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JP2021505555A - ベンゼン縮合複素環化合物およびその使用 - Google Patents

ベンゼン縮合複素環化合物およびその使用 Download PDF

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JP2021505555A JP2020529758A JP2020529758A JP2021505555A JP 2021505555 A JP2021505555 A JP 2021505555A JP 2020529758 A JP2020529758 A JP 2020529758A JP 2020529758 A JP2020529758 A JP 2020529758A JP 2021505555 A JP2021505555 A JP 2021505555A
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Abstract

【課題】ガン、NAFLD、IPF等の疾患を治療するためのオートタキシン阻害剤の開発が必要である。【解決手段】本発明は、式(I)のベンゼン縮合複素環化合物であって、【化1】式中、【化2】は、単結合または二重結合であり、nは、0または1であり、Xは、−CH2−、酸素原子、NR1、または硫黄原子であり、Aは、−C(Ra1)(Ra2)(Ra3)または−N(Ra1)(Ra2)であり、ただし、Ra1、Ra2およびRa3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−C3炭化水素、−RaaORbb、−C(O)ORaaRbb、−C(O)RaaRbb、−C(O)NRaaRbb、−SO2RaaRbb、および−SO2NRaaRbbからなる群から独立に選択され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、−Ybb、−ArbbYbb、−ORcc、および−OArbbYbbからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、Raa、RbbおよびRccは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Ybbは、CNまたはハロゲン原子であり、AraaおよびArbbは、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、R1は、水素原子またはアルキルであり、R2は、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−C6炭化水素であり、それらは、−R2aOR2b、−R2aC(O)OR2bR2c、−R2aC(O)R2bR2c、−R2aC(O)NR2bR2c、−R2aNR2bC(O)NR2cR2d、−R2aNR2bC(O)R2cR2d、−R2aNR2bC(O)OR2cR2d、−R2aSO2R2bR2c、−R2aNR2bSO2NR2cR2d、および−R2aSO2NR2bR2cからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、R2a、R2b、R2cおよびR2dは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびC1−C6炭化水素から独立に選択され、それらは、−OR2e、=O、=S、−SO2R2e、−SO2NR2eR2f、−NR2gSO2NR2eR2f、−NR2gC(O)NR2eR2f、−C(O)NHR2e、−NHC(O)R2e、−NHC(O)OR2e、−NO2、−CO2R2e、および−C(O)R2eからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、R2e、R2fおよびR2gは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルであるベンゼン縮合複素環化合物を提供する。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
[技術分野]
本発明は、ベンゼン縮合複素環化合物およびそれらの使用に関し、特に、それを含む医薬組成物およびオートタキシン(autotaxin)阻害剤としてのそれらの使用に関する。
[背景技術]
オートタキシン(ATX)は、ヒトで約120 kDaの分泌酵素であり、ENPP2遺伝子によってコードされる。オートタキシンは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2, NPP2またはENPP2)またはリゾホスホリパーゼD(lysophospholipase D)としても知られている。
リゾホスファチジン酸(lysophosphatidic acid, LPA)は細胞増殖、生存、遊走、および筋収縮を促進するG−タンパク質共役受容体を少なくとも6つ活性化するが、オートタキシンはリゾホスファチジルコリン(lysophosphatidylcholine)をリゾホスファチジン酸に変換するリゾホスホリパーゼD活性を有する。オートタキシンは、脂質シグナル分子LPAを生成することに重要である。
非アルコール性脂肪性肝疾患(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)は、アルコールによって引き起こされない、肝細胞における余分の脂肪の蓄積である。非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)は、NAFLDの最も極端な形態である。更に、NASHは、原因不明の肝硬変の主な原因と見なされており、ATX−LPAシグナル伝達は、肝線維化(hepatic fibrogenesis)に関係している。
特発性肺線維症(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)は、主に高齢者に発生する、慢性の絶え間のない進行性の肺線維症である。ネズミおよびヒトの線維化肺の両方においてATX濃度の増加が検出できることは報告されている。
オートタキシンおよびLPAは、数々の炎症誘発性疾患、例えば喘息および関節炎にも関与する。更に、オートタキシンおよびLPAは、数々のガンに関与することが示されている。
従って、例えばガン、NAFLD、IPF等の疾患を治療するためのオートタキシン阻害剤の開発が必要である。
[発明の概要]
若干の実施形態によれば、本発明は、式(I)のベンゼン縮合複素環化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはラセミ体であって、
Figure 2021505555
式中、
Figure 2021505555
は、単結合または二重結合であり、nは、0または1であり、Xは、−CH−、酸素原子、NR、または硫黄原子であり、Aは、−C(Ra1)(Ra2)(Ra3)または−N(Ra1)(Ra2)であり、ただし、Ra1、Ra2およびRa3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C炭化水素、−RaaORbb、−C(O)ORaabb、−C(O)Raabb、−C(O)NRaabb、−SOaabb、および−SONRaabbからなる群から独立に選択され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、−Ybb、−Arbbbb、−ORcc、および−OArbbbbからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、Raa、RbbおよびRccは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Ybbは、CNまたはハロゲン原子であり、AraaおよびArbbは、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、Rは、水素原子またはアルキルであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C炭化水素であり、それらは、−R2aOR2b、−R2aC(O)OR2b2c、−R2aC(O)R2b2c、−R2aC(O)NR2b2c、−R2aNR2bC(O)NR2c2d、−R2aNR2bC(O)R2c2d、−R2aNR2bC(O)OR2c2d、−R2aSO2b2c、−R2aNR2bSONR2c2d、および−R2aSONR2b2cからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、R2a、R2b、R2cおよびR2dは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびC−C炭化水素から独立に選択され、それらは、−OR2e、=O、=S、−SO2e、−SONR2e2f、−NR2gSONR2e2f、−NR2gC(O)NR2e2f、−C(O)NHR2e、−NHC(O)R2e、−NHC(O)OR2e、−NO、−CO2e、および−C(O)R2eからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、R2e、R2fおよびR2gは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルであるベンゼン縮合複素環化合物を提供する。
他の実施形態によれば、本発明は、治療有効量の本発明のベンゼン縮合複素環化合物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
更に他の実施形態によれば、本発明は、更に、有効量の本発明のベンゼン縮合複素環化合物、または本発明の医薬組成物を環境に接触させるステップを含む環境におけるオートタキシン(autotaxin)の活性を阻害する方法を提供する。
以下の実施形態において詳しく説明する。
以下の詳細な実施形態において、説明の目的で開示された実施形態の徹底的な理解を提供するため、数々の特定の詳細を説明する。しかし、これらの特定の詳細がなくても1以上の実施形態が実施可能であることは明らかである。
新規化合物
本発明は、式(I)のベンゼン縮合複素環化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体であって、
Figure 2021505555
式中、
Figure 2021505555
は、単結合または二重結合であり、nは、0または1であり、Xは、−CH−、酸素原子、NR、または硫黄原子であり、Aは、−C(Ra1)(Ra2)(Ra3)または−N(Ra1)(Ra2)であり、ただし、Ra1、Ra2およびRa3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C炭化水素、−RaaORbb、−C(O)ORaabb、−C(O)Raabb、−C(O)NRaabb、−SOaabb、および−SONRaabbからなる群から独立に選択され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、−Ybb、−Arbbbb、−ORcc、および−OArbbbbからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、Raa、RbbおよびRccは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Ybbは、CNまたはハロゲン原子であり、AraaおよびArbbは、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、Rは、水素原子またはアルキルであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C炭化水素であり、それらは、−R2aOR2b、−R2aC(O)OR2b2c、−R2aC(O)R2b2c、−R2aC(O)NR2b2c、−R2aNR2bC(O)NR2c2d、−R2aNR2bC(O)R2c2d、−R2aNR2bC(O)OR2c2d、−R2aSO2b2c、−R2aNR2bSONR2c2d、および−R2aSONR2b2cからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、R2a、R2b、R2cおよびR2dは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびC−C炭化水素から独立に選択され、それらは、−OR2e、=O、=S、−SO2e、−SONR2e2f、−NR2gSONR2e2f、−NR2gC(O)NR2e2f、−C(O)NHR2e、−NHC(O)R2e、−NHC(O)OR2e、−NO、−CO2e、および−C(O)R2eからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、R2e、R2fおよびR2gは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルであるベンゼン縮合複素環化合物を提供する。
本発明の若干の実施形態において、式(I)のベンゼン縮合複素環化合物は、式(II)、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体であり得る。
Figure 2021505555
[式中、---は、単結合または二重結合であり、nは、0または1であり、Xは、−CH−、酸素原子、NR1、または硫黄原子であり、Yは、−C(Ra1)(Ra2)−または−N(Ra1)−であり、ただし、Ra1およびRa2は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびC−C炭化水素からなる群から独立に選択され、Yは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C炭化水素、−RaaORbb、−C(O)ORaabb、−C(O)Raabb、−C(O)NRaabb、−SOaabb、または−SONRaabbであり、ただし、RaaおよびRbbは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Yは、なし、水素原子、CN、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC−C炭化水素であり、それらは、水素原子、アルキル、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、Yは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アリール、またはヘテロアリールであり、それらは、水素原子、アルキル、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、Rは、水素原子またはアルキルであり、Zは、炭素原子または窒素原子であり、Rは、−R3aOR3b、−R3aC(O)OR3b3c、−R3aC(O)R3b3c、−R3aC(O)NR3b3c、−R3aNR3bC(O)NR3c3d、−R3aNR3bC(O)R3c3d、−R3aNR3bC(O)OR3c3d、−R3aSO3b3c、−R3aNR3bSONR3c3d、または−R3aSONR3b3cであり、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、R3a、R3b、R3cおよびR3dは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびC−C炭化水素からなる群から独立に選択され、それらは、−OR3e、=O、=S、−SO3e、−SONR3e3f、−NR3gSONR3e3f、−NR3gC(O)NR3e3f、−C(O)NHR3e、−NHC(O)R3e、−NHC(O)OR3e、−NO、−CO3e、および−C(O)R3eからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、R3e、R3fおよびR3gは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルである。]
用語の定義
特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、1〜10個(例えば、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、または1)の炭素原子を有する直鎖、分岐、および/または環状炭化水素を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキル部分(C1〜4アルキル)は、「低級アルキル」として意味される。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、2−イソプロピル−3−メチルブチル、ペンチル、ペンタン−2−イル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、へプタン−2−イル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルを含む。特に特定しない限り、アルキルの各例は、独立して任意に置換され、即ち、1以上
の置換基によって非置換(「非置換アルキル」)または置換(「置換アルキル」)された。特定の実施形態において、アルキルは、置換C2〜10アルキルである。
「シクロアルキル」という用語は、3〜30個の炭素原子(例えば、C3〜10)有するを飽和炭化水素単環または多環(例えば、縮合、架橋またはスピロ環)系を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、およびアダマンチルを含むが、これらには限定されない。
「複素環アルキル」は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員の非芳香族環系基を意味し、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子、およびケイ素原子から独立に選択される(「3〜10員複素環アルキル」)。1以上の窒素原子を包含する複素環において、結合点は、原子価(valency)が許す限り、炭素原子または窒素原子であることができる。特に特定しない限り、複素環アルキルの各例は、独立して任意に置換され、即ち、1以上の置換基によって非置換(「非置換複素環アルキル」)または置換(「置換複素環アルキル」)された。若干の実施形態において、複素環は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の非芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される。若干の実施形態において、複素環アルキルは、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の非芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される。若干の実施形態において、5〜6員の複素環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、5〜6員の複素環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、5〜6員の複素環アルキルは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。1個のヘテロ原子を包含する例示的な5員の複素環は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−2,5−ジオンを含むが、これらには限定されない。2個のヘテロ原子を包含する例示的な5員の複素環は、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン−2−オンを含むが、これらには限定されない。3個のヘテロ原子を包含する例示的な5員の複素環は、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含むが、これらには限定されない。1個のヘテロ原子を包含する例示的な6員の複素環は、ピぺリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル(thianyl)を含むが、これらには限定されない。2個のヘテロ原子を包含する例示的な6員の複素環は、ピぺラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを含むが、これらには限定されない。2個のヘテロ原子を包含する例示的な6員の複素環は、トリアジナニルを含むが、これには限定されない。1個のヘテロ原子を包含する例示的な7員の複素環は、アゼパニル(azepanyl)、オキセパニル(oxepanyl)およびチエパニル(thiepanyl)を含むが、これらには限定されない。1個のヘテロ原子を包含する例示的な8員の複素環は、アゾカニル(azocanyl)、オキセカニル(oxecanyl)およびチオカニル(thiocanyl)を含むが、これらには限定されない。
