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KR20160087794A - 장관 투여에 적합한 소화 효소 조성물 - Google Patents

장관 투여에 적합한 소화 효소 조성물 Download PDF

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Publication number
KR20160087794A
KR20160087794A KR1020167006204A KR20167006204A KR20160087794A KR 20160087794 A KR20160087794 A KR 20160087794A KR 1020167006204 A KR1020167006204 A KR 1020167006204A KR 20167006204 A KR20167006204 A KR 20167006204A KR 20160087794 A KR20160087794 A KR 20160087794A
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KR
South Korea
Prior art keywords
oil
lipase
product
low viscosity
pancreatic lipase
Prior art date
Application number
KR1020167006204A
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English (en)
Inventor
데브림 에렌
루스 에커트
빈첸자 피론티
레티지아 우비글리아
루이기 볼트리
Original Assignee
앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 및 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 포함하는 소화 효소 조성물에 관한 것이다. 상기 소화 효소 조성물의 제조방법은 장용 코팅된 소화 효소 산물을 투여가능한 영양 배지 및 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분에 첨가하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 영양공급관에 의해 치료적 유효량의 소화 효소 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 외분비 췌장기능부전 관련 질병을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다.

Description

장관 투여에 적합한 소화 효소 조성물 {DIGESTIVE ENZYME COMPOSITION SUITABLE FOR ENTERAL ADMINISTRATION}
상호-관련 출원
본 출원은 35 USC § 119(e) 하에 2013년 8월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 제 61/864,314호의 우선권을 주장하고, 개시 내용은 모든 목적을 위해 전부 참조로 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 및 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 포함하는 소화 효소 조성물에 관한 것이다. 상기 소화 효소 조성물의 제조방법은 장용 코팅된 소화 효소 산물을 투여가능한 영양 배지 및 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분에 첨가하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 영양공급관(feeding tube)에 의해 치료적 유효량의 소화 효소 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 외분비 췌장기능부전(Exocrine pancreatic insufficiency) 관련 질병을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
환자에 대한 약물의 적절한 투여는 의료 분야에서 중요한 관심사이다. 유아, 어린이, 및 때때로 성인 인구에서 뿐만아니라, 특히 노인 환자에 대해, 약물 투여 및 투여 방법은 종종 상당한 쟁점을 제시한다. 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이, 약물은 다양한 형태로 제공되고 (예를 들어, 액체, 고체, 및 액체 내 고체의 조합), 다양한 방법으로 환자에게 전달된다 (예를 들어, 경구, 주입을 통해, 경피). 그럼에도 불구하고, 췌장 효소 보충제 투여 제형을 최적화하여 이의 사용에서 이의 효능 및 환자 순응도를 개선할 필요성이 여전히 존재한다. 따라서, 외분비 췌장기능부전 (EPI)을 앓고 있는 환자에 대해 문제가 되는 것은 가장 저용량에서 가장 효과적으로 되는 췌장 효소 보충제를 얻고 잘-정의된 안전 프로파일을 가지는 방법이다.
FDA가 200,000 이상의 미국인이 고통받고 있는 것으로 추정하는 외분비 췌장기능부전(Exocrine pancreatic insufficiency, EPI)의 경우, 개인들이 이들의 췌장에 의해 만들어지는 소화 효소의 결핍으로 인해 제대로 음식물을 소화시킬 수 없는 생리적 장애(physiological disorder)를 수반한다. 이러한 소화 효소의 손실은 소화불량 및 영양소의 흡수 불량과 같은 장애를 야기하고, 영양실조 및 이로 인한 다른 것 및 이와 관련된 바람직하지 않은 생리적 상태를 야기한다. 이러한 장애는 낭포성 섬유증(cystic fibrosis, CF) 및 췌장의 외분비 기능을 손상시키는 기타 질병, 예를 들어 췌장암, 췌장절제술(pancreatectomy), 및 췌장염을 앓고 있는 사람들에게서 흔하다. 영양실조는 특히 유아 및 CF 환자의 경우 치료되지 않은 채 방치되면, 생명을 위태롭게 할 수 있다. 이러한 장애는 성장 장애, 약화된 면역 반응, 및 기대 수명 단축을 야기할 수 있다.
소화 효소, 예를 들어 췌장리파제 효소 및 기타 췌장 효소 산물(pancreatic enzyme products, PEPs)은 적어도 부분적으로 EPI를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 투여된 소화 효소는 환자들이 보다 효과적으로 음식물을 소화시킬 수 있도록 한다.
EPI의 치료에 사용되는 췌장리파제 효소는 주로 다른 것들 중 엘라스타제, 포스포리파제, 및 콜레스터라제를 포함하는 기타 효소와 함께, 3가지 효소 종류 (리파제, 아밀라제, 및 프로테아제), 및 이의 다양한 보조인자 및 조효소와 함께 다양한 보조인자 및 조효소의 조합이다; 효소 산물의 수준 또는 효능은 나열되어 있다. 이러한 효소는 췌장에서 자연적으로 생성되며, 지방, 단백질 및 탄수화물의 소화에서 중요하다. 상기 효소는 지방을 글리세롤 및 지방산으로 가수분해, 전분을 덱스트린 및 당으로 가수분해, 및 단백질을 아미노산 및 유도된 물질로 가수분해를 촉진시킨다. 그러나, 소화는 모든 종류의 소화제의 제조에서 소화 기능을 바로잡는데 기여하는 많은 다른 효소들 및 기질들을 수반하는 복잡한 공정이다.
췌장리파제 효소는 일반적으로 돼지 췌장샘에서 제조된다. 기타 췌장리파제 공급원은 소 췌장샘, 또는 췌액을 포함한다. 이러한 효소의 천연 포유류 공급원은 인간 췌장에 의해 분비되는 것과 유사한 효소 조성을 갖는 산물을 야기한다. 기타 비-포유류 공급원은 U.S. 6,051,220, U.S. 2004/0057944, U.S. 2001/0046493, 및 WO2006044529에 기재된 것이 사용될 수도 있다.
췌장 효소는 중성 근처 및 약 알칼리성 조건 하에서 최적의 활성을 나타낸다. 위 상태(gastric conditions) 하에서, 췌장 효소는 생물학적 활성의 손실을 발생하면서 비활성화될 수 있다. 흡수 불량의 치료에서 중요한 췌장 리파제는 위의 비활성화에 대해 특히 민감하다. 따라서, 리파제 활성은 일반적으로 리파제를 함유하는 효소 조성물의 안정성을 측정하기 위해 관찰된다.
소화 효소, 예를 들어 췌장리파제 효소를 함유하는 조성물은 캡슐 (Zenpep®, Creon®), 정제 (Viokace™, Viokase®) 및 과립의 형태로 경구투여를 위해 개발되었다. 그러나, 만일 환자가 캡슐을 삼킬 수 없다면, 각 캡슐을 개봉하고 내용물을 소량의 음식물, 일반적으로 부드러운 산성 음식물 (예를 들어, 시판되는 사과소스)에 뿌리고 스푼으로 환자에게 경구 투여할 수 있다. 대안적으로, 이러한 약물은 투여할 수 있는 배지에 현탁된 내용물을 함유하는 주사기 기구를 이용하여, 유아 및 어린이에게 경구 투여될 수 있다.
EPI 관련 질병을 가진 소아 및 성인 환자를 포함하여 몇몇 환자들의 경우, 특히 경구로 소화 효소를 복용할 수 없는 환자의 경우, 소 내강 장관 영양공급관 (smaller lumen enteral feeding tubes), 예를 들어 위공장 영양공급관(gastric and jejunal feeding tubes)을 포함하여 장관 튜브(enteral tubes)를 통해 공급하는 것이 필요하다.
장관 영양 공급(Enteral feeding)은 입 (구위관(orogastric tube) 또는 OG); 코 (경비위관(nasogastric tube) 또는 NG); 위 (위루술(gastrostomy) 또는 GT); 장 (공장루술(jejunostomy) 또는 JT)을 통해 제공될 수 있다. 이들은 밤에 잠자는 동안 또는 낮 동안 칼로리 및 영양소를 전달하는데 사용될 수 있다. 경비위관 영양공급관(nasogastric feeding tube), 또는 "NG-튜브"는 코를 통과하여, 식도로 내려간 다음 위로 간다. 이에 반해, 위 영양공급관, 또는 "G-튜브"는 복부 내 작은 절개를 통해 직접 위로 삽입되고, 많은 환자들, 예를 들어 만성 체중 감소를 나타내고 장기간 장관 영양을 필요로 하는 낭포성 섬유증 환자들에 대해 점점 표준 치료가 되고 있다. 영양공급관의 배치는 모든 환자의 건강 상태 및 연령, 질병의 중증도, 배치 시간(duration of placement), 튜브 유형, 배치 수단(means of placement), 환자의 안락, 합병증 완화, 감염 가능성, 재정적 고려(financial considerations), 유용성, 접촉 기회 및 용도를 포함하여, 다양한 조건의 여부에 달려 있다. 따라서, 다양한 튜브들은 이러한 적용을 위해 여러 크기로 이용할 수 있다.
장관 영양 공급의 단기간 혜택은 즉각적인 체중 증가 및 자양강장(increased energy)을 포함한다. 장기간 혜택은 체지방의 증가, 마른 근육량(lean muscle mass), 향상된 힘, 더 강한 면역 체계, 폐 감염 동안 적은 체중 감량, 체중 조절의 큰 의미 및 많은 다른 혜택을 포함한다.
