KR20200035195A - 락톤 및 폴리(프로필렌 푸마레이트)의 블록 공중합체 - Google Patents

Abstract

다양한 구현예에서, 본 발명은 마그네슘 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페녹사이드(Mg(BHT)₂(THF)₂)를 이용하여 사이클릭 에스테르의 ROP로부터 말레산 무수물 (MAn) 및 프로필렌 옥사이드 (PO)의 ROCOP로 "스위치"시켜 적층 가공 및 환자 특이적인 재생 의약에 적용하기 위한 PPF 계 블록 공중합체를 생산하는 신규의 1-포트, 확장가능한 개환 블록-순서 공중합(ROBOCOP) 기술을 사용하여 형성된 잘-정의된 생체분해가능한 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 디블록 및 트리블록 중합체를 제공한다. 이들 블록 공중합체는 완전히 재흡수될 수 있으며 3D 프린팅을 포함하는, 다수의 적용에서 광화학적으로 가교결합될 수 있다. 락톤 블록을 PPF 중합체에 첨가함으로써, 작업 온도에서 수득되는 블록 공중합체의 점도는 정밀하게 조절될 수 있으며 프린트가능한 수지 속에서 반응성 희석제의 양은 감소되거나 제거될 수 있다.

Description

락톤 및 폴리(프로필렌 푸마레이트)의 블록 공중합체

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2017년 2월 2일자로 출원된 "락톤 및 폴리(프로필렌 푸마레이트)의 블록 공중합체"라는 명칭의 미국 가특허원 일련 번호 제62/543,786호, 2017년 2월 2일자로 출원된 "Mg 촉매를 사용한 프로필렌 옥사이드 및 말레산 무수물의 작용 개시제와의 공중합 방법"이란 명칭의 미국 가특허원 제62/453,724호, 2017년 5월 3일자로 출원된, "향상된 생물활성을 위한 3D 프린팅 후 작용화 중합체 스캐폴드(scafold)"라는 명칭의 미국 가특허원 일련번호 제62/500,777호, 2017년 5월 22일자로 출원된 "작용화된 폴리(프로필렌 푸마레이트) 중합체 및 이의 제조 방법"이란 명칭의 미국 가특허원 일련 번호 제62/509,340호, 2017년 8월 7일자로 출원된 "잘 정의된 폴리(프로필렌 푸마레이트) 및 폴리(에틸렌 글리콜) 블록 공중합체의 합성 및 특성화"라는 명칭의 미국 가특허원 일련번호 제62/541,889호, 2017년 9월 22일자로 출원된 "헥산 속에서 폴리(프로필렌 푸마레이트)의 Mg 촉매된 생산"이란 명칭의 미국 가특허원 일련 번호 제62/561,722호, 및 2018년 2월 2일자로 본 출원인에 의해 본원과 함께 출원된 "마그네슘 촉매를 사용한 개환 중합으로 제조된 작용화된 폴리(프로필렌 푸마레이트) 중합체"라는 명칭의 미국 특허원의 이익을 주장하며, 이들 모두는 본원에 이의 전문이 참고로 포함된다.

공동 연구 계약에 관한 단체명

본 출원은 오하이오주 아크론(Akron) 소재의 아크론 대학과 오하이오주 아크론 소재의 21st Century Medical Technologies, Inc. 사이의 공동 연구 계약에 속한다.

발명의 분야

본 발명의 하나 이상의 구현예는 신규한 블록 공중합체(block copolymer) 및, 다양한 폴리(락톤) 및 폴리(프로필렌 푸마레이트) (PPF) 중합체를 합성하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 잘-정의된 생분해가능한 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체 및 이를 제조하고 작용화하기 위한 확장가능한 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

지방족 폴리에스테르는 이들의 손쉬운 가수분해성 분해, 생체적합성, 및 재생가능한 근본적인 전구체의 결과로서 석유계 제품 및 생의학 장치용의 전문화된 물질에 대한 지속가능한 대체제용으로 집중적으로 연구되어 온 유일한 부류의 물질이다. 지방족 폴리에스테르를 수득하기 위한 가장 일반적인 합성 방법들 중 하나는 락톤의 개환 중합(ROP)이며, 이는 분자량, 분자량 분포의 손쉬운 조절을 제공하며, 소-분자 부산물(small-molecule byproduct)이 생산되지 않는다는 점에서 경제적인 원자이다. 그러나, 락톤 단량체 계열내 제한된 작용적 다양성 및 중합 후 변형에 대해 거의 없는 선택사항은 포장 및 수동적인 생체의학 장치에서 적은 예에 대한 상업적 사용으로 제한되어 왔다. 지난 수년 동안 실질적인 관심을 끌어온 지방족 폴리에스테르에 대한 대안적 쇄-성장 경로는 에폭사이드 및 무수물의 개환 공중합이다. 2개의 명백한 단량체 종의 도입은 락톤의 ROP에 의해 접근 불가능한 특성 및 기능성의 조율을 허용하였다.

접근가능한 중합체 및 이들의 관련 특성의 범위를 추가로 확장시키기 위하여, 지방족 테르폴리에스테르의 합성이 최근에 특히 관심을 이끌고 있다. 혼합된 단량체 공급물의 사용은 중합체 특성의 범위를 확장시킬 잠재능을 가지지만, 이는 또한 순서 선택성(sequence selectivity)에 대한 필요성을 도입한다. 특히, 폴리에스테르의 블록 공중합체는 의약, 나노기술, 석판 인쇄술, 포토닉스(photonics), 및 전자공학에서의 적용이 발견되었다. 실증적 반응성 비를 기준으로 한 다수의 1-포트(one-pot) ROP 시스템을 이용하여 락톤으로부터 블록 공중합체를 생산하여 왔으며, 역학적 제어에 의존한 몇가지 1-포트 개환 공중합(ROCOP) 시스템이 특히, 에폭사이드, 무수물, 및 카보네이트를 사용하여 블록 순서(sequencing)를 수득하기 위해 보고되어 왔다. 블록 공폴리에스테르를 생산하는 다른 방법은 ROP 및 ROCOP를 연결하는 것을 포함하며, 당해 기술은 전형적으로 순차적인 첨가 및 나란한 촉매작용(tandem catalysis)에 의존한다. 예를 들면, 금속 살렌 촉매(metal Salen catalyst)가 1-포트 공정에서 물 및 락타이드 ROP에 대한 오가노-촉매의 첨가에 의한 쇄 전달 전에 CO₂를 사용하여 에폭사이드의 ROCOP를 위해 사용되어 왔다(참고: 예컨대, Wu, G-P,; Darensbourg, D. J.; Mechanistic Insights into Water-Mediated Tandem Catalysis of Metal-Coordination CO₂/Epoxide copolymerization and Organocatalytic Ring-Opening Polymerization: One-Pot, Two Steps, and Three Catalysis Cycles for Triblock Copolymers Synthesis. Macromolecules, 2016, 49 (3), pp 807-814, 이의 개시내용은 본원에 이의 전문이 참고로 포함된다). 그러나, 2회의 명백한 중합 주기를 연결시켜 수득된 화학적 복잡성에도 불구하고, 2개의 별개의 촉매의 필요성은 비용을 증가시키므로 산업적 실행가능성을 제한한다.

이에 촛점을 맞추어, "스위치(switch)" 촉매 시도가 개발되어 ROP 및 ROCOP가 균질한, 디-아연 촉매(di-zinc catalyst)를 사용한 1-포트 시스템에서 조합되는 순서 정의된 블록 공중합체를 생산하였다. 표준 삼원공중합과는 달리, 이들 "스위치" 방법은 단일 촉매를 사용한 명백한 중합 주기 사이의 기계적 스위치(mechanistic switch)를 포함한다. 당해 방법을 사용하여, 교호하는 폴리카보네이트 블록 및 락톤 단독중합체 블록으로 구성된 중합체가 사이클로헥산 옥사이드(CHO), ε-카프롤락톤(εCL), 및 CO₂의 혼합물부터 생산되었다. 이후로, 순서 정의된 블록 공중합체의 작은 라이브러리(library)가 에폭사이드, 무수물, 및 락톤 단량체와 CO₂의 수개의 상이한 조합을 사용하여 개발되었으며, 당해 방법은 에폭사이드 및 무수물의 공중합으로부터 폴리에스테르를 함유하는 보다 고 차원의 블록 공중합체의 유일한 예를 생산하기 위해 사용되어 왔다. "스위치" 촉매 시스템의 다른 예가 최근에 보고되었는데, 여기서 블록 공중합체는 β-디이미네이트 리간드에 의해 배위된 디-아연 촉매를 사용하여 CHO, CO₂, 및 β-부티롤락톤(βBL)의 혼합물로부터 합성되었다. 이들 시스템에서, CHO 및 CO₂의 선택적인 ROCOP는 βBL의 ROP 전에 일어나지만, 순서는 매우 높은 CO₂ 압력(40 atm)에 의존하였으며, 보다 낮은 압력에서 무작위 혼입이 일어났다. 그러나, 비 "스위치" 시스템이 부가적인 제작 및 재생 기계에서의 적용으로 폴리에스테르의 생산을 위해 성공적으로 개발되었다.

부가적인 제작 기술에 있어서의 진전은 환자 특이적인 스캐폴드 및 장치의 개발을 가능하도록 한다. 그러나, 이러한 진전은 특수 적용의 화학적, 기계적 및 생물학적 요건을 충족시키는 인쇄가능한 물질의 이용가능성에 크게 의존할 것이다. 3D 프린팅으로 보다 흔히 알려진, 부가적인 제작의 다양한 형태가 문헌에서 입증되었다. 융합된 침적 모델링(Fused deposition modelling: FDM)은 폴리(우레탄)(PU), 폴리(l-락트산)(PLLA) 또는 폴리(에스테르 우레아)(PEU)와 같은 압출 성형 고체 필라멘트의 자기 조립 방법(layer-by-layer method)이다. 중합체성 수지는 또한 연속적인 디지탈 광 프로세싱(cDLP)을 사용하여 인쇄할 수 있으며, 여기서 특정 영역내 광-가교결합은 고 해상도 스테레오리쏘그래피(high resolution stereolithography)를 통해 달성된다. cDLP와 같은, 스테레오리쏘그래피 방법은 사용된 물질보다는 프린터의 광원에 의해 제한되는 것들과 같은, FDM 기술과 비교하여 훨씬 더 높은 해상도를 나타내는 것으로 입증되었다. 이는 3D 스캐폴드가 생리학적 상태와 조화하도록 조절될 수 있는 조절된 다공성으로 프린트되도록 할 수 있다. 잉크젯 방법이 또한 3D 프린팅에서 입증되었으며 분말 또는 수지와 함께 사용될 수 있다.

그러나, 환자 특이적인 장치는 용이하게 기능적으로 될 수 있고 기계적 및 분해 특성 둘 다를 위해 광범위하게 조율될 수 있는 고도로 구체화된 중합체를 필요로 할 것이다. 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 폴리(l-락트산)(PLLA), 및 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF)와 같은 폴리에스테르 모두가 조직 가공 스케폴드로서 시험되었지만, 각각은 이들을 재생 기계용으로 광범위하게 사용할 수 있기 전에 열적, 기계적, 유동학적, 및 분해 특성의 조율을 필요로 한다. 더욱이, 생물학적 시스템과 상용성인 3D 스캐폴드를 생산하는데 사용되기 위해서는, 중합체가 무독성이고, 거부없이 이식될 수 있어야 하며 분해시 완전히 재흡수될 수 있어야 한다. 처음 2개의 기준은 다수의 중합체 시스템에서 달성되지만, 또한 생체재흡수가능한(bioresorbable) 비교적 아주 적은 예들이 존재한다: 폴리락타이드, 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF).

이들 예 각각은 폴리에스테르이므로, 생체내(in vivo)에서 효소적으로 또는 가수분해를 통해 분해될 수 있다. 그러나, PLLA의 신속한 분해의 결과로서, 주변 조직의 산독증 및 염증이 일반적으로 관찰된다. 역으로, 사람 체내에서 PCL의 느린 분해는 조직 복구, 특히 혈관 조직의 재생성과 관련하여 이의 사용을 제한한다. 또한, PLLA 및 PCL 둘 다를 FDM을 통해 압출하여 시험관내(in vitro) 분해될 수 있는 3D 스캐폴드를 생산할 수 있지만, 이들 물질은 단지 중간의 기계적 및 인장 특성을 나타내며, 당해 물질 속의 결함의 대부분은 침착된 층들 사이의 계면에서 관찰된다. 그리고, FDM에서 압출 노즐의 달성가능한 너비의 결과로서, 이들 중합체를 사용하여 제조된 3D 프린팅된 스캐폴드의 해상도는 제한된다.

PPF는 PPF 시스-알켄 이성체 폴리(프로필렌 말레이트)(PPM)을 생산하는 것으로 이미 보고된 프로필렌 옥사이드(PO) 및 말레산 무수물(MAn)의 개환 (공)중합(ROCOP)에 의해 형성될 수 있는 불포화된 폴리에스테르이며, 이는 낮은(60℃) 온도에서 약산을 사용하여 PPF로 전환시킬 수 있다. 유리하게는, ROCOP는 단량체(들) 대 알코올 개시제의 비의 다양성을 통해 분자량 분포 및 말단 그룹 충실성(fidelity)에 대하여 고도의 제어를 허용한다. 접촉 세포독성 검정 및 세포 배양 결과를 포함하는, ROP를 통한 PPF 합성의 최근 연구는 ROP에 의해 생산된 PPF 중합체가 무독성이며 세포가 이의 박 필름(thin film) 상에 부착되어 잘 증식함이 입증되었다.

또한, PPF는 생체내에서 분해되어 푸마르산 및 프로필렌 글리콜을 형성하며, 이는 자연적으로 배출되어, PLLA를 사용하여 규칙적으로 관찰된 주변 조직 부위의 산독증 및 염증을 유발하지 않는다. PPF는 혈관 스텐트(stent), 신경 이식, 연골, 약물 방출 비히클(vehicle), 혈관 공학, 및 골 조직 공학과 같은 다양한 의학적 적용을 위해 사용되어 왔다. 중합체 골격 내에서 불포화된 알켈의 결과로서, 물질의 기계적 특성을 강화시켜 통상의 PLLA 및 PCL에서 관찰된 것들보다 더 우수한 조율가능한 기계적 특성을 제공하기 위해 분자간 가교결합이 달성될 수 있다.

통상의 PPF 중합체는 실온에서 액체가 아니며 이들을 용매 및 가교결합제 둘 다로서 작용하는 반응성 희석액 디에틸 푸마레이트(DEF) 내로 용해시킴으로써 프린트가능한 PPF 수지로 형성되어 왔다. 이들 수지는 골(bone)과 비교가능한 압출율(compressive modulus)을 지닌 3D 스캐폴드를 생산할 수 있는 것으로 연구되고 입증되었다. 이들 시스템에서 PPF 중합체의 사용에 대한 주요 단점은 어떠한 과량의 DEF(즉, 어떠한 DEF도 PPF 중합체 쇄를 실제로 가교결합시키지 않는다)도 프린트된 구조가 생물학적 시스템에서 사용될 수 있기 전에 제거되어야 한다는 것이다.

따라서, 당해 분야에서 필요로 하는 것은 사이클릭 에스테르의 ROP를 촉매하는 것으로부터 말레산 무수물(MAn) 및 프로필렌 옥사이드(PO)의 ROCOP를 촉매하는 것까지 "스위치"함으로써 부가적인 제작 및 환자 특이적인 재생 의약에서 적용하기 위한 용매가 거의 필요없고 선행 기술의 시스템의 한계를 피하는 보다 낮은 점도의 PPF계 블록 공중합체를 생산할 수 있는 촉매를 이용하는 1-포트, 확장가능한 개환 대량 주문 공중합(one-pot, scalable ring-opening block-order copolymerization: ROBOCOP)이다.

발명의 요약

하나 이상의 구현예에서, 본 발명은 마그네슘 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페녹사이드(Mg(BHT)₂(THF)₂)를 이용하여 사이클릭 에스테르의 ROP로부터 말레산 무수물(MAn)과 프로필렌 옥사이드(PO)의 ROCOP까지 "스위치"시킴으로써 부가적인 제작 및 환자 특이적인 재생 의약에 적용하기 위한 PPF계 블록 공중합체를 생산하는 신규한 1-포트, 확장가능한 개환 대량주문 공중합(ROBOCOP) 기술을 사용하여 형성된 잘 정의된 생체분해가능한 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체를 제공한다. 이들 블록 공중합체는 완전히 재흡수 가능하며 PPF 계 물질은 이들이 3D 프린팅을 포함하는, 다수의 적용에서 가교결합된 광화학물질일 수 있다는 점에서 유일하다. 특이한 락톤 블록의 유형 및 조성은 특정 적용을 위한 물리적, 화학적 및 분해 특성을 조율하는 능력을 부여한다. 특히, 락톤 블록을 PPF 중합체에 첨가함으로써, 작업 온도에서 수득되는 블록 공중합체의 점도가 정밀하게 조절될 수 있으며 프린트가능한 수지를 형성하는데 사용된, 용매 및 가교결합제 둘 다로서 작용하는, 반응성 희석액 디에틸 푸마레이트(DEF)의 양이 감소될 수 있고 일부 경우에 제거될 수 있다.

