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KR20170115315A - 신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 이들의 용도 Download PDF

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KR20170115315A
KR20170115315A KR1020160042814A KR20160042814A KR20170115315A KR 20170115315 A KR20170115315 A KR 20170115315A KR 1020160042814 A KR1020160042814 A KR 1020160042814A KR 20160042814 A KR20160042814 A KR 20160042814A KR 20170115315 A KR20170115315 A KR 20170115315A
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KR
South Korea
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halo
cancer
het
alkyl
methoxybenzoyl
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KR1020160042814A
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English (en)
Inventor
김경진
김욱일
방형태
윤지혜
Original Assignee
에스티팜 주식회사
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Publication date
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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 유도체, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 및 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 이들의 용도 {Novel heterocyclic derivatives, and use thereof}
본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 유도체, 이들의 토토머, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 이를 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 이의 용도; 및 이를 이용하여 탄기라제 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간 탄키라제(tankyrase)는 촉매적 PARP 도메인(catalytic PARP domain)을 공유하는 17개 멤버로 구성되는 폴리(ADP-리보오스) 중합효소(poly(ADP-ribose) polymerase; PARP) 단백질 패밀리에 속한다.
PARP 패밀리 단백질은 잠재적인 치료 표적으로서, PARP1 및 PARP2는 DNA 손상 반응에서 작용하며, PARP 억제제는 약물 및 방사선 치료에 대해 암세포를 민감하게 한다. 또한, PARP1은 염증, 신경세포사멸 및 허혈을 포함하는 질환에도 관여한다. PARP1과 높은 서열유사성을 공유하는 탄키라제 역시 치료 표적으로 주목받고 있다. 초기에 탄키라제는 텔로머라아제(telomerase) 활성에 대한 조절자로 알려졌으며, DNA 손상 반응 및 Wnt 신호전달에 관여한다(Wahlbert et al., 2012, Nat. Biotechnol., 30(3): 283-288).
상기 탄키라제 단백질 패밀리는 85% 아미노산 동일성(identity)을 공유하는 탄키라제 1(tankyrase 1; TNKS1) 및 탄키라제 2(tankyrase 2; TNKS2)로 구성된다. 마우스 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2가 결여된 유전자 조작된 마우스를 이용하여 상기 2종의 탄키라제의 생물학적 기능을 연구하였다. 그 결과, 탄키라제 2 결핍 마우스는 정상적으로 발달하였으며, 텔로미어 길이에서의 변화는 검출되지 않았으나, 글루코스 또는 지방 대사에서 탄키라제 2의 역할을 반영하는 전체 체중에서 현저한 감소를 나타내었다. 탄키라제 1 결핍 마우스에서도 텔로미어 길이 유지에서 결함은 검출되지 않았다. 그러나, 탄키라제 1과 탄키라제 2 모두가 결여된 이중-녹아웃 마우스에서 10 배아일에 배아치사가 관찰되었다(Chiang et al., 2008, PLoS One, 3(7): e2639).
한편, Wnt/β-카테닌 경로의 주된 특징은 β-카테닌 파괴 복합체(β-catenin destruction complex)에 의한 하류 이펙터 β-카테닌의 조절된 단백질가수분해(proteolysis)이다. β-카테닌 파괴 복합체의 주된 구성요소는 선종성결장폴립증(adenomatous polyposis coli; APC), 액신(Axin) 및 GSK3α/β이다. Wnt 경로가 활성화되지 않은 경우 세포질 β-카테닌은 분해를 위해 구성적으로 인산화되고 표적화된다. Wnt 자극시, β-카테닌 파괴 복합체는 분리되어 핵내 β-카테닌의 축적 및 Wnt 경로 반응성 유전자의 전사를 유발한다.
상기 Wnt/β-카테닌 경로에 있어서, 탄키라제 억제제는 액신을 안정화함으로써 β-카테닌 분해를 자극하여 β-카테닌에 의해 매개되는 전사를 선택적으로 억제함이 확인되었다(Huang et al., 2009, Nature, 461(7264): 614-620).