特に明記しない限り、「アリール」という用語は、炭素原子および水素原子からなる芳香族環または部分芳香族環系を意味する。アリール部分は、結合または縮合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例は、ナフチルおよびフェニルを含む。特に特定しない限り、アリールの各例は、独立して任意に置換され、即ち、1以上の置換基によって非置換(「非置換アリール」)または置換(「置換アリール」)された。特定の実施形態において、アリールは、置換フェニルである。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その炭素原子の少なくとも一つがヘテロ原子(例えば窒素原子、酸素原子、または硫黄原子)に置換されたアリール部分を意味する。若干の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系に提供された環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員の芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される(「5〜10員のヘテロアリール」)。若干の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系に提供された環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される(「5〜8員のヘテロアリール」)。若干の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香族環系に提供された環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族環系であり、その中で、各ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立に選択される(「5〜6員のヘテロアリール」)。若干の実施形態において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。若干の実施形態において、5〜6員のヘテロアリールは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。特に特定しない限り、ヘテロアリールの各例は、独立して任意に置換され、即ち、1以上の置換基によって非置換(「非置換ヘテロアリール」)または置換(「置換ヘテロアリール」)された。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、非置換5〜14員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、置換5〜14員のヘテロアリールである。1個のヘテロ原子を包含する例示的な5員のヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含むが、これらには限定されない。2個のヘテロ原子を包含する例示的な5員のヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含むが、これらには限定されない。3個のヘテロ原子を包含する例示的な5員のヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含むが、これらには限定されない。4個のヘテロ原子を包含する例示的な5員のヘテロアリールは、テトラゾリル(tetrazolyl)を含むが、これには限定されない。1個のヘテロ原子を包含する例示的な6員のヘテロアリールは、ピリジニルを含むが、これには限定されない。2個のヘテロ原子を包含する例示的な6員のヘテロアリールは、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含むが、これらには限定されない。3または4個のヘテロ原子を包含する例示的な6員のヘテロアリールは、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを含むが、これらには限定されない。1個のヘテロ原子を包含する例示的な7員のヘテロアリールは、アゼピニル(azepinyl)、オキセピニル(oxepinyl)、およびチエピニル(thiepinyl)を含むが、これらには限定されない。
特に明記しない限り、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、−O−アルキルを意味する。アルコキシの例は、−OCH、−OCHCH、−O(CHCH、−O(CHCH、−O(CHCH、および−O(CHCHを含むが、これらには限定されない。「低級アルコキシ」という用語は、−O−(低級アルキル)を意味し、例えば−OCHおよび−OCHCHである。
特に明記しない限り、「ハロゲン原子」および「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
「アミノ」という用語は、式:−N(R)の部分を意味し、その中で、Rの各例は、独立して本明細書に記載の置換基であるか、あるいは、Rの2つの例は、結合して置換または非置換複素環を形成する。特定の実施形態において、アミノは、非置換アミノ(即ち、−NH)である。特定の実施形態において、アミノは、置換アミノであり、その中で、Rの少なくとも一つの例は、水素原子ではない。
特に明記しない限り、「置換」という用語は、化学構造または部分を説明するために用いられる場合、1以上のその水素原子が原子、化学部分または官能基によって置換されたその構造または部分の誘導体を意味し、その中で、官能基は、例えばヒドロキシル、−CHO、アルコキシ、アルカノイルオキシ(例えば、−OAc)、アルケニル、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル)、アリール、アリールオキシ、ハロ、またはハロアルキル(例えば−CCl、−CF、−C(CF)であるが、これらには限定されない。
特に明記しない限り、一連の名詞の直前にある1以上の形容詞は、各名詞に適用すると解釈される。例えば、「任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、またはヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応(solvolysis reaction)により、溶媒と結合する化合物の形態を意味する。この物理結合は、水素結合を含んでもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、およびジエチルエーテル等を含む。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物を含み、且つ化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を更に含む。特定の例において、例えば1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、およびメタノラートを含む。
「水和物」という用語は、水と結合する化合物を意味する。通常、化合物の水和物に包含する水分子の数は、水和物における化合物分子の数に対して一定の比率となる。従って、化合物の水和物は、例えば、一般式R・x HOで表してもよく、式中、Rは化合物であり、xは0より大きい数である。所定の化合物は、複数の種類の水和物を形成することが可能であり、例えば、一水和物(xは1)、低水和物(xは0より大きく1より小さい数であり、例えば半水和物(R・0.5 HO))、および多水和物(xは1より大きい数であり、例えば二水和物(R・2 HO)および六水和物(R・6 HO))を含む。
特に明記しない限り、化合物の「有効量」は、疾患、環境または状態の治療または管理において治療的または肯定的な利益を提供するか、あるいは、疾患、環境または状態と関連する1以上の症状を遅延または最小化するために十分な量である。化合物の有効量は、単独または他の療法と組み合わせる治療薬の量であり、疾患、環境または状態の治療または管理において治療的な利益を提供する。「有効量」という用語は、治療全体を改善するか、疾患、環境または状態の症状または原因を軽減または回避するか、あるいは、他の治療薬の治療効果を高める量を包含することができる。
「医薬上許容される塩」という用語は、堅実な医学判断の範囲において、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応等なしでヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適した、合理的な利益/リスク比に見合ったそれらの塩を意味する。医薬上許容される塩は、当技術分野で周知である。本発明の化合物の医薬上許容される塩は、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されたものを含む。医薬上許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸、またはイオン交換等の当技術分野で周知の他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である
。他の医薬上許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳スルホン酸塩(camphorsulfonate)、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩(cyclopentanepropionate)、ジグルコネート(digluconate)、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルフェート(hemisulfate)、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩(2-hydroxy-ethanesulfonate)、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩(pivalate)、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩(undecanoate)、および吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN(C1〜4アルキル) 塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム等を含む。更なる医薬上許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
「医薬上許容される担体」という用語は、希釈剤であれ賦形剤であれ、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害ではない担体を意味する。使用可能な医薬上許容される担体は、Raymond C Rowe、Paul J Sheskey、およびMarian E Quinnによって編集されたHandbook of Pharmaceuticals Excipientsを含む様々な参考文献において開示されている。無制限の実施形態において、前記医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および/または造粒剤、界面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および/または油からなる群から選択されることができる。前記化合物は、任意に、少なくとも1つの追加の生物活性化合物または薬剤を更に含む。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
「幾何異性体」は、それらの存在が二重結合またはシクロアルキルリンカー(例えば、1,3−シクロブチル)の防げられた回転に起因するジアステレオマーを意味する。これらの構成は、cisおよびtrans、またはZおよびEという接頭語によってそれらの名称が区別される。これは、カーン・インゴルド・プレローグ規則に従って基が分子における二重結合の同じ側または反対側にあることを示す。
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合する場合、1対のエナンチオマーは可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけられることができ、且つカーンおよびプレローグのR−およびS−順序付け規則、または分子が偏光面を回転して右旋性もしくは左旋性と指定される方法(即ち、それぞれ、(+)または(-)−異性体とする)によって説明される。キラル化合物は、単独のエナンチオマーまたはその混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを包含する混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
医薬製剤
若干の実施形態において、本発明のベンゼン縮合複素環化合物は、医薬活性剤として使用可能である。より好ましくは、本発明の化合物は、投与のために医薬製剤に処方される。若干の実施形態において、本発明の化合物は、環境(例えば、細胞)に投与するために処方されてもよい。若干の実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の本発明の式(I)または式(II)の化合物を含む。
若干の実施形態において、式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて約0.1重量%〜99重量%のレベルで存在する。若干の実施形態において、式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくとも1重量%のレベルで存在する。特定の実施形態において、式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも5重量%のレベルで存在する。更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも10重量%のレベルで存在する。更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、医薬組成物の総重量に基づいて少なくも25重量%のレベルで存在する。
一般に、本発明の医薬組成物は、液体または微粉固体担体、またはその両方と本発明の化合物を均一且つ緊密に混合した後、必要なら、得られた混合物を成形することによって調製される。若干の実施形態において、医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および/または造粒剤、界面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および油からなる群から選択される。
若干の実施形態において、本発明は、投与の任意の適切な経路のための医薬上許容される担体における本明細書に記載の式(I)または式(II)の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供し、その中で、投与の任意の適切な経路は、経口、静脈内、筋肉内、皮膚、皮下、髄腔内、皮内、経皮、移植、舌下、頬側、直腸、膣、眼、耳、鼻、吸入、局所、頬側、非経口、および噴霧投与を含むが、これらには限定されない。
新規化合物の合成
本発明におけるベンゼン縮合複素環化合物は、当技術分野で周知の任意の方法によって調製されることができる。例えば、以下の図式は、本発明におけるベンゼン縮合複素環化合物を調製するための典型的な合成経路を説明する。
実施例
図式1
Figure 2021505555
化合物8〜9の調製については、図式1および以下の詳細を参照する。
図式1.1
Figure 2021505555
メタノール(50mL)中の6−ブロモインダノ―ル(4.3g/20.3mmole)(化合物1)およびメチルアミン(20mL、9.8M、MeOH中)を丸底フラスコに入れ、室温で約3.5時間攪拌して溶液を形成した。水素化ホウ素ナトリウム(1.2g)を溶液に室温で緩徐に加えて混合物を形成した後、混合物を攪拌し、反応の完了まで一晩維持した。その後、混合物中の溶媒および過剰のメチルアミンを真空下で除去して残留物を生成した。氷水を残留物に加えた後、黒茶色の固体を発見し、ろ過し、収集し、NaHCO(aq.)で洗浄した。次に、固体を真空下で乾燥させ、生成物(4.04g、87%の収量)を得た。生成物は、化合物2(6−ブロモ−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン)であった。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
図式1.2
Figure 2021505555
化合物2(6−ブロモ−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン)(1.526g、6.7487mmol)および乾燥CHCl(10.0mL)の混合物にTEA(1.88mL、2.0eq.)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(2.1g、1.5eq.)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、反応の完了をTLCで確認した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1/4)によって精製し、黄色の油を得た。黄色の油は、化合物3((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル)(817mg、31%)であった。
図式1.3
Figure 2021505555
化合物3((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル)(3.172g、8.1079mmol)および乾燥THF(20.0mL)の混合物に3,5−ジクロロベンジルアルコール(2929.3mg、2.0eq.)およびナトリウムtert−ブトキシド(1558.3mg、2.0eq.)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した(注:混合物溶液の色が黄色からオレンジ色に変換した)場合、得られた混合物を2N HCl(aq.)で酸性化し(注:混合物溶液の色がオレンジ色から白色に変換した)、EtOAcで抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗混合物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1/5)によって精製し、黄色の油を得た。黄色の油は、化合物4((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(3.117g、89.6%)であった。
図式1.4
Figure 2021505555
化合物4((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(370mg、0.8622mmol)および乾燥DMF(6.0mL)の混合物にNaCO(274mg、3.0eq.)、Pd(dppf)Cl(31.5mg、0.05eq.)およびN−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(533mg、2.0eq.)を室温で加えて反応混合物を形成した。反応混合物を脱気し、Ar(g)下で室温で15分間攪拌した。その後、反応混合物を100℃で一晩攪拌した。TLCを用いて反応の完了を確認した。その後、水を反応混合物に加えた後、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を得た。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗混合物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1/8〜EtOAc/ヘキサン=1/4)によって精製し、緑色生成物を得た。緑色生成物は、化合物5として4−(3−((((3,5−ジクロロベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(280mg、61%)であった。
図式1.5
Figure 2021505555
化合物5(4−(3−((((3,5−ジクロロベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル)(280mg、0.5268mmol)および乾燥CHCl(6.0mL)の混合物に4N HCl(1,4−ジオキサン中、2.5mL)を0℃で加えて反応混合物を形成した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCを用いて反応の完了を確認した。飽和NaHCOを反応混合物に加えた後、反応混合物をCHClで抽出し、有機相を得た。有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色生成物を得た。茶色生成物は、化合物6としてメチル(6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル(165mg、73%)であった。
図式1.6
Figure 2021505555
水(32mL)中の炭酸カリウム(13.3g、96mmol、2.2eq.)の懸濁液にヒドロキシアゼチジン塩酸塩(4.8g、43.8mmol、1eq.)を加えて反応混合物を形成した。完全に溶解するまで反応混合物を室温で攪拌した後、35mLのDCMで希釈し、0℃まで冷却してから、塩化クロロアセチル(4.2mL、1.2eq.)を30分間かけて滴下した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、有機層を
分離して保存し、水相をEtOAcおよびnBuOH(1:1)(6×16mL)の混合物で抽出し、有機層を得た。2つの有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトン(48mL)に懸濁し、20分間勢いよく攪拌した後、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、化合物7として2−クロロ−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エタン−1−オン(4.2g、64%)を得た。
図式1.7
Figure 2021505555
化合物6(メチル(6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(165mg、0.3825mmol)および乾燥MeCN(2.5mL)の混合物にKCO(106mg、2.0eq.)および化合物7(2−クロロ−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エタン−1−オン)(74mg、1.3eq.)を室温で加えて反応混合物を形成した。反応混合物を80℃で5時間攪拌し、室温まで放冷した。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCを用いて反応の完了を確認した。反応混合物における溶媒を除去した後、水を反応混合物に加えた。その後、反応混合物をEtOAcで抽出した。得られた有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗混合物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc=1/15〜MeOH/EtOAc=1/10)によって精製し、白色生成物を得た。白色生成物は、化合物8として(6−(1−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル(49mg、23.5%)であった。
図式1.8
Figure 2021505555
化合物6(メチル(6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(200mg、0.4637mmol)および乾燥CHCl(6.0mL)の混合物にHOBt(35.5mg、0.5eq.)、EDC(133mg、1.5eq.)、NMM(0.1mL、2.0eq.)、および4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジニル酢酸(133mg、1.5eq.)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCを用いて反応の完了を確認した。その後、水を混合物に加え、混合物をCHCl