제1 국면에서, 본 발명은 폴리(락톤) 분절(segment) 및 폴리(프로필렌 푸마레이트) 분절을 포함하는 블록 공중합체에 관한 것이다. 하나 이상의 이들 구현예에서, 폴리(락톤) 분절은 δ-발레로락톤, ε-카프로락톤, α-클로로-ε-카프로락톤, 4-클로로-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤(멘티드), 2,5-옥세판디온(OPD), 7-메틸-4-(1-메틸에테닐)-2-옥세파논(디하이드로카바이드), 7-(프로프-2-이닐)옥세판-2-온, 알킬-치환된 락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, ε-헵타락톤, ε-데카락톤 마크로락톤, ω-펜타데카락톤(PDL), 작용성 락톤, θ-프로파길-ε-노나락톤 (θpεNL), α-프로파르길-ε-카프로락톤(αpεCL), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 락톤의 잔기를 포함한다.

하나 이상의 구현에에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤지오사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차(tertiary) 할로겐 그룹 및 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 작용성 말단 그룹을 추가로 포함하는 본 발명의 제1 국면의 상기 참조된 구현예들 중 어떠한 하나 이상을 포함한다.

하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 본 발명의 제1 국면의 상기 언급된 구현예중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서, 폴리(프로필렌 푸마레이트) 분절은 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트의 말단 작용화된 블록 공-중합체를 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 본 발명의 제1 국면의 상기 언급된 구현예 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 폴리(락톤) 분절은 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트의 말단 작용화된 블록 공-중합체를 포함한다.

하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 양성자 NMR에 의해 측정된 것으로서 약 0.5 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는 본 발명의 제1 국면의 상기 언급된 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 GPC로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는 본 발명의 제1 국면의 상기 언급된 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명은 블록 공-중합체는 약 1.1 내지 약 2.3의 다분산 지수(Ð _m )를 갖는 본 발명의 제1 국면의 상기 언급된 구현예 중 어느 하나 이상을 포함한다.

하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 하기 식을 갖는 본 발명의 제1 국면의 상기 언급된 구현예 중 어느 하나 이상을 포함한다:

상기식에서,

n은 약 1 내지 약 500의 정수이고; m은 약 1 내지 약 500의 정수이며; x는 약 1 내지 약 20의 정수이고; R은 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤조사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹, 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 작용성 그룹이고; R₁은 수소 원자, 프로파르길 그룹, 또는 C₁-C₁₀ 알킬 그룹이며; R₂는 수소 원자, 메틸 그룹, 부틸 그룹, 프로파르길 그룹 또는 C₁-C₁₀ 알킬 그룹이다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 다음 식을 갖는 본 발명의 제1 국면의 상기 언급된 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함한다:

,

,

,

,

또는

상기식에서,

n은 약 1 내지 약 500의 정수이고; m은 약 1 내지 약 의 정수이며; k는 약 1 내지 약 500의 정수이고; R은 말단 작용성 그룹(end functional group)이다.

제2 국면에서, 본 발명은 폴리(락톤), 말레산 무수물, 및 프로필렌 옥사이드의 반응 생성물을 포함하는 블록 공-중합체에 관한 것이다. 이들 구현예들 중 하나 이상에서, 폴리(락톤)은 말단 작용화된 폴리(락톤)이다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 본 발명의 제2 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 상기 말단 작용화된 폴리(락톤)은 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤조사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹 및 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 작용성 그룹을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 본 발명의 제2 국면의 상기 언급된 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 폴리(락톤)은 δ-발레로락톤, ε-카프로락톤, α-클로로-ε-카프로락톤, 4-클로로-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤(멘티드), 2,5-옥세파네디온(OPD), 7-메틸-4-(1-메틸에테닐)-2-옥세파논(디하이드로카바이드), 7-(프로프-2-이닐)옥세판-2-온, 알킬-치환된 락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, ε-헵타락톤, ε-데카락톤 마크로락톤, ω-펜타데카락톤(PDL), 작용성 락톤, θ-프로파르길-ε-노나락톤(θpεNL), α-프로파르길-ε-카프로락톤(αpεCL), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트의 말단 작용화된 폴리(락톤)의 잔기를 포함하는 본 발명의 제2 국면의 상기 언급한 구현예 중 어느 한 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 NMR로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는 본 발명의 제2 국면의 상기 언급한 구현예 중 어느 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 GPC로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 100 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는 본 발명의 제2 국면의 상기 언급한 구현예중 어느 하나 이상을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 약 1.1 내지 약 2.3의 다분산성 지수(Ð _m )를 갖는 본 발명의 제2 국면의 상기 언급한 구현예중 어느 하나 이상을 포함한다.

제3 국면에서, 본 발명은 개시 알코올을 제조하는 단계; 개시 알코올, 마그네슘 촉매, 및 락톤을 적합한 반응 용기 속에서 배합하는 단계; 반응 용기의 내용물을 적합한 용매로 용해시키는 단계; 밀봉한 후 용액을 가열하여 개시 알코올에 의해 개시된 락톤의 개환 중합을 유발하거나 유지시킴으로써, 폴리(락톤) 중합체를 형성시키는 단계; 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드를 적합한 용매 속에 용해하고 이들을 반응 용기에 가하는 단계; 용액을 가열하여 폴리(락톤) 분절 및 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절을 포함하는 블록 공-중합체를 형성시키는 단계; 및 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절을 이성체화시켜 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체를 형성시키는 단계를 포함하는 상술된 블록 공-중합체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들 구현예들 중 하나 이상에서, 개시 알코올은 벤질 알코올, 프로파르길 알코올, 알릴 알코올, 4-디벤질사이클로옥티놀, 4-하이드록시부탄-2-온, 3-하이드룩시프로판-2-온, 5-하이드록시펜탄-2-온, 6-하이드록시헥산-2-온, 6-하디드록시헥산-2-온, 7-하이드록시헵탄-2-온, 8-하이드록시옥탄-2-온, 5-노르보르넨-2-올, PEG 디올, α-브로모이소부티릴 4-메탄올 벤질메타노에이트, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급된 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 개시 알코올은 말단 작용화되고, 형성된 폴리(락톤) 중합체는 말단 작용화된 락톤 중합체이며, 폴리(락톤) 분절 및 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절을 포함하는 블록 공-중합체는 말단 작용화되고 생산된 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체는 말단 작용화된 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체이다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하고, 여기서 말단 작용화된 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체는 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤조사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹 및 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 작용성 그룹을 포함한다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 락톤은 δ-발레로락톤, ε-카프로락톤, α-클로로-ε-카프로락톤, 4-클로로-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤 (멘티드), 2,5-옥세판디온(OPD), 7-메틸-4-(1-메틸에테닐)-2-옥세파논(디하이드로카바이드), 7-(프로프-2-이닐)옥세판-2-온, 알킬-치환된 락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, ε-헵타락톤, ε-데카락톤 마크로락톤, ω-펜타데카락톤(PDL), 작용성 락톤, θ-프로파르길-ε-노나락톤(θpεNL), α-프로파르길-ε-카프로락톤(αpεCL), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 마그네슘 촉매는 Mg(BHT)₂(THF)₂이다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 용액 속의 락톤의 농도는 약 0.5M 내지 약 10M이다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 용액 속의 말레산 무수물과 프로필렌 옥사이드의 총 농도는 약 0.5M 내지 약 10M이다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 락톤 용액은 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열된다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 이의 락톤 용액은 약 1 시간 내지 약 96 시간 동안 가열된다.

하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 폴리(락톤) 중합체, 말레산 무수물, 프로필렌 옥사이드 용액은 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열된다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 제3 국면의 상기 언급한 구현예들 중 어느 하나 이상을 포함하며, 여기서 폴리(락톤) 중합체, 말레산 무수물, 프로필렌 옥사이드 용액은 약 1 시간 내지 약 96 시간 동안 가열된다.

