KR20180095665A

KR20180095665A - 징코라이드b 유도체, 그 제조 방법 및 응용

Info

Publication number: KR20180095665A
Application number: KR1020187020564A
Authority: KR
Inventors: 다슝 리; 후이친 리; 홍 커; 샤오보 판; 이 쑨
Original assignee: 청두 바이위 징코라이드 파마슈티컬즈 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2015-12-18
Filing date: 2016-12-19
Publication date: 2018-08-27
Also published as: EP3381921A1; KR102105451B1; CA3008698C; EP3381921A4; WO2017101881A1; US10875874B2; CA3008698A1; JP6767498B2; EP3381921B1; CN106892930A; JP2019506446A; CN106892930B; US20190077811A1

Abstract

본 발명은 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 개시하였는바, 여기서, R₁은 피라지닐기 또는 치환된 피라지닐기에서 선택되고; R₂는 피라지닐기 또는 치환된 피라지닐기, 페닐기 또는 치환된 페닐기, 알킬기 또는 치환된 알킬기에서 선택된다:

Description

징코라이드B 유도체, 그 제조 방법 및 응용

본 발명은 징코라이드B 유도체, 그 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.

징코라이드B(Ginkgolide B, GB)는 은행잎에서 추출한 주요 활성 성분의 하나로서, 지금까지 발견된 가장 강력한 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제이기도 하며, 혈소판 응집 억제, 항염증, 항쇼크, 심혈관 및 뇌혈관 보호, 급성 췌장염 치료 등이 가능하여, 급성 및 만성 뇌빈혈 질환의 효과적인 약물이다. 그러나 징코라이드B는 육환 케이지 구조의 디테르펜 화합물이고, 강성 구조이며 수용성이 떨어지고 생체 이용율이 낮아 약효의 충분한 발휘가 제한되어 그 임상적 응용에 영향을 미치게 된다.

최근 징코라이드B 구조적 변경에 관한 연구가 뜨거운 주제가 되고 있다. 문헌 WO9306107에서는 분리 정제의 목적으로 징코라이드B의 구조를 변경하였는데, 오직 분자 내부의 키랄성 변경에 제한되어 있고, 그 수용성에 대해 그 어떤 개선이 없으며, 또한, 항-PAF 활성은 도리어 크게 감소하였다. 문헌 CN1139435A에서는 징코라이드B에 대해 구조적 변경을 진행하여, 부분적 유도체 화합물의 수용성 및 항-PAF 활성이 모두 개선되었지만 합성 프로세스가 가혹하고 복잡하며, 생산량이 비교적 낮아 실제 생산에 많은 어려움을 가져다준 것을 보도하였다. 특허 CN1837212A에서도 징코라이드B의 10-O위(10-O position)에 대해 구조적 변경을 진행하여, 일련의 카르복실산류 및 질소 함유 유도체 화합물을 얻었다는 것에 대해 보도하였지만, 수용성 및 약효 활성의 향상 여부에 대한 검측 데이터가 결핍되어 있다. 이에 우리는 활성이 더욱 높고, 수용성이 더욱 우수하며, 구조가 새로운 징코라이드B류 후보 약물을 발견하여 심혈관 및 뇌혈관 질병의 예방 및 치료에 응용하도록 하기 위해, 기존의 연구를 기반으로 하여 징코라이드B 납 화합물에 대해 추가적인 구조적 변경을 진행할 필요가 있다.

본 발명의 목적은 새로운 구조의 약용 가치를 가지는 징코라이드B 유도체, 그 제조 방법 및 응용, 및 해당 징코라이드B 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공하여 심혈관 및 뇌혈관 질병을 예방, 처리, 치료 및/또는 경감시키기 위하여 더욱 많은 약물 선택 경로를 제공하도록 하는데 있다.

본 발명에서 제공한 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 다음과 같다:

여기서, R₁은 피라지닐기 또는 치환된 피라지닐기에서 선택되고,

여기서, R₂는 피라지닐기 또는 치환된 피라지닐기, 페닐기 또는 치환된 페닐기, 알킬기 또는 치환된 알킬기에서 선택된다.

추가적으로, 상기 화합물은 구조식(Ⅰa)로 표시된다:

여기서, R₁₁, R₁₂, R₁₃은 각각 또는 동시에 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 에스테르기, 알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 페닐기 또는 치환된 페닐기에서 선택된다.

추가적으로, 구조식(Ⅰa)로 표시된 화합물에서, R₁₁, R₁₂, R₁₃은 각각 또는 동시에 C₁~C₆ 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 C₁~C₆ 알킬기에서 선택된다.

추가적으로, 구조식(Ⅰa)로 표시된 화합물은 다음과 같다:

추가적으로, 상기 화합물은 구조식(Ⅱa), 구조식(Ⅱb) 또는 구조식(Ⅱc)로 표시된다:

여기서, R₂₁, R₂₂, R₂₃은 각각 또는 동시에 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 에스테르기, 알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 페닐기 또는 치환된 페닐기에서 선택되고,

여기서, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅는 각각 또는 동시에 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 에스테르기, 알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 페닐기 또는 치환된 페닐기에서 선택되며,

여기서, R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₄₄, R₄₅는 각각 또는 동시에 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 에스테르기, 알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 페닐기 또는 치환된 페닐기에서 선택된다.

추가적으로, 구조식(Ⅱa)로 표시된 화합물에서, R₂₁, R₂₂, R₂₃은 각각 또는 동시에 C₁~C₆ 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 C₁~C₆ 알킬기에서 선택된다.

추가적으로, 구조식(Ⅱa)로 표시된 화합물은 다음과 같다:

추가적으로, 구조식(Ⅱb)로 표시된 화합물에서, R₃₁은 에스테르기 또는 에스테르기로 치환된 알킬기에서 선택되고, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅는 동시에 H이다.

추가적으로, 구조식(Ⅱb)로 표시된 화합물에서, R₃₁은 C₂~C₆ 에스테르기 또는 구조식 A로 표시된 에스테르기로 치환된 알킬기이고;

여기서, R₃₁₁, R₃₁₂는 각각 또는 동시에 C₂~C₆ 에스테르기 또는 C₁~C₆알킬기에서 선택되고, R₃₁₁, R₃₁₂는 동시에 C₁~C₆ 알킬기가 아니다.

