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KR20160136383A - 청량 특성을 갖는 사이클로헥산카르복스아미드 - Google Patents

청량 특성을 갖는 사이클로헥산카르복스아미드 Download PDF

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KR20160136383A
KR20160136383A KR1020167029227A KR20167029227A KR20160136383A KR 20160136383 A KR20160136383 A KR 20160136383A KR 1020167029227 A KR1020167029227 A KR 1020167029227A KR 20167029227 A KR20167029227 A KR 20167029227A KR 20160136383 A KR20160136383 A KR 20160136383A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
concentration
trpm8
aryl
activation
Prior art date
Application number
KR1020167029227A
Other languages
English (en)
Inventor
존 크리스티안 호트
마이클 레일리
스티븐 해밀턴 호크
킹신 레이
야캉 린
로웰 알란 산커
코티 타타카르 스리크리쉬나
Original Assignee
더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 filed Critical 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Publication of KR20160136383A publication Critical patent/KR20160136383A/ko

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 청량제를 포함하는 향미/향료 시스템을 함유하는 개인 케어 조성물, 예를 들어 구강 케어 및 피부 케어 조성물에 관한 것이다. 청량제에 의해 제공되는 쾌적한 청량감은 더 신속한 개시, 더 큰 강도, 영향 또는 더 긴 지속 시간의 관점에서 향상되며, 이는 소비자에 대한 조성물의 매력 및 허용성을 개선한다.

Description

청량 특성을 갖는 사이클로헥산카르복스아미드{CYCLOHEXANECARBOXAMIDE WITH COOLING PROPERTIES}
본 발명은 하나 이상의 청량제(coolant)를 포함하는 향미/향료 시스템(flavor/perfume system)을 함유하는 개인 케어 조성물, 예를 들어 구강 케어 및 피부 케어 조성물에 관한 것이고, 이때 청량제에 의해 제공되는 청량감(cool sensation)은 더 신속한 개시, 더 큰 강도 및/또는 더 긴 지속 시간의 관점에서 향상되고, 그에 의해 소비자에 대한 조성물의 매력 및 허용성(acceptability)을 개선한다.
구강 케어 제품, 예를 들어, 치약(dentifrice) 및 마우스워시(mouthwash)는 소비자에 의해서 구강 케어 위생 요법의 일부로서 일상적으로 사용된다. 구강 케어 제품은 치료적 및 미용적 위생 효과 둘 모두를 소비자에게 제공할 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 치료적 효과는, 전형적으로 다양한 플루오라이드 염의 사용을 통해 전달되는 우식 예방; 플루오르화제1주석, 트리클로산, 에센셜 오일(essential oil)과 같은 항미생물제의 사용에 의한 치은염 예방; 또는 염화스트론튬 또는 질산칼륨과 같은 성분의 사용을 통한 과민성 제어를 포함한다. 구강 케어 제품에 의해 제공되는 미용적 효과는 플라크 및 치석 형성의 제어, 치아 착색의 제거 및 예방, 치아 미백, 구취제거(breath freshening), 및 입안 느낌(mouth feel) 미감으로서 광범위하게 특징지어질 수 있는 입안 느낌 인상의 전반적인 개선을 포함한다. 행동 및 환경 요인과 함께 치석 및 플라크는 치아 착색의 형성을 야기하여, 치아의 미적 외관에 상당한 영향을 미친다. 치아 착색 성향에 기여하는 행동 및 환경 요인에는, 커피, 차, 콜라 또는 담배 제품의 정기적인 사용, 및 또한 양이온성 항미생물제 및 금속염과 같이 착색을 촉진하는 성분을 함유하는 소정 구강 제품의 사용이 포함된다.
따라서, 가정에서의 매일의 구강 케어는 우식방지, 항미생물성, 치은염방지, 플라크방지, 치석방지 및 침식방지뿐만 아니라 악취제거, 구강청정(mouth refreshment), 착색 제거, 착색 제어 및 치아 미백을 포함하는, 완전한 범위의 치료적 및 심미적 효과를 제공하도록 상이한 메커니즘으로 작용하는 다수의 성분을 갖는 제품을 필요로 한다. 매일 사용하는 구강 케어 제품, 예를 들어 치약 및 헹굼액이 완벽한 구강 케어를 제공하기 위해서 활성제들 및 첨가제들을 조합하는 것이 종종 필요한데, 그들 중 다수는 사용 동안 부정적인 미감, 특히 불쾌한 맛 및 감각과 착색 촉진을 야기하는 결점을 갖는다. 불쾌한 맛 및 입안 감각은 쓴 양상, 금속성인 양상, 떫은 양상, 짠 양상, 마비시키는(numbing) 양상, 찌르는(stinging) 양상, 화끈거리는(burning) 양상 또는 쑤시는(prickling) 양상, 및 심지어는 자극적인 양상 중 하나 이상을 갖는 것으로 묘사되어 왔다. 이러한 부정적 미감과 관련된, 구강 케어 용도를 위한 전형적인 성분에는 항미생물제, 예를 들어 세틸 피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 제1주석염 및 아연염; 치아 표백제, 예를 들어, 퍼옥사이드; 타르타르방지제(antitartar agent), 예를 들어, 파이로포스페이트, 트라이폴리포스페이트 및 헥사메타포스페이트; 및 부형제, 예를 들어, 베이킹 소다 및 계면활성제가 포함된다. 이들 성분으로부터의 부정적 미감을 완화시키기 위해서, 구강 케어 제품은 가능한 한 좋은 맛이 나고 쾌적한 경험을 제공하도록 전형적으로 향미제, 감미제 및 청량제와 함께 제형화된다. 특히, 구강 케어 제품은 사용 동안 및 사용 후에 상쾌한 청량감을 제공하는 것이 바람직하다. 부정적 감각의 완화에 더하여, 유효성의 신호(signal of efficacy)를 전달하기 위해 센세이트(sensate) 분자가 구강 케어 조성물 내에 제형화된다. 유효성의 그러한 신호에는 청량한, 얼얼한(tingling), 마비시키는, 따뜻한, 단맛의 및 유동학적 감각, 예를 들어, 상 변화 및 거품이 일게 하는 것(fizzing or bubbling)이 포함된다.
천연 또는 합성 기원의 다수의 청량제 화합물이 기재되어 있다. 가장 잘 알려진 화합물은 멘톨, 특히 l-멘톨이며, 이는 페퍼민트 오일, 특히 멘타 아르벤시스(Mentha arvensis) L 및 멘타 비리디스(Mentha viridis) L의 것에서 자연적으로 발견된다. 멘톨 이성체들 중, l-이성체가 자연에서 가장 널리 나타나며, 전형적으로 청량제 특성을 갖는 멘톨이라는 이름으로 지칭되는 것이다. L-멘톨은 특징적인 페퍼민트 냄새를 가지며, 깨끗한 상쾌한 맛을 갖고, 피부 및 점막 표면에 도포될 때 청량감을 발휘한다. 멘톨의 다른 이성체들(네오멘톨, 아이소멘톨 및 네오아이소멘톨)은 다소 유사하나 동일하지는 않은 냄새 및 맛을 가지며, 즉 일부는 흙내, 캠퍼향, 곰팡이내로 설명되는 기분 나쁜 냄새(note)를 갖는다. 이성체들 사이의 주요한 차이는 그들의 청량 효능(cooling potency)에 있다. L-멘톨이 가장 강력한 청량함을 제공하며, 즉 최저 청량 역치, 즉 청량 효과가 분명하게 인지될 수 있는 농도가 약 800 ppb이다. 이러한 수준에서, 다른 이성체들에는 청량 효과가 없다. 예를 들어, d-네오멘톨은 청량 역치가 약 25,000 ppb이고 l-네오멘톨은 청량 역치가 약 3,000 ppb인 것으로 보고되어 있다. (문헌[R. Emberger and R. Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils," Specialty Chemicals (1987), 7(3), 193-201]). 이 연구는 청량함 및 상쾌함 면에서 l-멘톨의 뛰어난 감각 특성 및 이들 분자의 활성에 대한 입체화학적 특성의 영향을 입증하였다.
합성 청량제 중, 다수는 멘톨의 유도체이거나 멘톨과 구조적으로 연관되며, 즉, 사이클로헥산 모이어티(moiety)를 포함하고, 카르복스아미드, 케탈, 에스테르, 에테르 및 알코올을 포함하는 작용기로 유도체화된다. 예에는 ρ-멘탄카르복스아미드 화합물, 예를 들어 상업적으로 "WS-3"으로 공지된 N-에틸-ρ-멘탄-3-카르복스아미드, 및 이 시리즈의 다른 것, 예를 들어 WS-5(N-에톡시카르보닐메틸-ρ-멘탄-3-카르복스아미드), WS-12 [N-(4-메톡시페닐)-ρ-멘탄-3-카르복스아미드] 및 WS-14(N-tert-부틸-ρ-멘탄-3-카르복스아미드)가 포함된다. 멘탄 카르복시 에스테르의 예에는 WS-4 및 WS-30이 포함된다. 멘톨과 구조적으로 연관되지 않은 합성 카르복스아미드 청량제의 예로는 "WS-23"으로 공지된 N,2,3-트라이메틸-2-아이소프로필부탄아미드가 있다. 합성 청량제의 추가의 예에는 알코올 유도체, 예를 들어 TK-10으로 공지된 3-(1-멘톡시)-프로판-1,2-다이올, 아이소풀레골(상표명 쿨액트(Coolact) P) 및 ρ-멘탄-3,8-다이올(상표명 쿨액트 38D); MGA로 공지된 멘톤 글리세롤 아세탈; 멘틸 에스테르, 예를 들어, 멘틸 아세테이트, 멘틸 아세토아세테이트, 하르만 앤드 라이머(Haarmann and Reimer)에 의해서 공급되는 프레스콜래트(Frescolat)(등록상표)로 공지된 멘틸 락테이트, 및 브이 메인(V. Mane)으로부터의 상표명 피스쿨(Physcool)의 모노멘틸 석시네이트가 포함된다. TK-10은 아마노(Amano) 등의 미국 특허 제4,459,4 25호에 기재되어 있다. 멘톨의 다른 알코올 및 에테르 유도체가, 예를 들어 영국 특허 제1,315,626호 및 미국 특허 제4,029,759호; 미국 특허 제5,608,119호; 및 미국 특허 제6,956,139호에 기재되어 있다. WS-3 및 다른 카르복스아미드 청량제가, 예를 들어 미국 특허 제4,136,163호; 미국 특허 제4,150,052호; 미국 특허 제4,153,679호; 미국 특허 제4,157,384호; 미국 특허 제4,178,459호 및 미국 특허 제4,230,688호에 기재되어 있다. N-(4-시아노메틸페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드, N-(4-설파모일페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드, N-(4-시아노페닐)-p-멘탄카르복스아미드, N-(4-아세틸페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드, N-(4-하이드록시메틸페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드 및 N-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드를 포함하는 추가의 N-치환된 ρ-멘탄 카르복스아미드가 국제특허 공개 WO 2005/049553A1호에 기재되어 있다. 다른 N-치환된 ρ-멘탄 카르복스아미드에는 아미노산 유도체, 예를 들어 국제특허 공개 WO 2006/103401호 및 미국 특허 제4,136,163호; 미국 특허 제4,178,459호 및 미국 특허 제7,189,760호에 개시된 것, 예를 들어 N-((5-메틸-2-(1-메틸에틸)사이클로헥실)카르보닐)글라이신 에틸 에스테르 및 N-((5-메틸-2-(1-메틸에틸)사이클로헥실)카르보닐)알라닌 에틸 에스테르가 포함된다. 글라이신 및 알라닌과 같은 아미노산의 것을 비롯한 멘틸 에스테르가, 예를 들어 유럽 특허 EP 310 299호 및 미국 특허 제3,111,127호; 미국 특허 제3,917,613호; 미국 특허 제3,991,178호; 미국 특허 제5,703,123호; 미국 특허 제5,725,865호; 미국 특허 제5,843,466호; 미국 특허 제6,365,215호; 미국 특허 제6,451,844호; 및 미국 특허 제6,884,903호에 개시되어 있다. 케탈 유도체는, 예를 들어 미국 특허 제5,266,592호; 미국 특허 제5,977,166호 및 미국 특허 제5,451,404호에 기재되어 있다. 멘톨과 구조적으로 연관되지 않지만 유사한 생리학적 청량 효과를 갖는 것으로 보고되어 있는 추가적인 제제에는, 3-메틸-2-(1-피롤리디닐)-2-사이클로펜텐-1-온(3-MPC), 5-메틸-2-(1-피롤리디닐)-2-사이클로펜텐-1-온(5-MPC), 및 2,5-다이메틸-4-(1-피롤리디닐)-3(2H)-푸라논(DMPF)을 포함하는, 미국 특허 제6,592,884호에 기재된 알파-케토 엔아민 유도체; 문헌[Wei et al., J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35:110-112]에 기재된 이실린(AG-3-5로도 공지됨, 화학명 1-[2-하이드록시페닐]-4-[2-니트로페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-2-온)이 포함된다. 멘톨 및 합성 청량제의 청량제 활성에 대한 개관에는 문헌[H. R. Watson, et al. J. Soc. Cosmet. Chem. (1978), 29, 185-200] 및 문헌[R. Eccles, J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46, 618-630]이 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 청량제를 포함하는 조성물을 제공하는데, 청량제(들)에 의해 제공되는 청량하고 상쾌한 감각은 개시, 강도 및/또는 지속 시간의 관점에서 강화되게 된다.
하기 화학식 I의 구조를 포함하는 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 아미노 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
Q는 H2, O, -OR1, -N(R1)2, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
V는 NR1, O, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
W는 H2 또는 O이고;
n이 0인 경우에 X 및 Y는 독립적으로 H, 아릴 및 나프틸로부터 선택되고;
n이 1 이상인 경우에 X 및 Y는 지방족 CH2 또는 방향족 CH이고, Z는 지방족 CH2, 방향족 CH 및 헤테로원자로부터 선택되고;
A는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴 또는 융합된 아릴이고;
입체화학은 * 표시된 위치에서 가변적이다.
상기에 나타낸 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 약 5.2E-5%의 농도의 상기 화합물은 약 30 mM의 농도의 WS5보다 TRPM8의 더 큰 활성화를 제공하고; 약 50 mM의 농도의 알릴 아이소티오시아네이트보다 TRPA1의 더 큰 활성화를 제공하고; 약 350 nM의 농도의 캡사이신보다 TRPV1의 더 큰 활성화를 제공한다.