Wnt 단백질의 과발현 또는 β-카테닌 파괴 복합체의 성분에 영향을 주는 돌연변이에 의해 매개되는, 따라서 β-카테닌의 안정화를 유발하는, 상기 경로의 부적절한 활성화가 많은 암질환 예컨대, 결장암(colon cancer), 위암(gastric cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 유방암(breast cancer), 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종(melanoma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 췌장선암(pancreas adenocarcinoma) 및 전립선암(prostate cancer)에서 관찰되었다(Waaler et al., 2012, Cancer Res., 72(11): 2822-2832). 특히, 종양억제자 APC 절단형 돌연변이가 대장암(colorectal carcinoma)에서 나타나는 가장 주된 유전적 변화이다(Miyaki et al., 1994, Cancer Res., 54: 3011-3020). 또한 액신1 및 액신2 돌연변이가 각각 간암(hepatocarcinoma) 및 대장암을 가진 환자에서 확인되었다(Taniguchi et al., 2002, Oncogene, 21: 4863-4871; Liu et al., 2000, Nat. Genet., 26: 146-147). 이와같은 체세포 돌연변이는 β-카테닌의 Wnt-독립적 안정화 및 β-카테닌-매개된 전사의 구성적 활성화를 유도한다. 또한, 탈조절된(deregulate) Wnt 경로 활성은 골다공증, 골관절염, 다낭성신종(polycystic kidney disease), 폐섬유증, 당뇨병, 정신분열병(schizophrenia), 혈관질환(vascular disease), 심장질환(cardiac disease), 비종양성 증식성 질환(non-oncogenic proliferative disease) 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease) 등을 포함하는 상기 암질환 이외에 다른 질환에도 관여한다.
Wnt 신호전달경로의 조절장애를 겨냥하거나 이를 바로잡을 수 있는 치료법은 골밀도결함(bone density defects), 관상동맥질환(coronary disease), 후발성 알츠하이머병(late onset Alzheimer's disease), 가족성 삼출 유리체망막증(familial exudative vitreoretinopathy), 망막혈관형성(retinal angiogenesis), 사무지증(tetramelia), 뮐러관 퇴행 및 남성화(Mullerian-duct regression and virilization), SERKAL 증후군, 제2형 당뇨병(type 2 diabetes), 퍼만 증후군(Fuhrmann syndrome), 골격 이형성증(skeletal dysplasia), 국소 진피 형성저하증(focal dennal hypoplasia) 및 신경관 결손(neural tube defects)과 같은 조건에 연관된다. 상기 도입부가 암에서 Wnt 신호전달의 관련성에 집중하고 있으나, Wnt 신호전달경로는, 상기 예시의 목적으로 제공한 예에 제한되지 않으며, 광범위한 인간 질환에 있어서 근본적인 중요성을 가지며 잠재적 영향을 갖는다.
한편, 최근 세포 내 액신 수준이 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제 효소 패밀리 구성원인 탄키라제-1(tankyrase-l) 및 탄키라제-2(또한 PARP5a 및 PARP5b로도 알려짐)에 의해 영향을 받는다는 것이 보고되었다(Nature Chemical Biology, 2009, 5: 100; Nature, 2009, 461: 614). 탄키라제 효소는 액신을 폴리-ADP 라이보오스화할 수 있으므로, 이어지는 유비퀴틴화 및 프로테오좀 분해에 대해 상기 단백질을 표시한다. 따라서, 탄키라제 촉매 활성에 대한 억제제 존재시, 액신 단백질 농도가 증가하고, 이에 따라 파괴 복합체의 농도가 더 높아지고 인산화되지 않은 세포 내 베타-카테닌이 감소하며 Wnt 신호전달이 감소할 것이다. 탄키라제-1 및 -2의 억제제는 탄키라제 단백질의 다른 생물학적 기능(예컨대, 염색체 말단 보호 텔로미어, 인슐린 반응성 및 유사분열시 방추 조립)에도 효과를 나타낼 수 있다(Chang et al., 2005, Biochem. J., 391: 177-184; Chi et al., 2000, J. Biol. Chem., 275: 38437-38444; Bae et al., 2003, J. Biol . Chem ., 278: 5195-5204).
암 및 과증식성 조건에 사용할 수 있는 신규한 치료제에 대한 요구가 지속되고 있고, 특히 Wnt 활성을 조절하는 탄키라제 억제제 개발의 필요성이 높아지고 있다.