그러나, 미립자 형태로 소화 효소의 장관 투여의 경우, 심지어 투여가능한 영양 배지와 함께 첨가되는 경우에도, 이와 함께 조제 및 투여 쟁점이 있다. 하나의 쟁점은 소화 효소가 이와 함께 혼합물로 투여될 때 투여가능한 영양 배지에서, 및 소화 효소 미립자에 의해 장관 튜브에 대해 장애물의 제거에서, 이의 효소 활성이 이에 민감한 구성 성분에 효과적으로 영향을 미칠 수 있다는 것을 확실하게 하는 것이다. 소화 효소 산물의 정제 형태의 사용도 동일한 이유로 영향을 받는다. 또한, 막힘(clogging) 또는 끈적거림(sticking) 없이, 장관 투여에 의해, 예를 들어 주사기 배출구를 통해 및 G-튜브의 내강을 통해, 소화 효소의 일관적이고 완전한 전달을 확실하게 하기 위해 안정되고 균일한 조성물을 이용할 수 있는 것이 필수적이다. 이러한 투여 과정은 여러 요인, 특히 소화 효소의 양, 소화 입자의 크기 및 모양에 의해 영향을 받는다. 투여가능한 영양 배지, 튜브 특성 (내부 직경), 소화 효소 조성물 제조 및 전달 과정도 중요한 요인이다.
장관 투여 동안 문제점을 피하기 위하여, 저용량 강도가 일반적으로 고용량 강도에 비해 선호된다. 측정 가능성(Scalability)은 고려되지 않고, 제안된 프로토콜은 바람직하게는 튜브의 가장 작은 직경 및 가장 긴 기공 길이(stoma length) (튜브의 내부 직경 및 길이)를 이용하여 이유식과 함께 췌장리파제 입자를 투여하는 것을 목표로 한다. 사실상, 단지 저용량 효소 캡슐만이 영양공급관으로 투여를 위해 권장된다. 4,000 IU USP 리파제 (Pancrecarb® MS4)의 용량은 14 Fr 영양공급관을 이용하여 G-튜브를 통해 사과소스와 조합하여 투여된다. Creon®의 12,000 리파제 단위 캡슐의 함량은 15 mL의 고점도 배지에 이것을 혼합한 후 (튜브 유형에 따라) 크기 16 Fr 또는 18 Fr의 G-튜브를 통해 투여되는 것으로 보고된다 (Shlieout et al, Clin Drug Investig, 31, 7, el-e7, 2011). 일부 췌장리파제 산물에서 비드의 크기/모양 및/또는 양은 적당한 장관 투여를 허용하지 않는다. 튜브의 막힘은 여전히 치료학적으로 허용가능하지 않은 장관 투여에서 큰 문제로 남아있다.
상기 저용량 강도의 측정 가능성이 문제가 있기 때문에, 적당한 직경을 갖는 영양공급관을 이용한 고용량 강도의 투여는 보고되지 않았다. 영양공급관 봉쇄 (끈적거림, 막힘/장애물) 및 펠렛의 손상 (펠렛 무결성은 위-내성 및 리파제 활성을 확실하게 하는데 중요함)의 위험을 피하는 것은, 크거나 불균일한 크기를 갖는, 또는 광범위한 입자 크기 범위를 갖는 비드에 대해 해결되지 않았던 문제이다.
상기의 관점에서, 다른 사람에 의해 및 다른 장비로 적용될 수 있는 소화 효소 산물의 장관 투여를 위한 빠르고, 실현 가능하고, 효과적인 공정은 없다. 또한, 임의의 활성 성분의 손상 없이 및 장관 영양공급관의 장애물 없이 장관 투여에 의한 커다란 크기의 입자의 소화 효소의 고용량 강도를 장관 투여하는데 적합한 프로토콜도 없다.
본 발명은 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 및 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 포함하는 소화 효소 조성물에 관한 것이다. 상기 소화 효소 조성물의 제조방법은 장용 코팅된 소화 효소 산물을 투여가능한 영양 배지 및 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분에 첨가하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 투여가능한 영양 배지가 있는 영양공급관에 의해 치료적 유효량의 소화 효소 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 외분비 췌장기능부전 관련 질병을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 측면에 따르면, 소화 효소 조성물은 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 포함한다. 일 실시예에서, 장용 코팅된 소화 효소 산물은 장용성 고분자 층을 가진다. 일 실시예에서, 장용 코팅된 소화 효소 산물은 장용 코팅된 췌장리파제 산물이다. 일 실시예에서, 장용 코팅된 췌장리파제 산물은 다중입자(multiparticulated) 산물이다. 다중입자 산물은 비드, 분말, 과립, 정제, 구(spheres), 미니정제 (minitablets), 미립정(microtablets), 미립자(microparticles), 미립구(microspheres), 미세캡슐 (microcapsules) 또는 미세펠렛(micropellets)의 형태로 있다.
일 실시예에서, 장용성 고분자는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀락(shellac), 메틸메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 소화 효소 산물은 치료적 유효량 내에 있다.
일 실시예에서, 투여가능한 영양 배지는 투여가능한 영양 배지, 영양 처방 (nutritional formula), 부드러운 음식물(soft food)이다. 다른 실시예에서, 투여가능한 영양 배지는 이유식이다.
일 실시예에서, 저점도 유성 성분은 식물성유(vegetable oils), 합성유, 및 지방산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 식물성유는 해바라기유, 올리브유, 엑스트라 버진 올리브유(extra virgin olive oil), 밀 배아유 (wheat germ oil), 간유(codliver oil), 보라지유(borage oil), 참기름, 대두유, 땅콩 오일(arachis oil), 옥수수유, 면실유, 아마씨유(linseed oil), 코코넛 오일, 유채씨유(rapeseed oil), 낙화생유(peanut oil), 홍화씨유(safflower oil), 감편도유(sweet almond oil), 및 살구씨유(apricot kernel oil), 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 부드러운 음식물은 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 20 mL의 양으로 첨가된다. 다른 실시예에서, 부드러운 음식물은 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 입자 당 약 5 mL 내지 약 10 mL의 양으로 첨가된다. 일 실시예에서, 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 약 5% 내지 약 25% 부피/부피의 양으로 첨가된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 소화 효소 조성물의 제조방법이 제공된다. 상기 방법은 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 및 저점도 유성 성분을 용기에 순차적으로 첨가하고 혼합한 다음 조성물을 주사기에 붓거나, 또는 이들을 일부는 용기에 첨가 및 혼합하고, 일부는 주사기에 첨가한 다음 이들을 주사기에서 함께 혼합하거나, 또는 이들을 직접 주사기에 첨가하고 거기에서 혼합한다. 또한, 상기 방법은 1) 장용 코팅된 췌장리파제 입자를 용기에 첨가하는 단계; 2) 주사기 통에 투여가능한 영양 배지를 넣은 후 췌장리파제 입자를 넣은 다음, 저점도 유성 성분을 넣는 단계; 3) 주사기를 위 아래로 격렬하게 흔들어, 얻어진 조성물 내에 췌장리파제 입자를 분산시키는 단계; 및 4) 주사기로부터 과량의 공기를 제거하는 단계를 포함한다.
또한, 상기 방법은 1) 주사기 내에 투여가능한 영양 배지를 넣는 단계; 2) 여기에 장용 코팅된 췌장리파제 입자를 첨가하는 단계; 3) 여기에 저점도 유성 성분을 첨가하는 단계; 4) 주사기를 흔들어 얻어진 조성물 내에 췌장리파제 입자를 분산시키는 단계; 및 5) 주사기로부터 과량의 공기를 제거하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 소화 효소 조성물을 필요로 하는 소아 또는 성인 환자의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 포함하는 소화 효소 조성물을 환자에게 장관 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 소화 효소 산물은 약 5,000 IU USP 리파제 이상의 치료적 유효량의 장용 코팅된 췌장리파제 산물이며, 투여가능한 영양 배지는 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 15 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 약 5% 내지 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, 장관 투여에 사용되는 G-튜브는 적어도 약 18 Fr의 내부 직경을 가진다.
일 실시예에서, 소화 효소 산물은 약 10,000 IU USP 리파제 이상의 치료적 유효량의 장용 코팅된 췌장리파제 산물이며, 투여가능한 영양 배지는 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 15 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 약 5% 내지 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, 장관 투여에 사용되는 G-튜브는 적어도 약 18 Fr의 내부 직경을 가진다.
일 실시예에서, 투여가능한 영양 배지는 부드러운 음식물이며 저점도 유성 성분은 식물성유이다. 다른 실시예에서, 투여가능한 영양 배지는 이유식이며 저점도 유성 성분은 해바라기씨유이다.
본 발명의 일 실시예는 장용 코팅된 췌장리파제 산물인 소화 효소 산물이다.
본 발명의 다른 실시예는 다중입자 형태의 장용 코팅된 소화 효소 산물이다.
본 발명은 막힘 또는 끈적거림 없이, 및 비드 손상 또는 장용성 코팅 무결성의 손실 없이, 주사기 배출구를 통해 및 튜브의 내강을 통해 췌장리파제 비드의 일관적이고 완전한 전달을 확실하게 하기 위해, 적당한 주사기 및 적당한 크기와 유형의 튜브를 통해 다른 투여가능한 영양 배지의 존재 하에 장용 코팅된 췌장리파제 입자의 직접 투여를 위해 신뢰할 수 있는 방법을 확립한다.
다중입자는 비드, 분말, 과립, 정제, 구, 미니정제, 미립정, 미립자, 미립구, 미세캡슐 또는 미세펠렛의 형태일 수 있다. 본 발명에 따라 사용된 소화 효소 산물은 정제, 캡슐, 과립, 또는 향낭(sachets)을 포함하여 임의의 적당한 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 유용한 소화 효소 산물은 장용 코팅된 췌장리파제 효소 입자를 함유한다.
용어 "장용 코팅된"은 효소 입자 주위의 장용성 고분자 층의 존재를 확인한다. 장용성 고분자는 위 환경(gastric environment)으로부터 소화 효소를 보호하는 고분자이다. 장용성 고분자 또는 pH-의존적 수용성 고분자의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀락, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) (예를 들어, Eudragit® L30D55) 이다.
