한다. 또한, 하나의 파선에 평행한 1개의 실선으로 도시된 화학 결합은, 원자가가 허용하는 경우에 단일 및 이중 (예를 들어, 방향족) 결합 둘 다를 포괄한다. 1개 이상의 입체생성 중심을 갖는 화합물을 나타내지만 입체화학을 나타내지 않는 (예를 들어, 굵은선 또는 파선으로) 구조는 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)을 포괄한다. 유사하게, 중심의 입체화학을 명시하지 않는 1개 이상의 입체생성 중심을 갖는 화합물의 명칭은 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다.
"용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염 또는 공-결정을 지칭한다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다.
용어 "무정형" 또는 "무정형 형태"는 해당 물질, 성분 또는 생성물이, 예를 들어 XRPD에 의해 결정시 실질적으로 결정질이 아니거나 또는 해당 물질, 성분 또는 생성물이, 예를 들어 현미경으로 볼 때 복굴절성이 아닌 것을 의미하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태를 포함하는 샘플은 다른 무정형 형태 및/또는 결정질 형태가 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "역용매"는 용매에 첨가되어 그 용매 중 화합물의 용해도를 감소시켜, 일부 경우에 화합물의 침전을 초래하는 액체를 지칭한다.
용어 화합물의 "결정질 형태"는 유리 산으로서의 화합물, 유리 염기로서의 화합물, 화합물의 산 부가염, 화합물의 염기 부가염, 화합물의 복합체, 화합물의 용매화물 (수화물 포함), 화합물의 클라트레이트, 또는 화합물의 공-결정으로서의 임의의 결정질 형태를 지칭할 수 있다. 용어 화합물의 "고체 형태"는 유리 산으로서의 화합물, 유리 염기로서의 화합물, 화합물의 산 부가염, 화합물의 염기 부가염, 화합물의 복합체, 화합물의 클라트레이트, 화합물의 공-결정 또는 용매화물 (수화물 포함), 또는 화합물의 공-침전물로서의 임의의 무정형 형태 또는 화합물의 임의의 결정질 형태를 지칭할 수 있다. 많은 경우에, 용어 "결정질 형태" 및 "고체 형태"는 약학상 허용되는 것, 예를 들어 약학상 허용되는 부가염, 약학상 허용되는 착물, 약학상 허용되는 용매화물, 화합물의 클라트레이트, 약학상 허용되는 공-결정, 및 약학상 허용되는 공-침전물의 것을 지칭할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "국소 작용" 은 불량한 전신 노출을 갖지만 여전히 목적하는 약동학적 효과를 생성하는 화합물을 지칭한다. 특정 국소 작용 화합물은 마우스, 래트 또는 인간에게 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여되는 경우 20 또는 10 nM 미만의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 갖는다. 전신 노출 (예를 들어, Cmax)은 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법을 포함한, 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애를 이미 앓은 환자에서 명시된 질환 또는 장애의 재발을 예방하는 것, 및/또는 질환 또는 장애를 앓은 환자가 관해 (remission)상태로 유지되는 시간을 연장시키는 것을 포괄한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속기간을 조정하거나, 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포괄한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "방지하다", "방지하는" 및 "방지"는 환자가 명시된 질환 또는 장애를 앓기 시작하기 전에 취하는 조치를 고려하며, 이는 질환 또는 장애의 중증도를 억제 또는 감소시킨다. 즉, 상기 용어는 예방을 포괄한다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 방지하거나, 그의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물의 "예방 유효량"은, 질환의 방지에 있어 예방적 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 병태의 치료 또는 관리에 있어 치료적 이점을 제공하거나, 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 병태의 치료 또는 관리에 있어 치료적 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은, 전반적인 요법을 개선하거나, 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 없애거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 환자가 명시된 질환 또는 장애를 앓는 동안 취하는, 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키거나, 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 둔화시키는 조치를 고려한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 예컨대 시노몰구스 원숭이, 침팬지 및 인간), 및 예를 들어 인간을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "포함한다"는 "~을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 "예컨대 비제한적으로"와 동일한 의미를 갖는다.
2. N -(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-(( 2S,3R,4R,5S,6R )-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2 H -피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 형태
본 개시내용은 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드:
Figure pct00002
및 그의 약학상 허용되는 염, 용매화물 및 공-결정의 고체형태에 관한 것이다. N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 특정 염은 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 포스페이트, L-타르트레이트 및 히드로클로라이드 염을 포함한다. 특정한 공-결정은 아미노산의 공-결정이다.
본 발명 전에, N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 공지된 결정질 형태는 존재하지 않았다: 광범위한 잠재적 염, 공-결정 및 반응 조건을 사용하는 광범위한 스크린으로 점착성 타르 또는 무정형 물질을 수득하였다.
화합물의 유용하고 안정한 고체 형태를 발견하는 것에 관한 유의한 추가의 연구는 최종적으로 유리 염기, 용매화물 및 공-결정의 몇몇 결정질 형태의 발견으로 이어졌다. N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 L-프롤린 공결정이 특히 흥미롭다. 다형성 연구는 11종의 상이한 라만 분광학적 부류의 공-결정을 확인하였지만, 3종은 무정형 물질이 우세하였고, 대부분 건조시 불안정하였다 (즉, 그의 결정화도를 상실하거나 또는 다른 형태로 전환됨). L-프롤린 공-결정의 2개의 형태 (본원에서 형태 II 및 형태 III으로 지칭됨)만이 약학 제제에 유용하기에 충분히 안정하였다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure pct00003
N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 특정한 결정질 형태는, 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 결정 시 대략 147 ℃ (즉, 147 ± 5.0 ℃)의 융점을 갖는 형태 II이다. 융점을 언급할 때, 본원에 사용된 용어 "대략"은 ± 5.0 ℃를 의미한다. 또한, 형태가 용매 (예를 들어, 에탄올)로부터 제조되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 융점은 건조 후에 측정됨을 염두에 두어야 한다.
형태 II의 예는 4.5, 5.3, 10.5, 12.1, 17.1, 18.8, 19.3, 22.3, 26.1 및 26.2 ± 0.5 도 2θ 중 1개 이상에서의 피크를 포함하는, 구리 Kα 방사선을 사용하여 실온에서 얻어진 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. (여러 도 2θ 값의 목록의 말단에서 오차 값, 예를 들어 ± 0.5 도 2θ의 언급은 열거된 도 2θ 값 각각에 대해 ± 0.5 도 2θ의 근사치를 나타내는 것으로 의도된다.) 특정한 회절 패턴은 대략 4.5, 5.3 및/또는 10.5 도 2θ에서의 피크를 함유한다. 또 다른 것은 대략 10.5, 12.1, 및/또는 17.1 도 2θ에서의 피크를 함유한다. 또 다른 것은 대략 18.8, 19.3 및/또는 22.3 도 2θ에서의 피크를 함유한다. 형태 II의 특정 예는 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다.
N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 또 다른 결정질 형태는 DSC에 의해 측정시 대략 150 ℃ (즉 150 ± 5.0 ℃)의 융점을 갖는 형태 III이다.
형태 III의 예는 4.2, 7.5, 8.3, 10.9, 12.5, 14.7, 16.6, 17.7, 19.8 및 20.6 ± 0.5 도 2θ 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는, 구리 Kα 방사선을 사용하여 실온에서 수득된 XRPD 패턴을 갖는다. 형태 III의 구체적 예는 구리 Kα 방사선을 사용하여 실온에서 수득될 때 대략 (즉, ± 0.5 도 2θ) 4.2, 7.5, 8.3, 10.9, 12.5, 14.7, 16.6, 17.7, 및/또는 19.9 도 2θ에서의 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정한 회절 패턴은 대략 4.2, 7.5, 및/ 또는 8.3 도 2θ에서의 피크를 함유한다. 또 다른 것은 대략 8.3, 10.9 및/또는 12.5 도 2θ에서의 피크를 함유한다. 또 다른 것은 대략 14.7, 16.6 및/또는 17.7도 2θ에서의 피크를 함유한다. 형태 III의 특정한 예는 실질적으로 도 2에 기재된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
화합물의 무정형 형태는 의약품 제조에 필요한 순도 및 규모에서 수득하기가 어려울 수 있으므로 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 결정질 형태 II 및 III은 무정형 형태와 비교하여 유의한 이점을 제공한다. 형태 II 및 III은 화합물의 다른 형태와 달리, 대규모로 및 고순도로 수득될 수 있다. 그의 안정성 때문에, 형태 III은 활성 약학 성분으로서 사용하기에 특히 바람직하다.
본 개시내용은 무정형 및 결정질 형태 둘 다의 혼합물인 고체를 포괄한다. 일부 이러한 고체는 결정질 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 적어도 대략 50, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 중량 백분율의 양으로 포함한다.
본 개시내용은 또한 결정질 형태의 혼합물, 예컨대 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 형태 II 및 III의 혼합물을 포괄한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화합물 형태 II 또는 형태 III은 실질적으로 순수하다. 특정한 형태와 관련하여 "실질적으로 순수한"에 대한 언급은 그 형태가 존재하는 화합물 (예를 들어, 화합물 I)의 적어도 50%를 구성한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 특정한 형태는 존재하는 화합물 (예를 들어, 화합물 I)의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 약 94%-98%를 구성한다.
3.합성 방법
본 개시내용은 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 유리 염기, 뿐만 아니라 그의 염, 용매화물 및 공-결정의 제조 방법을 포괄한다.
