KR20180034442A

KR20180034442A - 아캄프로세이트와 d-사이클로세린을 사용한 병용 치료

Info

Publication number: KR20180034442A
Application number: KR1020187002542A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 엘. 존스; 크레이그 에이. 에릭슨
Original assignee: 컨플루언스 파마슈티컬스, 엘엘씨
Priority date: 2015-08-04
Filing date: 2016-08-04
Publication date: 2018-04-04
Also published as: ZA201800558B; WO2017024129A1; HK1255584A1; AU2016303610A1; IL257035A; EP3331518A1; JP2018526345A; EP3331518A4; SG10201914045QA; US20200360316A1; JP2021152060A; US20180221315A1; CA2993614A1; AU2022202218A1

Abstract

본 발명은 환자에서 의학 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 (i) 아캄프로세이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 치료제 및 (ii) D-사이클로세린, D-사이클로세린의 염, D-사이클로세린의 에스터, 알킬화된 D-사이클로세린 또는 D-사이클로세린의 전구체인 제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

아캄프로세이트와 D-사이클로세린을 사용한 병용 치료

본 발명은 아캄프로세이트와 d-사이클로세린의 조합물을 사용한 다양한 의학 병태의 치료에 관한 것이다.

N-아세틸호모타우린 또는 아캄프로세이트라고도 불리는 3-(아세틸아미노)프로필설폰산:

은 중추 신경계(CNS)에서의 다수의 수용체에 영향을 미치는 것으로 보이는, γ-아미노뷰티르산(GABA)의 천연 발생 구조 유사체인 호모타우린의 유도체이다. 항글루탐산 물질로서, 아캄프로세이트는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체의 길항제로서 신경약물학적 효과를 발휘하는 것으로 믿어진다. 작용 기전은 Ca² ⁺ 채널의 차단을 포함하여서, Ca² ⁺ 유입을 느리게 하고 c-fos의 발현을 감소시켜서, 메신저 RNA 전사의 변화 및 선택된 뇌 영역에서 NMDA 수용체의 하위단위 조성물에 대한 수반하는 변형을 발생시킨다고 믿어진다(Zornoza et al., CNS Drug Reviews, 2003, 9(4), 359-374; 및 Rammes et al., Neuropharmacology 2001, 40, 749-760). 아캄프로세이트가 일반적으로 글루타메이트에 의한 흥분성 신경전달에 의해 그리고 특히 대사형 글루타메이트 수용체 하위타입 5(mGluR5)의 길항제로서 상호작용할 수 있다는 증가가 또한 있다(De Witte et al., CNS Drugs 2005, 19(6), 517-37). 아캄프로세이트의 글루타메이트에 의한 작용 기전은 알코올 의존성에 대한 아캄프로세이트의 효과를 설명할 수 있고, 예컨대 신경보호에서 다른 치료학적 활성을 제안한다.

Forest Pharma에 의해 Campral(등록상표)로서 판매되는 아캄프로세이트 칼슘은 FDA에 의해 2004년에 처음에 허가되었다. Campral(등록상표)은 치료 개시 시 금욕인 알코올 의존성을 가지는 환자에서 알코올로부터의 금욕의 유지에 적응증을 가진다. Campral(등록상표)에 의한 치료는 사회심리학적 지지를 포함하는 포괄적 관리 프로그램의 일부이어야 한다.

d-사이클로세린(DCS, D-4-아미노-3-이속사졸리돈):

은 천연 발생 아미노산 d-세린의 유도체이다. 이것은, 원인 유기체가 이 약물에 민감할 때 및 1차 약제(스트렙토마이신, 아이소니아지드, 리팜핀 및 에탐부톨)에 의한 치료가 부적절한 것으로 입증될 때, 활성 폐 및 폐외 결핵(신장 질환 포함)의 치료를 위해, Purdue GMP에 의해 세로마이신(등록상표)으로서 판매된다. 모든 항결핵 약물과 같이, 세로마이신은 단독 치료제로서가 아니라 다른 효과적인 화학치료제와 조합되어 투여되어야 한다. 세로마이신은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아, 특히 엔테로박터 종(Enterobacter spp .) 및 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli)의 감수성인 균주에 의해 생긴 급성 요로 감염의 치료에서 효과적일 수 있다.