시판되는 이러한 장용 코팅된 췌장리파제 효소 산물의 예는 Zenpep® 및 Ultresa®을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "소화 효소"는 음식물이 유기체에 의해 섭취 또는 흡수될 수 있도록 음식물의 성분들을 분해하는 소화관에서의 효소를 나타낸다. 소화 효소의 비-제한적인 예는 췌장리파제 효소 (췌장리파제 또는 판크레아틴이라고도 함), 리파제, 코-리파제(co-lipase), 트립신, 키모트립신, 키모트립신 B, 판크레아토펩티다제(pancreatopeptidase), 카복시펩티다제 A, 카복시펩티다제 B, 글리세롤 에스터 가수분해효소(glycerol ester hydrolase), 포스포리파제, 스테롤 에스터 가수분해효소, 엘라스타제, 키니노게나제(kininogenase), 리보뉴클레아제, 데옥시리보뉴클레아제, α-아밀라제, 파파인(papain), 키모파파인, 글루테나제, 브로멜라인(bromelain), 피신(ficin), β-아밀라제, 셀룰라제, β-갈락토시다제, 락타제, 수크라제, 이소말타제, 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "췌장 효소"는 췌장 분비에 존재하는 효소 유형들 중 어느 하나, 예를 들어 아밀라제, 리파제, 프로테아제, 또는 이의 혼합물, 또는 효소 활성을 갖는 췌장 기원의 임의의 추출물, 예를 들어 판크레아틴을 나타낸다.
용어 "췌장리파제 효소" 또는 "췌장리파제" 또는 "판크레아틴"은 아밀라제, 리파제, 및 프로테아제 효소를 포함하여, 몇몇 유형의 효소의 혼합물을 나타낸다. 췌장리파제 효소는 Nordmark Arzneimittel GmbH, 또는 Scientific Protein Laboratories LLC에서 시판된다.
본 명세서에 사용된 용어 "API"는 "소화 효소" 또는 "췌장리파제 효소" 또는 "판크레아틴" 또는 "췌장리파제"를 나타낸다.
용어 "리파제"는 지질을 글리세롤 및 간단한 지방산으로 가수분해를 촉진시키는 효소를 나타낸다. 본 발명에 적합한 리파제의 예는 동물 리파제 (예를 들어, 돼지 리파제), 박테리아 리파제 (예를 들어, 슈도모나스 리파제 및/또는 버크홀데리아 리파제 (Burkholderia lipase)), 균류 리파제, 식물 리파제, 재조합 리파제 (예를 들어, 배양물에서 박테리아, 효모, 균류, 식물, 곤충 또는 포유류 숙주 세포 중 어느 하나로부터 선택된 적당한 숙주 세포, 또는 자연 발생적인 리파제-인코딩 핵산 등과 상동성 또는 실질적으로 동일한 핵산에 의해 인코딩된 리파제인 자연 발생적인 서열과 상동성 또는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 리파제에 의한 재조합 DNA 기술을 통해 제조됨), 합성 리파제, 화학적으로-변형된 리파제, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "지질"은 광범위하게 지방, 왁스, 스테롤, 지용성 비타민 (예를 들어, 비타민 A, D, E 및 K), 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 인지질 등을 포함하는 자연 발생적인 분자를 포함한다.
용어 "아밀라제"는 전분을 분해하는 글리코시드 가수분해효소, 예를 들어, α-아밀라제, β-아밀라제, γ-아밀라제, 산 α-글루코시다제, 프티알린(ptyalin) 등과 같은 타액 아밀라제를 나타낸다. 본 발명에서 사용에 적합한 아밀라제는 동물 아밀라제, 박테리아 아밀라제, 균류 아밀라제 (예를 들어, 아스퍼질러스 아밀라제, 예컨대, 아스퍼질러스 오리재 아밀라제), 식물 아밀라제, 재조합 아밀라제 (예를 들어, 배양물에서 박테리아, 효모, 균류, 식물, 곤충 또는 포유류 숙주 세포 중 어느 하나로부터 선택된 적당한 숙주 세포, 또는 자연 발생적인 아밀라제-인코딩 핵산 등과 상동성 또는 실질적으로 동일한 핵산에 의해 인코딩된 아밀라제인 자연 발생적인 서열과 상동성 또는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 아밀라제에 의한 재조합 DNA 기술을 통해 제조됨), 화학적으로-변형된 아밀라제, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "프로테아제"는 일반적으로 단백질의 아미노산들 간의 펩티드 결합을 파괴하는 효소 (예를 들어, 프로테이나제, 펩티다제, 또는 단백질 가수분해효소 (proteolytic enzymes))를 나타낸다. 프로테아제는 일반적으로 이의 촉매 유형, 예를 들어, 아스파르트산 펩티다제, 시스테인 (티올) 펩티다제, 메탈로펩티다제, 세린 펩티다제, 트레오닌 펩티다제, 알칼리성 또는 반-알칼리성 프로테아제, 중성 및 알려지지 않은 촉매 메커니즘의 펩티다제에 의해 확인된다. 본 발명에서 사용에 적합한 프로테아제의 비-제한적인 예는 세린 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제 (예를 들어, 플라스멥신(plasmepsin)) 메탈로프로테아제 및 글루탐산 프로테아제를 포함한다. 또한, 본 발명에서 사용에 적합한 프로테아제는 동물 프로테아제, 박테리아 프로테아제, 균류 프로테아제 (예를 들어, 아스퍼질러스 멜레우스 프로테아제(Aspergillus melleus protease)), 식물 프로테아제, 재조합 프로테아제 (예를 들어, 배양물에서 박테리아, 효모, 균류, 식물, 곤충 또는 포유류 숙주 세포 중 어느 하나로부터 선택된 적당한 숙주 세포, 또는 자연 발생적인 프로테아제-인코딩 핵산 등과 상동성 또는 실질적으로 동일한 핵산에 의해 인코딩된 프로테아제인 자연 발생적인 서열과 상동성 또는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 프로테아제에 의한 재조합 DNA 기술을 통해 제조됨), 화학적으로-변형된 프로테아제, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물의 췌장리파제 효소는 하나 이상의 리파제 (즉, 하나의 리파제, 또는 2 이상의 리파제), 하나 이상의 아밀라제 (즉, 하나의 아밀라제, 또는 2 이상의 아밀라제), 하나 이상의 프로테아제 (즉, 하나의 프로테아제, 또는 2 이상의 프로테아제), 및 다른 조합 및 비율로 이들 효소들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 유용한 조성물에서 리파제 활성은 약 650 내지 약 45,000 IU (USP 방법), 약 675 내지 약 825 IU, 약 2,500 내지 약 28,000 IU (USP 방법), 약 2,700 내지 약 3,300 IU, 약 4,500 내지 약 5,500 IU, 약 8,000 내지 약 11,000 IU, 약 13,500 내지 약 16,500 IU, 및 약 18,000 내지 약 22,000 IU, 약 22,500 내지 약 27,500 IU, 약 36,000 내지 약 44,000 IU, 및 모든 범위와 이들 사이의 부분 범위일 수 있다. 또한, 리파제 활성은 약 5,000 PhEur 리파제 단위 내지 약 30,000 PhEur 리파제 단위의 범위일 수 있으며, 이것은 약 5,000, 또는 약 10,000, 또는 약 12,500, 약 15,000 또는 약 20,000 또는 약 30,000, 또는 약 40,000 PhEur 리파제 단위일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 아밀라제 활성은 약 1,600 내지 약 6,575 IU (USP), 약 6,000 내지 약 225,000 IU, 예를 들어 약 6,400 내지 약 26,300 IU, 약 10,700 내지 약 43,800 IU, 약 21,500 내지 약 87,500 IU, 약 32,100 내지 약 131,300 IU, 약 42,900 내지 약 175,000 IU, 약 53,600 내지 약 218,700 IU, 및 모든 범위와 이들 사이의 부분 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 프로테아제 활성은 약 1,250 내지 약 3,850 IU (USP), 약 5,000 내지 약 130,000 IU, 예를 들어 약 5,000 내지 약 15,400 IU, 약 8,400 내지 약 25,700 IU, 약 16,800 내지 약 51,300 IU, 약 25,000 내지 약 77,000 IU, 약 33,500 내지 약 102,800 IU, 약 41,800 내지 약 128,300 IU, 및 모든 범위와 이들 사이의 부분 범위일 수 있다.
리파제 활성은 약 675 내지 약 825 IU (USP), 아밀라제 활성은 약 1,600 내지 약 6,575 IU (USP), 및 프로테아제 활성은 약 1,250 내지 약 3,850 IU (USP)의 범위일 수 있다. 리파제 활성은 약 2,700 내지 약 3,300 IU (USP), 아밀라제 활성은 약 6,400 내지 약 26,300 IU (USP), 및 프로테아제 활성은 약 5,000 내지 약 15,400 IU (USP)의 범위일 수 있다. 리파제 활성은 약 4,500 내지 약 5,500 IU (USP), 아밀라제 활성은 약 10,700 내지 약 43,800 IU (USP), 및 프로테아제 활성은 약 8,400 내지 약 25,700 IU (USP)의 범위일 수 있다. 리파제 활성은 약 9,000 내지 약 11,000 IU (USP), 아밀라제 활성은 약 21,500 내지 약 87,500 IU (USP), 및 프로테아제 활성은 약 16,800 내지 약 51,300 IU (USP)의 범위일 수 있다. 리파제 활성은 약 13,500 내지 약 16,500 IU (USP), 아밀라제 활성은 약 32,100 내지 약 131,300 IU (USP), 및 프로테아제 활성은 약 25,000 내지 약 77,000 IU (USP)의 범위일 수 있다. 리파제 활성은 약 18,000 내지 약 22,000 IU (USP), 아밀라제 활성은 약 42,900 내지 약 175,000 IU (USP), 및 프로테아제 활성은 약 33,500 내지 약 102,600 IU (USP)의 범위일 수 있다. 리파제 활성은 약 22,000 내지 약 27,500 IU (USP), 아밀라제 활성은 약 53,600 내지 약 218,700 IU (USP), 및 프로테아제 활성은 약 41,800 내지 약 128,300 IU (USP)의 범위일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 열거된 활성의 분획을 함유하는 단일 단위가 사용될 수 있다. 본 발명에서 췌장리파제 효소의 유효량은 조성물을 제조하는데 사용되며, 상기 효소의 유효량은 총 약 3,000, 약 4,000, 약 4,200, 약 5,000, 약 6,000, 약 8000, 약 10,000, 약 10,440, 약 10,500, 약 13,800, 약 15,000, 약 16,000, 약 16,800, 약 20,000, 약 20,880, 약 21,000, 약 24,000, 또는 25,000 IU (USP), 리파제 단위 또는 이의 배수, 또는 약 5,000, 또는 약 12,500, 또는 약 30,000 PhEur 리파제 단위 또는 이의 배수일 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 장용 코팅된 췌장리파제 입자, 투여가능한 영양 배지, 및 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 포함하는 소화 효소 조성물이다.
