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KR20170097116A - 구제역 백신 - Google Patents

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KR20170097116A
KR20170097116A KR1020177019473A KR20177019473A KR20170097116A KR 20170097116 A KR20170097116 A KR 20170097116A KR 1020177019473 A KR1020177019473 A KR 1020177019473A KR 20177019473 A KR20177019473 A KR 20177019473A KR 20170097116 A KR20170097116 A KR 20170097116A
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KR
South Korea
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leu
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Ceased
Application number
KR1020177019473A
Other languages
English (en)
Inventor
폴 조셉 도미노브스키
존 모르간 하드햄
제임스 알랜 잭슨
시릴 제라드 개이
루이스 레안드로 로드리게즈
피터 윌리엄 크러그
아이다 엘리자베쓰 리더
Original Assignee
조에티스 서비시즈 엘엘씨
더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카, 애즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 애그리컬쳐
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 조에티스 서비시즈 엘엘씨, 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카, 애즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 애그리컬쳐 filed Critical 조에티스 서비시즈 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 0.5 내지 20㎍ FMD 바이러스와 동등한 양으로 항원 성분, 및 오일, 면역자극 올리고뉴클레오타이드 및 다중양이온 담체를 포함하는 애주번트 성분을 포함하는, 구제역(FMD)의 예방을 위한 조성물이 제공된다. 상기 조성물을 이용하는 방법뿐만 아니라 FMD 지속성을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.

Description

구제역 백신{FOOT-AND-MOUTH DISEASE VACCINE}
구제역(Foot and mouth disease: FMD)은 가축(소, 돼지, 양, 염소 및 기타) 및 다양한 야생 동물을 포함하는 발굽이 갈라진 유제류의 극도로 전염성인 바이러스 질환이다. FMDV-감염 소에서 가장 우세한 질환 증상은 구강, 혀, 유두 및 발의 상피의 수포성 병변을 포함한다. 일부 국가, 특히 미국, 캐나다, 멕시코, 호주 및 대부분의 유럽에서 FMD가 없는 것으로 고려되지만, 상기 질환은 전세계적으로 분포되어 있고, 수출 산업에 큰 경제적 영향을 가진다. 게다가, 몇몇 경제적으로 엄청난 손상을 가하는 집단발병이 거의 모든 대륙에 대해 과거 십년에 걸쳐 일어났다.
현재 사멸 항원 FMDV 백신은 세포에서 성장하는 데 적합한 거대 용적(수천 리터)의 유독한 FMDV를 성장시킴으로써, 비싼 생물학적 봉쇄 시설에서 생산될 필요가 있는데, 이는 때때로 곤란할 수 있다. 이 공정은 가축에서 많은 비용이 드는 집단발병을 야기하는 제조시설로부터의 유독한 바이러스의 탈출을 야기하였다(문헌[Cottam et al. 2008. PLoS Pathogen 4:1-8] 참조). 성장 후에, 이어서, 바이러스는 화학물질을 이용하여 불활화되고, 항원 농축물이 제조된 다음, 오염 단백질을 제거하는 데 필요한 정제 단계가 이어진다. 혈청진단 검사를 통해 감염 동물을 백신접종된 동물(DIVA)과 구별하는 것은 어렵다. 보호를 달성하기 위해 백신과 순환 야외주(field strain) 사이를 적절하게 매칭하는 것이 필요한 혈청형 및 아형에 걸친 교차보호는 거의 내지 전혀 없다. 백신의 이들 단점에도 불구하고, 전 세계에 걸쳐 수십억 용량이 제조된다. 그들의 용도는 유럽으로부터 FMDV를 근절하기 위한 그리고 집단 예방 접종 캠페인을 통해 세계 여러 부분에서 질환을 통제하기 위한 기반이었다. 제한 부위가 상이한 FMD 균주(strain)의 캡시드 단백질의 도입을 위한 좌위를 제공하기 때문에, 골격 및 적합한 제한 부위를 포함하는 유전자 조작된(genetically engineered) 바이러스의 생성은 불활화 백신의 단점을 부분적으로 처리한다. 그럼에도 불구하고, 항원 비용은 FMD 비용 및 대부분의 다른 백신에 대해 가장 큰 기여자이다.
FMD 통제의 문제는 바이러스 지속성의 현상에 의해 추가로 악화된다. 간략하게, 역사적으로, 불활화 FMD 백신은 지속성 또는 보균 상태(감염 및/또는 노출 후 28일을 지난 바이러스 배출(virus shedding)로서 정의됨)를 방지하는 것을 할 수 없었다. 배출하는 동물은 임의의 FMD 증상을 나타내지 않지만, 다른 동물에 대한 FMD 감염원으로 남아있을 수 있었다. 그렇게 해서, 통상적으로 허용되는 질환 통제 실행은, 동물이 질환의 임상 징후를 갖지 않더라도, 백신 접종된 무리(herd) 내 모든 동물의 도살이 필요하다.
그렇게 해서, 효율을 손상시키지 않고/않거나 FMD 지속성을 감소 또는 제거하는 더 낮은 항원 부하를 갖는 백신을 야기하는 방법 및 조성물이 여전히 요망된다.
일 양상에서, 본 발명은 항원 성분 및 애주번트(adjuvant) 성분을 포함하는 면역원성 조성물을 제공하되, 애주번트 성분은 오일상(상기 오일상은 적어도 50% v/v의 상기 면역원성 조성물을 포함함), 면역자극 올리고뉴클레오타이드, 및 하나 이상의 다중양이온 중합체; 알루미늄의 공급원을 함유하는 에멀전을 포함하며; 항원 성분은 용량 당 0.5 내지 8㎍의 FMD 바이러스와 동등한 양으로 FMD 항원 조성물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 면역자극 올리고뉴클레오타이드는 CpG 함유 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 다중양이온 중합체는 DEAE 덱스트란이다.
상이한 실시형태에서, 항원은 FMD 바이러스 조성물이고, 용량 당 0.5 내지 4㎍, 또는 용량 당 0.5 내지 2㎍, 또는 용량 당 0.5 내지 1㎍의 양으로, 또는 용량 당 약 0.5㎍의 양으로 존재한다.
FMD 바이러스는 불활화 또는 약독화될 수 있다. 특정 실시형태에서, FMD 바이러스는 불활화 FMD A24 크루제이로 균주(Cruzeiro strain)이다. 선택된 실시형태에서, 불활화 균주는 리더 암호화 영역(LL)의 결실을 포함하고, 선택적으로 음성 항원 마커를 포함하는 유전자 조작된 균주이다.
특정 실시형태에서, 유전자 조작된 바이러스는 이종성 균주로부터 유래된 캡시드 단백질을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 FMD의 예방이 필요한 동물에서 FMD를 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 앞의 양상의 실시형태에 따른 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 상이한 실시형태에서, 상기 동물은 소, 양, 돼지 및 염소로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 감염 전에 반추동물에게 항원 성분 및 애주번트 성분을 포함하는 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, FMD로 감염된 반추동물에서 FMD 지속성의 빈도를 감소시키는 방법을 제공하되, 애주번트 성분은 오일상(상기 오일상은 적어도 50% v/v의 상기 면역원성 조성물을 포함함), 용량 당 75 내지 200㎍의 양으로 면역자극 올리고뉴클레오타이드 및 용량 당 75 내지 200㎎의 양으로 다중양이온 중합체를 함유하는 에멀전을 포함하고; 항원 성분은 용량 당 6 내지 10㎍의 FMD 바이러스와 동등한 양으로 FMD 항원을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 무리 내 동물에게 항원 성분 및 애주번트 성분을 포함하는 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 무리 관리 방법을 제공하되, 애주번트 성분은 오일상(상기 오일상은 적어도 50% v/v의 상기 면역원성 조성물을 포함함), 용량 당 75 내지 200㎍의 양으로 면역자극 올리고뉴클레오타이드 및 용량 당 75 내지 200㎎의 양으로 다중양이온 중합체를 함유하는 에멀전을 포함하고; 항원 성분은 용량 당 6 내지 10㎍의 FMD 바이러스와 동등한 양으로 FMD 항원을 포함하며, FMD 감염으로 의심되는 접촉 시, 무리의 백신접종된 구성원은 도살되지 않는다.
본 발명은 또한 상기 무리 내 동물에게 항원 성분 및 애주번트 성분을 포함하는 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 무리 관리 방법을 제공하되, 애주번트 성분은 오일상(상기 오일상은 적어도 50% v/v의 상기 면역원성 조성물을 포함함), 용량 당 75 내지 200㎍의 양으로 면역자극 올리고뉴클레오타이드 및 용량 당 75 내지 200㎎의 양으로 다중양이온 중합체를 함유하는 에멀전을 포함하고; 항원 성분은 용량 당 6 내지 10㎍의 FMD 바이러스와 동등한 양으로 FMD 항원을 포함하며, FMD 감염으로 의심되는 접촉 시, 무리의 백신접종된 구성원은 0 내지 62일 동안 격리된다.
본 발명은 또한 상기 무리 내 동물에게 항원 성분 및 애주번트 성분을 포함하는 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 무리 관리 방법을 제공하되, 애주번트 성분은 오일상(상기 오일상은 적어도 50% v/v의 상기 면역원성 조성물을 포함함), 용량 당 75 내지 200㎍의 양으로 면역자극 올리고뉴클레오타이드 및 용량 당 75 내지 200㎎의 양으로 다중양이온 중합체를 함유하는 에멀전을 포함하고; 항원 성분은 용량 당 6 내지 10㎍의 FMD 바이러스와 동등한 양으로 FMD 항원을 포함하며, FMD 감염으로 의심되는 접촉 시, 무리의 백신접종된 구성원은 감염된 구역을 지나서 이동된다.
도 1은 PEG 침전 항원과 중공 섬유 농축 항원 사이의 품질 차이를 도시한다.
정의
측정 가능한 수치적 변수와 관련하여 사용될 때 "약" 또는 "대략"은, "약 3주"가 17 내지 25일이고, 약 2 내지 약 4주가 10 내지 40일인 시간 간격(주수)과 관련하여 약이 사용되지 않는 한, 표시된 변수의 값 및 표시된 값의 실험적 오차 내인(예를 들어, 평균에 대해 95% 신뢰 구간 내인) 또는 표시된 값의 10% 내인, 어느 쪽이든 더 큰 변수의 모든 값을 지칭한다.
"애주번트"는 항원에 대한 체액성 또는 세포 면역 반응을 증가시키는 임의의 물질을 의미한다. 애주번트는 일반적으로 2개의 목적을 달성하기 위해 사용된다: 주사 부위로부터의 항원의 제어 방출, 및 면역계의 자극.
"항체"는 해당 항원에 대한 면역 반응의 결과로서 특정 항원에 결합할 수 있는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 면역글로불린은 "불변" 및 "가변" 영역을 갖는 "경쇄" 및 "중쇄" 폴리펩타이드쇄로 구성되는 혈청 단백질이며, 불변 영역의 조성에 기반하여 부류가 나뉘어진다(예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM).
"항원" 또는 "면역원"은 동물의 면역계에 의해 인식되고 면역 반응을 생성하는 임의의 물질을 지칭한다. 상기 용어는 사멸, 불활화, 약독화 또는 변형된 생 박테리아, 바이러스 또는 기생충을 포함한다. 용어 "항원"은 또한 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 재조합 단백질, 합성 펩타이드, 단백질 추출물, 세포(종양 세포를 포함), 조직, 다당류 또는 지질 또는 이들의 단편을 개개로 또는 임의의 조합으로 포함한다. 용어 "항원"은 또한 항체, 예컨대 항-이디오타입 항체 또는 이의 단편, 또는 항원 또는 항원성 결정소(에피토프)를 모방할 수 있는 합성 펩타이드 구조적 유사체를 포함한다.
"완충제"는 다른 화학적 물질의 농도 변화를 방지하는 화학적 시스템을 의미하며, 예를 들어, 양성자 주게 및 받게 시스템은 수소 이온 농도(pH)의 현저한 변화를 방지하는 완충제로서 작용한다. 완충제의 추가적인 예는 약산 및 그의 염(짝 염기) 또는 약 염기 및 그의 염(짝산)의 혼합물을 함유하는 용액이다.
애주번트 제형에 적용되는 바와 같은 "본질적으로 이루어진"은 인용되지 않은 추가적인 애주번트 또는 면역조절제를, 상기 제제가 측정 가능한 애주번트 또는 면역조절 효과를 발휘하는 양으로 함유하지 않는 제형을 지칭한다.
"용량"은 대상체에게 주어진 백신 또는 면역원성 조성물을 지칭한다. "제1 용량" 또는 "프라이밍 백신"은 제0일에 주어진 이러한 조성물의 용량을 지칭한다. "제2 용량" 또는 "제3 용량" 또는 "연간 용량"은 제1 용량과 동일한 백신 또는 면역원성 조성물일 수도 있거나 아닐 수도 있는 제1 용량에 후속적으로 주어진 이러한 조성물의 양을 지칭한다.
용어 "유화제"는 본 개시내용에서 널리 사용된다. 일반적으로 유화제, 예를 들어, 트윈(TWEEN)(등록상표) 또는 스팬(SPAN)(등록상표) 제품 라인(각각 폴리에톡실화된 솔비톨의 지방산 에스터 및 지방산 치환된 솔비탄 계면활성제)의 상이한 제품, 및 상이한 용해도 향상제, 예컨대 PEG-40 피마자유 또는 다른 페길화된 수소화된 오일을 포함한다.