본 발명의 한 실시양태는 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드:
Figure pct00004
혹은 그의 약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 공-결정의 제조 방법을 포괄하고 이 방법은
(i) 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 접촉시킴으로써 혼합물을 제공하는 단계:
Figure pct00005
(II)
Figure pct00006
(III)
(여기서 Q는 이탈기이고; R 1 및 R 2 는 C1-5 알킬이거나, 또는 R 1 및 R 2 는 연결되어 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클릭 보로네이트로를 형성하고; 각각의 R 3 은 보호기이다);
(ii) 혼합물로부터 하기 화학식의 화합물을 분리하는 단계 (IV):
Figure pct00007
(IV)
및
(iii) 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, Q는 할라이드, 트리플레이트, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트 또는 질소 이탈기 (예를 들어, N,N-디토실벤질아민)이다. 한 실시양태에서, 할라이드는 F, Cl, Br 또는 I이다. 또 다른 경우에, 할라이드는 Br 또는 I이다. 또 다른 경우에, 할로는 Br 또는 Cl이다. 한 실시양태에서, Q는 트리플레이트이다. 또 다른 경우에, Q는 -OC(=O)OR 또는 OP(=O)O(R)2이고, 여기서 R은 C1-5 알킬 또는 아릴이다. 또 다른 경우에, Q는 포스페이트 예컨대 알킬 포스페이트 또는 아릴 포스페이트이다. 또 다른 경우에, Q는 아세테이트이다. 또 다른 경우에, Q는 카르보네이트 예컨대 알킬 카르보네이트 또는 아릴 카르보네이트이다. 한 실시양태에서, Q는 메틸카르보네이트이다.
보호기 R 3 은 히드록시 기의 보호를 위한 임의의 보호기일 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P. G. M. and Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, fifth edition]에 기재된 보호기). 일부 실시양태에서, 각각의 R 3 은 아세틸, 벤질 또는 벤조일 기이다. 한 실시양태에서, 각각의 R 3 은 벤질 기이다. 또 다른 경우에, R 3 은 벤조일 기이다. 또 다른 경우에, R 3 은 카르복시벤질 기이다. 또 다른 경우에, 각각의 R 3 은 아세틸 기이다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 팔라듐 촉매된 반응은 임의의 적합한 염기의 존재 하에 수행될 수 있는 스즈키 (Suzuki) 커플링 반응이다. 한 경우에, 염기는 R 3 기가 반응 조건 하에 절단되지 않도록 선택된다. 한 경우에 염기는 KOAc 또는 K2CO3이다. 한 예에서, 염기는 KOAc이다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 K2CO3이다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 스즈키 커플링을 위한 팔라듐 촉매는 팔라듐 전촉매 및 디포스핀 리간드로부터 형성된다. 한 실시양태에서, 팔라듐 전촉매는 [Pd(알릴)Cl]2 또는 Pd(OAc)2이다. 한 예에서, 팔라듐 전촉매는 [Pd(알릴)Cl]2이다. 또 다른 실시양태에서, 팔라듐 전촉매는 Pd(OAc)2이다. 이러한 실시양태에서, 디포스핀 리간드는 1,4-비스(디페닐포스피노)펜탄 (DPPP펜탄), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (DPPP부탄), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (DPPF), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (xantphos), 또는 비스[(2-디페닐포스피노)페닐]에테르 (DPEPhos)이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 팔라듐 촉매된 반응은 염기로서 K2CO3을 이용하고, 팔라듐 촉매는 [Pd(알릴)Cl]2 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄으로부터 형성된다. 다른 실시양태에서, 염기는 KOAc이고 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센으로부터 형성된다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매를 형성하는데 사용된 전촉매 대 리간드의 비는 약 1: 1이다. 일부 경우에, 스즈키 커플링을 위한 반응 혼합물은 약 0.5 몰%의 전촉매 및 약 1.1 몰%의 리간드, 및 화학식 (III)의 화합물의 당량에 대해 약 1.1 당량의 화학식 (II)의 화합물을 포함한다. 일부 경우에, 화학식 (IV)의 화합물은 비-수성 후처리에 의해 분리된다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 방법에 대해, R 1 및 R 2 는 메틸이다. 다른 실시양태에서, 상기 기재된 방법에 대해, R 1 및 R 2 는 연결되어 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클릭 보로네이트를 형성한다. 일부 이러한 실시양태에서, 시클릭 보로네이트는 피나콜-보로네이트이다. 구체적 실시양태에서, 상기 기재된 방법에 대해, 화학식 (III)에서의 R 3 은 아세틸이다.
상기 기재된 방법의 한 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 염기 및 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올)과 접촉시킴으로써 탈보호한다. 한 경우에, 염기는 나트륨 메톡시드이고 알콜은 에탄올이다.
추가의 실시양태에서, 상기 기재된 방법은 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린을 수득하기에 충분한 조건 하에 화학식 IV의 탈보호된 화합물을 에탄올 및 물 중 L-프롤린의 용액과 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 이러한 경우에, N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린은 결정 형태로 수득된다. 일부 이러한 경우에, 결정 형태로 수득된 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린은 형태 III이다.
반응식 1은 화학식 (IV)의 화합물의 제조를 위한 하나의 접근법, 및 화학식 (IV)의 화합물의 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 형태 III으로의 전환을 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00008
화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 스즈키 커플링하여 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 것은 실시예 6.9에 기재되어 있다. 반응 조건은 화학식 (IV)의 화합물에서 보호기의 가수분해를 최소화하도록 선택된다. 단지 예로서, 한 실시양태에서, 스즈키 커플링을 위해, 보다 약한 염기 예컨대 K2CO3 및 KOAc가 보다 강한 염기 예컨대 Cs2CO3 또는 K3PO4에 비해 바람직하다. 단지 예로서, 한 실시양태에서, 보다 약한 친핵체인 용매 (예를 들어, 이소프로판올)가 보다 강한 친핵체인 용매 (예컨대 물, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올)보다 바람직하다. 한 실시양태에서, 이소프로판올/물의 혼합물이 스즈키 커플링을 위한 용매로서 사용된다. 단지 예로서, 스즈키 커플링을 위한 반응 온도는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃이다. 한 실시양태에서, 보다 약한 염기, 예컨대 K2CO3, 보다 약한 친핵체를 포함하는 1종 이상의 용매 (예를 들어, 이소프로판올), 및 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃ 범위의 중간 반응 온도가 스즈키 커플링에 적합하다. 커플링 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달라질 수 있고, 모든 이러한 변형은 본원에 제시된 실시양태의 범주 내에서 고려된다는 것으로 이해될 것이다. 화학식 IV의 화합물의 탈보호는 화합물 I을 제공한다.
N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린은 L-프롤린을 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 용액에 첨가하고, 교반하고, 생성된 침전물을 여과함으로써 제조할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 염기를 포함하는 용액은 대략 35-50 ℃의 온도에서 유지되고, 이어서 L-프롤린 용액의 첨가 후에 냉각된다.
상기 기재된 방법의 임의의 실시양태의 경우, 본원에서 제공되는 것은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법이고,
Figure pct00009
(II)
이 방법은:
(i) 화학식 9의 화합물을 수득하기에 충분한 조건 하에 화학식 11의 화합물과 화합물 8을 접촉시키는 단계:
Figure pct00010
(여기서 R4는 실릴 보호기 또는 테트라히드로피라닐 기이다);
(ii) 화학식 9의 화합물을 탈보호시켜 화합물 9b를 수득하는 단계:
Figure pct00011
; 및
(iii) 화학식 (II)의 화합물을 수득하기에 충분한 조건 하에 염기의 존재 하에 화합물 9b를 Q-Cl 또는 Q-OMe와 접촉시키는 단계를 포함한다.
상기 기재된 화학식 (II)의 제조 방법의 한 실시양태에서, 화학식 9의 화합물을 제공하기에 충분한 조건에 아미드 결합을 형성하는데 적합한 임의의 조건을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 비양성자성 용매 중에서 피발로일 클로라이드 및 트리메틸아민의 존재 하에 수행된다. 일부 경우에, 반응은 약 -25 ℃ 내지 약 35 ℃ 범위의 온도에서 수행된다. 이러한 경우에, 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 용매는 톨루엔 및 테트라히드로푸란의 혼합물이다. 특정 경우에, 화학식 9의 화합물은 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 및 n-헵탄의 혼합물로부터 결정화된다. 특정 실시양태에서, R 4 는 실릴 보호기이다. 다른 실시양태에서, R 4 는 테트라히드로피라닐 기이다. 특정 경우에, 화학식 9의 화합물의 탈보호는 산 (예를 들어, 메탄올 중 수성 HCl, 아세토니트릴 중 TFA)의 존재 하에 수행된다.
일부 실시양태에서, 화합물 9b와 Q-Cl의 반응에 충분한 조건은 예를들어 피리딘과 같은 적합한 염기를 포함하고, 예를 들어, 디에틸아민 또는 디프로필아민과 같은 추가의 희생 아민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, Q-Cl은 메틸 클로로포르메이트이다.
다른 실시양태에서, 화합물 9b와 Q-OMe의 반응에 충분한 조건은 적합한 에스테르교환 조건을 포함한다. 일부 실시양태에서, Q-OMe와 화합물 9b의 반응에 적합한 조건은 예를 들어, 칼륨 t-부톡시드 또는 나트륨 메톡시드와 같은 염기를 포함한다. 구체적 실시양태에서, Q-OMe는 메틸 카르보네이트 (MeO-C(=O)-OMe)이다.
화학식 11의 화합물은 아연의 계내(in situ) 활성화를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있고, 이 방법은:
(i) 화합물 29를 아연 분진 및 적어도 1종의 첨가제와 접촉시켜 계내에서 화합물 28을 형성하는 단계:
Figure pct00012
; 및
(ii) 화합물 28을 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 26의 화합물과 접촉시켜 화학식 27의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00013
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 11의 화합물의 합성 방법은 화학식 27의 화합물에서 에스테르의 가수분해를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 적어도 1종의 첨가제는 TMSCl 및 LiCl이다. 일부 경우에, 적어도 1종의 첨가제는 TMSCl 및 LiCl; 또는 TMSCl이다. 일부 이러한 경우에, R 4 는 테트라히드로피라닐 기이다. 일부 경우에, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2/SPhos, Pd(OAc)2/PPh3, PdCl2(PPh3)2 또는 PdCl2·dppf이다. 한 예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2/SPhos이다. 일부 이러한 실시양태에서, SPhos:Pd(OAc)2의 비는 약 2:1 내지 약 10:1의 범위이다. 일부 경우에, 팔라듐 촉매의 약 0.1 몰%가 반응 혼합물에 존재한다.
