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KR20210052335A - 축삭 변성의 예방 또는 억제용 조성물 - Google Patents

축삭 변성의 예방 또는 억제용 조성물 Download PDF

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KR20210052335A
KR20210052335A KR1020200142373A KR20200142373A KR20210052335A KR 20210052335 A KR20210052335 A KR 20210052335A KR 1020200142373 A KR1020200142373 A KR 1020200142373A KR 20200142373 A KR20200142373 A KR 20200142373A KR 20210052335 A KR20210052335 A KR 20210052335A
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주식회사 체크메이트테라퓨틱스
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Abstract

본 발명은 축삭 변성(axonal degeneration)을 예방 또는 억제하고, 상기 축삭 변성에 의해 유발되는 다양한 신경 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.

Description

축삭 변성의 예방 또는 억제용 조성물{Composition for preventing or inhibiting axonal degeneration}
본 발명은 축삭 변성(axonal degeneration)을 예방 또는 억제하고, 상기 축삭 변성에 의해 유발되는 다양한 신경 질환을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
축삭 변성 (axon degeneration)은 외상성 뇌손상 (traumatic brain injury), 말초 신경증 (peripheral neuropathy)의 직접적 원인이며, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 헌팅턴씨병, 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 녹내장 (glaucoma)에서도 신경세포 사멸에 선행하여 축삭 변성이 나타나는 것으로 알려져 있다 (Eric Verdin, Science 2016 PMID 26785480; Conforti et al. Nature Rev Neurosci, 2014 PMID 24840802). 따라서, 축삭 변성을 억제하는 것이 이러한 다양한 뇌신경계 질환을 예방 혹은 치료하는 데 있어 효과적인 방법이 될 수 있다.
축삭 변성을 연구하기 위해 마우스 신경 세포의 축삭을 직접적으로 절단하여 36~44시간 동안 손상된 축삭이 변성되는 과정을 추적할 수 있는 월러리안 변성 모델 (Wallerian degeneration 모델)이 가장 널리 사용되고 있다 (Conforti et al. Nature Rev Neurosci, 2014 PMID 24840802). 월러리안 변성 모델에서 손상된 축삭의 사멸을 10일 이상 늦추는 유전적 변이들이 보고되어 있다. 첫 번째로 WLDS (the slow Wallerian degeneration protein)는 원래 핵에 존재하는 니코틴아마이드 모노뉴클레오티드 아데닐트렌스퍼라제(nicotinamide mononucleotide adenyltransferase; NMNAT1)의 키메릭 퓨전(chimeric fusion) 단백질 변이를 만들어 축삭에서 발현되는 결과를 가져오며, 축삭에서 니코틴아마이드 모노뉴클레오티드(nicotinamide mononucleotide; NMN)와 ATP로부터 NAD+를 합성하는 역할을 한다. 두 번째로 SARM1 (Sterile Alpha And TIR Motif Containing 1) 넉아웃 (knockout)이 있다. SARM1은 TIR 도메인을 통해 NAD+를 니코틴아마이드와 ADP-ribose (ADPR)로 분해하는 역할을 하며 (Essuman et al. Neuron 2017 PMID 28334607), 축삭의 NAD+를 고갈시켜 축삭 변성을 촉진하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. SARM1이 외상성 축삭 손상 (Traumatic Axonal injury) 모델에서 하위 신호전달로서 MKK4-JNK를 통해 축삭 변성을 촉진하는 것으로 밝혀져 있으며 (Yang et al. Cell 2015, PMID 25594179), 또한, SARM1은 JNK 인산화를 촉진하고 그 결과 손상된 신경세포 주위에 면역 반응을 촉진하는 것으로 밝혀져 있다 (Wang et al. Cell Reports 2018, PMID 29669278). WLDS 와 SARM1 외에도 PHR1 넉아웃 역시 NMNAT2 조절을 통해 NAD+ 보존에 기여하는 것으로 알려져 있다 (Gerdts et al. Neuron 2016 PMID 26844829). 이러한 유전적 증거는 축삭에서의 NAD+ 생산과 보존이 축삭 변성을 억제하는 효과를 가짐을 제시한다.
이와 다른 축삭 변성 기전으로서 NMN 가설이 제시되어 있다. NMN 가설은 몇 가지 중요한 실험적 근거에 기반하고 있다. 우선 니코틴아마이드를 NMN으로 전환시키는 효소를 억제하는 FK866이 축삭 변성을 부분적으로 억제하는 효과가 있음이 알려져 있다 (Di Stefano et al. Cell Death Diff 2015, PMID 25323584). 이와 더불어 NMN을 NaMN (nicotinic acid mononucleotide)으로 변환시키는 세균의 NMN 디아미다제(deamidase) 효소를 인위적으로 발현시켜주면 WLDS와 유사한 정도의 축삭 보호 효과가 있음이 밝혀졌다. 이 두가지 실험적 근거는 NMN이 축적되는 것이 축삭 변성을 촉진하고, NMN 축적을 억제하는 방법이 축삭 변성을 억제하는 효과를 가짐을 제시한다 (Gerdts et al. Neuron 2016 PMID 26844829).
상기 두 가지 모델은 서로 반드시 상충되는 것은 아니며, NAD+는 SARM1 등에 의해 분해되어 니코틴아마이드가 되고 이는 NMN으로 변환된다는 점과 NMN이 SARM1의 직접적인 활성화능을 갖는다는 점 (Zhao et al. iScience 2019 PMID 31128467)에서 두 개의 모델이 연결성을 갖는다. 상기 두 가지 모델을 종합하여 볼 때, SARM1 억제 등의 방법으로 NAD+를 보존하거나 NMN 축적을 억제함으로써 축삭 변성을 억제할 수 있고, 상기 두 가지 기전을 모두 충족한다면 억제 효과가 증가될 것으로 예측된다.
본 발명의 일 목적은 축삭 변성의 예방 또는 억제용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 축삭 변성에 의한 신경 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C1~C6의 알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C1~C6의 알콕시'는 다른 언급이 없으면, 산소와 연결된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시 및 헥속시 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C3~C7의 사이클로알콕시'는 다른 언급이 없으면, 산소와 연결된 탄소수 3 내지 6개의 고리형 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시 및 사이클로헵톡시 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C3~C7의 사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 3 내지 7개의 고리형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면, N, O, S, SO 및 SO2 중에서 임의로 선택된 1 내지 3개를 함유한 5 내지 7원의 고리형 잔기를 의미한다. 이의 예로는 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 옥세판-4-일, 옥세판-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드 티오모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 아제판-1-일, 아제판-3-일 및 아제판-4일 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 'C6~C14의 아릴'은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 탄소수 6 내지 14개의 모노- 또는 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리 시스템을 지칭하고, 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 안드라세닐 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 나프토옥사졸릴 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 퓨로피리디닐, 카바졸릴, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 'C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환'은 2 이상의 고리가 서로 축합되어 있고, 고리 형성 원자로서 탄소수 6 내지 14개의 탄소만을 포함하고, 분자 전체가 비-방향족성(non-aromacity)를 갖는 그룹을 의미한다. 이의 예로는 플루오레닐 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 '핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족(non-aromatic) 축합 헤테로 다환'은 2 이상의 고리가 서로 축합되어 있고, 고리 형성 원자로서 탄소 외에 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원의 분자 전체가 비-방향족성(non-aromacity)를 갖는 그룹을 의미한다. 상기 비-방향족 축합 헤테로 다환의 예로는, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]티아졸릴, 3,3a-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 2,3,3a,7a-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴 및 2,3,3a,7a-테트라하이드로-1H-이소인돌릴 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 '축합 환'은 축합 지방족 환, 축합 방향족 환, 축합 헤테로지방족 환, 축합 헤테로 방향족 환 또는 이들의 조합된 형태를 의미한다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 축삭 변성의 예방 또는 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X1 내지 X5는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이되, X1 내지 X5는 중 적어도 하나는 N이고;
L1은 직접결합이거나 C1~C6의 알킬렌기이고;
L2 및 L3은 각각 독립적으로 직접결합, C1~C6의 알킬렌기, C3~C7의 사이클로알킬렌기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기, 2가 C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 2가 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되며;
R1은 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기 및 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 하기 화학식 2로 표시되는 기이며;
R3는 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 R3가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 R3가 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
상기 L1 내지 L3의 알킬렌기와, 상기 L2 및 L3의 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기, 2가 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 2가 비-방향족 축합 헤테로 다환기와, 상기 R1의 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
상기 R3의 알킬기, 알콕시기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기, 알킬 설포닐기 및 이웃하여 존재하는 복수 개의 R3가 결합하여 형성되는 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬 환, 아릴환, 헤테로아릴 환, 비-방향족 축합 다환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 2에서,
*는 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
L4 및 L5는 각각 독립적으로 직접결합, C1~C6의 알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기, *-(CH2)a-O-(CH2)b-*, 카보닐기(*-C(=O)-*), *-N(R5)-* 및 아마이드기(*-C(=O)-N(H)-* 또는 *-N(H)-C(=O)-*)로 이루어진 군에서 선택되며;
a 및 b는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R4는 C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기 및 *-N(R6)(R7)으로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기 및 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되거나, 이들이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성하고;
상기 R5의 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 L4 및 L5의 알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기와, 상기 R4, R6 및 R7의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기와, 상기 R6 및 R7의 알킬기와, 상기 R6 및 R7이 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 치환기가 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있다.