본 발명의 목적은 탄키라제 억제 활성을 나타내는 신규 화합물, 이들의 토토머, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 화합물, 이들의 토토머, 이들의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 탄키라제 관련 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 약학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 탄키라제 관련 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구노력한 결과, 새롭게 고안하여 합성한 헤테로사이클릭 유도체들이 탄키라제 활성을 억제 또는 조절할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
헤테로사이클릭 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식에서,
X1 내지 X3 는 C 또는 N 이고;
R1 은 수소, 할로, 시아노, 니트로, 카르복시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥소, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 히드록시알킬, C1 -6 디히드록시알킬, 비치환 또는 히드록시기로 치환된 C1 -6 할로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
A 는 A'-CH2-CR2R2' 이며;
A' 은 CR3R3', NR3, O 또는 S 이고;
R2 및 R2' 는 각각 독립적으로 수소, 할로, OH, CN, C1 -6 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
Y 는 C 또는 N 이고;
Z 는 O, CO 또는 부재이고;
W 는 Ar 또는 Het 이며;
Ar 은 페닐이고 {여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 수소가 할로, NO2, CN, B, OR4, S(O)mR4, NR4R4', COB, COOR4, CONR4R4', SO2NR4R4', NR4COR5, NR4SO2B, NR4CONR5R5', Ar' 및 Het' 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
Het 는 퓨릴, 티에닐, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고 {여기서, 상기 Het 는 비치환되거나 1 또는 2개의 수소는 각각 독립적으로 할로, NO2, CN, B, OR4, NR4R4', CONR4R4', Ar', Het' 및 =O 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
Het' 는 퓨릴, 티에닐, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고 {여기서, 상기 Het' 는 비치환되거나 1 또는 2개의 수소는 각각 독립적으로 할로, NO2, CN, B, OR4, NR4R4', CONR4R4', Ar' 및 =O 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
Ar' 은 페닐이고 {여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 수소가 할로, NO2, CN, B, OR4, S(O)mR4, NR4R4', COB, COOR4, CONR4R4', NR4COR5 및 NR4SO2B 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
B 는 C1 -6 알킬이고 {1 또는 2개의 인접하지 않은 CH 또는 CH2 기는 N 또는 O 원자로 치환될 수 있고, 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로 또는 히드록시로 치환될 수 있음};
R3, R3', R4 , R4', R5 및 R5' 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
할로는 F, Cl, Br 또는 I 이고; 그리고
m 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면,
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2로 표시되는 화합물이며,
[화학식 1-1]
Figure pat00002
[화학식 1-2]
Figure pat00003
상기 화학식에서,
R1 은 수소, 할로, 시아노, 니트로, 카르복시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥소, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 히드록시알킬, C1 -6 디히드록시알킬, 비치환 또는 히드록시기로 치환된 C1 -6 할로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
A 는 A'-CH2-CR2R2' 이며;
A' 는 CR3R3', NR3 또는 S 이고;
R2 및 R2' 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
Y 는 C 또는 N 이고;
Z 는 CO 이고;
W 는 Ar 또는 Het 이며;
Ar 은 페닐이고 {여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 수소가 할로, NO2, CN, B, OR4, S(O)mR4, NR4R4', COB, COOR4, CONR4R4', SO2NR4R4', NR4COR5, NR4SO2B, NR4CONR5R5', Ar' 및 Het' 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
Het 는 퓨릴, 티에닐, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고 {여기서, 상기 Het 는 비치환되거나 1 또는 2개의 수소는 각각 독립적으로 할로, NO2, CN, B, OR4, NR4R4', CONR4R4', Ar', Het' 및 =O 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
Het' 는 퓨릴, 티에닐, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고 {여기서, 상기 Het' 는 비치환되거나 1 또는 2개의 수소는 각각 독립적으로 할로, NO2, CN, B, OR4, NR4R4', CONR4R4', Ar' 및 =O 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
Ar' 은 페닐이고 {여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 수소가 할로, NO2, CN, B, OR4, S(O)mR4, NR4R4', COB, COOR4, CONR4R4', NR4COR5 및 NR4SO2B 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
B 는 C1 -6 알킬이고 {1 또는 2개의 인접하지 않은 CH 또는 CH2 기는 N 또는 O 원자로 치환될 수 있고, 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로 또는 히드록시로 치환될 수 있음};
R3, R3', R4 , R4', R5 및 R5' 은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
할로는 F, Cl, Br 또는 I 이고; 그리고
m 은 0, 1 또는 2 이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화합물은,
1) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
2) 5-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
3) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필티오)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
4) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
5) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
6) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
7) 5-(4-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온; 및
8) 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필아미노)-7-메틸이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 또는 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 헤테로사이클릭 유도체의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 헤테로사이클릭 유도체 화합물과 동등한 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2에 대한 억제활성을 나타내는 헤테로사이클릭 유도체의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
헤테로사이클릭 유도체 화합물의 제조방법
본 발명의 화학식 1의 화합물은 일련의 반응에 의해 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘 또는 2-클로로-7-메틸이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온으로부터 합성될 수 있다. 그러나, 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 예시적인 제조방법일 뿐, 본 발명의 화합물의 제조방법은 이에 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 적절히 변경하여 수행될 수 있다.
