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KR20190139291A - 2-아미노-l-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8h)-일)에타논 및 이의 조합물의 치료 요법 - Google Patents

2-아미노-l-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8h)-일)에타논 및 이의 조합물의 치료 요법 Download PDF

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KR20190139291A
KR20190139291A KR1020197034109A KR20197034109A KR20190139291A KR 20190139291 A KR20190139291 A KR 20190139291A KR 1020197034109 A KR1020197034109 A KR 1020197034109A KR 20197034109 A KR20197034109 A KR 20197034109A KR 20190139291 A KR20190139291 A KR 20190139291A
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KR
South Korea
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lumepantrin
kaf156
malaria
dose
days
Prior art date
Application number
KR1020197034109A
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English (en)
Inventor
제이 프라카시 제인
프란츠 조엘 레옹
코넬리스 위닙스
마리-크리스틴 울프
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 단일요법 또는 병용 요법으로서의 새로운 항말라리아제의 투약 요법에 관한 것이다.

Description

2-아미노-l-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8h)-일)에타논 및 이의 조합물의 치료 요법
본 발명은 선택적으로 또 다른 항말라리아제와 조합한, 말라리아의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논 (KAF156)과 같은 이미다졸피페라진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명은 선택적으로 또 다른 항말라리아제와 조합한, 상기 이미다졸피페라진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 말라리아와 관련된 증상의 예방, 치료, 지연 또는 말라리아와 관련된 병태의 개선 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 화합물과 또 다른 항말라리아제를 포함하는 조합물의 새로운 투약 요법을 제공한다.
말라리아는 전 세계 인구의 거의 절반인 약 32억 명의 사람들을 위협하는 가장 중요한 전염병 중 하나이다. 말라리아 관리를 위한 국제적인 노력의 증가에도, 세계보건기구의 최근 추정치에 따르면 2015년, 전 세계적으로 2억 1400만 건의 말라리아와 43만 8천 건의 사망이 있었다. 사하라 사막 이남의 아프리카는 전세계 말라리아 부담의 불균형적으로 높은 부분을 차지한다. 2015년, 이 지역은 말라리아 사례의 88%와 말라리아 사망의 90%의 발원지였다. 또한, 말라리아 전염율이 높은 지역에서는, 5세 미만의 아동이 특히 감염, 질병 및 사망에 취약하다. 모든 말라리아 사망자의 3분의 2 이상(70%)이 이 연령군에서 발생한다(2015년 30만 6000명의 추정 사망자).
말라리아는 다음의 4종의 원생 기생충에 의한 전염병이다: 열대열 말라리아(Plasmodium falciparum); 삼일열 말라리아(Plasmodium vivax); 난형열 말라리아(Plasmodium ovale); 및 사일열 말라리아(Plasmodium malaria). 이들 4종의 기생충은 전형적으로 감염된 암컷 아노펠레스(Anopheles) 모기에 물려 전염된다. 말라리아는 전 세계의 여러 지역에서 문제가 되며, 지난 수십 년 동안 말라리아 부담은 꾸준히 증가하였다. 추정상 1 내지 3백만 명의 사람들이 매년 말라리아로 사망하며, 대부분은 5세 미만의 아동이다. 말라리아 사망률의 이러한 증가는 부분적으로는 가장 치명적인 말라리아 기생충인 열대열 말라리아가 아르테미시닌 유도체를 제외한 거의 모든 이용 가능한 항말라리아제에 대하여 내성을 획득하였다는 사실 때문이다.
말라리아는 열, 두통, 근육통, 요통, 관절통, 오심, 때때로 구토 및 기침을 특징으로 한다. 중증 사례에서 말라리아는 혼수 상태를 초래하고, 최종적으로는 사망을 유발한다.
클로로퀸(CQ), 피리메타민(PYR), 설파독신(SFDX) 및 메플로퀸(MEF)과 같은 표준 항말라리아제는 여러 말라리아 풍토 지역에서 대체로 비효과적이 되었다. 유일한 예외는 열대열 말라리아에 대한 현재의 표준치료법인 노파르티스(Novartis)의 코아르템(Coartem®)/리아메트(Riamet®) 및 유라르테심(Eurartesim®)과 같은 아르테미시닌 기반 병용 요법(ACT)이다.
코아르템은 아르테미시닌 유도체인 아르테메테르(artemether)와 루메판트린(lumefantrine)의 고정 조합물이다. 투약은 체중을 기준으로 하며, 표준 용량은 3일 동안 1일 2회 80mg의 아르테메테르와 480 mg의 루메판트린으로 구성된다. 처방 정보에 언급된 바와 같이, 식품은 루메판트린의 생체이용률을 16배까지, 아르테메테르의 생체이용률은 3배까지 증가시키는 것으로 알려져 있기 때문에 코아르템은 고지방 식품과 함께 투여되어야 한다. 음식과 함께 코아르템을 투여하는 것은 제7일까지의 루메판트린의 충분한 노출을 달성하기 위해서도 중요한데, 제7일까지의 루메판트린의 충분한 노출은 높은 치유율을 위해 필요하다. 급성 말라리아 질환 및 말라리아 풍토성 국가에서는, 이 치료 요건을 준수하지 않으면 치료 실패로 이어질 수 있다.
일부 최신 보고서(Menard et al 2016; A worldwide map of Plasmodium falciparum K13-Propeller polymorphisms; N. Engl. J. Med; 374(25):2453-64)는 아르테미시닌 및 비스퀴놀린 유도체를 단일요법으로 수십 년 지속하여 사용한 것이 동남아시아에서 말라리아 종의 약물 내성 출현을 촉진했을 수 있음을 시사한다. 이 지역에서 열대열 말라리아의 아르테미시닌에 대한 시험관 내 감수성 감소는 문서화된 바 있다. 최근 연구는 아르테미시닌 내성이 이전에 알려졌던 것보다 더 많은 동남아시아에 걸쳐 확산되어, 현재는 인도와의 국경에 가깝게 존재함을 보여주었다(Menard et al 2016). 광범위한 아르테미시닌 약물 내성이 발생한다면, 말라리아 약물요법은 심하게 손상될 것이다. 이러한 발견은 내성의 확산이 불가피함을 뜻하며, 따라서 새로운 작용 메커니즘을 갖는 새로운 항말라리아제가 절실히 필요하다(Tun et al 2015; Spread of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum in Myanmar: a cross-sectional survey of the K13 molecular marker; Lancet Infect Dis;15(4):415-21). 또한, 현재의 열대열 말라리아 치료는 적어도 3일의 투약 요법을 필요로 하는데, 이는 일부 환자에서 치료적 불이행의 한 원인이 될 수 있다. 실제로, 환자는 종종 1 내지 2일 이내에 임상 증상의 해소를 경험하여 최종 복용을 무시할 수 있다. 이는 약물 내성 발달의 한 원인이 될 수 있다.
2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논(KAF156)은 이미다졸피페라진이라는 상이하고 신규한 약물 부류로부터의 최초의 약물이다. 이 화합물은 현재 시판되는 항말라리아제 및 현재 개발 중인 다른 실험 항말라리아 화합물 부류와 구조적으로 구별된다. KAF156의 작용 메커니즘은 여전히 특성화되고 있지만, 이전에 특성화되지 않은 유전자(열대열 말라리아 고리형 아민 내성 유전자좌(Plasmodium falciparum cyclic amine resistance locus), Pfcarl)와 관련이 있을 수 있다. KAF156은 (시험관 내에서) 낮은 나노몰 EC50에서, 인간 말라리아의 두 가지 주요한 원인물질인 열대열 말라리아와 삼일열 말라리아의 적혈구 복제 수명주기 단계(혈액 단계)를 제거/억제한다. 또한, KAF156은 동물 감염 모델에서 인과적 예방적 보호를 제공하는 말라리아원충 감염의 간 단계 모델에서 활성을 나타내었다. 생식모세포 살상 활성의 제한된 증거는 전염 차단 활성을 부여할 수 있다. KAF156은 간 수면소체에 대하여 활성을 나타내지 않았으며, 따라서 삼일열 말라리아의 근본치료에 사용될 가능성이 낮다. 또한, KAF156은 약물 민감성 및 광범위한 패널의 약물 내성 말라리아 균주에 대해 동일하게 강력하다(Kuhen et al 2014 “KAF156 is an antimalarial clinical candidate with potential for use in prophylaxis, treatment, and prevention of disease transmission; Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2014; 58(9):5060-5067).
