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KR20210040989A - 서로 연결된 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자 - Google Patents

서로 연결된 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자 Download PDF

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KR20210040989A
KR20210040989A KR1020217005382A KR20217005382A KR20210040989A KR 20210040989 A KR20210040989 A KR 20210040989A KR 1020217005382 A KR1020217005382 A KR 1020217005382A KR 20217005382 A KR20217005382 A KR 20217005382A KR 20210040989 A KR20210040989 A KR 20210040989A
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KR
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binding
antibody
binding molecule
amino acid
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KR1020217005382A
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Inventor
히로타케 시라이와
다쓰야 가와
Original Assignee
추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

비한정적인 일 태양에 있어서, 본 발명은, 서로 연결된 2개 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자에 관한 것이다. 비한정적인 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 2개 이상의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성, 2개 이상의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성, 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 2개 이상의 항원 분자의 활성화를 제어하는 활성, 또는 프로테아제 절단에 대한 저항성 등을 갖는다.

Description

서로 연결된 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자
본 개시는, 서로 연결된 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자; 당해 항원 결합 분자를 제조하는 방법; 당해 항원 결합 분자를 사용하는 방법; 및 당해 항원 결합 분자를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 개시는, 항원 결합 분자의 프로테아제 절단에 대한 저항성을 증대시키는 방법에 관한 것이다.
항체는 높은 친화성으로 특이적으로 항원과 결합하는 단백질이다. 저분자 화합물부터 단백질까지 다양한 분자가 항원이 되는 것이 알려져 있다. 모노클로날 항체의 제작 기술이 개발된 이후, 항체 개변 기술이 발달하여, 특정한 분자를 인식하는 항체의 취득이 용이해졌다. 그리고 항체 개변 기술은, 단백질 자체의 개변뿐만 아니라, 저분자 화합물과의 콘주게이션을 시야에 넣은 신기능 부가를 목표로 하는 분야로도 발전하고 있다. 예를 들면, 중쇄 또는 경쇄에 유리 시스테인 아미노산을 포함하는, 시스테인 조작 항체는, 항체 약물 콘주게이트(ADC)로서 의료 용도에 이용된다(특허문헌 1).
한편, 항체 개변 기술은, 단백질의 검출, 분석 및 정제를 위한 툴로서 항체 공학의 발전에 머물지 않고, 항체 분자 자체가 모델 단백질이 되어 항체 이외의 단백질의 기능의 개량 등 단백질 공학 전반의 발전에도 공헌하고 있다.
항체는, 혈장 중에서의 안정성이 높고 부작용이 적기 때문에, 의약품으로서 주목받고 있다. 항체는, 항원에 결합하는 작용, 아고니스트 작용이나 안타고니스트 작용뿐만 아니라, ADCC(Antibody Dependent Cell Cytotoxicity: 항체 의존성 세포 상해 활성), ADCP(Antibody Dependent Cell Phagocytosis: 항체 의존성 세포 탐식 작용), CDC(Complement Dependent Cytotoxicity: 보체 의존성 세포 상해 활성)와 같은 이펙터 세포에 의한 세포 상해 활성(이펙터 기능이라고도 말한다)을 유도한다. 이와 같은 항체의 기능을 이용하여, 암, 면역 질환, 만성 질환, 감염증 등의 의약품이 개발되어 오고 있다(비특허문헌 1).
예를 들면, 항암제로서, 세포 상해 활성을 갖는 T 세포의 활성화를 촉진하는 공자극 분자에 대한 아고니스트 항체를 이용한 의약품이 개발되어 오고 있다(비특허문헌 2). 근년, 공억제 분자에 대한 안타고니스트 활성을 갖는 면역 체크포인트의 저해 항체가 항암제로서 유용하다는 것이 밝혀져, CTLA4/CD80이나 PD-1/PD-L1의 상호작용을 저해하는 항체 의약, 이필리무맙(Ipilimumab), 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 아테졸리주맙(Atezolizumab)이 연이어 출시되었다(비특허문헌 1).
그러나, 천연의 IgG형 항체 그대로는 기대되는 효과를 충분히 발휘할 수 없는 경우가 있기 때문에, 천연의 IgG형 항체의 기능을 인공적으로 증강 혹은 부가시키는 것, 또는 감약 혹은 결실시키는 것에 의해, 항체의 용도에 맞추어 그 기능이 증강 혹은 부가된, 또는 감약 혹은 결실된 제 2 세대의 항체 의약이 개발되어 오고 있다. 제 2 세대의 항체 의약으로서는, 예를 들면, 이펙터 기능을 증강 혹은 결실 시킨 항체(비특허문헌 3), pH 의존적으로 항원과 결합하는 항체(비특허문헌 4), 1분자에서 2종류 이상의 항원과 결합하는 항체(2종류의 항원과 결합하는 항체를 일반적으로 「이중특이성 항체」라고 칭한다)(비특허문헌 5)를 들 수 있다.
이중특이성 항체는, 보다 효과가 높은 의약품이 되는 것이 기대되고 있다. 예를 들면, 한쪽 항원을 T 세포의 세포막에 발현하는 단백질로 하고, 다른 쪽 항원을 암항원으로 해서, 세포 상해 활성을 가지는 T 세포와 암세포를 크로스링크시키는 것에 의해, 항종양 활성이 높여진 항체가 개발되어 있다(비특허문헌 7, 비특허문헌 8, 특허문헌 2). 이중특이성 항체로서는, 항체의 2개의 Fab 영역이 상이한 서열을 갖는 분자(공통 경쇄 이중특이성 항체 및 하이브리드 하이브리도마), 항체의 N 말단이나 C 말단에 항원 결합 부위를 부가한 분자(DVD-Ig나 scFv-IgG), 1개의 Fab 영역이 2개의 항원에 결합하는 분자(Two-in-one IgG), CH3 영역의 루프 부위를 새로운 항원 결합 부위로 한 분자(Fcab)(비특허문헌 9), Fab-Fab를 직렬시킨 분자(비특허문헌 10) 등이 보고되어 있다.
한편, 이펙터 기능을 이용한 항체는, 표적 항원의 발현이 낮은 정상 세포에 대해서도 작용하여 부작용이 생기기 쉽다. 그래서, 항체 의약의 이펙터 기능을 표적 조직 특이적으로 발휘시키는 시도가 이루어지고 있다. 예를 들면, 세포 대사물에 결합함으로써 결합능이 변화하는 항체(특허문헌 3), 프로테아제에 의한 절단을 받아 항원 결합능을 나타내는 항체(특허문헌 4), 항체를 개재시킨 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T 세포)와 암세포의 크로스링크를 화합물(ABT-737)의 첨가에 의해 제어하는 기술(비특허문헌 11)이 보고되어 있다.
표적에 따라서는 아고니스트 항체의 취득은 곤란한 경우가 있고, 특히 G 단백질 공액 수용체(G-protein-coupled receptors) 등의 막 단백질에 대해서는 다양한 수법이 개발되어 있다(비특허문헌 12). 그 때문에, 이와 같은 표적에 대한 항체의 아고니스트 작용을 간편하게 증강시키는 수법이 요구되고 있다. 기존의 것으로서, 항DR4(Death Receptor 4) 또는 항DR5(Death Receptor 5) 항체를 크로스링크하는 수법(비특허문헌 13), 항DR5(Death Receptor 5) 항체의 나노보디를 멀티머라이즈화하는 수법(비특허문헌 14), 항트롬보포이에틴 수용체(thrombopoietin receptor) 항체를 sc(Fv)2의 covalent diabody로 하는 수법(비특허문헌 15), 항CD40 항체의 IgG 서브클래스를 변경하는 수법(비특허문헌 16), 항CD20 항체를 육량체화시키는 수법(비특허문헌 17), 구상의 항체양(樣) 분자를 제작하는 수법(특허문헌 5) 등이 알려져 있다. 또한, 이중특이성 항체를 이용한 수법으로서, 에피토프가 상이한 2종류의 적절한 항에리트로포이에틴 항체를 이중특이성 항체로서 조합하여 이용하는 수법(비특허문헌 18), 가이드 및 이펙터 기능용의 항체 각각을 이중특이성 항체로서 조합하여 이용하는 수법(비특허문헌 19), Cys 잔기를 도입한 에피토프가 상이한 복수 종류의 항체 단편끼리를 조합하여 콘주게이트하는 수법(비특허문헌 20, 비특허문헌 21, 특허문헌 6) 등이 보고되어 있다.
국제 공개 제2016/040856호 국제 공개 제2008/157379호 국제 공개 제2013/180200호 국제 공개 제2009/025846호 국제 공개 제2017/191101호 국제 공개 제2018/027204호
Nature Reviews Drug Discovery (2018) 17, 197-223 Clinical and Experimental Immunology (2009) 157, 9-19 Current Pharmaceutical Biotechnology (2016) 17, 1298-1314 Nature Biotechnology (2010) 28, 1203-1208 MAbs (2012) 4, 182-197 Nature Reviews Immunology (2010) 10, 301-316 Sci Transl Med (2017) 9(410), eaal4291 Blood (2011) 117(17): 4403-4404 Protein Eng Des Sel (2010) 23(4), 289-297 J Immunol (2016) 196(7): 3199-3211 Nature Chemical Biology (2018) 14, 112-117 Exp Mol Med (2016) 48(2): e207 Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 1001-1012 MAbs (2014) 6(6): 1560-1570 Blood (2005) 105(2): 562-566 J Biol Chem (2008) 283(23): 16206-16215 PLoS Biol (2016) 14(1): e1002344 Proc Natl Acad Sci U S A (2012) 109(39): 15728-15733 Scientific Reports (2018) 8, Article number: 766 PLoS One (2012) 7(12): e51817 Nucleic Acids Res (2010) 38(22): 8188-8195
전술한 항체 의약의 아고니스트 작용이나 이펙터 기능을 증강 또는 감약시키는 시도는 아직 발전 도상으로, 추가적인 시도가 기대되고 있다. 본 발명은 이와 같은 상황에 비추어 이루어진 것으로, 2개 이상의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성을 갖는 신규한 항원 결합 분자, 혹은 그와 같은 항원 결합 분자를 제조 혹은 사용하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 항체 의약의 스크리닝 및 그 개발에 유용하고, 나아가서는 다른 다양한 단백질 공학에도 응용 가능하다고 생각된다.
비한정적인 일 태양에 있어서, 본 발명자들은, 2개의 항원 결합 도메인(예를 들면 Fab 부분)을 포함하는 항원 결합 분자(예를 들면 항체)로서 아고니스트 활성을 갖는 항원 결합 분자의 당해 항원 결합 도메인에 아미노산 변이의 도입을 행하고, 항원 결합 도메인끼리가 연결된 구조의 분자를 제작한 바, 당해 아고니스트 활성이 크게 향상되는 것을 발견했다. 또한, 비한정적인 일 태양에 있어서, 본 발명자들은, 항원 결합 도메인간의 연결에 의해 프로테아제 소화에 대한 내성을 획득한 항원 결합 분자를 발견했다.
본 개시는 이와 같은 지견에 기초하는 것으로, 구체적으로는 이하에 예시적으로 기재하는 실시태양을 포함하는 것이다.
〔1〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이, 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는, 항원 결합 분자.
〔2〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이 공유 결합인, 〔1〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔3〕 제 1 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기가 직접적으로 가교되는 것에 의해 공유 결합이 형성되는, 〔2〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔4〕 가교되는 아미노산 잔기의 종류가 시스테인인, 〔3〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔5〕 형성되는 공유 결합이 다이설파이드 결합인, 〔4〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔6〕 제 1 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기가 가교제를 개재시켜 가교되는 것에 의해 공유 결합이 형성되는, 〔2〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔7〕 가교제가 아민 반응성 가교제인, 〔6〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔8〕 가교되는 아미노산 잔기의 종류가 라이신인, 〔7〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔9〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이 비공유 결합인, 〔1〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔10〕 비공유 결합이 이온 결합, 수소 결합, 및 소수 결합 중 어느 하나인, 〔9〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔11〕 이온 결합이 산성 아미노산과 염기성 아미노산 사이에서 형성되는, 〔10〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔12〕 산성 아미노산이 아스파르트산(Asp) 또는 글루탐산(Glu)이고, 염기성 아미노산이 히스티딘(His), 라이신(Lys), 또는 아르기닌(Arg)인, 〔11〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔13〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개가, 인공적으로 도입된 변이 아미노산 잔기인, 〔1〕 내지 〔12〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔14〕 당해 변이 아미노산 잔기가 시스테인 잔기인, 〔13〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔15〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽이 단일체로 항원에 결합하는 활성을 갖고 있는, 〔1〕 내지 〔14〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔16〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 모두 동일한 종류의 항원 결합 도메인인, 〔1〕 내지 〔15〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔17〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인 상의 각각 동일한 위치에 존재하는 아미노산 잔기를 서로 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔1〕 내지 〔16〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔18〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인 상의 각각 상이한 위치에 존재하는 아미노산 잔기를 서로 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔1〕 내지 〔16〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔19〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽이, 특정한 항원에 결합하는 항체 단편을 포함하는, 〔1〕 내지 〔18〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔20〕 항체 단편이, Fab, Fab', scFab, Fv, scFv, 및 싱글 도메인 항체 중 어느 하나인, 〔19〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔21〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개가 항체 단편 내에 존재하는, 〔19〕 또는 〔20〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔22〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 정상 영역 내에 존재하는, 〔21〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔23〕 정상 영역이 인간 유래인, 〔22〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔24〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 CH1 영역 내에 존재하는, 〔22〕 또는 〔23〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔25〕 CH1 영역의 서브클래스가 γ1, γ2, γ3, γ4, α1, α2, μ, δ, 및 ε 중 어느 하나인, 〔24〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔26〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 CH1 영역의 EU 넘버링 119위 내지 123위, 131위 내지 140위, 148위 내지 150위, 155위 내지 167위, 174위 내지 178위, 188위 내지 197위, 201위 내지 214위, 및 218위 내지 219위 중 어느 하나에 존재하는, 〔24〕 또는 〔25〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔27〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 CH1 영역의 EU 넘버링 119위, 122위, 123위, 131위, 132위, 133위, 134위, 135위, 136위, 137위, 138위, 139위, 140위, 148위, 150위, 155위, 156위, 157위, 159위, 160위, 161위, 162위, 163위, 164위, 165위, 167위, 174위, 176위, 177위, 178위, 188위, 189위, 190위, 191위, 192위, 193위, 194위, 195위, 196위, 197위, 201위, 203위, 205위, 206위, 207위, 208위, 211위, 212위, 213위, 214위, 218위, 및 219위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재하는, 〔26〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔28〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 CH1 영역의 EU 넘버링 134위, 135위, 136위, 137위, 191위, 192위, 193위, 194위, 195위, 또는 196위에 존재하는, 〔27〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔29〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 CH1 영역의 EU 넘버링 135위, 136위, 또는 191위에 존재하는, 〔28〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔30〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔24〕 내지 〔29〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔31〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, EU 넘버링 119위, 120위, 121위, 122위, 및 123위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔30〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔32〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, EU 넘버링 131위, 132위, 133위, 134위, 135위, 136위, 137위, 138위, 139위, 및 140위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔30〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔33〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, EU 넘버링 148위, 149위, 및 150위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔30〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔34〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, EU 넘버링 155위, 156위, 157위, 158위, 159위, 160위, 161위, 162위, 163위, 164위, 165위, 166위, 및 167위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔30〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔35〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, EU 넘버링 174위, 175위, 176위, 177위, 및 178위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔30〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔36〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, EU 넘버링 188위, 189위, 190위, 191위, 192위, 193위, 194위, 195위, 196위, 및 197위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔30〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔37〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, EU 넘버링 201위, 202위, 203위, 204위, 205위, 206위, 207위, 208위, 209위, 210위, 211위, 212위, 213위, 및 214위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔30〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔38〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, EU 넘버링 218위 및 219위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔30〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔39〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기의 위치의 차가 3 아미노산 이내인, 〔30〕 내지 〔38〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔40〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 135위의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 132위 내지 138위 중 어느 하나의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔39〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔41〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 136위의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 133위 내지 139위 중 어느 하나의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔39〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔42〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 188위 내지 194위 중 어느 하나의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔39〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔43〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 2개의 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 135위의 아미노산 잔기끼리를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔40〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔44〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 2개의 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 136위의 아미노산 잔기끼리를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔41〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔45〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 2개의 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위의 아미노산 잔기끼리를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔42〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔46〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 CL 영역 내에 존재하는, 〔22〕 또는 〔23〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔47〕 CL 영역의 서브클래스가 κ 또는 λ인, 〔46〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔48〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 CL 영역의 Kabat 넘버링 108위 내지 112위, 121위 내지 128위, 151위 내지 156위, 184위 내지 190위, 195위 내지 196위, 200위 내지 203위, 및 208위 내지 213위 중 어느 하나에 존재하는, 〔46〕 또는 〔47〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔49〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 CL 영역의 Kabat 넘버링 108위, 109위, 112위, 121위, 123위, 126위, 128위, 151위, 152위, 153위, 156위, 184위, 186위, 188위, 189위, 190위, 195위, 196위, 200위, 201위, 202위, 203위, 208위, 210위, 211위, 212위, 및 213위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재하는, 〔48〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔50〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 CL 영역의 Kabat 넘버링 126위에 존재하는, 〔49〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔51〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 제 1 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔46〕 내지 〔50〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔52〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, Kabat 넘버링 108위, 109위, 110위, 111위, 및 112위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔51〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔53〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, Kabat 넘버링 121위, 122위, 123위, 124위, 125위, 126위, 127위, 및 128위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔51〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔54〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, Kabat 넘버링 151위, 152위, 153위, 154위, 155위, 및 156위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔51〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔55〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, Kabat 넘버링 184위, 185위, 186위, 187위, 188위, 189위, 및 190위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔51〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔56〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, Kabat 넘버링 195위 및 196위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔51〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔57〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, Kabat 넘버링 200위, 201위, 202위, 및 203위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔51〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔58〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, Kabat 넘버링 208위, 209위, 210위, 211위, 212위, 및 213위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 〔51〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔59〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 상기 아미노산 잔기의 위치의 차가 3 아미노산 이내인, 〔51〕 내지 〔58〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔60〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 2개의 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 Kabat 넘버링 126위의 아미노산 잔기끼리를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔59〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔61〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔24〕 내지 〔29〕 및 〔46〕 내지 〔50〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔62〕 CH1 영역에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, EU 넘버링 188위, 189위, 190위, 191위, 192위, 193위, 194위, 195위, 196위, 및 197위로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 또한 CL 영역에 있어서의 상기 아미노산 잔기가, Kabat 넘버링 121위, 122위, 123위, 124위, 125위, 126위, 127위, 및 128위로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 〔61〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔63〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 Kabat 넘버링 126위의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성되는, 〔62〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔64〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 가변 영역 내에 존재하는, 〔21〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔65〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 VH 영역 내에 존재하는, 〔64〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔66〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 VH 영역의 Kabat 넘버링 6위, 8위, 16위, 20위, 25위, 26위, 28위, 74위, 및 82b위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재하는, 〔65〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔67〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 VL 영역 내에 존재하는, 〔64〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔68〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 VL 영역(서브클래스 κ)의 Kabat 넘버링 21위, 27위, 58위, 77위, 100위, 105위, 및 107위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재하는, 〔67〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔69〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 VL 영역(서브클래스 λ)의 Kabat 넘버링 6위, 19위, 33위, 및 34위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재하는, 〔67〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔70〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 VHH 영역 내에 존재하는, 〔64〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔71〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 VHH 영역의 Kabat 넘버링 4위, 6위, 7위, 8위, 9위, 10위, 11위, 12위, 14위, 15위, 17위, 20위, 24위, 27위, 29위, 38위, 39위, 40위, 41위, 43위, 44위, 45위, 46위, 47위, 48위, 49위, 67위, 69위, 71위, 78위, 80위, 82위, 82c위, 85위, 88위, 91위, 93위, 94위, 및 107위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재하는, 〔70〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔72〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽이, 특정한 항원에 결합하는 비항체 단백질 또는 그의 단편을 포함하는, 〔1〕 내지 〔18〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔73〕 비항체 단백질이, 서로 특이적으로 결합하는 1조의 리간드 및 수용체의 어느 한쪽인, 〔72〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔74〕 항원 결합 도메인이 힌지 영역을 포함하는, 〔1〕 내지 〔73〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔75〕 야생형의 힌지 영역 내에 존재하는 시스테인 잔기 중 적어도 1개가 다른 아미노산 잔기로 치환되어 있는, 〔74〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔76〕 당해 시스테인 잔기가 힌지 영역의 EU 넘버링 226위 및/또는 229위에 존재하는, 〔75〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔77〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개가 힌지 영역 내에 존재하는, 〔74〕 또는 〔76〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔78〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 힌지 영역의 EU 넘버링 216위, 218위, 및 219위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재하는, 〔77〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔79〕 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인이, 2개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는, 〔1〕 내지 〔78〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔80〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개가, 야생형의 서열에 존재하는 아미노산 잔기인, 〔79〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔81〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가 힌지 영역 내에 존재하는, 〔80〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔82〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 당해 아미노산 잔기가, 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기인, 〔81〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔83〕 상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이, 힌지 영역 내에 존재하는 시스테인 잔기끼리가 가교하여 형성되는 다이설파이드 결합인, 〔80〕 내지 〔82〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔84〕 당해 시스테인 잔기가 힌지 영역의 EU 넘버링 226위 및/또는 229위에 존재하는, 〔83〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔85〕 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개가 항체 단편 내에 존재하고, 또한 적어도 1개가 힌지 영역 내에 존재하는, 〔79〕 내지 〔84〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔86〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 각각 Fab 및 힌지 영역을 포함하고, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자가 F(ab')2인, 〔85〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔87〕 항원 결합 도메인이 Fc 영역을 포함하는, 〔1〕 내지 〔86〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔88〕 Fc 영역에, Fc 영역의 다량체화를 촉진하는 1개 이상의 아미노산 변이가 도입되어 있는, 〔87〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔89〕 다량체화를 촉진하는 아미노산 변이가, EU 넘버링 247, 248, 253, 254, 310, 311, 338, 345, 356, 359, 382, 385, 386, 430, 433, 434, 436, 437, 438, 439, 440, 및 447번째로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 부위에 있어서의 아미노산 변이를 포함하는, 〔88〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔90〕 다량체화가 육량체화인, 〔88〕 또는 〔89〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔91〕 전장 항체인, 〔87〕 내지 〔90〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔92〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 모두 동일한 종류의 항원에 결합하는, 〔1〕 내지 〔91〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔93〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 당해 항원 상의 모두 동일한 에피토프에 결합하는, 〔92〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔94〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 당해 항원 상의 서로 상이한 에피토프에 결합하는, 〔92〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔95〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 서로 상이한 종류의 항원에 결합하는, 〔1〕 내지 〔91〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔96〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 모두 동일한 아미노산 서열을 갖는, 〔93〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔97〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 서로 상이한 아미노산 서열을 갖는, 〔93〕 내지 〔95〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔98〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 결합하는 2개의 항원 중 적어도 1개가 가용형 단백질인, 〔1〕 내지 〔91〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔99〕 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 결합하는 2개의 항원 중 적어도 1개가 막 단백질인, 〔1〕 내지 〔91〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔100〕 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성을 갖는, 〔1〕 내지 〔99〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔101〕 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 증강 또는 감약시킬 수 있는, 〔100〕에 기재된 항원 결합 분자로서, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 〔100〕에 기재된 항원 결합 분자와는 상이한, 항원 결합 분자.
〔102〕 2개의 항원 분자가 각각 리간드와 그의 수용체이고, 당해 리간드에 의한 당해 수용체의 활성화를 촉진하는 활성을 갖는, 〔100〕 또는 〔101〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔103〕 2개의 항원 분자가 각각 효소와 그의 기질이고, 당해 효소의 당해 기질에 대한 촉매 반응을 촉진하는 활성을 갖는, 〔100〕 또는 〔101〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔104〕 2개의 항원 분자가 모두 세포 표면에 존재하는 단백질이고, 제 1 항원을 발현하는 세포와 제 2 항원을 발현하는 세포 사이에서의 상호작용을 촉진하는 활성을 갖는, 〔100〕 또는 〔101〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔105〕 제 1 항원을 발현하는 세포가 세포 장애 활성을 갖는 세포이고, 제 2 항원을 발현하는 세포가 그 표적이 되는 세포이며, 당해 세포 장애 활성을 갖는 세포에 의한 당해 표적이 되는 세포의 장애가 촉진되는, 〔104〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔106〕 세포 장애 활성을 갖는 세포가 T 세포, NK 세포, 단구, 및 매크로파지 중 어느 하나인, 〔105〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔107〕 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 2개의 항원 분자의 활성화를 제어하는 활성을 갖는, 〔1〕 내지 〔99〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔108〕 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 분자의 활성화를 증강 또는 감약시키는, 〔107〕에 기재된 항원 결합 분자로서, 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 〔107〕에 기재된 항원 결합 분자와는 상이한, 항원 결합 분자.
〔109〕 항원 분자가 사이토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 수용체, G 단백질 결합형 수용체, 이온 채널형 수용체, 타이로신 키나제형 수용체, 면역 체크포인트 수용체, 항원 수용체, CD 항원, 공자극 분자, 및 세포 접착 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 〔107〕 또는 〔108〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔110〕 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성을 갖는, 〔1〕 내지 〔99〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔111〕 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 분자를 보다 근접한 위치에 보유할 수 있는, 〔110〕에 기재된 항원 결합 분자로서, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 〔110〕에 기재된 항원 결합 분자와는 상이한, 항원 결합 분자.
〔112〕 2개의 항원 결합 도메인이 공간적으로 근접한 위치에 존재하고, 또한/또는 2개의 항원 결합 도메인의 가동성이 감소되어 있는, 〔1〕 내지 〔99〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔113〕 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 결합 도메인이 보다 근접한 위치에 존재하고, 또한/또는 2개의 항원 결합 도메인의 가동성이 보다 감소되어 있는, 〔112〕에 기재된 항원 결합 분자로서, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 〔112〕에 기재된 항원 결합 분자와는 상이한, 항원 결합 분자.
〔114〕 프로테아제 절단에 대해서 저항성을 갖는, 〔1〕 내지 〔99〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔115〕 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 절단에 대한 저항성이 증대된, 〔114〕에 기재된 항원 결합 분자로서, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 〔114〕에 기재된 항원 결합 분자와는 상이한, 항원 결합 분자.
〔116〕 상기 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 처리 후에 잔존하는 전장 분자의 비율이 증가되어 있는, 〔115〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔117〕 상기 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 처리 후에 생성되는 특정한 단편의 비율이 감소되어 있는, 〔115〕 또는 〔116〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔118〕 프로테아제로 처리한 경우, 항원 결합 도메인 또는 그의 단편의 이량체가 절출(切出)되는, 〔1〕 내지 〔99〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔119〕 대조가 되는 항원 결합 분자를 당해 프로테아제로 처리한 경우, 항원 결합 도메인 또는 그의 단편의 단량체가 절출되는, 〔118〕에 기재된 항원 결합 분자로서, 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 〔118〕에 기재된 항원 결합 분자와는 상이한, 항원 결합 분자.
〔120〕 프로테아제가 힌지 영역을 절단하는, 〔118〕 또는 〔119〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔121〕 1개소 적은 결합이, 변이 아미노산 잔기를 기점으로 해서 형성되는 결합인, 〔101〕 내지 〔106〕, 〔108〕 내지 〔109〕, 〔111〕, 〔113〕, 〔115〕 내지 〔117〕, 및 〔119〕 내지 〔120〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자.
〔122〕 변이 아미노산 잔기가 시스테인 잔기인, 〔121〕에 기재된 항원 결합 분자.
〔123〕 〔1〕 내지 〔122〕 중 어느 하나에 기재된 항원 결합 분자 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
〔124〕 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것,
(b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것, 및
(c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것.
〔125〕 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성을 제어하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것,
(b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것, 및
(c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것.
〔126〕 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것,
(b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것, 및
(c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것.
〔127〕 2개의 항원 결합 도메인을 공간적으로 근접한 위치에 존재시키고, 또한/또는 2개의 항원 결합 도메인의 가동성을 감소시키는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것, 및
(b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것.
〔128〕 항원 결합 분자의 프로테아제 절단에 대한 저항성을 증대시키는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것, 및
(b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것.
〔129〕 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것,
(b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것,
(c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것,
(d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것, 및
(e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것.
〔130〕 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성화를 제어하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것,
(b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것,
(c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것,
(d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것, 및
(e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것.
〔131〕 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것,
(b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것,
(c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것,
(d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것, 및
(e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것.
〔132〕 2개의 항원 결합 도메인이 공간적으로 근접한 위치에 존재하고, 또한/또는 2개의 항원 결합 도메인의 가동성이 감소되어 있는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것,
(b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것,
(c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것,
(d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것, 및
(e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것.
〔133〕 프로테아제 절단에 대한 저항성이 증대된 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것,
(b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것,
(c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것,
(d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것, 및
(e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것.
〔134〕 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는, 신규한 1조의 단백질 분자를 동정하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
(a) 임의의 2개의 단백질 분자를 제공하는 것,
(b) 〔129〕 내지 〔133〕 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해, 당해 2개의 단백질 분자에 각각 결합하는 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제조하는 것,
(c) (b)에서 제조된 항원 결합 분자와 당해 2개의 단백질 분자를 접촉시키는 것, 및
(d) 당해 2개의 단백질 분자가 활성화되어 있는지 여부를 측정하는 것.
〔135〕 적어도 한쪽의 단백질 분자가, 사이토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 수용체, G 단백질 결합형 수용체, 이온 채널형 수용체, 타이로신 키나제형 수용체, 면역 체크포인트 수용체, 항원 수용체, CD 항원, 공자극 분자, 및 세포 접착 분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 〔134〕에 기재된 방법.
[도 1] 도 1은, 실시예 1에 기재되는 바와 같이, Fab끼리가 가교된 개변 항체의 예를 나타내는 도면이다. 여기에서는, 야생형 항체(WT)와, 항체 H쇄의 CH1 영역끼리가 가교된 개변 항체(HH형), 항체 L쇄의 CL 영역끼리가 가교된 개변 항체(LL형), 및 항체 H쇄의 CH1 영역과 항체 L쇄의 CL 영역이 가교된 개변 항체(HL형, LH형)의 구조적인 차이가 모식적으로 나타나 있다.