d-사이클로세린은 NMDA 수용체 부분 작용제이고, NMDA 수용체의 NR1 하위단위에서의 스트리크닌 불감성 글라이신 결합 자리에서 동시작용제로서 작용한다. DCS는 NMDA 수용체의 활성화 확률을 증가시키지만; 이것은 이의 효과를 발휘하기 위해 수용체에 대한 글루타메이트 결합의 존재를 요한다(Myers, K.M.; Carlezon, W.A.J. "D-cycloserine effects on extinction of conditioned responses to drug-related cues." Biol . Psychiatry 2012, 71, 947-955). DCS 활성화는 신경독성을 야기하지 않으면서 이 수용체를 통해 칼슘 유입을 증가시킴으로써 NMDA 기능화를 증대시킨다(Olive, M.F.; Cleva, R.M.; Kalivas, P.W.; Malcolm, R.J. "Glutamatergic medications for the treatment of drug and behavioral addictions." Pharmacol . Biochem . Behav . 2012, 100, 801-810; 및 Sheinin, A.; Shavit, S.; Benveniste, M. "Subunit specificity and mechanism of action of NMDA partial agonist D-cycloserine." Neuropharmacology 2001, 41, 151-158). 그러나, DCS는 NMDA 수용체 기능을 조절하는 데 있어서 내인성 리간드 글라이신 및 D-세린보다 덜 효율적이다. DCS의 높은 용량은 더 효율적인 내인성 리간드를 대체하고, DCS의 보통의 용량은 시냅스 가소성 및 학습의 NMDA 수용체 의존적 형태를 촉진하는 것으로 밝혀졌다(Myers, K.M.; Carlezon, W.A.J. "D-cycloserine effects on extinction of conditioned responses to drug-related cues." Biol. Psychiatry 2012, 71, 947-955).

아캄프로세이트 및 d-사이클로세린이 다양한 의학 병태를 치료하기 위한 단일치료제로서 제안되어 있지만, 출원인들은 약물이 병용 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.

본 발명은 아캄프로세이트와 d-사이클로세린의 조합물이 다양한 의학 병태를 치료하기 위해 상승적으로 사용될 수 있다는 발견에 관한 것이다.

제1 양태에서, 본 발명은 환자에서 의학 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 (i) 아캄프로세이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 치료제 및 (ii) D-사이클로세린, D-사이클로세린의 염, D-사이클로세린의 에스터, 알킬화된 D-사이클로세린 또는 D-사이클로세린의 전구체인 제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

제1 실시형태에서, 제2 치료제는 D-사이클로세린이다.

제2 실시형태에서, 제2 치료제는 D-사이클로세린의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염 및 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된 D-사이클로세린의 염이다.

제3 실시형태에서, 제2 치료제는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 에스터기를 가지는 D-사이클로세린의 에스터이다.

제4 실시형태에서, 제2 치료제는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 가지는 알킬화된 D-사이클로세린이다.

제5 실시형태에서, 제2 치료제는 D-사이클로세린의 전구체이다.

제6 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 1주 동안 환자에게 투여된다.

제7 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 4주 동안 환자에게 투여된다.

제8 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 6주 동안 환자에게 투여된다.

제9 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 8주 동안 환자에게 투여된다.

제10 실시형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 1일 1회 환자에게 투여된다.

제11 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일당 2회 용량으로 환자에게 투여된다.

제12 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일당 3회 용량으로 환자에게 투여된다.

제13 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일당 4회 용량으로 환자에게 투여된다.

제14 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 경점막, 폐, 경피, 눈, 협측, 설하, 복강내, 척추강내 및 근육내 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의해 투여된다.

제15 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 경로에 의해 투여된다.

제16 실시형태에서, 제1 치료제는 100 내지 2500㎎의 아캄프로세이트 칼슘과 동등한 용량으로 투여된다.

제17 실시형태에서, 제2 치료제는 105 내지 500㎎의 D-사이클로세린과 동등한 용량으로 투여된다.

제18 실시형태에서, 제2 치료제는 125 내지 400㎎의 D-사이클로세린과 동등한 용량으로 투여된다.

제19 실시형태에서, 제2 치료제는 150 내지 300㎎의 D-사이클로세린과 동등한 용량으로 투여된다.

제20 실시형태에서, 의학 병태는 연령 관련 인지 손상, 경증 인지 손상(Mild Cognitive Impairment: MCI), 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's Disease: AD), 전구단계 AD, 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder: PTSD), 조현병, 양극성 장애, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 암 치료 관련 인지 손상, 정신지체, 파킨슨병(Parkinson's disease: PD), 자폐증, 강박 행동 또는 물질 중독이다.

제21 실시형태에서, 의학 병태는 알코올 의존성, 이명, 수면 무호흡증, 파킨슨병, 파킨슨병에서의 레보도파 유도된 운동이상증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 피질 확산성 우울증, 편두통, 조현병, 불안, 지연성 운동장애, 경직, 다발성 경화증, 다양한 타입의 통증 또는 폭식이다.

