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KR101893879B1 - 신규한 cdk 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 cdk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 cdk 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 cdk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Publication number
KR101893879B1
KR101893879B1 KR1020170041793A KR20170041793A KR101893879B1 KR 101893879 B1 KR101893879 B1 KR 101893879B1 KR 1020170041793 A KR1020170041793 A KR 1020170041793A KR 20170041793 A KR20170041793 A KR 20170041793A KR 101893879 B1 KR101893879 B1 KR 101893879B1
Authority
KR
South Korea
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purin
cyclobutyl
substituted
cancer
ylmethylamino
Prior art date
Application number
KR1020170041793A
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English (en)
Inventor
황종연
하재두
조성윤
김필호
박지훈
이정옥
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 신규한 CDK 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 CDK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 CDK 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CDK(cyclin dependent kinase)를 우수하게 저해하는 바, CDK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있을 뿐 아니라, 특히 CDK 2 및 CDK 5에 우수한 재해활성을 나타내는 바, 예를 들어 암 또는 신경퇴행성 질환의 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 CDK 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 CDK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel CDK inhibitory compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition for use in preventing or treating CDK relating diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 CDK 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 CDK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
세포 분열 및 유전자 전사와 같은 기본적인 세포 과정은 CDKs(cyclin-dependent serine/threonine kinases)에 의해 조절된다. CDK의 활성은 사이클린 A, 사이클린 B, 사이클린 C, 사이클린 D, 사이클린 E 등의 특이적 활성화 사이클린 조절자(cyclin regulatory subunits)와의 고도의 연관성에 의해 조절된다. CDK 1-4, 6, 10, 11은 세포 분열의 각각의 단계에 관여하고, CDK 7-9는 RNA 중합 효소 II를 조절함으로써 유전자 전사에 관여한다.
상기 각 CDK의 발현은 세포주기의 특정 단계에 따라 크게 변화하는데, 포유동물 세포에서 사이클린 A/B와 복합체를 이루는 CDK 1은 G2에서 M 상으로의 진행을 조절하고, Cyclin D가 있는 CDK 4와 CDK 6은 G1- 단계에서 S- 단계로의 진행을 제어하여 DNA 합성을 개시하고, 사이클린 E/A와 복합체를 이루는 CDK 2는 S- 단계에서 DNA 합성 과정을 완료시키고, CDK 7-9는 각각 사이클린 H, C, T와 복합체를 형성하여 기저 전사 과정을 조절한다.
한편, CDK 5는 사이클린과 복합체를 형성하는 여타 CDK 와는 달리 단백질 35 (p35), 이의 이성질체인 p39 및 이들 각각의 단백질 분해 단편인 p25와 p29에 의해 활성화된다. 활성화된 CDK 5는 대뇌 피질의 연결, 생존, 이동 및 발달에 핵심적인 기능을 하므로, 알츠하이머병 및 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경계 질환과 관련된다.
또한, 세포주기 조절 인자 단백질의 기능에서 비정상적인 변화는 암 발달에서 나타나는 특징으로, CDK 1의 과발현은 암의 전이 위험 증가와 관련이 있고, CDK 2의 과발현은 80% 이상의 암종에서 관찰된다. CDK 4 및 6의 과발현은 대장암의 좋지 않은 예후와 관련이 있고, CDK 5 활성화는 전립선 및 췌장암을 비롯한 다양한 종류의 종양에서 관찰된다. 또한, CDK 5는 암세포에서 면역 내성을 유도하는, 세포 사멸 리간드 1(PD-L1)의 발현에 관여한다.
따라서, CDK 효소를 표적한 저해제 개발은 CDK 관련 질환에 중요한 연구과제가 되고 있고, 궁극적으로 암 또는 신경계 질환과 같은 CDK 관련 질환의 치료 약물 개발을 목표로 하고 있으나, 현재까지는 CDK 4 및 6을 표적하는 팔보시크립(palbociclib)만이 FDA의 승인을 받은 바(특허문헌 1), 여전히 CDK 저해 활성이 우수한 화합물, 바람직하게, CDK 중에서도 CDK 4 및 6을 제외한 CDK 패밀리에서 우수한 저해 활성을 나타내는 화합물 개발이 요구되고 있는 상황이다.
이에, 본 발명자들은 CDK 저해 활성이 우수하고, 바람직하게 CDK 하위 패밀리 중, CDK 2 및 CDK 5에 대한 선택적 저해 활성을 가지는 신규 CDK 저해제를 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 신규한 CDK 저해 화합물이 CDK 2 및 CDK 5에 대한 우수한 저해 활성을 나타냄을 확인하여, 이로부터 CDK 관련 질환, 특히 CDK 2 및 CDK 5와 연관된 질환인 암, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인한 바, 본 발명을 완성하였다.
WO 2016030439 A1
본 발명의 목적은 신규한 CDK 저해 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 CDK 저해 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 CDK 저해 화합물을 유효성분으로 함유하는 CDK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 CDK 저해 화합물을 유효성분으로 함유하는 CDK 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 CDK 저해 화합물을 치료가 필요한 대상(subject))에 투여하는 단계를 포함하는 CDK 관련 질환의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017031856779-pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3- 10사이클로알킬C1 - 10알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬C1 -10알킬, 치환 또는 비치환된 C6- 10아릴C1 - 10알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬이되,
여기서, 상기 치환된 C3-10의 사이클로알킬, 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환된 C3- 10사이클로알킬C1 - 10알킬, 치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬C1 - 10알킬, 치환된 C6- 10아릴C1 - 10알킬 및 치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로젠, 시아노, 히드록시, 페닐, C1-2알킬페닐, 치환 또는 비치환된 벤족시, tert-부틸옥시카보닐(-Boc), 아미노, 치환 또는 비치환된 C1- 2알킬아미노, 치환 또는 비치환된 디C1 - 2알킬아미노, 설포닐, C1- 2알킬설포닐, 설포닐C1 - 2알킬, 아미노설포닐, C1- 2알킬아미노설포닐 및 디C1 - 2알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 C3-10의 사이클로알킬, C3-10의 헤테로사이클로알킬, C6-10의 아릴 및 C5-10의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 고리와 융합(fused)되고,
다시 여기서, 상기 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 치환된 벤족시, 치환된 C1- 2알킬아미노, 치환된 디C1 - 2알킬아미노는 -CF3, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 치환 또는 비치환된 C3- 5사이클로알킬렌 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3- 5헤테로사이클로알킬렌이되,
여기서, 상기 치환된 C3- 5사이클로알킬렌 및 치환된 C3- 5헤테로사이클로알킬렌은 히드록시, 할로젠, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고; 및
R3는 히드록시, 트리이소프로필실일옥시(-OTIPS), 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 카르복시, C1- 2알킬카르복시, -NH-CO-R4, -NH-R4, -CO-NH-R4, -CO-R4, -NH-CO-R4-CO-NH-R5, -CO-NH-R4-CO-NH-R5, -NH-CO-R4-NH-CO-R5, 또는 -CO-NH-R4-NH-CO-R5이되,
여기서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3- 10사이클로알킬C1 -10알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬C1 - 10알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-10알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬이되,
다시 여기서, 상기 치환된 C3-10의 사이클로알킬, 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환된 C3- 10사이클로알킬C1 -10알킬, 치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬C1 - 10알킬, 치환된 C6- 10아릴C1 - 10알킬 및 치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로젠, 시아노, 히드록시, 페닐, C1-2알킬페닐, 치환 또는 비치환된 벤족시, tert-부틸옥시카보닐(-Boc), 아미노, 치환 또는 비치환된 C1- 2알킬아미노, 치환 또는 비치환된 디C1 - 2알킬아미노, 설포닐, C1-2알킬설포닐, 설포닐C1 - 2알킬, 아미노설포닐, C1- 2알킬아미노설포닐 및 디C1 - 2알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 C3-10의 사이클로알킬, C3-10의 헤테로사이클로알킬, C6-10의 아릴 및 C5-10의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 고리와 융합(fused)되고,
또 다시 여기서, 상기 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 치환된 벤족시, 치환된 C1- 2알킬아미노, 치환된 디C1 - 2알킬아미노는 -CF3, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 6-클로로퓨린을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 R1-NH2를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017031856779-pat00002
상기 반응식 1에서,
R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
B는 -OTIPS 또는 -NHBoc이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 신경퇴행성(neurodegenerative) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 또는 신경퇴행성(neurodegenerative) 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 CDK 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CDK(cyclin dependent kinase)를 우수하게 저해하는 바, CDK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있을 뿐 아니라, 특히 CDK 2 및 CDK 5에 우수한 재해활성을 나타내는 바, 예를 들어 암 또는 신경퇴행성 질환의 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017031856779-pat00003
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3- 10사이클로알킬C1 - 10알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬C1 -10알킬, 치환 또는 비치환된 C6- 10아릴C1 - 10알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬이되,
여기서, 상기 치환된 C3-10의 사이클로알킬, 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환된 C3- 10사이클로알킬C1 - 10알킬, 치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬C1 - 10알킬, 치환된 C6- 10아릴C1 - 10알킬 및 치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로젠, 시아노, 히드록시, 페닐, C1-2알킬페닐, 치환 또는 비치환된 벤족시, tert-부틸옥시카보닐(-Boc), 아미노, 치환 또는 비치환된 C1- 2알킬아미노, 치환 또는 비치환된 디C1 - 2알킬아미노, 설포닐, C1- 2알킬설포닐, 설포닐C1 - 2알킬, 아미노설포닐, C1- 2알킬아미노설포닐 및 디C1 - 2알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 C3-10의 사이클로알킬, C3-10의 헤테로사이클로알킬, C6-10의 아릴 및 C5-10의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 고리와 융합(fused)되고,
다시 여기서, 상기 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 치환된 벤족시, 치환된 C1- 2알킬아미노, 치환된 디C1 - 2알킬아미노는 -CF3, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 치환 또는 비치환된 C3- 5사이클로알킬렌 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3- 5헤테로사이클로알킬렌이되,
여기서, 상기 치환된 C3- 5사이클로알킬렌 및 치환된 C3- 5헤테로사이클로알킬렌은 히드록시, 할로젠, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고; 및
R3는 히드록시, 트리이소프로필실일옥시(-OTIPS), 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 카르복시, C1- 2알킬카르복시, -NH-CO-R4, -NH-R4, -CO-NH-R4, -CO-R4, -NH-CO-R4-CO-NH-R5, -CO-NH-R4-CO-NH-R5, -NH-CO-R4-NH-CO-R5, 또는 -CO-NH-R4-NH-CO-R5이되,
여기서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3- 10사이클로알킬C1 -10알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬C1 - 10알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-10알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬이되,
다시 여기서, 상기 치환된 C3-10의 사이클로알킬, 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환된 C3- 10사이클로알킬C1 -10알킬, 치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬C1 - 10알킬, 치환된 C6- 10아릴C1 - 10알킬 및 치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로젠, 시아노, 히드록시, 페닐, C1-2알킬페닐, 치환 또는 비치환된 벤족시, tert-부틸옥시카보닐(-Boc), 아미노, 치환 또는 비치환된 C1- 2알킬아미노, 치환 또는 비치환된 디C1 - 2알킬아미노, 설포닐, C1-2알킬설포닐, 설포닐C1 - 2알킬, 아미노설포닐, C1- 2알킬아미노설포닐 및 디C1 - 2알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 C3-10의 사이클로알킬, C3-10의 헤테로사이클로알킬, C6-10의 아릴 및 C5-10의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 고리와 융합(fused)되고,
또 다시 여기서, 상기 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 치환된 벤족시, 치환된 C1- 2알킬아미노, 치환된 디C1 - 2알킬아미노는 -CF3, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게, 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 2]
Figure 112017031856779-pat00004
상기 화학식 2에 있어서,
R1, R3는 제1항에서 정의한 바와 같고,
A는 탄소 또는 질소 원자이다.