도면의 간단한 설명
본 발명의 특징 및 장점의 보다 완전한 이해를 위하여, 이제 첨부된 도면과 함께 본 발명의 상세한 설명을 참고하며 여기서:
도 1은 DP 50 폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)(하단) 및 폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 푸마레이트)(상단)(300 MHz, CDCl₃, 303 K)의 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 2는 DP 100 폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)(500 MHz, CDCl₃, 303 K)의 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 3은 DP 100 폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (125 MHz, CDCl₃, 303 K)의 카보닐 디아드 공명 피크를 나타내는 ¹³C NMR 스펙트럼이다.
도 4는 폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 확산 정렬된 NMR 분광법("DOSY" 또는 "DOSY NMR") 스펙트럼(500 MHz, 298 K, CDCl₃)이다.
도 5는 [εCL]₀: [MAn]₀ : [PO]₀ : [BnOH]₀ : [Cat.]₀ = 50 : 50 : 50 : 1 : 1, 총 초기 단량체 농도 = 2 M을 사용하여 톨루엔 속에서 80℃에서 수행된, 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드의 DP 50 폴리(ε-카프로락톤)에 대한 공중합에 대한 역학적 플롯(kinetic plot)이다.
도 6은 폴리(스티렌) 표준물에 대해 SEC로 측정된, 동일한 공중합에 대한 MAn 전환이 증가하는 M _n 및 Ð _M에 있어서의 증가를 나타내는 그래프이다.
도 7은 폴리(δ-발레로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (125 MHz, CDCl₃, 303 K)의 카보닐 디아드 영역의 ¹³C NMR 스펙트럼이다.
도 8은 폴리(δ-발레로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (500 MHz, 298 K, CDCl₃)의 DOSY NMR 스펙트럼이다.
도 9는 폴리(ε-헵타락톤-b-프로필렌 말레에이트) (125 MHz, CDCl₃, 303 K)의 카보닐 디아드 영역의 ¹³C NMR 스펙트럼이다.
도 10은 폴리(ε-헵타락톤-b-프로필렌 말레에이트) (500 MHz, 298 K, CDCl₃)의 DOSY NMR 스펙트럼이다.
도 11은 폴리(γ-메틸-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (125 MHz, CDCl₃, 303 K)의 카보닐 디아드 영역의 ¹³C NMR 스펙트럼이다.
도 12는 폴리(γ-메틸-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (500 MHz, 298 K, CDCl₃)의 DOSY NMR 스펙트럼이다.
도 13은 폴리(α-프로파르길-ε-카프로락톤-b-θ-프로파르길-ε-노나락톤-b-ε-카프로락톤-b-프로필렌 푸마레이트) (125 MHz, CDCl₃, 303 K)이 카보닐 디아드 영역의 ¹³C NMR 스펙트럼이다.
도 14는 폴리(α-프로파르길-ε-카프로락톤-b-θ-프로파르길-ε-노나락톤-b-ε-카프로락톤-b-프로필렌 푸마레이트) (500 MHz, 298 K, CDCl₃)의 DOSY NMR 스펙트럼이다.
도 15는 폴리(ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) (125 MHz, CDCl₃, 303 K)의 카보닐 디아드 영역의 ¹³C NMR 스펙트럼이다.
도 16은 폴리(ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) (500 MHz, 298 K, CDCl₃)의 DOSY NMR 스펙트럼이다.
도 17은 폴리(ω-펜타데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) (125 MHz, CDCl₃, 303 K)의 카보닐 디아드 영역의 ¹³C NMR 스펙트럼이다.
도 18은 폴리(ω-펜타데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) (500 MHz, 298 K, CDCl₃)의 DOSY NMR 스펙트럼이다.
도 19는 폴리(δ-발레로락톤-코-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (125 MHz, CDCl₃, 303 K)의 카보닐 디아드 영역의 ¹³C NMR 스펙트럼이다.
도 20은 폴리(δ-발레로락톤-코-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (500 MHz, 298 K, CDCl₃)의 DOSY NMR 스펙트럼이다.
도 21은 폴리(δ-발레로락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 DSC 온도기록도(2차 가열 곡선, -50 내지 150℃)이다.
도 22는 폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 DSC 온도기록도(2차 가열 곡선, -50 내지 150℃)이다.
도 23은 폴리(ε-헵타락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 DSC 온도기록도 (2차 가열 곡선, -50 내지 150℃)이다.
도 24는 폴리(γ-메틸-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 DSC 온도기록도(2차 가열 곡선, -50 내지 150℃)이다.
도 25는 폴리(α-프로파르길-ε-카프로락톤-b-θ-프로파르길-ε-노나락톤-b-ε-카프로락톤-b-프로필렌 푸마레이트)에 대한 DSC 온도기록도(2차 가열 곡선, -50 내지 150℃)이다.
도 26은 폴리(ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 DSC 온도기록도(2차 가열 곡선, -50 내지 150℃)이다.
도 27은 폴리(ω-펜타데카락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 DSC 온도기록도(2차 가열 곡선, -50 내지 150℃)이다.
도 28은 폴리(δ-발레로락톤-코-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 DSC 온도기록도(2차 가열 곡선, -50℃ 내지 150℃)이다.
도 29는 폴리(프로필렌 말레에이트-b-ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) (300 MHz, CDCl₃, 303 K)에 대한 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 30은 폴리(프로필렌 말레에이트-b-ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) (125 MHz, CDCl₃, 303 K)에 대한 ¹³C NMR 스펙트럼이다.
도 31은 폴리(α-프로파르길-ε-카프로락톤-b-θ-프로파르길-ε-노나락톤-b-ε-카프로락톤-b-프로필렌 푸마레이트) (300 MHz, CDCl₃, 303 K)에 대한 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 32는 폴리(α-프로파르길-ε-카프로락톤-b-θ-프로파르길-ε-노나락톤-b-ε-카프로락톤-b-프로필렌 푸마레이트)에 대한 SEC 크로마토그램이다. 분자량은 폴리(스티렌) 표준물에 대해 측정하였다.
도 33은 α-프로파르길-ε-카프로락톤 및 θ-프로파르길-ε-노나락톤 (300 MHz, CDCl₃, 303 K)의 이성체 혼합물의 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 34는 폴리(δ-발레로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (300 MHz, CDCl₃, 303 K)의 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 35는 폴리(δ-발레로락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 SEC 크로마토그램이다. 분자량은 폴리(스티렌) 표준물에 대해 측정하였다.
도 36은 폴리(ε-헵타락톤-b-프로필렌 말레에이트) (300 MHz, CDCl₃, 303 K)의 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 37은 폴리(ε-헵타락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 SEC 크로마토그램이다. 분자량은 폴리(스티렌) 표준물에 대해 측정하였다..
도 38은 폴리(γ-메틸-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (300 MHz, CDCl₃, 303 K)의 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 39는 폴리(γ-메틸-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 SEC 크로마토그램이다. 분자량은 폴리(스티렌) 표준물에 대해 측정하였다.
도 40은 폴리(ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) (300 MHz, CDCl₃, 303 K)의 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 41은 폴리(ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 SEC 크로마토그램이다. 분자량은 폴리(스티렌) 표준물에 대해 측정하였다..
도 42는 폴리(ω-펜타데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) (300 MHz, CDCl₃, 303 K)의 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 43은 폴리(ω-펜타데카락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 SEC 크로마토그램이다. 분자량은 폴리(스티렌) 표준물에 대해 측정하였다..
도 44는 폴리(δ-발레로락톤-co-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트) (300 MHz, CDCl₃, 303 K)의 ¹H NMR 스펙트럼이다.
도 45는 폴리(δ-발레로락톤-코-ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 SEC 크로마토그램이다. 분자량은 폴리(스티렌) 표준물에 대해 측정하였다.
도 46은 폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)에 대한 SEC 크로마토그램이다. 분자량은 폴리(스티렌) 표준물에 대해 측정하였다.
예시적인 구현예의 상세한 설명
본 발명의 하나 이상의 구현예는 3D 프린팅 및 다른 재생 의약 적용에 적합한 제한되고 예측가능한 물질 특성을 갖는 잘-정의된, 무-독성의, 재흡수성 말단 작용화된 폴리(락톤-b- 프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체(및 이들의 제조 및 사용에 대한 관련 방법)을 제공한다. 이들 블록 공중합체는 완전히 재흡수가능하고 PPF 계 물질은 이들이 3D 프린팅을 포함하는 다수의 적용에서 가교결합된 광화학물질일 수 있다는 점에서 유일하다. 특수한 락타이드 블록의 유형 및 조성은 특정 적용을 위한 물리적, 화학적 및 분해 특성을 조율하는 능력을 부여한다. 특히, 락톤 블록을 PPF 중합체에 첨가함으로써, 수득되는 블록 공중합체의 점도가 정밀하게 조절될 수 있음이 발견되었다. 더욱이, 3D 프린팅할 수 있는 수지를 제형화하는데 요구되는 DEF의 양은, PPF를 희석시키는데 DEF가 거의 요구되지 않고 락톤 블록의 존재가 보다 긴 PPF 블록을 허용하여, 가교결합에 필요한 DEF의 양을 감소시키기 때문에, 현저히 감소됨이 밝혀졌다. 특정 구현예에서, 본 발명은 잘-정의된 생체분해가능한 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체 및 이를 제조하고 작용화하는 확장가능한 방법에 관한 것이다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 폴리(락톤) 분절(블록) 및 폴리(프로필렌 푸마레이트) 분절(블록)을 가질 것이며, 임의로 개시 알코올을 통해 도입된 말단 작용성 그룹 및/또는 작용화된 락톤 단량체를 통해 도입된 하나 이상의 다른 작용성 그룹을 임의로 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b- 프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체의 폴리(락톤) 분절(블록)은 개시 알코올로부터의 하나 이상의 락톤 단량체의 개환 중합을 통해 형성되며, 이는 후술되는 바와 같이, 말단 작용성 그룹을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 폴리(락톤) 분절(블록)은 이로부터 형성되어 개시 알콜의 잔기에 대해 한쪽 말단에 및 폴리(프로필렌 푸마레이트) 분절(블록)에 대해 다른 말단에 결합될 락톤의 잔기로 형성된 중합체 쇄를 포함할 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "잔기(들)"은 일반적으로 중합체 또는 다른 거대 분자내로 도입된 단량체 또는 다른 화학 단위의 부분을 말한다. 적합한 촉매를 사용하여 알코올로부터 개환 중합할 수 있는 어떠한 락톤도 사용될 수 있다. 하나 이상의 구현예에서, 폴리(락톤) 분절(블록)은 δ-발레로락톤(δVL), ε-카프로락톤 (εCL), α-클로로-ε-카프로락톤, 4-클로로-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤(멘티드), 2,5-옥세판디온(OPD), 7-메틸-4-(1-메틸에테닐)-2-옥세파논(디하이드로카바이드), 7-(프로프-2-이닐)옥세판-2-온, γ-메틸-ε- 카프로락톤(γmεCL)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 알킬-치환된 락톤, ε-헵타락톤(εHL), ω-펜타데카락톤 (PDL)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 ε-데카락톤(εDL) 마크로락톤, θ-프로파르길-ε-노나락톤(θpεNL)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 작용성 락톤, α-프로파르길-ε-카프로락톤(αpεCL), 및 이의 이성체 혼합물과 같은 락톤의 잔기를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 폴리(락톤) 분절은 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트의 상기 말단 작용화된 블록 공-중합체를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 폴리(락톤) 분절은 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 90 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 75 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 50 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 40 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 25 몰 퍼센트, 및 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 10 몰 퍼센트의 상기 말단 작용화된 블록 공-중합체를 포함한다.
상기 설정된 바와 같이, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 또한 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF) 분절(블록)을 포함한다. 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 바와 같이, PPF 분절(블록)은 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드의 폴리(락톤) 분절(블록)의 말단으로 개환 중합체 의해 형성된 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절의 이성체화에 의해 형성되며 이들 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드 단량체의 이성체화된 잔기를 포함할 것이다. 다양한 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b- 프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체의 PPF 분절은 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트의 상기 말단 작용화된 블록 공-중합체를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, PPF 분절은 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 90 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 75 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 50 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 40 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 25 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 10 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 10 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 25 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트의 상기 말단 작용화된 블록 공-중합체, 다른 구현예에서, 약 50 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트, 다른 구현예에서, 약 75 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트를 포함할 것이다.
또한, 본 발명의 블록 공중합체는 적어도 하나의 락톤 분절 및 적어도 하나의 PPF 분절을 가질 것이나, 일부 다른 구현예에서, 본 발명의 블록 공중합체는 하나 이상의 락톤 블록 및/또는 하나 이상의 PPF 블록을 가질 수 있다. 또한, 하나 이상의 이들 구현예에서, 락톤 블록의 하나 이상의 유형이 동일한 블록내에서 테르몰리머(termolymer)로서 또는 별도의 락톤 블록내에서 사용될 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 단일 락톤 블록은 하나 이상의 상이한 락톤의 잔기의 혼합물을 함유할 수 있다. 이들 구현예의 일부에서, 본 발명의 블록 공중합체는 2개 이상의 락톤 또는 상이한 쇄 길이를 갖는 2개 이상의 PPF 블록을 가질 수 있다.
위에 설정된 바와 같이, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 일부 구현예에서, 생물활성 물질 또는 다른 작용성 종과 같은 바람직한 물질의 중합체에 대한 중합 후 첨가를 촉진시키는 하나 이상의 작용성 그룹을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "생체활성 분자(들)" 및 "생체활성 물질(들)"은 세포 작용에 영향을 미치는 물질을 언급하기 위해 상호교환적으로 사용되며 펩타이드, 탄수화물, 단백질, 올리고뉴클레오타이드 및 소 분자 약물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 작용화된 PPF 중합체에 부착될 수 있는 물질의 내용에 사용된 바와 같은, 용어 "작용성 종"은 본 발명의 작용화된 PPF 중합체에 첨가되어 첨가된 이점을 제공할 수 있고 형광성 및 다른 마커, 소 분자 염료, 및/또는 약물과 같은 것을 포함할 수 있는 생체활성 물질 이외의 물질을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 개시 알코올을 통해 도입된 말단 작용성 그룹을 포함할 수 있다. 이들 말단 작용성 그룹은, 이들이 하기 토의된 중합 및 이성체화 반응 후 이들의 반응성 중 적어도 일부를 유지하는 것을 제외하고는 특별히 제한되지 않으며, 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤조사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체의 PPF 블록은 또한 작용화된 단량체를 통해 도입된 하나 이상의 단량체 그룹을 포함할 수 있다. 이들 구현예에서, PPF 분절(블록)은 말레산 무수물 단량체의 이성체화된 잔기 및 이의 형성에 사용된 작용화된 프로필렌 옥사이드 단량체의 잔기를 포함할 것이다. 명백할 바와 같이, 말레산 무수물 단량체 및 작용화된 프로필렌 옥사이드 단량체가 반응하여 중합체를 형성하는 경우, 말레산 무수물 단량체 및 작용화된 프로필렌 옥사이드는 활성 측쇄를 형성하는 작용화된 프로필렌 옥사이드 단량체의 작용성 그룹과 함께 PPM/PPF 중합체의 골격을 형성할 것이다. 다양한 구현예에서, 작용화된 프로필렌 옥사이드 단량체의 잔기 상의 작용성 그룹은 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알켄 그룹, 하이드록실 그룹, 케톤 그룹, 티올 그룹, 할라이드 그룹, 니트로벤질 그룹, 또는 할라이드 그룹, 또는 니트로벤질 그룹과 같은 이러한 작용성 그룹으로 용이하게 전환될 수 있는 그룹을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 동일한 방식으로, 다른 구현예에서, 작용성 그룹은 락톤 단량체를 통해 본 발명의 블록 공중합체내로 도입될 수 있으며, 이는 추가의 작용성 그룹을 함유할 수 있거나, 이를 함유하도록 작용화될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "잔기(들)"은 일반적으로 중합체 또는 거대 분자내로 혼입된 단량체 또는 다른 화학 단위의 일부를 언급하는데 사용된다. 확장시, 용어 "말레산 무수물 단량체의 잔기" 및 "작용화된 프로필렌 옥사이드 단량체의 잔기"는 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체의 PPM 및 PPF 블록내로 도입된, 말레산 무수물 단량체 및 작용화된 프로필렌 옥사이드 단량체, 각각을 지칭하기 위해 사용된다. 용어 "말레산 무수물 단량체의 이성체화된 잔기"는 구체적으로 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체의 PPF 블록내 말레산 무수물 단량체의 잔기를 말하며, 여기서 이중 결합은 작용화된 PPF 중합체의 형성과 함께 시스 구조에서 트랜스 구조로 이성체화된다.
다양한 구현예에서, 작용화된 프로필렌 옥사이드 단량체의 잔기 상의 작용성 그룹은 알킬 그룹, 프로파르길 그룹, 알켄 그룹, 하이드록실 그룹, 케톤 그룹, 티올 그룹, 할라이드 그룹, 니트로벤질 그룹, 또는 할라이드 그룹 또는 니트로벤질 그룹과 같은 작용성 그룹으로 용이하게 전환될 수 있는 그룹을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 단량체 작용화 방법을 사용하는 것은 작용성 그룹이 거의 생존하지 않는 공정을 사용하는 경우에도, 단지 말단-그룹 작용화와 비교하여 이용가능한 작용성 그룹의 양을 증가시킴이 밝혀졌다. 본 발명의 PPF 중합체의 단량체는 중합체의 요구되는 기계적, 열적, 분해, 및/또는 독성 특성에 유의적으로 영향을 미치지 않음이 또한 밝혀졌다.
일부 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체에 첨가된 작용성 그룹은 중합체에 생체활성 화합물과 같은 요구되는 물질의 중합 후 첨가를 촉진시키기 위한 잘 공지된 "클릭(click)" 반응을 할 수 있는 그룹일 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "클릭 반응", "클릭 화학", "클릭 화학 방법", "클릭 화학 반응"은 다음의 예비요건을 충족시키는, "클릭" 반응으로 당해 분야에서 일반적으로 지칭되는 직교 접합 반응의 그룹을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다: (i) 고 수율, 거의 정량적인 전환; (ii) 생물학적으로 양성 조건(benign condition)(수용액, 주위 온도, 및 거의 생리학적 pH); (iii) 제한되거나 존재하지 않는 부산물. 이들 반응은 전형적으로 수행하기에 단순하고, 고 효율이며, 입체특이적이고, 범주가 광범위하며, 크로마토그래피없이 제거될 수 있는 부산물만을 생성하고, 용이하게 제거가능하거나 양성인 용매 속에서 수행될 수 있다. 유사하게, 용어 "클릭가능한(clickable)"은 클릭 반응을 통해 결합할 수 있는 분자 또는 작용성 그룹을 지칭한다.
"클릭" 화학 개념은 현재 다수의 직교 반응을 나타내며, 이는 풍부하고, 선택적이고, 효율적이며 고 수율적이고, 구리(I) 촉매된 아지드-알킨 사이클로첨가(cycloaddition)(CuAAC) 반응(후이스겐 사이클로첨가 반응(Huisgen cycloaddition reactions)으로도 알려짐), 티올-엔 라디칼 첨가 반응, 옥심 연결 반응, 마이클-첨가 반응(Michael-addition reaction), 티올-미카엘-첨가 반응(thiol-Michael-addition reaction), 만니히-유형 첨가 반응(Mannich-type addition reaction), "말단-유형" 첨가 반응, 티올-엔 라디칼 첨가, 응력 증진된 아지드-알킨 사이클로첨가(SPAAC) 반응, 비-무흔적 슈타우딩거 연결(non-traceless Staudinger ligation), 무흔적 스타우딩거 연결(traceless Staudinger ligation), 디엘스-앨더 반응(Diels-Alder reaction), 헤테로 디엘스-앨더 반응(hetero Diels-Alder reaction), 역 전자 요구 디엘스-앨더 반응(inverse electron demand Diels-Alder reaction), 탄뎀(tandem) [3+2] 사이클로첨가-레트로-디엘스-앨더(cycloaddition-retro-Diels-Alder)(탐뎀 crD-A) 반응, 티올-알킨 반응, 티올-피리딜 디설파이드 반응, 티올-할로겐 연결, 천연 화학적 연결, 및 티아졸리딘 연결 반응을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 구현예에서, 적합한 "클릭가능한" 모이어티(moiety)는 알킨 그룹, 알켄 그룹, 아지드 그룹, 케톤 또는 억압된 사이클로옥틴 그룹을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
이들 구현예들 중 하나 이상에서, 중합체에 부착될 생체활성 또는 다른 물질은 클릭 반응을 통해 사용된 작용성 그룹을 결합시키는 것으로 알려진 모이어티로 작용화된다. 선택된 클릭가능한 모이어티 및 이의 부착 수단은 물론, 부착될 생체활성 또는 다른 물질 및 사용될 특정 클릭 반응에 의존할 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자는 과도한 실험없이 적절한 클릭가능한 모이어티를 부착될 생체활성 또는 다른 물질에 부착할 수 있을 것이다.
하나 이상의 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 다음 식을 가질 것이다:

상기식에서,
n은 약 1 내지 약 500의 정수이고; m은 약 1 내지 약 500의 정수이며; x는 약 1 내지 약 20의 정수이고; R은 개시 알콜의 잔기를 포함하는 말단 그룹이며 바람직하게는 말단 작용성 그룹을 포함하고; R₁은 수소 원자, 프로파르길 그룹, 또는 C₁-C₁₀ 알킬 그룹이며; R₂는 수소 원자, 메틸 그룹, 부틸 그룹, 프로파르길 그룹 또는 C₁-C₁₀ 알칸이다.
이들 구현예들 중 하나 이상에서, R은 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤지오사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹 및 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹, 및 이의 조합일 수 있다. 이들 구현예들 중 일부에서, n은 약 1 내지 약 400, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 300, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 200, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 100, 다른 구현예에서, 약 500 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 150 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 250 내지 약 500, 및 다른 구현예에서, 약 350 내지 약 500의 정수이다. 이들 구현예들 중 일부에서, m은 약 1 내지 약 400, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 300, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 200, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 100, 다른 구현예에서, 약 500 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 150 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 250 내지 약 500, 및 다른 구현예에서, 약 350 내지 약 500의 정수이다.
이들 구현예들 중 일부에서, x는 약 1 내지 약 20, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 15, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 10, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 5, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 3의 정수이다. 이들 구현예들 중 일부에서, R₁은 수소 원자, 프로파르길 그룹 또는 C₁-C₁₀ 알킬 그룹일 수 있다. 이들 구현예들 중 일부에서, R₂는 수소 원자, 메틸 그룹, 부틸 그룹, 프로파르길 그룹 또는 C₁-C₁₀ 알킬 그룹일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 블록 공-중합체는 다음 식을 가질 수 있다:

