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KR20200091424A - 벤젠 축합 헤테로환 화합물 및 그 용도 - Google Patents

벤젠 축합 헤테로환 화합물 및 그 용도 Download PDF

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KR20200091424A
KR20200091424A KR1020207017371A KR20207017371A KR20200091424A KR 20200091424 A KR20200091424 A KR 20200091424A KR 1020207017371 A KR1020207017371 A KR 1020207017371A KR 20207017371 A KR20207017371 A KR 20207017371A KR 20200091424 A KR20200091424 A KR 20200091424A
Authority
KR
South Korea
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compound
alkyl
aryl
mmol
substituent
Prior art date
Application number
KR1020207017371A
Other languages
English (en)
Inventor
시아우란 에스. 양
쾅 유안 이
얀-펭 지앙
유-시오우 판
멩 시엔 리우
셍 훙 리우
지-리앙 후앙
Original Assignee
타이완제이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 식(I)의 벤젠 축합 헤테로환 화합물을 제공하고,
Figure pct00181
식(I),
여기서,
Figure pct00182
는 단일 결합 또는 이중 결합이고; n은 0 또는 1이며; X는 -CH2-, O, NR1, 또는 S이고; A는 -C(Ra1)(Ra2)(Ra3) 또는 -N(Ra1)(Ra2)이며, 여기서, Ra1, Ra2 및 Ra3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C3탄화수소, -RaaORbb, -C(O)ORaaRbb, -C(O)RaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -SO2 RaaRbb 및 -SO2 NRaaRbb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, -Ybb, -ArbbYbb, -ORcc 및 -OArbbYbb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Raa, Rbb 및 Rcc는 독립적으로 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고, Ybb는 CN 또는 할로겐이며, Araa 및 Arbb는 독립적으로 아릴 또는 헤테로 아릴이고; R1은 수소 또는 알킬이며; R2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C6탄화수소이고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 -R2aOR2b, -R2aC(O)OR2bR2c, -R2aC(O)R2bR2c, -R2aC(O)NR2bR2c, -R2aNR2bC(O)NR2cR2d, -R2aNR2bC(O)R2cR2d, -R2aNR2bC(O)OR2cR2d, -R2aSO2R2bR2c, -R2aNR2bSO2NR2cR2d 및 -R2aSO2NR2bR2c로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 알킬, 시클로 아킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴, 아릴, 또는 C1-C6탄화수소이고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 -OR2e, =O, =S, -SO2R2e, -SO2NR2eR2f, -NR2gSO2NR2eR2f, -NR2gC(O)NR2eR2f, -C(O)NHR2e, -NHC(O)R2e, -NHC(O)OR2e, -NO2, -CO2R2e 및 -C(O)R2e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R2e, R2f 및 R2g는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.

Description

벤젠 축합 헤테로환 화합물 및 그 용도
본 기술 분야는 벤젠 축합 헤테로환 화합물 및 그 용도에 관한 것이고, 구체적으로 이를 함유하는 약학 조성물 및 오토탁신(autotaxin) 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
오토탁신(ATX)은 인체에서 대략 120 kDa의 분비형 효소이고, ENPP2 유전자에 의해 코딩된다. 오토탁신은 엑토 뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라이제(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase) 가족 성분 제2형(NPP2 또는 ENPP2) 또는 리소포스폴리파아제 D(lysophospholipase D)로도 불리운다.
리소포스파티드산(lysophosphatidic acid; LPA)은 적어도 6개의 G단백질 연결 수용체(G-protein coupled recpetors)를 활성화하여, 세포 증식, 생존, 전이 및 근육 수축을 촉진하고, 오토탁신은 리소포스폴리파아제 D의 활성을 가져, 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine)을 리소포스파티드산으로 전환시킨다. 오토탁신은 지질 신호 분자 LPA의 생성에 지극히 중요한 역할을 하고 있다.
비알콜성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD)은 간세포에 지나친 지방이축적되는 것이고, 이는 알콜로 인한 것이 아니다. 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)은 NAFLD의 제일 극단적 형식이다. 그 외, NASH는 원인 불명 간경화의 주요 원인으로 알려지고, 또한 ATX-LPA 신호 전달은 간섬유화(hepatic fibrogenesis)의 발생에 관계된다.
특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF)은 만성이고, 지속적으로 진행되는 간섬유화 질병이고, 주로 노약자에게서 발견된다. 보도에 따르면 쥐과 및 인류 섬유화폐에서 ATX 농도가 증가되는 것을 검출할 수 있다.
오토탁신 및 LPA는 여러 염증 발생으로 인한 질병, 예를 들어 천식, 관절염 등 질병에도 관여한다. 그 외, 오토탁신 및 LPA는 여러 암에도 관여하는 것이 확인되었다.
따라서, 암, NAFLD, IPF 등 질병을 치료하기 위한 오토탁신 억제제의 개발이 시급하다.
일부 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명은 식(I)의 벤젠 축합 헤테로환 화합물 , 또는 그 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 기하적 이성질체, 거울상 이성질체, 비거울상 이성질체(diastereoisomer), 또는 라세미체 화합물을 제공하고,
Figure pct00001
식(I),
여기서,
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고; n은 0 또는 1이며; X는 -CH2-, O, NR1, 또는 S이고; A는 -C(Ra1)(Ra2)(Ra3) 또는 -N(Ra1)(Ra2)이며, 여기서, Ra1, Ra2 및 Ra3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C3탄화수소, -RaaORbb, -C(O)ORaaRbb, -C(O)RaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -SO2 RaaRbb 및 -SO2 NRaaRbb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, -Ybb, -ArbbYbb, -ORcc 및 -OArbbYbb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Raa, Rbb 및 Rcc는 독립적으로 무 원자단(nil), 수소, 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고, Ybb는 CN 또는 할로겐이며, 또한 Araa 및 Arbb는 독립적으로 아릴 또는 헤테로 아릴이고; R1은 수소 또는 알킬이며; R2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C6탄화수소, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 -R2aOR2b, -R2aC(O)OR2bR2c, -R2aC(O)R2bR2c, -R2aC(O)NR2bR2c, -R2aNR2bC(O)NR2cR2d, -R2aNR2bC(O)R2cR2d, -R2aNR2bC(O)OR2cR2d, -R2aSO2R2bR2c, -R2aNR2bSO2NR2cR2d 및 -R2aSO2NR2bR2c로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 알킬, 시클로 아킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴, 아릴, 또는 C1-C6탄화수소로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 -OR2e, =O, =S, -SO2R2e, -SO2NR2eR2f, -NR2gSO2NR2eR2f, -NR2gC(O)NR2eR2f, -C(O)NHR2e, -NHC(O)R2e, -NHC(O)OR2e, -NO2, -CO2R2e 및 -C(O)R2e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R2e, R2f 및 R2g는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
다른 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명에 따른 벤젠 축합 헤테로환 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
또 따른 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 벤젠 축합 헤테로환 화합물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 환경에 접촉시키는 단계를 포함하는 환경 중 오토탁신의 활성을 억제하는 방법을 더 제공한다.
이하 구체적인 실시예에 대해 상세하게 설명하도록 한다.
이하 상세한 설명에서, 구체적인 실시예를 더욱 명백하게 이해하도록 하기 위해, 해석을 목적으로 여러 상세한 내용에 대해 설명하도록 한다. 그러나 특정 세부 사항 없이도 하나 또는 복수의 구체적인 실시예를 실시할 수 있는 것은 자명한 것이다.
신규 화합물
본 발명은 식(I)의 벤젠 축합 헤테로환 화합물 , 또는 그 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 거울상 이성질체, 또는 비거울상 이성질체를 제공한다.
Figure pct00003
식(I),
여기서,
Figure pct00004
는 단일 결합 또는 이중 결합이고; n은 0 또는 1이며; X는 -CH2-, O, NR1, 또는 S이고; A는 -C(Ra1)(Ra2)(Ra3) 또는 -N(Ra1)(Ra2)이며, 여기서, Ra1, Ra2 및 Ra3은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C3탄화수소, -RaaORbb, -C(O)ORaaRbb, -C(O)RaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -SO2 RaaRbb 및 -SO2 NRaaRbb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, -Ybb, -ArbbYbb, -ORcc 및 -OArbbYbb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Raa, Rbb 및 Rcc는 독립적으로 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고, Ybb는 CN 또는 할로겐이고, 또한 Araa 및 Arbb는 독립적으로 아릴 또는 헤테로 아릴이며, R1은 수소 또는 알킬이며; R2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C6탄화수소이고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 -R2aOR2b, -R2aC(O)OR2bR2c, -R2aC(O)R2bR2c, -R2aC(O)NR2bR2c, -R2aNR2bC(O)NR2cR2d, -R2aNR2bC(O)R2cR2d, -R2aNR2bC(O)OR2cR2d, -R2aSO2R2bR2c, -R2aNR2bSO2NR2cR2d 및 -R2aSO2NR2bR2c로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 알킬, 시클로 아킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴, 아릴, 또는 C1-C6탄화수소로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 -OR2e, =O, =S, -SO2R2e, -SO2NR2eR2f, -NR2gSO2NR2eR2f, -NR2gC(O)NR2eR2f, -C(O)NHR2e, -NHC(O)R2e, -NHC(O)OR2e, -NO2, -CO2R2e 및 -C(O)R2e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R2e, R2f 및 R2g는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 일부 구체적인 실시예에 있어서, 식(I)의 벤젠 축합 헤테로환 화합물은 식(II)의 구조, 또는 그 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 거울상 이성질체, 또는 비거울상 이성질체일 수 있다.
Figure pct00005
식(II),
여기서, ---는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
n은 0 또는 1이며;
X는 -CH2-, O, NR1, 또는 S이고;
Y1은 -C(Ra1)(Ra2)- 또는 -N(Ra1)-이고, 여기서, Ra1 및 Ra2는
수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴 및 C1-C3탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C3탄화수소, -RaaORbb, -C(O)ORaaRbb, -C(O)RaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -SO2RaaRbb, 또는 -SO2NRaaRbb이고, 여기서, Raa 및 Rbb는 독립적으로 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고;
Y3은 무 원자단, 수소, CN, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 또는 C1-C3탄화수소이고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y4는 무 원자단, 수소, 할로겐, 아릴, 또는 헤테로 아릴, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 수소 또는 알킬이며;
Z는 C 또는 N이고;
R3은 -R3aOR3b, -R3aC(O)OR3bR3c, -R3aC(O)R3bR3c, -R3aC(O)NR3bR3c, -R3aNR3bC(O)NR3cR3d, -R3aNR3bC(O)R3cR3d, -R3aNR3bC(O)OR3cR3d, -R3aSO2R3bR3c, -R3aNR3bSO2NR3cR3d, 또는 -R3aSO2NR3bR3c이고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 알킬, 시클로 아킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴, 아릴 및 C1-C6탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 -OR3e, =O, =S, -SO2R3e, -SO2NR3eR3f, -NR3gSO2NR3eR3f, -NR3gC(O)NR3eR3f, -C(O)NHR3e, -NHC(O)R3e, -NHC(O)OR3e, -NO2, -CO2R3e 및 -C(O)R3e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, R3e, R3f 및 R3g는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
용어의 정의
별도의 설명이 없는 한, "알킬"은 1개 내지 10개(예를 들어, 1개 내지 10개, 1개 내지 9개, 1개 내지 8개, 1개 내지 7개, 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 2개, 또는 1개)의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지쇄 및/또는 고리형 탄화수소를 가르킨다. "저급 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소(C1-4알킬)를 가지는 알킬 부분을 가르킨다. 알킬의 실예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2-이소프로필-3-메틸부틸, 펜틸, 펜탄-2-일, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 헵탄-2-일, 4,4-디메틸 펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다. 별도의 설명이 없는 한, 알킬의 각 실예는 독립적으로 하나 또는 복수의 치환기로 임의로 치환되고, 다시 말해서, 치환되지 않거나("치환되지 않않은 알킬") 또는 치환된다("치환되는 알킬"). 특정 실시예에 있어서, 알킬은 치환된 C2-10알킬이다.