[도 2] 도 2는, 실시예 4-3에 기재되는 바와 같이, 천연형 항CD3ε 항체 분자(CD3-G4s), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD3-G4sLL, CD3-G4sHH)에 대하여, CD3을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 3] 도 3은, 실시예 4-3에 기재되는 바와 같이, 천연형 항CD3ε 항체 분자(OKT3-G1s), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(OKT3-G1sLL, OKT3-G1sHH)에 대하여, CD3을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 4] 도 4는, 실시예 4-3에 기재되는 바와 같이, 천연형 항CD3ε 항체 분자(CD3-G1s), 항CD28 항체 분자(CD28-G1s), 항CD3ε×항CD28 이중특이성 항체(CD3//CD28-G1s), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD3//CD28-G1sLL, CD3//CD28-G1sHH, CD3//CD28-G1sLH, CD3//CD28-G1sHL)에 대하여, CD3 및/또는 CD28을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 5] 도 5는, 실시예 4-3에 기재되는 바와 같이, 천연형 항CD3ε 항체 분자(OKT3-G1s), 항CD28 항체 분자(CD28-G1s), 항CD3ε×항CD28 이중특이성 항체(OKT3//CD28-G1s), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(OKT3//CD28-G1sHH, OKT3//CD28-G1sHL)에 대하여, CD3 및/또는 CD28을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 6] 도 6은, 실시예 5-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 중쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH.xxx-G1T4), 중쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH-G1T4.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(1/8). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 7] 도 7은, 실시예 5-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 중쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH.xxx-G1T4), 중쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH-G1T4.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(2/8). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 8] 도 8은, 실시예 5-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 중쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH.xxx-G1T4), 중쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH-G1T4.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(3/8). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 9] 도 9는, 실시예 5-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 중쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH.xxx-G1T4), 중쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH-G1T4.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(4/8). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 10] 도 10은, 실시예 5-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 중쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH.xxx-G1T4), 중쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH-G1T4.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(5/8). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 11] 도 11은, 실시예 5-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 중쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH.xxx-G1T4), 중쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH-G1T4.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(6/8). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 12] 도 12는, 실시예 5-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 중쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH.xxx-G1T4), 중쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH-G1T4.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(7/8). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 13] 도 13은, 실시예 5-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 중쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH.xxx-G1T4), 중쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAH-G1T4.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(8/8). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 14] 도 14는, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(1/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 15] 도 15는, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(2/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 16] 도 16은, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(3/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 17] 도 17은, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(4/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 18] 도 18은, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(5/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 19] 도 19는, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(6/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 20] 도 20은, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(7/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 21] 도 21은, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(8/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 22] 도 22는, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(9/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 23] 도 23은, 실시예 6-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 가변 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL.xxx-k0), 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.xxx)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다(10/10). 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 24] 도 24는, 실시예 7-2에 기재되는 바와 같이, 항IL6R 항체(MRA)와 그 경쇄 정상 영역에 시스테인 치환을 행한 개변 항체(MRAL-k0.K126C)에 대해서, 각각 프로테아제 처리를 행한 결과를 나타내는 도면이다. 프로테아제 처리된 각 항체는, 비환원 캐필러리 전기영동에 어플라이되고, 항카파쇄 항체 또는 항인간Fc 항체를 이용하여 밴드의 검출이 행해졌다.
[도 25] 도 25는, 실시예 7-2에 기재되는 바와 같이, 항체 샘플을 프로테아제 처리한 결과 얻어지는 각 밴드의 분자량과 그의 상정되는 구조의 대응을 나타내는 도면이다. 각 분자의 구조 아래에, 당해 분자가 항카파쇄 항체 혹은 항Fc 항체와 반응할 수 있는지 여부(도 24의 전기영동에 있어서 밴드가 검출되는지 여부)도 아울러 기재되어 있다.
[도 26] 도 26은, 실시예 13-4에 기재되는 바와 같이, 항CD3 항체 분자(OKT3), 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(H_T135C, H_S136C, H_S191C, L_K126C), 및 항KLH 항체 분자(IC17)(네거티브 컨트롤)에 대하여, CD3을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 27] 도 27은, 실시예 14-4에 기재되는 바와 같이, 항CD3 항체 분자(OKT3), OKT3의 중쇄 정상 영역에 헤테로이량체화를 촉진하는 Knobs-into-Holes(KiH) 개변이 도입된 개변 항체 분자(OKT3_KiH), 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(H_S191C_KiH, H_S191C/V188C_KiH, H_S191C/P189C_KiH, H_S191C/S190C_KiH, H_S191C/S192C_KiH, H_S191C/L193C_KiH, H_S191C/G194C_KiH), 및 항KLH 항체 분자(IC17)(네거티브 컨트롤)에 대하여, CD3을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 28] 도 28은, 실시예 15-4에 기재되는 바와 같이, 항CD3 항체 분자(OKT3), 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(H_S191C), OKT3의 중쇄 정상 영역에 헤테로이량체화를 촉진하는 Knobs-into-Holes(KiH) 개변이 도입된 개변 항체 분자(OKT3_KiH), 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(H_S191C_KiH), OKT3_KiH의 한쪽의 중쇄 정상 영역에 양의 전하 아미노산 치환을, 다른 한쪽의 중쇄 정상 영역에 음의 전하 아미노산 치환을 도입한 개변 항체 분자(0004//0004,0004//0006), OKT3_KiH의 한쪽의 중쇄 정상 영역에 양 또는 음의 전하 아미노산 치환을 도입한 개변 항체 분자(0004//OKT3, OKT3//0004, OKT3//0006), 및 항KLH 항체 분자(IC17)(네거티브 컨트롤)에 대하여, CD3을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 29] 도 29는, 실시예 16-4에 기재되는 바와 같이, 항CD3 항체 분자(OKT3), 그 힌지 영역의 다이설파이드 결합을 제거한 개변 항체 분자(dh1, dh2, dh3), 추가로 그들 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(H_S191C_dh1, H_S191C_dh2, H_S191C_dh3), 및 항KLH 항체 분자(IC17)(네거티브 컨트롤)에 대하여, CD3을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 30] 도 30은, 실시예 20에 기재되는 바와 같이, 항CD3 모노스페시픽 항체 분자(OKT3-G1s), 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(OKT3-G1sHH), 항CD3 모노스페시픽 항체(CD3-G1s)의 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD3-G1sLL), 항CD3 바이파라토픽 항체 분자(CD3//OKT3-G1s), 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD3//OKT3-G1sHH, CD3//OKT3-G1sLH), 및 CD3-G1sLL과 OKT3-G1s의 조합(CD3-G1sLL+OKT3-G1s)에 대하여, CD3을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 31a] 도 31a∼d는, 실시예 22-1에 기재되는 바와 같이, 항CD3×항PD1 이중특이성 항체, 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자에 대하여, CD3 및/또는 PD1을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다. (A) 항CD3 항체(OKT3) 및 항PD1 항체(117)로 구성되는 항CD3×항PD1 이중특이성 항체 분자(OKT3//117-G1silent), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(OKT3//117-G1silentHH, OKT3//117-G1silentHL, OKT3//117-G1silentLL)의 아고니스트 활성을 나타낸다.
[도 31b] (B) 항CD3 항체(OKT3) 및 항PD1 항체(10)로 구성되는 항CD3×항PD1 이중특이성 항체 분자(OKT3//10-G1silent), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(OKT3//10-G1silentHH, OKT3//10-G1silentHL)의 아고니스트 활성을 나타낸다.
[도 31c] (C) 항CD3 항체(CD3) 및 항PD1 항체(949)로 구성되는 항CD3×항PD1 이중특이성 항체 분자(CD3//949-G1silent), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD3//949-G1silentLH, CD3//949-G1silentHH, CD3//949-G1silentLL, CD3//949-G1silentHL)의 아고니스트 활성을 나타낸다.
[도 31d] (D) 항CD3 항체(OKT3) 및 항PD1 항체(949)로 구성되는 항CD3×항PD1 이중특이성 항체 분자(OKT3//949-G1silent), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(OKT3//949-G1silentHL, OKT3//949-G1silentHH, OKT3//949-G1silentLL)의 아고니스트 활성을 나타낸다.
[도 32] 도 32는, 실시예 22-2에 기재되는 바와 같이, 항CD3 항체(OKT3) 및 항PD1 항체(949)로 구성되는 항CD3×항PD1 이중특이성 항체 분자(OKT3//949-G1silent), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(OKT3//949-G1silentHH, OKT3//949-G1silentHL, OKT3//949-G1silentLH, OKT3//949-G1silentLL)에 대하여, CD3 및/또는 PD1을 개재시킨 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다.
[도 33a] 도 33a, b는, 실시예 23-1에 기재되는 바와 같이, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 병용한 경우의, T 세포 의존적인 암세포 증식 억제 효과를 평가한 결과를 나타내는 도면이다. 표적 세포(GPC3 발현 암세포) 및 이펙터 세포(T 세포)의 존재하에 있어서, 상기의 CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 조합하여 작용시킨 경우, GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체가 표적 세포와 이펙터 세포를 근접화시킴과 함께, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체가 이펙터 세포를 활성화시킨다. (A) 암세포에 T 세포를 타게팅시키기 위한 항체로서, GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체 분자(GPC3/attCE115), T 세포를 활성화시키기 위한 항체로서, GPC3/CD3 클램핑 이중특이성 항체 분자(GPC3/clamp CD3), KLH/CD3 클램핑 이중특이성 항체 분자(KLH/clamp CD3), CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체 분자(CD28/clamp CD3), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD28/clamp CD3_HH)를 각각 이용한 경우의 암세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
[도 33b] (B) 암세포에 T 세포를 타게팅시키기 위한 항체로서, GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체의 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(GPC3/attCE115_LL), T 세포를 활성화시키기 위한 항체로서, GPC3/CD3 클램핑 이중특이성 항체 분자(GPC3/clamp CD3), KLH/CD3 클램핑 이중특이성 항체 분자(KLH/clamp CD3), CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체 분자(CD28/clamp CD3), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD28/clamp CD3_HH)를 각각 이용한 경우의 암세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
[도 34a] 도 34a∼c는, 실시예 23-2에 기재되는 바와 같이, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 병용한 경우의, T 세포로부터의 사이토카인 산생을 평가한 결과를 나타내는 도면이다. 표적 세포(GPC3 발현 암세포) 및 이펙터 세포(T 세포)의 존재하에 있어서, 상기의 CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 조합하여 이용한 경우, GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체가 표적 세포와 이펙터 세포를 근접화시킴과 함께, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체가 이펙터 세포를 활성화시킨다. (A) 표적 세포(GPC3 발현 암세포) 및 이펙터 세포(T 세포)의 존재하에 있어서, GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체 분자(GPC3/attCE115), 및 CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체의 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD28/clamp CD3_HH)를 각각 단독으로 또는 조합하여 이용한 경우의 IL-6 산생량을 나타낸다.
[도 34b] (B) 이펙터 세포(T 세포)만의 존재하에 있어서, GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체 분자(GPC3/attCE115), CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체의 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD28/clamp CD3_HH)를 각각 단독으로 또는 조합하여 이용한 경우의 IL-6 산생량을 나타낸다.
[도 34c] (C) 표적 세포(GPC3 발현 암세포) 및 이펙터 세포(T 세포)의 존재하에 있어서, GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체 분자(GPC3/attCE115), 및 CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체의 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD28/clamp CD3_HH)를 각각 단독으로 또는 조합하여 이용한 경우의 암세포 증식 억제 효과를 나타낸다.
[도 35a] 도 35a, b는, 실시예 23-1에 기재되는 바와 같이, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 병용한 경우의, T 세포 의존적인 암세포 증식 억제의 작용 기서를 나타내는 모식도이다(도 중의 ε은 CD3ε을 나타낸다). (A) 표적 세포(GPC3 발현 암세포) 및 이펙터 세포(T 세포)의 존재하에 있어서, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 조합하여 이용한 경우의 암세포 증식 억제의 작용 기서를 나타낸다.
[도 35b] (B) 표적 세포(GPC3 발현 암세포) 및 이펙터 세포(T 세포)의 존재하에 있어서, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체의 Fab-Fab간에 추가의 다이설파이드 결합을 도입하기 위한 개변을 가한 개변 항체 분자 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 조합하여 이용한 경우의 암세포 증식 억제의 작용 기서를 나타낸다.
[도 36a] 도 36a, b는, 실시예 23-2에 기재되는 바와 같이, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 조합하여 이용한 경우의, T 세포로부터의 사이토카인 산생의 작용 기서를 나타내는 모식도이다(도 중의 ε은 CD3ε을 나타낸다). (A) 표적 세포(GPC3 발현 암세포) 및 이펙터 세포(T 세포)의 존재하에 있어서, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체의 Fab-Fab간에 추가의 다이설파이드 결합을 도입하기 위한 개변을 가한 개변 항체 분자 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 조합하여 이용한 경우의 사이토카인 산생의 작용 기서를 나타낸다.
[도 36b] (B) 이펙터 세포(T 세포)만의 존재하에 있어서, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체의 Fab-Fab간에 추가의 다이설파이드 결합을 도입하기 위한 개변을 가한 개변 항체 분자 및 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 조합하여 이용한 경우의 사이토카인 산생의 작용 기서를 나타낸다.
[도 37a] 도 37a, b는, 실시예 24에 기재되는 바와 같이, CD8/CD28 이중특이성 항체 분자(CD8/CD28-P587), 및 그 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체 분자(CD8/CD28-P587(HH), CD8/CD28-P587(LL), CD8/CD28-P587(HL), CD8/CD28-P587(LH))에 대하여, 아고니스트 활성을 측정한 결과를 나타내는 도면이다. 네거티브 컨트롤로서 항KLH 항체 분자(KLH-P587)가 이용되고 있다. 각각 2명의 상이한 도너 유래의 말초혈 단핵 세포(PBMC)를 이용한 결과가 나타나 있다(상: 도너 A, 하: 도너 B). (A) PBMC 중에 포함되는 분열된 제어성 T(Treg) 세포의 비율을 나타낸다.
[도 37b] (B) PBMC 중에 포함되는 분열된 CD8α 양성 T 세포의 비율을 나타낸다.
I. 정의
본 명세서에서 용어 「항원 결합 분자」는, 그 가장 넓은 의미에 있어서, 항원 결정기(에피토프)에 특이적으로 결합하는 분자를 가리킨다. 일 태양에 있어서, 항원 결합 분자는, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체이다. 일 태양에 있어서, 항원 결합 분자는, 비항체 단백질, 또는 그의 단편, 혹은 그의 유도체이다.
본 명세서에 있어서 「항원 결합 도메인」이란, 항원의 일부 또는 전부에 특이적으로 결합하고 또한 상보적인 영역을 말한다. 본 명세서에 있어서, 항원 결합 분자는 항원 결합 도메인을 포함하여 이루어진다. 항원의 분자량이 큰 경우, 항원 결합 도메인은 항원의 특정 부분에만 결합할 수 있다. 당해 특정 부분은 에피토프로 불린다. 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인은 특정한 항원에 결합하는 항체 단편을 포함한다. 항원 결합 도메인은 하나 또는 복수의 항체의 가변 도메인으로부터 제공될 수 있다. 비한정적인 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역(VL)과 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. 이러한 항원 결합 도메인의 예로서는, 「scFv(single chain Fv)」, 「단쇄 항체(single chain antibody)」, 「Fv」, 「scFv2(single chain Fv 2)」, 「Fab」 또는 「Fab'」 등을 들 수 있다. 다른 태양에 있어서, 항원 결합 도메인은 특정한 항원에 결합하는 비항체 단백질 또는 그의 단편을 포함한다. 특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인은 힌지 영역을 포함한다.
본 명세서에 있어서 「특이적으로 결합한다」란, 특이적으로 결합하는 분자의 한쪽 분자가 그 하나 또는 복수의 결합하는 상대쪽 분자 이외의 분자에 대해서는 전혀 유의한 결합을 나타내지 않는 상태에서 결합하는 것을 말한다. 또한, 항원 결합 도메인이, 어떤 항원 중에 포함되는 복수의 에피토프 중 특정한 에피토프에 대해서 특이적인 경우에도 이용된다. 또한, 항원 결합 도메인이 결합하는 에피토프가 복수의 상이한 항원에 포함되는 경우에는, 당해 항원 결합 도메인을 갖는 항원 결합 분자는 당해 에피토프를 포함하는 다양한 항원과 결합할 수 있다.
본 개시에 있어서, 「동일한 에피토프에 결합한다」란, 2개의 항원 결합 도메인이 결합하는 에피토프가 적어도 일부 중복되는 것을 의미한다. 중복되는 정도는, 한정되지 않지만, 적어도 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 특히 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 100% 중복된다.
본 명세서에서 용어 「항체」는, 가장 넓은 의미로 사용되고, 원하는 항원 결합 활성을 나타내는 한은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이성 항체(예를 들면, 이중특이성 항체) 및 항체 단편을 포함하는, 여러 가지 항체 구조를 포함한다.
본 명세서에서 말하는 용어 「모노클로날 항체」는, 실질적으로 균일한 항체의 집단으로부터 얻어지는 항체를 말한다. 즉, 그 집단을 구성하는 개개의 항체는, 생길 수 있는 변이 항체(예를 들면, 자연히 생기는 변이를 포함하는 변이 항체, 또는 모노클로날 항체 조제물의 제조 중에 발생하는 변이 항체. 그와 같은 변이체는 통상 약간량 존재하고 있다.)를 제외하고, 동일하고 및/또는 동일한 에피토프에 결합한다. 상이한 결정기(에피토프)에 대한 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 폴리클로날 항체 조제물과는 대조적으로, 모노클로날 항체 조제물의 각 모노클로날 항체는, 항원 상의 단일한 결정기에 대한 것이다. 따라서, 수식어 「모노클로날」은, 실질적으로 균일한 항체의 집단으로부터 얻어지는 것이라는 항체의 특징을 나타내고, 어떠한 특정한 방법에 의한 항체의 제조를 요구하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들면, 본 발명에 따라 이용되는 모노클로날 항체는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 하이브리도마법, 재조합 DNA법, 파지 디스플레이법, 인간 면역글로불린 유전자 자리의 전부 또는 일부를 포함한 트랜스제닉 동물을 이용하는 방법을 포함하는, 다양한 수법에 의해 작성되어도 되고, 모노클로날 항체를 제작하기 위한 그와 같은 방법 및 다른 예시적인 방법은, 본 명세서에 기재되어 있다.
「천연형 항체」는, 천연에 생기는 다양한 구조를 수반하는 면역글로불린 분자를 말한다. 예를 들면, 천연형 IgG 항체는, 다이설파이드 결합하고 있는 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄로 구성되는 약 150,000돌턴의 헤테로사량체 당단백질이다. N 말단으로부터 C 말단을 향해서, 각 중쇄는, 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역(VH)을 갖고, 그것에 3개의 정상 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)이 이어진다. 마찬가지로, N 말단으로부터 C 말단을 향해서, 각 경쇄는, 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역 (VL)을 갖고, 그것에 정상 경쇄(CL) 도메인이 이어진다. 항체의 경쇄는, 그 정상 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 카파(κ) 및 람다(λ)로 불리ㄱ는, 2개의 타입 중 1개에 귀속시켜져도 된다.
용어 「키메라」 항체는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정한 공급원 또는 종에서 유래하는 한편으로, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지의 부분이 상이한 공급원 또는 종에서 유래하는 항체를 말한다.
항체의 「클래스」는, 항체의 중쇄에 구비되는 정상 도메인 또는 정상 영역의 타입을 말한다. 항체에는 5개의 주요한 클래스가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이다. 그리고, 이 중 몇 가지는 서브클래스(아이소타입)로 더 나뉘어져도 된다. 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2이다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 대응하는 중쇄 정상 도메인을, 각각, α, δ, ε, γ, 및 μ라고 부른다.
본 발명의 하나의 실시태양으로서의 정상 영역이란, 바람직하게는 항체 정상 영역이고, 보다 바람직하게는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4형의 항체 정상 영역이며, 보다 더 바람직하게는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4형의 항체 정상 영역이다. 또한 본 발명의 다른 하나의 실시태양으로서의 정상 영역이란, 바람직하게는 중쇄 정상 영역이고, 보다 바람직하게는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4형의 중쇄 정상 영역이며, 보다 더 바람직하게는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4형의 중쇄 정상 영역이다. 인간 IgG1 정상 영역, 인간 IgG2 정상 영역, 인간 IgG3 정상 영역 및 인간 IgG4 정상 영역의 아미노산 서열은 공지이다. 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 인간 IgG4 항체의 정상 영역으로서는, 유전자 다형에 의한 복수의 알로타입 서열이 Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No. 91-3242에 기재되어 있지만, 본 발명에 있어서는 그 중 어느 것이어도 된다. 한편 본 발명의 아미노산이 개변된 정상 영역은, 본 발명의 아미노산 변이를 포함하는 것인 한, 다른 아미노산 변이나 수식을 포함해도 된다.
「힌지 영역」이라고 하는 용어는, 야생형 항체 중쇄에 있어서 CH1 도메인 및 CH2 도메인을 연결하는, 예를 들면 EU 넘버링 시스템에 의하면 216위 근처로부터 230위 근처까지의, 또는 Kabat 넘버링 시스템에 의하면 226위 근처로부터 243위 근처까지의, 항체 중쇄 폴리펩타이드 부분을 의미한다. 천연형 IgG 항체에 있어서, 힌지 영역에 있어서의 EU 넘버링 220위의 시스테인 잔기는, 항체 경쇄에 있어서의 214위의 시스테인 잔기와 다이설파이드 결합을 형성하는 것이 알려져 있다. 또, 2개의 항체 중쇄 사이에서는, 힌지 영역에 있어서의 EU 넘버링 226위의 시스테인 잔기끼리, 및 229위의 시스테인 잔기끼리가 다이설파이드 결합을 형성하는 것이 알려져 있다. 본 명세서에 있어서의 힌지 영역은, 야생형 외, 야생형에 있어서 아미노산 잔기의 치환, 부가, 또는 결실시킨 개변체도 포함한다.
본 명세서에서 용어 「Fc 영역」은, 적어도 정상 영역의 일부분을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C 말단 영역을 정의하기 위해서 이용된다. 이 용어는, 천연형 서열의 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 일 태양에 있어서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226으로부터, 또는 Pro230으로부터, 중쇄의 카복실 말단까지 연장된다. 단, Fc 영역의 C 말단의 라이신(Lys447) 또는 글라이신-라이신(Gly446-Lys447)은, 존재하고 있어도 되고 하고 있지 않아도 된다. 본 명세서에서는 특별히 특정하지 않는 한, Fc 영역 또는 정상 영역 중의 아미노산 잔기의 번호 매김은, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD 1991에 기재된, EU 넘버링 시스템(EU 인덱스라고도 불린다)에 따른다.
「이펙터 기능」은, 항체의 Fc 영역에 기인하는, 항체의 아이소타입에 의해서 상이한 생물학적 활성을 말한다. 항체의 이펙터 기능의 예에는 다음의 것이 포함된다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포 상해(complement dependent cytotoxicity: CDC); Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 개재성 세포 상해(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC); 탐식 작용; 세포 표면 수용체(예를 들면, B 세포 수용체)의 하방 제어; 및 B 세포 활성화.
「Fc 수용체」 또는 「FcR」은, 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 말한다. 몇 개의 태양에 있어서, FcR은, 천연형 인간 FcR이다. 몇 개의 태양에 있어서, FcR은, IgG 항체에 결합하는 것(감마 수용체)이고, FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체를, 이들 수용체의 대립 유전자 변이체 및 선택적 스플라이싱에 의한 형태를 포함시켜, 포함한다. FcγRII 수용체는, FcγRIIA(「활성화 수용체」) 및 FcγRIIB(「저해 수용체」)를 포함하고, 이들은 주로 그의 세포질 도메인에 있어서 상위한, 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는, 그의 세포질 도메인에 면역 수용체 타이로신 활성화 모티프(immunoreceptor tyrosine-based activation motif: ITAM)를 포함한다. 저해 수용체 FcγRIIB는, 그의 세포질 도메인에 면역 수용체 타이로신 저해 모티프(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif: ITIM)를 포함한다. (예를 들면, Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)를 참조.) FcR은, 예를 들면, Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); 및 de Haas et al., J. Lab. Clin. Med 126:330-41 (1995)에 있어서 총설 되어 있다. 장래 동정되는 것을 포함하는 다른 FcR도, 본 명세서의 용어 「FcR」에 포함된다.
용어 「Fc 수용체」 또는 「FcR」은 또한, 모체의 IgG의 태아로의 이동(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)), 및 면역글로불린의 호메오스타시스의 조절을 담당하는, 신생아형 수용체 FcRn을 포함한다. FcRn으로의 결합을 측정하는 방법은 공지이다(예를 들면, Ghetie and Ward., Immunol. Today 18(12):592-598 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology, 15(7):637-640 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem. 279(8):6213-6216 (2004); WO2004/92219(Hinton et al.)를 참조).
용어 「가변 영역」 또는 「가변 도메인」은, 항체를 항원에 결합시키는 것에 관여하는, 항체의 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 말한다. 천연형 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은, 통상, 각 도메인이 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함하는, 유사한 구조를 갖는다. (예를 들면, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007) 참조.) 1개의 VH 또는 VL 도메인으로, 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 것이다. 또, 어떤 특정한 항원에 결합하는 항체는, 당해 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 각각 VL 또는 VH 도메인의 상보적 라이브러리를 스크리닝하여, 단리되어도 된다. 예를 들면 Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991) 참조.
본 명세서에서 이용되는 용어 「초가변 영역」 또는 「HVR」은, 서열에 있어서 초가변이고(「상보성 결정 영역」 또는 「CDR」(complementarity determining region)), 및/또는 구조적으로 정해진 루프(「초가변 루프」)를 형성하고, 및/또는 항원 접촉 잔기(「항원 접촉」)를 포함하는, 항체의 가변 도메인의 각 영역을 말한다. 통상, 항체는 6개의 HVR을 포함한다: VH에 3개(H1, H2, H3), 및 VL에 3개(L1, L2, L3)이다. 본 명세서에서의 예시적인 HVR은, 이하의 것을 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32(L1), 50-52(L2), 91-96(L3), 26-32(H1), 53-55(H2), 및 96-101(H3)에서 생기는 초가변 루프(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34(L1), 50-56(L2), 89-97(L3), 31-35b(H1), 50-65(H2), 및 95-102(H3)에서 생기는 CDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36(L1), 46-55(L2), 89-96(L3), 30-35b(H1), 47-58(H2), 및 93-101(H3)에서 생기는 항원 접촉(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); 및,
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56(L2), 47-56(L2), 48-56(L2), 49-56(L2), 26-35(H1), 26-35b(H1), 49-65(H2), 93-102(H3), 및 94-102(H3)을 포함하는, (a), (b), 및/또는 (c)의 조합.
특별히 나타내지 않는 한, HVR 잔기 및 가변 도메인 중의 다른 잔기(예를 들면, FR 잔기)는, 본 명세서에서는 상기의 Kabat 등에 따라 번호 매겨진다.
「프레임워크」 또는 「FR」은, 초가변 영역(HVR) 잔기 이외의, 가변 도메인 잔기를 말한다. 가변 도메인의 FR은, 통상 4개의 FR 도메인: FR1, FR2, FR3, 및 FR4로 이루어진다. 그에 따라서, HVR 및 FR의 서열은, 통상 다음의 순서로 VH(또는 VL)에 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
용어 「전장 항체」, 「완전 항체」, 및 「전부 항체」는, 본 명세서에서는 상호 교환 가능하게 이용되고, 천연형 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나, 또는 본 명세서에서 정의하는 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 말한다.
용어 「숙주 세포」, 「숙주 세포주」, 및 「숙주 세포 배양물」은, 상호 교환 가능하게 이용되고, 외래 핵산이 도입된 세포(그와 같은 세포의 자손을 포함한다)를 말한다. 숙주 세포는 「형질 전환체」 및 「형질 전환 세포」를 포함하고, 이것에는 초대의 형질 전환 세포 및 계대수에 상관없이 그 세포에서 유래하는 자손을 포함한다. 자손은, 친세포와 핵산의 내용에 있어서 완전히 동일하지 않아도 되고, 변이를 포함하고 있어도 된다. 오리지널의 형질 전환 세포가 스크리닝되거나 또는 선택되었을 때에 이용된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 변이체 자손도, 본 명세서에서는 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 용어 「벡터」는, 그것이 연결된 다른 1개의 핵산을 늘릴 수 있는 핵산 분자를 말한다. 이 용어는, 자기 복제 핵산 구조로서의 벡터, 및 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈 중에 짜넣을 수 있는 벡터를 포함한다. 어떤 벡터는, 자신이 동작적으로 연결된 핵산의 발현을 초래할 수 있다. 그와 같은 벡터는, 본 명세서에서는 「발현 벡터」라고도 칭해진다.
「인간 항체」는, 인간 혹은 인간 세포에 의해 산생된 항체 또는 인간 항체 래퍼토리 혹은 다른 인간 항체 코드 서열을 이용하는 비인간 공급원에서 유래하는 항체의 아미노산 서열에 대응하는 아미노산 서열을 구비하는 항체이다. 이 인간 항체의 정의는, 비인간의 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 명확히 제외하는 것이다.
「인간화」 항체는, 비인간 HVR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 말한다. 어떤 태양에서는, 인간화 항체는, 적어도 1개, 전형적으로는 2개의 가변 도메인의 실질적으로 모든 것을 포함하고, 당해 가변 영역에 있어서는, 모든 혹은 실질적으로 모든 HVR(예를 들면 CDR)은 비인간 항체의 것에 대응하고, 또한 모든 혹은 실질적으로 모든 FR은 인간 항체의 것에 대응한다. 인간화 항체는, 임의로, 인간 항체에서 유래하는 항체 정상 영역의 적어도 일부분을 포함해도 된다. 항체(예를 들면, 비인간 항체)의 「인간화된 형태」는, 인간화를 거친 항체를 말한다.
「항체 단편」은, 완전 항체가 결합하는 항원에 결합하는 당해 완전 항체의 일부분을 포함하는, 당해 완전 항체 이외의 분자를 말한다. 항체 단편의 예는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 다이아보디; 선상 항체; 단쇄 항체 분자(예를 들면, scFv); 단쇄 Fab(scFab); 싱글 도메인 항체; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체를 포함한다.