제22 실시형태에서, 의학 병태는, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV]에 추가로 언급된 바와 같은, 자폐증 스펙트럼 장애, 달리 규명되지 않은 전반적 발달 장애, 특발성 자폐증, 취약 X 증후군, 아스퍼거스 증후군, 레트 증후군, 소아기 붕괴성 장애이다.

제23 실시형태에서, 의학 병태는 취약 X 증후군이다.

제24 실시형태에서, 의학 병태는 자폐증 스펙트럼 장애이다.

제25 실시형태에서, 의학 병태는 글루타메이트-GABA 불균형을 특징으로 하는 신경전달 또는 인지 장애, 파괴된 또는 이상조절된 ERK 신호전달 경로를 특징으로 하는 장애, 또는 뇌 발달, 학습, 기억 또는 인지의 비정상을 발생시키는 RAS질환(rasopathy)이다.

제2 양태에서, 본 발명은 환자에서 의학 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (i) 치료학적 유효량의, 아캄프로세이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 치료제 및 (ii) 치료학적 유효량의, D-사이클로세린, D-사이클로세린의 염, D-사이클로세린의 에스터, 알킬화된 D-사이클로세린 또는 D-사이클로세린의 전구체인 제2 치료제를 이를 요하는 환자에게 동시투여하는 단계를 포함한다.

제1 실시형태에서, 제1 치료제 및 제2 치료제는 단일 제형으로 투여된다.

제2 실시형태에서, 단일 제형은 경구 투여에 적합하다.

제3 실시형태에서, 제3 실시형태에서, 단일 제형은 정제, 캡슐, 경구 현탁액 또는 스프링클(sprinkle) 제제이다.

제4 실시형태에서, 제1 치료제 및 제2 치료제는 단일 제형에서 균일하게 분산된다.

제5 실시형태에서, 제1 치료제 및 제2 치료제는 단일 제형에서 불균일하게 분산된다.

제6 실시형태에서, 제1 치료제 및 제2 치료제는 단일 제형의 상이한 층 또는 구획에 있다.

제7 실시형태에서, 제1 치료제 및 제2 치료제는 상이한 제형에서 동시투여된다.

제8 실시형태에서, 제1 치료제는 정제, 캡슐, 경구 현탁액 또는 스프링클 제제로 투여되고, 제2 치료제는 별개의 정제, 캡슐, 경구 현탁액 또는 스프링클 제제로 동시투여된다.

제9 실시형태에서, 제1 치료제는 제1 스프링클 제제로 있고, 제2 치료제는 제2 스프링클 제제로 있고, 여기서 제1 및 제2 스프링클 제제는 별개의 샤쉐로 있다.

제10 실시형태에서, 제1 치료제는 제1 스프링클 제제로 있고, 제2 치료제는 제2 스프링클 제제로 있고, 여기서 제1 및 제2 스프링클 제제는 단일 샤쉐에서 조합된다.

제3 양태에서, 본 발명은 (i) 아캄프로세이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 치료제 및 (ii) D-사이클로세린, D-사이클로세린의 염, D-사이클로세린의 에스터, 알킬화된 D-사이클로세린 또는 D-사이클로세린의 전구체인 제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본원 내에 상기 및 그 외 기재된 다양한 양태 및 실시형태의 모든 허용 가능한 조합이 본 발명의 추가의 양태 및 실시형태로서 고려되는 것으로 고려된다.

본 명세서에 사용된 바대로,

"자폐증"은 병적 몰두, 사회 낙오, 언어 지체 및 자동반복 행동을 특징으로 하는 정신적 내향성의 상태를 의미한다. 환자는 DSM-IV 기준을 사용함으로써 자폐증으로 고생하는 것으로 진단될 수 있다.

"약제학적으로 허용 가능한"은 연방 정부 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 승인 가능한 또는 동물, 및 더 특히 인간에서의 사용을 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 기재된 것을 의미한다.

"약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 의미한다. 활성 성분이 아캄프로세이트일 때, 바람직한 염은 칼슘염이다.

"약제학적 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분 및 적어도 하나의 활성 성분이 대상체에게 투여되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 의미한다.

"염"은 양이온 및 음이온의 어셈블리로 이루어진 화학 화합물을 의미한다. 본 개시내용의 화합물의 염은 염의 화학량론적 및 비화학량론적 형태를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 의학으로서의 이의 가능한 용도 때문에, 활성 성분의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

"스프링클 제제"는, 형상이 구형일 수 있고 0.82㎜ 내지 3.04㎜(±10% 변형) 크기이고 씹거나 씹지 않으면서 음식과 경구로 투여될 수 있는 것으로, FDA가 현재 정의한, 장용 코팅된 비드 또는 펠렛을 의미한다. 스프링클은 여러 형상, 예컨대 원통형, 회전단을 가지는 원통형, 덤-벨(dumb-bell), 타원체 또는 원형의 형상으로 제조될 수 있다. 문헌["Guidance for Industry Size of Beads in Drug Products Labeled for Sprinkle", U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) May 2012 CMC Rev. 1]을 참조한다.