추가적으로, 구조식(Ⅱb)로 표시된 화합물은 다음과 같다:

추가적으로, 구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물에서, R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₄₄, R₄₅는 각각 또는 동시에 H 또는 할로겐에서 선택된다.

추가적으로, 구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물은 다음과 같다:

추가적으로, 상기 약학적으로 허용되는 염은 유기산 염 또는 무기산 염에서 선택된다.

추가적으로, 유기산 염은 메실레이트, 파라톨루엔술폰산염, 벤젠설폰네이트, 젖산염, 구연산염(스트르산염), 호박산염, 옥살산염, 말산염, 푸마르산염, 말레산염, 주석산염, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 숙신산염에서 선택되고; 무기산 염은 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염 또는 인산염에서 선택된다.

본 발명은 또 상술한 구조식(Ⅰa)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 상기 화합물의 제조 방법은

a, 징코라이드B를 유기용매에 용해시키고,

, 무기 염기 및 촉매제를 첨가하고, 50℃~60℃에서 반응시켜, 반응액을 얻는 단계, 여기서, X는 할로겐이고;

b, 단계 a에서 얻는 반응액을 분리, 정제시켜, 구조식(Ⅰa)로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함한다.

추가적으로, 단계 a에서,

상기 징코라이드B와

의 몰비는 1:1~1:5이고, 상기 징코라이드B와 무기 염기의 몰비는 1:5~1:20이며,

바람직하게는 상기 징코라이드B와

의 몰비는 1:2~1:3이고, 상기 징코라이드B와 무기 염기의 몰비는 1:10~1:20이다.

추가적으로, 단계 a에서, 유기용매는 아세토니트릴 또는 N, N-디메틸포름아미드에서 선택되고, 무기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘에서 선택되며, 촉매제는 요드화칼륨인 것이 바람직하다.

본 발명은 또 상술한 구조식(Ⅱa), 구조식(Ⅱb) 또는 구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물의 제조 방법을 제공하고,

① 징코라이드B 및 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물 유기용매에 용해시키고, 촉매제 및 축합제(condensing agent)를 첨가하며, 20℃~30℃에서 4시간~6시간 반응시켜 반응액을 얻는 단계,

여기서, 구조식(Ⅱa)로 표시된 화합물을 제조하는 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물은 다음과 같고,

구조식(Ⅱb)로 표시된 화합물을 제조하는 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물은 다음과 같으며,

구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물을 제조하는 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물은 다음과 같고,

;

②, 단계 ①에서 얻는 반응액을 분리, 정제시켜, 구조식(Ⅱa), 구조식(Ⅱb) 또는 구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물을 얻는 단계를 포함한다.

추가적으로, 단계 ①에서, 징코라이드B 및 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물의 몰비는 1:1~1:5이고, 징코라이드B와 촉매제의 몰비는 1:0.1~1:0.3이며, 징코라이드B와 축합제의 몰비는 1:1.2~1:1.6이다.

추가적으로, 단계 ①에서, 유기용매는 아세토니트릴 또는 N, N-디메틸포름아미드에서 선택되고; 촉매제는 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-하이드록시 벤조트리아졸에서 선택되며; 축합제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 디이소프로필카르보디이미드에서 선택된다.

본 발명은 또 약학 조성물을 제공하고, 상기 약학 조성물은 상술한 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 보조재 또는 보조적 성분을 첨가하여 제조한 제제이다.

본 발명은 또 상술한 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 심혈관 및 뇌혈관 질병을 치료 및/또는 예방하는 약물 제조에서의 용도를 제공한다.

추가적으로, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질병은 고혈압, 뇌졸중, 관상 동맥성 심장 질환, 부정맥, 심부전, 이상지질혈증, 폐혈관질환, 만성 신장질환, 말초혈관질환 등이고, 예를 들어 심근경색, 관상동맥 질병, 아테롬성 동맥경화, 좌 주간부 관상 동맥 질환, 관상 동맥 분기 질환, 협심증, 혈전, 폐성심질환, 내분비성 심장병, 빈혈성 심장병, 심장신경증, 영양대사성 심장병, 대동맥류, 하지동맥경화 질병, 말초동맥질환, 두개강내 동맥류, 동맥경화성 동맥류, 빈혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 고혈지, 동맥경화, 심장성 급사, 중풍, 혈관 색전, 폐색전, 심방세동, 심근질병, 심포질병, 판막병, 고혈압성 뇌병증, 고혈압합병 뇌졸중, 뇌출혈, 뇌혈전, 뇌전색, 뇌경색, 뇌동맥염, 뇌동맥경화, 열공 경색(lacuna infarction), 혈관성 치매, 만성 신장질환, 만성심부전증, 통풍성 신장병, 당뇨성 신장병 및/또는 신장기능 이상을 포함한다.

추가적으로, 상기 심근경색은 급성 심근경색이고, 상기 관상동맥 질병은 급성 관상동맥 종합증 또는 관상동맥 혈관재소통술이며, 상기 고혈압은 원발성 고혈압이고, 상기 중풍은 뇌중풍이며, 상기 부정맥은 심실성 부정맥, 복잡성 부정맥, 유전성 부정맥 또는 악성 부정맥이다.

본 발명에서 제공한 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 특히, 화합물 BZ, BA, BL, BM, BD 또는 그 염은 고혈압, 뇌졸중, 관상 동맥성 심장 질환, 부정맥, 심부전, 이상지질혈증, 폐혈관질환, 만성 신장질환, 말초혈관질환 등; 심근경색, 관상동맥 질병, 아테롬성 동맥경화, 좌 주간부 관상 동맥 질환, 관상 동맥 분기 질환, 협심증, 혈전, 폐성심질환, 내분비성 심장병, 빈혈성 심장병, 심장신경증, 영양대사성 심장병, 대동맥류, 하지동맥경화 질병, 말초동맥질환, 두개강내 동맥류, 동맥경화성 동맥류, 빈혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 고혈지, 동맥경화, 심장성 급사, 중풍, 혈관 색전, 폐색전, 심방세동, 고혈압성 뇌병증, 고혈압합병 뇌졸중, 뇌출혈, 뇌혈전, 뇌전색, 뇌경색, 뇌동맥염, 뇌동맥경화, 열공 경색(lacuna infarction), 혈관성 치매, 만성 신장질환, 만성심부전증, 통풍성 신장병, 당뇨성 신장병 및/또는 신장기능 이상 등 심혈관 및 뇌혈관 질병을 예방 및/또는 치료하는데 있어서 양호한 약효를 가지고, 임상에서 심혈관 및 뇌혈관 질병을 예방 및/또는 치료하는데 하나의 새로운 선택을 제공하였다.