,

,

,

,

또는

상기식에서,
n은 약 1 내지 약 500의 정수이고; m은 약 1 내지 약 500의 정수이며; k는 약 1 내지 약 500의 정수이고; R은 개시 알코올의 잔기를 포함하는 말단 그룹이고, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 말단 작용성 그룹을 포함한다.
이들 구현예들 중 하나 이상에서, R은 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤지오사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹 및 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹, 또는 이의 조합일 수 있다. 이들 구현예들 중 일부에서, n은 약 1 내지 약 400, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 300, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 200, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 100, 다른 구현예에서, 약 500 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 150 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 250 내지 약 500, 및 다른 구현예에서, 약 350 내지 약 500의 정수이다. 이들 구현예들 중 일부에서, m은 약 1 내지 약 400, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 300, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 200, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 100, 다른 구현예에서, 약 500 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 150 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 250 내지 약 500, 및 다른 구현예에서, 약 350 내지 약 500의 정수이다. 이들 구현예들 중 일부에서, k는 약 1 내지 약 400, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 300, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 200, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 100, 다른 구현예에서, 약 500 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 150 내지 약 500, 다른 구현예에서, 약 250 내지 약 500, 및 다른 구현예에서, 약 350 내지 약 500의 정수이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 블록 공중합체는 ¹H NMR 분광 분석을 사용하는 말단-그룹 분석으로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 ¹H NMR 분광 분석을 사용한 말단-그룹 분석으로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 400 kDa, 다른 구현예에서, 약 0.5 kDa 내지 약 300 kDa, 다른 구현예에서, 약 0.5 kDa 내지 약 200 kDa, 다른 구현예에서, 약 0.5 kDa 내지 약 100 kDa, 다른 구현예에서, 약 50 kDa 내지 약 500 kDa, 다른 구현예에서, 약 150 kDa 내지 약 500 kDa, 및 다른 구현예에서, 약 250 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 블록 공중합체는 폴리(스티렌) 표준물에 대한 THF 속에서 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 폴리(스티렌) 표준물에 대한 THF 속에서 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 400 kDa, 다른 구현예에서, 약 0.5 kDa 내지 약 300 kDa, 다른 구현예에서, 약 0.5 kDa 내지 약 200 kDa, 다른 구현예에서, 약 0.5 kDa 내지 약 100 kDa, 다른 구현예에서, 약 50 kDa 내지 약 500 kDa, 다른 구현예에서, 약 150 kDa 내지 약 500 kDa, 및 다른 구현예에서, 약 250 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 블록 공중합체는 폴리(스티렌) 표준물에 대한 THF 속에서 SEC로 측정하는 경우 약 2 kDa 내지 약 500 kDa의 중량 평균 분자량(M _w )을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 폴리(스티렌) 표준물에 대한 THF 속에서 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 측정하는 경우 약 2 kDa 내지 약 250 kDa, 다른 구현예에서, 약 2 kDa 내지 약 100 kDa, 다른 구현예에서, 약 2 kDa 내지 약 50 kDa, 다른 구현예에서, 약 2 kDa 내지 약 25 kDa, 다른 구현예에서, 약 2 kDa 내지 약 10 kDa의 중량 평균 분자량(M _w )을 가질 것이다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 폴리(스티렌) 표준물에 대한 THF 속에서 SEC로 측정하는 경우 약 1.1 내지 약 2.3의 다분산성(Ð _M)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 폴리(스티렌) 표준물에 대한 THF 속에서 SEC로 측정하는 경우 약 1.1 내지 약 2.1, 다른 구현예에서, 약 1.1 내지 약 1.8, 다른 구현예에서, 약 1.1 내지 약 1.5, 다른 구현예에서, 약 1.3 내지 약 2.3, 다른 구현예에서, 약 1.5 내지 약 2.3, 다른 구현예에서, 약 1.8 내지 약 2.3, 및 다른 구현예에서, 약 2.0 내지 약 2.3의 다분산성(Ð _M)을 가질 것이다.
명백해지는 바와 같이, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 이들을 조직 스캐폴드와 같은 중합체 구조의 생산에 유용하도록 만드는 다른 폴리(프로필렌 푸마레이트) 중합체과 동일한 방식으로 디에틸 푸마레이트(DEF)를 사용하여 광화학적으로 가교결합될 수 있다. 이들 구현예들 중 하나 이상에서, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 3-D 프린트가능한 수지로 형성될 수 있다. 이들 구현예에서, 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 디에틸 푸마레이트(DEF) 내로 용해되며 통상의 광개시제 및 광 산란제(light scattering agent)가 수지 전체에 균일하게 혼합된다. 3D 프린트가능한 수지를 제형화하는데 요구되는 DEF의 양은 PPF를 희석시키는데 DEF가 거의 필요하지 않고 락톤 블록의 존재는 보다 긴 PPF 블록을 허용하여, 가교결합에 필요한 DEF의 양을 감소시키므로, 본 발명의 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체의 경우 현저히 감소되는 것으로 밝혀졌다. 수지는 이후에 3-D 프린트되며 cDLP 프린터 또는 다른 적합한 3-D 프린터와 광-가교결합하여 스캐폴드 또는 다른 중합체 구조물을 형성한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 상술한 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 다양한 구현예에서, 본 발명의 말단 작용화된 폴리(락톤-b- 프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 3개의 단계 공정을 사용하여 제조된다: (i) 출발 알코올 및 마그네슘 촉매를 사용한 락톤의 개환 중합을 통한 말단 작용화된 폴리(락톤) 분절(블록)(이는 말단 작용화될 수 있거나 말단 작용화되지 않을 수 있다)의 형성; (ii) 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드의 개환 중합을 통한 말단 작용화된 폴리(락톤) 분절(블록)의 말단에서 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절(블록)의 형성; 및 (iii) 폴리(락톤-b- 프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체를 형성하기 위한 이러한 목적을 위해 당해 분야에 공지된 어떠한 방법을 사용하는 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절(블록)의 이의 트랜스-이성체(폴리(프로필렌 푸마레이트)) 형태로의 이성체화.
제1 단계에서, 락톤 알코올, 락톤 단량체, 및 마그네슘 촉매, 바람직하게 Mg(BHT)₂(THF)₂는 앰플(ampule) 또는 다른 적합한 반응 용기 용해 위치하여 톨루엔과 같은 적합한 용매 속에 용해된다. 용매의 선택은 특별히 제한되지 않으며 당해 분야의 통상의 기술자는 과도한 실험없이 적합한 용매를 선택할 것이다.
위에 설정된 바와 같이, 어떠한 락톤도 이것이 Mg(BHT)₂(THF)₂와 같은 적합한 촉매를 사용하여 알코올 개시제로부터 개환중합할 수 있으면 락톤 단량체로서 사용될 수 있다. 적합한 락톤 단량체는 δ-발레로락톤(δVL), ε-카프로락톤(εCL), α-클로로-ε-카프로락톤, 4-클로로-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤(멘티드), 2,5-옥세판디온(OPD), 7-메틸-4-(1-메틸에테닐)-2-옥세파논(디하이드로카바이드), 7-(프로프-2-이닐)옥세판-2-온, γ-메틸-ε- 카프로락톤 (γmεCL)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 알킬-치환된 락톤, ε-헵타락톤(εHL), ε-데카락톤 (εDL), ω-펜타데카락톤(PDL)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 마크로락톤, θ-프로파르길-ε-노나락톤(θpεNL)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 작용성 락톤, α-프로파르길-ε-카프로락톤(αpεCL) 및 이의 이성체 혼합물, 또는 이의 어떠한 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
개시 알코올은 특별히 제한되지 않지만, 상이한 개시 알코올은 상이한 속도 상수를 가질 것이며 상이한 속도에서 반응을 구동할 것임을 주목하여야 한다. 하나 이상의 구현예에서, 적합한 개시 알코올은 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로파르길 알코올, 알릴 알코올, 4-디벤지오사이클로옥티놀, 4-하이드록시부탄-2-온, 3-하이드록시프로판-2-온, 5-하이드록시펜탄-2-온, 6-하이드록시헥산-2-온, 7-하이드록시헵탄-2-온, 8-하이드록시옥탄-2-온, 5-노르보르넨-2-올, α-브로모이소부티릴 4-메탄올 벤질메타노에이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 설정된 바와 같이, 작용성 말단 그룹은 개시 알코올을 통해 중합체에 첨가될 수 있다. 이들 물질은 개환 중합 반응을 개시하는 하이드록실 그룹 및 중합 및 이성체화 반응 둘 다에서 생존하는 중합후 반응에 유용한 작용 말단 그룹을 갖는다. 이들 작용 말단 그룹은, 이들이 중합 및 이성체화 반응 후 이들의 반응성 중 적어도 일부를 유지하는 한 특별히 제한되지 않으며, 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤조사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 및 3차 할로겐 그룹 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다양한 구현예에서, 마그네슘 촉매는 어떠한 마그네슘 또는 실질적으로 무-독성이고 소비되지 않고 락톤의 ROP 및 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드 단량체의 ROP를 촉매할 수 있는 다른 유기금속성 촉매일 수 있으나, 바람직하게는 Mg(BHT)₂(THF)₂이다.
사용된 반응 용매는 특별히 제한되지 않으며 단계 1에서 락톤 단량체뿐만 아니라, 단계 2의 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드 단량체도 용해할 수 있고 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드 단량체를 용해하는데 사용된 용매와 혼화성인 어떠한 적합한 용매 또는 용매 조합일 수 있다. 다양한 구현예에서, 적합한 용매는 톨루엔, 헥산, 헵탄, 헥산, 옥탄, 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 당해 분야의 통상의 기술자는 과도한 실험없이 적합한 용매를 선택할 수 있을 것이다.
다양한 구현예에서, 출발 용액 속의 락톤 단량체의 농도는 약 0.5M 내지 약 10 M일 것이다. 락톤 단량체 농도는 일부 구현예에서 약 1M 내지 약 7M, 다른 구현예에서, 약 2M 내지 약 5M, 다른 구현예에서, 약 3M 내지 약 5M, 다른 구현예에서, 약 0.5M 내지 약 4M, 다른 구현예에서, 약 0.5M 내지 약 3M, 및 다른 구현예에서, 약 0.5M 내지 약 2M이다. 이후에, 반응 용기를 밀봉하고 락톤 용액을 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열하여 개시 알코올에 의해 개시되고 마그네슘 촉매에 의해 촉매되는, 락톤의 개환 중합 반응을 개시하고/하거나 유지시켜 폴리(락톤) 중합체 중간체를 수득한다. 일부 구현예에서, 락톤 용액은 약 40℃ 내지 약 50℃, 다른 구현예에서 약 40℃ 내지 약 60℃, 다른 구현예에서 약 40℃ 내지 약 70℃, 다른 구현예에서 약 40℃ 내지 약 80℃, 및 다른 구현예에서 약 40℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열된다. 명백해지는 바와 같이, 이들 폴리(락톤) 중합체 중간체는 경우에 따라, 하나의 말단에 개시 알코올로부터의 작용 말단 그룹 및 다른 말단에 하이드록실(OH) 그룹을 가질 것이다. 일부 구현예에서, 락톤 용액은 락톤 모두(98% 이상)이 반응할 때까지 가열된다.
다양한 구현예에서, 락톤 용액은 약 1 시간 내지 약 96 시간 동안 가열된다. 일부 구현예에서, 락톤 용액은 약 1 시간 내지 약 84 시간, 다른 구현예에서, 약 1 시간 내지 약 72 시간, 다른 구현예에서, 약 1 시간 내지 약 60 시간, 다른 구현예에서, 약 1 시간 내지 약 48 시간, 다른 구현예에서, 약 1 시간 내지 약 36 시간, 다른 구현예에서, 약 1 시간 내지 약 24 시간, 및 다른 구현예에서, 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안 가열된다.
제2 단계에서, 말레산 무수물 단량체 및 프로필렌 옥사이드 단량체는 톨루엔과 같은 적합한 용매 속에 약 0.5M 내지 약 10M의 총 단량체 농도로 용해되어 폴리(락톤) 중합체 중간체를 함유하는 반응 용기에 첨가된다. 일부 구현예에서, 총 단량체 농도는 약 1M 내지 약 7M, 다른 구현예에서, 약 2M 내지 약 5M, 다른 구현예에서, 약 3M 내지 약 5M, 다른 구현예에서, 약 0.5M 내지 약 4M, 다른 구현예에서, 약 0.5M 내지 약 3M, 및 다른 구현예에서, 약 0.5M 내지 약 2M이다.
명백해지는 바와 같이, 폴리(락톤) 중합체 중합체가 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드 단량체의 ROP를 위한 개시 알코올로 작용하고 마그네슘 촉매가 락톤의 ROP로부터 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드 단량체의 ROP로 촉매하는 것을 단순히 스위칭하기 때문에 당해 단계에서 추가의 촉매 또는 개시 알코올이 필요하지 않다. 일부 구현예에서, 작용화된 프로필렌 옥사이드 단량체를 사용하여 블록 공-중합체의 PPF 블록으로 단량체 작용성 그룹을 도입할 수 있다.
수득되는 용액을 이후에 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열하여 폴리(락톤) 중합체 중간체 상의 말단 OH 그룹에 대한 말레산 무수물 단량체 및 프로필렌 옥사이드 단량체의 개환 중합 잔응을 개시하고/하거나 유지시켜 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 중간체를 형성한다. 일부 구현예에서, 용액은 약 40℃ 내지 약 50℃, 다른 구현예에서 약 40℃ 내지 약 60℃, 다른 구현예에서 약 40℃ 내지 약 70℃, 다른 구현예에서 약 40℃ 내지 약 80℃, 및 다른 구현예에서 약 40℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열된다. 일부 구현예에서, 용액은 실질적으로 모든(80% 이상) 단량체가 반응할 때까지 가열된다. 일부 구현예에서, 용액은 약 1 시간 내지 약 96 시간, 다른 구현예에서, 약 12 시간 내지 약 96 시간, 다른 구현예에서, 약 24 시간 내지 약 96 시간, 다른 구현예에서, 약 48 시간 내지 약 96 시간, 다른 구현예에서, 약 62 시간 내지 약 96 시간, 다른 구현예에서, 약 1 시간 내지 약 62 시간, 및 다른 구현예에서, 약 1 시간 내지 약 48 시간 동안 가열된다.
하나 이상의 구현예에서, 말단 작용화된 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 중간체는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다;
반응식 1
락톤 및 폴리(프로필렌 말레에이트)를 함유하는 블록 공중합체에 대한 제안된 합성 방법

여기서, R은 상술한 바와 같은 말단 그룹 또는 말단 작용성 그룹이고; n은 약 1 내지 약 20의 정수이며; m은 약 1 내지 약 500의 정수이고; k는 약 1 내지 약 100의 정수이다. 다양한 구현예에서, R은 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알켄 그룹, 하이드록실 그룹, 케톤 그룹, 티올 그룹, 할라이드 그룹, 니트로벤질 그룹, 또는 할라이드 그룹 또는 니트로벤질 그룹과 같은 이러한 작용성 그룹으로 용이하게 전환될 수 있는 그룹일 수 있다.
일부 구현예에서, n은 약 1 내지 약 15, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 10, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 8, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 6, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 4, 다른 구현예에서, 약 5 내지 약 20, 및 다른 구현예에서, 약 10 내지 약 20의 정수일 수 있다. 일부 구현예에서, m은 약 1 내지 약 400, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 300, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 200, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 100, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 50, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 25, 다른 구현예에서, 약 100 내지 약 400, 및 다른 구현예에서, 약 200 내지 약 400의 정수일 수 있다. 일부 구현예에서, k는 약 1 내지 약 80, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 60, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 40, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 20, 다른 구현예에서, 약 1 내지 약 10, 다른 구현예에서, 약 20 내지 약 80, 다른 구현예에서, 약 40 내지 약 80, 다른 구현예에서, 약 50 내지 약 80, 및 다른 구현예에서, 약 60 내지 약 100의 정수일 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 중간체는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 2

여기서, m 및 n은 각각 약 1 내지 약 500의 정수이고; R은 상술한 바와 같은 말단 그룹 또는 말단 작용성 그룹이다.
일부 구현예에서, 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 중간체는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다:
반응식 3

여기서 m 및 n은 각각 약 1 내지 약 500의 정수이고; R은 후술한 바와 같이 말단 그룹 또는 말단 작용성 그룹이다.
일부 구현예에서, 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 중간체는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다:
반응식 4

여기서, m 및 n은 각각 약 1 내지 약 500의 정수이고; R은 후술된 바와 같이 말단 그룹 또는 말단 작용 그룹이다.
일부 구현예에서, 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 중간체는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다:
반응식 5

여기서, m 및 n은 각각 약 1 내지 약 500의 정수이고; R은 후술된 바와 같이 말단 그룹 또는 말단 작용성 그룹이다.
일부 구현예에서, 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 중간체는 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 6

여기서, m 및 n은 각각 약 1 내지 약 500의 정수이고; R은 후술된 바와 같이 말단 그룹 또는 말단 작용성 그룹이다.
일부 구현예에서, 폴리(락톤-b-락톤-b-프로필렌 말레에이트) 트리블록 중합체 중간체는 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다:
반응식 7

여기서, m, n 및 k는 각각 약 1 내지 약 500의 정수이고; R은 후술된 바와 같이 말단 그룹 또는 말단 작용성 그룹이다.
일부 구현예에서, 폴리(락톤-b-락톤-b-프로필렌 말레에이트) 트리블록 중합체 중간체는 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다:
반응식 8