抽出した。得られた有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗混合物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1/1〜EtOAc/ヘキサン=2/1)によって精製し、オレンジ色生成物を得た。オレンジ色生成物は、化合物9としてメチル(6−(1−(2−(4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル(190mg、68%)であった。
化合物8および9のスペクトルデータ
化合物8
Figure 2021505555
化合物8、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.32−7.24(m、4H)、7.19(d、1H)、7.13(d、1H)、6.02−5.90(m、1H)、5.88−5.73(m、1H)、5.21−5.10(m、3H)、4.68(br、1H)、4.52−4.48(m、1H)、4.33−4.29(m、1H)、4.13(dd、1H)、3.91(dd、1H)、3.22(s、2H)、3.18(s、2H)、3.00−2.95(m、1H)、2.89−2.83(m、1H)、2.81−2.74(m、2H)、2.76(d、3H)、2.42(s、2H)、2.22(s、1H)、2.05−1.96(m、1H)。C2831ClのESI−MS m/z計算値は543.17であり、実測値は544.3[M+H]であった。
化合物9
Figure 2021505555
化合物9、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.36−7.18(m、5H)、7.13−7.05(m、1H)、6.05−5.95(m、1H)、5.93−5.70(m、1H)、5,22−5.08(m、2H)、4.87(d、2H)、4.22(s、2H)、4.15−4.09(m、2H)、3.85−3.77(m、1H)、3.75−3.70(m、1H)、3.05−2.95(m、1H)、2.93−2.82(m、1H)、2.68(d、3H)、2.60−2.35(m、2H)、2.05−1.90(m、2H)。C2827ClのESI−MS m/z計算値は603.08であり、実測値は604.2[M+H]であった。
例2.化合物10〜30
化合物10〜17および19〜21は、図式1.1〜1.7と同じ方法を用いることによって生成された。化合物18、22、24〜30は、図式1.1〜1.6および図式1.8と同じ方法を用いることによって生成された。化合物23は、塩化クロロアセチルを塩化オキサリルに置き換えることで化合物10と同じ方法を用いることによって生成された。
化合物10〜30のスペクトルデータ
化合物10
Figure 2021505555
化合物10、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.32−7.24(m、4H)、7.19(d、1H)、7.13(d、1H)、6.02−5.90(m、1H)、5.89−5.71(m、1H)、5.21−5.10(m、2H)、3.83−3.55(m、8H)、3.32(m、2H)、3.23−3.19(m、2H)、3.02−2.95(m、1H)、2.90−2.83(m、1H)、2.77(t、1H)、2.71(m、1H)、2.70−2.62(m、3H)、2.57−2.48(m、2H)、2.53−2.41(m、1H)、2.01−1.93(m、1H)。C2933ClのESI−MS m/z計算値は557.18であり、実測値は558.3[M+H]であった。
化合物11
Figure 2021505555
化合物11、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.31−7.26(m、4H)、7.19(d、1H)、7.13(d、1H)、6.02−5.90(m、1H)、5.85−5.70(m、1H)、5.21−5.09(m、2H)、3.91−3.87(m、4H)、3.49(s、2H)、3.31−3.23(m、2H)、3.06−2.92(m、1H)、2.89−2.83(m、1H)、2.79(t、2H)、2.70−2.69(m、4H)、2.58−2.44(m、5H)、2.43−2.38(m、1H)、2.04−1.89(m、1H)。C3033Cl
ESI−MS m/z計算値は569.18であり、実測値は570.3[M+H]であった。
化合物12
Figure 2021505555
化合物12、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.32−7.09(m、6H)、6.05−5.98(m、1H)、5.95−5.70(m、1H)、5.15(m、2H)、4.58−4.49(m、1H)、3.72−3.52(m、5H)、3.35−3.27(m、3H)、3.06−2.92(m、1H)、2.90−2.78(m、2H)、2.70−2.62(m、4H)、2.61−2.51(m、2H)、2.48−2.32(m、1H)、2.19−1.89(m、4H)。C2933Cl ESI−MS m/z計算値は557.18であり、実測値は558.3[M+H]であった。
化合物13
Figure 2021505555
化合物13、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.38−7.20(m、4H)、7.16(d、1H)、7.10(d、1H)、6.05−5.98(m、1H)、5,89−5.71(m、1H)、5.20−5.10(m、2H)、3.52−3.40(m、4H)、3.38(s、3H)、3.01−2.94(m、1H)、2.92−2.81(m、3H)、2.71−2.62(m、3H)、2.61−2.52(m、2H)、2.48−2.35(m、1H)、2.05−1.91(m、2H)、1.89−1.78(m、4H)。C2933ClのESI−MS m/z計算値は541.19であり、実測値は542.3[M+H]であった。
化合物14
Figure 2021505555
化合物14、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.32−7.22(m、4H)、7.18(d、1H)、7.14(d、1H)、6.02−5.97(m、1H)、5.90−5.84(m、1H)、5.21−5.09(m、2H)、3.45−3.34(m、4H)、3.29(m、2H)、3.25−3.22(m、2H)、3.02−2.91(m、1H)、2.90−2.84(m、1H)、2.80−2.77(m、2H)、2.70−2.61(m、3H)、2.59−2.50(m、2H)、2.48−2.28(m、1H)、2.09−1.88(m、1H)、1.27−1.16(m、6H)。C2935ClのESI−MS m/z計算値は543.21であり、実測値は544.3[M+H]であった。
化合物15
Figure 2021505555
化合物15、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.32−7.22(m、4H)、7.19(d、1H)、7.13(d、1H)、6.04−5.98(m、1H)、5.91−5.68(m、1H)、5,21−5.09(m、2H)、4.12(q、2H)、3.63−3.60(m、4H)、3.54−3.47(m、4H)、3.32(s、2H)、3.22−3.19(m、2H)、3.03−2.94(m、1H)、2.93−2.82(m、1H)、2.78(t、2H)、2.69−2.62(m、3H)、2.58−2.49(m、2H)、2.47−2.33(m、1H)、2.07−1.88(m、1H)、1.26(t、3H)。C3238ClのESI−MS m/z計算値は628.22であり、実測値は629.3[M+H]であった。
化合物16
Figure 2021505555
化合物16、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.33−7.22(m、4H)、7.20(d、1H)、7.13(d、1H)、6.04−5.98(m、1H)、5.92−5.69(m、1H)、5,22−5.09(m、2H)、4.16−4.05(m、4H)、3.37(s、2H)、3.21−3.16(m、2H)、3.12−3.01(m、4H)、3.00−2.80(m、3H)、2.76(t、1H)、2.74−2.66(m、3H)、2.60−2.49(m、2H)、2.47−2.32(m、1H)、2.08−1.92(m、1H)。C2933ClSのESI−MS m/z計算値は605.15であり、実測値は606.3[M+H]であった。
化合物17
Figure 2021505555
化合物17、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.33−7.21(m、4H)、7.19(d、1H)、7.13(d、1H)、6.04−5.98(m、1H)、5.90−5.70(m、1H)、5.22−5.08(m、2H)、3.82−3.68(m、4H)、3.33(s、2H)、3.27−3.14(m、6H)、3.03−2.93(m、1H)、2.91−2.82(m、1H)、2.78(s、3H)、2.76(t、2H)、2.70−2.65(m、3H)、2.57−2.48(m、2H)、2.46−2.35(m、1H)、2.05−1.90(m、1H)。C3036ClSのESI−MS m/z計算値は634.18であり、実測値は635.3[M+H]であった。
化合物18
Figure 2021505555
化合物18、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.34−7.19(m、5H)、7.16−7.08(m、1H)、6.09−5.94(m、1H)、5.92−5.70(m、1H)、5,22−5.09(m、2H)、4.21(dd、2H)、3.87−3.68(m、6H)、3.24(d、2H)、3.03−2.95(m、1H)、2.93−2.80(m、1H)、2.76(d、3H)、2.63−2.49(m、6H)、2.47−2.33(m、1H)、2.08−1.90(m、1H)。C2933ClのESI−MS m/z計算値は557.18であり、実測値は558.3[M+H]であった。
化合物19
Figure 2021505555
化合物19、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.34−7.22(m、4H)、7.20−7.11(m、2H)、6.06−5.99(m、1H)、5.90−5.66(m、1H)、5,22−5.08(m、2H)、4.52(d、1H)、3.95(s、1H)、3.83(d、1H)、3.54(d、1H)、3.35−3.23(m、3H)、3.04−2.92(m、2H)、2.83(t、1H)、2.82−2.72(m、1H)、2.71−2.54(m、5H)、2.50−2.30(m、1H)、2.01−1.82(m、3H)、1.67−1.40(m、5H)。C3035ClのESI−MS m/z計算値は571.20であり、実測値は572.3[M+H]であった。
化合物20
Figure 2021505555
化合物20、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.31−7.20(m、5H)、7.14(s、1H)、5.98(s、1H)、5.88(t、1H)、5.73(s、1H)、5.20−5.11(m、2H)、3.57−3.45(m、4H)、3.17(m、4H)、3.06−2.80(m、2H)、2.67(m、6H)、2.48−2.38(m、1H)、2.05−2.01(m、1H)。C2629ClSのESI−MS m/z計算値は565.12であり、実測値は566.2[M+H]であった。
化合物21
Figure 2021505555
化合物21、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.29−7.23(m、5H)、7.14(s、1H)、6.00(s、1H)、5.87(t、1H)、5.22−5.08(m、2H)、4.70−4.65(m、1H)、4.43−4.32(m、2H)、4.13−3.96(m、1H)、3.66−3.49(m、4H)、3.13(s、3H)、3.03−2.84(m、2H)、2.67(m、6H)、2.42−2.27(m、1H)、2.08−2.04(m、1H)。C2731ClSのESI−MS m/z計算値は579.14であり、実測値は580.2[M+H]であった。
化合物22
Figure 2021505555
化合物22、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.34−7.19(m、5H)、7.11(d、1H)、6.05−5.93(m、1H)、5.92−5.68(m、1H)、5,21−5.10(m、2H)、4.30−4.26(m、2H)、4.12(d、2H)、3.87−3.78(m、2H)、3.15(d、3H)、3.08−2.95(m、1H)、2.93−2.78(m、1H)、2.67(d、4H)、2.58−2.35(m、2H)、2.04−1.90(m、1H)。C2628ClSのESI−MS m/z計算値は550.11であり、実測値は573.2[M+Na]であった。
化合物23
Figure 2021505555
化合物23、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.32−7.09(m、6H)、6.04−5.98(m、1H)、5.90−5.72(m、1H)、5.
22−5.10(m、2H)、4.27−4.10(m、2H)、3.87−3.85(m、1H)、3.76−3.64(m、7H)、3.49−3.43(m、2H)、3.03−2.83(m、2H)、2.69−2.60(m、5H)、2.45−2.17(m、2H)。C2931ClのESI−MS m/z計算値は571.16であり、実測値は594.3[M+Na]であった。
化合物24
Figure 2021505555
化合物24、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.32−7.08(m、6H)、6.03−5.95(m、1H)、5.91−5.70(m、1H)、5.22−5.09(m、3H)、4.53−4.47(m、1H)、4.19−4.09(m、2H)、3.88−3.79(m、3H)、3.67−3.61(m、1H)、3.52−3.47(m、2H)、3.27−3.22(m、2H)、3.04−2.80(m、2H)、2.69−2.66(m、3H)、2.55−2.36(m、3H)、2.01−1.89(m、1H)。C2831ClのESI−MS m/z計算値は543.17であり、実測値は544.3[M+H]であった。
化合物25
Figure 2021505555
化合物25、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.32−7.09(m、6H)、6.05−5.98(m、1H)、5.90−5.72(m、1H)、5.23−5.09(m、2H)、4.22−4.18(m、2H)、3.83−3.70(m、2H)、3.29−3.24(m、6H)、3.04−2.85(m、3H)、2.81−2.79(m、3H)、2.69−2.67(m、6H)、2.64−2.52(m、3H)、2.01−1.90(m、1H)。C3036ClSのESI−MS m/z計算値は634.18であり、実測値は635.3[M+H]であった。
化合物26
Figure 2021505555
化合物26、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.35−7.19(m、5H)、7.17−7.08(m、1H)、6.02−5.95(m、1H)、5.92−5.70(m、1H)、5.23−5.08(m、2H)、4.37(d、2H)、4.18(d、2H)、3.85−3.72(m、1H)、3.68(t、1H)、3.05−2.78(m、6H)、2.76−2.60(m、4H)、2.58−2.50(m、1H)、2.49−2.38(m、1H)、2.10−1.92(m、1H)。C2929ClのESI−MS m/z計算値は569.15であり、実測値は592.2[M+Na]であった。
化合物27
Figure 2021505555
化合物27、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.34−7.20(m、5H)、7.16−7.08(m、1H)、6.80(s、2H)、6.03−5.96(m、1H)、5.91−5.72(m、1H)、5.22−5.10(m、2H)、4.42(s、1H)、4.37(s、1H)、4.14(dd、2H)、3.85−3.72(m、1H)、3.68(t、1H)、3.05−2.94(m、1H)、2.91−2.81(m、1H)、2.75−2.67(m、2H)、2.66−2.38(m、4H)、2.10−1.90(m、1H)。C2927ClのESI−MS m/z計算値は567.13であり、実測値は590.3[M+Na]であった。
化合物28
Figure 2021505555
化合物28、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.36−7.20(
m、5H)、7.13−7.08(m、1H)、6.04−5.95(m、1H)、5.90−5.71(m、1H)、5.21−5.09(m、2H)、4.40−4.33(m、2H)、4.21(d、1H)、4.10(d、1H)、4.07(s、1H)、3.96(s、1H)、3.88−3.72(m、1H)、3.63(t、1H)、3.02−2.92(m、1H)、2.90−2.81(m、1H)、2.78−2.71(m、2H)、2.70−2.63(m、3H)、2.61−2.48(m、2H)、2.47−2.32(m、1H)、2.08−1.90(m、1H)。C2929ClのESI−MS m/z計算値は617.10であり、実測値は618.2[M+H]であった。
化合物29
Figure 2021505555
化合物29、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.34−7.20(m、5H)、7.12−7.03(m、1H)、6.00−5.92(m、1H)、5.91−5.70(m、1H)、5.42−5.31(m、1H)、5.24−5.08(m、2H)、4.26(s、1H)、4.09−4.00(m、3H)、3.90−3.80(m、1H)、3.59(t、1H)、3.03−2.93(m、4H)、2.91−2.82(m、1H)、2.68(d、3H)、2.59−2.54(m、2H)、2.51−2.38(m、1H)、2.10−1.92(m、1H)。C2629ClSのESI−MS m/z計算値は565.12であり、実測値は588.2[M+Na]であった。
化合物30
Figure 2021505555
化合物30、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.37−7.21(m、5H)、7.13−7.10(m、1H)、6.05−5.95(m、1H)、5.91−5.72(m、1H)、5.22−5.09(m、2H)、4.21(d、2H)、4.20−4.19(m、1H)、4.07−4.06(m、1H)、3.85−3.75(m、1H)、3.62(t、1H)、3.07−3.01(m、6H)、3.00−2.96(m、1H)、2.91−2.83(m、1H)、2.69−2.67(m、3H)、2.62−2.50(m、2H)、2.50−2.33(m、1H)、2.05−1.95(m、1H)。C2731ClSのESI−MS m/z計算値は579.14であり、実測値は580.2[M+H]であった。
例3.化合物33および34
図式2
Figure 2021505555
化合物33および34の調製については、図式2および以下の詳細を参照する。
図式2.1
Figure 2021505555
DCM(100mL)中の3,5−ジクロロベンジルアルコール(2.82g、15.93mmol)の溶液にDIPEA(2.06g、15.93mmol)およびトリホスゲン(1.89g、6.37mmol)を0℃で加えた。反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。3,5−ジクロロベンジルアルコールを消費した後、DCM(30mL)中の化合物2(6−ブロモ−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン)(3.00g、13.27mmol)およびDIPEA(2.06g、15.93mmol)の溶液を反応混合物に加えた。次に、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出した後、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物4として次のステップで用い、その収量は、5.06g(11.79mmol)であった。
図式2.2
Figure 2021505555
CsCO(0.15g、0.45mmol)、Boc−ピぺラジン(0.08g、0.45mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.01g、0.03mmol)およびPd(OAc)(7.0mg、0.03mmol)をトルエン(5mL)中の化合物4((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(0.13g、0.30mmol)の溶液に加えた。混合物をアルゴンで15分間脱気した後、一晩加熱還流した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、残留物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄した。真空中で濃縮した後、4:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた粗生成物を精製し、化合物31として4−(3−((((3,5−ジクロロベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得て、その収量は、0.12g(0.22mmol)であった。
図式2.3
Figure 2021505555
ジオキサン(5mL)中の4N HClの溶液に化合物31(4−(3−((((3,5−ジクロロベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチル)(0.12g、0.22mmol)を加えて混合物を形成した後、3時間攪拌した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物32(メチル(6−(ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(収量は0.10g)として次のステップで用いた。