한 실시양태에서, 화합물 28과 화학식 26의 화합물의 반응은 화합물 28을 화학식 26의 화합물을 포함하는 혼합물에 조금씩 첨가하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 27의 화합물의 형성을 위한 반응 온도는 약 35 ℃ 내지 약 60 ℃다.
화합물 8은 바람직하게 다음을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(i) 과량의 화합물 31 중에서 화합물 32를 가열함으로써 화합물 31을 화합물 32와 반응시키는 단계:
Figure pct00014
;
(ii) 단계 (i)의 반응 혼합물을 냉각시키고, 냉각된 반응 혼합물을 고체 수산화칼륨과 접촉시키고, 혼합물을 여과하고, 고체 잔류물을 톨루엔으로 세척하여 여과물을 수득하는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)의 여과물로부터 과량의 화합물 31을 톨루엔과의 공-증류에 의해 제거하여 화합물 8을 수득하는 단계.
화합물 8은 대안적으로 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)의 존재 하에 화합물 30을 화합물 31과 접촉시키고, 화합물 8-boc를 분리시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
화합물 8-Boc 중 Boc 보호기를 제거하여 화합물 8을 수득하였다.
반응식 2는 화학식 (II)의 화합물의 제조를 위한 하나의 접근법을 나타낸다.
반응식 2
Figure pct00018
아연의 활성화는 계내에서 수행되고, 아연 시약은 분리 없이 네기시 (Negishi) 커플링 반응에 사용된다. 네기시 커플링을 위해, 알킬 아연의 용액을 실시예 6.6에 기재된 바와 같이 촉매 및 아릴 브로마이드의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 아민 8을 실시예 6.5에 기재된 바와 같이 제조하고, 바람직하게는 수성 후처리 없이 분리한다. 화합물 11a와 아민 8의 아미드 커플링은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 아미드 커플링 조건 하에 수행된다. 한 예에서, 화합물 11a와 아민 8의 아미드 커플링을 실시예 6.7에 기재된 바와 같이 피발롤일 클로라이드 및 염기의 존재 하에 수행한다. 화합물 9b의 화학식 (II)의 화합물로의 전환을 실시예 6.7에 기재된 바와 같이 수행하였다. 한 예에서, 화합물 9b는 과량의 디메틸 카르보네이트의 존재 하에 화합물 9c로 전환된다.
화학식 (III)의 특정 화합물은 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (화합물 10)이다:
Figure pct00019
.
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물 10은 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (화합물 20)를 보릴화함으로써 제조된다:
Figure pct00020
.
하기 반응식 3은 화학식 (III)의 화합물의 제조를 위한 하나의 접근법을 나타낸다.
반응식 3
Figure pct00021
실시예 6.1에 기재된 바와 같이, 화합물 13을 그리냐르 시약으로 처리하여 아릴 그리냐르 시약을 제조한 다음, 이를 제2 그리냐르 시약으로 전처리된 화합물 1에 첨가하여 케톤 14를 수득하였다. 14의 입체선택적 환원에 이은 탈보호, 고리 팽창 및 보호에 의해 테트라아세테이트 17을 생성시킨다. 실시예 6.3에 기술되어 있는 바와 같이, 티오메틸화는 티오우레아의 도입에 의해 수행되어 부가물을 형성시킨 다음, 이를 유리 티올로 전환시키고 계내에서 메틸 아이오다이드로 처리한다.
화합물 20을 디보로닐 화합물, 팔라듐 전촉매, 및 SPhos (2-디시클로헥실-포스피노-2',6'-디메톡시비페닐) 및 XPhos (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐)로 이루어진 군으로부터 선택된 리간드와 접촉시키는 것을 포함하는, 화합물 20의 보릴화에 의한 화합물 10의 제조 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 전촉매는 Pd(OAc)2이고, 디보로닐 화합물은 비스(피나콜레이토)디보론(B2pin2)이고, 리간드는 SPhos이다. 이러한 실시양태의 일부에서, 반응 온도는 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃ 이다. 한 예에서, 아릴 클로라이드의 보릴화를 실시예 6.4에 기재된 바와 같이 수행하여 화학식 (III)의 화합물을 수득한다. 한 경우에, 화합물 10은 비-수성 후처리에 의해 분리된다.
4.치료방법
대사 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 결정질 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린을 투여하는 것을 포함하는, 대사 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병이다. 특정 경우에, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 다른 경우에, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다.
또한, 심혈관 질환 및 장애, 대사 질환 및 장애, 장 질환 및 장애, 및 특정 유형의 암을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제시된 실시양태의 범주 내에 고려된다.
본 개시내용의 한 실시양태는 안전하고 효과적인 양의 본 개시내용의 SGLT1 억제제 (즉, 본원에 개시된 화합물)를 심혈관 또는 대사 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 또는 대사 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포괄한다. 특정한 심혈관 질환 및 장애는 죽상동맥경화증, 울혈성 심부전, 당뇨병 (제1형 및 제2형), 혈류농도와 연관된 장애 (예를 들어, 혈색소증, 진성 다혈구혈증), 고혈당증, 고혈압, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 지질 장애, 비만, 신부전 (예를 들어, 1, 2 또는 3기 신부전), 및 증후군 X를 포함한다. 특정한 환자는 제2형 당뇨병을 앓고 있거나, 또는 그를 앓을 위험이 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 안전하고 유효한 양의 본 개시내용의 SGLT1 억제제를 변비-우세형 과민성 장 증후군 (IBS-C) 또는 만성 변비의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 변비-우세형 과민성 장 증후군 (IBS-C) 또는 만성 변비를 치료 또는 관리하는 방법을 포괄한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 안전하고 유효한 양의 본 개시내용의 SGLT1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료 또는 관리하는 방법을 포괄한다. 특정 유형의 암은 암 세포가 증진된 SGLT 유전자 발현을 나타내는 것들이다. 예를 들어, 문헌 [Calvo, M.B., et al., Int. J. Endocrinology, vol. 2010, article ID 205357]을 참조한다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 또 다른 약물 또는 약리학적 활성 성분 ("치료제")과 보조적으로 투여된다. 심혈관 또는 대사 질환 또는 장애의 치료에서, 제2 치료제의 예는 그의 치료에 유용한 것으로 공지된 것들, 예컨대 항당뇨병제를 포함한다; 항고혈당제; 지질저하제/지질강하제; 항비만제; 항고혈압제 및 식욕 억제제.
항당뇨병제의 예는 비스구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 및 인슐린 증감제 포함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 수용체의 다른 효능제, 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-4) 억제제 등이 있다.
메글리티니드의 예는 나테글리니드 (노바티스(Novartis)) 및 KAD1229 (PF/키세이(Kissei) 등이 있다.
티아졸리딘디온의 예는 미츠비시(Mitsubishi)의 MCC-555 (미국 특허 제 5,594,016호에 개시되어 있음), 글락소-웰컴(Glaxo-Welcome)의 GL-262570, 엔글리타존(CP-68722, 화이자(Pfizer)), 다르글리타존 (CP-86325, 화이자, 이사글리타존 (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (머크(Merck)), R-119702 (산쿄(Sankyo)/WL), NN-2344 (레드디 박사(Dr. Reddy)/NN), 또는 YM-440 (야마노우치(Yamanouchi)) 등이 있다.
PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제 및 PPAR 알파/감마 이중 효능제의 예는 무라글리티자르, 펠리글리타자르, AR-HO39242 (아스트라/제네카(Astra/Zeneca)), GW-409544(글락소-웰컴), GW-501516 (글락소-웰컴), KRP297 (쿄린(Kyorin) 머크)뿐만 아니라 문헌 [Murakami et al, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)], WO 01/21602 및 미국 특허 제 6,653,314호에 개시되어 있는 것 등이 있다.
aP2 억제제의 예는 본원에 제시된 바와 같은 투여량을 사용하여, 1999년 9월 7일에 출원된 미국 출원 제 09/391,053호, 및 2000년 3월 6일에 출원된 미국 출원 제 09/519,079호에 개시된 것 등이 있다.
DPP-4 억제제의 예는 시타글립틴 (자누비아(Januvia®) 머크), 빌다글립틴 (갈부스(Galvus®), 노바티스), 삭사글립틴 (온글리자(Onglyza®), BMS-477118), 리나글립틴 (BI-1356), 두토글립틴 (PHX1149T), 게미글립틴 (엘지 라이프 사이언스(LG Life Sciences)), 알로글립틴 (SYR-322, 다케다 (Takeda)), WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (프로바이오드러그(PROBIODRUG)), WO 99/67278 (프로바이오드러그), 및 WO 99/61431 (프로바이오드러그)에 개시된 것들, 문헌 [Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999]에 개시된 NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘) (노바티스), TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (문헌 [Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540]에 개시되어 있음)), 문헌 [Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 and 2745-2748 (1996)]에 개시된 2-시아노피롤리딘 및 4-시아노피롤리딘, 미국 출원 제 10/899,641호, WO 01/868603 및 미국 특허 제 6,395,767호에 개시된 화합물들을 포함하고, 상기 참고문헌에 제시된 바와 같은 투여량을 사용한다.
항-고혈당제의 예는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (미국 특허 제 5,614,492호에 개시된 바와 같음), 엑세나티드 (아밀린/릴리(Amylin/Lilly)), LY-315902 (릴리), 리라글루티드 (노보 노르디스크(Novo Nordisk)), ZP-10 (잘란드 파마슈티칼스 A/S(Zealand Pharmaceuticals A/S)), CJC-1131 (콘쥬켐 인크(Conjuchem Inc)), 및 WO 03/033671에 개시된 화합물 등이 있다.
