KR20170132260A

KR20170132260A - 신규한 약제학적 용도

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Publication number: KR20170132260A
Application number: KR1020177031036A
Authority: KR
Inventors: 리차드 젠킨스; 마크 히버드
Original assignee: 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드
Priority date: 2015-03-31
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2017-12-01
Also published as: PE20180195A1; CR20170404A; AU2016241069A1; SG11201706739WA; MX2017012414A; WO2016159386A1; ECSP17072984A; CN107530335A; CA2981244A1; US20190070159A1; DOP2017000218A; US20180085361A1; PH12017501751A1; CO2017010019A2; EP3277279A1; TN2017000416A1; JP2018513140A; CL2017002325A1; IL254419A0; EA201792148A1

Abstract

본 발명은 양성자 펌프 저해제(PPI)에 대한 부분적 반응자인 환자에서의 위식도 역류 질환(GERD) 증상의 치료, 예방 및/또는 감소에서의 용도를 위한 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(P-CAB)를 제공한다. P-CAB는 예를 들어, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(보노프라잔), 레바프라잔(YH1855), YH4808, RQ-4 및 CS-526, 또는 그들의 염으로부터 선택될 수 있다.

Description

신규한 약제학적 용도

본 발명은 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(potassium-competitive acid blocker; P-CAB)의 신규한 용도, 특히 양성자 펌프 저해제(PPI)에 대하여 불충분한(또는 부분적) 반응을 갖는 환자에서 위식도 역류 질환의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소, 예를 들어, 비-미란성 역류 질환(NERD) 및/또는 미란성 식도염(EE)의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

위식도 역류 질환(GERD)은 외래 임상에서 가장 흔한 위장 진단이다. 최대 20%의 성인에서 발병하는 것으로 추정되며, 추가적인 증가가 예상되는 경향과 함께 지난 20년에 걸쳐 GERD의 전반적인 증가가 존재하였다.

GERD의 전형적인 증상은 속쓰림 및 위산 역류이며, 동반하는 증상은 또한, 상복부 통증, 수면 장애, 소화불량, 연하곤란, 연하통, 구역 및 구토를 포함할 수 있다. GERD의 주요 합병증은 역류성 식도염, 협착의 발생, 바레트 식도(장상피화생 및 이형성증) 및 식도 선암종일 수 있다. 드문 경우에, 식도염은 또한 임상적으로 유의미한 출혈 및/또는 천공을 야기할 수도 있다.

위산 분비의 저해는 GERD, 소화성 궤양 및 기타 산-관련 질환의 치료의 초석이다. 1970년대에 히스타민 H₂ 수용체 길항제(H₂RA)의 개발은 산-관련 질환의 치료에서의 처음으로 주요 진전을 나타냈다. 그러나 H₂RA는 상대적으로 짧은 작용 기간을 가지고, 식사-자극되는 산 분비에 대한 영향이 약하며, 반복 투여 후에 그들의 항-분비 효과는 감소된다.

양성자 펌프 저해제(PPI)의 개발은 미란성 식도염(EE)이 있는 환자에 대한 효율적인 관리를 제공하였으며, 많은 연구에서 PPI가 EE의 치료에 있어서 H₂RA보다 뛰어난 것으로 나타났다. PPI는 GERD, 비-미란성 식도염(NERD), 소화성 궤양, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)-유도된 위장 손상 및 상복부 출혈을 포함하는 매우 다양한 산 관련 장애에서 임상적으로 광범위하게 사용되어 왔다.

PPI, 예를 들어, 오메프라졸(omeprazole) 및 란소프라졸(lansoprazole)은 효소 H⁺/K⁺ATPase의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하며, 효소 활성을 비가역적으로 저해하여 위산의 분비를 억제한다. PPI의 효능이 확립되어 있지만, 그들의 효능은 산 안정성 및 지연된 작용의 발생의 면에서 개선될 수 있으며, 몇몇의 연구자들은 GERD의 치료를 위한 새로운 부류의 신규한 약제를 개발하기 위한 시도해왔다. 이들 작용제는 일과성 하부 식도 조임근 이완-감소제, 세로토닌계 작용제/위장운동 촉진제(prokinetics), 점막 보호제, 히스타민 H₃ 효능제 및 항-가스트린제를 포함한다.

또한, 양성자 펌프(H⁺/K⁺ ATPase) 활성을 가역적으로 그리고 K⁺ 길항제 저해 방식으로 저해하는 중요한 새로운 부류의 산 억제제, 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(P-CAB)가 개발되었다. 연구된 P-CAB 화합물에는 소라프라잔(soraprazan)(BY359), 레바프라잔(revaprazan)(YH1885), AZD0865, YH4808, SCH 28080, CS-526 및 보노프라잔(vonoprazan)(TAK-438)이 포함된다. 이들 작용제는 K⁺ 경쟁적 방식으로 칼륨-결합 부위 또는 그 근처에서 양성자 펌프에 이온 결합하여, 그에 의해 직접적이며 가역적인 메커니즘을 통하여 산 분비를 차단한다. P-CAB는 PPI보다 더 높은 pK_a 값을 가지며, 그들은 낮은 pH에서 안정하다. 이들 특성은 H⁺/K⁺ATPase의 내강 표면에서 강산인 위벽 세포의 구획에 P-CAB가 고농축되게 하고, 이들 효과를 덜 가변적으로 발생시킨다. 그들은 벽 세포 세관 및 내강 작용 부위 내의 P-CAB 초농축으로 인하여 신속한(투여 1일 이내) 작용의 발생을 갖는다. P-CAB는 다양한 동물 연구에서 PPI와 비교하여 동등하거나 보다 뛰어난 산 분비의 저해를 야기하는 것으로 보고되어 있다(문헌[Vakil, Aliment. Pharmacol Ther., 19, 1041, 2004]).

보노프라잔(TAK-438)은 신규한 경구 활성 소분자 P-CAB이며, 이는 단일 및 다중 반복-투여 연구 둘 모두에서 제1 용량 후에 신속한 작용의 발생을 가지고 투여 24시간 이내의 pH 유지 시간에 거의 최대의 효과를 갖는 것으로 나타났으며, 이는 만성 투여로 유지된다(문헌[Nishida et al, Bioorg. & Med. Chem. 20, 3925, 2012]). 한 연구의 결과에서는, TAK-438이 랫트에서의 위산 분비에 대하여 PPI, 란소프라졸보다 더욱 강력하고 더 길게 지속되는 저해 활성을 발휘하는 것으로 나타났다(문헌[Hori et al. J. Pharm. Exp. Therapeutics, 335, 231, 2010]). 그러나, 보고된 데이터는, 인간에서의 임상 효과를 예측하지 못하며, 더욱이 시험관 내 항분비 효과 데이터에 기초하여, 심지어 랫트에서도 TAK-438과 PPI 간의 생체 내 차이를 사실상 예측하기 어려움을 시사한다. 또한, 미란성 식도염(EE)이 있는 환자에서의 임상 데이터에 의해, TAK-438이 EE의 치료 및 EE 치유의 유지에 효율적임이 입증되었다(문헌[Iwakiri et al, Gastroenterol., vol. 146(5)(Suppl. 1): S-741, 2014]; (문헌[Umegaki et al, Gastroenterol, vol. 146(5)(Suppl. 1): S-738, 2014]). 그러나, 제시된 데이터는 상이한 수준의 PPI-반응성을 갖는 환자 간에 어떠한 차이도 제공하지 않았다.

