KR20200079304A - Snca 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
세포 또는 동물에서 SNCA mRNA의 양 또는 활성을 감소시키기 위한, 그리고 특정 경우에 세포 또는 동물에서 알파-시누클레인 단백질의 양을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 제공된다. 그러한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물은 신경퇴행성 질환의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선하는데 유용하다. 그러한 증상 및 특징은 운동 기능장애, 알파-시누클레인의 응집, 신경퇴행, 인지 저하 및 치매를 포함한다. 그러한 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 루이소체 치매, 확산성 루이소체병, 순수 자율신경계 부전, 다계통 위축증, 신경병증 고셔병 및 알츠하이머병을 포함한다.
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기술분야
세포 또는 동물에서 알파-시누클레인 (SNCA) mRNA의 양 또는 활성을 감소시키기 위한, 그리고 특정 경우에 세포 또는 동물에서 알파-시누클레인 단백질의 양을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 제공된다. 그러한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물은 신경퇴행성 질환의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선하는데 유용하다. 그러한 증상 및 특징은 운동 기능장애, 알파-시누클레인의 응집, 신경퇴행, 인지 저하 및 치매를 포함한다. 그러한 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 루이소체 치매, 확산성 루이소체병, 순수 자율신경계 부전, 다계통 위축증, 신경병증 고셔병 및 알츠하이머병을 포함한다.
알파-시누클레인은 중추 신경계 (CNS) 뉴런에서 주로 발현되는 작고 고도로 하전된 140-아미노산 잔기 단백질로서 시냅스 소포에 근접한 시냅스 전 말단에 위치한다 (참조: Iwai, et al., Neuron.1995.14:467-475). 알파-시누클레인은 SNCA 유전자에 의해 암호화된다. 알파-시누클레인은 시험관내에 나타낸 바와 같이 양친매성 α-나선을 형성함으로써 지질 막과 회합될 수 있다 (참조: Davidson, et al., J. Biol. Chem.1998.273:9443-9449). 알파-시누클레인의 기능은 여전히 잘 이해되지 않지만, 여러 연구는 시냅스 전달, 시냅스 소포의 밀도, 및 뉴런 가소성 조절에 관여한다는 것을 시사한다 (참조: Cabin et al., J. Neurosci.2002.22:8797-8807). 또한 시험관내 검정에서 단백질의 응집을 방지하는데 그 효과가 나타내는 바와 같이 알파-시누클레인은 샤페론 기능을 가질 수 있다는 것을 시사하였다 (참조: Souza et al., FEBS Lett.2000.474:116-119). 또한, 생체내 검정은 알파-시누클레인 샤페론 활성이 뇌의 시냅스 전 말단에서 신경전달물질 방출에 필수적인 SNARE-복합체의 어셈블리를 촉진시키는데 중요하다는 것을 입증한다 (참조: Burre et al., Science. 329: 1663-1667). 감소된 SNARE-복합체 어셈블리는 신경학적 손상과 관련되어, 시냅스 전 알파-시누클레인 응집체와 신경퇴행 사이의 링크를 나타낸다 (참조: Kramer and Schulz-Schaeffer, J.Neurosci.2007.27: 1405-1410). 알파-시누클레인의 녹아웃 마우스 모델은 치명적이지 않으며, 뇌 형태는 온전하며, 이는 알파-시누클레인이 뉴런 발달에 필요하지 않으며/않거나 보상 경로가 존재함을 시사한다 (참조: Abeliovich et al., Neuron.2000.25:239-252).
알파-시누클레인의 미스폴딩, 응집, 및 피브릴화는 파킨슨병, 알츠하이머병의 루이소체 변형, 확산성 루이소체병, 루이소체 치매, 및 다계통 위축증을 포함하는 몇몇 신경퇴행성 질환에서 중요한 인자로서 연관되어 있다 (참조: Schulz-Schaeffer Acta Neuropathol.2010.120:131-143; Yoshida.Neuropathology.2007.27:484-493). 이들 각각의 경우에, 알파-시누클레인 단백질은 미스폴딩되어 있으며 루이소체 및 루이 신경돌기에서 응집체로 어셈블리된다 (참조: Uversky.J. Neurochem.2007.103:17-37). 최근의 몇몇 연구는 알파-시누클레인 폴딩을 촉진하는 지질 환경은 또한 알파-시누클레인 응집을 가속화시키는 것으로 나타났는데, 이는 알파-시누클레인의 지질-관련 형태가 신경퇴행성 질환에서 알파-시누클레인 미스폴딩과 관련될 수 있음을 시사한다 (참조: Conway et al., Science.2001.294:6-9; Lee et al., J. Biol. Chem.2002.277:671-678). 알라닌이 트레오닌으로 변화된 위치 53 및 알라닌이 프롤린으로 변화된 위치 30에서의 돌연변이는 알파-시누클레인이 무작위 코일 상태가 되도록 하여 응집이 발생하기 쉬운 것으로 나타났다 (참조: Clayton and George, J. Neurosci.1999.58:120-129).
현재 신경퇴행성 질환 예컨대 파킨슨병, 루이소체 치매, 확산성 루이소체병, 순수 자율신경계 부전, 다계통 위축증, 신경병증 고셔병 및 알츠하이머병 치료를 위한 허용 가능한 옵션이 부족하다. 따라서, 본 발명의 목적은 그러한 질환의 치료를 위한 화합물, 방법, 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본원에는 세포 또는 동물에서 SNCA mRNA의 양 또는 활성을 감소시키기 위한, 그리고 특정 구현예에서, 알파-시누클레인 단백질의 양을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 동물을 신경퇴행성 질환을 가진다. 특정 구현예에서, 동물은 파킨슨병, 루이소체 치매, 확산성 루이소체병, 순수 자율신경계 부전, 다계통 위축증, 신경병증 고셔병 또는 알츠하이머병을 가진다. 특정 구현예에서, SNCA mRNA의 발현을 감소시키는데 유용한 화합물은 올리고머 화합물이다. 특정 구현예에서, SNCA mRNA의 발현을 감소시키는데 유용한 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드이다.
또한 신경퇴행성 질환의 적어도 하나의 증상 또는 특징을 개선하는데 유용한 방법들이 제공된다. 특정 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 루이소체 치매, 확산성 루이소체병, 순수 자율신경계 부전, 다계통 위축증, 신경병증 고셔병 및 알츠하이머병이다. 특정 구현예에서, 증상 또는 특징은 운동 기능장애, 알파-시누클레인의 응집, 신경퇴행, 인지 저하 및 치매를 포함한다. 특정 구현예에서, 이들 증상의 개선은 운동 기능 개선, 알파-시누클레인 응집체의 감소, 신경퇴행 감소 및/또는 치매 감소를 초래한다.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시 및 설명을 위한 것이며 제한적인 것이 아님을 이해해야 한다본원에서, 단수형의 사용은 달리 특별히 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본원에서 사용된 "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태들, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다. 또한, 용어, 예컨대 "요소" 또는 "성분"은 달리 특별히 언급되지 않는 한, 하나의 단위를 포함하는 요소들 및 성분들 그리고 하나 이상의 아단위를 포함하는 요소들 및 성분들 둘 다를 포함한다.
본원에서 사용된 섹션 제목은 단지 구조화를 위한 것이며 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적 및 논물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 본원에 논의된 문서의 일부뿐만 아니라 그 전문이 명백히 본원에 참조로 포함된다.
정의
특정한 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 내용과 관련하여 사용되는 명명법, 및 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 약물 및 제약학적 화학의 절차 및 기술은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며 통상적으로 사용되는 것들이다. 허용되는 한, 개시내용 전반에 걸쳐 언급되는 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 공보 및 기타 데이터는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 용어들은 다음 의미를 가진다:
정의
본원에서 사용된 "2'-데옥시뉴클레오사이드"는 자연 발생 데옥시리보핵산 (DNA)에서 발견되는 2'-H(H) 데옥시리보시 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 구현예에서, 2'-데옥시뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있거나, RNA 핵염기 (우라실)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "2'-치환된 뉴클레오사이드"는 2'-치환된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 당 모이어티와 관련하여 본원에서 사용된 "2'-치환된"은 H 또는 OH가 아닌 적어도 하나의 2'-치환기 그룹을 포함하는 당 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용된 "5-메틸 시토신"은 5 위치에 부착된 메틸 그룹으로 변형된 시토신을 의미한다. 5-메틸 시토신은 변형된 핵염기이다.
본원에서 사용된 "투여하는"은 약제학적 제제를 동물에게 제공하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "동물"은 비-인간 동물을 의미한다.
본원에서 사용된 "안티센스 활성"은 그 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화로 인한 임의의 감지 가능한 및/또는 측정 가능한 변화를 의미한다. 특정 구현예에서, 안티센스 활성은 안티센스 화합물의 부재시 표적 핵산 수준 또는 표적 단백질 수준에 비해 그러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양 또는 발현의 감소이다.
본원에서 사용된 "안티센스 화합물"은 적어도 하나의 안티센스 활성을 달성할 수 있는 올리고머 화합물을 의미한다.
치료와 관련하여 본원에서 사용된 "개선하다"는 치료 부재시 동일한 증상에 비해 적어도 하나의 증상이 개선됨을 의미한다. 특정 구현예에서, 개선은 증상의 중증도 또는 빈도의 감소 또는 발병 지연 또는 증상의 중증도 또는 빈도의 진행 지연이다. 특정 구현예에서, 증상 또는 특징은 운동 기능장애, 알파-시누클레인의 응집, 신경퇴행, 인지 저하 및/또는 치매이다. 특정 구현예에서, 이들 증상의 개선은 운동 기능 개선, 알파-시누클레인 응집체의 감소, 신경퇴행 감소 및/또는 치매 감소를 초래한다.
본원에서 사용된 "바이사이클릭 뉴클레오사이드" 또는 "BNA"는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본원에서 사용된 "바이사이클릭 당" 또는 "바이사이클릭 당 모이어티"는 2개의 고리를 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미하며, 여기서, 제2 고리는 제1 고리의 2개의 원자를 연결하는 브릿지를 통해 형성되어 바이사이클릭 구조를 형성한다. 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티의 제1 고리는 푸라노실 모이어티이다. 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 푸라노실 모이어티를 포함하지 않는다.
본원에서 사용된 "절단 가능한 모이어티"는 생리학적 조건 하에, 예를 들어, 세포, 동물 또는 인간 내에서 절단되는 원자들의 결합 또는 그룹을 의미한다.
올리고뉴클레오타이드와 관련하여 본원에서 사용된 "상보적인"은 올리고뉴클레오타이드 및 다른 핵산의 핵염기 서열이 반대 방향으로 정렬될 때 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 및 또 다른 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기의 적어도 70%가 서로 수소 결합을 할 수 있음을 의미한다. 상보적인 핵염기는 서로 수소 결합을 형성할 수 있는 핵염기를 의미한다. 상보적인 핵염기 쌍은 아데닌 (A) 및 티민 (T), 아데닌 (A) 및 우라실 (U), 시토신 (C) 및 구아닌 (G), 5-메틸 시토신 (mC) 및 구아닌 (G)을 포함한다. 상보적인 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산은 각 뉴클레오사이드에서 핵염기 상보성을 가져야 할 필요는 없다. 오히려, 일부 미스매치가 용인된다. 올리고뉴클레오타이드와 관련하여 본원에서 사용된 "완전히 상보적인" 또는 "100% 상보적인"은 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드에서 또 다른 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산에 상보적임을 의미한다.
본원에서 사용된 "접합체 그룹"은 올리고뉴클레오타이드에 직접 또는 간접적으로 부착된 원자의 그룹을 의미한다. 접합체 그룹은 접합체 모이어티, 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 부착시키는 접합체 링커를 포함한다.
본원에서 사용된 "접합체 링커"는 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 적어도 하나의 결합을 포함하는 원자의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "접합체 모이어티"는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된 원자의 그룹을 의미한다.
올리고뉴클레오타이드와 관련하여 본원에서 사용된 "연속"은 서로 바로 인접한 뉴클레오사이드, 핵염기, 당 모이어티, 또는 뉴클레오사이드간 연결을 의미한다. 예를 들어, "연속 핵염기"는 서열에서 서로 바로 인접한 핵염기를 의미한다.
본원에서 사용된 "구속된 에틸" 또는 "cEt" 또는 "cEt 변형된 당"은 β-D 리보실 바이사이클릭 당 모이어티를 의미하며, 여기서, 바이사이클릭 당의 제2 고리는 β-D 리보실 당 모이어티의 4'-탄소 및 2'-탄소를 연결하는 브릿지를 통해 형성되며, 브릿지는 화학식 4'-CH(CH3)-O-2'를 가지며, 브릿지의 메틸 그룹은 S 배열에 존재한다.
본원에서 사용된 "cEt 뉴클레오사이드"는 cEt 변형된 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본원에서 사용된 "키랄적으로 풍부한 집단"은 복수의 동일한 분자 구조식을 의미하며, 여기서, 특정 키랄 중심이 입체무작위성이었던 경우, 집단 내에 특정 키랄 중심에서 특정 입체화학 배열을 함유하는 분자의 수 또는 백분율은 집단 내에 동일한 특정 키랄 중심에서 동일한 특정 입체화학 배열을 함유할 것으로 예상되는 분자의 수 또는 백분율보다 크다. 각 분자 내에 다수의 키랄 중심을 갖는 키랄적으로 풍부한 분자의 집단은 하나 이상의 입체무작위성 키랄 중심을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물이다.
본원에서 사용된 "갭머 (gapmer)"는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 갖는 외부 영역들 사이에 위치되어 있는, RNase H 절단을 지지하는 복수의 뉴클레오사이드를 갖는 내부 영역을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 의미하며, 여기서, 내부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드는 외부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드와 화학적으로 구분된다. 내부 영역은 "갭"으로 지칭될 수 있으며, 외부 영역은 "윙"으로 지칭될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, "갭머"는 당 모티프를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 갭머의 갭의 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 비변형된 2'-데옥시리보실이다. 따라서, 용어 "MOE 갭머"는 윙 둘 다에 2'-MOE 뉴클레오사이드의 당 모티프를 그리고 2'-데옥시뉴클레오사이드의 갭을 갖는 갭머를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, MOE 갭머는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 연결 및/또는 변형된 핵염기를 포함할 수 있으며, 그러한 변형은 당 변형의 갭머 패턴을 반드시 따르는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "핫스팟 영역"은 표적 핵산의 양 또는 활성의 올리고머 화합물-매개된 감소에 대해 변형. 가능한 표적 핵산 상의 다양한 핵염기이다
본원에서 사용된 "혼성화"는 상보적인 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산의 페어링 또는 어닐링을 의미한다. 특정 메커니즘에 제한하고자 하는 것은 아니나, 가장 통상적인 혼성화 메커니즘은 상보적인 핵염기 간에 수소 결합을 포함하며, 이러한 수소 결합은 왓슨-크릭, 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "뉴클레오사이드간 연결"은 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 뉴클레오사이드 사이의 공유 연결이다. 본원에 사용된 "변형된 뉴클레오사이드간 연결"은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결 이외의 임의의 뉴클레오사이드간 연결을 의미한다. "포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결"은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결의 비-가교 산소 원자 중 하나가 황 원자로 대체되는 변형된 뉴클레오사이드간 연결이다.
본원에서 사용된 "링커-뉴클레오사이드"는 올리고뉴클레오타이드를 접합체 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결시키는 뉴클레오사이드를 의미한다. 링커-뉴클레오사이드는 올리고머 화합물의 접합체 링커 내에 위치한다. 링커-뉴클레오사이드는 이들이 올리고뉴클레오타이드와 연속해 있더라도 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오타이드 부분의 일부로 간주되지 않는다.
본원에서 사용된 "비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티"는 당의 2개 원자들 사이에 가교를 형성하여 제2 고리를 형성하지 않는 변형을 포함하는 변형된 당 모이어티, 예컨대 치환기를 의미한다.
본원에서 사용된 "미스매치" 또는 "비-상보적인"은 제1 및 제2 올리고뉴클레오타이드가 정렬될 때 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 상보적이지 않은 제1 올리고뉴클레오타이드의 핵염기를 의미한다.
본원에서 사용된 "MOE"는 메톡시에틸을 의미한다. "2'-MOE" 또는 "2'-MOE 변형된 당"은 리보실 당 모이어티의 2'-OH 그룹 대신 2'-OCH2CH2OCH3 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "2'-MOE 뉴클레오사이드"는 2'-MOE 변형된 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 본원에서 사용된 "모티프"는 올리고뉴클레오타이드에서 비변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 연결의 패턴을 의미한다.
본원에서 사용된 "mRNA"는 달리 명시되지 않는 한, 단백질을 암호화하고 pre-mRNA 및 성숙 mRNA를 포함하는 RNA 전사체를 의미한다.
본원에서 사용된 "신경퇴행성 질환"은 뉴런의 사멸을 포함하여 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적인 손실로 특징되는 병태를 의미한다. 특정 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 루이소체 치매, 확산성 루이소체병, 순수 자율신경계 부전, 다계통 위축증, 신경병증 고셔병 및 알츠하이머병이다.
본원에서 사용된 "핵염기"는 비변형된 핵염기 또는 변형된 핵염기를 의미한다. 본원에서 사용된 "비변형된 핵염기"는 아데닌 (A), 티민 (T), 시토신 (C), 우라실 (U), 및 구아닌 (G)이다. 본원에서 사용된 "변형된 핵염기"는 적어도 하나의 비변형된 핵염기와 페어링할 수 있는 비변형된 A, T, C, U, 또는 G 이외의 원자의 그룹이다. "5-메틸 시토신"은 변형된 핵염기이다. 범용 염기는 5개의 비변형된 핵염기 중 임의의 하나와 페어링할 수 있는 변형된 핵염기이다. 본원에서 사용된 "핵염기 서열"은 임의의 당 또는 뉴클레오사이드간 연결 변형과 관계없이 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드 내 연속 핵염기의 순서를 의미한다.
본원에서 사용된 "뉴클레오사이드"는 핵염기 및 당 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다. 핵염기 및 당 모이어티는 각각 독립적으로 비변형되거나 변형된다. 본원에서 사용된 "변형된 뉴클레오사이드"는 변형된 핵염기 및/또는 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 변형된 뉴클레오사이드는 비염기 뉴클레오사이드를 포함하며 이는 핵염기가 없다. "연결된 뉴클레오사이드"는 인접한 서열에서 연결되어 있는 뉴클레오사이드이다 (즉, 연결되는 뉴클레오사이드 사이에 어떠한 추가의 뉴클레오사이드도 존재하지 않는다).
본원에서 사용된 "올리고머 화합물"은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대 접합체 그룹 또는 말단 그룹을 의미한다. 올리고머 화합물은 제1 올리고머 화합물에 상보적인 제2 올리고머 화합물과 페어링될 수 있거나 페어링되지 않을 수 있다. "단일 가닥 올리고머 화합물"은 페어링되지 않은 올리고머 화합물이다. 용어 "올리고머 듀플렉스"는 상보적인 핵염기 서열을 갖는 2개의 올리고머 화합물에 의해 형성된 듀플렉스를 의미한다. 올리고머 듀플렉스의 각 올리고머 화합물은 "듀플렉스화 올리고머 화합물"로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된 "올리고뉴클레오타이드"는 뉴클레오사이드간 연결을 통해 연결되는 연결된 뉴클레오사이드의 가닥을 의미하며, 여기서, 각 뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드간 연결은 변형 또는 비변형될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 올리고뉴클레오타이드는 8-50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 본원에서 사용된 "변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드간 연결이 변형되어 있는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 본원에서 사용된 "비변형된 올리고뉴클레오타이드"는 임의의 뉴클레오사이드 변형 또는 뉴클레오사이드간 변형을 포함하지 않는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 동물에 투여시 사용하기에 적합한 임의의 물질을 의미한다. 특정한 그러한 담체는 약제학적 조성물이, 예를 들어, 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 드라제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁제 및 로젠지제로 제형화될 수 있게 한다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 멸균수, 멸균 식염수, 멸균 완충액 또는 멸균 인공 뇌척수액이다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 생리학적으로 및 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 유지하며 이에 바람직하 않은 독물학적 효과들을 부여하지 않는다.
본원에서 사용된 "약제학적 조성물"은 대상체에 투여하기에 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 올리고머 화합물 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 특정 세포주에서 자유 흡수 검정 (free uptake assay)에서의 활성을 나타낸다.
본원에서 사용된 "전구약물"은 신체 밖에서 동물 또는 이의 세포 내에서와 상이한 형태로 전환되는 형태의 치료제를 의미한다. 전형적으로 동물 내에서의 전구약물의 전환은 세포 또는 조직에 존재하는 효소 (예를 들어, 내인성 또는 바이러스 효소)의 작용에 의해 및/또는 생리학적 조건에 의해 촉진된다.
본원에서 사용된 "양 또는 활성의 감소 또는 억제"는 비처리된 또는 대조군 샘플에서의 전사 발현 또는 활성과 비교시 전사 발현 또는 활성의 감소 또는 차단을 지칭하며 반드시 전사 발현 또는 활성의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "RNAi 화합물"은, 적어도 부분적으로, RISC 또는 Ago2를 통해 작용하여 표적 핵산 및/또는 표적 핵산에 의해 암호화되는 단백질을 조절하는 안티센스 화합물을 의미한다. RNAi 화합물은 이중 가닥 siRNA, 단일 가닥 RNA (ssRNA), 및 마이크로RNA 모사체를 포함한 마이크로RNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, RNAi 화합물은 표적 핵산의 양, 활성 및/또는 스플라이싱을 조절한다. 용어 RNAi 화합물은 RNase H를 통해 작용하는 안티센스 화합물을 제외한다.
올리고뉴클레오타이드와 관련하여 본원에서 사용된 "자가-상보적인"은 적어도 부분적으로 그 자신에 혼성화하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본원에서 사용된 "표준 세포 검정"은 실시예 10에 기재된 검정과 그의 합당한 변형을 의미한다.
본원에서 사용된 "표준 생체내 검정'은 실시예 22에 기술된 실험과 그의 합당한 변형을 의미한다.
동일한 분자식의 분자 집단과 관련하여 본원에서 사용된 "입체무작위 키랄 중심"은 무작위 입체화학 배열을 갖는 키랄 중심을 의미한다. 예를 들어, 입체무작위 키랄 중심을 포함하는 분자의 집단에서, 입체무작위 키랄 중심의 (S) 배열을 갖는 분자의 수는 입체무작위 키랄 중심의 (R) 배열을 갖는 분자의 수와 동일할 수 있으나 반드시 그러한 것은 아니다. 키랄 중심의 입체화합 배열은 입체화학 배열을 제어하도록 설계되지 않은 합성 방법의 결과인 경우, 무작위인 것으로 간주된다. 특정 구현예에서, 입체무작위 키랄 중심은 입체무작위 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
본원에서 사용된 "당 모이어티"는 비변형된 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 본원에서 사용된 "비변형된 당 모이어티"는 RNA에서 발견되는 2'-OH(H) 리보실 모이어티 ("비변형된 RNA 당 모이어티") 또는 DNA에서 발견되는 2'-H(H) 데옥시리보실 모이어티 ("비변형된 DNA 당 모이어티")를 의미한다. 비변형된 당 모이어티는 각각 1', 3', 및 4' 위치에서 1개의 수소, 3' 위치에서 산소, 및 5' 위치에서 2개의 수소를 갖는다. 본원에서 사용된 "변형된 당 모이어티" 또는 "변형된 당"은 변형된 푸라노실 당 모이어티 또는 당 대용체를 의미한다.
본원에서 사용된 "당 대용체"는 핵염기를 또 다른 그룹, 예컨대 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 연결, 접합체 그룹, 또는 말단 그룹에 연결시킬 수 있는 푸라노실 모이어티 이외의 것을 갖는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 당 대용체를 포함하는 변형된 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드 내 하나 이상의 위치에 혼입될 수 있으며, 그러한 올리고뉴클레오타이드는 상보적인 올리고머 화합물 또는 표적 핵산에 혼성화할 수 있다.
본원에서 사용된 "표적 핵산" 및 "표적 RNA"는 안티센스 화합물이 영향을 미치도록 설계된 핵산을 의미한다.
본원에서 사용된 "표적 영역"은 올리고머 화합물이 혼성화되도록 설계된 표적 핵산의 일부를 의미한다.
본원에서 사용된 "말단 그룹"은 올리고뉴클레오타이드의 말단에 공유적으로 연결되는 화학 그룹 또는 원자의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료학적 유효량"은 동물에게 치료적 이점을 제공하는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 예를 들어, 치료학적 유효량은 질환의 증상을 개선시킨다.
본 개시내용은 하기의 비제한적 수의 구현예를 제공한다:
구현예 1. 10-30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 서열번호 2193, 1703, 28-1702, 1704-2192, 및 2194-2793 중 임의의 것의 적어도 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물.
구현예 2. 10-30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 하기의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 연속 핵염기에 상보적인 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
서열번호 2의 핵염기 50915-50943의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 19630-19656의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 28451-28491의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 48712-48760의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 23279-23315의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 20964-21018의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 22454-22477의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 72294-72321의 동일한 길이 부분;
서열번호 2의 핵염기 20549-20581의 동일한 길이 부분; 또는
서열번호 2의 핵염기 27412-27432의 동일한 길이 부분.
구현예 3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전체 핵햄기 서열에 걸쳐 측정될 때 서열번호 1-6의 핵염기 서열 중 임의의 것에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 상보적인 핵염기 서열을 갖는다.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 5. 구현예 4에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 6. 구현예 5에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 7. 구현예 6에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2'-4' 브릿지를 갖는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하며, 여기서, 상기 2'-4' 브릿지는 -O-CH2-; 및 -O-CH(CH3)-로부터 선택되는, 올리고머 화합물.
구현예 8. 구현예 4 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 9. 구현예 8에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2'-MOE 변형된 당 또는 2'-OMe 변형된 당을 포함하는 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 10. 구현예 4 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 대용체를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 11. 구현예 10에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 모르폴리노 및 PNA로부터 선택된 당 대용체를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하는 당 모티프를 갖는, 올리고머 화합물로서:
1-5개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
6-10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
1-5개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역; 여기서,
각각의 상기 5'-영역 뉴클레오사이드 및 각각의 상기 3'-영역 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하며, 각각의 상기 중심 영역 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 13. 구현예 1 내지 12 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 14. 구현예 13에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 변형된 뉴클레오사이드간 연결인, 올리고머 화합물.
구현예 15. 구현예 13 또는 14에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결인, 올리고머 화합물.
구현예 16. 구현예 13 또는 15에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 17. 구현예 13, 15, 및 16 중 어느 한 구현예에 있어서, 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결 또는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결인, 올리고머 화합물.