본 발명에 따른 다른 실시예는 고점도를 가진 투여가능한 영양 배지에 관한 것이다. 이것은 적당히 현탁되는 비드를 제공함으로써, 반드시 전체 G-튜브를 통해 통과하여 튜브의 막힘을 야기할 수 있는 침전 없이 의도된 작용 부위에 도달할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 실시예는 약산성인 투여가능한 영양 배지이다. 이것은 장용성 코팅의 분열 가능성, 효소의 조기 방출 및/또는 효소 활성의 손실을 피하기 위해 pH < 5를 가진다. 이것은 소화 효소 산물과 조화될 수 있다. 이의 점도는 췌장리파제 입자를 현탁할 수 있고 주사기로부터 적하 및 방출을 확실하게 하는데 적합하다. 이것은 유아 및 어린 아이를 포함하여 모든 환자에게 투여하는데 적합하고, G-튜브의 개방성(patency)에 영향을 미치지 않는다.
본 발명에 따른 투여가능한 영양 배지는 영양 처방(nutritional formula) 또는 이유식과 같은 부드러운 음식물일 수 있다.
영양 처방은 성인 또는 어린이 또는 유아에 적합한 것일 수 있다. 이것은 탄수화물, 지질, 단백질의 혼합물; 가수분해된 형태일 수 있는 고분자 성분인 영양소의 특정 양을 함유한다. 영양 처방은 미량 원소 및 섬유와 같은 기타 성분을 더 포함할 수 있다. 상용 경장영양액(Enteral formulas)은 고분자 또는 기타 전문 영양액(specialized formulas)을 포함한다. 우유-계 또는 락토오스-없는 상업용 영양액 (commercial formulas)을 포함하는 고분자 영양액은 시판되며, 일반적으로 완전한 균형 잡힌 식단을 제공한다. 전문 영양액은 가수분해된 단백질 또는 때때로 복합 단백질을 소화하기 어려운 환자에게 사용되는 아미노산 영양액을 포함한다.
상업용 액체 성인/어린이 경장영양액의 예는 Peptamen® Junior 1, Peptamen® Junior 1.5, Ensure® Plus 이다. 상업용 유아 영양액의 예는 Humana® 1, Neolatte® 1, 및 Neolatte® 2이다.
부드러운 음식물은 적당한 투여가능한 영양 배지이다. 이것은 유아 및 어린 아이에서 PERT (Pancreatic Enzyme Replacement Therapy) 투여를 위해 시장에서 쉽게 이용할 수 있고 상용되는 (특히 사과소스) 이점을 제공한다. 저장 시, 부드러운 음식물은 2 이상의 상 (예를 들어, 하나의 상층은 액체 상 및 하나의 하층은 점성 상)으로 분리되지 않아야 한다. 또한, 이것은 균질해야 한다, 즉, 이것은 G-튜브 점도를 막을 수 있는 임의의 작은 과일 (사과) 조각을 함유하지 않아야 하며, 유동성 및 균질성은 중요한 특성이다. 부드러운 음식물은 고점도를 가지며 약산성이다.
본 발명의 일 실시예에서, 투여가능한 영양 배지는 부드러운 음식물이다. 본 발명에 따른 일 실시예에서, 부드러운 음식물은 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP 당 약 2 mL 내지 약 20 mL (예를 들어, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15 또는 약 20 mL), 더 바람직하게는 약 2 mL 내지 약 15 mL, 더 특히 약 2 mL 내지 약 10 mL의 양으로 존재한다. 본 발명의 일 실시예에서, 부드러운 음식물은 약 2 mL 내지 약 15 mL (예를 들어, 각 20,000-40,000 리파제 IU FIP 당 약 2, 약 5, 약 10, 약 15 mL)의 양으로 존재한다.
부드러운 음식물의 예는 과일 스프레드(fruit spread.)를 기준으로 한 소스이다. 부드러운 음식물의 다른 예는 사과소스, 사과소스 3rd 음식물, 사과 바나나 3rd 음식물, 복숭아 3rd 음식물, 표준 사과소스(regular applesauce), 바나나소스, 바나나 1st 음식물, 배 1st 음식물, 사과소스 1st 음식물; 사과, 바나나 및 복숭아 3rd 음식물로부터 선택된다.
저점도 유성 성분은 식물성유, 합성유 및 지방산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
식물성유는 해바라기유, 올리브유, 엑스트라 버진 올리브유, 밀 배아유, 간유, 보라지유, 참기름, 대두유, 땅콩 오일, 옥수수유, 면실유, 아마씨유, 코코넛 오일, 유채씨유, 낙화생유, 홍화씨유, 감편도유, 및 살구씨유, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
합성유는 MCT(medium chain triglycerides), 프로필렌 글리콜 디카프릴로-카프레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 코코 카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 코코에이트, 부틸렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트 수소화 식물성유, 및 정제된 식물성유, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
지방산은 C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17-, C- 18-, C19-, C20-, C21-, 및 C22- 지방산, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
저점도 유성 성분은 적당한 치료적 용량 강도가 어떠한 위험 없이 투여되는 것을 보장하는 양으로 부드러운 음식물과 함께 존재한다. 저점도 유성 성분은 각 약 5 mL의 부드러운 음식물 당 약 1.2 mL 내지 약 10 mL (약 1/4 내지 약 1 티스푼)의 양으로 존재한다. 저점도 유성 성분의 바람직한 양은 약 1.2 mL 내지 약 5 mL, 더 특히 약 5 mL 이다.
본 발명의 일 실시예에서, 저점도 유성 성분은 식물성유이다.
특정 실시예에서, 식물성유는 해바라기유이다.
본 발명의 일 실시예는, 장용 코팅된 소화 효소 산물이 다중입자 장용 코팅된 췌장리파제 산물이고, 투여가능한 영양 배지가 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 20 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분이 투여가능한 영양 배지의 약 5% 내지 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하는 소화 효소 조성물이다.
본 발명의 다른 실시예는, 장용 코팅된 소화 효소 산물이 다중입자 장용 코팅된 췌장리파제 산물이고, 투여가능한 영양 배지가 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 10 mL 내지 약 20 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분이 투여가능한 영양 배지의 약 5% 내지 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하는 소화 효소 조성물이다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 장용 코팅된 소화 효소 산물이 다중입자 장용 코팅된 췌장리파제 산물이고, 투여가능한 영양 배지가 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 10 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분이 투여가능한 영양 배지의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 또는 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하는 소화 효소 조성물이다.
본 발명의 바람직한 특정 실시예는, 장용 코팅된 소화 효소 산물이 다중입자 장용 코팅된 췌장리파제 산물이고, 투여가능한 영양 배지가 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 5 mL 내지 약 10 mL의 양의 부드러운 음식물 (예를 들어, 이유식) 이고, 저점도 유성 성분이 투여가능한 영양 배지의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 또는 약 25% 부피/부피의 양의 식물성유 (예를 들어 해바라기씨유)인 소화 효소 조성물이다.
본 발명의 다른 실시예는, 장용 코팅된 췌장리파제 효소 산물, 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분을 혼합하여 소화 효소 조성물을 얻는 단계를 포함하는 소화 효소 조성물의 제조방법이다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 장용 코팅된 췌장리파제 효소 산물, 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분을 혼합하여 균일한 분산물로서 소화 효소 조성물을 얻는 단계를 포함하는 소화 효소 조성물의 제조방법이다.
다중입자 장용 코팅된 췌장리파제 입자를 포함하는 소화 효소 조성물의 제조방법은 성분들을 혼합하는데 특별한 순서 없이 수행된다. 소화 효소 산물 (예를 들어, 췌장리파제 입자)은 투여가능한 영양 배지와 혼합하여 균일한 혼합물을 형성한 다음 저점도 유성 성분을 이와 함께 혼합하거나, 또는 투여가능한 영양 배지를 저점도 유성 성분과 혼합하여 에멀젼을 형성한 다음 소화 효소 산물 (예를 들어, 췌장리파제 입자)을 이와 함께 혼합한다.
주사기 및 튜브를 통해 장관으로 전달되는 소화 효소 조성물의 양은 첨가 순서와는 별개로 항상 일정하다. 본 발명의 일 실시예에서, 소화 효소 조성물 성분들의 조합 및 이들의 혼합은 별도의 컵 또는 용기에서 수행된 다음, 혼합물은 장관으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 소화 효소 조성물 성분들의 조합 및 이들의 혼합은 일부가 (제 1 단계) 별도의 컵 또는 용기에서 수행되고, 일부가 (제 2 단계) 주사기에서 수행된다. 그 다음, 제 1 단계의 혼합물을 주사기에 붓고, 주사기에서 미리 제조된 제 2 단계의 혼합물과 함께 혼합한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 소화 효소 조성물 성분들의 조합 및 혼합 단계는 주사기에서 직접 수행된다. 따라서, 혼합 단계는 주사기를 수동으로 또는 격렬하게 흔들면서 수행된다. 어떤 경우에도, 첨가 및 혼합 단계 동안 용량 손실이 발생하지 않는 것이 중요하다.
일 실시예에서, 본 발명의 소화 효소 조성물의 제조는 하기 단계들을 포함한다:
방법 A: 1) 장용 코팅된 췌장리파제 입자를 함유하는 제형 (예를 들어, 캡슐)을 개봉하고 비드를 용기에 붓는 단계; 2) 췌장리파제 입자를 주사기 통에 붓는 단계; 3) 주사기에 적당한 부피의 투여가능한 영양 배지를 흡입으로 첨가하는 단계; 4) 저점도 유성 성분을 흡입으로 첨가하는 단계; 및 5) 주사기 끝을 (예를 들어, 손가락으로) 덮고 주사기를 흔들어 조성물을 균질화하는 단계.