본 발명에서 사용한 용어의 정의에 관하여, 별도의 설명이 없으면, 본 명세서의 그룹 또는 용어가 제공하는 최초 정의는 명세서 전체의 해당 그룹 또는 용어에 적용되고, 본 명세서에서 구체적으로 정의하지 않은 용어는 공개된 내용 및 문맥에 근거하여 본 기술분야의 통상의 기술자가 부여할 수 있다.

"치환"은 분자 중의 수소 원자가 기타 다른 원자 또는 분자에 의해 교체되는 것을 가르킨다.

탄화수소 그룹 중 탄소 원자 함량의 최소치와 최대치는 접두사로 표시되고, 예를 들어, 접두사 (C_a~C_b) 알킬기는 임의의 "a" 내지 "b"개 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 가르킨다. 따라서, 예를 들어, C₁~C₆ 알킬기는 1~6개 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 가르킨다.

용어 "약학적으로 허용되는" 것은 모종의 담체, 캐리어, 희석제, 보조재, 및/또는 형성된 염이 통상적으로 화학적 또는 물리적으로 모종 약물의 제형을 구성하는 기타 성분과 서로 겸용하고 생리학적으로 수용체와 서로 겸용하는 것을 가르킨다.

용어 "염" 및 "약용 가능한 염"은 상술한 화합물 또는 그 입체 이성체가 무기산 및/또는 유기산 및 염기가 형성한 산성 염 및/또는 염기성 염을 가르키고, 쌍성 이온 염 (분자 내염)도 포함하며, 또한 4차 암모늄염도 포함하는데, 알킬 암모늄염을 예로 들 수 있다. 이러한 염은 화합물의 마지막 분리 및 정제 중에서 직접 얻을 수 있다. 상술한 화합물 또는 그 입체 이성체를 일정한 양의 산 또는 염기와 적당(예를 들어 동일 당량)하게 혼합하여 얻을 수도 있다. 이러한 염은 용액에서 침전을 형성하여 여과 방법으로 수집하거나 또는 용매를 증발시킨 후 회수하여 얻을 수 있으며 또는 물 매질 중에서 반응한 후 냉동 건조하여 제조될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 염은 화합물의 염산염, 황산염, 구연산염, 메실레이트, 벤젠설폰네이트, 젖산염, 파라톨루엔술폰산염, 브롬화 수소산염, 플루오르화수소산염, 인산염, 아세테이트, 프로피오네이트, 숙신산염, 옥살산염, 말산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 주석산염, 트리플루오로 아세테이트 또는 살리실산염일 수 있다.

분명히, 본 발명의 상술한 내용에 근거하여 본 기술분야의 통상의 기술지식과 상용 수단에 따라 본 발명의 상술한 기본 기술사상을 벗어나지 않는 전제하에서 기타 다양한 형식의 수정, 대체 및 변경을 진행할 수 있다.

이하 실시예 형식의 구체적인 실시형태를 통해 본 발명의 상술한 내용을 더욱 상세하게 설명하도록 한다. 그러나 본 발명의 상술한 주제의 범위를 이하의 실시예로 한정하여서는 안 된다. 본 발명의 상술한 내용에 기초하여 실현한 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명의 구체적 실시형태에서 사용되는 원료, 설비는 모두 기지의 상품이고, 시판 제품을 구매하는 것을 통해 얻을 수 있다.

1. 아세틸살리실산: ChengDu KeLong Chemical Reagent Factory, 로트 번호: 2013101601

2. 3,5,6-트라이메틸피라진-2-카르복실산의 제조

10g(73.42mmol)의 테트라메틸피라진을 취해 250mL의 3구 플라스크에 넣고, 100mL의 물을 첨가하여 35~40℃까지 승온하고, 교반 조건하에서 11.6g의 KMnO₄를 첨가하여 10시간 보온 반응시킨다. 에틸아세테이트로 추출하여, 건조 후 용매를 제거하여 담황색 고체 6.2g을 얻고, 수율은 50.82％이다.

3. S(+)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티오펜[3,2-c]피리딘-5)아세트산의 제조

20g의 클로피도그렐를 취해 500mL의 3구 플라스크에 넣고, 150mL의 메탄올 및 100mL의 2mol/L 수산화나트륨을 첨가하여 교반 용해시킨 후 50℃까지 가열하여 1시간 반응시켜, 메탄올을 감압 제거한 후 100mL의 물을 첨가하여 희석하고, 0-10℃까지 감온하여, 염산으로 산성이 되게 조절한 후, 150mL의 아세트산에틸을 첨가하고 추출하여, 건조한 후 용매를 제거하여 오프-화이트(off-white) 고체 13.2g을 얻었는데 수율은 69％이다.

4. 2-브로모메틸-3,5,6-트리메틸피라진의 제조

250mL의 3구 플라스크에 차례로 리구스트라진(20.0g, 0.147mol), NBS(26.8g, 0.151mol), 촉매제인 과산화 벤조일(0.058g, 0.232mmol) 및 용매 CCl₄(75.0mL)를 첨가하고, 백열등으로 조사하며, 유욕(oil bath)으로 75℃까지 승온하여 10시간 반응시킨다. 여과하여 여과액 중의 용매를 제거하여 농축물을 얻는다. 칼럼그래마토그래피로 정제한 후 담황색 고체 2-브로모메틸-3,5,6-트리메틸피라진 15.8g을 얻었는데 수율은 50％이다.