"체액성 면역 반응"은 항체에 의해 매개되는 것을 지칭한다.
대상체에서 "면역 반응"은 항원에 대한 체액성 면역 반응, 세포성 면역 반응, 또는 체액성 및 세포성 면역 반응의 발생을 지칭한다. 면역 반응은 보통 당업계에 공지된 표준 면역분석 및 중화 분석을 이용하여 결정될 수 있다.
항원의 "면역학적 유효량" 또는 "면역 반응을 생성하기 위한 유효량"은 수용인에서 면역원성 반응을 유도하기 위한 유효량이다. 면역원성 반응은 진단적 목적 또는 다른 시험에 충분할 수 있거나 질환 유발제에 의한 감염에 의해 야기되는 유해한 건강 효과 또는 이의 합병증을 포함하는 질환의 징후 또는 증상을 예방하는 데 적절할 수 있다. 체액성 면역 또는 세포 매개 면역원 중 하나 또는 둘 다가 유도될 수 있다. 면역원성 조성물에 대한 동물의 면역원성 반응은, 예를 들어, 항체 역가의 측정, 즉, 림프구 증식 분석을 통해 간접적으로, 또는 야생형 균주에 의한 시험감염 후 징후 및 증상의 모니터링을 통해 직접적으로 평가될 수 있는 반면, 백신에 의해 부여되는 보호적 면역은, 예를 들어 임상 징후의 감소, 예컨대 대상체의 사망률, 이환율, 온도 숫자, 전반적인 신체 상태 및 전반적인 건강 및 수행을 측정함으로써 평가될 수 있다. 면역 반응은, 제한 없이, 세포성 및/또는 체액성 면역의 유도를 포함할 수 있다.
"면역원성"은 면역 반응 또는 항원성 반응을 유발하는 것을 의미한다. 따라서, 면역원성 조성물은 면역 반응을 유도하는 임의의 조성물이다.
"감염된 부지"는 추정적 양성 사례 또는 확인된 양성 사례가 실험실 결과, 양립 가능한 임상 징후, FMD 사례 정의 및 국제 표준에 기반하여 존재하는 부지를 지칭한다.
"감염된 구역"은 추정적 또는 확인된 감염 요인의 외곽을 지나 3 km 이내의 영역을 지칭한다.
"지질"은 수 중에서 불용성이지만 비극성 유기 용매 중에서 가용성이고, 만졌을 때 유질인 지방, 오일, 왁스, 스테롤 및 트라이글리세라이드를 포함하는 유기 화합물의 임의의 그룹을 지칭하며, 탄수화물 및 단백질과 함께 살아있는 세포의 기본적인 구조적 물질을 구성한다.
"약학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 대상체의 조직과 접촉하는 데 적합한 타당한 의학적 판단의 범주 내이며, 합리적인 유해유익비에 부합하고, 그들의 의도된 용도에 효과적인 물질을 지칭한다.
"TCID50"은 "조직 배양 감염 용량"을 지칭하고, 접종 세포 배양물의 주어진 배취의 50%를 감염시키는 데 필요한 바이러스의 해당 희석으로서 정의된다. 다양한 방법은 본 명세서에 전체적으로 이용되는 스피어만-카버(Spearman-Karber) 방법을 포함하는 TCID50을 계산하기 위해 사용될 수 있다. 스피어만-카버 방법의 설명을 위해, 문헌[B. W. Mahy & H. O. Kangro, Virology Methods Manual, p. 25-46 (1996)] 참조.
지속적으로 감염된 또는 보균 동물은 임상 질환의 감염 또는 개시 후 28일을 지나서 FMD 바이러스를 배출하는 동물이다.
애주번트 제형 및 제조 방법
본 출원은 본 발명에 적합한 몇몇 애주번트 제형을 개시한다. 이들 애주번트의 통상적인 특징은 오일 및 1종 이상의 유화제의 존재이며, 오일상은 그에 개시된 애주번트 제형을 포함하는 백신 조성물의 적어도 50%를 포함한다.
다양한 오일 및 이의 조합물은 본 발명의 사용에 적합하다. 이들 오일은, 제한 없이, 동물성 오일, 식물성 오일뿐만 아니라 비-대사성 오일을 포함한다. 본 발명에서 적합한 식물성 오일의 비제한적 예는 옥수수 오일, 땅콩 오일, 대두 오일, 코코넛 오일 및 올리브 오일이다. 동물성 오일의 비제한적 예는 스쿠알렌이다. 비대사성 오일의 적합한 비제한적 예는 경질 광유, 직쇄 또는 분지 포화 오일 등을 포함한다.
실시형태의 세트에서, 본 발명의 애주번트 제형에서 사용되는 오일은 경질 광유이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "광유"는 증류 기법을 통해 석유로부터 얻은 액체 탄화수소의 혼합물을 지칭한다. 상기 용어는 "액화 파라핀", "액체 석유" 및 "백색 광유"와 동의어이다. 상기 용어는 또한 "경질 광유", 즉, 석유의 증류에 의해 유사하게 얻어지지만, 백색 광유보다 약간 더 낮은 비중을 갖는 오일을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1990, 페이지 788 및 1323] 참조). 광유는 다양한 상업적 공급원, 예를 들어 제이 티 베이커(J. T. Baker)(미국 펜실베니아주 필립스버그에 소재) 또는 유에스비 코포레이션(USB Corporation)(미국 오하이오주 클리블랜드에 소재)으로부터 얻을 수 있다. 바람직한 광유는 상표명 드라케올(DRAKEOL)(등록상표) 하에서 상업적으로 입수 가능한 경질 광유이다.
FMD 지속성을 방지 또는 제거하는 데 특히 적합한 특정 실시형태에서, 오일상은 백신 조성물의 50 내지 95용적%의 양으로; 바람직하게는, 50 내지 85용적% 초과의 양으로; 더 바람직하게는, 50 내지 60용적% 초과의 양으로, 더 바람직하게는 50 내지 52용적% 초과의 양으로 존재한다. 오일상은, 임의의 이러한 유화제가 존재한다면, 오일 및 유화제(예를 들어, 스팬(등록상표) 80, 트윈(등록상표) 80 등)를 포함한다. 오일상의 용적은 오일과 유화제(들) 용적의 합으로서 계산된다. 따라서, 예를 들어, 오일의 용적이 40%이고 유화제(들)의 용적이 조성물의 12%라면, 오일상은 조성물의 52% v/v로 존재한다. 유사하게, 오일이 약 45%의 양으로 존재하고, 유화제가 조성물의 약 6%의 양으로 존재한다면, 오일상은 조성물의 약 51% v/v로 존재한다.
또한, 본 발명의 애주번트가 본 발명의 백신의 부분만을 형성하기 때문에, 오일상은 본 발명의 각각의 애주번트의 50 내지 95용적%의 양으로; 바람직하게는, 50 내지 85용적%의 양으로; 더 바람직하게는, 50 내지 60용적%의 양으로, 더 바람직하게는 50 내지 52% v/v의 양으로 존재한다는 것이 이해되어야 한다.
실시형태의 서브세트에서, 오일 및 함께 하는 지용성 유화제의 용적 백분율은 백신 조성물의 적어도 50용적%, 예를 들어, 50 내지 95용적%; 바람직하게는, 50 내지 85용적% 초과의 양; 더 바람직하게는, 50 내지 60용적%의 양, 더 바람직하게는 50 내지 52용적% v/v의 양이다. 따라서, 예를 들어, 제한 없이, 오일은 45%의 양으로 존재할 수 있으며, 지용성 유화제는 5% v/v 초과의 양으로 존재한다. 따라서, 오일 및 함께 하는 지용성 유화제의 용적 백분율은 적어도 50%이다.
또 다른 서브세트에서, 본 발명의 모든 백신에 대해, 오일의 용적 백분율은 40용적% 이상, 예를 들어, 40 내지 90용적%; 40 내지 85용적%; 43 내지 60용적%, 44 내지 50용적% v/v의 백신 조성물이다.
본 에멀전에서 사용하기에 적합한 유화제는 천연의 생물학적으로 양립 가능한 유화제 및 비천연의 합성 계면활성제를 포함한다. 생물학적으로 양립 가능한 유화제는 인지질 화합물 또는 인지질의 혼합물을 포함한다. 바람직한 인지질은 포스파티딜콜린(레시틴), 예컨대 대두 또는 달걀 레시틴이다. 레시틴은 조질의 식물성 오일을 물 세척함으로써 그리고 얻어진 수화 검을 분리 및 건조함으로써 인지질과 트라이글리세라이드의 혼합물로서 얻어질 수 있다. 아세톤 세척에 의한 트라이글리세라이드 및 식물성 오일의 제거 후에 남아있는 아세톤 불용성 인지질 및 당지질에 대해 혼합물을 분획화함으로써 정련 생성물이 얻어질 수 있다. 대안적으로, 레시틴은 다양한 상업적 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 다른 적합한 인지질은 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 카르디올리핀 및 포스파티딜에탄올아민을 포함한다. 인지질은 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나 통상적으로 합성될 수 있다.
추가적인 실시형태에서, 본 명세서에 사용된 유화제는 레시틴을 포함하지 않거나, 면역학적으로 효과적이지 않은 양으로 레시틴을 사용한다.
본 발명의 애주번트 제형에서 사용하는 데 적합한 비천연 합성 유화제는 솔비탄계 비이온성 계면활성제, 예를 들어 지방산-치환된 솔비탄 계면활성제(상표명 스팬(등록상표) 또는 아르라셀(ARLACEL)(등록상표) 하에서 상업적으로 입수 가능), 폴리에톡실화된 솔비톨의 지방산 에스터(트윈(등록상표)), 공급원으로부터의 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스터, 예컨대 피마자 오일(에물포르(EMULFOR)(등록상표)); 폴리에톡실화된 지방산(예를 들어, 상표명 시물솔(SIMULSOL)(등록상표) M-53 하에서 입수 가능한 스테아르산), 폴리에톡실화된 아이소옥틸페놀/폼알데하이드 중합체(틸록사폴(TYLOXAPOL)(등록상표)), 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에터(BRIJ(등록상표)); 폴리옥시에틸렌 바이페닐 에터(트리톤(TRITON)(등록상표) N), 폴리옥시에틸렌 아이소옥틸페닐 에터(트리톤(등록상표) X)를 포함한다. 바람직한 합성 계면활성제는 상표명 스팬(등록상표) 및 트윈(등록상표), 예컨대 트윈(등록상표)-80(폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노올리에이트) 및 스팬(등록상표)-80(솔비탄 모노올리에이트) 하에서 이용 가능한 계면활성제이다.
일반적으로 말해서, 유화제(들)는 0.01 내지 40용적%, 바람직하게는, 0.1 내지 15용적%, 더 바람직하게는 2 내지 10용적%의 양으로 백신 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 애주번트 제형 중에 존재하는 추가적인 성분은 양이온성 담체, 면역자극 올리고뉴클레오타이드, 모노인지질 A 및 이의 유사체(MPL-A), 폴리이노신산:폴리시티딜산(폴리 I:C), 사포닌, 4차 암모늄, 스테롤, 당지질, 알루미늄의 공급원(예를 들어, 리하이드로겔(REHYDRAGEL)(등록상표) 또는 VAC 20(등록상표) 습윤겔) 및 이들의 조합물을 포함한다.
적합한 양이온성 담체는, 제한 없이, 덱스트란, 덱스트란 DEAE(및 이의 유도체), PEG, 구아검, 키토산 유도체, 폴리셀룰로스 유도체 유사 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC) 폴리에틸렌이멘, 폴리 아미노 유사 폴리라이신 등을 포함한다.
적합한 면역자극 올리고뉴클레오타이드는 ODN(DNA 기반), ORN(RNA 기반) 올리고뉴클레오타이드 또는 키메라 ODN-ORN 구조를 포함하며, 포스포로티오에이트 변형, 할로겐화, 알킬화(예를 들어, 에틸- 또는 메틸-변형), 및 포스포다이에스터 변형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 변형된 골격을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리 이노신-사이티질산 또는 이의 유도체(폴리 I:C)가 사용될 수 있다.
CpG 올리고뉴클레오타이드는 특정 염기-서열 내용(CpG 모티프)에서 비메틸화된 CG 다이뉴클레오타이드의 존재를 특징으로 하는 약물 치료제의 최근에 기재된 부류이다. (Hansel TT, Barnes PJ (eds): New Drugs for Asthma, Allergy and COPD. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2001, vol 31, pp 229-232, 본 명세서에 참고로 포함됨). 이들 CpG 모티프는 진핵생물 DNA에서 보이지 않는데, 이때 CG 다이뉴클레오타이드는 억제되며, 존재할 때, 보통 메틸화되지만, 그들이 면역자극 특성을 부여하는 박테리아 DNA 내에 존재한다.