보다 바람직하게,
R1은
Figure 112017031856779-pat00005
,
Figure 112017031856779-pat00006
,
Figure 112017031856779-pat00007
,
Figure 112017031856779-pat00008
,
Figure 112017031856779-pat00009
,
Figure 112017031856779-pat00010
,
Figure 112017031856779-pat00011
,
Figure 112017031856779-pat00012
,
Figure 112017031856779-pat00013
,
Figure 112017031856779-pat00014
,
Figure 112017031856779-pat00015
,
Figure 112017031856779-pat00016
,
Figure 112017031856779-pat00017
,
Figure 112017031856779-pat00018
,
Figure 112017031856779-pat00019
,
Figure 112017031856779-pat00020
,
Figure 112017031856779-pat00021
,
Figure 112017031856779-pat00022
,
Figure 112017031856779-pat00023
,
Figure 112017031856779-pat00024
,
Figure 112017031856779-pat00025
,
Figure 112017031856779-pat00026
,
Figure 112017031856779-pat00027
,
Figure 112017031856779-pat00028
,
Figure 112017031856779-pat00029
,
Figure 112017031856779-pat00030
,
Figure 112017031856779-pat00031
,
Figure 112017031856779-pat00032
,
Figure 112017031856779-pat00033
,
Figure 112017031856779-pat00034
,
Figure 112017031856779-pat00035
,
Figure 112017031856779-pat00036
,
Figure 112017031856779-pat00037
,
Figure 112017031856779-pat00038
,
Figure 112017031856779-pat00039
,
Figure 112017031856779-pat00040
,
Figure 112017031856779-pat00041
,
Figure 112017031856779-pat00042
,
Figure 112017031856779-pat00043
,
Figure 112017031856779-pat00044
,
Figure 112017031856779-pat00045
,
Figure 112017031856779-pat00046
,
Figure 112017031856779-pat00047
,
Figure 112017031856779-pat00048
,
Figure 112017031856779-pat00049
,
Figure 112017031856779-pat00050
,
Figure 112017031856779-pat00051
,
Figure 112017031856779-pat00052
,
Figure 112017031856779-pat00053
,
Figure 112017031856779-pat00054
,
Figure 112017031856779-pat00055
,
Figure 112017031856779-pat00056
,
Figure 112017031856779-pat00057
,
Figure 112017031856779-pat00058
,
Figure 112017031856779-pat00059
,
Figure 112017031856779-pat00060
,
Figure 112017031856779-pat00061
,
Figure 112017031856779-pat00062
,
Figure 112017031856779-pat00063
,
Figure 112017031856779-pat00064
, 또는
Figure 112017031856779-pat00065
이다.
보다 바람직하게,
R3는 -OH, -COOH, -COOCH3,
Figure 112017031856779-pat00066
,
Figure 112017031856779-pat00067
,
Figure 112017031856779-pat00068
,
Figure 112017031856779-pat00069
,
Figure 112017031856779-pat00070
,
Figure 112017031856779-pat00071
,
Figure 112017031856779-pat00072
,
Figure 112017031856779-pat00073
,
Figure 112017031856779-pat00074
,
Figure 112017031856779-pat00075
,
Figure 112017031856779-pat00076
,
Figure 112017031856779-pat00077
,
Figure 112017031856779-pat00078
,
Figure 112017031856779-pat00079
,
Figure 112017031856779-pat00080
,
Figure 112017031856779-pat00081
,
Figure 112017031856779-pat00082
,
Figure 112017031856779-pat00083
,
Figure 112017031856779-pat00084
,
Figure 112017031856779-pat00085
,
Figure 112017031856779-pat00086
,
Figure 112017031856779-pat00087
,
Figure 112017031856779-pat00088
,
Figure 112017031856779-pat00089
,
Figure 112017031856779-pat00090
,
Figure 112017031856779-pat00091
,
Figure 112017031856779-pat00092
,
Figure 112017031856779-pat00093
,
Figure 112017031856779-pat00094
,
Figure 112017031856779-pat00095
,
Figure 112017031856779-pat00096
,
Figure 112017031856779-pat00097
,
Figure 112017031856779-pat00098
,
Figure 112017031856779-pat00099
또는
Figure 112017031856779-pat00100
이다.
가장 바람직하게,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) (1r,3r)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄올;
(2) (1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄올;
(3) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)아세트아미드;
(4) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(5) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(6) N-((1s,3s)-3-(6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(7) tert-부틸 2-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트;
(8) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피롤리딘-2-카복스아미드;
(9) 1-(메틸설포닐)-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
(10) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)모폴린-4-카복스아미드;
(11) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)니코틴아미드;
(12) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)이소니코틴아미드;
(13) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피라진-2-카복스아미드;
(14) 1-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피롤리딘-2-카복스아미드;
(15) 2-페닐-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)아세트아미드;
(16) 2-사이클로헥실-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)아세트아미드;
(17) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-테트라히드로-2H-피란-4-카복스아미드;
(18) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
(19) 4-메톡시-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
(20) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(21) N-((1s,3s)-3-(6-(3-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(22) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(23) 2,6-디클로로-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
(24) 2,3-디클로로-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
(25) 2,6-디플루오로-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
(26) 4-클로로-2-메톡시-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
(27) (1r,3r)-메틸 3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카복실레이트;
(28) (1r,3r)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카르복실산;
(29) N-페닐-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카복스아미드;
(30) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(나프탈렌-1-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(31) N-((1s,3s)-3-(6-(4-시아노벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(32) N-((1R,3s)-3-(6-((S)-2-히드록시-1-페닐에틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(33) N-((1S,3s)-3-(6-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(34) N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카복스아미드;
(35) 1-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(36) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-2-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(37) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(2-메틸벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(38) N-((1s,3s)-3-(6-(2-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(39) N-((1s,3s)-3-(6-(2-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(40) N-((1s,3s)-3-(6-(2-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(41) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(42) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(43) N-((1s,3s)-3-(6-(4-(디메틸아미노)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(44) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-4-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(45) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(46) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-(트리플루오로메톡시)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(47) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(48) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-설파모일벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(49) N-((1s,3s)-3-(6-(사이클로헥실메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(50) N-((1s,3s)-3-(6-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(51) 3,5-디메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
(52) 3,4-디메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
(53) 3-(디메틸아미노)-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
(54) N-((1s,3s)-3-(6-(4-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(55) N-((1r,3r)-3-(6-(4-브로모벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(56) N-((1r,3r)-3-(6-(3-브로모벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(57) N-((1r,3r)-3-(6-(2,4-디메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(58) N-((1r,3r)-3-(6-(3,4-디메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(59) N-((1r,3r)-3-(6-(3-히드록시-4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(60) N-((1r,3r)-3-(6-(4-히드록시-3-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(61) N-((1r,3r)-3-(6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메톡시피콜린아미드;
(62) 6-메톡시-N-((1r,3r)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(63) 6-클로로-N-((1r,3r)-3-(6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(64) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(2-페닐아세트아미도)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(65) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-페녹시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(66) N-((1s,3s)-3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(67) N-((1s,3s)-3-(6-(3,5-디클로로-4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(68) N-((1s,3s)-3-(6-(3-브로모-4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(69) N-((1s,3s)-3-(6-(4-(벤질옥시)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(70) N-((1s,3s)-3-(6-(4-이소프로폭시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(71) (6-메틸피리딘-2-일)(3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)아제티딘-1-일)메타논;
(72) (3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)아제티딘-1-일)(6-메틸피리딘-2-일)메타논;
(73) (3-(6-(3-브로모벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)아제티딘-1-일)(6-메틸피리딘-2-일)메타논;
(74) N-((1s,3s)-3-(6-(3,4-디플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(75) N-((1s,3s)-3-(6-(3,4-디클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(76) tert-부틸 4-(9-((1s,3s)-3-(6-메틸피콜린아미도)사이클로부틸)-9H-퓨린-6-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트;
(77) tert-부틸 4-((9-((1s,3s)-3-(6-메틸피콜린아미도)사이클로부틸)-9H-퓨린-6-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
(78) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드 히드로클로라이드;
(79) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피페리딘-4-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드 히드로클로라이드;
(80) N-((1r,3r)-3-(6-(3-브로모벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤조[d]싸이아졸-2-아민;
(81) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(82) N-((1s,3s)-3-(6-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(83) tert-부틸 3-(9-((1s,3s)-3-(6-메틸피콜린아미도)사이클로부틸)-9H-퓨린-6-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트;
(84) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피롤리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드 히드로클로라이드;
(85) N-((1s,3s)-3-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(86) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(87) N-((1s,3s)-3-(6-((1s,4s)-4-아세트아미도사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(88) N-((1s,3s)-3-(6-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(89) N2-(4-메톡시벤질)-N6-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피리딘-2,6-디카복스아미드;
(90) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-시아노피콜린아미드;
(91) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-페닐피콜린아미드;
(92) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-페닐피콜린아미드;
(93) 6-페닐-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(94) 6-에틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(95) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-에틸피콜린아미드;
(96) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
(97) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
(98) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-2-메틸싸이아졸-4-카복스아미드;
(99) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-2-메틸싸이아졸-4-카복스아미드;
(100) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
(101) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
(102) N-((1s,3s)-3-(6-(3-메톡시페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
(103) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드; 및
(104) N-((1s,3s)-3-(6-(3,4-디메톡시페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드.
한편, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 6-클로로퓨린을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 R1-NH2를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017031856779-pat00101
상기 반응식 1에서,
R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
B는 -OTIPS 또는 -NHBoc이다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 6-클로로퓨린을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 본 발명의 화합물의 모핵구조체인 퓨린에 R2 치환기를 도입하는 단계로, 미쯔노부 반응을 수행하는 단계이다. 상기 단계 1은 예를들어, 이에 제한되지는 않으나, 트리페닐포스핀, DIAD(디이소프로필아조디카복실레이트)를 이용한 방응을 수행하여 진행할 수 있고, 이와 상등한 것을 선택 사용하여 진행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게 0℃ 내지 100℃에서 수행할 수 있고, 다른 예로는 0℃에서 20℃ 내지 100℃로 가온하면서 반응시킬 수 있다. 반응 시간은 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 2시간 내지 10시간으로 설정할 수 있고, 또 다른 예로는 가온하는 경우에 20분 내지 2시간에 걸쳐 가온하여 최적온도로 만들어 준 후, 2시간 내지 10시간 동안 온도를 유지하면서 반응시킬 수 있다.