5. 2-(1-아세톡시펜틸)벤조산의 제조

12.4g(65mmol)의 부틸프탈리드를 100mL의 메탄올이 담겨있는 500mL 단구 플라스크중에 용해시키고, 2mol/L의 NaOH 용액 100mL를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하고, 감압하여 메탄올을 증발 제거시킨 후, 증류수 100mL를 넣어 희석하며, -5℃까지 냉각시키고, 교반 하에서 5％ 염산으로 pH 2~3까지 산성화시켜, 에틸에테르로 추출하고, 건조시킨 후 저온에서 에틸에테르를 제거하여 백색 고체를 얻는다. 백색 고체에 각각 트리에틸아민 20mL, DMAP 2.5g 및 디클로로메탄 200mL를 넣고 이들을 500mL의 3구 플라스크에 투입하여, -10~0℃에서 교반 용해시킨 후, 아세틸 클로라이드 11mL를 적하하여, 5시간 보온 교반한다. 물 100mL를 넣어 실온에서 0.5 시간 교반하여, 유기층을 분리하여 건조시킨 후 용매를 제거하고, 정제를 거친 후 백색 고체 6.35g을 얻었는데 수율은 38.96％이다.

마찬가지로, 3,5,6-트라이메틸피라진-2-카르복실산, 2-브로모메틸-3,5,6-트리메틸피라진, 2-(1-아세톡시펜틸)벤조산도 시판품을 통해 얻을 수 있다.

실시예 1: 화합물 BZ의 제조

5.0g(11.78mmol)의 GB 및 2.55g(15.32mmol)의 3,5,6-트라이메틸피라진-2-카르복실산을 취해 아세토니트릴에 용해시키고 냉수욕에서 교반 혼합한다. 그 후 0.29g(2.36mmol)의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 3.17g(16.49mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC·HCl)을 첨가하고, 냉수욕 조건 하에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 20℃에서 6시간 반응시키고, 회전증발로 용매를 제거하며, 아세트산에틸로 조생성물을 용해시키고, 5％ NaHCO₃으로 두 번 세정하고, 포화 염화나트륨 용액으로 한번 세정한다. 유기상을 수집하고, 건조시키며 여과 및 농축하고, 분리 정제 후 백색 고체 BZ를 총 2.80g을 얻었는데 수율은 41.48％이고, HPLC 순도는 99.80％이다.

LC-MS: 573.2[M+H⁺], 595.2[M+Na⁺].

¹H-NMR(DMSO,400MHz): 1.02(s,9H,t-Bu), 1.13-1.19(d,3H,14-Me), 1.75-1.79(dd,1H,8-H), 1.84-1.89(d,1H,7a-H), 2.16-2.21(q,1H;7β-H), 2.49-2.58(dd,6H,2CH₃-pyrazine), 2.76(s,3H,CH₃-pyrazine), 2.86-2.91(q,1H,14-H), 4.15-4.18(q,1H,1-H), 4.72-4.74(d,1H,2-H), 5.46-5.47(d,1H,1-OH), 6.33(s,1H,10-H),6.50(s,1H,6-H), 6.57(s,1H,12-H), 6.89-6.90(d,1H,3-OH).

실시예 2: 화합물 BA의 제조

5.0g(11.78mmol)의 GB 및 2.76g(15.32mmol)의 아세틸살리실산을 취해 아세토니트릴에 용해시키고, 냉수욕에서 교반 혼합한다. 그 후 0.29g(2.36mmol)의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 3.17g(16.49mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC·HCl)을 첨가하고, 냉수욕 조건하에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 30℃에서 4시간 반응시키고, 회전 증발로 용매를 제거하며, 아세트산에틸로 조생성물을 용해시키고, 5％ NaHCO₃으로 두 번 세정하며, 포화 염화나트륨으로 한번 세정한다. 유기상을 수집하고, 건조시키며 여과 및 농축하고, 분리 정제 후 백색 고체 BA를 총 2.52g 얻었는데, 수율은 36.52％이고 HPLC 순도는 99.13％이다.

MS: 609.16[M+Na⁺], C₂₉H₃₀NaO₁₃.

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz): 1.08(s,9H,t-Bu), 1.24-1.26(d,3H,14-Me), 1.99-2.03(dd,1H,8-H), 2.16(s,3H,-CH₃CO-), 2.24(d,1H,7a-H), 2.30-2.37(q,1H,7β-H), 3.01-3.09(q,1H,14-H), 4.08-4.13(q,1H,1-H), 4.20-4.22(d,1H,2-H), 4.63-4.67(d,1H,1-OH), 5.64-5.65(s,1H,10-H), 6.14(s,1H,6-H), 6.21(s,1H,12-H), 6.91-7.99(ddd,4H,Ar), 10.03(s,1H,3-OH).

실시예 3: 화합물 BL의 제조

5.0g(11.78mmol)의 GB 및 4.70g(15.32mmol)의 S(+)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티오펜[3,2-c]피리딘-5)아세트산을 아세토니트릴에 용해시키고, 냉수욕에서 교반 혼합한다. 그 후 0.29g(2.36mmol)의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 3.17g(16.49mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC·HCl)을 첨가하고, 냉수욕 조건하에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 25℃에서 5시간 반응시킨다. 회전 증발로 용매를 제거하고, 아세트산에틸로 조생성물을 용해시키고, 5％ NaHCO₃으로 두 번 세정하며, 포화 염화나트륨으로 한번 세정한다. 유기상을 수집하고, 건조시키고 여과 및 농축하며, 분리 정제 후 백색 고체 BL을 총 3.46g 얻었는데, 수율은 41.09％이고, HPLC 순도는 99.58％이다.

LC-MS: 714.3[M+H⁺], 736.0[M+Na⁺].

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz): 1.05(s,9H,t-Bu), 1.25-1.36(d,3H,14-Me), 1.78-1.83(dd,1H,8-H), 2.00-2.04(m,4H,-CH₂CH₂-), 2.28-2.35(d,1H,7a-H), 2.82(q,1H,7β-H), 2.94-3.01(q,1H,14-H), 3.86-3.87(d,2H,-CH₂-), 4.09(s,1H,-CHCO-), 4.11-4.14(q,1H,1-H), 4.17-4.18(d,1H,2-H), 4.51-4.53(d,1H,1-OH), 5.41-5.43(s,1H,10-H), 5.43-5.45(d,1H,6-H), 6.08(s,1H,12-H), 6.23(s,1H,3-OH), 6.67-6.69(dd,1H,-CHS-), 7.15-7.18(dd,1H,-CHCHS-), 7.36-7.68(m,4H,Ar).