또 다른 P-CAB인 AZD0865는 신속한 작용의 발생 및 긴 효과 기간을 갖는 위산-억제제인 것으로 보인다. 비-미란성 역류 질환(NERD)이 있는 환자의 치료에서의 AZD0865의 효능 및 안전성을 적어도 6개월 동안 고질적인 속쓰림이 있고 미란의 증거가 없는 환자를 포함하는 연구에서 조사하였다. 환자를 4주 동안 AZD0865 또는 에소메프라졸(esomeprazole)을 투여받도록 무작위배정 하였다. 치료 기간 내내, 환자는 전자 다이어리를 사용하여 속쓰림 및 기타 NERD 증상의 존재 및 강도를 1일 2회 보고하였다. 연구의 결과에 의해, P-CAB인 AZD0865가 신속한 산 생성의 저해를 나타내고 지속되는 용량-의존적인 효과 기간을 갖지만, 그것이 NERD를 앓는 환자의 증상의 치료에서 에소메프라졸을 뛰어넘는 임상적 이익을 제공하지 않음을 확인하였다(문헌[Dent et al, American Journal of Gastroenterology 103, 20-26, 2008]).

또한, PPI 또는 더 높은 용량의 P-CAB 중 어느 하나에 의해 이미 달성된 것을 넘어서는 산 저해의 정도의 증가가 식도염 환자에서 임상 효능의 증가로 변환되지 않는 것을 시사해왔다(문헌[Kahrilas et al, Clinical Gastroenterology & Hepatology, 5, 1385-1391, 2007]).

PPI 치료법에 대한 부분적 반응을 갖는 환자의 관리에 대한 최근의 검토에서 이들 환자에 대한 GERD 증상의 치료를 위한 다수의 대안적인 접근법을 논의하고 제안하였다(문헌[Kahrilas et al, Best Practice & Research Clin. Gastroenterology, vol. 27, 401-414, 2013]). 그러나, 상기 검토에서는 산 분비를 감소시키기 위하여 신규한 메커니즘을 통해 작용하는 새로운 부류의 화합물, 예를 들어, P-CAB의 개발이 PPI로 달성되는 것을 넘어서 증상 관리를 개선시키지 않을 것으로 결론지어졌으며, 이는 거의 완전하고 즉각적으로 산을 저해할 수 있는 P-CAB가 미란성 또는 비-미란성 역류 질환을 앓는 환자에서 증상 관리에 관하여 PPI보다 뛰어난 것으로 나타나지 않았기 때문이다.

연구에서 P-CAB가 치료 효과의 세기에서 유사하며, GERD 증상 관리의 정도의 면에서 PPI보다 더 큰 효능을 제공하지 않음이 나타났음에 따라, 연구에 의해 지금까지 P-CAB에 의한 산 저해의 뛰어난 약동학적 특성과 관련된 이론적 이점이 GERD 환자의 치료에서 개선된 효능으로 변환되는 것을 입증하지 못하였다.

종래 기술의 검토에 의해 증상 관리에 관한 산 분비 저해에 대한 안정기 효과가 존재하는 것이 뒷받침되며, PPI 용량을 증가시키거나, 더욱 강력한 산 분비 저해제, 예를 들어, P-CAB를 사용함에 의한 산 분비의 저해의 증가가 더욱 효율적인 것으로 예상되지 않을 것이다. 결과적으로 종래 기술은 즉, 산 분비 저해의 추가의 증가 이외의 대안적인 전략을 GERD 증상의 관리를 위해 조사해야 하는 것을 교시한다. 예를 들어, 조절 방출형 PPI 제형을 사용하는 위산 차단 반응의 기간의 증가가 적절한 전략일 수 있음이 뒷받침한다(문헌[Scarpignato, Neurogastroenterol. Motil, vol. 24, 697-704, 2012]).

최근에, PPI로 처치된 GERD 환자의 약 30%가 PPI 치료법의 표준 용량 및 기간에 부분적으로 또는 완전하게 비반응성임을 뒷받침하는 보고의 수가 증가하고 있다. 이들 환자에 있어서, 제1 단계로서 PPI를 사용한 치료법의 용량 및 기간을 증가(통상 배가)시키는 것이 통상적으로 제안된다. 대안적으로, 환자는 다른 PPI로 전환될 수 있다. 이와 관련하여, 또한 특히 더 긴 기간에 걸친, 더 높은 용량의 PPI에 노출된 환자가 골다공증-관련 골절의 위험의 증가로 고통받을 수 있음을 확인하였다(문헌[T. Ito and R.T. Jensen, Curr Gastroenterol Rep., vol. 12(6), 448-457, 2010]; 및 넥시움(Nexium) ^ⓒ (에스오메프라졸 마그네슘) 미국 식품의약국 처방 정보, 참조 식별번호 3675799).

PPI 치료를 실패한 GERD를 앓는 환자의 진단 평가는 상부 내시경, pH 검사 및 pH 모니터링을 수반하는 식도 임피던스를 포함할 수 있다. 통상적으로, PPI 용량의 배가 또는 다른 PPI로의 전환은 치료하는 내과의에 의해 추구될 것이지만, 이러한 치료 전략의 실패는 일과성 하부 식도 조임근 이완-감소제 또는 통증 조절제의 첨가를 초래할 수 있다. 대안적으로, 항-역류 수술은 환자의 서브셋에 적합할 수 있다.

GERD 환자에서 증상을 해소하기 위한 PPI의 실패는 또한 환자에서 다수의 추가의 유해한 효과를 야기할 수 있으며, 이 중 일부는 비-위장성이다. 이들 효과는 야간 기상 및 불면증, GERD로 인한 수면장애와 관련된 피로, 수면장애와 관련된 주간 졸림증, 수면장애와 관련된 사고, 증가된 내과의 방문 및 입원, 집중을 포함하는 신체 및 정신 기능의 감소, 불안, GERD의 치료를 위한 다른 약제의 사용 증가 및 전반적인 웰빙 및 삶의 질의 감소를 포함한다.

유럽의약청(EMA)은 PPI에 대한 부분적 반응을 의학적 문제로서 인식하였다. "위식도 역류 질환의 치료를 위한 약물의 평가에 대한 지침"의 2011 개정판은 PPI 부분적 반응자(PPI에 대한 불충분한 반응을 갖는 환자)를 평가하는 방법에 대한 권고를 포함한다.