본 발명에서 상기 X1 내지 X5 중 어느 하나는 N이고, 나머지는 C(R3)일 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00003
상기 화학식 3에서,
X1 및 X3 내지 X5, L1 내지 L3, R1 및 R2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4 또는 5으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 4]
Figure pat00004
[화학식 5]
Figure pat00005
상기 화학식 4 및 5에서,
c는 0 내지 4의 정수이고;
R8은 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R8이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R8의 알킬기, 알콕시기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기 및 알킬 설포닐기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
X1 내지 X3, X5, L1 내지 L3, R1 및 R2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 L1은 직접결합이거나 C1~C6의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 C1~C6의 알킬렌기일 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 6]
Figure pat00006
상기 화학식 6에서,
m은 0 내지 6의 정수이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되거나, 바람직하게는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며, 상기 m이 2 내지 6의 정수인 경우, 복수 개의 R9 및 R10 각각은 서로 동일하거나 상이하고;
상기 R9 및 R10의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기, 바람직하게는 1종 이상의 C1~C6의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
X1 내지 X5, L2, L3, R1 및 R2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 상기 R1은 수소 또는 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환된 C1~C6의 알킬기일 수 있다.
본 발명에서 상기 L2 및 L3은 각각 독립적으로 직접결합, C1~C6의 알킬렌기, C3~C7의 사이클로알킬렌기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 알킬렌기, 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에서 상기 L2는 직접결합이거나 C1~C6의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 C1~C6의 알킬렌기일 수 있다.
본 발명에서 상기 L3는 직접결합이거나 C3~C7의 사이클로알킬렌기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 L3의 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에서 상기 L3는 직접결합이거나 C3~C7의 사이클로알킬렌기 또는 C6~C14의 아릴렌기일 수 있고, 상기 L3의 사이클로알킬렌기 및 아릴렌기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 7]
Figure pat00007
상기 화학식 7에서,
n은 0 내지 6의 정수이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되거나, 바람직하게는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며, 상기 n이 2 내지 6의 정수인 경우, 복수 개의 R11 및 R12 각각은 서로 동일하거나 상이하고;
상기 R11 및 R12의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기, 바람직하게는 1종 이상의 C1~C6의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
X1 내지 X5, L1, L3, R1 및 R2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 8 또는 9로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 8]
Figure pat00008
[화학식 9]
Figure pat00009
상기 화학식 8 및 9에서,
o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 5의 정수이며;
R13은 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R13이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R13의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
X1 내지 X5, L1, L2, R1 및 R2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 10 또는 11로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 10]
Figure pat00010
[화학식 11]
Figure pat00011
상기 화학식 10 및 11에서,
n은 0 내지 6의 정수이고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 5의 정수이며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되거나, 바람직하게는 수소 또는 C1~C6의 알킬기이며, 상기 n이 2 내지 6의 정수인 경우, 복수 개의 R11및 R12 각각은 서로 동일하거나 상이하고;
R13은 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R13이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 R11 내지 R13의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기, 바람직하게는 1종 이상의 C1~C6의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
X1 내지 X5, L1, R1 및 R2 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 상기 L4 및 L5는 각각 독립적으로 직접결합, C1~C6의 알킬렌기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기, *-(CH2)a-O-(CH2)b-* 및 아마이드기(*-C(=O)-N(H)-* 또는 *-N(H)-C(=O)-*)로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 L4 및 L5의 알킬렌기 및 헤테로아릴렌기는 각각 독립적으로 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기, 바람직하게는 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상기 L4 및 L5는 각각 독립적으로 직접결합, C1~C6의 알킬렌기, 옥사디아졸(oxadiazole), *-(CH2)a-O-(CH2)b-* 및 아마이드기(*-C(=O)-N(H)-* 또는 *-N(H)-C(=O)-*)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 R4는 하기 화학식 12로 표시되는 기일 수 있다:
[화학식 12]
Figure pat00012
상기 화학식 12에서,
*는 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
Y1은 O 또는 S이며;
Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 C(R14)이고;
R14는 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 R14가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 R14가 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
상기 R14의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기, 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기 및 알킬 설포닐기와, 이웃하여 존재하는 복수 개의 R14가 결합하여 형성되는 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬 환, 아릴환, 헤테로아릴 환, 비-방향족 축합 다환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
본 발명에서 상기 R4는 하기 화학식 a1 내지 a7 중 어느 하나로 표시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure pat00013
상기 화학식 a1 내지 a7에서,
r은 0 내지 4의 정수이고;
s는 0 내지 6의 정수이며;
t는 0 내지 10의 정수이고;
u는 0 내지 3의 정수이며;
R15는 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 R15가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 R15는 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
상기 R15의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기, 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기 및 알킬 설포닐기와, 이웃하여 존재하는 복수 개의 R15가 결합하여 형성되는 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬 환, 아릴환, 헤테로아릴 환, 비-방향족 축합 다환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
상기 Y1은 상기 화학식 12에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서 상기 R4는 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기 및 *-N(R6)(R7)로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 R4의 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상기 R6 및 R7은 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 상기 R6 및 R7이 서로 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환 및 헤테로아릴 환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상기 R4는 페닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 티오페닐기 및 퓨라닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 상기 R4의 페닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 티오페닐기 및 퓨라닐기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상기 R6 및 R7은 서로 결합하여 피롤리디닐 환, 피라졸리디닐 환, 이미다졸리디닐 환, 피롤릴 환, 피라졸릴 환, 이미다졸릴 환, 트리아졸릴 환, 피페리디닐 환, 헥사하이드로피리다지닐 환, 헥사하이드로피리미디닐 환, 피페라지닐 환, 트리아지나닐 환, 피리디닐 환 및 피리미디닐 환으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 환을 형성할 수 있고, 이때 상기 R6 및 R7이 서로 결합하여 형성되는 피롤리디닐 환, 피라졸리디닐 환, 이미다졸리디닐 환, 피롤릴 환, 피라졸릴 환, 이미다졸릴 환, 트리아졸릴 환, 피페리디닐 환, 헥사하이드로피리다지닐 환, 헥사하이드로피리미디닐 환, 피페라지닐 환, 트리아지나닐 환, 피리디닐 환 및 피리미디닐 환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 다음과 같으나, 이에 한정되지 않는다:
N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드;
N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)벤즈아마이드;
N-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(5-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(5-(피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
메틸 2-(4-(니코틴아마이도메틸)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트;
N-(4-(6-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(((1r,4r)-4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로헥실)메틸)니코틴아마이드;
N-(((1r,4r)-4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로헥실)메틸)니코틴아마이드;
N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)-3-(피리딘-3-일)프로판아마이드;
N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아마이드;
N-(4-(5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)니코틴아마이드;
N-(2-(니코틴아미도)에틸)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드;
N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(피페리딘-1-일) 벤질)니코틴아마이드;
N-(4-(피리딘-2-일메톡시) 벤질)니코틴아마이드.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산과 화학식 1의 산부가염 등이 가능하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. 상기 예시된 무기산, 유기산, 유기염기 및 아미노산 외에 다른 산 또는 염기가 사용될 수 있음은 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명할 것이다.