실시예 4: 화합물 BM의 제조

2.0g의 징코라이드B를 50mL아세토니트릴에 용해시키고, 차례로 0.96g의 2-브로모메틸-3,5,6-트리메틸피라진(1.2eq), 6.81g의 탄산칼륨(10eq) 및 소량의 KI 촉매제를 첨가하고 60℃에서 원료 징코라이드B가 반응 완료할 때까지 반응시킨다. 실온까지 냉각시키고, 여과 후, 여과액을 회전 증발로 제거시켜 담황색 기름상 물질을 얻는다. 칼럼 크래마토그래피로 정제(V_석유 _에테르: V_{아세트산에틸}＝2:1)한 후, 백색의 고체1.05g BM을 얻었는데, 수율은 39.92％이고 HPLC 순도는 98.25％이다.

LC-MS:559.3[M+H⁺], 581.3[M+Na⁺].

¹H-NMR(DMSO,400MHz): 1.14(s,9H,t-Bu), 1.16-1.1.20(d,3H,14-Me), 1.80-1.85(dd,2H,7-H), 2.15-2.8(t,1H,8-H), 2.42(s,3H,-CH₃), 2.49-2.53(d,6H,-CH₃), 2.82-2.88(q,1H,14-H), 4.17-4.19(d,1H,1-H), 4.71-4.73(d,1H,2-H), 4.94-4.98(d,1H,1-OH), 5.41(s,1H,-CH₂-), 5.42(s,1H,10-H), 5.43-5.45(d,1H,6-H), 5.54(s,1H,12-H), 6.23(s,1H,3-OH).

실시예 5: 화합물 BD의 제조

5.0g(11.78mmol)의 GB 및 3.83g(15.32mmol)의 2-(1-아세톡시펜틸)벤조산을아세토니트릴에 용해시키고, 냉수욕에서 교반 혼합한다. 그 후 0.29g(2.36mmol)의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 3.17g(16.49mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC·HCl)을 첨가하고, 냉수욕 조건하에서 1시간 교반한 후 혼합물을 25℃에서 5시간 반응시키고, 회전 증발로 용매를 제거하며, 아세트산에틸로 조생성물을 용해시키고, 5％ NaHCO₃으로 두 번 세정하며, 포화 염화나트륨으로 한번 세정한다. 유기상을 수집하고, 건조시키고 여과 및 농축하며, 분리 정제 후 백색 고체 BD를 총 2.90g 얻었는데, 수율은 37.46％이고 HPLC 순도는 98.14％이다.

LC-MS:679.2[M+Na⁺].

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz): 0.87-0.91(t,3H,-CH₃), 1.12(s,9H,t-Bu), 1.27-1.1.29(d,3H,14-Me), 1.32-1.36(dd,2H,7-H), 1.45-1.49(t,1H,8-H), 1.75-1.92(m,4H,-CH₂CH₂-), 1.98(s,5H,-COCH₃,-CH₂CH₃), 2.37-2.39(q,1H,14-H), 3.03-3.09(q,2H,1-H,2-H), 4.37-4.39(d,1H,1-OH), 4.54-4.56(d,1H,10-H), 5.50-5.51(d,1H,6-H), 5.89-5.94(m,1H,-CHCH₂-), 6.13(s,1H,12-H), 6.23(s,1H,3-OH), 7.32-7.38(m,2H,ArH), 7.46-7.48(d,1H,ArH), 7.50-7.54(d,1H,ArH).

실시예 6: BZ 메실레이트의 제조

2.0g의 BZ를 50mL 아세톤에 넣고, 교반하며 40-50℃로 가열하여, 맑게 용해시킨 후 그 중에 천천히 0.44g의 메탄술폰탄산을 적하하고, 적하 완료 후 강온하여 30분간 교반하며, 여과 건조시키면 BZ 메실레이트 1.85g을 얻었는데, 수율은 79.06％이다.

실시예 7: BM 메실레이트의 제조

0.9g의 BM을 30mL의 아세톤에 넣고, 교반하며 40-50℃로 가열하여, 맑게 용해시킨 후 그 중에 천천히 0.19g의 메탄술폰산을 적하하고, 적하 완료 후 강온하여 30분간 교반하며, 여과 건조시키면 BM 메실레이트 0.82g을 얻었는데, 수율은 81.56％이다.

실시예 8: BZ 염산염의 제조

1.0g의 BZ를 30mL의 무수에탄올에 첨가하고, 교반하며 60-70℃로 가열하여, 맑게 용해시킨 후 용액의 pH가 약 3이 될 때까지 그 중에 천천히 염화수소-에탄올 용액(함량 30-40％)을 적하하고, 적하 완료 후 강온하고 정치하며 결정화시켜, 백색 고체가 석출하였는데, 여과 후 건조시켜, BZ 염산염0.72g을 얻었고, 수율은 67.92％이다.

실시예 9: BM 염산염의 제조

1.5g의 BM을 50mL 무수에탄올에 첨가하고, 교반하며 60-70℃로 가열하여, 맑게 용해시킨 후 용액의 pH가 약 3이 될 때까지 그 중에 천천히 염화수소-에탄올 용액(함량 30-40％)을 적하하고, 적하 완료 후 강온하고 정치하며 결정화시켜, 백색 고체가 석출하였는데, 여과 건조시켜 BM 염산염 0.95g을 얻었고, 수율은 59.38％이다.

이하 시험예의 방식으로 본 발명의 유익한 효과를 설명한다.

시험예 1: 수용성 시험

측정 방법: 샘플을 취해 미세 분말로 연마하고, 목표 화합물을 정량 측량하여 정제수에 넣고, 초음파를 이용하여 용해성을 고찰한다. 결과는 표 1에서 나타낸 바와 같다.