여기서, m, n 및 k는 각각 약 1 내지 약 1000의 정수이고; R은 후술된 바와 같이 말단 그룹 또는 말단 작용성 그룹이다.
폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 및/또는 폴리(락톤-b-락톤-b-프로필렌 말레에이트) 트리블록 중합체 중간체는 어떠한 공지된 방법을 사용하여서도 분리하여 정제할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 및/또는 폴리(락톤-b-락톤-b-프로필렌 말레에이트) 트리블록 중합체 중간체는 과도한 디에틸 에테르 속에 침전시켜 회수할 수 있다.
제3 단계에서, 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 및/또는 폴리(락톤-b-락톤-b-프로필렌 말레에이트) 트리블록 중합체 중간체의 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절(블록)은 이의 트랜스-이성체(폴리(프로필렌 푸마레이트))로 이성체화되어 본 발명의 구현예에 따른 폴리(락톤-b- 프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체를 형성한다(참고: 도 1). 용어 이성체화는 본원에서 시스-이성체(PPM)를 트랜스-이성체(PPF) 형태로 전환하는 반응을 언급하기 위해 사용된다. 이성체화 단계가 중합체로의 일부 다른 변화를 초래할 수 있지만, 대략적인 M _n, Ð _M, 및 T _g 범위와 같은, 본 발명의 구현예의 말단 작용화된 PPF 중합체의 가장 일반적인 국면은 이성체화 단계 전에 측정된다. 그러나, 심지어 비교적 소량의 PPM 중합체 쇄가 중합체 속에 남아있다고 해도, 이는 3D 프린팅 및 다른 유사한 적용에 이를 부적절하도록 하는 가교 결합에 대한 중합체의 능력에 부정적으로 영향을 미칠 것이다. 따라서, 중합체가 이들 적용에 사용되어야 하는 경우 필수적으로 모든 폴리(프로필렌 말레에이트)를 폴리(프로필렌 푸마레이트)로 전환시키는 것이 중요하다.
폴리(프로필렌 말레에이트) 분절(블록)은 이의 개시내용이 본원에 이의 전문으로 참고로 포함된, 제WO 2016/081587호로서 공개된, 국제 출원 제PCT/US2015/061314호에 기술된 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 통상의 방법을 사용하여서도 이성체화할 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 블록 공중합체의 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절(블록)은 하기 실시예 11에 나타낸 바와 같이 이성체화될 수 있다.
다양한 구현예에서, 말단 작용화된 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 블록 공중합체 중간체는 환저 플라스크와 같은 적합한 용기 속에 두며, 클로로포름, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸 에테르, 또는 이의 조합과 같은 적합한 용매 속에서, 불활성 대기 하에 용해시킨다. 선택되는 용매에 상관없이 과도한 곤란성 또는 비용없이, 이를 제거할 수 있다는 것이 고려되며, 일부 구현예에서, 용매는 클로로포름이다. 일단 PPM 중간체가 용해되면, 촉매, 바람직하게는 디에틸아민을 첨가하고 용기를 응축기에 연결하여 약 5℃ 내지 약 80℃의 반응 온도로 가열한다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 5℃ 내지 약 70℃, 다른 구현예에서, 약 5℃ 내지 약 65℃, 다른 구현예에서, 약 5℃ 내지 약 55℃, 다른 구현예에서, 약 20℃ 내지 약 80℃, 다른 구현예에서, 약 40℃ 내지 약 80℃, 및 다른 구현예에서, 약 60℃ 내지 약 80℃이다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이다.
이들 구현예에서, 용액은 약 5 내지 약 100 시간, 약 5 시간 내지 약 80 시간, 다른 구현예에서, 약 5 시간 내지 약 60 시간, 다른 구현예에서, 약 5 시간 내지 약 50 시간, 다른 구현예에서, 약 5 시간 내지 약 40 시간, 다른 구현예에서, 약 20 시간 내지 약 100 시간, 다른 구현예에서, 약 40 시간 내지 약 100 시간, 및 다른 구현예에서, 약 60 시간 내지 약 100 시간 동안 가열하여 이성체화된 중합체를 생산한다(참고: 도 1). 일부 구현예에서, 용액은 약 24 내지 약 48 시간 동안 가열한다. 이성체화 반응이 완료되면, 본 발명의 말단 작용화된 폴리(락톤-b- 프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체를 당해 목적을 위해 당해 분야에 공지된 어떠한 적합한 방법으로도 분리하여 정제할 수 있다.
본 발명의 방법이 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 디블록 공중합체를 참고로 주로 논의되었지만, 이들 방법은 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 디블록 공중합체에 대해 상기 설정된 바와 같이, 블록 전에 형성시키기 위해 사용된 시약이 고갈되는 경우 락톤 단량체(추가의 락톤 블록을 형성하기 위한) 또는 프로필렌 옥사이드/말레산 무수물 단량체(추가의 PPF 블록을 형성하기 위한)의 순차적인 첨가에 의해 3개 이상을 블록을 지닌 블록 공중합체를 형성하는데 사용될 수 있다. 상기 논의된 디블록 공중합체를 사용함으로써, 앞서의 블록의 말단에서의 하이드록실 그룹이 다음의 락톤 또는 말레산 무수물/프로필렌 옥사이드 ROP에 대한 개시제로서 작용하고, 마그네슘 촉매가 새로운 블록에 대한 ROP를 촉매하기 위해 스위치되므로 추가의 촉매 또는 개시 알코올이 요구되지 않는다. 일부 다른 구현예에서, ABA 블록 공중합체는 이-작용성 개시 알코올을 사용하여 형성시킬 수 있다. 이들 구현예에서, 제1 블록(B)은 2개의 활성 작용성 그룹을 가질 것이고 2개(A)의 블록은 상술한 바와 같이 첨가되어 ABA 블록 공중합체를 형성할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 폴리(락톤-b- 프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체는 3D 프린팅가능한 수지, 의료 장치, 조직 가공, 상처 치유, 화장품, 및 약물 및 단백질 전달과 같은 다수의 적용에서 사용될 수 있다.

실시예

실시하기 위한 본 발명의 구현예를 추가로 정의하고 정리하기 위해, εCL의 ROP 및 MAn 및 PO의 등몰 혼합물의 후속적인 ROCOP를 조사하였다. 촉매로서 Mg(BHT)₂(THF)₂ 및 1급 알코올 개시제로서 벤질 알코올(BnOH)을 사용하여 εCL의 단독중합을 밀봉된, N₂ 대기 속에서 80℃에서 톨루엔 중 2M의 농도에서 수행하였다. 단독중합을 톨루엔 중 MAn 및 PO의 2M 용액을 반응물에 투입하기 전에 1시간 동안 지속하였다. MAn 및 PO 용액의 제조 및 PCL 용액내로 이의 후속적인 주입 둘 다를 무수 N₂ 환경 속에서 수행하여 초기 반응의 대기를 유지시켰다. 중합을 주입 후 5일 동안 지속한 후, 중합체를 냉 헥산 속에서 침전시켜 회수하였다. εCL 및 MAn의 단량체 전환을 중합 종결 즉시 취한 조 반응 용액의 ¹H NMR 분광 분석을 사용하여 측정하였다. PO의 낮은 증기압 및 비등점은 반응 온도에서 공명 피크(resonance peak)의 신뢰할 수 없는 통합을 생성하므로, PO 전환은 기록되지 않는다. 회수된 물질의 ¹H NMR 분광 분석은 PCL, PPM, 및 BnOH 개시제에 상응하는 양성자 공명을 나타내었다. 단독 중합된 PO의 메틸렌 양성자에 상응하는 공명은 관찰되지 않았으며(δ = 3.3-3.5 ppm), MAn 및 PO의 교호하는 공중합에 대한 선호도는 Mg(BHT)₂(THF)₂를 제공하였음을 입증한다(참고: 도 2-4).

회수된 중합체의 구조 및 레지오규칙성(regioregularity)을 정량적 ¹³C NMR 분광법 및 확산 정렬된 NMR 분광법(DOSY)을 사용하여 추가로 조사하였다. ¹³C NMR 스펙트럼은 다른 εCL 반복 단위에 인접한 εCL 카보닐(εCL*- εCL, 여기서 *는 관찰된 카보닐을 나타낸다)에 상응하는, δ = 173.4 ppm에서의 우세한 카보닐 디아드 공명, 및 MAn*-PO에 상응하는, δ = 164.57 ppm 및 δ = 164.19 ppm에서 2개의 우세한 디아드 공명 피크를 나타내었다. 2개의 매우 작은 공명은 또한 δ = 173.2 ppm 및 δ = 164.9 ppm에서 나타나며, 이는 각각 εCL*-MAn 및 MAn*-εCL에 상응한다. 카보닐 디아드 공명 피크의 통합은 순서와 유사한 블록을 나타내며, 여기서 하나의 블록은 PCL 단독중합체이고 다른 블록은 폴리(프로필렌 말레에이트)(PPM)이다(참고: 도 3). DOSY NMR 분광법은 단지 하나의 중합체 종을 나타내었으며, 개개의 PCL 및 PPM 쇄와 대치되는 것으로서 폴리(ε-카프로락톤-블록-프로필렌 말레에이트)(P(CL-b-PM))의 순서와 같은 블록을 입증한다(참고: 도 5 및 6).

스테레오리소그래피 프린팅(stereolithographic printing)을 위한 PPF 블록 속에 존재하는 알켄 작용성을 이용하기 위하여, 절단 또는 부반응없이 P(CL-b-PM)의 폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 푸마레이트)(P(CL-b-PF))로의 이성체화가 일어나야만 한다. 따라서, 디에틸아민(알켄당 0.15 몰 당량)이 들어있는 CHCl₃ 중 P(CL-b-PM)의 0.5 M 용액을 환류에서 앞서 보고한 바와 같이, 밤새 가열하였다(참고: Luo, Y.; Dolder, C. K.; Walker, J. M.; Mishra, R.; Dean, D.; Becker, M. L., Synthesis and Biological Evaluation of Well-Defined Poly(propylene fumarate) Oligomers and Their Use in 3D Printed Scaffolds. Biomacromolecules 2016, 17 (2), 690-697, 이의 개시내용은 본원에 이의 전문이 참고로 포함됨). 디에틸아민은 용매 제거 전에 회전 증발을 통해 0.5 M 인산나트륨 완충액 용액으로 세척함으로써 제거하였다. 시스-알켄 공명(δ = 6.2 ppm) 및 트랜스-알켄 양성자에 상응하는 새로운 공명(δ = 6.7 ppm)의 완전한 환원이 ¹H NMR 분광법을 사용하여 나타났다(참고: 도 1).

MAn 및 PO의 ROCOP의 εCL 블록으로의 역학을 PCL 및 PPM 블록 둘 다에 대한 50회 반복 단위의 표적화된 중합도(DP)를 사용하여 동일한 조건 하에서 연구하였다. 분취량은 프로필렌 옥사이드 및 말레산 무수물을 중합 용액내로 주입한 후 6일의 기간에 걸쳐 24시간 마다 회수하였다. 조 혼합물의 ¹H NMR 분광 분석을 사용하여 MAn 전환을 측정하였다. 회수된 물질의 SEC를 사용하여 분자량 및 분자량 분포(Ð _M)를 측정하였다. 1급 알코올 개시제로부터 MAn 및 PO의 ROCOP와 유사하게, 중합은 또한 슈도-제1차 역학(pseudo-first order kinetics)에 따른다. 단량체의 전환율은 ROCOP이 증식과 경쟁하는 락톤 거대개시인자와의 촉매 친화성의 결과로서 현저하게 방해된다. 이는 촉매로서 Mg(BHT)₂(THF)₂를 사용하는 앞서의 보고에서 락톤 및 마크로락톤의 공중합에서 관찰된 중합 역학과 유사하다(참고: Wilson, J. A.; Hopkins, S. A.; Wright, P. M.; Dove, A. P., 'Immortal' ring-opening polymerization of ω-pentadecalactone by Mg(BHT)₂(THF)₂. Polym. Chem. 2014, 5 (8), 2691-2694, 이의 개시내용은 본원에 이의 전문이 참고로 포함된다.) 주입 직 후 Ð _M 값은 εCL 단독 중합동안 에스테르교환반응의 지표이지만, ROCOP 동안 Ð _M 및 선형의 분자량 증식은 추가의 에스테르교환 부 반응에 대치되는 것으로서 MAn 및 PO의 ROCOP에 대한 조절된 중합 및 선호도의 증거를 제공한다(참고: 하기 반응식 9).

반응식 9

개환 블록 순차적 공중합에 관여하는 중합 주기

동일한 촉매, 1급 알코올 개시제, 및 앞서 기술된 온도를 사용하여, εCL, MAn, 및 PO의 중합을 또한 단일 단계 합성을 사용하여 시험하고, MAn 및 PO의 ROCOP에 이어 후속적으로 εCL을 주입하였다. 등몰 비의 εCL, MAn, 및 PO를 반응 둘 다에서 사용하였다. 회수된 물질의 ¹H NMR 분광 분석은 이들 반응 중 어느 것에서 생산된 중합체내로 εCL 혼입을 나타내지 않았다. 본 발명자들은 이것이 개환 MAn의 카복실산 쇄-말단 또는 εCL의 개환을 개시할 수 있는 개환된 PO의 2차 알코올 쇄-말단의 결과가 아닌 것으로 예측한다. 순차적인 락톤 ROP 및 MAn 및 PO ROCOP에 의해 생산된 공중합체는 블록 사이에 등급 영역(gradation region)을 함유하지 않는다. 이는 또한 Mg(BHT)₂(THF)₂에 의해 촉매된 MAn과 PO의 공중합에 있어서의 고도의 레지오규칙성을 시사한다.

MAn 및 PO와 폴리에스테르의 ROP "스위치" ROCOP를 위한 촉매로서 Mg(BHT)₂(THF)₂의 실행가능성을 추가로 시험하기 위하여, 보다 작은 락톤(δ-발레로락톤 (δVL)), 알킬-치환된 락톤(γ-메틸-ε-카프로락톤(γmεCL), ε-헵타락톤(εHL) 및 ε-데카락톤(εDL)), 마크로락톤(PDL), 및 작용성 락톤(θ-프로파르길-ε-노나락톤 (θpεNL) 및 α-프로파르길-ε-카프로락톤(αpεCL)의 이성체 혼합물)을 사용한 합성을 조사하였다(참고: 하기 반응식 10).

반응식 10.

폴리(프로필렌 푸마레이트)와의 공중합에 사용된 락톤 단량체

δVL, γmεCL 및 PDL을 제외하고, 모든 락톤을 밀봉된 N₂ 대기 속에서 촉매로서 Mg(BHT)₂(THF)₂ 및 1차 알코올로서 BnOH를 이용하여, 톨루엔 중 2M 농도에서 80℃에서 24시간 동안 단독중합시켰다. δVL, γmεCL, 및 PDL을 동일한 조건을 사용하여 각각 1시간, 1시간, 및 8시간 동안 단독중합시켰다. 단독중합 후, 건조시키고, 톨루엔 중 MAn 및 PO의 2M 용액을 각각의 반응물에 주입하였다. ¹H NMR 분광법을 조 반응 혼합물에서 PO 및 MAn의 주입 후 5일 째에 수행하여 헥산 속에 수득되는 중합체의 침전 전 단량체 전환을 측정하였다. 이들 실험의 결과는 하기 표 1에 요약한다.

변화된 락톤 단량체 공급물 및 표적화된 DP와 함께 촉매로서 Mg(BHT) ₂ (THF) ₂ 를 사용하여 생산된 PPF 계 블록 공중합체의 특성

락톤 단량체 (L)	표적 [L]:[PM]	시간 (h)	락톤 전환률 (%) a	MAn 전환률 (%) a	실제 [L]:[PM] b	M n (kDa) b NMR	M n (kDa) c SEC	M w (kDa) c SEC	Ð M c SEC	T m (℃) d DSC	T c (℃) d DSC	T g (℃) d DSC
δVL	[50]:[50]	1	94	84	[42]:[33]	9.4	6.5	8.3	1.85	47	4	-
εCL	[50]:[50]	1	85	90	[46]:[41]	11.6	7.0	15.0	2.14	58	18	-
εHL	[50]:[50]	24	95	90	[48]:[42]	12.7	4.5	9.8	1.80	15	-12	-
γmεCL	[50]:[50]	1	94	81	[46]:[47]	13.2	4.5	9.2	2.02	-	-	-18
ΘpεNL	[50]:[50]	24	89	84	[35]:[38]	11.3	7.4	14.6	1.97	-	-	-11
εDL	[50]:[50]	8	90	81	[40]:[29]	11.3	2.6	4.0	1.56	-	-	11
ωPDL	[50]:[50]	24	82	78	[30]:[25]	11.1	5.5	7.8	1.41	93	75	-
δVL/εCL	[50]:[50]	24	92	72	[50]:[29]	9.9	1.6	3.2	1.97	16	-10	-

^a 조 반응 혼합물의 ¹H NMR 분광 분석 및 상응하는 중합체 양성자 공명(δ = 6.26 ppm)에 대한 단량체 양성자 공명의 비교에 의해 측정됨. ^b 조 반응 혼합물의 ¹H NMR 분광 분석에 의한 말단-그룹 분석으로 측정됨. ^c 폴리(스티렌) 표준물에 대한 THF중 SEC로 측정됨. ^d 차등 주사 열량계에 의해 측정됨. ¹³C 및 DOSY NMR 분광법은 모든 회수된 생성물 속에서 폴리락톤 블록 및 PPM 블록의 존재를 입증한다(참고: 도 3, 4 및 7-20). ¹H NMR 분광법은 PPM 블록이 표적 DP에 이르지 못했음을 나타내었으며, 이는 불완전한 단량체 전환을 생성하는 락톤-계 마크로개시제 상으로의 장애된 역학의 결과인 듯 하다. 그러나, 말레산 무수물의 70% 미만의 전환에 이르는 중합은 관찰되지 않았다.