Fv(variable fragment)
본 명세서에 있어서, 「Fv(variable fragment)」라고 하는 용어는, 항체의 경쇄 가변 영역(VL(light chain variable region))과 항체의 중쇄 가변 영역(VH(heavy chain variable region))의 페어로 이루어지는 항체 유래의 항원 결합 도메인의 최소 단위를 의미한다. 1988년에 Skerra와 Pluckthun은, 박테리아의 시그널 서열의 하류에 항체의 유전자를 삽입하여 대장균 중에서 당해 유전자의 발현을 유도하는 것에 의해, 균일하고 또한 활성을 유지한 상태로 대장균의 페리플라즘 획분으로부터 조제되는 것을 발견했다(Science (1988) 240 (4855), 1038-1041). 페리플라즘 획분으로부터 조제된 Fv는, 항원에 대한 결합을 갖는 태양에서 VH와 VL이 회합하고 있었다.
scFv, 단쇄 항체, 또는 sc(Fv)2
본 명세서에 있어서, 「scFv」, 「단쇄 항체」, 또는 「sc(Fv)2」라고 하는 용어는, 단일의 폴리펩타이드쇄 내에, 중쇄 및 경쇄의 양방에서 유래하는 가변 영역을 포함하지만, 정상 영역을 결여한 항체 단편을 의미한다. 일반적으로, 단쇄 항체는, 항원 결합을 가능하게 한다고 생각되는 원하는 구조를 형성하는 것을 가능하게 하는, VH 도메인과 VL 도메인 사이의 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함한다. 단쇄 항체는, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 113권, Rosenburg, 및 Moore편, Springer-Verlag, New York, 269∼315(1994)에 있어서 Pluckthun에 의해 상세하게 고찰되어 있다. 마찬가지로, 국제 특허출원 공개 WO1988/001649 및 미국 특허 제4,946,778호 및 동 제5,260,203호를 참조. 특정한 태양에 있어서, 단쇄 항체는 또한, 이중특이성이거나, 또한/또는 인간화될 수 있다.
scFv는 Fv를 구성하는 VH와 VL이 펩타이드 링커에 의해 연결된 항원 결합 도메인이다(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85 (16), 5879-5883). 당해 펩타이드 링커에 의해 VH와 VL이 근접한 상태로 보유될 수 있다.
sc(Fv)2는 2개의 VL과 2개의 VH의 4개의 가변 영역이 펩타이드 링커 등의 링커에 의해 연결되어 1본쇄를 구성하는 단쇄 항체이다(J Immunol. Methods (1999) 231 (1-2), 177-189). 이 2개의 VH와 VL은 상이한 모노클로날 항체로부터 유래하는 경우도 있을 수 있다. 예를 들면, Journal of Immunology (1994) 152 (11), 5368-5374에 개시되는 바와 같은 동일 항원 중에 존재하는 2종류의 에피토프를 인식하는 이중특이성(bispecific) sc(Fv)2도 적합하게 들 수 있다. sc(Fv)2는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제작될 수 있다. 예를 들면, scFv를 펩타이드 링커 등의 링커로 잇는 것에 의해 제작될 수 있다.
본 명세서에 있어서의 sc(Fv)2를 구성하는 항원 결합 도메인의 구성으로서는, 2개의 VH 및 2개의 VL이, 1본쇄 폴리펩타이드의 N 말단측을 기점으로 해서 VH, VL, VH, VL([VH]링커[VL]링커[VH]링커[VL])의 순으로 정렬되어 있는 것을 특징으로 하는 항체를 들 수 있지만, 2개의 VH와 2개의 VL의 순서는 특별히 상기의 구성으로 한정되지 않고, 어떠한 순서로 정렬되어 있어도 된다. 예를 들면, 이하와 같은 순서의 구성도 들 수 있다.
[VL]링커[VH]링커[VH]링커[VL]
[VH]링커[VL]링커[VL]링커[VH]
[VH]링커[VH]링커[VL]링커[VL]
[VL]링커[VL]링커[VH]링커[VH]
[VL]링커[VH]링커[VL]링커[VH]
Fab, F(ab')2, 또는 Fab'
「Fab」는, 1본의 경쇄, 및 1본의 중쇄의 CH1 영역 및 가변 영역으로 구성된다. 야생형의 Fab 분자의 중쇄는, 다른 중쇄 분자와의 다이설파이드 결합을 형성할 수 없다. 본 명세서에서는 야생형의 Fab 외, 야생형에 있어서 아미노산 잔기의 치환, 부가, 또는 결실시킨 개변형의 Fab도 포함한다. 특정한 태양에 있어서, 개변형의 Fab에 포함되는 변이 아미노산 잔기(예를 들면, 치환, 부가, 또는 삽입된 시스테인 잔기나 라이신 잔기)는, 다른 중쇄 분자 또는 그의 일부(예를 들면 Fab 분자)와 다이설파이드 결합을 형성할 수 있다.
scFab는 Fab를 구성하는 1본의 경쇄와 1본의 중쇄의 CH1 영역 및 가변 영역이 펩타이드 링커에 의해 연결된 항원 결합 도메인이다. 당해 펩타이드 링커에 의해 경쇄와 중쇄의 CH1 영역 및 가변 영역이 근접한 상태로 보유될 수 있다.
「F(ab')2」 및 「Fab'」란, 이뮤노글로불린(모노클로날 항체)을 단백질 분해 효소(프로테아제)인 펩신 혹은 파파인 등으로 처리하는 것에 의해 제조되고, 힌지 영역 중의 2본의 H쇄간에 존재하는 다이설파이드 결합의 전후에서 소화되어 생성되는 항체 프래그먼트를 의미한다. 예를 들면, IgG를 파파인으로 처리하는 것에 의해, 힌지 영역 중의 2본의 H쇄간에 존재하는 다이설파이드 결합의 상류에서 절단되어 VL(L쇄 가변 영역)과 CL(L쇄 정상 영역)로 이루어지는 L쇄, 및 VH(H쇄 가변 영역)와 CHγ1(H쇄 정상 영역 중의 γ1 영역)로 이루어지는 H쇄 프래그먼트가 C 말단 영역에서 다이설파이드 결합에 의해 결합한 상동인 2개의 항체 프래그먼트가 제조될 수 있다. 이들 2개의 상동인 항체 프래그먼트는 각각 Fab'라고 말해진다.
「F(ab')2」는, 2본의 경쇄, 및 쇄간의 다이설파이드 결합이 2개의 중쇄간에 형성되도록 CH1 도메인 및 CH2 도메인의 일부분의 정상 영역을 포함하는 2본의 중쇄를 포함한다. 본 명세서에 있어서 개시되는 F(ab')2는, 원하는 항원 결합 도메인을 갖는 전장 모노클로날 항체 등을 펩신 등의 단백질 분해 효소에서 부분 소화한 후에, Fc 단편을 프로테인 A 컬럼에 흡착시켜 제거하는 것에 의해, 적합하게 취득될 수 있다. 이러한 단백질 분해 효소로서는 pH 등의 효소의 반응 조건을 적절히 설정하는 것에 의해 제한적으로 F(ab')2를 생기게 하도록 전장 항체를 소화할 수 있는 것이면 특별히 한정은 되지 않고, 예를 들면, 펩신이나 피신 등을 예시할 수 있다.
싱글 도메인 항체(단도메인 항체라고도 한다)
본 명세서에서 용어 「싱글 도메인 항체」는, 그 도메인 단독으로 항원 결합 활성을 발휘할 수 있는 한 그 구조는 한정되지 않는다. IgG 항체 등으로 예시되는 통상의 항체는, VH와 VL의 페어링에 의해 가변 영역이 형성된 상태에서는 항원 결합 활성을 나타내는 데 비해, 싱글 도메인 항체는 다른 도메인과 페어링하는 일 없이, 싱글 도메인 항체 자신의 도메인 구조 단독으로 항원 결합 활성을 발휘할 수 있다고 알려져 있다. 싱글 도메인 항체는 통상 비교적으로 저분자량을 갖고, 단량체의 형태로 존재한다.
싱글 도메인 항체의 예로서, 그것만으로 한정되지 않지만, 예를 들면, 낙타과의 동물의 VHH, 상어의 VNAR과 같은, 선천적으로 경쇄를 결여하는 항원 결합 분자, 또는 항체의 VH 도메인의 모두 혹은 일부분 또는 VL 도메인의 모두 혹은 일부분을 포함하는 항체 단편을 들 수 있다. 항체의 VH/VL 도메인의 모두 혹은 일부분을 포함하는 항체 단편인 싱글 도메인 항체의 예로서, 그것만으로 한정되지 않지만, 예를 들면, 미국 특허 제6,248,516호 B1 등에 기재되어 있는 바와 같은 인간 항체 VH 또는 인간 항체 VL로부터 출발하여 인공적으로 제작된 싱글 도메인 항체를 들 수 있다. 본 발명의 몇 개의 실시태양에 있어서, 1개의 싱글 도메인 항체는 3개의 CDR(CDR1, CDR2 및 CDR3)을 갖는다.
싱글 도메인 항체는, 싱글 도메인 항체를 산생할 수 있는 동물로부터, 또는 싱글 도메인 항체를 산생할 수 있는 동물을 면역하는 것에 의해 취득할 수 있다. 싱글 도메인 항체를 산생할 수 있는 동물의 예로서, 그것만으로 한정되지 않지만, 예를 들면, 낙타과 동물, 싱글 도메인 항체를 산생할 수 있는 유전자가 도입된 유전자 도입 동물(transgenic animals)을 들 수 있다. 낙타과 동물은 낙타, 라마, 알파카, 단봉낙타 및 과나코 등을 포함한다. 싱글 도메인 항체를 산생할 수 있는 유전자가 도입된 유전자 도입 동물의 예로서, 그것만으로 한정되지 않지만, 국제 공개 WO2015/143414호, 미국 특허공개 US2011/0123527호 A1에 기재된 유전자 도입 동물을 들 수 있다. 동물로부터 취득한 싱글 도메인 항체의 프레임워크 서열을 인간 점라인(germline) 서열 혹은 그것과 유사한 서열로 함으로써, 인간화한 싱글 도메인 항체를 취득할 수도 있다. 인간화한 싱글 도메인 항체(예를 들면, 인간화 VHH)는 또한, 본 발명의 싱글 도메인 항체의 일 실시태양이다.
또한, 싱글 도메인 항체는, 싱글 도메인 항체를 포함하는 폴리펩타이드 라이브러리로부터, ELISA, 패닝 등에 의해 취득할 수 있다. 싱글 도메인 항체를 포함하는 폴리펩타이드 라이브러리의 예로서, 그것만으로 한정되지 않지만, 예를 들면, 각종 동물 혹은 인간으로부터 취득한 나이브 항체 라이브러리(예: Methods in Molecular Biology 2012 911 (65-78), Biochimica et Biophysica Acta - Proteins and Proteomics 2006 1764:8 (1307-1319)), 각종 동물을 면역함으로써 취득한 항체 라이브러리(예: Journal of Applied Microbiology 2014 117:2 (528-536)), 또는 각종 동물 혹은 인간의 항체 유전자로부터 작성한 합성 항체 라이브러리(예: Journal of Biomolecular Screening 2016 21:1 (35-43), Journal of Biological Chemistry 2016 291:24 (12641-12657), AIDS 2016 30:11 (1691-1701))를 들 수 있다.
「결합 활성(binding activity)」은, 분자(예를 들면, 항체)의 1개 또는 그 이상의 결합 부위와, 분자의 결합 파트너(예를 들면, 항원) 사이의, 비공유 결합적인 상호작용의 합계의 강도를 말한다. 여기에서, 결합 활성은, 어떤 결합쌍의 멤버(예를 들면, 항체와 항원) 사이의 1:1 상호작용으로 엄밀하게 한정되지 않는다. 예를 들면, 결합쌍의 멤버가 1가에서의 1:1 상호작용을 반영하는 경우, 결합 활성은 고유의 결합 어피니티(「어피니티」)를 말한다. 결합쌍의 멤버가, 1가에서의 결합 및 다가에서의 결합의 양방이 가능한 경우, 결합 활성은, 이들 결합력의 총합이 된다. 분자 X의 그의 파트너 Y에 대한 결합 활성은, 일반적으로, 해리 상수(KD) 또는 「단위 리간드량당의 애널라이트 결합량」에 의해 나타낼 수 있다. 결합 활성은, 본 명세서에 기재된 것을 포함하는, 당해 기술 분야에 있어서 알려진 통상의 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 「아고니스트」 항원 결합 분자 또는 「아고니스트」 항체는, 그것이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 유의하게 증강하는 항원 결합 분자 또는 항체이다.
본 명세서에서 이용되는 「저지」 항원 결합 분자 혹은 「저지」 항체 또는 「안타고니스트」 항원 결합 분자 혹은 「안타고니스트」 항체는, 그것이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 (부분적으로 또는 완전히 중 어느 쪽이나) 유의하게 저해하는 항원 결합 분자 또는 항체이다.
본 명세서에서 이용되는 표현 「실질적으로 감소한」 또는 「실질적으로 상이한」은, 2개의 수치 사이(통상, 어떤 분자에 관한 것과, 참조/비교용 분자에 관한 것 사이)의 차가, 당업자가 그들 2개의 수치 사이의 차가 해당 수치(예를 들면, KD치)에 의해 측정되는 생물학적 특징의 관점에서 통계학적으로 유의하다고 간주할 정도로, 충분히 큰 것을 말한다.
본 명세서에서 이용되는 용어 「실질적으로 유사한」 또는 「실질적으로 동일」은, 2개의 수치 사이(예를 들면, 본 발명의 항체에 관한 것과, 참조/비교용 항체에 관한 것 사이)의 유사성이, 당업자가 그들 2개의 수치 사이의 차가 해당 수치(예를 들면, KD치)에 의해 측정되는 생물학적 특징의 관점에서 거의 또는 전혀 생물학적 및/또는 통계학적으로 유의성이 없다고 간주할 정도로, 충분히 높은 것을 말한다.
용어 「약학적 제제」 및 「의약 조성물」은, 그 중에 포함된 유효 성분의 생물학적 활성이 효과를 발휘할 수 있는 것과 같은 형태에 있는 조제물이면서, 또한 제제가 투여되는 피험체에 허용할 수 없을 정도로 독성이 있는 추가의 요소를 포함하고 있지 않은, 조제물을 말한다.
「약학적으로 허용되는 담체」는, 피험체에 대해서 무독한, 약학적 제제 중의 유효 성분 이외의 성분을 말한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 완충액, 부형제, 안정화제, 또는 보존제를 포함한다.
「개체」 또는 「피험체」는 포유동물이다. 포유동물은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 사육 동물(예를 들면, 소, 양, 고양이, 개, 말), 영장류(예를 들면, 인간, 및 원숭이 등의 비인간 영장류), 토끼, 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 래트)를 포함한다. 특정한 태양에서는, 개체 또는 피험체는 인간이다.
II. 항원 결합 분자
일 국면에 있어서, 본 개시는, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있고, 항원 결합 분자가, 당해 연결이 없거나, 또는 보다 적은 결합을 개재시켜 연결되어 있는 항원 결합 도메인을 포함하는 대조 항원 결합 분자에 비해 여러 가지 활성이 증강 또는 감약되어 있다는 발견에 일부 기초를 두는 것이다. 특정한 태양에 있어서, 2개 이상의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성을 갖는 항원 결합 분자가 제공된다. 본 개시의 항원 결합 분자는, 예를 들면, 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 2개의 항원 분자의 활성화를 제어할 수 있는 점에서 유용하다. 다른 특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 연결에 의해 프로테아제 소화에 대한 내성을 획득한 항원 결합 분자가 제공된다.
A. 예시적 항원 결합 분자
<항원 결합 분자의 구조>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 항원 결합 도메인이, 1개소 이상의 결합(bond)을 개재시켜 서로 연결되어 있는, 항원 결합 분자를 제공한다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 1개소 이상의 결합 중 적어도 1개는 공유 결합이다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기가 직접적으로 가교되는 것에 의해, 공유 결합이 형성된다. 가교되는 아미노산 잔기의 종류는, 예를 들면 시스테인이고, 형성되는 공유 결합은 예를 들면 다이설파이드 결합이다.
다른 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기가 가교제를 개재시켜 가교되는 것에 의해, 공유 결합이 형성된다. 가교제는, 예를 들면 아민 반응성 가교제이고, 가교되는 아미노산 잔기의 종류는, 예를 들면 라이신이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인을 연결하는 1개소 이상의 결합 중 적어도 1개는 비공유 결합이다. 특정한 태양에 있어서, 비공유 결합은, 이온 결합, 수소 결합, 및 소수 결합 중 어느 하나이다. 이온 결합은, 예를 들면 산성 아미노산과 염기성 아미노산 사이에서 형성된다. 산성 아미노산은, 예를 들면 아스파르트산(Asp) 또는 글루탐산(Glu)이고, 염기성 아미노산은, 예를 들면 히스티딘(His), 라이신(Lys), 또는 아르기닌(Arg)이다.
항원 결합 도메인간의 결합(2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합)은, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인에 각각 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 존재하고, 그들 아미노산 잔기 사이를 연결하는 형태로 형성된다. 상기 국면의 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 인공적으로 도입된 변이 아미노산 잔기이고, 예를 들면, 인공적으로 도입된 시스테인 잔기이다. 그와 같은 변이 아미노산 잔기는, 야생형의 항원 결합 도메인에 대해서, 예를 들면 아미노산 치환 등의 수법을 이용하는 것에 의해 도입할 수 있다. 항원 결합 도메인이, 예를 들면 항체 단편을 포함하는 경우, 정상 영역으로서 CH1 영역, CL 영역, 및 힌지 영역, 가변 영역으로서 VH 영역, VL 영역, 및 VHH 영역의 각각에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 될 수 있는 아미노산 잔기의 부위가 본 명세서 중에 개시되어 있고, 예를 들면 그들 부위에 시스테인 잔기를 도입할 수 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽은, 단일체로 항원에 결합하는 활성을 갖고 있다(즉, 1개의 항원 결합 도메인 단독으로 항원 결합 활성을 갖는다). 특정한 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은 모두, 단일체로 항원에 결합하는 활성을 갖고 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 모두 동일한 종류의 항원 결합 도메인이다. 후술되는 바와 같이, 항원 결합 도메인을 구성하는 단백질의 예로서, 항체 또는 비항체 단백질에서 유래하는 폴리펩타이드 및 그들의 단편 등을 들 수 있다(예를 들면, Fab, Fab', scFab, Fv, scFv, 싱글 도메인 항체 등). 이와 같은 분자형의 관점에서 보아, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 구성하는 단백질의 구조가 동일한 경우, 그들은 동일한 종류라고 판단된다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인 상의 각각 동일한 위치에 존재하는 아미노산 잔기를 서로 연결시키는 것에 의해 형성되어도 되고, 혹은 각각 상이한 위치에 존재하는 아미노산 잔기를 서로 연결시키는 것에 의해 형성되어도 된다.
항원 결합 도메인 상의 아미노산 잔기의 위치는, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD 1991에 기재된 Kabat 넘버링 또는 EU 넘버링 시스템(EU 인덱스라고도 불린다)에 따라 나타낼 수 있다. 예를 들면, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 각 항원 결합 도메인 상의 대응하는 동일한 위치에 존재하는 경우, 그들 아미노산 잔기의 위치는, Kabat 넘버링 또는 EU 넘버링 시스템에 따라 동일한 번호로 나타낼 수 있다. 또한, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 각 항원 결합 도메인 상의 대응하지 않는 상이한 위치에 존재하는 경우, 그들 아미노산 잔기의 위치는, Kabat 넘버링 또는 EU 넘버링 시스템에 따라 상이한 번호로 나타낼 수 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽은, 특정한 항원에 결합하는 항체 단편을 포함한다. 특정한 태양에 있어서, 항체 단편은, Fab, Fab', scFab, Fv, scFv, 및 싱글 도메인 항체 중 어느 하나이다. 특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 항체 단편 내에 존재한다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 정상 영역 내에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는 CH1 영역 내에 존재하고, 예를 들면, CH1 영역의 EU 넘버링 119위 내지 123위, 131위 내지 140위, 148위 내지 150위, 155위 내지 167위, 174위 내지 178위, 188위 내지 197위, 201위 내지 214위, 및 218위 내지 219위 중 어느 하나에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는, CH1 영역의 EU 넘버링 119위, 122위, 123위, 131위, 132위, 133위, 134위, 135위, 136위, 137위, 138위, 139위, 140위, 148위, 150위, 155위, 156위, 157위, 159위, 160위, 161위, 162위, 163위, 164위, 165위, 167위, 174위, 176위, 177위, 178위, 188위, 189위, 190위, 191위, 192위, 193위, 194위, 195위, 196위, 197위, 201위, 203위, 205위, 206위, 207위, 208위, 211위, 212위, 213위, 214위, 218위, 및 219위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는, CH1 영역의 EU 넘버링 134위, 135위, 136위, 137위, 191위, 192위, 193위, 194위, 195위, 또는 196위에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는, CH1 영역의 EU 넘버링 135위, 136위, 또는 191위에 존재한다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 정상 영역은 인간 유래이다. 특정한 태양에 있어서, 중쇄 정상 영역의 서브클래스는, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM, IgD, 및 IgE 중 어느 하나이다. 특정한 태양에 있어서, CH1 영역의 서브클래스는, γ1, γ2, γ3, γ4, α1, α2, μ, δ, 및 ε 중 어느 하나이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, EU 넘버링 119위, 120위, 121위, 122위, 및 123위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, EU 넘버링 131위, 132위, 133위, 134위, 135위, 136위, 137위, 138위, 139위, 및 140위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, EU 넘버링 148위, 149위, 및 150위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, EU 넘버링 155위, 156위, 157위, 158위, 159위, 160위, 161위, 162위, 163위, 164위, 165위, 166위, 및 167위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, EU 넘버링 174위, 175위, 176위, 177위, 및 178위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, EU 넘버링 188위, 189위, 190위, 191위, 192위, 193위, 194위, 195위, 196위, 및 197위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, EU 넘버링 201위, 202위, 203위, 204위, 205위, 206위, 207위, 208위, 209위, 210위, 211위, 212위, 213위, 및 214위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, EU 넘버링 218위 및 219위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서 각각 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기의 위치의 차는, 3 아미노산 이내이다. 이것은, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기의 위치와, 제 2 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기의 위치를 각각 EU 넘버링으로 비교한 경우, 그 차가 3 아미노산 이내가 되는 것을 의미한다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 135위의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 132위 내지 138위 중 어느 하나의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 136위의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 133위 내지 139위 중 어느 하나의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 188위 내지 194위 중 어느 하나의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성된다. 예시적인 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 2개의 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 135위의 아미노산 잔기끼리를 연결시키는 것에 의해 형성된다. 예시적인 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 2개의 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 136위의 아미노산 잔기끼리를 연결시키는 것에 의해 형성된다. 예시적인 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 2개의 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위의 아미노산 잔기끼리를 연결시키는 것에 의해 형성된다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, CL 영역 내에 존재하고, 예를 들면, CL 영역의 Kabat 넘버링 108위 내지 112위, 121위 내지 128위, 151위 내지 156위, 184위 내지 190위, 195위 내지 196위, 200위 내지 203위, 및 208위 내지 213위 중 어느 하나에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는, CL 영역의 Kabat 넘버링 108위, 109위, 112위, 121위, 123위, 126위, 128위, 151위, 152위, 153위, 156위, 184위, 186위, 188위, 189위, 190위, 195위, 196위, 200위, 201위, 202위, 203위, 208위, 210위, 211위, 212위, 및 213위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는, CL 영역의 Kabat 넘버링 126위에 존재한다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 정상 영역은 인간 유래이다. 특정한 태양에 있어서, CL 영역의 서브클래스는, κ 또는 λ이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 제 1 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, Kabat 넘버링 108위, 109위, 110위, 111위, 및 112위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, Kabat 넘버링 121위, 122위, 123위, 124위, 125위, 126위, 127위, 및 128위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, Kabat 넘버링 151위, 152위, 153위, 154위, 155위, 및 156위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, Kabat 넘버링 184위, 185위, 186위, 187위, 188위, 189위, 및 190위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, Kabat 넘버링 195위 및 196위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, Kabat 넘버링 200위, 201위, 202위, 및 203위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기는, Kabat 넘버링 208위, 209위, 210위, 211위, 212위, 및 213위로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인에 있어서 각각 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기의 위치의 차는, 3 아미노산 이내이다. 이것은, 제 1 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기의 위치와, 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기의 위치를 각각 EU 넘버링으로 비교한 경우, 그 차가 3 아미노산 이내가 되는 것을 의미한다. 예시적인 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 2개의 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 Kabat 넘버링 126위의 아미노산 잔기끼리를 연결시키는 것에 의해 형성된다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 아미노산 잔기는, EU 넘버링 188위, 189위, 190위, 191위, 192위, 193위, 194위, 195위, 196위, 및 197위로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 또한 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 아미노산 잔기는, Kabat 넘버링 121위, 122위, 123위, 124위, 125위, 126위, 127위, 및 128위로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 예시적인 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 Kabat 넘버링 126위의 아미노산 잔기를 연결시키는 것에 의해 형성된다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 가변 영역 내에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는 VH 영역 내에 존재하고, 예를 들면, VH 영역의 Kabat 넘버링 6위, 8위, 16위, 20위, 25위, 26위, 28위, 74위, 및 82b위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 아미노산 잔기는 VL 영역 내에 존재하고, 예를 들면, VL 영역(서브클래스 κ)의 Kabat 넘버링 21위, 27위, 58위, 77위, 100위, 105위, 및 107위, 및 VL 영역(서브클래스 λ)의 Kabat 넘버링 6위, 19위, 33위, 및 34위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는 VHH 영역 내에 존재하고, 예를 들면, VHH 영역의 Kabat 넘버링 4위, 6위, 7위, 8위, 9위, 10위, 11위, 12위, 14위, 15위, 17위, 20위, 24위, 27위, 29위, 38위, 39위, 40위, 41위, 43위, 44위, 45위, 46위, 47위, 48위, 49위, 67위, 69위, 71위, 78위, 80위, 82위, 82c위, 85위, 88위, 91위, 93위, 94위, 및 107위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽은, 특정한 항원에 결합하는 비항체 단백질 또는 그의 단편을 포함한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 비항체 단백질은, 서로 특이적으로 결합하는 1조의 리간드 및 수용체의 어느 한쪽이다. 여기에서의 수용체로서, 예를 들면, 사이토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 수용체, G 단백질 결합형 수용체, 이온 채널형 수용체, 타이로신 키나제형 수용체, 면역 체크포인트 수용체, 항원 수용체, CD 항원, 공자극 분자, 및 세포 접착 분자 등을 들 수 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및/또는 제 2 항원 결합 도메인은, 힌지 영역을 포함한다. 특정한 태양에 있어서, 야생형의 힌지 영역 내에 존재하는 시스테인 잔기 중 적어도 1개가 다른 아미노산 잔기로 치환되어 있다. 그와 같은 시스테인 잔기는, 예를 들면 야생형의 힌지 영역의 EU 넘버링 226위 및/또는 229위에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 힌지 영역 내에 존재하고, 예를 들면, 힌지 영역의 EU 넘버링 216위, 218위, 및 219위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인은, 2개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있다.
특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 야생형의 서열에 존재하는 아미노산 잔기이고, 예를 들면, 야생형의 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기이다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합은, 야생형의 힌지 영역 내에 존재하는 시스테인 잔기끼리가 가교하여 형성되는 다이설파이드 결합이다. 그와 같은 시스테인 잔기는, 예를 들면 야생형의 힌지 영역의 EU 넘버링 226위 및/또는 229위에 존재한다.
특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는 항체 단편 내에 존재하고, 또한 적어도 1개는 힌지 영역 내에 존재한다. 예시적인 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인에 모두 Fab 및 힌지 영역을 포함하는, F(ab')2이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 추가로 Fc 영역을 포함하고, 예를 들면 전장 항체이다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자의 Fc 영역에, Fc 영역의 다량체화를 촉진하는 1개 이상의 아미노산 변이가 도입되어 있다. 그와 같은 아미노산 변이는, 예를 들면, EU 넘버링 247, 248, 253, 254, 310, 311, 338, 345, 356, 359, 382, 385, 386, 430, 433, 434, 436, 437, 438, 439, 440, 및 447번째로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 부위에 있어서의 아미노산 변이를 포함한다(예를 들면 WO2016/164480 등을 참조). 특정한 태양에 있어서, 다량체화는 육량체화이다.
<항원 결합 분자가 결합하는 항원의 종류>
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 모두 동일한 종류의 항원에 결합한다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 동일한 종류의 항원 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 특정한 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 동일한 종류의 항원 상의 서로 상이한 에피토프에 결합한다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 1종류의 특정한 항원을 표적으로 하는 바이파라토픽(biparatopic) 항원 결합 분자(예를 들면 바이파라토픽 항체)이다.
상기 국면의 다른 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 서로 상이한 종류의 항원에 결합한다.
상기 국면의 다른 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는 클램핑(clamping) 항원 결합 분자(예를 들면 클램핑 항체)이다. 본 명세서에 있어서 클램핑 항원 결합 분자란, 어떤 항원 A 및 항원 A에 결합하는 항원 결합 분자로부터 형성되는 항원-항원 결합 분자 복합체에 특이적으로 결합하는 것에 의해, 당해 항원 A에 결합하는 항원 결합 분자의 당해 항원 A에 대한 결합 활성을 증가시키는(혹은, 당해 항원 A 및 당해 항원 A에 결합하는 항원 결합 분자로부터 형성되는 항원-항원 결합 분자 복합체를 안정화시키는) 항원 결합 분자를 의미한다. 예를 들면, CD3 클램핑 항체는, CD3 및 CD3으로의 결합능이 저하된 항체(결합 감약 CD3 항체)로부터 형성되는 항원-항체 복합체에 특이적으로 결합하는 것에 의해, 당해 결합 감약 CD3 항체의 CD3에 대한 결합 활성을 증가시키는(혹은, CD3 및 당해 결합 감약 CD3 항체로부터 형성되는 항원-항체 복합체를 안정화시키는) 경우가 생긴다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자에 있어서의 제 1 및/또는 제 2 항원 결합 도메인은, 클램핑 항원 결합 분자에서 유래하는 항원 결합 도메인(클램핑 항원 결합 도메인)일 수 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 모두 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 다른 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 서로 상이한 아미노산 서열을 갖는다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 결합하는 2개의 항원 중 적어도 1개는, 가용형 단백질 또는 막 단백질이다.
<항원 결합 분자의 기능>
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성을 갖는다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 분자를 보다 근접한 위치에 보유할 수 있고, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다.
상기 국면의 다른 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성을 갖는다. 특정한 이론에 구속되는 것은 아니지만, 당해 상호작용을 제어하는 활성은, 본 개시의 항원 결합 분자가 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 결과로서 초래되는 것이라고 생각된다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 증강 또는 감약시킬 수 있고, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자가 결합하는 2개의 항원 분자는, 각각 리간드와 그의 수용체이고, 본 개시의 항원 결합 분자는, 당해 리간드에 의한 당해 수용체의 활성화를 촉진하는 활성을 갖는다. 다른 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자가 결합하는 2개의 항원 분자는, 각각 효소와 그의 기질이고, 본 개시의 항원 결합 분자는, 당해 효소의 당해 기질에 대한 촉매 반응을 촉진하는 활성을 갖는다.