상기와 같이, 본 발명의 화합물의 모핵이 되는 중간체 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(1) 또는 2-클로로-7-메틸이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(2)에서 당업계에 공지된 하나 이상의 반응을 추가로 수행하여 메틸설포닐기 또는 염소를 대신하여 치환기(R)를 도입할 수 있다.
예컨대, 상기 메틸설포닐기 대신에 도입된 치환기가 아민기 또는 메르캅탄기인 경우 하기 반응식 1에 따라 반응을 수행하거나, 필요에 따라 추가로 탈보호화 반응을 수행하여 상기 중간체 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘으로부터 본 발명의 표제 화합물인 헤테로사이클릭 유도체 화합물 (3)을 수득할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00004
바람직하게는, 상기 반응은 상기 중간체(1)를 THF/EtOH 용매에서 원하는 표제 화합물에 적합한 치환기를 포함하는 아민 또는 메르캅탄 화합물과의 반응을 통해 수행할 수 있다. 바람직하게, 상기 반응은 70 ~ 80 ℃에서 2 내지 3 시간 동안 반응을 통해 수행할 수 있다.
또한, 상기 염소기 대신에 도입된 치환기가 아민기인 경우 하기 반응식 2에 따라 반응을 수행하여 상기 중간체 2-클로로-7-메틸이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(4)으로부터 본 발명의 표제 화합물인 헤테로사이클릭 유도체 화합물(5)을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
바람직하게는, 상기 반응은 상기 중간체를 THF/EtOH 용매에서 원하는 표제 화합물에 적합한 치환기를 포함하는 아민 화합물과의 반응을 통해 수행할 수 있다. 바람직하게, 상기 반응은 90 ~ 100 ℃에서 20 내지 24 시간 동안 반응을 통해 수행할 수 있다.
헤테로사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 예방 또는 치료방법
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00006
상기 화학식 1 은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 탄키라제 1, 탄키라제 2 또는 둘 모두의 활성을 억제하는 활성을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2의 활성을 억제함으로써 세포의 사멸, 증식 및/또는 전이를 조절함으로써 탄키라제 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있으므로, 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2 활성의 이상으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 암, 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS), 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 중추신경계 손상(central nervous system injury) 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 골, 폐, 결장, 직장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환, 이외의 생식기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계, 고형종양 및 혈액전염성 종양 등의 암질환으로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 예방 또는 치료할 수 있는 탄키라제 관련 질환은 결장암, 직장암, 대장암, 유방암, 폐암 또는 혈액암일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 탄키라제 관련 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, 상기 용어 "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, 상기 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게서 탄키라제 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "개체"란, 상기 탄키라제 관련 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 헤테로사이클릭 유도체 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 헤테로사이클릭 유도체 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 암질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 유효성분으로서 헤테로사이클릭 유도체 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 신규한 헤테로사이클릭 유도체는 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2를 억제할 수 있으므로, 탄키라제의 과발현 또는 과도한 활성으로 인해 유발되는 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 3-아미노-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드(I-1) 및 1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-1-온 하이드로클로라이드(I-2)의 제조
Figure pat00007
단계 1. 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피온산의 제조
3-아미노프로피온산(891 mg, 10 mmol), 디-tert-부틸-카보네이트(2.756 ml, 12 mmol)과 NaOH(480 mg, 12 mmol)를 디옥산:증류수 = 1:1 용액에 용해시킨 후 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 1N 염산 수용액을 천천히 가하여 pH 4 ~ 5로 조절하였다. 형성된 결정을 10 분간 교반하고 여과하여 흰색 고체로 1.26 g의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (ESI, m/z) = 188.1(M-H+)
단계 2. tert-부틸-3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필카바메이트의 제조
단계 1에서 수득한 3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로피온산(555 mg, 2.932 mmol), PyBOP (1.525 g, 2.932 mmol), (4-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메타논 하이드로클로라이드(500 mg, 1.955 mmol)를 DMF에 용해시킨 후 DIPEA(1.02 ml, 5.865 mmol)를 가하고 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트에 희석시킨 후 물로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 노란색 액체로 735 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 391.0(M+H+).