선택된 실시형태에서, 본 발명의 애주번트는 소위 P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드, 더 바람직하게는, 변형된 P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드, 훨씬 더 바람직하게는, E-변형 P-클래스 올리고뉴클레오타이드를 이용한다. P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드는 일반적으로 6 내지 20개의 뉴클레오타이드 길이의 회문구조(palindrome)의 존재를 특징으로 하는 CpG 올리고뉴클레오타이드이다. P-클래스 올리고뉴클레오타이드는 시험관내 및/또는 생체내 중 하나로 연쇄체로 자발적으로 자기 조립하는 능력을 가진다. 이들 올리고뉴클레오타이드는 엄격한 의미에서 단일 가닥이지만, 회문구조의 존재는 연쇄체 또는 가능하게는 머리핀 구조의 형성을 가능하게 한다. P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드의 전체 길이는 19 내지 100개의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 19 내지 30개의 뉴클레오타이드, 30 내지 40개의 뉴클레오타이드, 40 내지 50개의 뉴클레오타이드, 50 내지 60개의 뉴클레오타이드, 60 내지 70개의 뉴클레오타이드, 70 내지 80개의 뉴클레오타이드, 80 내지 90개의 뉴클레오타이드, 90 내지 100개의 뉴클레오타이드이다.
본 발명의 일 양상에서, 면역자극 올리고뉴클레오타이드는 5' TLR 활성화 도메인 및 적어도 2개의 회문구조 영역을 포함하고, 하나의 회문구조 영역은 길이로 적어도 6개의 뉴클레오타이드의 5' 회문구조 영역이고, 직접적으로 또는 스페이서를 통해 길이로 적어도 8개의 뉴클레오타이드의 3' 회문구조 영역에 연결된다.
P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드는 당업계에 공지된 기법에 따라 변형될 수 있다. 예를 들어, J-변형은 요오도-변형 뉴클레오타이드를 지칭한다. E-변형은 에틸-변형된 뉴클레오타이드(들)를 지칭한다. 따라서, E-변형된 P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드는 P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드이되, 하나 이상의 뉴클레오타이드(바람직하게는 5' 뉴클레오타이드)는 에틸화된다. 추가적인 변형은 6-나이트로-벤즈이미다졸의 부착, O-메틸화, 프로핀일-dU에 의한 변형, 이노신 변형, 2-브로모비닐 부착(바람직하게는 유리딘에 대해)을 포함한다.
P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드는 또한 포스포다이에스터 결합 및 포스포로티오에이트 결합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 변형된 뉴클레오타이드간 결합을 포함할 수 있다. 본 발명의 올리고뉴클레오타이드는 상업적 공급원으로부터 합성되거나 얻을 수 있다.
P-클래스 올리고뉴클레오타이드 및 변형된 P-클래스 올리고뉴클레오타이드는 2008년 6월 12일자로 공개된 국제 특허 출원 제2008/068638호에 추가로 개시되어 있다. 변형된 P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드의 적합한 비제한적 예는 이하에 제공된다("*"는 포스포로티오에이트 결합을 지칭하며, "-"는 포스포다이에스터 결합을 지칭한다).
Figure pct00001
Figure pct00002
애주번트 조성물에서 사용하기 위한 P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드의 양은 사용한 P-클래스 면역자극 올리고뉴클레오타이드 및 의도되는 종의 특성에 의존한다.
오일 및 유화제(들)에 추가로, 애주번트 제형은 또한 면역자극 올리고뉴클레오타이드 및 다중양이온 담체의 조합물을 포함한다(또는 본질적으로 이루어지거나, 이루어진다). 이들 애주번트는 "TXO"로서 지칭된다.
실시형태의 세트에서, TXO 애주번트는 또한 알루미늄의 공급원, 예컨대 Al(OH)3 겔을 포함할 수 있다. 알루미늄을 지니는 TXO 애주번트는 "TXO-A"로서 지칭된다.
실시형태의 세트에서, 애주번트 TXO 및 TXO-A는 선택적으로 스테롤, 예컨대, 콜레스테롤, 라노스테롤, 시그마스테롤 등을 함유할 수 있다. 스테롤을 함유하는 TXO 및 TXO-A 애주번트는 각각 TCXO 및 TCXO-A로서 지칭된다. 선택적으로 존재하는 스테롤은 용량 당 약 1000㎍(예를 들어, 100 내지 1000㎍, 200 내지 1000㎍, 250 내지 700㎍, 또는 약 400 내지 500㎍)까지의 양으로 존재할 수 있다.
실시형태의 세트에서, TXO 애주번트에서, 바람직하게는 회문구조 서열을 포함하고, 선택적으로 변형된 골격을 지니는 면역자극 올리고뉴클레오타이드, 바람직하게는 ODN은 용량 당 5 내지 400㎍의 양으로 존재할 수 있고, 다중양이온 담체는 용량 당 5 내지 400㎎의 양으로 존재할 수 있다.
예를 들어, 특정 실시형태에서, TXO의 1 용량은 용량 당 약 5 내지 400㎍(예를 들어, 용량 당 6.25 내지 200㎍ 또는 6.25 내지 100㎍ 또는 6.25 내지 50㎍ 또는 6.25 내지 25㎍ 또는 6.25 내지 10㎍ 또는 10 내지 200㎍ 또는 25 내지 200㎍ 또는 25 내지 100㎍ 또는 25 내지 50㎍ 또는 25 내지 100㎍ 또는 50 내지 100㎍)의 면역자극 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 다중양이온 담체는 용량 당 약 5 내지 약 500㎎(예를 들어, 용량 당 6.25 내지 200㎎ 또는 6.25 내지 100㎎ 또는 6.25 내지 50㎎ 또는 6.25 내지 25㎎ 또는 6.25 내지 10㎎ 또는 10 내지 200㎎ 또는 25 내지 200㎎ 또는 25 내지 100㎎ 또는 25 내지 50㎎ 또는 25 내지 100㎎ 또는 50 내지 100㎎)의 양으로 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, TXO 애주번트는 다음과 같이 제조된다:
a) 솔비탄 모노올리에이트는 경질 광유 중에 용해된다. 얻어진 오일 용액은 멸균 여과된다;
b) 면역자극 올리고뉴클레오타이드, 덱스트란 DEAE 및 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노올리에이트는 수성상 중에 용해되고, 따라서 수용액을 형성한다; 그리고
c) 수용액은 연속적 균질화 하에 오일 용액에 첨가되고, 따라서 애주번트 제형 TXO를 형성한다.
실시형태의 세트에서, TXO-A 애주번트에서, 면역자극 올리고뉴클레오타이드는 TXO 애주번트에서와 같이 존재하고, 알루미늄의 공급원은 40% v/v(예를 들어, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%) 이하의 양으로 존재한다. 실시형태의 세트에서, 알루미늄의 공급원은 2 내지 20% v/v의 백신 조성물, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 17% v/v로 존재한다.
특정 실시형태에서, TXO-A 애주번트는 TXO 애주번트와 유사하게 제조되고, 알루미늄의 공급원은 수용액에 첨가된다.
TCXO 및 TCXO-A 애주번트의 제조에서, 콜레스테롤은 오일 용액 중에 용해되고, TCXO 및 TCXO-A를 제조하는 다른 단계는 TXO 및 TXO-A 각각의 제조에서 사용되는 단계와 유사하다.
항원
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 애주번트가 항원의 용량이 10㎍의 FMD 바이러스로부터 0.5㎍까지 감소될 때조차 구제역으로부터의 충분한 보호를 야기할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 상이한 실시형태에서, FMD 바이러스의 양은 0.5㎍, 약 1㎍, 약 2㎍, 약 3㎍, 약 4㎍, 약 5㎍, 약 6㎍, 약 7㎍, 약 8㎍, 약 9㎍ 또는 약 10㎍일 수 있다. 항원의 양은 0.5 내지 1㎍, 1 내지 2㎍, 2 내지 3㎍, 3 내지 4㎍, 4 내지 5㎍, 5 내지 6㎍, 6 내지 8㎍, 8 내지 10㎍의 FMD 바이러스(140 S 입자)일 수 있다.
현재, FMD의 7종의 혈청형이 단리되었다. 이 바이러스의 7종 혈청형 중에서, A, C, O, 아시아 1 및 SAT3은 별도의 계통인 것으로 나타나며; SAT 1 및 SAT 2는 미해결 클레이드이다. 각각의 혈청형 내에서, 다수의 균주가 존재한다. 예를 들어, A24 크루제이로는 혈청형 A에 속하며, O1 캄포스는 혈청형 O에 속한다.
임의의 혈청형의 FMD 바이러스는 본 발명에서 항원으로서 사용될 수 있지만, 이러한 바이러스는 병원성이 아니다. 병원성은 바이러스의 불활화, 예를 들어 폼알데하이드 또는 BEI에 의한 치료에 의해 감소될 수 있다.
특정 실시형태에서, 바이러스는 배양 계대에 의해 또는 재조합 수단을 통해 약독화될 수 있다. 예를 들어, 리더 단백질 Lpro 암호화 영역의 결실은 소 및 돼지에서 약독화된 FMD 바이러스를 초래한다는 것이 이전에 입증되었다(예를 들어, 미국 특허 제5,824,316호, 미국 특허 제8,765,141호, 문헌[Virology 1997 227(1): 96-102, J.Virol 2012 86:11675-11685] 참조). L 단백질의 SAP 도메인 내의 위치 55 및 58에서 점 돌연변이는 또한 세포 배양물 중에서 약간 약독화된 표현형을 나타내고, 돼지 FMD 모델에서 보호적인 살아있는 바이러스를 초래하였다(미국 특허 제8,846,057호 참조).
특정 실시형태에서, 바이러스는 또한 DIVA(백신접종 동물로부터의 감염과 구별되는) 분석을 허용하는 음성 항원 마커를 함유한다. 특정 실시형태에서, 음성 항원 마커는 3D 및/또는 3B 단백질에 도입된다(예를 들어, 서열번호 19, 20, 21, 22).
다른 바이러스와 같이, FMD 바이러스는 연속적으로 진화하고, 돌연변이되고, 따라서 그에 대해 백신접종하는 것의 어려움 중 하나는 혈청형 간에, 심지어 혈청형 내에서의 거대한 변이이다. 혈청형(하나의 혈청형에 대한 백신은 임의의 다른 혈청형에 대해 반드시 보호하지 않을 것임) 사이에 교차 보호는 없으며, 추가로 주어진 혈청형 내의 두 균주는 주어진 유전자에 대해 30%만큼 많이 다른 뉴클레오타이드 서열을 가질 수 있다. 이는 FMD 백신이 수반된 균주에 고도로 특이적이어야 한다는 것을 의미한다.
따라서, 특정 실시형태에서, 엔도뉴클레아제 제한 부위는 바이러스 게놈 내로 도입되고, 이에 의해 이종성 FMD 균주로부터 단백질(예를 들어, 외부 캡시드를 형성하는 단백질)의 도입을 허용한다.
특정 실시형태에서, 항원 성분은 리더 단백질의 결실, 3B 및/또는 3D 단백질에서의 음성 마커 돌연변이에 의해, 그리고 이종성 균주로부터 항원(예를 들어, 캡시드 단백질)의 더 용이한 도입을 위한 제한 엔도뉴클레아제 부위의 도입에 의해 선택적으로 변형될 수 있는 FMD 균주 A24 크루제이로를 포함한다. 항원의 적합한 비제한적 예는 미국 특허 제8,765,141호에 기재되어 있다. 유전자 변형된 FMDV의 RNA 게놈에 대응하는 DNA 서열은 또한 서열번호 15(A24LL3DYR) 및 서열번호 17(A24LL3BPVKV3DYR)에서 제공된다. 따라서, DNA 서열에 대해 상보성인 DNA 서열은, 예를 들어 서열번호 15에서 제시되며, 이에 대한 주형이고, 즉, FMDV 바이러스의 RNA 게놈(즉, FMDV를 암호화하는 RNA)에 대해 상보성이거나 "암호화"한다. 특정 실시형태에서, 바이러스는 이종성 FMD 균주(즉, 계통 C의 균주, O, 아시아 1, SAT 3, SAT 1 및 SAT 2, 터키 06 및 계통 A의 다른 균주를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 A24 크루제이로 이외의 FMD 균주)의 캡시드 단백질(들)을 포함한다. 이러한 이종성 항원의 비제한적 예는 서열번호 23(아시아1-A24LL3BPVKV3DYR) 및 서열번호 24(A/터키/06-A24LL3BPVKV3DYR)에서 도시된다. 추가적으로, O1 캄포스-A24LL3BPVKV3DYR(완전한 게놈, 또한 O1캄포스로서 지칭됨), C3 인다이알-A24LL3BPVKV3DYR(완전한 게놈) 및 캡시드 아르헨티나 2001 아이소93(캡시드 및 2A 부분적 서열)은 각각 서열번호 25, 26 및 27에서 제공된다.
이러한 항원의 변이체가 또한 생각된다. 변이체는 표준 매개변수를 이용하여 기재한 정렬 프로그램 중 하나를 이용하는 기준 서열에 대해 적어도 80% 동일(예를 들어, 85% 동일, 90% 동일, 95% 동일, 96% 동일, 97% 동일, 98% 동일 또는 99% 동일)하다. 다중 정렬 툴은 BLAST, CLUSTAL 또는 PHILIP를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 서열을 결정하기 위해 이용 가능하다.