"샤쉐"는 모든 4개 면에서 함께 층에 결합시킴으로써 제조된 작은 가요성 패키지이다. 대개 액체, 분말, 크림, 페이스트 또는 과립으로서 제시될 수 있는 제제의 용량을 함유하는 단일 사용, 밀봉된, 가용성 알루미늄 파우치를 의미한다.

"대상체" 및 "환자"는 포유류, 예를 들어 인간을 의미한다.

임의의 질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 중지시키거나 경감시키는 것, 질환 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 획득할 위험을 감소시키는 것, 질환 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생을 감소시키는 것 또는 질환 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 발생시킬 위험을 감소시키는 것을 의미한다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 신체적으로(예를 들어, 인식 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체 매개변수의 안정화), 또는 둘 다로 및 대상체에 인식 가능하거나 가능하지 않을 수 있는 적어도 하나의 신체 매개변수를 저해하기 위해 질환을 저해하는 것을 의미한다. 소정의 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는, 대상체가 질환의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않더라도, 질환 또는 장애에 노출되거나 이의 소인이 있을 수 있는 대상체에서 질환 또는 적어도 하나 이상의 이의 증상의 발생을 지연시키는 것을 의미한다.

"치료학적 유효량"은, 질환, 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때, 질환 또는 이의 증상의 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 예를 들어 화합물, 질환 및/또는 질환의 증상, 질환의 중증도 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 치료되는 대상체의 연령, 체중 및/또는 건강 및 처방의의 판단에 따라 변할 수 있다. 임의의 소정의 경우에 적절한 양은 당해 분야에 숙련되거나 일상적 실험에 의해 결정할 수 있는 사람에 의해 확인될 수 있다.

"치료학적 유효 용량"은 대상체에서 질환 또는 장애의 효과적인 치료를 제공하는 용량을 의미한다. 치료학적 유효 용량은 화합물마다 및 대상체마다 변할 수 있고, 대상체의 상태 및 전달의 경로와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효 용량은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 일상적 약리학적 절차에 따라 결정될 수 있다.

본 발명의 모든 방법 및 조성물에서, D-사이클로세린(또는 이의 변형된 버전)은 아미노산의 변형된 버전, 예컨대 염, 에스터, 알킬화된 형태 또는 아미노산의 전구체에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염 또는 암모늄염의 형태일 수 있다. D-사이클로세린의 이러한 염 형태는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Organic Chemistry, pgs. 822-823, Morrison and Boyd, ed., Fifth Edition, Allyn and Bacon, Inc., Newton, Mass.] 참조). D-사이클로세린의 다른 변형된 형태는 또한 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아미노산의 카복시기는 표준 에스터화 방법에 따라 알코올과의 반응에 의해 에스터기로 전환될 수 있다(841-843에서 상기와 동일). 예를 들어, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 알코올은 본 발명에서 사용하기 위한 D-사이클로세린의 에스터를 생성하도록 사용될 수 있다(예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 아이소프로필-, 뷰틸-, 아이소뷰틸-, sec-뷰틸-, tert-뷰틸-, 펜틸-, 아이소펜틸-, tert-펜틸-, 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 데실-, 도데실-, 테트라데실-, 헥사데실-, 옥타데실- 및 페닐-알코올을 사용할 수 있음). 또 다른 변형에서, 아미노산의 아미노기는 할라이드의 가암모니아분해 또는 환원성 아미노화에 의해 2차 또는 3차 아미노기를 생성하도록 종래의 방법을 이용하여 알킬화될 수 있다(939-948에서 상기와 동일). 예를 들어, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 알킬기는 알킬화된 아미노산을 생성하도록 아미노산에 첨가될 수 있다(예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 아이소프로필-, 뷰틸-, 아이소뷰틸-, sec-뷰틸-, tert-뷰틸-, 펜틸-, 아이소펜틸-, tert-펜틸-, 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 데실-, 도데실-, 테트라데실-, 헥사데실-, 옥타데실- 및 페닐-기는 아미노산에 첨가될 수 있음).