혈중 지질저하제/지질강하제의 예는 MTP 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, Na+/담즙산 공동-수송체 억제제, LDL 수용체 활성의 상향-조절제, 담즙산 격리제, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (예를 들어, CETP 억제제, 예컨대 CP-529414 (화이자) 및 JTT-705 (악로스 파마(Akros Pharma))), 및 니코틴산 및 그의 유도체 등이 있다.
MTP 억제제의 예는 미국 특허 제 5,595,872호, 미국 특허 제 5,739,135호, 미국 특허 제5,712,279호, 미국 특허 제 5,760,246호, 미국 특허 제 5,827,875호, 미국 특허 제 5,885,983 및 미국 특허 제 5,962,440호에 개시된 것 등이 있다.
HMG CoA 리덕타제 억제제의 예는 메바스타틴 및 미국 특허 제 3,983,140호에 개시된 바와 같은 관련 화합물, 로바스타틴 (메비놀린) 및 미국 특허 제 4,231,938호에 개시된 바와 같은 관련 화합물, 프라바스타틴 및 예컨대 미국 특허 제 4,346,227호에 개시된 바와 같은 관련 화합물, 심바스타틴 및 미국 특허 제 4,448,784호 및 제 4,450,171호에 개시된 바와 같은 관련 화합물등이 있다. 본원에 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 리덕타제 억제제는 미국 특허 제 5,354,772호에 개시된 플루바스타틴, 미국 특허 제 5,006,530호 및 제 5,177,080호를 개시된 바와 같은 세리바스타틴, 미국 특허 제 4,681,893호, 제 5,273,995호, 제 5,385,929호 및 제 5,686,104호에 개시된 바와 같은 아토르바스타틴, 미국 특허 제 5,011,930에 개시된 아타바스타틴 (니산/산쿄(Nissan/Sankyo)의 니스바스타틴 (NK-104)), 미국 특허 제 5,260,440호에 개시된 바와 같은 비사스타틴 (시오노지(Shionogi)-아스트라/제네카 (ZD-4522)), 및 미국 특허 제 5,753,675호에 개시된 관련 스타틴 화합물, 미국 특허 제 4,613,610호에 개시된 바와 같은 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체, PCT 출원 WO 86/03488에 개시된 바와 같은 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, 미국 특허 제 4,647,576호에 개시된 바와 같은 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체, 세레(Searle)의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, PCT 출원 WO 86/07054에 개시된 바와 같은 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 프랑스 특허 제 2,596,393호에 개시된 바와 같은 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허 출원 제 0221025호에 개시된 바와 같은 2,3-이치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제 4,686,237호에 개시된 바와 같은 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 미국 특허 제 4,499,289호에 개시된 바와 같은 옥타히드로나프탈렌, 유럽 특허 출원 제 0142146 A2호에 개시된 바와 같은 메비놀린 (로바스타틴)의 케토 유사체, 및 미국 특허 제 5,506,219호 및 제 5,691,322호에 개시된 바와 같은 퀴놀린 및 피리딘 유도체들을 포함하되, 이에 제한되지는 않는다.
지질저하제의 예는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 및 로수바스타틴 등이 있다.
HMG CoA 리덕타제를 억제하는데 유용한 포스핀산 화합물의 예는 GB 2205837에 개시된 것 등이 있다.
스쿠알렌 신테타제 억제제의 예는 미국 특허 제 5,712,396호에 개시되고 문헌 [Biller et al., J. Med. Chem. 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871]에서 개시된 α-포스포노-술포네이트 등이 있고, 이소프레노이드 (포스피닐-메틸) 포스포네이트뿐만 아니라 예를 들어, 미국 특허 제 4,871,721호 및 제 4,924,024호 및 문헌 [Biller, S. A., et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)]에 개시된 바와 같은 다른 공지된 스쿠알렌 신테타제 억제제 등이 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 추가의 스쿠알렌 신테타제 억제제의 예는 문헌 [P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249]에 개시된 바와 같은 테르페노이드 피로포스페이트, 문헌 [Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293]에 개시된 바와 같은 파르네실 디포스페이트 유사체 A 및 프레스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사체, 문헌 [McClard, R. W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544]에서 보고된 포스피닐포스포네이트, 및 문헌 [Capson, T. L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]에서 보고된 시클로프로판 등이 있다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 피브르산 유도체의 예는 미국 특허 제 3,674,836호에 개시된 바와 같은 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등, 프로부콜 및 같은 관련 화합물을 포함하고, 프로부콜 및 겜피브로질이 바람직하며, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세코렉스(Secholex), 폴리섹시드(Policexide))과 같은 담즙산 격리제, 뿐만 아니라 리포스타빌 (롱-프랑(Rhone-Poulenc)), 에이사이 E-5050 (N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉스 (HOE-402), 테트라히드로립스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스-포릴콜린 (SPC, 로슈(Roche)), 아미노시클로덱스트린 (타나베 세이요쿠(Tanabe Seiyoku)), 아지노모토 AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드 (스미토모(Sumitomo)), 산도즈 58-035, 아메리칸 시안아미드 CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환된 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 예컨대 미국 특허 제 4,759,923호에 개시된 바 있는 폴리 (디알릴메틸아민) 유도체, 예컨대 미국 특허 제 4,027,009호에 개시된 바 있는 4급 암모늄 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨, 및 다른 공지된 혈청 콜레스테롤 저하제 등이 있다.
본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 ACAT 억제제의 예는 문헌 [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)]; 문헌 [Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85]; 문헌 [Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30]; 문헌 [Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50]; 문헌 [Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.]; 문헌 [Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.]; 문헌 [Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).]에 개시된 것 등이 있다.
지질강하제의 예는 LD2 수용체 활성의 상향-조절제, 예컨대 MD-700 (타이소 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)) 및 LY295427 (일라이 릴리) 등이 있다.
콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 SCH48461 (쉐링-플로우(Schering-Plough)), 뿐만 아니라 문헌 [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)] 및 문헌 [J. Med. Chem. 41, 973 (1998).]에 개시된 바와 같은 것 등이 있다.
회장 Na+/담즙산 공동수송체 억제제의 예는 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시된 바와 같은 화합물 등이 있다.
리폭시게나제 억제제의 예는 15-리폭시게나제 (15-LO) 억제제, 예컨대 WO 97/12615에 개시된 바와 같은 벤즈이미다졸 유도체, WO 97/12613에 개시된 바와 같은 15-LO 억제제, WO 96/38144에 개시된 바와 같은 이소티아졸론, 및 문헌 [Sendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 문헌 [Cornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.]에 개시된 바와 같은 15-LO 억제제 등이 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항고혈압제의 예는 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형; 예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타미드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로놀락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및, 미국 특허 제 5,612,359호 및 제 6,043,265호에 개시된 화합물), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트) 및 니트레이트 등이 있다.
항비만제의 예는 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 티로이드 수용체 베타 약물, 5HT2C 효능제 (예컨대, 아레나(Arena) APD-356); MCHR1 길항제 (예컨대, 시냅틱(Synaptic) SNAP-7941 및 다케다 T-226926), 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 효능제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제 (예컨대, 시냅틱 SNAP-7941 및 다케다 T-226926), 갈라닌 수용체 조절제, 오렉신 길항제, CCK 효능제, NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, 11-베타-HSD-1 억제제, 아디포넥틴 수용체 조절제, 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 섬모 신경영양 인자 (CNTF, 예컨대 레게네론(Regeneron)에 의한 악소킨® (AXOKINE®)), BDNF (뇌-유래 신경영양 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제, 칸나비노이드-1 수용체 길항제 (예컨대, SR-141716 (사노피(Sanofi)) 또는 SLV-319 (솔베이(Solvay)), 및/또는 식욕감퇴제 등이 있다.
베타 3 아드레날린성 효능제의 예는 AJ9677 (다케다/다이니폰), L750355 (머크), 또는 CP331648 (화이자), 또는 미국 특허 제 5,541,204호, 제 5,770,615호, 제 5,491,134호, 제 5,776,983호 및 제 5,488,064호에 개시된 바와 같은 다른 공지된 베타 3 효능제 등이 있다.
리파제 억제제의 예는 오를리스타트 및 ATL-962 (알리자임(Alizyme)) 등이 있다.
세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제 (또는 세로토닌 수용체 효능제)의 예는 BVT-933 (바이오비트룸(Biovitrum)), 시부트라민, 토피라메이트 (존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)) 및 악소카인 (레게네론) 등이 있다.
갑상선 수용체 베타 화합물의 예는 갑상선 수용체 리간드, 예컨대 WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio(카로바이오)) 및 GB98/284425 (카로바이오)에 개시된 것 등이 있다.
모노아민 재흡수 억제제의 예는 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱삼페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 및 마진돌 등이 있다.
식욕억제제 예는 덱스암페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 및 마진돌 등이 있다.
5.약학 조성물
본 개시내용은 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 (화합물 I), 및 화합물 I의 형태, 예컨대 상기 섹션 5.3에 기재된 것들을, 임의로 1종 이상의 제2 활성 성분, 예컨대 상기 섹션 5.4에 기재된 것과 조합하여 포함하는 약학 조성물을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 형태 III을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 형태 II를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 형태 I을 포함한다.
특정 약학 조성물은 환자에게 경구 투여용으로 적합한 단일 단위 투여형이다. 경구 투여용으로 적합한 개별 투여 형태는 정제 (예를 들어, 저작성 정제), 캐플릿, 캡슐, 및 액체 (예를 들어, 향미 첨가 시럽)를 포함한다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 통상의 기술자에게 공지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)]을 참조한다.