당업자는 이들 값이 코돈 축중, 아미노산 유사성, 리딩 프레임 위치결정 등을 고려함으로써 2개의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는 단백질의 대응하는 동일성을 결정하도록 적절하게 조절될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
특정 실시형태에서, 변이체는 특정 예시적 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 초과를 포함하며, 이의 기능성 동등물을 포함한다. 주어진 부위에서 화학적으로 동등한 아미노산의 생성을 초래하지만, 암호화된 폴리펩타이드의 기능성 특성에 영향을 미치지 않는 핵산의 변경은 당업계에 잘 공지되어 있다. 따라서, 소수성 아미노산인 아미노산 알라닌에 대한 코돈은 다른 덜 소수성인 잔기, 예컨대 글리신 또는 더 소수성인 잔기, 예컨대 발린, 류신 또는 아이소류신을 암호화하는 코돈으로 치환될 수 있다. 유사하게, 하나의 음으로 하전된 잔기의 다른 잔기로의 치환, 예컨대 아스파트산의 글루탐산으로의 치환, 또는 하나의 양으로 하전된 잔기의 다른 잔기로의 치환, 예컨대 라이신의 아르기닌으로의 치환을 초래하는 변화는 또한 기능적으로 동등한 생성물을 생성하는 것으로 예상될 수 있다. 폴리펩타이드 분자의 N-말단 및 C-말단의 변경을 초래하는 뉴클레오타이드 변화는 폴리펩타이드의 활성을 변경시키는 것으로 예상되지 않는다. 각각의 제안된 변형은 암호화된 생성물의 생물학적 활성의 체류 결정과 같이 당업계의 일상적인 기술 내에서 용이하다.
본 발명의 폴리펩타이드는 또한 아미노산 치환, 결실, 절단 및 삽입을 포함하는 다양한 방법으로 변경될 수 있다. 관심 대상의 특성을 갖는 신규한 단백질은 본 발명의 단백질의 요소와 단편뿐만 아니라 다른 단백질과 조합함으로써 생성될 수 있다. 이러한 조작을 위한 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 유전자 및 뉴클레오타이드 서열은 천연 유래 서열뿐만 아니라 돌연변이체 형태를 둘 다 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 단백질은 천연 유래 단백질뿐만 아니라 이의 변형 및 변형된 형태를 포함한다. 이러한 변이체는 모 FMD 바이러스의 목적으로 하는 변형된 활성을 계속해서 가질 것이다. 변이체를 암호화하는 DNA에서 이루어질 돌연변이는 리딩 프레임 밖의 서열 밖으로 서열을 위치시켜서는 안 되며, 바람직하게는 2차 mRNA 구조를 생성할 수 있는 상보성 영역을 생성하지 않을 것이다.
본 발명에 적합한 항원의 성장 및 정제 방법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 제한 없이, 중공 섬유 여과 및 PEG 침전을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들 방법은 다소 상이한 항원성 조성물을 수득한다. 예를 들어, PEG 침전에서, 항원성 조성물은 비구조적 단백질이 없다. 다른 방법에서, 예를 들어, 중공 섬유 여과, 항원 조성물은 구조적 FMD 단백질과 비구조적 FMD 단백질을 둘 다 함유한다. 따라서, 일부 실시형태에서, FMD 항원은 구조적 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 예를 들어, FMD 항원이 중공 섬유 여과에 의해 제조되는 경우, FMD 항원은 구조적 단백질과 비구조적 단백질을 둘 다, 특히 3D 단백질을 포함한다.
백신접종 동물과 감염 동물을 구별하기 위한 고유한 항원 마커가 없는 현재의 백신 플랫폼을 이용하여, 비구조적 단백질에 대한 항체의 존재가 감염 동물을 동정한다는 사실에 기인하여 이것이 바람직하게 남아있기 때문에, 비구조적 단백질의 제거는 바람직하다. 그러나, FMDLL3B3D 플랫폼과 관련하여, 항원 제제에서 비구조적 단백질의 존재는 백신접종 동물과 감염 동물 사이의 차이를 불가능하게 하지 않는다. 이와 관련하여, 비구조적 단백질 및 애주번트를 포함하는 항원의 본 제형은 정제된 항원 제형보다 더 저용량에서 임상 질환에 대한 보호를 제공하고, 또한 반추동물에서 지속적 감염의 확립을 더 효과적으로 방지한다.
조성물
본 발명의 조성물은 인간을 포함하는 동물에 대해 허용 가능한 담체, 예컨대 표준 완충제, 안정제, 희석제, 보존제 및/또는 안정제를 포함하기 위해 허용되는 관습에 따라 제형화될 수 있고, 또한 지속 방출을 용이하게 하기 위해 제형화될 수 있다. 희석제는 물, 식염수, 덱스트로스, 에탄올, 글리세롤 등을 포함한다. 등장제에 대한 첨가제는 특히 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 솔비톨 및 락토스를 포함한다. 안정제는 특히 알부민을 포함한다. 변형된 생백신을 제형화하는 데 특히 유용한 것을 포함하는 다른 적합한 비히클 및 첨가제는 당업자에게 공지되어 있거나 또는 분명할 것이다(예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 18th ed., 1990, Mack Publishing] 참조).
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가적인 면역조절 성분, 예컨대 특히 추가적인 애주번트 또는 사이토카인을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 백신에서 사용될 수 있는 이러한 추가적인 애주번트의 비제한적 예는 RIBI 애주번트 시스템(미국 몬타나주 해밀턴에 소재한 리비 인코포레이티드(Ribi Inc.)), 프로인트 완전 및 불완전 애주번트, 블록 공중합체(미국 조지아주 애틀란타에 소재한 CytRx), QS-21(미국 매사추세츠주 캠브릿지에 소재한 캠브릿지 바이오테크 인코포레이티드(Cambridge Biotech Inc.)), SAF-M(미국 캘리포니아주 에머리빌에 소재한 카이론(Chiron)), 앰피겐(AMPHIGEN)(등록상표) 애주번트, 사포닌, Quil A 또는 다른 사포닌 분획, 모노포스포릴 지질 A, 및 아브리딘 지질-아민 애주번트를 포함한다. 백신 중에 포함될 수 있는 다른 면역조절제는, 예를 들어, 1종 이상의 인터류킨, 인터페론, 또는 다른 공지된 사이토카인을 포함한다.
애주번트 조성물에 대한 투여 경로는 비경구, 경구, 구비, 비강내, 기관내, 국소, 피하, 근육내, 경피, 진피내, 복강내, 안구내, 정맥내 및 설하 투여를 포함한다. 주사기, 드로퍼, 무주사 바늘 장치, 패치 등을 포함하는 임의의 적합한 장치가 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 사용을 위해 선택된 경로 및 장치는 애주번트, 항원 및 대상체에 의존할 것이며, 당업자에게 잘 공지되어 있다.
FMD의 고감염성을 고려하여, FMD 집단발병을 포함하고/하거나 제거하도록 취해질 필요가 있는 측정은 규제 기관, 예컨대 미국 농림부(national Ministries of Agriculture)에 의해 통제되고, 국제기구, 예컨대 OIE(국제 수역 사무국(International Office of Epizootics))에 의해 승인된다. 집단발병과 관련하여 취해질 필요가 있는 측정은 동물 이동의 정지, 우유, 고기, 가죽 등을 포함하는 축산물 이동에 대한 효과적인 통제, 살처분 정책(병에 걸린 무리에서 동물의 도살, 적절한 경우, 직접적 동물 대 동물 접촉에 의해 또는 병원균과의 간접적 접촉에 의해 감염에 노출된 다른 무리에서의 도살)을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 종종 이웃하는 무리의 동물은 백신접종된 다음 도살된다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 명세서에 기재된 특정 면역원성 조성물이 감염 후 28일 이상 동안 FMD의 존재 또는 배출로서 정의되는 지속성을 방지한다는 것을 발견하였다. 특정 실시형태에서, 이러한 면역원성 조성물은 항원 성분 및 애주번트 성분을 포함하되, 애주번트 성분은 오일상(상기 오일상은 적어도 50% v/v의 상기 면역원성 조성물을 포함함), 용량 당 75 내지 200㎍의 양으로 면역자극 올리고뉴클레오타이드, 및 용량 당 75 내지 200㎎의 양으로 다중양이온 중합체를 포함하고(또는 본질적으로 이루어지거나, 이루어지고); 항원 성분은 용량 당 적어도 6㎍의 FMD 바이러스와 동등한 양으로 FMD 항원을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원은 용량 당 6 내지 20㎍의 FMD 바이러스, 예를 들어, 용량 당 8 내지 20, 10 내지 20, 12 내지 20, 14 내지 20, 16 내지 20, 18 내지 20, 6 내지 10, 6 내지 12, 6 내지 18, 8 내지 12, 또는 8 내지 10㎍의 FMD 바이러스와 동등한 양으로 존재할 수 있다. 면역자극 올리고뉴클레오타이드의 양은 용량 당, 예를 들어, 75 내지 100, 75 내지 125, 75 내지 150, 75 내지 150, 100 내지 200, 100 내지 150, 125 내지 200, 125 내지 175 또는 125 내지 150㎍일 수 있다. 다중양이온 중합체는, 예를 들어, 75 내지 100, 75 내지 125, 75 내지 150, 75 내지 150, 100 내지 200, 100 내지 150, 125 내지 200, 125 내지 175 또는 125 내지 150㎎의 양으로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 반추동물에게 감염 전에 항원 성분 및 애주번트 성분을 포함하는 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 FMD로 감염된 반추동물에서 FMD 지속성의 빈도를 감소시키는 방법을 제공하며, 애주번트 성분은 오일상(상기 오일상은 적어도 50% v/v의 상기 면역원성 조성물을 포함함), 용량 당 75 내지 200㎍의 양으로 면역자극 올리고뉴클레오타이드 및 용량 당 75 내지 200㎍의 양으로 다중양이온 중합체를 함유하는 에멀전을 포함하고(또는 본질적으로 이루어지거나, 이루어지고); 항원 성분은 용량 당 적어도 6㎍의 FMD 바이러스와 동등한 양으로 FMD(구제역) 항원을 포함한다.
상이한 실시형태에서, 항원의 양은 용량 당 6 내지 20㎍의 FMD 바이러스, 예를 들어, 용량 당 8 내지 20, 10 내지 20, 12 내지 20, 14 내지 20, 16 내지 20, 18 내지 20, 6 내지 10, 6 내지 12, 6 내지 18, 8 내지 12 또는 8 내지 10㎍의 FMD 바이러스와 등가일 수 있다. 면역자극 올리고뉴클레오타이드의 양은, 예를 들어, 용량 당 75 내지 100, 75 내지 125, 75 내지 150, 75 내지 150, 100 내지 200, 100 내지 150, 125 내지 200, 125 내지 175 또는 125 내지 150㎍일 수 있다. 다중양이온 중합체는, 예를 들어, 용량 당 75 내지 100, 75 내지 125, 75 내지 150, 75 내지 150, 100 내지 200, 100 내지 150, 125 내지 200, 125 내지 175 또는 125 내지 150㎎의 양으로 존재할 수 있다.
반추 동물(예를 들어, 소, 양, 낙타 등)에 대한 이들 면역원성 조성물의 투여는 무리 관리 실행에서의 변화를 허용한다. 특정 실시형태에서, 무리의 백신접종 구성원은 FMD 바이러스와의 의심되는 접촉 후에 도살되지 않는다.
대안의(또는 추가적인) 실시형태에서, 백신접종된 동물은 더 짧은 시간 동안 격리가 유지된다. 따라서, 특정 실시형태에서, FMD와 접촉이 의심되는 동물은 30일 미만, 예를 들어, 28일 또는 29일 동안 격리가 유지될 수 있다.
추가로, 오염 구역으로서 면적의 지정은 오염 구역으로부터의 동물 또는 축산물의 이동에 대한 금지의 심한 제한, 일반적으로 30일 이상을 의미한다. 따라서, 특정 실시형태에서, FMD와 접촉될 것으로 의심되는 동물은 30일 미만 내에, 예를 들어, FMD와의 의심되는 접촉으로부터 28일 또는 29일에 오염 구역으로부터 이동될 수 있다.
항원 성분이, 예를 들어 상기 기재한 바와 같은 유전자 조작된 FMD 항원을 수반하는 경우의 실시형태에서, 백신접종 동물을 감염 동물과 구별할 수 있다. 따라서, 추가적인 실시형태에서, 무리 관리 방법(또는 FMD로 감염된 반추동물에서 FMD 지속성의 빈도를 감소시키는 방법).
다시 말해서, 특정 실시형태에서, 항원 성분 및 애주번트 성분을 포함하는 면역원성 조성물은 무리 관리를 위해 사용될 수 있되, 애주번트 성분은 오일상(상기 오일상은 적어도 50% v/v의 상기 면역원성 조성물을 포함함), 용량 당 75 내지 200㎍의 양으로 면역자극 올리고뉴클레오타이드 및 용량 당 75 내지 200㎍의 양으로 다중양이온 중합체를 함유하는 에멀전을 포함하고(또는 본질적으로 이루어지거나, 이루어지고); 항원 성분은 용량 당 적어도 6㎍의 FMD 바이러스와 동등한 양으로 FMD 항원을 포함하고, FMD 감염으로 의심되는 접촉 시, 상기 무리의 백신 접종된 구성원은 도살되지 않고/않거나; 의심되는 접촉 후에 0 내지 30일 동안 격리되고/되거나 의심되는 접촉 30일 내에 감염 전제 이상으로 이동된다.