PPI 부분적 반응자는 일차 진단 시에 속쓰림 및 산 역류의 존재에 의해 정의된다. 부분적 반응은 또한 적당한 PPI 요법의 과정을 사용하여 전형적인 증상의 감소를 나타내는 의료 기록에 기초해야 한다. PPI 요법의 중단시에, PPI 부분적 반응자는 GERD 증상의 악화를 경험할 것으로 예상될 것이다. 예를 들어, 표준 PPI 치료법의 과정을 사용한 적절한 치료에도 불구하고, PPI 부분적 반응자의 한 부류는 진단시에 8주 이상의 지속적인 속쓰림 및/또는 산 역류(예를 들어, 주 2일 이상의 증상)의 이력을 가질 것이다. 또한, 예를 들어, PPI 부분적 반응자의 한 부류는 4주의 PPI 처치 기간(예를 들어, 에소메프라졸 40 ㎎, 1일 1회를 사용)의 마지막 주 동안 2 내지 5일에 속쓰림 및 1일 이상에 산 역류의 이력을 가질 것이며, 이후의 2주 기간의 위약 투여(즉, PPI 투여 부재) 마지막 주에 2일 이상의 속쓰림 증상(즉, 총 4 내지 7일의 증상) 및 적어도 1일의 산 역류 증상의 증가를 겪을 것이다.

GERD의 전형적인 증상은 속쓰림 및 산 역류로 여겨진다. GERD는 보통 GERD 증상의 존재, 빈도 및 중증도에 기초하여 평가되는 증상-유도 질환이다.

지난 20년에 걸친 약물 치료에서의 상당한 진전에도 불구하고, GERD의 치료를 위한 약제를 투여한 환자는 그들의 증상의 더욱 효율적으로 관리하기 위한 다수의 중요한 요구를 계속 겪는다. 이러한 충족되지 않은 의학적 요구의 중요성을 고려하여, PPI에 대한 불충분한 반응을 갖는 환자인 치료하기 어려운 모집단에서 GERD 증상의 감소를 위한 효율적인 치료법의 개발이 매우 필요하다.

발명의 요약

본 발명의 제1 양태는 양성자 펌프 저해제(PPI)에 대한 불충분한 반응을 갖는 환자(즉, PPI 부분적 반응자)에서의 GERD 증상의 치료, 예방 및/또는 감소에서의 용도를 위한 칼륨-경잭적 위산 분비 억제제(P-CAB)를 제공한다.

본 발명의 제2 양태는 로스 앤젤레스(LA) 분류에 의해 정의되는 A급의 비-미란성 역류 질환(NERD) 또는 미란성 식도염(EE)의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소에서의 용도를 위한 P-CAB를 제공한다.

본 발명의 제3 양태는 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

제4 양태에 있어서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서의 GERD 증상의 치료, 예방 및/또는 감소 방법을 제공하며, 여기서, 상기 환자는 양성자 펌프 저해제(PPI)에 대한 불충분한 반응(즉, PPI 부분적 반응자)을 가지며, 상기 방법은 예방적 또는 치료적 유효량의 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(P-CAB)를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 본 발명은 양성자 펌프 억제제(PPI)에 대한 불충분한 반응을 갖는 환자(즉, PPI 부분적 반응자)에서의 GERD 증상의 치료, 예방 및/또는 감소에서의 용도를 위한 약제의 제조를 위한 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(P-CAB)의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 로스 앤젤레스(LA) 분류에 의해 정의되는 A급의 비-미란성 역류 질환(NERD) 또는 미란성 식도염(EE)의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 P-CAB의 용도를 제공한다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 비-미란성 역류 질환(NERD)의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 로스 앤젤레스(LA) 분류에 의해 정의되는 A급의 미란성 식도염(EE)의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 PPI에 대한 불충분한 반응을 갖는 환자에서의 GERD 증상의 지속적인 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD와 관련된 야간 기상 및 불면증의 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD로 인한 수면 장애와 관련된 피로의 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD로 인한 수면 장애와 관련된 주간 졸림증의 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD로 인한 수면 장애와 관련된 환자의 사고 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD와 관련된 환자의 내과의 방문 및 입원의 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD를 앓는 환자에서 집중을 포함하는 신체 및 정신 기능의 개선을 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD와 관련된 불안의 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD의 치료를 위한 다른 약제의 환자의 이용 감소를 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD를 앓는 환자에서의 전반적인 웰빙 및 삶의 질의 개선을 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 양태에 따른 용도를 위한 P-CAB는 GERD를 앓는 환자에서의 염증의 감소를 위한 것이다.

의심을 피하기 위하여, 본원에서 확인된 모든 특정 및/또는 바람직한 실시형태가 상기 정의된 '용도' 및 '방법' 양태 둘 모두에 적용가능한 것임을 주의해야 한다. 더욱이, 상기 언급된 본 발명의 용도 및 방법의 다양한 추가적인 응용/실시형태(야간 기상 및 불면증의 감소로부터 전반적인 웰빙 및 삶의 질의 개선, 및 염증의 감소까지)도 또한 본 발명의 이점으로 고려될 수 있음을 알게 될 것이다.

본 발명의 제4 양태의 실시형태에 있어서, 이를 필요로 하는 환자에서의 GERD 증상의 치료, 예방 및/또는 감소 방법은 하기의 단계를 포함한다:

a) GERD 증상을 앓고 있는 환자를 확인하는 단계로서, 상기 환자는 PPI를 투여한 적이 있거나, 이를 투여 중이거나, 이를 투여하려고 하는 단계.

이러한 실시형태에 있어서, 당해 방법은 하기의 단계를 추가로 포함할 수 있다:

b) 환자에게 투여하기 위하여 GERD의 증상에 대한 치료 옵션(예를 들어, P-CAB)의 군으로부터 하나 이상의 특정 P-CAB(바람직하게는 보노프라잔)를 우선적으로 선택하는 단계.

추가로, 이러한 실시형태는 하기의 단계를 추가로 포함할 수 있다:

c) 상기 환자에게 치료적 유효량의 선택된 P-CAB(바람직하게는 보노프라잔)를 투여하여, GERD 증상을 치료, 예방 및/또는 감소시키는 단계.

바람직하게는 본 발명에 따른 용도를 위한 P-CAB는 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(보노프라잔, TAK-438), 레바프라잔(YH1855), YH4808(유한양행(Yuhan Corporation)), RQ-4(RQ-00000004로도 공지되어 있음; 라쿠알리아 파마 인코포레이티드(RaQualia Pharma Inc.)), RQ-774(RQ-00000774로도 공지되어 있음; 라쿠알리아 파마 인코포레이티드) 및 CS-526(다이치 산쿄(Daiichi Sankyo)) 및 그들의 염(특히, 약제학적으로 허용되는 염)으로부터 선택되는 것이다. 더욱 바람직하게는, P-CAB는 보노프라잔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특히 바람직한 P-CAB는 보노프라잔 푸마레이트이다.