상기 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 화학식 1 또는 18의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체 또는 라세믹 화합물로서 존재할 수 있으며 이들 모든 광학이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 수화물 또는 용매화물 형태도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 “축삭 변성의 예방 또는 억제”는 (i) 신경 퇴행성 질환이 있는 것으로 진단되거나, 발병 가능성이 있는 개체에서 축삭 변성을 억제 또는 예방하는 것과, (ii) 신경 퇴행성 질환을 이미 가지고 있었거나 그러한 증상을 이미 가지고 있던 개체에 대하여 축삭 변성을 억제 또는 예방하는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 축삭 변성의 예방은 축삭이 완전히 또는 부분적으로 감소되는 축삭 변성을 감소하거나 억제하는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 축삭 변성에 의한 신경 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 축삭 변성에 의해 유발되는 신경 질환으로는 (i) 신경계 질환, (ii) 물리적, 기계적이거나, 화학적 외상으로 인한 신경계 손상; (iii) 동통(pain); (iv) 시각 관련 신경퇴화; (v) 기억 손실; 또는 (vi) 정신과 장애일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 (i) 신경계 질환의 비제한적 예시로는 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; AlS), 3 차 신경통(trigeminal neuralgia), 설인 신경통(glossopharyngeal neuralgia), 벨 마비(Bell's Palsy), 중증근 무력증(myasthenia gravis), 당뇨병성 신경병증(Diabetic neuropathy), HIV 감염 관련 신경병증(HIV neuropathy), 근 디스트로피(muscular dystrophy), 진행성 근위축증(progressive muscular atrophy), 원발성 측삭 경화증 (primary lateral sclerosis; PLS), 가성구마비(pseudobulbar palsy), 진행성 연수마비(progressive bulbar palsy), 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy), 유전적 근위 축증(inherited muscular atrophy), 추간판 탈출증(Intervertebral Disc Syndrome), 경추 척추증(cervical spondylosis), 신경뿌리 및 신경총 장애(Nerve root and plexus disorders), 흉곽출구 증후군(Thoracic outlet syndrome), 말초 신경병증(peripheral neuropathies), 포르피린증(porphyria), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴 병(Huntington's disease), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 파킨슨 플러스 병(Parkinson's-plus diseases), 다계통 위축(multiple system atrophy), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질 기저핵 변성증(corticobasal degeneration), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 이마 관자엽 치매(frontotemporal dementia), 탈수질환(demyelinating diseases), 길랑바레 증후군(Guillain-Barr
Figure pat00014
syndrome), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 질병(Charcot-Marie-Tooth disease), 프리온 질병(prion disease), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome; GSS), 치명적 가족성 불면증 (fatal familial insomnia; FFI), 소 해면상 뇌병증(bovine spongiform encephalopathy), 피크병(Pick's disease), 간질(epilepsy), 또는 에이즈 치매 복합(AIDS demential complex) 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 (ii) 물리적, 기계적이거나, 화학적 외상으로 인한 신경계 손상의 비제한적 예시로는 독성 화합물, 중금속류, 산업 용매, 약제(drug), 화학 요법의 에이전트, 항암 화학 요법 관련 말초신경 병증(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy), 약물 전달 체계, HIV 약물 치료, 콜레스테롤 저하 약제, 심장 또는 혈압 치료제와 메트로니다졸(metronidazole)에 노출로 인한 것일 수 있고, 혹은 화상, 상처, 수술, 사고, 허혈(ischemia), 저온에 장기 노출, 뇌졸중, 두개내출혈(intracranial hemorrhage) 또는 뇌출혈(cerebral hemorrhage) 등에 의한 손상을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 (iii) 동통의 비제한적 예시로는, 만성 통증, 섬유근육통(fibromyalgia), 척추 동통(spinal pain), 수근관 증후군(carpel tunnel syndrome), 암 동통(pain from cancer), 관절염(arthritis), 좌골 신경통(sciatica), 두통, 수술로 인한 동통, 근 경련(muscle spasms), 요통(back pain), 내장통(visceral pain), 사고로 인한 동통, 치통(dental pain), 신경통(neuralgia), 신경 염증 또는 손상, 대상 포진(shingles), 탈출추간판(herniated disc), 찢어진 인대(torn ligament), 또는 당뇨병(diabetes) 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 (iv) 시각 관련 신경퇴화의 비제한적 예시로는, 녹내장(glaucoma), 격자상각막변성(lattice dystrophy), 망막색소변성증(retinitis pigmentosa), 노화로 인한 황반 변성(age-related macular degeneration; AMD), 습성 또는 건성 AMD에 의한 광수용기 변성(photoreceptor degeneration associated with wet or dry AMD), 기타 망막 변성(other retinal degeneration), 레버씨 시신경 위축증(Leber's hereditary optic neuropathy, LHON), 시신경 드루젠(optic nerve drusen), 시신경병증(optic neuropathy) 또는 시신경염(optic neuritis) 등을 포함할 수 있다. 여기서 상기 녹내장으로는 원발성 녹내장(primary glaucoma), 저안압 녹내장(low-tension glaucoma), 원발성 폐색각 녹내장(primary angle-closure glaucoma), 급성 폐쇄각 녹내장(acute angle-closure glaucoma), 만성 폐쇄각 녹내장(chronic angle-closure glaucoma), 간헐적 폐쇄각 녹내장(intermittent angle-closure glaucoma), 만성 광우각 녹내장(chronic open-angle closure glaucoma), 색소 녹내장(pigmentary glaucoma), 비늘 녹내장(exfoliation glaucoma), 발육 이상 녹내장(developmental glaucoma), 이차 녹내장(secondary glaucoma), 수정체성 녹내장(phacogenic glaucoma), 안구 내 출혈에 의한 녹내장(glaucoma secondary to intraocular hemorrhage), 외상 녹내장(traumatic glaucoma), 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 약물 유발 녹내장(drug-induced glaucoma), 독성 녹내장(toxic glaucoma), 또는 안내 종양, 망막 박리, 안구의 화학적 화상 또는 홍채 위축에 의한 녹내장을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 (vi) 정신과 장애의 비제한적 예시로는, 조현병(schizophrenia), 망상 질환(delusional disorder), 조현정동장애(schizoaffective disorder), 조현양상 장애(schizopheniform), 공유 정신병적 장애(shared psychotic disorder), 정신병(psychosis), 편집성 인격장애(paranoid personality disorder), 조현성 성격장애(schizoid personality disorder), 경계선 인격장애(borderline personality disorder), 반사회적 인격장애(anti-social personality disorder), 자기애성 인격장애(narcissistic personality disorder), 강박 장애(obsessive-compulsive disorder), 섬망(delirium), 치매(dementia), 기분 장애(mood disorders), 양극성 장애(bipolar disorder), 우울증(depression), 스트레스 장애(stress disorder), 공황 장애(panic disorder), 광장 공포증(agoraphobia), 사회 공포증(social phobia), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 불안 장애(anxiety disorder), 또는 충동 조절 장애(impulse control disorders) 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 열거된 질환 중 특히 “항암 치료로 인한 말초신경 병증(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy; CIPN)”은 항암 치료 후 흔히 발생되지만 심각한 부작용으로, 이로 인해 항암 약물의 용량을 줄이거나 약물 치료의 중단이 불가피하게 된다. CIPN은 증상을 악화시키고 환자의 삶의 질에 영향을 미친다. 항암 치료를 받는 환자의 30 내지 40 퍼센트 정도가 CIPN 부작용을 경험하는 것으로 보고된 바 있다. CIPN은 다양한 항암제에 의해 유발될 수 있으며, 그 종류를 특별히 제한하지는 않으나, 예를 들면, 익사베틸론(Ixabepilone)(Ixempra Kit), 삼산화비소(arsenic trioxide)(Trisenox), 시타라빈(cytarabine)(Cytosar-U, Depocyt, generics), 에토포시드(etoposide), 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine)(altretamine [Hexalen]), 이포스파미드(Ifosfamide)(Ifex, generics), 메토트렉세이트(methotrexate)(Trexall, generics), 프로카바진(procarbazine)(Matulane), 빈블라스틴(vinblastine) 등이 있고, 항암제 중 가장 흔히 CIPN을 일으키는 종류로는, 플라티늄 화합물(시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin)), 빈크리스틴(vincristine), 탁산계 항암제(도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel)), 에포틸론(epothilones) (ixabepilone), 보르테조밉(bortezomib)(Velcade), 탈리도미드(thalidomide)(Thalomid) 및 레날리도미드(lenalidomide) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 하기 화학식 13으로 표시되는 니코틴산 리보사이드(NAR) 및 하기 화학식 14로 표시되는 니코틴산 모노뉴클레오티드(NAMN) 중 적어도 하나를 더 포함함으로써, NAD+ 감소에 의한 독성을 방지하거나, 축삭 변성 억제에 시너지 효과를 부여할 수 있다:
[화학식 13]
Figure pat00015
[화학식 14]
Figure pat00016
본 발명에서, "치료" 및 "개선"은 약학적 조성물을 이용하여 축삭 변성을 억제하여 축삭 변성에 의해 유발되는 다양한 신경 질환이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서, "예방"은 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 축삭 변성을 예방하여 축삭 변성에 의해 유발되는 다양한 신경 질환의 증상을 증상을 차단하거나, 그 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 안구내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 1,000 mg/kg 또는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 투여가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 축삭 변성의 예방 또는 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 예방 또는 억제 방법은 상기 화학식 13으로 표시되는 니코틴산 리보사이드(NAR) 및 상기 화학식 14로 표시되는 니코틴산 모노뉴클레오티드(NAMN) 중 적어도 하나를 추가로 더 투여함으로써, NAD+ 감소에 의한 독성을 방지하거나, 축삭 변성 억제에 시너지 효과를 부여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 투여가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 축삭 변성에 의한 신경 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 예방 또는 억제 방법은 상기 화학식 13으로 표시되는 니코틴산 리보사이드(NAR) 및 상기 화학식 14로 표시되는 니코틴산 모노뉴클레오티드(NAMN) 중 적어도 하나를 추가로 더 투여함으로써, NAD+ 감소에 의한 독성을 방지하거나, 축삭 변성 억제에 시너지 효과를 부여할 수 있다.