"시클로알킬"은 3개 내지 30개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C10)를 가지는 포화 탄화수소 모노 또는 멀티 고리(예를 들어, 융합 고리, 가교 고리, 또는 스피로 고리) 체계을 가르킨다. 시클로알킬의 실예는 시클로 프로필, 시클로 부틸, 시클로 펜틸, 시클로 헥실, 시클로 헵틸, 시클로 옥틸 및 아다만틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴 알킬"은 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 비방향족 고리 체계 원자단이고, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소, 황, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다("3 내지 10원 헤테로시클릴 알킬"). 하나 또는 복수의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴에 있어서, 연결 포인트는 탄소 또는 질소 원자일 수 있고 원자가가 허용하기만 하면 된다. 별도의 설명이 없는 한, 헤테로시클릴 알킬의 각 실예는 독립적으로 하나 또는 복수의 치환기로 임의로 치환되고, 다시 말해서, 치환되지 않거나("치환되지 않는 헤테로시클릴 알킬") 또는 치환된다("치환되는 헤테로시클릴 알킬"). 일부 구체적인 실시예에 있어서, 헤테로사이클릴은 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지는 5 내지 8원 비방향족 고리 체계이고, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체적인 실시예에 있어서, 헤테로시클릴 알킬은 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지는 5 내지 6원 비방향족 고리 체계이고, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체적인 실시예에 있어서, 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 가진다. 일부 구체적인 실시예에 있어서, 5 내지 6원 헤테로시클릴 알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로 원자를 가진다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 5원 헤테로시클릴은 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리딘일, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 5원 헤테로시클릴은 디옥소라닐, 옥시술포닐, 디술포닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 3개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 5원 헤테로시클릴은 트리아졸리닐(triazolinyl), 옥사디아졸리닐(oxadiazolinyl) 및 티아디아졸리닐(thiadiazolinyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 6원 헤테로시클릴은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐(thianyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 6원 헤테로시클릴은 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 6원 헤테로시클릴은 트리아지나닐(triazinanyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 7원 헤테로시클릴은 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl) 및 티파닐(thiepanyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 8원 헤테로시클릴은 아조카닐(azocanyl), 옥세카닐(oxecanyl) 및 티오카닐(thiocanyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 방향족 고리 또는 부분 방향족 고리 체계를 가르킨다. 아릴 부분은 복수의 고리 결합 또는 융합을 포함할 수 있다. 아릴 부분 실예는 나프틸 및 페닐을 포함한다. 별도의 설명이 없는 한, 아릴의 각 실예는 독립적이고 하나 또는 복수의 치환기로 임의로 치환되고, 다시 말해서, 치환되지 않거나("치환되지 않은 아릴") 또는 치환된다("치환되는 아릴"). 특정된 구체적인 실시예에 있어서, 아릴은 치환된 페닐이다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "헤테로 아릴"은 아릴 부분을 가르키고, 여기서, 그 탄소 원자의 적어도 하나는 헤테로 원자로 대체된다(예를 들어, 질소, 산소 또는 황). 일부 구체적인 실시예에 있어서, 헤테로 아릴은 고리 탄소 원자 및 1 개 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지는 5 내지 10원 방향족고리 체계이고, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 10원 헤테로 아릴"). 일부 구체적인 실시예에 있어서, 헤테로 아릴은 방향족고리 체계에서 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지는 5 내지 8원 방향족고리 체계이고, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 8원 헤테로 아릴"). 일부 구체적인 실시예에 있어서, 헤테로 아릴은 방향족고리 체계에서 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지는 5 내지 6원 방향족고리 체계이고, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다(「5 내지 6원 헤테로 아릴」). 일부 구체적인 실시예에 있어서, 5 내지 6원 헤테로 아릴은 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 가지고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 일부 구체적인 실시예에 있어서, 5 내지 6원 헤테로 아릴은 1 내지 2개의 고리 헤테로 원자를 가지고 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 일부 구체적인 실시예에 있어서, 5 내지 6원 헤테로 아릴은 1개의 고리 헤테로 원자를 가지고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 별도의 설명이 없는 한, 헤테로 아릴의 각 실예는 독립적이고 하나 또는 복수의 치환기로 임의로 치환되고, 다시 말해서, 치환되지 않거나("치환되지 않은 헤테로 아릴") 또는 치환된다("치환되는 헤테로 아릴"). 특정 실시예에 있어서, 헤테로 아릴은 치환되지 않은 5 내지 14 원 헤테로 아릴이다. 특정 실시예에 있어서, 헤테로 아릴은 치환되는 5 내지 14원 헤테로 아릴이다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 5원 헤테로 아릴은 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 5원 헤테로 아릴은 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 3개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 5원 헤테로 아릴은 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 4개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 5원 헤테로 아릴은 테트라졸릴(tetrazolyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 6원 헤테로 아릴은 피리디닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 6원 헤테로 아릴은 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 6원 헤테로 아릴은 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 1개의 헤테로 원자를 포함하는 예시적 7원 헤테로 아릴은 아제피닐(azepinyl), 옥세피닐(oxepinyl) 및 티에피닐(thiepinyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "알콕시" 또는 "알콕시기"는 -O-알킬을 가르킨다. 알콕시의 실예는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 및 -O(CH2)5CH3을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 "저급 알콕시"는 -O-(저급 알킬), 예를 들어 -OCH3및 -OCH2CH3을 가르킨다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "할로겐족 원소" 및 "할로겐" 등은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함한다.
용어 "아미노"는 화학식의 잔기가 -N(R)2인 것을 의미하고, 여기서, R의 각 실예는 독립적으로 본 명세서에 기재된 치환기이거나 또는 R의 제2 실예는 서로 연결되어 치환되거나 또는 치환되지 않는 헤테로시클릴이다. 특정된 구체적인 실시예에 있어서, 아미노는 치환되지 않은 아미노이다(다시 말해서, -NH2). 특정된 구체적인 실시예에 있어서, 아미노는 치환된 아미노이고, 여기서, R의 적어도 하나의 실예는 수소가 아니다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "치환"은 화학 구조 또는 잔기를 설명할 경우, 상기 구조 또는 잔기의 유도체를 가르키고, 여기서 하나 또는 복수의 수소 원자는 원자로 치환되고, 해당 화학 잔기 또는 작용기는 예를 들어 -OH, -CHO, 알콕시, 알칸오일옥시(예를 들어, -OAc), 알케닐, 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 할로겐화 알킬(예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3)이나 이에 한정되지 않는다.
별도의 설명이 없는 한, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 또는 복수의 형용사는 각 명사에 적용되는 것으로 이해해야 한다. 구체적으로, "임의로/선택적으로 치환되는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴"은 "임의로/선택적으로 치환되는 알킬, 임의로/선택적으로 치환되는 알콕시, 임의로/선택적으로 치환되는 헤테로시클릴 알킬, 임의로/선택적으로 치환되는 아릴 또는 임의로/선택적으로 치환되는 헤테로 아릴"과 동일한 의미를 가진다.
용어 "용매화물"은 화합물의 형태로 용매와 결합하는 것을 가르키고, 통상적으로 가용매 분해(solvolysis) 반응을 이용한다. 이러한 물리적 겹합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로푸란(THF), 에틸에테르 및 이들의 유사물을 포함한다. 본 명세서에서 설명하는 화합물은 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화일 수 있다. 적용되는 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물을 더 포함한다. 특정 실예에서, 용매화물은 분리될 수 있고, 예를 들어 하나 또는 복수의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 시, 용매화물을 분리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 분리 가능한 용매화물 양자를 포함한다. 대표적인 용매화물로서 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 화합물이 물과 결합하는 것을 가르킨다. 통상적으로, 화합물의 수화물에 포함되는 물분자의 수 및 수화물 중 화합물 분자의 수량이 일정한 비율을 이룬다. 따라서, 화합물의 수화물은 예를 들어 일반식 Rㆍx H2O로 표시되고, 여기서, R은 화합물이고, x는 0보다 큰 수이다. 주어진 화합물은 하나 이상의 유형의 수화물을 형성할 수 있고, 예를 들어, 일수화물(x는 1), 저급 수화물(x는 0보다 크고 1보다 작은 수이고, 예를 들어, 반수화물(Rㆍ0.5 H2O)) 및 다수화물(x는 1보다 큰 수이고, 예를 들어, 2수화물(Rㆍ2 H2O) 및 6수화물(Rㆍ6 H2O))을 포함한다.
별도의 설명이 없는 한, 화합물의 "유효량"은 질병, 환경 및 변증을 치료 또는 관리에서 질병, 환경 또는 병증에 관련된 하나 또는 복수의 증상의 치료 또는 적극적인 유익 또는 지연하거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 유효량은 단독적으로 사용되거나 또는 기타 치료에 결부하여 질병, 환경 또는 병증의 치료 또는 관리 상에서 치료적 이점을 제공하는 치료제의 양이다. 용어 "유효량"은 전체적인 치료를 개선하거나 질병, 환경 또는 병증의 증상 또는 형성 원인을 줄이거나 피할 수 있거나 다른 치료제의 치료 효과를 증진시킬 수 일정량을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그 염의 합리적인 의학 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응이 없이 인체 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 염 및 그 유사물을 가르키고, 합리한 이점/리크스의 비율을 가진다. 약제학적으로 허용되는 염은 본 기술분야의 공지의 사항이다. 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산, 유기산 및 염기로부터 유도된 동등한 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독 산부가염의 실예로, 염소산, 부롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산 또는 예를 들어 이온 교환과 같은 본 기술분야의 공지의 방법을 이용하여 형성되는 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아이핀산염, 알지네이트, 아스코르브산염, 아스파르테이트, 벤젠술폰산염, 벤조에이트, 황산수소염, 붕산염, 부티레이트, 캄포술포네이트, 캄포레이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로오피네이트, 디클루코네이트, 도데실술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-히드록실-에탄술포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에트, 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트, 3-페닐프로피오에이트, 인산염, 피크레이트(picrate), 피발레이, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔 설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 및 이들의 유사물을 포함한다. 적당한 염기에서 유도되는 염은 알칼리금속, 알칼리토금속, 암모늄염 및 및 N+(C1-4알킬)4-염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 이들의 유사물을 포함한다. 추가적인 약제학적으로 허용되는 염은 적용 시 반대 이온, 예를 들어 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이스, 질산염, 저급 알킬설포네이트 및 아릴설포네이트로 형성되는 비독성 암모늄, 4차암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 희석제 또는 부형제를 막론하고, 제제의 다른 성분과 겸용되고, 그 수용자에게 유해하지 않은 담체를 가르킨다. 적용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey 및 Marian E Quinn이 편집한 Handbook of Pharmaceuticals Excipients을 포함한 여러 참조 문헌에 개시되었다. 한정되지 않은 구체적인 실시예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 접착제, 방부제, 완충제, 윤활제 및 유제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조성물은 임의로 별도의 생물 활성 화합물 또는 시제의 적어도 하나를 더 포함한다.
또한, 동일한 분자식을 가지나 그 원자 결합의 성질 또는 서열 또는 공간에서의 그 원자 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"로 칭하는 것을 이해하여야 한다. 공간에서 그 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"로 칭한다.
"기하적 이성질체"는 이중 결합 또는 시클로 알킬 링커(예를 들어, 1,3-사이클로부틸)의회전을 저해하는 비거울상 이성질체를 가르킨다. 서로 동등한 구성의 명칭은 접두 순식 및 트랜스, 또는 Z 및 E로 인해 서로 다르고, 이는 Cahn-Ingold-Prelog 서열 규칙에 따라 그룹이 분자 중 이중 결합의 동일측 또는 반대측에 위치한다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "비거울상 이성질체"로 칭하고, 서로 겹칠 수 없는 거울상은 "거울상 이성질체"로 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우, 예를 들어, 4개의 상이한 원자단에 결합되면, 한쌍의 거울상 이성질체일 수 있다. 거울상 이성질체의 특징은 그 비대칭 중심의 절대 구성이고, 이는 Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-서열 규칙에 따라 설명되거나 또는 분자 회전 편광의 방식에 따라, 우회전 또는 좌회전(다시 말해서, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)로 지정한다. 키랄 화합물은 단독적인 거울상 이성질체 또는 그 혼합물로 존재할 수 있다. 동등한 비율을 가지는 거울상 이성질체의 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭한다.
약제학적 제조 방법
일부 구체적인 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 벤젠 축합 헤테로환 화합물은 약제학적 활성 시약으로 적용된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 투여하기 위한 약제학적 제제로 조제될 수 있다. 일부 구체적인 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 환경(예를 들어 세포)에 투여하기 위해 조제될 수 있다. 일부 구체적인 실시예에 있어서, 약학 조성물은 치료 유효량의 본 발명에 따른 식(I) 또는 식(II)의 화합물을 포함한다.
일부 구체적인 실시예에 있어서, 식(I)의 화합물은 그 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.1 내지 99중량% 좌우로 존재한다. 일부 구체적인 실시예에 있어서, 식(I)의 화합물은 그 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 적어도 1중량% 좌우로 존재한다. 특정 실시예에 있어서, 식(I)의 화합물은 그 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 적어도 5중량% 좌우로 존재한다. 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 식(I)의 화합물은 그 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 적어도 10중량% 좌우로 존재한다. 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 식(I)의 화합물 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 적어도 25중량% 좌우로 존재한다.
일반적으로, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 및 액체 또는 분쇄한 고체 담체, 또는 양자를 균일하고 치밀하게 혼합하는 것을 제조된 후, 필요에 따라, 얻은 혼합물을 성형한다. 일부 구체적인 실시예에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립제, 계면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 접착제, 방부제, 완충제, 윤활제 및 유제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체적인 실시예에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 식(I) 또는 식(II)의 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 약학 조성물을 제공하고, 이는 약제학적으로 허용되는 담체에 포함되어, 복용, 정맥 주사, 근육, 피부, 피하, 척수강내, 경피, 이식, 설하, 구강, 직장, 질, 눈, 귀, 코, 흡입, 국부, 구강, 비경구 및 무화 방식으로 투여하는 것을 포함하나 이에 한정되는 않는 임의의 경로로 투여된다.
신규 화합물의 합성
본 발명의 벤젠 축합 헤테로환 화합물은 본 기술 분야의 공지의 방법 중 임의의 방법으로제조할 수 있고 예를 들어, 이하의 흐름도는 본 발명의 벤젠 축합 헤테로환 화합물을 제조하기 위한 통상적인 합성 경로를 설명한다.
실시예
흐름도 1
Figure pct00006
화합물 8-9를 제조하기 위해, 흐름도 1 및 이하의 세부 사항을 참조한다.
흐름도 1.1
Figure pct00007
6-브로모인다놀(6-bromoindanole)(4.3 g/20.3mmole)(화합물 1) 및 메틸아민(20mL, 9.8 M, MeOH에 용해됨)을 포함하는 메탄올(50mL)을 둥근바닥플라스크에 넣고, 실온에서 약 3.5시간동안 교반하여, 용액을 형성한다. 실온에서 수소화붕소나트륨(1.2 g)을 천천히 용액에 첨가하여 혼합물을 형성한 후 혼합물을 교반하여 유지하여, 반응을 완료하고 밤을 샌다. 그 후, 진공에서 혼합물 중의 용제 및 여분의 메틸아민을 제거하여 잔여물을 생성한다. 얼음물을 잔여물에 첨가하여 바로 짙은 갈색 고체를 생성되고, 여과, 수집 및 NaHCO3(aq.)으로 세척한다. 다음, 고체를 진공에서 건조시켜, 생성물(4.04g, 수율87%)을 얻는다. 생성물은 화합물 2(6-브로모-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인-1-아민)이다. 생성물은 추가적인 정제가 필요없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
흐름도 1.2
Figure pct00008
0℃에서, TEA(1.88mL, 2.0 eq.) 및 4-나이트로페닐 클로로포메이트(2.1g, 1.5 eq.)를 화합물 2(6-브로모-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인-1-아민)(1.526g, 6.7487mmol) 및 건조 CH2Cl2(10.0mL)의 혼합물에 첨가한다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, TLC으로 완료된 반응을 확인한다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산= 1/4)를 이용하여 얻은 미정제 생성물을 정제하여, 황색 오일 형태의 물질을 얻는다. 황색 오일 형태의 물질은 화합물 3(4-나이트로페닐(6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트)(817mg, 31%)이다.