구현예 18. 구현예 1 내지 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 19. 구현예 18에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸 시토신인, 올리고머 화합물.
구현예 20. 구현예 1 내지 19 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12-30, 12-22, 12-20, 14-20, 15-25, 16-20, 18-22 또는 18-20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
구현예 21. 구현예 1 내지 20 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
구현예 22. 구현예 1 내지 21 중 어느 한 구현예에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
구현예 23. 구현예 1 내지 21 중 어느 한 구현예에 있어서, 접합체 모이어티 및 접합체 링커를 포함하는 접합체 그룹을 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 24. 구현예 23에 있어서, 상기 접합체 그룹은 1-3개의 GalNAc 리간드를 포함하는 GalNAc 클러스터를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 25. 구현예 23 또는 24에 있어서, 상기 접합체 링커는 단일 결합으로 이루어진, 올리고머 화합물.
구현예 26. 구현예 24에 있어서, 상기 접합체 링커는 절단 가능한 것인, 올리고머 화합물.
구현예 27. 구현예 26에 있어서, 상기 접합체 링커는 1-3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 28. 구현예 23 내지 27 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 접합체 그룹은 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되는, 올리고머 화합물.
구현예 29. 구현예 23 내지 27 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 접합체 그룹은 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단에서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되는, 올리고머 화합물.
구현예 30. 구현예 1 내지 29 중 어느 한 구현예에 있어서, 말단 그룹을 포함하는, 올리고머 화합물.
구현예 31. 구현예 1 내지 30 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 단일 가닥 올리고머 화합물인, 올리고머 화합물.
구현예 32. 구현예 1 내지 26 및 28 내지 30 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 링커-뉴클레오사이드를 포함하지 않는, 올리고머 화합물.
구현예 33. 구현예 1 내지 30 및 32 중 어느 한 구현예의 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스.
구현예 34. 구현예 1 내지 32 중 어느 한 구현예의 올리고머 화합물 또는 구현예 33의 올리고머 듀플렉스를포함하거나 이로 이루어진 안티센스 화합물.
구현예 35. 구현예 1 내지 32 중 어느 한 구현예의 올리고머 화합물 또는 구현예 33의 올리고머 듀플렉스 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 36. 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 1887)
또는 이의 염.
본원의 정의 및 개시내용과 일관되게, 구현예 36의 화합물은 임의의, 모든 연결의 또는 어떠한 연결 없이도 입체화학을 의도적으로 제어함으로써 제조될 수 있다
구현예 37. 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 2166)
또는 이의 염.
본원의 정의 및 개시내용과 일관되게, 구현예 37의 화합물은 임의의, 모든 연결의 또는 어떠한 연결 없이도 입체화학을 의도적으로 제어함으로써 제조될 수 있다.
구현예 38. 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 2193)
또는 이의 염.
본원의 정의 및 개시내용과 일관되게, 구현예 38의 화합물은 임의의, 모든 연결의 또는 어떠한 연결 없이도 입체화학을 의도적으로 제어함으로써 제조될 수 있다.
구현예 39. 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 1639)
또는 이의 염.
본원의 정의 및 개시내용과 일관되게, 구현예 39의 화합물은 임의의, 모든 연결의 또는 어떠한 연결 없이도 입체화학을 의도적으로 제어함으로써 제조될 수 있다.
구현예 40. 하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 1703)
또는 이의 염.
본원의 정의 및 개시내용과 일관되게, 구현예 40의 화합물은 임의의, 모든 연결의 또는 어떠한 연결 없이도 입체화학을 의도적으로 제어함으로써 제조될 수 있다.
구현예 41. 구현예 36 내지 40 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화학식의 나트륨 염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
구현예 42. 구현예 36 내지 40 중 어느 한 구현예의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 키랄적으로 풍부한 집단으로서, 상기 집단은 특정 입체화학 배열을 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 43. 구현예 42에 있어서, 상기 집단은 (Sp) 배열을 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 44. 구현예 42에 있어서, 상기 집단은 (Rp) 배열을 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 45. 구현예 42에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에서 특정한 독립적으로 선택된 입체화학 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 46. 구현예 45에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에서 (Sp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 47. 구현예 45에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에서 (Rp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 48. 구현예 45에 있어서, 상기 집단은 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에서 (Rp) 배열 및 나머지 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 각각에서 (Sp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 48. 구현예 42 또는 45에 있어서, 상기 집단은 5'에서 3' 방향으로 Sp, Sp, 및 Rp 배열에서 적어도 3개의 연속 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 49. 구현예 42 또는 45에 있어서, 상기 집단은 5'에서 3' 방향으로 Sp, Sp, 및 Rp 배열에서 적어도 3개의 연속 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 50. 구현예 1 내지 32 중 어느 한 구현예의 올리고머 화합물의 키랄적으로 풍부한 집단으로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위인, 키랄적으로 풍부한 집단.
구현예 51. 구현예 36 내지 40 중 어느 한 구현예의 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 52. 구현예 51에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 희석제는 인공 뇌척수액인, 약제학적 조성물.
구현예 53. 구현예 50에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 본질적으로 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 인공 뇌척수액응로 이루어진, 약제학적 조성물.
구현예 54. 구현예 35 및 51 내지 53 중 어느 한 구현예의 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 55.SNCA와 관련된 질환을 갖거나 발병 위험이 있는 개체에게 치료학적 유효량의 구현예 35 및 51 내지 53 중 어느 한 구현예에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계; 및 이로써 SNCA와 관련된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, SNCA와 관련된 질환을 치료하는 방법.
구현예 56. 구현예 55에 있어서, 상기 SNCA와 관련된 질환은 신경퇴행성 질환인, 방법.
구현예 57. 구현예 56에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 루이소체 치매, 확산성 루이소체병, 순수 자율신경계 부전, 다계통 위축증, 신경병증 고셔병 및 알츠하이머병 중 임의의 것인, 방법.
구현예 58. 구현예 56에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환의 적어도 하나의 증상 또는 특징이 개선되는 것인, 방법.
구현예 59. 구현예 58에 있어서, 상기 증상 또는 특징은 운동 기능장애, 알파-시누클레인의 응집, 신경퇴행, 인지 저하 및 치매 중 임의의 것인, 방법.
I.
특정 올리고뉴클레오타이드
특정 구현예에서, 본원에는 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물이 제공된다. 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 올리고뉴클레오타이드 (RNA 또는 DNA)일 수 있거나 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 RNA 또는 DNA에 비해 적어도 하나의 변형을 포함한다. 즉, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 (변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는) 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드 및/또는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결을 포함한다.
A.
특정 변형된 뉴클레오사이드
변형된 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티 또는 변형된 핵염기 또는 변형된 당 모이어티와 변형된 핵염기 둘 다를 포함한다.
1.
특정 당 모이어티
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티이다. 특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 당 모이어티이다. 특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 그러한 당 대용체는 다른 유형의 변형된 당 모이어티의 치환기에 상응하는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 치환기 그룹을 갖는 푸라노실을 포함하는 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티이며, 이중 어느 것도 푸라노실 고리의 2개 원자를 가교시켜 바이사이클릭 구조를 형성하지 않는다. 그러한 비 가교화 치환기는 푸라노실의 임의의 위치에 존재할 수 있으며, 2', 4', 및/또는 5' 위치의 치환기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티의 하나 이상의 하나 이상의 비-가교화 치환기는 측쇄이다. 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티에 적합한 2'-치환기 그룹의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 2'-F, 2'-OCH3 ("OMe" 또는 "O-메틸"), 및 2'-O(CH2)2OCH3 ("MOE"). 특정 구현예에서, 2'-치환기 그룹은 하기 중에서 선택된다: 할로, 알릴, 아미노, 아지도, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-C10 알콕시, O-C1-C10 치환된 알콕시, O-C1-C10 알킬, O-C1-C10 치환된 알킬, S-알킬, N(Rm)-알킬, O-알케닐, S-알케닐, N(Rm)-알케닐, O-알키닐, S-알키닐, N(Rm)-알키닐, O-알킬레닐-O-알킬, 알키닐, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴, O-아르알킬, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn) 또는 OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn), 여기서, 각각의 Rm 및 Rn은, 독립적으로, H, 아미노 보호 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이며, 상기 2'-치환기 그룹은 하기 문헌에 기술되어 있다: Cook et al., U.S. 6,531,584; Cook et al., U.S. 5,859,221; 및 Cook et al., U.S. 6,005,087.이들 2'-치환기 그룹의 특정 구현예는 하기 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 그룹으로 추가로 치환될 수 있다: 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 니트로 (NO2), 티올, 티오알콕시, 티오알킬, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐.비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티에 적합한 4'-치환기 그룹의 예는 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 알킬, 문헌 (참조: Manoharan et al., WO 2015/106128)에 기술된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티에 적합한 5'-치환기 그룹의 예를 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 5'-메틸 (R 또는 S), 5'-비닐, 및 5'-메톡시.특정 구현예에서, 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 비-가교화 당 치환기, 예를 들어, 2'-F-5'-메틸 당 모이어티 및 하기 문헌에 기술된 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다: Migawa et al., WO 2008/101157 및 Rajeev et al., US2013/0203836.).
특정 구현예에서, 2'-치환된 비-바이사이클릭 변형된 뉴클레오사이드는 하기로부터 선택된 비-가교화 2'-치환기 그룹을 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2)3NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, 및 N-치환된 아세트아미드 (OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)), 여기서, 각각의 Rm 및 Rn은, 독립적으로, H, 아미노 보호 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다.
특정 구현예에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 비-바이사이클릭 변형된 뉴클레오사이드는 하기로부터 선택된 비-가교화 2'-치환기 그룹을 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, OCF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2, O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, 및 OCH2C(=O)-N(H)CH3 ("NMA").
특정 구현예에서, 2'-치환된 비-바이사이클릭 변형된 뉴클레오사이드는 하기로부터 선택된 비-가교화 2'-치환기 그룹을 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, OCH3, 및 OCH2CH2OCH3.
특정의 변형된 당 모이어티는 푸라노실 고리의 2개 원자를 가교시켜 제2 고리를 형성하여, 바이사이클릭 당 모이어티를 생성하는 치환기를 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 4' 푸라노스 환 원자와 2' 푸라노스 환 원자 사이에 가교를 포함한다. 그러한 4'에서 2'로의 가교하는 당 치환기의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2' ("LNA"), 4'-CH2-S-2', 4'-(CH2)2-O-2' ("ENA"), 4'-CH(CH3)-O-2' ("구속된 에틸" 또는 "cEt"로 지칭됨), 4'-CH2-O-CH2-2', 4'-CH2-N(R)-2', 4'-CH(CH2OCH3)-O-2' ("구속된 MOE" 또는 "cMOE") 및 이의 유사체 (참조: 예를 들어, Seth et al., U.S. 7,399,845, Bhat et al., U.S. 7,569,686, Swayze et al., U.S. 7,741,457, 및 Swayze et al., U.S. 8,022,193), 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' 및 이의 유사체 (참조: 예를 들어, Seth et al., U.S. 8,278,283), 4'-CH2-N(OCH3)-2' 및 이의 유사체 (참조: 예를 들어, Prakash et al., U.S. 8,278,425), 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (참조: 예를 들어, Allerson et al., U.S. 7,696,345 및 Allerson et al., U.S. 8,124,745), 4'-CH2-C(H)(CH3)-2' (참조: 예를 들어, Zhou, et al., J. Org.Chem.,2009, 74, 118-134), 4'-CH2-C(=CH2)-2' 및 이의 유사체 (참조 예를 들어, Seth et al., U.S. 8,278,426), 4'-C(RaRb)-N(R)-O-2', 4'-C(RaRb)-O-N(R)-2', 4'-CH2-O-N(R)-2', 및 4'-CH2-N(R)-O-2', 여기서, 각각의 R, Ra, 및 Rb는, 독립적으로, H, 보호 그룹, 또는 C1-C12 알킬이다 (참조: 예를 들어, Imanishi et al., U.S. 7,427,672).
특정 구현예에서, 그러한 4'에서 2'로의 가교는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 연결된 그룹을 포함한다: -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x-, 및 -N(Ra)-;
여기서:
X는 0, 1, 또는 2이며;
N은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 Ra 및 Rb는, 독립적으로, H, 보호 그룹, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환족 라디칼, 치환된 C5-C7 지환족 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐 (S(=O)2-J1), 또는 설폭실 (S(=O)-J1)이고;
각각의 J1 및 J2는, 독립적으로, H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬, 또는 보호 그룹이다.
추가의 바이사이클릭 당 모이어티는, 예를 들어, 다음과 같이 당해 기술분야에 공지되어 있다: Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek et al., J. Org.Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh et al., Chem.Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Kumar et al., Bioorg.Med. Chem.Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org.Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem.Soc., 20017, 129, 8362-8379; Wengel et a., U.S. 7,053,207; Imanishi et al., U.S. 6,268,490; Imanishi et al. U.S. 6,770,748; Imanishi et al., U.S.RE44,779; Wengel et al., U.S. 6,794,499; Wengel et al., U.S. 6,670,461; Wengel et al., U.S. 7,034,133; Wengel et al., U.S. 8,080,644; Wengel et al., U.S. 8,034,909; Wengel et al., U.S. 8,153,365; Wengel et al., U.S. 7,572,582; and Ramasamy et al., U.S. 6,525,191; Torsten et al., WO 2004/106356; Wengel et al., WO 1999/014226; Seth et al., WO 2007/134181; Seth et al., U.S. 7,547,684; Seth et al., U.S. 7,666,854; Seth et al., U.S. 8,088,746; Seth et al., U.S. 7,750,131; Seth et al., U.S. 8,030,467; Seth et al., U.S. 8,268,980; Seth et al., U.S. 8,546,556; Seth et al., U.S. 8,530,640; Migawa et al., U.S. 9,012,421; Seth et al., U.S. 8,501,805; 및 U.S.Patent Publication Nos. Allerson et al., US2008/0039618 및 Migawa et al., US2015/0191727.
특정 구현예에서, 그러한 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 바이사이클릭 당 모이어티 및 뉴클레오사이드는 이성체 배열로 더욱 정의된다. 예를 들어, LNA 뉴클레오사이드 (본원에 기술됨)는 α-L 배열 또는 β-D 배열로 존재할 수 있다.
LNA(β-D-구성)
α-L-LNA(α-L-구성)
브릿지=4'-CH2-O-2'
브릿지=4'-CH2-O-2'
α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') 또는 α-L-LNA 바이사이클릭 뉴클레오사이드는 안티센스 활성을 보였던 올리고뉴클레오타이드에 포함되었다 (참조: Frieden et al., 핵산 Research, 2003, 21, 6365-6372). 본원에서, 바이사이클릭 뉴클레오사이드의 일반적인 설명은 이성체 배열 둘 다를 포함한다. 특정 바이사이클릭 뉴클레오사이드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)의 위치가 본원의 예시된 구현예에서 확인되는 경우, 이들은 달리 명시되지 않는 한, β-D 배열로 존재한다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 비-가교화 당 치환기 및 하나 이상의 가교화 당 치환기 (예를 들어, 5'-치환된 및 4'-2' 가교화 당)를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 그러한 특정 구현예에서, 당 모이어티의 산소 원자는, 예를 들어, 황, 탄소 또는 질소 원자로 대체된다. 그러한 특정 구현예에서, 그러한 변형된 당 모이어티는 또한 본원에 기술된 가교화 및/도는 비-가교화 치환기를 포함한다. 예를 들어, 특정 당 대용체는 2'-위치 (참조:, 예를 들어, Bhat et al., U.S. 7,875,733 및 Bhat et al., U.S. 7,939,677) 및/또는 5' 위치에서 4'-황 원자 및 치환기를 포함한다.
특정 구현예에서, 당 대용체는 5개 초과의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 당 대용체는 6원 테트라하이드로피란 ("THP")을 포함한다. 그러한 테트라하이드로피란은 추가 변형되거나 치환될 수 있다. 그러한 변형된 테트라하이드로피란을 포함하는 뉴클레오사이드는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 헥시톨 핵산 ("HNA"), 아니톨 핵산 ("ANA"), 마니톨 핵산 ("MNA") (참조: 예를 들어, Leumann, CJ.Bioorg.& Med. Chem.2002, 10, 841-854), 플루오로 HNA:
("F-HNA", 참조: 예를 들어,Swayze et al., U.S. 8,088,904; Swayze et al., U.S. 8,440,803; Swayze et al., U.S. 8,796,437; 및 Swayze et al., U.S. 9,005,906; F-HNA는 F-THP 또는 3'-플루오로 테트라하이드로피란으로 지칭될 수도 있다), 및 하기 화학식을 갖는 추가의 변형된 THP 화합물을 포함하는 뉴클레오사이드:
여기서, 독립적으로, 상기 변형된 THP 뉴클레오사이드 각각에 대해:
Bx는 핵염기 모이어티이고;
T3 및 T4는 각각 독립적으로, 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지 또는 T3 및 T4 중 하나에 연결시키는 뉴클레오사이드간 연결 그룹은 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결시키는 뉴클레오사이드간 연결 그룹이며, T3 및 T4 중 나머지는 H, 하이드록실 보호 그룹, 연결된 접합체 그룹, 또는 5' 또는 3'-말단 그룹이며;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 치환된 C2-C6 알키닐이며;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택된다: 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2, 및 CN이며, 여기서, X는 O, S 또는 NJ1이며, 각각의 J1, J2, 및 J3은, 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 구현예에서, 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공되며, 여기서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 은 각각 H이다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 H가 아니다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 구현예에서, 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공되며, 여기서, R1 및 R2 중 하나는 F이다. 특정 구현예에서, R1은 F이며, R2 는 H이며, 특정 구현예에서, R1은 메톡시이며, R2는 H이며, 특정 구현예에서, R1은 메톡시에톡시이며, R2는 H이다.
특정 구현예에서, 당 대용체는 5개 초과의 원자 및 1개 초과의 헤테로원자를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 모르폴리노 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드에서의 이의 용도가 보고된 바 있다 (참조: 예를 들어, Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510 및 Summerton et al., U.S. 5,698,685; Summerton et al., U.S. 5,166,315; Summerton et al., U.S. 5,185,444; 및 Summerton et al., U.S. 5,034,506). 본원에서 사용된 용어 "모르폴리노"는 하기 구조를 갖는 당 대용체를 의미한다:
특정 구현예에서, 모르폴리노는, 예를 들어, 상기 모르폴리노 구조로부터 다양한 치환기 그룹을 부가 또는 변화시킴으로써 변형될 수 있다. 그러한 당 대용체는 본원에서 "변형된 모르폴리노"로 지칭된다.
특정 구현예에서, 당 대용체는 비환식 모이어티를 포함한다. 그러한 비환식 당 대용체를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 펩티드 핵산 ("PNA"), 비환식 부틸 핵산 (참조: 예를 들어, Kumar et al., Org.Biomol.Chem., 2013, 11, 5853-5865), 및 문헌(참조: Manoharan et al., WO2011/133876)에 기술된 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드.
변형된 뉴클레오사이드에 사용될 수 있는 많은 다른 바이사이클릭 및 트리사이클릭 당 및 당 대용체 고리 시스템이 당해 기술분야에 공지되어 있다).
2.
특정 변형된 핵염기
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비염기성 뉴클레오사이드로 지칭되는, 핵염기를 포함하지 않는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘, 알킬 또는 알키닐 치환된 피리미딘, 알킬 치환된 퓨린, 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린.특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다:2-아미노프로필아데닌, 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이드로크산틴, 2-아미노아데닌, 6-N-메틸구아닌, 6-N-메틸아데닌, 2-프로필아데닌 , 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-프로피닐 (-C
C-CH3) 우라실, 5-프로피닐시토신, 6-아조우라실, 6-아조시토신, 6-아조티민, 5-리보실우라실 (슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실, 8-아자 및 다른 8-치환된 퓨린, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸, 5-할로우라실, 및 5-할로시토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 2-N-이소부티릴구아닌, 4-N-벤조일시토신, 4-N-벤조일우라실, 5-메틸 4-N-벤조일시토신, 5-메틸 4-N-벤조일우라실, 범용 염기, 소수성 염기 무차별 염기 (promiscuous base), 크기-확장된 염기, 및 플루오린화 염기. 추가의 변형된 핵염기는 트리사이클릭 피리미딘, 예컨대 1,3-디아자페녹사진-2-온, 1,3-디아자페노티아진-2-온 및 9-(2-아미노에톡시)-1,3-디아자페녹사진-2-온 (G-클램프)을 포함한다. 변형된 핵염기는 또한 퓨린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로사이클, 예를 들어 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈으로 대체되는 것들을 포함할 수 있다. 추가의 핵염기는 문헌 (참조: Merigan et al., U.S. 3,687,808)에 개시된 것들, 문헌 (참조: The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y.S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T. 및 Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288)에 개시된 것들; 및 문헌 (참조: Chapters 6 and 15, Antisense Drug Technology, Crooke S.T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 and 442-443)에 개시된 것들을 포함한다.
상기 언급된 변형된 핵염기뿐만 아니라 다른 변형된 핵염기의 특정의 제조를 교시하는 간행물은, 제한 없이, 하기를 포함한다: Manohara et al., US2003/0158403; Manoharan et al., US2003/0175906; Dinh et al., U.S. 4,845,205; Spielvogel et al., U.S. 5,130,302; Rogers et al., U.S. 5,134,066; Bischofberger et al., U.S. 5,175,273; Urdea et al., U.S. 5,367,066; Benner et al., U.S. 5,432,272; Matteucci et al., U.S. 5,434,257; Gmeiner et al., U.S. 5,457,187; Cook et al., U.S. 5,459,255; Froehler et al., U.S. 5,484,908; Matteucci et al., U.S. 5,502,177; Hawkins et al., U.S. 5,525,711; Haralambidis et al., U.S. 5,552,540; Cook et al., U.S. 5,587,469; Froehler et al., U.S. 5,594,121; Switzer et al., U.S. 5,596,091; Cook et al., U.S. 5,614,617; Froehler et al., U.S. 5,645,985; Cook et al., U.S. 5,681,941; Cook et al., U.S. 5,811,534; Cook et al., U.S. 5,750,692; Cook et al., U.S. 5,948,903; Cook et al., U.S. 5,587,470; Cook et al., U.S. 5,457,191; Matteucci et al., U.S. 5,763,588; Froehler et al., U.S. 5,830,653; Cook et al., U.S. 5,808,027; Cook et al., 6,166,199; and Matteucci et al., U.S. 6,005,096.
3.
특정 변형된 뉴클레오사이드간 연결
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 임의의 뉴클레오사이드간 연결을 사용하여 함께 연결될 수 있다. 뉴클레오사이드간 연결 그룹의 두 가지 주요 부류는 인 원자의 존재 또는 부재에 의해 정의된다. 대표적인 인-함유 뉴클레오사이드간 연결은 포스포디에스테르 결합 ("P=O") (비변형된 또는 자연 발생 연결로도 지칭됨)을 함유하는 포스페이트, 포스포트리에스테르, 메틸포스페이트, 포스포라미데이트, 및 포스포로티오에이트 ("P=S"), 및 포스포로디티오에이트 ("HS-P=S")를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 비-인 함유 뉴클레오사이드간 연결 그룹은 메틸렌메틸이미노 (-CH2-N(CH3)-O-CH2-), 티오디에스테르, 티오노카바메이트 (-O-C(=O)(NH)-S-); 실록산 (-O-SiH2-O-); 및 N,N'-디메틸하이드라진 (-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 변형된 뉴클레오사이드간 연결은, 자연 발생 포스페이트 연결에 비해, 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레아제 내성을 변화, 전형적으로 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 키랄 원자를 갖는 뉴클레오사이드간 연결은 라세미 혼합물 또는 별도의 에난티오머로서 제조될 수 있다. 인-함유 및 비-인-함유 뉴클레오사이드간 연결의 제조 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
키랄 중심을 갖는 대표적인 뉴클레오사이드간 연결은 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 키랄 중심을 갖는 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 입체무작위 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단 또는 특정 입체화학 배열에서 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하며, 여기서, 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위이다. 그러한 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각의 포스포로티오에이트 연결의 입체화학 배열을 무작위 선택을 초래하는 합성 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 이해되는 바와 같이, 각각의 개별 올리고뉴클레오타이드 분자의 각각의 개별 포스포로티오에이트는 한정된 입체배열을 갖는다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 특정한 독립적으로 선택된 입체화학 배열에서 하나 이상의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 65%로 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 70%로 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 80%로 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 90%로 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 99%로 존재한다. 그러한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 키랄적으로 풍부한 집단은 당해기술분야에 공지된 합성 방법, 예를 들어, 하기 문헌에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있다: Oka et al., JACS 125, 8307 (2003), Wan et al. Nuc.Acid.Res.42, 13456 (2014), 및 WO 2017/015555. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Sp) 배열에 적어도 하나의 지시된 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Rp) 배열에 적어도 하나의 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 구현예에서, (Rp) 및/또는 (Sp) 포스포로티오에이트를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각 하기 식들 중 하나 이상을 포함하며, 여기서, "B"는 핵염기를 나타낸다:
달리 나타내지 않는 한, 본원에 기술된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 키랄 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위 또는 특정 입체화학 배열일 수 있다.
중성 뉴클레오사이드간 연결은, 제한 없이, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, MMI (3'-CH2-N(CH3)-O-5'), 아미드-3 (3'-CH2-C(=O)-N(H)-5'), 아미드-4 (3'-CH2-N(H)-C(=O)-5'), 포름아세탈 (3'-O-CH2-O-5'), 메톡시프로필, 및 티오포름아세탈 (3'-S-CH2-O-5')을 포함한다. 추가의 중성 뉴클레오사이드간 연결은 실록산 (디알킬실록산), 카복실레이트 에스테르, 카복사미드, 설파이드, 설포네이트 에스테르 및 아미드를 포함하는 비이온성 연결을 포함한다 (참조: 예를 들어:Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S.Sanghvi and P.D.Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Chapters 3 and 4, 40-65). 추가의 중성 뉴클레오사이드간 연결은 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 포함하는 비이온성 연결을 포함한다.
B.
특정 모티프
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 연결을 포함한다. 그러한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된, 비변형된, 및 상이하게 변형된 당 모이어티, 핵염기 및/또는 뉴클레오사이드간 연결은 패턴 또는 모티프를 정의한다. 특정 구현예에서, 당 모이어티, 핵염기, 및 뉴클레오사이드간 연결의 패턴은 서로 각각 독립적이다. 따라서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 당 모티프, 핵염기 모티프 및/또는 뉴클레오사이드간 연결 모티프에 의해 설명될 수 있다 (본원에서 사용된 핵염기 모티프는 핵염기의 설열과 독립적으로 핵염기에 대한 변형을 설명한다).