본 발명에서 상기 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 대상체에 소정의 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 상기 투여가 필요한 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 모두 포함할 수 있다. 여기서, 상기 포유동물의 예로는 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 상기 비-포유동물의 예로는 조류 및 어류 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기와 같이 투여되는 화합물의 제제는 특별히 제한하지 않으며, 고체 형태의 제제, 액체 형태의 제제 또는 흡인용 에어로졸 제제로 투여될 수 있으며, 사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제로 투여될 수 있고, 예를 들면, 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 투여 시 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 투여할 수 있다. 여기서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에서, "약학적으로 유효한 양"은 바람직한 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 상기 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본 발명에 개시된 화합물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 화합물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 1,000mg/kg 또는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
SARM1은 JNK 인산화를 촉진하고 그 결과 손상된 신경세포 주위에 면역 반응을 촉진하는 것으로 밝혀져 있는데, 본 발명에서 제공하는 화합물들은 p-JNK의 발현을 억제하여 축삭의 손상을 효과적으로 예방 또는 억제할 수 있고, 더 나아가 상기 축삭 변성에 의해 유발되는 다양한 신경 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명에서 제공하는 화합물들은 항암 치료로 인한 축삭 변성을 억제 또는 지연시켜 항암 치료로 인한 말초신경 병증(CIPN) 또한 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 위암 세포주 MKN1에 본 발명에 따르는 화합물을 처리한 뒤 웨스턴 블럿으로 JNK 및 인산화된 JNK의 발현 수준의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2 내지 12는 실험예 2에서 F11 세포주에 본 발명에 따르는 화합물 및 SARM1 활성화 물질인 AP20187을 처리한 뒤 웨스턴 블럿으로 인산화된 JNK의 발현 수준의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 실험예 3의 실험 설계도를 개략적으로 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 실험예 3에서 올챙이 시신경 축삭 절단 모델에 본 발명에 따르는 화합물과, 대조군으로 LSN 3154567 및 KPT9274의 처리 후 반측 뇌반구에 있는 시신경의 초록형광단백질 신호를 공초점현미경을 이용하여 촬영한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 실험예 3에서 올챙이 시신경 축삭 절단 모델에 본 발명에 따르는 화합물과, 대조군으로 LSN 3154567 및 KPT9274의 처리 후 월러변성이 지연되는 정도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 실험예 4에서 올챙이 시신경 축삭 절단 모델에 본 발명에 따르는 화합물의 처리 후 엑손 생존 스코어를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[준비예 1] 중간체 1((4-(6-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)methanamine)의 제조
Figure pat00017
4-(아미노메틸)벤조산 (1.99 mmol)과 6-아미노-m-크레졸 (1.99 mmol)을 PPA (polyphosphoric acid, excess)에 녹인 다음 200에서 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 증류수 과량에 녹인 다음 석출되는 염을 여과한 후 진공 건조하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[준비예 2] 중간체 2((4-(6-chlorobenzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)methanamine)의 제조
Figure pat00018
4-(아미노에틸)벤조산 (1.32 mmol)과 2-아미노-5-클로로페놀 (1.32 mmol)을 PPA (polyphosphoric acid, excess)에 녹인 다음 200℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 증류수 과량에 녹인 다음 석출되는 염을 여과한 후 진공 건조하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[준비예 3] 중간체 3(4-(naphtho[2,3-d]oxazol-2-yl)phenyl)methanamine)의 제조
Figure pat00019
4-(아미노에틸)벤조산 (1.32 mmol)과 3-아미노-2-나프톨 (1.32 mmol)을 PPA (polyphosphoric acid, excess)에 녹인 다음 200℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 증류수 과량에 녹인 다음 석출되는 염을 여과한 후 진공 건조하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[준비예 4] (4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민((4-(5-(methylsulfonyl)benzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)methanamine)의 제조
Figure pat00020
20ml 바이알(vial)에 4-(아미노메틸)벤조산(4-(aminomethyl)benzoic acid) (1 eq) 및 2-아미노-4-(메틸설포닐)페놀(2-amino-4-(methylsulfonyl)phenol) (1 eq)을 넣고, 폴리인산(polyphosphoric acid, PPA)을 4g 넣은 뒤 120℃에서 12시간 동안 교반 시켰다. 반응물을 10% K2CO3 수용액을 이용하여 pH 7까지 맞춘 뒤 분별 깔때기(separate funnel)로 옮기고, 디클로로메탄(dichloromethane, MC)으로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
[합성예 1] N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4276)의 제조
Figure pat00021
니코틴산 (1.06 mmol), 상기 준비예 1에서 제조된 (4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (1.06 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 2.11 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 2.11 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 3.17 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 4ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물로 N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(이하, 'A4276'이라 한다.)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).
[합성예 2] N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드의 염산염(A4276H)의 제조
Figure pat00022
상기 합성예 1에서 얻어진 A4276 (1 eq, 4.45 mmol)을 20ml 바이알에 넣고 1,4-디옥세인 내에 4M 염산이 포함된 용액(4M HCl in 1,4-dioxane) 5ml를 넣은 뒤 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에터(ether)로 희석시킨 다음 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 그 후 생성물을 여과하여 진공 펌프에서 건조시켜 A4276의 염산염(A4276H)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.96~9.92 (t,1H), 9.39~9.38 (d, 1H), 9.03~8.90 (m, 2H), 8.17~8.14 (m, 2H), 7.68~7.60 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 4.65~4.63 (d, 2H), 2.47 (s, 3H)
[합성예 3] N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4266)의 제조
Figure pat00023
니코틴산 (0.77 mmol), 상기 준비예 2에서 제조된 (4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (0.77 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.54 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 1.54 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 2.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 4ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물로 N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(이하, 'A4266'라 한다.)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
[합성예 4] N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4265)의 제조
Figure pat00024
니코틴산 (0.73 mmol), 상기 준비예 3에서 제조된 (4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (0.73 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.46 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 1.46 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 2.19 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 4ml)에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물로 N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(이하, 'A4265'이라 한다.)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 4H), 8.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
[합성예 5] N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(B1471)의 제조
Figure pat00025
니코틴산 (2.44 mmol), (4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (2.44 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 MC (dichloromethane) 과 HX (hexane)을 통해 흰색 고체의 화합물로 N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드(이하, 'B1471'이라 한다.)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.39 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 9.14 - 9.08 (m, 2H), 8.74 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 5.5, 0.7 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 5.8 Hz).
[합성예 6] N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4510)의 제조
Figure pat00026
니코틴산(1 eq, 1.41 mmol), 상기 준비예 1에서 준비한 (4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (1 eq, 1.41 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride) (1.1 eq, 1.55 mmol), HOBt (1-hydroxybenzotriazole monohydrate) (1.1 eq, 1.55 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine) (3 eq, 4.22 mmol)를 MC (0.1M, 14.1ml)에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류 하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 증류수를 첨가하여 MC로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4510)을 흰색 고체로 수득하였다 (수율 66.9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H).
[합성예 7] N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드의 염산염(A4510H)의 제조
Figure pat00027
상기 합성예 5에서 얻어진 A4510 (1 eq, 4.45 mmol)을 20ml 바이알에 넣고 1,4-디옥세인 내에 4M 염산이 포함된 용액(4M HCl in 1,4-dioxane) 5ml를 넣은 뒤 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에터(ether)로 희석시킨 다음 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 그 후 생성물을 여과하여 진공 펌프에서 건조시켜 A4510의 염산염(A4510H)을 흰색 고체로 수득하였다 (수율 90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H).
[합성예 8] N-(4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4275)의 제조
Figure pat00028