한편, 반응 시 사용되는 용매는 바람직하게, THF를 사용할 수 있고, 이외의 가능한 예로는 테트라하이드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 이의 혼합물을 사용할 수 있으며, 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2는 R3 치환기를 도입하는 단계로 이해될 수 있고, 상기 화학식 1의 B로 표시되는 치환기에서 보호기(Protecting-group)를 제거한 후, 목적하는 화합물에 따라 선별적으로 R3를 도입할 수 있다. 이에 제한되지 않으나 하나의 예로, 상기 B가 NHBoc인 경우 먼저, 보호기를 제거하고, 이어서 다양한 카르복실산 유도체를 PyBOP 및 DIPEA와 함께 반응시켜 목적하는 아마이드 치환기를 얻을 수 있다.
한편, 상기 단계 2의 반응시간 및 반응 온도는 하기 실시예를 참조하여 해당 분야의 당업자가 용이하게 변경할 수 있는 범위라면 제한 없이 본 발명의 범주에 포한되고, 특히 단계 2에서 제조하고자 하는 화학식 4로 표시되는 화합물이 제조될 수 있는 조건이면 제한되지 않고 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 다만 하나의 예시로, 바람직하게 반응 시간은 1 내지 5시간 수행될 수 있고, 반응 온도는 20℃ 내지 40℃에서 수행될 수 있다.
한편, 반응 시 사용되는 용매는 바람직하게, DCM을 사용할 수 있고, 이외의 가능한 예로는 테트라하이드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 이의 혼합물을 사용할 수 있으며, 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 R1-NH2를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 3은 R1 치환기를 도입하는 단계로 이해될 수 있고, 상기 단계 3의 반응시간 및 반응 온도는 하기 실시예를 참조하여 해당 분야의 당업자가 용이하게 변경할 수 있는 범위라면 제한 없이 본 발명의 범주에 포함되고, 특히 단계 3에서 제조하고자 하는 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조될 수 있는 조건이면 제한되지 않고 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 다만 하나의 예시로, 바람직하게 반응 시간은 1 내지 10시간 수행될 수 있고, 반응 온도는 70℃ 내지 130℃에서 수행될 수 있다. 제한되지 않는 예로, 먼저 R1-NH2를 용매와 혼합한 후, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 같이 환류하여 반응시켜 목적하는 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 반응 시 사용되는 용매는 바람직하게, DCM을 사용할 수 있고, 이외의 가능한 예로는 테트라하이드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 이의 혼합물을 사용할 수 있으며, 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 반응식 1의 단계 1에 출발 화합물인 화학식 2로 표시되는 화합물은 예를 들어, 하기 반응식 2 또는 반응식 3과 같이 수행하여 제조할 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112017031856779-pat00102
[반응식 3]
Figure 112017031856779-pat00103
상기 각각의 반응식 2 또는 반응식 3에 대한 구체적인 설명은 하기 본 발명의 제조예 1 및 제조예 3과 같이 설명될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 CDK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 본 발명의 신규한 CDK 저해 화합물인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 CDK(cyclin dependent kinase)를 표적하여 이의 활성을 저해하는 것으로부터 CDK 관련 질환을 예방 또는 치료하는 효과를 나타낸다.
구체적으로 CDK 하위 패밀리는 세포 주기 및 다양한 조절작용을 나타내는데, 하기 표 1에 각각의 CDK 1-9의 기능을 나타내었다.
결합대상 세포 주기에서의
기능		 전사 기능 여타 기능
CDK 1 Cycline B 유사분열
(mitosis)		 + 줄기 세포자가 재생
DNA 손상 복구
후성 유전학적 조절
(epigenetic regulation)
CDK 2 Cycline E G1/S 전이 + 줄기 세포자가 재생
Cycline A S 상 후성 유전학적 조절
(epigenetic regulation)
CDK 3 Cycline C G1 상 + DNA 손상 복구
CDK 4 Cycline D G1 상 후성 유전학적 조절
(epigenetic regulation)
CDK 5 p35 비-세포주기 기능 + 신경기능
후성 유전학적 조절
(epigenetic regulation)
글리코겐 합성
인슐린 분비
CDK 6 Cyclin D G1 상
CDK 7 Cyclin H CDK-활성화 +
CDK 8 CyclinC 다중 단계의 조절 + Wnt / B- 카테닌 시그널링
지방형성 억제
CDK 9 Cyclin T,K +(Cyclin T) DNA 손상 복구 (cyclin K)
상기 표 1에서 확인되는 CDK 기능의 과발현을 억제함으로부터 질환의 상태를 완화시키거나 예방 또는 치료시킬 수 있는 것으로 규명된 질환이라면 제한없이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 예방 또는 치료될 수 있는 CDK 관련 질환인 것으로 이해되어야 하고, 이는 본 발명의 범주내에 포함된다.
바람직하게, 상기 CDK 관련 질환은 암 또는 신경퇴행성 질환인 바,
본 발명은 암 또는 신경퇴행성(neurodegenerative) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CDK(cyclin dependent kinase)를 억제하여 암 또는 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하는 것으로 이를 유표성분으로 함유하는 약학적 조성물은 암 또는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
구체적으로 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고; 및
상기 신경퇴행성 질환은 알코올 중독(alcoholism), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 루게릭 질환(Lou Gehrig's disease), 헌팅턴 질환(Huntington's disease), HIV 연관 치매(HIV-associated dementia), 루이체 치매(Lewy body dementia), 타우병증(tauopathy), 진행성 핵상 마비, 피질-기저핵 퇴행증, 아지오필릭 그레인 질환(Argyrophilic Grain Disease), 피크 질환, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 프리온 질환(Prion disease), C형 니이먼-픽씨병 (Niemann-Pick Type C, NPC) 및 간질(epilepsia), 다발성 경화증 (MS), 근 위축증 (MD) 및 유전성 전측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 CDK(cyclin dependent kinase) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
바람직하게, 상기 CDK 관련 질환은 암 또는 신경퇴행성 질환이고,
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CDK(cyclin dependent kinase)를 억제하여 암 또는 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하는 것으로 이를 유표성분으로 함유하는 건강기능 식품은 암 또는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용으로 사용될 수 있다.
구체적으로 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고; 및
상기 신경퇴행성 질환은 알코올 중독(alcoholism), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 루게릭 질환(Lou Gehrig's disease), 헌팅턴 질환(Huntington's disease), HIV 연관 치매(HIV-associated dementia), 루이체 치매(Lewy body dementia), 타우병증(tauopathy), 진행성 핵상 마비, 피질-기저핵 퇴행증, 아지오필릭 그레인 질환(Argyrophilic Grain Disease), 피크 질환, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 프리온 질환(Prion disease), C형 니이먼-픽씨병 (Niemann-Pick Type C, NPC) 및 간질(epilepsia), 다발성 경화증 (MS), 근 위축증 (MD) 및 유전성 전측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> ( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부탄올의 제조
단계 1: ( 1r,3r )-3-(( 트리이소프로필실일 ) 옥시 ) 사이클로부탄 -1-올의 제조
Figure 112017031856779-pat00104
퓨린(Purine)의 9번 질소에 사이클로부틸기를 미쯔노부반응을 이용해서 cis 형태로 제조하기 위해, trans의 사이클로부틸 유도체를 먼저 합성하였다.
구체적으로, trans의 사이클로부틸 유도체는 화합물 a를 벤질 브로마이드와 염화수은을 이용해서 화합물 b를 만들어 주었고 메틸((메틸설파이닐)메틸)설판과 n-BuLi을 이용해서 화합물 c를 얻었다. 그 후 HClO4를 이용해서 케톤(ketone)화합물 d를 제조하고, NaBH4로 환원시켜 알코올(alcohol) 화합물 e를 얻었다. 상기 알코올 화합물 e에 TIPSCl(트리이소프로필 클로라이드)을 반응시켜 OTIPS(트리이소프로필옥시) 보호기로 치환된 화합물 f를 얻었고, 화합물 f에서 10% Pd/C 및 수소 기체 그리고 포름산을 이용해서 벤질기를 제거하였다. 이후, p-니트로벤조산, 트리-페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트(DEAD, Diethylazodicarboxylate)를 이용한 미쯔노부반응을 통해서 화합물 h를 얻었다. 이어서, K2CO3를 이용하여 최종 목적 화합물 i를 얻었다.
화합물 b: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.30 (m, 5H), 4.67 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.59 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H); LCMS (m/z) 309.1 (M+H)+;
화합물 c: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.46 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.38-4.07 (m, 1H), 2.78-2.14 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LCMS (m/z) 271.1 (M+H)+;
화합물 d: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.92-4.34 (m, 1H), 3.29-3.10 (m, 4H); LCMS (m/z) 177.1 (M+H)+;
화합물 e: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H) ; LCMS (m/z) 179.1 (M+H)+;
화합물 f: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.27 (m, 5H), 4.41 (s, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (br s, 18H) ; LCMS (m/z) 335.1 (M+H)+;
화합물 g: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93-3.77 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.63 (bs r, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 18H) ; LCMS (m/z) 245.1 (M+H)+;
화합물 h: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.27 (m, 2H), 8.23-8.21 (m, 2H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 18H) ; LCMS (m/z) 394.1 (M+H)+; 및
화합물 i: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.67-4.58 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 2.24 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.03 (s, 18H), 1.02 (s, 3H) ; LCMS (m/z) 245.1 (M+H)+.
단계 2: ( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부탄올의 제조
Figure 112017031856779-pat00105
상기 단계 1에서 제조한 화합물 i와 6-클로로퓨린, 트리페닐포스핀, 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD, Diisopropylazodicarboxylate)를 이용한 미쯔노부 반응으로 화합물 j를 얻었고, 3-피콜일아민을 이용해서 화합물 k를 얻었다. 이이서, TBAF(Tetrabutylammonium fluoride)를 이용해서 보호기인 TIPS를 제거하여, 최종 목적 화합물인 알코올 화합물 l을 제조하였다.
구체적으로, 7mL 바이알에 화합물 k(24.6 mg, 0.054 mmol)와 THF 2 mL을 넣어서 녹여준다. 이어서 1.0 M TBAF in THF(0.082 mL, 0.082 mmol)를 넣고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC를 이용하여 반응 종료 확인 후 회전농축기를 이용해서 용매를 제거하고, Prep TLC (DCM:MeOH=20:1)를 이용하여 최종 목적 화합물 l을 하얀색 고체초 수득하였다(12 mg, 75%).
화합물 l: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6 Hz, 4.4 Hz), 6.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H); LCMS (m/z) 297.1 (M+H)+.
< 제조예 2> ( 1r,3r )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부탄올의 제조
Figure 112017031856779-pat00106
상기 제조예 1의 단계 1의 중간단계에서 제조한 cis 사이클로부틸 유도체인 화합물 g로부터 상기 제조예 1의 단계 2와 동일하게 미쯔노부반응을 이용하여 퓨린(Purine)의 9번 질소에 사이클로부틸기를 trans 형태로 제조하였다.