1.
특정 당 모티프
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 당 모티프에 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 하나 이상의 유형의 변형된 당 및/또는 비변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 경우에, 그러한 당 모티프는 본원에서 논의된 임의의 당 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2개의 외부 영역 또는 "윙" 및 중심 또는 내부 영역 또는 "갭"으로 정의되는 갭머 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이로 이루어진다. 갭머 모티프의 3개 영역 (5'-윙, 갭, 및 3'-윙)은 뉴클레오사이드의 인접한 서열을 형성하며, 여기서, 각각의 윙의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부는 갭의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부와 상이하다. 구체적으로, 갭에 가장 가까운 각 윙의 뉴클레오사이드의 적어도 당 모이어티 (5'-윙의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드 및 3'-윙의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드)는 이웃하는 갭 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 상이하므로, 윙과 갭 사이의 경계 (즉, 윙/갭 접합)를 정의한다. 특정 구현예에서, 갭 내의 당 모이어티는 서로 동일하다. 특정 구현예에서, 갭은 갭의 하나 이상의 다른 뉴클레오사이드와 상이한 당 모이어티를 갖는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 2개 윙의 당 모티프는 서로 동일하다 (대칭 갭머). 특정 구현예에서, 5'-윙의 당 모티프는 3'-윙의 당 모티프 (비대칭 갭머)와 상이하다.
특정 구현예에서, 갭머의 윙은 1-5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 위의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 적어도 2개의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 적어도 3개의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 적어도 4개의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, 갭머의 갭은 7-12개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, 갭머는 데옥시 갭머이다. 구현예에서, 각 윙/갭 접합의 갭 측에 있는 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이며, 각 윙/갭 접합의 윙 측에 있는 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 위의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이로 이루어진다. 그러한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 완전히 변형된 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 전체 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서, 완전히 변형된 영역 내의 각각의 뉴클레오사이드는 본원에서 균일한 변형된 당 모티프로 지칭되는 동일한 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 완전히 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일하게 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 균일하게 변형된 각각의 뉴클레오사이드는 동일한 2'-변형을 포함한다.
본원에서, 갭머의 3개의 영역의 길이 (뉴클레오사이드의 수)는 표기법은 [5'-윙의 뉴클레오사이드의 #] - [갭의 뉴클레오사이드의 #] -[3'-윙의 뉴클레오사이드의 #]을 사용하여 제공될 수 있다. 따라서, 5-10-5 갭머는 각 윙에 5개의 연결된 뉴클레오사이드 및 갭에 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 그러한 명명법 뒤에 특정 변형이 뒤따르는 경우, 그 변형은 각 윙의 각각의 당 모이어티에서의 변형이며, 갭 뉴클레오사이드는 비변형된 데옥시뉴클레오사이드 당을 포함한다. 따라서, 5-10-5 MOE 갭머는 5'-윙의 5개의 연결된 MOE 변형된 뉴클레오사이드, 갭의 10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드, 및 3'-윙의 5개의 연결된 MOE 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 BNA 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 LNA 갭머이다.
2.
특정 핵염기 모티프
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 모티프로 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 핵염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 각 핵염기는 변형된다. 특정 구현예에서, 핵염기 어느 것도 변형되지 않는다. 특정 구현예에서, 각 퓨린 또는 각 피리미딘은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 아데닌은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 구아닌은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 티민은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 우라실은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 시토신은 변형된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 일부 또는 모든 시토신 핵염기는 5-메틸 시토신이다. 특정 구현예에서, 모든 시토신 핵염기는 5-메틸 시토신이며, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 다른 모든 핵염기는 비변형된 핵염기이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 한 블록의 변형된 핵염기를 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단에 존재한다. 특정 구현예에서 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단에 존재한다. 특정 구현예에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다.
특정 구현예에서, 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 변형된 핵염기를 포함하는 하나의 뉴클레오사이드는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 중심 갭에 존재한다. 그러한 특정 구현예에서, 상기 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 2'-데옥시리보실 모이어티이다. 특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 2-티오피리미딘 및 5-프로피네피리미딘.
3.
특정 뉴클레오사이드간 연결 모티프
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 모티프로 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 뉴클레오사이드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 각 뉴클레오사이드간 연결 그룹은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결 (P=O)이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드간 연결 그룹은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 (P=S)이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 각 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위 포스포로티오에이트, (Sp) 포스포로티오에이트, 및 (Rp) 포스포로티오에이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이며, 갭 내의 뉴클레오사이드간 연결은 모두 변형된다. 그러한 특정 구현예에서, 윙의 뉴클레오사이드간 연결의 일부 또는 모두는 비변형된 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결이다. 특정 구현예에서, 말단 뉴클레오사이드간 연결은 변형된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이며, 뉴클레오사이드간 연결 모티프는 적어도 하나의 윙에 적어도 하나의 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 포함하며, 여기서, 적어도 하나의 포스포디에스테르 연결은 말단 뉴클레오사이드간 연결이 아니며, 나머지 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다. 그러한 특정 구현예에서, 모든 포스포로티오에이트 연결은 입체무작위이다. 특정 구현예에서, 윙의 모든 포스포로티오에이트 연결은 (Sp) 포스포로티오에이트이며, 갭은 적어도 하나의 Sp, Sp, Rp 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 그러한 뉴클레오사이드간 연결 모티프를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다.
C.
특정 길이
활성을 제거하지 않고 올리고뉴클레오타이드의 길이를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, Woolf 등의 문헌 (참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)에서, 난모세포 주입 모델에서 표적 RNA의 절단을 유도하는 능력에 대해 13-25개 핵염기 길이의 일련의 올리고뉴클레오타이드를 시험하였다. 올리고뉴클레오타이드의 말단 근처에 8 또는 11개의 미스매치 염기를 갖는 25개 핵염기 길이의 올리고뉴클레오타이드는 미스매치를 포함하지 않은 올리고뉴클레오타이드보다 적은 정도일지라도 표적 mRNA의 특이적 절단을 지시할 수 있었다. 유사하게, 1 또는 3개의 미스매치를 갖는 것을 포함한, 13개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 표적 특이적 절단이 달성되었다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드 (변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함함)는 다양한 범위위의 길이를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 X 내지 Y개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지며, 여기서, X는 해당 범위에서 가장 적은 수의 뉴클레오사이드를 나타내며, Y는 해당 범위에서 가장 큰 수의 뉴클레오사이드를 나타낸다. 그러한 특정 구현예에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 및 50으로부터 선택되며; 단 X≤Y이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 13, 12 내지 14, 12 내지 15, 12 내지 16, 12 내지 17, 12 내지 18, 12 내지 19, 12 내지 20, 12 내지 21, 12 내지 22, 12 내지 23, 12 내지 24, 12 내지 25, 12 내지 26, 12 내지 27, 12 내지 28, 12 내지 29, 12 내지 30, 13 내지 14, 13 내지 15, 13 내지 16, 13 내지 17, 13 내지 18, 13 내지 19, 13 내지 20, 13 내지 21, 13 내지 22, 13 내지 23, 13 내지 24, 13 내지 25, 13 내지 26, 13 내지 27, 13 내지 28, 13 내지 29, 13 내지 30, 14 내지 15, 14 내지 16, 14 내지 17, 14 내지 18, 14 내지 19, 14 내지 20, 14 내지 21, 14 내지 22, 14 내지 23, 14 내지 24, 14 내지 25, 14 내지 26, 14 내지 27, 14 내지 28, 14 내지 29, 14 내지 30, 15 내지 16, 15 내지 17, 15 내지 18, 15 내지 19, 15 내지 20, 15 내지 21, 15 내지 22, 15 내지 23, 15 내지 24, 15 내지 25, 15 내지 26, 15 내지 27, 15 내지 28, 15 내지 29, 15 내지 30, 16 내지 17, 16 내지 18, 16 내지 19, 16 내지 20, 16 내지 21, 16 내지 22, 16 내지 23, 16 내지 24, 16 내지 25, 16 내지 26, 16 내지 27, 16 내지 28, 16 내지 29, 16 내지 30, 17 내지 18, 17 내지 19, 17 내지 20, 17 내지 21, 17 내지 22, 17 내지 23, 17 내지 24, 17 내지 25, 17 내지 26, 17 내지 27, 17 내지 28, 17 내지 29, 17 내지 30, 18 내지 19, 18 내지 20, 18 내지 21, 18 내지 22, 18 내지 23, 18 내지 24, 18 내지 25, 18 내지 26, 18 내지 27, 18 내지 28, 18 내지 29, 18 내지 30, 19 내지 20, 19 내지 21, 19 내지 22, 19 내지 23, 19 내지 24, 19 내지 25, 19 내지 26, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 29, 19 내지 30, 20 내지 21, 20 내지 22, 20 내지 23, 20 내지 24, 20 내지 25, 20 내지 26, 20 내지 27, 20 내지 28, 20 내지 29, 20 내지 30, 21 내지 22, 21 내지 23, 21 내지 24, 21 내지 25, 21 내지 26, 21 내지 27, 21 내지 28, 21 내지 29, 21 내지 30, 22 내지 23, 22 내지 24, 22 내지 25, 22 내지 26, 22 내지 27, 22 내지 28, 22 내지 29, 22 내지 30, 23 내지 24, 23 내지 25, 23 내지 26, 23 내지 27, 23 내지 28, 23 내지 29, 23 내지 30, 24 내지 25, 24 내지 26, 24 내지 27, 24 내지 28, 24 내지 29, 24 내지 30, 25 내지 26, 25 내지 27, 25 내지 28, 25 내지 29, 25 내지 30, 26 내지 27, 26 내지 28, 26 내지 29, 26 내지 30, 27 내지 28, 27 내지 29, 27 내지 30, 28 내지 29, 28 내지 30, 또는 29 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
D.
특정 변형된 올리고뉴클레오타이드
특정 구현예에서, 상기 변형 (당, 핵염기, 뉴클레오사이드간 연결)은 변형된 올리고뉴클레오타이드에 포함된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이들의 변형 모티프 및 전체 길이를 특정으로한다. 특정 구현예에서, 그러한 파라미터는 서로 각각 독립적이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 갭머 당 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드를 갖는 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 변형되거나 변형되지 않을 수 있으며, 당 변형의 갭머 변형 패턴을 따르거나 따르지 않을 수 있다. 예를 들어, 당 갭머의 윙 영역 내의 뉴클레오사이드간 연결은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 당 모티프의 갭 영역의 뉴클레오사이드간 연결과 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 그러한 당 갭머 올리고뉴클레오타이드는 당 변형의 갭머 패턴과 무관한 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변형는 핵염기 서열과 무관하다.
E.
변형된 올리고뉴클레오타이드의 특정 집단
집단의 모든 변형된 올리고뉴클레오타이드가 동일한 분자식을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 입체무작위 집단 또는 키랄적으로 풍부한 집단일 수 있다. 모든 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모든 키랄 중심은 입체무작위 집단에서 입체무작위이다. 키랄적으로 풍부한 집단에서, 적어도 하나의 특정 키랄 중심은 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드에서 입체무작위가 아니다. 특정 구현예에서, 키랄적으로 풍부한 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 β-D 리보실 당 모이어티가 풍부하며, 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위이다. 특정 구현예에서, 키랄적으로 풍부한 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 특정 입체화학 배열의 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 β-D 리보실 당 모이어티 둘 다가 풍부하다.
F.
핵염기 서열
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드 (비변형된 또는 변형된 올리고뉴클레오타이드)는 이의 핵염기 서열에 의해 추가로 기술된다. 특정 구현예에서 올리고뉴클레오타이드는 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 참조 핵산, 예컨대 표적 핵산에 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 그러한 특정 구현예에서 올리고뉴클레오타이드의 영역은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 참조 핵산, 예컨대 표적 핵산에 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 영역 또는 전체 길이의 핵염기 서열은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산, 예컨대 표적 핵산에 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 상보적이다.
II.
특정 올리고머 화합물
특정 구현예에서, 본원에는 올리고뉴클레오타이드 (변형된 또는 비변형된) 및 선택적으로 하나 이상의 접합체 그룹 및/또는 말단 그룹으로 이루어진 올리고머 화합물이 제공된다. 접합체 그룹은 하나 이상의 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결시키는 접합체 링커로 이루어진다. 접합체 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 한쪽 또는 약쪽 말단에 및/또는 임의의 내부 위치에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드의 2'-위치에 부착된다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 한쪽 또는 양쪽 말단에 부착된 접합체 그룹은 말단 그룹이다. 그러한 특정 구현예에서, 접합체 그룹 또는 말단 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 3' 및/또는 5'-말단에 부착된다. 그러한 특정 구현예에서, 접합체 그룹 (또는 말단 그룹)은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단에 부착된다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단 근처에 부착된다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹 (또는 말단 그룹)은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단에 부착된다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단 근처에 부착된다.
말단 그룹의 예는 접합체 그룹, 캡핑 그룹, 포스페이트 모이어티, 보호 그룹, 변형된 또는 비변형된 뉴클레오사이드, 및 독립적으로 변형된 또는 비변형된 2개 이상의 뉴클레오사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
A.
특정 접합체 그룹
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 접합체 그룹에 공유 부착된다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 부착된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 성질을 변형시키는데, 이러한 성질은 약력학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 조직 분포, 세포 분포, 세포 흡수, 전하 및 제거율을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 부착된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드의 검출을 가능하게 하는 형광물질 또는 리포터 그룹에 새로운 성질을 부여한다. 특정 접합체 그룹 및 접합체 모이어티는, 예를 들어, 다음과 같은 문헌에 기존에 기술된 바 있다: 콜레스테롤 모이어티 (참조: Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556), 콜산 (참조: Manoharan et al., Bioorg.Med. Chem.Lett., 1994, 4, 1053-1060), 티오에테르, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올 (참조: Manoharan et al., Ann.N.Y.Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg.Med. Chem.Lett., 1993, 3, 2765-2770), 티오콜레스테롤 (참조: Oberhauser et al., Nucl.Acids Res., 1992, 20, 533-538), an aliphatic chain, e.g., dodecandiol or undecyl residues (Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49-54), a phospholipid, e.g., di-hexadecyl-rac-glycerol or triethylammonium 1,2-di-O-hexadecyl-rac-glycero-3-H-phosphonate (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654; Shea et al., Nucl.Acids Res., 1990, 18, 3777-3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬 (Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973), 또는 아다만탄 아세트산 팔미틸 모이어티 (참조: Mishra et al., Biochim.Biophys.Acta, 1995, 1264, 229-237), 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티 (참조: Crooke et al., J. Pharmacol.Exp. Ther., 1996, 277, 923-937), 토코페롤 그룹 (참조: Nishina et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; and Nishina et al., Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740), 또는 GalNAc 클러스터 (예를 들어, WO2014/179620).
1.
접합체 모이어티
접합체 모이어티는, 제한 없이, 인터칼레이터, 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아미드, 펩티트, 탄수화물, 비타민 모이어티, 폴리에틸렌 글리콜, 티오에테르, 폴리에테르, 콜레스테롤, 티오콜레스테롤, 콜산 모이어티, 엽산, 지질, 인지질, 비오틴, 페나진, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아다만탄, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 형광단, 및 염료를 포함한다.
특정 구현예에서, 접합체 모이어티는 활성 약물 물질, 예를 들어, 아스피린, 와파린, 페닐부타존, 이부프로펜, 수프로펜, 펜￢부펜, 케토프로펜, (S)-(+)-프라노프로펜, 카프로펜, 단실사르코신, 2,3,5-트리요오도벤조산, 핀골리모드, 플루페나민산, 엽산, 벤조티아디아지드, 클로로티아지드, 디아제핀, 인도￢메티신, 바르비투레이트, 세팔로스포린, 설파 약물, 항당뇨병제, 항균제 또는 항생제를 포함한다.
2.
접합체 링커
접합체 모이어티는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 올리고머 화합물에서, 접합체 링커는 단일 화학 결합이다 (즉, 접합체 모이어티는 단일 결합을 통해 올리고뉴클레오타이드에 직접 부착된다). 특정 구현예에서, 접합체 링커는 사슬 구조, 예컨대 하이드로카빌 사슬, 또는 반복 단위, 예컨대 에틸렌 글리콜, 뉴클레오사이드, 또는 아미노산 단위의 올리고머를 포함한다.
특정 구현예에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르, 및 하이드록실아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드 및 에테르 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 알킬 및 아미드 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 알킬 및 에테르 그룹으로부터선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 인 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 포스페이트 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 중성 연결 그룹을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 기술된 접합체 링커를 포함한 접합체 링커는 이작용성 연결 모이어티, 예를 들어, 모 화합물에 접합체 그룹을 부착하는데 유용한 것으로 당해 기술분야에 공지된 것들, 예컨대 본원에 제공된 올리고뉴클레오타이드이다. 일반적으로, 이작용성 연결 모이어티는 적어도 2개의 작용기를 포함한다. 작용기 중 하나는 모 화합물의 특정 부위에 결합하도록 선택되며 나머지는 접합체 그룹에 결합하도록 선택된다. 이작용성 연결 모이어티에 사용되는 작용기의 예는 친핵성 그룹과 반응하기 위한 친전자체 및 친전자성 그룹과 반응하기 위한 친핵체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 이작용성 연결 모이어티는 아미노, 하이드록실, 카복실산, 티올, 알킬, 알케닐, 및 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 포함한다.
접합체 링커의 예는 피롤리딘, 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 (ADO), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC) 및 6-아미노헥산산 (AHEX 또는 AHA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 접합체 링커는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알케닐 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서, 바람직한 치환기 그룹의 비제한적인 목록은 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 니트로, 티올, 티오알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐을 포함한다.
특정 구현예에서, 접합체 링커는 1-10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 2-5개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 정확히 3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 TCA 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 그러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서 그러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커-뉴클레오사이드는 비변형된다. 특정 구현예에서, 링커-뉴클레오사이드는 퓨린, 치환된 퓨린, 피리미딘 또는 치환된 피리미딘으로부터 선택된, 선택적으로 보호된 헤테로사이클릭 염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 우라실, 티민, 시토신, 4-N-벤조일시토신, 5-메틸 시토신, 4-N-벤조일-5-메틸 시토신, 아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 구아닌 및 2-N-이소부티릴구아닌으로부터 선택된 뉴클레오사이드이다. 링커-뉴클레오사이드가 표적 조직에 도달한 후 올리고머 화합물로부터 절단되는 것이 전형적으로 바람직하다. 따라서, 링커-뉴클레오사이드는 전형적으로 절단 가능한 결합을 통해 서로 및 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 구현예에서, 그러한 절단 가능한 결합은 포스포디에스테르 결합이다.
본원에서, 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 일부로 간주되지 않는다. 따라서, 올리고머 화합물이 특정 수 또는 범위의 연결된 뉴클레오사이드 및/또는 참조 핵산에 대한 특정 퍼센트 상보성으로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 올리고머 화합물이 또한 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체 링커를 포함하는 접합체 그룹을 포함하는 구현예에서, 이들 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이를 향해 계수되지 않으며 참조 핵산에 대한 올리고뉴클레오타이드의 상보성 퍼센트를 결정하는데 사용되지 않는다. 예를 들어, 올리고머 화합물은 (1) 8-30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 (2) 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드와 연속한 1-10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체 그룹을 포함할 수 있다. 그러한 올리고머 화합물에서 연속 연결된 뉴클레오사이드의 총수는 30 초과이다. 대안적으로, 올리고머 화합물은 8-30개의 뉴클레오사이드로 이루어지고 접합체 그룹이 없는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 그러한 올리고머 화합물에서 연속 연결된 뉴클레오사이드의 총수는 30 이하이다. 달리 나타내지 않는 한, 접합체 링커는 10개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 5개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 3개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 2개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 1개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 접합체 그룹이 올리고뉴클레오타이드로부터 절단되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 환경에서, 특정 접합체 모이어티를 포함하는 올리고머 화합물이 특정 세포 유형에 의해 보다 잘 흡수되지만, 일단 올리고머 화합물이 흡수되면, 접합체 그룹이 절단되어 비접합 또는 모 올리고뉴클레오타이드를 방출하는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 접합체 링커는 하나 이상의 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 절단 가능한 결합이다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함하는 원자 그룹이다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 4개 초과의 절단 가능한 결합을 갖는 원자의 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 리포좀과 같은 세포 또는 세포하 구획 내에서 선택적으로 절단된다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 뉴클레아제와 같은 내인성 효소에 의해 선택적으로 절단된다.
특정 구현예에서, 절단 가능한 결합은 하기로부터 선택된다: 아미드, 에스테르, 에테르, 포스포디에스테르의 에스테르 중 하나 또는 둘 다, 포스페이트 에스테르, 카바메이트, 또는 디설파이드.특정 구현예에서, 절단 가능한 결합은 포스포디에스테르의 에스테르 중 하나 또는 둘 다이다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 또는 포스포디에스테르를 포함한다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 올리고뉴클레오타이드와 접합체 모이어티 또는 접합체 그룹 사이의 포스페이트 연결이다.
특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 그러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드는 절단 가능한 결합을 통해 서로 및/또는 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 구현예에서, 그러한 절단 가능한 결합은 비변형된 포스포디에스테르 결합이다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 2'-데옥시 뉴클레오사이드이고, 이는 포스페이트 뉴클레오사이드간 연결에 의해 올리고뉴클레오타이드의 3' 또는 5'-말단 뉴클레오사이드에 부착되고 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 접합체 링커 또는 접합체 모이어티의 나머지에 공유적으로 부착된다. 그러한 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 2'-데옥시아데노신이다.
B.
특정 말단 그룹
특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 하나 이상의 말단 그룹을 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 안정화된 5'-포스페이트를 포함한다. 안정화된 5'-포스페이트는 5'-비닐포스페이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 5'-포스파네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 말단 그룹은 하나 이상의 비염기성 뉴클레오사이드 및/또는 역의 (inverted) 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 말단 그룹은 하나 이상의 2'-연결된 뉴클레오사이드를 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 2'-연결된 뉴클레오사이드는 비염기성 뉴클레오사이드이다.
III.
올리고머 듀플렉스
특정 구현예에서, 본원에 기술된 올리고머 화합물은 표적 핵산에 상보적인 핵염기 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 제2 올리고머 화합물과 페어링하여 올리고머 듀플렉스를 형성한다. 그러한 올리고머 듀플렉스는 표적 핵산에 상보적인 영역을 갖는 제1 올리고머 화합물과 제1 올리고머 화합물에 상보적인 영역을 갖는 제2 올리고머 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고머 듀플렉스의 제1 올리고머 화합물은 (1) 변형된 또는 비변형된 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 접합체 그룹 및 (2) 제2 변형된 또는 비변형된 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 접합체 그룹을 포함하거나 이로 이루어진다. 올리고머 듀플렉스의 올리고머 화합물 중 하나 또는 둘 다는 접합체 그룹을 포함한다. 올리고머 듀플렉스의 각 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오타이드는 비-상보적 오버행 뉴클레오사이드를 포함할 수 있다.
IV.
안티센스 활성
특정 구현예에서, 올리고머 화합물 및 올리고머 듀플렉스는 표적 핵산에 혼성화하여 적어도 하나의 안티센스 활성을 초래할 수 있으며; 그러한 올리고머 화합물 및 올리고머 듀플렉스는 안티센스 화합물이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 표준 세포 검정에서 표적 핵산의 양 또는 활성을 25% 이상 감소 또는 억제할 때 안티센스 확성을 갖는다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 선택적으로 영향을 미친다. 그러한 안티센스 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 혼성화하여 하나 이상의 원하는 안티센스 활성을 초래하고 하나 이상의 비-표적 핵산에 혼성화하지 않거나 원하지 않는 중요한 안티센스 활성을 초래하는 방식으로 하나 이상의 비-표적 핵산에 혼성화하지 않는 핵염기 서열을 포함한다.
특정 안티센스 활성에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산으로의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 초래한다. 예를 들어, 특정 안티센스 화합물은 표적 핵산의 RNase H 매개된 절단을 초래한다. RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단하는 세포 엔도뉴클레아제이다. 그러한 RNA:DNA 듀플렉스의 DNA는 비변형된 DNA일 필요는 없다. 특정 구현예에서, 본원에는 RNase H 활성을 유도하기에 충분히 "DNA-유사"한 안티센스 화합물이 기재된다. 특정 구현예에서, 갭머의 갭에서 하나 이상의 비-DNA-유사 뉴클레오사이드는 용인된다.
특정 안티센스 활성에서, 안티센스 화합물 또는 안티센스 화합물의 일부는 RNA-유도된 침묵 복합체 (RISC)에 로딩되고, 궁극적으로 표적 핵산의 절단을 초래한다. 예를 들어, 특정 안티센스 화합물은 아르고나우트에 의한 표적 핵산의 절단을 초래한다. RISC에 로딩되는 안티센스 화합물은 RNAi 화합물이다. RNAi 화합물은 이중 가닥 (siRNA) 또는 단일 가닥 (ssRNA)일 수 있다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산에 대한 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 초래하지 않는다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산에 대한 혼성화는 표적 핵산의 스플라이싱의 변화를 초래한다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산에 대한 혼성화는 표적 핵산과 단백질 또는 다른 핵산 사이의 결합 상호작용의 억제를 초래한다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산에 대한 혼성화는 표적 핵산의 번역의 변화를 초래한다.
안티센스 활성은 직접 또는 간접적으로 관찰될 수 있다. 특정 구현예에서, 안티센스 활성의 관찰 또는 검출은 표적 핵산 또는 그러한 표적 핵산에 의해 암호화된 단백질의 양의 변화, 핵산 또는 단백질의 스플라이스 변이체의 비율 변화, 및/또는 세포 또는 동물의 표현형 변화의 관찰 또는 검출을 포함한다.
V.
특정 표적 핵산
특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산에 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 구현예에서, 표적 핵산은 내인성 RNA 분자이다. 특정 구현예에서, 표적 핵산은 단백질을 암호화한다. 그러한 특정 구현예에서, 표적 핵산은 하기로부터 선택된다: 인트론, 엑손 및 비번역 영역을 포함한 성숙 mRNA 및 pre-mRNA.특정 구현예에서, 표적 RNA는 성숙 mRNA이다. 특정 구현예에서, 표적 핵산은 pre-mRNA이다. 그러한 특정 구현예에서, 표적 영역은 전부 인트론 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 표적 영역은 인트론/엑손 접합에 걸쳐 있다. 특정 구현예에서, 표적 영역은 인트론 내에서 적어도 50%이다. 특정 구현예에서, 표적 핵산은 레트로진의 RNA 전사 생성물이다. 특정 구현예에서, 표적 핵산은 비-암호화 RNA이다. 그러한 특정 구현예에서, 표적 비-암호화 RNA는 하기로부터 선택된다: 긴 비-암호화 RNA, 짧은 비-암호화 RNA, 및 인트론 RNA 분자.