니코틴산 (2.44 mmol) 및 (4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민((4-(5-methylbenzo[d]oxazol-2-yl)phenyl)methanamine) (2.44 mmol)과, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 N-(4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4275)를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.76 - 8.73 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)
[합성예 9] N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4508)의 제조
Figure pat00029
니코틴산 (2.44 mmol), (4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)메탄아민 (2.44 mmol), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류 하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 최종 화합물(이하, 'A4508'이라 한다.)을 제조하였다.
[합성예 10 내지 30]
<반응식 1>
Figure pat00030
상기 반응식 1에 따라 하기 표 1에 나타낸 산 (2.44 mmol) 및 아민 (2.44 mmol)과, EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 4.87 mmol), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole monohydrate, 4.87 mmol) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 7.31 mmol)을 DMF(dimethylformamide, 10ml) 에 녹인 다음 상온에서 하룻밤 동안 환류 하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 separate funnel에 옮긴 다음 NH4Cl 수용액을 첨가한 다음 EA (ethyl acetate)로 3번 추출하였다. 추출물은 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% methanol in dichloromethane)로 정제한 후, 진공펌프에서 건조시켜 하기 표 2에 함께 나타낸 최종 화합물을 제조하였다.
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
[실험예 1] 축삭 변성을 유발하는 SARM1 효소의 억제능 확인(1)
전술한 바와 같이, SARM1이 외상성 축삭 손상 (Traumatic Axonal injury) 모델에서 하위 신호전달로서 MKK4-JNK를 통해 축삭 변성을 촉진하는 것으로 밝혀져 있고 (Yang et al. Cell 2015, PMID 25594179), SARM1은 JNK 인산화를 촉진하고 그 결과 손상된 신경세포 주위에 면역 반응을 촉진하는 것으로 밝혀져 있다 (Wang et al. Cell Reports 2018, PMID 29669278). 또한, 축삭 변성에 있어 JNK 경로가 요구되며, JNK 억제 시 이러한 축삭의 변성이 지연된다는 것이 밝혀져 있다 (Miller et al. Nature Neuroscience volume 12, pages 387-389(2009); PNAS December 26, 2012 109 (52) 21199-21200).
이에 따라 본 발명에 따른 화합물의 축삭 변성 억제 효과를 확인하기 위하여, 이들 화합물들의 SARM1 효소의 억제능을 분석하였고, 상세하게는 SARM1의 대표적인 하위 조절 마커인 JNK 단백질의 인산화 감소 여부를 웨스턴 블롯 분석(Western blot assay)으로 확인하였다. 상기 웨스턴 블롯 분석에 사용된 단백질의 준비 방법은 하기와 같다. 위암 세포주 MKN1에 PBS를 처리하여 수득(harvest)하고, PBS로 세척 후 상기 합성예에서 제조된 A4276H, A4510H, A4265, A4275, A4367, A4375, A4376 및 A4512이 포함되어 있는 세포 용해 버퍼(cell lysis buffer)인 RIPA 버퍼를 이용하여 용해시켰다. 상기 용해된 용액을 원심분리기를 이용하여 전체 용액을 분획한 뒤, 단백질이 포함된 용액만을 추출하였다. 상기 추출된 단백질은 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 정량화 하였다. 정량화를 통해 얻은 동일 농도의 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드(polyacrylamide) 겔 전기영동을 수행하여 분리한 뒤, PVDF 막에 옮겼다. 단백질이 옮겨진 막은 비 특이적 결합을 줄이기 위하여 5% 탈지유(non-fat milk)가 포함된 TBS-T(Tris-buffered saline/0.1% Tween-20) 용액으로 상온에서 1시간 동안 차단(blocking)한 후, 5% BSA 용액에 희석된 1차 항체를 4 ℃ 조건에서 12시간 이상 동안 반응시킨 뒤, 2차 항체(1:5000 희석)를 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 시각화를 위해서는 강화된 화학발광 시스템(Enhanced chemiluminescence system)을 이용하였다. 웨스턴 블롯 분석은 대표적인 SARM1에 의해 조절을 받는 마커인 JNK 인산화 단백질을 이용하여 수행하였고, 발현의 정량적 비교를 위하여 항존(housekeeping) 단백질인 Hsp90을 이용하였으며, 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본원발명에 따르는 화합물 모두 JNK 인산화를 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 한편, 도면에 나타내진 않았지만, N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4266)도 JNK 인산화를 억제하는 효과를 갖는 것을 알 수 있었다. 이들은 공통적으로 니코틴아마이드 그룹과 벤조옥사졸 그룹을 양쪽에 가지고 있는 특징을 나타낸다.
[실험예 2] 축삭 변성을 유발하는 SARM1 효소의 억제능 확인(2)
실험하기 24 시간 전에 F11 세포주 (마우스 신경모세포종 세포주를 N18TG-2, 배아 랫트 후근 신경절(dorsal-root ganglion; DRG) 뉴런과의 융합물)을 6-웰 플레이트에 3 X 105 세포씩 접종하였다. 리포펙타민 2000 시약을 사용하여 pCMV-FKBPF36V-TIR 벡터를 각 웰당 1 ug씩 형질 감염시켰다. FKBP 도메인(FKBPF36V)를 TIR에 붙인 이유는 AP20187 물질의 투여 시 FKBP 도메인의 이합체화(dimerization)를 인위적으로 유도할 수 있고, 이는 결과적으로 뒤에 붙은 SARM1 TIR 도메인의 이합체화를 유도하여 활성화시키기 때문이다. 24 시간 경과 후 본 발명에 따르는 화합물들을 10 uM의 농도로 1시간 동안 전처리 후 TIR 도메인 활성화를 위하여 AP20187을 500nM로 처리하였다. 24 시간 경과 후 차가운 PBS로 각 웰을 세척한 뒤 RIPA 버퍼를 이용하여 용혈 시켰다. 이후 브래드포드 어쎄이(Bradford assay) 방법으로 정량화 후 SDS 버퍼로 샘플링하였다. 12% SDS-PAGE 겔에 10 ug의 시료를 로딩하였다. 단백질이 로딩된 겔을 PVDF 막에 이동시키고 블러킹 용액(5% 탈지유)에 1 시간 동안 배양시킨 후 1차 항체를 1:1000으로 희석하여 4 ℃에서 12시간 이상 항원-항체 반응을 시켰다. 결합하지 않은 항체를 1x TBST를 이용하여 10분간 3번 세척 후 2차 항체를 1:3000으로 희석하여 상온에서 1시간 동안 항원-항체 반응을 시켰다. 또한, 결합하지 않은 항체를 1x TBST를 이용하여 10분간 3번 세척 후 ECL 용액을 이용하여 발색 반응을 일으켜 밴드를 감별하였다. 그 결과는 도 2 내지 12에 나타내었다.
도 2 내지 12에서 보는 바와 같이 본원발명에 따르는 화합물 모두 JNK 인산화를 억제하는 효과를 갖는 것을 알 수 있었고, 억제된 JNK 단백질의 인산화가 AP20187에 의해 회복되지 않았는 바, 상기 화합물들의 JNK 인산화 억제가 SARM1 억제 혹은 그 하위경로 억제에 의한 효과임을 규명하였다. 참고로, 상기 AP20187은 FKBP 도메인의 이합체화를 촉진하여 활성화시키는 물질로 알려져 있다 (Yang et al. Cell 2015, PMID 25594179; Wang et al. Cell Reports 2018, PMID 29669278).
[실험예 3] 올챙이 시신경 축삭 절단 모델 준비와 약물 효력 실험(1)
본 발명에 따른 화합물에 있어서 올챙이 시신경 축삭 절단 모델에 대한 축삭 보호 효과를 확인하기 위하여 도 13에 나타낸 설계도에 따라 실험을 수행하였다. 상세하게는, 인 비트로(in vitro) 수정된 제노프스 트로피칼리스(Xenopus tropicalis, 아프리카 개구리) 배아(Nasco, Fort Atkinson, WI 53538, 미국)를 27기(stage)까지 배양한 다음, 전기천공(electroporation)법을 통해 한 쪽 눈의 망막 전구체 세포에 초록형광단백질(Enhanced Green Fluorescence Protein, EGFP) 발현 플라스미드(plasmid) DNA를 전달한다. 이후 41기까지 배양하면 초록형광단백질을 발현하는 망막신경절세포(retinal ganglion cell)의 축삭(axon)이 반측 뇌반구의(contralateral brain hemisphere) 시각천정(optic tectum)에 도달하며, 이 축삭 다발을 시신경(optic nerve)라 한다. 41기에 시신경을 절단(axotomy)하면 약 72시간에 걸처 세포체(cell body)로 부터 먼 쪽(distal) 축삭이 조각나며 퇴화되는 월러변성(Wallerian degeneration)이 일어난다. 시신경 절단과 동시에 N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드(A4510)와, 대조군으로 LSN 3154567 및 KPT9274의 각종 약물을 처리한 후 48 시간 후 인산완충염수(phosphate buffered saline)에 용해된 4% 파라포름알데히드(4% paraformaldehyde) 용액에 배아를 고정하였다. 고정된 배아의 뇌를 적출한 후 반측 뇌반구에 있는 시신경의 초록형광단백질 신호를 공초점현미경(모델명 LSM700, Carl Zeiss, Oberkochen, 독일)을 이용하여 촬영하여 그 결과를 도 14에 나타내었다. 제노프스 시신경의 월러변성은 절단 후 24 시간, 48 시간, 72 시간마다 정형적인 패턴으로 일어나는데, 약물처리 군의 월러변성 정도를 이 패턴에 비교하여 월러변성이 지연되는 정도를 %로 정량화하여 그 결과를 도 15에 나타내었다.
도 14 및 15에서 보는 바와 같이, 대조군으로 처리한 LSN 3154567 및 KPT9274은 유의미한 축삭 보호 효과를 나타내지 않았으나, 본 발명에 따른 화합물은 우수한 축삭 보호 효과를 나타내는 것을 볼 수 있었다.
[실험예 4] 올챙이 시신경 축삭 절단 모델 준비와 약물 효력 실험(2)
본 발명에 따른 화합물에 있어서 올챙이 시신경 축삭 절단 모델에 대한 축삭 보호 효과를 확인하기 위하여, 상기 실험예 3과 동일한 방법으로 수행하되, 제27기(stage 27, 망막 발생 전) 제노프스 트로피칼리스(Xenopus tropicalis) 올챙이 한 쪽 망막에 DNA 전기천공법(electroporation)으로 GFP를 발현시킨다), 제43기(stage 43, 망막과 뇌의 시각중추간의 연결이 끝난 시기)에 전기천공된 망막의 축삭을 절단하고 24 시간 간격으로 조직을 고정하여 뇌를 적출한 뒤, 뇌의 배쪽중심선(ventral midline)을 절제하여 펼친 후 공초점현미경(LSM700, 칼자이스, 20x, z-step 3 μm)로 반대쪽 뇌반구(contra-lateral brain hemisphere)에 있는 GFP 신호를 촬영하였다. 이를 통해 시교차(optic chiasm)부터 시각중추(optic tectum)에 이르는 시각로(optic tract)를 따라 위치하는 망막신경절세포(retinal gagnlion cell) 축삭(axon)을 관찰할 수 있었다. 축삭을 절단하지 않은 끊김없는 GFP 신호를 관찰할 수 있으며 이를 건강한 축삭으로 정의하였다. 축삭 절단 후 시간이 지날 수록 시각로를 따라 연속적인 GFP 신호가 없어지기 때문에 축삭 퇴화를 정량화할 수 있다. 대부분의 경우, 정상 조직에 대비하여 24 시간 후에는 약 50 %, 48 시간 후에는 약 10 %, 72 시간 후에는 0 %의 건강한 축삭이 보인다. 약물에 의한 축삭 퇴화 억제의 정도는 축삭 절단 후 48 시간 후에 평가하였다. 약물로는 N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드의 염산염(A4510H)과, 대조군으로 DMSO를 축삭 절단과 동시에 처리하며 실험을 할 때마다 절단하지 않은 대조군 그룹을 포함하여 실험하였다. 대조군을 100 %로 보고, 실험군 이미지에서 건강한 축삭의 비율을 계산하여 이를 축삭 생존 점수로 사용하여(0 ~ 100 %), 그 결과를 도 16에 나타내었다.
도 16에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드의 염산염(A4510H)은 우수한 축삭 보호 효과를 나타내는 것을 볼 수 있었다.
[실험예 5] 항암제에 따르는 축삭 변성의 억제 효과 확인
마우스 태아 (생후 1~5일)의 배근신경절(dorsal root ganglia, DRG)을 세포 단위로 분리한 후 미소유체기구(microfluidic device)에 배양함으로써 세포체(cell body)와 축삭(axon)을 유체학적으로 구획화하였다. 이때 본 발명에 따르는 합성예 1 내지 30의 화합물의 약물을 축삭 영역에만 처리하였고, 세포체 영역 배지의 양을 축삭 영역 배지 양보다 많게 하여 배지의 높이 차이로 인한 압력을 가해줌으로써 축삭 영역에 처리된 약물이 세포체 영역으로 이동하는 것을 방지하였다. 상기 약물은 빈크리스틴 또는 파클리탁셀의 항암제 처리 24시간 전에 처리하였다. 대조군(Untreated), 빈크리스틴/파클리탁셀 처리군, 그리고 약물 처리군(Vincristine 40nM /Paclitaxel 100nM+ 시험 약물 2μM)으로 총 3군의 실험군으로 나누어 실험을 진행하였다. 약물 처리 24시간 후 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde, PFA)로 고정하였다. 아세틸화-알파-튜뷸린으로 면역세포화학(Immunocytochemistry, ICC)을 진행하여 형광현미경으로 축삭의 퇴화정도를 이미징함으로써 축삭의 퇴화를 정량적으로 분석하였다.
그 결과, 도면에 도시하지는 않았지만, 본 발명에 따르는 화합물을 처리한 경우 추후 빈크리스틴(Vincristine)이나 파클리탁셀(Paclitaxel)과 같은 항암제를 처리하여도 축삭 변성이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
이를 통해 본 발명의 화합물은 축삭 변성 억제 효과뿐만 아니라, 항암제에 의한 축삭 손상을 보호하여 항암 치료로 인한 말초신경 병증(CIPN)을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 축삭 변성의 예방 또는 억제용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00039