전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 약학 배합 기법에 따라, 활성 성분(들)을 적어도 1종의 부형제와 친밀한 혼합물로 조합함으로써 제조된다. 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 단위 투여를 나타낸다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적인 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학 조성물 및 투여 형태는, 활성 성분을 액체 담체, 미분 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하게 그리고 친밀하게 혼합한 다음에, 필요한 경우에, 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다. 붕해제를 신속한 용해를 용이하게 하기 위해 고체 투여 형태에 혼입시킬 수 있다. 윤활제를 또한 투여 형태 (예를 들어, 정제)의 제조를 용이하게 하기 위해 혼입시킬 수 있다.
6. 실시예
본원에 제공된 합성 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한 시약 및 물질을 제공받은 대로 사용하였다. 추가의 GC 또는 GCMS 분석이 필요하지 않다면, 반응을 역상 HPLC (시마즈 성분, 220 nm에서 UV 검출)에 의해, 일반적으로 물/MeCN 또는 물/MeOH 이동상 및 개질제로서 TFA를 갖는 C18 또는 페닐-헥실 칼럼을 사용하여 모니터링하였다. 융점 정보를 시차 주사 열량계 (피크 온도)를 사용하여 수집하였다. NMR 스펙트럼을 브루커 AV 400 MHz (1H) 또는 AV 700 MHz (1H) 분광계에서 중수소화 용매 중에서 획득하였다. 질량분광분석 데이터를 LC-MS 분석 (ESCI를 갖는 역상 애질런트 LC/워터스 ZQ API-MS) 동안 수득하였다. 화합물 순도를 역상 HPLC 및/또는 1H NMR으로 평가하였다.
6.1 화합물 14의 제조
Figure pct00022
(3-클로로-4-메틸페닐)((3αS,5R,6S,6αS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메타논 ( 14 ). t-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 5.45 L 중 ~1 M)를 THF (4.5 L) 중 모르폴리노아미드 1 (1.25 kg)의 용액에 1.5 시간 동안 -15 내지 -3 ℃에서 첨가한 후, -15 ℃에서 유지하였다. 별도의 반응기에서, THF 중 i-프로필마그네슘 클로라이드 (2.65 L, 2.11 M)를 -15 ℃에서 1.5 시간에 걸쳐 THF (3.5 L) 중 아릴 아이오다이드 13 (1.29 kg)의 용액에 첨가하고, 금속교환이 완료될 때까지 숙성시켰다. 이어서, 생성된 아릴 그리냐르 용액을 ≤ 3 ℃에서 10 분에 걸쳐 탈양성자화된 모르폴리노아미드 1의 용액에 첨가하고, 반응 완료시까지 -10 ℃에서 숙성시킨 다음, 물 (6.75 L) 중 시트르산 (1.08 kg)의 차가운 (~ 5 ℃) 용액으로 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 25% 염수 (2 x 2.5 L)로 2회 세척하고, ~4 L로 농축시켰다. 생성된 현탁액을 50-55 ℃로 가온하고, n-헵탄 (6 L)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 천천히 냉각시키고, 1 시간 동안 숙성시키고, 여과하였다. 필터-케이크를 n-헵탄/THF (4:1, 2.5 L)의 혼합물에 이어서 n-헵탄 (2 L)으로 세척하였다. 습윤-케이크를 감압 하에 40-45 ℃에서 온화한 질소 스위프로 건조시켜 1.30 kg의 케톤 14를 수득하였다: 91% 수율, m.p. 153 ℃ (DSC 피크 온도), LC-MS: 계산치 M+H 313, 실측치, m/z 313; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.44 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 20.3, 26.7, 27.3, 76.6, 84.8, 85.6, 105.1, 111.7, 127.3, 128.6, 131.9, 134.1, 136.0, 141.4, 193.7
6.2 화합물 17의 제조
Figure pct00023
(2R,3S,4R,5S,6S)-6-(3-클로로-4-메틸페닐)테트라히드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트 ( 17 ).
디올 15 로의 루쉐 (Luche) 환원. 1.0 N 수산화나트륨 (582 mL) 중 수소화붕소나트륨 (93.95 g)의 용액을 케톤 14 (2.00 kg), 삼염화세륨칠수화물 (1.19 kg) 및 에탄올 (14 L)의 혼합물에 1.5 시간에 걸쳐 -19 내지 -17 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응 완결까지 숙성시켰다 (디올 15의 부분입체이성질체 비 = 96:4, HPLC). 이것을 0 ℃로 가온하고, 물 (8 L)로 급냉하고, ~11 L로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (8 L)를 첨가하고, pH를 6 N HCl (~535 mL)을 사용하여 2.5로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 0.25 N 수산화나트륨 (2 x 4.5 L) 및 25% 염수 (4 L)로 순차적으로 세척하고, 낮은 부피로 증류시킨 다음, 용매를 아세토니트릴로 교체하였다.
테트라올 16 으로의 탈보호. 물 (3.5 L) 및 6 N HCl (260 mL)을 디올 용액 15에 첨가하고, 혼합물을 65-70 ℃에서 3.5 시간 동안 숙성시킨 다음, 25 ℃로 냉각시켰다. 이를 2-MeTHF (10 L)로 추출하였다. 유기 상을 25% 염수 (2 x 4 L)로 세척하고, ~5 L로 농축시킨 다음, 아세토니트릴로 공증류시켰다. 침전물을 여과하여 아세토니트릴 중 테트라올 16의 용액을 수득하였다.
테트라아세테이트 17 로의 아세틸화. 테트라올 16 용액을 아세토니트릴로 약 11.5 L로 희석한 후, 트리에틸아민 (7.15 L)을 첨가한 후, 아세트산 무수물 (3.62 L)을 서서히 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 34-36 ℃에서 숙성시켰다. 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각시키고, ≤30 ℃에서 물 (18 L)로 급냉시켰다. 생성된 현탁액을 10-15 ℃로 냉각시키고, 숙성시키고, 여과하였다. 수집된 고체를 2-프로판올 (3 x 4 L) 및 n-헵탄 (4 L)으로 순차적으로 세척한 다음, 감압 하에 40-45 ℃에서 건조시켜 테트라아세테이트 17 2.11 kg을 회백색 고체로서 수득하였다: 수율 72% (14로부터 3 단계), m.p. 181 ℃ (DSC 피크 온도), LC-MS: 계산치 M+NH4 460, 실측치, m/z 460; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ1.80 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 9.6, 1H), 5.21 (dd, J = 9.7, 8.4, 2H), 5.49 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 19.8, 20.1, 20.3, 20.5, 70.5, 72.3, 72.3, 74.9, 91.6, 126.7, 128.0, 131.5, 133.6, 136.2, 136.4, 169.0, 169.3, 169.6, 170.0.
6.3 화합물 20의 제조
Figure pct00024
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 ( 20 ). 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (1.46 L)를 에틸 아세테이트 (14 L) 중 테트라아세테이트 17 (2.09 kg), 티오우레아 (394 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 4 시간 동안 교반하여 티오우레아 부가물 19를 수득하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (4 L) 및 메틸 아이오다이드 (358 mL)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (3.59 kg)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25 ℃에서 반응 완료시까지 교반한 다음, 8-9 L로 농축시키고, IPA (최종 부피 ~11 L)로 플러싱하였다. 물 (11 L)을 0.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 현탁액을 35 ℃에서 0.5 시간 동안, 10-12 ℃에서 4 시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고, IPA/물 (2:1, 6 L), IPA (3 L), 및 n-헵탄 (4 L)으로 순차적으로 세척하였다. 감압 하에 40-45 ℃에서 건조시켜 1.88 kg의 아릴 클로라이드 20을 회백색 고체로서 수득하였다: 92.7% 수율, m.p. 170 ℃ (DSC 피크 온도), LC-MS: 계산치 M+NH4 448, 실측치, m/z 448; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ1.79 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 11.0, 19.9, 20.6, 20.8, 20.9, 69.3, 72.6, 73.6, 77.9, 81.8, 126.6, 128.0, 131.5, 133.6, 136.2, 137.0, 169.0, 169.6, 170.0.
6.4 화합물 10의 제조
Figure pct00025
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 ( 10 ). SPhos (76.2 g), 아세트산팔라듐 (20.44 g), 아릴 클로라이드 20 (2.00 kg), 비스(피나콜레이토)디보론 (B2pin2, 1.76 kg), 아세트산칼륨 (1.37 kg) 및 디옥산 (16 L)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (28 시간) 60 ℃에서 숙성시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 이소프로필 아세테이트 (IPAc, 10 L)로 희석하고, 실리카 겔 (4 kg)의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 ~2.4 L로 농축시키고, IPAc로 20 L로 희석하고, 50 ℃에서 3 시간 동안 다르코(Darco) G-60 (100 g)로 처리하고, 여과하였다. 이 여과물을 ~4.5 L로 농축시키고, n-헵탄 (18 L)을 50 ℃에서 천천히 첨가하고, 5-15 ℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터-케이크를 n-헵탄 (2 x 4 L)으로 세척하고, 감압 하에 45-50 ℃에서 건조시켜 아릴보론산 에스테르 10을 백색 고체 (2.23 kg, 91% 수율)로서 수득하였다. 원소 분석: 계산치 C: 57.48%, H: 6.75%, S: 6.14%; 실측치 C: 57.42%, H: 6.51%, S: 6.13%; m.p. 149 °C (DSC 피크 온도). LC-MS: 계산치 [M+NH4] 540, 실측치, m/z 540; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.27-1.34 (br s, 12H), 1.76 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.35-5.41 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 11.2, 20.6, 20.8, 20.9, 22.1, 25.1, 25.2, 69.6, 72.6, 73.7, 78.5, 82.0, 83.9, 129.7, 130.3, 133.5, 135.2, 144.9, 169.0, 169.6, 169.9.