흐름도 1.3
Figure pct00009
0℃에서, 3,5-디클로로벤질알코올(2929.3mg, 2.0 eq.) 및 소듐터트부톡사이드(1558.3mg, 2.0 eq.)를 화합물 3(4-나이트로페닐 (6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트)(3.172g, 8.1079mmol) 및 건조 THF(20.0mL)의 혼합물에 첨가한다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완료 시(주의: 혼합물 용액이 황색에서 주황색으로 변함), 얻은 혼합물은 2N의 HCl(aq)으로 산성화시키고(주의: 혼합물 용액이 주황색에서 백색으로 변함), EtOAc로 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 미정제 혼합물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=1/5)를 이용하여 미정제 혼합물을 정제하여, 황색 오일 형태의 물질을 얻는다. 황색 오일 형태의 물질은 화합물 4(3,5-디클로로벤질(6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트)(3.117g, 89.6%)이다.
흐름도 1.4
Figure pct00010
실온에서, Na2CO3(274mg, 3.0 eq.), Pd(dppf)Cl2 (31.5mg, 0.05 eq.) 및 N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산피나콜에스테르(N-Boc-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester, 533mg, 2.0 eq.)를 화합물 4(3,5-디클로로벤질(6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트)(370mg, 0.8622mmol) 및 건조 DMF(6.0mL)의 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 생성한다. 반응 혼합물을 탈기시키고 실온에서 Ar(g) 분위기에서 15분간 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. TLC를 이용하여 완료된 반응을 확인한다. 그 후, 물을 반응 혼합물에 첨가한 다음 EtOAc로 반응 혼합물을 추출하여, 유기상을 얻는다. 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고 감압 농축하여, 미정제 혼합물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=1/8 내지 EtOAc/헥산=1/4)를 이용하여 미정제 혼합물을 정제하여, 녹색 생성물을 얻는다. 녹색 생성물은 화합물 5, tert-부틸4-(3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(280mg, 61%)이다.
흐름도 1.5
Figure pct00011
0℃에서, 4N HCl(1,4-디옥산에 용해, 2.5mL)을 화합물 5(tert-부틸 4-(3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트)(280mg, 0.5268mmol) 및 건조 CH2Cl2(6.0mL)의 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 생성한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. TLC를 이용하여 완료된 반응을 확인한다. 포화 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가한 다음 CH2Cl2로 반응 혼합물을 추출하여, 유기상을 얻는다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여, 갈색 생성물을 얻는다. 갈색 생성물은 화합물 6, 3,5-디클로로벤질메틸(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(165mg, 73%)이다.
흐름도 1.6
Figure pct00012
하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드(hydroxyazetidine hydrochloride)(4.8g, 43.8mmol, 1 eq.)를 탄산 칼륨(13.3g, 96mmol, 2.2 eq.)을 함유하는 수성(32mL) 현탁액에 첨가하여, 반응 혼합물을 생성한다. 실온에서 완전히 용해되도록 반응 혼합물을 교반한 다음 바로 35mL의 DCM로 희석하고, 아세틸 클로라이드(4.2mL, 1.2 eq.)를 적가하여 30분간에 도달하기 전에 0℃로 냉각시킨다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여, 유기층을 분리시켜 보존하고, EtOAc 및 nBuOH(1:1)(6x16mL)의 혼합물로 수상을 추출하여, 유기층을 얻는다. 2개의 유기층을 합병한다. MgSO4로 합병한 유기층을 합병하고,여과하여 진공에서 농축한다. 잔여물을 아세톤(48mL)에 현탁시키고, 격렬하게 20분간 교반한 다음 바로 여과한다. 진공에서 여과액을 농축하여, 화합물 7, 2-클로로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온(4.2g, 64%)을 얻는다.
흐름도 1.7
Figure pct00013
실온에서, K2CO3(106mg, 2.0 eq.) 및 화합물 7(2-클로로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온)(74mg, 1.3 eq.)을 화합물 6(3,5-디클로로벤질메틸(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트)(165mg, 0.3825mmol) 및 건조 MeCN (2.5mL)의 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 생성한다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. TLC를 이용하여 완료된 반응을 확인한다. 반응 혼합물 중의 용제를 제거한 다음 바로 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 그 후, EtOAc로 반응 혼합물을 추출한다. 얻은 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여, 미정제 혼합물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH/EtOAc=1/15 내지 MeOH/EtOAc=1/10)를 이용하여 미정제 혼합물을 정제하여, 백색 생성물을 얻는다. 백색 생성물은 화합물 8, 3,5-디클로로벤질(6-(1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트(49mg, 23.5%)이다.
흐름도 1.8
Figure pct00014
HOBt(35.5mg, 0.5 eq.), EDC(133mg, 1.5 eq.), NMM(0.1mL, 2.0 eq.) 및 4-옥소-2-티오옥소-3-티아졸리디닐아세트산(133mg, 1.5 eq.)을 화합물 6(3,5-디클로로벤질메틸(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트)(200mg, 0.4637mmol) 및 건조 CH2Cl2(6.0mL)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. TLC를 이용하여 완료된 반응을 확인한다. 그 후, 물을 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2로 혼합물을 추출한다. 얻은 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여, 미정제 혼합물을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=1/1 내지 EtOAc/헥산=2/1)를 이용하여 미정제 혼합물을 정제하여, 유기 생성물을 얻는다. 유기 생성물은 화합물 9, 3,5-디클로로벤질메틸(6-(1-(2-(4-옥소-2-티아옥소티아졸리딘-3-일)아세틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트(190mg, 68%)이다.
화합물 8 및 9의 스펙트럼 데이터
화합물 8
Figure pct00015
화합물 8, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.24 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.02-5.90 (m, 1H), 5.88-5.73 (m, 1H), 5.21-5.10 (m, 3H), 4.68 (br, 1H) 4.52-4.48 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H31Cl2N3O4 543.17이고, 실측치는 544.3[M+H]+이다.
화합물 9
Figure pct00016
화합물 9, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.18 (m, 5H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.93-5.70 (m, 1H), 5,22-5.08 (m, 2H), 4.87 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.68 (d, 3H), 2.60-2.35 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H27Cl2N3O4S2 603.08이고, 실측치는 604.2[M+H]+ 이다.
실시예 2. 화합물 10-30
흐름도 1.1 내지 1.7의 동일한 방법으로 화합물 10-17 및 19-21을 생성한다. 흐름도 1.1 내지 1.6 및 흐름도 1.8의 동일한 방법으로 화합물 18, 22, 24-30을 생성한다. 화합물 10의 동일한 방법으로 화합물 23을 생성하고, 여기서, 옥살릴 클로라이드로 아세틸 클로라이드를 대체한다.
화합물 10-30의 스펙트럼 데이터
화합물 10
Figure pct00017
화합물 10, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.24 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.02-5.90 (m, 1H), 5.89-5.71 (m, 1H), 5.21-5.10 (m, 2H), 3.83-3.55 (m, 8H), 3.32 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 3H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H33Cl2N3O4 557.18이고, 실측치는 558.3[M+H]+이다.
화합물 11
Figure pct00018
화합물 11, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.26 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.02-5.90 (m, 1H), 5.85-5.70 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.70-2.69 (m, 4H), 2.58-2.44 (m, 5H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C30H33Cl2N3O4 569.18이고, 실측치는 570.3[M+H]+이다.
화합물 12
Figure pct00019
화합물 12, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.09 (m, 6H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.95-5.70 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.72-3.52 (m, 5H), 3.35-3.27 (m, 3H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.19-1.89 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H33Cl2N3O4 557.18이고, 실측치는 558.3[M+H]+이다.
화합물 13
Figure pct00020
화합물 13, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.20 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5,89-5.71 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 3H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H33Cl2N3O3 541.19이고, 실측치는 542.3[M+H]+이다.
화합물 14
Figure pct00021
화합물 14, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.22 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.02-5.97 (m, 1H), 5.90-5.84 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 1H), 2.09-1.88 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H35Cl2N3O3 543.21이고, 실측치는 544.3[M+H]+이다.
화합물 15
Figure pct00022
화합물 15, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.22 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.04-5.98 (m, 1H), 5.91-5.68 (m, 1H), 5,21-5.09 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 1H), 1.26 (t, 3H). ESI-MS m/z 계산치는 C32H38Cl2N4O5 628.22이고, 실측치는 629.3[M+H]+이다.
화합물 16
Figure pct00023
화합물 16, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.22 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.04-5.98 (m, 1H), 5.92-5.69 (m, 1H), 5,22-5.09 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.76 (t, 1H), 2.74-2.66 (m, 3H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H33Cl2N3O5S 605.15이고, 실측치는 606.3[M+H]+이다.
화합물 17
Figure pct00024
화합물 17, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.21 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.04-5.98 (m, 1H), 5.90-5.70 (m, 1H), 5.22-5.08 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.27-3.14 (m, 6H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.70-2.65 (m, 3H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C30H36Cl2N4O5S 634.18이고, 실측치는 635.3[M+H]+이다.
화합물 18
Figure pct00025
화합물 18, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.19 (m, 5H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.09-5.94 (m, 1H), 5.92-5.70 (m, 1H), 5,22-5.09 (m, 2H), 4.21 (dd, 2H), 3.87-3.68 (m, 6H), 3.24 (d, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.76 (d, 3H), 2.63-2.49 (m, 6H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H33Cl2N3O4 557.18이고, 실측치는 558.3[M+H]+이다.
화합물 19
Figure pct00026
화합물 19, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.22 (m, 4H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.06-5.99 (m, 1H), 5.90-5.66 (m, 1H), 5,22-5.08 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.35-3.23 (m, 3H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.83 (t, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 5H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.67-1.40 (m, 5H). ESI-MS m/z 계산치는 C30H35Cl2N3O4 571.20이고, 실측치는 572.3[M+H]+이다.
화합물 20
Figure pct00027
화합물 20, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.20 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.88 (t, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.20-5.11 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 3.06-2.80 (m, 2H), 2.67 (m, 6H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C26H29Cl2N3O5S 565.12이고, 실측치는 566.2[M+H]+이다.
화합물 21
Figure pct00028
화합물 21, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.23 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.13-3.96 (m, 1H), 3.66-3.49 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.67 (m, 6H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C27H31Cl2N3O5S 579.14이고, 실측치는 580.2[M+H]+이다.
화합물 22
Figure pct00029
화합물 22, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.19 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.05-5.93 (m, 1H), 5.92-5.68 (m, 1H), 5,21-5.10 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.15 (d, 3H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.67 (d, 4H), 2.58-2.35 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C26H28Cl2N2O5S 550.11이고, 실측치는 573.2[M+Na]+이다.
화합물 23
Figure pct00030
화합물 23, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.09 (m, 6H), 6.04-5.98 (m, 1H), 5.90-5.72 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 7H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.03-2.83 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 5H), 2.45-2.17 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H31Cl2N3O5 571.16이고, 실측치는 594.3[M+Na]+이다.
화합물 24
Figure pct00031
화합물 24, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.08 (m, 6H), 6.03-5.95 (m, 1H), 5.91-5.70 (m, 1H), 5.22-5.09 (m, 3H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.04-2.80 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 3H), 2.55-2.36 (m, 3H), 2.01-1.89 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H31Cl2N3O4 543.17이고, 실측치는 544.3[M+H]+이다.
화합물 25
Figure pct00032
화합물 25, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.09 (m, 6H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.90-5.72 (m, 1H), 5.23-5.09 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 6H), 3.04-2.85 (m, 3H), 2.81-2.79 (m, 3H), 2.69-2.67 (m,6H), 2.64-2.52 (m, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C30H36Cl2N4O5S 634.18이고, 실측치는 635.3[M+H]+이다.
화합물 26
Figure pct00033
화합물 26, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.19 (m, 5H), 7.17-7.08 (m, 1H), 6.02-5.95 (m, 1H), 5.92-5.70 (m, 1H), 5.23-5.08 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.05-2.78 (m, 6H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H29Cl2N3O5 569.15이고, 실측치는 592.2[M+Na]+이다.
화합물 27
Figure pct00034
화합물 27, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.20 (m, 5H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.03-5.96 (m, 1H), 5.91-5.72 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.14 (dd, 2H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.66-2.38 (m, 4H), 2.10-1.90 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H27Cl2N3O5 567.13이고, 실측치는 590.3[M+Na]+이다.
화합물 28
Figure pct00035
화합물 28, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.20 (m, 5H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 5.90-5.71 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.63 (t, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 3H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H29Cl2N3O4S2 617.10이고, 실측치는 618.2[M+H]+이다.
화합물 29
Figure pct00036
화합물 29, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.20 (m, 5H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.91-5.70 (m, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 5.24-5.08 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.09-4.00 (m, 3H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 4H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.68 (d, 3H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C26H29Cl2N3O5S 565.12이고, 실측치는 588.2[M+Na]+이다.
화합물 30
Figure pct00037
화합물 30, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.21 (m, 5H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.91-5.72 (m, 1H), 5.22-5.09 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.20-4.19 (m, 1H), 4.07-4.06 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.07-3.01 (m, 6H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 3H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C27H31Cl2N3O5S 579.14이고, 실측치는 580.2[M+H]+이다.
실시예 3. 화합물 33 및 34
흐름도 2
Figure pct00038
화합물 33 및 34를 제조하기 위해, 흐름도 2 및 이하 세부사항을 참조한다.
흐름도 2.1
Figure pct00039
0℃에서, DIPEA(2.06g, 15.93mmol) 및 트리포스겐(1.89g, 6.37mmol)을 3,5-디클로로벤질알코올(2.82g, 15.93mmol)을 함유하는 DCM(100mL) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 3,5-디클로로벤질알코올이 소모된 후, 화합물 2(6-브로모-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인-1-아민)(3.00g, 13.27mmol) 및 DIPEA(2.06g, 15.93mmol)를 함유하는 DCM(30mL) 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 다음 바로, 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올리고 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 포화 NH4Cl로 잔여물을 희석하고, EtOAc로 추출한 다음 바로얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 화합물 4로 하고 추가로 정제하지 않으며, 그 생성량은 5.06g(11.79mmol)이다.
흐름도 2.2
Figure pct00040
CsCO3(0.15g, 0.45mmol), Boc-피페라진(0.08g, 0.45mmol), 2-(디-t-부틸포스피노디t-부틸포스피노)비페닐(0.01g, 0.03mmol) 및 Pd(OAc)2(7.0mg, 0.03mmol)를 화합물 4(3,5-디클로로벤질(6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트)(0.13g, 0.30mmol)을 함유하는 톨루엔(5mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 아르곤 가스로 15분간 탈기시킨 다음 바로 밤새 가열 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한 다음 바로 규조토를 이용하여 잔여물을 여과하고, EtOAc로 세척한다. 진공에서 농축한 후, 얻은 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 4:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 31, tert-부틸4-(3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 얻고, 그 생성량은 0.12g(0.22mmol)이다.