단계 3. 3-아미노-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 2에서 수득한 tert-부틸-3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필카바메이트(486 mg, 1.244 mmol), 4M HCl in dioxane(1.5 ml, 6.22 mmol)을 다이클로로메탄에 용해시킨 후 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 노란색 고체로 406 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 291.0(M+H+)
단계 4. tert-부틸 3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필(메틸)카바메이트의 제조
단계 2에서 수득한 tert-부틸-3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필카바메이트(247 mg, 0.632 mmol), NaH(37.92 mg, 0.948 mmol)를 DMF에 희석시킨 후 MeI(0.06 ml, 0.948 mmol)를 가하고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트에 희석시킨 후 물로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 노란색 액체로 71 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 405.2(M+H+)
단계 5. 1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 4에서 수득한 화합물(71 mg, 0.175mmol)을 단계 3과 동일한 방법으로 반응하여 노란색 고체로 59 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 305.1(M+H+)
제조예 2: 3-아미노-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드(I-3)의 제조
Figure pat00008
단계 1. tert-부틸 4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
4-메톡시벤조산(1 g, 5.369 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.98 g, 6.443 mmol)를 제조예 1 의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 1.72 g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 321.2(M+H+)
단계 2. tert-부틸 3-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필카바메이트의 제조
단계 1로부터 수득한 화합물(1.72 g, 5.369 mmol)을 제조예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응하여 흰색 고체로 (4-메톡시페닐)(피페라진-1-일)메탄온 하이드로클로라이드 1.528 g을 얻었다. 제조예 1의 단계 1로부터 얻은 화합물(442 mg, 2.338 mmol)과 (4-메톡시페닐)(피페라진-1-일)메탄온 하이드로클로라이드(500 mg, 1.948 mmol)을 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 노란색 고체로 605 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 392.1(M+H+)
단계 3. 3-아미노-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 2로부터 수득한 화합물(605 mg, 1.545 mmol)을 제조예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응하여 노란색 고체로 495 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 292.1(M+H+)
제조예 3: 3-아미노-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(I-4) 및 3-아미노-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(I-5)의 제조
Figure pat00009
단계 1. 3-클로로-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프판-1-온의 제조
3-클로로-2,2-디메틸프로판산(64.1 mg, 0.469 mmol), (4-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메타논 하이드로클로라이드(100 mg, 0.391 mmol)를 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 노란색 액체로 126 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 338.0(M+H+)
단계 2. 3-아지도-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조
단계 1에서 수득한 화합물(126 mg, 0.373 mmol)과 NaN3(48.5mg,0.746mmol)를 DMF(1.24 ml)에 용해시켰다. 70 내지 80 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. 에틸아세테이트에 희석시킨 후 물로 3회 세척하여 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 노란색 액체로 100 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 345.0(M+H+)
단계 3. 3-아미노-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조
단계 2에서 수득한 화합물(100 mg, 0.290 mmol)을 THF(0.49 ml)와 물(0.49 ml)에 용해시킨 후 트리페닐 포스핀(91.3 mg, 0.348 mmol)을 가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 1N 염산 수용액을 적가하여 pH를 1 내지 2로 조절한 후 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 수층에 2N NaOH 수용액을 적가하여 pH를 7 내지 8로 조절한 후 DCM/MeOH(9:1)로 5회 추출하여 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 노란색 고체로 82 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 319.1(M+H+)
단계 4. 3- 클로로 -1-(4-(4- 메톡시벤조일 )피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조
3-클로로-2,2-디메틸프로판산(136.6 mg, 2.337 mmol), 제조예 2의 단계 2의 과정에서 수득한 화합물(500 mg, 1.948 mmol)을 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 노란색 액체로 646 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 339.0(M+H+)
단계 5. 3- 아지도 -1-(4-(4- 메톡시벤조일 )피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조
단계 4로부터 수득한 화합물(640 mg, 1.889 mmol)을 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 흰색 고체로 440 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 346.1(M+H+)
단계 6. 3-아미노-1-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조
단계 5로부터 수득한 화합물(440 mg, 1.274 mmol)을 단계 3과 동일한 방법으로 반응하여 노란색 액체로 200 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 320.1(M+H+)
실시예 1: 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
단계 1: 제조예 1로부터 수득한 화합물(I-1)(406 mg, 1.244 mmol), 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(1)(271.3 mg, 1.0 mmol), DIPEA(0.522 ml, 3.0 mmol)를 에탄올에 용해시킨 후 75 ~ 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 에틸아세테이트에 희석시킨 후 물로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 노란색 고체로 310 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 482.1(M+H+)
단계 2: 단계 1에서 수득한 화합물(150 mg, 0.311 mmol)을 황산:초산 = 1:4 용액에 용해 시킨 후 45 ~ 55 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 1N NaOH 수용액을 천천히 가하여 pH 4 ~ 5로 조절하고 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체로 71 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 440.0(M+H+).