< 제조예 3> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )아세트아미드의 제조
단계 1: tert -부틸(-3-히드록시사이클로부틸)카바메이트의 제조
Figure 112017031856779-pat00107
출발물질인 화합물 q에 SOCl2, NaN3, t-BuOH를 이용한 총 3단계의 반응을 통해 화합물 r을 얻었다. 이후, L-Selectride를 이용하여 알코올로 환원시켜 화합물 s를 얻었고, 이어서, p-니트로벤조산과 트리페닐포스핀, DEAD를 이용하여 화합물 t를 얻었다. 이를 다시 K2CO3와 반응시켜 화합물 u를 수득하였다.
구체적으로, 화합물 t(624 mg, 1.85 mmol)를 메탄올 14 mL에 녹여준 후, K2CO3(99 mg, 0.72 mmol)를 넣어준다. 그리고 9시간 동안 실온에서 교반하고 물과 에틸아세테이트로 유기층을 씻어준 후, 무수황산나트륨으로 여분의 수분을 제거하였고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 최종 목적 화합물 u를 하얀색 고체로 수득하였다(426 mg, 98%).
화합물 u: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.43 (br s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LCMS (m/z) 188.1 (M+H)+.
단계 2: N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부 틸)아세트아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00108
상기 단계 1에서 제조한 화합물 u를 디옥산 중 4M HCl을 이용해서 보호기인 Boc을 제거한 염산염 화합물 v를 얻었다. 이후, 커플링제인 PyBOP을 이용해서 아미드 화합물 w를 제조하였다(이때, EDC, HOBt, HATU, HOBt, HOAt, T3P를 이용해서 다양하게 반응을 진행하여 실험해 보았으나, PyBOP을 이용한 아미드 제조 반응의 수율이 가장 좋았다). 제조된 화합물 w에 다양한 아민을 도입하는 방법으로 본 발명의 CDK 저해 화합물을 제조하는데 사용하였고(상기 그림에서 x'를 제조한 후, 최종적으로 y' 화합물인 CDK 저해 화합물을 제조), 예를 들어, 제조된 화합물 w에 아세트산 무수물, TEA, DCM과 반응시켜 화합물 x를 제조한 후, 3-피콜일아민을 에탄올 중 90℃에서 3시간 동안 반응시켜 최종 CDK 저해 화합물의 일예인 N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)아세트아미드를 제조하였다. 이와 같은 방법으로 하기 실시예와 같이, 다양한 아민이 도입된 CDK 저해 화합물을 제조하였다.
화합물 y: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.78-4.59 (m, 1H), 4.64-4.39 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.07(s, 3H); LCMS (m/z) 338.1 (M+H)+.
상술한 제조예 3과 같은 본 발명에서 실시한 일반적인 CDK 저해 화합물의 제조 방법을 일반적으로 설명하면,
먼저, 둥근바닥플라스크에 최종적으로 도입하고자 하는 치환기를 포함하는 카르복실산 화합물을 넣고 DCM에 녹여준다. 그리고 DIPEA와 PyBOP을 넣어서 5분간 교반한다. 이어서, 출발물질(화합물 w)을 DCM에 녹인 후 주사기를 이용해서 천천히 넣어준다(화합물 w(1 당량, 0.076 mmol), 카르복실산 화합물 (1 당량, 0.076 mmol), DIPEA (2.7 당량, 0.207 mmol), PyBOP(1.3 당량, 0.099 mmol), DCM 5 mL). 그리고 2시간 동안 실내온도에서 교반을 하고 TLC와 LC-MS를 이용해서 반응의 종결을 확인하면 물을 넣어서 반응을 종결한다. 이후 베이킹소다 수용액과 디클로로메탄을 분별깔때기를 이용하여 유기층을 2회 이상 추출한 뒤, 마그네슘 설페이트를 이용해서 수분을 완전히 제거한 후, 감압 농축을 하고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 아마이드 화합물을 제조한다.
다음 단계로, 둥근바닥플라스크에 상기 제조된 아마이드 화합물을 넣고 EtOH에 녹여준다. 이어서, 치환하고자 하는 아민화합물을 첨가한다(아마이드 화합물 x'(1 당량, 0.03 mmol), 아민 화합물 (2 당량, 0.06 mmol), 에탄올 1 mL). 90℃에서 3시간 동안 가열하면서 환류(reflux)한다. TLC와 LC-MS를 이용해서 반응의 종결을 확인하고 실내온도에서 플라스크를 식혀준 후, 물과 에틸아세테이트를 분별깔때기를 이용해서 유기층을 2회 이상 추출한 뒤 무수황산나트륨을 이용해서 여분의 물을 제거하고, 감압 농축 후, 컬럼크로마토그래피 하여 최종 목적 CDK 저해 화합물인 화합물 y'을 제조한다.
상술된 제조예 1, 제조예 2, 제조예 3 및 이와 상등한 방법을 토대로, 하기 각각의 실시예 1-134의 CDK 저해 화합물을 제조하여, 하기 실시예 1 - 134에 나타내었다.
< 실시예 1> ( 1r,3r )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부탄올의 제조
Figure 112017031856779-pat00109
상기 제조예 2와 동일한 방법으로 수행하여, 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.15 (bs, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.91 (bs, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.27 (bs, 1H,) 1.67 (bs, 1H).
< 실시예 2> ( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄올의 제조
Figure 112017031856779-pat00110
상기 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 7.6 Hz, 4.4 Hz), 6.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H); LCMS (m/z) 297.1 (M+H)+.
< 실시예 3> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )아세트아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00111
상기 제조예 3과 동일한 방법으로 수행하여, 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.78-4.59 (m, 1H), 4.64-4.39 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.07(s, 3H); LCMS (m/z) 338.1 (M+H)+.
< 실시예 4> 6-메틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00112
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28 ? 7.20 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.94 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.90 ? 4.73 (m, 1H), 4.80 ? 4.54 (m, 1H), 3.29 ? 3.11 (m, 2H), 3.08 ? 2.89 (m, 2H), 2.65 (s, 3H); LCMS (m/z) 415.1 (M+H)+.
< 실시예 5> 6-메틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00113
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H); LCMS (m/z) 485.1 (M+H)+.
< 실시예 6> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3-플루오로벤질 아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00114
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.42 (br s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); LCMS (m/z) 432.1 (M+H)+.
< 실시예 7> tert -부틸 2-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112017031856779-pat00115
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복시산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.88-2.10 (m, 6H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); LCMS (m/z) 493.1 (M+H)+.
< 실시예 8> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클 로부틸)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염의 제조
Figure 112017031856779-pat00116
상기 실시예 7에서 -Boc를 제거하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.87-8.80 (m, 2H), 8.75-8.48 (m, 2H), 8.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81-5.08 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.45-4.25 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 4H); LCMS (m/z) 393.1 (M+H)+.
< 실시예 9> 1-(메틸설포닐)-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00117
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-카르복시산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.20 (m, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.82-2.25 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.30-1.75 (m, 7H); LCMS (m/z) 485.1 (M+H)+.
< 실시예 10> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)모폴린-4-카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00118
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 모폴린-4-카르복시 산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.38(s, 1H) 7.76 (s, 1H), 7.72 (1s, 1H), 6.34 (1H), 4.93 (s, 2H), 4.7 (m, 6Hz 1H), 4.42 (m, J = 6.1 Hz 1H), 3.74 (t, J = 6Hz, 4H), 3.43 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H); LCMS (m/z) 409.1 (M+H)+.
< 실시예 11> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)니코틴아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00119
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 니코틴 산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (m ,2H), 8.30 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H); LCMS (m/z) 401.1 (M+H)+.
< 실시예 12> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )이소니코틴아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00120
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 이소니코틴 산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 7.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H); LCMS (m/z) 401.1 (M+H)+.
< 실시예 13> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피라진-2-카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00121
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 피라진-2-카르복시 산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 9.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H); LCMS (m/z) 402.1 (M+H)+.
< 실시예 14> 1- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure 112017031856779-pat00122
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 1-메틸피롤리딘-2-카르복시 산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.33 (t, J = 6.1Hz, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H) 2.41 (s, 3H); LCMS (m/z) 407.1 (M+H)+.
< 실시예 15> 2-페닐-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)아세트아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00123
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 2-페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.38 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H); LCMS (m/z) 414.1 (M+H)+.
< 실시예 16> 2- 사이클로헥실 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)아세트아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00124
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 2-사이클로헥실아세트산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.73 (s, 1H) 8.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H) 3.73-3.70 (m, 1H) 2.82-2.79 (m, 2H), 1.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 6H),1.28 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H); LCMS (m/z) 420.1 (M+H)+.
< 실시예 17> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-테트라히드로-2H-피란-4-카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00125
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복시 산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 4.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.96-1.93 (m, 4H), 1.28-1.25 (m, 1H); LCMS (m/z) 408.1 (M+H)+.
< 실시예 18> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00126
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 벤조 산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 3H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H).
< 실시예 19> 4-메톡시-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00127
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 4-메톡시벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 2H).
< 실시예 20> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 클로로페닐아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00128
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 3-클로로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.64 (s, 3H); LCMS (m/z) 434.1 (M+H)+.
< 실시예 21> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3-플루오로페닐 아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00129
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 3-플루오로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.1 Hz, 2.0 Hz), 7.07 (dd, J= 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
< 실시예 22> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-메톡시 페닐아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00130
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 4-메톡시벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.30 (7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (bs, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 3.82 (s, 3H) 3.23-3.14 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H).
< 실시예 23> 2,6- 디클로로 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00131
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 2,6-디클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.15 (m, 4H), 6.61 (bs, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.83-4.60 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H).
< 실시예 24> 2,3- 디클로로 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00132
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 2,3-디클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.15 (m, 4H), 6.61 (bs, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.83-4.60 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H).
< 실시예 25> 2,6- 디플루오로 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00133
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 2,6-디클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.15 (m, 4H), 6.61 (bs, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.83-4.60 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H)
< 실시예 26> 4- 클로로 -2- 메톡시 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00134
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 4-클로로-2-메톡시벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.10 (dd, J= 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.41 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.25-3.07 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 2H).
< 실시예 27> ( 1r,3r )-메틸 3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카복실레이트의 제조
Figure 112017031856779-pat00135
상기 실시예 3의 단계 1을 수행하지 않고, 단지 말단 카르복시기를 메톡시카르보닐기로 만들어 준 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 5.23 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.15-3.14 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H).
< 실시예 28> ( 1r,3r )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카르복실산의 제조
Figure 112017031856779-pat00136
상기 실시예 3의 단계 1을 수행하지 않은 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz MeOD-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 5.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.09-3.07 (m, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H).
< 실시예 29> N-페닐-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00137
상기 실시예 3의 단계 1을 수행하지 않고, 단지 말단 카르복시기를 페닐카바모일기로 만들어 준 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz Methanol-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.10 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 9.0 Hz, 2H).