본 발명에 따른 용도에 적합한 P-CAB는 또한 예를 들어, EP-A-1784404호에 개시되어 있고, 이는 다음을 포함한다:

1-벤질-7-[N-(4-플루오로벤질)-N-메틸]아미노-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-(3-플루오로벤질)-7-(4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

7-(4-플루오로벤질아미노)-1-아이소부틸-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-이소부틸-2,3-디메틸-7-(2-메틸벤질아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

7-(4-클로로벤질아미노)-1-(4-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

7-(4-클로로벤질아미노)-2,3-디메틸-1-프로필-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

2,3-디메틸-7-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-1,2,3-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-프로필-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-(2-메틸티아졸-4-일메틸)-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-(4-메틸벤질)-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-(3-플루오로벤질)-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-(4-메톡시벤질)-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-알릴-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-(4-tert-부틸벤질)-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

1-(2-비닐옥시에틸)-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드;

2-(1-알릴-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드;

2-[1-(3-플루오로벤질)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일]-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드; 및

2-(1-알릴-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-6-플루오로-1-메틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드,

및 그들의 적합한 대체 가능한 염.

특히, 1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드; 및 1-(3-플루오로벤질)-7-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드(및 그들의 적합한 대체 가능한 염)가 언급될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 용도에 적합한 P-CAB가 예를 들어, US 8648080호에 개시되어 있고, 이는 다음을 포함한다:

(S)-(-)-4-[(5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드;

(S)-(-)-4-[(5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1H-벤즈이미다졸;

(S)-(-)-4-[(5-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드;

(-)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트리메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카르복사미드;

(+8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트리메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카르복사미드;

8-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-N,N,2-트리메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카르복사미드;

8-(4-플루오로페닐)-1-(이속사졸-3-일메틸)-N,N,2-트리메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카르복사미드;

8-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-디메틸- 1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[8,7-d]이미다졸-5-카르복사미드;

(8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[8,7-d]이미다졸-5-일)(모르폴리노)메탄온;

1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민;

1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민;

N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민;

1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민;

N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는;

8-[{2,6-디메틸벤질}아미노]-N-[2-하이드록시에틸]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드;

(8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-8-올;

5,6-디메틸-2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘;

(S)-(-)-N,N,2,3-테트라메틸-8-0-톨릴-3,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카르복사미드; 및

7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-{[(1S,2S)-2-메틸 사이클로프로필]메틸}-1H-피롤로[2,3-d]피리다진,

및 그들의 적합한 염.

특히, (S)-(-)-4-[(5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드; (-)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트리메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카르복사미드; 및 8-[{2,6-디메틸벤질}아미노]-N-[2-하이드록시에틸]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드(및 그들의 적합한 염)가 언급될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 용도를 위한 P-CAB는 1일 0.5 ㎎ 내지 500 ㎎의 P-CAB의 용량으로 투여된다. 바람직하게는 용량은 1일 10 ㎎ 내지 200 ㎎이며, 1일 20 ㎎ 내지 40 ㎎이 더욱 바람직하다. 특히 P-CAB의 바람직한 용량은 1일 20 ㎎이다. P-CAB의 다른 특히 바람직한 용량은 1일 40 ㎎이다. P-CAB(예를 들어, TAK-438)의 다른 바람직한 용량은 1일 10 ㎎이다. 바람직한 실시형태에 있어서, P-CAB는 1일 1회 투여된다(즉, 하루에 1회 투여).

또한, P-CAB는 통상적인 방출 유형의 조성물로 사용되는 것이 바람직하다. 다시 말하면, 상기 조성물은 즉시 방출/비-연장/비-지속/비-조절 방출 유형의 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명에 의해, 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(P-CAB)가 로스 앤젤레스(LA) 분류에 의해 정의되는 A급의 비-미란성 역류 질환(NERD) 및/또는 미란성 식도염(EE)의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소에 효율적일 수 있음이 놀랍게도 드러났다.

또한, 본 발명에 의해, 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(P-CAB)가 양성자 펌프 저해제(PPI)에 대한 불충분한(부분적) 반응을 갖는 환자인 치료하기 어려운 모집단에서의 GERD 증상의 치료, 예방 및/또는 감소에 효율적일 수 있음이 놀랍게도 드러났다. 이러한 환자 모집단에서의 PPI의 이용에 비한 이러한 현저한 효능의 차이는 P-CAB의 추가의 산 분비 저해 능력이 반드시 증진된 증상 관리로 변환되지 않는다는 종래 기술의 교시를 고려해볼 때 놀라운 것이다.

PPI에 대한 반응을 전혀 갖지 않는 PPI 비-반응자(PPI 불응 환자, PPI 내성 환자, PPI 실패 환자)의 정의는 PPI에 대하여 불충분한 반응을 갖는 환자의 정의와 상이하다. PPI에 대하여 불충분한 반응을 갖는 환자는 또한 그들이 PPI에 대하여 부분적이나 충분하지 않은 반응을 갖고, 그들이 PPI의 복용을 중단하면 그들의 증상이 악화되기 때문에, 부분적 반응자로도 지칭된다.

양성자 펌프 저해제(PPI)는 효소 H⁺/K⁺ATPase의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하고, 효소 활성을 비가역적으로 저해할 수 있는 화합물로 정의된다. PPI의 예에는 란소프라졸, 판토프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸 또는 그의 광학 활성 형태, 예를 들어, 덱슬란소프라졸(dexlansoprazole) 또는 에소메프라졸, 또는 그들의 염이 있다.

칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(P-CAB)는 가역적 그리고 K⁺ 길항제 저해 방식으로 H⁺/K⁺ATPase 활성을 저해하는 화합물로 정의된다. P-CAB는 K⁺ 경쟁적 방식으로 칼륨-결합 부위 또는 그 근처에서 H⁺/K⁺ATPase 효소에 이온 결합하여, 그에 의해 직접적이고 가역적인 메커니즘을 통하여 산 분비를 차단한다.

본 발명에서의 용도를 위한 P-CAB 화합물의 예에는 레바프라잔(YH1885), YH4808, 보노프라잔(TAK-438), RQ-4 및 CS-526 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.

본 발명에서의 용도를 위한 특히 바람직한 P-CAB는 보노프라잔(TAK-438), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특히 바람직한 화합물은 보노프라잔 푸마레이트이다(화학식 I 참조).