상기에 나타낸 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 약 5.2E-5%의 농도의 상기 화합물은 약 30 mM의 농도의 WS5와 비교할 때 TRPM8의 약 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 125% 또는 130% 이상의 활성화를 제공하고; 약 50 mM의 농도의 알릴 아이소티오시아네이트와 비교할 때 TRPA1의 약 100%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230% 또는 240% 이상의 활성화를 제공하고; 약 350 nM의 농도의 캡사이신과 비교할 때 TRPV1의 약 95%, 100%, 105%, 110%, 또는 115% 이상의 활성화를 제공한다.
하기 화학식 IA의 구조를 포함하는 화합물이 제공된다:
[화학식 IA]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 아미노 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
Q는 H2, O, -OR1, -N(R1)2, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
V는 NR1, O, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
W는 H2 또는 O이고;
n이 0인 경우에 X 및 Y는 독립적으로 H, 아릴 및 나프틸로부터 선택되고;
n이 1 이상인 경우에 X 및 Y는 지방족 CH2 또는 방향족 CH이고, Z는 지방족 CH2, 방향족 CH 및 헤테로원자로부터 선택되고;
A는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴 또는 융합된 아릴이고;
입체화학은 * 표시된 위치에서 가변적이다.
하기 화학식 IB의 구조를 포함하는 화합물이 제공된다:
[화학식 IB]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 아미노 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
Q는 H2, O, -OR1, -N(R1)2, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
V는 NR1, O, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
W는 H2 또는 O이고;
n이 0인 경우에 X 및 Y는 독립적으로 H, 아릴 및 나프틸로부터 선택되고;
n이 1 이상인 경우에 X 및 Y는 지방족 CH2 또는 방향족 CH이고, Z는 지방족 CH2, 방향족 CH 및 헤테로원자로부터 선택되고;
A는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴 또는 융합된 아릴이고;
입체화학은 * 표시된 위치에서 가변적이다.
하기 화학식의 구조를 포함하는 화합물이 제공된다:
Figure pct00004
하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 개인 케어 조성물이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 아미노 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
Q는 H2, O, -OR1, -N(R1)2, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
V는 NR1, O, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
W는 H2 또는 O이고;
n이 0인 경우에 X 및 Y는 독립적으로 H, 아릴 및 나프틸로부터 선택되고;
n이 1 이상인 경우에 X 및 Y는 지방족 CH2 또는 방향족 CH이고, Z는 지방족 CH2, 방향족 CH 및 헤테로원자로부터 선택되고;
A는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴 또는 융합된 아릴이고;
입체화학은 * 표시된 위치에서 가변적이고;
상기 화합물은 TRPV1, TRPA1 및 TRPM8 중 하나 이상을 활성화시킨다.
본 발명의 이들 및 다른 특징, 태양 및 이점이 하기의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다.
도 1은 화합물 28, 분획 1의 3회 반복 주입의 UV 크로마토그램 오버레이(overlay)이다. 상대 피크 면적의 백분율이 이러한 혼합물 내에서 관찰되는 각각의 이성체 화합물 위에 나타나 있다. QDa 질량 스펙트럼에서 모든 피크는 공칭 m/z 374에서 나타나며, 이는 이들이 이성체 화학종임을 나타낸다.
도 2는 화합물 28, 분획 2의 3회 반복 주입의 UV 크로마토그램 오버레이이다. 상대 피크 면적의 백분율이 이러한 혼합물 내에서 관찰되는 각각의 이성체 화합물 위에 나타나 있다. QDa 질량 스펙트럼에서 모든 피크는 공칭 m/z 374에서 나타나며, 이는 이들이 이성체 화학종임을 나타낸다. 분획 2는 분획 1보다 더 높은 이성체 순도를 갖는다.
도 3은 화합물 28, 분획 1(점선) 및 분획 2(실선)의 개별적인 분석 시에 생성되는 크로마토그램의 UV 트레이스 오버레이이다. 이러한 오버레이는, 일부 성분은 둘 모두의 분획 내에 함유되는 한편, 일부 성분은 본질적으로 유일하며, 이러한 두 분획 내의 이성체들의 비는 상이함을 입증한다. QDa 질량 스펙트럼에서 모든 피크는 공칭 m/z 374에서 나타나며, 이는 이들이 이성체 화학종임을 나타낸다.
본 발명은, 소정 사이클로헥산카르복스아미드 구조가 낮은 농도에서 청량 반응을 유발하는 수단을 전달한다는 발견에 관한 것이다. 2-아미노-프로판아미드(CAS# 4726-84-5)를 갖는, 사이클로헥산카르복스아미드, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)-N-(2-페닐에틸)-, (1R,2S,5R)(CAS# 824947-52-6) 및 사이클로헥산카르복스아미드, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)-N-(2-페닐에틸)-, (1R,2S,5R)(CAS# 847564-71-0) 구조는 향상된 오래 지속되는 청량 특성을 갖고, 아미노에탄(CAS# 75-04-7) 모이어티를 갖는, 사이클로헥산카르복스아미드, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)-N-페닐-, (1R,2S,5R) 및 사이클로헥산카르복스아미드, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)-N-1-나프탈레닐-(1R,2S,5R)(CAS# 863091-95-6) 구조는 따뜻한 감각을 전달하는 것으로 밝혀졌다. 둘 모두의 유형의 사이클로헥산카르복스아미드(청량함 및 따뜻함)가 낮은 사용 수준(1 내지 10 ppm)에서 유효하다. 상기 화합물에 부여되는 입체화학은 멘톨 시재료로부터 유도되는 우세한 이성체(1R, 2S, 5R)에 기초한다. 아미드 결합으로부터 생기는 추가적인 키랄 부위로 인해 하나 이상의 추가적인 이성체 및/또는 거울상이성체가 발생할 수 있다.
사이클로헥산카르복스아미드 골격으로 구성된 구조는 국제특허 공개 WO 2009/067410호에 개시된 바와 같이 항암제로서 적용되어 왔다. 미국 특허 제4,150,052호에 나타난 바와 같이, 오직 선택된 소수의 사이클로헥산카르복스아미드 유도체만이 현저한 청량함을 갖는다. 국제특허 공개 WO 2009/067410호에 개시된 분자들은 전립선 암 세포의 파괴와 관련하여 그들의 TRPM8 활성에 대해 평가되었다. 상기 문헌에 나타나 있는 데이터는, TRPM8의 활성화가 반드시 청량감이 관찰될 것임을 의미하지는 않음을 나타낸다. 따라서, 청량함은 바람직하지 않은 효과 및 피하였을 무엇인가였을 것이다.
따라서, 본 발명은 선택된 분자가 소비자 제품 내에 제형화될 때 청량 반응을 유발하는 데 사용될 수 있다는 발견에 기초한다. 본 발명의 두 번째 목적은, 선택된 사이클로헥산카르복스아미드 유도체가 제형 효율, 특히 하기에 기재된 바와 같은 청량제 화합물(청량제)을 고려하여, 매우 낮은 수준에서 오래 지속되는 청량함을 제공할 수 있다는 발견을 나타낸다.
달리 나타내지 않는 한, 이하에서 사용되는 모든 백분율 및 비는 총 조성물의 중량을 기준으로 한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 언급되는 성분의 모든 백분율, 비 및 수준은 성분의 실제 양을 기준으로 하며, 용매, 충전제, 또는 성분이 구매가능한 제품으로서 조합될 수 있는 다른 재료는 포함하지 않는다.
본 명세서에 언급된 모든 측정은 달리 명시되지 않는 한 25℃에서 행한다.
"개인 케어 조성물"은, 보통의 사용 과정에서 신체 표면에 도포되거나 그와 접촉하여 유익한 효과를 제공하는 제품을 의미한다. 신체 표면은, 피부, 예를 들어 진피 또는 점막을 포함하며; 신체 표면은 또한 신체 표면과 연합된 구조, 예를 들어, 모발, 치아, 또는 손발톱을 포함한다. 개인 케어 조성물의 예에는 외관, 클렌징, 및 악취 제어 또는 전반적인 미감을 개선하기 위해 인체에 도포되는 제품이 포함된다. 개인 케어 조성물의 비제한적인 예에는 구강 케어 조성물, 예를 들어, 치약, 구강 헹굼액, 무스(mousse), 폼(foam), 마우스 스프레이(mouth spray), 로젠지(lozenge), 츄어블 정제(chewable tablet), 츄잉 검(chewing gum), 치아 미백 스트립, 치실 및 치실 코팅, 구취 제거용 용해성 스트립(breath freshening dissolvable strip), 틀니 케어 제품, 틀니 접착제 제품; 애프터 쉐이브 젤 및 크림, 면도전 제제(pre-shave preparation), 쉐이빙 젤, 크림, 또는 폼, 보습제 및 로션; 기침 및 감기 조성물, 젤, 젤 캡(gel cap), 및 인후 스프레이(throat spray); 잔류형(leave-on) 스킨 로션 및 크림, 샴푸, 바디 워시, 바디럽(body rub), 예를 들어 빅스 베이포럽(Vicks Vaporub); 헤어 컨디셔너, 모발 염색 및 탈색 조성물, 무스, 샤워 젤, 바 비누(bar soap), 발한억제제, 탈취제, 제모제, 립스틱, 파운데이션, 마스카라, 썬리스 태너(sunless tanner) 및 썬스크린 로션; 여성 케어 조성물, 예를 들어 흡수 용품과 관련된 로션 및 로션 조성물; 흡수 또는 일회용 용품과 관련된 유아 케어 조성물; 및 개 및 고양이와 같은 동물을 위한 구강 세정 조성물이 포함된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 사용되는 "구강 건강 조성물"(oral health composition)에 관한 것이며, 구강, 입, 목구멍, 비강 통로 또는 이들의 조합을 통해 필요로 하는 포유류로 전달 가능한 형태의 조성물을 지칭한다. 비제한적인 예에는 액체 조성물, 기침 시럽, 호흡기 제제, 음료, 보충용 물(supplemental water), 환제, 소프트 젤, 정제, 캡슐, 젤 조성물, 폼 조성물, 염수 워시(saline wash) 및 이들의 조합이 포함된다. 액체 조성물, 젤 조성물은 입 및 목구멍으로 직접 전달 가능한 형태일 수 있다. 이러한 조성물 및/또는 제제는 점적기, 펌프, 분무기, 액체 점적기, 비강 통로를 통해 전달되는 염수 워시, 컵, 병, 액체 충전된 젤, 액체 충전된 구미(gummy), 중심 충전된 검, 츄(chew), 필름, 중심 충전된 로젠지, 검 충전된 로젠지, 가압 분무기, 무화기(atomizer), 공기 흡입 장치, 액체 충전된 압축 정제, 액체 충전된 젤라틴 캡슐, 액체 충전된 캡슐, 짤 수 있는 사쉐(squeezable sachet), 파워 샷(power shot), 및 다른 패키징 및 장비, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 전달 장치에 의해 전달될 수 있다. 분무기, 무화기, 및 공기 흡입 장치는 배터리 또는 전력원과 연결될 수 있다.
본 발명은 또한 호흡기 제제에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 호흡기 제제는 필름 형성제; 및 증점제를 포함한다. 제제는 필요시 즉시 완화(on demand relief)를 제공한다. 제제는 입 및 목구멍을 물리적으로 코팅하여 목구멍 층을 라이닝(lining)하는 상피 세포 위에 진정 배리어(soothing barrier)를 생성하도록 작용할 수 있다. 추가로 제제는 기침 및/또는 인후염(sore throat)과 관련된 염증을 감소시키고 가벼운 통증을 완화시킬 수 있다. 바람직하게는 호흡기 제제는 약학적 활성제를 함유하지 않을 것이다.
본 발명은 또한 로션 조성물에 관한 것이며, 상부에 로션 트리트먼트 조성물이 도포된 흡수 용품, 특히 일회용 흡수 용품에 관한 것이다. 일회용 흡수 용품은 유아용 기저귀 또는 여성용 위생 용품일 수 있으며, 이는 요실금용 장치 및 월경용 제품, 예를 들어 탐폰, 생리대, 팬티라이너, 음순간 제품 등을 포함한다. 편의상, 본 발명은 생리대 또는 팬티라이너와 같은 월경용 장치의 실시 형태와 관련하여 하기에 개시된다.
흡수 용품은, 착용자의 신체에 대하여 유연하며(compliant) 부드러운 감촉이고 비자극적인 것과 같은 임의의 공지되거나 달리 효과적인 톱시트를 포함할 수 있다. 적합한 톱시트 재료는, 착용자의 신체를 향하여 배향되어 착용자의 신체와 접촉하고, 그에 의해 유체가 톱시트를 통하여 착용자의 피부로 다시 유동하게 함이 없이 신체 배설물이 톱시트를 신속하게 관통하도록 하는 액체 투과성 재료를 포함한다. 톱시트는, 그것을 통하여 유체가 신속하게 이전될 수 있게 하면서, 또한 로션 조성물이 착용자의 신체의 외부 또는 내부 상으로 이전 또는 이동하게 한다. 적합한 톱시트는 직조 또는 부직 재료; 천공형의 성형된 열가소성 필름, 천공형 플라스틱 필름 및 섬유-인탱글드(fiber-entangled) 천공형 필름을 포함하는 천공형 필름 재료; 액압성형된(hydro-formed) 열가소성 필름; 다공성 폼; 망상 폼; 망상 열가소성 필름; 열가소성 스크림(scrim); 또는 이들의 조합과 같은 다양한 재료로 만들어질 수 있으며, 이는 생리대, 팬티라이너 및 요실금용 패드 등과 같은 월경용 제품의 제조 분야에 잘 알려져 있는 바와 같다.