A.
표적 핵산에 대한 상보성/미스매치
활성을 없애지 않고 미스매치 베이스를 도입할 수 있다. 예를 들어, Gautschi 등 (참조: J. Natl. Cancer Inst.93:463-471, March 2001)은 bcl-2 mRNA에 100% 상보성을 갖고 bcl-xL mRNA에 대해 3개의 미스매치를 갖는 올리고뉴클레오타이드가 시험관내 및 생체내에서 bcl-2 및 bcl-xL 둘 다의 발현을 감소시키는 능력을 입증하였다. 더욱이, 이 올리고뉴클레오타이드는 생체 내에서 강력한 항-종양 활성을 입증하였다. Maher와 Dolnick (참조: Nuc.Acid.Res.16:3341-3358, 1988)은 일련의 탠덤 (tandem) 14개 핵염기 올리고뉴클레오타이드, 및 탠덤 올리고뉴클레오타이드의 둘 또는 세개의 서열을 각각 포함하는 28 및 42개 핵염기 올리고뉴클레오타이드를, 토끼 망상적혈구 검정에서 인간 DHFR의 번역을 정지시키는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 세가지 각각에 있어서, 14개 핵염기 올리고뉴클레오타이드만이 28 또는 42개 핵염기 올리고뉴클레오타이드보다 더 적절한 수준임에도 불구하고 번역을 억제할 수 있었다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이에 걸쳐 표적 핵산에 상보적이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산에 99%, 95%, 90%, 85%, 또는 80% 상보적이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이에 걸쳐 표적 핵산에 적어도 80% 상보적이며, 표적 핵산에 100% 또는 완전히 상보적인 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 완전 상보성 영역은 6 내지 20, 10 내지 18, 또는 18 내지 20개 핵염기 길이이다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 표적 핵산과 비교하여 하나 이상의 미스매치된 핵염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 그러한 미스매치에 의해 표적에 대한 안티센스 활성이 감소되지만, 비-표적에 대한 활성은 더 많이 감소된다. 따라서, 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 선택성이 개선된다. 특정 구현예에서, 미스매치는 구체적으로 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드 내에 위치한다. 특정 구현예에서, 미스매치는 갭 영역의 5'-말단으로부터 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에 존재한다. 특정 구현예에서, 미스매치는 갭 영역의 3'-말단으로부터 위치 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1에 존재한다. 특정 구현예에서, 미스매치는 윙 영역의 5'-말단으로부터 위치 1, 2, 3, 또는 4에 존재한다. 특정 구현예에서, 미스매치는 윙 영역의 3'-말단으로부터 위치 4, 3, 2, 또는 1에 존재한다.
B.
SNCA
특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산에 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 구성되며, 여기서, 표적 핵산은 SNCA이다. 특정 구현예에서, SNCA 핵산은 서열번호 1 (GENBANK 승인 번호:NM_000345.3), 서열번호2 (GENBANK 승인 번호:NT_016354.20 TRUNC 30800000-30919000), 서열번호3 (GENBANK 승인 번호:JN709863.1), 서열번호4 (GENBANK 승인 번호:BC013293.2), 서열번호5 (GENBANK 승인 번호:NM_001146055.1), 및 서열번호6 (GENBANK 승인 번호:HQ830269.1)의 제시된 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호:5, 또는 서열번호:6에 상보적인 올리고머 화합물과 세포를 접촉시키는 것은 SNCA mRNA의 양을 감소시키고, 특정 구현예에서 알파-시누클레인 단백질의 양을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 특정 구현예에서, 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호:5, 또는 서열번호 6에 상보적인 올리고머 화합물과 동물 내 세포 접촉은:, 신경퇴행성 질환의 하나 이상의 증상 또는 특징을 개선시킨다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 특정 구현예에서, 증상 또는 특징은 운동 기능장애, 알파-시누클레인의 응집, 신경퇴행, 인지 저하 및 치매이다. 특정 구현예에서, 서열번호 1, 서열번호2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호:5, 또는 서열번호 6에 상보적인올리고뉴클레오타이드와 동물 내 세포 접촉은, 운동 기능 개선, 알파-시누클레인 응집체의 감소, 신경퇴행 감소 및/또는 치매 감소를 초래한다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다
C.
특정 조직 내 특정 표적 핵산
특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산에 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서 표적 핵산은 약리학적으로 관련된 조직에서 발현된다. 특정 구현예에서, 약리학적으로 관련된 조직은 중추 신경계 (CNS)를 포함하는 세포 및 조직이다. 그러한 세포 및 조직은 운동 피질, 정면 피질, 미상, 편도체, 뇌교, 흑질, 조가비핵, 소뇌각, 뇌량, 등 달팽이관 핵 (DCN), 외피 피질 (Ent Cortex), 해마, 섬 피질, 연수, 중심 회백질, 시상침, 후두 피질, 대뇌 피질, 측두엽 피질, 담창구, 상구, 및 기저 전뇌핵을 포함한다.
VI.
특정 약제학적 조성물
특정 구현예에서, 본원에는 하나 이상의 올리고머 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 올리고머 화합물은 각각 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 멸균 식염수 용액 및 하나 이상의 올리고머 화합물을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 구현예에서, 멸균 식염수는 약제학적 등급의 식염수이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 멸균수를 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 구현예에서, 멸균수는 약제학적 등급의 물이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 포스페이트-완충 식염수 (PBS)를 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 구현예에서, 멸균 PBS는 약제학적 등급의 PBS이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 인공 뇌척수액을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 구현예에서, 인공 뇌척수액은 약제학적 등급이다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 인공 뇌척수액을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 인공 뇌척수액으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 본질적으로 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 인공 뇌척수액으로 이루어진다. 특정 구현예에서, 인공 뇌척수액은 약제학적 등급이다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라제, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 약제학적 조성물 또는 제형의 제조를 위해 약제학적으로 허용되는 활성 및/또는 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 약제학적 조성물의 제형화를 위한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환 정도, 또는 투여될 용량을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 기준에 의존한다.
특정 구현예에서, 올리고머 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 올리고머 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 올리고머 화합물의 에스테르, 또는 그러한 에스테르의 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 인간을 포함하는 동물에 투여시, 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 생물학적으로 활성인 대사산물 또는 그의 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 개시내용은 또한 올리고머 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 그러한 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그 외의 생물학적 균등물에 관한 것이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 및 칼륨 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 전구약물은 올리고뉴클레오타이드에 부착된 하나 이상의 접합체 그룹을 포함하며, 여기서, 접합체 그룹은 체내 내인성 뉴클레아제에 의해 절단된다.
지질 모이어티는 다양한 방법으로 핵산 치료에 사용되어 왔다. 그러한 특정 방법에서, 핵산, 예컨대 올리고머 화합물은 양이온성 지질과 중성 지질의 혼합물로 만들어진 사전형성된 리포좀 또는 리포플렉스에 도입된다. 특정 방법에서, 모노- 또는 폴리-양이온성 지질과의 DNA 복합체는 중성 지질의 존재없이 형성된다. 특정 구현예에서, 지질 모이어티는 약제학적 제제의 특정 세포 또는 조직으로의 분포를 증가시키기 위해 선택된다. 특정 구현예에서, 지질 모이어티는 약제학적 제제의 지방 조직으로의 분포를 증가시키기 위해 선택된다. 특정 구현예에서, 지질 모이어티는 약제학적 제제의 근육 조직으로의 분포를 증가시키기 위해 선택된다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예는 리포좀 및 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 시스템을 포함하여, 특정 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하다. 특정 구현예에서, 특정 유기 용매, 예컨대 디메틸설폭사이드가 사용된다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 약제학적 제제를 특정 조직 또는 세포 유형에 전달하도록 설계된 하나 이상의 조직-특이적 전달 분자를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀을 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 공용매 시스템을 포함한다. 그러한 특정 공용매 시스템은, 예를 들어, 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체, 및 수성 상을 포함한다. 특정 구현예에서, 그러한 공용매 시스템은 소수성 화합물에 사용된다. 그러한 공용매 시스템의 비제한적인 예는 VPD 공용매 시스템으로, 이것은 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80™ 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 절대 에탄올 용액이다. 그러한 공용매 시스템의 비율은 용해도 및 독성 특성을 유의하게 변화시키지 않고 상당히 변화될수 있다. 더욱이, 공용매 성분의 동일성은 변화될 수 있다: 예를 들어, 다른 계면활성제는 폴리소르베이트 80™ 대신에 사용될 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 달라질 수 있으며; 다른 생체적합성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있으며; 다른 당 또는 폴리사카라이드는 덱스트로스를 대체할 수 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 협측 투여를 위해 제조된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 척수강내 (IT), 뇌실내 (ICV) 등)에 의한 투여를 위해 제조된다. 그러한 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 담체를 포함하며, 수용액, 예컨대 물 또는 생리학적으로 적합한 완충액, 예컨대 행크스 용액, 링거액, 또는 생리 식염수 완충액에서 제형화된다. 특정 구현예에서, 다른 성분이 포함된다 (예를 들어, 용해도에 도움을 주거나 보존제로서 기능하는 성분). 특정 구현예에서, 주사용 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 주사용 특정 약제학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰풀 또는 다회 투여 용기로 제공된다. 주사용 특정 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이며, 제형화 제제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주사용 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성용매 및 지방 오일, 예컨대 참기름, 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 및 리포좀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 수성 주사 현탁액이 함유될 수 있다.
VII.
특정 조성물
1. 화합물 번호: 763085
특정 구현예에서, 화합물 번호: 763085는 (5'에서 3'로) CAGACTGTAATCTAGGACCC의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머를 특징으로 하며, (서열번호 1887로 본원에 포함됨), 여기서, 각각의 뉴클레오사이드 1-5 및 16-20 (5'에서 3'로)은 2'-MOE 변형을 포함하며, 각각의 뉴클레오사이드 6-15는 2'-데옥시뉴클레오사이드이며, 여기서, 뉴클레오사이드 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 16 내지 17, 및 17 내지 18 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결이며, 여기서, 뉴클레오사이드 1 내지 2, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 16, 18 내지 19, 및 19 내지 20 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이며, 여기서, 각 시토신은 5'-메틸 시토신이다.
특정 구현예에서, 화합물 번호:763085는 하기 화학적 표기법을 특징으로 한다: mCes Aeo Geo Aeo mCes Tds Gds Tds Ads Ads Tds mCds Tds Ads Gds Geo Aeo mCes mCes mCe; 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5'-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
특정 구현예에서, 화합물 번호: 763085는 하기 화학 구조로 표시된다:
구조 1. 화합물 번호: 763085
(서열번호1887)
2. 화합물 번호: 763364
특정 구현예에서, 화합물 번호:763364는 (5'에서 3'로) ACGACATTTTCTTGCCTCTT의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머를 특징으로 하며, (서열번호2166로 본원에 포함됨), 여기서, 각각의 뉴클레오사이드 1-5 및 16-20 (5'에서 3'로)은 2'-MOE 변형을 포함하며, 각각의 뉴클레오사이드 6-15는 2'-데옥시뉴클레오사이드이며, 여기서, 뉴클레오사이드 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 16 내지 17, 및 17 내지 18 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결이며, 뉴클레오사이드 1 내지 2, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 16, 18 내지 19, 및 19 내지 20 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이며, 여기서, 각 시토신은 5'-메틸 시토신이다.
특정 구현예에서, 화합물 번호:763364는 하기 화학적 표기법을 특징으로 한다: Aes mCeo Geo Aeo mCes Ads Tds Tds Tds Tds mCds Tds Tds Gds mCds mCeo Teo mCes Tes Te; 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5'-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
특정 구현예에서, 화합물 번호: 763364는 하기 화학 구조로 표시된다:
구조 2. 화합물 번호: 763364
(서열번호 2166)
3. 화합물 번호: 763391
특정 구현예에서, 화합물 번호:763391은 (5'에서 3'로) GTTTTCATCAATATCTGCAA의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머를 특징으로 하며, (서열번호2193로 본원에 포함됨), 여기서, 각각의 뉴클레오사이드 1-5 및 16-20 (5'에서 3'로)은 2'-MOE 변형을 포함하며, 각각의 뉴클레오사이드 6-15는 2'-데옥시뉴클레오사이드이며, 여기서, 뉴클레오사이드 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 16 내지 17, 및 17 내지 18 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결이며, 뉴클레오사이드 1 내지 2, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 16, 18 내지 19, 및 19 내지 20 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이며, 여기서, 각 시트신은 5-메틸 시토신이다.
특정 구현예에서, 화합물 번호: 763391은 하기 화학적 표기법을 특징으로 한다: Ges Teo Teo Teo Tes mCds Ads Tds mCds Ads Ads Tds Ads Tds mCds Teo Geo mCes Aes Ae; 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
특정 구현예에서, 화합물 번호: 763391은 하기 화학 구조로 표시된다:
구조 3. 화합물 번호: 763391
(서열번호 2193)
4. 화합물 번호:789243
특정 구현예에서, 화합물 번호:789243은 (5'에서 3'로) TGAATTCCTTTACACCACAC의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머를 특징으로 하며, (서열번호1639로 본원에 포함됨), 여기서, 각각의 뉴클레오사이드 1-5 및 16-20 (5'에서 3'로)은 2'-MOE 변형을 포함하며, 각각의 뉴클레오사이드 6-15는 2'-데옥시뉴클레오사이드이며, 여기서, 뉴클레오사이드 2 내지 3 및 17 내지 18 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결이며, 뉴클레오사이드 1 내지 2, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 16, 16 내지 17, 18 내지 19, 및 19 내지 20 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이며, 여기서, 각 시토신은 5'-메틸 시토신이다.
특정 구현예에서, 화합물 번호:789243은 하기 화학적 표기법을 특징으로 한다:Tes Geo Aes Aes Tes Tds mCds mCds Tds Tds Tds Ads mCds Ads mCds mCes Aeo mCes Aes mCe; 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
특정 구현예에서, 화합물 번호: 789243은 하기 화학 구조로 표시된다:
구조 4. 화합물 번호: 789243
(서열번호 1639)
5. 화합물 번호: 827599
특정 구현예에서, 화합물 번호:827599는 (5'에서 3'로) ACAGATATTTTTGTTCTGCC의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머를 특징으로 한다 (서열번호1703로 본원에 포함됨), 여기서, 각각의 뉴클레오사이드 1-5 및 16-20 (5'에서 3'로)은 2'-MOE 변형을 포함하며, 각각의 뉴클레오사이드 6-15는 2'-데옥시뉴클레오사이드이며, 여기서, 뉴클레오사이드 2 내지 3, 16 내지 17, 및 17 내지 18 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결이며, 뉴클레오사이드 1 내지 2, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 16, 18 내지 19, 및 19 내지 20 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이며, 여기서, 각 시토신은 5'-메틸 시토신이다.
특정 구현예에서, 화합물 번호: 827599는 하기 화학적 표기법을 특징으로 한다: Aes mCeo Aes Ges Aes Tds Ads Tds Tds Tds Tds Tds Gds Tds Tds mCeo Teo Ges mCes mCe; 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
특정 구현예에서, 화합물 번호:827599는 하기 화학 구조로 표시된다:
구조 5. 화합물 번호: 827599
(서열번호 1703)
VIII.
특정 비교용 조성물
특정 구현예에서, 화합물 번호: 387978은 (5'에서 3'로) TCCTTGGCCTTTGAAAGTCC의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머이며, (서열번호 21로 본원에 포함됨), 여기서, 각 뉴클레오사이드간 연결은 포르스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이며, 각 시토신은 5'-메틸 시토신이며, 각각의 뉴클레오사이드 1-5 및 16-20 (5'에서 3'로)은 2'-MOE 변형된 당을 포함하며, 이는 본원에 참고로 포함된 WO 2012/068405에 이미 기술되어 있는 것으로, 비교용 화합물이다. 화합물 번호 387978은 WO 2012/068405에 기재된 다양한 연구에서 명백한 독성 없이 인간 SNCA mRNA를 감소시키는 다중 용량 연구에서 강력했기 때문에 비교용 화합물로서 선택되었다. 따라서, WO 2012/068405의 개시내용에 기초하여, 화합물 번호 387978은 허용 가능한 내약성 프로파일을 가진 강력한 것으로 간주되었다.
특정 구현예에서, 화합물 번호:387985는 (5'에서 3'로) CCAACATTTGTCACTTGCTC의 서열을 갖는 5-10-5 MOE 갭머이며, (서열번호 22로 본원에 포함됨), 여기서, 각 뉴클레오사이드간 연결은 포르스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이며, 각 시토신은 5'-메틸 시토신이며, 각각의 뉴클레오사이드 1-5 및 16-20 (5'에서 3'로)은 2'-MOE 변형된 당을 포함하며, 이는 본원에 참고로 포함된 WO 2012/068405에 이미 기술되어 있는 것으로, 비교용 화합물이다. 화합물 번호 387985는 WO 2012/068405에 기재된 다양한 연구에서 명백한 독성 없이 인간 SNCA mRNA를 감소시키는 다중 용량에서 강력했기 때문에 비교용 화합물로서 선택되었다. 따라서, WO 2012/068405의 개시내용에 기초하여, 화합물 번호 387985는 허용 가능한 내약성 프로파일을 가진 강력한 것으로 간주되었다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은, 이들이 하나 이상의 개선된 성질들, 예컨대 효능 및 내약성을 나타내기 때문에 WO 2012/068405에 기재된 화합물에 비해 우수하다.
화합물 763085
예를 들어, 실시예 10 (이하)에 제공된 바와 같아, 화합물 763085는 0.44 μM, 1.33 μM, 4.00 μM 및 12.00 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 <0.44 μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 5.00 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 763085는 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 11 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 763085는 0.032 μM, 0.160 μM, 0.800 μM, 4.000 μM 및 20.000 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 0.47 μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 4.20 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 763085는 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 17 (이하)에서 제공된 바와 같이, 화합물 763085는 0.8 및 1.3의 기능 관찰 종합평가 (FOB) 점수를 입증하는 반면, 비교용 화합물 387985는 ICV 투여에 의해 700 μg의 올리고뉴클레오타이드로 처리했을 때 3시간 후 야생형 C57/Bl6 마우스에서 6.0의 FOB 점수를 입증했다. 따라서, 화합물 763085는 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 내약성이다.
화합물 763364
예를 들어, 실시예 10 (이하)에서 제공된 바와 같이, 화합물 763364는 0.44 μM, 1.33 μM, 4.00 μM 및 12.00 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 ≤0.44 μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 5.00 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 763364는 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 11 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 763364는 0.032 μM, 0.160 μM, 0.800 μM, 4.000 μM 및 20.000 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 0.86 μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 4.20 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 763364는 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
화합물 763391
예를 들어, 실시예 10 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 763391은 0.44 μM, 1.33 μM, 4.00 μM 및 12.00 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 0.94 μM 및 2.49 μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 5.00 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 763391은 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 11 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 763391은 0.032 μM, 0.160 μM, 0.800 μM, 4.000 μM 및 20.000 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 1.10 μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 4.20 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 763391은 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 17 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 763391은 0.0 및 2.3의 FOB 점수를 입증하는 반면, 비교용 화합물 387985는 ICV 투여에 의해 700 μg의 올리고뉴클레오타이드로 처리했을 때 3시간 후 야생형 C57/Bl6 마우스에서 6.0의 FOB 점수를 입증했다. 따라서, 화합물 763391은 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 내약성이다.
예를 들어, 실시예 18 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 763391은 0.0 및 1.3의 FOB 점수를 입증하는 반면, 비교용 화합물 387985는 IT 투여에 의해 3 mg의 올리고뉴클레오타이드로 처리했을 때 3시간 후 스프라그 돌리 래트에서 3.8의 FOB 점수를 입증했다. 따라서, 화합물 763391은 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 내약성이다.
화합물 789243
예를 들어, 실시예 10 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 789243은 0.44 μM, 1.33 μM, 4.00 μM 및 12.00 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 2.40 μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 5.00 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 789243은 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 11 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 789243은 0.032 μM, 0.160 μM, 0.800 μM, 4.000 μM 및 20.000 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 2.25 μM 및 1.90 μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 4.20 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 789243은 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 17 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 789243은 0.3 및 0.0의 FOB 점수를 입증하는 반면, 비교용 화합물 387985는 ICV 투여에 의해 700 μg의 올리고뉴클레오타이드로 처리했을 때 3시간 후 야생형 C57/Bl6 마우스에서 6.0의 FOB 점수를 입증했다. 따라서, 화합물 789243은 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 내성이다.
예를 들어, 실시예 18 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 789243은 1.8 및 1.5의 FOB 점수를 입증하는 반면, 비교용 화합물 387985는 IT 투여에 의해 3 mg의 올리고뉴클레오타이드로 처리했을 때 3시간 후 스프라그 돌리 래트에서 3.8의 FOB 점수를 입증했다. 따라서, 화합물 789243은 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 내성이다.
화합물 827599
예를 들어, 실시예 10 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 827599는 0.44 μM, 1.33 μM, 4.00 μM 및 12.00 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 0.40 μM μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 5.00 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 827599는 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 11 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 827599는 0.032 μM, 0.160 μM, 0.800 μM, 4.000 μM 및 20.000 μM의 농도로 시험했을 때 SHSH-SY5Y 세포에서 0.40 μM의 IC50을 입증했다. 비교용 화합물 387985는 동일한 연구에서 4.20 μM의 IC50을 입증했다. 따라서, 화합물 827599는 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 17 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 827599는 0.0의 FOB 점수를 입증하는 반면, 비교용 화합물 387985는 ICV 투여에 의해 700 μg의 올리고뉴클레오타이드로 처리했을 때 3시간 후 야생형 C57/Bl6 마우스에서 6.0의 FOB 점수를 입증했다. 따라서, 화합물 827599는 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 내약성이다.
예를 들어, 실시예 18 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 827599는 2.0의 FOB 점수를 입증하는 반면, 비교용 화합물 387985는 IT 투여에 의해 3 mg의 올리고뉴클레오타이드로 처리했을 때 3시간 후 스프라그 돌리 래트에서 3.8의 FOB 졈수를 입증했다. 따라서, 화합물 827599는 이 검정에서 비교용 화합물 387985보다 명백히 더 내약성이다.
IX.
특정 핫스팟 영역
1. 서열번호 2의 핵염기 50915-50943
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 50915-50943은핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 50915-50943에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결이다.
서열번호 243, 1601-1603, 및 2188, 2189, 2190, 2191, 2192, 2193, 2194, 2195, 2196 및 2197의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 50915-50943에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 50915-50943에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 45% 감소를 달성한다.
2. 서열번호 2의 핵염기 19630-19656
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 19630-19656은핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 19630-19656에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결에 의해 연결된다.
서열번호 1103, 1700, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706 및 1707의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 19630-19656에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 19630-19656에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 48% 감소를 달성한다.
3. 서열번호 2의 핵염기 28451-28491
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 28451-28491은 핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 28451-28491에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결에 의해 연결된다.
서열번호 1168, 1882, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1888, 1889, 1890, 1891, 1892 및 1893의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 28451-28491에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 28451-28491에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 47% 감소를 달성한다.
4. 서열번호 2의 핵염기 48712-48760
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 48712-48760은핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 48712-48760에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결에 의해 연결된다.
서열번호 471, 1585-1588, 및 2157-2166의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 48712-48760에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 48712-48760에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 40% 감소를 달성한다.
5. 서열번호 2의 핵염기 23279-23315
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 23279-23315는핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 23279-23315에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결에 의해 연결된다.
서열번호164, 1130-1133, 및 1797-1810의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 23279-23315에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 23279-23315에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 57% 감소를 달성한다.
6. 서열번호 2의 핵염기 20964-21018
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 20964-21018은핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 20964-21018에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결에 의해 연결된다.
서열번호391, 468, 1112-1116, 및 1723-1741의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 20964-21018에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 20964-21018에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 42% 감소를 달성한다.
7. 서열번호 2의 핵염기 22454-22477
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 22454-22477은핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 22454-22477에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결에 의해 연결된다.
서열번호88, 1123-1126, 및 1778-1782의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 22454-22477에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 22454-22477에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 50% 감소를 달성한다.
8. 서열번호 2의 핵염기 72294-72321
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 72294-72321은핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 72294-72321에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결에 의해 연결된다.
서열번호 1323 및 2345-2353의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 72294-72321에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 72294-72321에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 58% 감소를 달성한다.
9. 서열번호 2의 핵염기 20549-20581
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 20549-20581은핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 20549-20581에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결에 의해 연결된다.
서열번호 314 및 1107-1110의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 20549-20581에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 20549-20581에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 58% 감소를 달성한다.
10. 서열번호 2의 핵염기 27412-27432
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 27412-27432는핫스팟 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2의 핵염기 27412-27432에 상보적이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개 핵염기 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 특정 구현예에서, 갭머는 MOE 갭머 또는 혼합된 cEt 및 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결에 의해 연결된다.
서열번호 468, 1113-1114, 및 1163의 핵염기 서열은 서열번호 2의 핵염기 27412-27432에 상보적이다.
특정 구현예에서, 서열번호 2의 핵염기 27412-27432에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는표준 세포 검정에서 시험관내에서 SNCA RNA의 적어도 62% 감소를 달성한다.
비제한적 개시내용 및 참조로 포함
본원에 열거된 각각의 문헌 및 특허 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 특정 화합물, 조성물 및 방법은 특정 구현예에 따라 특이적으로 기개되었지만, 하기 실시예는 하기를 예시하기 위한 것일뿐 본원에 기재된 화합물, 이를 제한하려는 것은 아니다. 각각의 참조문헌, GenBank 승인 번호 등 (본원에 인용됨)은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원에 수반되는 서열 목록은 각각의 서열을 필요에 따라 "RNA" 또는 "DNA"로 식별하지만, 실제로는 이들 서열은 화학적 변형의 임의의 조합으로 변형될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 "RNA" 또는 "DNA"와 같은 이러한 표시가 다음과 같음을 쉽게 이해할 것이다: 변형된 올리고뉴클레오타이드를 기재하기 위해, 특정 경우에, 임의적이다. 예를 들어, 2'-OH 당 모이어티 및 티민 염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 (DNA의 하나의 2'-H 대신 2'-OH)을 갖는 DNA로 또는 변형된 염기 (RNA의 우라실 대신 티민 (메틸화 우라실))를 갖는 RNA로 기재될 수 있다. 따라서, 서열 목록의 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본원에 제공된 핵산 서열은 변형된 핵염기를 갖는 그러한 핵산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 천연 또는 변형된 RNA 및/또는 DNA의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포함하도록 의도된다. 추가의 예로서 그리고 제한 없이, 핵염기 서열 "ATCGATCG"를 갖는 올리고머 화합물은 변형된 또는 비변형되든 그러한 핵염기 서열을 갖는 임의의 올리고머 화합물을 포함하는데, RNA 염기를 포함하는 그러한 화합물들, 예컨대 서열 "AUCGAUCG"를 갖는 화합물들 그리고 일부 DNA 염기 및 일부 RNA 염기, 예컨대 "AUCGATCG"를 갖는 화합물들, 및 다른 변형된 핵염기, 예컨대 "ATmCGAUCG"를 갖는 올리고머 화합물을 포함하자 이에 제한되는 것은 아니며, 여기서, mC는 5-위치에서 메틸 그룹을 포함하는 시토신 염기를 나타낸다.