초기의 무증상 간 단계에서 말라리아 기생충을 살상함으로써, KAF156은 질병이 혈류로 확산되는 것을 막아서, 그렇지 않으면 다른 사람을 감염시킬 수 있는 모기로 이동하는 것을 방지하는 예방적 처치로서 작용할 가능성이 있다.
KAF156은 이전에 400 mg/일의 용량으로의 3일 투약(삼일열 말라리아 또는 열대열 말라리아에 의해 발병된 환자) 또는 800 mg의 용량으로의 단일 투약(열대열 말라리아에 의해 발병된 환자)으로, 합병증이 없는 성인 말라리아 환자의 말라리아에서 테스트되었다(NCT01753323). 결과는 문헌[White et al. (New England Journal of Medicine, 375;12, 2016)]에 게재되었다. 중증 유해 사례는 보고되지 않았다. 이 연구는 KAF156이 아르테미시닌 내성 기생충을 포함한, 삼일열 및 열대열 말라리아에 대해 활성이 있음을 보여준다. 단일 800-mg 용량을 받았던 한 환자는 구토를 반복하여 연구에서 빠졌다. 다중 용량 코호트에서 열대열 말라리아 환자 1명과 비교하여, 단일 800-mg 용량을 받은 후 다섯 명의 다른 환자는 구토를 하였다. 다중 용량 코호트에서 열대열 말라리아 환자 1명과 비교하여, 단일 800-mg 용량을 받은 네 명의 환자는 오심을 보고하였다. 나아가, KAF156은 약 50시간의 더 긴 반감기를 가지면서 신속하게 흡수되는 것으로 나타났다. 신속하게 제거되는 항말라리아제(3일 미만의 최종 소실 반감기)는 보통 단일 용량으로 열대열 말라리아를 치료할 수 없다.
전술한 내용을 고려할 때, 상당한 이환율 및 사망률의 책임이 있는 매우 흔한 질병인 말라리아의 새로운 치료법에 대하여 강력한 의학적 필요성이 존재한다. ACT에 대한 내성이 출현하는 영역을 포함하여, 해당 질환에 대한 새로운 치료법을 개발하는 것이 바람직하다. 3일 미만의 투여를 위하여 1일 1회 용량으로 사용될 수 있는 치료법을 개발하여 요법을 단순화함으로써, 치료 성공을 개선하고 개선된 준수를 통해 내성 발달의 가능성을 감소시켜 말라리아 박멸을 가속화할 수 있다.
본 발명은 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논 (KAF156)과 같은 이미다졸피페라진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 신규한 새로운 치료적 유효량을 사용하는 신규한 치료 요법; 및 특히 짧은 치료 지속기간 동안 적합하며 또 다른 항말라리아 파트너 약과 조합하여 사용될 수 있는 KAF156의 새로운 투약 요법을 제공함으로써 이러한 필요를 해결한다. 말라리아 예방 또는 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선에 사용하기 위한 KAF156, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본 명세세에 개시되는데, 이때, 이 화합물은 최대 5일 동안, 예컨대, 1 내지 3일, 예컨대, 1 또는 2일 동안, 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 매일 투여된다. 특히, 말라리아 예방 또는 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선에 사용하기 위한 KAF156, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 이때, 이 화합물은 최대 5일 동안, 예컨대, 1 내지 3일, 예컨대, 1 또는 2일 동안, 약 200 mg 내지 약 350 mg의 용량으로 매일 투여된다.
본 발명은 선택적으로 또 다른 항말라리아제, 예컨대, 루메판트린과 조합하여, 이미다졸피페라진, 예컨대 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논 (KAF156), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을, 필요로 하는 대상체에 매일(예컨대 1일 1회) 투여하는 것을 포함하는, 말라리아 예방 또는 치료, 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선 방법을 제공한다.
2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논 (KAF156), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 소정 용량을, 필요로 하는 대상체에 매일(예컨대 1일 1회) 투여하는 것을 포함하는, 말라리아 예방 또는 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선 방법으로, 이 용량은 약 200 mg 내지 약 1000 mg이고, 최대 5일 동안, 예컨대, 1 내지 3일, 예컨대 1 또는 2일 동안 투여되는, 방법이 본 명세서에 개시된다. 예를 들어, KAF156, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 소정 용량을, 필요로 하는 대상체에 매일(예컨대 1일 1회) 투여하는 것을 포함하는, 말라리아 예방 또는 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선 방법으로, 이 용량은 약 200 mg 내지 약 350 mg이고, 최대 5일 동안, 예컨대, 1 내지 3일, 예컨대 1 또는 2일 동안 투여되는, 방법이 개시된다.
또한, 예컨대, 루메판트린 캡슐에 비해 증진된 생체이용률을 갖는, 개선된 루메판트린 제형 및 KAF156과 조합한, 예컨대, KAF156의 특정 요법과 조합한, 이러한 제형의 용도가 본 명세서에 개시된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 말라리아 예방 또는 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선에 사용하기 위한, 이미다졸피페라진, 예컨대 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논 (KAF156), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 이때, 상기 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156은 예컨대 최대 5일 동안, 예컨대 1 내지 3일 동안, 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 매일(예컨대 1일 1회) 투여된다. 예를 들어, 말라리아 예방 또는 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선에 사용하기 위한, KAF156, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 이때, KAF156은 예컨대 최대 5일 동안, 예컨대 1 내지 3일 동안, 약 200 mg 내지 약 350 mg의 용량으로 매일(예컨대 1일 1회) 투여된다.
약 200 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 350 mg(예컨대 약 200 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 또는 약 800 mg)의 KAF156의, 매일(예컨대 1일 1회) 투여되는, 말라리아 예방 또는 치료에 사용하기 위한 KAF156의 용량이 본 명세서에 개시된다.
KAF156을 포함하는, 말라리아 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 본 명세서에 제공되며, 이때, KAF156은 예컨대, 최대 5일 동안, 예컨대 1 내지 5일 동안, 예컨대 2 내지 5일 동안, 예컨대 1 내지 3일, 예컨대 1 또는 2일 동안, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 350 mg(예컨대 약 200 mg, 예컨대 약 400 mg, 예컨대 약 800 mg)의 용량으로 환자에게 매일(예컨대 1일 1회) 투여된다.
KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 최대 5일 동안, 예컨대 1 내지 5일 동안, 예컨대 2 내지 5일 동안, 예컨대 1 내지 3일, 예컨대 1 또는 2일 동안, 약 200 mg 내지 약 1000 mg(예컨대 약 200 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 또는 약 800 mg)의 용량으로 환자에게 매일(예컨대 1일 1회) 투여되는 것을 특징으로 하는, 말라리아 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본 명세서에 개시된다.
본 발명은 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 최대 5개의 1일 용량을 포함하는, 말라리아 예방 또는 치료를 위한 치료 키트를 제공하며, 이때, KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 350 mg, 예컨대 약 200 mg, 예컨대 약 350 mg, 약 400 mg 또는 예컨대 약 800 mg이다.
위에 언급된 방법, 치료 요법, 키트, 용도, 및 약학적 조성물 중 일부에서, 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또 다른 항말라리아제, 예컨대, 루메판트린과 함께, 예컨대, 고체 분산체 제형 또는 마이크로에멀젼으로서, 예컨대 루메판트린의 고체 분산체 제형과 함께 투여된다.