상이한 실시형태에서, 항원의 양은 용량 당 6 내지 20㎍의 FMD 바이러스, 예를 들어, 용량 당 8 내지 20, 10 내지 20, 12 내지 20, 14 내지 20, 16 내지 20, 18 내지 20, 6 내지 10, 6 내지 12, 6 내지 18, 8 내지 12, 또는 8 내지 10㎍의 FMD 바이러스와 동등할 수 있다. 면역자극 올리고뉴클레오타이드의 양은, 예를 들어, 용량 당 75 내지 100, 75 내지 125, 75 내지 150, 75 내지 150, 100 내지 200, 100 내지 150, 125 내지 200, 125 내지 175 또는 125 내지 150㎍일 수 있다. 다중양이온 중합체는, 예를 들어, 용량 당 75 내지 100, 75 내지 125, 75 내지 150, 75 내지 150, 100 내지 200, 100 내지 150, 125 내지 200, 125 내지 175 또는 125 내지 150㎎의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명은 다음의 비제한적 예에서 추가로 기재될 것이다.
실시예
실시예 1. 항원의 제조
항원을 제조하기 위해 두 가지 방법을 사용하였다: 중공 섬유 여과 및 PEG 침전.
PEG(폴리-에틸렌 글리콜) 침전 방법은 당업계에 공지되어 있다. 간략하게, BHK-21 세포를 FMD 바이러스로 감염시켰다. 이어서, (24 내지 36시간 후) 세포를 냉동-해동에 의해 용해시키고, 세포 파편의 세포 용해물을 저속 원심분리(500 x g)에 의해 정제하였다. PEG를 구조적 단백질과 비구조적 단백질을 둘 다 함유하는 상청액(8% w/v)에 첨가하였다. 혼합물을 12 내지 18시간 동안 4℃에서 인큐베이션시켰다. 이 인큐베이션 동안, FMDV 입자는 PEG에 회합한다. 16,000 xg로 원심분리 및 PEG 및 바이러스를 함유하는 침전물 펠렛의 수집에 의해 항원을 회수하였다. 세포 및 바이러스 비구조적 단백질을 함유하는 상청액을 폐기하였다. 이어서, 바이러스 입자가 결합되는 펠렛을 소용적의 완충제로 세척하여 PEG로부터 FMDV 입자를 용리시킨다.
본 명세서에 기재된 추가적인 방법은 FMDV 배양물 상청액의 중공 섬유 농도에 기반한다. 이 방법의 단계는 처음에 세포 파편 및 배양물로부터의 거대 물질을 제거하기 위한 연속적 여과 배열로 이루어진다(BHK-21 세포를 FMD 바이러스로 감염시키고, 냉동-해동에 의해 용해시킴). 배양 물질을 10㎛ 캡슐 필터, 4.5㎛ 캡슐 필터를 통해 연속적으로, 이어서, 최종적으로 0.8㎛/0.2㎛ 필터를 통해 펌핑하였다. 이어서, 이 여과액을 0.01㎛ 미만의 입자가 막을 통과하게 하는 중공섬유 한외여과 카트리지를 이용하여 농축시켰다. FMDV 입자 및 다수의 비구조적 단백질은 칼럼 회로에 남아있는 반면, 액체 및 더 작은 단백질이 막을 통해 폐기물로 통과한다. 농축물이 목적으로 하는 용적, 정상적으로는 10배 농축에 도달될 때까지 칼럼 회로를 실행한다.
도 1은 침전된 PEG와 중공 섬유 농축 항원 사이의 품질 차이를 도시하는 웨스턴 블롯이다. 중공 섬유 농축 항원은 단백질 3D에 특이적인 항체, 가장 큰 FMDV 비구조적 단백질 및 캡시드 단백질(구조적 단백질)에 특이적인 항체를 이용하여 웨스턴 블롯 염색에 의해 도면에 도시한 바와 같이 다량의 구조적 및 비구조적 단백질을 함유한다. 대조적으로, PEG-침전 항원(레인 9)은 구조적 단백질을 함유하지 않지만, 3D 단백질의 검출 가능한 수준을 함유하지 않는다.
실시예 2. TXO를 이용하여 애주번트화된 FMD 백신의 효과
동물 및 샘플 수집물
본 연구에서 체중이 180 내지 230㎏인 6 내지 8개월령 홀스테인(Holstein) 거세소(steer)를 사용하였다. 제0일에 취한 혈청 샘플로부터 이후에 결정하는 바와 같은 백신접종 전 3D ELISA 시험에 의해 결정하여 동물은 FMDV-반응성 항체가 없었다. 모두 28마리 동물을 BSL-3-Ag 동물 시험 시설 내 하나의 방에서 합쳤다. 동물에게 완전한 배급량 펠렛 또는 알팔파 큐브를 공급하였고, 물과 소금 블록은 임의로 이용 가능하였다. 제0일 전에 시설에서 5일 동안 동물을 적응시켰다. 동물을 이전에 보비-쉴드 골드(Bovi-Shield GOLD)(등록상표) 5, 미코틸(Micotil)(등록상표) 300, 리쿠어마이신(Liquamycin)(등록상표)LA-200(등록상표) 및 덱토맥스(Dectomax)(등록상표)로 처리하였다. 연속적 귀 태그 번호를 지니는 동물 그룹(각각 n=4)을 처리군에 할당하였다.
백신접종 후에 유해 사건을 기록하지 않았다.
혈청 샘플을 얻기 위한 혈청 세퍼레이터 혈액관을 모든 동물로부터 제0일(백신접종 전), 제4일, 제7일, 제14일, 제21일(시험감염 전), 제24일, 제28일, 제31일 및 제42일에 수집하였다. 혈청 중화 분석에서 FMDV에 대한 중화 항체의 존재에 대해(50%의 웰에서 상동성 FMDV의 100 TCID50을 중화시키기 위한 마지막 혈청 희석의 역수로서 보고됨) 또는 항-3Dpol 반응(경쟁적 효소-결합 면역흡착 분석에 의해)을 연구하기 위해 시험할 때까지 혈청 샘플을 냉동한 채로 유지하였다.
OIE("육생 동물용 진단 시험 매뉴얼 및 백신")에 의해 권장되는 바와 같이, 백신 효율을 위한 백신접종 소의 시험감염은 혀 피내(intradermal lingual: IDL) 경로에 의해 바늘 접종에 의한다. 제21일 백신접종 후에, 10,000 BTID50(50% 소 혀 감염성 용량)의 상동성 FMDV A24 크루제이로를 4회 접종(0.1㎖/각각)으로 나누어서 모든 백신접종 및 나이브 동물을 2,500 BTID50/0.1㎖로 접종하였다. 모든 동물은 시험감염 후 10일 동안 열, 비강 분비물, 타액 분비, 식욕 부진 및/또는 절뚝거림으로 표현되는 임상 질환의 발생을 평가하는 것에 따랐다. 제21일(접종 전) 및 제24일, 제28일 및 제31일에 진정제 투여(절차의 지속기간 동안 흉골 횡와를 유지하기 위해 자일라진이 0.22㎎/kg IM으로 주어짐)에 의해 발굽 소수포 존재에 대한 임상 평가를 수행하였다. 진정제를 톨라졸린, IV에 의해 2㎎/kg의 용량으로 반전시켰다.
백신
항원을 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하였다. 항원 저장액은 중공 섬유 여과(분취 A)에 의해 제조한 5.51㎍/㎖ 항원 또는 PEG 침전(분취 B)에 의해 제조한 항원 10.26㎍/㎖를 함유하였다.
동물에게 투여한 면역원성 조성물의 상세한 설명을 표 1에 제공한다. 각각의 그룹은 4마리 동물을 수용하였다.
연구 설계
그룹 항원 양/ 5㎖ 애주번트/ 5㎖ 주사 용적, ㎖, IM
T01
 없음 N/A PBS(음성 대조군) 5
T02 FMDV(분취 B)-PEG ppt. 8㎍ 경질 광유 -
SPAN(등록상표)80
TWEEN(등록상표)80
DEAE 덱스트란(100㎎);
서열번호 8; 75% 순수: 100㎍ 		5
T03 FMDV (분취 B) PEG ppt. 2㎍ 1.25
T04 FMDV(분취 B)-PEG ppt. 0.5㎍ 0.3125
T05 FMDV(분취 A) - 중공 섬유 여과- 8㎍ 5
T06 FMDV (분취 A)-중공 섬유 여과 2㎍ 1.25
T07 FMDV (분취 A)-중공 섬유 여과 0.5㎍ 0.3125
그룹 T02 내지 T06의 면역원성 조성물을 백신접종일에 균질화하고 나서, 제0일에 동물에게 투여하였다.
바이러스 단리와 정량적 rRT-PCR을 이용하여 결정한 바이러스의 존재 또는 부재(FMDV 바이러스 RNA 및/또는 감염성 FMDV)로서 지속성을 측정하였다. 정량적 rRT-PCR을 위해 사용한 프라이머는 다음과 같았다:
정방향(서열번호 28): GACAAAGGTTTTGTTCTTGGTCA
역방향(서열번호 29): TGCGAGTCCTGCCACGGA
태그만(Taqman) 프로브: (FAM 리포터, TAMRA 소광제, 서열번호 30) TCCTTTGCACGCCGTGGGAC
FMDV에 대한 혈청 중화 역가를 표 2에 요약한다.
혈청 중화 역가
치료
 혈청 중화 역가
제0일 제21일 제42일
T01 0.45 a 0.45 a 2.62 ab
T02 0.45 a 1.64 c 2.84 b
T03 0.45 a 0.90 b 2.39 ab
T04 0.45 a 0.76 b 2.74 ab
T05 0.45 a 1.55 c 2.28 a
T06 0.45 a 0.81 b 2.36 ab
T07 0.45 a 0.54 a 2.68 ab
a,b,c각각의 날짜에 동일한 글자인 처리군은 알파=0.05에서 유의하게 다르지 않다.
FMDV의 징후를 발굽 소수포의 존재(1) 또는 부재(0)로서 스코어링하였고, 즉, 단일 발굽 상의 소수포의 존재는 스코어 1을 생성하고, 2개의 발굽만에 대한 소수포의 존재는 스코어 2를 생성하며, 모두 4개의 발굽에 대한 소수포는 스코어 4를 생성하였다. 일단 동물이 스코어 4를 받는다면, 이는 연구 지속기간 동안 스코어 4를 갖는 것으로 고려하였다.
각각의 발굽에 대한 그리고 시험의 각각의 날짜에 대한 개개 동물로부터의 스코어를 표 3에 나타낸다. 표 4에서, 임의의 발굽이 양성인지 여부에 따를 각각의 동물 스코어의 요약을 제시한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
T01(음성 대조군)의 모든 동물은 제24일에 시작해서 발굽 소수포를 나타내었다. 제28일 및 제31일에, 모든 T01 동물에서 모든 발굽은 소수포를 갖는 것을 발견하였다. 대조적으로, 한 마리 동물(R14-77)이 제24일, 제28일 및 제31일에 스코어 1을 받은 T03(PEG에 의해 침전된 FMDV 2㎍ 용량)을 제외하고, 완전한 보호(즉, 발굽 소수포 없음)가 모든 그룹에서 관찰되었다. 지속적 감염에 대한 시험 면역원성 조성물의 효과를 표 5 및 표 6에 도시한다. 시험감염 후 28일 후(표 5 및 표 6에 나타내는 바와 같이 백신접종 후 49일) 식도-인두액("후두소식자(Probang)" 컵을 이용하여 얻음)에서 감염성 바이러스 또는 바이러스 RNA의 존재로서 정의한다. 표 5에서, 후두소식자 샘플로부터의 개개 동물에 대한 정량적 rRT-PCR 결과 및 mL 당 FMDV RNA 복제물 수의 처리군 역전환 최소 제곱 평균을 나타낸다. 표 6에서, 후두소식자 샘플 바이러스 단리 시험의 결과를 양성 또는 음성으로 보고한다. 분석 검출 한계에 기인하여 표 5에서 1.87 미만의 값을 "음성"으로서 스코어링하였다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
그룹 1(식염수 대조군)에 대해, 3마리 동물은 rRT-PCR에 의해 FMDV에 대해 적어도 1회 양성이었고, 2마리 동물은 바이러스 단리에 대해 항상 양성이었다.
그룹 T02에서, 동물은 rRT-PCR에 의해 운반 FMDV가 되는 것이 줄곧 발견되지 않았지만, 한 마리 동물(R14-74)은 단일 시점에만(제42일: 제21일 시험감염 후) 바이러스 단리 분석에 의해 양성이 되는 것을 발견하였지만, 이후에 음성(제49일 및 제52일)이 되는 것을 발견하였는데, 이는 지속적 감염의 부재를 나타낸다. T02에서 다른 동물은 제38일 이상에 rRT-PCR에 의해 또는 바이러스 단리 분석에 의해 검출 가능한 FMDV를 운반하지 않았다.
그룹 T03에서, 한 마리 동물(R14-79)은 FMDV 감염으로부터 완전히 보호되었고, 2마리 동물은 시험일 중 3 또는 4일에 (rRT-PCR에 의한 또는 바이러스 단리 분석에 의한) FMDV의 존재를 입증하였으며, 한 마리 동물(R14-77)은 제38일과 제42일 시험 둘 다에 의해(이후는 아님) FMDV 존재를 입증하였다.