화합물 10 의 대안적 제조:
2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF, 108 kg) 중 아세트산팔라듐(II) (0.14 kg) 및 S-phos (0.5 kg), 아릴 클로라이드 20 (12.8 kg), 비스(피나콜레이토)디보론 (11.4 kg), 아세트산칼륨 (8.9 kg)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 65-75 ℃에서 숙성시켰다. 이를 15-25 ℃로 냉각시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 활성탄 카트리지를 통해 재순환시킨 다음, 50 ℃ 이하의 감압 하에 대략 25 L로 농축시켰다. n-헵탄 (106 kg)을 40-50 ℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 1-2 시간 동안 숙성시키고, 5-15 ℃로 냉각시키고, 생성물을 여과하기 전에 6-8 시간 동안 숙성시켰다. 필터-케이크를 n-헵탄 (26 kg)으로 세척한 다음, 40-50 ℃에서 감압 하에 건조시켜 13.5 kg의 화합물 10을 백색 분말 (86% 수율)로서 수득하였다.
6.5 화합물 8의 제조
Figure pct00026
2-아미노-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸프로판아미드 ( 8 ). Boc-α-아미노 이소부티르산 (Boc-AiB-OH) (30) (3.00 kg)을 20-30 ℃에서 디클로로메탄 (21 L) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI, 2.56 kg)의 현탁액에 0.5 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 20-25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.56 kg)을 <30 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨 (7.5%, 2 x 15 L)에 이어서 물 (2 x 15 L)로 세척하였다. 개별 수성 층을 디클로로메탄 (15 L)으로 순차적으로 추출하였다. 합한 유기 층을 ~6 L로 농축시키고, 아세토니트릴 (여러 부분으로 12 L)로 플러싱하고, 아세토니트릴 (24 L)로 희석하였다. HCl (디옥산 중 4.0 N, 9.2 L)을 <40 ℃에서 천천히 첨가하고, 생성된 농후한 현탁액을 20-25 ℃에서 교반하였다. 탄산칼륨 (5.10 kg)을 0.5 시간에 걸쳐 첨가하고 (CO2 발생), 혼합물을 30 ℃에서 16 시간 동안 숙성시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후, 슬러리를 여과하고, 필터-케이크를 아세토니트릴 (9 L)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 생성물 8을 갈색 오일 (3.04 kg, 93.6% 수율, 78.9 중량% 검정에 대해 보정됨)로서 수득하였다. LC-MS: 계산치 [M+H] 174, 실측치, m/z 174; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 7.79 (br. s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 29.3, 36.9, 45.4, 54.8, 58.3, 177.6.
아민 8 의 대안적 제조.
Figure pct00027
N,N-디메틸에틸렌디아민 (4.0 mL) 및 메틸α-아미노 이소부티레이트 히드로클로라이드 (AiB-OMe· HCl) (32) (2.00 g)의 혼합물을 100 ℃에서 7 시간 동안 숙성시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔 (6 mL) 및 수산화칼륨 펠릿 (1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 숙성시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 백색 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 아민 8을 황색 오일 (2.25 g, 97% 수율)로서 수득하였다; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ1.17 (s, 6H), 1.87 (br. s., 2H), 2.15 (s, 6H), 2.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 7.88 (br. s., 1H).
6.6 화합물 11a의 제조
Figure pct00028
4-(4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐) 부탄산 ( 11a ).
알킬아연 28 의 제조: TMSCl (50.1 g)을 THF (2.5 L) 중 무수 LiCl (196 g), 아연 분진 (726 g), 에틸 4-브로모부타노에이트 (29, 1.80 kg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0.3 시간에 걸쳐 55 ℃로 가열하고, 50-65 ℃에서 2 시간 동안, 60-65 ℃에서 19 시간 동안 숙성시킨 다음, 25 ℃로 냉각시켰다. 잔류 아연 입자를 침강시키고, 상청액 (~ 4 L)을 네기시 커플링에 직접 사용하였다.
THP-보호된 4-브로모벤질 알콜 26c . THF (3.7 L) 중 4-브로모벤질 알콜 (26a, 1.16 kg), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (32.0 g) 및 3,4-디히드로피란 (0.571 kg)의 혼합물을 반응 완료시까지 50 ℃에서 숙성시키고, 냉각하여 네기시 커플링에 직접 사용하였다.
네기시 커플링 생성물 27d . 26c의 용액에 0.4-0.5 L의 알킬아연 28 용액을 첨가하고, 혼합물을 35-40 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 한편, Pd(OAc)2 (1.39 g) 및 SPhos (10.2 g)를 THF (62 mL)에 20 ℃에서 용해시킴으로써 촉매의 용액을 제조하였다. 촉매 용액을 상기 반응 혼합물에 충전하였다. 초기 발열이 가라앉은 후, 나머지 알킬아연 28을 45-60 ℃에서 1-2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응 완료시까지 60 ℃에서 숙성시키고, 20 ℃로 냉각시키고, EtOH (359 mL)로 급냉시키고, 0.5 시간 동안 숙성시켰다. 이어서 배치를 3-4 L로 농축시키고, 톨루엔 (5 L), 물 (3.7 L), 및 50% 수성 시트르산 (150 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 2.3 L)로 세척하고, ~3 L로 농축시키고, 톨루엔 (1.3 L x 3)으로 플러싱하여 조 27d (2.20 kg)를 수득하였다.
11a 로의 에스테르 가수분해. 조 에스테르 (27d, 2.20 kg)를 MeOH (1 L)로 희석한 다음, 30% NaOH (0.92 L)를 0.3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 30-40 ℃에서 0.5 시간 동안 숙성시킨 후, 톨루엔 (2.30 L) 및 물 (2.30 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 ℃로 냉각시켰다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔 (3.5 L)과 혼합하고, 2 ℃로 냉각시키고, 6 N HCl (~ 1.45 L)을 사용하여 <5 ℃에서 pH 4.1로 천천히 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 (1.2 L), 1:1 염수/물 (1.2 L)로 세척하고, 낮은 부피로 농축시키고, 톨루엔 (여러 부분으로 ~ 3 L)으로 플러싱하여 조 생성물 11a (~ 3 L)를 수득하였고, 이를 9a로 아미드화에 직접 사용하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ1.53-1.69 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.97 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.95 (ddd, J = 11.4, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 19.2, 25.4, 26.2, 30.5, 33.2, 34.6, 62.0, 68.6, 97.6, 128.0, 128.4, 135.8, 140.5, 179.3.
6.7 화합물 9b의 제조
Figure pct00029
N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)부탄아미드 ( 9a ). 톨루엔 (0.6 L), THF (0.6 L) 및 Et3N (1.05 L) 중 조 11a (2.64 kg)의 용액을 톨루엔 (2.6 L) 및 THF (0.86 L) 중 피발로일 클로라이드 (823 g)의 용액에 -20 내지 -30 ℃에서 천천히 (2 시간) 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25 ℃에서 0.3 시간 동안 숙성시킨 다음, Et3N (0.822 kg)을 첨가하고, 이어서 아민 8 (1.48 kg, 87 중량%, 1.28 kg 활성)을 -20 내지 -25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -25 ℃에서 0.5 시간 동안, 이어서 35 ℃에서 반응 완료 (16 h)까지 숙성시켰다. 이를 15 ℃로 냉각시키고, 물 (1.2 L)로 급냉시키고, 30% NaOH (1.26 L)를 사용하여 pH 12.5로 염기성화시킨 다음, 물 (3.5 L)로 희석하였다. 유기 층을 1:1 염수/물 (3.5 L x 2)로 세척하고, 합한 수성 층을 톨루엔/THF (1.0: 0.3 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 낮은 부피로 농축시키고, 톨루엔으로 플러싱하여 조 생성물 9a 3.18 kg을 수득하였다. MTBE (6 L)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 0.5 시간 동안에 이어서 30 ℃에서 1 시간 동안 숙성시켰다. MTBE (0.5 L) 및 n-헵탄 (10 L)으로 추가로 희석하고 45 ℃에서 숙성시킨 후에, 현탁액을 15 ℃로 냉각시키고, 숙성시키고, 여과하였다. 필터-케이크를 1:1 MTBE/헵탄 (12 L)으로 세척하고, 감압 하에 45 ℃에서 건조시켜 2.41 kg의 9a를 백색 고체로서, 4-브로모벤질 알콜 (26a)로부터 89.8% 전체 수율로 제공하였다. m.p. 88 ℃ (DSC 피크 온도). LC-MS: 계산치 [M+H] 434, 실측치, m/z 434; 1H NMR (700 MHz, CD3OD): δ1.42 (s, 6 H), 1.51-1.62 (m, 4 H), 1.68-1.75 (m, 1 H), 1.82-1.92 (m, 3 H), 2.21-2.24 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.52-3.56 (m, 1 H), 3.91 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.2 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.68-4.72 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 13C NMR (176 MHz, CD3OD): δ20.64, 25.74, 26.75, 28.69, 31.85, 36.18, 36.59, 38.36, 45.65, 57.77, 59.17, 63.46, 70.05, 99.34, 129.33, 129.65, 137.25, 142.6, 175.45, 177.31.
N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(히드록시메틸)페닐)부탄아미드 ( 9b ). 진한 HCl (37%, 544 mL)을 <25 ℃에서 MeOH (7.1 L) 중 9a (2.36 kg)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 반응 완료시까지 35 ℃에서 숙성시킨 후 (1 시간), 0-5 ℃로 냉각시켰다. 수성 NaOH (50 중량%, 365 mL)를 pH 10-12가 될 때까지 5-10 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~3 L로 농축시키고, MeOH (1.5 L x 4)에 이어서 THF (2 L x 4)로 45-50 ℃에서 플러싱하였다. 침전물을 40-45 ℃에서 여과하고, 필터-케이크를 40 ℃에서 THF (~ 2 L)로 헹구었다. n-헵탄 (9 L)을 합한 여과물에 첨가하고, 혼합물을 30 ℃에서 0.5 시간 동안, 10-15 ℃에서 3 시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고, 2:1 n-헵탄/THF (6 L)로 세척하고, 45 ℃에서 감압 하에 건조시켜 1.83 kg의 9b를 백색 고체로서 수득하였다: 96.2% 수율; m.p. 92 ℃ (DSC 피크 온도); LC-MS: 계산치 [M+H] 350, 실측치, m/z 350; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ1.30 (s, 6H), 1.76 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (176 MHz, DMSO-d 6): δ25.21, 27.03, 34.40, 34.93, 36.82, 45.12, 55.62, 57.88, 62.66, 126.49, 127.98, 139.86, 140.16, 171.44, 173.88.