각 목표 화합물의 수중 용해성

화합물	수중 용해성(mg/mL)
징코라이드B(GB)	0.11
BM	0.25
BM메실레이트	4.20
BM염산염	4.65
BZ	0.30
BZ메실레이트	5.02
BZ염산염	5.10
BA	0.22
BL	0.20
BD	0.25

결과로부터 알 수 있다시피, 징코라이드B 유도체 및 그 염의 수용성은 징코라이드B에 비해 현저히 향상되었다.

시험예 2: 징코라이드B 유도체가 원발성 고혈압에 대한 강압 약리시험

원발성 고혈압은 일종의 유전적 이질성 질병이고, 미약한 효과와 영향이 있는 여러 유전자가 연합작용하여 고혈압을 일으키며, 또한 일련의 환경 요인의 영향을 받는다. 고혈압병의 병리학 과정은 자주 동맥혈관벽 비후, 심근 섬유화, 좌심실 비대 및 신장 혈관 경화와 관련되며, 고혈압 타겟 기관의 손상을 일으키고, 심혈관 및 뇌혈관 사건 및 신장병 발생률 및 사망률이 현저히 증가되는데, 인류에 극대한 피해를 준다. 따라서 합리적으로 혈압을 제어하는 것은 아주 중요한 임상적 의미를 가진다.

자발성 고혈압 큰쥐(spontaneously hypertensive rats, SHR)는 인류의 원발성 고혈압과 많은 유사한 점이 있는데, 유사점에는 양자의 유전적 특성, 발병 과정 및 고혈압 합명증의 발생 등을 포함하기에, SHR은 인류 원발성 고협압을 연구하는 최적 동물 모델로 인정되고, 고혈압 발병 메커니즘 및 항고혈압제의 효과 실험 연구에 광범위하게 응용되고 있다. 따라서 본 시험은 SHR 큰쥐를 시험 동물로 한다.

1, 시험재료

1.1 시험약품: BZ, BA, BL, BM, BD, GB, 순도＞98％.

1.2 양성 대조 약물 : 캅토프릴 정제(Captopril Tablets), 25mg/정제, Shanghai Pukang Pharmaceutical Co., Ltd.제품, 로트 번호: 101003.

1.3 시험기기: BP-6 비 침습적 동물 협압 측정 시스템(Chengdu Techman Technology Co., Ltd.); FA1004 전자 분석 저울(Shanghai Precision & Scientific Instrument Co., Ltd.).

1.4 시험동물: 14주령 SHR 큰쥐 112마리, 암수 각각 절반, 체질량(200~250)g, Beijing Weitonglihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.에서 제공, 실험동물 생산 허가증 번호: SCXK(경)2007-001; 동일 주령의 건강한 Wistar 큰쥐 8마리, 암수 각각 절반, 체질량(200~250)g, Nanjing Medical University Centre에서 제공, 실험동물 생산 허가증 번호: SCXK(소)2008-0004.

2. 시험방법

2.1 동물 분조 및 투여: SHR 큰쥐 112마리를 취하고, 암수 각각 절반이며(암컷은 임신하지 않음), 체질량은 200~250g이고, 5일간 실험실 적응을 시키고, 매일 한번 혈압을 측정하여, 큰쥐가 환경과 검출 자극을 적응하도록 한다. 그 후, 무게를 달고, 번호를 부여하며, 무작위로 매 그룹 8마리씩 14그룹으로 평균하게 나누고 다시 말해서, SHR 큰쥐 모델 대조 그룹, 양성 대조 그룹(캅토프릴,27mg/kg), BZ 대투여량 그룹(120mg/kg/d), BZ 소투여량 그룹(60mg/kg/d), BA 대투여량 그룹(120mg/kg/d), BA 소투여량 그룹(60mg/kg/d), BL 대투여량 그룹(120mg/kg/d), BL 소투여량 그룹(60mg/kg/d), BM 대투여량 그룹(120mg/kg/d), BM 소투여량 그룹(60mg/kg/d), BD 대투여량 그룹(120mg/kg/d), BD 소투여량 그룹(60mg/kg/d), GB 대투여량 그룹(120mg/kg/d), GB 소투여량 그룹(60mg/kg/d)으로 무작위로 평균하게 나눈다. 따로 8마리의 건강한 Wistar 큰쥐를 정상 대조 그룹으로 한다. 각 약물 그룹 큰쥐는 상술한 투여량에 따라 위내 투여를 진행하고, 투여 용적은 1mL/100g 체질량이며, 정상 대조 그룹 및 SHR 큰쥐 모델 대조 그룹 큰쥐는 동일 용량의 증류수를 위내에 투여하고, 투여 시간은 8주 지속된다.

2.2 일반 상태: 관찰 기간, 큰쥐의 정신 상태, 음수, 음식물 섭취, 배변, 털빛, 체질량, 활동도 등 상황을 관찰한다. 큰쥐의 자극 반응 정도를 아래와 같이 Ⅲ급으로 나뉜다:Ⅰ급은 큰쥐 경부를 잡았을 때 현저한 반응이 없음을 가리키고; Ⅱ급은 큰쥐 경부를 잡았을 때 놀라서 소리를 지르고 펄쩍 뛰는 것을 가리키며; Ⅲ급은 큰쥐 경부를 잡았을 때 사람을 물거나 한 우리 안에서 큰쥐 간에 빈번하게 싸우는 것을 가리킨다.

2.3 협압 측정: Bp-6 비 침습적 동물 협압 측정 시스템으로 큰쥐의 꼬리 동맥 수축압을 측정한다. 큰쥐의 안정 상태하에서, 수축압을 연속적으로 3번 측정하고, 평균치를 취해 측정 결과로 한다. 관찰 지표: ① 단일 투여 시 강압 효과: 투여 전 큰쥐 혈압, 최초 투여 후 30, 60, 90, 120분의 혈압 상황을 측정한다; ② 연속 투여 시 강압 상황: 1, 7, 13, 19, 25, 35, 49, 56일간 투여 후 30분의 혈압을 각각 측정하고, 매일 3번 반복 측정하여 얻은 평균치를 취하여 최종 혈압치로 한다.