개관

D-사이클로세린(DCS)은, 광범위한 안전성 기록에 의해 결핵의 치료에 대해 이전에 사용된, 승인된 FDA 약물인 사이클로세린의 우선성 형태이다. DCS는 혈액-뇌 장벽을 횡단하고, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체의 글라이신 부위에서 부분 작용제이다. NMDA 수용체는 시냅스 가소성, 학습 및 기억에 관여된다(문헌[J. Ren et al., "The effects of intra-hippocampal microinfusion of d-cycloserine on fear extinction, and the expression of NMDA receptor subunit NR2B and neurogenesis in the hippocampus in rats". Progress In Neuro -Psychopharmacology And Biological Psychiatry 44: 257-264 (2013); K. Baker et al., "D-cycloserine does not facilitate fear extinction by reducing conditioned stimulus processing or promoting conditioned inhibition to contextual cues", Learning & Memory 19 (10): 461-469 (2012)] 참조). DCS는 NR1 NMDA 수용체 하위단위에서의 스트리크닌 불감성 글라이신 결합 부위에 결합하여 글라이신 단독에 대한 노출 동안 40% 내지 50%의 최대 자극의 수준으로 수용체 활성화를 증가시킨다. (문헌[S. Dravid et al., "Structural determinants of D-cycloserine efficacy at the NR1/ NR2C NMDA receptors", The Journal Of Neuroscience: The Official Journal Of The Society For Neuroscience 30 (7): 2741-2754 (2010); 및 W. F. Hood et al., "D-cycloserine: a ligand for the N-methyl-D-aspartate coupled glycine receptor has partial agonist characteristics", Neurosci Lett . Mar 13;98(1):91-5 (1989)] 참조). DCS는 NMDA 글루타메이트 수용체의 글라이신 활성화 부위에서 부분 작용제로서 일치하는 특성을 가진다.

동물 모델에서, 단일 용량으로 투여된 DCS는 해마회 병변, 항콜린제 및 이른 사회적 박탈에 의해 생긴 인지 손상을 반전시켰다. 건강한 동물에서, DCS는 조건화된 공포의 소멸, 미궁 업무의 수행 및 시각적 인식 기억을 증대시켰다(문헌[D. Quartermain et al., "Acute but not chronic activation of the NMDA-coupled glycine receptor with d-cycloserine facilitates learning and retention", Eur J Pharm ., 257:7-12 (1994); N. Matsuoka and T. G. Aigner, "D-cycloserine, a partial agonist at the glycine site coupled to N-methyl-D-aspartate receptors, improves visual recognition memory in rhesus monkeys", J Pharmacol Exp Ther ., 278:891-897 (1996)] 참조).

DCS가 인지 행동 치료와 함께 사용될 때, 이것은 일련의 불안 및 스트레스 연관 장애에서 공포 제거를 돕는다(문헌[R. A. Nicoll and R. C. Malenka, "Expression mechanisms underlying NMDA receptor-dependent long-term potentiation", Ann N Y Acad Sci ., 1999; 868:515-525 (1999); Y. P. Tang et al., "Genetic enhancement of learning and memory in mice", Nature, 401:63-69 (1999)] 참조). DCS는 훈련 동안 수행에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌고; 대신에, 훈련 후 24시간에 평가된 새로운 학습에 대한 기억을 선택적으로 개선한다(8)(문헌[E. Santini et al., "Consolidation of extinction learning involves transfer from NMDA-independent to NMDA-dependent memory", J Neurosci ., 21:9009-9017 (2001)] 참조). 추가의 조사는 DCS가 기억 고착을 증대시키지만 새로운 학습으로 제한되는 것으로 보인다고 제안한다(문헌[J. M. Langton and R. Richardson, "D-cycloserine facilitates extinction the first time but not the second time: an examination of the role of NMDA across the course of repeated extinction sessions", Neuropsychopharmacology, 33:3096-3102 (2008)] 참조). 속성내성이 DCS의 반복 투약에 의해 빠르게 진행한다고 추가로 보고되어 있다(문헌[A. S. Parnas et al., "Effects of multiple exposures to D-cycloserine on extinction of conditioned fear in rats", Neurobiol Learn Mem ., 2005;83:224-231(2005)] 참조).

