CN107530335A

CN107530335A - 新型药学用途

Info

Publication number: CN107530335A
Application number: CN201680020346.5A
Authority: CN
Inventors: 理查德·詹金斯; 马克·希伯德
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-03-31
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2018-01-02
Also published as: PE20180195A1; KR20170132260A; CR20170404A; AU2016241069A1; SG11201706739WA; MX2017012414A; WO2016159386A1; ECSP17072984A; CA2981244A1; US20190070159A1; DOP2017000218A; US20180085361A1; PH12017501751A1; CO2017010019A2; EP3277279A1; TN2017000416A1; JP2018513140A; CL2017002325A1; IL254419A0; EA201792148A1

Abstract

本发明提供了钾竞争性酸阻滞剂(P‑CAB)用于治疗、预防和/或缓解对质子泵抑制剂(PPI)部分反应病人的胃食管返流病(GERD)症状。所述的P‑CAB可，例如，选自1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺(沃诺拉赞)、瑞伐拉赞(YH1855)、YH4808、RQ‑4和CS‑526，或其盐。

Description

新型药学用途

技术领域

本发明涉及钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的新型用途，尤其涉及其用于治疗、预防和/或缓解对质子泵抑制剂(PPI)存在反应不足(或部分反应)的患者的胃食管返流病症的用途，例如，用于治疗、预防和/或缓解非糜烂性反流病(NERD)和/或糜烂性食管炎(EE)的症状的用途。

背景技术

胃食管返流病(GERD)已被认定为门诊诊所最常见的胃肠道疾病。估算表明多达20％的成年人受其影响，在过去的20年里GERD总体上有所增加，且趋势表明预计将进一步增加。

GERD的典型症状是胃灼热和反酸，其伴随症状还可包含上腹部疼痛、睡眠紊乱、消化不良、吞咽困难、吞咽疼痛、恶心和呕吐。GERD主要的并发症可为反流性食管炎、食管狭窄、Barrett食管(肠化生和异型增生)以及食管腺癌。在罕见情况下，食管炎也可能导致临床上显著的出血和/或穿孔。

抑制胃酸分泌是治疗GERD、消化性溃疡和其他酸相关性疾病的基石。组胺H₂受体拮抗剂(H₂RAs)在上世纪70年代的发展代表了酸相关性疾病治疗的第一次重大进展。然而，H₂RAs作用时间相对较短，其对膳食刺激胃酸分泌的作用弱，多次给药后抗分泌作用消减。

质子泵抑制剂(PPI)的发展为患有糜烂性食管炎(EE)的病人提供了有效的治疗，研究发现在针对EE的治疗中PPIs要优于H₂RAs。PPIs已广泛用于临床上多种酸相关性疾病，包括GERD、非糜烂性食管炎(NERD)、消化性溃疡、非甾体类抗炎药(NSAID)引起的胃肠道损伤及上腹部出血。

PPIs，如奥美拉唑和兰索拉唑，与H⁺/K⁺ATPase的半胱氨酸残基形成共价键，不可逆地阻止酶活性，从而抑制胃酸分泌。虽然质子泵抑制剂的功效已确定，但其在酸稳定性和延缓起效方面的功效可进一步提高，一些研究人员已经试图开发新类型的药物制剂以用于治疗GERD。这些制剂包括短暂性下食管括约肌松弛减轻试剂、血清素作用剂/胃肠促动力药、粘膜保护剂、组胺H₃激动剂和抗胃泌素制剂。

此外，酸抑制剂的一个重要新类，钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)已被开发为以K⁺拮抗剂抑制方式可逆地抑制质子泵(H⁺/K⁺ATPase)活性。已有研究的P-CAB类化合物包括soraprazan(BY359)、盐酸瑞伐拉赞(YH1885)、AZD0865、YH4808、SCH28080、CS-526和沃诺拉赞(TAK-438)。这些药物以K⁺竞争性方式在或靠近钾结合位点以离子键与质子泵结合，从而通过一直接的、可逆的机制阻断胃酸分泌。P-CABs的pKa值高于PPIs，并且在低pH条件下稳定。这些特性使得P-CABs高度集中在H⁺/K⁺-ATP酶腔表面胃壁细胞的强酸性部位，且其发挥作用的变化较小。由于P-CAB高度浓缩于壁细胞小管内，及腔内作用部位，其起效时间快速(给药1天内)。据报道，在各类动物研究中，P-CAB产生相当于或优于PPI的胃酸分泌抑制作用(Vakil,Aliment.Pharmacol.Ther.,19,1041,2004)。