2.4 데이터 통계 방법: 시험 데이터 결과는 평균수 ± 표준 편차(x±s)로 표시하고, SPSS15 소프트웨어를 이용하여 일원 분산 분석으로 검증하고, P＜0.05로 현저한 통계적 의미를 가진다.

3 시험 결과

3.1 자발성 고혈압 큰쥐의 일반 상태에 대한 영향: 정상 대조 그룹 큰쥐는 취식, 음수, 활동 상황은 모두 정상적이고, 반응이 예민하며, 털색이 건강하고 윤기가 있으며, 정신 상태가 양호하고 아무런 이상 반응이 없다; SHR 큰쥐 모델 그룹의 큰쥐는 점차적으로 피모가 흐트러져서 뭉치고 윤기가 없으며, 식량이 감소되고, 체질량이 낮아지며, 정서가 소침하고 쉽게 노하며, 투여 및 혈압 측정 과정에서 격렬한 저항, 공격 등 행위가 나타나기 쉬우며, 자극 반응 정도는 대부분 Ⅰ급에서 Ⅱ급, Ⅲ급으로 변했다; 징코라이드B 및 그 유도체는 단일 투여 후, 각 그룹 큰쥐 행위학적 일반 상태를 관찰할 때 모델 대조 그룹과 현저한 차이가 없다. 연속 투여 2주 치료 후, 정신 상태가 현저히 개선되고, 정서가 상대적으로 안정되고, 취식량이 현저히 증가되며, 체질량 증가가 비교적 빠르다. 매주 각 그룹 큰쥐의 취식량 및 체질량을 한번 측정하고, SHR 큰쥐 모델 그룹의 취식량은 현저히 감소되고, 체질량이 줄어들며, 정상 대조 그룹과 비교하여 현저한 차이(P＜0.05또는 P＜0.01)를 가진다; 징코라이드B 및 그 유도체의 고투여량 그룹은 모두 SHR 큰쥐의 취식량 및 체질량을 현저히 증가시킬 수 있고, SHR 큰쥐 모델 대조 그룹과 비교하여 현저한 차이(P＜0.05 또는 P＜0.01)를 가지며, 결과는 표 2, 표 3과 같다.

3.2 자발성 고혈압 큰쥐에 대한 강압 효과

3.2.1 단일 투여가 자발성 고혈압 큰쥐 꼬리 동맥 수축압에 대한 영향

실험 결과로부터 알 수 있다시피, 자발성 고혈압 큰쥐 꼬리 동맥압은 정상 대조 그룹보다 현저히 높고, 비교 하에서 높은 현저한 차이(P＜0.01)를 가진다; 각 약물 그룹 단일 투여 30분 후, 인차 자발성 고혈압 큰쥐에 대해 현저한 강압 작용이 있고, 투여 후 각 시간점에서 수축압은 현저한 하강 추세를 나타내며, 자발성 고혈압 큰쥐 모델 그룹과 비교하여 현저한 차이(P＜0.05 또는 P＜0.01)를 가지고, 강압 작용은 투여 후 120분까지 지속되며, 투여 전 혈압과 비교하면, 투여 후 30, 60, 90, 120분간 등 시간점에서도 현저한 차이(P＜0.05 또는 P＜0.01)를 나타내는데, 표 4를 참조하면 된다.

3.2.2 연속 투여가 자발성 고혈압 큰쥐 꼬리 동맥 수축압에 대한 영향

실험 결과로부터 알 수 있다시피, 자발성 고혈압 큰쥐는 연령이 증가함에 따라, 혈압이 점차 높아지고, 정상 대조 그룹에 비교하면, 높은 현저한 차이(P＜0.01)를 가지며, 실험 제7일~제56일에서, 실험 전과 비교하여 현저한 차이(P＜0.05 또는 P＜0.01)를 가진다; 각 약물 그룹은 자발성 고혈압 큰쥐의 협압 상승의 병리학적 진전을 현저히 억제할 수 있고, 연속 투여 후, 부동한 시간 단계에서 수축압 및 이완압이 모두 하강되었고, 각 약물 그룹 저투여량 그룹은 강압 과정에서 일정한 파동이 나타냈지만, 고투여량 그룹에서는 평온한 강압 효과를 보여주었으며, 모델 그룹 및 투여 전과 비교하여 모두 현저한 차이(P＜0.05 또는 P＜0.01)를 나타내었는데, 표 5를 참조하면 된다.

상술한 시험 데이터로부터 알 수 있다시피, 징코라이드B 유도체와 징코라이드B의 고투여량 그룹 및 저투여량 그룹 단일 투여 및 연속 투여 후 모두 자발성 고협압 큰쥐의 혈압치를 현저하게 낮출 수 있고, 현저한 강압 작용을 가진다.

상술한 바를 종합하면, 본 발명에서 제공한 징코라이드B 유도체 및 그 염은 수용성이 징코라이드B에 비해 현저하게 향상되었고, 후자의 수용성이 떨어지고, 생물이용율이 낮으며, 약효가 충분히 발휘될 수 없는 결함을 잘 해결하였다. 약효 실험으로부터 알 수 있다시피, 본 발명 화합물은 심혈관 및 뇌혈관 질병에 대해 현저한 치료 작용을 가지고, 고혈압, 뇌졸중, 관상 동맥성 심장 질환, 부정맥, 심부전, 이상지질혈증, 폐혈관질환, 만성 신장질환, 말초혈관질환 등; 심근경색, 관상동맥 질병, 아테롬성 동맥경화, 좌 주간부 관상 동맥 질환, 관상 동맥 분기 질환, 협심증, 혈전, 폐성심질환, 내분비성 심장병, 빈혈성 심장병, 심장신경증, 영양대사성 심장병, 대동맥류, 하지동맥경화 질병, 말초동맥질환, 두개강내 동맥류, 동맥경화성 동맥류, 빈혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 고혈지, 동맥경화, 운동 급사, 심장성 급사, 중풍, 저혈압, 혈관 색전, 폐색전, 심방세동, 고혈압성 뇌병증, 고혈압합병 뇌졸중, 뇌출혈, 뇌혈전, 뇌전색, 뇌경색, 뇌동맥염, 뇌동맥경화, 열공 경색(lacuna infarction), 혈관성 치매, 만성 신장질환, 만성심부전증, 통풍성 신장병, 당뇨성 신장병 및/또는 신장기능 이상 등 심혈관 및 뇌혈관 질병을 예방 및/또는 치료하는 것에 이용될 수 있는데, 임상에서 심혈관 및 뇌혈관 질병을 예방 및/또는 치료하는데 하나의 새로운 선택을 제공하였다.