나아가, 본 발명은 i) 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 ii) 또 다른 항말라리아제, 예컨대, 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물; 및 말라리아 예방 또는 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선에 사용하기 위한, 이러한 약학적 조합물을 제공한다. 특히, 약 200 mg 내지 800 mg의 KAF156 및 약 400 mg 내지 1000 mg의 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다. 예를 들어, 약 200 mg 내지 800 mg의 KAF156 및 약 400 mg 내지1000 mg의 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공되며, 이때, 루메판트린은 고체 분산체 제형 또는 마이크로에멀젼, 예컨대, 고체 분산체 제형 형태이다.
특히 KAF156 및 루메판트린의 고정 조합물, 예컨대, KAF156 및 루메판트린의 고체 분산체 제형의 고정 조합물이 제공된다.
본 개시의 다양한 (열거된) 구현예가 본 명세서에 기술된다. 각 구현예에 명시된 특징은 본 개시의 추가 구현예를 제공하기 위하여 다른 명시된 특징과 조합될 수 있음이 인정될 것이다.
나아가, 본 발명은 말라리아 치료 또는 예방, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선용 의약의 제조를 위한 KAF156의 용도를 제공하며, 이때, 이 의약은 1 내지 5일 동안, 예컨대, 1 내지 3일 동안 매일(예컨대 1일 1회) 투여되며, 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 KAF156을 포함한다.
예를 들어, 말라리아 치료 또는 예방, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선용 의약의 제조를 위한 KAF156의 용도가 제공되며, 이때, 이 의약은 1회 투여되며, 약 200 mg, 약 350 mg 또는 약 400 mg의 KAF156을 포함한다.
예를 들어, 말라리아 치료 또는 예방, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선용 의약의 제조를 위한 KAF156의 용도가 제공되며, 이때, 이 의약은 3일 동안 매일(예컨대 1일 1회) 투여되며, 약 200 mg, 약 350 mg 또는 약 400 mg의 KAF156을 포함한다.
나아가, 본 발명은 말라리아 치료 또는 예방, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선용 의약의 제조를 위한 KAF156 및 루메판트린의 조합물, 예컨대, 고정 용량 조합물의 용도를 제공하며, 이때, 이 의약은 매일(예컨대 1일 1회) 투여되며, 약 200 mg의 KAF156 및 약 480 mg의 루메판트린을 포함한다. 루메판트린은 고체 분산체 제형 형태일 수 있다.
일 구현예에서, 말라리아 치료 또는 예방, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선용 의약의 제조를 위한 KAF156 및 루메판트린의 조합물, 예컨대, 고정 용량 조합물의 용도가 제공되며, 이때, 이 의약은 매일(예컨대 1일 1회) 투여되며, 약 200 mg의 KAF156 및 약 960 mg의 루메판트린을 포함한다. 루메판트린은 고체 분산체 제형 형태일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 말라리아 치료 또는 예방, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선용 의약의 제조를 위한 KAF156 및 루메판트린의 조합물, 예컨대, 고정 용량 조합물의 용도가 제공되며, 이때, 이 의약은 매일(예컨대 1일 1회) 투여되며, 약 400 mg의 KAF156 및 약 480 mg의 루메판트린을 포함한다. 루메판트린은 고체 분산체 제형 형태일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 말라리아 치료 또는 예방, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선용 의약의 제조를 위한 KAF156 및 루메판트린의 조합물, 예컨대, 고정 용량 조합물의 용도가 제공되며, 이때, 이 의약은 매일(예컨대 1일 1회) 투여되며, 약 400 mg의 KAF156 및 약 960 mg의 루메판트린을 포함한다. 루메판트린은 고체 분산체 제형 형태일 수 있다.
도 1은 종래의 정제, SDF 변이형-1 및 SDF 변이형-2로서 금식 조건 하에서 480 mg 용량의 단일 용량 투여에 따른 루메판트린의 농도 시간 프로파일을 개시한 것이다(인간 연구).
도 2a 및 도 2b는 개 연구에서 루메판트린 노출을 도시한 것이다.
도 3a 및 도 3b는 개 연구에서 KAF156 노출을 도시한 것이다.
KAF156(이는 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논임)은 화학식 i의 이미다졸피페라진이다.
Figure pct00001
이는 WO2011/006143(실시예 412)에 기술되어 있다.
본 개시의 다양한 양태가 다음 서브섹션에 더욱 상세히 기재되어 있다. 본 명세서에 지칭된 모든 특허, 공개 특허 출원, 간행물, 참고문헌 및 기타 자료는 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
"포함하는(comprising)"이라는 용어는 "포함하는(including)"뿐만 아니라 "구성되는(consisting)"도 포함하는데, 예를 들어 X를 "포함하는(comprising)" 조성물은 X만으로 구성될 수 있거나, 추가적인 어떤 것을 포함할 수 있는데, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 말라리아의 치료는 질병 출현 후 증상의 예방적(질병의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해, 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상의 출현을 예방하기 위해) 또는 치료적 저해 또는 완화일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병(즉, 질병의 임상적 출현 전 기간)을 저지, 지연시키는 것, 및/또는 질병 발달 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다. 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 질병의 발달 또는 진행의 부분적 또는 완전한 억제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 말라리아는 열대열 말라리아, 삼일열 말라리아, 난형열 말라리아 또는 사일열 말라리아에 의해 유도된 질병, 예컨대, 급성 및 뇌 말라리아, 예컨대, 단순(uncomplicated) 열대열 말라리아를 지칭한다.
용어 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 환자에서 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유발하거나, 증상을 개선하거나, 병태를 경감시키거나, 질병 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질병을 예방하는 등의 효과를 가져오는 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 지칭한다. 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료된 병태의 기준선의 임상적으로 관찰 가능한 징후 및 증상에 비해 관찰 가능한 개선을 제공하기에 충분한 양을 지칭하는 것으로 본 명세서에서 정의된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내의 의미를 갖는다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 활성 성분의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
용어 "매일"은 약물, 예컨대 KAF156, 루메판트린, 또는 KAF156 및 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물을 매일 정해진 방식으로, 즉, 날마다 투여하는 것을 지칭한다. 이는 최대 1일 4회와 같은, 1일당 유일무이한 투여(1일 1회, QD라고도 지칭됨) 또는 여러 회 투여에 해당할 수 있다.
바람직하게는 KAF156은 1일 1회 투여로 투여된다. 이와 유사하게 루메판트린은 바람직하게는 1일 1회 투여된다.
본 발명에 따르면, (유리 염기 형태의) KAF156은 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 250 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 250 mg 내지 약 450 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 400 mg으로 포함된 용량으로 투여된다. 예를 들어, (유리 염기 형태의) KAF156은 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 이들 용량은 1일 투여를 위한 것이다. 예컨대, 1일 용량이다. 다른 구현예에서, 이들 용량은 1일 1회 투여를 위한 것이다.
일부 구현예에서, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 250 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 250 mg 내지 약 450 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 400 mg의 KAF156의 (예컨대 매일의) 용량을 투여하는 것을 포함하는, 말라리아 예방 또는 치료에 사용하기 위한 KAF156의 새로운 치료 요법이 제공된다.
예를 들어, 말라리아 예방 또는 치료에 사용하기 위한 KAF156의 치료 요법은 약 200 mg, 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 800 mg의 KAF156의 (예컨대 매일의) 용량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 최대 5일 동안, 예컨대 1 내지 5일 동안, 예컨대 1 내지 3일 동안, 예컨대 2 내지 5일 동안, 예컨대 1 또는 2일 동안, 예컨대 1일 동안 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 유일한 투여, 예컨대, 유일한 매일 투여를 위한 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량이 제공된다.
매일 투여되는 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 이의 용량을 포함하는, 말라리아 예방 또는 치료에 사용하기 위한 치료 키트가 본 명세서에 제공된다. 추가로, 이러한 키트는 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156의 투여 수단 및 사용설명서를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 1종(이상)의 추가 항말라리아제, 예컨대 루메판트린을 함유할 수 있다.