沃诺拉赞(TAK-438)是一个新颖的口服活性小分子P-CAB，在单剂量和多次重复给药的研究中都显示出，其在第一剂量后起效迅速，给药24小时内pH维持时间的效应最强(Nishida et al.,Bioorg.&Med.Chem.20,3925,2012)。一项研究结果表明，TAK-438在抑制大鼠胃酸分泌中展现出较PPI，兰索拉唑(Hori et al.J.Pharm.Exp.Therapeutics,335,231,2010)，更为有效和持久的抑制作用。然而，报道数据对于人类的临床效果是难以预测的，事实上它甚至表明即使是在大鼠体内基于体外抑制胃酸分泌效果数据，TAK-438和PPI体内差异也难以预测。此外，糜烂性食管炎(EE)患者的临床资料表明，TAK-438对于治疗EE和维持EE愈合是有效的(Iwakiri et al.,Gastroenterol.,vol.146(5)(Suppl.1):S-741,2014；Umegaki et al.,Gastroenterol,vol.146(5)(Suppl.1):S-738,2014)。然而，所呈现的数据并没有提供PPI响应不同水平的患者间的区别。

另一P-CAB，AZD0865已被证明是一种抑酸剂，其起效快，作用时间长。AZD0865治疗具有非糜烂性反流病(NERD)患者的疗效和安全性在一项研究中进行了调查，其中包括具有胃灼热症状至少6个月的患者并且无糜烂现象。患者被随机分配接受4周的AZD0865或埃索美拉唑治疗。在整个治疗期间，患者每天使用电子日记进行两次报告其胃灼热和其他NERD症状的发生和程度。研究结果表明，虽然该P-CAB，AZD0865，展现了快速抑制产酸和延长的、剂量依赖的效应持续时间，但对NERD患者的症状治疗上其并未给出超过埃索美拉唑的临床疗效(Dent et al.,American Journal of Gastroenterology 103,20-26,2008)。

也有研究表明，在通过PPI或高剂量的P-CAB已经实现的程度之上提高酸抑制程度，并不转化为食管炎患者的临床疗效的提高(Kahrilas et al.,ClinicalGastroenterology&Hepatology,5,1385-1391,2007)。

最近一项关于管理对于PPI疗法反应不完全的患者的综述讨论和提出了一些可供选择的用于治疗这类患者的GERD症状的方法(Kahrilas et al,Best Practice&ResearchClin.Gastroenterology,vol.27,401-414,2013)。然而，这综述的结论是，新型化合物如P-CABs的开发，通过新的机制来减少胃酸的分泌，不太可能在PPIs类实现的程度之上改善症状的控制，因为P-CAB能够几乎完全并立即抑制酸，却未被证明在患有糜烂性或非糜烂性反流病的患者的症状控制方面优于PPI。

至今研究未能显示关于P-CABs抑制胃酸的良好药效性质的理论优势如研究表明转化为治疗GERD患者的改善的疗效表示出P-CABs在治疗效果上是相似的，且就GERD症状控制程度而言，并没有提供比PPIs更高效果。

现有技术表明，抑制胃酸分泌存在高原效应，在症状控制和增强抑制胃酸分泌方面，无论是增加PPI剂量，还是使用更强的酸分泌抑制剂如P-CABs，都预计不会更为有效。因此，现有技术教导了需要探索控制胃食管返流病症状的替代策略，即除了进一步增加胃酸分泌抑制。例如，有人建议增加胃酸阻塞反应的持续时间，例如使用控释PPI制剂，可能是一个适当的策略(Scarpignato,Neurogastroenterol.Motil.,vol.24,697-704,2012)。

近年来，有越来越多的报告表明，约30％的GERD患者使用PPI治疗，对标准剂量和PPI疗程部分或完全不反应。对于这些患者，通常建议作为第一步，是增加PPI(通常是加倍)的剂量和疗程。或者，病人可以转换到另一PPI。在这方面，也发现使用高剂量质子泵抑制剂的患者，特别是在较长的时期，可能会增加骨质疏松相关骨折的风险(T.Ito andR.T.Jensen,Curr Gastroenterol Rep.,vol.12(6),448–457,2010；and(esomeprazole magnesium)US FDA Prescribing Information,Ref.ID 3675799)。

对PPI治疗失败的GERD患者的诊断评估可包括上内窥镜检查、pH检测和pH监测的食管阻抗。通常，治疗医师会将PPI用量增倍或改用另一PPI，但这种治疗策略的失败可能会导致暂时性的下食管括约肌减压剂或疼痛调节剂的增加。或者，抗返流手术可能适合于患者群体中的部分。

PPIs治疗GERD患者症状的失败也会对病人产生许多额外的有害影响，其中一些是非胃肠道方面的影响。这些影响包括夜间觉醒、失眠、与由GERD引起的睡眠障碍有关的疲劳、与睡眠障碍有关的白天嗜睡、与睡眠障碍有关的事故、就医率和住院率提高、身心机能下降、包括注意力问题、焦虑、其他GERD治疗药物的增加使用、幸福感和生活质量总体下降。

欧洲药品管理局(EMA)已经承认对PPI的部分反应是一个医学问题。《关于治疗胃食管返流病的药物评价指南》的2011年修订版本包括了如何评估PPI部分反应者(对PPI反应不足的患者)的建议。