실시예 2: 5-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
제조예 1로부터 수득한 화합물 1-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-1-온 하이드로클로라이드(I-2)(59 mg, 0.175 mmol)과 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(1)(47 mg, 0.175 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 흰색 고체로 36 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 454.1(M+H+).
실시예 3: 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필티오)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
단계 1: 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(1)(500 mg, 1.843 mmol), 메틸 3-메르캅토프로파노에이트(6.1 ml, 5.529 mmol)과 Cs2CO3(1.8g,5.529mmol)의 혼합물을 80 내지 85 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트로 희석하여 유기층을 물로 3회 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 노란색 액체로 631 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 312.0(M+H+).
단계 2: 단계 1에서 수득한 화합물(315 mg, 1.014 mmol)을 LiOH·H2O(212.7mg,5.07mmol)로 가수분해 하여 얻어진 화합물 3-(7-이소프로폭시-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일씨오)프로판산(64 mg, 0.215 mmol)를 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 노란색 액체로 100 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 499.1(M+H+).
단계 3: 단계 2에서 수득한 화합물(100 mg, 0.201 mmol)을 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 흰색 고체로 72 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 457.1(M+H+).
실시예 4: 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
제조예 2에서 수득한 화합물(I-3)(495 mg, 1.510 mmol)과 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(1)(341 mg, 1.258 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 흰색 고체로 455 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 441.2(M+H+).
실시예 5: 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
제조예 3으로부터 수득한 화합물(I-4)(387.4 mg, 1.217 mmol)과 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(1)(300 mg, 1.843 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 흰색 고체로 166 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 468.1(M+H+).
실시예 6: 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
제조예 3으로부터 수득한 화합물(I-5)(200 mg, 0.627 mmol)과 7-이소프로폭시-3-메틸-5-(메틸설포닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(1)(170 mg, 0.627 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응하여 흰색 고체로 73 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 469.1(M+H+).
실시예 7: 5-(4-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
단계 1: 2-아미노-2-시아노아세트아미드(10 g, 100.918 mmol)을 1N HCl 150 ml에 녹이고 0 ℃로 냉각하였다. NaNO2(7.66g,111.010mmol)를 증류수 40 ml에 녹여서 천천히 넣어준 후 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트에 희석시킨 후 증류수로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축 후 노란색 고체로 7.24 g의 2-아미노-2-옥소아세트이미도일 시아나이드를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 7.649 (brs, 2H).
단계 2: 40% 메틸아민 수용액을 0 ℃로 냉각한 후 단계 1에서 수득한 화합물(7.24 g, 65.776 mmol)을 천천히 넣어주고 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 메탄올로 1차례 씻어주어 노란색 고체로 2.615 g의 5-아미노-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 142.1(M+H+).
단계 3: 모노메틸 글루타레이트(0.293 ml, 2.346 mmol)와 (4-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메타논 하이드로클로라이드(500 mg, 1.955 mmol)를 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응하여 노란색 액체로 679 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 348.0(M+H+).
단계 4: 단계 3에서 수득한 화합물(679 mg, 1.955 mmol), 단계 2에서 수득한 화합물(276 mg, 1.955 mmol)를 EtOH에 용해하고 21% NaOEt in EtOH(1.459 ml, 3.91 mmol)를 가한 후 75 ~ 80 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 에틸아세테이트에 희석시킨 후 암모늄클로라이드 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 탈수시키고, 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체로 181 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 439.1(M+H+).