Claims

하기 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:

여기서, R₁은 피라지닐기 또는 치환된 피라지닐기에서 선택되고,

여기서, R₂는 피라지닐기 또는 치환된 피라지닐기, 페닐기 또는 치환된 페닐기, 알킬기 또는 치환된 알킬기에서 선택된다.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 구조식(Ⅰa)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:

여기서, R₁₁, R₁₂, R₁₃은 각각 또는 동시에 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 에스테르기, 알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 페닐기 또는 치환된 페닐기에서 선택된다.
제2항에 있어서,
구조식(Ⅰa)로 표시된 화합물에서, R₁₁, R₁₂, R₁₃은 각각 또는 동시에 C₁~C₆알킬기 또는 할로겐으로 치환된 C₁~C₆ 알킬기에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
제3항에 있어서,
구조식(Ⅰa)로 표시되는 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
제1항에 있어서,
상기 화합물은 구조식(Ⅱa), 구조식(Ⅱb) 또는 구조식(Ⅱc)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:

여기서, R₂₁, R₂₂, R₂₃은 각각 또는 동시에 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 에스테르기, 알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 페닐기 또는 치환된 페닐기에서 선택되고,

여기서, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅는 각각 또는 동시에 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 에스테르기, 알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 페닐기 또는 치환된 페닐기에서 선택되며,

여기서, R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₄₄, R₄₅는 각각 또는 동시에 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 에스테르기, 알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 페닐기 또는 치환된 페닐기에서 선택된다.
제5항에 있어서,
구조식(Ⅱa)로 표시된 화합물에서, R₂₁, R₂₂, R₂₃은 각각 또는 동시에 C₁~C₆알킬기 또는 할로겐으로 치환된 C₁~C₆ 알킬기에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
제6항에 있어서,
구조식(Ⅱa)로 표시된 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
제5항에 있어서,
구조식(Ⅱb)로 표시된 화합물에서, R₃₁은 에스테르기 또는 에스테르기로 치환된 알킬기에서 선택되고, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅는 동시에 H인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
제8항에 있어서,
구조식(Ⅱb)로 표시된 화합물에서, R₃₁은 C₂~C₆ 에스테르기 또는 구조식 A로 표시된 에스테르기로 치환된 알킬기에서 선택되는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:

여기서, R₃₁₁, R₃₁₂는 각각 또는 동시에 C₂~C₆ 에스테르기 또는 C₁~C₆ 알킬기에서 선택되고, R₃₁₁, R₃₁₂는 동시에 C₁~C₆ 알킬기가 아니다.
제9항에 있어서,
구조식(Ⅱb)로 표시된 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
제5항에 있어서,
구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물에서, R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₄₄, R₄₅는 각각 또는 동시에 H 또는 할로겐에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
제11항에 있어서,
구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물은 하기의 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용되는 염은 유기산 염 또는 무기산 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
a, 징코라이드B를 유기용매에 용해시키고,
, 무기 염기 및 촉매제를 첨가하고 50℃~60℃에서 반응시켜, 반응액을 얻는 단계, 여기서, X는 할로겐이고;
b, 단계 a에서 얻는 반응액을 분리, 정제시켜, 구조식(Ⅰa)로 표시된 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제2항에 기재된 구조식(Ⅰa)로 표시된 화합물의 제조 방법.
제14항에 있어서,
단계 a에 있어서, 상기 징코라이드B와
의 몰비는 1:1~1:5이고, 상기 징코라이드B와 무기 염기의 몰비는 1:5~1:20이며,
바람직하게는 상기 징코라이드B와
의 몰비는 1:2~1:3이고, 상기 징코라이드B와 무기 염기의 몰비는 1:10~1:20인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
제14항에 있어서,
단계 a에 있어서, 유기용매는 아세토니트릴 또는 N, N-디메틸포름아미드에서 선택되고; 무기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘에서 선택되며; 촉매제는 요드화칼륨인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
①, 징코라이드B 및 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물을 유기용매에 용해시키고, 촉매제및 축합제를 첨가하며, 20℃~30℃에서 4시간~6시간 반응시켜 반응액을 얻는 단계,
여기서, 구조식(Ⅱa)로 표시된 화합물을 제조하는 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물은 다음과 같고:

구조식(Ⅱb)로 표시된 화합물을 제조하는 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물은 다음과 같으며:

구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물을 제조하는 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물은 다음과 같다:

;
②, 단계 ①에서 얻는 반응액을 분리, 정제시켜, 구조식(Ⅱa), 구조식(Ⅱb) 또는 구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 제5항에 기재된 구조식(Ⅱa), 구조식(Ⅱb) 또는 구조식(Ⅱc)로 표시된 화합물의 제조 방법.
제17항에 있어서,
단계 ①에 있어서, 징코라이드B 및 구조식 Ⅴ로 표시된 화합물의 몰비는 1:1~1:5이고, 징코라이드B 및 촉매제의 몰비는 1:0.1~1:0.3이며, 징코라이드B 및 축합제의 몰비는 1:1.2~1:1.6인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
제17항에 있어서,
단계 ①에 있어서, 유기용매는 아세토니트릴 또는 N, N-디메틸포름아미드에서 선택되고; 촉매제는 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-하이드록시 벤조트리아졸에서 선택되며; 축합제는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 디이소프로필카르보디이미드에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 보조재 또는 보조적 성분을 첨가하여 제조된 제제인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 심혈관 및 뇌혈관 질병을 치료 및/또는 예방하는 약물 제조에서의 용도.
제21항에 있어서,
상기 약물은 고혈압을 치료 및/또는 예방하는 약물인 것을 특징으로 하는 용도.