흥미롭게도, θpεNL을 함유하는 중합체의 정량적 ¹³C NMR 스펙트럼에서 카보닐 디아드 공명 피크의 통합은 별도의 PM 블록 외에, ωpεNL, αpεCL, 및 단량체 합성 동안 생산된 소량의 εCL의 순서와 같은 블록을 나타내었다. 이러한 효과를 확인하기 위하여, 25 프로파르길 치환된 락톤 단위, 25 εCL 단위, 및 50 PM 단위를 표적화하는 중합체를 θpεNL 및 αpεCL과 εCL의 이성체 혼합물을 중합시키고 후속적으로 앞서의 중합과 동일한 조건을 사용하여 MAn 및 PO를 주입함으로써 합성하였다. ¹H NMR 분광법은 각각의 단량체 종의 존재를 입증하였으며, 정량적 ¹³C NMR 분광법은 다시 한번 MAn 및 PO의 교호하는 블록 외에도, θpεNL, αpεCL, 및 εCL의 블록 순서를 시사하였다. 당해 순서 이면의 정확한 메카니즘은 본 개시내용의 범위를 벗어나고 본 발명을 이해하여 실시하는데 필수적이지 않지만, εCL과 다른 ε-치환된 ε-락톤(εSεL)의 앞서의 모든 중합이 무작위 순서를 갖는 것으로 보고되었기 때문에 이러한 중합에서 이들 단량체와 함께 보여지는 입체선택성 및 이성체 선택성은 주목할 가치가 있다. 이것은 εCL과 비교하여 우선적인 중합을 가져오는 촉매와 용이하게 배위되고 다른 락톤과 1-단계 εCL 블록 공중합체의 제1 예를 궁극적으로 생산하는 프로파르길 그룹의 결과일 수 있다.

δVL 및 εCL의 ROCOP 합성에 이어서 MAn 및 PO의 ROCOP를 또한 시험하였다. 촉매로서 Mg(BHT)₂(THF)₂ 및 개시제로서 BnOH를 다시 한번 이용하여, δVL 및 εCL을 톨루엔 속에서 2M 농도에서 80℃에서 24시간 동안 공중합시켰다. ¹H NMR 분광법은 MAn 및 PO의 혼입 외에 중합체 쇄내로 δVL 및 εCL의 동등한 혼입을 나타내었다. ¹³C NMR 분광법에 의한 카보닐 디아드 공명 피크의 분석은 δVL 및 εCL의 하나의 블록 내로의 무작위적 혼입 및 제2 블록 내로의 교호하는 MAn 및 PO 혼입을 갖는 순서와 같은 블록을 나타내었다. DOSY NMR 분광법은 단일의 확산하는 중합체 종의 존재를 입증하였다.

차등 주사 열량계(SSC)를 사용한 열 분석은 광범위한 특성을 나타내었다(참고: 도 21-28). 예측한 바와 같이, 지방족 락톤 블록을 함유하는 중합체는 실온을 초과하는 용융 온도 및 0℃를 초과하는 결정화 온도를 가졌으며, 이들 둘 다는 골격내 쇄 길이가 증가하면서 증가하였다. 이에 대한 예외는 융점(T _m )이 실온 미만이고 결정화 온도(T _C )가 0℃ 미만인 P(δVL-co-εCL-b-PM)이다. 이러한 제어는 폴리(δ-발레로락톤)(PVL) 또는 PCL 쇄에서 관찰된 규칙적인 패킹 구조(regular packing structure)를 파괴하는 골격을 따라 에스테르의 무작위 분포의 결과이다. 이는 대부분의 랜덤 락톤 공중합체가 몰 비를 기준으로 하여, 상응하는 락톤 단독중합체의 것들 사이에 T _ms 및 T _cs를 생한하는 것으로 관측되었으므로 예측하지 못한 결과이다. P(εHL-b-PM)은 실온 바로 아래의 용융 온도 및 0℃ 미만의 결정화 온도를 지닌, 지방족 락톤 블록을 함유하는 것들과 치환된 락톤 블록을 함유하는 것들 사이에 열적 특성을 가졌다.

예측한 바와 같이, P(γmεCL-b-PM), P(ωpεNL-b-αpεCL-b-εCL-b-PM), 및 P(εDL-b-PM)은 주쇄의 어떠한 결정화도 파괴하는 펜던트 측쇄의 결과로서, 결정성 거동을 나타내지 않으며 실온에서 모두 점성 액체였다(참고: 도 24, 25, 26). 흥미롭게도, γmεCL 및 εHL은 이성체성 εSεL이며, 메틸-치환의 대체는 모든 결정화가 γmεCL에서는 파괴되지만 εHL에서는 파괴되지 않는 정도로 공중합체의 결정화에 큰 영향을 미친다. 치환의 크기는 또한 증가된 T _g를 나타내는 보다 긴 쇄 길이와 함께, 무정형 공중합체의 T _g에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 이는 네트워크에서 불량한 패킹의 포켓을 생성하는 γmεCL의 짧은 경직성 메틸 치환보다는 오히려 보다 우수한 쇄 패킹을 허용하는 εDL의 보다 긴 쇄에서의 증가된 굴곡성의 결과인 듯 하다.

Mg(BHT)₂(THF)₂를 사용한 ROBOCOP는 잘-정의된, 디블록 공중합체의 생산을 허용하였으며, ABA 형 트리블록 공중합체의 합성이 간단히 조사되었다. 촉매로서 Mg(BHT)₂(THF)₂ 및 개시제로서 1,3-벤젠디메탄올(BDM)을 사용한 εDL의 단독중합을 밀봉된, N₂ 대기 속에서 80℃에서 톨루엔중 2M의 총 단량체 농도에서 수행하였다. 단독중합은 톨루엔 중 등몰량의 MAn 및 PO를 반응물에 주입하기 전 24시간 동안 지속하였다. 이러한 단량체 첨가는 단독 개시 종의 이작용성의 결과로서 트리블록 공중합체의 성장을 초래하였다. 회수된 물질의 ¹H NMR 분광 분석은 PDL(δ = 4.86, 2.27, 0.88 ppm), PPM, (δ = 6.27, 5.27, 4.26 ppm) 및 BDM (5.10 ppm)에 상응하는 개개 양성자 공명을 나타내었다(참고: 도 29). 블록 순서는 정량적 ¹³C NMR 분광법으로부터 카보닐 디아드 공명 피크의 분석에 의해 확인하였다(참고: 도 30).

마지막으로, P(ωpεNL-b-αpεCL-b-εCL-b-PM) 중합체를 수지로 제조하여 이들 중합체의 잠재적인 적용 중 일부를 도입하였다(참고: 도 13, 14, 25, 31 및 32). 수지를 제조하기 위하여, 11.3 kDA 중합체를 광개시제와 광 분산제의 앞서 보고된 혼합물(4.1 wt. %)을 지닌 동일한 중량 퍼센트의 디에틸 푸마레이트 속에 용해하였다. 스탬프를 구리-매개된 아지드-알킨 사이클로첨가(CuAAC)를 통한 Chromeo® 546-아지드 염료의 부착 전에 EnvisionTEC Micro 연속 디지탈 광 프로세싱(cDLP) 프린터를 사용하여 프린트하였다. 당해 수지 조성물을 사용한 PPF의 cDLP 프린팅은 3.2 kDA 미만인 M _n에 대해서만 보고되었음에 주목하여야 한다. 염료를 부착시키기 위하여, 스탬프를 이소프로필 알코올 및 물 혼합물 중 Chromeo® 546-아지드 염료, 황산구리, 및 나트륨 아스코르베이트를 함유하는 용액 내로 1시간 동안 스탬프하였다. 필름을 스탬프에 대한 Chromeo® 546-아지드 염료의 부착을 확인하는 형광 현미경을 사용한 영상화 전에 탈이온수로 3회 세척하였다.

화학적으로 복잡한, 순서 정의된 폴리에스테르의 합성은 보다 희망하는 적용에 필요한 특성을 다양화하는데 필수적이지만, 산업적 다양성을 감소시키지 않고 당해 선택성을 제공하는 이용가능한 기술은 거의 없다. 따라서, 본 발명자들은 MAn 및 PO와 락톤의 라이브러리의 ROBOCOP에 대한 저렴한 촉매로서 Mg(BHT)₂(THF)₂를 도입한다. 본 발명자들의 지식으로는, 이것이 마그네슘계 촉매를 사용한 "스위치" 시스템의 첫번째 예이다. 상기 기술의 편재성은 상이한 크기, 치환, 및 작용성의 다양한 락톤을 사용한 중합을 통해 입증되었다. 추가의 시험이 이들 중합체의 조율성(tunability)을 측정하기 위해 필요하지만, 중합을 트리-블록 공중합으로 확장시키는 능력은 스테레오리쏘그래피 방법 및 후-중합을 통해 프린트하며 작용성 그룹을 사용한 프린트-후 변형은 광범위한 적용에서 상기 물질의 활용도를 입증한다.

실시예

다음 실시예는 본 발명을 보다 완전히 설명하기 위해 제공되나, 이의 영역을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 실시예 중 일부가 본 발명이 작용할 수 있는 방법에 대한 결론을 포함할 수 있지만, 본 발명자들은 이들 결론에 결부되는 것으로 의도하지 않을 뿐 아니라, 이들은 가능한 설명으로서만 나타낸다. 더욱이, 과거 시제를 사용하여 나타내지 않는 한, 실시예의 현재형은 실험 또는 과정이 수행되었거나 수행되지 않았거나 결과가 실제로 수득되었거나 수득되지 않았음을 내포하지 않는다. 사용된 숫자(예컨대, 양, 온도)와 관련하여 정밀성을 보장하기 위한 노력이 이루어져 왔지만, 일부 실험 오차 및 편차가 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.

약어

ROP, 개환 중합; ROCOP, 개환 공중합; CHO, 사이클로헥센 옥사이드; εCL, ε-카프로락톤; βBL, β-부티로락톤; PCL, 폴리(ε-카프로락톤); PLLA, 폴리(l-락트산); PPF, 폴리(프로필렌 푸마레이트); ROBOCOP, 개환 블록-순서 공중합; Mg(BHT)_2-(THF)₂, 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페녹사이드; MAn, 말레산 무수물; PO, 프로필렌 옥사이드; BnOH, 벤질 알코올; DOSY, 확산-순서 NMR 분광법; PPM, 폴리(프로필렌 말레에이트); δVL, δ-발레로락톤; γmεCL, γ-메틸-ε- 카프로락톤; εHL, ε-헵타락톤; εDL, ε-데카락톤; θpεNL, θ-프로파르길-ε-노나락톤; αpεCL, α-프로파르길-ε-카프로락톤; εSεLs, ε-치환된 ε-락톤; DSC, 차등 주사 열량계; BDM, 1,4-벤젠디메탄올; CuAAC, 구리-매개된 아지드-알킨 사이클로첨가, cDLP, 연속적인 디지탈 광 프로세싱.

물질

모든 시약은 Sigma-Aldrich로부터 구입하였으며, 2,6-디-3급-4-메틸페놀만 예외적으로 Acros로부터 구입하였다. Mg(BHT)₂(THF)₂은 앞서 보고된 과정에 따라 합성하였다. 참고: Calabrese, J.; Cushing, M. A.; Ittel, S. D.; Sterically hindered magnesium aryloxides. Inorg. Chem. 1988, 27, 867- 870, 이의 개시내용은 본원에 이의 전문이 참고로 포함된다. ε-헵타락톤, γmεCL, 및 θ-프로파르길-ε-노나락톤은 앞서 보고된 과정의 변형된 버젼에 따라 바이어-빌리저(Baeyer-Villager) 산화 반응을 사용하여 합성하였다. 참고: van der Mee, L.; Helmich, F.; de Bruijn, R.; Vekemans, J. A. J. M., Palmans, A. R. A.; Meijer, E. W.; Investigation of Lipase-Catalyzed Ring-Opening Polymerizations of Lactones with Various Ring Sizes: Kinetic Evaluation. Macromolecules 2006, 39, 5021-5027; Jazkewitsch, O.; Mondrzyk, A.; Staffel, R.; Ritter, H.; Cyclodextrin-Modified Polyesters from Lactones and from Bacteria: An Approach to New Drug Carrier Systems. Macromolecules 2011, 44 (6), 1365-1371; 및 Wegener, M.; Huber, F.; Bolli, C.; Jenne, C.; Kirsch, S. F.; Silver-Free Activation of Ligated Gold(I) Chlorides: The Use of [Me₃NB₁₂Cl₁₁]^- as a Weakly Coordinating Anion in Homogeneous Gold Catalysis. Chem. Eur. J. 2015, 21, 1328-1336, 이의 개시내용은 본원에 이의 전문이 참고로 포함된다. 모든 용매는 Fisher로부터 구입하여 Innovative Technology Inc. Pure Solv MD-3 용매 정제 시스템을 사용하여 건조시켰다. 벤질 알코올, 프로필렌 옥사이드, δ-발레로락톤, ε-카프로락톤, 및 ε-데카락톤을 진공 증류 전에 밤새 수소화칼슘 위에서 건조시켰다. ω-펜타데카락톤을 75 wt.% 톨루엔 속에 용해시키고 3Å 분자 체(molecular sieve) 위에서 건조시켰다. 말레산 무수물을 승화시킨 후 진공하(in vacuo)에 P₂O₅ 위에서 5일 동안 건조시켰다. 모든 다른 시약은 수령된 상태로 사용하였다.

기기적 방법(Instrumental Method)

양성자(¹H) NMR 스펙트럼을 Varian Mercury 300 분광계를 사용하여 기록하였다. 탄소(¹³C) NMR 스펙트럼을 Varian NMRS 500 분광계를 사용하여 기록하였다. 모든 화학적 이동(chemical shift)은 δ = 7.26 및 77.16 ppm에서 ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼 각각에 대해 클로로포름 용매의 참고 피크에 대해 백만부당 부(ppm)로 기록하였다. 분자량은 굴절률(RI) 검출과 함께 일련의 TSKgel GMH_HR-M 컬럼 위에서 Tosoh EcoSEC HLC-8320GPC를 사용하여 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 통해 측정하였다. 분자량은 1.0 mL min^-1에서 유동하는 용출제로서 테트라하이드로푸란(THF)을 사용한 폴리스티렌 표준물 및 10 mg mL^-1의 샘플 농도로부터 측정한 보정 곡선을 사용하여 계산하였다. DSC 가열 및 냉각 곡선은 TA Instruments DSC 2910을 사용하여 수득하였다. 가열 및 냉각 곡선을 질소 대기하에 분당 ±10℃의 가열 속도로 40 μL 들이 알루미늄 도가니 속에서 3회 연속으로 수행하였다. 스탬프를 Envisiontec^TM Micro Plus Advantage® 연속 디지탈 광 프로세싱(cDLP) 프린터를 사용하여 프린트하였다.

실시예 1

ε-헵타락톤 및 γ-메틸-ε-카프로락톤의 합성

250 mL의 염화메틸렌을 함유하는 1구 환저 플라스크를 223 mmol의 2-메틸사이클로헥사논 또는 4-메틸사이클로헥사논 및 275 mmol의 m-클로로퍼옥시벤조산의 첨가 전에 빙욕(ice bath) 속에서 냉각시켰다. 3일 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 셀라이트(Celite) 위에서 여과하고, 10% Na₂S₂O₃ 용액, 포화된 Na₂CO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고 회전 증발을 통해 용매를 제거하기 전에 여과하였다. 생성물 둘 다를 수소화칼슘 위에서 밤새 건조시키고 사용 전에 진공하에서 증류시켰다.

ε-헵타락톤 :

ε-헵타락톤의 존재는 ¹H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃)으로 확인하였다: δ = 4.44 (m, CH ₂ (CH₃)O), 2.64 (m, C(=O)CH ₂), 1.73 (m, CH ₂CH(CH₃)), 1.42 (m, CH ₂ CH₂CH(CH₃)).

γ-메틸-ε-카프로락톤 :

γ-메틸-ε-카프로락톤의 존재는 ¹ H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃)로 확인하였다: δ = 4.23 (m, CH ₂O), 2.75 (m, C(=O)CH ₂), 1.73 (m, CH ₂CH(CH₃)), 1.40 (m, CH₂CH(CH₃)), 0.96 (m, CH₂CH(CH ₃)).

실시예 2

θ-프로파르길-ε-노나락톤의 합성

30.0 mL의 사이클로헥사논(28.4 g, 289 mmol), 28.5 mL 피롤리딘(24.7 g, 347 mmol), 및 55.0 mg의 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.289 mmol)을 60 mL의 톨루엔 속에 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus) 및 환류 응축기가 장착된 환저 플라스크 속에 용해하였다. 용액을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수득되는 용액을 실온으로 냉각시키고 MgSO₄를 사용한 건조 및 감압 하에서 용매 제거 전에 물 및 염수로 세척하였다. 생성물은 진공(31.4 g, b.p. 107-114℃) 하에 분별 증류로 정제하여 담황색 오일을 수득하였다. 이를 26.8 mL의 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중 80%, 37.0 g, 249 mmol)를 적가하기 전에 환류 응축기가 장착된 2구 환저 플라스크 속에서 무수 MeCN 속에 용해한 다음, 용앵게 적가하였다. 반응물을 환류하에 밤새 교반한 다음 용매를 감압하에 제거하기 전에 실온으로 냉각하였다. 220 mL의 탈이온수를 잔기에 가하고 용액을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 Et₂O로 추출한 후 염수로 세척하고 MgSO₄ 위에서 건조시켰다. 진공하의 분별 증류로 θ-프로파르길-ε-노나락톤 및 α-프로파르길-ε-카프로락톤을 무색 오일(12.9 g, 94.7 mmol, b.p. 93-95℃ / 16mbar)로서 수득하였다. 160 mL의 염화메틸렌을 θ-프로파르길-ε-노나락톤 및 α-프로파르길-ε-카프로락톤 혼합물(12.9 g, 94.7 mmol) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(24.5 g, 142.1 mmol)을 첨가하기 전에 빙욕 속에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각 후 여과하였다. 생성물을 농축된 수성 아황산나트륨 용액으로 세척하고 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하기 전에 MgSO₄ 위에서 건조시켰다. 최종 생성물을 수소화칼슘 위에서 밤새 건조시키고 사용 전에 진공 하에 증류하였다(참고; 도 33).