본원에 기재된 특정 화합물 (예를 들어, 변형된 올리고뉴클레오타이드)은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지므로, 절대 입체화학 용어들로, (R) 또는 (S)로, 예컨대 당 아노머에 관해 α 또는 β로, 또는 예컨대 아미노산에 관해 (D) 또는 (L) 등으로 정의될 수 있는 에난티오머, 부분입체이성체, 및 다른 입체이성체 배열을 생성한다. 특정 입체이성체 배열을 갖는 것으로 도시되거나 기재된 본원에 제공된 화합물은 명시된 화합물만을 포함한다. 정의되지 않은 입체화학으로 도시되거나 기재된 본원에 제공된 화합물은 모든 그러한 가능한 이성체를 포함하며, 이러한 이성체는 달리 명시되지 않는 한, 그들의 입체무작위 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 마찬가지로, 달리 나타내지 않는 한 본원의 화합물의 토토머 형태도 포함된다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 상응하는 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 지시된 원소의 비방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소로 대체된 변형을 포함한다. 예를 들어, 수소 원자를 포함하는 본원의 화합물은 1H 수소 원자 각각에 대한 모든 가능한 중수소 치환을 포함한다. 본원의 화합물에 포함되는 동위원소 치환은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 1H 대신 2H 또는 3H, 12C 대신 13C 또는 14C, 14N 대신 15N, 16O 대신 17O 또는 18O, 및 32S 대신 33S, 34S, 35S, 또는 36S. 특정 구현예에서, 비-방사성 동위원소 치환은 치료 또는 연구 툴로서 사용하기에 유익한 올리고머 화합물에 새로운 성질을 부여할 수 있다. 특정 구현예에서, 방사성 동위원소 치환은 연구 또는 진단 목적, 예컨대 영상화에 적합한 화합물을 제조할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 특정 구현예를 예시하고 제한하는 것은 아니다. 또한, 특정 구현예가 제공되는 경우, 본 발명자들은 이러한 특정 구현예의 일반적인 적용을 고려하였다. 예를 들어, 특정 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 개시내용은 동일하거나 유사한 모티프를갖는 추가의 올리고뉴클레오타이드에 대한 합당한 뒷받침을 제공한다. 그리고, 예를 들어, 특정한 고-친화성 변형이 특정 위치에서 나타나는 경우, 동일한 위치에서 다른고-친화성 변형은 달리 나타내지 않는 한 적합한 것으로 간주된다.
실시예 1:
시험관내
단일 용량으로 인간 SNCA에 대한 혼합된 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 5-8-4 MOE 및 cEt 갭머의 효과
인간 SNCA 핵산에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하여 시험관내 SNCA mRNA에 대한 효과를 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 가졌던 일련의 실험에서 시험하였다.
웰당 20,000개 세포의 밀도로 배양된 SH-SY5Y 세포는 전기천공을 사용하여 비처리된 대조군에 대해 7,000 nM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 비변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간 후, RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (정방향 서열 ACGAACCTGAAGCCTAAGAAATATCT, 본원에서 서열번호 11로 지정됨; 역방향 서열 GAGCACTTGTACAGGATGGAACAT, 본원에 서열번호 12로 지정됨; 프로브 서열 TGCTCCCAAGTTTCTTGAGATCTGCTGACA, 본원에 서열번호 13로 지정됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군 세포에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다 (이들 조건은 "표준 세포 검정"을 기재한다). 별표 (*)로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역을 표적으로 한다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역을 표적으로 하는 올리고뉴클레오타이드의 효능 및 효율을 측정할 수 있다. WO 2012/068405에 이전에 개시된 화합물 번호 387978 또한 시험되었으며 비교용 올리고뉴클레오타이드이다. 화합물 번호 387978은 각각의 뉴클레오사이드간 연결이 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이고 각 시토신 잔기가 5-메틸 시토신인 5-10-5 MOE 갭머이다.
표 1 내지 7에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-8-4 혼합된 MOE 및 cEt 갭머이다. 갭머는 17개 핵염기 길이이며, 여기서, 중심 갭 세그먼트는 8개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고 5개의 2'-MOE 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 말단의 윙 세그먼트와 2개의 cEt 뉴클레오사이드 및 2개의 2'-MOE 뉴클레오사이드를 포함하는 3' 말단의 윙 세그먼트에 의해 측면에 있다. 갭머를 위한 당 모티프는 (5'에서 3'로): eeeeeddddddddkkee이며; 여기서, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내며; 'e'는 2'-MOE 변형된 당을 나타내며; 'k'는 cEt 변형된 당을 나타낸다. 각 갭머에 걸친 모든 시토신 잔기는 5-메틸 시토신이다. 뉴클레오사이드간 연결은 혼합된 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트 연결이다. 갭머에 대한 뉴클레오사이드간 연결 모티프는 (5'에서 3'으로): sooosssssssssoss이며; 여기서, 'o'는 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 나타내며, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 나타낸다. "개시 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 5'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 3'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다.
아래 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 지시된 바와 같이 인간 SNCA 핵산 서열의 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 또는 서열번호 6에 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성을 갖는 특정 핵산에 상보적이지 않음을 나타낸다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래에 나타낸 바와 같이, 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 SNCA mRNA의 양을 감소시켰다.
표 1
표 2
표 3
표 4
표 5
표 6
표 7
실시예 2:
시험관내
단일 용량으로 인간 SNCA에 대한 혼합된 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머의 효과
인간 SNCA 핵산에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하여 시험관내 SNCA mRNA에 대한 효과에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 가졌던 일련의 실험에서 시험하였다.
별표 (*)로 표시된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 프라이머 프로브 세트의 앰플리콘 영역을 표적으로 한다. 추가 검정을 사용하여 앰플리콘 영역을 표적으로 하는 올리고뉴클레오타이드의 효능 및 효율을 측정할 수 있다. WO 2012/068405에 이전에 개시된 화합물 번호 387978 또한 시험되었으며 비교용 올리고뉴클레오타이드이다. 화합물 번호 387978은 각 뉴클레오사이드간 연결이 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이고 각 시토신 잔기가 5'-메틸 시토신인 5-10-5 MOE 갭머이다.
표 7-13에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머이다. 갭머는 17개 핵염기 길이이며, 여기서, 중심 갭 세그먼트는 9개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고 2개의 2'-MOE 뉴클레오사이드 및 2개의 cEt 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 말단 및 3' 말단 둘 다에 윙 세그먼트에 의해 측면에 있다. 갭머를 위한 당 모티프는 (5'에서 3'로): eekkdddddddddkkee이며; 여기서, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내며; 'e'는 2'-MOE 변형된 당을 나타내며; 'k'는 cEt 변형된 당을 나타낸다. 각 갭머에 걸친 모든 시토신 잔기는 5'-메틸 시토신이다. 뉴클레오사이드간 연결은 혼합된 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트 연결이다. 갭머에 대한 뉴클레오사이드간 연결 모티프는 (5'에서 3'로): sooosssssssssoss이며; 여기서, 'o'는 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 나타내며, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 나타낸다. "개시 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 5'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 3'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다.
아래 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 지시된 바와 같이 인간 SNCA 핵산 서열의 서열번호 1 또는 서열번호2에 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성을 갖는 특정 핵산에 상보적이지 않음을 나타낸다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래에 나타낸 바와 같이, 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 SNCA mRNA의 양을 감소시켰다.
표 8
표 9
표 10
표 11
표 12
표 13
실시예 3:
시험관내
단일 용량으로 인간 SNCA에 대한 혼합된 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머의 효과
인간 SNCA 핵산에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하여 시험관내 SNCA mRNA에 대한 효과에 대해 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 가졌던 일련의 실험에서 시험하였다.
표 14-23에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머이다. 갭머는 17개 핵염기 길이이며, 여기서, 중심 갭 세그먼트는 9개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고 2개의 2'-MOE 뉴클레오사이드 및 2개의 cEt 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 말단 및 3' 말단 둘 다에 윙 세그먼트에 의해 측면에 있다. 갭머를 위한 당 모티프는 (5'에서 3'로): eekkdddddddddkkee이며; 여기서, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내며; 'e'는 2'-MOE 변형된 당을 나타내며; 'k'는 cEt 변형된 당을 나타낸다. 각 갭머에 걸친 모든 시토신 잔기는 5'-메틸 시토신이다. 뉴클레오사이드간 연결은 혼합된 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트 연결이다. 갭머에 대한 뉴클레오사이드간 연결 모티프는 (5'에서 3'로): sooosssssssssoss이며; 여기서, 'o'는 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 나타내며, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 나타낸다. "개시 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 5'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 3'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다.
아래 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 지시된 바와 같이 인간 SNCA 핵산 서열의 서열번호 1, 서열번호2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호:5, 또는 서열번호 6에 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성을 갖는 특정 핵산에 상보적이지 않음을 나타낸다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래에 나타낸 바와 같이, 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 SNCA mRNA의 양을 감소시켰다.
표 14
표 15
표 16
표 17
표 18
표 19
표 20
표 21
표 22
표 23
실시예 4:
시험관내
단일 용량으로 인간 SNCA에 대한 혼합된 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 5-8-4 MOE 및 cEt 갭머의 효과
인간 SNCA 핵산에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하여 시험관내 SNCA mRNA에 대한 효과를 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 가졌던 일련의 실험에서 시험하였다.
웰당 20,000개 세포의 밀도로 배양된 SH-SY5Y 세포는 전기천공을 사용하여 비처리된 대조군에 대해 1,000 nM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 비변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간 후, RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준이 실시예 1에 기재된 바와 같은 인간 프라이머 프로브 세트 RTS2621을 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군 세포에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다.
표 24-28에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 4-9-4 MOE 및 cEt 갭머이다. 갭머는 17개 핵염기 길이이며, 여기서, 중심 갭 세그먼트는 9개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고 2개의 2'-MOE 뉴클레오사이드 및 2개의 cEt 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 말단 및 3' 말단 둘 다에 윙 세그먼트에 의해 측면에 있다. 갭머를 위한 당 모티프는 (5'에서 3'로): eekkdddddddddkkee이며; 여기서, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내며; 'e'는 2'-MOE 변형된 당을 나타내며; 'k'는 cEt 변형된 당을 나타낸다. 각 갭머에 걸친 모든 시토신 잔기는 5'-메틸 시토신이다. 뉴클레오사이드간 연결은 혼합된 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트 연결이다. 갭머에 대한 뉴클레오사이드간 연결 모티프는 (5'에서 3'로): sooosssssssssoss이며; 여기서, 'o'는 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 나타내며, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 나타낸다. "개시 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 5'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 3'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다.
아래 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 지시된 바와 같이 인간 SNCA 핵산 서열의 서열번호 1, 서열번호2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호:5, 또는 서열번호 6에 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성을 갖는 특정 핵산에 상보적이지 않음을 나타낸다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래에 나타낸 바와 같이, 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 SNCA mRNA의 양을 감소시켰다.
표 24
표 25
표 26
표 27
표 28
실시예 5:
시험관내
단일 용량으로 인간 SNCA에 대한 혼합된 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 5-10-5 MOE 갭머의 효과
인간 SNCA 핵산에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하여 시험관내 SNCA mRNA에 대한 효과를 시험하였다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 가졌던 일련의 실험에서 시험하였다.
웰당 20,000개 세포의 밀도로 배양된 SH-SY5Y 세포는 전기천공을 사용하여 비처리된 대조군에 대해 4,000 nM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 비변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간 후, RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준이 실시예 1에 기재된 바와 같은 인간 프라이머 프로브 세트 RTS2621을 사용하여 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군 세포에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다.
표 29-44에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 갭머는 20개 핵염기 길이이며, 여기서, 중심 갭 세그먼트는 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고 각각 5개 2'-MOE 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 말단 및 3' 말단 둘 다에 윙 세그먼트에 의해 측면에 있다. 갭머를 위한 당 모티프는 (5'에서 3'로): eeeeeddddddddddeeeee이며; 여기서, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내며, 'e'는 2'-MOE 변형된 당을 나타낸다. 각 갭머에 걸친 모든 시토신 잔기는 5-메틸 시토신이다. 뉴클레오사이드간 연결은 혼합된 포스포디에스테르 및 포스포로티오에이트 연결이다. 갭머에 대한 뉴클레오사이드간 연결 모티프는 (5'에서 3'로): sooosssssssssssooss이며; 여기서, 'o'는 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 나타내며, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 나타낸다. "개시 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 5'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 3'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다.
아래 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 지시된 바와 같이 인간 SNCA 핵산 서열의 서열번호 1 또는 서열번호 2에 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성을 갖는 특정 핵산에 상보적이지 않음을 나타낸다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래에 나타낸 바와 같이, 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 SNCA mRNA의 양을 감소시켰다.
표 29
표 30
표 31
표 32
표 33
표 34
표 35
표 36
표 37
표 38
표 39
표 40
표 41
표 42
표 43
표 44
실시예 6:인간 SNCA에 상보적인 혼합된 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 갭머의 설계
인간 SNCA 핵산에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 설계하였다. 표 45에서 변형된 올리고뉴클레오타이드는 갭머이다. 갭머는 2'-데옥시뉴클레오사이드를 포함하고 2'-MOE 뉴클레오사이드 및 cEt 뉴클레오사이드를 포함하는 5' 말단 및 3' 말단 둘 다에 윙 세그먼트에 의해 측면에 있는 중심 갭 세그먼트를 갖는다. 각 갭머에 걸친 모든 시토신 잔기는 5'-메틸 시토신이다. 뉴클레오사이드간 연결은 혼합된 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다. 서열 및 화학적 표기법 컬럼은 5'-메틸 시토신, 당 화학, 및 뉴클레오사이드간 연결 화학을 포함하여 서열을 지정하며, 여기서, 아래첨자 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내며; 아래첨자 'e'는 2'-MOE 변형된 당을 나타내며; 아래첨자 'k'는 cEt 변형된 당을 나타내며; 아래첨자 'o'는 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 나타내며; 아래첨자 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 나타내며; 시토신 잔기 앞의 위첨자 'm'은 5-메틸 시토신을 나타낸다. "개시 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 5'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다. "종결 부위"는 갭머가 인간 핵산 서열에 상보적인 3'-최근접 뉴클레오사이드를 나타낸다.
아래 표에 열거된 각각의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 지시된 바와 같이 인간 SNCA 핵산 서열의 서열번호 2 또는 서열번호 5에 상보적이다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성을 갖는 특정 핵산에 상보적이지 않음을 나타낸다.
표 45
실시예 7:
시험관내
다중 용량으로 인간 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
상기 실시예로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 비교용 올리고뉴클레오타이드 387978을 또한 시험하였다. 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 분주하고, 전기청공을 사용하여 아래 표에 명시된 바와 같이 0.55 μM, 1.67 μM, 5.00 μM 및 15.00 μM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래 표에 예시된 바와 같이, SNCA mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 감소되었다. IC50은 Prism6 소프트웨어를 사용하여 "로그(억제제) 대 반응 - 가변 기울기 (4 파라미터)" 식을 사용하여 계산하였다.
표 46
표 47
표 48
표 49
실시예 8:
시험관내
다중 용량으로 인간 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
상기 실시예로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 분주하고, 전기청공을 사용하여 아래 표에 명시된 바와 같이 0.48 μM, 1.44 μM, 4.33 μM, 및 13.00 μM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래 표에 예시된 바와 같이, SNCA mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 감소되었다.
표 50
표 51
표 52
표 53
표 54
실시예 9:
시험관내
다중 용량으로 인간 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
상기 실시예로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 비교용 올리고뉴클레오타이드 397978을 또한 시험하였다. 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 분주하고, 전기청공을 사용하여 아래 표에 명시된 바와 같이 0.11 μM, 0.33 μM, 1.00 μM, 및 3.00 μM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래 표에 예시된 바와 같이, SNCA mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 감소되었다.
표 55
표 56
표 57
표 58
실시예 10:
시험관내
다중 용량으로 인간 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
상기 실시예로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. WO 2012/068405에 이전에 개시된 화합물 번호 387985 또한 시험되었으며 비교용 올리고뉴클레오타이드이다. 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 분주하고, 전기청공을 사용하여 아래 표에 명시된 바와 같이 0.44 μM, 1.33 μM, 4.00 μM, 및 12.00 μM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래 표에 예시된 바와 같이, SNCA mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 감소되었다.
표 59
표 60
표 61
표 62
표 63
표 64
표 65
표 66
표 67
표 68
표 69
실시예 11:
시험관내
다중 용량으로 인간 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
상기 실시예로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SH-SY5Y 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. WO 2012/068405에 이전에 개시된 화합물 번호 387985 또한 시험되었으며 비교용 올리고뉴클레오타이드이다. 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 분주하고, 전기청공을 사용하여 아래 표에 명시된 바와 같이 0.032μM, 0.160 μM, 0.800 μM, 4.000 μM, 및 20.000 μM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래 표에 예시된 바와 같이, SNCA mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 감소되었다.
표 70
표 71
실시예 12:
시험관내
다중 용량으로 인간 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
상기 실시예로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 A431 세포에서 다양한 용량으로 시험하였다. 세포를 웰당 5,000개 세포의 밀도로 분주하고, 아래 표에 명시된 바와 같이 0.032μM, 0.160 μM, 0.800 μM, 4.000 μM, 및 20.000 μM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 자유 흡수로 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래 표에 예시된 바와 같이, SNCA mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 감소되었다.
표 72
실시예 13:
시험관내
다중 용량으로 레서스 원숭이 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
상기 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 일부는 레서스 원숭이에 상보적이다. 상기 실시예로부터 선택된 인간-원숭이 교차 반응성 변형된 올리고뉴클레오타이드는 LLC-MK2 원숭이 세포에서 다양한 용량으로 시험되었다. 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 분주하고, 전기청공을 사용하여 아래 표에 명시된 바와 같이 6.9 nM, 20.5 nM, 61.8 nM, 185.2 nM, 500.0 nM, 1700.0 nM, 5000.0 nM, 및 15,000.0 nM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 각 올리고뉴클레오타이드의 절반 최대 억제 농도 (IC50)는 또한 아래 표에 제시된다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래 표에 예시된 바와 같이, SNCA mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 감소되었다.
표 73
실시예 14:
시험관내
다중 용량으로 원숭이 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
상기 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드 중 일부는 레서스 원숭이에 상보적이다. 상기 실시예로부터 선택된 인간-원숭이 교차 반응성 변형된 올리고뉴클레오타이드는 LLC-MK2 원숭이 세포에서 다양한 용량으로 시험되었다. 레서스 원숭이 서열에 1-3개 미스매치를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 아래 표에 표시된다. 세포를 웰당 20,000개 세포의 밀도로 분주하고, 전기청공을 사용하여 아래 표에 명시된 바와 같이 0.032 μM, 0.160 μM, 0.800 μM, 4.000 μM, 및 20.000 μM 농도의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켰다. 대략 24시간의 처리 기간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 아래 표에 예시된 바와 같이, SNCA mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 세포에서 용량-의존적 방식으로 감소되었다.
표 74
실시예 15:자유 흡수에 의한 단일 용량으로 인간 뉴런에서 인간 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
인간 SNCA에 상보적인 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 시험관내 자유 흡수에 의해 인간 뉴런에서 SCNA mRNA 수준에 대한 효과를 시험하였다. 인간 IPS-세포 유래 뉴런은 웰당 35,000개 세포의 밀도로 분주하였다. 대략 24시간 후, 20 μM 변형된 올리고뉴클레오타이드를 첨가하고 7일 동안 배양된 세포와 함께 항온처리하였다. 7일 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 아래에 나타낸 바와 같이, 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 SNCA mRNA의 양을 감소시켰다.
표 75
실시예 16:자유 흡수에 의한 다중 용량으로 인간 뉴런에서 인간 SNCA에 대한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
인간 SNCA에 상보적인 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 시험관내 자유 흡수에 의해 인간 뉴런에서 SCNA mRNA 수준에 대한 효과를 시험하였다. 인간 IPS-세포 유래 뉴런은 웰당 35,000개 세포의 밀도로 분주하고 247.00 nM, 740.70 nM, 2.22 μM, 6.66 μM, 또는 20.00 μM 올리고뉴클레오타이드와 함께 항온처리하였다. 5일의 처리 기간 후, 총 RNA를 세포로부터 단리하고 SNCA mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해 측정하였다. 인간 SNCA 프라이머 프로브 세트 RTS2621 (상기 실시예 1에 기재됨)을 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. SNCA mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과는 비처리된 대조군에 비해 SNCA mRNA의 양의 백분율 감소로 아래 표에 제시된다. 0% 감소 값은 화합물이 세포에서 효과가 없거나 mRNA 농도를 증가시킴을 나타낸다. 아래에 나타낸 바와 같이, 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 인간 SNCA mRNA의 양을 감소시켰다.
표 76
실시예 17:마우스에서 700 μg 용량으로 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
상기 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 마우스에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. WO 2012/068405에 이전에 개시된 화합물 번호 387985 또한 시험되었으며 비교용 올리고뉴클레오타이드이다. 야생형 C57/Bl6 마우스는 각각 아래 표에 열거된 700 μg의 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 용량을 투여받았다. 각 처리 그룹은 4마리 마우스로 구성되었다. 4마리의 마우스 그룹은 음성 대조군으로 PBS를 투여받았다. 주사 3시간 후에, 마우스를 7개의 상이한 기준에 따라 평가하였다. 기준은 (1) 마우스가 밝고 경계적이고 반응적이었는가; (2) 마우스가 자극 없이 서거나 웅크렸는가; (3) 마우스가 자극 없이 어떤 움직임을 보였는가; (4) 마우스가 들어올려진 후 앞쪽으로 움직임을 나타냈는가; (5) 마우스가 들어올려진 후 어떤 움직임을 나타냈는가; (6) 마우스가 꼬리 꼬집기에 반응했는가; (7) 규칙적인 호흡이다. 7개의 기준 각각에 대해, 마우스가 기준을 충족시키는 경우 0의 하위 점수를 주었고 그렇지 않으면 1(기능 관찰 종합평가 점수 또는 FOB)을 주었다. 7개의 기준 모두를 평가한 후, 점수를 각 마우스에 대해 합산하고 각 처리 그룹 내에서 평균을 내었다. 결과는 아래 표에 제시된다.
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실시예 18:래트에서 3 mg 용량으로 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
상기 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 래트에서 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다. WO 2012/068405에 이전에 개시된 화합물 번호 387985 또한 시험되었으며 비교용 올리고뉴클레오타이드이다. 스프라그 돌리 래트는 각각 하기 표에 열거된 3 mg의 올리고뉴클레오타이드의 단일 척수강내 (IT) 용량을 투여받았다. 각 처리 그룹은 4마리의 래트로 구성되었다. 4마리의 래트 그룹은 음성 대조군으로 PBS를 투여받았다. 주사 3시간 후에, 각 래트에 대해 7개의 상이한 신체 부분의 움직임을 평가하였다. 7개의 신체 부분은 (1) 래트의 꼬리; (2) 래트의 후방 자세; (3) 래트의 뒷다리; (4) 래트의 뒷발; (5) 래트의 앞발; (6) 래트의 전방 자세; (7) 래트의 머리이다. 7개의 상이한 신체 부분 각각에 대해, 각 래트에게 해당 신체 부분이 움직이고 있었던 경우 0의 하위 점수를 주고 해당 신체 부분이 마비되었던 경우 1을 주었다. 7개의 신체 부분 각각을 평가한 후, 하위 점수를 각 래트에 대해 합산하고 각 그룹에 대해 평균을 내었다. 예를 들어, 래트의 꼬리, 머리 그리고 그외 모든 평가된 신체 부분이 3 mg IT 용량 3시간 후 움직이고 있었던 경우, 합산 점수 0을 받을 것이다. 또 다른 마우스가 3 mg IT 용량 3시간 후 꼬리를 움직이고 있지 않았으나 그외 모든 평가된 신체 부분이 움직이고 있었던 경우, 점수 1을 받을 것이다. 결과는 각 처리 그룹에 대한 평균 점수로 제시된다.
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실시예 19: 형질전환 마우스에서 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효능
상기 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 전체 야생형 인간 SNCA 유전자를 함유하는 박테리아 P1 인공 염색체 (PAC)를 사용하는 SNCA PAC 형질전환 마우스 모델에서 시험하였다.
처리
SNCA PAC 마우스를 각 4-8 마우스 그룹으로 나누었다. 2개 그룹을 각 화합물로 시험하였다. 그룹에 10, 30, 100, 300, 또는 700 μg 용량으로 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 볼루스를 제공하고 2주 후에 희생시켰다. PBS-주사된 그룹은 올리고뉴클레오타이드-처리된 그룹을 비교하는 대조군으로 역할을 하였다.
RNA 분석
2주 후, 마우스를 희생시키고 프라이머 프로브 세트 hSNCA LTS00672를 사용하여 SNCA의 mRNA 발현 측정의 실시간 PCR 분석을 위해 대뇌 피질 조직으로부터 RNA를 추출하였다 (정방향 서열 TGGCAGAAGCAGCAGGAAA, 본원에 서열번호 14로 지정됨; 역방향 서열 TCCTTGGTTTTGGAGCCTACA, 본원에 서열번호 15로 지정됨; 프로브 서열 5'-FAM- CAAAAGAGGGTGTTCTC- 3'MGB, 본원에 서열번호 16로 지정됨). 결과는 사이클로필린 A로 정규화된 PBS 대조군에 비해 mRNA의 백분율 변화로 제시된다.
아래 표에 나타낸 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드로의 처리는 PBS 대조군과 비교하여 SNCA mRNA의 유의한 감소를 초래하였다. 결과는 두 가지 개별 연구의 조합이다. 1%에서 ROUT를 사용하여 분석으로부터 동물을 제거하여 특이값을 제거하였다. 763085는 ROUT 분석으로 3마리 동물을 제거하였으며, 1마리 동물은 수술에서 생존하지 못했다. 763364는 ROUT 분석으로 2마리 동물을 제거하였다. 763391 은 대조군의 253%의 값으로 1마리 동물을 제거하였으며, 3마리 동물은 수술에서 생존하지 못했다. 789243은 ROUT 분석으로 1마리 동물을 제거하였다. 827599는 ROUT 분석으로 4마리 동물을 제거하였다.