아캄프로세이트는 NMDA 글루타메이트 수용체 활성의 잠재적 조절을 포함하여 다면발현성 효과를 가진다. DCS가 NMDA 수용체에서 천연 아미노산 부위(보통 글라이신 수용체 부위로 공지됨)에서 활성을 갖지만, 아캄프로세이트는 NMDA 수용체에서 폴리아민 부위에서 활성을 가지는 것으로 입증되었다. 아캄프로세이트 활성의 부위는 NMDA, 글루타메이트, 아스파르테이트 및 호모시스테에이트를 포함하는 NMDA 수용체 작용제가 수용체에 결합하는 동일한 부위이다. 아캄프로세이트는 높은 폴리아민 농도에서 순 길항제 효과 및 낮은 농도에서 작용제 효과를 가지는 폴리아민 NMDA 수용체 부위에서 부분 작용제로서 작용하는 것으로 상정된다. 이 아캄프로세이트 효과는 DCS의 부분 작용제와 개념에서 유사하지만, NMDA 수용체 복합체의 상이하고 독특한 결합 부위에 있다. 본질적으로 DCS 및 아캄프로세이트는, 하나의 약물은 글라이신 NMDA 부위(DCS)에서 작용하고 하나는 폴리아민 NMDA 부위(아캄프로세이트)를 통해 작용하면서, 잠재적으로 상승작용 또는 평행 부분 작용제 역량을 가진다(예를 들어, 문헌[M. al Qatari et al., "Mechanism of action of acamprosate. Part II. Ethanol dependence modifies effects of acamprosate on NMDA receptor binding in membranes from rat cerebral cortex", Alcohol Clinical Experimental Research. 1998 Jun;22(4):810-4; M. al Qatari et al., "Acamprosate is neuroprotective against glutamate-induced excitotoxicity when enhanced by ethanol withdrawal in neocortical cultures of fetal rat brain." Alcohol Clinical Experimental Research . 2001 Sep;25(9):1276-83; K. Mann et al., "Acamprosate: recent findings and future research directions", Alcohol Clinical Experimental Research . 2008 Jul;32(7):1105-10. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00690.x; O. Pierrefiche et al., "Biphasic effect of acamprosate on NMDA but not on GABAA receptors in spontaneous rhythmic activity from the isolated neonatal rat respiratory network", Neuropharmacology. 2004 Jul;47(1):35-45. PMID:15165832; 및 M. Naassila et al., "Mechanism of action of acamprosate. Part I. Characterization of spermidine-sensitive acamprosate binding site in rat brain", Alcohol Clinical Experimental Research., 13 1998 Jun;22(4):802-9] 참조).

전체적으로, NMDA 수용체에서의 부분 작용기능(agonism)은, 높은 내인성 작용제 수준에서 또한 신경보호 효과를 제공하면서, 내인성 작용제 존재의 낮은 수준에서 NMDA 활성의 사전학습, 기억 및 시냅스 가소성 효과를 이용할 기회를 제공한다. DCS 및 아캄프로세이트는 NMDA 수용체 복합체에 대한 독특하고 보완적인 부분 작용제 활성을 가져서, 글라이신에 대한 잠재적 노출 또는 폴리아민 내인성 작용기능 동안 이 수용체 활성을 조절하는 능력을 확대시킨다.

의학 용도

몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 글루타메이트-GABA 불균형을 특징으로 하는 임의의 신경전달 또는 인지 장애, 파괴된 또는 이상조절된 ERK 신호전달 경로를 특징으로 하는 임의의 장애, 또는 뇌 발달, 학습, 기억 또는 인지의 비정상을 발생시키는 RAS질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 아캄프로세이트 경구 펠렛 제제의 용도에 관한 것이다. 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V]에 추가로 언급된 바와 같은, 자폐증 스펙트럼 장애, 전반적 발달 장애-달리 규명되지 않음, 특발성 자폐증, 취약 X 증후군, 아스퍼거스 증후군, 레트 증후군, 소아기 붕괴성 장애, 알코올 의존성, 이명, 수면 무호흡증, 파킨슨병, 파킨슨병에서의 레보도파 유도된 운동이상증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 피질 확산성 우울증, 편두통, 조현병, 불안, 지연성 운동장애, 경직, 다발성 경화증, 다양한 타입의 통증 또는 폭식(이들로 제한되지는 않음)을 포함하도록, 연령 관련 인지 손상, 경증 인지 손상(MCI), 치매, 알츠하이머병(AD), 전구단계 AD, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 양극성 장애, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 암 치료 관련 인지 손상, 강박 행동, 및 물질 중독를 가지거나 이의 위험에 있는 대상체.

장애(예를 들어, 양성 아동기 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 시공간 결함, 불안, 공격성, 과잉행동, 동요, 반복적 행동, 비정상 또는 제한된 사회 상호작용, 언어 및 학습 어려움, 및/또는 이들의 조합)와 연관된 증상 또는 신경학적 결핍증 중 하나 이상을 감소시키거나, 중지시키거나, 경감시키거나, 예방하기 위해 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 다운 증후군, 신경학적 장애 및/또는 정신지체를 가지는 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 소정의 실시형태에서, 정신지체, 자폐증 스펙트럼 장애, 다운 증후군 및 취약 X 증후군을 가지는 어린이는 본 발명의 제제에 의해 치료될 수 있다. 어린이는 유아기(약 0세 내지 약 1세), 아동기(유아기와 사춘기 사이의 삶의 기간) 및 사춘기(약 8세 내지 약 18세) 동안 치료될 수 있다.