PPI部分反应者是由初次诊断时同时存在胃灼热和反酸来定义的。部分反应也应基于病史，其表明PPI治疗的适当过程减少典型症状。PPI治疗停止后，PPI部分反应患者的GERD症状会恶化。例如，尽管用PPI治疗的标准疗程适当治疗，一类PPI部分反应患者在诊断时有八周或更长时间的持续性胃灼热和/或胃酸反流(如一周两天或两天以上)的病史。又例如，一类PPI部分反应患者将在四周的PPI治疗期的最后一周中的两到五天有胃灼热史和一天或一天以上有反酸史(使用，例如，埃索美拉唑40mg，每日一次)，以及在随后的两周安慰剂给药周期的最后一周(即没有PPI给药)增加两天或两天以上胃灼热症状(即共有四到七天症状)和至少一天反酸症状。

GERD的典型症状被认为是胃灼热和反酸。GERD是一种症状驱动的疾病，通常根据GERD症状的存在、频率和严重程度来评估。

尽管过去20年来药物治疗取得了长足的进步，但接受药物治疗的GERD患者仍有大量重要的需要来更有效地控制他们的症状。鉴于这种未满足的医疗需求的重要性，迫切需要开发一种对减轻对PPI反应不足的难治疗人群的GERD症状有效的治疗方法。

发明内容

发明总结

本发明的第一方面，提供了钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)在治疗、预防和/或缓解对质子泵抑制剂(PPI)反应不足的病人(即PPI部分反应患者)的GERD症状中的用途。

本发明的第二方面，提供了P-CAB在治疗、预防和/或缓解非糜烂性反流病(NERD)或由洛杉矶(LA)医学分级定义为A级的糜烂性食管炎(EE)的症状中的用途。

本发明的第三方面，提供了包含用于本发明第一或第二方面的P-CAB的药物组合物。

在第四方面，本发明提供了治疗、预防和/或缓解所需患者的GERD症状的方法，其中所述的患者对质子泵抑制剂(PPI)反应不足(即PPI部分反应患者)，所述的方法包括给患者施用预防或治疗有效量的钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)。

本发明还提供了钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)用于制备治疗、预防和/或缓解对质子泵抑制剂(PPI)反应不足的病人(即PPI部分反应患者)的GERD症状的药物中的用途。

本发明还提供了P-CAB在制备治疗、预防和/或缓解非糜烂性反流病(NERD)或由洛杉矶(LA)医学分级定义为A级的糜烂性食管炎(EE)的症状的药物中的用途。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于治疗、预防和/或缓解非糜烂性反流病(NERD)的症状。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于治疗、预防和/或缓解由洛杉矶(LA)医学分级定义为A级的糜烂性食管炎(EE)的症状。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于持续减少对PPI反应不足的患者的GERD症状。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于减少与GERD有关的夜间觉醒和失眠。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于减少与由GERD引起的睡眠障碍有关的疲劳。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于减少与由GERD引起的睡眠障碍有关的白天嗜睡。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于减少与由GERD引起的睡眠障碍有关的病人的事故。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于减少与GERD有关的病人就医和住院。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于提高GERD病人的身心机能，包括注意力问题。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于减少与GERD有关的焦虑。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于减少病人使用治疗GERD的其他药物。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于提高GERD病人的幸福感和生活质量。

较佳地，所述的用于本发明上述方面用途的P-CAB是用于减少GERD病人的炎症。

为避免疑义，应注意此处定义的所有特定和/或优选实施例都适用于上述定义的“用途”和“方法”方面。此外，本发明中提到的所述用途和方法的各种附加的应用/实施例(从减少夜间觉醒和失眠到提高幸福感和生活质量，以及减少炎症)也可以被认为是本发明的优势。

本发明的第四方面的一个具体实施方式中，所述的治疗、预防和/或缓解所需患者GERD症状的方法包括下述步骤：

a)鉴别一有GERD症状的病人，其中该病人已经、正在或即将被给药PPI。

在此具体实施方式中，所述的方法可进一步包括下述步骤：

b)优先从治疗GERD症状(例如P-CABs)的方法组中选择一个或多个特定的P-CABs(优选沃诺拉赞)给药病人。

此外，这一具体实施方式还可进一步包括下述步骤：

c)将治疗有效量的选定的P-CAB(s)(优选沃诺拉赞)给药病人以治疗、预防和/或减少GERD症状。

较佳地，本发明所述用途中的P-CAB选自1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃诺拉赞，TAK-438)、瑞伐拉赞(YH1855)、YH4808(Yuhan公司)、RQ-4(也称为RQ-00000004；RaQualia制药集团)、RQ-774(也称为RQ-00000774；RaQualia制药集团)和CS-526(三共株式会社)，以及其盐(特别是药学上可接受的盐)。更佳地，所述的P-CAB为沃诺拉赞或其药学上可接受的盐。特别优选的P-CAB为沃诺拉赞富马酸盐。

适用于本发明所述用途的P-CABs也在如EP-A-1784404中进行了公开，其包括：

1-苄基-7-[N-(4-氟苄基)-N-甲基]胺基-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-(3-氟苄基)-7-(4-氟苄基氨基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