표 90
실시예 20:형질전환 마우스에서 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효능
상기 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 전체 야생형 인간 SNCA 유전자를 함유하는 박테리아 P1 인공 염색체 (PAC)를 사용하는 SNCA PAC 형질전환 마우스 모델에서 시험하였다.
처리
SNCA PAC 마우스를 각 10마리 마우스 그룹으로 나누었다. 2개 그룹을 각 화합물로 시험하였다. 그룹에 10, 30, 100, 300, 또는 700 μg 용량으로 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 볼루스를 제공하고 2주 후에 희생시켰다. PBS-주사된 그룹은 올리고뉴클레오타이드-처리된 그룹을 비교하는 대조군으로 역할을 하였다.
RNA 분석
2주 후, 마우스를 희생시키고 프라이머 프로브 세트 hSNCA LTS00672를 사용하여 SNCA의 mRNA 발현 측정의 실시간 PCR 분석을 위해 대뇌 피질 조직으로부터 RNA를 추출하였다 (정방향 서열 TGGCAGAAGCAGCAGGAAA, 본원에 서열번호 14로 지정됨; 역방향 서열 TCCTTGGTTTTGGAGCCTACA, 본원에 서열번호 15로 지정됨; 프로브 서열 5'-FAM- CAAAAGAGGGTGTTCTC- 3'MGB, 본원에 서열번호 16로 지정됨). 결과는 사이클로필린 A로 정규화된 PBS 대조군에 비해 mRNA의 백분율 변화로 제시된다.
아래 표에 나타낸 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드로의 처리는 PBS 대조군과 비교하여 SNCA mRNA의 유의한 감소를 초래하였다. 1%에서 ROUT를 사용하여 분석으로부터 동물을 제거하여 특이값을 제거하였다. 아래 표의 값은 700 μg 용량을 제외한 모든 그룹에 대해 평균 10마리 동물이며, 이는 평균 7마리 동물이다.
표 91
실시예 21:비인간 영장류에서 인간 SNCA를 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 2주 연구 효능
상기 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비인간 영장류 (NHP)에서 효능에 대해 추가로 평가하였다.
처리
암컷 사이노몰구스 원숭이를 각각 4 NHP의 그룹으로 나누었다. 그룹은 35 mg의 변형된 올리고뉴클레오타이드 789243, 763391, 763364, 763085, 또는 827599의 단일 IT 볼루스를 투여받았다. 한 그룹의 NHP는 일정 용량의 인공 뇌척수액 (aCSF)을 투여받았다. aCSF-주사된 그룹은 올리고뉴클레오타이드-처리된 그룹을 비교하여 대조군으로 역할을 하였다. 2주 후, NHP를 희생시키고 분석을 위해 조직을 수집하였다.
RNA 분석
이전 실시예에서와 같이 SNCA의 mRNA 발현의 실시간 PCR 분석을 위해 다양한 신경 조직으로부터 RNA를 추출하였다. 결과는 NHP 사이클로필린 A로 정규화된 aCSF 대조군에 비해 mRNA의 백분율 변화로 제시된다. 아래 표에 나타낸 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드로의 처리는 처리 그룹 중 일부로 PBS 대조군과 비교하여 SNCA mRNA의 감소를 초래하였다. 요수 (lumber cord)는 763391에 대해 평균 3 NHP인데, 이는 하나의 요추 샘플이 요추 영역으로부터 얻을 수 없었던 말총 (cauda aquina)만을 얻을 수 있었기 때문이다.
표 92
비인간 영장류에서 인간 SNCA mRNA의 감소
실시예 22:비인간 영장류에서 인간 SNCA를 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 13주 연구 효능
상기 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비인간 영장류 (NHP)에서 효능 및 내약성에 대해 추가로 평가하였다.
처리
암컷 사이노몰구스 원숭이를 각각 4 NHP의 그룹으로 나누었다. 그룹은 1일, 14일에 35 mg의 화합물 763391 또는 화합물 827599의 IT 볼루스 용량을 투여받은 다음, 총 5회 용량에 대해 매월 투여받았다. 한 그룹의 NHP는 올리고뉴클레오타이드보다 aCSF의 용량을 투여받았다. aCSF-주사된 그룹은 올리고뉴클레오타이드-처리된 그룹을 비교하여 대조군으로 역할을 하였다. 최종 용량 1주일 후, NHP를 희생시키고 분석을 위해 조직을 수집하였다.
RNA 분석
상기 실시예에서와 같이 SNCA의 mRNA 발현의 실시간 PCR 분석을 위해 다양한 신경 조직으로부터 RNA를 추출하였다. 결과는 원숭이 사이클로필린 A로 정규화된 aCSF 대조군에 비해 mRNA의 백분율 변화로 제시된다.
아래 표에 나타낸 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드로의 처리는 PBS 대조군과 비교하여 SNCA mRNA의 감소를 초래하였다.
표 93
표 94
표 95
실시예 23:야생형 마우스에서 예비 형성된 피브릴 (PFF) 모델에서 SNCA 병리의 처리, 예방적 처리
실험 모델
마우스의 PFF (예비 형성된 피브릴) 모델은 하기 문헌에 기재된 바와 같이 파킨슨병 치료를 조사하기 위해 사용되었던 실험 모델이다: Luk, et. al., Science.2012 Nov 16;338(6109):949-53.예비 형성된 SNCA 피브릴의 단일 선조체내 주사는 파킨슨병의 루이소체 병리학 특성을 생성한다.
변형된 올리고뉴클레오타이드
화합물 번호:678363은 당 모티프 (5'에서 3'로): eeekddddddddkeeee (여기서, 'd'는 2'-데옥시리보스 당을 나타내고; 'e'는 2'-MOE 변형된 당을 나타내고; 'k'는 cEt 변형된 당을 나타내고) 및 뉴클레오사이드간 연결 모티프 (5'에서 3'로) soosssssssssooss (여기서, 'o'는 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 나타내고, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 나타낸다)를 갖는, (5'에서 3'로) TTTAATTACTTCCACCA (본원에 서열번호 23으로 포함됨)의 서열을 갖는 마우스 SNCA에 100% 상보적인 4-8-5 MOE 및 cEt 갭머이다.
실험 프로토콜
12마리 마우스 야생형 B6C3F1 마우스의 3개 그룹을 아래 표에 따라 처리하였다. 700 μg의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS를 0일에 ICV (intracerebroventricial) 주사를 통해 투여하고, 예비 형성된 피브릴을 14일에 선조체에 투여하였다. 56일에, 운동 기능을 측정하기 위해 와이어행 시험을 수행하고, mRNA 및 조직학적 분석을 위해 마우스를 희생시켰다. 흑질에서 P-α-Syn 응집체를 염색하고 정량화하였다. 마우스 SNCA mRNA는 마우스 프라이머 프로브 세트 RTS2956을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 RT-PCR로 측정하였다 (정방향 서열 GTCATTGCACCCAATCTCCTAAG, 본원에 서열번호 17로 지정됨; 역방향 서열 GACTGGGCACATTGGAACTGA, 본원에 서열번호 18로 지정됨; 프로브 서열 CGGCTGCTCTTCCATGGCGTACAA, 본원에 서열번호 19로 지정됨). SNCA mRNA 수준은 사이클로필린 A로 정규화하고 PBS-처리된 마우스에서 mRNA 수준의 %로 제시된다. 아래 표에 나타낸 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드 처리된 마우스는 PBS 처리된 마우스와 비교하여 SNCA mRNA가 감소되고 흑질에서 응집체가 더 적고 와이어행 시험에서 성능이 개선되었다.
표 96
실시예 24:마우스에서 예비 형성된 피브릴 (PFF) 모델에서 SNCA 병리의 처리, 증상후 처리
실험 프로토콜
12마리 야생형 B6C3F1 마우스의 3개 그룹을 아래 표에 따라 처리하였다. 예비 형성된 피브릴을 0일에 선조체에 투여하고, 700 μg의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS를 14일에 ICV (intracerebroventricial) 주사를 통해 투여하였다. 56일에, 운동 기능을 측정하기 위해 와이어행 시험을 수행하고, mRNA 및 조직학적 분석을 위해 마우스를 희생시켰다. 흑질에서 인산화-α-Syn 응집체를 염색하고 정량화하였다. 마우스 SNCA mRNA를 이전 실시예에서와 같이 측정하고 PBS 처리된 마우스로 정규화하였다. 아래 표에 나타낸 바와 같이, 변형된 올리고뉴클레오타이드 처리된 마우스는 PBS 처리된 마우스와 비교하여 SNCA mRNA가 감소되고 흑질에서 응집체가 더 적고 와이어행 시험에서 성능이 개선되었다.
표 97
실시예 25:마우스에서 예비 형성된 피브릴 (PFF) 모델에서 SNCA 병리의 처리, 장기 예방적 처리
실험 프로토콜
12마리 마우스 야생형 B6C3F1 마우스의 3개 그룹을 아래 표에 따라 처리하였다. 700 μg의 변형된 올리고뉴클레오타이드 (대조군 또는 처리) 또는 PBS를 0일에 ICV (intracerebroventricial) 주사를 통해 투여하고, 예비 형성된 피브릴을 14일에 선조체에 투여하고, 추가 700 μg의 변형된 올리고뉴클레오타이드 또는 PBS를 90일에 ICV를 통해 투여하였다.
대조군에는 PBS-처리된 그룹 및 화합물 번호 676630-처리된 그룹이 포함된다. 화합물 번호:676630은 하기를 갖는 (5'에서 3'로) CCTATAGGACTATCCAGGAA (서열번호 2795로 포함됨)의 서열을 갖는 마우스 SNCA에 상보적이지 않은 5-10-5 MOE 갭머이다: 뉴클레오사이드간 연결 모티프 (5'에서 3'로) sooosssssssssssoos (여기서, 'o'는 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 나타내고, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 나타낸다).
180일에, mRNA 및 조직학적 분석을 위해 마우스를 희생시켰다. 흑질에서 인산화-α-Syn 응집체 및 신경 병리를 염색하고 각 그룹에서 6마리 마우스에 대해 정량화하였다. 또한, 도파민성 뉴런 사멸의 척도인 TH의 수 (티로신 하이드록실라제)+흑질 밀집부 (SNpc)에서의 세포는 각 그룹에서 6마리 마우스에 대해 정량화하였다. 결과는 PBS-처리된 그룹과 관련하여 제시된다. 아래 표에 나타낸 바와 같이, 화합물 번호 677363-처리된 마우스는 PBS 및 676630-처리된 마우스와 비교하여 SNCA mRNA가 감소되고 흑질에서 응집체가 더 적고 흑질에서 신경 병증이 감소되었다.
표 98
실시예 26:마우스에서 700 μg 용량으로 인간 SNCA에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내약성
상기 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 화합물 번호 1233344 및 1233345 (본원에 이하에 기재됨)에 대해 시험하여 올리고뉴클레오타이드의 내약성을 평가하였다.
화합물 번호 1233344는 15-mer 갭머이며, 이는 (5'에서 3'로) CTACATAGAGAACAC (본원에 서열번호 2796으로 포함됨)의 서열을 가지는 SNCA에 상보적이며 (여기서, 갭머가 서열번호 1을 타겟으로 하는 5'-최근접 뉴클레오사이드는 위치 370에 있다), 여기서, 각각의 뉴클레오사이드 1-3, 뉴클레오사이드 13 및 뉴클레오사이드 14 (5'에서 3'로)는 LNA 당 변형을 포함하고, 각각의 뉴클레오사이드 4-12 및 뉴클레오사이드 15는 데옥시뉴클레오사이드이고, 여기서, 뉴클레오사이드 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다. 화합물 번호 1233344는 하기 화학적 표기법을 특징으로 한다: ClnasTlnasAlnasCdsAdsTdsAdsGdsAdsGdsAdsAdsClnasAlnasCd, 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
C = 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
lna = LNA 변형된 당.
화합물 번호 1233345는 15-mer 갭머이며, 이는 (5'에서 3'로) GCCTACATAGAGAAC (본원에 서열번호 2797로 포함됨)의 서열을 가지는 SNCA에 상보적이며 (여기서, 갭머가 서열번호 1을 타겟으로 하는 5'-최근접 뉴클레오사이드는위치 372에 있다), 여기서, 각각의 뉴클레오사이드 1-3, 뉴클레오사이드 13 및 뉴클레오사이드 14 (5'에서 3'로)는 LNA 당 변형을 포함하고, 각각의 뉴클레오사이드 4-12 및 뉴클레오사이드 15는 데옥시뉴클레오사이드이고, 여기서, 뉴클레오사이드 사이의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다. 화합물 번호 1233345는 하기 화학적 표기법을 특징으로 한다:GlnasClnasClnasTdsAdsCdsAdsTdsAdsGdsAdsGdsAlnasAlnasCd, 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
C = 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
lna = LNA 변형된 당.
처리
야생형 C57BL/6 마우스는 각각 아래 표에 열거된 700 μg의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 단일 ICV 용량을 투여받았다. 각 처리 그룹은 4마리 마우스로 구성되었다. 4마리의 마우스 그룹은 음성 대조군으로 PBS를 투여받았다. 주사 3시간 후에, 마우스를 7개의 상이한 기준에 따라 평가하였다. 기준은 (1) 마우스가 밝고 경계적이고 반응적이었는가; (2) 마우스가 자극 없이 서거나 웅크렸는가; (3) 마우스가 자극 없이 어떤 움직임을 보였는가; (4) 마우스가 들어올려진 후 앞쪽으로 움직임을 나타냈는가; (5) 마우스가 들어올려진 후 어떤 움직임을 나타냈는가; (6) 마우스가 꼬리 꼬집기에 반응했는가; (7) 규칙적인 호흡이다. 7개의 기준 각각에 대해, 마우스가 기준을 충족시키는 경우 0의 하위 점수를 주었고 그렇지 않으면 1 (기능 관찰 종합평가 점수 또는 FOB)을 주었다. 7개의 기준 모두를 평가한 후, 점수를 각 마우스에 대해 합산하고 각 처리 그룹 내에서 평균을 내었다. 결과는 아래 표에 제시된다.
표 99
SEQUENCE LISTING
<110> Ionis Pharmaceuticals, Inc.
<120> COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING SNCA EXPRESSION
<130> BIOL0289WO
<150> 62/584,009
<151> 2017-11-09
<160> 2797
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3215
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
aggagaagga gaaggaggag gactaggagg aggaggacgg cgacgaccag aaggggccca 60
agagaggggg cgagcgaccg agcgccgcga cgcggaagtg aggtgcgtgc gggctgcagc 120
gcagaccccg gcccggcccc tccgagagcg tcctgggcgc tccctcacgc cttgccttca 180
agccttctgc ctttccaccc tcgtgagcgg agaactggga gtggccattc gacgacagtg 240
tggtgtaaag gaattcatta gccatggatg tattcatgaa aggactttca aaggccaagg 300
agggagttgt ggctgctgct gagaaaacca aacagggtgt ggcagaagca gcaggaaaga 360
caaaagaggg tgttctctat gtaggctcca aaaccaagga gggagtggtg catggtgtgg 420
caacagtggc tgagaagacc aaagagcaag tgacaaatgt tggaggagca gtggtgacgg 480
gtgtgacagc agtagcccag aagacagtgg agggagcagg gagcattgca gcagccactg 540
gctttgtcaa aaaggaccag ttgggcaaga atgaagaagg agccccacag gaaggaattc 600
tggaagatat gcctgtggat cctgacaatg aggcttatga aatgccttct gaggaagggt 660
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ttttgccaag aacttacatt ttctctaaga agtgtgtcga tacatgatca cagaaaatct 26160
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aaaagtttac atactttgag ggttgataac ccatgttgcc gcaatgtttc cccggaggca 110940
ttgtggagtt tagaatgcca gtagtaatat taaggtgtgc cattttcaag atccgtggcc 111000
aacatcccta tatgtaagat ttttccaaaa catggttctg atttttaaaa gtgaaaaatg 111060
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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ttaattgagc cttttattaa catatattgt tatttttgtc tcgaaataat tttttagtta 1500
aaatctattt tgtctgatat tggtgtgaat gctgtacctt tctgacaata aataatattc 1560
gaccatgaat aaaaaaaaaa aaaaagtggg ttcccgggaa ctaagcagtg tagaagatga 1620
ttttgactac accctcctta gagagccata agacacatta gcacatatta gcacattcaa 1680
ggctctgaga gaatgtggtt aactttgttt aactcagcat tcctcacttt ttttttttaa 1740
tcatcagaaa ttctctctct ctctctctct ttttctctcg ctctcttttt tttttttttt 1800
ttacaggaaa tgcctttaaa catcgttgga actaccagag tcaccttaaa ggagatcaat 1860
tctctagact gataaaaatt tcatggcctc ctttaaatgt tgccaaatat atgaattcta 1920
ggatttttcc ttaggaaagg tttttctctt tcagggaaga tctattaact ccccatgggt 1980
gctgaaaata aacttgatgg tgaaaaactc tgtataaatt aatttaaaaa ttatttggtt 2040
tctcttttta attattctgg ggcatagtca tttctaaaag tcactagtag aaagtataat 2100
ttcaagacag aatattctag acatgctagc agtttatatg tattcatgag taatgtgata 2160
tatattgggc gctggtgagg aaggaaggag gaatgagtga ctataaggat ggttaccata 2220
gaaacttcct tttttaccta attgaagaga gactactaca gagtgctaag ctgcatgtgt 2280
catcttacac tagagagaaa tggtaagttt cttgttttat ttaagttatg tttaagcaag 2340
gaaaggattt gttattgaac agtatatttc aggaaggtta gaaagtggcg gttaggatat 2400
attttaaatc tacctaaagc agcatatttt aaaaatttaa aagtattggt attaaattaa 2460
gaaatagagg acagaactag actgatagca gtgacctaga acaatttgag attaggaaag 2520
ttgtgaccat gaatttaagg atttatgtgg atacaaattc tcctttaaag tgtttcttcc 2580
cttaatattt atctgacggt aatttttgag cagtgaatta ctttatatat cttaatagtt 2640
tatttgggac caaacactta aacaaaaagt tctttaagtc atataagcct tttcaggaag 2700
cttgtctcat attcactccc gagacattca cctgccaagt ggcctgagga tcaatccagt 2760
cctaggttta ttttgcagac ttacattctc ccaagttatt cagcctcata tgactccacg 2820
gtcggcttta ccaaaacagt tcagagtgca ctttggcaca caattgggaa cagaacaatc 2880
taatgtgtgg tttggtattc caagtggggt ctttttcaga atctctgcac tagtgtgaga 2940
tgcaaacatg tttcctcatc tttctggctt atccagtatg tagctatttg tgacataata 3000
aatatataca tatatgaaaa ta 3022
<210> 6
<211> 364
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
gagaaggaga aggaggagga ctaggaggag gaggacggcg acgaccagaa ggggcccaag 60
agagggggcg agcgaccgag cgccgcgacg cggaagtgag tgtggtgtaa aggaattcat 120
tagccatgga tgtattcatg aaaggacttt caaaggccaa ggagggagtt gtggctgctg 180
ctgagaaaac caaacagggt gtggcagaag cagcaggaaa gacaaaagag ggtgttctct 240
atgtaggctc caaaaccaag gagggagtgg tgcatggtgt ggcaacagtg gctgagaaga 300
ccaaagagca agtgacaaat gttggaggag cagtggtgac gggtgtgaca gcagtagccc 360
agaa 364
<210> 7
<400> 7
000
<210> 8
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 8
ggagcaggga gcattgca 18
<210> 9
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 9
ccttcttcat tcttgcccaa ct 22
<210> 10
<400> 10
000
<210> 11
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 11
acgaacctga agcctaagaa atatct 26
<210> 12
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 12
gagcacttgt acaggatgga acat 24
<210> 13
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 13
tgctcccaag tttcttgaga tctgctgaca 30
<210> 14
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 14
tggcagaagc agcaggaaa 19
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 15
tccttggttt tggagcctac a 21
<210> 16
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 16
caaaagaggg tgttctc 17
<210> 17
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 17
gtcattgcac ccaatctcct aag 23
<210> 18
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Primer
<400> 18
gactgggcac attggaactg a 21
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Probe
<400> 19
cggctgctct tccatggcgt acaa 24
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<400> 20
000
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 21
tccttggcct ttgaaagtcc 20
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 22
ccaacatttg tcacttgctc 20
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 23
tttaattact tccacca 17
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<400> 24
000
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<400> 25
000
<210> 26
<400> 26
000
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<400> 27
000
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 28
aattccttta caccacactg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 29
gaatacatcc atggctaatg 20
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 30
tagtcctcct ccttctc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 31
tgcagcccgc acgcacc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 32
ttacaccaca ctgtcgt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 33
gaattccttt acaccac 17
<210> 34
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 34
tacatccatg gctaatg 17
<210> 35
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 35
cctttgaaag tcctttc 17
<210> 36
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 36
ccctccttgg cctttga 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 37
gagcctacat agagaac 17
<210> 38
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 38
ctccttggtt ttggagc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 39
gccacaccat gcaccac 17
<210> 40
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 40
ttgtcacttg ctctttg 17
<210> 41
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 41
cctccaacat ttgtcac 17
<210> 42
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 42
tcacacccgt caccact 17
<210> 43
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 43
caatgctccc tgctccc 17
<210> 44
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 44
gaattccttc ctgtggg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 45
cttgataccc ttcctca 17
<210> 46
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 46
cttgtacagg atggaac 17
<210> 47
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 47
ttcgagatac actgtaa 17
<210> 48
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 48
atggaagact tcgagat 17
<210> 49
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 49
tcacttcagt gaaaggg 17
<210> 50
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 50
cacacaaaga ccctgct 17
<210> 51
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 51
cacaaaatcc acagcac 17
<210> 52
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 52
aatttgtttt aacatcg 17
<210> 53
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 53
tggtagtcac ttaggtg 17
<210> 54
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 54
tcttataata tatgata 17
<210> 55
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 55
catagtttca tgctcac 17
<210> 56
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 56
ttctcaccat ttatata 17
<210> 57
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 57
tattattaaa gtgagat 17
<210> 58
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 58
tttgtccttt gtgtcag 17
<210> 59
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 59
tccgagtgta gggttaa 17
<210> 60
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 60
aatcacagcc acttaag 17
<210> 61
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 61
acatcaaaca acagttc 17
<210> 62
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 62
aggtacagca ttcacac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 63
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 64
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 65
aagttaacca cattctc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 66
ggtagttcca acgatgt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 67
caacatttaa aggaggc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 68
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 69
gtgactttta gaaatga 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 70
ctcatgaata catataa 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 71
ttctatggta accatcc 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 72
tagtgtaaga tgacaca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 73
actgttcaat aacaaat 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 74
tcctctattt cttaatt 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 75
taaattcatg gtcacaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 76
aaaattaccg tcagata 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 77
aggcttatat gacttaa 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 78
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 79
accgtggagt catatga 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 80
acacattaga ttgttct 17
<210> 81
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 81
gaaacatgtt tgcatct 17
<210> 82
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 82
ggcgacgcga ggctggg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 83
acaattccca aataata 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 84
gacagctgtt cctggat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 85
accaagagag cgggcag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 86
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 87
tacaggtgca gttatat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 88
gcctgtgacc tgtgctt 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 89
gacatctcta acataaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 90
aacagattcc agcagag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 91
gatggatatt gactcct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 92
tatatgcatt tttcagg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 93
agacactctt acttgag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 94
tgaaggacaa ctgtgta 17
<210> 95
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 95
gacatctgaa gtgttca 17
<210> 96
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 96
ataaccacca ctgaatt 17
<210> 97
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 97
ccatgctaca ttgctca 17
<210> 98
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 98
gaaagaacaa tgtcatc 17
<210> 99
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 99
acaaacccaa agagatt 17
<210> 100
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 100
gtccccaatc cccaccc 17
<210> 101
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 101
tcctatagag atgaagt 17
<210> 102
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 102
tatccactct cctatag 17
<210> 103
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 103
tccttgaaaa cttccat 17
<210> 104
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 104
gaggtcaaat tttccag 17
<210> 105
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 105
gagtgacagt ggtgggc 17
<210> 106
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 106
gtcctcctcc tcctagt 17
<210> 107
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 107
ggcttgaagg caaggcg 17
<210> 108
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 108
tttacaccac actgtcg 17
<210> 109
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 109
atgaattcct ttacacc 17
<210> 110
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 110
atacatccat ggctaat 17
<210> 111
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 111
ggcctttgaa agtcctt 17
<210> 112
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 112
agcagccaca actccct 17
<210> 113
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 113
ttttggagcc tacatag 17
<210> 114
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 114
ccctccttgg ttttgga 17
<210> 115
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 115
tgccacacca tgcacca 17
<210> 116
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 116
atttgtcact tgctctt 17
<210> 117
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 117
gctcctccaa catttgt 17
<210> 118
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 118
gtcacacccg tcaccac 17
<210> 119
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 119
agtggctgct gcaatgc 17
<210> 120
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 120
catatcttcc agaattc 17
<210> 121
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 121
cttaggcttc aggttcg 17
<210> 122
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 122
ggaactgagc acttgta 17
<210> 123
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 123
cttcgagata cactgta 17
<210> 124
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 124
tgatggaaga cttcgag 17
<210> 125
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 125
ctaccatgta ttcactt 17
<210> 126
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 126
gcacacaaag accctgc 17
<210> 127
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 127
gccacaaaat ccacagc 17
<210> 128
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 128
aggtgttttt aatttgt 17
<210> 129
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 129
ttagaaataa gtggtag 17
<210> 130
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 130
acacctaaaa atcttat 17
<210> 131
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 131
atttataggt gcatagt 17
<210> 132
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 132
ttaattctca ccattta 17
<210> 133
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 133
tttattatta aagtgag 17
<210> 134
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 134
gctattaata actttat 17
<210> 135
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 135
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<210> 136
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 136
tttcaataat taatcac 17
<210> 137
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 137
ggctcaatta aaaatgt 17
<210> 138
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 138
tattgtcaga aaggtac 17
<210> 139
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 139
ttattcatgg tcgaata 17
<210> 140
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 140
tatggctctc taaggag 17
<210> 141
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 141
tgagttaaac aaagtta 17
<210> 142
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 142
aaggtgactc tggtagt 17
<210> 143
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 143
catatatttg gcaacat 17
<210> 144
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 144
ccatcaagtt tattttc 17
<210> 145
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 145
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<210> 146
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 146
atatcacatt actcatg 17
<210> 147
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 147
gtaaaaaagg aagtttc 17
<210> 148
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 148
ccatttctct ctagtgt 17
<210> 149
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 149
tcctgaaata tactgtt 17
<210> 150
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 150
gtctagttct gtcctct 17
<210> 151
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 151
cacataaatc cttaaat 17
<210> 152
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 152
ttcactgctc aaaaatt 17
<210> 153
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 153
gcttcctgaa aaggctt 17
<210> 154
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 154
acctaggact ggattga 17
<210> 155
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 155
tggtaaagcc gaccgtg 17
<210> 156
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 156
aataccaaac cacacat 17
<210> 157
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 157
gccagaaaga tgaggaa 17
<210> 158
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 158
cgctgtgagc cggcgac 17
<210> 159
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 159
ccgcctctct ctttttt 17
<210> 160
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 160
ctttcagagc tggaaga 17
<210> 161
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 161
cagaactaac tgctcac 17
<210> 162
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 162
aacatcacat gggctca 17
<210> 163
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 163
tctgggttaa tgcctga 17
<210> 164
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 164
attgttctca gagacca 17
<210> 165
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 165
acagtaaaga tttgcat 17
<210> 166
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 166
tgatgcctct acctcca 17
<210> 167
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 167
ttgaaatttt ccagcta 17
<210> 168
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 168
tatacctaat atgtttg 17
<210> 169
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 169
atttcattaa tctgtga 17
<210> 170
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 170
cagactttct gtgtggt 17
<210> 171
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 171
aatttggaag ctaatgt 17
<210> 172
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 172
agttcccatg agaccag 17
<210> 173
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 173
tggcttggag caaaagg 17
<210> 174
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 174
ttatgcagtg gaactaa 17
<210> 175
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 175
catacaaacc caaagag 17
<210> 176
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 176
gatgaagtta actccct 17
<210> 177
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 177
tctcctatag agatgaa 17
<210> 178
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 178
tctatccact ctcctat 17
<210> 179
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 179
tctgttaact gaggtag 17
<210> 180
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 180
ggcttctggc tgactga 17
<210> 181
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 181
gaacattaaa atttgca 17
<210> 182
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 182
tgggcccctt ctggtcg 17
<210> 183
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 183
gaaaggcaga aggcttg 17
<210> 184
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 184
ctttacacca cactgtc 17
<210> 185
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 185
taatgaattc ctttaca 17
<210> 186
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 186
aatacatcca tggctaa 17
<210> 187
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 187
ttggcctttg aaagtcc 17
<210> 188
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 188
gttttctcag cagcagc 17
<210> 189
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 189
ggttttggag cctacat 17
<210> 190
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 190
gcaccactcc ctccttg 17
<210> 191
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 191
gttgccacac catgcac 17
<210> 192
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 192
acatttgtca cttgctc 17
<210> 193
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 193
ccgtcaccac tgctcct 17
<210> 194
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 194
ctgtcacacc cgtcacc 17
<210> 195
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 195
ttgacaaagc cagtggc 17
<210> 196
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 196
ggatccacag gcatatc 17
<210> 197
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 197
caaagatatt tcttagg 17
<210> 198
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 198
ctgggcacat tggaact 17
<210> 199
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 199
gacttcgaga tacactg 17
<210> 200
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 200
tcaatcactg ctgatgg 17
<210> 201
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 201
aaagaccctg ctaccat 17
<210> 202
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 202
cagcacacaa agaccct 17
<210> 203
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 203
agccacaaaa tccacag 17
<210> 204
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 204
taggtgtttt taatttg 17
<210> 205
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 205
atagtgagga tttagaa 17
<210> 206
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 206
atcattaaaa gacacct 17
<210> 207
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 207
cgcaaaatgg taaaatt 17
<210> 208
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 208
cgttttattt taattct 17
<210> 209
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 209
cttataagca tgatttt 17
<210> 210
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 210
cttcttcaaa tggctat 17
<210> 211
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 211
tggcagtgtt gcttcag 17
<210> 212
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 212
ctacaatagt agttggg 17
<210> 213
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 213
tgttaataaa aggctca 17
<210> 214
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 214
atttattgtc agaaagg 17
<210> 215
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 215
gggaacccac ttttttt 17
<210> 216
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 216
ctaatgtgtc ttatggc 17
<210> 217
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 217
gtgaggaatg ctgagtt 17
<210> 218
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 218
tgatctcctt taaggtg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 219
ggaaaaatcc tagaatt 17
<210> 220
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 220
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 221
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 222
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 223
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 224
caagaaactt accattt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 225
ctttctaacc ttcctga 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 226
cactgctatc agtctag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 227
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<210> 228
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 228
tatataaagt aattcac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 229
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 230
ctgcaaaata aacctag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 231
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<210> 232
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 232
accccacttg gaatacc 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 233
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tggataaaag aagttac 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 242
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 244
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 245
gtagaggccc aataagt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 246
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 247
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 248
ctttttcact tgtctca 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 249
agagctgttt gaagtga 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 250
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 251
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 252
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 253
ctctcctata gagatga 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 254
cccttttcaa gagcttt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 255
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 256
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 257
gaaacatgag tttaata 17
<210> 258
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 258
gccccctctc ttgggcc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 259
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<210> 260
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 260
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<210> 261
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 261
tccatggcta atgaatt 17
<210> 262
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 262
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<210> 263
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 263
cttggccttt gaaagtc 17
<210> 264
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 264
cacaccctgt ttggttt 17
<210> 265
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 265
ttggttttgg agcctac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 266
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 267
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 270
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 271
actggtcctt tttgaca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 272
cctcattgtc aggatcc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 274
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 275
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 276
gtacagatac ttcaatc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 277
caaagaccct gctacca 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 278
cacagcacac aaagacc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 280
cttaggtgtt tttaatt 17
<210> 281
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 281
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<210> 282
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 282
tcttagacag tatcatt 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 283
ataaaacaca tcgcaaa 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 284
tttgcaatga gataacg 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 285
gcttataagc atgattt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 286
taaaattcct ccttctt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 287
aaacacactt ctggcag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 288
aatagaccac tctacaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 289
cgagacaaaa ataacaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 290
atattattta ttgtcag 17
<210> 291
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 291
gcttagttcc cgggaac 17
<210> 292
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 292
gctaatatgt gctaatg 17
<210> 293
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 293
gaatttctga tgattaa 17
<210> 294
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 294
gtctagagaa ttgatct 17
<210> 295
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 295
acctttccta aggaaaa 17
<210> 296
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 296
attaatttat acagagt 17
<210> 297
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 297
gaatattctg tcttgaa 17
<210> 298
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 298
tccttcctca ccagcgc 17
<210> 299
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 299
gtagtagtct ctcttca 17
<210> 300
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 300
cataacttaa ataaaac 17
<210> 301
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 301
cctaaccgcc actttct 17
<210> 302
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 302
ttgttctagg tcactgc 17
<210> 303
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 303
cactttaaag gagaatt 17
<210> 304
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 304
gtcccaaata aactatt 17
<210> 305
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 305
ctcgggagtg aatatga 17
<210> 306
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 306
agaatgtaag tctgcaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 307
caaagtgcac tctgaac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 308
ttctgaaaaa gacccca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 309
caaatagcta catactg 17
<210> 310
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 310
cggaggcggc acccggg 17
<210> 311
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 311
tctccacaac tccgact 17
<210> 312
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 312
taatcaggga agtgatg 17
<210> 313
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cttcagaaaa tctccag 17
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 315
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 316
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 317
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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attcctttac accacac 17
<210> 413
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<213> Artificial sequence
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<210> 414
<211> 17
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<211> 17
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ccacaccatg caccact 17
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 419
gctctttggt cttctca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 420
tccaacattt gtcactt 17
<210> 421
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 421
cacacccgtc accactg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 422
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 423
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 424
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 425
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 427
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 441
tcacaccaat atcagac 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 442
gtcgaatatt atttatt 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 472
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gctgtgagcc ggcgacg 17
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ccccagagga ggccgct 17
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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agggcggagg cggcacc 17
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gagcgcacag gaagggc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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aaggagcgca caggaag 17
<210> 520
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 520
ggaaaaggag cgcacag 17
<210> 521
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gaaggaaaag gagcgca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ataggaaaga agaagga 17
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tttaatagga aagaaga 17
<210> 524
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 524
aatatttaat aggaaag 17
<210> 525
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 525
tcccaaataa tatttaa 17
<210> 526
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 526
aattcccaaa taatatt 17
<210> 527
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 527
aacaattccc aaataat 17
<210> 528
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 528
tttaaacaat tcccaaa 17
<210> 529
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 529
aaatttaaac aattccc 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 530
cccgcctctc tcttttt 17
<210> 531
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 531
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 532
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 533
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 534
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 535
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 536
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 537
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 538
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 539
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 540
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 541
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 542
ctagtcctcc tccttct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 543
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 544
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 545