흐름도 2.3
Figure pct00041
화합물 31(tert-부틸 4-(3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-카복실레이트)(0.12g, 0.22mmol)를 4N HCl을 함유하는 디옥산(5mL) 용액에 첨가하여 혼합물을 생선한 다음 바로 3시간동안 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한 다음 바로 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 화합물 32(3,5-디클로로벤질메틸(6-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트)(생성량, 0.10 g)로 하고 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 2.4
Figure pct00042
K2CO3(0.18g, 1.3mmol), 2-클로로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온(0.04, 0.28mmol) 및 촉매량의 KI를 화합물 32(3,5-디클로로벤질메틸(6-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트)(0.10 g)를 함유하는 CH3CN(5mL) 용액에 첨가한 다음 바로 반응 혼합물을 밤새 가열 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하며 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 DCM-MeOH를 용리제로 하여, 화합물 33, 3,5-디클로로벤질(6-(4-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥시에틸)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트을 얻고, 그 생성량은 0.06g(0.11mmol)이다.
흐름도 2.5
Figure pct00043
0℃에서, NMM(0.159g, 1.58mmol) 및 EDCI(0.11g, 0.59mmol)를 화합물 32(3,5-디클로로벤질메틸(6-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트)(0.2g, 0.39mmol), 모폴린-4-일아세트산(0.09g, 0.59mmol), HOBt (0.01g, 0.08mmol)를 함유하는 DCM(20mL)혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올리고 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하며 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 以4:1 DCM-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 34, 3,5-디클로로벤질메틸(6-(4-(2-모노폴리노아세틸)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 얻고, 그 생성량은 0.19g(0.34mmol)이다.
화합물 33 및 34의 스펙트럼 데이터
화합물 33
Figure pct00044
화합물 33, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.24 (m, 3H), 7.14-7.12 (d, 1H), 6.85-6.83 (d, 1H), 6.70-6.66 (d, 1H), 5.85-5.68 (dt, 1H), 5.22-5.04 (m, 3H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.19-3.18 (m, 4H), 3.13-3.12 (d, 2H), 2.95-2.77 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.68-2.65 (d, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), ESI-MS m/z 계산치는 C27H32Cl2N4O4 546.18이고, 실측치는 547.3[M+H]+이다.
화합물 34
Figure pct00045
화합물 34, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.87-5.68 (m, 1H), 5.24-5.09 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 8H), 3.22 (s, 2H), 3.11-3.09 (m, 4H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 3H), 2.55-2.52 (m, 4H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H34Cl2N4O4 560.20이고, 실측치는 561.3[M+H]+이다.
실시예 4. 화합물 36-38
흐름도 3
Figure pct00046
메틸아민(6.8mL, 66.6mmol)으로 7-브로모-1-테트라론(1.5g, 6.66mmol)을 함유하는 30mL MeOH용액을 처리한다. 5분 후, 아세트산(0.15mL)을 첨가하고, 다음은 나트륨 사이아노브로민하이드라이드(0.5g, 8.0mmol)이다. 반응 혼합물을 환경 온도에서 밤새 교반한다. 진공 방식으로 반응 혼합물 중의 MeOH 및 여분의 메틸아민을 제거한다. 그 후, 물 및 포화 탄산나트륨 수용약을 반응 혼합물에 첨가한 다음 디클로로메탄(x2)으로 추출한다. 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 진공에서 증발시켜, 오일형태의 물질을 얻는다. 오일형태의 물질을 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 50% 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산를 용리제로 하여, 화합물 35, 7-브로모-N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(1.0g, 62%, 4.17mmol)을 얻는다.
화합물 34의 동일한 방법으로 화합물 36-37을 생성한다. 화합물 33의 동일한 방법으로 화합물 38을 생성하고, 여기서, 상응한 흐름도에서, 화합물 35로 화합물 2를 대체한다.
화합물 36-38의 스펙트럼 데이터
화합물 36
Figure pct00047
화합물 36, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.25 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 5.87-5.68 (m, 1H), 5.24-5.08 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.76-3.67 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.99-2.75 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C27H28Cl2N4O4S2 606.09이고, 실측치는 607.2[M+H]+이다.
화합물 37
Figure pct00048
화합물 37, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.86-5.68 (m, 1H), 5.22-5.09 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 7H), 2.97-2.76 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C25H29Cl2N3O5S 553.12이고, 실측치는 554.2[M+H]+이다.
화합물 38
Figure pct00049
화합물 38, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.21 (m, 3H), 7.02-6.99 (d, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.50-5.28 (m, 1H), 5.26-5.06 (m, 3H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 6H), 2.69-2.63 (m, 10H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H34Cl2N4O4 560.20이고, 실측치는 561.3[M+H]+이다.
실시예 5. 화합물 43 및 44
흐름도 4
Figure pct00050
화합물 43 및 44를 제조하기 위해, 흐름도 4 및 이하 세부사항을 참조한다.
흐름도 4.1
Figure pct00051
실온에서, 4-플루오로벤조일 이소티오시아네이트(0.28g, 1.54mmol)를 화합물 2(6-브로모-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인-1-아민)(0.29g, 1.28mmol)를 함유하는 ACN(10mL) 용액에 첨가하고 3시간동안 교반하여, 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한다. 냉수로 잔여물을 희석하고 정치시켜, 침전 고체를 얻는다. 여과법을 이용하여 침전 고체를 수집하고, 에스테르로 세척하여, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 39, N-((6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바모티오일)-4-플루오로벤즈아미드(0.44g, 1.07mmol)로 하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 4.2
Figure pct00052
1N NaOH(3mL)를 화합물 39(N-((6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바모티오일)-4-플루오로벤즈아미드)(0.44g, 1.07mmol) 및 클로로아세트산나트륨(0.25g, 2.14mmol)을 함유하는 MeCN (10mL) 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 생성한 다음 바로 반응 혼합물을 6시간동안 가열 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 40, N-(6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-N-메틸티아졸-2-아민(0.29g, 0.72mmol)을 얻는다.
흐름도 4.3
Figure pct00053
CsCO3(0.35g, 1.08mmol), Boc-피페라진(0.20g, 1.08mmol), 2-(디-t-부틸포스피노디t-부틸포스피노)비페닐(0.02g, 0.07mmol) 및 Pd(OAc)2(0.02g, 0.07mmol)를 화합물 40(N-(6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-N-메틸티아졸-2-아민)(0.29g, 0.72mmol)을 함유하는 톨루엔(10mL) 용액에 첨가하여 혼합물을 생선한다. 혼합물을 아르곤 가스로 15분간 탈기시킨 다음 바로 밤새 가열 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한 다음 바로 규조토를 이용하여 잔여물을 여과하고, EtOAc로 세척하여, 미정제 생성물을 얻는다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 41, tert-부틸4-(3-((4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.30g, 0.59mmol)를 얻는다.
흐름도 4.4
Figure pct00054
화합물 41(tert-부틸4-(3-((4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-카복실레이트)(0.30g, 0.59mmol)을 4N HCl을 함유하는 디옥산(5mL) 용액에 첨가한 다음 바로 3시간동안 교반하여, 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 42로 하고 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 4.5
Figure pct00055
K2CO3(0.49g, 3.52mmol), 2-클로로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온(0.09g, 0.59mmol) 및 촉매량의 KI를 화합물 42(4-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(6-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)티아졸-2-아민)(0.5mmol)을 함유하는 DMF(5mL) 용액에 첨가한 다음 바로 반응 혼합물을 80℃로 가열하여 밤을 새서 혼합물을 얻는다. 반응 완료 후, 공기 건조법을 이용하여 혼합물 중의 용제를 증발시킨다. 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 DCM-MeOH를 용리제로 하여, 화합물 43, 2-(4-(3-((4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온(0.23g, 0.45mmol)을 얻는다.
화합물 43의 동일한 방법으로 화합물 44를 생성한다.
화합물 43 및 44의 스펙트럼 데이터
화합물 43
Figure pct00056
화합물 43, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.17-7.15 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.88-6.85 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.84-5.80 (t, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.00-2.77 (m, 5H), 2.65-2.62 (m, 4H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H). 1.67 (br, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H32FN5O2S 521이고.23, 실측치는 522.3[M+H]+이다.
화합물 44
Figure pct00057
화합물 44, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.86 (d, 2H), 7.39-7.36 (t, 2H), 7.29-7.27 (d, 2H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.87-6.85 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.86-5.82 (t, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.00-2.75 (m, 5H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H33N5O2S 503.24이고, 실측치는 504.3[M+H]+이다.
실시예 6. 화합물 50-54
흐름도 5
Figure pct00058
화합물 50-54를 제조하기 위해, 흐름도 5 및 이하 세부사항을 참조한다.
흐름도 5.1
Figure pct00059
실온에서, 베조일 이소티오시아네이트(0.72g, 4.42mmol)를 화합물 2(6-브로모-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인-1-아민)(1.00g, 4.42mmol)를 함유하는 ACN(40mL) 용액에 첨가하고, 3시간동안 교반하여 반응 혼합물을 얻는다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고 정치하여, 침전 고체를 얻는다. 여과법을 이용하여 침전 고체를 수집하고, 에스테르로 세척하여, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 45로 하고 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 5.2
Figure pct00060
실온에서, 화합물 45(N-((6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바모티오일)벤즈아미드)(4.0mmol)를 함유하는 MeOH(20mL) 용액을 메틸아민을 함유하는 MeOH(20mL) 용액에 첨가하고, 밤새 교반하여, 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 46으로 하고 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 5.3
Figure pct00061
피리딘(0.20g, 2.53mmol)을 4-플루오로벤조일아세토니트릴(0.34g, 2.10mmol)을 함유하는 EtOH(10mL) 용액에 첨가하고, 80℃로 가열하여 15분간 지나, 반응 혼합물을 생성한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 화합물 46(1-(6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1-메틸티오우레아)(0.30g, 1.05mmol) 및 I2(0.63g, 2.50mmol)를 함유하는 EtOH(10mL) 용액을 그 중에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 1M Na2S2O3로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 DCM-MeOH를 용리제로 하여, 화합물 47, 2-((6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카르보니트릴을 얻고, 그 생성량은 0.23g(0.45mmol)이다.
흐름도 5.4
Figure pct00062
CsCO3(0.19g, 0.60mmol), Boc-피페라진(0.11g, 0.60mmol), 2-(디-t-부틸포스피노디t-부틸포스피노)비페닐(0.01g, 0.04mmol) 및 Pd(OAc)2(0.01g, 0.04mmol)를 화합물 47(2-((6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카르보니트릴)(0.17g, 0.40mmol)을 함유하는 톨루엔(5mL) 용액에 첨가하여 혼합물을 생선한다. 혼합물을 아르곤 가스로 15분간 탈기시킨 다음 바로 밤새 가열 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한 다음 바로 규조토를 이용하여 잔여물을 여과하고, EtOAc로 세척하여, 미정제 생성물을 얻는다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 48, tert-부틸4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.08g, 0.16mmol)를 얻는다.
흐름도 5.5
Figure pct00063
화합물 48(tert-부틸4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-카복실레이트)(0.08g, 0.16mmol)을 4N HCl을 함유하는 디옥산(5mL) 용액에 첨가한 다음 바로 3시간동안 교반하여, 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 49로 하고 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 5.6
Figure pct00064
K2CO3(0.13g, 0.94mmol), 2-클로로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온(0.03g, 0.19mmol) 및 촉매량의 KI를 화합물 49(4-(4-플루오로페닐)-2-(메틸(6-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)티아졸-5-카르보니트릴)를 함유하는 DMF(5mL) 용액에 첨가한 다음 바로 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고 밤을 샌다. 반응 완료 후, 풍건법을 이용하여 반응 혼합물 중의 용제를 증발시킨다. 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 DCM-MeOH를 용리제로 하여, 화합물 50, 4-(4-플루오로페닐)-2-((6-(4-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥시에틸)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카르보니트릴을 얻고, 그 생성량은 0.06g(0.11mmol)이다.
화합물 50의 동일한 방법으로 화합물 52를 생성한다. 화합물 50의 동일한 방법으로 화합물 51 및 53을 생성하고, 여기서, 상응한 흐름도에서, 화합물 35로 화합물 2 를 대체한다. 흐름도 5.1 내지 5.5 및 1.8의 동일한 방법및 상응한 시작 재료로 화합물 54를 생성한다.
화합물 50-54의 스펙트럼 데이터
화합물 50
Figure pct00065
화합물 50, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14-8.11 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 6.91-6.89 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.84 (br, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 4H), 3.08 (d, 2H), 2.98-2.84 (m, 5H), 2.67-2.65 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.12 (br, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H31FN6O2S 546.22이고, 실측치는 547.3[M+H]+이다.
화합물 51
Figure pct00066
화합물 51, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.17 (m, 5H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C30H33ClN6O2S 576.21이고, 실측치는 577.3[M+H]+이다.
화합물 52
Figure pct00067
화합물 52, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08-8.05 (d, 2H), 7.43-7.42 (d, 2H), 7.19-7.17 (d, 1H), 6.90-6.88 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.85 (br, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.17-3.16 (m, 4H), 3.08 (d, 2H), 3.02-2.82 (m, 5H), 2.67-2.64 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.1 (br, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H31ClN6O2S 562.19이고, 실측치는 563.3[M+H]+이다.
화합물 53
Figure pct00068
화합물 53, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (dd, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.60 (br, 1H), 3.13-3.10 (m, 4H), 3.06 ( s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C30H33FN6O2S 560.24이고, 실측치는 561.3[M+H]+이다.
화합물 54
Figure pct00069
화합물 54, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08-8.06 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.84 (br, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 4H), 3.05-2.86 (m, 5H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H27ClN6O2S3 622.10이고, 실측치는 623.2[M+H]+이다.
실시예 7. 화합물 58-61
흐름도 6
Figure pct00070
화합물 58-61을 제조하기 위해, 흐름도 6 및 이하 세부사항을 참조한다.