図式2.4
Figure 2021505555
CHCN(5mL)中の化合物32(メチル(6−(ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(0.10g)の溶液にKCO(0.18g、1.3mmol)、2−クロロ−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エタン−1−オン(0.04、0.28mmol)および触媒量のKIを加えた後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:1 DCM−MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物33として(6−(4−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジルを得て、その収量は、0.06g(0.11mmol)であった。
図式2.5
Figure 2021505555
DCM(20mL)中の化合物32(メチル(6−(ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(0.2g、0.39mmol)、モルホリン−4−イル酢酸(0.09g、0.59mmol)、HOBt(0.01g、0.08mmol)の混合物にNMM(0.159g、1.58mmol)およびEDCI(0.11g、0.59mmol)を0℃で加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。4:1 DCM−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物34としてメチル(6−(4−(2−モルホリノアセチル)ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジルを得て、その収量は、0.19g(0.34mmol)であった。
化合物33および34のスペクトルデータ
化合物33
Figure 2021505555
化合物33、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.31−7.24(
m、3H)、7.14−7.12(d、1H)、6.85−6.83(d、1H)、6.70−6.66(d、1H)、5.85−5.68(dt、1H)、5.22−5.04(m、3H)、4.70−4.66(m、1H)、4.50−4.46(m、1H)、4.32−4.28(m、1H)、4.15−4.12(m、1H)、3.94−3.90(m、1H)、3.19−3.18(m、4H)、3.13−3.12(d、2H)、2.95−2.77(m、2H)、2.76−2.73(m、4H)、2.68−2.65(d、3H)、2.42−2.37(m、1H)、2.05−1.91(m、1H)。C2732ClのESI−MS m/z計算値は546.18であり、実測値は547.3[M+H]であった。
化合物34
Figure 2021505555
化合物34、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.32−7.24(m、3H)、7.16−7.13(m、1H)、6.86−6.83(m、1H)、6.70−6.67(m、1H)、5.87−5.68(m、1H)、5.24−5.09(m、2H)、3.78−3.71(m、8H)、3.22(s、2H)、3.11−3.09(m、4H)、3.00−2.75(m、2H)、2.69−2.67(m、3H)、2.55−2.52(m、4H)、2.44−2.37(m、1H)、2.09−1.92(m、1H)。C2834ClのESI−MS m/z計算値は560.20であり、実測値は561.3[M+H]であった。
例4.化合物36〜38
図式3
Figure 2021505555
30mLのMeOH中の7−ブロモ−1−テトラロン(1.5g、6.66mmol)の溶液をメチルアミン(6.8mL、66.6mmol)で処理した。5分後、酢酸(0.15mL)を加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、8.0mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物におけるMeOHおよび過剰のメチルアミンを真空によって除去した。その後、水および飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、続いてジクロロメタンで抽出した(×2)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させ、油を得た。ヘキサン中の50%酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって油を精製し、化合物35として7−ブロモ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン(1.0g、62%、4.17mmol)を得た。
化合物36〜37は、化合物34と同じ方法を用いることによって生成された。化合物38は、対応する図式において化合物2を化合物35に置き換えることで化合物33と同じ方法を用いることによって生成された。
化合物36〜38のスペクトルデータ
化合物36
Figure 2021505555
化合物36、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.32−7.25(m、3H)、7.17−7.14(m、1H)、6.87−6.83(m、1H)、6.71−6.67(m、1H)、5.87−5.68(m、1H)、5.24−5.08(m、2H)、4.86(s、2H)、4.10(s、2H)、3.76−3.67(m、4H)、3.21−3.12(m、4H)、2.99−2.75(m、2H)、2.69−2.67(m、3H)、2.44−2.37(m、1H)、2.04−1.92(m、1H)。C2728ClのESI−MS m/z計算値は606.09であり、実測値は607.2[M+H]であった。
化合物37
Figure 2021505555
化合物37、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.32−7.24(m、3H)、7.16−7.14(m、1H)、6.86−6.83(m、1H)、6.70−6.67(m、1H)、5.86−5.68(m、1H)、5.22−5.09(m、2H)、4.14−4.10(m、2H)、3.84−3.75(m、4H)、3.21−3.14(m、7H)、2.97−2.76(m、2H)、2.69−2.66(m、3H)、2.48−2.35(m、1H)、2.05−1.93(m、1H)。C2529ClSのESI−MS m/z計算値は553.12であり、実測値は554.2[M+H]であった。
化合物38
Figure 2021505555
化合物38、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.35−7.21(m、3H)、7.02−6.99(d、1H)、6.80−6.76(m、1H)、5.50−5.28(m、1H)、5.26−5.06(m、3H)、4.76−4.65(m、1H)、4.55−4.41(m、1H)、4.34−4.24(m、1H)、4.16−4.06(m、1H)、3.95−3.88(m、1H)、3.13−3.08(m、6H)、2.69−2.63(m、10H)、2.05−1.95(m、2H)、1.87−1.68(m、2H)。C2834ClのESI−MS m/z計算値は560.20であり、実測値は561.3[M+H]であった。
例5.化合物43および44
図式4
Figure 2021505555
化合物43および44の調製については、図式4および以下の詳細を参照する。
図式4.1
Figure 2021505555
ACN(10mL)中の化合物2(6−ブロモ−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン)(0.29g、1.28mmol)の溶液にイソチオシアン酸4−フルオロベンゾイル(0.28g、1.54mmol)を加え、室温で3時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留
物を冷水で希釈し、静置し、沈殿固体を得た。沈殿固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物をN−((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバモチオイル)−4−フルオロベンズアミドである化合物39(0.44g、1.07mmol)として次のステップで用いた。
図式4.2
Figure 2021505555
MeCN(10mL)中の化合物39(N−((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバモチオイル)−4−フルオロベンズアミド)(0.44g、1.07mmol)およびクロロ酢酸ナトリウム(0.25g、2.14mmol)の混合物に1N NaOH(3mL)を加えて反応混合物を形成した後、反応混合物を6時間加熱還流した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和NaHCOで希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物40としてN−(6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−2−アミン(0.29g、0.72mmol)を得た。
図式4.3
Figure 2021505555
トルエン(10mL)中の化合物40(N−(6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−N−メチルチアゾール−2−アミン)(0.29g、0.72mmol)の溶液にCsCO(0.35g、1.08mmol)、Boc−ピぺラジン(0.20g、1.08mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.02g、0.07mmol)およびPd(OAc)(0.02g、0.07mmol)を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで15分間脱気した後、一晩加熱還流した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、残留物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、10:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物41として
4−(3−((4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.30g、0.59mmol)を得た。
図式4.4
Figure 2021505555
ジオキサン(5mL)中の4N HClの溶液に化合物41(4−(3−((4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチル)(0.30g、0.59mmol)を加えた後、3時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物42として次のステップで用いた。
図式4.5
Figure 2021505555
DMF(5mL)中の化合物42(4−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−N−(6−(ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)チアゾール−2−アミン)(0.5mmol)の溶液にKCO(0.49g、3.52mmol)、2−クロロ−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エタン−1−オン(0.09g、0.59mmol)および触媒量のKIを加えた後、反応混合物を80℃に一晩加熱して混合物を得た。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:1 DCM−MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物43として2−(4−(3−((4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピぺラジン−1−イル)−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エタン−1−オン(0.23g、0.45mmol)を得た。
化合物44は、化合物43と同じ方法を用いることによって生成された。
化合物43および44のスペクトルデータ
化合物43
Figure 2021505555
化合物43、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.86−7.82(m、2H)、7.17−7.15(d、1H)、7.08−7.03(m、2H)、6.88−6.85(dd、1H)、6.78(d、1H)、6.66(s、1H)、5.84−5.80(t、1H)、4.64−4.60(m、1H)、4.45−4.41(m、1H)、4.27−4.23(m、1H)、4.09−4.05(m、1H)、3.89−3.85(m、1H)、3.16−3.14(m、4H)、3.06(s、2H)、3.00−2.77(m、5H)、2.65−2.62(m、4H)、2.57−2.49(m、1H)、2.08−1.99(m、1H)、1.67(br、1H)。C2832FNSのESI−MS m/z計算値は521.23であり、実測値は522.3[M+H]であった。
化合物44
Figure 2021505555
化合物44、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.88−7.86(d、2H)、7.39−7.36(t、2H)、7.29−7.27(d、2H)、7.17−7.15(d、1H)、6.87−6.85(dd、1H)、6.80(s、1H)、6.21(s、1H)、5.86−5.82(t、1H)、4.64−4.60(m、1H)、4.44−4.40(m、1H)、4.27−4.23(m、1H)、4.09−4.05(m、1H)、3.88−3.85(m、1H)、3.17−3.14(m、4H)、3.06(s、2H)、3.00−2.75(m、5H)、2.64−2.62(m、4H)、2.57−2.49(m、1H)、2.09−1.99(m、1H)。C2833SのESI−MS m/z計算値は503.24であり、実測値は504.3[M+H]であった。
例6.化合物50〜54
図式5
Figure 2021505555
化合物50〜54の調製については、図式5および以下の詳細を参照する。
図式5.1
Figure 2021505555
ACN(40mL)中の化合物2(6−ブロモ−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン)(1.00g、4.42mmol)の溶液にイソチオシアン酸ベンゾイル(0.72g、4.42mmol)を加え、室温で3時間攪拌し、反応混合物を得た。反応が完了した後、反応混合物を冷水で希釈し、静置し、沈殿固体を得た。沈殿固体をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物45として次のステップで用いた。
図式5.2
Figure 2021505555
MeOH(20mL)中の化合物45(N−((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)カルバモチオイル)ベンズアミド)(4.0mmol)の溶液をMeOH(20mL)中のメチルアミンの溶液に加え、室温で一晩攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物46として次のステップで用いた。
図式5.3
Figure 2021505555
EtOH(10mL)中の4−フルオロベンゾイルアセトニトリル(0.34g、2.10mmol)の溶液にピリジン(0.20g、2.53mmol)を加え、80℃に15分間加熱して反応混合物を形成した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOH(10mL)中の化合物46(1−(6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチルチオ尿素)(0.30g、1.05mmol)およびI(0.63g、2.50mmol)の溶液をそれに加えた。加えた後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を1M Naで希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:1 DCM−MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物47として2−((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)アミノ)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−5−カルボニトリルを得て、その収量は、0.23g(0.45mmol)であった。
図式5.4
Figure 2021505555
トルエン(5mL)中の化合物47(2−((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)アミノ)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−5−カルボニトリル)(0.17g、0.40mmol)の溶液にCsCO(0.19g、0.60mmol)、Boc−ピぺラジン(0.11g、0.60mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.01g、0.04mmol)およびPd(OAc)(0.01g、0.04mmol)を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで15分間脱気した後、一晩加熱還流した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した後、残留物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、10:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物48として4−(3−((5−シアノ−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.08g、0.16mmol)を得た。
図式5.5
Figure 2021505555
ジオキサン(5mL)中の4N HClの溶液に化合物48(4−(3−((5−シアノ−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチル)(0.08g、0.16mmol)を加えた後、3時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物49として次のステップで用いた。
図式5.6
Figure 2021505555
DMF(5mL)中の化合物49(4−(4−フルオロフェニル)−2−(メチル(6−(ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)チアゾール−5−カルボニトリル)の溶液にKCO(0.13g、0.94mmol)、2−クロロ−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エタン−1−オン(0.03g、0.19mmol)および触媒量のKIを加えた後、反応混合物を80℃に一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって反応混合物における溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:1 DCM−MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物50として4−(4−フルオロフェニル)−2−((6−(4−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)アミノ)チアゾール−5−カルボニトリルを得て、その収量は、0.06g(0.11mmol)であった。
化合物52は、化合物50と同じ方法を用いることによって生成された。化合物51および53は、対応する図式において化合物2を化合物35に置き換えることで化合物50と同じ方法を用いることによって生成された。化合物54は、対応する出発物質で図式5.1〜5.5および1.8と同じ方法を用いることによって生成された。
化合物50〜54のスペクトルデータ
化合物50
Figure 2021505555
化合物50、H−NMR(400MHz、CDCl): 8.14−8.11(m、2H)、7.20−7.12(m、3H)、6.91−6.89(dd、1H)、6.72(d、1H)、5.84(br、1H)、4.70−4.67(m、1H)、4.48−4.44(m、1H)、4.31−4.27(m、1H)、4.11−4.08(m、1H)、3.91−3.88(m、1H)、3.18−3.16(m、4H)、3.08(d、2H)、2.98−2.84(m、5H)、2.67−2.65(m、4H)、2.59−2.54(m、1H)、2.12(br、1H)、2.07−2.02(m、1H)。C2931FNSのESI−MS m/z計算値は546.22であり、実測値は547.3[M+H]であった。
化合物51
Figure 2021505555
化合物51、H−NMR(400MHz、CDCl): 8.07(d、2H)、7.48(d、2H)、7.06(d、1H)、6.92(dd、1H)、6.60(s、1H)、4.71−4.63(m、1H)、4.47−4.43(m、1H)、4.31−4.26(m、1H)、4.10−4.08(m、1H)、3.92−3.88(m、1H)、3.13−3.10(m、4H)、3.06(s、2H)、2.89(s、2H)、2.78−2.72(m、2H)、2.64−2.62(m、4H)、2.17(m、5H)、2.05−2.02(m、1H)、1.89−1.84(m、1H)。C3033ClNSのESI−MS m/z計算値は576.21であり、実測値は577.3[M+H]であった。
化合物52
Figure 2021505555