또한 다른 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자가 결합하는 2개의 항원 분자는, 모두 세포 표면에 존재하는 항원(예를 들면 단백질)이고, 본 개시의 항원 결합 분자는, 제 1 항원을 발현하는 세포와 제 2 항원을 발현하는 세포 사이에서의 상호작용을 촉진하는 활성을 갖는다. 제 1 항원을 발현하는 세포 및 제 2 항원을 발현하는 세포는, 예를 들면 각각, 세포 장애 활성을 갖는 세포 및 그의 표적이 되는 세포이며, 본 개시의 항원 결합 분자에 의해, 당해 세포 장애 활성을 갖는 세포에 의한 당해 표적이 되는 세포의 장애가 촉진된다. 세포 장애 활성을 갖는 세포는, 예를 들면, T 세포, NK 세포, 단구, 및 매크로파지 중 어느 하나이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 2개의 항원 분자의 활성화를 제어하는 활성을 갖는다. 특정한 이론에 구속되는 것은 아니지만, 당해 활성화를 제어하는 활성은, 본 개시의 항원 결합 분자가 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 결과로서 초래되는 것이라고 생각된다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 분자의 활성화를 증강 또는 감약시킬 수 있고, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다. 상기 항원 분자는, 예를 들면, 사이토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 수용체, G 단백질 결합형 수용체, 이온 채널형 수용체, 타이로신 키나제형 수용체, 면역 체크포인트 수용체, 항원 수용체, CD 항원, 공자극 분자, 및 세포 접착 분자로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인이 공간적으로 근접한 위치에 존재하고, 또한/또는 2개의 항원 결합 도메인의 가동성이 감소되어 있다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 결합 도메인이 보다 근접한 위치에 존재하고, 또한/또는 2개의 항원 결합 도메인의 가동성이 보다 감소되어 있고, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 프로테아제 절단에 대해서 저항성을 갖는다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 절단에 대한 저항성이 증대되어 있고, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 처리 후에 잔존하는 전장 분자(예를 들면, 전장 IgG 분자)의 비율이 증가되어 있다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 처리 후에 생성되는 특정한 단편(예를 들면, Fab 단량체)의 비율이 감소되어 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자를 프로테아제로 처리한 경우, 항원 결합 도메인 또는 그의 단편의 이량체(예를 들면, 가교된 Fab 이량체)가 절출된다. 특정한 태양에 있어서, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이한 대조가 되는 항원 결합 분자를 당해 프로테아제로 처리한 경우, 항원 결합 도메인 또는 그의 단편의 단량체가 절출된다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다. 이들 태양에 있어서, 프로테아제는 항원 결합 분자의 힌지 영역을 절단할 수 있다.
추가적인 태양에 있어서, 상기 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하고, 또한 당해 1개소 적은 결합은, 변이 아미노산 잔기를 기점으로 해서 형성되는 결합이다. 당해 변이 아미노산 잔기는, 예를 들면 인공적으로 도입된 시스테인 잔기이다.
<의약 조성물>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 본 개시의 항원 결합 분자 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
<항원 결합 분자의 용도>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 방법으로서, (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것; (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것; 및 (c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 항원 결합 분자는, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있어도 되고, 그 경우, 당해 1개소 이상의 결합 중 몇 개의 결합, 혹은 모든 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 본 개시는 또한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 방법을 제공한다. 본 개시는 또, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하기 위한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 제공한다.
다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 방법으로서, (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것; (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것; 및 (c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 항원 결합 분자는, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있어도 되고, 그 경우, 당해 1개소 이상의 결합 중 몇 개의 결합, 혹은 모든 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 본 개시는 또한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 방법을 제공한다. 본 개시는 또, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하기 위한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 제공한다.
또한 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성을 제어하는 방법으로서, (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것; (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것; 및 (c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 항원 결합 분자는, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있어도 되고, 그 경우, 당해 1개소 이상의 결합 중 몇 개의 결합, 혹은 모든 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 본 개시는 또한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는, 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성을 제어하는 방법을 제공한다. 본 개시는 또, 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성을 제어하기 위한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 제공한다.
또한 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 결합 도메인을 공간적으로 근접한 위치에 존재시키고, 또한/또는 2개의 항원 결합 도메인의 가동성을 감소시키는 방법으로서, (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것; 및 (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 항원 결합 분자는, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있어도 되고, 그 경우, 당해 1개소 이상의 결합 중 몇 개의 결합, 혹은 모든 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
또 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 항원 결합 분자의 프로테아제 절단에 대한 저항성을 증대시키는 방법으로서, (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것; 및 (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 항원 결합 분자는, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있어도 되고, 그 경우, 당해 1개소 이상의 결합 중 몇 개의 결합, 혹은 모든 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
이들 여러 가지 방법에 있어서 이용하는 항원 결합 분자는, 본 명세서에 기재된 항원 결합 분자의 여러 특징을 갖고 있어도 된다.
<항원 결합 분자의 제조 방법>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것; (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것; (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것; (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것; 및 (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 2개의 항원 결합 도메인의 각각에는, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결시키기 위한 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 1개 이상 포함되어 있어도 되고, 그 경우, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 1개 이상의 아미노산 잔기 중 몇 개, 혹은 모두는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것; (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것; (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것; (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것; 및 (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 2개의 항원 결합 도메인의 각각에는, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결시키기 위한 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 1개 이상 포함되어 있어도 되고, 그 경우, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 1개 이상의 아미노산 잔기 중 몇 개, 혹은 모두는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
또한 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성화를 제어하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것; (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것; (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것; (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것; 및 (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 2개의 항원 결합 도메인의 각각에는, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결시키기 위한 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 1개 이상 포함되어 있어도 되고, 그 경우, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 1개 이상의 아미노산 잔기 중 몇 개, 혹은 모두는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
또한 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 결합 도메인이 공간적으로 근접한 위치에 존재하고, 또한/또는 2개의 항원 결합 도메인의 가동성이 감소되어 있는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것; (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것; (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것; (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것; 및 (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 2개의 항원 결합 도메인의 각각에는, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결시키기 위한 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 1개 이상 포함되어 있어도 되고, 그 경우, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 1개 이상의 아미노산 잔기 중 몇 개, 혹은 모두는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
또 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 프로테아제 절단에 대한 저항성이 증대된 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것; (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것; (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것; (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것; 및 (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 2개의 항원 결합 도메인의 각각에는, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결시키기 위한 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 1개 이상 포함되어 있어도 되고, 그 경우, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 1개 이상의 아미노산 잔기 중 몇 개, 혹은 모두는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 적어도 1개소의 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
이들 여러 가지 국면에 있어서 제조되는 항원 결합 분자는, 본 명세서에 기재된 항원 결합 분자의 여러 특징을 갖고 있어도 된다.
<항원 결합 분자의 스크리닝 방법>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는, 신규한 1조의 단백질 분자를 동정하는 방법으로서, (a) 임의의 2개의 단백질 분자를 제공하는 것; (b) 본 개시의 제조 방법에 의해, 당해 2개의 단백질 분자에 각각 결합하는 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제조하는 것; (c) (b)에서 제조된 항원 결합 분자와 당해 2개의 단백질 분자를 접촉시키는 것; 및 (d) 당해 2개의 단백질 분자가 활성화되어 있는지 여부를 측정하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
특정한 태양에 있어서, 상기 2개의 단백질 분자 중 적어도 한쪽은, 사이토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 수용체, G 단백질 결합형 수용체, 이온 채널형 수용체, 타이로신 키나제형 수용체, 면역 체크포인트 수용체, 항원 수용체, CD 항원, 공자극 분자, 및 세포 접착 분자로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
A. 예시적 항원 결합 분자
<항원 결합 분자의 구조>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 항원 결합 도메인이, 2개소 이상의 결합(bond)을 개재시켜 서로 연결되어 있는, 항원 결합 분자를 제공한다. 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽은, 단일체로 항원에 결합하는 활성을 갖고 있다(즉, 1개의 항원 결합 도메인 단독으로 항원 결합 활성을 갖는다). 특정한 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은 모두, 단일체로 항원에 결합하는 활성을 갖고 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽은, 특정한 항원에 결합하는 항체 단편을 포함한다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 및/또는 제 2 항원 결합 도메인은, 힌지 영역을 포함한다. 항원 결합 도메인간의 결합은, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인에 각각 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 존재하고, 그들 아미노산 잔기 사이를 연결하는 형태로 형성된다. 특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 항체 단편 내에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 힌지 영역 내에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는 항체 단편 내에 존재하고, 또한 적어도 1개는 힌지 영역 내에 존재한다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽에 있어서, 일차 구조상에서 서로 7 아미노산 이상 떨어진 위치에, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 복수의 아미노산 잔기가 존재한다. 이것은, 당해 복수의 아미노산 잔기 중 어느 2개의 아미노산 잔기 사이에 당해 아미노산 잔기가 아닌 아미노산 잔기가 6 아미노산 이상 존재하는 것을 의미한다. 특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 복수의 아미노산 잔기의 조합 중에는, 일차 구조상에서 7 아미노산 미만 떨어진 위치에 존재하는 아미노산 잔기의 쌍이 포함되어도 된다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 3개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 경우, 일차 구조상에서 서로 7 아미노산 이상 떨어진 위치에 존재하는 아미노산 잔기의 쌍을 포함하는 3개 이상의 아미노산 잔기가, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 될 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인 상의 각각 동일한 위치에 존재하는 아미노산 잔기가, 서로 연결되어 결합을 형성한다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인 상의 각각 상이한 위치에 존재하는 아미노산 잔기가, 서로 연결되어 결합을 형성한다.
항원 결합 도메인 상의 아미노산 잔기의 위치는, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD 1991에 기재된 Kabat 넘버링 또는 EU 넘버링 시스템(EU 인덱스라고도 불린다)에 따라 나타낼 수 있다. 예를 들면, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 각 항원 결합 도메인 상의 대응하는 동일한 위치에 존재하는 경우, 그들 아미노산 잔기의 위치는, Kabat 넘버링 또는 EU 넘버링 시스템에 따라 동일한 번호로 나타낼 수 있다. 또한, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 각 항원 결합 도메인 상의 대응하지 않는 상이한 위치에 존재하는 경우, 그들 아미노산 잔기의 위치는, Kabat 넘버링 또는 EU 넘버링 시스템에 따라 상이한 번호로 나타낼 수 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인을 연결하는 2개소 이상의 결합 중 적어도 1개는 공유 결합이다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기가 직접적으로 가교되는 것에 의해, 공유 결합이 형성된다. 가교되는 아미노산 잔기의 종류는, 예를 들면 시스테인이고, 형성되는 공유 결합은 예를 들면 다이설파이드 결합이다. 가교되는 시스테인 잔기 중 적어도 1개는 힌지 영역 내에 존재해도 된다.
다른 특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기가 가교제를 개재시켜 가교되는 것에 의해, 공유 결합이 형성된다. 가교제는, 예를 들면 아민 반응성 가교제이고, 가교되는 아미노산 잔기의 종류는, 예를 들면 라이신이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인을 연결하는 2개소 이상의 결합 중 적어도 1개는 비공유 결합이다. 특정한 태양에 있어서, 비공유 결합은, 이온 결합, 수소 결합, 및 소수 결합 중 어느 하나이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 항체 단편은, Fab, Fab', scFab, Fv, scFv, 및 싱글 도메인 항체 중 어느 하나이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 정상 영역 내에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는 CH1 영역 내에 존재하고, 예를 들면, CH1 영역의 EU 넘버링 119위, 122위, 123위, 131위, 132위, 133위, 134위, 135위, 136위, 137위, 139위, 140위, 148위, 150위, 155위, 156위, 157위, 159위, 160위, 161위, 162위, 163위, 165위, 167위, 174위, 176위, 177위, 178위, 190위, 191위, 192위, 194위, 195위, 197위, 213위, 및 214위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다. 예시적인 일 태양에 있어서, 상기 아미노산 잔기는 CH1 영역의 EU 넘버링 191위에 존재하고, 2개의 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위의 아미노산 잔기끼리가 연결되어 결합을 형성한다.
특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 힌지 영역 내에 존재하고, 예를 들면, 힌지 영역의 EU 넘버링 216위, 218위, 및 219위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다.
특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, CL 영역 내에 존재하고, 예를 들면, CL 영역의 EU 넘버링 109위, 112위, 121위, 126위, 128위, 151위, 152위, 153위, 156위, 184위, 186위, 188위, 190위, 200위, 201위, 202위, 203위, 208위, 210위, 211위, 212위, 및 213위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다. 예시적인 일 태양에 있어서, 상기 아미노산 잔기는 CL 영역의 EU 넘버링 126위에 존재하고, 2개의 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 EU 넘버링 126위의 아미노산 잔기끼리가 연결되어 결합을 형성한다.
특정한 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 아미노산 잔기가 연결되어 결합을 형성한다. 예시적인 일 태양에 있어서, 제 1 항원 결합 도메인의 CH1 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인의 CL 영역에 있어서의 EU 넘버링 126위의 아미노산 잔기가 연결되어 결합을 형성한다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 정상 영역은 인간 유래이다. 특정한 태양에 있어서, 중쇄 정상 영역의 서브클래스는, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM, IgD, 및 IgE 중 어느 하나이다. 특정한 태양에 있어서, CH1 영역의 서브클래스는, γ1, γ2, γ3, γ4, α1, α2, μ, δ, 및 ε 중 어느 하나이다. 특정한 태양에 있어서, CL 영역의 서브클래스는, κ 또는 λ이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 가변 영역 내에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 당해 아미노산 잔기는 VH 영역 내에 존재하고, 예를 들면, VH 영역의 Kabat 넘버링 8위, 16위, 28위, 74위, 및 82b위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 아미노산 잔기는 VL 영역 내에 존재하고, 예를 들면, VL 영역의 Kabat 넘버링 100위, 105위, 및 107위로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나에 존재한다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은 모두 Fab 및 힌지 영역을 포함한다.
특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기이고, 예를 들면, 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기이다. 그와 같은 시스테인 잔기로서, 예를 들면, EU 넘버링 226위 및 229위의 시스테인 잔기 등을 들 수 있다.
다른 특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기이고, 예를 들면, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기이다. 그와 같은 변이 아미노산 잔기는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 대해서, 예를 들면 아미노산 치환 등의 수법을 이용하는 것에 의해 도입할 수 있다. CH1 영역, 힌지 영역, CL 영역, VH 영역, 및 VL 영역의 각각에 있어서, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 될 수 있는 아미노산 잔기의 부위가 본 명세서 중에 개시되어 있고, 예를 들면 그들 부위에 시스테인 잔기를 도입할 수 있다.
혹은 다른 태양에 있어서, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노 잔기로서, 항원 결합 도메인간의 결합에 관여할 수 있는 아미노산 잔기(예를 들면 시스테인 잔기)를, 다른 아미노산 잔기에 치환 또는 결실시켜도 된다. 그와 같은 시스테인 잔기로서, 예를 들면, 힌지 영역에 있어서의 EU 넘버링 220위, 226위, 229위의 시스테인 잔기, CL 영역에 있어서의 214위의 시스테인 잔기 등을 들 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인에 모두 Fab 및 힌지 영역을 포함하는, F(ab')2이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽은, 특정한 항원에 결합하는 비항체 단백질 또는 그의 단편을 포함한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 비항체 단백질은, 서로 특이적으로 결합하는 1조의 리간드 및 수용체의 어느 한쪽이다. 여기에서의 수용체로서, 예를 들면, 사이토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 수용체, G 단백질 결합형 수용체, 이온 채널형 수용체, 타이로신 키나제형 수용체, 면역 체크포인트 수용체, 항원 수용체, CD 항원, 공자극 분자, 및 세포 접착 분자 등을 들 수 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 추가로 Fc 영역을 포함하고, 예를 들면 전장 항체이다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자의 Fc 영역에, Fc 영역의 다량체화를 촉진하는 1개 이상의 아미노산 변이가 도입되어 있다. 그와 같은 아미노산 변이는, 예를 들면, EU 넘버링 247, 248, 253, 254, 310, 311, 338, 345, 356, 359, 382, 385, 386, 430, 433, 434, 436, 437, 438, 439, 440, 및 447번째로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개의 부위에 있어서의 아미노산 변이를 포함한다(예를 들면 WO2016/164480 등을 참조). 특정한 태양에 있어서, 다량체화는 육량체화이다.
<항원 결합 분자가 결합하는 항원의 종류>
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 모두 동일한 종류의 항원에 결합한다. 특정한 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 동일한 종류의 항원 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 특정한 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 동일한 종류의 항원 상의 서로 상이한 에피토프에 결합한다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 1종류의 특정한 항원을 표적으로 하는 바이파라토픽 항원 결합 분자(예를 들면 바이파라토픽 항체)이다.
상기 국면의 다른 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 서로 상이한 종류의 항원에 결합한다.
상기 국면의 다른 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는 클램핑(clamping) 항원 결합 분자(예를 들면 클램핑 항체)이다. 본 명세서에 있어서 클램핑 항원 결합 분자란, 어떤 항원 A 및 항원 A에 결합하는 항원 결합 분자로부터 형성되는 항원-항원 결합 분자 복합체에 특이적으로 결합하는 것에 의해, 당해 항원 A에 결합하는 항원 결합 분자의 당해 항원 A에 대한 결합 활성을 증가시키는(혹은, 당해 항원 A 및 당해 항원 A에 결합하는 항원 결합 분자로부터 형성되는 항원-항원 결합 분자 복합체를 안정화시키는) 항원 결합 분자를 의미한다. 예를 들면, CD3 클램핑 항체는, CD3 및 CD3으로의 결합능이 저하된 항체(결합 감약 CD3 항체)로부터 형성되는 항원-항체 복합체에 특이적으로 결합하는 것에 의해, 당해 결합 감약 CD3 항체의 CD3에 대한 결합 활성을 증가시키는(혹은, CD3 및 당해 결합 감약 CD3 항체로부터 형성되는 항원-항체 복합체를 안정화시키는) 경우가 생긴다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자에 있어서의 제 1 및/또는 제 2 항원 결합 도메인은, 클램핑 항원 결합 분자에서 유래하는 항원 결합 도메인(클램핑 항원 결합 도메인)일 수 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 모두 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 다른 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인은, 서로 상이한 아미노산 서열을 갖는다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인이 결합하는 2개의 항원 중 적어도 1개는, 가용형 단백질 또는 막 단백질이다.
<항원 결합 분자의 기능>
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성을 갖는다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 분자를 보다 근접한 위치에 보유할 수 있고, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다.
상기 국면의 다른 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성을 갖는다. 특정한 이론에 구속되는 것은 아니지만, 당해 상호작용을 제어하는 활성은, 본 개시의 항원 결합 분자가 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 결과로서 초래되는 것이라고 생각된다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 증강 또는 감약시킬 수 있고, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자가 결합하는 2개의 항원 분자는, 각각 리간드와 그의 수용체이고, 본 개시의 항원 결합 분자는, 당해 리간드에 의한 당해 수용체의 활성화를 촉진하는 활성을 갖는다. 다른 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자가 결합하는 2개의 항원 분자는, 각각 효소와 그의 기질이고, 본 개시의 항원 결합 분자는, 당해 효소의 당해 기질에 대한 촉매 반응을 촉진하는 활성을 갖는다.
또한 다른 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자가 결합하는 2개의 항원 분자는, 함께 세포 표면에 존재하는 항원(예를 들면 단백질)이고, 본 개시의 항원 결합 분자는, 제 1 항원을 발현하는 세포와 제 2 항원을 발현하는 세포 사이에서의 상호작용을 촉진하는 활성을 갖는다. 제 1 항원을 발현하는 세포 및 제 2 항원을 발현하는 세포는, 예를 들면 각각, 세포 장애 활성을 갖는 세포 및 그의 표적이 되는 세포이며, 본 개시의 항원 결합 분자에 의해, 당해 세포 장애 활성을 갖는 세포에 의한 당해 표적이 되는 세포의 장애가 촉진된다. 세포 장애 활성을 갖는 세포는, 예를 들면, T 세포, NK 세포, 단구, 및 매크로파지 중 어느 하나이다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 2개의 항원 분자의 활성화를 제어하는 활성을 갖는다. 특정한 이론에 구속되는 것은 아니지만, 당해 활성화를 제어하는 활성은, 본 개시의 항원 결합 분자가 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 결과로서 초래되는 것이라고 생각된다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 2개의 항원 분자의 활성화를 증강 또는 감약시킬 수 있고, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다. 상기 항원 분자는, 예를 들면, 사이토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 수용체, G 단백질 결합형 수용체, 이온 채널형 수용체, 타이로신 키나제형 수용체, 면역 체크포인트 수용체, 항원 수용체, CD 항원, 공자극 분자, 및 세포 접착 분자로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 프로테아제 절단에 대해서 저항성을 갖는다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 절단에 대한 저항성이 증대되어 있고, 당해 대조가 되는 항원 결합 분자는, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이하다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 처리 후에 잔존하는 전장 분자(예를 들면, 전장 IgG 분자)의 비율이 증가되어 있다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 대조가 되는 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 처리 후에 생성되는 특정한 단편(예를 들면, Fab 단량체)의 비율이 감소되어 있다.
상기 국면의 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자를 프로테아제로 처리한 경우, 항원 결합 도메인 또는 그의 단편의 이량체(예를 들면, 가교된 Fab 이량체)가 절출된다. 특정한 태양에 있어서, 2개의 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 적다는 점에서만 본 개시의 항원 결합 분자와 상이한 대조가 되는 항원 결합 분자를 당해 프로테아제로 처리한 경우, 항원 결합 도메인 또는 그의 단편의 단량체가 절출된다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다. 이들 태양에 있어서, 프로테아제는 항원 결합 분자의 힌지 영역을 절단할 수 있다.
<의약 조성물>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 본 개시의 항원 결합 분자 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
<항원 결합 분자의 용도>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 방법으로서, (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 항원 결합 분자를 제공하는 것; (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 1개소 더 다른 결합을 추가하는 것; 및 (c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 당해 1개소 이상의 결합 중 몇 개의 결합, 혹은 모든 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 1개소 더 다른 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 본 개시는 또한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 방법을 제공한다. 본 개시는 또, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하기 위한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 제공한다.
다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 방법으로서, (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 항원 결합 분자를 제공하는 것; (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 1개소 더 다른 결합을 추가하는 것; 및 (c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 당해 1개소 이상의 결합 중 몇 개의 결합, 혹은 모든 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 1개소 더 다른 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 본 개시는 또한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 방법을 제공한다. 본 개시는 또, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하기 위한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 제공한다.
또한 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성을 제어하는 방법으로서, (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 항원 결합 분자를 제공하는 것; (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 1개소 더 다른 결합을 추가하는 것; 및 (c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 당해 1개소 이상의 결합 중 몇 개의 결합, 혹은 모든 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 1개소 더 다른 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 본 개시는 또한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것을 포함하는, 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성을 제어하는 방법을 제공한다. 본 개시는 또, 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성을 제어하기 위한, 본 개시의 항원 결합 분자 또는 의약 조성물을 제공한다.
또 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 항원 결합 분자의 프로테아제 절단에 대한 저항성을 증대시키는 방법으로서, (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 항원 결합 분자를 제공하는 것; 및 (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 1개소 더 다른 결합을 추가하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의 당해 1개소 이상의 결합 중 몇 개의 결합, 혹은 모든 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 1개소 더 다른 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
이들 여러 가지 방법에 있어서 이용하는 항원 결합 분자는, 본 명세서에 기재된 항원 결합 분자의 여러 특징을 갖고 있어도 된다.
<항원 결합 분자의 제조 방법>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것으로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인의 각각에는, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결시키기 위한 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 1개 이상 포함되어 있는 것; (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 1개 더 다른 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것; (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것; (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것; 및 (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 2개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 1개 이상의 아미노산 잔기 중 몇 개, 혹은 모두는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 1개 더 다른 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것으로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인의 각각에는, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결시키기 위한 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 1개 이상 포함되어 있는 것; (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 1개 더 다른 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것; (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것; (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것; 및 (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 2개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 1개 이상의 아미노산 잔기 중 몇 개, 혹은 모두는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 1개 더 다른 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
또한 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 2개의 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 항원 분자의 활성화를 제어하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것으로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인의 각각에는, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결시키기 위한 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 1개 이상 포함되어 있는 것; (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 1개 더 다른 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것; (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것; (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것; 및 (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 2개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 1개 이상의 아미노산 잔기 중 몇 개, 혹은 모두는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 1개 더 다른 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
또 다른 국면에 있어서, 본 개시는, 프로테아제 절단에 대한 저항성이 증대된 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것으로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인의 각각에는, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결시키기 위한 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가 1개 이상 포함되어 있는 것; (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 1개 더 다른 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것; (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것; (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것; 및 (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 2개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정한 태양에 있어서, 상기 (a)에 있어서의, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 1개 이상의 아미노산 잔기 중 몇 개, 혹은 모두는, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면 힌지 영역에 있어서의 시스테인 잔기)이다. 추가적인 태양에 있어서, 상기 (b)에 있어서의 당해 1개 더 다른 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합이다.
이들 여러 가지 국면에 있어서 제조되는 항원 결합 분자는, 본 명세서에 기재된 항원 결합 분자의 여러 특징을 갖고 있어도 된다.
<항원 결합 분자의 스크리닝 방법>
일 국면에 있어서, 본 개시는, 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는, 신규한 1조의 단백질 분자를 동정하는 방법으로서, (a) 임의의 2개의 단백질 분자를 제공하는 것; (b) 본 개시의 제조 방법에 의해, 당해 2개의 단백질 분자에 각각 결합하는 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 2개의 단백질 분자를 근접한 위치에 보유하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 것; (c) (b)에서 제조된 항원 결합 분자와 당해 2개의 단백질 분자를 접촉시키는 것; 및 (d) 당해 2개의 단백질 분자가 활성화되어 있는지 여부를 측정하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
특정한 태양에 있어서, 상기 2개의 단백질 분자 중 적어도 한쪽은, 사이토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 수용체, G 단백질 결합형 수용체, 이온 채널형 수용체, 타이로신 키나제형 수용체, 면역 체크포인트 수용체, 항원 수용체, CD 항원, 공자극 분자, 및 세포 접착 분자로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
<항원 결합 도메인의 연결>
비한정적인 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자에 포함되는 2개 이상의 항원 결합 도메인은, 1개소 이상의 결합(bond)을 개재시켜 서로 연결되어 있다. 바람직한 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자에 포함되는 항원 결합 도메인은, 단일체로 항원에 결합하는 활성을 갖고 있다. 당해 태양에 있어서, 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 본 개시의 항원 결합 분자는 2개 이상의 항원 분자와 결합할 수 있고, 3개의 항원 결합 도메인을 포함하는 본 개시의 항원 결합 분자는 3개 이상의 항원 분자와 결합할 수 있고, 4개의 항원 결합 도메인을 포함하는 본 개시의 항원 결합 분자는 4개 이상의 항원 분자와 결합할 수 있고, n개의 항원 결합 도메인을 포함하는 본 개시의 항원 결합 분자는 n개 이상의 항원 분자와 결합할 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자에 포함되는 항원 결합 도메인간의 결합 중 적어도 1개는, 천연형 항체에 있어서(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 있어서) 발견되는 것과는 상이한 결합이다. 천연형 항체(예를 들면, 천연형 IgG 항체)의 항원 결합 도메인간에 있어서 발견되는 결합의 예로서는, 힌지 영역에 있어서의 다이설파이드 결합 등을 들 수 있다. 힌지 영역 이외에 위치하는 아미노산 잔기끼리의 결합은, 항체 단편(예를 들면 Fab) 내의 아미노산 잔기끼리의 결합이어도 되고, 중쇄간의 결합(HH체), 경쇄간의 결합(LL체), 및 중쇄-경쇄간의 결합(HL체 또는 LH체)을 들 수 있다(도 1 참조). 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 중쇄 또는 경쇄에 있어서의 아미노산 잔기의 예로서는, 가변 영역(VH 영역 혹은 VL 영역) 내 또는 정상 영역(CH1 영역, 힌지 영역, 혹은 CL 영역) 내의 전술한 위치의 아미노산 잔기를 들 수 있다.
비한정적인 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자에 포함되는 2개 이상의 항원 결합 도메인 중 적어도 1개에 있어서의, 일차 구조상에서 서로 떨어진 위치에 존재하는 복수의 아미노산 잔기가, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 된다. 당해 복수의 아미노산 잔기간의 거리는, 각 아미노산 잔기를 기점으로 하는 결합에 의한 항원 결합 도메인간의 연결의 결과로서, 충분히 근접한 2개 이상의 항원 결합 도메인의 구조가 달성되는 거리이며, 당해 복수의 아미노산 잔기는, 예를 들면, 4 아미노산 이상, 5 아미노산 이상, 6 아미노산 이상, 7 아미노산 이상, 8 아미노산 이상, 9 아미노산 이상, 10 아미노산 이상, 11 아미노산 이상, 12 아미노산 이상, 13 아미노산 이상, 14 아미노산 이상, 15 아미노산 이상, 20 아미노산 이상, 25 아미노산 이상, 30 아미노산 이상, 35 아미노산 이상, 40 아미노산 이상, 45 아미노산 이상, 50 아미노산 이상, 60 아미노산 이상, 70 아미노산 이상, 80 아미노산 이상, 90 아미노산 이상, 100 아미노산 이상, 110 아미노산 이상, 120 아미노산 이상, 130 아미노산 이상, 140 아미노산 이상, 150 아미노산 이상, 160 아미노산 이상, 170 아미노산 이상, 180 아미노산 이상, 190 아미노산 이상, 200 아미노산 이상, 210 아미노산 이상, 또는 220 아미노산 이상 떨어져 있어도 된다.
또한, 항원 결합 도메인간의 결합의 수, 및 당해 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기의 수는, 당해 결합에 의한 항원 결합 도메인간의 연결의 결과로서, 충분히 근접한 2개 이상의 항원 결합 도메인의 구조가 달성되는 수이며, 예를 들면, 2개소 혹은 그 이상, 3개소 혹은 그 이상, 4개소 혹은 그 이상, 5개소 혹은 그 이상, 6개소 혹은 그 이상, 7개소 혹은 그 이상, 8개소 혹은 그 이상, 9개소 혹은 그 이상, 또는 10개소 혹은 그 이상이어도 된다.
특정한 태양에 있어서, 항원 결합 도메인 상의 3개 이상의 아미노산 잔기를 각각 기점으로 하는 3개 이상의 결합에 의한 항원 결합 도메인간의 연결의 결과로서, 충분히 근접한 2개 이상의 항원 결합 도메인의 구조가 달성되는 한에 있어서, 당해 3개 이상의 아미노산 잔기 중에서 선택되는 임의의 2개의 아미노산 잔기의 일차 구조상에서의 서로의 거리는, 적어도 1조의 아미노산 잔기의 페어에 있어서 7 아미노산 이상이면 되고, 나머지 아미노산 잔기의 페어에서는 7 아미노산 미만이어도 된다.
본 개시의 항원 결합 분자에 포함되는 항원 결합 도메인과의 관련에 있어서, 「충분히 근접한」이란, 본 개시의 항원 결합 분자의 원하는 기능(활성)이 달성되는 데 충분할 정도로, 2개 이상의 항원 결합 도메인이 근접해 있는 것을 의미한다. 당해 원하는 기능(활성)의 예로서는, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성, 리간드에 의한 수용체의 활성화를 촉진하는 활성, 효소의 기질에 대한 촉매 반응을 촉진하는 활성, 제 1 항원을 발현하는 세포와 제 2 항원을 발현하는 세포 사이에서의 상호작용을 촉진하는 활성, 세포 장애 활성을 갖는 세포(예를 들면 T 세포, NK 세포, 단구, 매크로파지 등)에 의한 표적이 되는 세포의 장애를 촉진하는 활성, 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 2개의 항원 분자의 활성화를 제어하는 활성, 및 당해 항원 결합 분자의 프로테아제 절단에 대한 저항성 등을 들 수 있다.