7-(4-氟苄基氨基)-l-异丁基-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-异丁基-2,3-二甲基-7-(2-甲基苄基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

7-(4-氯苄基氨基)-l-(4-氟苄基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

7-(4-氯苄基氨基)-2,3-二甲基-l-丙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

2,3-二甲基-7-(萘-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-苄基-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-1,2,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-丙基-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-(4-甲基苄基)-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-(3-氟苄基)-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-(4-甲氧基苄基)-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-烯丙基-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-(4-叔丁基苄基)-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

1-(2-乙烯基氧乙基)-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；

2-(1-烯丙基-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；

2-[1-(3-氟苄基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐；和

2-(1-烯丙基-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，和其适用的替代盐。

特别的，1-苄基-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐；和1-(3-氟苄基)-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐(和其适用的替代盐)可能被提到。

此外，适用于本发明所述用途的P-CABs也在如US 8648080中进行了公开，其包括：

(S)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；

(S)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；

(S)-(-)-4-[(5-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；

(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-8-苯基-1,6,7,8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酰胺；

(+8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酰胺；

8-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酰胺；

8-(4-氟苯基)-1-(异噁唑-3-基甲基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酰胺；

8-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,2-二甲基-1,6,7,8-四氢色烯并[8,7-d]咪唑-5-甲酰胺；

(8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,6,7,8-四氢色烯并[8,7-d]咪唑-5-基)(吗啉代)甲酮；

1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺；

1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺；

N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺；

1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺；

N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺，或；

8-[{2,6-二甲基苄基}氨基]-N-[2-羟基乙基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；

(8R,9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二甲基-9-苯基-7,8,9,10-四氢咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶-8-醇；

5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶；

(S)-(-)-N,N,2,3-四甲基-8-O-甲苯基-3,6,7,8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酰胺；和

7-(4-氟苄氧基)-2,3-二甲基-1-{[(1S,2S)-2-甲基环丙基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪，

及其适用盐。

特别地，(S)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-8-苯基-1,6,7,8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酰胺；和8-[{2,6-二甲基苄基}氨基]-N-[2-羟基乙基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(及其适用盐)可能被提到。

较佳地，用于本发明所述用途的P-CAB的给药剂量为每天0.5mg-500mg的P-CAB。较佳地，所述剂量为10mg-200mg/天，更佳地为20mg-40mg/天。特别优选的P-CAB剂量为20mg/天。另一特别优选的P-CAB剂量为40mg/天。另一优选P-CAB剂量为10mg/天(如TAK-438)。在优选实施例中，所述P-CAB每天给药一次(即每日一次给药)。

同时，所述P-CAB优选用于常规释放型组合物。也就是说，该组合物具有快速释放/非延时/非持续/非控制释放型。

发明具体说明

本发明令人惊讶地发现，钾竞争性酸阻滞剂(P-CABs)可有效治疗、预防和/或缓解非糜烂性反流病(NERD)和/或由洛杉矶(LA)医学分级定义为A级的糜烂性食管炎(EE)的症状。

本发明令人惊讶地同时发现，钾竞争性酸阻滞剂(P-CABs)可有效治疗、预防和/或缓解对质子泵抑制剂(PPI)反应不足(部分)的患者中难治疗人群的GERD症状。若现有技术教导，P-CABs所具备的额外酸分泌抑制能力并不必然转化为加强的症状控制，那么其在这一患者人群中与使用PPIs相比在疗效方面如此明显的差异是惊人的。

PPI无反应患者(PPI难治性患者、PPI耐药患者、PPI治疗失败患者)，即对PPIs完全没有反应的患者，的定义与对PPI反应不足的患者的定义不同。对PPI反应不足的患者也被称为部分反应患者，因为他们对PPIs有部分但不完全的反应且当停止服用PPI后他们的症状会恶化。

质子泵抑制剂(PPIs)是指能与H+/K⁺ATPase的半胱氨酸残基形成共价键，且不可逆地抑制酶活性的化合物。PPIs的实例为兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑或其光学活性形式，如右兰索拉唑或埃索美拉唑，或其盐。

钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)被定义为能以K⁺拮抗剂抑制方式可逆地抑制H⁺/K⁺ATPase活性的化合物。P-CABs以K⁺竞争性方式在或靠近钾结合位点以离子键与H⁺/K⁺ATPase酶结合，从而通过直接的、可逆的机制阻断胃酸分泌。

用于本发明所述用途的P-CAB化合物的实例包括瑞伐拉赞(YH1885)、YH4808、沃诺拉赞(TAK-438)、RQ-4和CS-526及其药学上可接受的盐。

用于本发明所述用途的特别优选的P-CAB是沃诺拉赞(TAK-438)，或其药学上可接受的盐。特别优选的化合物是沃诺拉赞富马酸盐(见式I)。

式I.沃诺拉赞富马酸盐的结构

较佳地，用于本发明所述用途的所述的沃诺拉赞或其药学上可接受的盐，特别是富马酸盐的给药剂量为0.5mg-120mg/天，优选10mg-50mg/天，更优选20mg-40mg/天。特别优选的剂量是40mg/天。另一特别优选的剂量是20mg/天。当本文中沃诺拉赞(TAK-438)的剂量明确时，其是指沃诺拉赞游离碱的量。因此，当要使用沃诺拉赞盐时，本领域技术人员知晓所述盐的总剂量会更高。