본 발명의 로션 조성물은, 전형적으로 고체인 하나 이상의 리올로지 구조화제(rheology structurant)를 포함한다. 로션 조성물은 표면 에너지 조절제와 같은 다른 선택 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 로션 조성물은 리올로지 구조화제, 예를 들어 미정질 왁스, 알킬 다이메티콘, 에틸렌 글리콜 다이베헤네이트, 에틸렌 글리콜 다이스테아레이트, 글리세롤 트라이베헤네이트, 글리세롤 트라이스테아레이트 및 에틸렌 비스올레아미드로 본질적으로 이루어지거나, 그로 이루어진다. 본 발명의 로션 조성물은 단일 리올로지 구조화제 또는 둘 이상의 리올로지 구조화제들의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 로션 처리된 월경용 장치의 제조에 있어서, 로션 조성물은 예를 들어 톱시트의 외부 표면과 같은 흡수 용품의 외부 표면에 도포될 수 있다. 용융된 또는 액체 주도(consistency)를 갖는 윤활 재료를 분배하는 임의의 다양한 도포 방법, 예를 들어 미국 특허 제5,968,025호 및 미국 특허 출원 공개 제2005/0208113호에 기술된 것이 사용될 수 있다. 적합한 방법은 분무, 인쇄(예를 들어, 플렉소그래픽(flexographic) 인쇄), 코팅(예를 들어, 그라비어(gravure) 코팅), 압출, 침지(dipping), 또는 이들 도포 기술의 조합, 예를 들어 캘린더 롤(calender roll)과 같은 회전 표면 상에 로션 조성물을 분무하고 이어서 상기 롤이 조성물을 생리대 톱시트의 외부 표면으로 이전시키는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 부가적으로, 월경용 장치의 일부분에의 로션 조성물의 도포 방식은 기재 또는 구성요소가 로션 조성물로 포화되지 않도록 하는 것일 수 있다. 로션 조성물은 조립 동안 임의의 시점에 월경용 장치에 도포될 수 있다. 예를 들어, 로션 조성물은 또한 톱시트가 다른 원재료와 조합되어 완성된 월경용 장치를 형성하기 전에 톱시트의 외부 표면에 도포될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "치약"은 달리 명시되지 않는 한 치아 또는 치은하-페이스트, 젤 또는 액체 제형을 포함한다. 치약 조성물은 단일상 조성물일 수 있거나 둘 이상의 개별적인 치약 조성물의 조합물일 수 있다. 치약 조성물은 임의의 원하는 형태, 예를 들어, 딥 스트라이프 형태(deep striped), 표면 스트라이프 형태(surface striped), 다층화된 형태, 페이스트를 둘러싸는 젤을 갖는 형태 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 둘 이상의 개별 치약 조성물을 포함하는 치약 중의 각각의 치약 조성물은 디스펜서의 물리적으로 분리된 구획 내에 수용되어 나란히 분배될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "디스펜서"는 치약과 같은 조성물을 분배하는 데 적합한 임의의 펌프, 튜브 또는 용기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치아"는 천연 치아뿐만 아니라 인공 치아 또는 치과 보철물을 지칭한다.
용어 "구강용으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는, 플루오라이드 이온 공급원, 치석방지제 또는 타르타르방지제, 완충제, 연마제, 예를 들어, 실리카, 알칼리 금속 바이카르보네이트 염, 증점 재료, 습윤제, 물, 계면활성제, 이산화티타늄, 향미제, 감미제, 자일리톨, 착색제, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 구강 케어 조성물에 사용되는 안전하고 효과적인 재료 및 통상적인 첨가제를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "타르타르" 및 "치석"은 상호 교환가능하게 사용되며 광물화된 치아 플라크 생물막(biofilm)을 지칭한다.
본 발명의 조성물의 성분들이 하기 단락에 기재되어 있다.
Figure pct00006
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPV1" 또는 "TRPV1 수용체"는, 작은 직경의 감각 뉴런에서 우선적으로 발현되는 리간드-게이트형, 비선택성 양이온 채널이며 유해 물질뿐만 아니라 다른 물질을 검출하는, 일시적 수용체 전위 바닐로이드 수용체 1(transient receptor potential vanilloid receptor 1)을 지칭한다. TRPV1 수용체는 서열번호 1로서 제공된다. TRPV1 수용체는, 예를 들어, 유해 자극 및 통증 자극 둘 모두에 반응한다. 유해 자극에는 화끈거리는(즉, 뜨거운) 감각을 제공하는 것들이 포함될 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPV1 작용제"는, 본 명세서에 논의된 바와 같은 FLIPR 방법에 따르면, 1 mM의 농도에서, 세포에 존재하는 칼슘의 백그라운드 수준보다 1000 카운트 또는 20% 이상 더 큰 칼슘 플럭스 카운트(calcium flux count)를 제공하는 임의의 화합물을 지칭한다. 용어 "카운트"는 세포 내에 존재하는 칼슘 감응성 염료와 반응하는, 세포막을 가로지르는 칼슘의 유입으로 인한 세포주의 형광의 변화로서 정의된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPV1 길항제"는, 1 mM의 농도에서, 350 μM 캡사이신에 의한 TRPV1 수용체의 활성화보다 1000 카운트 또는 20% 이상 더 적은 칼슘 플럭스 카운트의 감소를 제공하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPV1 탈감작제"(TRPV1 desensitizer)는, 작용제 활성을 나타내며 공지의 TRPV1 작용제에 의한 활성화의 감소를 유발하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPA1" 또는 "TRPA1 수용체"는, 18개의 예측 안키린 반복을 함유하는 큰 시스테인-풍부 N-말단을 갖는 일시적 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 A, 멤버 1을 지칭한다. TRPA1 수용체는 서열번호 2로서 제공된다. TRPA1은 작은 직경의 감각 뉴런에서 우선적으로 발현되는 리간드-게이트형, 비선택성 양이온 채널이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPA1 작용제"는, 본 명세서에 논의된 바와 같은 FLIPR 방법에 따르면, 1 mM의 농도에서, 세포에 존재하는 칼슘의 백그라운드 수준보다 1000 카운트 또는 20% 이상 더 큰 칼슘 플럭스 카운트를 제공하는 임의의 화합물을 지칭한다. 용어 "카운트"는 세포 내에 존재하는 칼슘 감응성 염료와 반응하는, 세포막을 가로지르는 칼슘의 유입으로 인한 세포주의 형광의 변화로서 정의된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPA1 길항제"는, 1 mM의 농도에서, 50 mM 알릴 아이소티오시아네이트에 의한 TRPA1 수용체의 활성화보다 1000 카운트 또는 20% 이상 더 적은 칼슘 플럭스 카운트의 감소를 제공하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPA1 탈감작제"는, 작용제 활성을 나타내며 공지의 TRPA1 작용제에 의한 활성화의 감소를 유발하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPM8" 또는 "TRPM8 수용체"는 냉감- 및 멘톨-감응성 수용체(CMR1) 또는 TRPM8을 지칭한다. 수용체에 대한 TRPM8 명칭은 저온, 멘톨 및 다른 화학적 청량제를 포함하는 자극에 의해 활성화되는 일시적 수용체 전위(TRP) 패밀리의 비선택적 양이온 채널로서의 그의 특성화에서 온 것이다. TRPM8 수용체는 서열번호 3으로서 제공된다.
통상적으로 TRPM8 또는 멘톨 수용체로 알려진 청량 수용체(cooling receptor)는 비-열적 청량 지각을 개시하고 전파하는 유기 분자의 강도 및 지속 시간을 구별하는 수단으로서 입증되었다(문헌[D.D.Mckemy, The Open Drug Discovery Journal 2:81-88 2010]). 맥케미(McKemy)는, 100 nM 내지 19 mM의 범위에 걸친, TRPM8에 대한 다수의 작용제의 EC50 값을 보고하였으며, 따라서 이는 다양한 농도의 광범위한 구조에 걸쳐 채널이 활성화될 수 있음을 나타낸다. 이러한 채널은 또한 CRM1 및 TRPP8의 명칭을 갖는다. 후자는, 전립선 암을 표적으로 하는 분자를 확인하는 수단으로 사용된 경우에, 전립선 세포에 의한 그의 확인으로 인해 그렇게 명명되었다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPM8 작용제"는, TRPM8 수용체에 첨가될 때, 본 명세서에 논의된 바와 같은 FLIPR 방법에 따르면, 백그라운드에 대비하여 형광의 임의의 증가를 제공하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "TRPM8 길항제"는, 직접 첨가될 때 어떠한 작용제 활성도 나타내지 않고 공지의 TRPM8 작용제에 의한 TRPM8 수용체의 활성화를 억제하는 임의의 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 논의된 바와 같은 FLIPR 방법을 사용하여, WS5 활성화된 TRPM8 수용체와 비교하여 칼슘 플럭스의 20% 초과의 감소를 갖는 분자를 TRPM8 길항제로 간주한다.
용어 "효능"은, 머크 매뉴얼(Merck Manual)에 의해 정의된 바와 같이, 단계적(graded) 용량-반응 곡선에 의해 도시할 때, 화학 물질의 최대 효과의 50%를 제공하는 데 필요한 화학 물질의 농도(EC50) 또는 용량(ED50)을 지칭한다. EC50은, 점유(occupancy)와 반응 사이에 선형 관계가 있는 경우, Kd(해리 상수, 이는 문제의 물질의 50%가 수용체에 결합되는 측정치임)와 동일하다. 종종, 수용체 점유와 반응 사이에 신호 증폭이 일어나며, 이는 반응에 대한 EC50이 수용체 점유에 대한 KD보다 훨씬 더 작아지게(즉, 로그 용량-반응 곡선의 가로 좌표에서 왼쪽에 위치되게) 한다. 효능은 화학 물질의 수용체에 대한 화학 물질의 친화도, 및 화학 물질-수용체 상호작용과 관련된, 반응에 대한 효율 둘 모두에 따라 좌우된다. 효과를 제공하는 데 필요한 화학 물질의 용량은 효능과 역의 관계가 있다. 일반적으로, 낮은 효능은 화학 물질을 비실용적인 큰 용량으로 투여할 필요가 초래되는 경우에만 중요하다. 가부 용량-반응 곡선(quantal dose-response curve)은 단계적 용량-반응 곡선으로부터 유래되는 정보와는 상이한 화학 물질의 효능에 대한 정보를 제공한다. 가부 용량-반응 관계에서, ED50은 50%의 개체가 명시된 가부 효과를 나타내는 용량이다.
특히 구강 및 다른 점막 표면 및 피부에서 생리학적 청량 효과를 갖는 청량제 또는 화합물은, 식용 조성물, 개인 케어 조성물, 및 향미 또는 향료 조성물을 포함하는, 매우 다양한 제품 내의 공통 성분이다. 식용 조성물의 예에는 과자류, 사탕류, 초콜릿, 츄잉 검, 음료 및 경구용 의약품이 포함된다. 구강 케어 조성물을 포함하는 개인 케어 조성물은 앞서 기재되어 있다. 청량제에 의해 제공되는 쾌적한 청량감은 제품의 매력 및 허용성에 기여한다. 특히, 구강 케어 제품, 예를 들어 치약 및 마우스워시가 청량제와 함께 제형화되는데, 구취 제거 효과 및 깨끗하고 청량하며 상쾌한 느낌을 입 안에 제공하기 때문이다.
현재 청량함 또는 차가움과 같은 감각이 자극, 예를 들어 저온 또는 화학적 청량제에 의한 말초 신경 섬유에서의 수용체의 활성화에 기인할 수 있음이 잘 확립되어 있는데, 이는 뇌로 이동하는 전기화학적 신호를 생성하고, 이어서 이는 들어오는 신호를 지각 또는 감각으로 해석하고 조직화하고 통합한다. 상이한 부류의 수용체가 포유류 감각 신경 섬유에서 냉온 또는 화학적 청량제 자극을 감지하는 데 연루되어 있다. 이러한 수용체 중, 차가움을 감지하는 데 관여되는 주요 후보가 확인되었으며, 이는 냉감- 및 멘톨-감응성 수용체(CMR1) 또는 TRPM8로 명명되었다. 수용체에 대한 TRPM8 명칭은 저온, 멘톨 및 다른 화학적 청량제를 포함하는 자극에 의해 활성화되는 일시적 수용체 전위(TRP) 패밀리의 비선택적 양이온 채널로서의 그의 특성화에서 온 것이다. 그러나, 피부 또는 구강 표면 상에서의 쾌적한 청량감의 지각의 기초가 되는 정확한 메커니즘은 현재 명백하게 이해되지 않는다. TRPM8 수용체는 멘톨 및 다른 청량제에 의해 활성화됨이 입증되었지만, 어떠한 다른 수용체가 연루될 수 있는지, 그리고 지각된 전체 감각이 쾌적하고, 청량하고 상쾌해지기 위하여 이들 수용체가 어느 정도로 자극되거나 아마도 억제될 필요가 있는지는 완전히 이해되어 있지 않다. 예를 들어, 멘톨은 청량제로 널리 사용되지만, 멘톨은 박하향 및 쓴맛뿐만 아니라 얼얼한 감각, 화끈거리는 감각, 쑤시는 감각 및 찌르는 감각을 포함하는 다른 감각을 또한 생성할 수 있다. 따라서, 멘톨은 냉감, 온감, 통증 및 맛 수용체를 포함하는 많은 상이한 수용체에 작용하는 것으로 추론될 수 있다.
본 발명의 화합물, 예를 들어, 하기에 논의된 바와 같은 화합물 28을 가용화하는 데 사용될 수 있는 용매의 예는 찰스 한센(Charles Hansen)에 의해 문헌["Hansen Solubility Parameters: A User's Handbook" by Charles M. Hansen, CRC Press (2007)]에서, 그리고 문헌["The CRC Handbook and Solubility Parameters and Cohesion Parameters," Edited by Allan F. M. Barton (1999)]에서 설명되는 용해도 파라미터 및 응집 특성에 기초한다. 각각의 재료는 3D 공간에서 3개의 점에 의해 정의되며, 이들 3개의 점은 하기와 같이 정의될 수 있는 한센 용해도 파라미터(Hansen Solubility Parameter; HSP)로서 공지되어 있다.