따라서, a) 치료적 유효량의 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물; b) 말라리아 위험이 있거나 말라리아를 앓는 환자에게 이미다졸피페라진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(KAF156)을 투여하는 수단; 및 c) 최대 5일간 환자에게 이미다졸피페라진(예컨대 KAF156)의 투여를 제공하는 설명서를 포함하는 치료 키트가 본 명세서에 개시된다.
다른 구현예에서, a) 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 소정의 용량, 예컨대 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 200 mg, 예컨대 약 400 mg 또는 예컨대 약 800 mg을 포함하는 약학적 조성물; b) 말라리아 위험이 있거나 말라리아를 앓는 환자에게 이미다졸피페라진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(KAF156)을 투여하는 수단; 및 c) 환자에게 이미다졸피페라진(예컨대 KAF156)의 투여를 제공하는 설명서를 포함하는 치료 키트가 제공된다.
일부 구현예에서 치료 키트는 최대 5일 동안 매일 투여를 위한 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 KAF156의 용량, 예컨대 1 내지 5개 용량, 예컨대 2 내지 5개 용량, 예컨대 1 내지 3개 용량, 예컨대 1 또는 2개 용량, 예컨대 1개 용량을 포함한다. 이러한 용량은 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 200 mg, 예컨대 약 300 mg, 예컨대 약 305 mg, 예컨대 약 400 mg 또는 예컨대 약 800 mg의 (유리 염기로서) KAF156일 수 있다.
예를 들어, 매일 투여를 위한 1 내지 5개 용량의 KAF156, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 치료 키트가 제공되며, 이때, 상기 용량은 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 200 mg, 예컨대 약 300 mg, 약 350 mg, 예컨대 약 400 mg 또는 예컨대 약 800 mg의 (유리 염기로서) KAF156이다.
위에 언급된 방법, 치료 요법, 키트, 용도, 및 약학적 조성물 중 일부에서, 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또 다른 항말라리아제, 예컨대, 루메판트린과 함께 투여된다.
본 발명에 따르면, 치료, 예컨대 KAF156 또는 또 다른 항말라리아제와 KAF156의 조합물은 환자 치유를 달성하기 위하여 적어도 6 또는 7일의 기간(대략 3 기생충 생애주기)에 걸쳐 적절한 구충 혈청 수준을 제공해야 한다.
따라서, i) 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 KAF156, 및 ii) 또 다른 항말라리아제, 예컨대 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다.
일부 구현예에서, 말라리아 예방 또는 치료에 사용하기 위한, KAF156 및 ii) 또 다른 항말라리아제를 포함하는 약학적 조합물이 제공되는데, 이때, (유리 염기로서) KAF156은 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 900 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 350 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 300 mg, 예컨대 약 250 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 250 mg 내지 약 450 mg, 예컨대 약 250 mg 내지 약 350 mg, 예컨대 약 200 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 300 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 매일 투여된다.
예를 들어, 말라리아 예방 또는 치료를 위한 i) 매일 용량의 KAF156 및 ii) 또 다른 항말라리아제를 포함하는 약학적 조합물이 제공되는데, 이때, (유리 염기로서) KAF156의 용량은 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 800 mg이다.
일부 구현예에서, 제2 항말라리아제는 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 트리메토프림, 클로로퀸, 메플로퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 피리메타민-설파독신, 피리메타민-댑손, 할로판트린, 퀴닌, 퀴니딘, 아모디아퀸, 아모피로퀸, 설폰아미드, 아르테미시닌, 아르테플렌, 아르테메테르, 아르테수네이트, 프리마퀸 및 피로나리딘으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특히, 제2 항말라리아제는 루메판트린이다.
루메판트린은 고체 분산체 제형 형태일 수 있다.
본 발명에 따르면, 루메판트린은 약 400 mg 내지1000 mg, 예컨대 약 400 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 900 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 매일 투여된다. 예를 들어, 루메판트린은 약 480 mg 또는 약 960 mg의 용량으로 매일 투여된다.
본 발명에 따르면, 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 KAF156은 제2 항말라리아제, 예컨대 루메판트린 전에, 이와 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 i) 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 KAF156, 및 ii) 제2 항말라리아제, 예컨대, 루메판트린의 투여를 포괄하려 한 것으로, 작용제가 반드시 동일 투여 경로 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하고자 한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조합물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 생성되고 활성 성분들의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 즉, 이미다졸피페라진과 제2 항말라리아제, 예컨대 KAF156과 루메판트린이 단일 엔티티 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 즉, 이미다졸피페라진과 제2 항말라리아제, 예컨대 KAF156과 루메판트린이 개별적인 엔티티로서 동시에, 공동으로 또는 특정 시간 제한을 두지 않고 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 이때, 이러한 투여는 환자의 신체에서 치료적 유효 수준의 두 화합물을 제공한다.
일반적으로, 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 분야에 공지된 통상적이고 허용 가능한 임의의 방식을 통해 투여될 것이다.
이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156은 약학적 조성물로서 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경장으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사액 또는 현탁액의 형태로, 국소로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 결합되어, 선택적으로 제2 항말라리아제, 예컨대 루메판트린과 조합하여, 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156을 포함하는 약학적 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 a) 희석제, 예컨대 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우 d) 붕해제, 예컨대 전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 포화제; 및/또는 e) 흡착제, 착색제, 향료 및 감미제와 함께, 이미다졸피페라진, 예컨대 KAF156을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사 가능 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 기타 치료적으로 가치가 큰 물질을 함유할 수도 있다. 경피 적용에 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주 피부 통과를 보조하도록 흡수 가능한 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 디바이스는 백킹 부재, 화합물(선택적으로 담체를 포함함)을 함유하는 저장소, 선택적으로, 장기간에 걸쳐 제어된 소정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 디바이스를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드(bandage)의 형태로 존재한다. 매트릭스 경피 제형 또한 사용될 수 있다. 예컨대, 피부 및 눈으로의, 국소 적용에 적합한 제형은 바람직하게는 당해 분야에 주지된 수용액, 연고, 크림, 또는 겔이다. 이러한 것은 가용화제, 안정제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 루메판트린은 고체 분산체로서 제조될 수 있다. 용어 고체 분산체는 용매, 용융 또는 용매-용융 방법에 의해 제조된 고체 상태의 비활성 담체 중 활성 분자의 분산체를 지칭한다.
상기 조성물은 상이한 절차, 예컨대 용매 증발, 분무 건조, 용융 압출, 유동층 과립화 기술, 용매 증발, 고분자 사용, 용융 냉각을 이용하여 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 기술은 당업자에게 공지되어 있으며, 예컨대, Gahoi et al (Int. J Pharm Sci. Rev. Res. 8 (2), 170-175. 2011), Balaji et al (International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol 6 Issue 2, 2014), Fule et al (Int. J. drug del. 4, 2012, 95-106)에 기술되어 있다. 고체 분산체는 기타 부형제와 더 혼합될 수 있으며, 캡슐 또는 정제 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이용될 수 있는 부형제는 예컨대 폴록사머(poloxamer) 188(예컨대 약물보다 더 많은 양으로, 예컨대, 약물의 양보다 4배 더 많은 양으로); 폴록사머 407, PEG800, 솔루톨(solutol), 겔루시어(gelucire), 폴리비닐피롤리돈(PVP)(예컨대 PVP K30) 또는 염기성 부틸레이티드 메타크릴레이트 공중합체(예컨대 유드라짓(Eudragit) EPO)일 수 있다. 바람직하게는, 루메판트린의 고체 분산체는 솔루푸스(Solupus), 유드라짓 EPO, PVP K30 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 부형제, 예컨대 유드라짓 EPO, PVP K30 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 부형제를 포함한다.