一具体实施例中采用TAK-438(沃诺拉赞)的非缓释片，其含有40mg(相对于游离碱)TAK-438富马酸盐每片。

本文使用的EE的定义是基于“洛杉矶医学分类”。食管炎的洛杉矶(LA)医学分类是描述反流性食管炎的内镜表现及对其严重性分级使用最广泛的系统，采用以下分类：(Dent,Best Practice&Research Clinical Gastroenterology,Vol.22,No.4,pp.585-599,2008)

A级-一个(或多个)粘膜破损，长径小于5mm，但没有在两个粘膜皱襞的顶部之间延伸。

B级-一个(或多个)粘膜破损，长径大于5mm，但没有在两个粘膜皱襞的顶部之间延伸。

C级-一个(或多个)粘膜破损且在两个或两个以上的粘膜皱襞顶部之间连续，但小于75％的食管周径。

D级-一个(或多个)粘膜破损，且至少达到75％的食管周径。

部分反应患者的实际PPI并不以任何方式受到限制，但所述PPI通常选自兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑或其光学活性形式，如右兰索拉唑或埃索美拉唑、或其盐。所述PPI优选埃索美拉唑或其盐。

在本发明所述用途和方法的实施例中，对PPI部分反应患者来说，P-CAB给药可带来无胃灼热天数的增加，较之PPI给药至少提高1％。在另一实施例中，无胃灼热天数的提高至少为2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。

在本发明所述用途和方法的另一实施例中，对于PPI部分反应患者来说，P-CAB给药可改善胃灼热症状，较PPI给药至少提高了1％。在另一实施例中，胃灼热症状的改善至少为2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％。

在本发明所述用途和方法的另一实施例中，对PPI部分反应患者来说，P-CAB给药可改善反流症状，较PPI给药至少提高了1％。在另一实施例中，反流症状的改善至少为2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％。

根据本发明第三方面所述的药物组合物可以是一溶液或悬浮液，但优选为一固体口服制剂。依照本发明所述固体口服制剂优选包括片剂、胶囊剂及其他，如有需要，可选地进行包衣。片剂可以采用包括直接压片、湿法制粒和干法制粒的常规技术制备。胶囊一般是从明胶材料形成的，并包括常规制备的颗粒赋形剂。

根据本发明第三方面所述的药物组合物通常包括一个或多个常规的药学上可接受的辅料，其选自一填充剂、一粘合剂、一崩解剂、一润滑剂和可选地还包括选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂中至少一种赋形剂。WO 2010/013823中公开了一批含有沃诺拉赞(TAK-438)，作为P-CAB的例子，的合适的组合物。

用于本发明所述用途的P-CAB可适当口服或胃肠外给药(如局部、直肠、静脉注射等)，由于其是或作为一个含有药学上可接受的载体并按照已知的混合方式得到的药物组合物，如片剂(包括糖衣片和薄膜衣片)、粉末、颗粒剂、胶囊剂(含软胶囊)、口腔崩解片、口腔崩解膜、液体、注射液、栓剂、延时或(优选)直接/即时释放制剂、膏药等。特别地，用于本发明所述用途的P-CAB优选以片剂、颗粒剂、胶囊等形式的口服药物组合物方式给药。

本发明所述药物组合物中P-CAB含量约占所述组合物总重量的0.01-100％。虽根据给药对象、给药途径、对象疾病等进行调整，但P-CAB的给药剂量优选为0.5-500mg/天，更优选5-500mg/天，进一步优选10-200mg/天，如20-40mg/天，基于活性成分，并可每天给药一次或分两份或多份分次给药。在优选实施例中，所述P-CAB每日给药一次。

可用于生产本发明药物组合物的药学上可接受的载体，包括各种常用作药学原料的有机或无机载体物质，包括赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性聚合物和用作固体制剂的碱性无机盐；以及溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和用作液体制剂的舒缓剂等。必要时还可使用其他普通药学添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、起泡剂和调味剂。