실시예 8: 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필아미노)-7-메틸이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온의 제조
2-클로로-7-메틸이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(4)(200 mg, 1.084 mmol), 제조예 1에서 수득한 화합물(I-1)(425 mg, 1.300 mmol), DIPEA(0.57 ml, 3.251 mmol)을 에탄올(1.08 ml)에 용해시켰다. 90 내지 100 ℃에서 22 시간 동안 교반한 다음 상온으로 냉각시켜 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 흰색 고체로 18.5 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (ESI, m/z) = 439.0(M+H+).
실시예 9: 탄키라제 1에 대한 활성 분석
실시예 1 내지 8에 따라 합성한 신규 화합물들의 탄키라제 1에 대한 활성을 Trevigen 키트(Cat. No. 4700-096-K)를 사용하여 분석하였다. 폴리 PAR 히스톤 단백질이 코팅된 96-웰 플레이트, 항-PAR 단클론 항체 및 염소 항-마우스 IgG-HRP를 사용하여 ELISA 방식으로 흡광도를 측정하였다. 구체적으로, 20X I-PAR 어세이 완충액에 물을 첨가하여 1X로 희석한 후 96-웰 플레이트의 각 웰에 50 μl씩 넣어 각 웰 바닥에 코팅된 히스톤을 30분 동안 상온에서 재수화시켰다. 이후 상등액을 모두 제거하고 어세이 기질이 포함되어 있는 1X I-PAR 어세이 완충액을 웰 당 24 μl를 넣은 후 테스트하고자 하는 저해제 즉, 상기 실시예 1 내지 8의 화합물을 50X로 준비하여 1 μl씩 첨가하여 혼합하였다. 10 mUnits/μl 농도의 탄키라제 1 효소를 1X I-PAR 어세이 완충액에 50배 희석하여 각 웰에 25 μl씩 첨가한 후 30분 동안 교반하면서 상온에서 반응시켰다. 상기 본 발명의 화합물을 첨가하지 않은 것을 양성 대조군으로, 탄키라제 1 효소 대신 동일한 부피의 1X I-PAR 어세이 완충액을 첨가한 것을 음성 대조군으로 사용하였다. 반응이 완료된 후 PBS에 0.1% 트리톤 X-100을 첨가하여 제조한 PBST로 200 μl씩 첨가하고 제거하는 세척과정을 2회 반복하였다. PBS를 이용하여 동일한 방법으로 2회 더 세척하였다. 5X 항-PAR 단클론 항체를 증류수를 사용하여 1배로 희석한 후, 각 웰 당 50 ul씩 첨가한 후 상온에서 30분간 반응시켰다. 항-PAR 단클론 항체를 모두 제거한 후 PBST와 PBS를 이용한 세척을 각각 2회씩 반복하였다. 마지막으로 1/2000로 희석한 염소 항-마우스 IgG-HRP을 각 웰에 50 μl씩 첨가하여 30분 동안 교반하면서 상온에서 반응시켰다. 위와 같이 PBST와 PBS를 이용한 세척을 각각 2회씩 반복하였다. TACS-사파이어 50 μl를 첨가하고 빛이 들어가지 않도록 차광하여 10 내지 15분 동안 반응시켰다. 이때, 반응액은 파란색으로 변하였다. 반응을 멈추기 위하여 웰 당 0.2 N HCl 50 μl를 첨가하면 노란색으로 변하였으며, 최종적으로 450 nm에서 상기 반응액의 흡광도를 측정하였다(표 1 참조).