용어 고체 분산체는 적어도 2종의 상이한 성분, 일반적으로 친수성 매트릭스와 소수성 약물로 구성된 고체 생성물의 군을 지칭한다. 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈, PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000), 계면활성제, 예컨대, 트윈(Tween)-80, 폴록사머, 및 소듐 라우릴 설페이트(SLS)와 같은 친수성 담체를 이용한 고체 분산체의 제조가 본 명세서에 기술된다.
본 발명에 따르면, 루메판트린은 예컨대, Patel (DARU J. Pharm. Sci, 21 (27), 2013)에 기술된 바와 같이, 마이크로에멀젼으로서 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 루메판트린은 비정질 상태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 매일 투여를 위한, 약 200 mg의 (유리 염기로서의) KAF156, 및 약 400 mg 내지 500 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린, 예컨대 약 480 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 매일 투여를 위한, 약 300 mg 또는 350 mg의 (유리 염기로서의) KAF156, 및 약 400 mg 내지 500 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린, 예컨대 약 480 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 매일 투여를 위한, 약 400 mg의 (유리 염기로서의) KAF156, 및 약 400 mg 내지 500 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린, 예컨대 약 480 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 매일 투여를 위한, 약 800 mg의 (유리 염기로서의) KAF156, 및 약 400 mg 내지 500 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린, 예컨대 약 480 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 매일 투여를 위한, 약 200 mg의 (유리 염기로서의) KAF156, 및 약 900 mg 내지 1000 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린, 예컨대 약 960 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 매일 투여를 위한, 약 300 mg 또는 350 mg의 (유리 염기로서의) KAF156, 및 약 900 mg 내지 1000 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린, 예컨대 약 960 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, 매일 투여를 위한, 약 400 mg의 (유리 염기로서의) KAF156, 및 약 900 mg 내지 1000 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린, 예컨대 약 960 mg의 (유리 염기로서의) 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물이 제공된다.
본 발명에 따르면, (예컨대, 위에서 기술된 바와 같이) KAF156 및 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물은 고정 용량 조합물이다. 이러한 고정 용량 조합물에서, 루메판트린은 고체 분산체 제형으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며, 그에 대한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제시될 것이며, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범주 내에 포함됨이 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1: 루메판트린 고체 분산체 캡슐 조성물
성분 mg/단위% w/w
루메판트린 원료 의약품 75.000 18.75
폴리비닐피롤리돈 K30 120.000 26.25
유드라짓 EPO 105.000 26.25
크로스카멜로스 나트륨 64.000 16.00
미세결정질 셀룰로스 30.000 7.50
폴록사머 188 15.000 3.75
콜로이드성 이산화규소 4.000 1.00
스테아르산 마그네슘 2.000 0.50
전체 캡슐 충전 400.000 100.00
실시예 2: 루메판트린 고체 분산체(SD) 캡슐 조성물
Figure pct00002
실시예 1 및 2의 조성물은 계면활성제의 존재 및 부존재 하에서 pH 1과 pH 2에서 유의미하게 더 높은 용해를 나타내었다.
실시예 3: 루메판트린 마이크로에멀젼 조성물
Figure pct00003
아래 표에서 볼 수 있듯, 0.5% 수준의 안정화제로서 부틸레이티드 하이드록시톨루엔의 존재는 루메판트린 단계-4 불순물의 감소된 수준에 의해 명백한 마이크로에멀젼의 안정성의 유의미한 향상을 초래하였다.
Figure pct00004
실시예 4
종래의 정제(코아르템과 유사한 조성/절차) 및 마이크로에멀젼과 함께 수컷 비글견에서 고체 분산체 캡슐 제형의 생체이용률을 평가하였다.
개에서 시험한 제형:
제형 150 mg 투여를 위한 투약 정보
정제1 루메판트린 150 mg 정제
고체 분산체 캡슐2 루메판트린 7 mg HGC(2개 캡슐이 투여됨)
마이크로에멀젼 루메판트린 10% w/w 마이크로에멀젼(1.5 g 마이크
로에멀젼은 150 mg 루메판트린을 함유)
1 코아르템과 유사한 조성/절차
2 실시예 2의 조성물에 해당.
본 연구로부터의 혈장 프로파일 및 약동학 파라미터(아래 표)는 종래의 정제와 비교하여 고체 분산체 캡슐 및 마이크로에멀젼으로부터 거의 4배 및 9배 더 높은 루메판트린 노출을 보여주었다. 루메판트린-SD 캡슐은 증진된 흡수 프로파일 및 더 적은 식효를 나타내어, 1일 1회 요법을 가능하게 하는 노출을 초래한다.
Figure pct00005
1 실시예 2의 조성물에 해당.
2 실시예 3의 조성물에 해당.
실시예 5
건강한 지원자에서 무작위화된, 개방 표지, 순차적 두 파트의 연구에서 위의 실시예 1과 2에 기술된 2종의 SD 캡슐 변이형(둘 다 비정질 형태의 루메판트린을 함유함)의 약동학을 평가하였다. 파트 1에서, 3가지 병행 코호트에서 금식 조건 하에 480 mg의 단일 용량 투여 후 2종의 SDF 변이형의 상대적인 생체이용률을 종래의 제형(120 mg 종래의 제형)과 비교하였다.
루메판트린 SD 캡슐 변이형이 프로토콜 특정 기준을 만족하였는지(루메판트린 생체이용률을 4배 초과하여 증진시켰는지) 결정하기 위하여 각 코호트로부터 대략 12명의 대상체가 연구를 완료한 후에(제12일) 중간 내부 검토를 수행하여 파트 2에서 계속하였다.
5주의 세척 기간 다음의 파트 2에서, 동일한 대상체를 480 mg 식효군 또는 고용량군(960 mg)에 1:1 비율로 재할당하였다. 투약 후, (대략) 제71일까지의 최종 연구 종료(EOS) 방문 전에 12일 동안(제53일 내지 제64일) 대상체를 추적 관찰하였다.
금식 처리의 경우, 대상체는 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 동안 음식 또는 액체(물 제외)를 섭취하지 않았고, 투약 후 적어도 4시간 동안 계속 금식하였다. 섭식 처리의 경우, 대상체는 고지방 아침식사(단백질, 탄수화물, 및 지방으로부터 각각 178, 241, 및 497 칼로리, 총 916 칼로리)를 제공받았다. 식사가 제공되고 30분 이내에 섭취되었고, 연구 약물은 식사 완료 후 5분 이내에 투여되었다. 모든 용량은 180 내지 240 mL 물과 함께 투여되었다.
연구 집단은 체중이 적어도 50 kg(18.0 내지 30.0 kg/m2의 BMI)인 건강한 남성 대상체로 구성되었다. 총 49명의 남성 대상체(18 내지 44세)가 연구의 파트 1에 무작위 배정되었고, 이 중에서 16명의 대상체가 연구의 파트 2에서 계속하였다.
약동학(PK) 평가:
직접적인 정맥천자 또는 팔뚝 정맥에 삽입된 유치 캐뉼라에 의해 모든 혈액 샘플을 채취하였다. PK 샘플을 모든 용량 수준에서 모든 대상체에서 획득하고 평가하였다. 투약 전 및 투약 후 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 120, 168, 216, 및 264시간에 루메판트린의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 수집하였다.