    상기 화학식 1에서,
    X1 내지 X5는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이되, X1 내지 X5는 중 적어도 하나는 N이고;
    L1은 직접결합이거나 C1~C6의 알킬렌기이고;
    L2 및 L3은 각각 독립적으로 직접결합, C1~C6의 알킬렌기, C3~C7의 사이클로알킬렌기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기, 2가 C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 2가 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R1은 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기 및 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식 2로 표시되는 기이며;
    R3는 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 R3가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 R3가 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
    상기 L1 내지 L3의 알킬렌기와, 상기 L2 및 L3의 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기, 2가 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 2가 비-방향족 축합 헤테로 다환기와, 상기 R1의 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    상기 R3의 알킬기, 알콕시기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기, 알킬 설포닐기 및 이웃하여 존재하는 복수 개의 R3가 결합하여 형성되는 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬 환, 아릴환, 헤테로아릴 환, 비-방향족 축합 다환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    [화학식 2]
    Figure pat00040

    상기 화학식 2에서,
    *는 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    L4 및 L5는 각각 독립적으로 직접결합, C1~C6의 알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기, *-(CH2)a-O-(CH2)b-*, 카보닐기(*-C(=O)-*), *-N(R5)-* 및 아마이드기(*-C(=O)-N(H)-* 또는 *-N(H)-C(=O)-*)로 이루어진 군에서 선택되며;
    a 및 b는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    R4는 C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기 및 *-N(R6)(R7)으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5는 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기 및 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되거나, 이들이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성하고;
    상기 R5의 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    상기 L4 및 L5의 알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기와, 상기 R4, R6 및 R7의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기와, 상기 R6 및 R7의 알킬기와, 상기 R6 및 R7이 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 치환기가 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인, 약학적 조성물:
    [화학식 3]
    Figure pat00041