그룹 T04에서, 모두 4마리 동물은 제52일 내내 시험 중 하나 또는 둘 다에 의해 FMDV의 지속성을 나타내었다.
그룹 T05에서, 한 마리 동물(R14-62)은 rRT-PCR에 의해 제38일에만 바이러스의 존재를 입증하였고(바이러스 단리에 의해서는 아님), 바이러스는 이후의 시험 중 하나에 의해 검출되지 않았다. FMDV는 그룹 T05의 다른 3마리 동물에 대해 임의의 시간에 rRT-PCR에 의해 또는 바이러스 단리 분석에 의해 검출되지 않았다.
그룹 T06에서, 두 마리 동물은 지속성으로부터 완전히 보호된 반면, 나머지 2마리 동물은 시험한 모든 시점에 rRT-PCR 또는 바이러스 단리 양성이었다.
그룹 T07에서, 4마리 동물 중 3마리는 완전히 보호된 반면, 한 마리 동물(R14-71)은 각각의 시점에 rRT-PCR과 바이러스 단리에 대해 양성이었다.
표 7은 지속성 실험 결과를 요약한다. rRT-PCR 또는 바이러스 단리 분석 중 어떤 것도 제49일(시험감염 후 28일)과 제52일(시험감염 후 31일) 둘 다에 대해 FMDV를 검출하지 않았다면, 동물을 비지속성으로 고려하였다.
지속성 및 비지속성의 빈도
처리 지속성% 비지속성%
T01 (식염수) 50 50
T02 (FMDV PEG ppt - 8㎍) 0 100
T03 (FMDV PEG ppt - 2㎍) 50 50
T04 (FMDV PEG ppt - 0.5㎍) 100 0
T05 (FMDV 중공섬유 - 8㎍) 0 100
T06 (FMDV 중공섬유 - 2㎍) 50 50
T07 (FMDV 중공섬유 - 0.5㎍) 25 75
8㎍의 항원을 투여한 8마리 동물 중 둘(그룹 T02 및 T05)만이 바이러스의 존재를 언제나 나타내었고, 단지 1일 동안이었다(각각 제37일 및 제42일에 하나). 바이러스 존재가 감염 후 제28일 및 제31일에 검출되지 않았다는 것을 고려하여 이들 그룹에서 다른 동물을 완전히 보호하였고, 8㎍의 항원을 투여한 동물 중 어떤 것도 지속적으로 감염되는 것으로 고려하지 않았다. 2㎍의 항원(그룹 T03 및 T06)을 투여한 8마리 동물 중 5마리는 바이러스 지속성을 나타내었다. 0.5㎍의 항원(그룹 T04 및 T07)을 투여한 8마리 동물 중 4마리는 지속성을 나타내었다.
종합하면, 이들 결과는 8㎍ 항원을 투여한 동물에서 FMDV 바이러스 지속성으로부터의 보호를 나타내고, 또한 중공 섬유 여과에 의한 항원의 정제는 PEG 침전에 비해 유리하다는 것을 나타낸다. 두 항원 제형 사이의 주된 차이는 중공 섬유 여과 제형에서 구조적 단백질에 추가로 비구조적 단백질의 존재이다. 따라서, 이론에 의해 구속되는 일 없이, 면역 반응의 품질은 항원이 구조적 단백질과 비구조적 단백질을 둘 다 함유하는 백신에 의해 유발된다는 것을 나타내며, 특히 단백질 3D는 표 8에서 제시하는 바와 같이 예방적 FMDV 지속성에서 더 효과적이다.
면역 반응에 대한 항원 제조 방법의 효과
처리 지속성% 비지속성%
T01(식염수) 50%(4마리 중 2마리) 50%(4마리 중 2마리)
분취 A(중공 섬유, 그룹 T05 내지 T07 조합) 25%(12마리 중 3마리) 75%(12마리 중 9마리)
분취 B(PEG 침전, 그룹 T02 내지 T04 조합) 50%(12마리 중 6마리) 50%(12마리 중 6마리)
본 명세서에 인용하는 모든 간행물(특허 간행물과 비특허 간행물 둘 다)은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 이들 간행물은 각각의 개개 간행물이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 바와 동일한 정도로 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다.
본 명세서에서 본 발명은 특정 실시형태를 참고로 하여 기재하였지만, 이들 실시형태는 단지 본 발명의 원칙과 적용을 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수많은 변형이 예시적 실시형태로 이루어질 수 있고, 다음의 청구범위에 의해 나타내는 바와 같은 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어나는 일 없이 다른 배열이 고안될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> ZOETIS SERVICES LLC; UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SECRETARY OF AGRICULTURE <120> FOOT-AND-MOUTH DISEASE VACCINE <130> ZP000077 <140> PCT/US2016/013587 <141> 2016-01-15 <150> US 62/104,314 <151> 2015-01-16 <160> 30 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CpG oligonucleotide <400> 1 tcgtcgacga tcggcgcgcg ccg 23 <210> 2 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CpG oligonucleotide <400> 2 tcgacgtcga tcggcgcgcg ccg 23 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CpG oligonucleotide <400> 3 tcgacgtcga tcggcgcgcg ccgt 24 <210> 4 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CpG oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> 5'-Iodo-2'-deoxyuridine <400> 4 ncgacgtcga tcggcgcgcg ccg 23 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CpG oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> 5'-Iodo-2'-deoxyuridine 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RNA <400> 11 uuguuguugu uguuguuguu 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RNA <400> 12 uuauuauuau uauuauuauu 20 <210> 13 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RNA <400> 13 aaacgcucag ccaaagcag 19 <210> 14 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA/RNA <220> <221> misc_feature <222> (11)..(17) <223> ribonucleotides <400> 14 tcgtcgtttt guuguguttt t 21 <210> 15 <211> 10867 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fusion nucleotide: Foot and Mouth Disease Virus (FMDV) and Bovine Rhinovirus Type 2 (BRV2) <400> 15 ggggccggcc aatccagtcc ggcgaccggc tcgcagaacc aatctggcaa cactggcagc 60 ataattaaca actactacat gcagcaatac cagaactcca tggacacaca gttgggagac 120 aatgccatca gtggaggctc caacgagggc tccacggaca caacttcaac acacacaacc 180 aacactcaaa acaatgactg gttctcgaag ctcgccagtt cagcttttac cggtctgttc 240 ggtgcactgc tcgccgacaa gaagacagag gaaacgacac ttcttgagga ccgcatcctc 300 accacccgca acgggcacac cacctcgacg acccaatcga gtgtgggtgt cacacacggg 360 tactccacag aggaggacca cgttgctggg cccaacacat cgggcctgga gacgcgagtg 420 gtgcaggcag agagattcta caaaaagtac ttgtttgact ggacaacgga caaggcattt 480 ggacacctgg aaaagctgga gctcccgtcc gaccaccacg gtgtctttgg acacttggtg 540 gactcgtacg cctatatgag aaatggctgg gatgttgagg tgtccgctgt tggcaaccag 600 ttcaacggcg ggtgcctcct ggtggccatg gtacctgaat ggaaggaatt tgacacacgg 660 gagaaatacc aactcaccct tttcccgcac cagtttatta gccccagaac taacatgact 720 gcccacatca cggtccccta ccttggtgtg aacaggtatg atcagtacaa gaagcataag 780 ccctggacat tggttgtcat ggtcgtgtcg ccacttacgg tcaacaacac tagtgcggca 840 caaatcaagg tctacgccaa catagctccg acctatgttc acgtggccgg tgaactcccc 900 tcgaaagagg ggattttccc ggttgcatgt gcggacggtt acggaggatt ggtgacgaca 960 gacccgaaga cagctgaccc tgcttatggc aaggtgtaca acccgcctag gactaactac 1020 cctgggcgct tcaccaacct gttggacgtg gccgaagcgt gtcccacttt cctctgcttt 1080 gacgacggga aaccgtacgt caccacgcgg acggatgaca cccgactttt ggccaagttt 1140 gacctttccc ttgccgcaaa acatatgtcc aacacatacc tgtcagggat tgctcagtac 1200 tacacacagt actctggcac catcaatttg catttcatgt tcacaggttc cactgattca 1260 aaggcccgat acatggtggc ctacatccca cctggggtgg agacaccacc ggacacacct 1320 gaaagggctg cccactgcat tcacgctgaa tgggacactg gactaaactc caaattcact 1380 ttctcaatcc cgtacgtatc cgccgcggat tacgcgtaca cagcgtctga cacggcagaa 1440 acaatcaacg tacagggatg ggtctgcatc taccaaatta cacacgggaa ggctgaaaat 1500 gacaccttgg tcgtgtcggt tagcgccggc aaagactttg agttgcgcct cccgattgac 1560 ccccgccagc agaccaccgc taccggggaa tcagcagacc cggtcaccac caccgtggag 1620 aactacggcg gtgagacaca aatccagaga cgtcaccaca cggacattgg tttcatcatg 1680 gacagatttg tgaagatcca aagcttgagc ccaacacatg tcattgacct catgcagact 1740 caccaacacg gtctggtggg tgccttgctg cgtgcagcca cgtactactt ttctgacctg 1800 gaaattgttg tacggcacga aggcaatctg acctgggtgc ccaacggcgc ccctgaatca 1860 gccctgttga acaccagcaa ccccactgcc tacaacaagg caccattcac gagactcgct 1920 ctcccctaca ctgcgccgca ccgtgtgctg gcaacagtgt acaacgggac gagtaagtat 1980 gctgtgggtg gttcaggcag aagaggcgac atggggtctc tcgcggcgcg agtcgtgaaa 2040 cagcttcctg cttcatttaa ctacggtgca atcaaggccg acgccatcca cgaacttctc 2100 gtgcgcatga aacgggccga gctctactgc cccagaccgc tgttggcaat agaggtgtct 2160 tcgcaagaca ggcacaagca aaagatcatt gcaccagcaa agcagcttct gaattttgac 2220 ctgcttaagc tagccggaga cgttgagtcc aaccctgggc ccttcttctt ctccgacgtt 2280 aggtcaaact tttccaagct ggtagacaca atcaaccaga tgcaggaaga catgtccaca 2340 aagcacggac ctgactttaa ccggttggtg tccgcttttg aggagttggc cactggagtg 2400 aaagccatca ggaccggtct tgacgaggcc aagccctggt acaagcttat caagctcctg 2460 agccgcctgt cgtgcatggc cgctgtggca gcacggtcaa aggacccagt ccttgtggcc 2520 atcatgctgg ctgacaccgg tctcgagatt ctggacagca ccttcgtcgt gaagaagatc 2580 tccgactcgc tctccagtct cttccacgtg ccggcccccg tcttcagttt cggagccccg 2640 attctgttag ccgggttggt caaggtcgcc tcgagtttct tccggtccac gcccgaagac 2700 cttgagagag cagagaaaca gctcaaagca cgtgacatca acgacatttt cgccattctc 2760 aagaacggcg agtggctggt caaattgatc cttgccatcc gcgactggat caaggcatgg 2820 atagcctcag aagaaaagtt tgtcaccacg acagacttgg tacctagcat ccttgaaaaa 2880 cagcaggacc tcaacgaccc aagcaagtac aaggaagcca aggagtggct cgacaacgcg 2940 cgccaagcgt gtttgaagag cgggaacgtc cacattgcca acctgtgcaa agtggtcgcc 3000 ccggcaccca gcaggtcgag acccgagccc gtggtcgttt gcctccgtgg caagtccggt 3060 cagggcaaga gtttccttgc aaacgtgctc gcacaagcaa tctctaccca tttcactggc 3120 aggaccgatt cagtttggta ctgcccgcct gaccctgacc acttcgacgg ttacaaccaa 3180 cagactgtcg ttgtgatgga cgatttgggc cagaaccccg acggcaaaga cttcaagtac 3240 ttcgcccaaa tggtttcaac aacggggttc atcccgccca tggcatcgct tgaggataaa 3300 ggcaaaccct tcaacagtaa ggtcatcata gcaaccacca acctgtactc gggcttcacc 3360 ccgaggacta tggtgtgccc tgatgccctg aaccggaggt ttcactttga catcgacgtg 3420 agcgccaagg acgggtacaa aattaacaac aaattggaca tcatcaaagc acttgaagat 3480 actcacacca acccagtggc aatgtttcag tacgactgtg cccttctcaa cggcatggct 3540 gttgaaatga agagaatgca acaagatatg ttcaagcctc aaccacccct tcagaacgtg 3600 taccaactgg ttcaagaggt gattgagcgg gtggagctcc acgagaaggt gtcgagccac 3660 ccgattttca aacagatctc aattccttcc caaaaatccg tgttgtactt cctcattgag 3720 aaaggacagc acgaggcagc aattgaattc tttgagggca tggtgcacga ctccatcaag 3780 gaggagctcc ggccgctcat ccaacaaacc tcatttgtga aacgcgcttt taagcgcctg 3840 aaggaaaact ttgagattgt tgccctatgt ctgaccctcc tggccaacat agtgatcatg 3900 atccgcgaaa ctcgcaagag acagaagatg gtggacgatg cagtgagtga gtacattgag 3960 agagcaaaca tcaccaccga cgacaagact cttgatgagg cggaaaagaa ccctctggaa 4020 accagcggtg ccagcaccgt cggcttcaga gagagacctc tcccaggcca aaaggcgcgt 4080 aatgacgaga actccgagcc cgcccagcct gctgaagagc aaccacaagc tgaaggaccc 4140 tacgctggcc cgatggagag accagttaaa gttaaagtga aagcaaaagc cccggtcgtt 4200 aaggaaggac cttacgaggg accggtgaag aagcctgttg ctttgaaagt