흐름도 6.1
Figure pct00071
화합물 47의 동일한 방법으로 화합물 55를 생성하고, 여기서, 4-클로로벤조일아세토니트릴로 4-플루오로벤조일아세토니트릴을 대체한다. Na2CO3(0.08g, 0.77mmol), N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산피나콜에스테르(0.16g, 0.52mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.01g, 0.01mmol)를 화합물 55(2-((6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)아미노)-4-(4-클로로페닐)티아졸-5-카르보니트릴)(0.12g, 0.26mmol)를 함유하는 DMF(5mL) 용액에 첨가하여 혼합물을 생선한다. 혼합물을 아르곤 가스로 15분간 탈기시킨 다음 바로 100℃로 가열하고 밤을 샌다. 반응 완료 후, 공기 건조법을 이용하여 혼합물 중의 용제를 증발시킨 다음 바로 규조토를 이용하여 잔여물을 여과하고, EtOAc로 세척하여, 미정제 생성물을 얻는다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 56, tert-부틸4-(3-((4-(4-클로로페닐)-5-시아노티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.14g, 0.25mmol)을 얻는다.
흐름도 6.2
Figure pct00072
화합물 56(tert-부틸4-(3-((4-(4-클로로페닐)-5-시아노티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트)(0.14g, 0.25mmol)을 4N HCl을 함유하는 디옥산(5mL) 용액에 첨가한 다음 바로 3시간동안 교반하여, 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 57로 하고 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 6.3
Figure pct00073
K2CO3(0.36g, 2.57mmol), 2-클로로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온(0.05g, 0.31mmol) 및 촉매량의 KI를 화합물 57(4-(4-클로로페닐)-2-(메틸(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노)티아졸-5-카르보니트릴)을 함유하는 DMF(5mL) 용액에 첨가한 다음 바로 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고 밤을 샌다. 반응 완료 후, 공기 건조법을 이용하여 혼합물 중의 용제를 증발시킨다. 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 DCM-MeOH를 용리제로 하여, 화합물 58, 4-(4-클로로페닐)-2-((6-(1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카르보니트릴을 얻고, 그 생성량은 0.06g(0.11mmol)이다.
흐름도 6.4
Figure pct00074
화합물 1(6-브로모인다논)(1.0g, 4.73mmol)을 함유하는 30mL의 디메틸카보네이트 및 DMF 1mL 용액을 NaH(0.86g, 60%가 광물유에 용해, 20mmol)를 함유하는 20mL의 디메틸카보네이트 교반 현탁액에 적가한다. 혼합물80℃에서 16시간동안 회류한다. 실온으로 냉각한 후, 즉시 H2O(80mL)을 첨가한다. 수상을 분리시키코, CH2Cl2(3×50mL)로 추출한다. 합병한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압 농축한다. 얻은 미정제 오일형태의 물질로 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 헥산/CH2Cl2)를 진행하여, 1.06g(83%)의 화합물 59a(6-브로모-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트)를 얻는다.
흐름도 6.5
Figure pct00075
아르곤 가스하에서, 화합물 59a(6-브로모-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트)(0.27g, 1.0mmol)를 함유하는 건조 DMSO(5mL) 용액을 교반하고, 수조에서 냉각시킨다. K2CO3(0.28g, 2.0mmol)을 첨가하여, 얻은 현탁액을 추가로 15분간 교반하고, 아이오도에탄(0.31g, 2.0mmol)을 첨가하며, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트 및 과량의 희염산 수용액을 첨가한다. 유기층을 분리시키고, 건조 및 증발시켜, 갈색 고체(화합물 59b)(0.25g, 84%)를 얻는다. 다음 단계에서, 화합물 59b의 미정제 생성물을 사용하고 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 6.6
Figure pct00076
H2O(2mL) 및 농 HCl(10mL)을 화합물 59b(메틸6-브로모-2-에틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트)(3.70g, 14.46mmol)를 함유하는 AcOH(30mL) 용액에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 회루하여 밤을 샌다. 반응 완료 후, 감압에서 용제 AcOH를 제거한다. 잔여물을 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 간수로 세척한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 , 화합물 59c 미정제 생성물(2.71g, 11.33mmol)을 얻는다. 다음 단계에서, 화합물 59c를 사용하고 추가로 정제하지 않는다.
화합물 58의 동일한 방법으로 화합물 59를 생성하고, 여기서, 상응한 시작 재료로 대체한다. 각각 화합물 58 및 59의 동일한 방법으로 화합물 60 및 61을 생성하고, 여기서, 상응한 흐름도에서, 화합물 59c로 화합물 1을 대체한다.
화합물 58-61의 스펙트럼 데이터
화합물 58
Figure pct00077
화합물 58, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08-8.05 (d, 2H), 7.44-7.41 (d, 2H), 7.34-7.18 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.90 (br, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.78-2.74 (t, 2H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C30H30ClN5O2S 559.18이고, 실측치는 560.3[M+H]+이다.
화합물 59
Figure pct00078
화합물 59, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99-7.98 (t, 2H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 5.95 (br, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C30H29Cl2N5O2S 593.14이고, 실측치는 594.3[M+H]+이다.
화합물 60
Figure pct00079
화합물 60, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09-8.06 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 4H), 2.76-2.59 (m, 7H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 6H). 1.01 (t, 3H). ESI-MS m/z 계산치는 C32H34ClN5O2S 587.21이고, 실측치는 588.3[M+H]+이다.
화합물 61
Figure pct00080
화합물 61, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.99 (br, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 6H), 2.76-2.55 (m, 9H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.25-1.24 (t, 3H). ESI-MS m/z 계산치는 C32H33Cl2N5O2S 621.17이고, 실측치는 622.3[M+H]+이다.
실시예 8. 화합물 66
흐름도 7
Figure pct00081
화합물 66을 제조하기 위해, 흐름도 7 및 이하 세부사항을 참조한다.
흐름도 7.1
Figure pct00082
TEA(0.42g, 4.13mmol) 및 디페닐포스포릴아자이드(0.68g, 2.48mmol)를 5-브로모벤조푸란-3-카르복실산(0.50g, 2.06mmol) 및 3,5-디클로로벤질알코올(0.43g, 2.48mmol)을 함유하는 톨루엔(20mL) 용액에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 가열 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 용제를 제거한다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 간수로 세척하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 62, 3,5-디클로로벤질(5-브로모벤조푸란-3-일)카바메이트(0.53g, 1.28mmol)를 얻는다.
흐름도 7.2
Figure pct00083
0℃에서, NaH(0.07g)를 화합물 62(3,5-디클로로벤질(5-브로모벤조푸란-3-일)카바메이트)(0.53g, 1.28mmol)를 함유하는 MeCN(20mL) 용액에 첨가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하여, 반응 혼합물을 생성한 다음 바로 MeI(lmL)을 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올리고 1시간동안 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화NaHCO3 및 간수로 세척하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:3의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 63, 3,5-디클로로벤질(5-브로모벤조푸란-3-일)(메틸)카바메이트(0.44g, 1.03mmol)를 얻는다.
흐름도 7.3
Figure pct00084
CsCO3(0.50g, 1.54mmol), Boc-피페라진(0.29g, 1.54mmol), 2-(디-t-부틸포스피노디t-부틸포스피노)비페닐(0.03g, 0.10mmol) 및 Pd(OAc)2(0.02g, 0.01mmol)를 화합물 63(3,5-디클로로벤질(5-브로모벤조푸란-3-일)(메틸)카바메이트)(0.44g, 1.03mmol)을 함유하는 톨루엔(10mL) 용액에 첨가하여 혼합물을 생선한다. 혼합물을 아르곤 가스로 15분간 탈기시킨 다음 바로 밤새 가열 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한 다음 바로 규조토를 이용하여 잔여물을 여과하고, EtOAc로 세척하여, 미정제 생성물을 얻는다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:3의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 64, tert-부틸4-(3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)(메틸)아미노)벤조푸란-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 얻고, 그 생성량은 0.23g(0.43mmol)이다.
흐름도 7.4
Figure pct00085
화합물 64(tert-부틸4-(3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)(메틸)아미노)벤조푸란-5-일)피페라진-1-카복실레이트)(0.23g, 0.43mmol)를 4N HCl을 함유하는 디옥산(10mL) 용액에 첨가한 다음 바로 3시간동안 교반하여, 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 65로 하고 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 7.5
Figure pct00086
0℃에서, NMM(0.17g, 1.70mmol) 및 EDCI(0.12g, 0.64mmol)를 화합물 65(3,5-디클로로벤질메틸(5-(피페라진-1-일)벤조푸란-3-일)카바메이트)(0.4mmol), 로다닌-3-아세트산(0.12g, 0.64mmol), HOBt(0.01g, 0.09mmol)를 함유하는 DCM(10mL) 혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올리고 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 간수로 세척하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:2의 DCM-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 66, 3,5-디클로로벤질메틸(5-(4-(2-(4-옥소-2-티아옥소티아졸리딘-3-일)아세틸)피페라진-1-일)벤조푸란-3-일)카바메이트(0.17g, 0.28mmol)를 얻는다.
화합물 66의 스펙트럼 데이터
화합물 66
Figure pct00087
화합물 66, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.43-7.40 (d, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.87 (br, 1H), 5.10 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산치는 C26H24Cl2N4O5S2 606.06이고, 실측치는 607.1[M+H]+이다.
실시예 9. 화합물 69
흐름도 8
Figure pct00088
화합물 69를 제조하기 위해, 흐름도 8 및 이하 세부사항을 참조한다.
흐름도 8.1
Figure pct00089
Na2CO3 (0.07g, 0.69mmol), N-Boc-1,2,3,6 -테트라하이드로피리딘-4-보론산피나콜에스테르(0.14g, 0.46mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.02g, 0.02mmol)를 화합물 63(3,5-디클로로벤질(5-브로모벤조푸란-3-일)(메틸)카바메이트)(0.10g)을 함유하는 DMF(10mL) 용액에 첨가하여 혼합물을 생선한. 혼합물을 아르곤 가스로 15분간 탈기시킨 다음 바로 100℃에서 가열하여 밤을 샌다. 반응 완료 후, 공기 건조법을 이용하여 혼합물 중의 용제를 증발시킨다, 다음 바로 규조토를 이용하여 잔여물을 여과하고, EtOAc로 세척하여, 미정제 생성물을 얻는다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 67, tert-부틸4-(3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)(메틸)아미노)벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.07g, 0.14mmol)를 얻는다.
흐름도 8.2
Figure pct00090
화합물 67(tert-부틸4-(3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)(메틸)아미노)벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트)(0.07g, 0.14mmol)을 4N HCl을 함유하는디옥산(10mL) 용액에 첨가한 다음 바로 3시간동안 교반하여, 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거하여, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 68로 하고 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 8.3
Figure pct00091
0℃에서, NMM(0.04g, 0.41mmol) 및 EDCI(0.04g, 0.20mmol)를 화합물 68(3,5-디클로로벤질메틸(5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)카바메이트)(0.14mmol), 로다닌-3-아세트산(0.04g, 0.20mmol) 및 HOBt (4.0mg, 0.03mmol)를 함유하는 DCM(10mL) 혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올리고 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 간수로 세척하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:2의 DCM-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 69, 3,5-디클로로벤질메틸(5-(1-(2-(4-옥소-2-티아옥소티아졸리딘-3-일)아세틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)카바메이트를얻고, 그 생성량은 0.03g(0.05mmol)이다.
화합물 69의 스펙트럼 데이터
화합물 69
Figure pct00092
화합물 69, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (s, 1H), 7.54-7.26 (m, 5H), 7.05 (br, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 5.09 (br, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C27H23Cl2N3O4S2 603.05이고, 실측치는 626.1[M+Na]+이다.
실시예 10. 화합물 73 및 74
흐름도 9
Figure pct00093
화합물 73 및 74를 제조하기 위해, 흐름도 9 및 이하 세부사항을 참조한다.
흐름도 9.1
Figure pct00094
60°C의 질소 가스 분위기에서, 2,4-디플로로페놀(8g, 0.0615 mol), 1,2-디브롬에탄(37.5mL, 81.75g, 0.435 mol) 및 K2CO3(27.49g, 0.198 mol)을 함유하는 아세토나이트릴(80mL) 현탁액을 밤새 교반하여, 반응 혼합물을 생성한다. 반응 혼합물을 여과하고,감압에서 여과액을 농축한다. 농축한 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 5%에틸 아세테이트를 함유하는 석유에테르를 용리제로 하여, 중간 화합물 (9.93g), 1-(2-브로모에톡시)2,4-디플루오로벤젠을 얻고, 이는 무색 액체이며, 그 생성량은 9.93g이다. 100℃에서, 6-브로모-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인-1-아민(0.5g, 2.2mmol), 상술한 중간 화합물(1-(2-브로모에톡시) 2,4-디플루오로벤젠)(0.79g, 3.3mmol), KI (0.35g, 2.2mmol) 및 탄산 칼륨(0.73g, 5.28mmol)을 함유하는 건조 N,N'-디메틸포름아미드(15mL) 혼합물을 밤새 교반하고 혼합물을 진공에서 농축하며, 잔여물을 물(25mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하며, 물로 세척하여, 얻은 유기층을 합병한다. 유기층을 건조 및 증발시켜, 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 5:1 내지 2:1의 n-Hex-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 70, 6-브로모-N-(2-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(0.516g, 61%)을 얻는다.
흐름도 9.2
Figure pct00095
CsCO3(0.623g, 1.91mmol), Boc-피페라진(0.34g, 1.83mmol), 2-(디-t-부틸포스피노디t-부틸포스피노)비페닐(0.046g, 0.15mmol) 및 Pd(OAc)2(0.041g, 0.18mmol)를 화합물 70(6-브로모-N-(2-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)-N-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민)(0.585g, 1.53mmol)을 함유하는 톨루엔(3mL) 용액에 첨가하여, 혼합물을 생성한다. 혼합물을 아르곤 가스로 15분간 탈기시킨 다음 바로 80℃에서 가열하여 밤을 샌다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한 다음 바로 규조토를 이용하여 잔여물을 여과하고, EtOAc로 세척하여, 미정제 생성물을 얻는다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 1:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 71, tert-부틸4-(3-((2-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.26g, 35%)을 얻는다.