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 546
ctcttgggcc ccttctg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 547
cctctcttgg gcccctt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 548
ccccctctct tgggccc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 549
tcgccccctc tcttggg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 550
cgctcgcccc ctctctt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 551
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 552
gctcggtcgc tcgcccc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 554
cgcacgcacc tcacttc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 556
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 561
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 563
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 564
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 565
gggtggaaag gcagaag 17
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ctcacgaggg tggaaag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 568
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 569
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 570
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<210> 571
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 571
cccagttctc cgctcac 17
<210> 572
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 572
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<210> 573
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 573
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<210> 574
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 574
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 575
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<210> 576
<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 576
cctttacacc acactgt 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 577
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 578
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<210> 579
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 579
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<210> 580
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 580
ctaatgaatt cctttac 17
<210> 581
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 581
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 582
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 583
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 584
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 585
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 586
tcatgaatac atccatg 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 587
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 588
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 589
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 590
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 591
agtcctttca tgaatac 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 592
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 593
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 594
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 595
tttgaaagtc ctttcat 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 596
ctttgaaagt cctttca 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 598
tggcctttga aagtcct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 599
tccttggcct ttgaaag 17
<210> 600
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 600
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 601
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<210> 602
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 602
cagcagcagc cacaact 17
<210> 603
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 603
tctcagcagc agccaca 17
<210> 604
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 604
ttctcagcag cagccac 17
<210> 605
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 605
ttttctcagc agcagcc 17
<210> 606
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 606
ggttttctca gcagcag 17
<210> 607
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 607
tggttttctc agcagca 17
<210> 608
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 608
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 609
ccacaccctg tttggtt 17
<210> 610
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 610
ctgccacacc ctgtttg 17
<210> 611
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 611
cttctgccac accctgt 17
<210> 612
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 612
gcttctgcca caccctg 17
<210> 613
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 613
ctgcttctgc cacaccc 17
<210> 614
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 614
ctgctgcttc tgccaca 17
<210> 615
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 615
cctgctgctt ctgccac 17
<210> 616
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 616
tttcctgctg cttctgc 17
<210> 617
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 617
gtctttcctg ctgcttc 17
<210> 618
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 618
tttgtctttc ctgctgc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 619
agagaacacc ctctttt 17
<210> 620
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 620
catagagaac accctct 17
<210> 621
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 621
ctacatagag aacaccc 17
<210> 622
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 622
cctacataga gaacacc 17
<210> 623
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 623
agcctacata gagaaca 17
<210> 624
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 624
ggagcctaca tagagaa 17
<210> 625
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 625
tggagcctac atagaga 17
<210> 626
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 626
ttggagccta catagag 17
<210> 627
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 627
gttttggagc ctacata 17
<210> 628
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 628
tggttttgga gcctaca 17
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 629
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 630
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 631
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 714
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 715
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 722
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 724
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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aggatggaac atctgtc 17
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<213> Artificial sequence
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tacaggatgg aacatct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 730
acttgtacag gatggaa 17
<210> 731
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 731
agcacttgta caggatg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 732
ctgagcactt gtacagg 17
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<212> DNA
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gaactgagca cttgtac 17
<210> 734
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 734
ttggaactga gcacttg 17
<210> 735
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 735
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<210> 736
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 736
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 737
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 738
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 739
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 740
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 741
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 742
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 743
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 744
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 745
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 746
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 747
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 748
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 749
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 750
cgagatacac tgtaaaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 751
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 752
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 753
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 754
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 755
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 756
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 759
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 770
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 773
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 774
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 775
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 776
gtattcactt cagtgaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 777
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 778
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 779
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 780
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 781
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 782
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 783
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 784
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 785
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 786
ccacagcaca caaagac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 787
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 788
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 789
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 790
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 791
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 792
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 794
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 795
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 796
tagtcactta ggtgttt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 797
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 798
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 799
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 801
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 802
aggatttaga aataagt 17
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 804
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 805
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 808
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 815
gcaaatcact aacaact 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 816
atagcaaatc actaaca 17
<210> 817
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 817
tatgatagca aatcact 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 818
atatatgata gcaaatc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 820
cttataatat atgatag 17
<210> 821
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 821
aatcttataa tatatga 17
<210> 822
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 822
ctaaaaatct tataata 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 823
cacctaaaaa tcttata 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 824
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 825
aagacaccta aaaatct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 826
aaagacacct aaaaatc 17
<210> 827
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 827
ttaaaagaca cctaaaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 828
tcattaaaag acaccta 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 829
gtatcattaa aagacac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 830
acagtatcat taaaaga 17
<210> 831
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 831
tagacagtat cattaaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 832
ttcttagaca gtatcat 17
<210> 833
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 833
ttattcttag acagtat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 834
tcattattct tagacag 17
<210> 835
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 835
aacaaatttc acaatac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 836
attaacaaat ttcacaa 17
<210> 837
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 837
gtattatata tattaac 17
<210> 838
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 838
ctcacatatt tttaagt 17
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 840
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 841
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 842
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 860
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 862
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 866
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 882
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 888
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 890
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 892
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 893
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 894
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 903
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 904
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 910
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tctggcagtg ttgcttc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 916
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 918
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 919
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 920
cataccaaaa cacactt 17
<210> 921
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 921
gtgcatacca aaacaca 17
<210> 922
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 922
ccagtgcata ccaaaac 17
<210> 923
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 923
gaaccagtgc ataccaa 17
<210> 924
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 924
aaggaaccag tgcatac 17
<210> 925
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 925
acttaaggaa ccagtgc 17
<210> 926
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 926
gccacttaag gaaccag 17
<210> 927
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 927
acagccactt aaggaac 17
<210> 928
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 928
atcacagcca cttaagg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 929
ttaatcacag ccactta 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 930
taattaatca cagccac 17
<210> 931
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 931
caataattaa tcacagc 17
<210> 932
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 932
ctttcaataa ttaatca 17
<210> 933
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 933
cccactttca ataatta 17
<210> 934
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 934
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<210> 935
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 935
cactctacaa tagtagt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 936
gaccactcta caatagt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 937
atagaccact ctacaat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 938
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<210> 939
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 939
ggagaaatag accactc 17
<210> 940
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 940
ggattgaagg gagaaat 17
<210> 941
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 941
acaggattga agggaga 17
<210> 942
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 942
ttgacaggat tgaaggg 17
<210> 943
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 943
acattgacag gattgaa 17
<210> 944
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 944
caaacattga caggatt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 945
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 946
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 947
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 948
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 949
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 953
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 954
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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acaatatatg ttaataa 17
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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atttcgagac aaaaata 17
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 959
aaaattattt cgagaca 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 960
taaaaaatta tttcgag 17
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 961
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 962
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 963
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 964
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 970
tatttattgt cagaaag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 971
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 972
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 974
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 983
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 984
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 985
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 986
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 989
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 992
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 993
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 994
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 995
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 998
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 999
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1000
tgctaatgtg tcttatg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1001
atgtgctaat gtgtctt 17
<210> 1002
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1002
aatatgtgct aatgtgt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1003
tgctaatatg tgctaat 17
<210> 1004
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1004
atgtgctaat atgtgct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1005
tgaatgtgct aatatgt 17
<210> 1006
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1006
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1007
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1008
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<210> 1009
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1009
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1010
ttctctcaga gccttga 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1011
cattctctca gagcctt 17
<210> 1012
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1012
cacattctct cagagcc 17
<210> 1013
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1013
ccacattctc tcagagc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1014
taaaggcatt tcctgta 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1015
ggcaacattt aaaggag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1016
gaaatgacta tgcccca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1018
tgtagtagtc tctcttc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1019
tgtttaagtg tttggtc 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1020
ggactggatt gatcctc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1021
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<210> 1022
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1022
cctggatcac accagaa 17
<210> 1023
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1023
gttcctggat cacacca 17
<210> 1024
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1024
gctgttcctg gatcaca 17
<210> 1025
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1025
acagctgttc ctggatc 17
<210> 1026
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1026
aagacagctg ttcctgg 17
<210> 1027
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1027
tggaagacag ctgttcc 17
<210> 1028
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1028
agctggaaga cagctgt 17
<210> 1029
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1029
cagagctgga agacagc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1030
tctttcagag ctggaag 17
<210> 1031
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1031
cctgagtccc tctgctt 17
<210> 1032
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1032
taatctctca gcccttg 17
<210> 1033
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1033
ccaccctagc ggacccc 17
<210> 1034
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1034
ccagaagaag gctaaca 17
<210> 1035
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1035
ggcattaaaa atttagc 17
<210> 1036
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1036
tttacaccac actggaa 17
<210> 1037
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1037
ctttacacca cactgga 17
<210> 1038
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1038
cctttacacc acactgg 17
<210> 1039
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1039
acctacatag agaacac 17
<210> 1040
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1040
ggcaaaatta aaaatct 17
<210> 1041
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1041
ttatacacat cacaggg 17
<210> 1042
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1042
aaggtggaac tttagga 17
<210> 1043
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1043
gactcttact gctatag 17
<210> 1044
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1044
tgatagcatc actgcag 17
<210> 1045
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1045
aactcatcaa ttttttc 17
<210> 1046
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1046
gtaaccaata aaaaatt 17
<210> 1047
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1047
gttgtttgta gacacag 17
<210> 1048
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1048
tgtttatgac taccttc 17
<210> 1049
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1049
attttttact aatcagg 17
<210> 1050
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1050
gtcatttgaa gaaattt 17
<210> 1051
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1051
gtgcatgtta tgttgac 17
<210> 1052
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1052
ttatgagtaa tctgtaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1053
gccactaaac cacacca 17
<210> 1054
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1054
gggatgatga gatcagg 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1055
ttttagctgc ccttgcc 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1056
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1057
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1058
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1059
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1060
gaatgataaa tgtttca 17
<210> 1061
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1061
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1062
ttgtttgtgc tggaact 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1063
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1064
tgcagcagtg acaacat 17
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1065
tttacagaat tatcata 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1066
cattacacat gtaataa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1067
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1068
tacgatttta gcacaaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1069
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1070
ggttttggag cctacaa 17
<210> 1071
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1071
gcaagtatat tttttat 17
<210> 1072
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1072
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1073
ctcatcttcc tcaacat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1074
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1075
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1076
gaggtcccta gaaggca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1077
tctccattag atcatca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1078
gagaaaataa agtatac 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tggtccatgg gtgcaat 17
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1080
atatgcaaat tattctc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1081
ttcccagccc aagttta 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1082
aataggtaac tttatat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1083
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1084
ggattctgct ttatttt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1085
cgacacattt aaaaaca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1086
aaagcgagat taaaaat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1087
ggatatggct gatgtct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1088
ccaatattta aatggtg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1089
gccaatattt acttatt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1090
tcatgtggaa tctaaag 17
<210> 1091
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1091
agtatgaaaa tgaagag 17
<210> 1092
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1092
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1093
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1094
attaaagggt ggtagaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1095
aatgaaccgt aatctca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1096
ctgggttaat gcctgaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1097
atctgggtta atgcctg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1098
gaaatgtcac tgttcct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1099
ggttggtatg tatttta 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1100
caaggaggtc attgtgg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1101
ctttggcaaa gaaagga 17
<210> 1102
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1102
aaatgaaagt tgttgtg 17
<210> 1103
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1103
gatatttttg ttctgcc 17
<210> 1104
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1104
gctataaata gaattaa 17
<210> 1105
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1105
tagatttctg tttcctc 17
<210> 1106
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1106
aatgcaggtg aataaaa 17
<210> 1107
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1107
caatttctag gttctat 17
<210> 1108
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1108
aactatgctg caatttc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1109
acaactatgc tgcaatt 17
<210> 1110
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1110
ttccacaact atgctgc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1111
gaccacaatt gcagaca 17
<210> 1112
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1112
gtgtgagcaa acattct 17
<210> 1113
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1113
cagtgtgagc aaacatt 17
<210> 1114
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1114
cacagtgtga gcaaaca 17
<210> 1115
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1115
ggcacagtgt gagcaaa 17
<210> 1116
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1116
aagtttctgg cacagtg 17
<210> 1117
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1117
gttcagaatt atgtcat 17
<210> 1118
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1118
tcttatgtgc acatgag 17
<210> 1119
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1119
catagtagca ttacaga 17
<210> 1120
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1120
tcaggcagtg gcttcac 17
<210> 1121
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1121
taaaaaaagt tgttcat 17
<210> 1122
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1122
cactcaagtg tttaaaa 17
<210> 1123
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1123
tgtgacctgt gcttgtt 17
<210> 1124
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1124
cctgtgacct gtgcttg 17
<210> 1125
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1125
tgcctgtgac ctgtgct 17
<210> 1126
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1126
gttgcctgtg acctgtg 17
<210> 1127
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1127
tattagacac ttaaggg 17
<210> 1128
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1128
tcaatcttaa atttttc 17
<210> 1129
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1129
gtactttccc acctaga 17
<210> 1130
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1130
tctcagagac cacagct 17
<210> 1131
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1131
ttgttctcag agaccac 17
<210> 1132
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1132
tattgttctc agagacc 17
<210> 1133
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1133
catattgttc tcagaga 17
<210> 1134
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1134
actattaacc actgatc 17
<210> 1135
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1135
gttgcagtcc acagaat 17
<210> 1136
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1136
taaagataag tatctca 17
<210> 1137
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1137
aaaacaaacc taagtca 17
<210> 1138
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1138
aaaagctaac agcctat 17
<210> 1139
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1139
ttaaattgat gagatgt 17
<210> 1140
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1140
gtattctttg cattagt 17
<210> 1141
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1141
taaaagtgta cattatt 17
<210> 1142
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1142
ctcaaggcaa agctgta 17
<210> 1143
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1143
tgccactata agcagtc 17
<210> 1144
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1144
ttcaagccca tgccctc 17
<210> 1145
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1145
atccagtaga gtgagag 17
<210> 1146
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1146
tcatccagta gagtgag 17
<210> 1147
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1147
gacatcatcc agtagag 17
<210> 1148
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1148
tgaatacatt gtcttaa 17
<210> 1149
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1149
attgaataca ttgtctt 17
<210> 1150
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1150
taattgaata cattgtc 17
<210> 1151
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1151
cataattgaa tacattg 17
<210> 1152
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1152
tgagtagcta tggttta 17
<210> 1153
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1153
tctttgtgtt atacaat 17
<210> 1154
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1154
cctctttgtg ttataca 17
<210> 1155
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1155
tccctctttg tgttata 17
<210> 1156
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1156
tttccctctt tgtgtta 17
<210> 1157
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1157
tacatacaat attaagg 17
<210> 1158
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1158
aaaagaatgg attctga 17
<210> 1159
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1159
aaggaaaaac tctgccc 17
<210> 1160
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1160
tcaccccaag gcatttg 17
<210> 1161
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1161
acaccctgat tcccaag 17
<210> 1162
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1162
gtgtgagcaa acattca 17
<210> 1163
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1163
gtcacagtgt gagcaaa 17
<210> 1164
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1164
gggaagtatt agtggaa 17
<210> 1165
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1165
gctgaaaata tgaaaca 17
<210> 1166
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1166
acttctagca ctatttt 17
<210> 1167
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1167
ttgtgcattt attccac 17
<210> 1168
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1168
gactgtaatc taggacc 17
<210> 1169
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1169
tgacttttga atcagtc 17
<210> 1170
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1170
gagcgattct cctggtt 17
<210> 1171
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1171
cacagtccat aatattg 17
<210> 1172
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1172
tttttgttaa tagttct 17
<210> 1173
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1173
gctttctcag agcccaa 17
<210> 1174
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1174
atctctctac catgtga 17
<210> 1175
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1175
gtggataaag tacatta 17
<210> 1176
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1176
aaatggtatt cagagat 17
<210> 1177
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1177
ttttctccta aagcctt 17
<210> 1178
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1178
cagatttcca gcacact 17
<210> 1179
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1179
ccttcttagt ggtaaga 17
<210> 1180
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1180
aattacagtg taggtaa 17
<210> 1181
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1181
ataagaggtc actggat 17
<210> 1182
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1182
aaggaaacag tctacat 17
<210> 1183
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1183
ctatcatgat aagtata 17
<210> 1184
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1184
tgtggttctg cccatct 17
<210> 1185
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1185
gcctaaacat tttactt 17
<210> 1186
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1186
gaagtttctg aagaaat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1187
ttttcagtag atttgac 17
<210> 1188
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1188
gctatgaccc tcaagcc 17
<210> 1189
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1189
aatagagcaa aatttcg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1190
ataatcaaac aaaaggg 17
<210> 1191
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1191
aaagttcaat gctgtgt 17
<210> 1192
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1192
gaaatgggca tgtaaac 17
<210> 1193
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1193
caaaatacaa tgttcaa 17
<210> 1194
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1194
attcttctat cctagaa 17
<210> 1195
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1195
attatcatgg ttgccca 17
<210> 1196
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1196
atgagatctt tttgcat 17
<210> 1197
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1197
aagcaagttg tccatgg 17
<210> 1198
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1198
tgttggagtt tacaatt 17
<210> 1199
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1199
ctcactagcc ctgtgac 17
<210> 1200
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1200
tctctttcat gggtatt 17
<210> 1201
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1201
gtcattttaa taagtgt 17
<210> 1202
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1202
caattaaata aacctct 17
<210> 1203
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1203
tatggtgata tggttag 17
<210> 1204
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1204
ccatgtgttt ttgtggc 17
<210> 1205
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1205
caaaggtata aggtcat 17
<210> 1206
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1206
agcttgtatt tttgaaa 17
<210> 1207
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1207
cgcatctgtc tttcttt 17
<210> 1208
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1208
taggacaggt gaaataa 17
<210> 1209
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1209
agttattaga ataacac 17
<210> 1210
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1210
aataaaatgt cttaatc 17
<210> 1211
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1211
actcaaaaaa gaagaat 17
<210> 1212
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1212
gttttctctg tattggc 17
<210> 1213
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1213
tggcctagtg gttataa 17
<210> 1214
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1214
cacaaagagg aaacagg 17
<210> 1215
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1215
acatttttta actggat 17
<210> 1216
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1216
aggctaaatt ttaataa 17
<210> 1217
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1217
tagcctttca tagtacg 17
<210> 1218
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1218
aagaggaaaa gcttgga 17
<210> 1219
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1219
aaaaattctg gtgccaa 17
<210> 1220
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1220
aagctaaact accgctg 17
<210> 1221
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1221
gaatttcctg gatgctc 17
<210> 1222
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1222
agattccagc agagatt 17
<210> 1223
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1223
acagattcca gcagaga 17
<210> 1224
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1224
gaacagattc cagcaga 17
<210> 1225
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1225
gtgaacagat tccagca 17
<210> 1226
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1226
atctgtaaga agtttag 17
<210> 1227
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1227
tgagaaattt tatgggt 17
<210> 1228
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1228
tcattcaaaa ccatcct 17
<210> 1229
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1229
gatcacactg cttatag 17
<210> 1230
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1230
caagttgatg gcatata 17
<210> 1231
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1231
gtgtaccaac ctcaagt 17
<210> 1232
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1232
taagtaaata cctaggg 17
<210> 1233
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1233
gatttgtgcc tggcatc 17
<210> 1234
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1234
tgcctctacc tccagca 17
<210> 1235
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1235
gatgcctcta cctccag 17
<210> 1236
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1236
ctgatgcctc tacctcc 17
<210> 1237
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1237
tatcacaact acattgt 17
<210> 1238
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1238
ggcctcctgc tgcagca 17
<210> 1239
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1239
gcactcattt taaatgt 17
<210> 1240
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1240
tggtaactta ggacaag 17
<210> 1241
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1241
ttctctggac ctcttaa 17
<210> 1242
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1242
acttctctgg acctctt 17
<210> 1243
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1243
ttacttctct ggacctc 17
<210> 1244
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1244
tcaatacaac ttaattc 17
<210> 1245
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1245
ttgggctgga agcagtg 17
<210> 1246
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1246
aagatatgca gagggtt 17
<210> 1247
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1247
tggtctaact gtgttgc 17
<210> 1248
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1248
gtttatggac tttttaa 17
<210> 1249
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1249
ttttgtactt tatggaa 17
<210> 1250
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1250
acttctcctt caattaa 17
<210> 1251
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1251
aaaatttttg cacactt 17
<210> 1252
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1252
gccaaatcaa tggatga 17
<210> 1253
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 1254
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1254
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1255
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1256
ttatctgttg ctatgtg 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1257