化合物52、H−NMR(400MHz、CDCl): 8.08−8.05(d、2H)、7.43−7.42(d、2H)、7.19−7.17(d、1H)、6.90−6.88(dd、1H)、6.71(s、1H)、5.85(br、1H)、4.70−4.67(m、1H)、4.48−4.44(m、1H)、4.31−4.27(m、1H)、4.13−4.09(m、1H)、3.91−3.87(m、1H)、3.17−3.16(m、4H)、3.08(d、2H)、3.02−2.82(m、5H)、2.67−2.64(m、4H)、2.60−2.53(m、1H)、2.1(br、1H)、2.09−1.99(m、1H)。C2931ClNSのESI−MS m/z計算値は562.19であり、実測値は563.3[M+H]であった。
化合物53
Figure 2021505555
化合物53、H−NMR(400MHz、CDCl): 8.12(dd、2H)、7.16−7.12(m、2H)、7.06(d、1H)、6.83(dd、1H)、6.60(d、1H)、4.70−4.61(m、1H)、4.44(dd、1H)、4.28(dd、1H)、4.11−4.07(m、1H)、3.88(dd、1H)、3.60(br、1H)、3.13−3.10(m、4H)、3.06(s、2H)、2.88(s、3H)、2.78−2.74(m、2H)、2.64−2.62(m、4H)、2.19−2.16(m、2H)、2.05−1.99(m、1H)、1.89−1.84(m、2H)。C3033FNSのESI−MS m/z計算値は560.24であり、実測値は561.3[M+H]であった。
化合物54
Figure 2021505555
化合物54、H−NMR(400MHz、CDCl): 8.08−8.06(m、2H)、7.45−7.42(m、2H)、7.23−7.21(m、1H)、6.92−6.90(m、1H)、6.73(s、1H)、5.84(br、1H)、4.84(s、2H)、4.09(s、2H)、3.76−3.68(m、4H)、3.22−3.13(m、4H)、3.05−2.86(m、5H)、2.62−2.54(m、1H)、2.17−2.02(m、1H)。C2927ClNのESI−MS m/z計算値は622.10であり、実測値は623.2[M+H]であった。
例7.化合物58〜61
図式6
Figure 2021505555
化合物58〜61の調製については、図式6および以下の詳細を参照する。
図式6.1
Figure 2021505555
化合物55は、4−フルオロベンゾイルアセトニトリルを4−クロロベンゾイルアセトニトリルに置き換えることで化合物47と同じ方法によって生成された。DMF(5mL)中の化合物55(2−((6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル
)(メチル)アミノ)−4−(4−クロロフェニル)チアゾール−5−カルボニトリル)(0.12g、0.26mmol)の溶液にNaCO(0.08g、0.77mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.16g、0.52mmol)およびPd(dppf)Cl(0.01g、0.01mmol)を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで15分間脱気した後、100℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶媒を蒸発させてから、残留物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、10:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた粗生成物を精製し、化合物56として4−(3−((4−(4−クロロフェニル)−5−シアノチアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.14g、0.25mmol)を得た。
図式6.2
Figure 2021505555
ジオキサン(5mL)中の4N HClの溶液に化合物56(4−(3−((4−(4−クロロフェニル)−5−シアノチアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル)(0.14g、0.25mmol)を加えた後、3時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物57として次のステップで用いた。
図式6.3
Figure 2021505555
DMF(5mL)中の化合物57(4−(4−クロロフェニル)−2−(メチル(6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)チアゾール−5−カルボニトリル)の溶液にKCO(0.36g、2.57mmol)、2−クロロ−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エタン−1−オン(0.05g、0.31mmol)および触媒量のKIを加えた後、反応混合物を80℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶
媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:1
DCM−MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物58として4−(4−クロロフェニル)−2−((6−(1−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(メチル)アミノ)チアゾール−5−カルボニトリルを得て、その収量は、0.06g(0.11mmol)であった。
図式6.4
Figure 2021505555
20mLの炭酸ジメチル中のNaH(0.86g、鉱油中の60%、20mmol)の攪拌懸濁液に30mLの炭酸ジメチルおよび1mLのDMF中の化合物1(6−ブロモインダノン)(1.0g、4.73mmol)の溶液を滴下した。混合物を80℃で16時間還流した。室温まで冷却した後、HO(80mL)を加えた。水相を分離し、CHCl(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO)、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗製油をクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1 ヘキサン/CHCl)にかけ、1.06g(83%)の化合物59a(6−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル)を得た。
図式6.5
Figure 2021505555
乾燥DMSO(5ml)中の化合物59a(6−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル)(0.27g、1.0mmol)の溶液をアルゴンで攪拌し、水浴で冷却した。KCO(0.28g、2.0mmol)を加え、得られた懸濁液を更に15分間攪拌した。ヨードエタン(0.31g、2.0mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルおよび過剰の希塩酸水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させ、茶色固体(化合物59b)(0.25g、84%)を得た。更なる精製なしで化合物59bの粗生成物を次のステップで用いた。
図式6.6
Figure 2021505555
AcOH(30mL)中の化合物59b(6−ブロモ−2−エチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル)(3.70g、14.46mmol)の溶液にHO(2mL)および濃塩酸(10mL)を加えた。加えた後、反応混合物を一晩還流した。反応が完了した後、溶媒AcOHを減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、化合物59cの粗生成物(2.71g、11.33mmol)を得た。更なる精製なしで化合物59cを次のステップで用いた。
化合物59は、対応する出発物質に置き換えることで化合物58と同じ方法を用いることによって生成された。化合物60および61は、対応する図式において化合物1を化合物59cに置き換えることで、それぞれ化合物58および59と同じ方法を用いることによって生成された。
化合物58〜61のスペクトルデータ
化合物58
Figure 2021505555
化合物58、H−NMR(300MHz、CDCl): 8.08−8.05(d、2H)、7.44−7.41(d、2H)、7.34−7.18(m、3H)、6.02(s、1H)、5.90(br、1H)、4.68−4.64(m、1H)、4.50−4.44(m、1H)、4.32−4.26(m、1H)、4.13−4.09(m、1H)、3.92−3.87(m、1H)、3.21−3.20(m、2H)、3.16(s、2H)、3.10−2.94(m、2H)、2.89(s、3H)、2.78−2.74(t、2H)、2.65−2.55(m、3H)、2.17−2.00(m、2H)。C3030ClNSのESI−MS m/z計算値は559.18であり、実測値は560.3[M+H]であった。
化合物59
Figure 2021505555
化合物59、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.99−7.98(t、2H)、7.54−7.53(m、1H)、7.40−7.24(m、3H)、6.06(s、1H)、5.95(br、1H)、4.61−4.54(m、1H)、4.50−4.44(m、1H)、4.24−4.18(m、1H)、4.06−4.02(m、1H)、3.79−3.75(m、1H)、3.24−3.21(m、4H)、3.08−2.98(m、2H)、2.91(s、3H)、2.82(t、2H)、2.61−2.57(m、3H)、2.25−2.10(m、2H)。C3029ClSのESI−MS m/z計算値は593.14であり、実測値は594.3[M+H]であった。
化合物60
Figure 2021505555
化合物60、H−NMR(400MHz、CDCl): 8.09−8.06(m、2H)、7.44−7.41(m、2H)、7.37−7.35(m、1H)、7.31−7.22(m、2H)、6.03(s、1H)、4.68−4.65(m、1H)、4.48−4.44(m、1H)、4.31−4.27(m、1H)、4.15−4.10(m、1H)、3.91−3.88(m、1H)、3.21−3.16(m、4H)、2.76−2.59(m、7H)、2.23−2.21(m、1H)、1.28−1.21(m、6H)、1.01(t、3H)。C3234ClNSのESI−MS m/z計算値は587.21であり、実測値は588.3[M+H]であった。
化合物61
Figure 2021505555
化合物61、H−NMR(300MHz、CDCl): 8.00(s、2H)、7.42(s、2H)、7.31−7.21(m、2H)、6.03(s、1H)、5.99(br、1H)、4.66−4.62(m、1H)、4.48−4.43(m、1H)、4.31−4.25(m、1H)、4.13−4.09(m、1H)、3.92−3.87(m、1H)、3.21−3.11(m、6H)、2.76−2.55(m、9H)、1.63−1.55(m、2H)、1.25−1.24(t、3H)。C3233ClSのESI−MS m/z計算値は621.17であり、実測値は622.3[M+H]であった。
例8.化合物66
図式7
Figure 2021505555
化合物66の調製については、図式7および以下の詳細を参照する。
図式7.1
Figure 2021505555
トルエン(20mL)中の5−ブロモベンゾフラン−3−カルボン酸(0.50g、2
.06mmol)および3,5−ジクロロベンジルアルコール(0.43g、2.48mmol)の溶液にTEA(0.42g、4.13mmol)およびジフェニルリン酸アジド(0.68g、2.48mmol)を加えた。加えた後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。10:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物62として(5−ブロモベンゾフラン−3−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル(0.53g、1.28mmol)を得た。
図式7.2
Figure 2021505555
MeCN(20mL)中の化合物62(5−ブロモベンゾフラン−3−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(0.53g、1.28mmol)の溶液にNaH(0.07g)を0℃で加え、同じ温度で30分間攪拌して反応混合物を形成した後、MeI(lmL)を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、1時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:3 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物63として(5−ブロモベンゾフラン−3−イル)(メチル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル(0.44g、1.03mmol)を得た。
図式7.3
Figure 2021505555
トルエン(10mL)中の化合物63((5−ブロモベンゾフラン−3−イル)(メチル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(0.44g、1.03mmol)の溶液にCsCO(0.50g、1.54mmol)、Boc−ピぺラジン(0.29g、1.54mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.03g、0.10mmol)およびPd(OAc)(0.02g、0.01mmol)を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで15分間脱気した後、一晩加熱還流した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、残留物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、10:3 ヘキサン−EtOAc
を溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物64として4−(3−((((3,5−ジクロロベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ベンゾフラン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得て、その収量は、0.23g(0.43mmol)であった。
図式7.4
Figure 2021505555
ジオキサン(10mL)中の4N HClの溶液に化合物64(4−(3−((((3,5−ジクロロベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ベンゾフラン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチル)(0.23g、0.43mmol)を加えた後、3時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を生成した。更なる精製なしで粗生成物を化合物65として次のステップで用いた。
図式7.5
Figure 2021505555
DCM(10mL)中の化合物65(メチル(5−(ピぺラジン−1−イル)ベンゾフラン−3−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(0.4mmol)、ロダニン−3−酢酸(0.12g、0.64mmol)、HOBt(0.01g、0.09mmol)の混合物にNMM(0.17g、1.70mmol)およびEDCI(0.12g、0.64mmol)を0℃で加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:2 DCM−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物66としてメチル(5−(4−(2−(4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アセチル)ピぺラジン−1−イル)ベンゾフラン−3−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル(0.17g、0.28mmol)を得た。
化合物66のスペクトルデータ
化合物66
Figure 2021505555
化合物66、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.63(s、1H)、7.43−7.40(d、1H)、7.29−7.25(m、2H)、7.05−7.01(m、2H)、6.87(br、1H)、5.10(br、2H)、4.87(s、2H)、4.10(s、2H)、3.78−3.70(m、4H)、3.38(s、3H)、3.16−3.09(m、4H)。C2624ClのESI−MS
m/z計算値は606.06であり、実測値は607.1[M+H]であった。
例9.化合物69
図式8
Figure 2021505555
化合物69の調製については、図式8および以下の詳細を参照する。
図式8.1
Figure 2021505555
DMF(10mL)中の化合物63((5−ブロモベンゾフラン−3−イル)(メチル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(0.10g)の溶液にNaCO(0.07g、0.69mmol)、N−Boc−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.14g、0.46mmol)、およびPd(dppf)Cl(0.02g、0.02mmol)を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで15分間脱気した後、100℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶媒を蒸発させた後、残留物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、10:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物67として4−(3−((((3,5−ジクロロベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ベンゾフラン−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.07g、0.14mmol)を得た。
図式8.2
Figure 2021505555
ジオキサン(10mL)中の4N HClの溶液に化合物67(4−(3−((((3,5−ジクロロベンジル)オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ベンゾフラン−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル)(0.07g、0.14mmol)を加えた後、3時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を化合物68として次のステップで用いた。
図式8.3
Figure 2021505555
DCM(10mL)中の化合物68(メチル(5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾフラン−3−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジル)(0.14mmol)、ロダニン−3−酢酸(0.04g、0.20mmol)、HOBt(4.0mg、0.03mmol)の混合物にNMM(0.04g、0.41mmol)およびEDCI(0.04g、0.20mmol)を0℃で加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:2 DCM−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物69としてメチル(5−(1−(2−(4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−3−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾフラン−3−イル)カルバミン酸3,5−ジクロロベンジルを得て、その収量は、0.03g(0.05mmol)であった。
化合物69のスペクトルデータ
化合物69
Figure 2021505555
化合物69、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.67(s、1H)、7.54−7.26(m、5H)、7.05(br、1H)、6.00−5.94(m、1H)、5.09(br、2H)、4.91(s、1H)、4.86(s、1H)、4.24(s、2H)、4.10(s、2H)、3.85−3.73(m、2H)、3.40(s、3H)、2.67−2.56(m、2H)。C2723ClのESI−MS m/z計算値は603.05であり、実測値は626.1[M+Na]であった。
例10.化合物73および74
図式9
Figure 2021505555
化合物73および74の調製については、図式9および以下の詳細を参照する。
図式9.1
Figure 2021505555
アセトニトリル(80mL)中の2,4−ジフルオロフェノール(8g、0.0615