gaaagctaag 4260 aacttgatcg tcactgagag tggtgcccca ccgaccgact tgcaaaagtt ggtcatgggc 4320 aacaccaagc ccgttgagct catccttgac gggaagacgg tagccatttg ctgtgctact 4380 ggagttttcg gcactgctta cctcgtgcct cgtcatcttt tcgcagaaaa gtacgacaag 4440 atcatgttgg acggcagagc catgacagat agtgactaca gagtgtttga gtttgagatt 4500 aaagtaaaag gacaggacat gctctcagac gctgcgctca ggggccggcc aatccagtcc 4560 ggcgaccggc tcgcagaacc aatctggcaa cactggcagc ataattaaca actactacat 4620 gcagcaatac cagaactcca tggacacaca gttgggagac aatgccatca gtggaggctc 4680 caacgagggc tccacggaca caacttcaac acacacaacc aacactcaaa acaatgactg 4740 gttctcgaag ctcgccagtt cagcttttac cggtctgttc ggtgcactgc tcgccgacaa 4800 gaagacagag gaaacgacac ttcttgagga ccgcatcctc accacccgca acgggcacac 4860 cacctcgacg acccaatcga gtgtgggtgt cacacacggg tactccacag aggaggacca 4920 cgttgctggg cccaacacat cgggcctgga gacgcgagtg gtgcaggcag agagattcta 4980 caaaaagtac ttgtttgact ggacaacgga caaggcattt ggacacctgg aaaagctgga 5040 gctcccgtcc gaccaccacg gtgtctttgg acacttggtg gactcgtacg cctatatgag 5100 aaatggctgg gatgttgagg tgtccgctgt tggcaaccag ttcaacggcg ggtgcctcct 5160 ggtggccatg gtacctgaat ggaaggaatt tgacacacgg gagaaatacc aactcaccct 5220 tttcccgcac cagtttatta gccccagaac taacatgact gcccacatca cggtccccta 5280 ccttggtgtg aacaggtatg atcagtacaa gaagcataag ccctggacat tggttgtcat 5340 ggtcgtgtcg ccacttacgg tcaacaacac tagtgcggca caaatcaagg tctacgccaa 5400 catagctccg acctatgttc acgtggccgg tgaactcccc tcgaaagagg ggattttccc 5460 ggttgcatgt gcggacggtt acggaggatt ggtgacgaca gacccgaaga cagctgaccc 5520 tgcttatggc aaggtgtaca acccgcctag gactaactac cctgggcgct tcaccaacct 5580 gttggacgtg gccgaagcgt gtcccacttt cctctgcttt gacgacggga aaccgtacgt 5640 caccacgcgg acggatgaca cccgactttt ggccaagttt gacctttccc ttgccgcaaa 5700 acatatgtcc aacacatacc tgtcagggat tgctcagtac tacacacagt actctggcac 5760 catcaatttg catttcatgt tcacaggttc cactgattca aaggcccgat acatggtggc 5820 ctacatccca cctggggtgg agacaccacc ggacacacct gaaagggctg cccactgcat 5880 tcacgctgaa tgggacactg gactaaactc caaattcact ttctcaatcc cgtacgtatc 5940 cgccgcggat tacgcgtaca cagcgtctga cacggcagaa acaatcaacg tacagggatg 6000 ggtctgcatc taccaaatta cacacgggaa ggctgaaaat gacaccttgg tcgtgtcggt 6060 tagcgccggc aaagactttg agttgcgcct cccgattgac ccccgccagc agaccaccgc 6120 taccggggaa tcagcagacc cggtcaccac caccgtggag aactacggcg gtgagacaca 6180 aatccagaga cgtcaccaca cggacattgg tttcatcatg gacagatttg tgaagatcca 6240 aagcttgagc ccaacacatg tcattgacct catgcagact caccaacacg gtctggtggg 6300 tgccttgctg cgtgcagcca cgtactactt ttctgacctg gaaattgttg tacggcacga 6360 aggcaatctg acctgggtgc ccaacggcgc ccctgaatca gccctgttga acaccagcaa 6420 ccccactgcc tacaacaagg caccattcac gagactcgct ctcccctaca ctgcgccgca 6480 ccgtgtgctg gcaacagtgt acaacgggac gagtaagtat gctgtgggtg gttcaggcag 6540 aagaggcgac atggggtctc tcgcggcgcg agtcgtgaaa cagcttcctg cttcatttaa 6600 ctacggtgca atcaaggccg acgccatcca cgaacttctc gtgcgcatga aacgggccga 6660 gctctactgc cccagaccgc tgttggcaat agaggtgtct tcgcaagaca ggcacaagca 6720 aaagatcatt gcaccagcaa agcagcttct gaattttgac ctgcttaagc tagccggaga 6780 cgttgagtcc aaccctgggc ccttcttctt ctccgacgtt aggtcaaact tttccaagct 6840 ggtagacaca atcaaccaga tgcaggaaga catgtccaca aagcacggac ctgactttaa 6900 ccggttggtg tccgcttttg aggagttggc cactggagtg aaagccatca ggaccggtct 6960 tgacgaggcc aagccctggt acaagcttat caagctcctg agccgcctgt cgtgcatggc 7020 cgctgtggca gcacggtcaa aggacccagt ccttgtggcc atcatgctgg ctgacaccgg 7080 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cccgattgac 1560 ccccgccagc agaccaccgc taccggggaa tcagcagacc cggtcaccac caccgtggag 1620 aactacggcg gtgagacaca aatccagaga cgtcaccaca cggacattgg tttcatcatg 1680 gacagatttg tgaagatcca aagcttgagc ccaacacatg tcattgacct catgcagact 1740 caccaacacg gtctggtggg tgccttgctg cgtgcagcca cgtactactt ttctgacctg 1800 gaaattgttg tacggcacga aggcaatctg acctgggtgc ccaacggcgc ccctgaatca 1860 gccctgttga acaccagcaa ccccactgcc tacaacaagg caccattcac gagactcgct 1920 ctcccctaca ctgcgccgca ccgtgtgctg gcaacagtgt acaacgggac gagtaagtat 1980 gctgtgggtg gttcaggcag aagaggcgac atggggtctc tcgcggcgcg agtcgtgaaa 2040 cagcttcctg cttcatttaa ctacggtgca atcaaggccg acgccatcca cgaacttctc 2100 gtgcgcatga aacgggccga gctctactgc cccagaccgc tgttggcaat agaggtgtct 2160 tcgcaagaca ggcacaagca aaagatcatt gcaccagcaa agcagcttct gaattttgac 2220 ctgcttaagc tagccggaga cgttgagtcc aaccctgggc ccttcttctt ctccgacgtt 2280 aggtcaaact tttccaagct ggtagacaca atcaaccaga tgcaggaaga catgtccaca 2340 aagcacggac ctgactttaa ccggttggtg tccgcttttg aggagttggc 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gggatgggtt tgtgtgtacc agatcactca 2640 cggcaaggca gacgctgacg cgctcgtcgt ctccgcttcg gcggggaaag actttgagct 2700 ccggctacct gtggacgcta gacagcaaac tacgaccact ggcgaatctg ccgaccccgt 2760 caccactacc gttgagaact acggaggaga aacacaaact caacgtcgcc accacactga 2820 cgttgccttc gttcttgacc ggtttgtgaa ggtccaggtg tcgggcaacc aacacacact 2880 ggacgttatg caggtacaca aggacagtat tgtgggtgca ctcctacgcg cagccacata 2940 ctacttctct gacttggaaa tagcagtgac tcacactggg aagctcacat gggtgcccaa 3000 cggcgcccca gtttctgcac ttgacaacac aaccaacccc actgcctacc acaaggggcc 3060 gctgactcgg ctggctctcc catacaccgc accacaccgc gtgctggcca cggcgtacac 3120 cggtacaacg gcctacacta ccggtgtacg caggggagac ctagcccact tggcggcggc 3180 gcacgctcgg cacctgccga cgtcgttcaa ctttggtgca gttaaagcag agacaatcac 3240 agagctgctt gtgcgcatga agcgtgctga actctactgc cccagaccgg tccttccggt 3300 ccaaccagcg ggcgataggc acaaacaacc gctcattgcg ccagcgaaac agcttctgaa 3360 ttttgacctg cttaagctag ccggagacgt tgagtccaac cctgggccct tcttcttctc 3420 cgacgttagg tcaaactttt ccaagctggt agacacaatc aaccagatgc aggaagacat 3480 gtccacaaag cacggacctg actttaaccg gttggtgtcc gcttttgagg agttggccac 3540 tggagtgaaa gccatcagga ccggtcttga cgaggccaag ccctggtaca agcttatcaa 3600 gctcctgagc cgcctgtcgt gcatggccgc tgtggcagca cggtcaaagg acccagtcct 3660 tgtggccatc atgctggctg acaccggtct cgagattctg gacagcacct tcgtcgtgaa 3720 gaagatctcc gactcgctct ccagtctctt ccacgtgccg gcccccgtct tcagtttcgg 3780 agccccgatt ctgttagccg ggttggtcaa ggtcgcctcg agtttcttcc ggtccacgcc 3840 cgaagacctt gagagagcag agaaacagct caaagcacgt gacatcaacg acattttcgc 3900 cattctcaag aacggcgagt ggctggtcaa attgatcctt gccatccgcg actggatcaa 3960 ggcatggata gcctcagaag aaaagtttgt caccacgaca gacttggtac ctagcatcct 4020 tgaaaaacag caggacctca acgacccaag caagtacaag gaagccaagg agtggctcga 4080 caacgcgcgc caagcgtgtt tgaagagcgg gaacgtccac attgccaacc tgtgcaaagt 4140 ggtcgccccg gcacccagca ggtcgagacc cgagcccgtg gtcgtttgcc tccgtggcaa 4200 gtccggtcag ggcaagagtt tccttgcaaa cgtgctcgca caagcaatct ctacccattt 4260 cactggcagg accgattcag tttggtactg cccgcctgac cctgaccact tcgacggtta 4320 caaccaacag actgtcgttg tgatggacga tttgggccag aaccccgacg gcaaagactt 4380 caagtacttc gcccaaatgg tttcaacaac ggggttcatc ccgcccatgg catcgcttga 4440 ggataaaggc aaacccttca acagtaaggt catcatagca accaccaacc tgtactcggg 4500 cttcaccccg aggactatgg tgtgccctga tgccctgaac cggaggtttc actttgacat 4560 cgacgtgagc gccaaggacg ggtacaaaat taacaacaaa ttggacatca tcaaagcact 4620 tgaagatact cacaccaacc cagtggcaat gtttcagtac gactgtgccc ttctcaacgg 4680 catggctgtt gaaatgaaga gaatgcaaca agatatgttc aagcctcaac caccccttca 4740 gaacgtgtac caactggttc aagaggtgat tgagcgggtg gagctccacg agaaggtgtc 4800 gagccacccg attttcaaac agatctcaat tccttcccaa aaatccgtgt tgtacttcct 4860 cattgagaaa ggacagcacg aggcagcaat tgaattcttt gagggcatgg tgcacgactc 4920 catcaaggag gagctccggc cgctcatcca acaaacctca tttgtgaaac gcgcttttaa 4980 gcgcctgaag gaaaactttg agattgttgc cctatgtctg accctcctgg ccaacatagt 5040 gatcatgatc cgcgaaactc gcaagagaca gaagatggtg gacgatgcag tgagtgagta 5100 cattgagaga gcaaacatca ccaccgacga caagactctt gatgaggcgg aaaagaaccc 5160 tctggaaacc agcggtgcca gcaccgtcgg cttcagagag agacctctcc caggccaaaa 5220 ggcgcgtaat gacgagaact ccgagcccgc ccagcctgct gaagagcaac cacaagctga 5280 aggaccctac gctggcccga tggagagacc agttaaagtt aaagtgaaag caaaagcccc 5340 ggtcgttaag gaaggacctt acgagggacc ggtgaagaag cctgttgctt tgaaagtgaa 5400 agctaagaac ttgatcgtca ctgagagtgg tgccccaccg accgacttgc aaaagttggt 5460 catgggcaac accaagcccg ttgagctcat ccttgacggg aagacggtag ccatttgctg 5520 tgctactgga gttttcggca ctgcttacct cgtgcctcgt catcttttcg cagaaaagta 5580 cgacaagatc atgttggacg gcagagccat gacagatagt gactacagag tgtttgagtt 5640 tgagattaaa gtaaaaggac aggacatgct ctcagacgct gcgctcatgg tgctccaccg 5700 tgggaatcgc gtgagagaca tcacgaaaca ctttcgtgac acagcaagaa tgaagaaagg 5760 cacccccgtc gttggtgtga tcaacaacgc cgatgtcggg agactgattt tctctggtga 5820 agcccttacc tacaaggaca ttgtagtgtg catggatgga gacaccatgc ctgggctctt 5880 tgcctacaaa gccgcaacca aggctggtta ttgcggagga gccgtcctcg ctaaggacgg 5940 ggctgacacg ttcatcgttg gcacccactc cgctggaggc aatggcgttg gatactgctc 6000 ttgcgtttcc aggtccatgc ttctcaagat gaaggcacac gttgaccccg aaccacacca 6060 cgaggggttg attgttgaca ccagagatgt ggaagagcgc gttcacgtga tgcgcaaaac 6120 caagcttgca cccaccgttg cgtacggtgt gttccgtcct gagttcgggc ctgccgcctt 