방법 B: 1) 투여가능한 영양 배지를 용기 (예를 들어, 약컵 또는 작은 그룻 (small bowl))에 넣는 단계; 2) 장용 코팅된 췌장리파제 입자를 투여가능한 영양 배지에 첨가하는 단계; 3) 입자와 투여가능한 영양 배지의 혼합물을 수동으로 교반하여 균질한 현탁액을 얻는 단계; 및 4) 저점도 유성 성분을 첨가하고 혼합물을 수동으로 교반하여 조성물을 얻는 단계.
방법 C: 1) 장용 코팅된 췌장리파제 입자를 용기 (예를 들어, 작은 컵 또는 그룻)에 넣는 단계; 2) 주사기 통에 투여가능한 영양 배지를 넣은 후 췌장리파제 입자를 넣은 다음, 저점도 유성 성분을 넣는 단계; 3) 주사기를 위 아래로 격렬하게 흔들어 얻어진 조성물 내에 췌장리파제 입자를 분산시키는 단계; 및 4) 주사기로부터 과량의 공기를 제거하는 단계.
더 구체적으로는, 방법 C는 하기 단계들을 포함한다: 1) 장용 코팅된 췌장리파제 산물의 하나의 제형을 개봉하고 췌장리파제 입자를 용기 (예를 들어, 작은 컵 또는 그룻)에 붓는 단계; 2) 주사기로부터 플런저(plunger)를 제거하고, 주사기 끝을 (예를 들어, 손가락으로) 덮고 주사기 통에 투여가능한 영양 배지를 넣은 후 췌장리파제 입자를 넣은 다음, 저점도 유성 성분을 넣는 단계; 3) 플런저를 다시 부착하고 주사기 끝을 위로 향하게 기울이는 단계; 4) 주사기 끝을 (예를 들어, 손가락으로) 덮고, 주사기를 위 아래로 격렬하게 흔들어 췌장리파제 입자를 분산시키는 단계; 및 5) 주사기로부터 과량의 공기를 제거하는 단계.
대안적으로, 방법 C는 하기 단계들을 포함한다: 1) 주사기에 투여가능한 영양 배지를 넣는 단계; 2) 여기에 장용 코팅된 췌장리파제 입자를 첨가하는 단계; 3) 저점도 유성 성분을 첨가하는 단계; 4) 주사기를 흔들어 얻어진 조성물 내에 췌장리파제 입자를 분산시키는 단계; 및 5) 주사기로부터 과량의 공기를 제거하는 단계.
더 구체적으로는, 대안적인 방법 C는 하기 단계들을 포함한다: 1) 주사기로부터 플런저를 제거하고, 주사기 끝을 덮고 주사기 통에 투여가능한 영양 배지를 넣는 단계; 2) 하나의 췌장리파제 산물로부터의 췌장리파제 입자를 첨가하는 단계; 3) 저점도 유성 성분을 첨가하는 단계; 4) 플런저를 다시 부착하고 주사기 끝을 위로 향하게 기울이는 단계; 5) 주사기 끝을 덮고, 주사기를 위 아래로 격렬하게 흔들어 췌장리파제 입자를 분산시키는 단계; 및 6) 주사기로부터 과량의 공기를 제거하는 단계.
소화 효소 조성물의 제조방법의 일 실시예에서, 성분들은 하기의 순차적 순서로 첨가된다: 투여가능한 영양 배지, 소화 효소 산물 (예를 들어, 장용 코팅된 췌장리파제 입자), 및 저점도 유성 성분. 첨가 및 혼합은 바람직하게는 주사기에서 직접 수행된다 (방법 C). 이 방법은 간단하고 쉽게 재현할 수 있으며, 용량 손실의 위험을 매우 감소시킨다.
투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분에서 췌장리파제 효소의 균일한 분산물은, 상기 효소가 이의 활성을 유지하고 투여 동안 효소 분해를 발생하지 않는 안정한 조성물이다.
이 췌장리파제 효소는 소아 및 성인 환자에서 손상된 위장 기능의 영양 관리에 사용되고, 투여 기간 동안 현저하게 분명한 상 분리 없이 주사기를 통해 영양 공급 G-튜브로 투여되는데 적합하다. 다른 용량 강도 및 입자 크기 치수 및 모양을 갖는 췌장리파제 산물의 광범위한 범위는 이러한 방법에 사용될 수 있다.
장용 코팅된 췌장리파제 산물, 투여가능한 영양 배지 및 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 포함하는 본 발명의 소화 효소 조성물은, 조절된 용량으로 조심스럽게 조제되는 약을 허용하는, 유아, 어린이, 성인, 노인 환자들, 또는 EPI를 앓고 있는 기타 환자들에게 적합하다.
또한, 본 발명은 소아 또는 성인 환자에게 본 발명의 소화 효소 조성물을 장관 투여하는 방법을 포함한다. 이것은 상기 기재된 대로 조성물을 제조 (주사기에서 직접 또는 별도의 용기에서 이것을 주사기 통에 부음)한 다음 전체 혼합물이 영양공급관으로 전달될 때까지 상기 조성물 (효소 입자 및 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분)을 일정하게 밀어 주입하는 단계를 포함한다. 주입 후, 적당한 부피의 투여가능한 영양 배지 (예를 들어, 동일한 부피의 투여가능한 영양 배지) 또는 물을 더 사용하여 튜브를 "세척"할 수 있고, 모든 췌장리파제 비드가 가득차고 총 용량이 투여되는 것을 확인할 수 있다. 이 방법은 1) 용기에 장용 코팅된 췌장리파제 산물, 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분을 첨가하고 혼합한 다음 이것을 주사기에 부음으로써, 또는 주사기에 직접 장용 코팅된 췌장리파제 산물, 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분을 첨가하고 혼합함으로써, 이들 성분들을 혼합하는 단계; 2) 주사기로부터 상기 췌장리파제 조성물 (효소 입자 및 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분)을 일정하게 밀어 영양공급관으로 주입하는 단계; 및 3) 주사기 및 튜브에 투여가능한 영양 배지 또는 물을 채우는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 투여 방법의 일 실시예에서, 조성물은 (다중입자인) 장용 코팅된 췌장리파제 산물, 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분을 포함하고, 상기 췌장리파제 산물은 약 5,000 IU USP 리파제 이상의 치료적 유효량으로 존재하며, 투여가능한 영양 배지는 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 15 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 약 5% 내지 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, G-튜브는 약 18 Fr 이상의 내부 직경을 가진다.
본 발명에 따른 투여 방법의 일 실시예에서, 소화 효소 조성물은 (다중입자인) 장용 코팅된 췌장리파제 산물, 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분을 포함하고, 상기 췌장리파제 산물은 약 10,000 IU USP 리파제 이상 (높은 효소 활성)의 치료적 유효량으로 존재하며, 투여가능한 영양 배지는 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 15 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 약 5% 내지 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, G-튜브는 약 18 Fr 이상의 내부 직경을 가진다.
본 발명에 따른 투여 방법의 다른 실시예에서, 소화 효소 조성물은 (다중입자인) 장용 코팅된 췌장리파제 산물, 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분을 포함하고, 상기 췌장리파제 산물은 약 5,000 IU USP 리파제 이상 (그 이상의 리파제 단위)의 치료적 유효량으로 존재하며, 투여가능한 영양 배지는 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 10 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 약 5%, 약 10% 또는 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, G-튜브는 약 18 Fr 이상의 내부 직경을 가진다.
본 발명에 따른 투여 방법의 다른 실시예에서, 소화 효소 조성물은 (다중입자인) 장용 코팅된 췌장리파제 산물, 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분을 포함하고, 상기 췌장리파제 산물은 약 10,000 IU USP 리파제 이상의 치료적 유효량으로 존재하며, 투여가능한 영양 배지는 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 10 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 약 5%, 약 10% 또는 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, G-튜브는 약 18 Fr 이상의 내부 직경을 가진다.
본 발명에 따른 투여 방법의 다른 실시예에서, 소화 효소 조성물은 (다중입자인) 장용 코팅된 췌장리파제 산물, 부드러운 음식물 (예를 들어, 이유식) 및 식물성유 (예를 들어, 해바라기씨유)를 포함하고, 상기 췌장리파제 산물은 약 5,000 IU USP 리파제 이상의 치료적 유효량으로 존재하며, 부드러운 음식물은 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 10 mL의 양으로 존재하고, 식물성유는 투여가능한 영양 배지의 약 5%, 약 10% 또는 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, G-튜브는 약 18 Fr 이상의 내부 직경을 가진다.
본 발명에 따른 투여 방법의 다른 실시예에서, 소화 효소 조성물은 (다중입자인) 장용 코팅된 췌장리파제 산물, 부드러운 음식물 (예를 들어, 이유식) 및 식물성유 (예를 들어, 해바라기씨유)를 포함하고, 상기 췌장리파제 산물은 약 10,000 IU USP 리파제 이상의 치료적 유효량으로 존재하며, 부드러운 음식물은 각 약 5,000 내지 약 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 약 2 mL 내지 약 10 mL의 양으로 존재하고, 식물성유는 투여가능한 영양 배지의 약 5%, 약 10% 또는 약 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, G-튜브는 약 18 Fr 이상의 내부 직경을 가진다.
본 발명은 위루술-관(gastrostomy-tube) 또는 경비위-관(nasogastric-tube)을 통해 장용 코팅된 췌장리파제 입자의 투여에 적합한 실현가능한 방법을 기재하고, 막힘, 끈적거림 및 튜브 개방성의 보존함 없이 튜브의 내강을 통해 용량의 일정한 전달을 확실하게 한다. 투여는 신생아부터 소아, 성인 환자에까지, 환자에 따라 선택되는 다른 튜브를 통해 수행된다. 본 명세서에 나타낸 직경 크기의 성공적인 시험은 다른 유형 및/또는 다른 제조자의 직경 튜브의 사용이 상기 기재된 투여 방법을 이용할 경우 실현 가능하다는 것을 나타낸다.