바람직하게는, 본 발명에 따른 용도를 위한 보노프라잔 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 푸마레이트 염은 1일 0.5 ㎎ 내지 120 ㎎, 더욱 바람직하게는 1일 10 ㎎ 내지 50 ㎎, 보다 더욱 바람직하게는 1일 20 ㎎ 내지 40 ㎎의 용량으로 투여된다. 특히 바람직한 용량은 1일 40 ㎎이다. 또 다른 특히 바람직한 용량은 1일 20 ㎎이다. 보노프라잔(TAK-438)의 용량이 본원에서 특정되는 경우, 이는 용량 중 보노프라잔 유리 염기의 양을 지칭한다. 따라서, 보노프라잔 염이 사용될 경우, 숙련자에 의해 인식될 바와 같이 상기 염의 전체 용량은 더 높을 것이다.

특정 실시형태는 그의 푸마레이트 염으로서 정제 TAK-438당 40 ㎎(유리 염기에 대함)을 함유하는 TAK-438(보노프라잔)의 비-연장 방출형 정제를 사용한다.

본원에 사용되는 EE의 정의는 'LA 분류'에 기초한다. 식도염의 로스 앤젤레스(LA) 분류는 역류성 식도염의 내시경 소견을 설명하고 그의 중증도를 등급화하기 위하여 가장 널리 사용되는 시스템이며, 다음의 분류를 사용한다:

(문헌[Dent, Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, Vol. 22, No. 4, pp. 585-599, 2008])

A급 - 2개의 점막 주름의 상측 사이에 연장되지 않는 5 ㎜ 미만의 하나의(또는 그 이상의) 점막 손상.

B급 - 2개의 점막 주름의 상측 사이에 연장되지 않는 5 ㎜ 이상의 길이의 하나의(또는 그 이상의) 점막 손상.

C급 - 둘 이상의 점막 주름의 상측 사이에 연속적이지만, 둘레의 75% 미만을 수반하는 하나의(또는 그 이상의) 점막 손상.

D급 - 식도 둘레의 적어도 75%를 수반하는 하나의(또는 그 이상의) 점막 손상.

환자가 부분적 반응자에 대한 실제 PPI는 임의의 방식으로 제한되지 않지만, PPI는 전형적으로 란소프라졸, 판토프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸 또는 그의 광학 활성 형태, 예를 들어, 덱슬란소프라졸 또는 에소메프라졸, 또는 그의 염으로부터 선택되는 것이다. 바람직하게는, PPI는 에소메프라졸 또는 그의 염이다.

본 발명의 용도 및 방법의 일 실시형태에 있어서, P-CAB 투여는 PPI 부분적 반응자인 대상체에서 PPI 투여에 의해 달성되는 것보다 적어도 1% 더 큰 속쓰림이 없는 일수의 개선을 초래한다. 다른 실시형태에 있어서, 속쓰림이 없는 일수의 개선은 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100%이다.

본 발명의 용도 및 방법의 다른 실시형태에 있어서, P-CAB 투여는 PPI 부분적 반응자인 대상체에서 PPI 투여에 의해 달성되는 것보다 적어도 1% 더 큰 속쓰림 증상의 개선을 초래한다. 다른 실시형태에 있어서, 속쓰림 증상의 개선은 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%이다.

본 발명의 용도 및 방법의 또 다른 실시형태에 있어서, P-CAB 투여는 PPI 부분적 반응자인 대상체에서 PPI 투여에 의해 달성되는 것보다 적어도 1% 더 큰 역류성 증상의 개선을 초래한다. 다른 실시형태에 있어서, 역류성 증상의 개선은 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%이다.

본 발명의 제3 양태에 따른 약제학적 조성물은 용액 또는 현탁액일 수 있지만, 바람직하게는 고체 경구 투여형이다. 본 발명에 따른 바람직한 고체 경구 투여형은 정제, 캡슐제 등을 포함하며, 이는, 선택적으로, 필요에 따라 코팅될 수 있다. 정제는 직접적인 압축, 습식 과립화 및 건식 과립화를 포함하는 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다. 캡슐제는 일반적으로 젤라틴 물질로부터 형성되며, 통상적으로 제조되는 부형제의 과립을 포함할 수 있다.

본 발명의 제3 양태에 따른 약제학적 조성물은 전형적으로 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 통상적인 약제학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함하며, 선택적으로 착색제, 흡착제, 계면활성제, 막형성제 및 가소제로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 추가로 포함한다. 예시적인 P-CAB로서 보노프라잔(TAK-438)을 포함하는 다수의 적합한 조성물은 WO 2010/013823호에 개시되어 있다.

본 발명에 따른 용도를 위한 P-CAB는 그대로 또는 그 자체가 알려져 있는 방법에 따라 혼합되는 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물, 예를 들어, 정제(당의정 및 필름 코팅 정제 포함), 산제, 과립제, 캡슐제(소프트 캡슐제 포함), 구강 붕해 정제, 구강 붕해 필름, 액제, 주사제, 좌제, 지속- 또는 (바람직하게는) 즉시/즉각-방출형 제제, 플라스터(plaster) 등으로서 적절하게 경구로 또는 비경구로(예를 들어, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 용도를 위한 P-CAB는 바람직하게는 정제, 과립제, 캡슐제 등의 형태의 경구 약제학적 조성물로 투여된다.

본 발명의 약제학적 조성물 중 P-CAB의 함량은 전체 조성물에 대한 중량을 기준으로 약 0.01 내지 100%이다. 투여 표적, 투여 경로, 표적 질환 등에 따라 변하기는 하지만, P-CAB의 용량은 유효성분에 기초하여 바람직하게는 1일 0.5 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 1일 5 내지 500 ㎎, 보다 더욱 바람직하게는 1일 10 내지 200 ㎎, 예를 들어, 1일 20 내지 40 ㎎이며, 1일 1회, 또는 1일 2회 이상 나누어 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, P-CAB는 1일 1회 투여된다.

본 발명의 약제학적 조성물을 생성하기 위해 사용될 수 있는 약리학적으로 허용되는 담체에는 약제 물질로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 포함되며, 이는 고형 제제에 있어서 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제, 수용성 중합체, 염기성 무기염; 및 액상 제제에 있어서 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 진정제(soothing agent) 등이 포함된다. 필요에 따라, 다른 통상적인 약제학적 첨가제, 예를 들어, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제 및 향미제도 사용될 수 있다.