50 ng/mL의 정량하한(LLOQ)을 갖는 유효한 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법(LC-MS/MS)에 의해 루메판트린 농도를 결정하였다. 간략하게는, 생체분석법은 단백질 침전에 이어, 인간 혈장 샘플의 고체상 추출 및 이온화 기법으로서 전기분무 이온화(ESI)를 이용하는 다중 반응 모니터링(MRM) 양성 모드에서의 LC-MS/MS에 의한 희석된 샘플의 분석으로 구성되었다. 선형 범위에 대한 정량 하한 및 상한은 10 μL의 인간 혈장을 이용하여 각각 50.0 ng/mL 및 20000 ng/mL이었다. 인간 혈장 중 루메판트린은 실온에서 44시간; -70℃ 이하에서 9개월; -70℃ 이하에서 3개 냉동/해동 주기 동안 안정적이다. 추출물은 8℃에서 오토샘플러에서 100시간 동안 안정적이다. 안정성 데이터는 모든 연구 샘플의 샘플링으로부터 분석까지의 기간을 아우를 수 있었다. 8점의 보정 농도(50, 100, 200, 500, 2000, 5000, 16000 및 20000 ng/mL)의 경우, 바이어스는 LLOQ(50 ng/mL)를 제외한 모든 농도에서 ±15.0% 범위 내에 있었으며, LLOQ(50 ng/mL)의 경우 ±20.0% 범위 내에 있었다. 품질 관리 샘플(150 ng/mL, 2500 ng/mL 및 15000 ng/mL)의 경우, 바이어스는 개별 값의 적어도 2/3에 대해 ±15.0%의 범위 내에 있었다.
LLOQ 미만의 농도는 약동학 분석의 경우 "0"으로 간주되었다. Phoenix WinNonlin(버전 6.4)의 비구획 분석에 의해 혈장 농도-시간 데이터로부터 다음의 약동학 파라미터를 결정하였다: Cmax, Tmax, AUC0-72h, AUClast, AUCinf, T1/2, Vz/F 및 CL/F. 선형 사다리꼴 규칙을 AUC 계산에 사용하였다.
통계 방법:
샘플 크기: 파트 1: 36명의 대상체(코호트당 12명)는 적어도 1.5배 변화의 적절한 검출을 가능하게 하는, 각 코호트로부터의 완전한 데이터를 가졌다. 1.5배 내지 5.0배 변화의 관찰된 비율에 대해, 가변성에 대한 이력 데이터를 사용하는 1차 약동학 파라미터 비율(로그 변환에 기초한 AUCinf, AUClast. 및 Cmax)에 대한 예상 90% 신뢰 구간은 다음과 같다: 1.5 (1.08, 2.09), 2.0 (1.44, 2.78), 3.0 (2.15, 4.18), 4.0 (2.87, 5.57), 5.0 (3.59, 6.96). 파트 2에서는 샘플 크기를 계산하는 데 있어서 공식적인 통계 계산이 고려되지 않았다.
고정 효과로서 처리를 이용하는 선형 효과 모델을 이용하여 로그 변환된 1차 약동학 파라미터 Cmax, AUClast 및 AUCinf를 개별적으로 분석하였다. 처리 차이의 추정 평균 및 90% 신뢰 구간을 역변환하여 기하 평균 비율 및 이 비율의 90% 신뢰 구간을 획득하였고, 이는 종래의 정제에 대한 SD 제형 변이형-1 및 종래의 정제에 대한 SDF 변이형-2의 상대적인 생체이용률을 나타내는 것으로 보고되었다.
단일 용량의 480 mg과 비교하여 더 높은 단일 용량의 960 mg의 약동학을 평가하기 위하여, 고정 효과로서 처리 및 대상체를 이용한 고정 효과 모델을 이용하여 로그 변환된 1차 약동학 파라미터(Cmax, AUClast 및 AUCinf)를 비교하였다. 처리 차이의 추정 평균 및 90% 신뢰 구간을 역변환하여 기하 평균 비율 및 이 비율의 90% 신뢰 구간을 획득하였고, 이는 기준으로 480 mg 용량을 이용하여, 960 mg 단일 용량 강도에서의 SD 제형(들)의 노출을 나타내는 것으로 보고되었다.
고정 효과로서 처리 및 대상체를 이용한 고정 효과 모델을 이용하여 로그 변환된 1차 약동학 파라미터(Cmax, AUClast 및 AUCinf)에 대한 급식 및 섭식 처리 사이의 식효의 탐구적 평가를 수행하였다. 처리 차이의 추정 평균 및 90% 신뢰 구간을 역변환하여 기하 평균 비율 및 이 비율의 90% 신뢰 구간을 획득하였고, 이는 금식 조건에 대한 섭식 조건 하에서의 상대적인 생체이용률을 나타내는 것으로 보고되었다.
결과:
종래의 정제, SDF 변이형-1 및 SDF 변이형-2로서 금식 조건 하에서 480mg 용량의 단일 용량 투여에 따른 루메판트린의 농도 시간 프로파일을 도 1에 나타내었다. 도 1에 해당하는 간략한 약동학 파라미터를 아래 표에 나타내었다:
Figure pct00006
n = 파라미터 내에서 누락되지 않은 값을 가진 대상체의 수
#Tmax(중간값(범위)로 제시됨)를 제외한 모든 값은 평균 ± SD[CV%] (n)으로 제시하였음.
제형과 관계 없이, 루메판트린은 약간의 초기 지체 시간과 함께 6시간의 중간값 Tmax로 흡수되었다.
종래의 정제(기준)와 비교한 두 SD 제형 변이형-1 및 변이형-2에 대한 Cmax, AUClast 및 AUCinf의 기하 평균 비율 및 90% CI를 아래 표에 나타내었다.
Figure pct00007
고정 효과로서 처리(코호트)를 이용하는 선형 혼합 효과 모델을 이용하여 Cmax, AUClast 및 AUCinf의 로그 변환된 1차 약동학 파라미터를 개별적으로 분석하였다.
n* = 누락되지 않은 값을 가진 대상체의 수
기준: 코호트 1: 480 mg 종래의 정제(금식)
시험-1: 코호트 2: 480 mg SD 변이형-1 캡슐(금식)
시험-2: 코호트 3: 480 mg SD 변이형-2 캡슐(금식)
두 SD 제형으로부터의 루메판트린의 흡수 속도와 정도는 종래의 제형과 비교하여 유의미하게 증진되었다. SD 제형 변이형-1에 대한 Cmax는 47.9 μg/mL이었다. 금식 조건 하에서 종래의 제형과 비교하여 SD 제형 변이형-1 및 SD 제형 변이형-2에 대한 Cmax는 각각 약 19배 및 약 13배 더 높았다.
종래의 제형과 비교하여 SD 제형 변이형-1 및 변이형-2로부터 루메판트린의 (AUClast를 통한) 생체이용률은 각각 약 48배 및 약 24배까지 증가되었다.
나아가, 두 변이형은 480 mg 내지 960 mg 용량 사이에서 긍정적인 식효 및 비례 미만의 노출 증가를 나타내었다. SD 제형은 지방이 풍부한 식품과 함께 투여될 필요 없이 생체이용률의 상당한 증가를 달성하였다.
이 결과는 SD 제형이 상당한 정도로 루메판트린 생체이용률을 증진시킴을 보여준다.
실시예 6
연구 설계는 다음 표에 기술되어 있다. 위 분비를 자극하기 위하여, 각 동물(개)은 시험 물질 투여 대략 60분 전에 펜타가스트린의 단일 6-μg/kg 근육 내 주사를 받았다. 각 처리 사이의 세척은 대략 7 내지 8일이었다.
Figure pct00008
a 루메판트린 현탁액 용량은 40 mL/마리 또는 150 mg/마리 루메판트린 중 600 mg(25% 약물 부하 함유)이다.
b 루메판트린-SD 사세 현탁액 용량은 199 mL 비히클(또는 16.9 mg/mL) 중 3.37 g(17.78% 약물 부하 함유)이고, 3 mg/mL(LUM566), 15 mg/kg, 및 5 mL/kg으로 투약될 것이다.
c KAF156의 용량은 100 mg(1 x 100 mg)일 것이다.
d 단위는 mL/kg이다.
e 루메판트린의 용량은 150 mg(2 x 75 mg 캡슐)일 것이다.
f 단위는 정제/마리이다.
g 단위는 캡슐/마리이다.
루메판트린의 약동학 데이터를 아래 표에 나타내었다:
위의 표 및 도 2a 및 도 2b에 나타난 바와 같은 결과는 KAF156과 함께 투여될 때 루메판트린 노출이 약 1.5배 증가됨을 보여준다.