용해도 파라미터는 용매 재료가 특정 용질을 용해시키는 능력을 예측하는 데 있어서 유용한 도구인 이론적으로 계산된 수치적 상수이다. 용매의 용해도 파라미터가 용질, 즉 용해될 재료의 용해도 파라미터 범위 내에 있을 때, 용질의 가용화가 일어날 가능성이 있다. 실험적으로 및 이론적으로 유도되는 3개의 한센 용해도 파라미터, 즉 분산력 성분(δD), 극성 또는 쌍극자 상호작용 성분(δP) 및 수소 결합 성분(δH)이 있다. 3개의 파라미터(즉, 분산, 극성 및 수소 결합) 각각은 상이한 용해력 특성, 또는 용매 능력을 나타낸다. 조합으로, 상기 3개의 파라미터는 용매의 전체 강도 및 선택성의 척도이다. 앞서 언급된 3개의 파라미터의 제곱들의 합의 제곱근인 총 한센 용해도 파라미터는 용매의 용해력에 대한 더 일반적인 설명을 제공한다. 개별 용해도 파라미터 및 총 용해도 파라미터의 단위는 MPa0 .5로 주어진다. 이어서, 재료에 대한 용해도 파라미터를 정규 3차원 그래프로 플롯할 수 있다. 위치(δD, δP, δH)로부터, 반경이 투사되어 구를 형성하는데, 이는 파라미터가 이러한 공간 내에 존재하는 임의의 용매가 문제의 용질을 용해시켜야 하는 용해도의 영역을 둘러싼다. 재료(즉, 용질)의 HSP 좌표와 재료(용매)의 HSP 좌표 사이의 거리는 본 명세서에서 Ra라 칭한다. 3D 거리인, Ra는 하기 방정식에 의해 정의된다: Ra2=4(δD1-δD2)2+(δP1-δP2)2 +(δH1-δH2)2. 선택된 목표 분자들, 이 경우에는 화합물 28 및 다양한 이성체(L, D, 및 네오) 및 각각의 거울상이성체가 중심에 오도록 한센의 구 방정식을 계산하였다. 목표 극성, 분산, 및 수소 결합 HSP는 "분자 모델링 프로"(Molecular Modeling Pro) 소프트웨어, 버전 5.1.9(미국 캘리포니아주 페어필드 소재의 켐에스더블유(ChemSW), www.chemsw.com) 또는 다이나콤프 소프트웨어(Dynacomp Software)로부터의 한센 용해도(Hansen Solubility)에 의해 계산되는 바와 같은, 목표 분자의 한센 용해도 파라미터이다. 이러한 소프트웨어를 통해 이 분석의 모든 용매의 용도 파라미터를 또한 계산하였다. 화합물 28 및 이성체 재료가 용해성인 용매는 반경 Ra=14인 구 내에 있다. 선택된 용매에서의 용해도가 5% 초과인 경우, δ분산의 바람직한 범위는 ±3 단위, 약 15.2 내지 21.2(MPa)0.5이다. δ극성의 바람직한 범위는 ±6 단위, 약 0 내지 10.8(MPa)0.5이다. δ수소 결합의 바람직한 범위는 ±13 단위, 약 0 내지 25(MPa)0.5이다. 화합물 28의 HSP는 분산=17.8, 극성=5.6, 및 수소 결합=9.0으로서 계산되었다. 카르복스아미드 유도체를 가용화하는 데 사용되는 적합한 한센 용해도 파라미터를 갖는 향미 및 방향제 원료의 비제한적인 예에는 멘톤, 카르본, 파인 오일, 신나믹 알데하이드, 에탄올, 벤질 알코올, 유칼립톨, 1,2-프로판 다이올, 1,3-프로판 다이올, 헥산, 에탄올아민, 사이클로덱스트린, 및 트라이아세틴이 포함된다.
이상적으로는, 청량제는 멘톨에 의해 생성되는 것과 유사한 청량하거나 상쾌한 감각을 생성할 수 있지만, 특히 높은 농도에서, 향미 변경, 쓴 뒷맛, 이취(off-flavor), 강한 냄새 및 화끈거리거나 자극적인 감각과 같은, 멘톨과 관련된 소정의 결점이 없다. 청량제 화합물은, 사용 후 상당한 시간 동안, 예를 들어 15분보다 긴 시간 동안 효과가 여전히 인지될 수 있도록, 장기간의 쾌적하고 상쾌한 청량감을 제공하면서 독특한 냄새 또는 향미를 거의 갖지 않는 것이 바람직하다. 멘톨은 일반적으로 초기의 높은 청량 효과를 제공하지만, 사용 후 수 분 이내에 청량감이 가파르게 떨어진다는 점에서 이러한 효과는 다소 일시적이다. 대조적으로, 다수의 더 오래 지속되는 청량제 화합물은, 특히 낮은 수준으로 사용될 때, 즉각적인 청량 지각을, 즉, 도포 후 수 초 이내에 제공하지 못할 수 있다. 따라서, 청량감의 개시를 앞당기고, 특히 낮은 농도에서 청량감의 강도를 높이고, 멘톨이 제공하는 것보다 더 오래 지속되는 청량하고 상쾌한 감각을 생성하는 측면에서, 청량제 화학 물질의 활성을 강력하게 만드는 수단에 대한 요구가 계속되고 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명은, 하기에 나타낸 바와 같은, 특정 5-메틸-2-(1-메틸에틸)-N-(2-페닐에틸)-, (1R, 2S, 5R) 사이클로헥산카르복스아미드 구조가 저농도에서 청량 반응을 유도하는 수단을 전달한다는 발견에 관한 것이다.
하기에 나타낸 바와 같은, 본 발명의 화합물을 포함하며 화합물 28을 포함하는, 화학식 I은 놀랍게도 TRPM8 활성화의 조절자로서 유용한 것으로 밝혀진 종류를 나타낸다. 화학식 I은, 하기에 나타낸 구조를 가지며 이의 임의의 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 메탄올의 헤테로알킬 치환된 아릴 또는 헤테로알킬-아릴 치환된 알킬 카르복스아미드를 나타낸다:
화학식 I
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 아미노 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
Q는 H2, O, -OR1, -N(R1)2, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
V는 NR1, O, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
W는 H2 또는 O이고;
n이 0인 경우에 X 및 Y는 독립적으로 H, 아릴 및 나프틸로부터 선택되고;
n이 1 이상인 경우에 X 및 Y는 지방족 CH2 또는 방향족 CH이고, Z는 지방족 CH2, 방향족 CH 및 헤테로원자로부터 선택되고;
A는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴 또는 융합된 아릴이고;
입체화학은 * 표시된 위치에서 가변적이다.
상기 화학식 I에서 다수의 입체이성체가 고려되는데, 치환이 허용되며 각각의 입체 중심의 상대적 배열이 수용체에 대한 활성을 좌우할 것이다. 측쇄 기의 입체화학이 분자의 활성에 중요할 수 있는 것으로 알려져 있지만, 생체 내에서의 이들 화합물의 활성은 고도로 예측불가능하다. 일부 경우에, 동일 분자의 이성체들은 비견되는 활성을 가질 수 있다. 다른 경우에, 동일 분자의 입체이성체들은 수용체에 대해 향상되거나 감소된 활성을 가질 수 있다. 일부 경우에, 개별 입체이성체는 활성을 갖지 않을 수 있다.
특정 관심 화합물이, 천연 (-)-멘톨에서 발견되는 1R, 2S, 5R 배열로부터 유도될 수 있다. 이러한 경우에, 1R, 2S, 5R-멘틸 카르복스아미드의 입체이성체성 유도체는 분자의 치환된 알킬 측쇄 단편에서 발견될 것이다. 1R, 2S, 5R 배열이 활성에 중요한 것으로 알려져 있지만, N-치환된 멘틸 카르복스아미드 유도체의 1S,2S,5R 네오-이성체가 또한 유망한 것으로 나타났다.
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 아미노 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
Q는 H2, O, -OR1, -N(R1)2, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
V는 NR1, O, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
W는 H2 또는 O이고;
n이 0인 경우에 X 및 Y는 독립적으로 H, 아릴 및 나프틸로부터 선택되고;
n이 1 이상인 경우에 X 및 Y는 지방족 CH2 또는 방향족 CH이고, Z는 지방족 CH2, 방향족 CH 및 헤테로원자로부터 선택되고;
A는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴 또는 융합된 아릴이고;
입체화학은 * 표시된 위치에서 가변적이다.
화합물 28 및 화합물 776(화학식 IA에 속할 것이며; 하기에 더욱 상세하게 논의됨)의 경우에, 아미노산 유도된 측쇄(알라닌)가 R(28) 및 S(776) 배열 둘 모두를 함유하는 경우 탁월한 활성이 나타난다. 이러한 경우에, 이론에 의해 제한되지 않지만, 이성체들 사이의 구체적인 활성은 정확한 입체화학에 더하여 분자 내의 독특한 구조적 요소에 의해 결정된다. 수소 결합 기(즉, -NHR, -OH, -CONHR 등), 로그 P 값, 및 분자량 범위의 알맞은 균형을 갖는 분자가 바람직한 것으로 알려져 있지만, 독특한 구조적 요소가 이러한 바람직한 범위 내의 활성에 기여할 수 있다. 현재의 관심 화합물은 측쇄에 극성 기를 함유하며, 이는 수소 결합 및 전체 구조의 친유성의 균형 둘 모두가 가능하다. 이들 분자 내의 입체화학 특징이 또한 구조에 3D 차원성을 부여하며, 이는 특정 수용체와의 상호작용을 향상시킬 수 있다. 이러한 독특한 구조적 특징은, 관찰된 장기간의 청량 효과로 해석되는, 수용체에 대한 향상된 친화도로 이어지는 것으로 여겨진다.
2-아미노-프로판아미드(CAS# 4726-84-5)를 갖는, 사이클로헥산카르복스아미드, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)-N-(2-페닐에틸)-, (1R,2S,5R)(CAS# 824947-52-6) 및 사이클로헥산카르복스아미드, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)-N-(2-페닐에틸)-, (1R,2S,5R)(CAS# 847564-71-0) 구조(상기에 나타나 있음)는 향상된 오래 지속되는 청량 특성을 갖고, 아미노에탄(CAS# 75-04-7) 모이어티를 갖는, 사이클로헥산카르복스아미드, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)-N-페닐-, (1R,2S,5R) 및 사이클로헥산카르복스아미드, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)-N-1-나프탈레닐-(1R,2S,5R)(CAS# 863091-95-6) 구조는 따뜻한 감각을 전달하는 것으로 밝혀졌다. 둘 모두의 유형의 사이클로헥산카르복스아미드(청량함 및 따뜻함)가 낮은 사용 수준(1 내지 10 ppm)에서 유효하다. 그러한 낮은 수준의 이들 재료를 사용하는 것의 이점은, 공계면활성제, 오일 또는 다른 현탁제와 같은 추가적인 가공조제가 필요 없이, 고함수(higher water) 조성물, 예를 들어, 구강 헹굼액으로의 그들의 제형화를 가능하게 한다. 이들 재료는 또한 금속 염, 퍼옥사이드, 및 CPC로부터 유래되는 것과 같은, 불쾌한 맛의 감각(off tasting sensation)의 경감을 제공할 수 있다.
화합물 28로부터 예증되는 바와 같이, 오래 지속되는 TRPM8 활성의 다른 적합한 용도는 식품 응용; 피부 상태, 예를 들어, 각화되지 않은 중층상피를 위한 처치; 통증 경감제로서의 진통제 응용; 염증의 감소; 담배에 대한 첨가제; 근육통을 위한, 골관절염으로 인한 만성 통증을 위한, 그리고 화학 요법 유발 신경병증을 위한 국소 연고(topical salve); 피부 장벽 회복 촉진제(skin barrier recovery accelerant); 및 항소양 또는 살균 약품; 및 이완된 혈관에서의 혈관 수축을 위한 것일 것이다.
화합물 28과 같은, 본 발명의 화합물의 사용 수준은 신체의 목표 TRPM8 영역에 따라 좌우된다. 예를 들어, 치약, 치실, 츄잉 검 또는 화이트 스트립(white strip)과 같은, 본 발명의 화합물의 구강용 응용에서, 사용 수준은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.00001% 내지 약 0.1%; 약 0.00005% 내지 약 0.1%; 약 0.0001% 내지 약 0.05%; 또는 약 0.001% 내지 약 0.01%일 수 있다. 본 발명의 화합물이 마우스워시에 사용되는 경우, 사용 수준은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.000001% 내지 약 0.01% 또는 약 0.0001% 내지 약 0.001%일 수 있다. 화합물 28과 같은, 본 발명의 화합물이 국소적으로 전달되는 경우, 예를 들어, 샴푸 및 로션에서, 수준은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 0.5% 또는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.4%일 수 있다.
실시예
실시예 1
(표 1에 나타나 있는) 시험 화합물들이 TRPM8(서열 번호 3), TRPA1(서열 번호 2), 및 TRPV1(서열 번호 1) 활성화에 대해, 존재하는 경우, 어떤 효과를 갖는지 결정하기 위하여, 하기에 열거된 프로토콜을 사용하였다.
TRPM8 프로토콜- FLIPR 분석
TRPM8이 활성화되는지를 결정하기 위하여, TRPM8 수용체 서열(서열 번호 3)로 형질감염된(transfected) 세포로부터 세포 내 칼슘 이온(Ca2 +) 수준을 측정하였다. 인간 TRPM8로 안정되게 형질감염된 HEK-293(인간 배아 신장) 세포를, 5% CO2로 설정된 포유류 세포 배양 인큐베이터에서 75 ㎠ 플라스크 내에서 3일 동안 37℃에서 15 ml의 성장 배지(10% FBS(소 태아 혈청), 100 ㎍/ml 페니실린/스트렙토마이신, 5 ㎍/ml 블라스티시딘, 및 100 ㎍/ml 제오신(zeocin)으로 보충된 고 글루코스 DMEM(둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modification of Eagle's Medium)) 중에서 성장시켰다. 2 ml의 트립신-EDTA 완충제(지브코(GIBCO)(등록상표) 25200, 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 인비트로겐(Invitrogen))를 약 2 내지 3분 동안 첨가하여 세포를 분리시켰다. 8 ml의 성장 배지를 첨가하여 트립신을 불활성화시켰다. 세포를 50 ml 튜브로 옮기고 850 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 배지를 제거하였다. 원심 분리 후에, 세포의 펠렛이 튜브의 바닥에 형성되었고 이를 상청액 용액으로부터 분리하였다. 상청액을 버리고 세포 펠렛을 1 ml의 신선한 성장 배지 중에 현탁하고, 여기에 5 μl(12.5 ㎍)의 플루오(Fluo)-4 AM(미국 오리건주 유진 소재의 몰레큘러 프로브스 인코퍼레이티드(Molecular Probes, Inc.)) 칼슘 지시약을 첨가하고, 부드럽게 진탕하면서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 플루오-4 AM은 100 nM 내지 1 μM 범위에서 세포 Ca2 + 농도를 정량하는 데 사용되는 형광 염료이다. 30분 종료 시에, 45 ml의 분석 완충제(1xHBSS(행크 균형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)), 20 mM HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산))를 첨가하여 세포를 세척하고, 이어서 생성된 혼합물을 850 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 여분의 완충제 및 플루오-4 AM 칼슘 지시약을 제거하였다.