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1259
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1262
ctttcacaca tctctaa 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1270
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1274
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1276
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1303
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1304
cccacatata ctacttg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1306
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1308
cagtgccaaa gtaagag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1309
tgaatccatt tgtccag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1310
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1312
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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caacagaccc tttcaat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1315
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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aggtaattct aatttta 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1323
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1324
tctcaactgc ctgagta 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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catgtcagct ttttagt 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1329
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1330
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gttgagaatt tttcatt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1332
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1334
tcctgaatta aaaattt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1335
gctaagcaca aacaatt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gaactctgta gtcagaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1337
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<210> 1338
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1338
aatagaactc tgtagtc 17
<210> 1339
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1339
tgaatagaac tctgtag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1340
acacagagca cttctta 17
<210> 1341
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1341
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1342
tatcagtcta ttaagaa 17
<210> 1343
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1343
aagtttctca gagcctg 17
<210> 1344
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1344
aatacagaag tctattc 17
<210> 1345
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1345
cattgaataa aaatttg 17
<210> 1346
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1346
caggtataaa atttttt 17
<210> 1347
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1347
ggtgttaatc acttgaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1348
tcttgaagct agttggg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1349
agggcaacta accaaca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1350
gtggatactt agtatca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1351
ctctctcagt tgtaggt 17
<210> 1352
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1352
aaagtatgct gtgttct 17
<210> 1353
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1353
gtacccggca cttttcc 17
<210> 1354
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1354
tctagaaaag ctctctt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1355
actctagaaa agctctc 17
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<211> 17
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ttttcaagag cttttct 17
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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atactttctc tgcataa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1442
tagctatagt gcaatgg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ctggaattcc agaaaaa 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1445
tcttcttttg cagagat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tagagcatta agaacat 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tatccatttt ccagtta 17
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<211> 17
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ccagggtgct atacaaa 17
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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caccacatta attaaac 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1454
taattaataa tcatctt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ttctggctga ctgaatt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tggcttctgg ctgactg 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tgtggcttct ggctgac 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1458
ggcttttaac aaaacaa 17
<210> 1459
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1459
ataattcaag tcaggga 17
<210> 1460
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1460
ccataattca agtcagg 17
<210> 1461
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1461
tgccataatt caagtca 17
<210> 1462
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1462
actgccataa ttcaagt 17
<210> 1463
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1463
taatattgtg accactt 17
<210> 1464
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1464
taagactatt gctttgg 17
<210> 1465
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1465
cataatagat gagttaa 17
<210> 1466
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1466
ttcagttttg tggcggg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1467
attacattaa aaggtgg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1468
ccaccgtcac tgcatac 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1469
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1470
tttccagtgc tagtatt 17
<210> 1471
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1471
aatgagatga aaattga 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1472
agctagtttg taaacaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1473
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1474
ctgttaatca ccccttt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1475
cacaatacag agcagag 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1476
agaagtcaga cttcagg 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1477
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1478
gttgagtctg agatgcc 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1479
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1480
tcttgcactg attcctc 17
<210> 1481
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1481
agataagaag caaatgc 17
<210> 1482
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1482
gaatgggcgg atcacaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1483
gattatttta agcactt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1484
agaaaaaggg catttaa 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1485
tgcaatgtgt aggtggg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1486
acttttaagg catccat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1487
ccctcccaac aatttca 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1488
ctttccatta ttgttct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggaaatgttt atatata 17
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1490
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1491
gataatgggc taggtgt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1492
tggaatatct ttgctta 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1493
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1494
gagataaaga gtctgct 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1495
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1496
tgactgaata agacatt 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1497
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<210> 1498
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1498
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1499
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1500
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1501
ctggatcact tgggaat 17
<210> 1502
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1502
tgttctaatt aaaaagt 17
<210> 1503
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1503
actttacaac aagataa 17
<210> 1504
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1504
tgatacatta taataca 17
<210> 1505
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1505
gggaaagtat agttatg 17
<210> 1506
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1506
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1507
tcttgaggtc ataaatc 17
<210> 1508
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1508
aaatgaaggc gatagac 17
<210> 1509
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1509
ctaaaaaaga actttga 17
<210> 1510
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1510
tgtgtgatca actttca 17
<210> 1511
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1511
agtaagcttc aattggt 17
<210> 1512
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1512
aggtttcatc aattatc 17
<210> 1513
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1513
agtgtcttgt taagtat 17
<210> 1514
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1514
gaatttacat aatcttt 17
<210> 1515
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1515
ctttttaaat aaacctg 17
<210> 1516
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1516
gaatagctgt agacttt 17
<210> 1517
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1517
taccaatata acaaatg 17
<210> 1518
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1518
tatttactgt ttcataa 17
<210> 1519
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1519
tcaggtgtcc tagtggg 17
<210> 1520
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1520
gcaaccccaa aatacta 17
<210> 1521
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1521
gtgtgatgat atattgc 17
<210> 1522
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1522
acaagacaaa gaatacg 17
<210> 1523
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1523
gttctcctat agtccca 17
<210> 1524
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1524
actagggatg acagcac 17
<210> 1525
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1525
ttcttgctta tatcaat 17
<210> 1526
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1526
gcagtaatgg aacagcg 17
<210> 1527
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1527
attttgatat ggaccag 17
<210> 1528
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1528
tgctgagaag tttccta 17
<210> 1529
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1529
tgcccttttt ataaact 17
<210> 1530
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1530
agcctaaagg gacttgg 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1531
agactgagac tatacat 17
<210> 1532
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1532
gtctatatta tagatac 17
<210> 1533
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1533
ttacaatgaa accccat 17
<210> 1534
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1534
tttactattt aggaaat 17
<210> 1535
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1535
aagtaagaag cacaaaa 17
<210> 1536
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1536
aacttgcaag ttgtcca 17
<210> 1537
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1537
gatttcccta actttcc 17
<210> 1538
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1538
atgtctcctc ttctgtt 17
<210> 1539
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1539
gtaacctggc cactttg 17
<210> 1540
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1540
tgtctgtgtg agacagt 17
<210> 1541
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1541
atcataatga agaaatg 17
<210> 1542
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1542
tgcctttgct tctgata 17
<210> 1543
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1543
atatcaggat tctgctt 17
<210> 1544
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1544
gatgctctaa ttctcag 17
<210> 1545
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1545
cactctttca gagctgg 17
<210> 1546
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1546
ccacactctt tcagagc 17
<210> 1547
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1547
acaccacact ctttcag 17
<210> 1548
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1548
tttacaccac actcttt 17
<210> 1549
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1549
ctttacacca cactctt 17
<210> 1550
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1550
tcctttacac cacactc 17
<210> 1551
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1551
accacactca cttccgc 17
<210> 1552
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1552
tacaccacac tcacttc 17
<210> 1553
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1553
ctttacacca cactcac 17
<210> 1554
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1554
cactacatag agaacac 17
<210> 1555
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1555
agccactaca tagagaa 17
<210> 1556
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1556
ctcagccact acataga 17
<210> 1557
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1557
cttctcagcc actacat 17
<210> 1558
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1558
ggtcttctca gccacta 17
<210> 1559
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1559
tccttgccca actggtc 17
<210> 1560
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1560
ccttccttgc ccaactg 17
<210> 1561
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tacccttcct tgcccaa 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1562
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1563
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1564
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1565
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1662
gaaagtcctt tcatgaatac 20
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<211> 20
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<220>
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1664
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1665
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1666
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1672
tttgtcactt gctctttggt 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ttcctccaag tttctggcac 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gttgttcaga attatgtcat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tcatttgtcc tttaactagt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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taaaaatatg gatcaaaaga 20
<210> 1762
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1762
tgtgcacttt taacctgttt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1764
atagaccaag tgttctagtg 20
<210> 1765
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1765
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1766
caggcagtgg cttcacagtt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1767
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1768
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1769
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1770
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1771
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1772
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1773
tgacctgtgc ttgtttgtga 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1774
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1804
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ttaaaatcta tttgatttca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1844
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1845
tgttagtata cctttgtagg 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tgtctgcatt atcttatttc 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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aacggcatgt tcagtgatgc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1854
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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caaatgaact tgggaggagg 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1862
tgaagtatta gagaggatca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1863
ctcggacgga agtgaaggca 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1864
gctcacttcc tgtcaccccc 20
<210> 1865
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1966
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2026
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 2064
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2068
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2069
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2070
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tctcttgatc ttttcatcat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cgatggagta cctaccaact 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2157
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gtttgtattt tggatgcttc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2162
ggtttgtatt ttggatgctt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tggtttgtat tttggatgct 20
<210> 2164
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2164
atggtttgta ttttggatgc 20
<210> 2165
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2165
gatggtttgt attttggatg 20
<210> 2166
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2166
acgacatttt cttgcctctt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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atgctttcac ttgaaaaaaa 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2168
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2169
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2170
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2171
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2172
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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caatagcttg ccaaaaattc 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2224
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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taaataacat gaataagacc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ttttacacat aagcatatat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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caatatattt attaggagaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tcataaatca gtcctctata 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tttcggcaga attccagaga 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gactatcaat cggtacttat 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gatcttagaa attcatttag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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aagttgtgcg actttgggca 20
<210> 2266
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tatcatcagc agaacataga 20
<210> 2267
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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taaatattgt tttttctaag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2268
gacacattta tattagatgt 20
<210> 2269
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2270
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<211> 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2271
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2272
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2366
gacagacttt ctgtgtggta 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2367
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<210> 2368
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2368
cagacagact ttctgtgtgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2369
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ttcagacaga ctttctgtgt 20
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2372
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ttgaaatttt ccagctaaaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cttgaaattt tccagctaaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 2463
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2469
aatacaatct atcagcatta 20
<210> 2470
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2470
aattttggag gaatttattt 20
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<400> 2471
ttgtgcttca ataataccaa 20
<210> 2472
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2472
tgggtttcat ggtgttagct 20
<210> 2473
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2473
gtaggctcag tgcaaactct 20
<210> 2474
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2474
agtcttttta cattataata 20
<210> 2475
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2475
taacagattt gtggtgaaaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2476
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2477
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2478
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2484
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2494
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2509
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2510
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2512
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2514
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2516
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2519
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2520
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2521
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2522
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<210> 2523
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2523
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<210> 2524
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2524
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<210> 2525
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2525
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<210> 2526
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2526
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2527
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2528
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<210> 2529
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2529
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2530
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2531
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2532
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2533
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2534
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2535
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2536
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2537
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2540
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2541
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2542
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2543
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2547
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2550
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2553
attaggtaga ttttttttaa 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2554
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2557
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 2559
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gactacatgt cctttaaatg 20
<210> 2563
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 2564
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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aaatatatgt gtaaatacac 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ctcccattct ctctctctac 20
<210> 2569
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2569
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<210> 2570
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2570
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<210> 2571
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2571
tcctgccacc acacccacta 20
<210> 2572
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
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<400> 2572
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2573
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2574
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2575
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2576
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tttgagcttg accaactagg 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2653
gctgcaagca cacctgcctt 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gagtatcatg attttcttgc 20
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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caagcctgcc agtcttttga 20
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ctgtatataa ttttttcaac 20
<210> 2670
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2670
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<210> 2671
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gaatttaaag aggaataaaa 20
<210> 2672
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2672
aatttcatta tgattatcgc 20
<210> 2673
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tcttcaaacc ttttgaccaa 20
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<211> 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2674
gaaataaatt gttcattttg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2675
gaaaaaatag tttattataa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2676
tatatgattt tttgcaaggg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2677
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2678
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2679
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gattatcaag aaagataatg 20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 2772
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 2773
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2773
agactgagac tatacatatt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
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ctacatagag aacac 15
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 2797
gcctacatag agaac 15
Claims (80)
10-30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물로서, 여기서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전체 핵염기 서열에 걸쳐 측정될 때 서열번호 1-6의 핵염기 서열 중 임의의 것에 대해 적어도 80% 상보적인 핵염기 서열을 가지고, 그리고 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당, 당 대용체, 및 변형된 뉴클레오사이드간 연결로부터 선택된 적어도 하나의 변형을 포함하는, 올리고머 화합물.
10-30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 서열번호 2193, 1703, 28-1702, 1704-2192, 및 2194-2793 중 임의의 것의 적어도 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
10-30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 하기의 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 연속 핵염기에 상보적인 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
(i) 서열번호 2의 핵염기 50915-50943의 동일한 길이 부분;
(ii) 서열번호 2의 핵염기 19630-19656의 동일한 길이 부분;
(iii) 서열번호 2의 핵염기 28451-28491의 동일한 길이 부분;
(iv) 서열번호 2의 핵염기 48712-48760의 동일한 길이 부분;
(v) 서열번호 2의 핵염기 23279-23315의 동일한 길이 부분;
(vi) 서열번호 2의 핵염기 20964-21018의 동일한 길이 부분;
(vii) 서열번호 2의 핵염기 22454-22477의 동일한 길이 부분;
(viii) 서열번호 2의 핵염기 72294-72321의 동일한 길이 부분;
(ix) 서열번호 2의 핵염기 20549-20581의 동일한 길이 부분; 또는
(x) 서열번호 2의 핵염기 27412-27432의 동일한 길이 부분.
(i) 서열번호 2의 핵염기 50915-50943의 동일한 길이 부분;
(ii) 서열번호 2의 핵염기 19630-19656의 동일한 길이 부분;
(iii) 서열번호 2의 핵염기 28451-28491의 동일한 길이 부분;
(iv) 서열번호 2의 핵염기 48712-48760의 동일한 길이 부분;
(v) 서열번호 2의 핵염기 23279-23315의 동일한 길이 부분;
(vi) 서열번호 2의 핵염기 20964-21018의 동일한 길이 부분;
(vii) 서열번호 2의 핵염기 22454-22477의 동일한 길이 부분;
(viii) 서열번호 2의 핵염기 72294-72321의 동일한 길이 부분;
(ix) 서열번호 2의 핵염기 20549-20581의 동일한 길이 부분; 또는
(x) 서열번호 2의 핵염기 27412-27432의 동일한 길이 부분.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전체 핵염기 서열에 걸쳐 측정될 때 서열번호 1-6의 핵염기 서열 중 임의의 것에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 상보적인 핵염기 서열을 갖는, 올리고머 화합물.
청구항 4에 있어서,
(i) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 243, 1601-1603, 및 2188, 2189, 2190, 2191, 2192, 2193, 2194, 2195, 2196 및 2197의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(ii) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1103, 1700, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706 및 1707의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(iii) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1168, 1882, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1888, 1889, 1890, 1891, 1892 및 1893의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(iv) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 471, 1585-1588, 및 2157-2166의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(v) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 164, 1130-1133, 및 1797-1810의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(vi) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 391, 468, 1112-1116, 및 1723-1741의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(vii) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 88, 1123-1126, 및 1778-1782의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(viii) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1323 및 2345-2353의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(ix) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 314 및 1107-1110의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(x) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 468, 1113-1114, 및 1163의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
(i) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 243, 1601-1603, 및 2188, 2189, 2190, 2191, 2192, 2193, 2194, 2195, 2196 및 2197의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(ii) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1103, 1700, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706 및 1707의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(iii) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1168, 1882, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1888, 1889, 1890, 1891, 1892 및 1893의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(iv) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 471, 1585-1588, 및 2157-2166의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(v) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 164, 1130-1133, 및 1797-1810의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(vi) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 391, 468, 1112-1116, 및 1723-1741의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(vii) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 88, 1123-1126, 및 1778-1782의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(viii) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 1323 및 2345-2353의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(ix) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 314 및 1107-1110의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하거나;
(x) 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 468, 1113-1114, 및 1163의 적어도 12개의 연속 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 6에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 7에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 8에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2'-4' 브릿지를 갖는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하며, 여기서, 상기 2'-4' 브릿지는 -O-CH2-; 및 -O-CH(CH3)-으로부터 선택되는, 올리고머 화합물.
청구항 6 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 10에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2'-MOE 변형된 당 또는 2'-OMe 변형된 당을 포함하는 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 6 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 당 대용체를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 12에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 모르폴리노 및 PNA로부터 선택된 당 대용체를 포함하는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하는 당 모티프를 갖는, 올리고머 화합물:
1-5개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
6-10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
1-5개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역; 여기서,
각각의 상기 5'-영역 뉴클레오사이드 및 각각의 상기 3'-영역 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하며, 각각의 상기 중심 영역 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
1-5개의 연결된 5'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 5'-영역;
6-10개의 연결된 중심 영역 뉴클레오사이드로 이루어진 중심 영역; 및
1-5개의 연결된 3'-영역 뉴클레오사이드로 이루어진 3'-영역; 여기서,
각각의 상기 5'-영역 뉴클레오사이드 및 각각의 상기 3'-영역 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함하며, 각각의 상기 중심 영역 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 15에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 변형된 뉴클레오사이드간 연결인, 올리고머 화합물.
청구항 15 또는 16에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결인, 올리고머 화합물.
청구항 15 또는 17에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 15, 17 및 18 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결 또는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결인, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 20에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸 시토신인, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12-30, 12-22, 12-20, 14-20, 15-25, 16-20, 18-22 또는 18-20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 17 또는 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 접합체 모이어티 및 접합체 링커를 포함하는 접합체 그룹을 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 25에 있어서, 상기 접합체 그룹은 1-3개의 GalNAc 리간드를 포함하는 GalNAc 클러스터를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 25 또는 26에 있어서, 상기 접합체 링커는 단일 결합으로 이루어진, 올리고머 화합물.
청구항 26에 있어서, 상기 접합체 링커는 절단 가능한 것인, 올리고머 화합물.
청구항 28에 있어서, 상기 접합체 링커는 1-3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 25 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되는, 올리고머 화합물.
청구항 25 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되는, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 말단 그룹을 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 단일 가닥 올리고머 화합물인, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 28 및 30 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 링커-뉴클레오사이드를 포함하지 않는, 올리고머 화합물.
청구항 1 내지 32 및 34 중 어느 한 항의 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스.
청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 올리고머 화합물 또는 청구항 35의 올리고머 듀플렉스를 포함하거나 이로 이루어진 안티센스 화합물.
청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 올리고머 화합물 또는 청구항 35의 올리고머 듀플렉스 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 1887)
또는 이의 염.
(서열번호 1887)
또는 이의 염.
하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 2166)
또는 이의 염.
(서열번호 2166)
또는 이의 염.
하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 2193)
또는 이의 염.
(서열번호 2193)
또는 이의 염.
하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 1639)
또는 이의 염.
(서열번호 1639)
또는 이의 염.
하기 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드:
(서열번호 1703)
또는 이의 염.
(서열번호 1703)
또는 이의 염.
청구항 38 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식의 나트륨 염인, 변형된 올리고뉴클레오타이드.
청구항 38 내지 42 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드의 키랄적으로 풍부한 집단으로서, 상기 집단은 특정 입체화학 배열을 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
청구항 44에 있어서, 상기 집단은 (Sp) 배열을 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
청구항 44에 있어서, 상기 집단은 (Rp) 배열을 갖는 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
청구항 44에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에서 특정한 독립적으로 선택된 입체화학 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단
청구항 47에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에서 (Sp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
청구항 47에 있어서, 상기 집단은 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에서 (Rp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
청구항 47에 있어서, 상기 집단은 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결에서 (Rp) 배열 및 나머지 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 각각에서 (Sp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
청구항 44 또는 47에 있어서, 상기 집단은 5'에서 3' 방향으로 Sp, Sp, 및 Rp 배열에서 적어도 3개의 연속 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄적으로 풍부한 집단.
청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 올리고머 화합물의 키랄적으로 풍부한 집단으로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위인, 키랄적으로 풍부한 집단.
청구항 38 내지 42 중 어느 한 항의 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 53에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 희석제는 인공 뇌척수액인, 약제학적 조성물.
청구항 52에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 본질적으로 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 인공 뇌척수액으로 이루어진, 약제학적 조성물.
청구항 37 및 53 내지 55 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
SNCA와 관련된 질환을 갖거나 이의 발병 위험이 있는 개체에게 치료학적 유효량의 청구항 37 및 53 내지 55 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계; 및 이로써 SNCA와 관련된 질환을 치료하는 단계를 포함하는, SNCA와 관련된 질환을 치료하는 방법.
청구항 57에 있어서, SNCA와 관련된 질환은 신경퇴행성 질환인, 방법.
청구항 58에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 루이소체 치매, 확산성 루이소체병, 순수 자율신경계 부전, 다계통 위축증, 신경병증 고셔병 및 알츠하이머병 중 임의의 것인, 방법.
청구항 58에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환의 적어도 하나의 증상 또는 특징이 개선되는 것인, 방법.
청구항 60에 있어서, 상기 증상 또는 특징은 운동 기능장애, 알파-시누클레인의 응집, 신경퇴행, 인지 저하 및 치매 중 임의의 것인, 방법.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
mCes Aeo Geo Aeo mCes Tds Gds Tds Ads Ads Tds mCds Tds Ads Gds Geo Aeo mCes mCes mCe (서열번호1887); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5'-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
mCes Aeo Geo Aeo mCes Tds Gds Tds Ads Ads Tds mCds Tds Ads Gds Geo Aeo mCes mCes mCe (서열번호1887); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5'-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
Aes mCeo Geo Aeo mCes Ads Tds Tds Tds Tds mCds Tds Tds Gds mCds mCeo Teo mCes Tes Te (서열번호2166); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5'-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
Aes mCeo Geo Aeo mCes Ads Tds Tds Tds Tds mCds Tds Tds Gds mCds mCeo Teo mCes Tes Te (서열번호2166); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5'-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
Ges Teo Teo Teo Tes mCds Ads Tds mCds Ads Ads Tds Ads Tds mCds Teo Geo mCes Aes Ae (서열번호2193); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
Ges Teo Teo Teo Tes mCds Ads Tds mCds Ads Ads Tds Ads Tds mCds Teo Geo mCes Aes Ae (서열번호2193); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
Tes Geo Aes Aes Tes Tds mCds mCds Tds Tds Tds Ads mCds Ads mCds mCes Aeo mCes Aes mCe (서열번호1639); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
Tes Geo Aes Aes Tes Tds mCds mCds Tds Tds Tds Ads mCds Ads mCds mCes Aeo mCes Aes mCe (서열번호1639); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물:
Aes mCeo Aes Ges Aes Tds Ads Tds Tds Tds Tds Tds Gds Tds Tds mCeo Teo Ges mCes mCe (서열번호1703); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
Aes mCeo Aes Ges Aes Tds Ads Tds Tds Tds Tds Tds Gds Tds Tds mCeo Teo Ges mCes mCe (서열번호1703); 여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'- MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결.
청구항 62 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진, 올리고머 화합물.
청구항 62 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 접합체 모이어티 및 접합체 링커를 포함하는 접합체 그룹을 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 68에 있어서, 상기 접합체 그룹은 1-3개의 GalNAc 리간드를 포함하는 GalNAc 클러스터를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 68 또는 69에 있어서, 상기 접합체 링커가 단일 결합으로 이루어진, 올리고머 화합물.
청구항 70에 있어서, 상기 접합체 링커는 절단 가능한 것인, 올리고머 화합물.
청구항 71에 있어서, 상기 접합체 링커는 1-3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 68 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되는, 올리고머 화합물.
청구항 68 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접합체 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 부착되는, 올리고머 화합물.
청구항 62 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 말단 그룹을 포함하는, 올리고머 화합물.
청구항 62 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 단일 가닥 올리고머 화합물인, 올리고머 화합물.
청구항 62 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머 화합물은 링커-뉴클레오사이드를 포함하지 않는, 올리고머 화합물.
청구항 62 내지 66 중 어느 한 항의 올리고머 화합물을 포함하는 올리고머 듀플렉스.
청구항 62 내지 66 중 어느 한 항의 올리고머 화합물 또는 청구항 78의 올리고머 듀플렉스를 포함하거나 이로 이루어진 안티센스 화합물.
청구항 62 내지 77 중 어느 한 항의 올리고머 화합물 또는 청구항 78의 올리고머 듀플렉스 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
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