상기 "부형제"에는, 예를 들면 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 산화티탄 등이 포함된다. 상기 "활택제"에는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산 등이 포함된다. 이러한 "결합제"에는, 예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀룰란, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다. 상기 "붕해제"에는 (1) 크로스포비돈, (2) 소위 슈퍼-붕해제로 지칭되는 것, 예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨(에프엠씨-아사히 케미컬(FMC-Asahi chemical) 및 카멜로스 칼슘(고토큐 야쿠힌(Gotoku Yakuhin)) 등, (3) 카르복시메틸 전분 나트륨(예를 들어, 마츄타니 케미컬(Matsutani Chemical)의 제품), (4) 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, 신-에츄 케미컬(Shin-Etsu Chemical)의 제품), (5) 옥수수 전분 등이 있다. 상기 "크로스비돈"은 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 동종중합체(homopolymer)를 비롯한 화학명 1-에테닐-2-피롤리디논 동종중합체를 갖는 임의의 가교결합된 중합체일 수 있으며, 콜리돈(Colidon) CL(BASF에 의해 제조), 폴리플라스돈(Polyplasdon) XL(ISP에 의해 제조), 폴리플라스돈 XL-IO(ISP에 의해 제조), 폴리플라스돈 INF-10(ISP에 의해 제조) 등에 의해 예시된다. 상기 "수용성 중합체"에는 예를 들면 에탄올-가용성 수용성 중합체[예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로오스(이하, HPC로 지칭) 등, 폴리비닐피롤리돈 등], 에탄올-불용성 수용성 중합체[예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(이하, HPMC로도 지칭) 등, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 구아 고무 등] 등이 포함된다. 상기 "염기성 무기염"에는, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기염이 포함된다. 상기 "용매"에는, 예를 들면 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등이 포함된다. 상기 "가용화제"에는, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등이 포함된다. 상기 "현탁화제"에는, 예를 들면 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 등, 등이 포함된다. 상기 "등장화제"에는, 예를 들면, 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등이 포함된다. 상기 "완충제"에는, 예를 들면 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충 용액 등이 포함된다. 상기 "진정제"에는, 예를 들면 벤질 알코올 등이 포함된다. 상기 "보존제"에는, 예를 들면 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데하이드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다. 이러한 "항산화제"에는, 예를 들면 술파이트, 아스코르브산, [알파]-토코페롤 등이 포함된다. 상기 "착색제"에는, 예를 들면 식품 착색제, 예컨대 식품 착색제 황색(Food Color Yellow) 5번, 식품 착색제 적색 2번, 식품 착색제 청색 2번 등; 푸드 레이크(food lake) 착색제, 레드 옥시드(red oxide) 등이 포함된다. 상기 "감미제"에는, 예를 들면 사카린 나트륨, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아, 타우마틴 등이 포함된다. 상기 "산미제"에는, 예를 들면 시트르산(무수 시트르산), 타르타르산, 말산 등이 포함된다. 상기 "발포제"에는 예를 들면 중탄산나트륨 등이 포함된다. 상기 "향미제"는, 합성 물질 또는 천연 발생 물질일 수 있으며, 이에는 예를 들면 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 스트로베리 등이 포함된다.

본 발명에 따른 용도를 위한 P-CAB는 단일의 약제학적 조성물로서 또는 동시에 또는 순차적 방식으로 투여될 개별 제제로서 선택적으로 제조되는, 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 선택적으로 병용될 수 있다. 이러한 추가적 활성 물질은 예를 들어, GERD 및/또는 그의 동반질환, 예를 들어, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염의 치료 및/또는 증상 관리를 위하여 권고될 수 있다. 예에는 제산제 및 항생제가 포함된다. 또한, P-CAB는 아스피린 또는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)과 병용될 수 있으며, 상기 P-CAB를 사용하여 아스피린 또는 NSAID의 위산 관련 부작용을 예방 및/또는 감소시킬 수 있다. 다른 NSAID가 숙련자에게 널리 알려져 있을 것이지만, 적합한 NSAID의 예에는 아스피린, 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜(ibuprofen), 메페남산(mefenamic acid), 디클로페낙(diclofenac), 에토도락(etodorac), 피록시캄(piroxicam), 셀레콕시브(celecoxib), 플루비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 멜록시캄(meloxicam) 및 나프록센(naproxen)이 포함된다. 아스피린이 이러한 P-CAB와의 병용에서 사용되는 경우, 아스피린은 예를 들어, 그의 항혈소판 효과를 위하여 사용될 수 있다. 본원에 기재된 병용 조성물은 본 발명의 다른 양태를 형성한다.

본 발명에 따르면, P-CAB 및 NSAID가 병용되는 경우, P-CAB 및 NSAID를 함께 혼합하고 병용을 위하여 그 자체가 알려져 있는 방법에 따라 단일의 약제학적 조성물(예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제(소프트 캡슐제 포함), 액제, 주사제, 좌제, 지속-방출형 제제 등)로서 제조되거나, 또한 개별 약제학적 조성물로서 제조되고, 동시에 또는 순차적 또는 시차를 둔 방식으로 동일한 대상체에게 투여될 수 있다.

본 발명의 상세사항, 그의 목적 및 이점은 하기의 실시예에 의해 하기에 더욱 상세히 예시되어 있으며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

제형예

정제당 10 ㎎ 및 20 ㎎의 (푸마레이트로서)TAK-438을 포함하는 TAK-438 정제의 제조는 WO 2014/133059 A1호의 '제조예 1, 2, 3 및 4'에 기재되어 있다. 더욱 구체적으로, 이들 제조예는 거기서 '화합물 A'로 표기되는 TAK-438 푸마레이트(즉, 보노프라잔 푸마레이트)를 정제당 10 ㎎의 TAK-438(제조예 1 및 2, 단락 [0093] 내지 [0099]) 및 정제당 20 ㎎의 TAK-438(제조예 3 및 4, 단락 [0100] 내지 [0105])로 포함하는 정제를 설명한다. WO2014/133059 A1호의 내용, 특히, 상기 확인된 바와 같은 제조예 1 내지 4의 내용은 그들 전문이 본원에 참조로 포함된다.

표 1은 임상 연구를 위해 사용되는 예시적인 TAK-438 정제의 조성물을 보여준다. 활성 성분 TAK-438은 푸마레이트로서 제형화된다. TAK-438 정제 표지량(40 ㎎)은 유리 염기로서 표현된다.

[표 1]

제조 과정 및 과정 제어의 설명

제조 과정

1. 푸마르산과 하이드록시프로필 셀룰로오스를 정제수 중에 교반하여 용해시킴으로써 결합제 용액을 제조한다.

2. TAK-438, 만니톨 및 미결정질 셀룰로오스를 유동층 과립기에 채운다.

3. 채운 산제를 유동층 과립기에서 결합제 용액을 분무함으로써 과립화시킨다. 과립을 유동층 과립기에서 건조시킨다.

4. 건조된 과립을 스크리닝 밀을 통해 분쇄하거나, 대안적으로 적합한 스크린을 통하여 체질한다.

5. 분쇄된 과립을 확산 혼합기(diffusion mixer)에서 크로스카멜로오스 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 배합한다.

6. 배합된 과립을 정제 압축기를 사용함으로써 정제로 압축한다.

7. 정제를 팬 코팅(pan coating)에 의해 하이프로멜로오스 2910, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 이산화티탄, 산화 제2철, 황색 및 산화 제2철, 적색을 함유하는 수성 필름 코팅 용액으로 코팅한다.

8. 필름 코팅된 정제를 육안으로 또는 자동화 검사 장치에 의해 검사한다.