본 발명의 방법과 함께, 장용 코팅된 췌장리파제 산물, 투여가능한 영양 배지, 및 저점도 유성 성분을 포함하는 소화 효소 조성물은 효소 활성에 관하여 매우 안정하다.
상기한 설명 및 실험 부분으로부터, 본 발명이 몇몇 중요한 이점을 제공한다는 것을 알 수 있다. 본 발명은 보정된 튜브(calibrated tube)에 의해 다중입자 췌장리파제 산물의 치료적 용량의 완전한 투여를 위해 간단하고 빠른 방법을 제공한다. 이것은 소화 효소 조성물의 투여 동안 관의 막힘, 투여 동안 소화 효소 조성물의 끈적거림, 소화 효소 조성물 내 소화 효소 산물 성분의 장용성 코팅 무결성의 손상 또는 손실이 이러한 방법으로 투여하는 동안 발생하는 것을 배제한다. 리파제 활성은 췌장리파제 효소가 투여가능한 영양 배지에 첨가된 후 유지되고, 조성물에서 계속 안정적이며, 지방 분해(lipolysis)가 효과적으로 이루어진다.
실험
물질
췌장리파제 효소 산물: 미립정 Zenpep® 5,000 IU USP 리파제/cps (크기: 94.8%는 > 1.18 mm, < 2.36 mm를 가진다); 미니정제 Zenpep® 10,000 IU USP 리파제/cps; 미립정 Zenpep® 10,000 IU USP 리파제/cps; Kreon® 40,000 IU FIP 리파제/cps 및 Creon® 24,000 IU USP 리파제/cps, Panzytrat® 40,000 IU FIP 리파제 /cps; 미니정제 Ultresa® 13,800 IU USP 리파제/cps (크기: 약 2.0 mm x 2.0 mm).
투여가능한 영양 배지: 사과소스 (Beech-Nut), 사과소스 3rd 음식물 (Gerber®), 사과 바나나 3rd 음식물 (Gerber®); 복숭아 3rd 음식물 (Gerber®); 표준 사과소스 (Mott's®); 바나나 (Beech-Nut); 그래니 스미스 향미 사과소스(Granny Smith flavoured Applesauce) (Mott's®); 바나나 1st 음식물 (Gerber®); 배 1st 음식물 (Gerber®); 사과소스 1st 음식물 (Gerber®); 사과, 바나나 및 복숭아 3rd 음식물 (Gerber®). 사과소스 (Beech-Nut), 사과소스 3rd 음식물 (Gerber®), 사과, 바나나 및 복숭아 3rd 음식물 (Gerber®), 바나나 3rd 음식물 (Gerber®)은 중간 점도, 매우 높은 균질성, 및 매우 높은 유동성을 가진다. 사과소스 (Beech-Nut), 바나나 (Beech-Nut), 바나나 1st 음식물 (Gerber®), 배 1st 음식물 (Gerber®), 사과소스 1st 음식물 (Gerber®)은 고점도, 매우 높은 균질성, 및 높은 유동성을 가진다. 표준 사과소스 (Mott's®), 바나나 (Beech-Nut); 그래니 스미스 향미 사과소스 (Mott's®)는 매우 높은 점도, 거친 과일 잔류물과 함께 중간 균질성, 및 중간 유동성을 가진다.
저점도 유성 성분: 해바라기유, 엑스트라 버진 올리브유, 또는 유채씨유.
방법
지방 분해 활성. 측정은 pH-스타트 방법(pH-stat method)에 의하여, 사용된 기질 (올리브유)에서 에스터화 지방산의 가수분해로부터 형성된 유리 지방산의 적정을 기준으로 한, 췌장리파제 효소 USP 논문에 기재된 리파제 어세이의 공정서 방법을 기준으로 한 방법으로 수행된다. 이것은 하기의 원리를 기준으로 한다: 리파제는 트리글리세리드의 가수분해를 촉진시켜 유리 지방산 (FFA)의 형성을 야기한다. 시간에 따라 형성된 FFA의 적정은 리파제의 효소 활성의 측정을 제공하며, 하기 단위로 나타낼 수 있다: 1 U = 분당 형성된 FFA의 1 μmole. 반응은 pH 값이 고정된 값과 비교하여 변할 때 (pH-stat 방법) NaOH (적정제)의 첨가를 제공하는 실험 시스템을 통해 고정된 pH 값을 유지함으로써 발생한다. 시간에 따라 첨가된 적정제의 양은 트리글리세리드에 대해 리파제 작용에 의해 형성된 FFA의 양과 일치한다. 곡선 기울기 {첨가된 적정제 = f (부피 (mL)/ 시간 (분))}는 리파제 효소 활성을 제공한다.
용해 시험은 2 단계 용해를 이용하여 수행된다: 800 mL pH 1.2 효소 없는 완충액에서 lh 산성 단계 및 800 mL pH 6.0 완충액에서 30분, 이론적 리파제 농도는 14 IU USP/mL과 동일하다. 리파제 활성은 상기 시험으로 측정된다.
간단한 제조 방법의 평가는 하기의 시험을 포함한다:
- G-튜브의 막힘, 끈적거림의 평가는 육안 관찰로 수행된다.
- 개방성의 평가는 육안 검사에 의해 췌장리파제 입자의 잔류물 없이 주입된 물질 회수의 완전성을 확인하여 수행된다.
- 유속의 평가는 블랭크(blank)에 비해, 플런저에 일정한 압력을 적용한 후 전체 튜브를 통과하는 큰 알약(bolus)에 대해 필요한 시간을 기록하여 수행된다.
- 전달 완전성은 G-튜브를 통해 통과하는 췌장리파제 입자의 수를 측정하여 수행된다.
- 장용성 코팅 무결성은 육안 검사에 의해 회수된 비드 및 용해 시험 (상기 참조)에 따라 방출된 리파제 활성의 %로 평가된다.
기기
선택된 G-튜브는 시판되는 튜브이며 임상 실습에서 상용되고, 다른 유형, 기공 길이 및 외부 직경이 사용된다. 이들은 외부 직경: 16-18-20 Fr을 갖는 Kimberly-Clark® MIC® Bolus; 외부 직경: 16-18-20 Fr을 갖는 Bard® Tri-Funnel; 기공 길이: 1.7-3.0-5.0 cm, 외부 직경: 16, 18, 20 Fr을 갖는 Kimberly-Clark® MIC-KEY® (18 Fr= 6 mm 즉, 1 French는 정확히 1/3 밀리미터이다. SI 단위에서 1 French는 3.333 10- 4 미터이다; Bard® Tri-Funnel, 외부 직경: 16, 18, 20 Fr); 기공 길이: 1.7-3.0-4.4 (16 Fr에 대해) 및 1.7-3.0-5.0 cm, (18 Fr에 대해), 외부 직경: 16, 18 Fr을 갖는 MiniONE®; Bard® 버튼: 1.7-3.4-4.4 (18 및 24 Fr에 대해), 1.5-2.7-4.3 (28 Fr에 대해); 외부 직경: 18 Fr 이다.
사용된 주사기는 G-튜브 MIC-KEY® 키트 내 35 mL 카테터 끝(catheter tip) 주사기 Kimberly-Clark® 및 10 mL 슬립 끝(slip tip) Terumo® 이다.
실시예
실시예 1. 부드러운 음식물의 존재 하에 췌장리파제 입자의 안정성
부드러운 음식물의 존재 하에 췌장리파제 입자의 안정성 (Ultresa® 13,800 IU USP/cps)은 투여가능한 영양 배지와의 접촉이 장용성 코팅에 해롭지 않다는 (무결성) 것을 확인하기 위해 평가된다. 하나의 Ultresa® 캡슐 (13,800 IU USP/cps)을 60분 동안 20 mL의 부드러운 음식물에 현탁시킨다. 시료에 대해 용해 시험을 수행하고 결과 (Ultresa® 미니정제로부터 방출된 %의 리파제/ 리파제 활성)는 하기에 나타낸다.
투여가능한 영양 배지 pH 캡슐로부터 방출된 리파제 (%) 평균 SD CV
(%)
사과소스 3rd 음식물 (Gerber®) 3.6 100 94 98 96 96 94 96 2.3 2
사과소스 (Beech-Nut) 3.7 101 101 101 98 101 101 101 1.1 1
사과, 바나나 및 복숭아 3rd 음식물 (Gerber®) 3.9 103 105 103 103 90 101 101 5.5 5
부드러운 음식물은 장용성 코팅과 상호작용하지 않는다 (Zenpep® 췌장리파제 입자에 대해 동일하게 확인되었음). 사실상, 용해 자료는 지연-방출 제형에 대해 USP chapter <711> 표 4 허용치의 용해 허용치와 일치한다. 따라서, 이러한 부드러운 음식물은 장용성 코팅을 갖는 췌장리파제 입자와 조합하여 안전하게 사용될 수 있다.
실시예 2. 췌장리파제 입자를 함유하는 조성물의 제조 및 G-튜브 투여
췌장리파제 입자의 G-튜브 투여를 위한 조성물은 2개의 캡슐의 용량 강도 5,000 IU USP (Zenpep® 미립정)에 상응하는 양 (시료 C1-C5, C8-C9, A1-A3) 및 24,000 IU USP (시료 C6-C7)에 상응하는 양의 Creon®으로 제조된다. 이들은 하기의 방법으로 제조된다 (방법 C): 췌장리파제 비드의 상기 용량 강도에 상응하는 양을 취하고, 입자를 선택된 주사기로부터 플런저를 제거한 작은 컵에 붓는다; 주사기 끝을 손가락으로 덮고, 적당한 부피의 투여가능한 영양 배지를 주사기 통에 부은 다음, 췌장리파제 입자 및 시험이 이의 존재를 필요로 할 경우 저점도 유성 성분을 첨가한다; 플런저를 다시 부착하고 주사기 끝을 위로 향하게 기울인다; 주사기 끝을 손가락으로 덮고, 적당한 시간 동안 주사기를 위 아래로 격렬하게 흔들어 입자를 분산시킨다; 주사기로부터 과량의 공기를 제거하고, 모든 혼합물이 전달될 때까지 췌장리파제/투여가능한 영양 배지의 혼합물을 영양공급관으로 일정하게 밀어 주입한다.