[표 1]
Figure pat00010

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00011

    상기 화학식에서,
    X1 내지 X3 는 C 또는 N 이고;
    R1 은 수소, 할로, 시아노, 니트로, 카르복시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥소, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 히드록시알킬, C1 -6 디히드록시알킬, 비치환 또는 히드록시기로 치환된 C1 -6 할로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
    A 는 A'-CH2-CR2R2' 이며;
    A' 는 CR3R3', NR3, O 또는 S 이고;
    R2 및 R2' 은 각각 독립적으로 수소, 할로, OH, CN, C1 -6 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
    Y 는 C 또는 N 이고;
    Z 는 O, CO 또는 부재이고;
    W 는 Ar 또는 Het 이며;
    Ar 은 페닐이고 {여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 수소가 할로, NO2, CN, B, OR4, S(O)mR4, NR4R4', COB, COOR4, CONR4R4', SO2NR4R4', NR4COR5, NR4SO2B, NR4CONR5R5', Ar' 및 Het' 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
    Het 는 퓨릴, 티에닐, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고 {여기서, 상기 Het 는 비치환되거나 1 또는 2개의 수소는 각각 독립적으로 할로, NO2, CN, B, OR4, NR4R4', CONR4R4', Ar', Het' 및 =0 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
    Het' 는 퓨릴, 티에닐, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고 {여기서, 상기 Het' 는 비치환되거나 1 또는 2개의 수소는 각각 독립적으로 할로, NO2, CN, B, OR4, NR4R4', CONR4R4', Ar'및 =O 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
    Ar' 은 페닐이고 {여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의수소가 할로, NO2, CN, B, OR4, S(O)mR4, NR4R4', COB, COOR4, CONR4R4', NR4COR5 및 NR4SO2B 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
    B 는 C1 -6 알킬이고 {1 또는 2개의 인접하지 않은 CH 또는 CH2 기는 N 또는 O 원자로 치환될 수 있고, 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로 또는 히드록시로 치환될 수 있음};
    R3, R3', R4 , R4', R5 및 R5' 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    할로는 F, Cl, Br 또는 I 이고; 그리고
    m 은 0, 1 또는 2 이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2로 표시되는 화합물이며,
    [화학식 1-1]
    Figure pat00012

    [화학식 1-2]
    Figure pat00013

    상기 화학식에서,
    R1 은 수소, 할로, 시아노, 니트로, 카르복시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬옥소, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -6 히드록시알킬, C1 -6 디히드록시알킬, 비치환 또는 히드록시기로 치환된 C1 -6 할로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고;
    A 는 A'-CH2-CR2R2' 이며;
    B 는 CR3R3', NR3 또는 S 이고;
    R2 및 R2' 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    Y 는 C 또는 N 이고;
    Z 는 CO 이고;
    W 는 Ar 또는 Het 이며;
    Ar 은 페닐이고 {여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 수소가 할로, NO2, CN, B, OR4, S(O)mR4, NR4R4', COB, COOR4, CONR4R4', SO2NR4R4', NR4COR5, NR4SO2B, NR4CONR5R5', Ar' 및 Het' 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
    Het 는 퓨릴, 티에닐, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고 {여기서, 상기 Het 는 비치환되거나 1 또는 2개의 수소는 각각 독립적으로 할로, NO2, CN, B, OR4, NR4R4', CONR4R4', Ar', Het' 및 =0 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
    Het' 는 퓨릴, 티에닐, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고 {여기서, 상기 Het' 는 비치환되거나 1 또는 2개의 수소는 각각 독립적으로 할로, NO2, CN, B, OR4, NR4R4', CONR4R4', Ar' 및 =O 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
    Ar' 은 페닐이고 {여기서, 상기 페닐은 비치환되거나 1 내지 3개의 수소가 할로, NO2, CN, B, OR4, S(O)mR4, NR4R4', COB, COOR4, CONR4R4', NR4COR5 및 NR4SO2B 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있음};
    B 는 C1 -6 알킬이고 {1 또는 2개의 인접하지 않은 CH 또는 CH2 기는 N 또는 O 원자로 치환될 수 있고, 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로 또는 히드록시로 치환될 수 있음};
    R3, R3', R4, R4', R5 및 R5' 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    할로는 F, Cl, Br 또는 I 이고; 그리고
    m 은 0, 1 또는 2 인;
    화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은,
    1) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
    2) 5-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
    3) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필티오)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
    4) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
    5) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
    6) 5-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필아미노)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온;
    7) 5-(4-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)-3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7(6H)-온; 및
    8) 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필아미노)-7-메틸이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 1의 화합물, 이의 토토머, 이의 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탄키라제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    탄키라제 1, 탄키라제 2 또는 둘 모두를 억제하는 것인 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 탄키라제 관련 질환은 암, 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS), 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 중추신경계 손상(central nervous system injury) 또는 염증성 질환인 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 암은 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 기관지, 후두, 인두, 흉부, 골, 폐, 결장, 직장, 대장, 위, 전립선, 방광, 자궁, 자궁경부, 유방, 난소, 고환, 이외의 생식기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 뇌, 중추신경계, 고형종양 및 혈액전염성 종양의 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암은 결장암, 직장암, 대장암, 유방암, 폐암 또는 혈액암인 것인 약학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
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