所述“赋形剂”包括，例如，乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质硅酸酐、二氧化钛等。所述“润滑剂”包括，例如，硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。所述“粘合剂”包括，例如，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯粉、明胶、普鲁兰、低取代羟丙基纤维素等。所述“崩解剂”包括(1)交联聚维酮、(2)被称为超级崩解剂的如交联羧甲基纤维素钠(FMC朝日化学)和羧甲基纤维素钙(Gotoku Yakuhin)等、(3)羧甲基淀粉钠(例如Matsutani Chemical的产品)、(4)低取代的羟丙基纤维素(例如信越化学工业株式会社)、(5)玉米淀粉等等。所述“交联聚维酮”可以是具有化学名称为l-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的任何交联聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和l-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，例如Colidon CL(巴斯夫生产)、PolyplasdonXL(ISP生产)、Polyplasdon XL-IO(ISP生产)、Polyplasdon INF-10(ISP生产)等等。所述“水溶性聚合物”包括，例如，醇溶性水溶性聚合物[例如，如羟丙基纤维素(以下简称HPC)的纤维素衍生物等、聚乙烯吡咯烷酮等]、乙醇不溶但水溶性聚合物[例如，如羟丙甲基纤维素(以下简称HPMC)的纤维素衍生物等、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、瓜尔豆胶等]等。所述“碱性无机盐”包括，例如钠、钾、镁和/或钙的碱性无机盐。所述“溶剂”包括，例如，注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。所述“溶解助剂”包括，例如，聚乙烯乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。所述“悬浮剂”包括，例如，表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等。所述“等渗剂”包括，例如，葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。所述“缓冲剂”包括，例如，磷酸盐缓冲溶液，乙酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液等等。所述“舒缓剂”包括，例如，苯甲醇等。所述“防腐剂”包括，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。所述“抗氧化剂”包括，例如，亚硫酸盐、抗坏血酸、[α]-生育酚等。所述“着色剂”包括，例如，食用色素如食用黄色素5号、食用红色素2号、食用蓝色素2号等；食用湖蓝色素、西红粉等。所述“甜味剂”包括，例如，糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜叶菊、索马甜等。所述“酸味剂”包括，例如，柠檬酸(柠檬酸酐)、酒石酸、苹果酸等。所述“起泡剂”包括，例如碳酸氢钠等。所述“调味剂”可以是合成物质或天然存在物质，包括，例如，柠檬，酸橙，柑橘、薄荷、草莓等。

用于本发明所述用途的P-CAB可选地与一个或多个其他药理活性物质联合使用，可选地制备为单一药物组合物或为不同单独制剂同时或依次给药。所述其他活性物质可以，例如，用于GERD和/或其并发症的治疗和/或控制症状，如幽门螺杆菌(H.pylori)感染。其实例包括抗酸剂和抗生素。P-CAB也可与阿司匹林或非甾体类抗炎药(NSAID)联合用药，其中所述P-CAB可被用于预防和/或缓解阿司匹林或非甾体类抗炎药的胃酸相关的副作用。尽管其他NSAIDs已为本领域技术人员所熟知，合适的非甾体抗炎药的实例包括阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、甲芬那酸、双氯芬酸、依托度酸、吡罗昔康、塞来昔布、氟比洛芬、酮洛芬、美洛昔康、萘普生。当阿司匹林与P-CAB联合用药时，阿司匹林可能，例如，被用于其抗血小板作用。本文所述的联合用药组合物将构成本发明的另一个方面。

如本发明所述，当P-CAB和NSAID联合用药时，所述P-CAB与NSAID可混合在一起，按照联合用药已知的方法制备为单一的药物组合物(如片剂、粉末、颗粒剂、胶囊剂(含软胶囊)、液体、注射剂、栓剂、缓释制剂等)，或者也可作为单独的药物组合物，同时或以顺序或交错方式向同一患者给药。

下述实施例更详细地阐述了本发明的细节、其目的和优势，其不应被解释为对本发明任何形式的限制。

具体实施方式

制剂实施例

WO 2014/133059 A1的制备实施例1、2、3和4’描述了每片含10mg-20mg TAK-438(以富马酸盐形式)的TAK-438片剂的制备。更具体地，这些制备实施描述了含TAK-438富马酸盐(即沃诺拉赞富马酸盐)，在其中标记为“化合物A”，每片10mg TAK-438的片剂(制备实施例1和2，[0093]-[0099]段)，以及每片20mg TAK-438的片剂(制备实施例3和4，[0100]-[0105]段)。在此通过引用纳入WO 2014/133059 A1全文，特别是如上文所述的制备实施例1-4的内容。

表1显示了临床使用的TAK-438片剂组合物实例。活性成分TAK-438被制成富马酸盐。所述TAK-438片剂标签量(40mg)表达为游离碱。

表1：TAK-438片剂的组成(40mg)

*TAK-438富马酸盐变化至TAK-438的分子量换算系数为461.46/345.39＝1.336

**工艺中除去

***这些成分是OPADRY红03F45081和OPADRY黄03F42240(预包衣材料)组分

制造工艺和工艺控制的描述

制备工艺

1.搅拌下在纯水中溶解富马酸和羟丙基纤维素，制备粘合剂溶液。

2.将TAK-438、甘露醇和微晶纤维素在流化床造粒机中充电。

3.通过在流化床造粒机中喷洒粘合剂溶液，将荷电粉末造粒。所述的颗粒在流化床造粒机中干燥。

4.干燥后的颗粒通过筛选机研磨，或者通过合适的筛子筛分。

5.磨碎的颗粒与交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在扩散混合机中混合。

6.用压片机将混合颗粒压缩成片剂。

7.片剂使用包衣锅以含有羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇8000、二氧化钛、氧化铁黄和氧化铁红的薄膜包衣水溶液进行包衣。