비한정적인 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자에 포함되는 항원 결합 도메인간의 결합은, 공유 결합이어도 되고, 비공유 결합이어도 된다. 그와 같은 공유 결합은, 제 1 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기가 직접적으로 가교되는 것에 의해 형성되는 공유 결합이어도 되고, 예를 들면 시스테인 잔기끼리의 다이설파이드 결합이어도 된다. 직접적으로 가교되는 아미노산 잔기는, Fab 등의 항체 단편 상에 존재해도 되고, 힌지 영역 내에 존재해도 된다.
다른 태양에 있어서는, 제 1 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기와, 제 2 항원 결합 도메인에 있어서의 아미노산 잔기가 가교제를 개재시켜 가교되는 것에 의해, 공유 결합이 형성된다. 예를 들면 아민 반응성 가교제를 이용하여 가교되는 경우, 항원 결합 도메인의 N 말단 아미노산의 유리 아미노기나, 항원 결합 도메인 상의 라이신 잔기의 측쇄의 제1급 아민을 개재시켜 가교할 수 있다. 아민 반응성 가교제는, 제1급 아민과 화학 결합을 형성하는 작용기(예를 들면, 아이소싸이오사이아네이트, 아이소사이아네이트, 아실 아자이드, NHS 에스터, 설폰일 클로라이드, 알데하이드, 글라이옥살, 에폭사이드, 옥시레인, 카보네이트, 아릴 할라이드, 이미드 에스터, 카보다이이미드, 무수물(안하이드라이드), 플루오로에스터 등)를 포함하고, 대표적인 예로서는, DSG(disuccinimidyl glutarate), DSS(disuccinimidyl suberate), BS3(bis(sulfosuccinimidyl) suberate), DSP(dithiobis(succinimidyl propionate)), DTSSP(3,3'-dithiobis (sulfosuccinimidyl propionate)), DST(disuccinimidyl tartrate), BSOCOES(bis(2-(succinimidooxycarbonyloxy)ethyl)sulfone), EGS(ethylene glycol bis(succinimidyl succinate)), Sulfo-EGS(ethylene glycol bis(sulfosuccinimidyl succinate)), DMA(dimethyl adipimidate), DMP(dimethyl pimelimidate), DMS(dimethyl suberimidate), DFDNB(1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene) 등을 들 수 있다. 다른 가교제의 예로서는, 카복실-아민 반응성, 설프하이드릴 반응성, 알데하이드 반응성, 광반응성의 가교제 등을 들 수 있다.
항원 결합 도메인을 연결하는 비공유 결합은, 이온 결합, 수소 결합, 소수 결합이어도 된다.
대조 항원 결합 분자(예를 들면, 천연형 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 항원 결합 분자)에 비해 항원 결합 도메인간의 결합이 많은지 여부는, 예를 들면 다음의 방법에 의해 평가할 수 있다. 우선, 관심 대상의 항원 결합 분자 및 대조 항원 결합 분자를, 항원 결합 도메인을 절출하는 프로테아제(예를 들면, 파파인, Lys-C 등의 힌지 영역끼리가 가교되는 부위로부터 N 말단측을 절단하는 프로테아제)로 처리한 후에, 비환원 전기영동에 제공한다. 다음으로, 항원 결합 도메인의 일부를 인식하는 항체(예를 들면, 항kappa쇄 HRP 표지 항체)를 이용하여, 프로테아제 처리 후에 존재하는 단편을 검출한다. 대조 항원 결합 분자의 경우는 항원 결합 도메인의 단량체(예를 들면 Fab 단량체)만이 검출된 것에 대해, 관심 대상의 항원 결합 분자의 경우는 항원 결합 도메인의 다량체(예를 들면 Fab 이량체)가 검출된 경우에, 당해 관심 대상의 항원 결합 분자는 대조 항원 결합 분자에 비해 항원 결합 도메인간의 결합이 많다고 평가할 수 있다.
대조 항원 결합 분자에 시스테인을 도입한 개변 항원 결합 분자의 시스테인간에 있어서의 다이설파이드 결합의 형성은, 예를 들면 다음의 방법에 의해 평가할 수 있다. 우선, 관심 대상인 항원 결합 분자를, 20mM 인산 완충액(pH 7.0) 중에서 키모트립신과 인큐베이팅하고, 각 항체의 아미노산 서열로부터 생성이 상정되는 펩타이드의 질량을 LC/MS로 검출한다. 신규로 도입한 시스테인끼리가 다이설파이드 결합을 형성했을 때에 생성되는 펩타이드의 이론 질량에 상당하는 성분이 검출된 경우에, 도입한 시스테인끼리가 다이설파이드 결합을 형성했다고 평가할 수 있다. 또, 상기의 항원 결합 분자를 포함하는 시료에 다이설파이드 결합을 환원하는 작용을 가지는 약제(예를 들면, 트리스(2-카복시에틸)포스핀)를 첨가하고 분석하면 당해 성분이 검출되지 않게 된 경우에는, 상기의 평가가 맞았다는 것이 보다 강하게 뒷받침된다.
<프로테아제 절단에 대한 저항성>
비한정적인 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 프로테아제 절단에 대해서 저항성을 갖는다. 특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 당해 항원 결합 분자에 비해 항원 결합 도메인간의 결합의 수가 1개소 이상 적은 대조 항원 결합 분자(예를 들면, 천연형 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 항원 결합 분자)에 비해, 프로테아제 절단에 대한 저항성이 증대되어 있다. 추가적인 태양에 있어서, 당해 1개소 적은 결합은, 항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기가, 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 변이 아미노산 잔기(예를 들면 야생형의 Fab 또는 힌지 영역에 존재하지 않는 시스테인 잔기)에서 유래하는 결합 중에서 선택할 수 있다. 항원 결합 분자가, 예를 들면, 대조 항원 결합 분자에 비해, 프로테아제 처리 후에 잔존하는 전장 분자(예를 들면, 전장 IgG 분자)의 비율이 증가되어 있는 경우, 또는 프로테아제 처리 후에 생성되는 특정한 단편(예를 들면, Fab 단량체)의 비율이 감소되어 있는 경우에, 프로테아제 절단에 대한 저항성이 증대되어 있다(프로테아제 내성이 향상되어 있다)고 평가할 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 프로테아제 처리 후에 잔존하는 전장 분자의 비율은, 항원 결합 분자 전체로부터 본 경우, 예를 들면 0.5% 이상, 1% 이상, 1.5% 이상, 2% 이상, 2.5% 이상, 3% 이상, 3.5% 이상, 4% 이상, 4.5% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 12.5% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 또는 50% 이상일 수 있다. 다른 특정한 태양에 있어서, 프로테아제 처리 후에 생성되는 항원 결합 도메인(예를 들면 Fab)의 단량체의 비율은, 항원 결합 분자 전체로부터 본 경우, 예를 들면 99% 이하, 98% 이하, 97% 이하, 96% 이하, 95% 이하, 94% 이하, 93% 이하, 92% 이하, 91% 이하, 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 또는 10% 이하일 수 있다. 다른 특정한 태양에 있어서, 프로테아제 처리 후에 생성되는 항원 결합 도메인(예를 들면 Fab)의 이량체의 비율은, 항원 결합 분자 전체로부터 본 경우, 예를 들면 0.5% 이상, 1% 이상, 1.5% 이상, 2% 이상, 2.5% 이상, 3% 이상, 3.5% 이상, 4% 이상, 4.5% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 12.5% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 또는 50% 이상일 수 있다.
프로테아제로서는, 예를 들면, Lys-C, 플라스민, 인간 호중구 엘라스타제(HNE), 파파인 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
추가적인 국면에 있어서, 전술한 태양의 임의의 것에 의한 항원 결합 분자는, 단독 또는 조합으로, 이하의 항목 1∼7에 기재된 임의의 특징을 원용해도 된다.
1. 항원 결합 분자의 어피니티
특정한 태양에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자는, ≤1μM, ≤100nM, ≤10nM, ≤1nM, ≤0.1nM, ≤0.01nM 또는 ≤0.001nM(예를 들면, 10-8M 이하, 예를 들면 10-8M∼10-13M, 예를 들면 10-9M∼10-13M)의 해리 상수(KD)를 갖는다.
2. 항체 단편
특정한 태양에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자는, 항체 단편이다. 항체 단편은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 및 scFv 단편, 및 본 명세서 중에 기재된 다른 단편을 포함한다. 특정한 항체 단편에 대한 총설로서, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조. scFv 단편의 총설로서, 예를 들면, Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994); 그에 더하여, WO93/16185; 및 미국 특허 제5,571,894호 및 제5,587,458호를 참조. 샐비지 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 인비보(in vivo)에 있어서의 반감기가 길어진 Fab 및 F(ab')2 단편에 대한 논설로서, 미국 특허 제5,869,046호를 참조.
다이아보디는, 2가 또는 이중특이적이어도 되는, 항원 결합 부위를 2개 수반하는 항체 단편이다. 예를 들면, EP404,097호; WO1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993) 참조. 트리아보디(triabody)나 테트라보디(tetrabody)도, Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)에 기재되어 있다.
3. 키메라 및 인간화 항체
특정한 태양에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자는, 키메라 항체이다. 특정한 키메라 항체가, 예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)에 기재되어 있다. 일례에서는, 키메라 항체는, 비인간 가변 영역(예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 또는 원숭이 등의 비인간 영장류에서 유래하는 가변 영역) 및 인간 정상 영역을 포함한다. 추가적인 예에 있어서, 키메라 항체는, 친항체의 것으로부터 클래스 또는 서브클래스가 변경된 「클래스 스위치」 항체이다. 키메라 항체는, 그의 항원 결합 단편도 포함한다.
특정한 태양에 있어서, 키메라 항체는, 인간화 항체이다. 전형적으로는, 비인간 항체는, 친비인간 항체의 특이성 및 어피니티를 유지한 그대로 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해서, 인간화된다. 통상, 인간화 항체는 하나 또는 복수의 가변 도메인을 포함하고, 당해 가변 도메인 중, HVR(예를 들면 CDR(또는 그의 부분))은 비인간 항체에서 유래하고, FR(또는 그의 부분)은 인간 항체 서열에서 유래한다. 인간화 항체는, 임의로, 인간 정상 영역의 적어도 일부분을 포함한다. 몇 개의 태양에 있어서, 인간화 항체 중의 몇 개의 FR 잔기는, 예를 들면, 항체의 특이성 또는 어피니티를 회복 또는 개선하기 위해서, 비인간 항체(예를 들면, HVR 잔기의 유래가 된 항체)로부터의 대응하는 잔기로 치환되어 있다.
4. 인간 항체
특정한 태양에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자는, 인간 항체이다. 인간 항체는, 당해 기술 분야에 있어서 알려진 여러 가지 수법에 의해 제조될 수 있다. 인간 항체는, van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에 개설되어 있다.
5. 라이브러리 유래 항원 결합 분자
본 발명의 항원 결합 분자는, 원하는 하나 또는 복수의 활성을 수반하는 항원 결합 분자에 대하여 콤비나토리얼 라이브러리를 스크리닝하는 것에 의해 단리해도 된다. 예를 들면, 파지 디스플레이 라이브러리의 생성이나, 원하는 결합 특성을 구비하는 항원 결합 분자에 대하여 그와 같은 라이브러리를 스크리닝하기 위한, 다양한 방법이 당해 기술 분야에 있어서 알려져 있다. 그와 같은 방법은, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에 있어서 총설되어 있고, 또 예를 들면, McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에 기재되어 있다.
6. 다중특이성 항원 결합 분자
특정한 태양에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자는, 다중특이성 항원 결합 분자(예를 들면, 이중특이성 항원 결합 분자)이다. 다중특이성 항원 결합 분자는, 적어도 2개의 상이한 부위에 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항원 결합 분자이다. 특정한 태양에 있어서, 결합 특이성 중 1개는, 어느 특정한 항원(예를 들면 CD3 등)에 대한 것이고, 다른 1개는 다른 임의의 항원(예를 들면 CD28이나 암항원 등)에 대한 것이다. 특정한 태양에 있어서, 이중특이성 항원 결합 분자는, 어떤 1개의 항원 상의 상이한 2개의 에피토프에 결합해도 된다. 이중특이성 항원 결합 분자는, 전장 항체로서 또는 항체 단편으로서 조제될 수 있다.
다중특이성 항원 결합 분자를 제작하기 위한 수법은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 페어의 재조합 공발현(Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983), WO93/08829, 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991) 참조), 및 knob-in-hole 기술(예를 들면, 미국 특허 제5,731,168호 참조)을 포함한다. 다중특이성 항원 결합 분자는, Fc 헤테로이량체 분자를 제작하기 위해서 정전 스티어링 효과(electrostatic steering effects)를 조작하는 것(WO2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편을 가교하는 것(미국 특허 제4,676,980호 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985) 참조); 류신 지퍼를 이용하여 2개의 특이성을 갖는 항체를 작성하는 것(Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992) 참조); 「다이아보디」 기술을 이용하여 이중특이성 항체 단편을 제작하는 것(Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993) 참조); 및, 단쇄 Fv(scFv) 이량체를 이용하는 것(Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994) 참조); 및, 예를 들면 Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)에 기재되는 바와 같이 삼중특이성 항체를 조제하는 것에 의해 제작해도 된다.
「옥토퍼스 항체」를 포함하는, 3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 수반하는 개변 항체도, 본 명세서에서는 포함된다(예를 들면, 미국 특허출원공개 제2006/0025576호 A1 참조).
7. 항원 결합 분자 변이체
특정한 태양에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자의 아미노산 서열 변이체도 고려 내이다. 예를 들면, 항원 결합 분자의 결합 어피니티 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직한 경우도 있다. 항원 결합 분자의 아미노산 서열 변이체는, 항원 결합 분자를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 적절한 수식을 도입하는 것, 또는 펩타이드 합성에 의해 조제되어도 된다. 그와 같은 수식은, 예를 들면, 항원 결합 분자의 아미노산 서열로부터의 결실, 및/또는 항원 결합 분자의 아미노산 서열 중으로의 삽입, 및/또는 항원 결합 분자의 아미노산 서열 중의 잔기의 치환을 포함한다. 최종 구축물이 원하는 특징(예를 들면, 항원 결합성)을 구비하는 것을 전제로, 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합이, 최종 구축물에 이르기 위해서 행해질 수 있다.
a) 치환, 삽입, 및 결실 변이체
특정한 태양에 있어서, 하나 또는 복수의 아미노산 치환을 갖는 항원 결합 분자 변이체가 제공된다. 치환적 변이 도입의 목적 부위는, HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환을 이하의 표의 「바람직한 치환」의 표제 아래에 나타낸다. 보다 실질적인 변경을, 당해 표의 「예시적인 치환」의 표제 아래에 제공함과 함께, 아미노산 측쇄의 클래스에 언급하면서 아래에서 상세히 기술한다. 아미노산 치환은 목적의 항원 결합 분자에 도입되어도 되고, 산물은, 예를 들면, 유지/개선된 항원 결합성, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC 등의, 원하는 활성에 대하여 스크리닝되어도 된다.
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아미노산은, 공통의 측쇄 특성에 의해 군으로 나눌 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, 메싸이오닌(Met), 알라닌(Ala), 발린(Val), 류신(Leu), 아이소류신(Ile);
(2) 중성의 친수성: 시스테인(Cys), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln);
(3) 산성: 아스파르트산(Asp), 글루탐산(Glu);
(4) 염기성: 히스티딘(His), 라이신(Lys), 아르기닌(Arg);
(5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: 글라이신(Gly), 프롤린(Pro);
(6) 방향족성: 트립토판(Trp), 타이로신(Tyr), 페닐알라닌(Phe).
비보존적 치환은, 이들 클래스 중 1개의 멤버를 다른 클래스의 것으로 교환하는 것을 말한다.
치환 변이체의 1개의 타입은, 친항원 결합 분자(예를 들면, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 또는 복수의 초가변 영역 잔기의 치환을 포함한다. 통상, 그 결과로서 생기고, 추가적인 연구를 위해서 선택된 변이체는, 친항원 결합 분자와 비교하여 특정한 생물학적 특성에 있어서의 수식(예를 들면, 개선)(예를 들면, 증가한 어피니티, 감소한 면역원성)을 갖고, 및/또는 친항원 결합 분자의 특정한 생물학적 특성을 실질적으로 보유하고 있을 것이다. 예시적인 치환 변이체는, 어피니티 성숙 항체이고, 이것은, 예를 들면 파지 디스플레이 베이스의 어피니티 성숙 기술(예를 들면 본 명세서에 기재되는 것)을 이용하여 적절히 제작될 수 있다. 간결하게 설명하면, 하나 또는 복수의 HVR 잔기를 변이시키고, 그리고 변이 항체를 파지 상에 제시시켜, 특정한 생물학적 활성(예를 들면, 결합 어피니티)에 관해서 스크리닝을 행한다.
개변(예를 들면, 치환)은, 예를 들면 항원 결합 분자의 어피니티를 개선하기 위해서, HVR에 있어서 행해질 수 있다. 그와 같은 개변은, HVR의 「핫 스폿」, 즉, 체세포 성숙 프로세스 사이에 고빈도로 변이가 일어나는 코돈에 의해 코딩되는 잔기(예를 들면, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)을 참조) 및/또는 항원에 접촉하는 잔기에 있어서 행해질 수 있고, 얻어진 변이 VH 또는 VL이 결합 어피니티에 관해서 시험될 수 있다. 2차 라이브러리로부터의 구축 및 재선택에 의한 어피니티 성숙이, 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))에 기재되어 있다. 어피니티 성숙의 몇 개의 태양에 있어서, 다양성은, 임의의 다양한 방법(예를 들면, 에러 프론(error-prone) PCR, 체인 셔플링 또는 올리고뉴클레오타이드 지향 변이 도입)에 의해 성숙을 위해서 선택된 가변 유전자에 도입된다. 이어서, 2차 라이브러리가 제작된다. 이어서, 이 라이브러리는, 원하는 어피니티를 갖는 임의의 항원 결합 분자 변이체를 동정하기 위해서 스크리닝된다. 다양성을 도입하는 다른 방법은, 몇 개의 HVR 잔기(예를 들면, 한번에 4∼6잔기)를 무작위화하는 HVR 지향 어프로치를 포함한다. 항원 결합에 관여하는 HVR 잔기는, 예를 들면 알라닌 스캐닝 변이 도입 또는 모델링을 이용하여, 구체적으로 특정될 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 자주 표적화된다.
특정한 태양에 있어서, 치환, 삽입, 또는 결실은, 그와 같은 개변이 항원에 결합하는 항원 결합 분자의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한, 하나 또는 복수의 HVR 내에서 행해질 수 있다. 예를 들면, 결합 어피니티를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 개변(예를 들면, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 보존적 치환)이, HVR에 있어서 행해질 수 있다. 그와 같은 개변은, 예를 들면, HVR의 항원 접촉 잔기의 외측일 수 있다. 상기의 변이 VH 및 VL 서열의 특정한 태양에 있어서, 각 HVR은 개변되어 있지 않거나, 불과 1개, 2개, 혹은 3개의 아미노산 치환을 포함한다.
변이 도입을 위해서 표적화될 수 있는 항원 결합 분자의 잔기 또는 영역을 동정하는 데 유용한 방법은, Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 의해 기재되는, 「알라닌 스캐닝 변이 도입」으로 불리는 것이다. 이 방법에 있어서, 1잔기 또는 1군의 표적 잔기(예를 들면, 하전 잔기, 예를 들면 아르기닌, 아스파르트산, 히스티딘, 라이신, 및 글루탐산)가 동정되고, 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(예를 들면, 알라닌 혹은 폴리알라닌)으로 치환되어, 항원 결합 분자와 항원의 상호작용이 영향을 받는지 여부가 결정된다. 이 초기 치환에 대해서 기능적 감수성을 나타낸 아미노산 위치에, 추가적인 치환이 도입될 수 있다. 혹은 또는 그에 더하여, 항원 결합 분자와 항원 사이의 접촉점을 동정하기 위해서, 항원과 항원 결합 분자의 복합체의 결정 구조를 해석해도 된다. 그와 같은 접촉 잔기 및 근린의 잔기를 치환 후보로서 표적화해도 되고, 또는 치환 후보로부터 제외해도 된다. 변이체는, 그들이 원하는 특성을 포함하는지 여부를 결정하기 위해서 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열의 삽입은, 서열 내부로의 단일 또는 복수의 아미노산 잔기의 삽입과 마찬가지로, 아미노 말단 및/또는 카복실 말단에 있어서의 1잔기 내지 100 잔기 이상을 포함하는 폴리펩타이드의 길이의 범위에서의 융합도 포함한다. 말단의 삽입의 예는, N 말단에 메싸이오닐 잔기를 수반하는 항원 결합 분자를 포함한다. 항원 결합 분자의 다른 삽입 변이체는, 항원 결합 분자의 N- 또는 C-말단에, 효소(예를 들면, ADEPT를 위한) 또는 항원 결합 분자의 혈장 반감기를 증가시키는 폴리펩타이드를 융합시킨 것을 포함한다.
b) 글라이코실화 변이체
특정한 태양에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자는, 항원 결합 분자가 글라이코실화되는 정도를 증가시키거나 또는 감소시키도록 개변되어 있다. 항원 결합 분자로의 글라이코실화 부위의 추가 또는 삭제는, 하나 또는 복수의 글라이코실화 부위를 만들어 내거나 또는 제거하도록 아미노산 서열을 개변하는 것에 의해, 간편하게 달성 가능하다.
항원 결합 분자가 Fc 영역을 포함하는 경우, 그것에 부가되는 탄수화물이 개변되어도 된다. 포유동물 세포에 의해 산생되는 천연형 항체는, 전형적으로는, 분기된 2분기의 올리고당을 포함하고, 당해 올리고당은 통상 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-링키지에 의해 부가되어 있다. 예를 들면, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997) 참조. 올리고당은, 예를 들면, 만노스, N-아세틸글루코사민(GlcNAc), 갈락토스, 및 시알산 등의 여러 가지 탄수화물, 또한 2분기의 올리고당 구조의 「줄기」 중의 GlcNAc에 부가된 푸코스를 포함한다. 몇 개의 태양에 있어서, 본 발명의 항원 결합 분자 중의 올리고당의 수식은, 특정한 개선된 특성을 수반하는 항원 결합 분자 변이체를 만들어 내기 위해서 행해져도 된다.
일 태양에 있어서, Fc 영역에 (직접적 또는 간접적으로) 부가된 푸코스를 결여하는 탄수화물 구조체를 갖는 항원 결합 분자 변이체가 제공된다. 예를 들면, 그와 같은 항원 결합 분자에 있어서의 푸코스의 양은, 1%∼80%, 1%∼65%, 5%∼65%또는 20%∼40%일 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들면 WO2008/077546에 기재되는 바와 같이 MALDI-TOF 질량 분석에 의해 측정되는, Asn297에 부가된 모든 당 구조체(예를 들면, 복합, 하이브리드, 및 고(高)만노스 구조체)의 합에 대한, Asn297에 있어서의 당쇄 내의 푸코스의 평균량을 계산하는 것에 의해 결정된다. Asn297은, Fc 영역의 297위 부근에 위치하는 아스파라긴 잔기를 나타낸다(Fc 영역 잔기의 EU 넘버링). 그러나, 복수의 항원 결합 분자간의 근소한 서열의 다양성에 기인하여, Asn297은, 297위의 ±3 아미노산 상류 또는 하류, 즉 294위∼300위 사이에 위치하는 경우도 있을 수 있다. 그와 같은 푸코실화 변이체는, 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 예를 들면, 미국 특허출원공개 제2003/0157108호(Presta, L.); 제2004/0093621호(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)를 참조. 「탈푸코실화」 또는 「푸코스 결손」 항원 결합 분자 변이체에 관한 간행물의 예는, US2003/0157108; WO2000/61739; WO2001/29246; US2003/0115614; US2002/0164328; US2004/0093621; US2004/0132140; US2004/0110704; US2004/0110282; US2004/0109865; WO2003/085119; WO2003/084570; WO2005/035586; WO2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)를 포함한다. 탈푸코실화 항원 결합 분자를 산생할 수 있는 세포주의 예는, 단백질의 푸코실화를 결여하는 Lec13 CHO 세포(Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허출원공개 제US2003/0157108호 A1, Presta, L; 및 WO2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11) 및 녹아웃 세포주, 예를 들면 알파-1,6-푸코실트랜스페라제 유전자 FUT8 녹아웃 CHO 세포(예를 들면, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107을 참조)를 포함한다.
예를 들면 항원 결합 분자의 Fc 영역에 부가된 2분기형 올리고당이 GlcNAc에 의해 2분되어 있는, 2분된 올리고당을 갖는 항원 결합 분자 변이체가 추가로 제공된다. 그와 같은 항원 결합 분자 변이체는, 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 그와 같은 항원 결합 분자 변이체의 예는, 예를 들면, WO2003/011878(Jean-Mairet et al.); 미국 특허 제6,602,684호(Umana et al.); 및 US2005/0123546(Umana et al.)에 기재되어 있다. Fc 영역에 부가된 올리고당 중에 적어도 1개의 갈락토스 잔기를 갖는 항원 결합 분자 변이체도 제공된다. 그와 같은 항원 결합 분자 변이체는, 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 그와 같은 항원 결합 분자 변이체는, 예를 들면, WO1997/30087(Patel et al.); WO1998/58964(Raju, S.); 및 WO1999/22764 (Raju, S.)에 기재되어 있다.
c) Fc 영역 변이체
특정한 태양에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자의 Fc 영역에 하나 또는 복수의 아미노산 수식을 도입하고, 그것에 의해 Fc 영역 변이체를 생성해도 된다. Fc 영역 변이체는, 하나 또는 복수의 아미노산 포지션에서 아미노산 수식(예를 들면, 치환)을 포함하는, 인간 Fc 영역 서열(예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 Fc 영역)을 포함해도 된다.
특정한 태양에 있어서, 모두는 아니지만 몇 개의 이펙터 기능을 구비하는 항원 결합 분자 변이체도, 본 발명의 고려 내이고, 당해 이펙터 기능은, 항원 결합 분자를, 그의 인비보에서의 반감기가 중요하지만, 특정한 이펙터 기능(보체 및 ADCC 등)은 불요 또는 유해인 경우의 적용에 바람직한 후보로 하는 것이다. CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/결핍을 확인하기 위해서, 인비트로 및/또는 인비보의 세포 상해 측정을 행할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체(FcR) 결합 측정은, 항원 결합 분자가 FcγR 결합성을 결여하는(따라서 ADCC 활성을 결여할 개연성이 높다) 한편으로 FcRn 결합능을 유지하는 것을 확인하기 위해서 행해질 수 있다. ADCC를 매개하는 프라이머리 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하지만, 한편 단구는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상의 FcR의 발현은, Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 제464페이지의 Table 3에 정리되어 있다. 목적한 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 인비트로 측정법(어세이)의 비한정적인 예는, 미국 특허 제5,500,362호(예를 들면, Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986) 참조) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 미국 특허 제5,821,337호(Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987) 참조)에 기재되어 있다. 혹은, 비방사성의 측정법을 이용해도 된다(예를 들면, ACT1(상표) non-radioactive cytotoxicity assay for flow cytometry(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 및 CytoTox 96(등록상표) non-radioactive cytotoxicity assays법(Promega, Madison, WI) 참조). 이와 같은 측정법에 유용한 이펙터 세포는, 말초혈 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell: PBMC) 및 내추럴 킬러(natural killer: NK) 세포를 포함한다. 혹은 또는 그에 더하여, 목적한 분자의 ADCC 활성은, 예를 들면, Clynes et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에 기재되는 바와 같은 동물 모델에 있어서, 인비보에서 평가되어도 된다. 또한, 항원 결합 분자가 C1q에 결합할 수 없는 것, 따라서 CDC 활성을 결여하는 것을 확인하기 위해서, C1q 결합 측정을 행해도 된다. 예를 들면, WO2006/029879 및 WO2005/100402의 C1q 및 C3c 결합 ELISA를 참조. 또한, 보체 활성화를 평가하기 위해서, CDC 측정을 행해도 된다(예를 들면, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004) 참조). 또, FcRn 결합성 및 인비보에서의 클리어런스/반감기의 결정도, 당해 기술 분야에 있어서 알려진 방법을 이용하여 할 수 있다(예를 들면 Petkova, S.B. et al., Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006) 참조).
감소한 이펙터 기능을 수반하는 항원 결합 분자는, Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327, 및 329의 하나 또는 복수의 치환을 수반하는 것을 포함한다(미국 특허 제6,737,056호). 이와 같은 Fc 변이체는, 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 수반하는 이른바 「DANA」 Fc 변이체(미국 특허 제7,332,581호)를 포함하는, 아미노산 포지션 265, 269, 270, 297, 및 327의 2개 이상의 치환을 수반하는 Fc 변이체를 포함한다.
FcRs로의 증가 또는 감소한 결합성을 수반하는 특정한 항원 결합 분자 변이체가 기술되어 있다. (미국 특허 제6,737,056호; WO2004/056312, 및 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)를 참조.)
특정한 태양에 있어서, 항원 결합 분자 변이체는, ADCC를 개선하는 하나 또는 복수의 아미노산 치환(예를 들면, Fc 영역의 포지션 298, 333, 및/또는 334(EU 넘버링에서의 잔기)에서의 치환)을 수반하는 Fc 영역을 포함한다.
몇 개의 태양에 있어서, 예를 들면 미국 특허 제6,194,551호, WO99/51642, 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)에 기재되는 바와 같이, 개변된(즉, 증가했는지 감소했는지 중 어느 하나이다) C1q 결합성 및/또는 보체 의존성 세포 상해(CDC)를 초래하는 개변이 Fc 영역에 있어서 이루어진다.
증가한 반감기, 및 신생아형 Fc 수용체(FcRn: 모체의 IgG류를 태아에 이행시키는 역할을 맡는다(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) and Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)))에 대한 증가한 결합성을 수반하는 항체가, 미국 특허출원공개 제2005/0014934호 A1(Hinton et al.)에 기재되어 있다. 이들 항체는, Fc 영역의 FcRn으로의 결합성을 증가시키는 하나 또는 복수의 치환을 그 중에 수반하는 Fc 영역을 포함한다. 이와 같은 Fc 변이체는, Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424, 또는 434의 하나 또는 복수에서의 치환(예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환(미국 특허 제7,371,826호))을 수반하는 것을 포함한다.