6180 gtccaacaag gacccgcgcc tgaacgacgg tgttgtcctc gacgaagtca tcttctccaa 6240 acacaaggga gacacaaaga tgtctgagga agacaaagcg ctgttccgcc gctgtgctgc 6300 tgactacgcg tcacgcctgc acagcgtgtt gggtacggca aatgccccac tgagcatcta 6360 cgaggcaatt aaaggcgttg atggactcga cgcaatggaa ccagacaccg cacccggcct 6420 cccctgggca ctccagggga agcgccgtgg cgcgctcatc gacttcgaga acggcactgt 6480 tggacccgaa gttgaggctg ccttgaagct catggagaaa agagaataca agtttgcttg 6540 ccaaaccttc ctgaaggacg agattcgccc gatggagaaa gtacgtgccg gtaagactcg 6600 cattgtcgac gtcctacctg ttgaacacat cctctacacc aggatgatga ttggcagatt 6660 ttgtgcacaa atgcactcaa acaacggacc ccaaattggc tcggcggtcg gttgtaaccc 6720 tgatgttgat tggcaaagat ttggcacaca cttcgcccaa tacagaaacg tgtgggatgt 6780 ggactattcg gccttcgatg ctaaccactg cagtgacgcc atgaacatca tgtttgagga 6840 agtgtttcgc acagaattcg ggttccaccc aaacgctgag tggatcctga agactctcgt 6900 gaacacggaa cacgcctatg agaacaaacg catcactgtt gaaggcggga tgccatctgg 6960 ttgttccgca acaagcatca tcaacacaat tttgaacaac atctacgtgc tctacgcttt 7020 gcgtagacac tatgagggag ttgagctgga cacttacacc atgatctctt acggagacga 7080 tatcgtggtg gcaagtgatt acgatttgga ctttgaggct ctcaagcccc acttcaaatc 7140 ccttggtcaa accatcactc cagctgacaa aagcgacaaa ggttttgttc ttggtcactc 7200 cattactgat gtcactttcc tcaaaagaca cttccacatg gattatggaa ctgggtttta 7260 caaacctgtg atggcctcaa agacccttga ggctatcctc tcctttgcac gccgtgggac 7320 catacaggag aagttgatct ccgtggcagg actcgctgtt cactctggac cagacgagta 7380 ccggcgtctc ttcgagccct ttcaaggcct cttcgagatt ccaagctaca gatcacttta 7440 cctgcgttgg gtgaacgccg tgtgcggcga cgcataatcc ctcagagact acattggcat 7500 actgtttctg aggcgcgcga cgccgtagga gtgaaaagcc tgaaagggct tttcccgctt 7560 cctattccaa aaaaaaaaaa aaaaaa 7586 <210> 27 <211> 2076 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fusion Nucleotide Sequence containing capsid and 2A partial sequence of C3 Indaial strain of FMD <400> 27 ggggccggcc aatccagccc agctactggc tcgcagaacc aatctggtaa cacaggtagc 60 ataatcaaca actactacat gcaacagtac caaaactcca tggacacaca gcttggtgac 120 aatgccatca gtggaggctc taacgagggc tccacggaca caacttcaac tcacacaacc 180 aacacccaaa acaatgactg gttttcaaga ctcgccggtt cggccttctc cggtttgttt 240 ggggccttgc ttgccgacaa gaagacggag gagacgacac tccttgagga ccgcattctc 300 accactcgca atgggcacac cacctccacg acccagtcca gcgtaggcgt tacatacggg 360 tactccacaa cagaggacca cgttgctgga cccaacacat caggtttgga gacacgagtg 420 gtacaggcag agagattcta caaaaagttt ttgtttgatt ggacaacgga caagcctttt 480 ggacacctgc acaaactgga gttgcccacc gaccaccacg gtgttttcgg acacttggtg 540 gactcatacg cctacatgag gaacggttgg gacgttgagg tgtctgctgt tggcaaccag 600 ttcaacggcg gatgcctcct agtggccatg gtacccgaat ggaaagagtt tgaaacgcgg 660 gagaagtacc agctcacgct tttcccgcac cagttcatta gccccagaac caacatgacc 720 gcccacatca cggttcctta ccttggtgtg aatagatatg atcagtacaa aaaacacaaa 780 ccctggacac tggttgtcat ggtcgtgtcc ccgctcacgg tcaacgccac gagcgcggca 840 cagatcaagg tctatgccaa catcgctccg acctacgttc atgtggccgg cgagctcccc 900 tcgaaagagg ggatcttccc tgtcgcgtgc gcggacggtt acggaggact ggtgacaacg 960 gacccgaaaa cagctgaccc cgcctacggc aaggtgtaca atccgccccg gactaactac 1020 cccgggcgtt tcactaactt gttggacgtg gctgaggcat gtcccacctt tctgtgtttt 1080 gacgacggga aaccgtacgt taccacacag acaggtgagt ctcgtcttct ggccaagttc 1140 gacctttccc ttgccgcgaa gcacatgtct aacacatact tggcaggaat tgcccagtac 1200 tacacacagt actcaggcac catcaatttg catttcatgt tcacaggttc aactgattca 1260 aaagcccgct acatggtggc ttacatcccg cctggggtgg aaacaccacc ggacacacct 1320 gagagggcag cccactgcat ccatgctgag tgggacacag ggctgaattc caaattcaca 1380 ttctcaatcc cgtacgtgtc tgccgcggat tacgcctaca cggcgtctga tgaggcagag 1440 acaacaaacg tacagggatg ggtctgcgtt taccagatca cacacgggaa ggctgacaac 1500 gacactctgg tcgtgtcggt tagcgccggc aaggacttcg agttgcgcct ccccattgac 1560 ccccgaccgc agaccaccgc tactggggaa tcagcagacc ctgtcaccac cactgtagag 1620 aactacggcg gtgagacaca agttcagaga cgccaccaca ccgacgttgg cttcatcatg 1680 gacagatttg tgaaaataaa cagcccaaaa tccacccatg ttattgacct catgcaaacc 1740 caccaacacg gtctagtggg tgcgctgctg cgtgcggcga cctactactt ctcagatctg 1800 gaaattgttg tgcggcatga cggcaaccta acttgggtgc ccaatggtgc tcccgtgtca 1860 gccttgtcca acaccagcaa ccccaccgcc tacaacaagg caccgttcac gagacttgcc 1920 ctcccctaca ccgcgccaca ccgcgtgttg gcgactgtgt acaacgggac gagcaagtac 1980 actgtgagtg ggtcaagcag acgaggcgac ttgggttccc tcgcggcacg agtcgtgaag 2040 gcacttcctg cttctttcaa ctacggtgca atcaag 2076 <210> 28 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 28 gacaaaggtt ttgttcttgg tca 23 <210> 29 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 29 tgcgagtcct gccacgga 18 <210> 30 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Probe <400> 30 tcctttgcac gccgtgggac 20

Claims (29)

  1. a) 오일을 포함하는 에멀전, 면역자극 올리고뉴클레오타이드, 및 i) 다중양이온 중합체; 및 ii) 알루미늄의 공급원 중 하나 이상을 포함하는 애주번트(adjuvant) 성분; 및
    b) 용량 당 0.5 내지 10㎍의 구제역(FMD) 바이러스 조성물을 포함하는 항원 성분
    을 포함하는 면역원성 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 애주번트 성분이 다중양이온 중합체를 포함하고;
    b) 상기 다중양이온 중합체가 다이에틸아미노에틸(DEAE) 덱스트란인,
    면역원성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    면역자극 올리고뉴클레오타이드가 CpG를 포함하는, 면역원성 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역자극 올리고뉴클레오타이드가 서열번호 8의 15개 이상의 인접한 뉴클레오타이드를 포함하는, 면역원성 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    오일상이 조성물의 80% v/v 이하의 양으로 존재하는, 면역원성 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    오일상이 조성물의 50.01% 내지 55% v/v를 구성하는, 면역원성 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    1종 이상의 유화제를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    애주번트 성분이 서열번호 8 및 다이에틸아미노에틸(DEAE) 덱스트란을 포함하는, 면역원성 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    DEAE 덱스트란이 용량 당 6 내지 200㎎의 양으로 존재하는, 면역원성 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역자극 올리고뉴클레오타이드가 용량 당 6 내지 200㎍의 양으로 존재하는, 면역원성 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    FMD 바이러스 조성물이 FMD 바이러스 크루제이로 균주(Cruzeiro strain)의 제제인, 면역원성 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    FMD 바이러스 크루제이로 균주가 유전자 조작된(genetically engineered), 면역원성 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    FMD 바이러스 크루제이로 균주가 리더 암호화 영역(LL)의 결실을 포함하는, 면역원성 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    FMD 바이러스 크루제이로 균주가 바이러스의 비구조적 3Dpol 단백질 및 3B 단백질 중 하나 또는 둘 다에 도입된 음성 항원 마커를 포함하는, 면역원성 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    FMD 바이러스 크루제이로 균주가 이종성 캡시드 단백질을 포함하는, 면역원성 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    크루제이로가 아닌 균주가 아시아1(Asia1), 터키06(Turkey06), O1캄포스(O1Campos), C3인다이알(C3Indaial) 및 A2001-아르헨티나(A2001-Argentina)로부터 선택되는, 면역원성 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    항원 성분이 용량 당 0.5 내지 6㎍의 FMD 바이러스를 포함하는, 면역원성 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    항원 성분이 용량 당 0.5 내지 4㎍의 FMD 바이러스를 포함하는, 면역원성 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    항원 성분이 용량 당 0.5 내지 2㎍의 FMD 바이러스를 포함하는, 면역원성 조성물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    항원 성분이 용량 당 0.5 내지 1.5㎍의 FMD 바이러스를 포함하는, 면역원성 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    FMD 바이러스 조성물이 구조적 FMD 단백질과 비구조적 FMD 단백질을 둘 다 포함하는, 면역원성 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물을 FMD의 치료 또는 예방이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 FMD를 치료 또는 예방하는 방법.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물을 무리(herd)의 각각의 구성원에게 투여하는 단계를 포함하는 무리 관리 방법으로서,
    상기 조성물에서,
    a) 항원 성분이 용량 당 6 내지 10㎍의 FMD(구제역) 바이러스 조성물을 포함하고;
    b) 면역자극 올리고뉴클레오타이드가 용량 당 75 내지 200㎍을 구성하고;
    c) 다중양이온 담체가 용량 당 75 내지 200㎎을 구성하고;
    추가로, FMD 감염으로 의심되는 접촉 시, 무리의 백신접종된 구성원이 도살되지 않는, 무리 관리 방법.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물을 무리의 각각의 구성원에게 투여하는 단계를 포함하는 무리 관리 방법으로서,
    상기 조성물에서,
    a) 항원 성분이 용량 당 6 내지 10㎍의 FMD(구제역) 바이러스 조성물을 포함하고;
    b) 면역자극 올리고뉴클레오타이드가 용량 당 75 내지 200㎍을 구성하고;
    c) 다중양이온 담체가 용량 당 75 내지 200㎎을 구성하고,
    추가로, FMD 감염으로 의심되는 접촉 시, 무리의 백신접종된 구성원이 0 내지 30일 동안 격리되는, 무리 관리 방법.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물을 무리의 각각의 구성원에게 투여하는 단계를 포함하는 무리 관리 방법으로서,
    상기 조성물에서,
    a) 항원 성분이 용량 당 6 내지 10㎍의 FMD(구제역) 바이러스 조성물을 포함하고;
    b) 면역자극 올리고뉴클레오타이드가 용량 당 75 내지 200㎍을 구성하고;
    c) 다중양이온 담체가 용량 당 75 내지 200㎎을 구성하고;
    추가로, FMD 감염으로 의심되는 접촉 시, 무리의 백신접종된 구성원이 감염된 부지를 넘어서 이동되는, 무리 관리 방법.
  26. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물을 반추동물에게 감염 전에 투여하는 단계를 포함하는, FMD로 감염된 반추동물에서 FMD 지속성의 빈도를 감소시키는 방법으로서,
    상기 조성물에서,
    a) 항원 성분이 용량 당 6 내지 10㎍의 FMD(구제역) 바이러스 조성물을 포함하고;
    b) 면역자극 올리고뉴클레오타이드가 용량 당 75 내지 200㎍을 구성하고;
    c) 다중양이온 담체가 용량 당 75 내지 200㎎을 구성하는,
    방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    무리의 백신접종된 구성원이 도살되지 않고 0 내지 30일 동안 격리되는, 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    무리가 소(bovine) 무리인, 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    FMD 바이러스 조성물이 중공 섬유 여과에 의해 제조되는, 방법.
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