소정의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 정신지체, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애 및/또는 다운 증후군을 가지는 성인(약 18세 초과)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 정신지체 및/또는 다운 증후군을 가지는 대상체(어린이 및 성인 둘 다)에서의 불안 및 뇌전증은 본 발명의 제제를 대상체에게 투여함으로써 치료될 수 있다.

투약 및 투여

본 발명의 모든 방법에서, D-사이클로세린(또는 이의 변형된 버전) 및 아캄프로세이트의 적절한 투약량은 질환 경감 또는 저해의 징후에 대해 환자를 모니터링하고 원하는 바대로 치료의 투약량 및/또는 빈도를 증가시키거나 감소시킴으로써 의학 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

대상체에서 특정한 의학 병태의 치료에 효과적인 활성 성분의 양은 부분적으로 병태의 성질에 따라 달라질 것이고, 당해 분야에 공지된 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 검정은 최적 투약량 범위를 확인하는 것을 돕도록 이용될 수 있다. 투여되는 활성 성분의 치료학적 유효량은, 다른 인자들 중에서, 치료되는 대상체, 대상체의 체중, 질환의 중증도, 투여 방식 및 처방의의 판단에 따라 또한 달라질 수 있다.

하나의 적합한 치료 방법에서, 약제학적 조성물은 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 환자에게 투여된다. 원하는 경우, 약제학적 조성물은 매일 1 초과의 용량(예를 들어, 2, 3 또는 4 용량)으로 환자에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 환자는 적어도 1주 동안 치료되고; 통상적으로, 환자는 적어도 몇 주(예를 들어, 적어도 4주, 6주 또는 8주) 또는 개월(예를 들어, 적어도 4개월, 8개월 또는 12개월) 동안 치료된다. 필요한 경우, 치료는 환자의 증상이 평생에 걸쳐 조절 중에 있도록 무기한으로 계속될 수 있다.

자폐증을 위한 치료의 방법에서, 예를 들어 105 내지 500㎎/일의 투약량과 동등한 양으로 D-사이클로세린을 함유하는 약제학적 조성물은 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여된다. 예를 들어, 투약량은 125 내지 400㎎, 예컨대 150 내지 300㎎(예를 들어, 175㎎, 200㎎, 225㎎ 또는 250㎎)의 양일 수 있다. D-사이클로세린(D-4-아미노-3-이속사졸리디논)은 Eli Lilly, Inc.(인디애나주 인디애나폴리스)로부터 상업적으로 구입 가능하다. 일반적으로, 치료는 적어도 1주 동안 계속되고, 환자의 증상을 조절하도록 필요한 바대로 수년 동안 또는 평생 계속할 수 있다.

약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 경점막(예를 들어, 비, 질 등), 폐, 경피, 눈, 협측, 설하, 복강내, 척추강내, 근육내, 또는 장기간 데포 제제와 같은 임의의 몇몇 경로 또는 이들의 조합에 의해 환자에게 투여될 수 있다.

경구 약제학적 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 스프링클 제제 및 경구 현탁액이 바람직하다. 경구 투여를 위한 고체 조성물은 적합한 담체 또는 부형제, 예컨대 옥수수 전분, 젤라틴, 락토스, 아카시아, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 탄산칼슘, 염화나트륨, 지질, 일긴산 또는 지효성 방출을 위한 성분을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 붕괴제는, 제한 없이, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 일긴산을 포함한다. 사용될 수 있는 정제 결합제는, 제한 없이, 아카시아, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 수크로스, 전분 및 에틸셀룰로스를 포함한다.

몇몇 실시형태에서, 아캄프로세이트 및 d-사이클로세린은, 각각 유효량의 활성제 중 하나를 함유하는, 2종의 별개의 경구 제제로서 투여된다. 예를 들어, 아캄프로세이트는 정제, 캡슐, 경구 현탁액 또는 스프링클 제제로서 투여될 수 있고, d-사이클로세린은 별개의 정제, 캡슐, 경구 현탁액 또는 스프링클 제제로서 동시투여될 수 있다. 구체적으로, 아캄프로세이트 및 d-사이클로세린은 별개의 샤쉐에서 독립적인 스프링클 제제로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 2종의 스프링클 제제는 동일한 시간에 투여를 위해 동일한 카시에(cachet)에서 조합될 수 있다. 마찬가지로, 아캄프로세이트는 스프링클 제제로서 투여될 수 있고, d-사이클로세린은 정제로서 동시투여될 수 있다. 용어 "동시투여"는 동일한 시간에 또는 근처에 또는 대안적으로 동일한 치료 회차 동안에 2종의 약제를 취하는 것을 포함하도록 의도된다.