6.8 화합물 9c의 제조
Figure pct00030
4-(4-((1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-옥소부틸)벤질 메틸 카르보네이트 ( 9c ). NaOMe (MeOH 중 25 중량%)를 디메틸 카르보네이트 (5.0 L) 및 THF (2 L) 중 9b (2.50 kg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 천천히 증류시켰다. THF (2 L) 및 디메틸 카르보네이트 (2 L)를 첨가하고, 증류를 계속한 후, DMC (~ 4 L)으로 희석하였다. 만족스러운 전환이 달성될 때까지 증류 및 희석 작업을 반복하였다. 반응물을 Et3N·HCl (96 g)로 급냉시키고, 상온에서 숙성시킨 다음, ~5 L로 농축시켰다. THF (5 L)를 첨가하여 생성된 묽은 슬러리를 여과하였다. 여과물을 ~ 6 L로 농축시킨 다음, MTBE (8 L) 및 시드 결정 (~ 10 g)을 40 ℃에서 첨가하였다. 이어서, n-헵탄 (12 L)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 10 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 2:1 헵탄/MTBE (12 L)로 세척하고, 감압 하에 40 ℃에서 건조시켜 2.82 kg의 벤질 카르보네이트 9c를 백색 고체로서 수득하였다: 96.5% 수율; m.p. 92 ℃ (DSC 피크 온도); LC-MS: 계산치 [M+H] 408, 실측치, m/z 408; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.55 (s, 6 H) 1.94 (quin, J = 7.5 Hz, 2 H) 2.15-2.24 (m, 8 H) 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) 3.24-3.36 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 5.12 (s, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.79 (br. s., 1 H) 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) 7.26-7.33 (m, 2 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ25.12, 26.95, 34.78, 36.28, 36.98, 45.05, 54.77, 56.94, 57.60, 69.48, 128.52, 128.68, 132.82, 142.01, 155.67, 172.18, 174.61.
6.9 화합물 35의 제조
Figure pct00031
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-((1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-옥소부틸)벤질)-4-메틸페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 ( 35 ). 교반하면서, 물 (22.4 mL)을 이소프로필 알콜 (IPA, 6.5 L) 중 아릴보로네이트 10 (651 g), 벤질 카르보네이트 9c (560 g), 및 탄산칼륨 (518 g)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 하기에 기재된 바와 같이 별도로 제조된 촉매 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 반응 완료 (10-20 시간)까지 숙성시켰다.
촉매 용액의 제조: 톨루엔 (130 mL) 및 IPA (65 mL) 중 [Pd(알릴)Cl]2 (2.28 g) 및 1,4-디페닐포스피노부탄 (DPPbut, 5.84 g)의 혼합물을 20-25 ℃에서 10-20 분 동안 교반하여 촉매 용액을 수득하였다.
개선된 촉매 제조: [Pd(알릴)Cl]2 및 DPPbut를 톨루엔 중에서 20-25 ℃에서 합하고, 0.5 시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물로 옮기기 직전에, IPA를 첨가하여 촉매 용액의 황색-오렌지색 용액을 수득하였다.
스즈키 커플링 반응이 완결된 후, 아세톤 (7.8-8.0 L) 및 다르코 G-60 (32.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2-4 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 40 ℃에서 9-10 L로 농축시켰다. 시드 35 (3.03 g)를 첨가하고, 혼합물을 0.5-1 시간 동안 교반하고, ~10 L로 농축시키고, IPA (3 L)로 플러싱하고, 40 ℃에서 2 시간 동안, 실온에서 2 시간 동안 숙성시킨 다음, 여과하였다. 필터-케이크를 IPA (2.0 L + 1.0 L), n-헵탄 (1.0 L)로 세척하고, 감압 하에 40-45 ℃에서 건조시켜 819 g의 트리아세테이트 35를 백색 고체, 84.5% 수율, m.p. 143 ℃ (DSC 피크 온도)로서 수득하였다. LC-MS: 계산치 M+H 728, 실측치 m/z 728; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.29 (s, 6H), 1.70 (s, 3 H), 1.68-1.77 (m, 2 H), 1.94 (s, 3H), 2.01-2.14 (m, 14H), 2.15-2.25 (m, 5H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 5.30-5.42 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.05-7.25 (m, 6H), 7.83 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 10.8, 19.5, 20.6, 20.8, 20.9, 25.7, 27.5, 34.8, 35.5, 37.4, 38.6, 45.6, 56.2, 58.3, 69.4, 72.8, 73.6, 78.7, 81.5, 125.4, 128.8, 128.9, 129.3, 130.6, 134.8, 136.9, 137.9, 139.4, 139.9, 168.9, 169.6, 169.9, 172.0, 174.4.
35 의 대안적 제조: 보로네이트 10 (12.9 kg), 벤질 카르보네이트 9c (11.4 kg), 탄산칼륨 (0.73 kg), 비스(디페닐포스피노)페로센 (DPPF, 0.67 kg), 아세트산팔라듐(II) (0.23 kg) 및 2-프로판올 (113 kg)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (12-16 시간) 60 ℃에서 숙성시켰다. 반응 혼합물을 아세톤 (104 kg)으로 희석하고, 40-45 ℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 활성탄 카트리지를 통해 재순환시키고, 감압 하에 50 ℃ 이하에서 ~140 L로 농축시키고, 50 ℃ 이하에서 IPA (48 kg + 72 kg)로 플러싱하고, 최종 부피는 ~ 210 L였다. 생성된 현탁액을 40-45 ℃에서 4 시간 동안, 15-25 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터-케이크를 IPA (53 kg)에 이어서 n-헵탄 (46 kg)으로 세척한 다음, 감압 하에 20-45 ℃에서 건조시켜 35 15.2 kg을 백색 고체 (82% 수율)로서 수득하였다.
6.10 화합물 I의 유리 염기의 제조
NaOMe (MeOH 중 0.5 M, 8.9 mL)를 MeOH (89 mL) 중 트리아세테이트 35 (6.5 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20-25 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 탈보호를 완결하였다. 반응물을 아세트산 (1.53 mL)으로 급냉시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (32 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 화합물 I의 포르메이트 염을 수득하였다. 후자를 1 N NaOH로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축 건조시켰다. 이어서, 증류 잔류물 (2.0 g)을 MeOH (4 mL) 및 MTBE (11 mL) 중에 50 ℃에서 용해시켰다. 추가의 MTBE (25 mL)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2 일 동안 교반하고, 20-25 ℃로 냉각시키고, 여과하였다. 필터-케이크를 MTBE (8 mL)로 세척하고, 감압 하에 50 ℃에서 건조시켜 화학식 I의 화합물의 유리 염기 1.9 g을 수득하였다.
6.11 화합물 I L -프롤린 공결정의 형태 I 및 형태 II의 제조
에탄올 (0.5 mL) 중 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 유리 염기 (50 mg) 및 L-프롤린 (9.5 mg)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여 농후한 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 습윤 케이크를 건조시켰다. 습윤 케이크는 형태 I (에탄올 용매화물)로 확인되었고, 이는 50 ℃에서 건조시 형태 II로 전환되었다 (DSC 피크 147 ℃). 고체를 시드로서 사용하여 유사한 방식으로 L-프롤린 공결정의 0.7 g 더 많은 형태 II 다형체를 제조하였다.
6.12. 화합물 I L -프롤린 공결정의 형태 III의 제조
EtOH (6.04 L) 중 트리아세테이트 35 (1.207 kg 활성)의 혼합물을 MeOH 중 소듐 메톡시드의 용액 (25w%, 19.4 mL)으로 45 ℃에서 3-5 시간 동안 처리하였다. 이어서 물 (102 mL) 및 EtOH (485 mL) 중 L-프롤린 (220 g)의 용액 ~50%에 이어서 화합물 I L-프롤린 공결정의 형태 III 시드 (11.9 g)를 40 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 나머지 L-프롤린 용액 (355 mL)을 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안, 30 ℃에서 16 시간 동안 숙성시킨 다음, MTBE (10 L)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 1 시간 동안, 20 ℃에서 2-5 시간 동안 숙성시킨 다음, 여과하였다. 필터-케이크를 2:1 MTBE/EtOH (3.6 L), MTBE (7 L)로 세척하고 감압 하에 30-60 ℃에서 건조시켜 1.1 kg의 화합물 I L-프롤린 공결정의 형태 III을 수득하였다. 91.0% 수율, m.p. 150 ℃ (DSC 피크 온도); 결정질 (XRPD) LC-MS: 계산치 [M+H] 602, 실측치 m/z 602; 화합물 I:L-프롤린 몰비, 1.0:1.0 (NMR); 1H NMR (700 MHz, CD3OD): δ1.41 (s, 6H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35-3.42 (m, 3H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 3H), 4.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ12.0, 19.7, 25.3, 25.7, 28.7, 30.6, 36.1, 36.6, 38.2, 40.2, 45.6, 47.2, 57.7, 59.2, 62.8, 73.9, 76.2, 79.6, 83.7, 87.5, 127.0, 129.6, 129.9, 130.8, 131.2, 137.7, 138.0, 139.5, 140.4, 140.7, 174.4, 175.5, 177.3.
상기 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기 기재된 실시양태 및 실시예는 단지 예시적이고 비제한적인 것으로 의도된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 구체적 화합물, 물질 및 절차의 수많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 첨부된 특허청구범위에 포괄된다.