    상기 화학식 3에서,
    X1 및 X3 내지 X5, L1 내지 L3, R1 및 R2 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물인, 약학적 조성물:
    [화학식 6]
    Figure pat00042

    상기 화학식 6에서,
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 m이 2 내지 6의 정수인 경우, 복수 개의 R9 및 R10 각각은 서로 동일하거나 상이하고;
    상기 R9 및 R10의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    X1 내지 X5, L2, L3, R1 및 R2 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 L2는 직접결합이거나 C1~C6의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 C1~C6의 알킬렌기이고;
    상기 L3는 직접결합이거나 C3~C7의 사이클로알킬렌기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 L3의 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되는, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물인, 약학적 조성물:
    [화학식 7]
    Figure pat00043

    상기 화학식 7에서,
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 n이 2 내지 6의 정수인 경우, 복수 개의 R11 및 R12 각각은 서로 동일하거나 상이하고;
    상기 R11 및 R12의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    X1 내지 X5, L1, L3, R1 및 R2 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 8 또는 9로 표시되는 화합물인, 약학적 조성물:
    [화학식 8]
    Figure pat00044

    [화학식 9]
    Figure pat00045

    상기 화학식 8 및 9에서,
    o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    q는 0 내지 5의 정수이며;
    R13은 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R13이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    상기 R13의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    X1 내지 X5, L1, L2, R1 및 R2 각각은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R4는 하기 화학식 12로 표시되는 기인, 약학적 조성물:
    [화학식 12]
    Figure pat00046

    상기 화학식 12에서,
    *는 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    Y1은 O 또는 S이며;
    Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 C(R14)이고;
    R14는 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 R14가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 R14가 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
    상기 R14의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기, 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기 및 알킬 설포닐기와, 이웃하여 존재하는 복수 개의 R14가 결합하여 형성되는 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬 환, 아릴환, 헤테로아릴 환, 비-방향족 축합 다환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R4는 하기 화학식 a1 내지 a7 중 어느 하나로 표시되는, 약학적 조성물:
    Figure pat00047