< 실시예 30> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(나프탈렌-1- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00138
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 나프탈렌-1-일메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15-.05 (m, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 4H), 7.58-7.38 (m, 4H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H)6.35 (bs, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 1H), 3.23-3.10 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
< 실시예 31> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-시아노 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00139
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 4-(아미노메틸)벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.50 (bs, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
< 실시예 32> N-(( 1R,3s )-3-(6-((S)-2-히드록시-1-페닐에틸 아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00140
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (R)-2-아미노-2-페닐에탄올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 6H6.96 (bs, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.82-4.66 (m, 1H), 4.64-4.84 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
< 실시예 33> N-(( 1S,3s )-3-(6-((R)-2-히드록시-2- 페닐에틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00141
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (S)-2-아미노-1-페닐에탄올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 6H6.96 (bs, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.82-4.66 (m, 1H), 4.64-4.84 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
< 실시예 34> N-(1-( 메틸설포닐 )피페리딘-4-일)-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00142
상기 실시예 3의 단계 1을 수행하지 않고, 단지 말단 카르복시기를 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일카바모일기로 만들어 준 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz Methanol-d4) δ 8.51 (br s, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 7.98-7.87 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 3.98-3.50 (m, 4H), 3.02- 2.80 (m, 7H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.67-1.50 (m, 4H).
< 실시예 35> 1-메틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00143
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복시 산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.50(m, 2H), 6.86(s, 1H), 4.88(m, 1H), 4.14(s, 3H), 3.05(m, 2H), 2.88(m, 2H).
< 실시예 36> 6-메틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-2- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00144
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz Methanol d-4) δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 3H), 7.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 2H), 4.61 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 4H), 2.66 (s, 3H).
< 실시예 37> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(2- 메틸벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00145
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, o-톨일메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.24 (bs, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.94-4.71 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
< 실시예 38> N-(( 1s,3s )-3-(6-(2- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00146
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (2-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.24 (bs, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.94-4.71 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.63 (s, 3H)
< 실시예 39> N-(( 1s,3s )-3-(6-(2- 클로로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00147
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (2-클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.24 (bs, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.94-4.71 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.63 (s, 3H)
< 실시예 40> N-(( 1s,3s )-3-(6-(2- 플루오로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00148
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (2-플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.24 (bs, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.94-4.71 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.63 (s, 3H).
< 실시예 41> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00149
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 8.01 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 4.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 2.91 (m, 4H), 2.66 (s, 3H).
< 실시예 42> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 클로로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00150
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.64 (s, 3H); LCMS (m/z) 448.1 (M+H)+.
< 실시예 43> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-( 디메틸아미노 )벤질 아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00151
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 4-(아미노메틸)-N,N-디메틸벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, Methanol d-4) δ 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2.5H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.63-4.62 (m, 3H), 3.63-3.61 (m, 3H), 3.56-3.54 (m, 3H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). 3.05 (s, 3H).
< 실시예 44> 6-메틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-4- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00152
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 피리딘-4-일메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.96 (br s, 1.67H), 4.84-4.82 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.18-3.16 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
< 실시예 45> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00153
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.0 Hz, 4H), 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.82-4.80 (m, 2H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).
< 실시예 46> 6-메틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-(트리플루 오로메톡시 )벤질 아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00154
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.66(s, 3H).
< 실시예 47> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-메톡시 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00155
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10-7.80 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.80-4.60 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.20-2.80 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
< 실시예 48> 6-메틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-설파모일 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00156
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 4-(아미노메틸)벤젠설폰아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.61 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.98-2.96(m, 2H), 2.65 (s, 3H).
< 실시예 49> N-(( 1s,3s )-3-(6-(사이클로헥실 메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00157
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 사이클로헥실메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88-0.82 (m, 9H); LCMS (m/z) 420.1 (M+H)+.
< 실시예 50> N-(( 1s,3s )-3-(6-((2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -2-일) 메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00158
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82-8.80 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.00-7.80 (m, 3H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 4H), 6.32 (br s, 1H), 4.80-3.80 (m, 5H), 3.56-2.80 (m, 8H), 2.50 (s, 3H).
< 실시예 51> 3,5- 디메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00159
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 3,5-디메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.19 (s, 1H) 6.32 (br s, 1H), 4.94 (br s, 2H), 4.75-4.73 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, J = 3.0 Hz, 2H).
< 실시예 52> 3,4- 디메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00160
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 3,4-디메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.18(d, J=6Hz, 1H), 7.77(s, 2H), 7.64(m, J=9Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.32(bs, 1H), 4.94(bs, 2H), 4.75(m, J=9Hz, 2H), 3.67(s, 1H), 3.25(m, J=3Hz, 2H), 2.93(m, J=3Hz, 2H).
< 실시예 53> 3-( 디메틸아미노 )-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00161
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 3-(디메틸아미노)벤조산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s,1H), 8.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.46 (s,1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.76-4.74 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.96-2.94 (m, 2H).
< 실시예 54> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-플루오로벤질 아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00162
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 4-(플루오로페닐)페닐메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.62 (s, 3H); LCMS (m/z) 432.1 (M+H)+.
< 실시예 55> N-(( 1r,3r )-3-(6-(4- 브로모벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00163
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 4-(브로모페닐)페닐메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)
< 실시예 56> N-(( 1r,3r )-3-(6-(3- 브로모벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로 부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00164
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 3-(브로모페닐)페닐메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.64 (s, 3H); LCMS (m/z) 493.1 (M+H)+.
< 실시예 57> N-(( 1r,3r )-3-(6-(2,4- 디메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00165
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (2,4-디메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 6.46 (s, 1H), 6.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (bs, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.68-4.50 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.23-3.08 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)
< 실시예 58> N-(( 1r,3r )-3-(6-(3,4- 디메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00166
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3,4-디메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.14 (bs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
< 실시예 59> N-(( 1r,3r )-3-(6-(3-히드록시-4- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00167
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 5-(아미노메틸)-2-메톡시페놀을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.78 (bs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
< 실시예 60> N-(( 1r,3r )-3-(6-(4-히드록시-3- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00168
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 4-(아미노메틸)-2-메톡시페놀을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.91 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.64 (bs, 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.68-4.55 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)
< 실시예 61> N-(( 1r,3r )-3-(6-(3- 플루오로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메톡시피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00169
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메톡시피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.33-6.91 (m, 5H), 6.26 (bs, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H).
< 실시예 62> 6- 메톡시 -N-(( 1r,3r )-3-(6-(4- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00170
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메톡시피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.31 Hz, 2H), 6.94-6.86 (m, 3H), 6.13 (bs, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.83-4.70 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 2H).
< 실시예 63> 6- 클로로 -N-(( 1r,3r )-3-(6-(3-플루오로벤질 아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00171
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-클로로피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H) ; LCMS (m/z) 452.1 (M+H)+.
< 실시예 64> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(2- 페닐아세트아미도 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00172
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 2-페닐아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H)m 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.40 (br s, 1H), 4.90 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
< 실시예 65> 6-메틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-페녹시 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00173
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-페녹시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 7H), 7.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.14 (br s, 1H), 4.89-4.87 (m, 2H), 4.62 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).
< 실시예 66> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-(4- 플루오로페녹시 ) 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00174
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-(4-플루오로페녹시)페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.17 (br s, 1H), 4.88-4.86 (m, 2H), 4.65-4.63 (m, J = 9.0 Hz, 1H), 3.21-3.20 (m,, 2H), 3.02 -3.00 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).
< 실시예 67> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3,5- 디클로로 -4- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00175
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3,5-디클로로-4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.05 (br s, 0.5H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.62 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 1.), 3.24 (q, J = 9Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
< 실시예 68> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 브로모 -4- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00176
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-브로모-4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (t, J = 6.0 Hz, 2), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.81 (m, 3H), 4.61 (q, J = 9Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H).
< 실시예 69> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-( 벤질옥시 ) 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00177
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-벤족시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H) 7.84 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 8H), 6.94 (d, J= 8.7Hz, 2H), 6.16 (bs, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)
< 실시예 70> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-이소 프로폭시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00178
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-이소프로폭시)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 6.09 (bs, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
< 실시예 71> (6- 메틸피리딘 -2-일)(3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)아제티딘-1-일)메타논의 제조
Figure 112017031856779-pat00179
상기 실시예 3의 단계 1을 수행하지 않고, 단지 말단 카르복시기를 6-메틸피콜리노일기로 만들어 준 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.44 (bs, 1H), 5.54-5.45 (m, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H),5.17-5.11 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 2.52 (s, 3H)
< 실시예 72> (3-(6-(3- 클로로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 아제티딘 -1-일)(6-메틸피리딘 -2-일)메타논의 제조
Figure 112017031856779-pat00180
상기 실시예 3의 단계 1을 수행하지 않고, 단지 말단 카르복시기를 6-메틸피콜리노일기로 만들어 주고, 단계 2에서 3-피콜일아민을 대신하여, (3-클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 8H), 6.33 (bs, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).
< 실시예 73> (3-(6-(3-브로모 벤질아미노 )-9H-퓨린-9- 일 ) 아제티딘 -1- 일 )(6-메틸피리딘-2-일)메타논의 제조
Figure 112017031856779-pat00181
상기 실시예 3의 단계 1을 수행하지 않고, 단지 말단 카르복시기를 6-메틸피콜리노일기로 만들어 주고, 단계 2에서 3-피콜일아민을 대신하여, (3-브로모페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.72 ( t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.23 (bs, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 5.17-5.11 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
< 실시예 74> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3,4- 디플루오로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00182
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3,4-디플루오로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.30-2.80 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); LCMS (m/z) 450.1 (M+H)+.
< 실시예 75> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3,4- 디클로로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00183
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3,4-디클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.44 (br s, 1H), 4.98-4.87 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); LCMS (m/z) 483.1 (M+H)+.
< 실시예 76> tert -부틸 4-(9-(( 1s,3s )-3-(6-메틸피콜린아미도)사이클로부틸)-9H-퓨린-6-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112017031856779-pat00184
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.11-2.10 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (s, 1H).
< 실시예 77> tert -부틸 4-((9-(( 1s,3s )-3-(6- 메틸피콜린아미도 ) 사이클로부틸 )-9H-퓨린-6-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112017031856779-pat00185
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, tert-부틸 4-(아미노에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.12-4.10 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 1.45) 2.65 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.27-1.25 (m, 3H).
< 실시예 78> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피페리딘-4- 일아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112017031856779-pat00186
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.90-4.89 (m, 1.5H), 4.52-4.50 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2.57H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.87 (m, 3.86H), 2.51 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.86 (m, 3H).
< 실시예 79> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피페리딘-4- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112017031856779-pat00187
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 피페리딘-4-일메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 3H), 3.45-3.42(m, 2H), 2.89-2.87 (m, 4H), 2.62 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.91-1.89 (m, 3H), 1.39-1.38 (m, 1H).
< 실시예 80> N- ((1r,3r)-3-(6- (3-브로모 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤조[d]싸이아졸-2-아민의 제조
Figure 112017031856779-pat00188
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 벤조[d]싸이아졸-2-올을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-브로모페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 9.0 Hz, 7.8 Hz, 1H), 6.47 (bs, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H).