실시예 3

마그네슘 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페녹사이드(Mg(BHT)₂(THF)₂의 합성

표준 슐렌크 라인 기술(Schlenk line technique)을 사용하여, 슐렌크에 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(BHT)(6.66 g, 30 mmol)을 충전하고 캐뉼러 전달(cannular transfer)에 의해 첨가된 무수 톨루엔(30 ml)에 용해하였다. 디-n-부틸마그네슘(헥산 중 1M, 15 ml, 15 mmol)을 교반하면서 반응물에 적가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반한 후 용매를 제거하였다. 헥산(12.5 ml)을 반응 용기에 가한 후 테트라하이드로푸란(THF)(2.5 ml)을 첨가하였다. N₂ 하에 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거할 수 있으며, 최종 생성물을 고체로서 수득하였다(참고: 반응식 11).

반응식 11

마그네슘 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페녹사이드(Mg(BHT) ₂ (THF) ₂ )의 합성

실시예 4

순차적인 중합을 위한 일반적인 과정

표준 슐렌크 라인 기술을 사용하여, 앰플을 Mg(BHT)₂(THF)₂와 같은 마그네슘 촉매, 벤질 알코올과 같은 개시 알코올 및 ε-카프로락톤과 같은 락톤으로 충전시켰다. 시약을 톨루엔 내로 2 M의 총 단량체 농도로 용해하였다. 앰플을 밀봉하고 약 24시간 또는 모든 락톤이 반응할 때까지 약 80℃에서 가열하였다. 다음 톨루엔 속에 용해된 프로필렌 옥사이드 및 말레산 무수물의 2 M 용액을 캐뉼라를 통해 중합에 첨가하고 가열을 약 80℃에서 추가로 120 시간 동안 지속한다. 이후에, 수득되는 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트)중합체를 과량의 디에틸 에테르 속에 침전시켜 회수한다.

실시예 5

폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 공중합체의 일반적인 합성

표준 글로브박스 기술(standard glovebox technique)을 사용하여, 앰플을 톨루엔 중 Mg(BHT)₂(THF)₂, 벤질 알코올, 및 락톤 단량체의 2 M 용액으로 충전하였다. 밀봉된 앰플을 80℃에서 가열하였다. 정의된 시간 후, 톨루엔 중 프로필렌 옥사이드 및 말레산 무수물의 2 M 용액을 N₂ 환경 속에서 반응 앰플에 가하였다. 재밀봉된 앰플을 다시 80℃로 5일 동안 가열하였다. 수득되는 중합체는 헥산 속에서 침전시켜 회수하였다. 합성된 다양한 폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트) 공중합체에 대한 구체적인 반응 조건은 하기 표 2에 설정되어 있다.

락톤 단량체 (L)	시간(h)	개시제의 몰	개시제의 용적(mL)	촉매의 몰	촉매의 질량(g)	락톤의 몰	락톤의 용적 (mL)	MAn의 몰	MAn의 질량 (g)	PO의 몰	PO의 용적 (mL)	몰 농도
δVL	1	0.97	0.1	0.97	0.59	0.048	4.496	0.048	4.74	0.048	3.394	2
εCL	1						5.375
εHL	24						6.216
γmεCL	1						6.216
ΘpεNL	24						6.765
εDL	8						8.460
ωPDL	24						24.25*
δVL/εCL	24						2.248/2.768
* ωPDL은 사용 전에 톨루엔 중 2 M 용액으로 제조하였다. 나타낸 용적은 중합에 사용된 당해 용액의 용적이다.

P(δVL-b-PM) :

P(δVL-b-PM) 중합체를 상기 설정된 바와 같이 생산하였으며 다음과 같이 특성화되었다: ¹ H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃): δ = 7.33 (m, Ar), 6.24 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.24 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.10 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.23 (m, PO CH ₂ OC=O), 4.06 (m, δVL CH ₂ OC=O), 2.31 (s, δVL CH ₂ C=OO), 1.30 (m, PO CH₂CH(CH ₃ )O), 1.66 (모든 나머지 수소) ppm (참고; 도 34); ¹³ C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.32 (δVL*-δVL, OCOCH₂), 173.12 (δVL*-PO, OCOCH₂), 165.15 (MAn*-δVL, OCOCH₂), 164.77 및 164.49 (MAn*-PO, OCOCH₂), 130.54 및 130.00 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.40 및 129.13 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 128.33 및 128.31 (εCL-MAn*, O(O)CCH=CH), 69.26 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.56 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 64.01 (δVL*- δVL, OCH₂), 33.81 (δVL*-δVL, OCOCH₂), 28.22 (δVL, OCH₂ CH₂), 21.55 (δVL, OCOCH₂ CH₂) 및 16.34 (PO, CH₂CH(CH₃)O) ppm (참고: 도 7); 및 SEC (THF): M _n = 6.5 kDa, M _w = 8.3 kDa, Ð _M = 1.85. 수율: 89% (참고: 도 35).

P(εHL-b-PM) :

P(εHL-b-PM) 중합체를 상기 설정한 바와 같이 생산하고 다음으로 특징화하였다: ¹ H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃): δ = 7.32 (m, Ar), 6.23 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.22 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.07 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.85 (m, εHL CH ₂OC=O), 4.23 (m, PO CH ₂ OC=O), 2.23 (s, CH ₂ C=OO), 1.16 (m, εHL CH ₃), 1.63-1.22 (모든 나머지 수소) ppm (참고: 도 36); ¹³ C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.10 (εHL*-εHL, OCOCH₂), 165.02 (MAn*-εHL, OCOCH₂), 164.63 및 164.39 (MAn*-PO, OCOCH₂), 130.40 및 129.91 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.77 및 129.24 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 125.43 (εHL-MAn*, O()OCCH=CH), 77.53, 70.37 (εHL*-εHL, OCH₂), 69.12 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.33 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 35.51 (εHL*-εHL, CH₂CH₂COO), 34.44 (εHL, CH₂ CH₂CH(CH₃)), 16.17 (PO, CH₂CH(CH₃)O), 19.89 (εHL, CH₃CH(CH₂)₂), 30.29 및 24.89 (모든 나머지 탄소) ppm (참고: 도 9); 및 SEC (THF): M _n = 4.5 kDa, M _w = 9.8 kDa, Ð _M = 1.80. 수율: 92% (참고: 도 37).

P(γmεCL-b-PM) :

P(γmεCL-b-PM) 중합체를 상기 설정된 바와 같이 생산하고 다음과 같이 특성화하였다: ¹ H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃): δ = 7.32 (m, Ar), 6.26 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.26 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.11 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.26 (m, PO CH ₂ OC=O), 4.10 (m, γmεCL CH ₂OC(=O)), 2.29 (s, CH ₂ C=OO), 1.16 (m, γmεCL CH(CH ₃)), 1.63-1.22 (모든 나머지 수소) ppm (참고: 도 38); ¹³ C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.53 (γmεCHL*- γmεCHL, OCOCH₂), 164.44 (MAn*- γmεCHL, OCOCH₂), 164.19 및 163.82 (MAn*-PO, OCOCH₂), 130.29 및 129.94 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.04 및 128.77 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 125.24 (γmεCHL -MAn*, O()OCCH=CH), 77.34, 69.12 (γmεCHL *- γmεCHL, OCH₂), 68.10 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.36 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 35.02 (γmεCHL *-γmεCHL, CH₂CH₂COO), 34.56 (γmεCHL, CH₂ CH₂CH(CH₃)), 16.13 (PO, CH₂CH(CH₃)O), 18.87 (γmεCHL, CH₃CH), 31.66 및 29.36 (모든 나머지 탄소) ppm (참고: 도 11); 및 SEC (THF): M _n = 7.4 kDa, M _w = 9.2 kDa, Ð _M = 2.02. 수율: 87% (참고: 도 39).

P(θpεNL-b-PM) :

P(θpεNL-b-PM) 중합체를 위에 설정된 바와 같이 생산하고 다음과 같이 특성화하였다: ¹ H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃): δ = 7.34 (m, Ar), 6.85 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.29 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.10 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.92 (m, CH(CH₂CCH)) 4.34 (m, PO CH ₂ OC=O), 4.05 (m, αpεCL, CH ₂OC(=O)), 2.45 (m, CH ₂CCH), 2.34 (s, CH ₂ C=OO), 2.01 (s, CCH), 1.65-1.39 (모든 나머지 수소) ppm; ¹³ C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 174.12 (αpεCL*- αpεCL, OCOCH₂), 173.42 (εCL*-εCL, OCOCH2), 172.87 (θpεNL*-θpεNL), 164.36 및 163.98 (MAn*-PO, OCOCH₂), 133.99 및 133.75 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 133.50 및 133.26 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 81.21 (αpεCL 및 θpεNL, CH(CH₂CCH₃)), 78.57 (θpεNL, CH(CH₂CCH₃)), 71.25 (αpεCL, OC(=O)C), 70.53 (εCL, OC(=O)C), 70.07 (αpεCL 및 εCL, COC(=O)), 69.22 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 67.89 (αpεCL 및 θpεNL, CH(CH₂CCH₃)), 66.57 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 16.33 (PO, CH₂CH(CH₃)O), 36.42-21.08 (모든 나머지 탄소) ppm; 및 SEC (THF): M _n = 7.4 kDa, M _w = 14.6 kDa, Ð _M = 1.97. 수율: 86%.

P(εDL-b-PM):

P(εDL-b-PM) 중합체를 위에 설정된 바와 같이 생산하고 다음과 같이 특성화하였다: ¹ H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃): δ = 7.33 (m, Ar), 6.25 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.25 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.09 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.84 (m, εDL CH ₂OC=O), 4.24 (m, PO CH ₂ OC=O), 2.26 (s, CH ₂ C=OO), 0.87 (m, εDL CH ₃(CH ₂ )₃), 1.65-1.20 (모든 나머지 수소) ppm (참고: 도 40); ¹³ C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.41 (εDL*-εDL, OCOCH₂), 164.81 및 164.53 (MAn*-PO, OCOCH₂), 130.59 및 130.11 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.96 및 129.47 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 125.65 (εDL-MAn*, O()OCCH=CH), 74.04 (εDL*-εDL, OCH₂), 69.30 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.58 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 34.64 (εDL*-εDL, OCOCH₂), 33.93 (εDL, CH₂ CH₂CH(Bu)), 16.37 (PO, CH₂CH(CH₃)O), 14.12 (εDL, CH₃(CH₂)₃), 30.48, 27.60, 25.13 및 22.71 (모든 나머지 탄소) ppm (참고: 도 15); 및 SEC (THF): M _n = 2.6 kDa, M _w = 4.0 kDa, Ð _M = 1.56. 수율: 85% (참고: 도 41).

P(PDL-b-PM):

P(PDL-b-PM) 중합체를 위에 설정된 바와 같이 생산하고 다음과 같이 특성화하였다:¹ H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃): δ = 7.32 (m, Ar), 6.24 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.23 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.08 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.23 (m, PO CH ₂ OC=O), 4.02 (m, PDL CH- ₂ OC=O), 2.25 (s, PDL CH ₂ C=OO), 1.60-1.23 (모든 나머지 수소) ppm (참고: 도 42); ¹³ C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.93 (PDL*- PDL, OCOCH₂), 173.63 (PDL*-PO, OCOCH₂), 165.12 (MAn*- PDL, OCOCH₂), 164.69 및 164.41 (MAn*-PO, OCOCH₂), 129.97 및 129.82 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.35 및 129.27 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 128.55 및 128.18 (PDL-MAn*, O(O)CCH=CH), 69.18 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.45 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 64.13 (PDL*- PDL, OCH₂), 34.12 (PDL*- PDL, OCOCH₂), 30.34 (PDL, OCH₂ CH₂), 및 16.22 (PO, CH₂CH(CH₃)O) ppm (참고: 도 17); 및 SEC (THF): M _n = 5.5 kDa, M _w = 7.8 kDa, Ð _M = 1.41. 수율: 84% (참고: 도 43).

P(δVL-co-εCL-b-PM) :

P(δVL-co-εCL-b-PM) 중합체를 위에 설정된 바와 같이 생산하고 다음과 같이 특성화하였다: ¹ H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃): δ = 7.32 (m, Ar), 6.24 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.21 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.08 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.26 (m, PO CH ₂ OC=O), 4.03 (m, CH ₂ OC=O), 2.28 (s, CH ₂ C=OO), 1.65-1.28 (모든 나머지 수소) ppm (참고: 도 44); ¹³ C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.49 (εCL*-εCL, OCOCH₂), 173.46 (εCL*-δVL, OCOCH₂), 173.25 (δVL*-εCL, OCOCH₂), 173.23 (δVL*-δVL, OCOCH₂), 173.01 (δVL*-PO 또는 εCL*-PO, OCOCH₂), 165.06 (MAn*-δVL 또는 MAn*-εCL, OCOCH₂), 164.68 및 164.40 (MAn*-PO, OCOCH₂), 130.54 및 130.00 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.40 및 129.13 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 128.33 및 128.31 (εCL-MAn* 또는 δVL-MAn*, O(O)CCH=CH), 69.26 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.56 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 64.01 (δVL 또는 εCL, OCH₂), 33.81 (δVL 또는 εCL, OCOCH₂), 28.22 (δVL 또는 εCL, OCH₂ CH₂), 21.55 (δVL 또는 εCL, OCOCH₂ CH₂) 및 16.34 (PO, CH₂CH(CH₃)O) ppm (참고: 도 19); 및 SEC (DMF): M _n = 1.6 kDa, M _w = 3.2 kDa, Ð _M = 1.97. 수율: 82% (참고: 도 45).

실시예 6

폴리(δ-발레로락톤-b-프로필렌 말레에이트)의 합성

폴리(δ-발레로락톤-b-프로필렌 말레에이트)를 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 δ-발레로락톤을 사용하고 하기 표 3에 나타낸 반응 매개변수를 사용하여 실시예 4에 설정된 일반적인 방법을 사용하여 합성하였다.

반응식 12

δ-발레로락톤에 이은 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드의 공중합의 순차적인 중합.

개시제	몰 당량 δVL	몰 당량 PO	모 당량 MA	T (℃)	1 시간 (h)	2 시간 (h)	M n, NMR (kDa)	M n, GPC (kDa)	Ð M
BnOH	50	50	50	80	24	120	8.5	6.5	1.90

폴리(δ-발레로락톤-b-프로필렌 말레에이트) 생성물의 존재는 ¹H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃)로 확인하였다: δ = 7.33 (m, Ar), 6.24 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.24 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.10 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.23 (m, PO CH ₂ OC=O), 4.06 (m, δVL CH ₂ OC=O), 2.31 (s, δVL CH ₂ C=OO), 1.30 (m, PO CH₂CH(CH ₃ )O), 1.66 (모든 나머지 수소) ppm (참고: 도 34); ¹³C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.32 (δVL*-δVL, OCOCH₂), 173.12 (δVL*-PO, OCOCH₂), 165.15 (MAn*-δVL, OCOCH₂), 164.77 (MAn*-PO, OCOCH₂), 164.49 (MAn*-εCL, OCOCH₂), 130.54 및 130.00 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.40 및 129.13 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 128.33 및 128.31 (εCL-MAn*, O(O)CCH=CH), 69.26 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.56 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 64.01 (δVL*-δVL, OCH₂), 33.81 (δVL*-δVL, OCOCH₂), 28.22 (δVL, OCH₂ CH₂), 21.55 (δVL, OCOCH₂ CH₂) 및 16.34 (PO, CH₂CH(CH₃)O) ppm (참고: 도 7); 및 SEC (DMF): M _n = 6.5 kDa, M _w = 12.5 kDa, Ð _M = 1.90. 폴리(δ-발레로락톤-b-프로필렌 말레에이트)의 DOSY NMR 스펙트럼(500 MHz, 303 K, CDCl₃)은 도 8로서 첨부한다.

실시예 7

폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)의 합성

폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)를 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 ε-카프로락톤을 사용하고 하기 표 4에 나타낸 반응 매개변수를 사용하여 합성하였다.

반응식 13

ε-카프로락톤에 이은 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드의 공중합의 순차적 중합.