Fc 영역 변이체의 다른 예에 대해서는, Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 제5,648,260호; 미국 특허 제5,624,821호; 및 WO94/29351도 참조.
d) 시스테인 개변 항원 결합 분자 변이체
특정한 태양에 있어서, 항원 결합 분자의 하나 또는 복수의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된, 시스테인 개변 항원 결합 분자(예를 들면, 「thioMAbs」)를 만들어 내는 것이 바람직할 것이다. 특정한 태양에 있어서, 치환을 받는 잔기는, 항원 결합 분자의 액세스 가능한 부위에 생긴다. 그들 잔기를 시스테인으로 치환하는 것에 의해, 반응성의 싸이올기가 항원 결합 분자의 액세스 가능한 부위에 배치되고, 당해 반응성의 싸이올기는, 당해 항원 결합 분자를 다른 부분(약제 부분 또는 링커-약제 부분 등)에 콘주게이트하여 본 명세서에서 더 상세히 기술하는 바와 같이 이뮤노콘주게이트를 만들어 내는 데 사용되어도 된다. 특정한 태양에 있어서, 이하의 잔기의 임의의 하나 또는 복수가 시스테인으로 치환되어도 된다: 경쇄의 V205(Kabat 넘버링); 중쇄의 A118(EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400(EU 넘버링). 시스테인 개변 항원 결합 분자는, 예를 들면, 미국 특허 제7,521,541호에 기재되는 바와 같이 해서 생성되어도 된다.
e) 항원 결합 분자 유도체
특정한 태양에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자는, 당해 기술 분야에 있어서 알려져 있고 또한 용이하게 입수 가능한 추가의 비단백질 부분을 포함하도록, 더 수식되어도 된다. 항원 결합 분자의 유도체화에 적합한 부분은, 이것으로 한정되는 것은 아니지만, 수용성 폴리머를 포함한다. 수용성 폴리머의 비한정적인 예는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 에틸렌 글라이콜/프로필렌 글라이콜의 코폴리머, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리-1,3-다이옥솔레인, 폴리-1,3,6-트라이옥세인, 에틸렌/무수 말레산 코폴리머, 폴리아미노산(호모폴리머 또는 랜덤 코폴리머의 어느 것이나), 및 덱스트란 또는 폴리(n-바이닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜 호모폴리머, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 코폴리머, 폴리옥시에틸화 폴리올류(예를 들면 글라이세롤), 폴리바이닐 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 폴리에틸렌 글라이콜 프로피온알데하이드는, 그의 물에 대한 안정성 때문에, 제조에 있어서 유리할 것이다. 폴리머는, 어떠한 분자량이어도 되고, 분기되어 있어도 되고 되어 있지 않아도 된다. 항원 결합 분자에 부가되는 폴리머의 수에는 폭이 있어도 되고, 1개 이상의 폴리머가 부가된다면 그들은 동일한 분자여도 되고, 상이한 분자여도 된다. 일반적으로, 유도체화에 사용되는 폴리머의 수 및/또는 타입은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 개선되어야 할 항원 결합 분자의 특정한 특성 또는 기능, 항원 결합 분자 유도체가 규정된 조건하에서의 요법에 사용되는지 여부 등에 대한 고려에 기초해서 결정할 수 있다.
본 개시의 항원 결합 분자와의 관련에 있어서, 원하는 특성(활성)은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 결합 활성, 중화 활성, 세포 상해 활성, 아고니스트 활성, 안타고니스트 활성, 효소 활성 등을 들 수 있다. 아고니스트 활성이란, 수용체 등의 항원에 항체가 결합하는 것에 의해, 세포 내에 시그널이 전달되는 등 해서, 어떠한 생리적 활성의 변화를 유도하는 활성이다. 생리적 활성으로서는, 예를 들면, 증식 활성, 생존 활성, 분화 활성, 전사 활성, 막 수송 활성, 결합 활성, 단백질 분해 활성, 인산화/탈인산화 활성, 산화 환원 활성, 전이 활성, 핵산 분해 활성, 탈수 활성, 세포사 유도 활성, 아포토시스 유도 활성 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
다른 태양에 있어서, 항원 결합 분자와, 방사선에 폭로하는 것에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 비단백질 부분의, 콘주게이트가 제공된다. 일 태양에 있어서, 비단백질 부분은, 카본 나노튜브이다(Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 어떠한 파장이어도 되고, 또한 이들로 한정되는 것은 아니지만, 통상의 세포에는 해를 주지 않지만 항원 결합 분자-비단백질 부분에 근접한 세포를 사멸시키는 온도까지 비단백질 부분을 가열하는 것과 같은 파장을 포함한다.
B. 재조합의 방법 및 구성
예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호에 기재되는 대로, 항원 결합 분자는 재조합의 방법이나 구성을 이용하여 제조할 수 있다. 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자(본 명세서에 기재된 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드)를 코딩하는, 단리된 핵산이 제공된다. 그와 같은 핵산은, 항원 결합 분자의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 VH를 포함하는 아미노산 서열(예를 들면, 항원 결합 분자의 경쇄 및/또는 중쇄)을 코딩해도 된다. 추가적인 태양에 있어서, 이와 같은 핵산을 포함하는 하나 또는 복수의 벡터(예를 들면, 발현 벡터)가 제공된다. 추가적인 태양에 있어서, 이와 같은 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 이와 같은 태양 중 하나에서는, 숙주 세포는, (1) 항원 결합 분자의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항원 결합 분자의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항원 결합 분자의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제 1 벡터와 항원 결합 분자의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제 2 벡터를 포함한다(예를 들면, 형질 전환되어 있다). 일 태양에 있어서, 숙주 세포는, 진핵성이다(예를 들면, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포) 또는 림프액계의 세포(예를 들면, Y0, NS0, Sp2/0 세포)). 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자의 발현에 적합한 조건하에서, 전술대로 당해 항원 결합 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 것, 및 임의로, 당해 항원 결합 분자를 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 회수하는 것을 포함하는, 항원 결합 분자를 제작하는 방법이 제공된다.
본 개시의 항원 결합 분자의 재조합 제조를 위해서, (예를 들면, 전술한 것 등의) 항원 결합 분자를 코딩하는 핵산을 단리하고, 추가적인 클로닝 및/또는 숙주 세포 중에서의 발현을 위해서, 하나 또는 복수의 벡터에 삽입한다. 그와 같은 핵산은, 종래의 수순을 이용하여 용이하게 단리 및 서열 결정될 것이다(예를 들면, 항원 결합 분자의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 이용함으로써).
항원 결합 분자를 코딩하는 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는, 본 명세서에 기재된 원핵 세포 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들면, 항원 결합 분자는, 특히 글라이코실화 및 Fc 이펙터 기능이 필요시되지 않는 경우는, 세균에서 제조해도 된다. 세균에서의 항체 단편 및 폴리펩타이드의 발현에 관해서, 예를 들면, 미국 특허 제5,648,237호, 제5,789,199호, 및 제5,840,523호를 참조. (그에 더하여, 대장균에 있어서의 항체 단편의 발현에 대하여 기재한 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254도 참조.) 발현 후, 항원 결합 분자는 세균 세포 페이스트로부터 가용성 프랙션 중에 단리되어도 되고, 또한 추가로 정제할 수 있다.
원핵 생물에 더하여, 부분적인 또는 완전한 인간의 글라이코실화 패턴을 수반하는 항원 결합 분자의 산생을 초래하는, 글라이코실화 경로가 「인간화」되어 있는 균류 및 효모의 주를 포함하는, 사상균 또는 효모 등의 진핵성의 미생물은, 항원 결합 분자 코드 벡터의 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004) 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)를 참조.
다세포 생물(무척추 생물 및 척추 생물)에서 유래하는 것도 또한, 글라이코실화된 항원 결합 분자의 발현을 위해서 적합한 숙주 세포이다. 무척추 생물 세포의 예는, 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 곤충 세포와의 접합, 특히 Spodoptera frugiperda 세포의 형질 전환에 이용되는, 수많은 바큘로바이러스주가 동정되어 있다.
식물세포 배양물도 숙주로서 이용할 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,959,177호, 제6,040,498호, 제6,420,548호, 제7,125,978호, 및 제6,417,429호(트랜스제닉 식물에서 항원 결합 분자를 산생하기 위한, PLANTIBODIES(상표) 기술을 기재)를 참조.
척추동물 세포도 또한 숙주로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 부유 상태에서 증식하도록 적응된 포유동물 세포주는 유용할 것이다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는, SV40으로 형질 전환된 원숭이 신(腎)CV1주(COS-7); 인간 태아성 신주(Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977) 등에 기재된 293 또는 293 세포); 새끼 햄스터 신세포(BHK); 마우스 세르톨리 세포(Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980) 등에 기재된 TM4 세포); 원숭이 신세포(CV1); 아프리카녹색원숭이 신세포(VERO-76); 인간 자궁경부 암세포(HELA); 개 신세포(MDCK); Buffalo계 래트 간세포(BRL 3A); 인간 폐세포(W138); 인간 간세포(Hep G2); 마우스 유암(MMT 060562); TRI 세포(예를 들면, Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에 기재); MRC5 세포; 및 FS4 세포 등이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는, DHFR-CHO 세포(Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포; 및 Y0, NS0, 및 Sp2/0 등의 골수종 세포주를 포함한다. 항원 결합 분자 산생에 적합한 특정한 포유동물 숙주 세포주의 총설로서, 예를 들면, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)을 참조.
C. 측정법(어세이)
본 명세서에서 제공되는 항원 결합 분자는, 당해 기술 분야에 있어서 알려져 있는 여러 가지 측정법에 의해, 동정되거나, 스크리닝되거나, 또는 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대하여 밝혀져도 된다.
1. 결합 측정법 및 그 밖의 측정법
일 국면에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 예를 들면 ELISA, 웨스턴 블롯 등의 공지된 방법에 의해, 그의 항원 결합 활성에 관해서 시험된다.
2. 활성 측정법
일 국면에 있어서, 생물학적 활성을 갖는 항원 결합 분자의 그것을 동정하기 위한 측정법이 제공된다. 생물학적 활성은, 예를 들면, 2개의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하는 활성, 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성, 리간드에 의한 수용체의 활성화를 촉진하는 활성, 효소의 기질에 대한 촉매 반응을 촉진하는 활성, 제 1 항원을 발현하는 세포와 제 2 항원을 발현하는 세포 사이에서의 상호작용을 촉진하는 활성, 세포 장애 활성을 갖는 세포(예를 들면 T 세포, NK 세포, 단구, 매크로파지 등)에 의한 표적이 되는 세포의 장애를 촉진하는 활성, 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 2개의 항원 분자의 활성화를 제어하는 활성, 및 프로테아제 절단에 대한 저항성을 포함해도 된다. 또한, 이와 같은 생물학적 활성을 인비보 및/또는 인비트로에서 갖는 항원 결합 분자가 제공된다.
또한, 본 개시의 항원 결합 분자는, 그것이 결합하는 항원 분자의 종류에 의존하여, 여러 가지 생물학적 활성을 발휘할 수 있다. 그와 같은 항원 결합 분자의 예로서는, T 세포 수용체(TCR) 복합체(예를 들면 CD3)에 결합하는 항원 결합 분자로서, T 세포의 활성화를 유도하는 활성(아고니스트 활성)을 갖는 항원 결합 분자; TNF 수용체 슈퍼패밀리(예를 들면, OX40이나 4-1BB)나 다른 공자극 분자(예를 들면 CD28이나 ICOS)에 결합하는 항원 결합 분자로서, 당해 활성화를 촉진하는 활성(아고니스트 활성)을 갖는 항원 결합 분자; 등을 들 수 있다. 특정한 태양에 있어서, 그와 같은 항원 분자와의 결합을 개재시켜 발휘되는 생물학적 활성은, 본 개시의 항원 결합 분자에 포함되는 2개 이상의 항원 결합 도메인의 연결에 의해 증강 또는 감약된다. 이론에 의해 한정되는 것은 아니지만, 특정한 태양에 있어서, 그와 같은 증강 또는 감약은, 본 개시의 항원 결합 분자와의 결합에 의해 2개 이상의 항원 분자간의 상호작용이 제어되는(예를 들면, 2개 이상의 항원 분자의 회합이 촉진되는) 것에 의해 달성될 수 있다.
특정한 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 이와 같은 생물학적 활성에 대하여 시험된다. 2개의 항원 분자가 공간적으로 근접해 있는지 여부는, 항원 및 항원 결합 분자로 이루어지는 복합체의 결정 구조 해석이나 전자 현미경 관찰, 전자선 토모그래피(electron tomography)에 의한 구조 해석 등의 수법을 이용하여 평가를 행할 수 있다. 2개의 항원 결합 도메인이 공간적으로 근접해 있는지 여부, 혹은 2개의 항원 결합 도메인의 가동성이 감소되어 있는지 여부도 상기와 마찬가지의 수법을 이용하여 평가를 행할 수 있다. 특히, 전자선 토모그래피를 이용한 IgG 분자의 삼차원 구조의 해석 수법에 대해서는, Zhang et al., Sci. Rep. 5:9803 (2015) 등을 참조하길 바란다. 전자선 토모그래피에서는, 측정 대상의 분자가 취할 수 있는 구조의 출현 빈도를 히스토그램으로 나타내는 것이 가능하기 때문에, 도메인의 가동성의 감소와 같은 구조적 변화를 분포로 평가할 수 있다. 예를 들면, 2개의 도메인간의 거리나 각도와 같은 구조에 관한 파라미터가 취할 수 있는 수치와 그 출현 빈도의 관계를 히스토그램으로 나타낸 경우, 그 분포 범위가 감소하면, 2개의 도메인의 가동성도 감소되었다고 판단할 수 있다. 2개의 항원 분자가 상호작용 등을 하는 것에 의해 발휘되는 활성에 대해서는, 대상이 되는 항원 분자의 종류에 따라서, 공지된 활성 측정계 중에서 적절한 것을 선택하고, 그들을 이용하여 평가를 행할 수 있다. 프로테아제 절단에 대한 영향에 대해서는, 당업자 공지의 방법, 혹은 후술하는 실시예에 기재된 방법 등을 이용하여 평가를 행할 수 있다.
D. 약학적 제제(의약 조성물)
본 명세서에 기재된 항원 결합 분자의 약학적 제제는, 원하는 순도를 갖는 항원 결합 분자를, 하나 또는 복수의 임의의 약학적으로 허용되는 담체(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합하는 것에 의해, 동결건조 제제 또는 수용액의 형태로 조제된다. 약학적으로 허용되는 담체는, 대체로, 이용될 때의 용량 및 농도에서는 리시피언트에 대해서 비독성이고, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 이하의 것을 포함한다: 인산염, 시트르산염, 및 다른 유기산 등의 완충액; 아스코르브산 및 메싸이오닌을 포함하는, 항산화제; 보존료(옥타데실다이메틸벤질 염화 암모늄; 염화 헥사메토늄; 염화 벤잘코늄; 염화 벤제토늄; 페놀, 뷰틸, 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤 등의 알킬 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸 등); 저분자(약 10잔기 미만) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린 등의 단백질; 폴리바이닐피롤리돈 등의 친수성 폴리머; 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신 등의 아미노산; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는, 단당, 이당, 및 다른 탄수화물; EDTA 등의 킬레이트제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 소비톨 등의, 설탕류; 나트륨 등의 염 형성 카운터 이온류; 금속 착체(예를 들면, Zn-단백질 착체); 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 등의 비이온계 표면 활성제. 본 명세서의 예시적인 약학적으로 허용되는 담체는, 추가로, 가용성 중성 활성형 히알루로니다제 당단백질(sHASEGP)(예를 들면, rHuPH20(HYLENEX(등록상표), Baxter International, Inc.) 등의 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질) 등의 간질성 약제 분산제를 포함한다. 특정한 예시적 sHASEGP 및 그 사용 방법은(rHuPH20을 포함한다), 미국 특허출원공개 제2005/0260186호 및 제2006/0104968호에 기재되어 있다. 일 국면에 있어서, sHASEGP는, 콘드로이티나제 등의 하나 또는 복수의 추가적인 글라이코사미노글라이카나제와 조합된다.
예시적인 동결건조 항원 결합 분자 제제는, 미국 특허 제6,267,958호에 기재되어 있다. 수용액 항원 결합 분자 제제는, 미국 특허 제6,171,586호 및 WO2006/044908에 기재된 것을 포함하고, 후자의 제제는 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함하고 있다.
본 명세서의 제제는, 치료되는 특정한 적응증을 위해서 필요하면 1개보다 많은 유효 성분을 포함해도 된다. 서로 악영향을 서로 주지 않는 상보적인 활성을 수반하는 것이 바람직하다. 이와 같은 유효 성분은, 의도된 목적을 위해서 유효한 양으로, 적합하게 조합되어 존재한다.
유효 성분은, 예를 들면 액적 형성(코아세르베이션) 수법에 의해 또는 계면 중합에 의해 조제된 마이크로캡슐(각각, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴 마이크로캡슐, 및 폴리(메타크릴산 메틸) 마이크로캡슐)에 도입되어도 되고, 콜로이드상 약제 송달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 소구체, 마이크로에멀션, 나노입자, 및 나노캡슐)에 도입되어도 되고, 매크로에멀션에 도입되어도 된다. 이와 같은 수법은, Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시되어 있다.
서방성 제제를 조제해도 된다. 서방성 제제의 적합한 예는, 항원 결합 분자를 포함하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 당해 매트릭스는 예를 들면 필름 또는 마이크로캡슐 등의 조형품의 형태이다.
생체내(in vivo) 투여를 위해서 사용되는 제제는, 통상 무균이다. 무균 상태는, 예를 들면 멸균 여과막을 통과시켜 여과하는 것 등에 의해, 용이하게 달성된다.
실시예
이하는, 본 개시의 항원 결합 분자 및 방법의 실시예이다. 전술한 일반적인 기재에 비추어, 여러 가지 다른 태양이 실시될 수 있는 것이 이해될 것이다.
〔실시예 1〕 Fab 가교 항체의 컨셉
아고니스트 항체는 천연 리간드나 그의 융합 단백질과 비교하여 안정성이나 약물 동태, 제조 수법 등에 있어서 우수한 특성을 가져 의약품으로서의 개발이 진행되고 있다. 그러나, 단순한 결합 항체나 중화 항체에 비해 강력한 활성을 갖는 아고니스트 항체의 취득은 일반적으로 곤란하여, 그 과제의 해결 수법이 요구되고 있다.
아고니스트 항체에 필요시되는 특성은 리간드의 종류에 의존한다고 생각되어, Death receptor(DR), OX40, 4-1 BB, CD40 등으로 대표되는 TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNF receptor superfamily)에 대한 아고니스트 항체는, 그의 활성화에 항체 및 리간드의 다량체화가 기여하는 것이 보고되어 있다. 이 작용을 높이는 수법으로서, 천연 리간드의 이용, 항Fc 항체에 의한 가교, FcγRs를 개재시킨 가교, 항체 결합 도메인의 다량체화, 항체 Fc를 개재시킨 다량체화 등에 의해 아고니스트 활성이 증강하는 것이 보고되어 있다. 또한, 다량체화에 관계없이, 항체의 Fab 구조나 scFv를 이용한 항원 결합 부위의 거리의 조정 등도 항원의 종류에 따라서는 아고니스트 활성의 증강으로 이어지는 것이 알려져 있다.
다른 수법으로서, 사이토카인 수용체에 대한 아고니스트 항체로서, 동일 항원 내의 상이한 에피토프에 각각 결합할 수 있는 이중특이성 항체의 예가 보고되어 있다. 또, 화학적 콘주게이션법을 이용함으로써, 마찬가지로 2종류의 Fab를 가교하여 아고니스트 활성을 향상시키는 수법이 보고되어 있다.
상기 이외에도, 아고니스트 항체의 활성을 향상시키는 수법이 요구되고 있지만, 그것을 달성하는 간편한 방법은 보고되어 있지 않다. 그래서, 발명자들은 최소한의 변이 도입에 의해 Fab끼리를 가교하는 수법을 개발하여, 실제로 아고니스트 활성이 증강되는 것을 나타내 이것을 발명으로서 완성시켰다. 일례가 되는 태양을 도 1에 나타낸다.
〔실시예 2〕 개변 항체의 발현 벡터의 제작 및 개변 항체의 발현과 정제
동물세포용 발현 벡터에 삽입된 항체 유전자에 대하여, PCR 또는 In fusion Advantage PCR cloning kit(TAKARA) 등을 이용하여 당업자 공지의 방법으로 아미노산 잔기 서열 치환을 행하여, 개변 항체 발현 벡터를 구축했다. 얻어진 발현 벡터의 염기 서열은 당업자 공지의 방법으로 결정했다. 제작한 발현 벡터를 FreeStyle293(등록상표) 혹은 Expi293(등록상표) 세포(Invitrogen사)에 일과성으로 도입함으로써 배양 상청 중에 개변 항체를 발현시켰다. 얻어진 배양 상청으로부터, rProtein A Sepharose(등록상표) Fast Flow(GE 헬스케어)를 이용하여 당업자 공지의 방법으로 개변 항체를 정제했다. 분광 광도계를 이용하여 280nm에서의 흡광도를 측정하고, 얻어진 값으로부터 PACE법에 의해 산출된 흡광 계수를 이용하여 항체 농도를 산출했다(Protein Science 1995; 4: 2411-2423).
개변 항체의 회합체량은 HPLC인 Agilent 1260 Infinity(등록상표)(Agilent Technologies), 및 겔 여과 크로마토그래피 컬럼으로서 G3000SWXL(TOSOH)을 이용하여 당업자 공지의 방법으로 분석했다. 정제 항체 농도는 0.1mg/mL로 해서 10μL 주입했다.
본 수법에 의해 조제한 항체(항CD3ε 항체, 항CD28 항체, 및 항CD3ε×항CD28 이중특이성 항체)를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00002
HH: 2개의 H쇄 정상 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위를 Cys로 개변
LL: 2개의 L쇄 정상 영역에 있어서의 EU 넘버링 126위를 Cys로 개변
HL, LH: 1개의 H쇄 정상 영역에 있어서의 EU 넘버링 191위를 Cys로 개변, 및 1개의 L쇄 정상 영역에 있어서의 EU 넘버링 126위를 Cys로 개변
〔실시예 3〕 이중특이성 항체의 조제
정제 항체를 TBS(WAKO) 버퍼로 투석하고 농도를 1mg/mL로 조제했다. 또한, 10× 반응 버퍼로서 250mM 2-MEA(SIGMA)를 조제했다. 실시예 2에서 조제된 2종류의 호모이량체 항체를 등량씩 혼합하고, 거기에 1/10량의 10× 반응 버퍼를 가하여 혼합한 후, 37℃에서 90분간 정치했다. 반응 후, TBS로 투석함으로써, 상기의 2종류의 항체가 헤테로이량체화된 이중특이성 항체의 용액을 얻었다. 전술한 방법으로 항체 농도를 측정하고 이후의 실험에 제공했다.
〔실시예 4〕 아고니스트 활성 평가
실시예 4-1 Jurkat cell 용액의 조제
Jurkat cells(TCR/CD3 Effector Cells (NFAT), Promega)를 플라스크로부터 회수하여 Assay Buffer(RPMI 1640배지(Gibco), 10% FBS(HyClone), 1% MEM Non Essential Amino Acids(Invitrogen), 1mM Sodium Pyrubate(Invitrogen))에 의해 세정한 후, 당해 세포가 Assay Buffer 중에 3×106cells/mL가 되도록 현탁시켰다. 당해 세포 현탁액을 Jurkat cells 용액으로서 이후의 실험에 제공했다.
실시예 4-2 발광 시약 용액의 조제
Bio-Glo Luciferase Assay Buffer 100mL(Promega)를 Bio-Glo Luciferase Assay Substrate(Promega)의 보틀에 가하고 전도 혼화했다. 보틀을 차광하고 -20℃에서 동결했다. 당해 발광 시약 용액을 이후의 실험에 제공했다.
실시예 4-3 T 세포 활성화 어세이
아고니스트 시그널에 의한 T 세포 활성화를 루시페라제 발광의 배율 변화(Fold change)에 의해 평가했다. 상기의 Jurkat cells는, NFAT 응답 서열을 갖는 루시페라제 리포터 유전자에 의해 형질 전환되어 있고, 항TCR/CD3 항체에 의한 자극을 받으면 세포내 시그널을 개재시킨 NFAT 경로의 활성화가 일어나, 루시페라제의 발현이 유도된다. 상기에서 조제한 Jurkat cells 용액을 384웰 평저 백색 플레이트의 각 웰 중에 10μL씩(3x104cells/웰) 첨가했다. 다음으로, 각 농도(150, 15, 1.5, 0.15, 0.015, 0.0015, 0.00015, 0.000015nM)로 조제한 항체 용액을 각 웰 중에 20μL씩 첨가했다. 당해 플레이트를 37℃, 5% 탄산 가스 인큐베이터 중에서 24시간 정치했다. 이 후, 발광 시약 용액을 융해하여 각 웰에 30μL씩 가하고 실온에서 10분간 정치했다. 당해 플레이트의 각 웰 중의 루시페라제의 발광을 루미노미터에 의해 측정했다.
이 결과, 도 2, 도 3에 나타내는 바와 같이, 항CD3ε 항체의 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 분자는 천연형 분자(개변 전의 분자)에 비해 CD3을 개재시킨 시그널 전달이 변동되었다. 또 도 4, 도 5에 나타내는 바와 같이, 항CD3ε 항체와 항CD28 항체로 이루어지는 이중특이성 항체에 있어서 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 분자에서도 천연형 분자에 비해 CD3 및/또는 CD28을 개재시킨 시그널 전달이 크게 변동되었다.
이상의 결과로부터, 본 발명에 있어서의 개변을 도입함으로써, 항체와 같은 항원 결합 분자가 갖는 아고니스트 활성을 증강 혹은 감약시키는 것이 가능하다고 생각되었다.
〔실시예 5〕 중쇄의 다양한 위치에 시스테인을 치환한 항체의 평가
실시예 5-1 중쇄의 다양한 위치에 시스테인을 치환한 항체의 평가
인간 IL6R에 대한 중화 항체인 MRA(중쇄: MRAH-G1T4(서열번호: 15), 경쇄: MRAL-k0(서열번호: 16))의 중쇄의 가변 영역과 정상 영역 중, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
MRA 중쇄 가변 영역(MRAH, 서열번호: 17) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 2에서 나타내는 MRA 중쇄 가변 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA 중쇄 가변 영역의 개변체를 각각 MRA 중쇄 정상 영역(G1T4, 서열번호: 18)과 연결시켜 MRA 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
또한, MRA 중쇄 정상 영역(G1T4, 서열번호: 18) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 3에서 나타내는 MRA 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 MRA 중쇄 가변 영역(MRAH, 서열번호: 17)과 연결시켜 MRA 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
상기에서 제작한 MRA 중쇄 개변체와 MRA 경쇄를 조합하여, 표 4에 나타내는 MRA 개변체를 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 5-2 중쇄의 다양한 위치에 시스테인을 치환한 항체의 프로테아제에 의한 Fab화의 평가
항체의 중쇄 힌지 영역을 절단하여 Fab 단편화하는 프로테아제를 이용하여, 실시예 5-1에서 제작한 MRA 개변체가 프로테아제 내성을 획득하여 단편화가 저해되는지 여부를 검증했다. 프로테아제로서 Lys-C(Endoproteinase Lys-C Sequencing Grade)(SIGMA; 11047825001)를 이용하여, 프로테아제 2ng/μL, 항체 100μg/mL, 80% 25mM Tris-HCl pH 8.0, 20% PBS, 35℃의 조건하에서 2시간, 혹은 프로테아제 2ng/μL, 항체 20μg/mL, 80% 25mM Tris-HCl pH 8.0, 20% PBS, 35℃의 조건하에서 1시간 반응시킨 후에, 비환원 캐필러리 전기영동에 제공했다. 캐필러리 전기영동에는 Wes(Protein Simple)를 사용하고, 검출에는 항kappa쇄 HRP 표지 항체(abcam; ab46527)를 사용했다. 결과는 도 6∼도 13에 나타낸다. Lys-C 처리 후의 MRA는, 중쇄 힌지 영역이 절단됨으로써, 150kDa 부근의 IgG의 밴드가 소실되고, 50kDa 부근에 Fab의 밴드가 출현했다. 한편으로, 실시예 5-1에서 제작한 MRA 개변체에서는, 프로테아제 처리 후에 96kDa 부근에 Fab 이량체의 밴드가 출현하는 개변체나, 150kDa 부근에 미(未)소화된 IgG의 밴드가 검출되는 개변체도 보였다. 프로테아제 처리 후에 얻어진 각 밴드의 면적을 Wes 전용의 소프트웨어(Compass for SW; Protein Simple)로 출력하고, 미소화된 IgG나 생성된 Fab 이량체 등의 밴드 면적의 비율을 산출했다. 산출한 각 밴드 비율을 표 5에 나타낸다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
이 결과로부터, 표 6에서 나타내는 MRA 개변체에서는, 중쇄 가변 영역 또는 중쇄 정상 영역의 시스테인의 치환에 의해 중쇄 힌지 영역의 프로테아제 내성이 향상된 것이 확인되었다. 혹은, Fab-Fab간의 공유 결합에 의해 Fab 이량체가 형성된 것이 시사되었다.
Figure pct00016
Figure pct00017
〔실시예 6〕 경쇄의 다양한 위치에 시스테인을 치환한 항체의 평가
실시예 6-1 경쇄의 다양한 위치에 시스테인을 치환한 항체의 평가
인간 IL6R에 대한 중화 항체인 MRA(중쇄: MRAH-G1T4(서열번호: 15), 경쇄: MRAL-k0(서열번호: 16))의 경쇄의 가변 영역과 정상 영역 중, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
MRA 경쇄 가변 영역(MRAL, 서열번호: 19) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 7에서 나타내는 MRA 경쇄 가변 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA 경쇄 가변 영역의 개변체를 각각 MRA 경쇄 정상 영역(k0, 서열번호: 20)과 연결시켜 MRA 경쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
또한, MRA 경쇄 정상 영역(k0, 서열번호: 20) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 8에서 나타내는 MRA 경쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA 경쇄 정상 영역의 개변체를 각각 MRA 경쇄 가변 영역(MRAL, 서열번호: 19)과 연결시켜 MRA 경쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
상기에서 제작한 MRA 경쇄 개변체와 MRA 중쇄를 조합하여, 표 9에 나타내는 MRA 개변체를 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 6-2 경쇄의 다양한 위치에 시스테인을 치환한 항체의 프로테아제에 의한 Fab화의 평가
항체의 중쇄 힌지 영역을 절단하여 Fab 단편화하는 프로테아제를 이용하여, 실시예 6-1에서 제작한 MRA 개변체가 프로테아제 내성을 획득하여 단편화가 저해되는지 여부를 검증했다. 프로테아제로서 Lys-C(Endoproteinase Lys-C Sequencing Grade)(SIGMA; 11047825001)를 이용하여, 프로테아제 2ng/μL, 항체 100μg/mL, 80% 25mM Tris-HCl pH 8.0, 20% PBS, 35℃의 조건하에서 2시간, 혹은 프로테아제 2ng/μL, 항체 20μg/mL, 80% 25mM Tris-HCl pH 8.0, 20% PBS, 35℃의 조건하에서 1시간 반응시킨 후에, 비환원 캐필러리 전기영동에 제공했다. 캐필러리 전기영동에는 Wes(Protein Simple)를 사용하고, 검출에는 항kappa쇄 HRP 표지 항체(abcam; ab46527)를 사용했다. 결과는 도 14∼도 23에 나타낸다. Lys-C 처리 후의 MRA는, 중쇄 힌지 영역이 절단됨으로써, 150kDa 부근의 IgG의 밴드가 소실되고, 50kDa 부근에 Fab의 밴드가 출현했다. 한편으로, 실시예 6-1에서 제작한 MRA 개변체에서는, 프로테아제 처리 후에 96kDa 부근에 Fab 이량체의 밴드가 출현하는 개변체나, 150kDa 부근에 미소화된 IgG의 밴드가 검출되는 개변체도 보였다. 프로테아제 처리 후에 얻어진 각 밴드의 면적을 Wes 전용의 소프트웨어(Compass for SW; Protein Simple)로 출력하고, 미소화된 IgG나 생성된 Fab 이량체 등의 밴드 면적의 비율을 산출했다. 산출한 각 밴드 비율을 표 10에 나타낸다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
이 결과로부터, 표 11에서 나타내는 MRA 개변체에서는, 경쇄 가변 영역 또는 경쇄 정상 영역의 시스테인의 치환에 의해 중쇄 힌지 영역의 프로테아제 내성이 향상된 것이 확인되었다. 혹은, Fab-Fab간의 공유 결합에 의해 Fab 이량체가 형성된 것이 시사되었다.