    상기 화학식 a1 내지 a7에서,
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    s는 0 내지 6의 정수이며;
    t는 0 내지 10의 정수이고;
    u는 0 내지 3의 정수이며;
    R15는 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 R15가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 R15는 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
    상기 R15의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기, 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기 및 알킬 설포닐기와, 이웃하여 존재하는 복수 개의 R15가 결합하여 형성되는 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬 환, 아릴환, 헤테로아릴 환, 비-방향족 축합 다환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    상기 Y1은 제7항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 약학적 조성물:
    N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)벤즈아마이드;
    N-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-(피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    메틸 2-(4-(니코틴아마이도메틸)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트;
    N-(4-(6-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(((1r,4r)-4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로헥실)메틸)니코틴아마이드;
    N-(((1r,4r)-4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로헥실)메틸)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)-3-(피리딘-3-일)프로판아마이드;
    N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)니코틴아마이드;
    N-(2-(니코틴아미도)에틸)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드;
    N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(피페리딘-1-일) 벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(피리딘-2-일메톡시) 벤질)니코틴아마이드.
  10. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 축삭 변성에 의한 신경 질환의 예방 또는 억제용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00048

    상기 화학식 1에서,
    X1 내지 X5는 각각 독립적으로 N 또는 C(R3)이되, X1 내지 X5는 중 적어도 하나는 N이고;
    L1은 직접결합이거나 C1~C6의 알킬렌기이고;
    L2 및 L3은 각각 독립적으로 직접결합, C1~C6의 알킬렌기, C3~C7의 사이클로알킬렌기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기, 2가 C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 2가 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R1은 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기 및 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 하기 화학식 2로 표시되는 기이며;
    R3는 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 R3가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 R3가 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
    상기 L1 내지 L3의 알킬렌기와, 상기 L2 및 L3의 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기, 2가 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 2가 비-방향족 축합 헤테로 다환기와, 상기 R1의 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    상기 R3의 알킬기, 알콕시기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기, 알킬 설포닐기 및 이웃하여 존재하는 복수 개의 R3가 결합하여 형성되는 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬 환, 아릴환, 헤테로아릴 환, 비-방향족 축합 다환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    [화학식 2]
    Figure pat00049

    상기 화학식 2에서,
    *는 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    L4 및 L5는 각각 독립적으로 직접결합, C1~C6의 알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기, *-(CH2)a-O-(CH2)b-*, 카보닐기(*-C(=O)-*), *-N(R5)-* 및 아마이드기(*-C(=O)-N(H)-* 또는 *-N(H)-C(=O)-*)로 이루어진 군에서 선택되며;
    a 및 b는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    R4는 C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기 및 *-N(R6)(R7)으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5는 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기 및 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되거나, 이들이 서로 결합하여 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성하고;
    상기 R5의 알킬기, 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    상기 L4 및 L5의 알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기와, 상기 R4, R6 및 R7의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기와, 상기 R6 및 R7의 알킬기와, 상기 R6 및 R7이 결합하여 형성되는 헤테로사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 치환기가 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있다.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인, 약학적 조성물:
    [화학식 3]
    Figure pat00050

    상기 화학식 3에서,
    X1 및 X3 내지 X5, L1 내지 L3, R1 및 R2 각각은 제10항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물인, 약학적 조성물:
    [화학식 6]
    Figure pat00051

    상기 화학식 6에서,
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 m이 2 내지 6의 정수인 경우, 복수 개의 R9 및 R10 각각은 서로 동일하거나 상이하고;
    상기 R9 및 R10의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    X1 내지 X5, L2, L3, R1 및 R2 각각은 제10항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 L2는 직접결합이거나 C1~C6의 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 C1~C6의 알킬렌기이고;
    상기 L3는 직접결합이거나 C3~C7의 사이클로알킬렌기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬렌기, C6~C14의 아릴렌기 및 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴렌기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 L3의 사이클로알킬렌기, 헤테로사이클로알킬렌기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되는, 약학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물인, 약학적 조성물:
    [화학식 7]
    Figure pat00052

    상기 화학식 7에서,
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 n이 2 내지 6의 정수인 경우, 복수 개의 R11 및 R12 각각은 서로 동일하거나 상이하고;
    상기 R11 및 R12의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    X1 내지 X5, L1, L3, R1 및 R2 각각은 제10항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 8 또는 9로 표시되는 화합물인, 약학적 조성물:
    [화학식 8]
    Figure pat00053

    [화학식 9]
    Figure pat00054

    상기 화학식 8 및 9에서,
    o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    q는 0 내지 5의 정수이며;
    R13은 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R13이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    상기 R13의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기 및 비-방향족 축합 헤테로 다환기는 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기 및 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하고;
    X1 내지 X5, L1, L2, R1 및 R2 각각은 제10항에서 정의된 바와 같다.
  16. 제10항에 있어서,
    상기 R4는 하기 화학식 12로 표시되는 기인, 약학적 조성물:
    [화학식 12]
    Figure pat00055

    상기 화학식 12에서,
    *는 결합이 이루어지는 부분을 의미하고;
    Y1은 O 또는 S이며;
    Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 C(R14)이고;
    R14는 수소, 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 R14가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 R14가 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
    상기 R14의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기, 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기 및 알킬 설포닐기와, 이웃하여 존재하는 복수 개의 R14가 결합하여 형성되는 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬 환, 아릴환, 헤테로아릴 환, 비-방향족 축합 다환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 R4는 하기 화학식 a1 내지 a7 중 어느 하나로 표시되는, 약학적 조성물:
    Figure pat00056

    상기 화학식 a1 내지 a7에서,
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    s는 0 내지 6의 정수이며;
    t는 0 내지 10의 정수이고;
    u는 0 내지 3의 정수이며;
    R15는 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이때 상기 R15가 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며, 혹은 이웃하여 존재하는 복수 개의 R15는 서로 결합하여 C3~C7의 사이클로알킬 환, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬 환, C6~C14의 아릴 환, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴 환, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환 또는 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환을 형성할 수 있고;
    상기 R15의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 비-방향족 축합 다환기, 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 알콕시 카보닐기 및 알킬 설포닐기와, 이웃하여 존재하는 복수 개의 R15가 결합하여 형성되는 사이클로알킬 환, 헤테로사이클로알킬 환, 아릴환, 헤테로아릴 환, 비-방향족 축합 다환 및 비-방향족 축합 헤테로 다환은 각각 독립적으로 할로겐, C1~C6의 알킬기, C1~C6의 알콕시기, C3~C7의 사이클로알콕시기, C3~C7의 사이클로알킬기, 핵원자수 5 내지 7개의 헤테로사이클로알킬기, C6~C14의 아릴기, 핵원자수 5 내지 14개의 헤테로아릴기, C5~C14의 비-방향족(non-aromic) 축합 다환기, 핵원자수 5 내지 14개의 비-방향족 축합 헤테로 다환기, 카복시기(*-C(=O)-OH), C1~C6의 알콕시 카보닐기 및 C1~C6의 알킬 설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    상기 Y1은 제16항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 약학적 조성물:
    N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-에틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)벤즈아마이드;
    N-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-(피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    메틸 2-(4-(니코틴아마이도메틸)페닐)벤조[d]옥사졸-7-카복실레이트;
    N-(4-(6-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(((1r,4r)-4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로헥실)메틸)니코틴아마이드;
    N-(((1r,4r)-4-(5-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로헥실)메틸)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)-3-(피리딘-3-일)프로판아마이드;
    N-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)페닐)니코틴아마이드;
    N-(4-(5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)니코틴아마이드;
    N-(2-(니코틴아미도)에틸)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사마이드;
    N-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(피페리딘-1-일) 벤질)니코틴아마이드;
    N-(4-(피리딘-2-일메톡시) 벤질)니코틴아마이드.
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