시료 A1-A3은 저점도 유성 성분의 존재 하에 제조된다. 해바라기씨유를 오일의 5%, 10% 및 25% v/v의 양 및 사과소스 3rd 음식물 (Gerber®)의 이유식의 부피 (부피/부피)로 첨가한다. 시료 C1-C5는 비교 목적으로 제조된다: 시료 C1-C4는 저점도 유성 성분을 가지지 않는 반면, 시료 C8 및 C9는 저점도 유성 성분과 동일한 양으로 (5, 10, 25%, 마요네즈의 부피 / 부드러운 음식물의 부피), 고점도 성분 (마요네즈, Hellmann®'s Light)을 함유하며; C9에서는 이유식이 없다.
시험은 Secure Lok G-튜브 시스템 (14, 16 및 20 Fr)과 조합된 Kimberly-Clark® MIC-KEY® 또는 Kimberly-Clark® MIC® Bolus (16, 18 및 20 Fr)를 이용하여 최종 혼합물 (췌장리파제 입자 및 이유식 및 저점도 유성 성분)에 대해 수행된다.
시료 저점도 유성 성분 G-튜브 G-튜브 직경 Secur-Lok® 어댑터 막힘
C1
SF1		 없음 MIC-KEY® 16 있음 막힘
C2
SF1		 없음 MIC-KEY® 20 없음 막힘
C3
SF1		 없음 MIC® Bolus 16 없음 막힘
C4
SF1		 없음 MIC® Bolus 18 없음 막힘
C5
SF2		 없음 MIC-KEY® 14 있음 막힘
C6
SF2		 없음 MIC-KEY® 14 있음 막힘
C7
SF2		 없음 MIC® Bolus 16 없음 막힘
기공 길이= 1.7 cm; 35 mL 주사기 카테터 끝; 부드러운 음식물 1 (SFl): 사과소스 3rd 음식물 (Gerber®); 부드러운 음식물 2 (SF2): 사과소스 1st 음식물 (Gerber®); 부드러운 음식물 3 (SF3): 사과소스 (Mott's®);* 주사기를 통해 투여되는 동안 높은 압력이 인지된다; C1-C5는 Zenpep® 입자를 함유한다; C6-C7은 Creon® 과립을 함유한다.
시료 저점도 유성 성분 G-튜브 G-튜브 직경 (Fr) 사과소스 바나나
A1
SF2, 2 cps		 해바라기씨유: 이유식
(5, 10, 25%)		 MIC® Bolus 16 막힘 막힘 2/3
A2
SF2, 2 cps		 해바라기씨유: 이유식
(5, 10, 25%)		 MIC® Bolus 18 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성		 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성
A3
SF2, 2 cps		 해바라기씨유: 이유식
(5, 10, 25%)		 MIC® Bolus 20 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성		 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성
C8
2 cps		 마요네즈:
음식물
(2.5:10)		 MIC-KEY® + Secur-Lok® 어댑터 14 막힘 없음,
끈적거림,
변경되지 않은 G-튜브
개방성		 -
C9
2 cps		 마요네즈 -
이유식 없음		 MIC-KEY® + Secur-Lok® 어댑터 14 막힘.
끈적거림.
변경되지 않은 G-튜브
개방성		 -
C8-C9: 2 cps Zenpep® 5,000 IU USP
시료 C1-C4 (저점도 유성 성분의 첨가 없음)는, 아마도 응집 현상으로 인해, 다른 직경을 갖는 G-튜브에서 막힘을 형성한다. 마요네즈와는 다르게, 해바라기씨유는 G-튜브 개방성에 대해 우수한 결과 및 적당한 중간 점도를 제공한다. 마요네즈의 존재 하에, 제형은 매우 점성이고 주사기로 흡입되는 것이 매우 어렵다. 이것은 이유식 또는 마요네즈 비율의 유형과 관계없이 발생한다. 또한, 마요네즈는 튜브 벽 위에서 계속 끈적거리므로 개방성에 부정적인 영향을 미친다; 따라서, 이것은 영양공급관을 통한 투여에 사용하는 것이 적합하지 않다.
전체 용량의 전달은 18 Fr G-튜브 (MIC® Bolus)를 이용하여 모든 시험 비율 (v/v)에 대해 저점도 유성 성분을 함유하는 조성물로 이루어진다. 독특한 모양을 갖는 몇몇 투여 시스템 (예를 들어, Secur-Lok® 시스템)은 입자의 특정한 무질서한 배열을 생성할 수 있는 G-튜브 주입구 근처의 입자의 소용돌이치는 움직임 가능성 때문에 유성의 첨가제를 이용하여 미립정을 전달하는데 항상 최적일 수 없으므로, G-튜브에서 막힐 수 있다. G-튜브에서 강한 역압(backpressure)은 Secur-Lok® 어댑터에서도 막힘을 유발할 수 있다.
실시예 3. 췌장리파제 입자를 함유하는 조성물의 제조 및 G-튜브 투여
상기 실시예와는 달리, 1 mL의 해바라기씨유를 G-튜브에 가득 채운 다음, 부드러운 음식물 단독 (10 mL)과 혼합된 췌장리파제 미립정 (Zenpep®)을 투여한다. 얻어진 결과는 A2 및 A3와 동일하다.
실시예 4. 췌장리파제 입자를 함유하는 조성물의 제조 및 G-튜브 투여
본 발명에 따른 조성물 시료 (A4-A6) 및 비교 시료 (C10-C13)를 실시예 2의 방법 C로 제조한다. 췌장리파제 입자는 13,800 IU USP 리파제를 갖는 제형인, Ultresa® 미니정제이다. MIC® Bolus 또는 Bard® Tri-Funnel G-튜브와 조합된 35 mL 주사기 카테터 끝을 이용한 췌장리파제 입자 Ultresa® 미니정제를 이용하여 투여 시험을 수행한다. 사과소스 3rd 음식물 (Gerber®) 및 바나나 3rd 음식물 (Gerber®)이 사용된다.
시료 저점도 유성 성분 G-튜브 G-튜브 직경 (Fr) 사과소스 3rd 음식물 바나나 3rd 음식물
A4 해바라기씨유 MIC® Bolus 16 막힘 막힘
A5 해바라기씨유 MIC® Bolus 18 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성		 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성
A6 해바라기씨유 MIC® Bolus 29 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성		 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성
C10 없음 MIC® Bolus 16 막힘 막힘
C11 없음 MIC® Bolus 18 막힘 막힘
C12 없음 MIC® Bolus 20 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성		 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성
C13 없음 Bard® Tri-Funnel 20 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성		 막힘 없음.
끈적거림 없음.
변경되지 않은 G-튜브
개방성
13,800 IU USP 단독 (저점도 유성 성분 없음, 시료 C10-12)의 양의 Ultresa® 미니정제는 20 Fr G-튜브에 의해 전달되는 반면, 부드러운 음식물에 첨가된 5% (부피/부피)의 해바라기씨유의 존재 하에 미니정제 (시료 A4-A6)는 상기 18 Fr G-튜브로 전달될 수 있다. 저점도 유성 성분을 이용하여, 저점도 유성 성분이 부드러운 음식물에 첨가되지 않을 때 사용되는 것, 즉 20 Fr 보다, 감소된 직경, 즉 18 Fr과 함께 전달이 수행될 수 있다.
실시예 5. 췌장리파제 입자를 함유하는 조성물의 제조 및 G-튜브 투여
다른 조성물의 제조는 상기 기재된 방법 C를 이용하여 수행된다. 시료는 저점도 유성 성분 및 5 mL의 이유식 (사과소스 3rd 음식물, Gerber®)과 함께, 정해진 양의 판크레아틴 입자 (미니정제, 미립정, 과립; Zenpep®: 5000 IU USP/cps (미립정) 및 10.000 IU USP/cps (미니정제) Creon® 24,000 또는 Kreon® 40,000 IU USP/cps; Panzytrat®: 40,000 IU FIP/cps)를 주사기에 첨가하여 제조된다.
주사기를 흔든 다음, 이의 내용물을 G-튜브 (Kimberly-Clark® MIC® Bolus 16 및 18 Fr, 및 18 Fr를 갖는 Bard® Tri-Funnel)에 주입하였다. 투여 후, 5 mL의 이유식 및 10 mL의 증류수를 주사기 및 G-튜브에 부어 완전한 용량 투여를 확인한 다음, 평평하게 하여 임의의 남아있는 물질을 모은다. 다른 저점도 유성 성분들 (해바라기유, 엑스트라 버진 올리브유, 유채씨유)을 다른 양 (¼ - ½ e 1 티스푼)으로 첨가한다.