펠렛화된 세포를 10 ml 분석 완충제 중에 재현탁하고 웰당 90 μl 분취량(약 50,000개의 세포)을, 10 μl의 시험 화합물(분석 완충제 중 1 mM, 최종 농도는 100 μM) 또는 완충제 대조군을 포함하는 96-웰 분석 플레이트로 전달하고 실온에서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 30분 후에, 플레이트를 형광측정 영상화 플레이트 판독기(fluorometric imaging plate reader)(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices)로부터의 FLIPR384)에 넣고 기본 형광을 기록하였다(여기 파장 488 nm 및 발광 파장 510 nm). 이어서, 분석 완충제 중 100 mM의 TRPM8 작용제 WS5 청량제 20 μl를 첨가하고 형광을 기록하였다. TRPM8에 대한 시험 화합물의 직접적인 효과를 결정하기 위하여, 각각의 화합물을 첨가한 직후에 형광을 측정하였다(표 2 및 표 3). FLIPR 방법의 추가적인 논의는 문헌[Smart et al., Characterization using FLIPR of human vanilloid VR1 receptor pharmacology, European Journal of Pharmacology 417, 51-58 (2001)] 및 문헌[Liu et al., Development and validation of a platelet calcium flux assay using a fluorescent imaging plate reader, Analytical Biochemistry 357, 216-224 (2006)]에서 찾을 수 있다.
TRPA1 프로토콜-- FLIPR 분석
TRPA1이 활성화되는지를 결정하기 위하여, TRPA1 수용체 서열(서열 번호 2)로 형질감염된 세포로부터 세포 내 칼슘 이온(Ca2 +) 수준을 측정하였다. 인간 TRPA1로 안정되게 형질감염된 HEK-293 세포를, 5% CO2로 설정된 포유류 세포 배양 인큐베이터에서 75 ㎠ 플라스크 내에서 3일 동안 37℃에서, 15 ml의 성장 배지(10% FBS(소 태아 혈청), 100 ㎍/ml 페니실린/스트렙토마이신, 100 ㎍/ml G418로 보충된 고 글루코스 DMEM(둘베코 변형 이글 배지))중에서 성장시켰다. 10 ml의 PBS(포스페이트 완충 염수)를 첨가하고 손으로 부드럽게 진탕하여 세포를 분리시키고 50 ml 튜브로 옮기고 850 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 PBS를 제거하였다. 원심 분리 후에, 세포의 펠렛이 튜브의 바닥에 형성되었고 이를 상청액 용액으로부터 분리하였다. 상청액을 버리고 세포 펠렛을 1 ml의 신선한 성장 배지 중에 현탁하고, 여기에 5 μl(12.5 ㎍)의 플루오-4 AM(몰레큘러 프로브스 인코퍼레이티드) 칼슘 지시약을 첨가하고, 부드럽게 진탕하면서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 30분 종료 시에, 45 ml의 분석 완충제(1xHBSS(행크 균형 염 용액), 20 mM HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산))를 첨가하여 세포를 세척하고, 이어서 생성된 조합물을 850 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 여분의 완충제 및 플루오-4 AM 칼슘 지시약을 제거하였다.
펠렛화된 세포를 10 ml 분석 완충제 중에 재현탁하고 웰당 90 μl 분취량(약 50,000개의 세포)을 96-웰 분석 플레이트로 전달하고, 형광측정 영상화 플레이트 판독기(몰레큘러 디바이스로부터의 FLIPR TETRA)에 넣고 기본 형광을 기록하였다(여기 파장 488 nm 및 발광 파장 510 nm). 이어서 시험할 시험 화합물 20 μl를 첨가하고 형광을 기록하였다(표 2 및 표 3).
화합물이 작용제인지 결정하기 위하여, 시험 화합물의 직접적인 효과를 결정하였다. 백그라운드에 비해 형광의 어떠한 증가가 나타났다면, 화합물은 작용제로 간주하였다. TRPA1에 대한 50 μM 알릴 아이소티오시아네이트와 같은 벤치마크 작용제를 사용하여 관찰되는 것과 대비하여 작용제 활성을 표시하였다.
TRPV1 프로토콜-- FLIPR 분석
TRPV1이 활성화되는지를 결정하기 위하여, TRPV1 수용체 서열(서열 번호 1)로 형질감염된 세포로부터 세포 내 칼슘 이온(Ca+2) 수준을 측정하였다. 인간 TRPV1로 안정되게 형질감염된 HEK-239 세포를, 5% CO2로 설정된 포유류 세포 배양 인큐베이터에서 75 ㎠ 플라스크 내에서 3일 동안 33℃에서, 15 ml의 성장 배지(10% FBS(소 태아 혈청), 100 ㎍/ml 페니실린/스트렙토마이신, 100 ㎍/ml G418로 보충된 고 글루코스 DMEM(둘베코 변형 이글 배지))중에서 성장시켰다. 10 ml의 PBS(포스페이트 완충 염수)를 첨가하고 손으로 부드럽게 진탕하여 세포를 분리시켰다. 세포를 50 ml 튜브로 옮기고 850 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 PBS를 제거하였다. 원심 분리 후에, 세포의 펠렛이 튜브의 바닥에 형성되었고 이를 상청액 용액으로부터 분리하였다. 상청액을 버리고 세포 펠렛을 1 ml의 신선한 성장 배지 중에 현탁하고, 여기에 5 μl(12.5 ㎍)의 플루오-4 AM(미국 오리건주 유진 소재의 몰레큘러 프로브스 인코퍼레이티드) 칼슘 지시약을 첨가하고, 부드럽게 진탕하면서 30분 동안 인큐베이팅하였다. 30분 종료 시에, 45 ml의 분석 완충제(1xHBSS(행크 균형 염 용액), 20 mM HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산))를 첨가하여 세포를 세척하고, 이어서 생성된 조합물을 850 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 여분의 완충제 및 플루오-4 AM 칼슘 지시약을 제거하였다.
펠렛화된 세포를 10 ml 분석 완충제 중에 재현탁하고 웰당 90 μl 분취량(약 50,000개의 세포)을 96-웰 분석 플레이트로 전달하고, 형광측정 영상화 플레이트 판독기(몰레큘러 디바이스로부터의 FLIPR TETRA)에 넣고 기본 형광을 기록하였다(여기 파장 488 nm 및 발광 파장 510 nm). 이어서, TRPV1 수용체 작용제로서 시험할 시험 화합물 20 μl를 첨가하고 형광을 기록하였다. 화합물 전처리된 세포를 사용하여 관찰된 값을 완충제 대조군과 비교하였고; 둘 사이의 차이는 작용제에 대한 시험 화합물의 효과의 척도를 나타낸다(표 2 및 표 3).
백그라운드에 비해 형광의 어떠한 증가가 나타났다면, 화합물은 작용제로 간주하였다. TRPV1에 대한 350 nM 캡사이신과 같은 벤치마크 작용제를 사용하여 관찰되는 것과 대비하여 작용제 활성을 표시하였다.
[표 1]
Figure pct00009
[표 2]
Figure pct00010
표 2는 HEK 293 수용체 함유 세포들에 걸쳐 시험하였을 때 각각의 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00011
표 3은 3가지 수용체(TRPM8, TRPA1, 및 TRPV1)에 걸친 세포 기반 수용체 활성을 나타내었다. 화합물 28은, 생체 내에서 시험할 때, 3개 모두의 수용체에 걸쳐 놀랍도록 높은 활성을 가졌으며, 이는 농도에 따라 다양한 감각을 전달할 수 있음을 나타낸다.
표 3은 하기 수용체에 대한 각각의 구조의 영향을 나타낸다: TRPM8(청량함); TRPA1(화끈거림, 마비시킴, 얼얼함, 자극적임); 및 TRPV1(따뜻함). 3가지 수용체(TRPM8, TRPA1, 및 TRPV1)에 걸친 기재된 시험 화합물의 강도를 대조군 시험 화합물(TRPM8에 대해 WS5, TRPA1에 대해 알릴 아이소티오시아네이트, 및 TRPV1에 대해 캡사이신)의 강도와 비교하였다. 화합물 773 및 화합물 777 상의 아미노에탄 모이어티는 근본적인 페닐 사이클로헥산카르복스아미드가 지각되는 청량함을 화끈거림(화합물 777로부터의 높은 TRPA1 활성) 및 따뜻함(화합물 773으로부터의 높은 TRPV1 활성)으로 변화시키게 하였다. 추가로, 다른 카르복스아미드 구조 대비 화합물 28의 효능이 표 2 및 표 3에 나타나 있다. 예를 들어, 0.0000052%의 스크리닝 수준에서 화합물 28은 WS5 활성의 130%를 전달하였으며 WS5는 0.003%에서 시험하였다. N-(4-시아노메틸페닐)-p-멘탄카르복스아미드를 0.001%에서 시험하여 WS5 활성의 109%를 얻었다. 그러므로, 단일 농도에서, 화합물 28은, 계층상 그 다음으로 최상의 청량제인 N-(4-시아노메틸페닐)-p-멘탄카르복스아미드보다 100배 더 질량 효율적이다. EC50 값은, 이후에 논의되는 바와 같이, 화합물 28이 희석될 때 더욱 더 질량 효율적임을 나타내는데, 매우 낮은 사용 수준에서 높은 활성을 유지하기 때문이다.
화합물 28 및 화합물 30은 전술한 모이어티, 즉, 청량함에 대해 페닐 고리에 인접한 2-아미노-프로판아미드, 및 따뜻하고/하거나 화끈거리는 감각에 대해 페닐 고리에 인접한 에탄올아민을 갖는 추가적인 구조를 나타낸다. 아미노에탄이 페닐 고리에서 떨어져 있는 경우, 시험 화합물 30으로부터의 청량한 또는 따뜻한 감각의 결여에 의해 나타나는 바와 같이, 분자의 감각 성분이 감소하는 것으로 나타났다. 나프탈렌 모이어티 상의 아미노에탄(시험 화합물 777)은 화끈거리는 감각을 전달하였다. 화합물 28은 표 3 및 검사원(panelist)에 의해 보고된 청량감에서 나타난 바와 같이 TRPM8 수용체의 활성화에 대해 효능이 높았다.
실시예 2
문헌[M.C. Meilgaard, et al., Sensory Evaluation Techniques, 4th Ed. (2007)]에 기재된 기술에 입각한 방법론을 사용하여 청량제 활성의 감각 평가 연구를 행하였다. 5명의 검사원이 표 4(샘플 A 내지 샘플 G)로부터의 치약으로 2분 동안 칫솔질을 하였는데, 샘플 C 내지 샘플 G는 소정 향미(페퍼민트)의 표 1의 시험 화합물을 10 ppm(part per million)으로 함유하고 샘플 B는 대조군 청량제로서 100 ppm의 화합물 180(사이클로헥산카르복스아미드, N-[4-(시아노메틸)페닐]-5-메틸-2-(1-메틸에틸))을 함유한다. 칫솔질 후 뱉어내고서, 검사원은 15 ml의 수성 헹굼액으로 입을 헹구고 이를 뱉어냈다. 표 5에 나타난 바와 같이, 이어서 검사원은 청량 강도를 평가하여, 0(청량함 없음) 내지 90의 수치를 할당하였다.
표 1로부터의 시험 화합물을 표 4에 나타낸 치약 4C 내지 치약 4G에 넣었고, 표 5 및 표 6에 나타낸 바와 같이 그의 청량함의 강도 및 지속 시간에 대해 등급을 매겼다. 등급은, 청량감이 없는 0에서, 얼음만큼 차가운 감각인 90까지였다.
[표 4]
Figure pct00012
[표 5]
Figure pct00013
[표 6]
Figure pct00014
표 5 및 표 6에 나타낸 결과는, 표 1에 나타낸 화합물 28이 심지어 10 ppm의 낮은 농도에서도 강한 오래 지속되는 청량함을 전달하였으며, 100 ppm의 화합물 180은 60분에 걸쳐 덜 강하였음을 나타내었다. 화합물 28은 15분으로부터 시험 지속 시간에 걸쳐 청량감을 제공하였다. 대부분의 검사원이 3시간 초과 동안 지속되는 감각을 언급하였다. 화합물 28의 경우, 잇몸 및 목구멍의 연질 조직 위로 물이 유동한 후 청량감의 폭발이 제공되었다고 검사원이 언급한 바와 같이, 물을 마심에 따라 청량함의 강도가 증폭되었다. 화합물 28만큼 강하지는 않았지만, 화합물 776이 또한 2 내지 3시간 동안 유지되는 강한 청량함을 나타내었다. 화합물 776 및 화합물 28 둘 모두는 10 ppm에서 시험하였기 때문에, 농도가 증가됨에 따라 그들의 지각되는 강도는 더 높아지고 더 오래 지속될 것으로 예상된다. 놀랍게도, 화합물 773 및 화합물 777은, TRPM8 활성이 비교용 대조군 청량제 분자 WS5보다 컸지만, 높은 정도의 화끈거림 및/또는 따뜻함을 나타내었다. 화합물 30은, TRPM8 활성이 WS5보다 컸지만, 어떠한 감각도 갖지 않았다.
검사원의 관찰은, 소정 향미 유형이 청량감 전에 화끈거리고/얼얼한 감각을 일으킨다라는 것이었다. 예를 들어, 화합물 28을 윈터그린(Wintergreen) 향미와 조합하면, 이는 청량감에 더하여, 처음 30분의 사용 동안 목구멍 화끈거림/얼얼함을 나타낼 것이다. 페퍼민트 향미와 조합하는 경우에는, 우세하게 청량함으로 언급될 것이다. 이러한 관찰은 특정 TRP 수용체의 증폭 효과와 일치하였다. 윈터그린 향미는 신나믹 알데하이드 및 메틸 살리실레이트 내에 2가지 강력한 TRPA1 활성화제를 본래 함유한다. 화합물 28은 TRPM8 이외에도 강력한 TRPA1 활성화를 또한 갖기 때문에, 아마도 추가적인 A1 신호는 향미 A1 성분을 사용하지 않은 것보다 더 강력한, 뇌로의 A1 신호를 구축하는 데 있어서 상승작용적일 것이다. 반면에, 페퍼민트는 TRPM8 EC50이 화합물 28보다 훨씬 더 낮지만 우세하게 TRPM8 작용제를 함유하며, 따라서 청량 신호와 상승작용적일 것이다. 추가로, 미국 특허 출원 공개 제2010/0086498호에 예시된 바와 같은, 칼슘 채널 향상제(칼슘 용해성 킬레이트제)의 첨가가 TRPM8 감각을 증폭시킴으로써 지각되는 청량함에 대한 추가적인 상승(boost)을 제공할 수 있다. 청량제 향상제의 그러한 비제한적인 예는 피트산, 사슬 길이가 3 이상인 폴리포스페이트, 카르복실레이트 중합체, 예를 들어 간트레츠(Gantrez) S-97, 및 폴리올일 것이다.