예상 밖으로 LUM-SD 제형과 공동 투여될 때 KAF156 노출 또한 2 내지 3배(평균) 증가된다(도 3a 및 도 3b, 및 아래 표 참조).
Figure pct00009
*Tmax는 3마리 개에서 각각 1시간, 1시간, 8시간이었다.
Figure pct00010
Figure pct00011
KAF156이 루메판트린과 공동 투여될 때, 루메판트린과 KAF156 노출 둘 다 유의미하게 증가되었다.
실시예 7: 집단 약동학 모델
KAF156에 대한 하나의 집단 PK 모델 및 LUM-SDF 변이형 1에 대한 하나의 집단 PK 모델을 SAEM 알고리즘을 사용하여 Monolix Suite 2016R1(Lixoft, 프랑스 파리 소재)의 일부로서 Monolix 4.4.0에서 구현하였다. R-3.2.3에서 mlxR 3.1.0 패키지의 simulx 기능을 사용하여 시뮬레이션을 수행하였다. 최종 모델을 상이한 투약 요법에 대한 시뮬레이션을 수행하는 데 사용하였다. 상이한 병용 요법 하에서 최대 500시간의 KAF156 및 LUM-SDF 변이형-1에 대한 개별적인 PK 프로파일을 최종 모델을 사용하여 시뮬레이션 하였다. 제6일 및 제7일의 농도, LUM-SDF 변이형-1에 대해 제7일에 200 mg/mL 초과 농도를 나타내는 환자의 비율, KAF156에 대해 제6일 및 제7일에 58 ng/mL 초과 농도를 나타내는 환자의 비율, Cmax, AUCinf에 대한 개략적인 통계를 계산하였다. 주어진 LUM-SDF 변이형-1 용량 수준의 성공 가능성을 200 ng/mL 초과의 루메판트린 제7일 혈장 농도를 나타내는 이 주어진 용량을 받는 환자의 백분율로서 계산하였다; 주어진 KAF156 용량 수준의 성공 가능성을 58 ng/mL 초과의 KAF156 제6일 혈장 농도를 나타내는 이 주어진 용량을 받는 환자의 백분율로서 계산하였다. 병용 치료 성공 가능성은 어떠한 상승 효과도 없는, 성분의 독립적인 효과를 가정하여 계산하였다.
상이한 병용 요법의 PK 시뮬레이션을 위하여, 개체간 변동성을 고려하였다; 잔류 변동성은 고려되지 않았다. 임의 효과의 추정 공분산 행렬("오메가 행렬")을 사용하였다. 이 시뮬레이션을 위하여 파라미터 불확실성은 고려하지 않았다. 즉, 모델 파라미터의 점 추정치를 사용하였다. 시뮬레이션을 위하여 체중 효과를 고려하였다. 이러한 시뮬레이션을 위하여 용량 비례성을 가정하였다. 병용 치료 성공의 가능성을 ptot=1-(1-p1)(1-p2)와 같이 KAF156와 루메판트린 사이에 어떠한 상승 효과도 없이 성분의 독립적인 효과를 가정하여 계산하였으며, 여기서 p1은 KAF156에 대한 성공 가능성이고, p2는 루메판트린에 대한 성공 가능성이다.
결과: 노출 및 치료 성공의 가능성에 대한 시뮬레이션 결과를 각각 아래 표 A와 표 B에 나타내었다.
Figure pct00012
Figure pct00013
이 시뮬레이션은 금식 조건 하에서, KAF156과 LUM-SDF 조합물의 3일 용량과 2일 용량이 상대적으로 높은 성공 가능성(적어도 97%)이 있음을 시사한다. 높은 단일 용량 요법 KAF156 800 mg + LUM-SDF 960 mg, 1일 동안 QD는 성공 가능성이 낮고(72%), 낮은 단일 용량 요법 KAF156 400 mg + LUMSDF 960 mg, 1일 동안 QD도 성공 가능성이 낮다(45%).
실시예 8: 확인된 단순 열대열 말라리아를 앓는 성인 및 아동에서의 개방 표지, 무작위, 병행군 연구.
이 연구는 두 파트의 순차적인 설계로 구성된다.
파트 A:
대략 325명의 남성 및 여성 성인/청소년 환자(12세 이상, 35.0 kg 이상)가 본 연구의 파트 A에 등록된다.
스크리닝에서, 적격 환자를 7가지 코호트, 즉, 6가지의 KAF156과 LUM-SDF(고체 분산체 제형)의 용량 조합물 및 대조군 중 하나로 2:2:2:2:2:2:1 비율로 무작위 배정한다:
코호트 1: KAF156 400 mg 및 LUM-SDF 960 mg, 1일 동안 1일 1회(QD)
코호트 2: KAF156 800 mg 및 LUM-SDF 960 mg, 1일 동안 QD
코호트 3: KAF156 400 mg 및 LUM-SDF 960 mg, 2일 동안 QD
코호트 4: KAF156 200 mg 및 LUM-SDF 480 mg, 3일 동안 QD
코호트 5: KAF156 400 mg 및 LUM-SDF 480 mg, 3일 동안 QD
코호트 6: KAF156 400 mg 및 LUM-SDF 960 mg, 3일 동안 QD
코호트 7: 코아르템, 3일 동안 1일 2회(BID)(제품 표지에 따른 투약)
감염은 PCR 보정된 적절한 임상 및 기생충 반응(ACPR)을 통해 측정한다. 제15일, 제29일 및 제43일(즉, 투여 후 제14일, 제28일 및 제42일)에 PCR 비보정 ACPR 및 제15일 및 제43일(즉, 투여 후 제14일 및 제42일)에 PCR 보정 ACPR을 수행한다. 기생충 제거 시간(PCT) 및 열 제거 시간(FCT)뿐만 아니라, 제15일, 제29일 및 제43일의 재발 및 재감염의 발생 비율도 측정한다. 치료 12, 24 및 48시간 후의 기생충혈증 환자의 비율을 추정한다.
파트 B:
단순 열대열 말라리아를 앓는 대략 최대 175명의 소아(2세 내지 12세 미만, 10.0 kg 이상)를 최대 3가지의 KAF156과 LUM-SDF 용량 조합물 및 대조군으로 2:1 비율(각 KAF156과 LUM-SDF 용량 조합물에 대해 2명의 환자 및 대조군에 1명의 환자)로 무작위 배정한다.
적격 환자는 최대 4가지의 투약 코호트, 즉, 최대 3가지의 조사 약물 투약군 및 대조군 중 하나에 등록된다. 코아르템 조절과 비슷하게 소아의 체중을 기준으로 투약을 조절한다.
-KAF156와 LUM-SDF: 파트 A- 코아르템, 3일 동안 BID의 결과에 따라 선택된 최대 3가지 코호트
KAF156과 LUM-SDF PK/약물 노출이 파트 A와 일치하고, 투약에서의 가정이 이러한 코호트에서 올바른지 확인하기 위하여, 처음에는 6세 내지 12세 미만의 4 내지 6명의 소아가 파트 B에 포함된다. 이러한 소아에서 약물 노출을 확인한 후, 추가 환자가 본 연구의 파트 B에 포함된다.
연구 설계, 절차 및 평가는 파트 A 및 파트 B에서와 동일하다.
포함 기준
본 연구에 포함 적격이 있는 환자는 다음의 기준 모두를 충족해야 한다:
개체군 통계학:
파트 A: 12세 이상, 35.0 kg 체중의 남성 및 여성 환자
파트 B: 청소년 및 성인 환자에서 유효/내약성 용량 및 요법을 결정한 후, 2세 이상 12세 미만이며 10.0 kg 이상 체중의 남성 및 여성 환자를 포함시킨다.