Figure pct00033
〔실시예 7〕 시스테인을 치환한 항체의 평가 방법의 검증
실시예 7-1 경쇄에 시스테인을 치환한 항체의 제작
인간 IL6R에 대한 중화 항체인 MRA(중쇄: MRAH-G1T4(서열번호: 15), 경쇄: MRAL-k0(서열번호: 16))의 경쇄 정상 영역(k0, 서열번호: 20) 내의 Kabat 넘버링 126번째의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, MRA 경쇄 정상 영역의 개변체인 k0.K126C(서열번호: 231)를 제작했다. 이 MRA 경쇄 정상 영역의 개변체를 MRA 경쇄 가변 영역(MRAL, 서열번호: 19)과 연결시켜 MRA 경쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
상기에서 제작한 MRA 경쇄 개변체와 MRA 중쇄를 조합하고, MRA 개변체인 MRAL-k0.K126C(중쇄: MRAH-G1T4(서열번호: 15), 경쇄 가변 영역: MRAL(서열번호: 19), 경쇄 정상 영역: k0.K126C(서열번호: 231))를 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다.
실시예 7-2 경쇄에 시스테인을 치환한 항체의 프로테아제에 의한 캐필러리 전기영동의 평가
항체의 중쇄 힌지 영역을 절단하여 Fab 단편화하는 프로테아제를 이용하여, 실시예 7-1에서 제작한 MRA 경쇄 개변체가 프로테아제 내성을 획득하여 단편화가 저해되는지 여부를 검증했다. 프로테아제로서 Lys-C(Endoproteinase Lys-C Sequencing Grade)(SIGMA; 11047825001)를 이용하여, 프로테아제 0.1, 0.4, 1.6, 6.4ng/μL, 항체 100μg/mL, 80% 25mM Tris-HCl pH 8.0, 20% PBS, 35℃의 조건하에서 2시간 반응시킨 후에, 비환원 캐필러리 전기영동에 제공했다. 캐필러리 전기영동에는 Wes(Protein Simple)를 사용하고, 검출에는 항kappa쇄 HRP 표지 항체(abcam; ab46527) 혹은 항인간Fc HRP 표지 항체(Protein Simple; 043-491)를 사용했다. 결과는 도 24에 나타낸다. Lys-C 처리 후의 MRA는, 항kappa쇄 항체의 검출에서는, 150kDa 부근의 밴드가 소실되고 50kDa 부근에 새로이 밴드가 출현하고, 또한 저Lys-C 농도에서는 113kDa에도 근소하게 밴드가 출현했다. 또한 항인간Fc 항체의 검출에서는, 150kDa 부근의 밴드가 소실되고 61kDa 부근에 새로이 밴드가 출현하고, 또한 저Lys-C 농도에서는 113kDa에도 근소하게 밴드가 출현했다. 한편으로, 실시예 7-1에서 제작한 MRA 개변체에서는, 150kDa 부근의 밴드는 거의 소실되지 않고, 96kDa 부근에 새로이 밴드가 출현했다. 항인간Fc 항체의 검출에서는, 150kDa 부근의 밴드는 거의 소실되지 않고, 61kDa 부근에 새로이 밴드가 출현하고, 또한 저Lys-C 농도에서는 113kDa에도 근소하게 밴드가 출현했다. 이상의 결과로부터, 도 25에 나타내는 대로, 150kDa 부근의 밴드는 IgG, 113kDa 부근의 밴드는 중쇄 힌지가 1회 절단된 one-arm체, 96kDa 부근의 밴드는 Fab 이량체, 61kDa 부근의 밴드는 Fc, 50kDa 부근의 밴드는 Fab라고 생각되었다.
〔실시예 8〕 IgG1의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 평가
실시예 8-1 IgG1의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 제작
인간 IL6R에 대한 중화 항체인 MRA-IgG1(중쇄: MRAH-G1T4(서열번호: 15), 경쇄: MRAL-k0(서열번호: 16))의 중쇄와 경쇄 중, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
MRA-IgG1 중쇄 가변 영역(MRAH, 서열번호: 17) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 12에서 나타내는 MRA-IgG1 중쇄 가변 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA-IgG1 중쇄 가변 영역의 개변체를 각각 MRA-IgG1 중쇄 정상 영역(G1T4, 서열번호: 18)과 연결시켜 MRA-IgG1 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 또한, MRA-IgG1 중쇄 정상 영역(G1T4, 서열번호: 18) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 13에서 나타내는 MRA-IgG1 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA-IgG1 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 MRA-IgG1 중쇄 가변 영역(MRAH, 서열번호: 17)과 연결시켜 MRA-IgG1 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
마찬가지로, MRA-IgG1 경쇄 가변 영역(MRAL, 서열번호: 19) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 14에서 나타내는 MRA-IgG1 경쇄 가변 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA-IgG1 경쇄 가변 영역의 개변체를 각각 MRA-IgG1 경쇄 정상 영역(k0, 서열번호: 20)과 연결시켜 MRA-IgG1 경쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 또한, MRA-IgG1 경쇄 정상 영역(k0, 서열번호: 20) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 15에서 나타내는 MRA-IgG1 경쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA-IgG1 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 MRA-IgG1 경쇄 가변 영역(MRAL, 서열번호: 19)과 연결시켜 MRA-IgG1 경쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
상기에서 제작한 MRA-IgG1 중쇄 개변체와 MRA-IgG1 경쇄, 혹은 MRA-IgG1 중쇄와 MRA-IgG1 경쇄 개변체를 조합하여, 표 16과 표 17에서 나타낸 MRA-IgG1 중쇄 개변체와 MRA-IgG1 경쇄 개변체를, 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 8-2 IgG1의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 폴리아크릴아마이드 겔 중 영동도의 평가
비환원 SDS-PAGE에 의해, 실시예 8-1에서 제작한 MRA-IgG1 개변체가 MRA-IgG1과 상이한 영동도를 나타내는지 여부를 검증했다. 영동 샘플의 조제에는 Sample Buffer Solution(2ME-)(x4)(Wako; 198-13282)을 이용하여, 검체 농도 50μg/mL, 70℃의 조건하에서 10분간 처리한 후에, 비환원 SDS-PAGE에 제공했다. 비환원 SDS-PAGE에서는, 4% SDS-PAGE mini 15well 1.0mm 15well(TEFCO; Cat#01-052-6)을 이용하여 125V에서 90분간 영동을 행했다. 그 후 CBB 염색액으로 겔을 염색하고, ChemiDocTouchMP(BIORAD)로 겔 화상의 캡쳐와 Image Lab(BIORAD)으로 밴드의 정량을 행했다.
취득한 겔 화상으로부터, 각 MRA-IgG1 개변체의 밴드 패턴에 따라서 Single(MRA-IgG1과 마찬가지의 분자량역에 1본의 밴드), Double(MRA-IgG1과 마찬가지의 분자량역에 2본의 밴드), Triple(MRA-IgG1과 마찬가지의 분자량역에 3본의 밴드), Several(MRA-IgG1과 마찬가지의 분자량역에 4본 이상의 밴드), LMW(MRA-IgG1보다도 저분자량역에 밴드), HMW(MRA-IgG1보다도 고분자량역에 밴드), Faint(밴드가 흐릿하여 판별 불가)의 7개의 그룹으로 분류했다. 또한 Double로 분류한 MRA-IgG1 개변체에 관해서는, 2본의 밴드 중 한쪽의 밴드는 MRA-IgG1과 동일한 영동도를 나타내고, 다른 한쪽의 밴드는 그보다도 약간 빠르거나 혹은 약간 느린 영동도를 나타내고 있었다. 그 때문에, Double로 분류한 MRA-IgG1 개변체에 있어서는 MRA-IgG1과 상이한 영동도를 나타낸 밴드의 비율(신규 밴드 비율(%))도 산출했다. MRA-IgG1 중쇄 개변체와 MRA-IgG1 경쇄 개변체에 있어서의 밴드 패턴의 그룹 나누기와 밴드 비율의 산출 결과를 각각 표 18, 표 19에 나타낸다. 표 18, 표 19 중, Double, Triple의 그룹으로 분류된 개변체를 표 20에 나타낸다. 이들 개변체에서는, 시스테인 치환에 의해 Fab간이 가교되는 등의 구조 변화가 일어나고, 그 결과, 영동도에 변화가 생겼을 가능성이 높다고 생각된다. 한편, 표 19에 있어서 MRAL.K107C-IgG1은 no data이기는 하지만, 이 개변체에 있어서의 시스테인 치환 위치인 Kabat 넘버링 107위는, 힌지 영역에서 구조적으로 표면에 노출된 잔기가 존재하는 위치이다. 그 때문에, 이 개변체에서도 시스테인 치환에 의해 Fab간이 가교되는 등의 구조 변화가 일어나고, 그 결과, 영동도에 변화가 생길 가능성이 높다고 생각된다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
〔실시예 9〕 IgG4의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 평가
실시예 9-1 IgG4의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 제작
인간 IL6R에 대한 중화 항체인 MRA-IgG4(중쇄: MRAH-G4T1(서열번호: 310), 경쇄: MRAL-k0(서열번호: 16))의 중쇄와 경쇄 중, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
MRA-IgG4 중쇄 가변 영역(MRAH, 서열번호: 17) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 21에서 나타내는 MRA-IgG4 중쇄 가변 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA-IgG4 중쇄 가변 영역의 개변체를 각각 MRA-IgG4 중쇄 정상 영역(G4T1, 서열번호: 311)과 연결시켜 MRA-IgG4 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 또한, MRA-IgG4 중쇄 정상 영역(G4T1, 서열번호: 311) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 22에서 나타내는 MRA-IgG4 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA-IgG4 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 MRA-IgG4 중쇄 가변 영역(MRAH, 서열번호: 17)과 연결시켜 MRA-IgG4 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
상기에서 제작한 MRA-IgG4 중쇄 개변체와 MRA-IgG4 경쇄, 혹은 MRA-IgG4 중쇄와 실시예 8-1에서 제작한 MRA-IgG4 경쇄 개변체를 조합하여, 표 23과 표 24에서 나타낸 MRA-IgG4 중쇄 개변체와 MRA-IgG4 경쇄 개변체를, 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다.
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
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실시예 9-2 IgG4의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 폴리아크릴아마이드 겔 중 영동도의 평가
실시예 8-2와 마찬가지로, 실시예 9-1에서 제작한 MRA-IgG4 개변체로 비환원 SDS-PAGE를 행하고, 겔 화상의 캡쳐와 밴드의 정량을 행했다.
취득한 겔 화상으로부터, 각 MRA-IgG4 개변체의 밴드 패턴에 따라서 Single(MRA-IgG4와 마찬가지의 분자량역에 1본의 밴드), Double(MRA-IgG4와 마찬가지의 분자량역에 2본의 밴드), Triple(MRA-IgG4와 마찬가지의 분자량역에 3본의 밴드), Several(MRA-IgG4와 마찬가지의 분자량역에 4본 이상의 밴드), LMW(MRA-IgG4보다도 저분자량역에 밴드), HMW(MRA-IgG4보다도 고분자량역에 밴드), Faint(밴드가 흐릿하여 판별 불가)의 7개의 그룹으로 분류했다. 또한 Double로 분류한 MRA-IgG4 개변체에 관해서는, 2본의 밴드 중 한쪽의 밴드는 MRA-IgG4와 동일한 영동도를 나타내고, 다른 한쪽의 밴드는 그보다도 약간 빠르거나 혹은 약간 느린 영동도를 나타내고 있었다. 그 때문에, Double로 분류한 MRA-IgG4 개변체에 있어서는 MRA-IgG4와 상이한 영동도를 나타낸 밴드의 비율(신규 밴드 비율(%))도 산출했다. MRA-IgG4 중쇄 개변체와 MRA-IgG4 경쇄 개변체에 있어서의 밴드 패턴의 그룹 나누기와 밴드 비율의 산출 결과를 각각 표 25, 표 26에 나타낸다. 표 25, 표 26 중, Double, Triple의 그룹으로 분류된 개변체를 표 27에 나타낸다. 이들 개변체에서는, 시스테인 치환에 의해 Fab간이 가교되는 등의 구조 변화가 일어나고, 그 결과, 영동도에 변화가 생겼을 가능성이 높다고 생각된다. 한편, 표 26에 있어서 MRAL.K107C-IgG4는 no data이기는 하지만, 이 개변체에 있어서의 시스테인 치환 위치인 Kabat 넘버링 107위는, 힌지 영역에서 구조적으로 표면에 노출된 잔기가 존재하는 위치이다. 그 때문에, 이 개변체에서도 시스테인 치환에 의해 Fab간이 가교되는 등의 구조 변화가 일어나고, 그 결과, 영동도에 변화가 생길 가능성이 높다고 생각된다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
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Figure pct00077
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〔실시예 10〕 IgG2의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 평가
실시예 10-1 IgG2의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 제작
인간 IL6R에 대한 중화 항체인 MRA-IgG2(중쇄: MRAH-G2d(서열번호: 312), 경쇄: MRAL-k0(서열번호: 16))의 중쇄와 경쇄 중, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
MRA-IgG2 중쇄 가변 영역(MRAH, 서열번호: 17) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 28에서 나타내는 MRA-IgG2 중쇄 가변 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA-IgG2 중쇄 가변 영역의 개변체를 각각 MRA-IgG2 중쇄 정상 영역(G2d, 서열번호: 313)과 연결시켜 MRA-IgG2 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 또한, MRA-IgG2 중쇄 정상 영역(G2d, 서열번호: 313) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 29에서 나타내는 MRA-IgG2 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 MRA-IgG2 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 MRA-IgG2 중쇄 가변 영역(MRAH, 서열번호: 17)과 연결시켜 MRA-IgG2 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
상기에서 제작한 MRA-IgG2 중쇄 개변체와 MRA-IgG2 경쇄, 혹은 MRA-IgG2 중쇄와 실시예 8-1에서 제작한 MRA-IgG2 경쇄 개변체를 조합하여, 표 30과 표 31에서 나타낸 MRA-IgG2 중쇄 개변체와 MRA-IgG2 경쇄 개변체를, 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
실시예 10-2 IgG2의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 폴리아크릴아마이드 겔 중 영동도의 평가
실시예 8-2와 마찬가지로, 실시예 10-1에서 제작한 MRA-IgG2 개변체로 비환원 SDS-PAGE를 행하고, 겔 화상의 캡쳐와 밴드의 해석을 행했다.
취득한 겔 화상으로부터, 각 MRA-IgG2 개변체의 밴드 패턴에 따라서 Single(140kDa 부근의 분자량역에 1본의 밴드), Double(140kDa 부근의 분자량역에 2본의 밴드), Triple(140kDa 부근의 분자량역에 3본의 밴드), Several(140kDa 부근의 분자량역에 4본 이상의 밴드), LMW(140kDa 부근보다도 저분자량역에 밴드), HMW(140kDa 부근보다도 고분자량역에 밴드), Faint(밴드가 흐릿하여 판별 불가)의 7개의 그룹으로 분류했다. MRA-IgG2 중쇄 개변체와 MRA-IgG2 경쇄 개변체에 있어서의 밴드 패턴의 그룹 나누기 결과를 각각 표 32, 표 33에 나타낸다. 표 32, 표 33 중, Double, Triple의 그룹으로 분류된 개변체를 표 34에 나타낸다. 한편, 표 33에 있어서 MRAL.K107C-IgG2는 no data이지만, 이 개변체에 있어서의 시스테인 치환 위치인 Kabat 넘버링 107위는, 힌지 영역에서 구조적으로 표면에 노출된 잔기가 존재하는 위치이다. 그 때문에, 이 개변체에서도 Double이 될 가능성이 있다.
Figure pct00095
Figure pct00096
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〔실시예 11〕 Lambda쇄의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 평가
실시예 11-1 Lambda쇄의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 제작
인간 CXCL10에 대한 중화 항체인 G7-IgG1(중쇄: G7H-G1T4(서열번호: 314), 경쇄: G7L-LT0(서열번호: 316))의 경쇄(Lambda쇄) 중, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
G7-IgG1 경쇄 가변 영역(G7L, 서열번호: 317) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 35에서 나타내는 G7-IgG1 경쇄 가변 영역의 개변체를 제작했다. 이들 G7-IgG1 경쇄 가변 영역의 개변체를 각각 G7-IgG1 경쇄 정상 영역(LT0, 서열번호: 318)과 연결시켜 G7-IgG1 경쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 또한, G7-IgG1 경쇄 정상 영역(LT0, 서열번호: 318) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 36에서 나타내는 G7-IgG1 경쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 G7-IgG1 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 G7-IgG1 경쇄 가변 영역(G7L, 서열번호: 317)과 연결시켜 G7-IgG1 경쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
상기에서 제작한 G7-IgG1 경쇄 개변체와 G7-IgG1 중쇄를 조합하여, 표 37에서 나타낸 G7-IgG1 경쇄 개변체를, 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다.
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
실시예 11-2 Lambda쇄의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 폴리아크릴아마이드 겔 중 영동도의 평가
실시예 8-2와 마찬가지로, 실시예 11-1에서 제작한 G7-IgG1 개변체로 비환원 SDS-PAGE를 행하고, 겔 화상의 캡쳐와 밴드의 정량을 행했다.
취득한 겔 화상으로부터, 각 G7-IgG1 개변체의 밴드 패턴에 따라서 Single(G7-IgG1과 마찬가지의 분자량역에 1본의 밴드), Double(G7-IgG1과 마찬가지의 분자량역에 2본의 밴드), Triple(G7-IgG1과 마찬가지의 분자량역에 3본의 밴드), Several(G7-IgG1과 마찬가지의 분자량역에 4본 이상의 밴드), LMW(G7-IgG1보다도 저분자량역에 밴드), HMW(G7-IgG1보다도 고분자량역에 밴드), Faint(밴드가 흐릿하여 판별 불가)의 7개의 그룹으로 분류했다. 또한 Double로 분류한 G7-IgG1 개변체에 관해서는, 2본의 밴드 중 한쪽의 밴드는 G7-IgG1과 마찬가지의 영동도를 나타내고, 다른 한쪽의 밴드는 그보다도 약간 빠르거나 혹은 약간 느린 영동도를 나타내고 있었다. 그 때문에, Double로 분류한 G7-IgG1 개변체에 있어서는 G7-IgG1과 상이한 영동도를 나타낸 밴드의 비율(신규 밴드 비율(%))도 산출했다. G7-IgG1 경쇄 개변체의 밴드 패턴의 그룹 나누기와 밴드 비율의 산출 결과를 표 38에 나타낸다. 표 38 중, Double, Triple의 그룹으로 분류된 개변체를 표 39에 나타낸다. 이들 개변체에서는, 시스테인 치환에 의해 Fab간이 가교되는 등의 구조 변화가 일어나고, 그 결과, 영동도에 변화가 생겼을 가능성이 높다고 생각된다. 또한 지금 실시예에 있어서, 107a위(Kabat 넘버링)의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환한 개변체는 미평가이다. 그러나, 107a위(Kabat 넘버링)는 힌지 영역에서 구조적으로 표면에 노출된 잔기가 존재하는 위치이다. 그 때문에, 이 개변체에서도 시스테인 치환에 의해 Fab간이 가교되는 등의 구조 변화가 일어나고, 그 결과, 영동도에 변화가 생길 가능성이 높다고 생각된다.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
〔실시예 12〕 VHH의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 평가
실시예 12-1 VHH의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 제작
인간 IL6R에 대한 중화 VHH인 IL6R90(서열번호: 319)을 인간 IgG1의 Fc 영역(G1T3dCH1dC, 서열번호: 320)에 융합한 IL6R90-Fc(IL6R90-G1T3dCH1dC, 서열번호: 321)를 제작하고, IL6R90 영역 중 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
IL6R90 영역 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 40에서 나타내는 IL6R90-Fc의 VHH 영역 개변체 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 이들 IL6R90-Fc의 VHH 영역의 개변체를 각각 인간 IgG1의 Fc 영역(G1T3dCH1dC, 서열번호: 320)과 연결시켜 IL6R90-Fc 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
Figure pct00122
Figure pct00123
상기에서 제작한 표 41에서 나타내는 IL6R90-Fc 개변체를, 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다.
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 12-2 VHH의 다양한 위치에 시스테인 치환을 도입한 항체의 폴리아크릴아마이드 겔 중 영동도의 평가
비환원 SDS-PAGE에 의해, 실시예 12-1에서 제작한 IL6R90-Fc 개변체가 IL6R90-Fc와 상이한 영동도를 나타내는지 여부를 검증했다. 영동 샘플의 조제에는 Sample Buffer Solution(2ME-)(x4)(Wako; 198-13282)을 이용하여, 검체 농도 50μg/mL, 70℃의 조건하에서 10분간 처리한 후에, 비환원 SDS-PAGE에 제공했다. 비환원 SDS-PAGE에서는, Mini-PROTEAN TGX Precast gel 4-20% 15well(BIORAD; 456-1096)을 이용하여 200V에서 2.5시간 영동을 행했다. 그 후 CBB 염색액으로 겔을 염색하고, ChemiDocTouchMP(BIORAD)로 겔 화상의 캡쳐와 Image Lab(BIORAD)으로 밴드의 정량을 행했다.
취득한 겔 화상으로부터, 각 IL6R90-Fc 개변체의 밴드 패턴에 따라서 Single(IL6R90-Fc와 마찬가지의 분자량역에 1본의 밴드), Double(IL6R90-Fc와 마찬가지의 분자량역에 2본의 밴드), Triple(IL6R90-Fc와 마찬가지의 분자량역에 3본의 밴드), Several(IL6R90-Fc와 마찬가지의 분자량역에 4본 이상의 밴드), LMW(IL6R90-Fc보다도 저분자량역에 밴드), HMW(IL6R90-Fc보다도 고분자량역에 밴드), Faint(밴드가 흐릿하여 판별 불가)의 7개의 그룹으로 분류했다. 또한 Double로 분류한 IL6R90-Fc 개변체에 관해서는, 2본의 밴드 중 한쪽의 밴드는 IL6R90-Fc와 동일한 영동도를 나타내고, 다른 한쪽의 밴드는 그보다도 약간 빠르거나 혹은 약간 느린 영동도를 나타내고 있었다. 그 때문에, Double로 분류한 IL6R90-Fc 개변체에 있어서는 IL6R90-Fc와 다른 영동도를 나타낸 밴드의 비율(신규 밴드 비율(%))도 산출했다. IL6R90-Fc 개변체의 밴드 패턴의 그룹 나누기와 밴드 비율의 산출 결과를 표 42에 나타낸다. 표 42 중, Double, Triple의 그룹으로 분류된 개변체를 표 43에 나타낸다. 이들 개변체에서는, 시스테인 치환에 의해 VHH간이 가교되는 등의 구조 변화가 일어나고, 그 결과, 영동도에 변화가 생겼을 가능성이 높다고 생각된다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
〔실시예 13〕 Fab 내에 시스테인 치환을 도입한 항체의 CD3 아고니스트 활성의 평가
실시예 13-1 정상 영역에 시스테인 치환을 도입한 항체의 제작
인간 CD3에 대한 아고니스트 항체인 OKT3(중쇄: OKT3VH0000-G1T4(서열번호: 1007), 경쇄: OKT3VL0000-KT0(서열번호: 1008)) 중, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
OKT3 중쇄 정상 영역(G1T4, 서열번호: 1009) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 44에서 나타내는 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 OKT3 중쇄 가변 영역(OKT3VH0000, 서열번호: 1010)과 연결시켜 OKT3 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
Figure pct00129
마찬가지로, OKT3 경쇄 정상 영역(KT0, 서열번호: 1011) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 45에서 나타내는 OKT3 경쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 OKT3 경쇄 정상 영역의 개변체를 각각 OKT3 경쇄 가변 영역(OKT3VL0000, 서열번호: 1012)과 연결시켜 OKT3 경쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
Figure pct00130
상기에서 제작한 OKT3 중쇄 개변체와 OKT3 경쇄 개변체를 각각 OKT3 경쇄와 OKT3 중쇄에 조합하고, 표 46에 나타내는 OKT3 개변체를 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다. 또한 네거티브 컨트롤로서, 항KLH 항체인 IC17(중쇄: IC17HdK-G1T4(서열번호: 1013), 경쇄: IC17L-k0(서열번호: 1014))도 마찬가지로 조제했다.
Figure pct00131
실시예 13-2 Jurkat cell 용액의 조제
Jurkat cells(TCR/CD3 Effector Cells(NFAT), Promega)를 플라스크로부터 회수하고 Assay Buffer(RPMI 1640배지(Gibco), 10% FBS(HyClone), 1% MEM Non Essential Amino Acids(Invitrogen), 1mM Sodium Pyrubate(Invitrogen))에 의해 세정한 후, 당해 세포가 Assay Buffer 중에 3×106cells/mL가 되도록 현탁시켰다. 당해 세포 현탁액을 Jurkat cells 용액으로 해서 이후의 실험에 제공했다.
실시예 13-3 발광 시약 용액의 조제
Bio-Glo Luciferase Assay Buffer 100mL(Promega)를 Bio-Glo Luciferase Assay Substrate(Promega)의 보틀에 가하고 전도 혼화했다. 보틀을 차광하고, -20℃에서 동결했다. 당해 발광 시약 용액을 이후의 실험에 제공했다.
실시예 13- 4 정상 영역에 시스테인 치환을 도입한 항체의 T 세포 활성화 평가
아고니스트 시그널에 의한 T 세포 활성화를 루시페라제 발광의 배율 변화(Fold change)에 의해 평가했다. 상기의 Jurkat cells는, NFAT 응답 서열을 갖는 루시페라제 리포터 유전자에 의해 형질 전환되어 있고, 항TCR/CD3 항체에 의한 자극을 받으면 세포내 시그널을 개재시킨 NFAT 경로의 활성화가 일어나, 루시페라제의 발현이 유도된다. 상기에서 조제한 Jurkat cells 용액을 384웰 평저 백색 플레이트의 각 웰 중에 10μL씩(3x104cells/웰) 첨가했다. 다음으로, 각 농도(10,000, 1,000, 100, 10, 1, 0.1ng/mL)로 조제한 항체 용액을 각 웰 중에 20μL씩 첨가했다. 당해 플레이트를 37℃, 5% 탄산 가스 인큐베이터 중에서 24시간 정치했다. 이 후, 발광 시약 용액을 융해하여 각 웰에 30μL씩 가하고 실온에서 10분간 정치했다. 당해 플레이트의 각 웰 중의 루시페라제의 발광을 루미노미터에 의해 측정했다. 발광량(fold)은, 항체 첨가 웰에서의 발광량을 항체 비첨가 웰에서의 발광량으로 나눔으로써 구했다.
이 결과, 도 26에 나타내는 바와 같이, 정상 영역에 시스테인 치환을 도입한 OKT3 개변체 중, 복수의 개변체가 OKT3에 비해 T 세포 활성화 상태를 크게 상승시켰다. 이로부터, Fab간을 가교하여 CD3 아고니스트 활성을 증강시킬 수 있는 시스테인 개변이 복수 존재하는 것이 나타났다.
〔실시예 14〕 2개의 Fab끼리에서 상이한 시스테인 치환을 도입한 항체의 CD3 아고니스트 활성의 평가
실시예 14-1 정상 영역에 헤테로인 시스테인 치환을 도입한 항체의 제작
인간 CD3에 대한 아고니스트 항체인 OKT3(중쇄: OKT3VH0000-G1T4(서열번호: 1007), 경쇄: OKT3VL0000-KT0(서열번호: 1008)) 중, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
OKT3 중쇄 정상 영역 1(G1T4k, 서열번호: 서열번호: 1015) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 47에서 나타내는 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 OKT3 중쇄 가변 영역(OKT3VH0000, 서열번호: 1010)과 연결시켜 OKT3 중쇄 개변체 1을 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 마찬가지로, OKT3 중쇄 정상 영역 2(G1T4h, 서열번호: 1016) 내의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 48에서 나타내는 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 OKT3 중쇄 가변 영역(OKT3VH0000, 서열번호: 1010)과 연결시켜 OKT3 중쇄 개변체 2를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 한편, 여기에서의 중쇄 정상 영역 1 및 2에는, CH3 영역에 헤테로이량체화를 촉진하는 Knobs-into-Holes(KiH) 개변이 도입되어 있다.
Figure pct00132
Figure pct00133
상기에서 제작한 OKT3 중쇄 개변체 1과 OKT3 중쇄 개변체 2와 OKT3 경쇄와 조합하여, 표 49에서 나타내는 OKT3 개변체를 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다. 또한 네거티브 컨트롤로서, 항KLH 항체인 IC17(중쇄: IC17HdK-G1T4(서열번호: 1013), 경쇄: IC17L-k0(서열번호: 1014))도 마찬가지로 조제했다.
Figure pct00134
실시예 14-2 Jurkat cell 용액의 조제
실시예 13-2와 마찬가지로 Jurkat cell 용액을 조제했다.
실시예 14-3 발광 시약 용액의 조제
실시예 13-3과 마찬가지로 발광 시약 용액을 조제했다.
실시예 14-4 정상 영역에 헤테로인 시스테인 치환을 도입한 항체의 T 세포 활성화 평가
실시예 13-4와 마찬가지로 T 세포 활성화를 평가했다.
이 결과, 도 27에 나타내는 바와 같이, 항체 내의 2개의 정상 영역끼리 상이한 시스테인 치환을 도입한 OKT3 개변체는 OKT3에 비해 T 세포 활성화 상태를 크게 상승시켰다. 이로부터, Fab끼리 상이한 시스테인 치환이어도 Fab간이 가교되어 CD3 아고니스트 활성을 증강시킬 수 있는 것이 나타났다.
〔실시예 15〕 Fab 내에 전하 개변을 도입한 항체의 CD3 아고니스트 활성의 평가
실시예 15-1 정상 영역에 전하 아미노산 치환을 도입한 항체의 제작
인간 CD3에 대한 아고니스트 항체인 OKT3(중쇄: OKT3VH0000-G1T4(서열번호: 1007), 경쇄: OKT3VL0000-KT0(서열번호: 1008))의 중쇄 중, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 임의의 아미노산 잔기를 전하 아미노산으로 치환하는 검토를 행했다.