청량함은 선택된 TRPV1 온감제(warming agent)와 조합함으로써 추가로 향상될 수 있다. TRPV1 온감제의 비제한적인 예는 캡사이신, 바닐릴 부틸 에테르, 바닐릴 에틸 에테르, 진저론, 및 피페린일 것이다. 다른 온감제가 미국 특허 제6,673,844호에 이전에 기재되어 있다.
화합물 28과 다른 TRPM8 청량제의 조합은 어느 하나를 단독으로 사용하는 것보다 더 높은 강도로 청량함의 더 신속한 개시를 제공할 수 있다. 화합물 28과 다른 청량제의 조합은, 청량감으로서 지각될 수 있는 상당한(3시간 초과의) 상쾌함 수명을 여전히 제공하면서, 훨씬 더 적은 화합물 28을 사용하는 것을 허용할 것이다. 사용될 수 있는 청량제 조합물의 예에는 WS23, 멘탄 다이올, 멘틸 카르복스아미드 유도체, 예를 들어 WS3, WS5, N-(4-시아노메틸페닐)-p-멘탄카르복스아미드, 및 WS12가 포함된다.
실시예 3 ― 화합물 28의 이성체 특성화
하기에 논의되는 바와 같이, 화합물 28의 2개의 분획을 수 그램의 양으로 수집하였다. 이러한 2개의 화합물 28 분획의 이성체 함량을, 샘플 매니저(Sample Manager), 쿼터너리 솔벤트 매니저(Quaternary Solvent Manager), 조정가능한 자외선(Tunable Ultraviolet; TUV) 검출기, 및 QDa 질량 선택성, 단일-4극자 질량 분석기가 구비된, 워터스 애큐이티(Waters Acuity) H 클래스, 초성능 액체 크로마토그래프(Ultra Performance Liquid Chromatograph; UPLC)(미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 코포레이션(Waters Corporation))를 사용하여 LC-UV-MS에 의해 특성화하였다. 분석 및 특성화를 준비하기 위해서, 각각의 분획의 고체 샘플을 칭량하고, 50% 탈이온수/50% 메탄올(MeOH, 미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 이엠디 밀리포어 코포레이션(EMD Millipore Corporation)으로부터의 HPLC 등급)로 이루어지며 0.1% 트라이플루오로아세트산(TFA, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 알드리치 코포레이션(Sigma Aldrich Corporation))을 또한 함유하는 용액 중에 약 100 ㎍/mL로 용해시켰다.
1.7 μm 입자를 갖는 2.1 × 100 mm 애큐이티 UPLC BEH 쉴드(Shield) RP18 칼럼(미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 코포레이션)을 사용하여, 화합물 28의 각각의 분획 내에 함유된 이성체들의 분리를 달성하였다. 이동상 구배를 이용하였는데, 이동상 (A)는 물 + 시그마 알드리치로부터의 0.1% TFA로 이루어지고 이동상 (B)는 EMD로부터의 MeOH로 이루어진다. 이동상 조성물이 평형을 이루게 한 후에 75% (A)/25% (B)로 주입하였고, 5 μl의 샘플 주입 후에, 이동상 조성물을 10분에 100% (B)까지 선형으로 서서히 증가시켰다. 100%의 이동상 (B)를 3분 동안 유지한 후에, 2분 만에 다시 원래 상태로 서서히 변화시켰다. 전반에 걸쳐 0.4 mL/분의 이동상 유량을 유지하였다. 215 nm에서 검출기 흡광도를 모니터링하여 UV 트레이스를 얻었다. 도 1 내지 도 3에 나타나 있는 UV 트레이스에서의 피크의 QDa 양이온 질량 스펙트럼은, 화합물 28의 구조를 감안하여 예상된 바와 같이 m/z 374에서 강한 양성자화 분자 이온을 나타내었으며, 이는 도 1 내지 도 3에서 강조된 성분들이 화합물 28의 이성체 화학종임을 나타낸다.
화합물 28의 분획 1 및 분획 2의 UV 분석이 각각 도 1 및 도 2에 나타나 있으며, 이는 탁월한 체류 시간 반복성(retention time repeatability) 및 이러한 혼합물 내에서 발견되는 이성체들의 매우 양호한 분리를 나타낸다. 도 3은, 화합물 28의 이러한 2개의 분획에 대한 이성체 조성의 차이를 강조한, 분획 1 및 분획 2로부터의 대표적인 분석의 UV 오버레이를 제공한다.
도 3은 화합물 28의 이성체들의 HPLC를 나타낸다. 7.4 내지 7.5분에 수집한, 분획 1로 표지된 분획은 주된 이성체와, 하기 표 7, 표 8 및 표 9에 나타낸 바와 같이 TRPM8 활성으로부터 결정할 때 강한 청량함 및 낮은 EC50을 전달하는 더 적은 이성체들에 상응한다. 7.20 내지 7.38분에 수집한, 분획 2로 표지된 분획은, 표 7, 표 8 및 표 9에 나타낸 바와 같이 시험된 용량에서 청량 반응을 제공하지 않는, 훨씬 더 낮은 TRPM8 값을 갖는 화합물 28의 이성체들에 상응한다.
실시예 1에 기재된 바와 같이, TRPM8 수용체 유전자를 갖는 형질감염된 세포로부터 세포 내 칼슘 이온(Ca2+) 수준을 측정하여 TRPM8 활성화를 결정하였고, 그 결과는 표 7 및 표 8에 나타나 있다.
[표 7]
Figure pct00015
[표 8]
Figure pct00016
표 7 및 표 8에 나타나 있는 TRPM8 데이터(표 7은 분획 1에 상응하고 표 8은 분획 2에 상응함)는 화합물 28의 이성체들(분획 1, 분획 2)의 2가지 HPLC 분리의 용량 반응을 비교한다. 표 7 및 표 8에 나타나 있는 바와 같이, 둘 모두의 분획이 각각 781 nM에서 TRPM8을 신속하게 활성화시켰다. 그러나, 분획 1은 분획 2와 비교하여 점점 더 낮은 용량에서 계속 활성화시켰다. 분획 1은 12.2 nM 용량으로부터의 5분의 활성화에서 대조군의 103.8%였고, 반면 분획 2는 동일한 시점 및 용량에서 대조군의 65.7%였다. 10분의 활성화에서, 12.2 nM 용량은 분획 1에 대해 대조군의 115.5%였고 분획 2에 대해 대조군의 71.1%였다. 이성체들에서의 이러한 차이는 하기 표 9에 나타낸 바와 같은 EC50 값에서 추가로 나타났다.
[표 9]
Figure pct00017
치약, 로젠지, 치실, 츄잉 검, 또는 화이트 스트립으로부터와 같은, 본 발명의 화합물의 구강용 응용에서, 화합물 28이 이성체들로 분리되거나 조합될 때, 사용 수준은 약 10% 내지 약 70%의 분획 1 및 약 10% 내지 약 70%의 분획 2 또는 약 30% 내지 약 60%의 분획 1 및 약 30% 내지 약 60%의 분획 2일 수 있다. 이성체이거나 조합된 이성체들인 화합물 28이 TRPA1 작용제, TRPV1 작용제, 또는 둘 모두와 조합되는 경우, TRPA1 또는 TRPV1 작용제의 사용 수준은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 0.5% 또는 약 0.01% 내지 약 0.2%의 범위의 TRPA1 또는 TRPV1 작용제 중 어느 하나일 것이고, 이때 TRPA1 작용제 및/또는 TRPV1 작용제 둘 모두는 화합물 28을 함유하는 조성물에 개별적으로 또는 동시에 첨가될 수 있다. 화합물 28에 더하여, 다른 TRPM8 작용제가 사용되는 경우, 추가적인 TRPM8 작용제의 사용 수준은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 0.5% 또는 약 0.005% 내지 약 0.3%일 수 있다. 화합물 28에 더하여, TRPM8 향상제가 사용되는 경우, 이것은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 0.2% 또는 약 0.005% 내지 약 0.1%의 범위로 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물은 다수의 TRPA1 및 TRPV1 작용제를 상기에 개시된 범위로 함유하여, 화합물 28로부터 향상된 감각 신호를 전달할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 응용에서, 예를 들어 샴푸 및 로션에서, 화합물 28이 이성체들로 분리되거나 조합될 때, 사용 수준은 약 10% 내지 약 70%의 분획 1 및 약 10% 내지 약 70%의 분획 2 또는 약 30% 내지 약 60%의 분획 1 및 약 30% 내지 약 60%의 분획 2일 수 있다. 이성체이거나 조합된 이성체들인 화합물 28이 TRPA1 및/또는 TRPV1 작용제와 조합되는 경우, TRPA1 또는 TRPV1 작용제의 사용 수준은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 0.5% 또는 약 0.01% 내지 약 0.2%의 범위의 TRPA1 또는 TRPV1 작용제 중 어느 하나일 수 있고, 이때 TRPA1 작용제 및 TRPV1 작용제 둘 모두는 화합물 28을 함유하는 조성물에 개별적으로 또는 동시에 첨가될 수 있다. 화합물 28에 더하여, 다른 TRPM8 작용제가 사용되는 경우, 추가적인 TRPM8 작용제의 사용 수준은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 0.5% 또는 약 0.005% 내지 약 0.3%일 수 있다. 화합물 28에 더하여, TRPM8 향상제가 사용되는 경우, 이것은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 0.2% 또는 약 0.005% 내지 약 0.1%의 수준으로 사용될 수 있다. 조성물은 다수의 TRPA1 및 TRPV1 작용제를 언급된 범위로 함유하여, 화합물 28로부터 향상된 감각 신호를 전달할 수 있다.
실시예 4 - 화합물 28 용해도
[표 10]
Figure pct00018
표 10은, 앞서 약술된 바와 같은, 화합물 28 및 그의 이성체들(분획 1, 분획 2)에 대한 한센 용해도 파라미터를 약술한다. 이러한 파라미터는, 어떤 용매가 5% 초과의 스톡 용액을 제조하기 위해 양호한 후보자일 것인지를 확인하는 데 도움을 준다. 구강 케어 제품에서의 낮은 사용 수준으로 인해, 약 1%의 전형적인 스톡 용액이 1 내지 10 ppm을 전달하기에 충분할 것이다. 더 고농도(5% 초과)를 위한 용매는 한센의 구 계산(Hansen's sphere calculation)을 이용할 것이고, 5 내지 6의 범위의 구 반경이 더 고농도의 스톡 용액을 위한 용매를 충분히 확인할 것이다. 1 내지 5% 범위의 스톡 용액의 구강 케어 사용 범위 내에서, 구강 케어 제품에 보통 사용되는 에탄올, 멘톨, 카르본, 아네톨, 벤질 알코올, 및 폴리올과 같은 용매가 스톡 용액을 제조하는 데 사용될 수 있다.
실시예 5 - 마우스워시 이성체 청량감
통상적인 방법을 사용하여, 화합물 28의 분획 1 또는 분획 2 중 어느 하나를 함유하는 마우스워시를 제조하고 검사원에게 제공하여 그들의 청량 특성을 평가하였다. 검사원은 마우스워시를 입 안에서 1분 동안 스위싱(swish)한 후에 뱉어내었다. 뱉어낸 후에, 0의 시점을 시작하였고 헹군 후의 시간을 그로부터 12시간까지 카운트하였다. 이어서, 검사원은 숨을 들이쉬고 입의 내부 상에서의 그리고 입술을 가로지르는 청량하고/상쾌한 감각에 주목함으로써 느껴지는 대로 지각된 상쾌한 체험의 등급을 매겼다. 자가-등급 척도(self-rated scale)는 0(청량함 없음)으로부터 100(최대 청량함)까지였다.
[표 11]
Figure pct00019
[표 12]
Figure pct00020
표 12의 결과는 화합물 28의 분획 1 및 분획 2의 혼합물(샘플 A)이, 분획 1(샘플 C) 또는 분획 2(샘플 B) 중 어느 하나의 단독과 비교하여, 사용 후 처음 2시간 동안 더 높은 강도의 청량함을 전달하였음을 나타내었다. 분획 1(샘플 C)과 분획 2(샘플 B) 사이의 청량함의 차이는 도 1에서 7.4분에서의 피크로 나타난 바와 같은 화합물 28의 이성체(분획 1)가 오래 지속되는 청량 특성을 제공한 이성체(분획 1)였음을 나타내었다. 도 2에서 7.20 내지 7.38분에서의 피크에 상응하는 이성체(분획 2)는 강력한 청량감을 제공하지도 않았고 오래 지속되는 청량감을 제공하지도 않았다. 이것은 청량함보다는 오히려 화끈거림/얼얼함으로 묘사되었으며, 감각은 1 내지 2시간 사이에 강도가 차차 감소하였다. 비청량 분획 2가 분획 1의 강도를 끌어올리는, 분획 1과 분획 2 사이의 상승 작용이 있었던 것으로 보인다. 단지 1 ppm의 총 청량제(화합물 28의 분획 1 및 분획 2)가, 단독으로(분획 1 또는 분획 2) 또는 이성체들의 혼합물(분획 1 및 분획 2)로서, 청량 효과를 전달할 수 있었다는 점에서, 분획 1에 대한 청량함의 강도 및 지속 시간은 임의의 앞서 시험된 청량제와는 달랐는데, 여기서 심지어 가장 강력한 구매가능한 청량제도 유사한 초기 강도를 전달하는 데 15 ppm 이상이 들지만, 화합물 28의 지속 시간에 필적할 수 없을 것이다.