건강 상태:
김사 염색된 후막과 박막에 의한 열대열 말라리아의 현미경 확인
스크리닝 시 1000 초과 150000 미만의 기생충/μL의 열대열 말라리아 기생충혈증
37.5℃ 이상의 액와체온 또는 38.3℃ 이상의 구강/고막/직장 체온; 또는 지난 24시간 동안의 유사한 열 병력(열 병력은 문서화되어야 함)
가임 여성(WOCBP)의 음성 임신 검사
제외 기준
임의의 다음 기준을 충족하는 환자는 본 연구의 포함 자격이 없다.
병력 및 임상 상태:
1. 혼합 말라리아 감염증
2. 오로지 고기생충혈증을 특징으로 하는 경우 외에 WHO 2015 기준에 따른 중증 말라리아의 징후 및 증상
3. 폐결핵을 포함한 활성 감염증
4. 동시 열성 질환(예컨대, 장티푸스) 환자
5. 지난 30일 동안 각각 5일 이상 동일한 때의 다섯 잔 이상의 술로 정의된 알코올 오용/남용의 이력 또는 현재의 알코올 오용/남용
6. 공지된 관련 있는 간 질환, 예컨대 만성 간염, 간경변, 대상성 또는 비대상성, B형 또는 C형 간염 이력, 지난 3개월 동안의 B형 또는 A형 간염 예방접종,
공지된 담낭 또는 담관 질환, 급성 또는 만성 췌장염
7. 인간 면역결핍증 바이러스(HIV) 감염을 포함한, 임의의 확인되거나 의심되는 면역억제 또는 면역결핍 병태
8. 중증 영양실조(12세 이상 환자의 경우 16.0 미만의 체질량 지수(BMI), 12세 미만 소아의 경우 중간값 정규화 WHO 기준 체중의 70% 미만)
9. 연구 포함 24시간 전에 3회 초과로 정의된 심한 구토 또는 1일 3회 초과 물변으로 정의된 심한 설사
10. 임산부 또는 수유부
11. 효과적인 피임을 실천하기를 꺼리는 성적으로 왕성한 환자
12. 투약 중 그리고 연구 지속기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하고 있지 않는 한, 생리적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는, 가임 여성.
13. 활성 십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 크론병, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)의 만성(즉, 2주 초과) 사용
14. 교정을 필요로 하는 임상적으로 관련 있는 전해질 균형 이상, 예컨대, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증 또는 저마그네슘혈증.
15. 빈혈(8 g/dL의 헤모글로빈 수준)
16. 약물의 흡수, 분배, 대사, 또는 배설을 유의미하게 바꿀 수 있거나 연구 참여 시 환자를 위협할 수 있는 임의의 외과적 또는 의학적 상태.
조사자는 환자의 병력 및/또는 다음 중 임의의 임상 또는 실험실 증거를 고려하여 이 결정을 내려야 한다:
총 빌리루빈 수준에 관계 없이, 정상 범위의 상한(ULN)의 2배를 초과하는 AST/ALT
1.5 초과의 AST/ALT 및 ULN의 2배 이하의 AST/ALT 및 ULN을 초과하는 총 빌리루빈
AST/ALT 수준에 관계 없이, ULN 2배를 초과하는 총 빌리루빈
17. 스크리닝 시 휴식 QTcF > 450 ms(남성), QTcF > 460 ms(여성)
18. 탈수 없이 ULN의 2배를 초과하는 크레아티닌. 탈수의 경우, 구강/비경구 재수화 후 크레타이닌이 ULN의 2배 미만이어야 한다.
19. 국소 재발 또는 전이의 증거가 있는지와 관계 없이, 지난 5년 이내에, 치료 또는 비치료된, (피부의 국소화된 기저세포 암종 또는 제자리 자궁경부암 이외의) 임의의 기관 시스템의 악성 종양 이력
20. 겸상 적혈구 질환과 같은 공지된 만성 기저 질환, 및 중증 심장, 신장, 또는 간 손상.
21. 공지된 활성 또는 제어되지 않은 갑상선 질환
22. (정제 또는 액체 형태의) 경구 의약 방해 물질 용인 불능
23. 스크리닝 후 2개월 이내에 이전의 항말라리아 치료를 받은 환자
24. 스크리닝 후 4주 이내에 항말라리아 활성이 있는 임의의 항생제 사용
25. 등록 후 5 반감기 이내에, 또는 30일 이내에 또는 예상된 약력학 효과가 기준선까지 복귀하였을 때까지 중 더 긴 기간에 다른 조사 약물의 사용
26. 프로토콜에 의해 금지된 의약을 복용하는 환자
27. 과거 임의의 말라리아 백신 연구 참여 또는 임의의 다른 상황에서 말라리아 백신을 받음.

Claims (33)

  1. 말라리아 예방, 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선에 사용하기 위한 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 1 내지 5일 동안, 예컨대 1 내지 3일 동안 약 200 mg 내지 약 350 mg의 용량으로 매일 투여되는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 1 내지 3일 동안, 예컨대 1 또는 2일 동안, 약 200 mg의 용량으로 매일 투여되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 1 내지 3일 동안, 예컨대 1 또는 2일 동안, 약 400 mg의 용량으로 매일 투여되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 2 내지 5일 동안, 예컨대 2 또는 3일 동안, 약 800 mg의 용량으로 매일 투여되는 화합물.
  5. 말라리아 예방, 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선에 사용하기 위한 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 제2 항말라리아제와 함께 투여되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 1 내지 5일 동안, 예컨대 1 내지 3일 동안, 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 매일 투여되는 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 제2 항말라리아제는 루메판트린인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 루메판트린은 고체 분산체 또는 마이크로에멀젼으로서, 예컨대 고체 분산체로서 제형화되는 것인, 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 루메판트린은 약 400 mg 내지 1000 mg의 용량으로 매일 투여되는 것인, 화합물.
  10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 루메판트린은 약 400 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 480 mg의 용량으로 매일 투여되는 것인, 화합물.
  11. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 루메판트린은 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 960 mg의 용량으로 매일 투여되는 것인, 화합물.
  12. 1 내지 5일 동안 매일 전달된 약 200 mg 내지 350 mg의 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 말라리아 예방 또는 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 화합물은 약 200 mg의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 화합물은 약 400 mg의 용량으로 매일 투여되는 것인, 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 화합물은 약 800 mg의 용량으로 매일 투여되는 것인, 방법.
  16. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 1 내지 3일 동안, 예컨대 1 또는 2일 동안 매일 투여되는 것인, 방법.
  17. 제2 항말라리아제와 조합한, 약 200 mg 내지 1000 mg의 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 말라리아 예방 또는 치료, 또는 증상 지연 또는 말라리아와 관련된 병태 개선 방법.
  18. 제17항에 있어서, 제2 항말라리아제는 루메판트린인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 루메판트린은 약 400 mg 내지 1000 mg의 용량으로 매일 투여되는 것인, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 루메판트린은 약 400 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 480 mg의 용량으로 매일 투여되는 것인, 방법.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, 루메판트린은 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 960 mg의 용량으로 매일 투여되는 것인, 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 루메판트린은 고체 분산체 또는 마이크로에멀젼, 예컨대 고체 분산체의 형태인 것인, 방법.
  23. 루메판트린 및 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 용량의 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조합물.
  24. 제23항에 있어서, 약 200 mg의 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조합물.
  25. 제23항에 있어서, 약 400 mg의 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조합물.
  26. 제23항에 있어서, 약 800 mg의 2-아미노-1-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)에타논, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조합물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 400 mg 내지 1000 mg의 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물.
  28. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 400 mg 내지 약 500 mg의 루메판트린, 예컨대 약 480 mg의 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물.
  29. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 900 mg 내지 약 1000 mg의 루메판트린, 예컨대 약 960 mg의 루메판트린을 포함하는 약학적 조합물.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 루메판트린은 마이크로에멀젼 또는 고체 분산체, 예컨대 고체 분산체의 형태인, 약학적 조합물.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 투여되는 약학적 조합물.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 고정 용량 조합물인 약학적 조합물.
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 말라리아 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조합물.
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