< 실시예 81> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(1- 메틸피페리딘 -4- 일아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00189
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 3H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.37-1.20 (m, 8H).
< 실시예 82> N-(( 1s,3s )-3-(6-(( 1r,4r )-4- 히드록시사이클로헥실아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00190
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.81-4.62 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 3H), 3.20-3.20 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 4H), 1.14-1.13 (m, 1H).
< 실시예 83> tert -부틸 3-(9-(( 1s,3s )-3-(6-메틸피콜린아미도) 사이클로부틸 )-9H-퓨린-6-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112017031856779-pat00191
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.86 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 1.95 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
< 실시예 84> 6-메틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피롤리딘-3- 일아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112017031856779-pat00192
상기 실시예 83에서 제조한 화합물에서 -Boc 기를 제가하기 위해 산 처리를 더 수행한 점을 제외하고, 상기 실시예 83과 유사하게 제조하였다.
1H NMR 300 MHz Methanol d-4 8.65 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.64-7.60 (m, 1), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.54 -3.35 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.34 (m, 1), 2.29 (m, 1H).
< 실시예 85> N-(( 1s,3s )-3-(6-(1- 아세틸피페리딘 -4- 일아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00193
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.84-8.80 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.20-2.89 (m, 9H), 2.66 (s, 3H).
< 실시예 86> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(1-(2- 페닐아세틸 )피페리딘-4- 일아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00194
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-페닐에탄온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 5.68 (br s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.16-2.92 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 5H).
< 실시예 87> N-(( 1s,3s )-3-(6-(( 1s,4s )-4- 아세트아미도사이클로헥실아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00195
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, N-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실)아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.88-8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.20-3.16 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.84-1.27 (m, 8H).
< 실시예 88> N-(( 1s,3s )-3-(6-(( 1r,4r )-4- 아세트아미도사이클로헥실아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00196
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린 산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, N-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.16-3.16 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.44-1.39 (m, 4H).
< 실시예 89> N2-(4-메톡시벤질)-N6-(( 1s,3s )-3-(6-(4- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피리딘-2,6-디카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00197
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-(4-메톡시벤질카바모일)피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.41-8.31 (m, 3H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.23-7.21 (m, 3H), 6.86-6.79 (m, 4H), 6.43 (br s, 1H), 4.78 (br s, 2H), 7.69-4.60 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H).
< 실시예 90> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 클로로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-시아노피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00198
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-시아노피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.42-8.38 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.74-4.68 (m, 2H), 3.08 (t, J = 10.8 Hz, 4H).
< 실시예 91> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4-메톡시 벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-페닐피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00199
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-페닐피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20-8.20 (m, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.90-4.82 (m, 3H), 4.69-4.61 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H); LCMS (m/z) 506.1 (M+H)+.
< 실시예 92> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 클로로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-페닐피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00200
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-페닐피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.79 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.92-7.90 (m, 3H), 7.56-7.54 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.90-4.83 (m, 3H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.25 -3.13 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H).
< 실시예 93> 6-페닐-N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00201
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-페닐피콜린산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.79 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H).
< 실시예 94> 6-에틸-N-(( 1s,3s )-3-(6-(4- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00202
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-에틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.81-8.77 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.80-4.79 (m, 3H), 4.69-4.56 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 4H), 1.42-1.38 (m, 3H).
< 실시예 95> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 클로로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-에틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00203
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-에틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.78 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.90-4.82 (m, 3H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.02-2.91 (m, 4H), 1.39-1.37 (m, 3H).
< 실시예 96> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00204
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-(트리플루오로메틸)피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.86-4.78 (m, 3H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 2H), 3.03-3.02 (m, 2H).
< 실시예 97> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 클로로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00205
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-(트리플루오로메틸)피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.84 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H).
< 실시예 98> N-(( 1s,3s )-3-(6-(4- 메톡시벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-2-메틸싸이아졸-4-카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00206
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 2-메틸싸이아졸-4-카르복시산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.83-4.62 (m, 4H), 3.80 (m, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.78 (s, 3H); LCMS (m/z) 450.1 (M+H)+.
< 실시예 99> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 클로로벤질아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-2-메틸싸이아졸-4-카복스아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00207
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 2-메틸싸이아졸-4-카르복시산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, (3-클로로페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63-8.52 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38-7.21 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.78 (s,3H); LCMS (m/z) 454.1 (M+H)+.
< 실시예 100> N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-3- 일메틸아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00208
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-(트리플루오로메틸)피콜린산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.93 (s, 1H), 8.92-8.88 (m, 1H), 8.65-8.49 (m, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.75-7.73 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 2H) 3.17-3.04 (m, 2H).
< 실시예 101> 6- 메틸 -N-(( 1s,3s )-3-(6-(피리딘-4- 일아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00209
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 피리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 9.43 (d, J = 8.41 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.81-7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).
< 실시예 102> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 메톡시페닐아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00210
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 3-메톡시벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.81 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 6.71 (br s, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
< 실시예 103> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3- 클로로페닐아미노 )-9H-퓨린-9-일) 사이클로부틸 )-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00211
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 3-클로로벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.83 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 -8.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08-7.07 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
< 실시예 104> N-(( 1s,3s )-3-(6-(3,4- 디메톡시페닐아미노 )-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112017031856779-pat00212
상기 실시예 3의 단계 2에서 아세트산을 사용한 것을 대신하여, 6-메틸피콜린산을 사용하고, 3-피콜일아민을 대신하여, 3,4-디메톡시벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR 300 MHz CDCl3 δ 8.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).
상기 실시예 1 - 104에서 제조한 화합물의 구조식을 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 구조식 실시예 구조식
1
Figure 112017031856779-pat00213
 53
Figure 112017031856779-pat00214
2
Figure 112017031856779-pat00215
 54
Figure 112017031856779-pat00216
3
Figure 112017031856779-pat00217
 55
Figure 112017031856779-pat00218
4
Figure 112017031856779-pat00219
 56
Figure 112017031856779-pat00220
5
Figure 112017031856779-pat00221
 57
Figure 112017031856779-pat00222
6
Figure 112017031856779-pat00223
 58
Figure 112017031856779-pat00224
7
Figure 112017031856779-pat00225
 59
Figure 112017031856779-pat00226
8
Figure 112017031856779-pat00227
 60
Figure 112017031856779-pat00228
9
Figure 112017031856779-pat00229
 61
Figure 112017031856779-pat00230
10
Figure 112017031856779-pat00231
 62
Figure 112017031856779-pat00232
11
Figure 112017031856779-pat00233
 63
Figure 112017031856779-pat00234
12
Figure 112017031856779-pat00235
 64
Figure 112017031856779-pat00236
13
Figure 112017031856779-pat00237
 65
Figure 112017031856779-pat00238
14
Figure 112017031856779-pat00239
 66
Figure 112017031856779-pat00240
15
Figure 112017031856779-pat00241
 67
Figure 112017031856779-pat00242
16
Figure 112017031856779-pat00243
 68
Figure 112017031856779-pat00244
17
Figure 112017031856779-pat00245
 69
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18
Figure 112017031856779-pat00247
 70
Figure 112017031856779-pat00248
19
Figure 112017031856779-pat00249
 71
Figure 112017031856779-pat00250
20
Figure 112017031856779-pat00251
 72
Figure 112017031856779-pat00252
21
Figure 112017031856779-pat00253
 73
Figure 112017031856779-pat00254
22
Figure 112017031856779-pat00255
 74
Figure 112017031856779-pat00256
23
Figure 112017031856779-pat00257
 75
Figure 112017031856779-pat00258
24
Figure 112017031856779-pat00259
 76
Figure 112017031856779-pat00260
25
Figure 112017031856779-pat00261
 77
Figure 112017031856779-pat00262
26
Figure 112017031856779-pat00263
 78
Figure 112017031856779-pat00264
27
Figure 112017031856779-pat00265
 79
Figure 112017031856779-pat00266
28
Figure 112017031856779-pat00267
 80
Figure 112017031856779-pat00268
29
Figure 112017031856779-pat00269
 81
Figure 112017031856779-pat00270
30
Figure 112017031856779-pat00271
 82
Figure 112017031856779-pat00272
31
Figure 112017031856779-pat00273
 83
Figure 112017031856779-pat00274
32
Figure 112017031856779-pat00275
 84
Figure 112017031856779-pat00276
33
Figure 112017031856779-pat00277
 85
Figure 112017031856779-pat00278
34
Figure 112017031856779-pat00279
 86
Figure 112017031856779-pat00280
35
Figure 112017031856779-pat00281
 87
Figure 112017031856779-pat00282
36
Figure 112017031856779-pat00283
 88
Figure 112017031856779-pat00284
37
Figure 112017031856779-pat00285
 89
Figure 112017031856779-pat00286
38
Figure 112017031856779-pat00287
 90
Figure 112017031856779-pat00288
39
Figure 112017031856779-pat00289
 91
Figure 112017031856779-pat00290
40
Figure 112017031856779-pat00291
 92
Figure 112017031856779-pat00292
41
Figure 112017031856779-pat00293
 93
Figure 112017031856779-pat00294
42
Figure 112017031856779-pat00295
 94
Figure 112017031856779-pat00296
43
Figure 112017031856779-pat00297
 95
Figure 112017031856779-pat00298
44
Figure 112017031856779-pat00299
 96
Figure 112017031856779-pat00300
45
Figure 112017031856779-pat00301
 97
Figure 112017031856779-pat00302
46
Figure 112017031856779-pat00303
 98
Figure 112017031856779-pat00304
47
Figure 112017031856779-pat00305
 99
Figure 112017031856779-pat00306
48
Figure 112017031856779-pat00307
 100
Figure 112017031856779-pat00308
49
Figure 112017031856779-pat00309
 101
Figure 112017031856779-pat00310
50
Figure 112017031856779-pat00311
 102
Figure 112017031856779-pat00312
51
Figure 112017031856779-pat00313
 103
Figure 112017031856779-pat00314
52
Figure 112017031856779-pat00315
 104
Figure 112017031856779-pat00316
< 실험예 1> CDK ( cyclin dependent kinase ) 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 CDK 효소에 대한 저해 활성을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 실험방법은 펄킨엘머에서 제공한 방법에 따라 수행하였다. CDK 2 또는 CDK 5와 기질 펩타이드(ULight-4E-BP), 및 실시예 1-104 화합물이 존재하는 혼합물에 ATP를 넣어서 반응을 시작시키고, 1시간 후에 EDTA를 포함하는 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 인산화된 펩타이드는 유로피움(Eu)이 붙은 인산화 펩타이드를 인식하는 항체를 이용하여 샘플을 확보하였다. 1시간 후, 엔비젼 판독기(Envision reader)를 이용해서 320 nm 또는 340 nm 광으로 여기 시키고, 665 nm 방출광을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 한편, IC50는 그리프패드 프리즘을 이용하여 환산하였고, 비교예로는 다이나시실립(Dinaciclib)을 사용하였다.