실시예 6 - 츄잉 검 청량감
츄잉 검 제조
츄잉 검 베이스를 연화될 때까지 전자레인지에서 20초 증분으로 용융시켜, 표 13에 나타낸 츄잉 검 제형을 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트를 한 장의 왁스 페이퍼 상에 펴 바르고 연화된 츄잉 검 베이스를 왁스 페이퍼의 마그네슘 스테아레이트 코팅된 부분 상에 놓았다. 검 베이스를 마그네슘 스테아레이트로 코팅하고 장갑 낀 손으로 연화될 때까지 반죽하였다. 검 베이스를 1/4 인치 두께의 슬래브(slab)로 프레싱(pressing)하고; 검의 표면의 중심에 분말 감미제 및 분무 건조 분말 향미를 첨가하였다. 분말 감미제 및 분무 건조 분말 향미 위에 액체 향미 및 2 방울의 착색제를 첨가하고, 액체 향미 및 착색제가 분무 건조 분말 향미 및 분말 감미제 내로 흡수되게 하여, 어떠한 재료의 손실도 없이, 검 베이스 내에 혼합되게 하였다. 검 베이스를 유연하게 유지하기 위해 필요한 대로 전자레인지로 처리하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 분말 감미제(1.2 그램)를 왁스 페이퍼 상에 살포하여 검 베이스가 들러붙지 않게 하면서 롤링(roll out)할 수 있게 하였고 또한 소량의 감미제로 외부를 코팅할 수 있게 하였다. 검 베이스를 마그네슘 스테아레이트 및 분말 감미제 상에 놓았다. 스테인리스 강 비커를 마그네슘 스테아레이트로 코팅하고, 이것을 사용하여 초기 단맛을 위해 검 베이스의 외부를 프레싱/롤링하였다. 성형 프레스를 사용하여 검 베이스를 긴 스트립으로 절단하고 다시 수직 방향으로 절단하여 각각 약 1.0 그램의 정사각형을 얻었다. 화합물 28 분획 1을 함유하는 배치(batch)의 경우, 화합물 28 분획 1을 액체 향미에 첨가하고 상기에 기재된 바와 같이 제조하여 1 ppm의 최종 농도를 얻었다.
[표 13]
Figure pct00021
표 14는 츄잉 검 대조군 및 화합물 28 분획 1을 함유하는 츄잉 검을 샘플링한 검사원의 결과를 나타낸다. 검사원은 30분 동안 검을 씹었고 검의 사용 중 씹는 속성(in use chewing attribute)의 등급을 매겼다. 그러한 속성은 단맛, 향미 강도, 청량함, 쓴맛, 및 상쾌함의 지각이었다. 검사원은 0(속성의 감각이 없음) 내지 100(속성의 감각 최대)으로 이들 속성의 등급을 매겼다. 데이터는 청량제를 사용하지 않은 검(대조군)과 화합물 28 분획 1을 함유하는 검을 비교하여 보고하였다.
[표 14]
Figure pct00022
화합물 28 분획 1을 함유하는 검은, 표 14에 나타난 바와 같이, 사용 중 단맛 프로파일의 개선을 나타내었다.
검사원은 상기에 기재된 바와 같이 검을 씹는 것을 중단한 후에, 표 15에 나타난 바와 같이, 계속해서 그들의 입 및 호흡의 상쾌함의 지각에 대해 등급을 매겼다. 검사원은 숨을 들이쉬고 맛의 지각과 함께 청량감 및 그의 입 및 입술에서 전반적으로 지각되는 느낌에 주목함으로써 사용 후 검으로부터 전달되는 상쾌함의 지각을 모니터링하였다. 검사원은 4시간에 걸쳐 매 시간마다 0(상쾌함의 지각 없음) 내지 100(상쾌함의 지각 최대)으로 등급을 매겼다. 데이터가 하기 표 15에 보고되어 있다.
[표 15]
Figure pct00023
표 15에 보고된 데이터는, 대조군 검과 비교할 때, 화합물 28 분획 1을 함유하는 검이 더 오래 지속되는, 상쾌함의 지각을 전달하였음을 나타내었다.
실시예 7
표 16 및 표 17은 면도 제제(shave prep) 조성물을 나타낸다. 수용성 중합체(폴리-에틸렌 옥사이드, 하이드록시에틸셀룰로오스)를 물에 첨가하고, 중합체가 완전히 용해될 때까지 교반하여 혼합하였다(약 30분). 이어서, 수성 혼합물을 가열하고 글리세릴 올레에이트, 소르비톨 및 지방산을 약 60℃에서 첨가하고, 계속 가열하면서 잘 교반하여 혼합하였다. 80 내지 85℃에서 트라이에탄올아민을 첨가하고 약 20분 동안 혼합하여 수성 비누 상을 형성하였다. 수성 비누 상을 실온(약 25℃)으로 냉각한 후에, 나머지 성분들(즉, 루브라젤(Lubrajel), 글리세린, 방향제, 착색제, 식물성 물질(botanicals))을 수성 비누 상에 첨가하고 잘 교반함으로써 혼합하여 젤 농축물을 형성하였다. 필요하다면 물을 첨가하여 배치 중량을 100%로 만들고, 그에 의해서 증발로 인한 임의의 물 손실을 보충하였다. 이어서, 농축물을 충전 라인 내에서 가압 하에 휘발성 사후-발포제와 조합하고, 하부로 통기되는(bottom-gassed) 에어로졸 캔 내에 질소 압력 하에서 밸브를 통해 충전하였다.
[표 16]
Figure pct00024
전체 배치를 수용하기에 충분한 용기에 물을 칭량해 넣어서, 표 17에 나타낸 면도전 제제 샘플을 제조하였다. 임펠러를 갖는 오버헤드 혼합기를 용기에 삽입하고 교반을 증가시켜 와류를 생성하였다. 증점제 및 중합체 분말(폴리옥스 및 HEC)을 사전 블렌딩하였다. 중합체 블렌드를 합쳐질 때까지 와류 내로 살포하였다. 배치를 70℃로 가열하여 중합체를 수화시켰다. 액체 분산 중합체(예를 들어, 세피겔(Sepigel))를 배치에 첨가하고, 양호한 혼합을 유지하도록 rpm을 증가시켜, 균일해질 때까지 혼합하고 수화시켰다. 계면활성제(예를 들어, 브리즈(Brij) 35)를 첨가하고 균일해질 때까지 혼합하고 분산시켰다. 배치를 45℃ 미만으로 냉각하였다. 일단 45℃ 미만으로 되면, 향료, 방부제 및 다른 온도-민감성 첨가제를 첨가하였다. 35℃ 미만으로 냉각하고 QS의 물을 첨가하였다.
[표 17]
Figure pct00025
실시예 8
통상적인 방법을 사용하여, 표 18에서 하기에 나타낸 바와 같은 샴푸 조성물을 제조하였다.
[표 18]
Figure pct00026
통상적인 방법을 사용하여, 표 19 내지 표 23에서 하기에 나타낸 바와 같은 컨디셔너 조성물을 제조하였다.
표 19 내지 표 22에서 사용된 성분들의 정의
1. 폴리쿼터늄-6: 전하 밀도가 약 6.2 meq/g이고, 분자량이 약 150,000 g/mol인, 루브리졸(Lubrizol)로부터 상표명 메르콰트(Merquat) 100으로 공급되는 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드)
2. 폴리쿼터늄-6: 전하 밀도가 약 6.2 meq/g이고, 분자량이 약 15,000 g/mol인, 루브리졸로부터 상표명 메르콰트 106으로 공급되는 폴리(다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드)
3. 아연 피리티온: 약 1 내지 약 10 마이크로미터의 입자 크기를 가짐
4. 탄산아연: 약 1 내지 약 10 마이크로미터의 입자 크기를 가짐
5. 아미노실리콘: 점도가 약 10,000 mPa
Figure pct00027
s이고 하기 식을 갖는, 모멘티브 퍼포먼스 머티어리얼스(Momentive Performance Materials)로부터 입수가능한 말단 아미노실리콘:
(R1)aG3-a-Si-(-OSiG2)n-O-SiG3-a(R1)a
상기 식에서,
G는 메틸이고;
a는 1의 정수이고;
n은 400 내지 약 600의 수이고;
R1은 일반식 CqH2qL(여기서, q는 3의 정수이고 L은 -NH2임)에 따른 1가 라디칼이다.
[표 19]
Figure pct00028
[표 20]
Figure pct00029
[표 21]
Figure pct00030
[표 22]
Figure pct00031
표 19의 샘플 1 내지 샘플 5와 비교하여 표 20의 샘플 6 내지 샘플 10은 소비자에게 청량감을 제공하였다. 표 21의 샘플 11 내지 샘플 15와 비교하여 표 22의 샘플 16 내지 샘플 20에서는 소비자에 대한 청량감이 있었다.
[표 23]
Figure pct00032
통상적인 방법을 사용하여, 표 24에서 하기에 나타낸 바와 같은 잔류형 모발 조성물을 제조하였다.
[표 24]
Figure pct00033
Figure pct00034
본 명세서에 개시된 치수 및 값은 열거된 정확한 수치 값으로 엄격하게 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다. 대신에, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 그러한 치수는 열거된 값과, 그 값 부근의 기능적으로 등가인 범위 둘 모두를 의미하고자 하는 것이다. 예를 들어, "40 mm"로 개시된 치수는 "약 40 mm"를 의미하고자 한다.
임의의 상호 참조되거나 관련된 특허 또는 출원 및 본 출원이 우선권 또는 이득을 주장하는 임의의 특허 출원 또는 특허를 포함하는 본 명세서에 인용된 모든 문헌은, 명백히 배제되거나 달리 제한되지 않는 한, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 어떠한 문헌의 인용도 본 명세서에 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대한 종래 기술인 것으로 인정되거나, 단독으로 또는 임의의 다른 참조 문헌 또는 참조 문헌들과의 임의의 조합으로 임의의 그러한 발명을 교시, 제안 또는 개시하는 것으로 인정되지 않는다. 또한, 본 명세서에서의 용어의 임의의 의미 또는 정의가 참고로 포함된 문헌에서의 동일한 용어의 임의의 의미 또는 정의와 상충되는 경우, 본 명세서에서 그 용어에 부여된 의미 또는 정의가 우선할 것이다.
본 발명의 특정 실시예가 예시되고 기술되었지만, 다양한 다른 변경 및 수정이 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 모든 그러한 변경 및 수정은 첨부된 특허청구범위에서 포함되는 것으로 간주된다.
SEQUENCE LISTING <110> The Procter & Gamble Company <120> CYCLOHEXANECARBOXAMIDE WITH COOLING PROPERTIES <130> 13316M <140> PCT/US2015/027249 <141> 2015-04-23 <150> US 61/982,970 <151> 2014-04-23 <150> US 61/982,968 <151> 2014-04-23 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 2520 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgaagaaat ggagcagcac agacttgggg gcagctgcgg acccactcca aaaggacacc 60 tgcccagacc ccctggatgg agaccctaac tccaggccac ctccagccaa gccccagctc 120 tccacggcca agagccgcac ccggctcttt gggaagggtg actcggagga ggctttcccg 180 gtggattgcc ctcacgagga aggtgagctg gactcctgcc cgaccatcac agtcagccct 240 gttatcacca tccagaggcc aggagacggc cccaccggtg ccaggctgct gtcccaggac 300 tctgtcgccg ccagcaccga gaagaccctc aggctctatg atcgcaggag tatctttgaa 360 gccgttgctc agaataactg ccaggatctg gagagcctgc tgctcttcct gcagaagagc 420 aagaagcacc tcacagacaa cgagttcaaa gaccctgaga cagggaagac ctgtctgctg 480 aaagccatgc tcaacctgca cgacggacag aacaccacca tccccctgct cctggagatc 540 gcgcggcaaa cggacagcct gaaggagctt gtcaacgcca 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gggcatcatc 2280 aacgaagacc cgggcaactg tgagggcgtc aagcgcaccc tgagcttctc cctgcggtca 2340 agcagagttt caggcagaca ctggaagaac tttgccctgg tccccctttt aagagaggca 2400 agtgctcgag ataggcagtc tgctcagccc gaggaagttt atctgcgaca gttttcaggg 2460 tctctgaagc cagaggacgc tgaggtcttc aagagtcctg ccgcttccgg ggagaagtga 2520 <210> 2 <211> 3360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atgaagtgca gcctgaggaa gatgtggcgc cctggagaaa agaaggagcc ccagggcgtt 60 gtctatgagg atgtgccgga cgacacggag gatttcaagg aatcgcttaa ggtggttttt 120 gaaggaagtg catatggatt acaaaacttt aataagcaaa agaaattaaa aacatgtgac 180 gatatggaca ccttcttctt gcattatgct gcagcagaag gccaaattga gctaatggag 240 aagatcacca gagattcctc tttggaagtg ctgcatgaaa tggatgatta tggaaatacc 300 cctctgcatt gtgctgtaga aaaaaaccaa attgaaagcg ttaagtttct tctcagcaga 360 ggagcaaacc caaacctccg aaacttcaac atgatggctc ctctccacat agctgtgcag 420 ggcatgaata atgaggtgat gaaggtcttg cttgagcata gaactattga tgttaatttg 480 gaaggagaaa atggaaacac agctgtgatc attgcgtgca ccacaaataa tagcgaagca 540 ttgcagattt tgcttaacaa aggagctaag ccatgtaaat caaataaatg gggatgtttc 600 cctattcacc aagctgcatt ttcaggttcc aaagaatgca tggaaataat actaaggttt 660 ggtgaagagc atgggtacag tagacagttg cacattaact ttatgaataa tgggaaagcc 720 acccctctcc acctggctgt gcaaaatggt gacttggaaa tgatcaaaat gtgcctggac 780 aatggtgcac aaatagaccc agtggagaag ggaaggtgca cagccattca ttttgctgcc 840 acccagggag ccactgagat tgttaaactg atgatatcgt cctattctgg tagcgtggat 900 attgttaaca caaccgatgg atgtcatgag accatgcttc acagagcttc attgtttgat 960 caccatgagc tagcagacta tttaatttca gtgggagcag atattaataa gatcgattct 1020 gaaggacgct ctccacttat attagcaact gcttctgcat cttggaatat tgtaaatttg 1080 ctactctcta aaggtgccca agtagacata aaagataatt ttggacgtaa ttttctgcat 1140 ttaactgtac agcaacctta tggattaaaa aatctgcgac ctgaatttat gcagatgcaa 1200 cagatcaaag agctggtaat ggatgaagac aacgatgggt gtactcctct acattatgca 1260 tgtagacagg ggggccctgg ttctgtaaat aacctacttg gctttaatgt gtccattcat 1320 tccaaaagca aagataagaa atcacctctg cattttgcag ccagttatgg gcgtatcaat 1380 acctgtcaga ggctcctaca agacataagt gatacgaggc ttctgaatga aggtgacctt 1440 catggaatga ctcctctcca tctggcagca aagaatggac atgataaagt agttcagctt 1500 cttctgaaaa aaggtgcatt gtttctcagt gaccacaatg gctggacagc tttgcatcat 1560 gcgtccatgg gcgggtacac tcagaccatg aaggtcattc ttgatactaa tttgaagtgc 1620 acagatcgct tggatgaaga cgggaacact gcacttcact ttgctgcaag ggaaggccac 1680 gccaaagccg ttgcgcttct tctgagccac aatgctgaca tagtcctgaa caagcagcag 1740 gcctcctttt tgcaccttgc acttcacaat aagaggaagg aggttgttct tacgatcatc 1800 aggagcaaaa gatgggatga atgtcttaag attttcagtc ataattctcc aggcaataaa 1860 tgtccaatta cagaaatgat agaatacctc cctgaatgca tgaaggtact tttagatttc 1920 tgcatgttgc attccacaga agacaagtcc tgccgagact attatatcga gtataatttc 1980 aaatatcttc aatgtccatt agaattcacc aaaaaaacac ctacacagga tgttatatat 2040 gaaccgctta cagccctcaa cgcaatggta caaaataacc gcatagagct tctcaatcat 2100 cctgtgtgta aagaatattt actcatgaaa tggttggctt atggatttag agctcatatg 2160 atgaatttag gatcttactg tcttggtctc atacctatga ccattctcgt tgtcaatata 2220 aaaccaggaa tggctttcaa ctcaactggc atcatcaatg aaactagtga tcattcagaa 2280 atactagata ccacgaattc atatctaata aaaacttgta tgattttagt gtttttatca 2340 agtatatttg ggtattgcaa agaagcgggg caaattttcc aacagaaaag gaattatttt 2400 atggatataa