개시제	몰 당량 εCL	몰 당량 PO	몰 당량 MA	T (℃)	1 시간 (h)	2 시간 (h)	M n, NMR (kDa)	M n, GPC (kDa)	Ð M
BnOH	25	25	25	80	24	120	8.8	12.5	1.24

폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트) 생성물의 존재는 ¹H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃)로 확인하였다: δ = 7.29 (m, Ar), 6.22 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.19 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.06 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.20 (m, CH ₂ OC=O), 2.25 (s, εCL CH ₂ C=OO), 1.26 (m, CH₂CH(CH ₃ )O), 1.60 및 1.33 (모든 나머지 수소) ppm (참고: 도 2); ¹³C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.35 (εCL*-εCL, OCOCH₂), 173.11 (εCL*-PO, OCOCH₂), 164.97 (MAn*-εCL, OCOCH₂), 164.57 (MAn*-PO, OCOCH₂), 164.29 (MAn*-εCL, OCOCH₂), 130.33 및 129.72 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.86 및 129.20 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 128.42 및 128.03 (εCL-MAn*, O(O)CCH=CH), 69.03 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.29 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 65.98 (MAn*-εCL, OCH₂), 63.99 (εCL*-εCL, OCH₂), 33.99 (εCL*-εCL, OCOCH₂), 28.23 (εCL, OCH₂ CH₂), 25.41 (εCL, OCOCH₂ CH₂), 24.46 (εCL, OCOCH₂CH₂ CH₂) 및 16.10 (PO, CH₂CH(CH₃)O) ppm (참고: 도 3); 및 SEC (DMF): M _n = 12.5 kDa, M _w = 15.5 kDa, Ð _M = 1.24 (참고: 도 46).

실시예 8

폴리(ε-카프로락톤-b-프로필렌 말레에이트)의 합성

표준 슐렌크 라인 기술을 사용하여, 앰플을 Mg(BHT)₂(THF)₂ (586.8 mg, 0.97 mmol), 벤질 알코올(0.1 mL, 0.97 mmol) 및 ε-카프로락톤 (5.35 mL, 48.3 mmol)으로 충전시켰다. 시약을 톨루엔 속에 2 M의 총 단량체 농도로 용해하였다. 앰플을 밀봉하고 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 톨루엔 중 프로필렌 옥사이드 (3.38 mL, 48.3 mmol) 및 말레산 무수물 (4.74 g, 48.3 mmol)의 2 M 용액을 캐뉼라를 통해 중합체에 첨가하고 80℃에서 추가로 120시간 동안 가열하였다. 수득되는 중합체는 과량의 디에틸 에테르 속에서 침전시켜 회수하였다.

실시예 9

폴리(ε-헵타락톤-b-프로필렌 말레에이트)의 합성

폴리(ε-헵타락톤-b-프로필렌 말레에이트)는 반응식 14에 나타낸 바와 같이 ε-헵타락톤을 사용하고 하기 표 5에 나타낸 반응 매개변수를 사용하여 실시예 4에 설정된 방법을 사용하여 합성하였다.

반응식 14

ε-헵타락톤에 이은 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드의 공중합의 순차적인 중합

개시제	몰 당량 εHL	몰 당량 PO	몰 당량 MA	T (℃)	1 시간 (h)	2 시간 (h)	M n, NMR (kDa)	M n, GPC (kDa)	Ð M
BnOH	50	50	50	80	24	120	9.6	13.5	1.27

폴리(ε-헵타락톤-b-프로필렌 말레에이트) 생성물의 존재는 ¹H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃)로 확인하였다: δ = 7.32 (m, Ar), 6.23 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.22 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.07 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.85 (m, εHL CH ₂OC=O), 4.23 (m, PO CH ₂ OC=O), 2.23 (s, CH ₂ C=OO), 1.16 (m, εHL CH ₃), 1.63-1.22 (모든 나머지 수소) ppm (참고: 도 36); ¹³C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.13 (εHL*-εHL, OCOCH₂), 164.83 (MAn*-εHL, OCOCH₂), 164.66 및 164.39 (MAn*-PO, OCOCH₂), 130.43 및 129.94 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.80 및 129.20 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 125.46 (εDL-MAn*, O()OCCH=CH), 77.36, 70.56 (εHL*-εHL, OCH₂), 69.13 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.39 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 35.54 (εHL*-εHL, CH₂CH₂COO), 34.47 (εHL, CH₂ CH₂CH(CH₃)), 16.20 (PO, CH₂CH(CH₃)O), 19.92 (εHL, CH₃CH(CH₂)₂), 30.32 및 24.87 (모든 나머지 탄소) ppm(참고: 도 9); 및 SEC (DMF): M _n = 13.5 kDa, M _w = 17.1 kDa, Ð _M = 1.27. 폴리(ε-헵타락톤-b-프로필렌 말레에이트) (500 MHz, 303 K, CDCl₃)의 DOSY NMR 스펙트럼은 도 37로서 첨부된다.

실시예 10

폴리(ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트)의 합성

폴리(ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트)는 하기 반응식 15에 나타낸 바와 같이 ε-데카락톤을 사용하고 하기 표 6에 나타낸 반응 매개변수를 사용하여 실시예 4에 설정된 방법을 사용하여 합성하였다.

반응식 15

ε-데카락톤에 이은 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드의 공중합의 순차적인 중합.

개시제	몰 당량 εDL	몰 당량 PO	몰 당량 MA	T (℃)	1 시간 (h)	2 시간 (h)	M n, NMR (kDa)	M n, GPC (kDa)	Ð M
BnOH	50	50	50	80	24	120	10.7	10.8	2.10

폴리(ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) 생성물은 ¹H NMR (300 MHz, 303 K, CDCl₃)로 확인하였다: δ = 7.33 (m, Ar), 6.25 (m, OC(=O)H=CH(=O)O), 5.25 (m, CH₂CH(CH₃)O), 5.09 (s, C=OOCH _2- Ar), 4.84 (m, εDL CH ₂OC=O), 4.24 (m, PO CH ₂ OC=O), 2.26 (s, CH ₂ C=OO), 0.87 (m, εDL CH ₃(CH ₂ )₃), 1.65-1.20 (모든 나머지 수소) ppm (참고: 도 40); ¹³C NMR (125MHz, 303K, CDCl₃): δ = 173.41 (εDL*-εDL, OCOCH₂), 164.81 (MAn*-εDL, OCOCH₂), 164.53 (MAn*-PO, OCOCH₂), 130.59 및 130.11 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 129.96 및 129.47 (MAn*-PO, O(O)C*CH=CH), 125.65 (εDL-MAn*, O()OCCH=CH), 74.04 (εDL*-εDL, OCH₂), 69.30 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 66.58 (MAn*-PO, OCH(CH₃)CH₂), 34.64 (εDL*-εDL, OCOCH₂), 33.93 (εDL, CH₂ CH₂CH(Bu)), 16.37 (PO, CH₂CH(CH₃)O), 14.12 (εDL, CH₃(CH₂)₃), 30.48, 27.60, 25.13 및 22.71 (모든 나머지 탄소) ppm (참고: 도 15); 및 SEC (DMF): M _n = 10.8 kDa, M _w = 22.3 kDa, Ð _M = 2.10 (참고: 도 41). 폴리(ε-데카락톤-b-프로필렌 말레에이트) (500 MHz, 303 K, CDCl₃)의 DOSY NMR 스펙트럼은 도 16으로 첨부한다.

실시예 11

폴리(락톤-b-프로필렌 말레에이트)의 이성체화의 일반적인 공정

폴리(ε-카프로락톤)-b-(프로필렌 말레에이트) (1.0 g, 12 mol. eq. 올레핀)을 클로로포름(50 mL)에 용해하고 디에틸아민(0.01 mL, 0.15 mol. eq. 올레핀)을 가하였다. 용액을 질소 대기 하에서 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 유기 용액을 용매를 회전 증발을 통해 제거하기 전 0.5 M 인산염 완충액 용액(150 mL, pH = 6)으로 세척하였다.

상기의 측면에서, 본 발명은 다수의 방식으로 구조적으로 및 작용적으로 개선된 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 블록 공중합체를 제공함으로서 당해 기술을 유의적으로 개선시킨다. 본 발명의 특수한 구현예가 본원에 상세히 개재되어 있지만, 본 발명은 이에 한정되지 않거나 본원에 대한 변형은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식될 것임을 인식하여야 한다. 본 발명의 영역은 다음의 청구범위로부터 인식될 것이다.

Claims (30)

1. 폴리(락톤) 분절 및 폴리(프로필렌 푸마레이트) 분절을 포함하는 블록 공-중합체.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리(락톤) 분절이 δ-발레로락톤, ε-카프로락톤, α-클로로-ε-카프로락톤, 4-클로로-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤(멘티드), 2,5-옥세판디온(OPD), 7-메틸-4-(1-메틸에테닐)-2-옥세파논(디하이드로카바이드), 7-(프로프-2-이닐)옥세판-2-온, 알킬-치환된 락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, ε-헵타락톤, ε-데카락톤 마크로락톤, ω-펜타데카락톤(PDL), 작용성 락톤, θ-프로파르길-ε-노나락톤(ωpεNL), α-프로파르길-ε-카프로락톤 (αpεCL), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 락톤의 잔기를 추가로 포함하는 블록 공-중합체.
3. 청구항 1에 있어서, 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤조사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹 및 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 작용성 말단 그룹을 추가로 포함하는 블록 공-중합체.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리(프로필렌 푸마레이트) 분절이 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트의 상기 말단 작용화된 블록 공-중합체를 포함하는 블록 공-중합체.
5. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리(락톤) 분절이 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트의 상기 말단 작용화된 블록 공-중합체를 포함하는 블록 공-중합체.
6. 청구항 1에 있어서, NMR로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는 블록 공-중합체.
7. 청구항 1에 있어서, GPC로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는 블록 공-중합체.
8. 청구항 1에 있어서, 약 1.1 내지 약 2.3의 다분산성 지수(Ð _m )를 갖는 블록 공-중합체.
9. 청구항 1에 있어서, 다음 구조식을 갖는 블록 공-중합체:
   

   

   
   상기식에서,
   n은 약 1 내지 약 1000의 정수이고; m은 약 1 내지 약 1000의 정수이며; x는 약 1 내지 약 20의 정수이고; R은 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤조사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹, 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 작용성 그룹이고; R₁은 수소 원자, 프로파르길 그룹, 또는 C₁-C₁₀ 알킬 그룹이며; R₂는 수소 원자, 메틸 그룹, 부틸 그룹, 프로파르길 그룹 또는 C₁-C₁₀ 알킬 그룹이다.
10. 청구항 1에 있어서, 다음 구조식을 갖는 블록 공-중합체:
    

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    , 또는

    

    
    상기식에서,
    n은 약 1 내지 약 500의 정수이고; m은 약 1 내지 약 500의 정수이고; k는 약 1 내지 약 500의 정수이고; R은 말단 작용성 그룹이다.
11. 폴리(락톤), 말레산 무수물, 및 프로필렌 옥사이드의 반응 생성물을 포함하는 블록 공-중합체.
12. 청구항 11에 있어서, 상기 폴리(락톤)이 말단 작용화된 폴리(락톤)인 블록 공-중합체.
13. 청구항 12에 있어서, 상기 말단 작용화된 폴리(락톤)이 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤조사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹 및 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 작용성 그룹을 포함하는 블록 공-중합체.
14. 청구항 11에 있어서, 상기 폴리(락톤)이 δ-발레로락톤, ε-카프로락톤, α-클로로-ε-카프로락톤, 4-클로로-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤(멘티드), 2,5-옥세파네디온(OPD), 7-메틸-4-(1-메틸에테닐)-2-옥세파논(디하이드로카바이드), 7-(프로프-2-이닐)옥세판-2-온, 알킬-치환된 락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, ε-헵타락톤, ε-데카락톤 마크로락톤, ω-펜타데카락톤(PDL), 작용성 락톤, θ-프로파르길-ε-노나락톤(θpεNL), α-프로파르길-ε-카프로락톤(αpεCL), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 블록 공-중합체.
15. 청구항 11에 있어서, 약 0.1 몰 퍼센트 내지 약 99 몰 퍼센트의 말단 작용화된 폴리(락톤)의 잔기를 포함하는 블록 공-중합체.
16. 청구항 11에 있어서, NMR로 측정하는 경우 약 0.5 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는 블록 공-중합체.
17. 청구항 11에 있어서, GPC에 의해 측정된 것으로서 약 0.5 kDa 내지 약 500 kDa의 수 평균 분자량(M _n )을 갖는 블록 공-중합체.
18. 청구항 11에 있어서, 약 1.1 내지 약 2.3의 다분산성 지수(Ð _m )를 갖는 블록 공-중합체.
19. A. 개시 알코올을 제조하는 단계;
    B. 개시 알코올, 마그네슘 촉매, 및 락톤을 적합한 반응 용기 속에서 배합하는 단계;
    C. 반응 용기의 내용물을 적합한 용매로 용해시키는 단계;
    D. 단계 C의 용액을 밀봉한 후가열하여, 개시 알코올에 의해 개시된, 락톤의 개환 중합을 유발하거나 유지시킴으로써, 폴리(락톤) 중합체를 형성시키는 단계;
    E. 말레산 무수물 및 프로필렌 옥사이드를 적합한 용매에 용해하고 이들을 반응 용기에 가하는 단계;
    F. 단계 E의 용액을 가열하여 폴리(락톤) 분절 및 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절을 포함하는 블록 공-중합체를 형성시키는 단계; 및
    G. 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절을 이성체화시켜 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체를 형성시키는 단계를 포함하는, 청구항 1 또는 청구항 11에 따른 블록 공-중합체를 제조하는 방법.
20. 청구항 19에 있어서, 상기 개시 알코올이 벤질 알코올, 프로파르길 알코올, 알릴 알코올, 4-디벤질사이클로옥티놀, 4-하이드록시부탄-2-온, 3-하이드룩시프로판-2-온, 5-하이드록시펜탄-2-온, 6-하이드록시헥산-2-온, 7-하이드록시헵탄-2-온, 8-하이드록시옥탄-2-온, 5-노르보르넨-2-올, PEG 디올, α-브로모이소부티릴 4-메탄올 벤질메타노에이트, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
21. 청구항 19에 있어서, 상기 단계 A의 개시 알코올이 말단 작용화되고, 단계 D에서 형성된 폴리(락톤) 중합체가 말단 작용화된 락톤 중합체이며, 상기 단계 F의 폴리(락톤) 분절 및 폴리(프로필렌 말레에이트) 분절을 포함하는 블록 공-중합체가 말단 작용화되고, 상기 단계 G에서 생산된 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체가 말단 작용화된 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체인 방법.
22. 청구항 21에 있어서, 상기 말단 작용화된 폴리(락톤-b-프로필렌 푸마레이트) 중합체가 벤질 그룹, 알킨 그룹, 프로파르길 그룹, 알릴 그룹, 알켄 그룹, 4-디벤조사이클로옥틴 그룹, 사이클로옥틴 그룹, 케톤 그룹, 알데하이드 그룹, 3차 할로겐 그룹 및 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말단 작용성 그룹을 포함하는 방법.
23. 청구항 19에 있어서, 상기 락톤이 δ-발레로락톤, ε-카프로락톤, α-클로로-ε-카프로락톤, 4-클로로-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤 (멘티드), 2,5-옥세판디온(OPD), 7-메틸-4-(1-메틸에테닐)-2-옥세파논(디하이드로카바이드), 7-(프로프-2-이닐)옥세판-2-온, 알킬-치환된 락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, ε-헵타락톤, ε-데카락톤 마크로락톤, ω-펜타데카락톤(PDL), 작용성 락톤, θ-프로파르길-ε-노나락톤(θpεNL), α-프로파르길-ε-카프로락톤(αpεCL), 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
24. 청구항 19에 있어서, 상기 마그네슘 촉매가 Mg(BHT)₂(THF)₂인 방법.
25. 청구항 19에 있어서, 상기 단계 C의 용액 속의 상기 락톤의 농도가 약 0.5M 내지 약 10M인 방법.
26. 청구항 19에 있어서, 상기 단계 E의 용액 속의 말레산 무수물과 프로필렌 옥사이드의 총 농도가 약 0.5M 내지 약 10M인 방법.
27. 청구항 19에 있어서, 상기 단계 C의 락톤 용액이 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열(단계 D)되는 방법.
28. 청구항 19에 있어서, 상기 단계 C의 용액이 약 1 시간 내지 약 96 시간 동안 가열(단계 D)되는 방법.
29. 청구항 19에 있어서, 상기 단계 E의 용액이 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열(단계 F)되는 방법.
30. 청구항 19에 있어서, 상기 단계 E의 용액이 약 1 시간 내지 약 96 시간 동안 가열(단계 F)되는 방법.

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