8.薄膜包衣片通过目测或自动检测机检查。

9.将经过检验的薄膜包衣片剂装入适当的容器中。

参考实施例-PPI耐药的EE患者的临床研究

这是一项3期、随机、双盲、平行组、多中心的研究，用来评估LA医学分类等级A级至D级的PPI耐药的EE患者中TAK-438(20mg和40mg)的酸抑制作用和疗效的剂量-反应关系。

PPI耐药的EE患者被定义为一个在接受常规或更高剂量的PPI治疗至少8周后直至立即开始处理以前，在处理期间通过内镜检查确认的患有LA医学分级A级至D级的EE患者。这项研究由7-14天的处理期和8周的治疗期组成。进入处理期的受试者口服1粒PPI兰索拉唑30mg胶囊，每日早餐后一次，至少7天但不超过14天。一般来说，受试者在接受至少5天处理期的研究药物后，会在处理期结束前2天接受内窥镜检查。通过对胃食管pH值24小时监测，在处理期结束前的那天开始，评估所研究药物在处理期间的酸抑制作用。受试者随后被随机按照1:1的比例接受TAK-438 20mg或40mg治疗，进入治疗期。受试者在处理期结束后的那天开始接受为期8周的指定药物治疗，每天早餐后口服一次药。

受试者数量:

计划：20人(各治疗组10人)。进入治疗期：19人

入选受试者的诊断及主要标准:

本研究合格受试者要求受试者至少接受8周的常规或更高剂量的PPI治疗EE，直至立即开始处理期前。此外，患有EE的受试者在接受常规或更高剂量的PPI治疗没有效果，或者更具体地说，在处理期的内镜检查证实，受试者患有LA医学分级A级-D级的EE。

治疗时间：

处理期7-14天。疗程8周。

评价标准：

疗效：主要终点是治疗期间胃食管pH值变化超过24小时在稳定状态下。主要测量值是胃和食管在pH值为4时的保持时间比率(HTRs)。其他测量值是胃和食管在pH值为1、2、3、5、6和7的HTRs、平均胃pH值、和平均食管pH值。

次要终点是TAK-438治疗8周后的EE愈合率。

GERD症状方面没有检查。

结果摘要：

各LA医学分类等级的EE受试者的数量治疗组间的基线是可比的：A/B级，6人在TAK-438 20mg组，7人在TAK-438 40mg组；C/D级，各治疗组3人。

在治疗期间，9位受试者被分配到TAK-438 20mg组，10位受试者被分配到TAK-43840mg组。随机分配的19位受试者中，18位(94.7％)完成了为期8周的研究药物给药治疗期。在TAK-438 40mg组中1位受试者提前中止了研究药物的治疗期。

疗效结果：

TAK-438给药2周后，尽管治疗组间的差异无统计学意义，但在TAK-438 40mg组较之TAK-438 20mg组中，胃和食管在pH为4时的HTRs增加更为明显。

TAK-438 40mg组中平均24小时胃在pH为4时的HTR增加到100％，TAK-438 20mg组中则增加到96.46％；两个治疗组从基线起平均变化的95％可信区间的下限均大于0，表明胃在pH为4时的HTR增加是有统计学意义的。在两个治疗组中，平均胃在pH为4时的HTRs在白天和夜间均有增幅且具有统计学意义，从基线起的变化在夜间比白天更大。TAK-438 40mg组中平均24小时食管在pH为4时的HTR增加到99.86％，TAK-43820mg组则增加到98.41％，但两组中从基线起的变化无统计学意义。

两个治疗组中，基线和2周TAK-438给药后的平均24小时胃在pH为1时的HTR均为100％。两个治疗组中，平均24小时胃在pH为2、3、5、6和7时的HTRs从基线起均有所增加。两个治疗组中，平均24小时食管在pH为1、2、3、6和7的HTRs几乎保持不变，而平均24小时食管在pH为5的HTR略有增加。

在两个治疗组中，平均胃pH值在12小时和24小时内都从基线升高。食管平均pH值也有所增加，虽然较平均胃pH值程度小。

TAK-438 20mg组中，接受8周TAK-438治疗后的EE愈合率为44.4％(9位受试者中的4位)，TAK-438 40mg组中则为55.6％(9位受试者中的5位)。

结论：

给药TAK-438 20mg或40mg在夜间以及白天均抑制了PPI耐药的EE患者的胃酸分泌。

TAK-438有效、安全、且针对LA医学分类等级为A级-D级的PPI耐药的EE受试者耐受性好。

本发明临床实施例-PPI部分反应患者的临床研究

该项研究用于评价TAK-438(20mg/天和40mg/天)对尽管经过一个充分的PPI疗程的治疗仍具有以胃灼热为主的GERD病史的患者以及经确认对为期4周的PPI疗程(埃索美拉唑40mg/天)部分反应患者的药效。