gcaatgttct tgaatggatt atctacacga cgggcatcat ttttgtgctg 2460 cccttgtttg ttgaaatacc agctcatctg cagtggcaat gtggagcaat tgctgtttac 2520 ttctattgga tgaatttctt attgtatctt caaagatttg aaaattgtgg aatttttatt 2580 gttatgttgg aggtaatttt gaaaactttg ttgaggtcta cagttgtatt tatcttcctt 2640 cttctggctt ttggactcag cttttacatc ctcctgaatt tacaggatcc cttcagctct 2700 ccattgcttt ctataatcca gaccttcagc atgatgctag gagatatcaa ttatcgagag 2760 tccttcctag aaccatatct gagaaatgaa ttggcacatc cagttctgtc ctttgcacaa 2820 cttgtttcct tcacaatatt tgtcccaatt gtcctcatga atttacttat tggtttggca 2880 gttggcgaca ttgctgaggt ccagaaacat gcatcattga agaggatagc tatgcaggtg 2940 gaacttcata ccagcttaga gaagaagctg ccactttggt ttctacgcaa agtggatcag 3000 aaatccacca tcgtgtatcc caacaaaccc agatctggtg ggatgttatt ccatatattc 3060 tgttttttat tttgcactgg ggaaataaga caagaaatac caaatgctga taaatcttta 3120 gaaatggaaa tattaaagca gaaataccgg ctgaaggatc ttacttttct cctggaaaaa 3180 cagcatgagc tcattaaact gatcattcag aagatggaga tcatctctga gacagaggat 3240 gatgatagcc attgttcttt tcaagacagg tttaagaaag agcagatgga acaaaggaat 3300 agcagatgga atactgtgtt gagagcagtc aaggcaaaaa cacaccatct tgagccttag 3360 <210> 3 <211> 3315 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atgtccttcg agggagccag gctcagcatg aggagccgca gaaatggtac tatgggcagc 60 acccggaccc tgtactccag tgtatctcgg agcacagacg tgtcctacag tgacagtgat 120 ttggtgaatt ttattcaggc aaattttaaa aaacgagaat gtgtcttctt taccagagac 180 tccaaggcca tggagaacat atgcaagtgt ggttatgccc agagccagca catcgaaggc 240 acccagatca accaaaatga gaagtggaac tacaaaaaac ataccaagga gtttccaaca 300 gacgccttcg gggacattca gtttgagact ctggggaaga aaggcaagta cttacgcttg 360 tcctgtgaca ccgactctga aactctctac gaactgctga cccagcactg gcacctcaaa 420 acacccaacc tggtcatttc agtgacgggt ggagccaaaa actttgcttt gaagccacgc 480 atgcgcaaga tcttcagcag gctgatttac atcgcacagt ctaaaggtgc gtggattctc 540 actggaggca ctcactacgg cctgatgaag tacataggcg aggtggtgag agacaacacc 600 atcagcagga actcagaaga gaacatcgtg gccattggca tcgcagcatg gggcatggtc 660 tccaacaggg acaccctcat caggagctgt gatgatgagg gacatttttc agctcaatac 720 atcatggatg actttaccag agaccctcta tacatcctgg acaacaacca tacccacctg 780 ctgcttgtgg acaacggttg tcatggacac cccacagtgg aagccaagct ccggaatcag 840 ctggaaaagt acatctctga gcgcaccagt caagattcca actatggtgg taagatcccc 900 atcgtgtgtt ttgcccaagg aggtggaaga gagactctaa aagccatcaa cacctctgtc 960 aaaagcaaga tcccttgtgt ggtggtggaa ggctcggggc agattgctga tgtgatcgcc 1020 agcctggtgg aggtggagga tgttttaacc tcttccatgg tcaaagagaa gctggtacgc 1080 tttttaccac gcactgtgtc ccggctgcct gaagaggaaa ttgagagctg gatcaaatgg 1140 ctcaaagaaa ttcttgagag ttctcaccta ctcacagtaa ttaagatgga agaggctgga 1200 gatgagattg tgagcaacgc catttcctat gcgctgtaca aagccttcag cactaatgag 1260 caagacaagg acaactggaa tggacagctg aagcttctgc tggagtggaa ccagttggac 1320 cttgccagtg atgagatctt caccaatgat cgccgctggg agtctgccga ccttcaggag 1380 gtcatgttca cggctctcat aaaggacaga cccaagtttg tccgcctctt tctggagaat 1440 ggcctgaatc tgcagaagtt tctcaccaat gaagtcctca cagagctctt ctccacccac 1500 ttcagcaccc tagtgtaccg gaatctgcag atcgccaaga actcctacaa tgacgcactc 1560 ctcacctttg tctggaagtt ggtggcaaac ttccgtcgaa gcttctggaa agaggacaga 1620 agcagcaggg aggacttgga tgtggaactc catgatgcat ctctcaccac ccggcacccg 1680 ctgcaagctc tcttcatctg ggccattctt cagaacaaga aggaactctc caaggtcatt 1740 tgggagcaga ccaaaggctg tactctggca gccttggggg ccagcaagct tctgaagacc 1800 ctggccaaag ttaagaatga tatcaacgct gctggggaat cggaggaact ggccaatgaa 1860 tatgagaccc gagcagtgga gttgttcacc gagtgttaca gcaatgatga agacttggca 1920 gaacagctac tggtctactc ctgcgaagcc tggggtggga gcaactgtct ggagctggca 1980 gtggaggcta cagatcagca tttcatcgct cagcctgggg tccagaattt cctttctaag 2040 caatggtatg gagagatttc ccgagacacg aagaactgga agattatcct gtgtctattc 2100 atcatcccct tagtgggctg tggcctcgta tcatttagga agaaacccat tgacaagcac 2160 aagaagctgc tgtggtacta tgtggccttc ttcacgtcgc ccttcgtggt cttctcctgg 2220 aacgtggtct tctacatcgc cttcctcctg ctgtttgcct atgtgctgct catggacttc 2280 cactcagtgc cacacacccc cgagctgatc ctctacgccc tggtcttcgt cctcttctgt 2340 gatgaagtga ggcagtggta catgaacgga gtgaattatt tcaccgacct atggaacgtt 2400 atggacaccc tgggactctt ctacttcata gcgggtattg tattccggct ccactcttct 2460 aataaaagct cgttgtactc tgggcgcgtc attttctgtc tggattacat tatattcacg 2520 ctaaggctca tccacatttt caccgtcagc aggaacttgg gacccaagat tataatgctg 2580 cagcggatgc tgatcgacgt tttcttcttc ctgttcctct ttgctgtgtg gatggtggcc 2640 tttggcgtgg ccagacaggg gatcctaagg caaaatgaac agcgctggag atggatcttc 2700 cgctctgtca tctatgagcc ctacctggcc atgtttggcc aggttcccag tgacgtggat 2760 agtaccacat atgacttctc ccactgtacc ttctcgggaa atgagtccaa gccactgtgt 2820 gtggagctgg atgagcacaa cctgccccgc ttccctgagt ggatcaccat tccgctggtg 2880 tgcatctaca tgctctccac caatatcctt ctggtcaacc tcctggtcgc catgtttggc 2940 tacacggtag gcattgtaca ggagaacaac gaccaggtct ggaaattcca gcggtacttc 3000 ctggtgcagg agtactgcaa ccgcctaaac atccccttcc ccttcgttgt cttcgcttat 3060 ttctacatgg tggtgaagaa gtgtttcaaa tgctgctgta aagagaagaa tatggagtct 3120 aatgcctgct gtttcagaaa tgaggacaat gagactttgg cgtgggaggg tgtcatgaag 3180 gagaattacc ttgtcaagat caacacgaaa gccaacgaca actcagagga gatgaggcat 3240 cggtttagac aactggactc aaagcttaac gacctcaaaa gtcttctgaa agagattgct 3300 aataacatca agtaa 3315

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 포함하는 화합물:
    화학식 I
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 아미노 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
    Q는 H2, O, -OR1, -N(R1)2, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    V는 NR1, O, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    W는 H2 또는 O이고;
    n이 0인 경우에 X 및 Y는 독립적으로 H, 아릴 및 나프틸로부터 선택되고;
    n이 1 이상인 경우에 X 및 Y는 지방족 CH2 또는 방향족 CH이고, Z는 지방족 CH2, 방향족 CH 및 헤테로원자로부터 선택되고;
    A는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴 또는 융합된 아릴이고;
    입체화학은 * 표시된 위치에서 가변적이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 TRPA1, TRPV1 및 TRPM8 중 하나 이상을 활성화시키고, 바람직하게는 약 5.2E-5%의 농도의 상기 화합물이 a) 약 30 mM의 농도의 WS5보다 TRPM8의 더 큰 활성화를 제공하고; b) 약 50 mM의 농도의 알릴 아이소티오시아네이트보다 TRPA1의 더 큰 활성화를 제공하고; c) 약 350 nM의 농도의 캡사이신보다 TRPV1의 더 큰 활성화를 제공하는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    약 5.2E-5%의 농도의 상기 화합물이 a) 약 30 mM의 농도의 WS5와 비교할 때 TRPM8의 약 110% 이상의 활성화를 제공하고; b) 약 50 mM의 농도의 알릴 아이소티오시아네이트와 비교할 때 TRPA1의 약 180% 이상의 활성화를 제공하고; c) 약 350 nM의 농도의 캡사이신과 비교할 때 TRPV1의 약 100% 이상의 활성화를 제공하는, 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 활성화가 세포 내 칼슘 수준을 측정하여 결정되고, 바람직하게는 세포 내 칼슘 수준 측정이 형광 염료를 사용하여 행해지는, 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5.2E-5%의 농도의 상기 화합물이 약 30 mM의 농도의 WS5보다 TRPM8의 더 큰 활성화를 제공하는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 개인 케어 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 이성체 HPLC 분획으로서, 약 12.2 nM의 농도의 상기 이성체 HPLC 분획이 약 10 μM의 농도의 WS5와 비교할 때 10분에서 더 큰 TRPM8 활성화를 갖는, 이성체 HPLC 분획.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 TRPM8 작용제를 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 TRPM8 작용제가 멘톨; 멘틸 락테이트; N-에틸-ρ-멘탄-3-카르복스아미드; N-에톡시카르보닐메틸-ρ-멘탄-3-카르복스아미드; N-(4-메톡시페닐)-ρ-멘탄-3-카르복스아미드; N-tert-부틸-ρ-멘탄-3-카르복스아미드; N,2,3-트라이메틸-2-아이소프로필부탄아미드; N-(4-시아노메틸페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드; N-(4-설파모일페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드; N-(4-시아노페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드; N-(4-아세틸페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드; N-(4-하이드록시메틸페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드; N-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-ρ-멘탄카르복스아미드; 아이소풀레골; 및/또는 (-)-멘톡시프로판-1,2-다이올 중 하나 이상을 포함하는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    TRPA1 작용제 및 TRPV1 작용제 중 하나 이상
    을 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 TRPA1 작용제가 알릴 아이소티오시아네이트; 멘톨; 퍼옥사이드; 메틸 살리실레이트; 신나믹 알데하이드; 벤질 알코올; 아연 염; 및/또는 바닐린 아이소부티레이트 중 하나 이상이고, 바람직하게는 상기 TRPV1 작용제가 캡사이신; 피페린; 바닐릴 부틸 에테르; 바닐릴 에틸 에테르; 멘톨; 퍼옥사이드; 아연 염; 및 항히스타민제 중 하나 이상인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 구조를 포함하는 화합물:
    화학식 IA
    Figure pct00036

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 아미노 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
    Q는 H2, O, -OR1, -N(R1)2, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    V는 NR1, O, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    W는 H2 또는 O이고;
    n이 0인 경우에 X 및 Y는 독립적으로 H, 아릴 및 나프틸로부터 선택되고;
    n이 1 이상인 경우에 X 및 Y는 지방족 CH2 또는 방향족 CH이고, Z는 지방족 CH2, 방향족 CH 및 헤테로원자로부터 선택되고;
    A는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴 또는 융합된 아릴이고;
    입체화학은 * 표시된 위치에서 가변적이다.
  13. 제12항에 있어서,
    하기 화학식의 구조를 포함하는 화합물:
    Figure pct00037
  14. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 구조를 포함하는 화합물:
    화학식 IB
    Figure pct00038

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 아미노 알킬 및 알콕시로부터 선택되고;
    Q는 H2, O, -OR1, -N(R1)2, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    V는 NR1, O, -OPO(OR1)x, -PO(OR1)x 또는 -P(OR1)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    W는 H2 또는 O이고;
    n이 0인 경우에 X 및 Y는 독립적으로 H, 아릴 및 나프틸로부터 선택되고;
    n이 1 이상인 경우에 X 및 Y는 지방족 CH2 또는 방향족 CH이고, Z는 지방족 CH2, 방향족 CH 및 헤테로원자로부터 선택되고;
    A는 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴 또는 융합된 아릴이고;
    입체화학은 * 표시된 위치에서 가변적이다.
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