다른 실시형태에서, 아캄프로세이트 및 d-사이클로세린은 유효량의 각각의 활성제를 함유하는 단일 경구 제제로서 투여된다. 예를 들어, 조합물은 정제, 캡슐, 경구 현탁액 또는 스프링클 제제로서 투여될 수 있다. 2종의 약물이 당해 분야에 공지된 임의의 방식으로 조합될 수 있다고 이해될 것이다. 2종의 활성제는 제형에 균일하게 분산되거나, 이것 내에 불균일하게 분산될 수 있다. 예를 들어, 2종의 활성제는 이층 정제의 상이한 층 또는 정제 내 정제 제제의 상이한 구획에 있을 수 있다. 유사하게, 2종의 활성제는 캡슐의 펠렛 또는 스프링클 제제의 상이한 층 또는 구획에 있을 수 있다.

Claims

환자에서 의학 병태를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 (i) 아캄프로세이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 치료제 및 (ii) D-사이클로세린, D-사이클로세린의 염, D-사이클로세린의 에스터, 알킬화된 D-사이클로세린 또는 D-사이클로세린의 전구체인 제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 치료제는 D-사이클로세린인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 치료제는 D-사이클로세린의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염 및 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된 D-사이클로세린의 염인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 치료제는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 에스터기를 가지는 D-사이클로세린의 에스터인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 치료제는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 가지는 알킬화된 D-사이클로세린인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제2 치료제는 D-사이클로세린의 전구체인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1주 동안 상기 환자에게 투여되는, 방법.
제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 4주 동안 상기 환자에게 투여되는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 6주 동안 상기 환자에게 투여되는, 방법.
제9항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 8주 동안 상기 환자에게 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 1일 1회 상기 환자에게 투여되는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일당 2회 용량으로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
제12항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일당 3회 용량으로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일당 4회 용량으로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 경점막, 폐, 경피, 눈, 협측, 설하, 복강내, 척추강내 및 근육내 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의해 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 경로에 의해 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 제1 치료제는 100 내지 2500㎎의 아캄프로세이트 칼슘과 동등한 용량으로 투여되는, 방법.
제17항에 있어서, 상기 제2 치료제는 150 내지 300㎎의 D-사이클로세린과 동등한 용량으로 투여되는, 방법.
제18항에 있어서, 상기 제2 치료제는 125 내지 400㎎의 D-사이클로세린과 동등한 용량으로 투여되는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 제2 치료제는 150 내지 300㎎의 D-사이클로세린과 동등한 용량으로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 의학 병태는 연령 관련 인지 손상, 경증 인지 손상(Mild Cognitive Impairment: MCI), 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's Disease: AD), 전구단계 AD, 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder: PTSD), 조현병, 양극성 장애, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 암 치료 관련 인지 손상, 정신지체, 파킨슨병(Parkinson's disease: PD), 자폐증, 강박 행동 또는 물질 중독인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 의학 병태는 알코올 의존성, 이명, 수면 무호흡증, 파킨슨병, 파킨슨병에서의 레보도파 유도된 운동이상증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 피질 확산성 우울증, 편두통, 조현병, 불안, 지연성 운동장애, 경직, 다발성 경화증, 다양한 타입의 통증 또는 폭식인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 의학 병태는, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV]에 추가로 언급된 바와 같은, 자폐증 스펙트럼 장애, 달리 규명되지 않은 전반적 발달 장애, 특발성 자폐증, 취약 X 증후군, 아스퍼거스 증후군, 레트 증후군, 소아기 붕괴성 장애인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 의학 병태는 취약 X 증후군인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 의학 병태는 자폐증 스펙트럼 장애인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 의학 병태는 글루타메이트-GABA 불균형을 특징으로 하는 신경전달 또는 인지 장애, 파괴된 또는 이상조절된 ERK 신호전달 경로를 특징으로 하는 장애, 또는 뇌 발달, 학습, 기억 또는 인지의 비정상을 발생시키는 RAS질환(rasopathy)인, 방법.
(i) 아캄프로세이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 치료제 및 (ii) D-사이클로세린, D-사이클로세린의 염, D-사이클로세린의 에스터, 알킬화된 D-사이클로세린 또는 D-사이클로세린의 전구체인 제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.