mol)、1,2−ジブロモエタン(37.5mL、81.75g、0.435mol)およびKCO(27.49g、0.198mol)の懸濁液を窒素雰囲気下60℃で一晩攪拌して反応混合物を形成した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。石油エーテル中の5%酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって濃縮した残留物を精製し、中間化合物(9.93g)である1−(2−ブロモエトキシ)2,4−ジフルオロベンゼンを無色液体として得て、その収量は、9.93gであった。乾燥N,N′−ジメチルホルムアミド(15mL)中の6−ブロモ−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(0.5g、2.2mmol)、上記中間化合物(1−(2−ブロモエトキシ)2,4−ジフルオロベンゼン)(0.79g、3.3mmol)、KI(0.35g、2.2mmol)および炭酸カリウム(0.73g、5.28mmol)の混合物を100℃で一晩攪拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を水(25mL)に溶解し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、水で洗浄し、得られた有機層を合わせた。有機層を乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得た。5:1〜2:1 n−Hex−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得られた粗生成物を精製し、化合物70として6−ブロモ−N−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(0.516g、61%)を得た。
図式9.2
Figure 2021505555
トルエン(3mL)中の化合物70(6−ブロモ−N−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン)(0.585g、1.53mmol)の溶液にCsCO(0.623g、1.91mmol)、Boc−ピぺラジン(0.34g、1.83mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.046g、0.15mmol)およびPd(OAc)(0.041g、0.18mmol)を加えて混合物を形成した。混合物をアルゴンで15分間脱気した後、80℃で一晩加熱した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去してから、残留物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、1:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物71として4−(3−((2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.26g、35%)を得た。
図式9.3
Figure 2021505555
乾燥CHCl(4.0mL)中の化合物71(4−(3−((2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ピぺラジン−1−カルボン酸tert−ブチル)(258mg、0.529mmol)の溶液に4N HCl(1,4−ジオキサン中、1.5mL)を0℃で加えて混合物を形成した。混合物を室温で一晩攪拌した。TLCを用いて反応の完了を確認した。その後、飽和NaHCOを混合物に加えた後、混合物をCHClで抽出した。得られた有機層をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の粗生成物(226mg、99%)を得た。更なる精製なしで粗生成物をN−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)−N−メチル−6−(ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミンである化合物72として次のステップで用いた。
図式9.4
Figure 2021505555
MeCN(2mL)中の化合物72(N−(2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル)−N−メチル−6−(ピぺラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン)(0.10g)の溶液にKCO(0.07g、0.15mmol)、2−クロロ−1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)エタン−1−オン(0.05、0.32mmol)を加えた後、反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機物を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。20:1 DCM−MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物73を得て、その収量は、32mg(25%)であった。
化合物73および74のスペクトルデータ
化合物73
Figure 2021505555
化合物73、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.10(d、1H)、6.99(s、1H)、6.91−6.81(m、3H)、6.79−6.73(m、1H)、4.70−4.66(m、1H)、4.45(q、2H)、4,28(dd、1H)、4.12−4.05(m、3H)、3.90(dd、1H)、3.20−3.12(m、4H)、3.08(d、2H)、2.92−2.81(m、2H)、2.78−2.72(m、2H)、2.70−2.64(m、4H)、2.40(s、3H)、2.18−2.11(m、1H)、2.09−1.81(m、2H)。C2734のESI−MS m/z計算値は500.26であり、実測値は501.3[M+H]であった。
化合物74
Figure 2021505555
化合物74、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.34(s、1H)、6.95(d、1H)、6.88−6.82(m、2H)、6.81−6.73(m、2H)、4.68(br、1H)、4.47(t、1H)、4.30(t、1H)、4.13−4.05(m、3H)、3.93−3.88(m、2H)、3.18−3.14(m、4H)、3.08(s、2H)、2.84(m、2H)、2.65−2.62(m、6H)、2.39(s、3H)、2.25(br、1H)、2.05−1.96(m、2H)、1.58(m、2H)。C2836のESI−MS m/z計算値は514.28であり、実測値は515.4[M+H]であった。
例11.化合物82
図式10
Figure 2021505555
化合物82の調製については、図式10および以下の詳細を参照する。
図式10.1
Figure 2021505555
DCM(30mmol)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.21g、6.05mmol)および50% w/w HBF・EtO(0.20g、0.60mmol)の混合物にジアゾ酢酸エチル(1.38g、12.09mmol)を0℃で滴下して反応混合物を形成した。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、1時間攪拌した。ヘミアセタール中間体を形成した後、濃HSO(3mL)を反応混合物に加え、更に1時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和NaHCOで中和し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を5−ブロモベンゾフラン−3−カルボン酸エチルである化合物75として次のステップで用いた。
図式10.2
Figure 2021505555
THF(20mmol)中の5−ブロモベンゾフラン−3−カルボン酸エチル(1.00g、3.72mmol)の溶液に1N LiOH(6mmol)を加え、室温で一晩攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を1N HClで酸性化し、そこから沈殿した固体をろ過によって収集し、冷水お
よびヘキサンで洗浄し、粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物酸を5−ブロモベンゾフラン−3−カルボン酸である化合物76として次のステップで用いた。
図式10.3
Figure 2021505555
THF(20mmol)中の5−ブロモベンゾフラン−3−カルボン酸(1.00g、4.15mmol)の溶液にTEA(0.51g、5.02mmol)およびクロロギ酸イソブチル(0.68g、4.98mmol)を0℃で加え、同じ温度で2時間攪拌し、混合物を得た。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、1N HCl、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗混合無水物を得た。更なる精製なしで粗混合無水物を次のステップで用いた。
MeOH(20mL)中の混合無水物の溶液にNaBH(0.16g、4.15mmol)を0℃で加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗(5−ブロモベンゾフラン−3−イル)メタノールを得た。更なる精製なしで粗(5−ブロモベンゾフラン−3−イル)メタノールを次のステップで用いた。EtO(20mL)中の(5−ブロモベンゾフラン−3−イル)メタノールの溶液にSOCl(5mL)を加え、室温で3時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。10:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物78として5−ブロモ−3−(クロロメチル)ベンゾフラン(0.56g、2.26mmol)を得た。
図式10.4
Figure 2021505555
3−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(1g、5.58mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2mL)に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮
した。更なる精製なしで粗生成物78aとして(E)−2−(4−クロロベンゾイル)−3−(ジメチルアミノ)アクリロニトリル(1.15g、〜88%)を次のステップで用いた。
図式10.5
Figure 2021505555
EtOH(10mL)中の化合物78a((E)−2−(4−クロロベンゾイル)−3−(ジメチルアミノ)アクリロニトリル)(1.15g、4.9mmol)の溶液に濃HCl(0.1mL)およびヒドラジン水和物(0.3g)を加えた。加えた後、反応混合物を3時間還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を冷水で希釈し、静置し、沈殿固体を得た。沈殿固体をろ過によって収集し、化合物78bの粗生成物(0.81g、収量は81%)を得た。更なる精製なしで化合物78bを次のステップで用いた。
図式10.6
Figure 2021505555
DMF(10mL)中の化合物78b(0.16g、0.79mmol)の溶液にNaH(0.18g)を0℃で加え、同じ温度で30分間攪拌して反応混合物を形成した後、化合物78(5−ブロモ−3−(クロロメチル)ベンゾフラン)(0.16g、0.65mmol)を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、風乾によって反応混合物における溶媒を蒸発させてから、残留物を飽和NHClで希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を生成した。5:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物79として1−((5−ブロモベンゾフラン−3−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.18g、0.42mmol)を得た。
図式10.7
Figure 2021505555
DMF(10mL)中の1−((5−ブロモベンゾフラン−3−イル)メチル)−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(0.37g、0.90mmol)の溶液にNaCO(0.29g、2.74mmol)、ボロン酸エステル(0.56g、1.81mmol)およびPd(dppf)Cl(0.07g、0.09mmol)を加えた。混合物をArで15分間脱気した後、100℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって混合物における溶媒を蒸発させてから、残留物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄し、粗生成物を得た。真空中で濃縮した後、5:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物80として4−(3−((3−(4−クロロフェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾフラン−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.26g、0.50mmol)を得た。
図式10.8
Figure 2021505555
ジオキサン(10mL)中の4N HClの溶液に4−(3−((3−(4−クロロフェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンゾフラン−5−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(0.26、0.50mmol)を加えた後、3時間攪拌して混合物を形成した。反応が完了した後、混合物における溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。更なる精製なしで粗生成物を3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルである化合物81として次のステップで用いた。
図式10.9
Figure 2021505555
DMF(3mL)中の3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの溶液にKCO(0.20g、1.45mmol)、塩化アルキル(0.07g、0.47mmol)および触媒量のKIを加えた後、反応混合物を80℃で一晩加熱した。反応が完了した後、風乾によって反応混合物における溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、得られた有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得た。10:1 EtOAc−MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物82として3−(4−クロロフェニル)−1−((5−(1−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルを得て、その収量は、0.09g(0.17mmol)であった。
化合物82のスペクトルデータ
化合物82
Figure 2021505555
化合物82、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.96−7.93(m、2H)、7.84(s、1H)、7.75(s、1H)、7.48−7.41(m、5H)、5.98(s、1H)、5.48(s、2H)、4.69−4.65(m、1H)、4.49−4.44(m、1H)、4.32−4.27(m、1H)、4.13−4.09(m、1H)、3.93−3.88(m、1H)、3.22−3.16(m、4H)、2.78−2.75(t、2H)、2.56(s、2H)、1.92−1.6(br、1H)。C2926ClNのESI−MS m/z計算値は527.17であり、実測値は528.3[M+H]であった。
例12.化合物85
図式11
Figure 2021505555
化合物85の調製については、図式11および以下の詳細を参照する。
図式11.1
Figure 2021505555
DMF中の5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(7.43g、37.15mmol)の冷溶液に2−メルカプト酢酸メチル(6.65mL、74.3mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、カリウムtert−ブトキシド(8.4g、74.5mmol)を15分間かけて勢いよく攪拌することで加えた。0℃で0.5時間攪拌した後、室温まで温め、3時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチした。得られた沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させ、92%の収量である9.8gの化合物83(3−アミノ−5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル)の白色固体を得た。
図式11.2
Figure 2021505555
1−メチル−2−ピロリジノン(4.5mL)中の化合物83(3−アミノ−5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチル)(0.76g、2.66mmol、1eq)の溶液にピぺラジン(1.56mL、14.1mmol、5.3eq)を加えた。反応物を130℃で一晩攪拌した。氷を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で2回洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、化合物84(5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−3−アミン)(460mg、76%)を得た。
化合物85は、化合物84で開始し、それに応じて図式2.1、7.2、および8.1〜8.3に従うことによって生成された。
化合物85のスペクトルデータ
化合物85
Figure 2021505555
化合物85、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.81(s、1H)、7.45−7.26(m、5H)、6.94(br、1H)、6.06−5.99(m、1H)、5.03(br、2H)、4.91(s、1H)、4.86(s、1H)、4.24(s、2H)、4.10(s、2H)、3.84−3.75(m、2H)、3.39(s、3H)、2.67−2.56(m、2H)。C2723ClのESI−MS m/z計算値は619.02であり、実測値は642.3[M+Na]であった。
図式12
Figure 2021505555
図式12.1
Figure 2021505555
THF(30mL)中のLAH(0.17g、4.40mmol)の溶液に3−クロロ−5−メチル安息香酸(0.50g、2.93mmol)を0℃で緩徐に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、3時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して化合物86(3−クロロ−5−メチルベンジルアルコール)(0.45g、2.87mmol、98%の収量)を得た。更なる精製なしで粗生成物を次のステップで用いた。
化合物87、88、89、90および91は、図式12.1と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物92、93、94、95、96および97は、それぞれ化合物86、87、88
、89、90および91で図式1.3、1.4、1.5および1.8と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物92
Figure 2021505555
化合物92、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.27−7.06(m、6H)、6.02−5.99(d、2H)、5.94−5.76(m、1H)、5.18−5.08(m、2H)、4.91−4.85(d、2H)、4.23(s、2H)、4.14(s、2H)、3.81−3.72(m、2H)、3.03−2.86(m、2H)、2.69−2.66(m、3H)、2.53−2.35(m、3H)、2.35(s、3H)。C2930ClNのESI−MS m/z計算値は583.14であり、実測値は606.5[M+Na]であった。
化合物93
Figure 2021505555
化合物93、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.58−7.51(m、2H)、7.29−7.10(m、4H)、6.03−5.99(d、1H)、5.91−5.73(m、1H)、5.28−5.21(m、2H)、4.91−4.84(d、2H)、4.23(s、2H)、4.10(s、2H)、3.83−3.72(m、2H)、3.03−2.84(m、2H)、2.68(s、3H)、2.54−2.45(m、3H)、2.01−1.93(m、1H)。C2927ClFのESI−MS m/z計算値は637.11であり、実測値は638.1[M+H]であった。
化合物94
Figure 2021505555
化合物94、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.52−7.10(m、6H)、6.03−5.98(d、1H)、5.93−5.75(m、1H)、5.27−5.19(m、2H)、4.90−4.84(d、2H)、4.22(s、2H)、4.11(s、2H)、3.81−3.71(m、2H)、3.02−2.85(m、2H)、2.67(s、3H)、2.52−2.42(m、3H)、2.44(s、3H)、2.02−1.95(m、1H)。C3030のESI−MS m/z計算値は617.16であり、実測値は640.1[M+Na]であった。
化合物95
Figure 2021505555
化合物95、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.85−7.82(m、3H)、7.28−7.11(m、3H)、6.03−5.98(d、1H)、5.91−5.75(m、1H)、5.33(s、2H)、4.90−4.84(d、2H)、4.22(s、2H)、4.10(s、2H)、3.83−3.72(m、2H)、3.04−2.86(m、2H)、2.69(s、3H)、2.65−2.40(m、3H)、2.01−1.95(m、1H)。C3027のESI−MS m/z計算値は671.13であり、実測値は694.1[M+Na]であった。
化合物96
Figure 2021505555