9. 검사된 필름 코팅된 정제를 적합한 용기 내로 포장한다.

참조예 - PPI-저항성 EE 환자에서의 임상 연구

이것은 LA 분류 A급 내지 D급의 PPI-저항성 EE를 앓는 환자에서 TAK-438(20 ㎎ 및 40 ㎎)의 산-저해 효과 및 효능의 용량-반응 관계를 평가하기 위한 제3상, 무작위배정, 이중-맹검, 병행군, 다기관 연구였다.

PPI-저항성 EE를 앓는 환자는 도입기의 시작 직전까지 적어도 8주 동안 정규 또는 더 높은 PPI 용량을 투여받은 후에 도입기에서의 검사에서 내시경으로 확인한 LA 분류 A급 내지 D급의 EE를 앓는 환자로서 정의되었다. 본 연구는 7 내지 14일 도입기 및 8주 치료기로 이루어져 있다. 도입기를 시작한 대상체는 PPI 란소프라졸 30 ㎎의 캡슐 1개를 적어도 7일 동안, 그러나 14일 이하 동안 조식 후 1일 1회 경구로 투여받았다. 대체로, 대상체는 적어도 5일 동안 도입기를 위한 연구 약제를 투여받은 후 도입기의 마지막 2일 전에 내시경 검사를 받았다. 도입기 동안 연구 약제의 산-저해 효과를 도입기의 마지막 전날부터 시작하여 24시간 동안 위식도 pH를 모니터링함으로써 평가하였다. 그 다음, 대상체를 TAK-438 20 ㎎ 또는 40 ㎎ 중 어느 하나를 투여받도록 1:1 비로 무작위배정 하고, 치료기를 시작하였다. 대상체는 도입기의 마지막 이후 날로부터 8주 동안 지정된 약제를 조식 후에 1일 1회 경구로 투여받았다.

대상체의 수:

계획: 20명의 대상체(각 처리군에서 10명의 대상체). 치료 기간에 등록: 19명의 대상체.

진단 및 선정을 위한 주요 기준:

본 연구를 위한 대상체 적격성은 대상체가 도입기의 시작 직전까지 적어도 8주 동안 EE 치료를 위한 정규 또는 더 높은 용량의 PPI를 투여받는 것을 필요로 하였다. 또한, 대상체는 정규 또는 더 높은 용량의 PPI가 유효하지 않은 EE를 앓고 있었고, 또는 더욱 구체적으로, 대상체는 도입기에서의 검사에서 내시경으로 확인한 LA 분류 A급 내지 D급의 EE를 앓고 있었다.

치료 기간:

도입기, 7 내지 14일. 치료기, 8주.

평가를 위한 기준:

효능: 일차 종점은 치료기 내의 정상 상태에서, 24시간에 걸친 위식도 pH 변화의 시간 과정이었다. 일차 척도는 위 및 식도 pH 4 유지 시간비(HTR)였다. 다른 척도는 위 및 식도 pH 1, 2, 3, 5, 6 및 7 HTR, 평균 위 Ph, 및 평균 식도 pH였다.

이차 종점은 TAK-438로의 8주 치료 후의 EE 치유율이었다.

GERD의 증상 양태는 시험되지 않았다.

결과의 요약:

EE의 각각의 LA 분류 등급을 갖는 환자의 수는 베이스라인에서 치료군 간에 유사하였다: A/B급, TAK-438 20 ㎎ 군에서 6명의 대상체 및 TAK-438 40 ㎎ 군에서 7명의 대상체; C/D급, 각 처리군에서 3명의 대상체.

치료기에서, 9명의 대상체를 TAK-438 20 ㎎ 군에 지정하고, 10명의 대상체를 TAK-438 40 ㎎ 군에 지정하였다. 무작위배정된 19명의 대상체 중에, 18명(94.7%)은 치료기 동안 8주 연구 약물 투여를 완료하였다. TAK-438 40 ㎎ 군에서 1명의 대상체는 치료기 동안 연구 약물을 조기에 중단하였다.

효능 결과:

2주의 TAK-438 투여 후에, 위 및 식도 pH 4 HTR의 증가는 TAK-438 20 ㎎ 군에서보다 TAK-438 40 ㎎ 군에서 더 컸지만, 치료군 간의 차이가 통계적으로 유의미하지 않았다.

평균 24시간 위 pH 4 HTR은 TAK-438 40 ㎎ 군에서 100.00%로, 그리고 TAK-438 20 ㎎ 군에서 96.46%로 증가하였으며; 베이스라인으로부터의 평균 변화의 95% CI의 하한은 두 치료군 모두에서 0 초과였고, 이는 위 pH 4 HTR의 증가가 통계적으로 유의미하였음을 나타낸다. 두 치료군 모두에서, 평균 위 pH 4 HTR은 통계적으로 유의미하게 주간 및 야간 둘 모두 동안 증가하였으며, 베이스라인으로부터의 변화는 주간 동안보다 야간 동안 더 컸다. 평균 24시간 식도 pH 4 HTR은 TAK-438 40 ㎎ 군에서 99.86%로, 그리고 TAK-438 20 ㎎ 군에서 98.41%로 증가하였지만, 베이스라인으로부터의 변화는 어느 하나의 치료군에서 통계적으로 유의미하지 않았다.

평균 24시간 위 pH 1 HTR은 베이스라인에서 그리고 TAK-438 투여 2주 후에 두 치료군 모두에서 100.00%였다. 평균 24시간 위 pH 2, 3, 5, 6 및 7 HTR은 두 치료군 모두에서 베이스라인으로부터 증가하였다. 평균 24시간 식도 pH 1, 2, 3, 6 및 7 HTR은 두 치료군 모두에서 거의 변하지 않고 유지되었지만, 평균 24시간 식도 pH 5 HTR은 약간 증가하였다.

두 치료군 모두에서, 평균 위 pH는 12시간 및 24시간 기간에 베이스라인으로부터 증가하였다. 또한, 평균 식도 pH도 증가하였지만, 평균 위 pH보다 더 적은 정도였다.

TAK-438로의 8주 치료 후 EE 치유율은 TAK-438 20 ㎎ 군에서 44.4%(9명의 대상체 중 4명)였고, TAK-438 40 ㎎ 군에서 55.6%(9명의 대상체 중 5명)였다.

결론:

TAK-438 20 ㎎ 또는 40 ㎎의 투여에 의해 주간 동안뿐만 아니라 야간 동안 PPI-내성 EE를 앓는 대상체에서 위산 분비가 억제되었다.

TAK-438은 LA 분류 A급 내지 D급의 PPI-저항성 EE를 앓는 대상체에서 유효하고, 안전하고, 널리 용인되는 것으로 보였다.