Claims (47)

  1. N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 결정질 형태:
    Figure pct00032
    .
  2. 제1항에 있어서, 147 ± 5.0 ℃의 융점을 갖는 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서, 4.5, 5.3, 10.5, 12.1, 17.1, 18.8, 19.3, 22.3, 26.1 및 26.2 ± 0.5 도 2θ 중 1개 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, 융점이 150 ± 5.0 ℃인 결정질 형태.
  5. 제4항에 있어서, 4.2, 7.5, 8.3, 10.9, 12.5, 14.7, 16.6, 17.7, 19.8 및 20.6 ± 0.5 도 2θ 중 1개 이상에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
  6. (i) 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 접촉시킴으로써 혼합물을 제공하는 단계
    Figure pct00033
    (II)

    Figure pct00034
    (III)
    (여기서 Q는 이탈기이고; R 1 및 R 2 는 C1-5 알킬이거나, 또는 R 1 및 R 2 는 연결되어 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클릭 보로네이트를 형성하고; 각각의 R 3 은 보호기이다);
    (ii) 혼합물로부터 하기 화학식 (IV)의 화합물을 분리하는 단계
    Figure pct00035
    (IV)
    및
    (iii) 화학식 (IV)의 화합물을 탈보호시키는 단계
    를 포함하는 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 또는 그의 약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 공-결정의 제조 방법:
    Figure pct00036
    .
  7. 제6항에 있어서, Q가 할로, 트리플레이트, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트 또는 질소 이탈기인 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, Q가 메틸 카르보네이트인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 각각의 R 3 이 아세틸, 벤질 또는 벤조일 기인 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 각각의 R 3 이 아세틸 기인 제조 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 KOAc 또는 K2CO3인 제조 방법.
  12. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐 전촉매 및 포스핀 리간드로부터 사전형성되거나 또는 동일 반응계에서 형성되는 것인 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 팔라듐 전촉매가 [Pd(알릴)Cl]2 또는 Pd(OAc)2인 제조 방법.
  14. 제12항에 있어서, 포스펜 리간드가 1,4-비스(디페닐포스피노)펜탄, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (xantphos), 또는 비스[(2-디페닐포스피노)페닐] 에테르인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 염기가 K2CO3이고, 팔라듐 촉매가 [Pd(알릴)Cl]2 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄으로부터 형성된 것인 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서, 염기가 K2CO3이고, 팔라듐 촉매가 Pd(OAc)2 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센으로부터 형성된 것인 제조 방법.
  17. 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 아세틸인 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 염기 및 알콜 또는 물과 접촉시킴으로써 탈보호시키는 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 염기가 소듐 메톡시드이고, 알콜이 에탄올인 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린 공결정을 수득하기에 충분한 조건 하에 탈보호된 화학식 (IV)의 화합물을 L-프롤린과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 제조 방법.
  21. 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이
    Figure pct00037
    (II).
    (i) 화학식 9의 화합물을 수득하기에 충분한 조건 하에 화학식 11의 화합물과 화합물 8을 접촉시키는 단계
    Figure pct00038
    .
    (여기서 R 4 는 실릴 보호기 또는 테트라히드로피라닐 기임);
    (ii) 화학식 9의 화합물을 탈보호시켜 화합물 9b를 수득하는 단계; 및
    (iii) 화학식 (II)의 화합물을 수득하기에 충분한 조건 하에 염기의 존재 하에 화합물 9b를 Q-Cl 또는 Q-OMe와 접촉시키는 단계에 의해 제조되는 것인 제조 방법.
  22. 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트인 제조 방법:
    Figure pct00039
    .
  23. 제22항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트를 보릴화함으로써 제조되는 것인 제조 방법:
    Figure pct00040
    .
  24. 약학상 허용되는 부형제 및 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)-아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 결정질 형태가 147 ± 5.0 ℃의 융점을 갖는 약학 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 결정질 형태가 150 ± 5.0 ℃의 융점을 갖는 약학 조성물.
  27. 대사 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 결정질 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드 L-프롤린을 투여하는 것을 포함하는, 대사 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 대사 질환 또는 장애가 당뇨병인 방법.
  29. N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)페닐)부탄아미드인 화합물:
    Figure pct00041
    .
  30. 제29항에 있어서, 88 ± 5.0 ℃의 융점을 갖는 화합물.
  31. N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(히드록시메틸)페닐)부탄아미드인 화합물:
    Figure pct00042
    .
  32. 제31항에 있어서, 융점이 92 ± 5.0 ℃인 화합물.
  33. 4-(4-((1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-옥소부틸)벤질 메틸 카르보네이트인 화합물:
    Figure pct00043
    .
  34. 제33항에 있어서, 융점이 92 ± 5.0 ℃인 화합물.
  35. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트인 화합물:
    Figure pct00044
    .
  36. 제35항에 있어서, 149 ± 5.0 ℃의 융점을 갖는 화합물.
  37. (3-클로로-4-메틸페닐)((3αS,5R,6S,6αS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메타논인 화합물:
    Figure pct00045
    .
  38. (3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(3-클로로-4-메틸페닐)(히드록시)메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올인 화합물:
    Figure pct00046
    .
  39. 제38항에 있어서, 153 ± 5.0 ℃의 융점을 갖는 화합물.
  40. (3S,4R,5R,6S)-6-(3-클로로-4-메틸페닐)테트라히드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라올인 화합물:
    Figure pct00047
    .
  41. (2R,3S,4R,5S,6S)-6-(3-클로로-4-메틸페닐)테트라히드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트인 화합물:
    Figure pct00048
    .
  42. 제41항에 있어서, 융점이 181 ± 5.0 ℃인 화합물.
  43. (2R,3S,4R,5S,6S)-2-(카르밤이미도일티오)-6-(3-클로로-4-메틸페닐)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트인 화합물:
    Figure pct00049
    .
  44. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트인 화합물:
    Figure pct00050
    .
  45. 제44항에 있어서, 170 ± 5.0 ℃의 융점을 갖는 화합물.
  46. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(4-((1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-옥소부틸)벤질)-4-메틸페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트인 화합물:
    Figure pct00051
    .
  47. 제46항에 있어서, 143 ± 5.0 ℃의 융점을 갖는 화합물.
KR1020217011819A 2018-09-26 2019-09-23 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법 KR20210065974A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862736871P 2018-09-26 2018-09-26
US62/736,871 2018-09-26
PCT/US2019/052414 WO2020068661A1 (en) 2018-09-26 2019-09-23 Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210065974A true KR20210065974A (ko) 2021-06-04

Family

ID=68165724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217011819A KR20210065974A (ko) 2018-09-26 2019-09-23 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10968192B2 (ko)
EP (1) EP3856714A1 (ko)
JP (1) JP2022502393A (ko)
KR (1) KR20210065974A (ko)
CN (1) CN113039176A (ko)
AU (1) AU2019346497A1 (ko)
BR (1) BR112021004839A2 (ko)
CA (1) CA3113037A1 (ko)
CO (1) CO2021005141A2 (ko)
IL (1) IL281728A (ko)
MX (1) MX2021003545A (ko)
SG (1) SG11202102498UA (ko)
WO (1) WO2020068661A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114599643B (zh) * 2020-05-15 2023-04-14 上海喆邺生物科技有限公司 一种芳基葡糖苷衍生物
EP4119550A4 (en) * 2020-05-15 2023-07-12 Shanghai Zheye Biotechnology Co., Ltd. ARYLGLUCOSIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF IN PHARMACEUTICALS
CN117018204A (zh) 2020-07-06 2023-11-10 诺未科技（北京）有限公司 一种治疗癌症的组合物及其应用和药物

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (ko) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IT1217685B (it) 1987-05-22 1990-03-30 Squibb & Sons Inc Inibitori della hmg coa riduttasi contenenti fosforo e metodo per il loro impiego
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5470845A (en) 1992-10-28 1995-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
WO1994016693A1 (en) 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ATE344279T1 (de) 1995-12-13 2006-11-15 Univ California Kristalle der mit einem ligand komplexierten ligandenbindedomäne des schilddrüsenhormonrezeptors
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
EP2433623A1 (en) 1998-02-02 2012-03-28 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
SK18822000A3 (sk) 1998-07-06 2001-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora
TWI260321B (en) 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CA2444481A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
KR20040054729A (ko) 2001-10-18 2004-06-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI472521B (zh) * 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
RU2012121183A (ru) * 2009-10-23 2013-11-27 Астеллас Фарма Инк. Фармацевтическая композиция для перорального введения
TWI562775B (en) * 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US9035044B2 (en) * 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
PL2925735T3 (pl) 2012-11-20 2019-08-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 1

Also Published As

Publication number Publication date
CA3113037A1 (en) 2020-04-02
JP2022502393A (ja) 2022-01-11
US20200255394A1 (en) 2020-08-13
US10968192B2 (en) 2021-04-06
MX2021003545A (es) 2021-05-27
IL281728A (en) 2021-05-31
WO2020068661A1 (en) 2020-04-02
CO2021005141A2 (es) 2021-06-10
CN113039176A (zh) 2021-06-25
SG11202102498UA (en) 2021-04-29
AU2019346497A1 (en) 2021-04-08
BR112021004839A2 (pt) 2021-06-08
EP3856714A1 (en) 2021-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2069374B1 (en) Crystalline solvates of (1s)-1,5-anhydro-1-c-(3-((phenyl) methyl) phenyl)-d-glucitol derivatives with alcohols as sglt2 inhibitors for the treatment of diabetes
AU2013348233B2 (en) Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
US7943656B2 (en) Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same
RU2669921C2 (ru) Композиция, содержащая ингибиторы котранспортеров натрия-глюкозы 1 и 2, и способы их применения
US20080287529A1 (en) Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
US10968192B2 (en) Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
CN104854096B (zh) 钠葡萄糖协同转运蛋白1的抑制剂