흐름도 9.3
Figure pct00096
0℃에서, 4N HCl(1,4-디옥산에 용해, 1.5mL)을 화합물 71(tert-부틸4-(3-((2-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)피페라진-1-카복실레이트)(258mg, 0.529mmol)을 함유하는 건조 CH2Cl2(4.0mL) 용액에 첨가하여 혼합물을 생선한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. TLC를 이용하여 완료된 반응을 확인한다. 그 후, 포화 NaHCO3을 혼합물에 첨가한 다음 바로 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 얻은 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여, 갈색 미정제 생성물(226mg, 99%)을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 72, N-(2-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)-N-메틸-6-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민으로 하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 9.4
Figure pct00097
K2CO3(0.07g, 0.15mmol), 2-클로로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온(0.05g, 0.32mmol)을 화합물 72(N-(2-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)-N-메틸-6-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민)(0.10 g)를 함유하는 MeCN(2mL) 용액에 첨가한 다음 바로 반응 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 20:1의 DCM-MeOH를 용리제로 하여, 화합물 73을 얻고, 그 생성량은 32 mg(25%)이다.
화합물 73 및 74의 스펙트럼 데이터
화합물 73
Figure pct00098
화합물 73, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d,1H), 6.99 (s, 1H), 6.91-6.81 (m, 3H), 6.79-6.73 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.45 (q, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4.12-4.05 (m, 3H), 3.90 (dd, 1H), 3.20-3.12 (m, 4H), 3.08 (d, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.09-1.81 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C27H34F2N4O3 500.26이고, 실측치는 501.3[M+H]+이다.
화합물 74
Figure pct00099
화합물 74, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 2H), 4.68 (br, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.13-4.05 (m, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (br, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.58 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H36F2N4O3 514.28이고, 실측치는 515.4[M+H]+이다.
실시예 11. 화합물 82
흐름도 10
Figure pct00100
화합물 82를 제조하기 위해, 흐름도 10 및 이하 세부사항을 참조한다.
흐름도 10.1
Figure pct00101
0℃에서, 디이아조아세트산에틸(1.38g, 12.09mmol)을 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드(1.21g, 6.05mmol) 및 50%w/w HBF4ㆍEt2O(0.20g, 0.60mmol)를 함유하는 DCM(30mmol) 혼합물에 적가하여 첨가하여, 반응 혼합물을 생성한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올리고, 1시간동안 교반한다. 헤미아세탈 중간체 형성 후, 농H2SO4(3mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 1시간동안 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 반응 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하여 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 75, 에틸 5-브로모벤조푸란-3-카복실레이트로 하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 10.2
Figure pct00102
실온에서, 1N LiOH(6mmol)를 에틸 5-브로모벤조푸란-3-카복실레이트(1.00g, 3.72mmol)를 함유하는 THF(20mmol) 용액에 첨가하고, 밤새 교반하여 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 1N HCl로 산성화하고, 여과접으로 침천 고체를 수집하며, 냉수 및 헥산으로 정제하여, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 76, 5-브로모벤조푸란-3-카르복실산으로 하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 10.3
Figure pct00103
0℃에서, TEA(0.51g, 5.02mmol) 및 이소부틸 클로로포메이트(0.68g, 4.98mmol)를 5-브로모벤조푸란-3-카르복실산(1.00g, 4.15mmol)을 함유하는 THF(20mL) 용액에 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 교반하여, 혼합물을 얻는다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한다. 잔여물을 EtOAc에 용해하고, 1N HCl, 포화NaHCO3 및 간수로 세척하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여, 미정제 혼성 무수물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 혼성 무수물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
0℃에서, NaBH4(0.16g, 4.15mmol)를 혼성 무수물을 함유하는 MeOH(20mL) 용액에 추가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올리고, 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한. 잔여물을 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여, 미정제 (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다. 실온에서, SOCl2(5mL)를 (5-브로모벤조푸란-3-일)메탄올을 함유하는 Et2O(20mL) 용액에 첨가하고, 3시간동안 교반하여, 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거한, 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 78, 5-브로모-3-(클로로메틸)벤조푸란(0.56g, 2.26mmol)을 얻는다.
흐름도 10.4
Figure pct00104
3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로판니트릴(1g, 5.58mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 용제를 제거한다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 간수로 세척한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 다음 단계에서, 미정제 생성물78a, (E)-2-(4-클로로벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴로니트릴(1.15g, ~88%)을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 10.5
Figure pct00105
농 HCl(0.1mL) 및 히드라진 수화물(0.3 g)을 화합물 78a((E)-2-(4-클로로벤조일)-3-(디메틸아미노)아크릴로니트릴)(1.15g, 4.9mmol)를 함유하는 EtOH(10mL) 용액에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간동안 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 용제를 제거한다. 잔여물을 냉수로 희석하고 정치하여, 침전 고체를 얻는다. 여과법을 이용하여 침전 고체를 수집하여, 미정제 생성물 화합물 78b(0.81g, 수율81%)를 얻는다. 다음 단계에서, 화합물 78b를 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 10.6
Figure pct00106
0℃에서, NaH(0.18g)를 화합물 78b(0.16g, 0.79mmol)를 함유하는 DMF(10mL) 용액에 첨가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하여, 반응 혼합물을 생성한 다음 바로 화합물 78(5-브로모-3-(클로로메틸)벤조푸란)(0.16g, 0.65mmol)을 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 올리고, 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 풍건법을 이용하여 반응 혼합물 중의 용제를 증발시킨 다음 바로 잔여물을 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 5:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 79, 1-((5-브로모벤조푸란-3-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(0.18g, 0.42mmol)를 얻는다.
흐름도 10.7
Figure pct00107
Na2CO3(0.29g, 2.74mmol), 보로닉 에스테르(boronic ester)(0.56g, 1.81mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.07g, 0.09mmol)를 1-((5-브로모벤조푸란-3-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(0.37g, 0.90mmol)을 함유하는 DMF(10mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 Ar 가스로 15분간 탈기시킨 다음 바로 100℃에서 가열하고 밤을 샌다. 반응 완료 후, 공기 건조법을 이용하여 혼합물 중의 용제를 증발시킨 다음 바로 규조토를 이용하여 잔여물을 여과하고, EtOAc로 세척하여, 미정제 생성물을 얻는다. 진공에서 농축한 후, 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 5:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 80, tert-부틸4-(3-((3-(4-클로로페닐)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.26g, 0.50mmol)를 얻는다.
흐름도 10.8
Figure pct00108
tert-부틸4-(3-((3-(4-클로로페닐)-4-시아노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.26g, 0.50mmol)를 4N HCl을 함유하는 디옥산(10mL) 용액에 첨가한 다음 바로 3시간동안 교반하여, 혼합물을 생성한다. 반응 완료 후, 감압에서 혼합물 중의 용제를 제거하여, 미정제 생성물을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 화합물 81, 3-(4-클로로페닐)-1-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴로 하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 10.9
Figure pct00109
K2CO3 (0.20g, 1.45mmol), 알킬 클로라이드(0.07g, 0.47mmol) 및 촉매량의 KI를 3-(4-클로로페닐)-1-((5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 함유하는 DMF(3mL) 용액에 첨가한 다음 바로 반응 혼합물을 80℃에서 가열하여 밤을 샌다. 반응 완료 후, 풍건법을 이용하여 반응 혼합물 중의 용제를 증발시킨다. 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 얻은 유기층을 합병한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 EtOAc-MeOH를 용리제로 하여, 화합물 82, 3-(4-클로로페닐)-1-((5-(1-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥시에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 얻고, 그 생성량은 0.09g(0.17mmol)이다.
화합물 82의 스펙트럼 데이터
화합물 82
Figure pct00110
화합물 82, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.93 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 5H), 5.98 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2.78-2.75 (t,2H), 2.56 (s, 2H). 1.92-1.6 (br, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H26ClN5O3 527.17이고, 실측치는 528.3[M+H]+이다.
실시예 12. 화합물 85
흐름도 11
Figure pct00111
화합물 85를 제조하기 위해, 흐름도 11 및 이하 세부사항을 참조한다.
흐름도 11.1
Figure pct00112
0℃에서, 메틸2-머캅토아세테이트(methyl 2-mercaptoacetate)(6.65mL, 74.3mmol)를5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(7.43g, 37.15mmol)을 함유하는 DMF 냉용액에 적가하여 첨가한다. 0℃에서, 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음 바로 加入칼륨터트-부톡사이드(8.4g, 74.5mmol)를 첨가하고, 격렬하게 15분간 교반한다. 0℃에서 0.5시간동안 교반한 후, 온도를 실온으로 올리고, 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉한다. 여과법을 이용하요 얻은 침전물을 수집하고 건조시켜, 9.8g의 백색 고체 화합물 83(메틸3-아미노-5-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실레이트)을 얻고, 그 수율은 92%이다.
흐름도 11.2
Figure pct00113
피페라진(1.56mL, 14.1mmol, 5.3 eq)을 화합물 83(메틸3-아미노-5-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실레이트)(0.76g, 2.66mmol, 1 eq)을 함유하는 1-메틸-2-피롤리디논(4.5mL) 용액에 첨가한다. 반응은 130°C에서 밤새 교반한다. 얼음을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물은 물로 두번 세정하고, 건조시키며 진공에서 농축한다. 미정제 재료를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 30% 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용리시켜, 화합물 84 (5-브로모벤조[b]티오펜-3-아민)(460mg, 76%)을 얻는다.
화합물 84를 시작으로 하여 화합물 85를 생성하고, 이는 흐름도 2.1, 7.2 및 8.1 내지 8.3에 따른다.
화합물 85의 스펙트럼 데이터
화합물 85
Figure pct00114
화합물 85, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.45-7.26 (m, 5H), 6.94 (br, 1H), 6.06-5.99 (m, 1H), 5.03 (br, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 2H) ESI-MS m/z 계산치는 C27H23Cl2N3O4S3 619.02이고, 실측치는 642.3 [M+Na]+이다.
흐름도 12
Figure pct00115
흐름도 12.1
Figure pct00116
0℃에서, 3-클로로-5-메틸벤조산(0.50g, 2.93mmol)을 LAH(0.17g, 4.40mmol)를 함유하는 THF(30mL) 용액에 천천히 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 RT로 천천히 올리고, 3시간동안 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 용제를 제거한다. 잔여물을 1N HCl로 급냉하고, EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 화합물 86(3-클로로-5-메틸벤질알콜)(0.45g, 2.87mmol, 수율98%)을 얻는다. 다음 단계에서, 미정제 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 12.1의 동일한 방법으로 화합물 87, 88, 89, 90 및 91을 합성한다.
흐름도 1.3, 1.4, 1.5 및 1.8의 동일한 방법으로, 화합물 86, 87, 88, 89, 90 및 91을 배합하여, 각각 화합물 92, 93, 94, 95, 96 및 97을 합성한다.
화합물 92
Figure pct00117
화합물 92, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.06 (m, 6H), 6.02-5.99 (d, 2H), 5.94-5.76 (m, 1H), 5.18-5.08 (m, 2H), 4.91-4.85 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 3H), 2.53-2.35 (m, 3H), 2.35 (s, 3H) ESI-MS m/z 계산치는 C29H30ClN3O4S2 583.14이고, 실측치는 606.5[M+Na]+이다.
화합물 93
Figure pct00118
화합물 93, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.51 (m, 2H), 7.29-7.10 (m, 4H), 6.03-5.99 (d, 1H), 5.91-5.73 (m, 1H), 5.28-5.21 (m, 2H), 4.91-4.84 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H) ESI-MS m/z 계산치는 C29H27ClF3N3O4S2 637.11이고, 실측치는 638.1[M+H]+이다.
화합물 94
Figure pct00119
화합물 94, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.10 (m, 6H), 6.03-5.98 (d, 1H), 5.93-5.75 (m, 1H), 5.27-5.19 (m, 2H), 4.90-4.84 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.52-2.42 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H) ESI-MS m/z 계산치는 C30H30F3N3O4S2 617.16이고, 실측치는 640.1[M+Na]+이다.
화합물 95
Figure pct00120
화합물 95, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85-7.82 (m, 3H), 7.28-7.11 (m, 3H), 6.03-5.98 (d, 1H), 5.91-5.75 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.90-4.84 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65-2.40 (m, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H) ESI-MS m/z 계산치는 C30H27F6N3O4S2 671.13이고, 실측치는 694.1[M+Na]+이다.
화합물 96
Figure pct00121
화합물 96, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.14 (m, 6H), 6.04-5.99 (d, 1H), 5.94-5.75 (m, 1H), 5.36-5.21 (m, 2H), 4.90-4.85 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 3H), 2.45-2.00 (m, 1H) ESI-MS m/z 계산치는 C28H27Cl2N3O4S2 603.08이고, 실측치는 626.1[M+Na]+이다.
화합물 97
Figure pct00122
화합물 97, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.29 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.42-7.22 (m, 5H), 6.05 (d, 1H, J=15.6Hz), 5.93-5.88 (m, 1H), 4.88 (d, 2H, J=24 Hz), 4.25 (s, 2H), 4.11(s, 2H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.81 (d, 3H, 20.8 Hz), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.57-2.50 (m,2H), 2.17-2.02 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H27ClFN3O4S2 587.111이고, 실측치는 588.1[M+H]+이다.
흐름도 13
Figure pct00123
흐름도 13.1
Figure pct00124
0℃에서, 디이아조아세트산에틸(1.8g, 15.77mmol)을 함유하는 DCM(15mL) 용액을 5'-브로모-2'-하이드록시아세토페논(2.1g, 9.95mmol) 및 HBF4ㆍEt2O(0.32g, 1mmol)를 함유하는 DCM(15mL) 혼합물에 천천히 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 RT로 천천히 올리고, 2시간동안 교반한다. 다음 바로, 농 H2SO4(1.3 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 20분간 추가로 교반한다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Na2CO3으로 중화시키고, 감압에서 용제를 제거한다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 98(에틸 5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-카복실레이트)(2.30g, 8.12mmol, 수율82%)을 얻는다.
흐름도 13.2
Figure pct00125
1N LiOH(5mL)를 화합물 98(0.74g, 2.62mmol)을 함유하는 THF(20mL) 및 MeOH(20mL) 용액에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간동안 가열 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 용제를 제거한다. 잔여물을 1N HCl로 산성화한다. 여과법을 이용하여 침전 고체를 수집하여, 화합물 99(5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-카르복실산)(0.52g, 2.06mmol, 수율78%)를 얻는다.