CDK5/p35(h)
유지 효소활성 %
또는 IC50 		CDK2/cyclin A(h)
유지 효소활성 %
또는 IC50 		실시예 CDK5/p35(h)
유지 효소활성 %
또는 IC50 		CDK2/cyclin A(h)
유지 효소활성 %
또는 IC50
비교예 25 nM 22 nM 53 97 (@25 nM) 99 (@25 nM)
1 102 (@50 nM)
105 (@500 nM)		 107 (@50 nM)
98 (@500 nM)		 54 26 (@25 nM)
0.01318 uM		 59 (@25 nM)
0.009328 uM
2 101 (@50 nM)
89 (@500 nM)		 97 (@50 nM)
83 (@500 nM)		 55 20 (@25 nM) 36 (@25 nM)
3 89 (@50 nM)
55 (@500 nM)		 103 (@50 nM)
83 (@500 nM)		 56 8 (@25 nM)
0.001299		 19 (@25 nM)
0.002698 uM
4 14 (@50 nM)
4 (@500 nM)
10.2 nM (IC50)		 29 (@50 nM)
4 (@500 nM)
15.5 nM (IC50)		 57 58 (@25 nM) 78 (@25 nM)
5 52 (@25 nM)
18 (@100 nM)		 38 (@25 nM)
10 (@100 nM)		 58 47 (@25 nM) 77 (@25 nM)
6 31 (@25 nM)
10 (@100 nM)
0.006116 uM		 46 (@25 nM)
18 (@100 nM)
0.01167 uM		 59 13 (@25 nM) 20 (@25 nM)
7 99 (@25 nM)
85 (@100 nM)		 92 (@25 nM)
58 (@100 nM)		 60 31 (@25 nM) 58 (@25 nM)
8 99 (@25 nM)
99 (@100 nM)		 98 (@25 nM)
103 (@100 nM)		 61 40 (@25 nM) 62 (@25 nM)
9 103 (@25 nM)
96 (@100 nM)		 100 (@25 nM)
86 (@100 nM)		 62 64 (@25 nM) 86 (@25 nM)
10 95 (@25 nM)
65 (@100 nM)		 95 (@25 nM)
67 (@100 nM)		 63 10 (@25 nM)
0.026 uM		 18 (@25 nM)
0.02935uM
11 103 (@25 nM)
91 (@100 nM)		 101 (@25 nM)
93 (@100 nM)		 64 100 (@25 nM) 111 (@25 nM)
12 106 (@25 nM)
92 (@100 nM)		 96 (@25 nM)
93 (@100 nM)		 65 61 (@25 nM) 81 (@25 nM)
13 84 (@25 nM)
50 (@100 nM)		 94 (@25 nM)
63 (@100 nM)		 66 76 (@25 nM) 96 (@25 nM)
14 104 (@25 nM)
85 (@100 nM)		 95 (@25 nM)
76 (@100 nM)		 67 38 (@25 nM) 57 (@25 nM)
15 48 (@25 nM)
19 (@100 nM)		 43 (@25 nM)
17 (@100 nM)		 68 10 (@25 nM) 13 (@25 nM)
16 97 (@25 nM)
81 (@100 nM)		 93 (@25 nM)
67 (@100 nM)		 69 29 (@25 nM) 50 (@25 nM)
17 106 (@25 nM)
80 (@100 nM)		 92 (@25 nM)
72 (@100 nM)		 70 21 (@25 nM) 35 (@25 nM)
18 72 (@25 nM)
40 (@100 nM)		 68 (@25 nM)
38 (@100 nM)		 71 89 (@25 nM) 101 (@25 nM)
19 86 (@25 nM)
56 (@100 nM)		 86 (@25 nM)
53 (@100 nM)		 72 97 (@25 nM) 103 (@25 nM)
20 40 (@25 nM) 63 (@25 nM) 73 98 (@25 nM) 99 (@25 nM)
21 53 (@25 nM) 62 (@25 nM) 74 0.01273 uM 0.03071 uM
22 37 (@25 nM) 46 (@25 nM) 75 0.03403 uM 0.1135 uM
23 36 (@25 nM) 18 (@25 nM) 76 0.06298 uM 0.09151 uM
24 88 (@25 nM) 81 (@25 nM) 77 0.09042 uM 0.1019 uM
25 43 (@25 nM) 22 (@25 nM) 78 0.2106 uM 0.4001 uM
26 65 (@25 nM) 64 (@25 nM) 79 0.07067 uM 0.04341 uM
27 97 (@25 nM) 97 (@25 nM) 80 >3 uM 0.2275 uM
28 107 (@25 nM) 104 (@25 nM) 81 >3 uM
29 108 (@25 nM) 105 (@25 nM) 82 1 uM
30 66 (@25 nM) 84 (@25 nM) 83 1.413 uM
31 51 (@25 nM) 65 (@25 nM) 84 >3 uM
32 103 (@25 nM) 100 (@25 nM) 85 0.4543 uM 0.5524 uM
33 116 (@25 nM) 107 (@25 nM) 86 0.1497 uM 0.2423 uM
34 107 (@25 nM) 104 (@25 nM) 87 0.2054 uM 0.1109 uM
35 95 (@25 nM) 88 (@25 nM) 88 0.2053 uM 0.1503 uM
36 46 (@25 nM) 61 (@25 nM) 89 >3 uM 　
37 74 (@25 nM) 95 (@25 nM) 90 >3 uM 　
38 77 (@25 nM) 92 (@25 nM) 91 0.4409 uM 1.113 uM
39 41 (@25 nM) 60 (@25 nM) 92 >0.3 8.673 uM
40 45 (@25 nM) 68 (@25 nM) 93 0.03112 uM 0.03362 uM
41 28 (@25 nM) 55 (@25 nM) 94 0.02234 uM 0.03862 uM
42 13 (@25 nM)
0.002285 uM		 28 (@25 nM)
0.005422 uM		 95 0.04911 uM 0.03008 uM
43 47 (@25 nM) 69 (@25 nM) 96 0.06514 uM 0.09432 uM
44 82 (@25 nM) 104 (@25 nM) 97 0.09 uM 0.1057 uM
45 42 (@25 nM) 62 (@25 nM) 98 0.06335 uM 0.05308 uM
46 45 (@25 nM) 72 (@25 nM) 99 0.1839 uM 0.1959 uM
47 19 (@25 nM) 43 (@25 nM) 100 0.02316 uM 0.01223 uM
48 37 (@25 nM) 64 (@25 nM) 101 >3 uM >1 uM
49 25 (@25 nM)
0.03 uM		 36 (@25 nM)
0.03277 uM		 102 0.06693 uM >0.001 uM
50 39 (@25 nM) 51 (@25 nM) 103 0.3965 uM >0.1 uM
51 71 (@25 nM) 87 (@25 nM) 104 0.09355 uM 0.03379 uM
52 70 (@25 nM) 89 (@25 nM)
(상기 표 3에서,
A(@B nM)의 형태로 기재한 결과값은 투여되는 화합물의 양이 B nM일 경우, 유지 효소활성율이 A%임을 나타낸 것이고; 및
C uM 또는 C nM의 형태로 기재된 결과값은 IC50 값을 나타낸다)
상기 표 3에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 신규 CDK 저해 화합물은 비교예 대조군인 다이나시실립 보다 우수하거나 또는 유사한 수준으로 CDK 활성을 저해할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 신규 CDK 저해 화합물은 CDK 2 및 CDK 5에서 나노몰 농도로 우수한 저해 활성을 나타내는 바, CDK 관련 질환, 바람직하게 암 또는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018071909997-pat00416

    (상기 화학식 1에 있어서,
    R1은 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-10사이클로알킬C1-10알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3-10헤테로사이클로알킬C1-10알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-10알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬이되,
    여기서, 상기 치환된 C3-10의 사이클로알킬, 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환된 C3-10사이클로알킬C1-10알킬, 치환된 C3-10헤테로사이클로알킬C1-10알킬, 치환된 C6-10아릴C1-10알킬 및 치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로젠, 시아노, 히드록시, 페닐, C1-2알킬페닐, 치환 또는 비치환된 벤족시, tert-부틸옥시카보닐(-Boc), 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-2알킬아미노, 치환 또는 비치환된 디C1-2알킬아미노, 설포닐, C1-2알킬설포닐, 설포닐C1-2알킬, 아미노설포닐, C1-2알킬아미노설포닐 및 디C1-2알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 C3-10의 사이클로알킬, C3-10의 헤테로사이클로알킬, C6-10의 아릴 및 C5-10의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 고리와 융합(fused)되고,
    다시 여기서, 상기 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 치환된 벤족시, 치환된 C1-2알킬아미노, 치환된 디C1-2알킬아미노는 -CF3, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고;

    R3는 히드록시, 트리이소프로필실일옥시(-OTIPS), 직쇄 또는 분지쇄 C1-10의 알콕시, 카르복시, C1-2알킬카르복시, -NH-CO-R4, -NH-R4, -CO-NH-R4, -CO-R4, -NH-CO-R4-CO-NH-R5, -CO-NH-R4-CO-NH-R5, -NH-CO-R4-NH-CO-R5, 또는 -CO-NH-R4-NH-CO-R5이되,
    여기서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-10사이클로알킬C1-10알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C3-10헤테로사이클로알킬C1-10알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-10알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬이되,
    다시 여기서, 상기 치환된 C3-10의 사이클로알킬, 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C5-10의 헤테로아릴, 치환된 C3-10사이클로알킬C1-10알킬, 치환된 C3-10헤테로사이클로알킬C1-10알킬, 치환된 C6-10아릴C1-10알킬 및 치환된 C5-10헤테로아릴C1-10알킬은 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로젠, 시아노, 히드록시, 페닐, C1-2알킬페닐, 치환 또는 비치환된 벤족시, tert-부틸옥시카보닐(-Boc), 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-2알킬아미노, 치환 또는 비치환된 디C1-2알킬아미노, 설포닐, C1-2알킬설포닐, 설포닐C1-2알킬, 아미노설포닐, C1-2알킬아미노설포닐 및 디C1-2알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 C3-10의 사이클로알킬, C3-10의 헤테로사이클로알킬, C6-10의 아릴 및 C5-10의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 고리와 융합(fused)되고,
    또 다시 여기서, 상기 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 치환된 벤족시, 치환된 C1-2알킬아미노, 치환된 디C1-2알킬아미노는 -CF3, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고; 및

    A는 탄소 또는 질소 원자이다).