OKT3 중쇄 정상 영역 1(G1T4k, 서열번호: 1015) 내의 아미노산 잔기를 아르기닌(R) 혹은 라이신(K)으로 치환하여, 표 50에서 나타내는 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 OKT3 중쇄 가변 영역(OKT3VH0000, 서열번호: 1010)과 연결시켜 OKT3 중쇄 개변체 1을 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 마찬가지로, OKT3 중쇄 정상 영역 2(G1T4h, 서열번호: 1016) 내의 아미노산 잔기를 아스파르트산(D) 혹은 글루탐산(E)으로 치환하여, 표 51에서 나타내는 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 OKT3 중쇄 가변 영역(OKT3VH0000, 서열번호: 1010)과 연결시켜 OKT3 중쇄 개변체 2를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다. 한편, 여기에서의 중쇄 정상 영역 1 및 2의 CH3 영역에는, 헤테로이량체화를 촉진하기 위한 Knobs-into-Holes(KiH) 개변이 도입되어 있다.
Figure pct00135
Figure pct00136
상기에서 제작한 OKT3 중쇄 개변체 1과 OKT3 중쇄 개변체 2와 OKT3 경쇄와 조합하고, 표 52에서 나타내는 OKT3 개변체를 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다. 또한 네거티브 컨트롤로서, 항KLH 항체인 IC17(중쇄: IC17HdK-G1T4(서열번호: 1013), 경쇄: IC17L-k0(서열번호: 1014))도 마찬가지로 조제했다.
Figure pct00137
실시예 15-2 Jurkat cell 용액의 조제
실시예 13-2와 마찬가지로 Jurkat cell 용액을 조제했다.
실시예 15-3 발광 시약 용액의 조제
실시예 13-3과 마찬가지로 발광 시약 용액을 조제했다.
실시예 15-4 정상 영역에 시스테인 이외의 아미노산 치환을 도입한 항체의 T 세포 활성화 평가
실시예 13-4와 마찬가지로 T 세포 활성화를 평가했다.
이 결과, 도 28에 나타내는 바와 같이, 한쪽의 정상 영역에 양의 전하 아미노산 치환을, 다른 한쪽의 정상 영역에 음의 전하 아미노산 치환을 도입한 OKT3 개변체는, OKT3에 비해 T 세포 활성화 상태를 크게 상승시켰다. 한편으로, 한쪽의 정상 영역에 양 혹은 음의 전하 아미노산 치환, 다른 한쪽의 정상 영역에는 개변을 도입하지 않았던 OKT3 개변체는, OKT3에 비해 T 세포 활성화 상태를 거의 변화시키지 않았다. 이로부터, 시스테인 치환뿐만 아니라 전하 아미노산 치환에서도 비공유 결합에 의해 Fab간이 가교되어 CD3 아고니스트 활성을 증강시킬 수 있는 것이 나타났다.
〔실시예 16〕 힌지 영역의 다이설파이드 결합을 제거하고 Fab 내에 시스테인 치환을 도입한 항체의 CD3 아고니스트 활성의 평가
실시예 16-1 힌지 영역의 다이설파이드 결합을 제거하고 Fab 내에 시스테인 치환을 도입한 항체의 제작
인간 CD3에 대한 아고니스트 항체인 OKT3(중쇄: OKT3VH0000-G1T4(서열번호: 1007), 경쇄: OKT3VL0000-KT0(서열번호: 1008))의 중쇄 중, 힌지 영역의 다이설파이드 결합을 제거하고, 구조적으로 표면에 노출되어 있는 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하는 검토를 행했다.
OKT3 중쇄 정상 영역(G1T4, 서열번호: 1009)의 힌지 영역의 시스테인을 세린으로 치환하여, 표 53에서 나타내는 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체에 대해, 191위(EU 넘버링)의 아미노산 잔기를 시스테인으로 치환하여, 표 54에서 나타내는 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 제작했다. 이들 OKT3 중쇄 정상 영역의 개변체를 각각 OKT3 중쇄 가변 영역(OKT3VH0000, 서열번호: 1010)과 연결시켜 OKT3 중쇄 개변체를 제작하고, 대응하는 유전자를 코딩하는 발현 벡터를 당업자 공지의 방법으로 제작했다.
Figure pct00138
Figure pct00139
상기에서 제작한 OKT3 중쇄 개변체와 OKT3 경쇄와 조합하여, 표 55에서 나타내는 OKT3 개변체를 당업자 공지의 방법으로 FreeStyle293 세포(Invitrogen) 혹은 Expi293 세포(Life technologies)를 이용한 일과성 발현에 의해 발현하고, 프로테인 A를 이용한 당업자 공지의 방법에 의해 정제를 행했다. 또한 네거티브 컨트롤로서, 항KLH 항체인 IC17(중쇄: IC17HdK-G1T4(서열번호: 1013), 경쇄: IC17L-k0(서열번호: 1014))도 마찬가지로 조제했다.
Figure pct00140
실시예 16-2 Jurkat cell 용액의 조제
실시예 13-2와 마찬가지로 Jurkat cell 용액을 조제했다.
실시예 16-3 발광 시약 용액의 조제
실시예 13-3과 마찬가지로 발광 시약 용액을 조제했다.
실시예 16-4 힌지 영역의 다이설파이드 결합을 제거하고 Fab 내에 시스테인 치환을 도입한 항체의 T 세포 활성화 평가
실시예 13-4와 마찬가지로 T 세포 활성화를 평가했다.
이 결과, 도 29에 나타내는 바와 같이, 힌지 영역의 다이설파이드 결합을 제거하기만 한 OKT3 개변체에서는, OKT3에 비해 T 세포 활성화 상태를 저하시켰거나 거의 변화시키지 않았다. 한편으로, 힌지 영역의 다이설파이드 결합을 제거하고, 정상 영역에 시스테인 치환을 도입한 OKT3 개변체는, OKT3에 비해 T 세포 활성화 상태를 크게 상승시켰다. 이로부터, 힌지 영역의 다이설파이드 결합이 존재하지 않는 경우라도, Fab 내의 시스테인 치환에 의해 Fab간이 가교되어 CD3 아고니스트 활성을 증강시킬 수 있는 것이 나타났다.
〔실시예 17〕 개변 항체의 발현 벡터의 제작 및 개변 항체의 발현과 정제
동물세포용 발현 벡터에 삽입된 항체 유전자에 대하여, PCR 또는 In fusion Advantage PCR cloning kit(TAKARA) 등을 이용하여 당업자 공지의 방법으로 아미노산 잔기 서열 치환을 행하여, 개변 항체 발현 벡터를 구축했다. 얻어진 발현 벡터의 염기 서열은 당업자 공지의 방법으로 결정했다. 제작한 발현 벡터를 FreeStyle293(등록상표) 혹은 Expi293(등록상표) 세포(Invitrogen사)에 일과성으로 도입함으로써 배양 상청 중에 개변 항체를 발현시켰다. 얻어진 배양 상청으로부터, Protein A 등을 이용하여 당업자 공지의 방법으로 개변 항체를 정제했다. 분광 광도계를 이용하여 280nm에서의 흡광도를 측정하고, 얻어진 값으로부터 PACE법에 의해 산출된 흡광 계수를 이용하여 항체 농도를 산출했다(Protein Science 1995; 4: 2411-2423).
〔실시예 18〕 이중특이성 항체의 조제
정제 항체를 TBS 혹은 PBS 버퍼로 투석하고 농도를 1mg/mL로 조제했다. 또한, 10× 반응 버퍼로서 250mM 2-MEA(SIGMA)를 조제했다. 실시예 17에서 조제된 2종류의 호모이량체 항체를 등량씩 혼합하고, 거기에 1/10량의 10× 반응 버퍼를 가하여 혼합한 후, 37℃에서 90분간 정치했다. 반응 후, TBS 혹은 PBS로 투석함으로써, 상기의 2종류의 항체가 헤테로이량체화된 이중특이성 항체의 용액을 얻었다. 전술한 방법으로 항체 농도를 측정하고 이후의 실험에 제공했다.
〔실시예 19〕 아고니스트 활성 평가
실시예 19-1 Jurkat cell 용액의 조제
Jurkat cells(TCR/CD3 Effector Cells (NFAT), Promega)를 플라스크로부터 회수하고 Assay Buffer(RPMI 1640배지(Gibco), 10% FBS(HyClone), 1% MEM Non Essential Amino Acids(Invitrogen), 1mM Sodium Pyrubate(Invitrogen))에 의해 세정한 후, 당해 세포가 Assay Buffer 중에 3×106cells/mL가 되도록 현탁시켰다. 당해 세포 현탁액을 Jurkat cells 용액으로서 이후의 실험에 제공했다.
실시예 19-2 발광 시약 용액의 조제
Bio-Glo Luciferase Assay Buffer 100mL(Promega)를 Bio-Glo Luciferase Assay Substrate(Promega)의 보틀에 가하고 전도 혼화했다. 보틀을 차광하고, -20℃에서 동결했다. 당해 발광 시약 용액을 이후의 실험에 제공했다.
실시예 19-3 T 세포 활성화 어세이
아고니스트 시그널에 의한 T 세포 활성화를 루시페라제 발광의 배율 변화(Fold change)에 의해 평가했다. 상기의 Jurkat cells는, NFAT 응답 서열을 갖는 루시페라제 리포터 유전자에 의해 형질 전환되어 있고, 항TCR/CD3 항체에 의한 자극을 받으면 세포내 시그널을 개재시킨 NFAT 경로의 활성화가 일어나, 루시페라제의 발현이 유도된다. 상기에서 조제한 Jurkat cells 용액을 384웰 평저 백색 플레이트의 각 웰 중에 10μL씩(3x104cells/웰) 첨가했다. 다음으로, 각 농도(150, 15, 1.5, 0.15, 0.015, 0.0015, 0.00015, 0.000015nM)로 조제한 항체 용액을 각 웰 중에 20μL씩 첨가했다. 당해 플레이트를 37℃, 5% 탄산 가스 인큐베이터 중에서 24시간 정치했다. 이 후, 발광 시약 용액을 융해하여 각 웰에 30μL씩 가하고 실온에서 10분간 정치했다. 당해 플레이트의 각 웰 중의 루시페라제의 발광을 루미노미터에 의해 측정했다.
〔실시예 20〕 Jurkat 세포를 이용한 CD3 biparatopic 항체의 아고니스트 활성의 평가
항체 조제 및 활성 평가는 실시예 17, 실시예 18, 실시예 19에 준하여 실시했다. 사용한 항체를 표 56에 나타낸다.
Figure pct00141
이 결과, 도 30에 나타내는 바와 같이, 2종류의 항CD3 이중특이성 항체의 Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 분자는 추가의 다이설파이드 결합이 없는 이중특이성 항체와 비교하여 CD3을 개재시킨 시그널 전달이 변동되었다.
이상의 결과로부터, 본 발명에 있어서의 개변을 도입함으로써, 동일한 표적에 대해서 상이한 에피토프를 가지는 이중특이성 항원 결합 분자가 갖는 아고니스트 활성을 증강 혹은 감약시키는 것이 가능하다고 생각되었다.
〔실시예 21〕 Jurkat 세포를 이용한 CD137 아고니스트 활성의 평가
항체 조제 및 활성 평가는 실시예 17, 실시예 18, 실시예 19에 준하여 실시했다. 사용한 항체는, 통상의 항CD137 항체, 그의 중쇄 정상 영역에 항체끼리의 회합(육량체화)을 촉진하는 개변이 도입된 항체, 추가로 상기의 각 항체에 대하여, Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 항체이다.
아고니스트 시그널에 의한 T 세포 활성화를 루시페라제 발광의 배율 변화(Fold change)에 의해 평가했다. GloResponseTM NF-κB-Luc2/4-1BB Jurkat cell line(Promega)은 NFAT 응답 서열을 갖는 루시페라제 리포터 유전자에 의해 형질 전환되어 있고, 항CD137 항체에 의한 자극을 받으면 세포내 시그널을 개재시킨 NFAT 경로의 활성화가 일어나, 루시페라제의 발현이 유도된다. Assay medium(99% RPMI, 1% FBS)으로 2×106cells/mL로 조제된 Jurkat cells 용액을 96웰 평저 백색 플레이트의 각 웰 중에 25μL씩(5 x 104cells/웰) 첨가했다. 다음으로, ATP를 포함하는 항체 용액 또는 ATP를 포함하지 않는 항체 농도(종농도 45, 15, 5, 1.667, 0.556, 0.185, 0.062, 0.021μg/mL)로 조제한 항체 용액을 각 웰 중에 25μL씩 첨가했다. ATP는 최종 농도 250nM이다. 당해 플레이트를 37℃, 5% 탄산 가스 인큐베이터 중에서 6시간 정치했다. 이 후, 발광 시약 용액을 융해하여 각 웰에 75μL씩 가하고 실온에서 10분간 정치했다. 당해 플레이트의 각 웰 중의 루시페라제의 발광을 루미노미터에 의해 측정했다. 각 웰의 발광의 값을 항체 미첨가 웰의 발광의 값으로 나눈 값을 Luminescence fold로 하고, 각 항체의 활성을 평가하는 지표로 했다.
얻어진 결과로서는, 통상의 항CD137 항체에 비해, 육량체화 개변이 도입된 항체에서는 아고니스트 활성의 향상이 확인되었다. 또 그들 각 항체에 추가의 다이설파이드 결합이 가해진 개변 항체에서는, 상승적인 아고니스트 활성의 향상이 확인되었다.
이상의 결과로부터, 본 발명에 있어서의 개변을 도입함으로써, CD137에 대한 아고니스트 항체의 활성을 증강시키는 것이 가능하다고 생각되었다.
〔실시예 22〕 Jurkat 세포를 이용한 CD3//PD1 이중특이성 항체의 아고니스트 활성의 평가
실시예 22-1
항체 조제 및 활성 평가는 실시예 17, 실시예 18, 실시예 19에 준하여 실시했다. 사용한 항체를 표 58에 나타낸다.
Figure pct00142
이 결과, 도 31에 나타내는 바와 같이, 복수의 항CD3 항체와 항PD1 항체의 조합으로 이루어지는 이중특이성 항체에 있어서, Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 분자는 추가의 다이설파이드 결합이 없는 이중특이성 항체에 비해 CD3 및/또는 PD1을 개재시킨 시그널 전달이 크게 변동되었다.
이상의 결과로부터, 본 발명에 있어서의 개변을 도입함으로써, 항체와 같은 항원 결합 분자가 갖는 아고니스트 활성을 증강 혹은 감약시키는 것이 가능하다고 생각되었다.
실시예 22-2
항체 조제 및 활성 평가는 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4에 준하여 실시했다. 사용한 항체를 표 59에 나타낸다.
Figure pct00143
PD-1 아고니스트 시그널의 유무를, PD-1과 SHP2의 근접 시의 BRET에 의한 형광 시그널(618nm)과, 도너인 SHP2 유래의 발광(460nm)의 비율로 평가했다. 어세이의 전일에 PD-L1을 발현하는 항원 제시 세포(Promega, #J109A)를 10% FBS가 들어간 F-12 배지(Gibco, 11765-054)로 4.0x104cells/100μL/well로 96웰 플레이트(Costar, #3917)에 파종하고, 37℃의 CO2 인큐베이터에서 16-24시간 배양했다. 어세이 당일에 HaloTag nanoBRET 618 Ligand(Promega, #G980A)를 Opti-MEM(Gibco, #31985-062)으로 250배 희석했다. 배양하고 있던 PD-L1 발현 항원 제시 세포의 배지를 제거하고, 희석한 HaloTag nanoBRET 618 Ligand를 25μL/well 첨가했다. PD-L1 저해 항체 10μg/mL를 포함하는 Opti-MEM으로 희석한 평가 검체(40, 8, 1.6μg/mL)를 25μL/well로 첨가했다. PD-1/SHP2 Jurkat cell(Promega, #CS2009A01)을 5x104cells/50μL/well로 상기의 96웰 플레이트에 첨가하고, 잘 현탁시킨 후에 37℃의 CO2 인큐베이터에서 2.5시간 배양했다. nanoBRET Nano-Glo substrate(Promega, #N157A)를 Opti-MEM으로 100배 희석하고, 25μL/well로 배양한 96웰 플레이트에 첨가하고, 실온에서 30분 정치한 후 Envision(PerkinElmer, 2104 EnVision)으로 Em460mM 및 Em618nm를 측정했다. 얻어진 값을 이하의 계산식에 적용시켜, BRET Ratio(mBU)를 산출했다.
Figure pct00144
이 결과, 도 32에 나타내는 바와 같이, 항CD3 항체와 항PD-1 항체로 이루어지는 이중특이성 항체에 있어서, Fab-Fab간을 추가의 다이설파이드 결합으로 연결한 개변 분자는 추가의 다이설파이드 결합이 없는 이중특이성 항체에 비해 CD3 및/또는 PD1을 개재시킨 시그널 전달이 크게 변동되었다.
〔실시예 23〕 CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체의 아고니스트 활성의 평가
실시예 23-1 리얼타임 세포 증식 억제 어세이(xCELLigence 어세이)
항체 조제는 실시예 17, 실시예 18에 준하여 실시했다. 사용한 항체를 표 60에 나타낸다.
Figure pct00145
xCELLigence RTCA MP instrument(ACEA Biosciences)를 이용하여, 항체에 의한 T 세포 의존적인 암세포 증식 억제 효과를 평가했다. Glypican-3(GPC3)(서열번호: 1241)을 강제 발현된 인간 간 암세포주 SK-Hep-1(SK-pca31a)을 표적 세포로, 인간 말초혈 단핵구(PBMC: CTL사)를 이펙터 세포로서 이용했다. 1×104 세포의 SK-pca31a를 E-Plate 96(ACEA Biosciences)에 파종했다. 익일, 2×105 세포의 PBMC 및 종농도가 각각 0.001, 0.01, 0.1, 1 또는 10μg/mL가 되도록 항체가 첨가되었다. 세포 증식은 xCELLigence에 의해 15분마다 모니터되고, 배양은 72시간 계속되었다. 세포 증식 억제 작용(CGI: %)은 하기의 식에 의해 산출되었다.
CGI (%) = 100 - (CIAb × 100 / CINoAb)
상기 식에 있어서, "CIAb"는 항체가 첨가된 웰의 72시간 후의 Cell index(xCELLigence에 의해 측정된 세포 증식 지수)를 나타낸다. 또한, "CINoAb"는 항체가 첨가되어 있지 않은 웰의 72시간 후의 Cell index를 나타낸다.
실시예 23-2 사이토카인 산생 어세이
항체에 의한 T 세포로부터의 사이토카인 산생은 이하와 같이 평가되었다.
SK-pca31a를 표적 세포로, PBMC(CTL사)를 이펙터 세포로서 이용했다. 1×104 세포의 SK-pca31a를 96웰 플레이트에 파종했다. 익일, 2×105 세포의 PBMC 및 종농도가 각각 0.01, 0.1, 1 또는 10μg/mL가 되도록 항체가 첨가되었다. 72시간 후에 배양 상청이 회수되고, AlphaLISA(PerkinElmer)를 이용하여 인간 IL-6이 측정되었다.
결과
CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체와 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체의 병용에서는 세포 증식 억제 작용은 보이지 않았다. 그러나, CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체의 Fab-Fab간에 추가의 다이설파이드 결합을 도입하기 위한 개변을 넣는 것에 의해 암세포의 증식 억제 작용이 보였다(도 33 및 도 35). 또, GPC3 발현주와 PBMC 및 상기 개변을 넣은 CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체와 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 공배양하면 사이토카인 산생이 보였지만, PBMC에 상기 개변을 넣은 CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체와 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체를 첨가한 것만으로는 사이토카인 산생은 보이지 않았다(도 34 및 도 36). 따라서, 상기 개변을 넣은 CD28/CD3 클램핑 이중특이성 항체와 GPC3/결합 감약 CD3 이중특이성 항체에 의한 암세포의 증식 억제 작용 및 T 세포로의 사이토카인 산생 유도능은 암항원의 발현에 의존하고 있다고 생각되었다.
〔실시예 24〕 CD8/CD28 이중특이성 항체의 아고니스트 활성의 평가
항체 조제는 실시예 17, 실시예 18에 준하여 실시했다. 사용한 항체를 표 61에 나타낸다.
Figure pct00146
조제한 검체의 평가에는, 건강한 기부 채혈로부터 단리한 인간 말초혈 단핵 세포(PBMC)가 이용되었다. 50mL의 혈액에 0.5mL의 헤파린이 혼화되고, 추가로 50mL의 PBS로 희석되었다. 인간 PBMC는 다음의 2스텝으로 단리되었다. 제 1 스텝에서는 Ficoll-Paque PLUS(GE Healthcare)가 첨가된 Leucosep(greiner bio-one)가 1000xg, 1분간, 실온에서 원심된 후에 PBS로 희석된 혈액이 첨가되고, 400xg, 30분간, 실온에서 원심이 행해졌다. 제 2 스텝에서는 원심 후의 튜브로부터 버피 코트가 채취된 후에, 60mL의 PBS(Wako)에 의해 세정되었다. 단리된 인간 PBMC는 배지(5% 인간 혈청(SIGMA), 95% AIM-V(Thermo Fischer Scientific)로 세포 밀도 1x107/mL로 조제되었다. 세포 현탁액은 24웰 플레이트의 각 웰에 1mL씩 파종된 후, 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 배양되었다.
2일 후, 파종된 세포는 배지가 제거되고, 500μL의 PBS로 세정된 후에 accutase(nacalai tesque)를 이용하여 회수되었다. 계속해서, 종농도가 2μM이 되도록 PBS로 희석된 ViaFluor 405(Biotium) 용액으로 세포 밀도 1x106/mL로 조제되고, 37℃에서 15분간 정치되었다. 그 후, 세포는 배지로 재현탁되고, 96웰 플레이트의 각 웰에 2x105개씩 파종되었다. 항체 용액이 종농도 0.1, 1, 10μg/mL가 되도록 가해지고, 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 4일간 배양되었다.
배양 종료 후, 플로 사이토미터(BD LSRFortessa(상표) X-20(BD Biosciences))(FCM)를 이용하여 증식되어 있는 세포의 비율이 조사되었다. 증식되어 있는 세포의 비율은 ViaFluor 405의 형광 강도가 저하되어 있는 비율로부터 산출되었다. CD8α 양성 T 세포 및 제어성 T(Treg) 세포에서의 해석을 행하기 위해, 형광 표지된 항CD8α 항체, 항CD4 항체 및 항Foxp3 항체 등이 이용되었다. 이 결과, 도 37에 나타내는 바와 같이, 몇 개의 검체에서 활성의 상승이 보였다.
〔실시예 25〕 도입 시스테인간에 있어서의 다이설파이드 결합 형성의 평가
인간화 모델 항체의 경쇄, 중쇄에 시스테인을 도입한 개변 항체를 제작하고, 신규로 도입한 시스테인간에 있어서의 다이설파이드 결합 형성의 평가를 실시했다. 평가는 시료 항체를 20mM 인산 완충액(pH 7.0) 중에서 키모트립신과 인큐베이팅하고, 각 항체의 아미노산 서열로부터 생성이 상정되는 펩타이드의 질량을 LC/MS로 검출함으로써 행했다. 각 항체의 조제는 실시예 17, 실시예 18에 준하여 실시했다. 사용한 항체를 표 62에 나타낸다.
Figure pct00147
우선, 경쇄 126위(Kabat 넘버링)의 라이신을 시스테인으로 치환한 서브클래스가 상이한 개변 항체(IgG1, IgG2, IgG4)를 분석했다. 결과는 표 63에 나타낸 대로, 분석한 모든 항체에 있어서 126위 시스테인끼리가 다이설파이드 결합을 형성했을 때에 생성되는 펩타이드의 이론 질량에 상당하는 성분이 검출되었다. 추가로, IgG1 시료에 다이설파이드 결합을 환원하는 작용을 가지는 트리스(2-카복시에틸)포스핀을 첨가하여 분석한 바 본 성분이 소실된 것에 의해, 본 성분은 126위 시스테인끼리가 다이설파이드 결합을 형성한 펩타이드인 것이 시사되었다. 동시에, 서브클래스의 차이는 본 다이설파이드 결합 형성에 영향을 주지 않는 것도 시사되었다.
Figure pct00148
다음으로, IgG1 중쇄 162위(EU 넘버링) 알라닌 또는 191위(EU 넘버링) 세린을 시스테인으로 치환한 개변 항체에 대하여 분석을 실시했다. 결과는 각각 표 64, 65에 나타낸 대로가 되고, 도입한 시스테인끼리가 다이설파이드 결합을 형성했을 때에 생성되는 펩타이드의 이론 질량에 상당하는 성분이 검출되었다. 추가로, 191위에 시스테인을 도입한 개변 항체 시료에 트리스(2-카복시에틸)포스핀을 첨가하여 분석한 바 본 성분의 소실이 관찰되었다(표 65). 이상으로부터, 중쇄에 도입한 시스테인에 있어서도 이들 시스테인끼리에서 다이설파이드 결합을 형성하는 것이 시사되었다.
Figure pct00149
Figure pct00150
전술한 발명은, 명확한 이해를 도울 목적하에, 실례 및 예시를 이용하여 상세하게 기재했지만, 본 명세서에 있어서의 기재 및 예시는, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에서 인용한 모든 특허문헌 및 과학문헌의 개시는, 그 전체에 걸쳐서, 참조에 의해 명시적으로 본 명세서에 원용된다.
비한정적인 일 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 복수의 항원 분자를 공간적으로 근접한 위치에 보유하고, 복수의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하고, 및/또는 서로 회합하는 것에 의해 활성화되는 복수의 항원 분자의 활성화를 제어할 수 있는 점에서 유용하다. 다른 태양에 있어서, 본 개시의 항원 결합 분자는, 종래의 항원 결합 분자에 비해 프로테아제 절단에 대한 저항성이 높은 점에서 유용하다.
SEQUENCE LISTING <110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA <120> AN ANTIGEN-BINDING MOLECULE COMPRISING TWO ANTIGEN-BINDING DOMAINS LINKED EACH OTHER <130> C1-A1816P <150> JP 2018-146929 <151> 2018-08-03 <160> 1241 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hch <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Gln Asn Tyr Ala Thr Tyr Val Ala Glu 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Asp Ser Lys Asn Ser 65 70 75 80 Ile Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Arg Tyr Val His Tyr Ala Ala Gly Tyr Gly Val Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 130 135 140 Ala Ala Leu 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Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 1241 <211> 580 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1241 Met Ala Gly Thr Val Arg Thr Ala Cys Leu Val Val Ala Met Leu Leu 1 5 10 15 Ser Leu Asp Phe Pro Gly Gln Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Asp 20 25 30 Ala Thr Cys His Gln Val Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly 35 40 45 Leu Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val 50 55 60 Cys Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys 65 70 75 80 Tyr Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala 85 90 95 Ser Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln 100 105 110 Glu Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala 115 120 125 Met Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe 130 135 140 Val Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp 145 150 155 160 Ile Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro 165 170 175 Val Ile Tyr Thr Gln Leu Met Asn Pro Gly Leu Pro Asp Ser Ala Leu 180 185 190 Asp Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe 195 200 205 Gly Asn Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln 210 215 220 Val Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile 225 230 235 240 Asn Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu 245 250 255 Thr Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys 260 265 270 Pro Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly 275 280 285 Val Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu 290 295 300 Glu Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu 305 310 315 320 Leu Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys 325 330 335 Asn Ala Gly Lys Leu Thr Thr Thr Ile Gly Lys Leu Cys Ala His Ser 340 345 350 Gln Gln Arg Gln Tyr Arg Ser Ala Tyr Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile 355 360 365 Asp Lys Lys Val Leu Lys Val Ala His Val Glu His Glu Glu Thr Leu 370 375 380 Ser Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser 385 390 395 400 Phe Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile Cys Ser His Ser Pro Val Ala 405 410 415 Glu Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr 420 425 430 Ser Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met Lys Asn Gln Phe Asn Leu His 435 440 445 Glu Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro Val Val Ser Gln Ile Ile Asp 450 455 460 Lys Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu Arg Thr Met Ser Met Pro Lys 465 470 475 480 Gly Arg Val Leu Asp Lys Asn Leu Asp Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly 485 490 495 Asp Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly 500 505 510 Met Ile Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr 515 520 525 Asp Leu Asp Val Asp Asp Ala Pro Gly Asn Ser Gln Gln Ala Thr Pro 530 535 540 Lys Asp Asn Glu Ile Ser Thr Phe His Asn Leu Gly Asn Val His Ser 545 550 555 560 Pro Leu Lys Leu Leu Thr Ser Met Ala Ile Ser Val Val Cys Phe Phe 565 570 575 Phe Leu Val His 580

Claims (15)

  1. 제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이, 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는, 항원 결합 분자.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 결합 중 적어도 1개소의 결합이 공유 결합인, 항원 결합 분자.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제 1 및 제 2 항원 결합 도메인 중 적어도 한쪽이, 특정한 항원에 결합하는 항체 단편을 포함하는, 항원 결합 분자.
  4. 제 3 항에 있어서,
    항체 단편이, Fab, Fab', scFab, Fv, scFv, 및 싱글 도메인 항체 중 어느 하나인, 항원 결합 분자.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개가 정상 영역 내에 존재하는, 항원 결합 분자.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개가 가변 영역 내에 존재하는, 항원 결합 분자.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항원 결합 도메인 및 제 2 항원 결합 도메인이, 2개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는, 항원 결합 분자.
  8. 제 7 항에 있어서,
    항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개가 힌지 영역 내에 존재하는, 항원 결합 분자.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    항원 결합 도메인간의 결합의 기점이 되는 아미노산 잔기 중 적어도 1개가 항체 단편 내에 존재하고, 또한 적어도 1개가 힌지 영역 내에 존재하는, 항원 결합 분자.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항원 결합 도메인이 Fc 영역을 포함하는, 항원 결합 분자.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성을 갖는, 항원 결합 분자.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    프로테아제 절단에 대해서 저항성을 갖는, 항원 결합 분자.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 항원 결합 분자 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  14. 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
    (a) 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자를 제공하는 것,
    (b) 당해 항원 결합 분자에, 2개의 항원 결합 도메인을 서로 연결시키는 적어도 1개소의 결합을 추가하는 것, 및
    (c) (b)에서 제작된 항원 결합 분자를 당해 2개의 항원 분자와 접촉시키는 것.
  15. 2개의 항원 분자간에서의 상호작용을 제어하는 활성을 갖는 항원 결합 분자를 제조하는 방법으로서, 이하를 포함하는 방법:
    (a) 제 1 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 제공하는 것,
    (b) 당해 2개의 항원 결합 도메인을 연결하는 적어도 1개소의 결합이 추가되도록, 당해 2개의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산에 변이를 도입하는 것,
    (c) (b)에서 제작된 핵산을 숙주 세포에 도입하는 것,
    (d) 당해 2개의 폴리펩타이드가 발현하도록 숙주 세포를 배양하는 것, 및
    (e) 제 1 및 제 2 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드로서, 당해 2개의 항원 결합 도메인이 1개소 이상의 결합을 개재시켜 서로 연결되어 있는 폴리펩타이드인 항원 결합 분자를 얻는 것.
KR1020217005382A 2018-08-03 2019-08-02 서로 연결된 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 항원 결합 분자 KR20210040989A (ko)

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