有资格参与该项研究的受试者：

·在参与研究之前有胃灼热和胃酸反流症状的病史；

·尽管经过充分的PPI疗程治疗，但仍具有胃灼热为主的GERD病史；

·为期4周的高剂量埃索美拉唑40mg/天治疗后继续存在胃灼热症状(伴随或不伴随返流)；

·与前4周的大剂量埃索美拉唑40mg/天疗程相比，2周的洗脱期后存在加剧的胃灼热症状(伴随或不伴随返流)。

参与该项研究的受试者是NERD患者以及轻度(洛杉矶医学分类定义的LA A级)糜烂性食管炎(EE)患者。

这项研究包括以下几个阶段：

·最初一周的普查期，期间受试者仍使用其处方PPI

·4周给药埃索美拉唑40mg/天的治疗期

·2周脱离PPI治疗的安慰剂洗脱期

·仍具有症状的受试者随机接受TAK-438(20mg/天或40mg/天)或埃索美拉唑(40mg/天)治疗4周

受试者接受了如何完成症状日记的训练，以便在研究过程中准确记录白天和夜间症状。(RESQ-eD questionnaire in Vakil et al.,Clinical and TranslationalGastroenterology 3,e7,2012)。

埃索美拉唑之所以被选来进行研究，是因为它被认为是目前用于治疗GERD的黄金标准PPI。40mg是最高批准剂量，并可能成为这类难治疗人群最合适的剂量。

该研究涉及的受试者在参与该项研究前具有胃灼热和反酸症状病史，以及对PPI治疗反应不充分(在最大允许剂量的PPI治疗后至少2个月胃灼热症状占主导地位)的病史，该研究涉及的受试者还对高剂量的埃索美拉唑40mg/天的治疗反应不充分(定义为在为期4周的埃索美拉唑40mg处理期的最后一周存在2-5天胃灼热症状)。为了进一步证实这些受试者的胃灼热与酸相关，与PPI考核期的最后一周相比，受试者在为期2周的脱离PPI考核期(4-7天的症状天数)的最后1周还必须增加至少2天的胃灼热症状天数(伴随或不伴随返流)。包括PPI治疗后的洗脱期导致了更高的预随机化基线胃灼烧频率，使得两种治疗方法的功效以及治疗方法差异被预估。

研究表明，P-CAB TAK-438在整个白天和夜间均可缓解PPI部分反应患者的胃灼热和/或反流症状，并能增加无胃灼热症状的昼夜时间(在24小时周期内)。P-CAB可潜在地增加治疗期间经历一个或多个持续解决胃灼热的PPI部分反应患者比例，其中持续解决被归类为连续七天或更长时间无白天或夜间的胃灼热。这些结果表明P-CABs，包括TAK-438，在用于缓解质子泵抑制剂(PPI)反应不足的患者的GERD症状中，特别是在用于治疗、预防和/或缓解非糜烂性反流病(NERD)和A级糜烂性食管炎(EE)的症状中是有效的。鉴于此前发表的试验教导P-CABs和PPIs之间的临床差异在这类难治疗患者人群中将受到限制，P-CABs针对PPI部分反应患者能够取得这些效果的能力是出乎意料的。

Claims

1.钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)在治疗、预防和/或缓解对质子泵抑制剂(PPI)部分反应病人的胃食管返流病(GERD)症状中的用途。

2.如权利要求1所述P-CAB的用途，其中，所述用途为治疗、预防和/或缓解非糜烂性反流病(NERD)或由洛杉矶(LA)医学分级定义为A级的糜烂性食管炎(EE)的症状。

3.如权利要求1或2所述P-CAB的用途，其中，所述用途为治疗、预防和/或缓解NERD的症状。

4.如权利要求1或2所述P-CAB的用途，其中，所述用途为治疗、预防和/或缓解由LA医学分级定义为A级的EE的症状。

5.如上述任一项权利要求所述P-CAB的用途，其中，所述P-CAB选自1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(沃诺拉赞)、瑞伐拉赞(YH1855)、YH4808、RQ-4和CS-526，或其盐。

6.如上述任一项权利要求所述P-CAB的用途，其中，所述P-CAB为沃诺拉赞或其盐。

7.如权利要求6所述P-CAB的用途，其中，所述P-CAB为沃诺拉赞富马酸盐。

8.如上述任一项权利要求所述P-CAB的用途，其中，所述P-CAB的给药剂量为0.5mg-500mg/天。

9.如权利要求8所述P-CAB的用途，其中，所述P-CAB的剂量为20mg-40mg/天。

10.如权利要求9所述P-CAB的用途，其中，所述P-CAB的剂量为20mg或40mg/天。

11.如权利要求1-10任一项所述P-CAB的用途，其中，所述PPI选自兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑或其光学活性形式，或其盐。

12.如权利要求11所述P-CAB的用途，其中，所述PPI为右兰索拉唑或埃索美拉唑或其盐。

13.如权利要求12所述P-CAB的用途，其中，所述PPI为埃索美拉唑或其盐。

14.如上述任一项权利要求所述P-CAB的用途，其中，所述P-CAB按照每日剂量一次给药。