化合物96、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.43−7.14(m、6H)、6.04−5.99(d、1H)、5.94−5.75(m、1H)、5.36−5.21(m、2H)、4.90−4.85(d、2H)、4.23(s、2H)、4.10(s、2H)、3.82−3.72(m、2H)、3.00−2.84(m、2H)、2.70(s、3H)、2.54−2.45(m、3H)、2.45−2.00(m、1H)。C2827ClのESI−MS m/z計算値は603.08であり、実測値は626.1[M+Na]であった。
化合物97
Figure 2021505555
化合物97、H NMR(400MHz、CDCl):δ8.29(d、1H、J=9.2Hz)、7.42−7.22(m、5H)、6.05(d、1H、J=15.6Hz)、5.93−5.88(m、1H)、4.88(d、2H、J=24Hz)、4.25(s、2H)、4.11(s、2H)、3.87−3.76(m、2H)、3.12−3.03(m、1H)、2.96−2.88(m、1H)、2.81(d、3H、20.8Hz)、2.74−2.64(m、1H)、2.57−2.50(m、2H)、2.17−2.02(m、2H)。C2827ClFNのESI−MS m/z計算値は587.111であり、実測値は588.1[M+H]であった。
図式13
Figure 2021505555
図式13.1
Figure 2021505555
DCM(15mL)中の5′−ブロモ−2′−ヒドロキシアセトフェノン(2.1g、9.95mmol)およびHBF・EtO(0.32g、1mmol)の混合物にDCM(15mL)中のジアゾ酢酸エチル(1.8g、15.77mmol)の溶液を0℃で緩徐に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、2時間攪拌した。次に、反応混合物を濃HSO(1.3g)に加え、更に20分間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をNaCOで中和し、溶媒を減圧下で除去した。10:1 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物98(5−ブロモ−2−メチルベンゾフラン−
3−カルボン酸エチル)(2.30g、8.12mmol、82%の収量)を得た。
図式13.2
Figure 2021505555
THF(20mL)およびMeOH(20mL)中の化合物98(0.74g、2.62mmol)の溶液に1N LiOH(5mL)を加えた。加えた後、反応混合物を2時間加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を1N HClで酸性化した。沈殿固体をろ過によって収集し、化合物99(5−ブロモ−2−メチルベンゾフラン−3−カルボン酸)(0.52g、2.06mmol、78%の収量)を得た。
図式13.3
Figure 2021505555
トルエン(30mL)中の化合物99(0.50g、1.96mmol)および3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(0.42g、2.35mmol)の溶液にTEA(0.40g、3.92mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.65g、2.35mmol)を加えた。加えた後、反応混合物を一晩加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、化合物100((5−ブロモ−2−メチルベンゾフラン−3−イル)カルバミン酸3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(0.94g、1.90mmol、97%の収量)を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
図式13.4
Figure 2021505555
ACN(20mL)中の化合物100(0.50g、1.01mmol)の溶液にNaH(0.06g、1.51mmol)を0℃で加え、同じ温度で30分間攪拌した後、M
eI(0.50mL)を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、1時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl、飽和NaHCOおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。10:3 ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物101((5−ブロモ−2−メチルベンゾフラン−3−イル)(メチル)カルバミン酸3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(0.38g、0.74mmol、73%の収量)を得た。
化合物102は、化合物101で図式1.4、1.5および1.8と同じ方法を用いることによって合成された。化合物103は、化合物102と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物102
Figure 2021505555
化合物102、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.91−7.21(m、6H)、6.01−5.96(d、1H)、5.37−5.19(m、2H)、4.91−4.85(d、2H)、4.23(s、2H)、4.10(s、2H)、3.85−3.73(m、2H)、3.32(s、3H)、2.69−2.58(m、2H)、2.35(s、3H)。C3025のESI−MS m/z計算値は685.11であり、実測値は708.1[M+Na]であった。
化合物103
Figure 2021505555
化合物103、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.90−7.27(m、6H)、6.00−5.95(d、1H)、5.36−5.20(m、2H)、4.30(s、2H)、4.18−4.14(d、2H)、3.91−3.81(m、2H)、3.32(s、3H)、3.15(s、3H)、2.68−2.60(m、2H)、2.35(s、3H)。C2826SのESI−MS m/z計算値は632.14であり、実測値は655.1[M+Na]であった。
図式13.5
Figure 2021505555
化合物104は、ヨウ化エチルで図式13.4と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物105は、化合物104で図式1.4、1.5および1.8と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物105
Figure 2021505555
化合物105、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.89−7.26(m、6H)、6.00−5.95(d、1H)、5.38−5.15(m、2H)、4.91−4.85(d、2H)、4.23(s、2H)、4.10(s、2H)、3.85−3.70(m、4H)、2.69−2.58(m、2H)、2.35(s、3H)、1.21−1.17(t、3H)。C3127のESI−MS m/z計算値は699.13であり、実測値は722.1[M+Na]であった。
図式14
Figure 2021505555
図式14.1
Figure 2021505555
4−ブロモ−2−ヨードアニリン(1.38g、4.6mmol)、アセト酢酸エチル
(0.67g、5.1mmol)、CuI(0.1g、0.52mmol)、およびBINOL(0.2g、0.70mmol)の混合物にDMSO中のCsCO(1.5g、4.60mmol)を加えた。加えた後、反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応が完了した後、反応混合物を飽和NHClおよびEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、化合物106(5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル)(1.17g、4.15mmol、90%の収量)を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
図式14.2
Figure 2021505555
DMF中の化合物106(1.17g、4.15mmol)の溶液にNaH(0.25g、6.23mmol)を0℃で加え、10分間攪拌した後、MeI(0.88g、6.23mmol)を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、30分間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和NHClで希釈した。沈殿固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、化合物107(5−ブロモ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸エチル)(1.13g、3.83mmol、92%の収量)を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
図式14.3
Figure 2021505555
MeOH/THF(40mL、3:1)中の化合物107(1.13g、3.83mmol)の溶液に2N NaOH(10mL)を加えた。加えた後、反応混合物を一晩還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した後、1N HClで酸性化した。沈殿固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、化合物108(5−ブロモ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸)(0.98g、3.65mmol、95%の収量)を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
化合物109は、化合物108で図式13.3、13.4、図式1.4、1.5および1.8と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物109
Figure 2021505555
化合物109、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.91−7.26(m、6H)、6.02−5.97(d、1H)、5.32−5.06(m、2H)、4.92−4.86(d、2H)、4.24(s、2H)、4.10(s、2H)、3.86−3.73(m、2H)、3.69(s、3H)、3.33(s、3H)、2.74−2.62(m、2H)、2.28(s、3H)。C3128のESI−MS m/z計算値は698.15であり、実測値は721.1[M+Na]であった。
図式15
Figure 2021505555
図式15.1
Figure 2021505555
DCM(50mL)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(4.6g、19.91mmol)およびHBF・EtO(0.64g、2mmol)の混合物にDCM(20mL)中のジアゾ酢酸エチル(3.6g、31.54mmol)の溶液を0℃で緩徐に加えた。加えた後、反応混合物を緩徐に室温まで温め、一晩攪拌した。次に、濃HSO(2.6g)を反応混合物に加え、更に2時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をNaCOで中和し、溶媒を減圧下で除去した。10:1
ヘキサン−EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、化合物110(5−ブロモ−7−メトキシベンゾフラン−3−カルボン酸エチル)(1.9g、6.35mmol、32%の収量)
を得た。
図式15.2
Figure 2021505555
MeOH/THF(40mL、3:1)中の化合物110(0.96g、3.21mmol)の溶液に2N NaOH(10mL)を加えた。加えた後、反応混合物を一晩還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した後、1N HClで酸性化した。沈殿固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、化合物111(5−ブロモ−7−メトキシベンゾフラン−3−カルボン酸)(0.80g、2.95mmol、92%の収量)を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
化合物112は、化合物111で図式13.3、13.4、図式1.4、1.5および1.8と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物112
Figure 2021505555
化合物112、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.77−7.57(m、3H)、7.00−6.86(m、3H)、6.00−5.94(d、1H)、5.24(s、2H)、4.91−4.85(d、2H)、4.24(s、2H)、4.11(s、2H)、4.05(s、3H)、3.84−3.72(m、2H)、3.39(s、3H)、2.66−2.56(m、2H)。C3025のESI−MS m/z計算値は701.11であり、実測値は724.1[M+Na]であった。
化合物113
Figure 2021505555
化合物113、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.90−7.27(m、6H)、6.00−5.95(d、1H)、5.36−5.20(m、2H)、4.30(s、2H)、4.18−4.14(d、2H)、3.91−3.81(m、2H)、3.32(s、3H)、3.15(s、3H)、2.68−2.60(m、2H)、2.35(s、3H)。C2826SのESI−MS m/z計算値は632.14であり、実測値は655.1[M+Na]であった。
図式16
Figure 2021505555
図式16.1
Figure 2021505555
無水炭酸ジメチル(50mL)にNaH(2.2g)を加えた後、炭酸ジメチル(10mL)中の6−ブロモ−1−インダノン(3.0g、14.21mmol)の溶液を反応混合物に加えた。加えた後、反応混合物にDMF(1mL)を加えた後、80℃で一晩加熱した。反応が完了した後、炭酸ジメチルを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、沈殿固体をろ過によって収集し、化合物114(6−ブロモ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル)(2.7g、10.03mmol、71%の収量)を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
図式16.2
Figure 2021505555
DMSO(50mL)中の化合物114(2.7g、10.03mmol)の溶液にK
CO(2.8g、20.26mmol)およびMeI(3.0g、21.14mmol)を加えた。加えた後、反応混合物を一晩攪拌した。反応が完了した後、反応物を水で希釈し、沈殿固体をろ過によって収集し、化合物115(6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−カルボン酸メチル)(2.6g、9.18mmol,91%の収量)を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
図式16.3
Figure 2021505555
濃HCl(10mL)およびAcOH(30mL)の混合物に化合物115(2.6g、9.18mmol)を溶解し、65℃で5時間加熱した。反応が完了した後、炭酸ジメチルを減圧下で除去した。残留物を飽和NaHCOでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮し、化合物116(6−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン)(1.55g、6.89mmol、75%の収量)を得た。更なる精製なしで生成物を次のステップで用いた。
化合物117は、化合物116で図式1.1、1.2、1.3、1.4、1.5および1.8と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物117
Figure 2021505555
化合物117、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.31−7.05(m、6H)、6.06−6.02(d、1H)、5.69−5.40(m、1H)、5.18−5.14(m、2H)、4.90−4.84(d、2H)、4.23(s、2H)、4.10(s、2H)、3.82−3.72(m、2H)、3.11−3.03(m、1H)、2.79−2.57(m、3H)、2.52(s、3H)、1.28−1.08(m、4H)。C2929ClのESI−MS m/z計算値は617.10であり、実測値は640.1[M+Na]であった。
化合物118は、ヨウ化エチルで図式16.1、16.2、16.3と同じ方法を用いることによって合成された。化合物117の合成のための類似の方法で、化合物119は、前駆体化合物118を用いることによって合成された。
化合物119
Figure 2021505555
化合物119、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.31−7.25(m、6H)、6.07−6.02(d、1H)、5.73−5.62(m、1H)、5.20−5.09(m、2H)、4.91−4.84(d、2H)、4.23(s、2H)、4.11(s、2H)、3.85−3.74(m、2H)、3.12−3.06(m、1H)、2.74−2.47(m、7H)、1.37−1.24(m、2H)、1.04−0.98(m、3H)。C3031ClのESI−MS m/z計算値は631.11であり、実測値は654.4[M+Na]であった。
化合物120および121は、それぞれ化合物18および22の対応する前駆体で化合物119の合成と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物120
Figure 2021505555
化合物120、H−NMR(300MHz、CDCl): 7.37−7.16(m、6H)、6.08−6.02(d、1H)、5.74−5.61(m、1H)、5.21−5.08(m、2H)、4.26−4.21(m、2H)、3.87−3.73(m、6H)、3.26−3.23(m、2H)、3.12−3.04(m、1H)、2.74−2.46(m、11H)、1.38−1.24(m、2H)、1.05−1.00(m、3H)。C3137ClのESI−MS m/z計算値は585.22であり、実測値は586.6[M+H]であった。
化合物121
Figure 2021505555
化合物121、H−NMR(400MHz、CDCl): 7.33−7.17(m、6H)、6.06−6.01(d、1H)、5.74−5.61(m、1H)、5
.23−5.08(m、2H)、4.29(s、2H)、4.18−4.13(m、3H)、3.90−3.75(m、2H)、3.17−3.05(m、4H)、2.70−2.45(m、6H)、1.34−1.24(m、2H)、1.04−0.97(m、3H)。C2832ClSのESI−MS m/z計算値は578.14であり、実測値は601.5[M+Na]であった。
図式17
Figure 2021505555
図式17.1
Figure 2021505555
N−ヒドロキシアセトアミド(2.63g、35.0mmol)をDMF(100mL)に溶解した後、t−BuOK(3.93g、35.0mmol)を一度に加えた。温度を30℃まで上昇させた。混合物を1時間攪拌し、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(7g、35.0mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。追加のt−BuOK(1.96g、17.5mmo)を加え、反応物を一晩攪拌した。ブラインおよびCHClに混合物を注ぎ、層を分離した。有機相をMgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1/2)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、化合物122(5−ブロモベンゾ[d]イソキサゾ−3−アミン)(4.59g、62%)をオフホワイト固体として得た。
図式17.2
Figure 2021505555
脱気したジオキサン(30mL)中の5−ブロモベンゾ[d]イソキサゾ−3−アミン(1g、4.694mmol)およびボロン酸(2.9g、9.388mmol)の混合溶液をAr雰囲気下室温で攪拌し、続いて2M NaCO3(aq)(7mL、14.08mmol)およびPd(dppf)Cl(175mg、0.235mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩攪拌した。溶液をセライトでろ過し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン=1/2を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって所望の生成物である化合物123(1.03g、70%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz、CDOD) δ7.79(s、1H)、7.67(d、1H、J=6.9Hz)、7.35(d、1H、J=6.9Hz)、6.13(s、1H)、4.09(br.s、2H)、3.67(br.s、2H)、2.59(br.s、2H)、1.51(s、9H)。C1721のESI−MS m/z計算値は315.158であり、実測値は316.1[M+H]であった。
図式17.3
Figure 2021505555