흐름도 13.3
Figure pct00126
TEA(0.40g, 3.92mmol) 및 디페닐포스포릴아자이드(0.65g, 2.35mmol)를 화합물 99(0.50g, 1.96mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질알콜(0.42g, 2.35mmol)을 함유하는 톨루엔(30mL) 용액에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 가열 회류한다. 반응 완료 후, 감압에서 용제를 제거한다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 간수로 세척한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여, 화합물 100(3,5-비스(프리플루오로메틸)벤질(5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)카바메이트)(0.94g, 1.90mmol, 수율97%)을 얻는다. 다음 단계에서, 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 13.4
Figure pct00127
0℃에서, NaH(0.06g, 1.51mmol)를 화합물 100(0.50g, 1.01mmol)을 함유하는 ACN(20mL) 용액에 첨가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 다음 바로, MeI(0.50mL)을 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 RT로 천천히 올리고, 1시간동안 교반한다. 반응 완료 후, 감압에서 용제를 제거한다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 간수로 세척한다. 합병한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:3의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 101(3,5-비스(프리플루오로메틸)벤질(5-브로모-2-메틸벤조푸란-3-일)(메틸)카바메이트)(0.38g, 0.74mmol, 수율73%)을 얻는다.
흐름도 1.4, 1.5 및 1.8의 동일한 방법으로, 화합물 101을 배합하고, 화합물 102를 합성한다. 화합물 102의 동일한 방법으로 화합물 103을 합성한다.
화합물 102
Figure pct00128
화합물 102, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.21 (m, 6H), 6.01-5.96 (d, 1H), 5.37-5.19 (m, 2H), 4.91-4.85 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.35 (s, 3H) ESI-MS m/z 계산치는 C30H25F6N3O5S2 685.11이고, 실측치는 708.1[M+Na]+이다.
화합물 103
Figure pct00129
화합물 103, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.27 (m, 6H), 6.00-5.95 (d, 1H), 5.36-5.20 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.18-4.14 (d, 2H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H) ESI-MS m/z 계산치는 C28H26F6N2O6S 632.14이고, 실측치는 655.1[M+Na]+이다.
흐름도 13.5
Figure pct00130
흐름도 13.4의 동일한 방법으로, 요오드화에틸을 배합하여, 화합물 104를 합성한다.
흐름도 1.4, 1.5 및 1.8의 동일한 방법으로, 화합물 104를 배합하여, 화합물 105를 합성한다.
화합물 105
Figure pct00131
화합물 105, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.26 (m, 6H), 6.00-5.95 (d, 1H), 5.38-5.15 (m, 2H), 4.91-4.85 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.85-3.70 (m, 4H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.21-1.17 (t, 3H) ESI-MS m/z 계산치는 C31H27F6N3O5S2 699.13이고, 실측치는 722.1[M+Na]+이다.
흐름도 14
Figure pct00132
흐름도 14.1
Figure pct00133
Cs2CO3(1.5g, 4.60mmol)을 함유하는 DMSO를 4-브로모-2-요오드아닐린(1.38g, 4.6mmol), 아세토아세트산에틸(0.67g, 5.1mmol), CuI(0.1g, 0.52mmol) 및 BINOL(0.2g, 0.70mmol)을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고 밤을 샌다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 희석한다. 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 화합물 106(에틸 5-브로모-2-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트)(1.17g, 4.15mmol, 수율90%)을 얻는다. 다음 단계에서, 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 14.2
Figure pct00134
0℃에서, NaH(0.25g, 6.23mmol)를 화합물 106(1.17g, 4.15mmol)을 함유하는 DMF 용액에 첨가하고, 10분간 교반한 다음 바로 MeI(0.88g, 6.23mmol)을 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 RT로 천천히 올리고, 30분간 교반한다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석한다. 여과법을 이용하여 침전 고체를 수집하고, 물로 세척하여, 화합물 107(에틸 5-브로모-1,2-디메틸-1H-인돌-3-카복실레이트)(1.13g, 3.83mmol, 수율92%)을 얻는다. 다음 단계에서, 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 14.3
Figure pct00135
2N NaOH(10mL)를 화합물 107(1.13g, 3.83mmol)을 함유하는 MeOH/THF(40mL, 3:1) 용액에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 회루하여 밤을 샌다. 반응 완료 후, 감압에서 용제를 제거한 다음 1N HCl로 산성화한다. 여과법을 이용하여 침전 고체를 수집하고, 물로 세척하여, 화합물 108(5-브로모-1,2-二메틸-1H-인돌-3-카르복실산)(0.98g, 3.65mmol, 수율95%)을 얻는다. 다음 단계에서, 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 13.3, 13.4, 흐름도 1.4, 1.5 및 1.8의 동일한 방법으로, 화합물 108을 배합하여, 화합물 109를 합성한다.
화합물 109
Figure pct00136
화합물 109, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.26 (m, 6H), 6.02-5.97 (d, 1H), 5.32-5.06 (m, 2H), 4.92-4.86 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H) ESI-MS m/z 계산치는 C31H28F6N4O4S2 698.15이고, 실측치는 721.1[M+Na]+이다.
흐름도 15
Figure pct00137
흐름도 15.1
Figure pct00138
0℃에서, 디이아조아세트산에틸(3.6g, 31.54mmol)을 함유하는 DCM(20mL) 용액을 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데히드(4.6g, 19.91mmol) 및 HBF4ㆍEt2O(0.64g, 2mmol)를 함유하는 DCM(50mL) 혼합물에 천천히 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물의 온도를 RT로 천천히 올리고, 밤새 교반한다. 다음 바로, 농 H2SO4(2.6 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간동안 추가로 교반한다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Na2CO3으로 중화시키고, 감압에서 용제를 제거한다. 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 10:1의 헥산-EtOAc를 용리제로 하여, 화합물 110(에틸 5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-카복실레이트)(1.9g, 6.35mmol, 수율32%)을 얻는다.
흐름도 15.2
Figure pct00139
2N NaOH(10mL)를 화합물 110(0.96g, 3.21mmol)을 함유하는 MeOH/THF(40mL, 3:1) 용액에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 회루하여 밤을 샌다. 반응 완료 후, 감압에서 용제를 제거한 다음 1N HCl로 산성화한다. 여과법을 이용하여 침전 고체를 수집하고, 물로 세척하여, 화합물 111(5-브로모-7-메톡시벤조푸란-3-카르복실산)(0.80g, 2.95mmol, 수율92%)을 얻는다. 다음 단계에서, 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 13.3, 13.4, 흐름도 1.4, 1.5 및 1.8의 동일한 방법으로, 화합물 111을 배합하여, 화합물 112를 합성한다.
화합물 112
Figure pct00140
화합물 112, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.57 (m, 3H), 7.00-6.86 (m, 3H), 6.00-5.94 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.91-4.85 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 2H) ESI-MS m/z 계산치는 C30H25F6N3O6S2 701.11이고, 실측치는 724.1[M+Na]+이다.
화합물 113
Figure pct00141
화합물 113, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.27 (m, 6H), 6.00-5.95 (d, 1H), 5.36-5.20 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.18-4.14 (d, 2H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H) ESI-MS m/z 계산치는 C28H26F6N2O6S 632.14이고, 실측치는 655.1[M+Na]+이다.
흐름도 16
Figure pct00142
흐름도 16.1
Figure pct00143
NaH(2.2 g)를 무수 디메틸카보네이트(50mL)에 첨가한 다음 바로 6-브로모-1-인다논(3.0g, 14.21mmol)을 함유하는 디메틸카보네이트(10mL) 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, DMF(1mL)를 반응 혼합물에 첨가한 다음 바로 80℃에서 가열하여 밤을 샌다. 반응 완료 후, 감압에서 디메틸카보네이트를 제거한다. 잔여물을 물로 희석하고, 여과법을 이용하여 침전 고체를 수집하여 화합물 114(메틸 6-브로모-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트)(2.7g, 10.03mmol, 수율71%)를 얻는다. 다음 단계에서, 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 16.2
Figure pct00144
K2CO3(2.8g, 20.26mmol) 및 MeI(3.0g, 21.14mmol)을 화합물 114(2.7g, 10.03mmol)를 함유하는 DMSO(50mL) 용액에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 반응물을 물로 희석하고, 여과법을 이용하여 침전 고체를 수집하여 화합물 115(메틸 6-브로모-2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트)(2.6g, 9.18mmol, 수율91%)를 얻는다. 다음 단계에서, 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 16.3
Figure pct00145
화합물 115(2.6g, 9.18mmol)를 농 HCl(10mL) 및 AcOH(30mL)을 함유하는 혼합물에 용해시키고, 65oC에서 5시간 가열한다. 반응 완료 후, 감압에서 디메틸카보네이트를 제거한다. 잔여물을 포화 NaHCO3으로 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 화합물 116(6-브로모-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온)(1.55g, 6.89mmol, 수율75%)을 얻는다. 다음 단계에서, 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5 및 1.8의 동일한 방법으로, 화합물 116을 배합하여, 화합물 117을 합성한다.
화합물 117
Figure pct00146
화합물 117, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.05 (m, 6H), 6.06-6.02 (d, 1H), 5.69-5.40 (m, 1H), 5.18-5.14 (m, 2H), 4.90-4.84 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.28-1.08 (m, 4H) ESI-MS m/z 계산치는 C29H29Cl2N3O4S2 617.10이고, 실측치는 640.1[M+Na]+이다.
흐름도 16.1, 16.2, 16.3의 동일한 방법으로,요오드화에틸을 배합하여, 화합물 118을 합성한다. 유사한 방법으로 화합물 117을 합성하고, 전구 물질 화합물 118로 화합물 119를 합성한다.
화합물 119
Figure pct00147
화합물 119, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.25 (m, 6H), 6.07-6.02 (d, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.91-4.84 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.74-2.47 (m, 7H), 1.37-1.24 (m, 2H), 1.04-0.98 (m, 3H) ESI-MS m/z 계산치는 C30H31Cl2N3O4S2 631.11이고, 실측치는 654.4[M+Na]+이다.
화합물 119를 합성하는 동일한 방법으로, 화합물 18 및 22의 상응 전구 물질을 배합하여, 각각 화합물 120 및 121을 합성한다.
화합물 120
Figure pct00148
화합물 120, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.16 (m, 6H), 6.08-6.02 (d, 1H), 5.74-5.61 (m, 1H), 5.21-5.08 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 6H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.74-2.46 (m, 11H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 3H) ESI-MS m/z 계산치는 C31H37Cl2N3O4 585.22이고, 실측치는 586.6[M+H]+이다.
화합물 121
Figure pct00149
화합물 121, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.17 (m, 6H), 6.06-6.01 (d, 1H), 5.74-5.61 (m, 1H), 5.23-5.08 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 3H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 4H), 2.70-2.45 (m, 6H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 3H) ESI-MS m/z 계산치는 C28H32Cl2N2O5S 578.14이고, 실측치는 601.5[M+Na]+이다.
흐름도 17
Figure pct00150
흐름도 17.1
Figure pct00151
N-하이드록시아세트아미드(2.63g, 35.0mmol)를 DMF(100mL)에 용해시킨 다음 바로 1부(one portion)의 t-BuOK(3.93g, 35.0mmol)를 첨가한다. 온도를 30°C로 올린다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(7g, 35.0mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 별도 1부의 t-BuOK(1.96g, 17.5mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 교반한다. 혼합물을 간수 및 CH2Cl2에 넣고, 각 층을 분리시킨다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, EtOAc/헥산(1/2)를 용리제로 하여, 화합물 122(5-브로모벤조[d]아이소옥사졸-3-아민)(5-Bromobenzo[d]isoxazo-3-amine) (4.59g, 62%)을 얻고, 유백색 고체이다.
흐름도 17.2
Figure pct00152
실온의 Ar 환경에서, 5-브로모벤조[d]아이소옥사졸-3-아민(1g, 4.694mmol) 및 붕산(2.9g, 9.388mmol)을 함유하는 탈기를 거친 디옥산(30mL) 혼합물 용액을 교반한 다음 2M Na2CO3(aq) (7mL, 14.08mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(175mg, 0.235mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 규조토를 통해 용액을 여과하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 에틸 아세테이트/헥산=1/2를 용리제로 하여, 필요한 생성물 화합물 123(1.03g, 70%)을 얻고, 백색 고체이다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.13 (s, 1H), 4.09 (br. s, 2H), 3.67 (br. s, 2H), 2.59 (br. s, 2H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치는 C17H21N3O3 315.158이고, 실측치는 316.1[M+H]+이다.
흐름도 17.3
Figure pct00153
0℃에서, 화합물 123(430mg, 1.363mmol), 트리포스겐(405mg, 1.363mmol) 및 Et3N(0.57mL, 4.09mmol)을 함유하는 THF 혼합물 용액을 교반한 다음 바로 반응의 온도를 실온으로 올린다. 2시간동안 교반한 후, 3,5-디클로로벤질알코올(266mg, 1.5mmol) 및 Et3N(0.57mL, 4.09mmol)을 함유하는 THF 용액을 반응 용액에 첨가하고, 회류 교반하여 밤을 샌다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq)으로 세정하며, MaSO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, EtOAc/헥산(1/5)를 용리제로 하여, 필요한 생성물 화합물 124(360mg, 51%)를 얻고, 백색 고체이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H, NH), 8.08 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=1.8, 8.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.36-7.33 (m, 3H), 6.04 (br. s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.56 (br. s, 2H), 1.50 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치는 C25H25Cl2N3O5 517.117이고, 실측치는 518.1[M+H]+이다.
흐름도 17.4
Figure pct00154
화합물 124(100mg, 0.193mmol)를 DMF(2mL)에 용해시킨, 다음 바로 0℃에서NaH(10mg, 0.251mmol)를 첨가한다. 0 ℃ 분위기에서 15분간 교반한 후, 0 ℃에서 MeI(0.014mL, 0.231mmol)을 반응 용액에 첨가한다. 반응의 온도를 실온으로 올린다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl(aq)로 세정하며, 에틸 아세테이트로 수상을 추출한다. 합병한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축한다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 에틸 아세테이트/헥산=1/5를 용리제로 하여, 필요한 생성물 화합물 125(80mg, 78%의 단계)를 얻고, 무색 오일 형태의 물질이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (dd, 1H, J=0.9, 6.6 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 5.93 (br. s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.07 (br. s, 2H), 3.63 (t, 2H, J=4.2 Hz), 3,56 (s, 3H), 2.44 (br.s, 2H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산치는 C26H27Cl2N3O5 531.133이고, 실측치는 532.1[M+H]+이다.
흐름도 17.4의 동일한 방법으로, 요오드화에틸을 배합하여, 화합물 126을 합성한다.
흐름도 1.5 및 1.8의 동일한 방법으로, 화합물 124, 125, 126을 배합하여, 각각 화합물 127, 128, 129를 합성한다.