본 발명의 임상 예 - PPI 불완전 반응자에서의 임상 연구

연구는 적당한 PPI 치료의 과정에도 불구하고 속쓰림이 두드러진 GERD의 이력을 가지며, 이어서 PPI(에소메프라졸 40 ㎎ QD)로의 4주 치료 과정에 대하여 부분적 반응을 갖는 것으로 확인된 대상체에서 TAK-438(20 ㎎ QD 및 40 ㎎ QD)을 평가하기 위하여 수행된다.

대상체가 다음과 같다면 대상체는 연구에의 참여에 적격하다:

연구로의 참여 이전에 속쓰림 및 산 역류 둘 모두의 증상의 문서화된 이력을 가짐;

적당한 PPI 치료의 과정에도 불구하고 속쓰림이 두드러진 GERD의 이력을 가짐;

고용량의 에소메프라졸 40 ㎎ QD로의 4주 치료 후에 속쓰림(역류 존재 또는 부재)의 증상을 계속 가짐;

고용량의 에소메프라졸 40 ㎎ QD의 이전의 4주 과정과 비교하여, 2주 휴약 기간 후에 속쓰림(역류 존재 또는 부재)의 증상이 증가함.

연구에 참여하는 대상체는 NERD 및 경증(로스 앤젤레스 분류에 의해 정의되는 경우, LA A급) 미란성 식도염(EE)이다.

연구는 하기의 기간을 포함한다:

대상체가 그들의 처방된 PPI를 유지하는 초기 1주간의 일반 스크리닝 기간

에소메프라졸 40 ㎎ QD로의 4주간의 치료 기간

2주간의 위약 오프(off)-PPI 평가 휴약 기간

증상을 유지하는 대상체를 TAK-438(20 ㎎ QD 또는 40 ㎎ QD) 또는 에소메프라졸(40 ㎎ QD)로의 4주간의 치료 기간에 무작위배정 한다.

대상체를 증상 다이어리를 작성하는 방법에 대하여 훈련시켜, 연구 동안 그들의 주간 및 야간 증상을 정확하게 기록할 수 있도록 한다(문헌[RESQ-eD questionnaire in Vakil et al, Clinical and Translational Gastroenterology 3, e7, 2012]).

에소메프라졸이 GERD의 치료를 위한 현재의 골드 표준 PPI로 여겨지는 바, 에소메프라졸을 연구를 위하여 선택한다. 40 ㎎은 승인된 가장 높은 용량이며, 이러한 치료하기 어려운 모집단을 위하여 가장 적절한 용량일 것이다.

연구는 연구 참여 이전에 속쓰림 및 산 역류 둘 모두의 증상 및 그들의 PPI 치료에 충분히 반응하지 않는(승인된 최대 용량의 PPI로 치료 후 적어도 2개월의 속쓰림이 두드러진 고질적인 증상) 문서화된 이력을 가지며, 고용량의 에소메프라졸 40 ㎎ QD로의 치료에 대하여 부분적 반응(에소메프라졸 40 ㎎으로의 4주간의 도입기의 마지막 주의 2 내지 5일에 속쓰림을 갖는 것으로 정의됨)을 갖는 대상체를 포함한다. 그들의 속쓰림이 산-관련임을 추가로 확인하기 위하여, 대상체는 PPI 평가 기간의 마지막 주와 비교하여 2주간의 오프-PPI 평가 기간의 마지막 주에 속쓰림(역류 존재 또는 부재)의 증상의 적어도 2일의 증가(4 내지 7일의 증상)를 가져야 한다. PPI 치료 이후 휴약의 포함은 더 높은 사전-무작위배정 베이스라인 속쓰림 빈도가 초래하며, 이는 치료의 차이뿐 아니라 두 치료의 효과가 추정되게 한다.

연구는 P-CAB TAK-438이 전체 낮과 밤에 속쓰림 및/또는 역류 증상을 감소시킬 수 있으며, PPI 부분적 반응자에서 속쓰림이 없는 낮과 밤(24시간 기간)의 백분율을 증가시킬 수 있음을 보여준다. P-CAB는 치료 기간동안 하나 이상의 속쓰림의 지속적인 소산을 경험하는 PPI 부분적 반응자 환자의 비율을 잠재적으로 증가시킬 수 있으며, 상기 지속적인 소산은 주간 또는 야간 속쓰림이 없는 연속 7일 이상의 기간으로 분류된다. 이들 결과는 TAK-438을 포함하는 P-CAB가 양성자 펌프 저해제(PPI)에 대한 불충분한 반응을 갖는 환자에서 GERD 증상의 감소 및, 특히 A급의 비-미란성 역류 질환(NERD) 및 미란성 식도염(EE)의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소에서의 용도를 위하여 효율적임을 보여준다. P-CAB와 PPI 간의 임상적 차이를 교시하는 이전의 공개된 시험이 이러한 치료하기 어려운 환자 모집단에서 제한될 것임을 고려해볼 때, PPI 부분적 반응자에서 이들 효과를 달성하는 P-CAB의 능력은 예상되지 않는다.

Claims

양성자 펌프 저해제(PPI)에 대한 부분적 반응자인 환자에서의 위식도 역류 질환(GERD) 증상의 치료, 예방 및/또는 감소에서의 용도(use)를 위한 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(potassium-competitive acid blocker; P-CAB).
제1항에 있어서, 상기 용도는 로스 앤젤레스(LA) 분류에 의해 정의되는 A급의 비-미란성 역류 질환(NERD) 또는 미란성 식도염(EE)의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소를 위한 것인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용도가 NERD의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소를 위한 것인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용도가 LA 분류에 의해 정의되는 A급의 EE의 증상의 치료, 예방 및/또는 감소를 위한 것인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P-CAB는 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민(보노프라잔(vonoprazan)), 레바프라잔(revaprazan)(YH1855), YH4808, RQ-4 및 CS-526, 또는 그들의 염으로부터 선택되는 것인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P-CAB는 보노프라잔 또는 그의 염인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제6항에 있어서, 상기 P-CAB는 보노프라잔 푸마레이트인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여될 상기 P-CAB의 용량이 1일 0.5 ㎎ 내지 500 ㎎인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제8항에 있어서, 투여될 상기 P-CAB의 용량이 1일 20 ㎎ 내지 40 ㎎인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제9항에 있어서, 투여될 상기 P-CAB의 용량이 1일 20 ㎎ 또는 40 ㎎으로부터 선택되는 것인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PPI는 란소프라졸, 판토프라졸, 오메프라졸 및 라베프라졸, 또는 그들의 광학 활성 형태, 또는 그들의 염으로부터 선택되는 것인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제11항에 있어서, 상기 PPI는 덱슬란소프라졸(dexlansoprazole) 또는 에소메프라졸(esomeprazole) 또는 그들의 염인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제12항에 있어서, 상기 PPI는 에소메프라졸 또는 그의 염인, 상기 용도를 위한 P-CAB.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P-CAB는 1일 1회 투여에 의해 투여되는, 상기 용도를 위한 P-CAB.