THF中の化合物123(430mg、1.363mmol)、トリホスゲン(405mg、1.363mmol)およびEtN(0.57mL、4.09mmol)の混合溶液を0℃で攪拌した後、反応物を室温まで温めた。2時間攪拌した後、THF中の3,5−ジクロロベンジルアルコール(266mg、1.5mmol)およびEtN(0.57mL、4.09mmol)の溶液を反応溶液に加え、還流下で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3(aq)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1/5)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物である化合物124(360mg、51%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz、CDCl) δ8.17(s、1H、NH)、8.08(s、1H)、7.62(dd、1H、J=1.8、8.7Hz)、7.42(d、1H、J=8.7Hz)、7.36−7.33(m、3H)、6.04(br.s、1H)、5.25(s、2H)、4.10−4.09(m、2H)、3.67(t、2H、J=5.7Hz)、2.56(br.s、2H)、1.50(s、9H)。C2525ClのESI−MS m/z計算値は517.117であり、実測値は518.1[M+H]であった。
図式17.4
Figure 2021505555
化合物124(100mg、0.193mmol)をDMF(2mL)に溶解した後、NaH(10mg、0.251mmol)を0℃で加えた。0℃で15分間攪拌した後、MeI(0.014mL、0.231mmol)を反応溶液に0℃で加えた。反応物を室温まで温めた。室温で1時間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NHCl(aq)で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン=1/5を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって所望の生成物である化合物125(80mg、78%ステップ)を無色の油として得た。H NMR(300MHz、CDCl) δ7.58(dd、1H、J=0.9、6.6Hz)、7.53(s、1H)、7.48(d、1H、J=6.6Hz)、7.33(s、1H)、7.22(s、2H)、5.93(br.s、1H)、5.21(s、2H)、4.07(br.s、2H)、3.63(t、2H、J=4.2Hz)、3,56(s、3H)、2.44(br.s、2H)、1.51(s、9H)。C2627ClのESI−MS m/z計算値は531.133であり、実測値は532.1[M+H]であった。
化合物126は、ヨウ化エチルで図式17.4と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物127、128、129は、それぞれ化合物124、125、126で図式1.5および1.8と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物127
Figure 2021505555
化合物127、H NMR(400MHz、CDCl):δ8.55(br s、1H、NH)、8.12(s、1H)、7.61(d、1H、J=11.6Hz)、7.49(d、1H、J=11.6Hz)、7.34(s、2H)、7.27(s、1H)、6.05(d、1H、J=14.4Hz)、5.24(s、2H)、4.88(d、2H、J=21.2Hz)、4.25(d、2H、J=3.2Hz)、4.09(s、2H)、3.80(dt、2H、J=7.2、32Hz)、2.66(d、2H、J=55.6Hz)、。C2520ClのESI−MS m/z計算値は590.025であり、実測値は613[M+Na]であった。
化合物128
Figure 2021505555
化合物128、H NMR(400MHz、CDCl):δ7.58−7.52(m、2H)、7.35−7.23(m、4H)、5.96(d、1H、J=19.6Hz)、5.22(s、2H)、4.89(d、2H、J=23.6Hz)、4.24(s、2H)、4.11(s、2H)、3.78(d、2H、J=33.2Hz)、3.58(s、3H)、2.56(d、2H、J=43.6Hz)。C2622ClのESI−MS m/z計算値は604.041であり、実測値は627[M+Na]であった。
化合物129
Figure 2021505555
化合物129、H NMR(400MHz、CDCl):δ7.60−7.46(m、3H)、7.30(d、1H、J=22.8Hz)、7.18(s、2H)、5.95(d、1H、J=20Hz)、5.20(s、2H)、4.88(d、2H、J=24Hz)、4.23(s、2H)、4.11(s、2H)、4.00(q、2H、J=6.8Hz)、3.78(dt、2H、J=5.6、33.2Hz)、2.55(d、2H、J=44.8Hz)、1.36(t、3H、J=6.8Hz)。C2724ClのESI−MS m/z計算値は618.041であり、実測値は641[M+Na]であった。
化合物130は、図式1.1においてメチルアミンをエチルアミンに置き換えることで化合物9と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物130
Figure 2021505555
化合物130、H NMR(400MHz、CDCl):δ7.32−7.07(m、6H)、6.01−5.94(m、1H)、5.80−5.46(m、1H)、5.17−5.03(m、2H)、4.88(d、2H、J=23.2Hz)、4.22(s、2H)、4.10(s、2H)、3.84−3.72(m、2H)、3.33−3.17(m、2H)、3.05−2.89(m、2H)、2.87−2.81(m、1H)、2.66−2.60(m、1H)、2.53−2.47(m、2H)、2.17−1.99(m、1H)、1.11−1,17(m、2H)。C2929ClのESI−MS m/z計算値は617.098であり、実測値は618.1[M+H]であった。
化合物131は、前駆体化合物89で化合物127と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物131
Figure 2021505555
化合物131、H NMR(400MHz、CDCl):δ8.68(br s、1H、NH)、8.14(s、1H)、7.94(s、2H)、7.89(s、1H)、7.63(d、1H、J=8.8Hz)、7.49(d、1H、J=8.8Hz)、6.07(d、1H、J=14.8Hz)、5.42(s、2H)、4.88(d、2H、J=22.4Hz)、4.26(s、2H)、4.10(s、2H)、3.81(dt、2H、J=5.6、31.2Hz)、2.68(d、2H、J=54.4Hz)、。C2720のESI−MS m/z計算値は658.078であり、実測値は659.1[M+H]であった。
化合物132および133は、前駆体化合物89で、それぞれ化合物128および129と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物132
Figure 2021505555
化合物132、H NMR(400MHz、CDCl):δ7.86−7.79(m、3H)、7.65−7.51(m、3H)、5.98(d、1H、J=20.0Hz)、5.40(s、2H)、4.87(d、2H、J=23.2Hz)、4.23(s、2H)、4.11(s、2H)、3.78(dt、2H、J=5.6、33.2Hz)、3.59(s、3H)、2.58(d、2H、J=46.4Hz)。C2822のESI−MS m/z計算値は672.094であり、実測値は673.1[M+H]であった。
化合物133
Figure 2021505555
化合物133、H NMR(400MHz、CDCl):δ7.83−7.73(m、3H)、7.62−7.54(m、3H)、5.97(d、1H、J=21.2Hz)、5.37(s、2H)、4.87(d、2H、J=23.2Hz)、4.23(s、2H)、4.11(s、2H)、4.00(q、2H、J=6.8Hz)、3.77(dt、2H、J=5.6、33.6Hz)、2.57(d、2H、J=45.6Hz)、1.37(t、3H、J=6.8Hz)。C2924のESI−MS m/z計算値は686.109であり、実測値は687.1[M+H]であった。
図式18
Figure 2021505555
図式18.1
Figure 2021505555
乾燥THF中のホスホノ酢酸トリエチル(0.82mL、4.13mmol)の溶液にNaH(330mg、8.26mmol)を窒素雰囲気下0℃で緩徐に加えた。0℃で30分間攪拌した後、3,5−ジクロロベンズアルデヒド(723mg、4.13mmol)を反応溶液に加え、室温まで温めた。2時間攪拌した後、HOを反応溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。蒸発後、酢酸エチル/ヘキサン=1/10を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、エステル生成物である化合物134(800mg、80%)を白色固体として得た。
図式18.2
Figure 2021505555
メタノール中の化合物134および5% Pd/Cの混合溶液をH雰囲気下室温で一晩攪拌した。ろ過および濃縮後、残留物をMeOHに溶解し、続いて1N NaOH(aq)を加えた。混合溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を1N HCl(aq)でクエンチした。蒸発後、更なる精製なしで粗生成物である化合物135を次のステップで用いた。
図式18.3
Figure 2021505555
DCM中の化合物2(150mg、0.664mmol)、EDCI(192mg、0.996mmol)、HOBt(52mg、0.332mmol)およびNMM(0.2mL、1.996mmol)および化合物135(250mg、0.968mmol)の混合溶液を室温で一晩攪拌した。混合溶液をDCMで希釈し、飽和NHCl(aq)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、真空中で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1/1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物である化合物136(360mg、51%)を得た。
化合物137は、化合物136で図式1.4、1.5、および1.8と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物137
Figure 2021505555
化合物137、H NMR(400MHz、CDCl) δ7.25−7.20(m、3H)、7.19−7.17(m、2H)、7.10−7.01(m、1H)、6.05−5.95(m、1H)、5.84(d、2H)、4.29−4.20(m、2H)、3.86−3.65(m、1H)、2.97−2.60(m、8H)、2.58−2.
32(m、3H)、2.08−1.98(m、2H)。C2929ClのESI−MS m/z計算値は601.10であり、実測値は624.1[M+Na]であった。
化合物138は、対応する前駆体である4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジニル酢酸で化合物22と同じ方法を用いることによって合成された。
化合物138
Figure 2021505555
化合物138、H NMR(400MHz、CDCl):δ7.38−7.04(m、6H)、6.04−5.98(m、1H)、5.91−5.87(m、1H)、5.22−5.10(m、2H)、4.21−4.24(m、1H)、4.10−4.15(m、1H)、3.80−3.84(m、1H)、3.69(t、1H、J=6Hz)、3.48(t、2H、J=6.8Hz)、2.82−3.03(m、7H)、2.69−2.22(m、6H)、2.05−1.95(m、1H)。C2730ClSのESI−MS m/z計算値は564.13であり、実測値は587.1[M+Na]であった。
図式19
Figure 2021505555
乾燥CHCl(10mL)中の化合物6(195mg、0.452mmol)の溶液を0℃で攪拌し、続いてEtN(0.13mL、0.942mmol)および3−クロロカルボニル−1−メタンスルホニル−2−イミダゾリジノン(157mg、0.678mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、TLCでモニターした。混合物に水を加え、CHClで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。CHCl/酢酸エチル=3/1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物である化合物139(97mg、35%)を黄色の油として得た。
化合物139
Figure 2021505555
化合物139、H NMR(400MHz、CDCl):δ7.37−7.20(m、6H)、7.14−7.11(m、1H)、5.94−6.02(m、1H)、5.90−5.70(m、1H)、5.10−5.24(m、2H)、4.19−4.4.15(m、2H)、3.99−3.72(m、4H)、3.60−3.80(m、2H)、3.34(s、3H)、3.03−2.98(m、1H)、2.96−2.84(m、1H)、2.69−2.66(m、4H)、2.50−2.35(m、1H)、2.04−1.96(m、1H)。C2830ClSのESI−MS m/z計算値は620.13であり、実測値は643.1[M+Na]であった。
例II.オートタキシン阻害剤スクリーニングアッセイ
オートタキシン活性は、化合物の存在下または非存在下でのLPCからのコリン放出によって測定した。
50mMトリスpH8.0、0.01%トリトンX−100、50mM CaCl、1unit/mlコリンオキシダーゼ、2unit/ml HRP、2mMホモバニリン酸(HVA)を包含する最終容量の100 μLの緩衝液で、二十(20)ngオートタキシン(10803、Cayman、MI、USA)を100μM 14:0 LPC(855575P、Avanti、AL、USA)とインキュベートした。HVA蛍光によって放出したコリンの相対量を96ウェルプレートで測定した。SpectraMax i3(Molecular Devices、CA、USA)によって蛍光強度をλex/λem=320/450nmで60秒ごとに90分間測定した。GraphPad Prism(GraphPad、La Jolla CA、USA)を用いてデータ分析を行った。
阻害%=[1−(スロープTA−スロープブランク)/(スロープ溶剤−スロープブランク)]×100%
オートタキシン酵素の活性に対する本発明の化合物の阻害率を表1に示す。
Figure 2021505555
Figure 2021505555
開示された実施形態に対して様々な修正および変更を行うことができることは、当業者には明らかである。明細書および例が例示としてのみ考えられることは意図され、本発明の適正な範囲は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって指し示される。

Claims (9)

  1. 式(I)のベンゼン縮合複素環化合物、あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはラセミ体であって、
    Figure 2021505555
    式中、
    Figure 2021505555
    は、単結合または二重結合であり、
    nは、0または1であり、
    Xは、−CH−、酸素原子、NR、または硫黄原子であり、
    Aは、−C(Ra1)(Ra2)(Ra3)または−N(Ra1)(Ra2)であり、ただし、
    a1、Ra2およびRa3は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C炭化水素、−RaaORbb、−C(O)ORaabb、−C(O)Raabb、−C(O)NRaabb、−SOaabb、および−SONRaabbからなる群から独立に選択され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、−Ybb、−Arbbbb、−ORcc、および−OArbbbbからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、
    aa、RbbおよびRccは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、Ybbは、CNまたはハロゲン原子であり、AraaおよびArbbは、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、
    は、水素原子またはアルキルであり、
    は、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C炭化水素であり、それらは、−R2aOR2b、−R2aC(O)OR2b2c、−R2aC(O)R2b2c、−R2aC(O)NR2b2c、−R2aNR2bC(O)NR2c2d、−R2aNR2bC(O)R2c2d、−R2aNR2bC(O)OR2c2d、−R2aSO2b2c、−R2aNR2bSONR2c2d、および−R2aSONR2b2cからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、
    2a、R2b、R2cおよびR2dは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびC−C炭化水素から独立に選択され、それらは、−OR2e、=O、=S、−SO2e、−SONR2e2f、−NR2gSONR2e2f、−NR2gC(O)NR2e2f、−C(O)NHR2e、−NHC(O)R2e、−NHC(O)OR2e、−NO、−CO2e、および−C(O)R2eからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、
    2e、R2fおよびR2gは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルである
    ベンゼン縮合複素環化合物。
  2. 前記アルキルは、C−C10アルキルである
    請求項1に記載のベンゼン縮合複素環化合物。
  3. 前記アリールは、C−C10アリールである
    請求項1に記載のベンゼン縮合複素環化合物。
  4. 式(II)
    Figure 2021505555
    [式中、
    Figure 2021505555
    は、単結合または二重結合であり、
    nは、0または1であり、
    Xは、−CH−、酸素原子、NR、または硫黄原子であり、
    は、−C(Ra1)(Ra2)−または−N(Ra1)−であり、ただし、
    a1およびRa2は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびC−C炭化水素からなる群から独立に選択され、
    は、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C−C炭化水素、−RaaORbb、−C(O)ORaabb、−C(O)Raabb、−C(O)NRaabb、−SOaabb、または−SONRaabbであり、ただし、
    aaおよびRbbは、それぞれ独立に、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアリールであり、
    は、なし、水素原子、CN、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC−C炭化水素であり、それらは、水素原子、アルキル、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、
    は、なし、水素原子、ハロゲン原子、アリール、またはヘテロアリールであり、それらは、水素原子、アルキル、およびハロゲン原子からなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、
    は、水素原子またはアルキルであり、
    Zは、炭素原子または窒素原子であり、
    は、−R3aOR3b、−R3aC(O)OR3b3c、−R3aC(O)R3b3c、−R3aC(O)NR3b3c、−R3aNR3bC(O)NR3c3d、−R3aNR3bC(O)R3c3d、−R3aNR3bC(O)OR3c3d、−R3aSO3b3c、−R3aNR3bSONR3c3d、または−R3aSONR3b3cであり、それらは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、
    3a、R3b、R3cおよびR3dは、なし、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シ
    クロアルキル、複素環アルキル、ヘテロアリール、アリール、およびC−C炭化水素からなる群から独立に選択され、それらは、−OR3e、=O、=S、−SO3e、−SONR3e3f、−NR3gSONR3e3f、−NR3gC(O)NR3e3f、−C(O)NHR3e、−NHC(O)R3e、−NHC(O)OR3e、−NO、−CO3e、および−C(O)R3eからなる群から独立に選択される、少なくとも1つの置換基によって任意に置換され、ただし、
    3e、R3fおよびR3gは、それぞれ独立に、水素原子またはアルキルである]
    を有する
    請求項1に記載のベンゼン縮合複素環化合物。
  5. 前記ベンゼン縮合複素環化合物は、表Aに示される化合物から選択される
    請求項1に記載のベンゼン縮合複素環化合物。

    Figure 2021505555
    Figure 2021505555
    Figure 2021505555
    Figure 2021505555
    Figure 2021505555
    Figure 2021505555
  6. 治療有効量の請求項1、4、または5に記載のベンゼン縮合複素環化合物と、
    医薬上許容される担体と
    を含む医薬組成物。
  7. 前記医薬上許容される担体は、不活性希釈剤、分散剤および/または造粒剤、界面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および油からなる群から選択される
    請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 有効量の請求項1、4、または5に記載のベンゼン縮合複素環化合物、または請求項6に記載の医薬組成物を環境に接触させるステップを含む
    環境におけるオートタキシン(autotaxin)の活性を阻害する方法。
  9. 前記環境は、細胞である
    請求項8に記載の方法。
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