화합물 127
Figure pct00155
화합물 127, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (br s, 1H, NH), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=11.6 Hz), 7.49 (d, 1H, J=11.6 Hz), 7.34 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.05 (d, 1H, J=14.4 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.88 (d, 2H, J=21.2 Hz), 4.25 (d, 2H, J=3.2 Hz), 4.09 (s, 2H), 3.80 (dt, 2H, J=7.2, 32 Hz), 2.66 (d, 2H, J=55.6 Hz), . ESI-MS m/z 계산치는 C25H20Cl2N4O5S2 590.025이고, 실측치는 613 [M+Na]+이다.
화합물 128
Figure pct00156
화합물 128, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.52 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 4H), 5.96 (d, 1H, J=19.6 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.89 (d, 2H, J=23.6 Hz), 4.24 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.78 (d, 2H, J=33.2 Hz), 3.58 (s, 3H), 2.56 (d, 2H, J=43.6 Hz). ESI-MS m/z 계산치는 C26H22Cl2N4O5S2 604.041이고, 실측치는 627 [M+Na]+이다.
화합물 129
Figure pct00157
화합물 129, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.46 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=22.8 Hz), 7.18 (s, 2H), 5.95 (d, 1H, J=20 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.88 (d, 2H, J=24 Hz), 4.23 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.00 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.78 (dt, 2H, J=5.6, 33.2 Hz), 2.55 (d, 2H, J=44.8 Hz), 1.36 (t, 3H, J=6.8 Hz). ESI-MS m/z 계산치는 C27H24Cl2N4O5S2 618.041이고, 실측치는 641 [M+Na]+이다.
화합물 9의 동일한 방법으로, 화합물 130을 합성하고, 여기서, 에틸아민으로 흐름도 1.1 중의 메틸아민.
화합물 130
Figure pct00158
화합물 130, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.07 (m, 6H), 6.01-5.94 (m, 1H), 5.80-5.46 (m, 1H), 5.17-5.03 (m, 2H), 4.88 (d, 2H, J=23.2 Hz), 4.22 (s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.53-2.47 (m,2H), 2.17-1.99 (m, 1H), 1.11-1,17 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H29Cl2N3O4S2 617.098이고, 실측치는 618.1[M+H]+이다.
화합물 127의 동일한 방법으로, 전구 물질 화합물 89를 배합하여, 화합물 131을 합성한다.
화합물 131
Figure pct00159
화합물 131, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (br s, 1H, NH), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.07 (d, 1H, J=14.8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.88 (d, 2H, J=22.4 Hz), 4.26 (s,2H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (dt, 2H, J=5.6, 31.2 Hz), 2.68 (d, 2H, J=54.4 Hz), . ESI-MS m/z 계산치는 C27H20F6N4O5S2 658.078이고, 실측치는 659.1[M+H]+이다.
화합물 128 및 129의 동일한 방법으로, 전구 물질 화합물 89를 배합하여, 각각 화합물 132 및 133을 합성한다.
화합물 132
Figure pct00160
화합물 132, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.79 (m, 3H), 7.65-7.51 (m, 3H), 5.98 (d, 1H, J=20.0 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.87 (d, 2H, J=23.2 Hz), 4.23 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.78 (dt, 2H, J=5.6, 33.2 Hz), 3.59 (s, 3H), 2.58 (d, 2H, J=46.4 Hz). ESI-MS m/z 계산치는 C28H22F6N4O5S2 672.094이고, 실측치는 673.1[M+H]+이다.
화합물 133
Figure pct00161
화합물 133, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.73 (m, 3H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.97 (d, 1H, J=21.2 Hz), 5.37 (s, 2H), 4.87 (d, 2H, J=23.2 Hz), 4.23 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.00 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.77 (dt, 2H, J=5.6, 33.6 Hz), 2.57 (d, 2H, J=45.6 Hz), 1.37 (t, 3H, J=6.8 Hz). ESI-MS m/z 계산치는 C29H24F6N4O5S2 686.109이고, 실측치는 687.1[M+H]+이다.
흐름도 18
Figure pct00162
흐름도 18.1
Figure pct00163
0℃의 질소 분위기에서, NaH(330mg, 8.26mmol)를 트리에틸포스포노아세테이트(0.82mL, 4.13mmol)를 함유하는 건조를 거친 THF 용액에 천천히 첨가한다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 3,5-디클로로벤즈알데히드(723mg, 4.13mmol)를 반응 용액에 첨가하고, 온도를 실온으로 올린다. 2시간동안 교반한 후, H2O를 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 증발 후, 미정제 생성물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, 에틸 아세테이트/헥산=1/10를 용리제로 하여, 에스테르 생성물 화합물 134(800mg, 80%)를 얻고, 백색 고체이다.
흐름도 18.2
Figure pct00164
실온의 H2 분위기에서, 화합물 134 및 5% Pd/C를 함유하는 메탄올 혼합물 용액을 밤새 교반한다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 MeOH에 용해시킨 다음 1N NaOH(aq)를 첨가한다. 혼합물 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응을 1N HCl(aq)로 급냉시킨다. 증발 후, 다음 단계에서, 화합물 135 미정제 생성물을 사용하고, 추가로 정제하지 않는다.
흐름도 18.3
Figure pct00165
실온에서, 화합물 2(150mg, 0.664mmol), EDCI(192mg, 0.996mmol), HOBt(52mg, 0.332mmol) 및 NMM(0.2mL, 1.996mmol)를 함유하는 혼합물 용액 및 화합물 135(250mg, 0.968mmol)를 함유하는 DCM을 밤새 교반한다. 반응 용액을 DCM으로 희석하고, 포화NH4Cl(aq)로 세정하며, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 잔여물을 플래쉬컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, EtOAc/헥산(1/1)를 용리제로 하여, 필요한 생성물화합물 136(360mg, 51%)을 얻는다.
흐름도 1.4, 1.5 및 1.8의 동일한 방법으로, 화합물 136을 배합하여, 화합물 137을 합성한다.
화합물 137
Figure pct00166
화합물 137, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.20 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.84 (d, 2H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.86-3.65 (m, 1H), 2.97-2.60 (m, 8H), 2.58-2.32 (m, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C29H29Cl2N3O3S2 601.10이고, 실측치는 624.1 [M+Na]+이다.
화합물 22의 동일한 방법으로, 상응한전구 물질 4-옥소-2-티오옥소-3-티아졸리디닐아세트산을 배합하여, 화합물 138을 합성한다.
화합물 138
Figure pct00167
화합물 138, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.04 (m, 6H), 6.04-5.98 (m, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.10-4.15 (m,1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.69 (t, 1H, J=6 Hz), 3.48 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.82-3.03 (m, 7H), 2.69-2.22 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산치는 C27H30Cl2N2O5S 564.13이고, 실측치는 587.1 [M+Na]+이다.
흐름도 19
Figure pct00168
0℃에서, 화합물 6(195mg, 0.452mmol)을 함유하는 건조를 거친 CH2Cl2(10mL) 용액을 교반한 다음 Et3N(0.13mL, 0.942mmol) 및 3-클로로카르보닐-1-메탄설포닐-2(157mg, 0.678mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, TLC로 모니터링한다. 물을 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축한다. 미정제 생성물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 여기서, CH2Cl2/에틸 아세테이트=3/1를 용리제로 하여, 필요한 생성물 화합물 139(97mg, 35%)를 얻고, 황색 오일형태의 물질이다.
화합물 139
Figure pct00169
화합물 139, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.20 (m, 6 H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.94-6.02 (m, 1H), 5.90-5.70 (m, 1H), 5.10-5.24 (m, 2H), 4.19-4.4.15 (m,2H), 3.99-3.72 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.69- 2.66 (m, 4H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.04-1.96 (m,1H). ESI-MS m/z 계산치는 C28H30Cl2N4O6S 620.13이고, 실측치는 643.1 [M+Na]+이다.
실시예 II. 오토탁신 억제제 스크리닝 테스트
본 발명의 화합물의 존재 또는 부재하에서 LPC의 콜린 방출을 통해 오토탁신활성을 측정한다.
20ng의 오토탁신(10803, Cayman, MI, USA) 및 100μM 14:0 LPC(855575P, Avanti, AL, USA)를 함께 최종 체적이 100 μL인 완충액에 배양하고, 완충액에는 50mM Tris pH 8.0, 0.01% Triton X-100, 50mM CaCl2, 1unit/ml콜린 옥시다제, 2 unit/ml HRP 및 2mM 호모바닐린산(homovanilic acid; HVA)을 내포한다. 96웰 플레이트의 HVA 형광을 이용하여 콜린 방출의 상대적 양을 측정한다. SpectraMax i3(Molecular Devices, CA, USA)을 이용하여, 총 90분동안 60초마다 λex/λem=320/450 nm 시의 형광 감도를 측정한다. GraphPad Prism(GraphPad, La Jolla CA, USA)을 이용하여 데이터 분석을 진행한다.
억제 작용%=[1-(슬로프TA - 슬로프공백 그룹)/(슬로프담체 -슬로프공백 그룹)]x100%
표 1은 본 발명의 화합물이 오토탁신 효소 활성에 대한 억제율을 보여준다
표 1
Figure pct00170
A: 1μM 시 80%보다 큰 억제 작용을 가진다.
B: 1μM 시 80% 내지 50%의 억제 작용을 가진다.
C: 1μM 시 50%보다 작은 억제 작용을 가진다.
본 기술분야의 기술자는 본 발명의 구체적인 실시예에 대해 각종 개선 및 변경을 진행할 수 있는 것을 알 수 있다. 본 명세서 및 실시예는 예시를 취지로 하고 본 발명의 진정한 범위는 특허 청구 범위 및 그 동등물에 의해 결정된다.

Claims (9)

  1. 식(I)의 벤젠 축합 헤테로환 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 기하적 이성질체, 거울상 이성질체, 비거울상 이성질체, 또는 라세미체 화합물.
    Figure pct00171
    식(I);
    여기서,
    Figure pct00172
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    n은 0 또는 1이며;
    X는 -CH2-, O, NR1, 또는 S이고;
    A는 -C(Ra1)(Ra2)(Ra3) 또는 -N(Ra1)(Ra2)이며,
    여기서, Ra1, Ra2 및 Ra3은
    수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C3탄화수소, -RaaORbb, -C(O)ORaaRbb, -C(O)RaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -SO2 RaaRbb 및 -SO2 NRaaRbb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며,
    해당 치환기는
    알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, -Ybb, -ArbbYbb, -ORcc 및 -OArbbYbb로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, Raa, Rbb 및 Rcc는 독립적으로 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고, Ybb는 CN 또는 할로겐이며, Araa 및 Arbb는 독립적으로 아릴 또는 헤테로 아릴이고;
    R1은 수소 또는 알킬이며;
    R2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C6탄화수소이고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며,
    해당 치환기는 -R2aOR2b, -R2aC(O)OR2bR2c, -R2aC(O)R2bR2c, -R2aC(O)NR2bR2c, -R2aNR2bC(O)NR2cR2d, -R2aNR2bC(O)R2cR2d, -R2aNR2bC(O)OR2cR2d, -R2aSO2R2bR2c, -R2aNR2bSO2NR2cR2d 및 -R2aSO2NR2bR2c로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 알킬, 시클로 아킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴, 아릴, 또는 C1-C6탄화수소로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 -OR2e, =O, =S, -SO2R2e, -SO2NR2eR2f, -NR2gSO2NR2eR2f, -NR2gC(O)NR2eR2f, -C(O)NHR2e, -NHC(O)R2e, -NHC(O)OR2e, -NO2, -CO2R2e 및 -C(O)R2e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    여기서, R2e, R2f 및 R2g는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알킬은 C1-C10알킬인 벤젠 축합 헤테로환 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아릴은 C6-C10아릴인 벤젠 축합 헤테로환 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    식(II)의 구조를 가지는 벤젠 축합 헤테로환 유도체.
    Figure pct00173
    식(II),
    여기서,
    Figure pct00174
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    n은 0 또는 1이며;
    X는 -CH2-, O, NR1, 또는 S이고;
    Y1는 -C(Ra1)(Ra2)- 또는 -N(Ra1)-이며,
    여기서, Ra1 및 Ra2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴 및 C1-C3탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y2는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C3탄화수소, -RaaORbb, -C(O)ORaaRbb, -C(O)RaaRbb, -C(O)NRaaRbb, -SO2RaaRbb, 또는 -SO2NRaaRbb이며, 여기서, Raa 및 Rbb는 독립적으로 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 또는 아릴이고;
    Y3은 무 원자단, 수소, CN, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 또는 C1-C3탄화수소이고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y4는 무 원자단, 수소, 할로겐, 아릴, 또는 헤테로 아릴이고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 수소 또는 알킬이며;
    Z는 C 또는 N이고;
    R3은 -R3aOR3b, -R3aC(O)OR3bR3c, -R3aC(O)R3bR3c, -R3aC(O)NR3bR3c, -R3aNR3bC(O)NR3cR3d, -R3aNR3bC(O)R3cR3d, -R3aNR3bC(O)OR3cR3d, -R3aSO2R3bR3c, -R3aNR3bSO2NR3cR3d, 또는 -R3aSO2NR3bR3c이고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 알킬, 시클로 아킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 무 원자단, 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로 아릴, 아릴 및 C1-C6탄화수소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 해당 치환기는 -OR3e, =O, =S, -SO2R3e, -SO2NR3eR3f, -NR3gSO2NR3eR3f, -NR3gC(O)NR3eR3f, -C(O)NHR3e, -NHC(O)R3e, -NHC(O)OR3e, -NO2, -CO2R3e 및 -C(O)R3e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R3e, R3f 및 R3g는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
  5. 제1항에 있어서,
    표 A에 기재된 화합물로부터 선택되는 벤젠 축합 헤테로환 화합물.
    표 A
    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180
  6. 치료 유효량의 제1항, 제4항 또는 제5항에 기재된 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및
    약제학적으로 허용되는 담체을 포함하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용되는 담체는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립제, 계면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 접착제, 방부제, 완충제, 윤활제 및 유제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  8. 유효량의 제1항, 제4항 또는 제5항에 기재된 벤젠 축합 헤테로환 유도체 또는 제6항에 기재된 약학 조성물을 상기 환경에 접촉시키는 단계를 포함하는 환경 중 오토탁신의 활성을 억제하기 위한 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 환경은 세포인 방법.
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