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112018071909997-pat00319
    ,
    Figure 112018071909997-pat00320
    ,
    Figure 112018071909997-pat00321
    ,
    Figure 112018071909997-pat00322
    ,
    Figure 112018071909997-pat00323
    ,
    Figure 112018071909997-pat00324
    ,
    Figure 112018071909997-pat00325
    ,
    Figure 112018071909997-pat00326
    ,
    Figure 112018071909997-pat00327
    ,
    Figure 112018071909997-pat00328
    ,
    Figure 112018071909997-pat00329
    ,
    Figure 112018071909997-pat00330
    ,
    Figure 112018071909997-pat00331
    ,
    Figure 112018071909997-pat00332
    ,
    Figure 112018071909997-pat00333
    ,
    Figure 112018071909997-pat00334
    ,
    Figure 112018071909997-pat00335
    ,
    Figure 112018071909997-pat00336
    ,
    Figure 112018071909997-pat00338
    ,
    Figure 112018071909997-pat00339
    ,
    Figure 112018071909997-pat00340
    ,
    Figure 112018071909997-pat00341
    ,
    Figure 112018071909997-pat00342
    ,
    Figure 112018071909997-pat00343
    ,
    Figure 112018071909997-pat00344
    ,
    Figure 112018071909997-pat00345
    ,
    Figure 112018071909997-pat00346
    ,
    Figure 112018071909997-pat00347
    ,
    Figure 112018071909997-pat00348
    ,
    Figure 112018071909997-pat00349
    ,
    Figure 112018071909997-pat00350
    ,
    Figure 112018071909997-pat00351
    ,
    Figure 112018071909997-pat00352
    ,
    Figure 112018071909997-pat00353
    ,
    Figure 112018071909997-pat00354
    ,
    Figure 112018071909997-pat00355
    ,
    Figure 112018071909997-pat00356
    ,
    Figure 112018071909997-pat00357
    ,
    Figure 112018071909997-pat00358
    ,
    Figure 112018071909997-pat00359
    ,
    Figure 112018071909997-pat00360
    ,
    Figure 112018071909997-pat00361
    ,
    Figure 112018071909997-pat00362
    ,
    Figure 112018071909997-pat00363
    ,
    Figure 112018071909997-pat00364
    ,
    Figure 112018071909997-pat00365
    ,
    Figure 112018071909997-pat00366
    ,
    Figure 112018071909997-pat00367
    ,
    Figure 112018071909997-pat00368
    ,
    Figure 112018071909997-pat00369
    ,
    Figure 112018071909997-pat00370
    ,
    Figure 112018071909997-pat00372
    ,
    Figure 112018071909997-pat00373
    ,
    Figure 112018071909997-pat00374
    ,
    Figure 112018071909997-pat00375
    ,
    Figure 112018071909997-pat00376
    ,
    Figure 112018071909997-pat00377
    ,
    Figure 112018071909997-pat00378
    , 또는
    Figure 112018071909997-pat00379
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3는 -OH, -COOH, -COOCH3,
    Figure 112017031856779-pat00380
    ,
    Figure 112017031856779-pat00381
    ,
    Figure 112017031856779-pat00382
    ,
    Figure 112017031856779-pat00383
    ,
    Figure 112017031856779-pat00384
    ,
    Figure 112017031856779-pat00385
    ,
    Figure 112017031856779-pat00386
    ,
    Figure 112017031856779-pat00387
    ,
    Figure 112017031856779-pat00388
    ,
    Figure 112017031856779-pat00389
    ,
    Figure 112017031856779-pat00390
    ,
    Figure 112017031856779-pat00391
    ,
    Figure 112017031856779-pat00392
    ,
    Figure 112017031856779-pat00393
    ,
    Figure 112017031856779-pat00394
    ,
    Figure 112017031856779-pat00395
    ,
    Figure 112017031856779-pat00396
    ,
    Figure 112017031856779-pat00397
    ,
    Figure 112017031856779-pat00398
    ,
    Figure 112017031856779-pat00399
    ,
    Figure 112017031856779-pat00400
    ,
    Figure 112017031856779-pat00401
    ,
    Figure 112017031856779-pat00402
    ,
    Figure 112017031856779-pat00403
    ,
    Figure 112017031856779-pat00404
    ,
    Figure 112017031856779-pat00405
    ,
    Figure 112017031856779-pat00406
    ,
    Figure 112017031856779-pat00407
    ,
    Figure 112017031856779-pat00408
    ,
    Figure 112017031856779-pat00409
    ,
    Figure 112017031856779-pat00410
    ,
    Figure 112017031856779-pat00411
    ,
    Figure 112017031856779-pat00412
    ,
    Figure 112017031856779-pat00413
    또는
    Figure 112017031856779-pat00414
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (1r,3r)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄올;
    (2) (1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄올;
    (3) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)아세트아미드;
    (4) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (5) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (6) N-((1s,3s)-3-(6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (7) tert-부틸 2-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트;
    (8) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (9) 1-(메틸설포닐)-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피페리딘-4-카복스아미드;
    (10) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)모폴린-4-카복스아미드;
    (11) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)니코틴아미드;
    (12) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)이소니코틴아미드;
    (13) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피라진-2-카복스아미드;
    (14) 1-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (15) 2-페닐-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)아세트아미드;
    (16) 2-사이클로헥실-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)아세트아미드;
    (17) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-테트라히드로-2H-피란-4-카복스아미드;
    (18) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
    (19) 4-메톡시-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
    (20) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (21) N-((1s,3s)-3-(6-(3-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (22) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (23) 2,6-디클로로-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
    (24) 2,3-디클로로-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
    (25) 2,6-디플루오로-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
    (26) 4-클로로-2-메톡시-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
    (27) (1r,3r)-메틸 3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카복실레이트;
    (28) (1r,3r)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카르복실산;
    (29) N-페닐-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카복스아미드;
    (30) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(나프탈렌-1-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (31) N-((1s,3s)-3-(6-(4-시아노벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (32) N-((1R,3s)-3-(6-((S)-2-히드록시-1-페닐에틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (33) N-((1S,3s)-3-(6-((R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (34) N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부탄카복스아미드;
    (35) 1-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    (36) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-2-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (37) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(2-메틸벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (38) N-((1s,3s)-3-(6-(2-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (39) N-((1s,3s)-3-(6-(2-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (40) N-((1s,3s)-3-(6-(2-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (41) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (42) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (43) N-((1s,3s)-3-(6-(4-(디메틸아미노)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (44) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-4-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (45) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (46) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-(트리플루오로메톡시)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (47) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (48) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-설파모일벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (49) N-((1s,3s)-3-(6-(사이클로헥실메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (50) N-((1s,3s)-3-(6-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (51) 3,5-디메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
    (52) 3,4-디메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
    (53) 3-(디메틸아미노)-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤즈아미드;
    (54) N-((1s,3s)-3-(6-(4-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (55) N-((1r,3r)-3-(6-(4-브로모벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (56) N-((1r,3r)-3-(6-(3-브로모벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (57) N-((1r,3r)-3-(6-(2,4-디메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (58) N-((1r,3r)-3-(6-(3,4-디메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (59) N-((1r,3r)-3-(6-(3-히드록시-4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (60) N-((1r,3r)-3-(6-(4-히드록시-3-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (61) N-((1r,3r)-3-(6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메톡시피콜린아미드;
    (62) 6-메톡시-N-((1r,3r)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (63) 6-클로로-N-((1r,3r)-3-(6-(3-플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (64) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(2-페닐아세트아미도)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (65) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-페녹시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (66) N-((1s,3s)-3-(6-(4-(4-플루오로페녹시)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (67) N-((1s,3s)-3-(6-(3,5-디클로로-4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (68) N-((1s,3s)-3-(6-(3-브로모-4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (69) N-((1s,3s)-3-(6-(4-(벤질옥시)벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (70) N-((1s,3s)-3-(6-(4-이소프로폭시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (71) (6-메틸피리딘-2-일)(3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)아제티딘-1-일)메타논;
    (72) (3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)아제티딘-1-일)(6-메틸피리딘-2-일)메타논;
    (73) (3-(6-(3-브로모벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)아제티딘-1-일)(6-메틸피리딘-2-일)메타논;
    (74) N-((1s,3s)-3-(6-(3,4-디플루오로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (75) N-((1s,3s)-3-(6-(3,4-디클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (76) tert-부틸 4-(9-((1s,3s)-3-(6-메틸피콜린아미도)사이클로부틸)-9H-퓨린-6-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트;
    (77) tert-부틸 4-((9-((1s,3s)-3-(6-메틸피콜린아미도)사이클로부틸)-9H-퓨린-6-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;
    (78) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드 히드로클로라이드;
    (79) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피페리딘-4-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드 히드로클로라이드;
    (80) N-((1r,3r)-3-(6-(3-브로모벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)벤조[d]싸이아졸-2-아민;
    (81) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (82) N-((1s,3s)-3-(6-((1r,4r)-4-히드록시사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (83) tert-부틸 3-(9-((1s,3s)-3-(6-메틸피콜린아미도)사이클로부틸)-9H-퓨린-6-일아미노)피롤리딘-1-카복실레이트;
    (84) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피롤리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드 히드로클로라이드;
    (85) N-((1s,3s)-3-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (86) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (87) N-((1s,3s)-3-(6-((1s,4s)-4-아세트아미도사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (88) N-((1s,3s)-3-(6-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (89) N2-(4-메톡시벤질)-N6-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피리딘-2,6-디카복스아미드;
    (90) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-시아노피콜린아미드;
    (91) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-페닐피콜린아미드;
    (92) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-페닐피콜린아미드;
    (93) 6-페닐-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (94) 6-에틸-N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (95) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-에틸피콜린아미드;
    (96) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    (97) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    (98) N-((1s,3s)-3-(6-(4-메톡시벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-2-메틸싸이아졸-4-카복스아미드;
    (99) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-2-메틸싸이아졸-4-카복스아미드;
    (100) N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-3-일메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    (101) 6-메틸-N-((1s,3s)-3-(6-(피리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)피콜린아미드;
    (102) N-((1s,3s)-3-(6-(3-메톡시페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드;
    (103) N-((1s,3s)-3-(6-(3-클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드; 및
    (104) N-((1s,3s)-3-(6-(3,4-디메톡시페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로부틸)-6-메틸피콜린아미드.
  6. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 6-클로로퓨린을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 R1-NH2를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112018071909997-pat00417

    (상기 반응식 1에서,
    A, R1 및 R3는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    B는 -OTIPS 또는 -NHBoc이다).
  7. 제1항 또는 제5항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 CDK(cyclin dependent kinase) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서,
    상기 CDK(cyclin dependent kinase) 관련 질환은 암 또는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    제1항 또는 제5항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 CDK(cyclin dependent kinase)를 억제하여 암 또는 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고; 및
    상기 신경퇴행성 질환은 알코올 중독(alcoholism), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 루게릭 질환(Lou Gehrig's disease), 헌팅턴 질환(Huntington's disease), HIV 연관 치매(HIV-associated dementia), 루이체 치매(Lewy body dementia), 타우병증(tauopathy), 진행성 핵상 마비, 피질-기저핵 퇴행증, 아지오필릭 그레인 질환(Argyrophilic Grain Disease), 피크 질환, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 프리온 질환(Prion disease), C형 니이먼-픽씨병 (Niemann-Pick Type C, NPC) 및 간질(epilepsia), 다발성 경화증 (MS), 근 위축증 (MD) 및 유전성 전측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제5항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 CDK(cyclin dependent kinase) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품에 있어서,
    상기 CDK(cyclin dependent kinase) 관련 질환은 암 또는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease)인 것을 특징으로 하는 건강기능 식품.
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