MIC® Bolus 18 Fr 미니정제 Zenpep® 10,000 IU USP/cps (약 200 mg/cps)
저점도 유성 성분 저점도 유성 성분의 양 (티스푼) 캡슐의 수 막힘
유채씨유 1/4 1 없음
1/2 1 없음
1 1 없음
해바라기유 1/4 1 없음
1/2 1 없음
1 1 없음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 1 없음
1/2 1 없음
1 1 없음
MIC® Bolus 18 Fr 미립정 Zenpep® 5,000 IU USP/cps (약 100 mg/cps)
유채씨유 1/4 2 없음
1/2 2 없음
1 2 없음
해바라기유 1/4 2 없음
1/2 2 없음
1 2 없음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 2 없음
1/2 2 없음
1 2 없음
Bard® Tri-Funnel 18 Fr 미립정 Zenpep® 5,000 IU USP/cps (약 100 mg/cps)
유채씨유 1/4 2 없음
1/2 2 없음
1 2 없음
해바라기유 1/4 2 없음
1/2 2 없음
1 2 없음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 2 없음
1/2 2 없음
1 2 없음
MIC® Bolus 16 Fr 미니정제 Zenpep® 10,000 IU USP/cps (약 200 mg/cps)
저점도 유성 성분 저점도 유성 성분의 양 (티스푼) 캡슐의 수 막힘
유채씨유 1/4 1 있음
1/2 1 있음
1 1 있음
해바라기유 1/4 1 있음
1/2 1 있음
1 1 있음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 1 있음
1/2 1 있음
1 1 있음
MIC® Bolus 16 Fr 미립정 Zenpep® 5,000 IU USP/cps (약 100 mg/cps)
유채씨유 1/4 2 있음
1/2 2 있음
1 2 있음
해바라기유 1/4 2 있음
1/2 2 있음
1 2 있음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 2 있음
1/2 2 있음
1 2 있음
MIC® Bolus 16 Fr Kreon® 40,000 IU FIP/cps (약 600 mg/cps)
저점도 유성 성분 저점도 유성 성분의 양 (티스푼) 캡슐의 수 막힘
유채씨유 1/4 1 있음
1/2 1 있음
1 1 있음
해바라기유 1/4 1 있음
1/2 1 있음
1 1 있음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 1 있음
1/2 1 있음
1 1 있음
MIC® Bolus 16 Fr Kreon® 40,000 IU FIP/cps (약 600 mg/cps)
유채씨유 1/4 1/2 없음
1/2 1/2 없음
1 1/2 없음
해바라기유 1/4 1/2 없음
1/2 1/2 없음
1 1/2 없음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 1/2 없음
1/2 1/2 없음
1 1/2 없음
MIC® Bolus 16 Fr Creon® 24,000 IU USP/cps (약 450 mg/cps)
유채씨유 1/4 1 없음
1/2 1 없음
1 1 없음
해바라기유 1/4 1 없음
1/2 1 없음
1 1 없음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 1 없음
MIC® Bolus 16 Fr Creon® 24,000 IU USP/cps (약 450 mg/cps)
유채씨유 1/4 1/2 없음
1/2 1/2 없음
1 1/2 없음
해바라기유 1/4 1/2 없음
1/2 1/2 없음
1 1/2 없음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 1/2 없음
1/2 1/2 없음
1 1/2 없음
MIC® Bolus 16 Fr Panzytrat® 40,000 IU FIP/cps (약 240 mg/cps)
유채씨유 1/4 1 있음
1/2 1 있음
1 1 있음
해바라기유 1/4 1 있음
1/2 1 있음
1 1 있음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 1 있음
1/2 1 있음
1 1 있음
MIC® Bolus 16 Fr Panzytrat® 40,000 IU FIP/cps (약 240 mg/cps)
유채씨유 1/4 1/2 있음
1/2 1/2 없음
1 1/2 없음
해바라기유 1/4 1/2 없음
1/2 1/2 없음
엑스트라 버진 올리브유 1/4 1/2 없음
1/2 1/2 없음
Zenpep® 제품의 경우, 이 저점도 유성 성분은 막힐 위험 없이 이유식과 함께 투여될 때, 18 Fr를 갖는 G-튜브로 모든 다른 유형의 제품 (미니정제 10,000 U USP/cps, 미립정 5,000-10,000 U USP/cps)의 투여를 완료한다.
Kreon® (40,000 IU FIP /cps) (이의 과립은 Zenpep® 또는 Panzytrat® 보다 작은 크기를 가짐)의 절반 용량 강도는, 유성 비히클이 조성물에 첨가된 다음 G-튜브로 전달될 때 16 Fr 튜브들 (Kimberly-Clark® MIC® Bolus 및 Bard® Tri-Funnel)을 통해 수송될 수 있다. 막힘 효과는 Creon® 24,000 IU USP/cps (중량 평균 함량은 450 mg이다)와 함께 발생하지 않는다: 16 Fr 튜브가 사용될 때 막힘 또는 끈적거림이 관찰되지 않는다; 모든 유형의 저점도 유성 성분은 유사하게 잘 작용한다. Kreon®/ Creon® 제품의 경우, 저점도 유성 성분의 사용은 Shlieout (2011)에 의해 보고된 것과 비교하여 적은 양의 이유식과 함께 고용량 (2배 양)의 투여의 이점을 갖는다.
또한, Panzytrat® 40,000 IU FIPP/cps은 높은 함량 평균 중량 (약 400 mg)을 가지고, Kreon®과는 달리, 입자가 훨씬 더 크고 불규칙한 모양을 가진다. 따라서, 본 명세서에는 막힘 (저점도 유성 성분 없는 경우)보다는 주로 튜브 장애물이 관찰된다. 이것은 육안 검사로 확인된다. 저점도 유성 성분 (1/2 티스푼)의 존재 하에 20,000 IU FIP에 상응하는 양의 투여는 용량의 방출을 허용하고 막힘이 발생하지 않게 한다.
Ultresa® 미니정제의 경우, 저점도 유성 성분의 첨가는 감소된 작은 직경 (20 Fr 대신에 18 Fr)을 갖는 G-튜브로 조성물을 투여할 수도 있다.
상기로부터, 본 명세서에는 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분의 존재 하에 (다른 시판 소화 효소 산물로부터) 췌장리파제 입자의 장관 투여의 이점을 명백하게 나타낸다. 시판되는 다른 제품은 다른 중량을 가지며, 입자/과립은 임상 실습에서 장관 투여를 다루기 어렵게 하는 다양한 크기 및 모양을 가진다. 본 발명의 조성물은 시판 제품에서 이러한 높은 변동성을 갖는 문제를 해결하고 고용량 강도를 투여할 수 있다.
또한, 본 명세서에서는 시판되는 다른 다중입자 장용성 코팅된 췌장리파제 산물 (이의 입자 크기 및 모양과는 관계없이)의 장관 투여가, 투여가능한 영양 배지 및 저점도 유성 성분의 존재 하에 약 18 French의 G-튜브로 약 10,000 IU USP 리파제 이상의 용량 강도와 함께 항상 안전하게 수행될 수 있다는 것을 나타낸다.

Claims (23)

  1. 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 및 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 포함하는 소화 효소 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 장용 코팅된 소화 효소 산물은 장용성 고분자 층을 갖는 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 장용 코팅된 소화 효소 산물은 장용 코팅된 췌장리파제 산물인 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  4. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 상기 장용 코팅된 췌장리파제 산물은 다중입자(multiparticulated) 산물인 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 다중입자 산물은 비드, 분말, 과립, 정제, 구 (spheres), 미니정제(minitablets), 미립정(microtablets), 미립자 (microparticles), 미립구(microspheres), 미세캡슐(microcapsules) 또는 미세펠렛 (micropellets)의 형태인 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  6. 제 2항, 제 3항, 제 4항, 또는 제 5항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀락(shellac), 메틸메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  7. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 소화 효소 산물은 치료적 유효량 내에 있는 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  8. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 5항, 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 상기 투여가능한 영양 배지는 투여가능한 영양 배지, 영양 처방(nutritional formula), 또는 부드러운 음식물(soft food)인 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 투여가능한 영양 배지는 이유식인 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  10. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 5항, 제 6항, 제 7항, 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 저점도 유성 성분은 식물성유(vegetable oils), 합성유, 지방산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 식물성유는 해바라기유, 올리브유, 엑스트라 버진 올리브유(extra virgin olive oil), 밀 배아유(wheat germ oil), 간유(codliver oil), 보라지유(borage oil), 참기름, 대두유, 땅콩 오일(arachis oil), 옥수수유, 면실유, 아마씨유(linseed oil), 코코넛 오일, 유채씨유(rapeseed oil), 낙화생유 (peanut oil), 홍화씨유(safflower oil), 감편도유(sweet almond oil), 살구씨유 (apricot kernel oil), 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  12. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 5항, 제 6항, 제 7항, 제 8항, 제 9항, 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 상기 부드러운 음식물은 각 5,000 내지 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 2 mL 내지 20 mL의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  13. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 5항, 제 6항, 제 7항, 제 8항, 제 9항, 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 상기 부드러운 음식물은 각 5,000 내지 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 입자 당 5 mL 내지 10 mL의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  14. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 5항, 제 6항, 제 7항, 제 8항, 제 9항, 제 10항, 제 11항, 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 5% 내지 25% 부피/부피의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물.
  15. 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 약학적으로 허용가능한 저점도 유성 성분을 혼합하는 단계를 포함하는, 제 1항의 소화 효소 조성물의 제조방법.
  16. 제 15항에 있어서, 장용 코팅된 소화 효소 산물, 투여가능한 영양 배지, 및 저점도 유성 성분을 용기에 순차적으로 첨가하고 혼합한 다음 조성물을 주사기에 붓거나, 또는 상기 성분들을 일부는 용기에 첨가 및 혼합하고, 일부는 주사기에 첨가한 다음 이들을 주사기에서 함께 혼합하거나, 또는 상기 성분들을 직접 주사기에 첨가하고 거기에서 혼합하는 것을 특징으로 하는, 소화 효소 조성물의 제조방법.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 방법은 1) 장용 코팅된 췌장리파제 입자를 용기에 첨가하는 단계; 2) 주사기 통에 투여가능한 영양 배지를 넣은 후 췌장리파제 입자를 넣은 다음, 저점도 유성 성분을 넣는 단계; 3) 주사기를 위 아래로 격렬하게 흔들어, 얻어진 조성물 내에 췌장리파제 입자를 분산시키는 단계; 및 4) 주사기로부터 과량의 공기를 제거하는 단계를 포함하는, 소화 효소 조성물의 제조방법.
  18. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 방법은 1) 주사기 내에 투여가능한 영양 배지를 넣는 단계; 2) 여기에 장용 코팅된 췌장리파제 입자를 첨가하는 단계; 3) 여기에 저점도 유성 성분을 첨가하는 단계; 4) 주사기를 흔들어 얻어진 조성물 내에 췌장리파제 입자를 분산시키는 단계; 및 5) 주사기로부터 과량의 공기를 제거하는 단계를 포함하는, 소화 효소 조성물의 제조방법.
  19. 소화 효소 조성물을 환자에게 장관 투여하는 단계를 포함하는, 제 1항의 소화 효소 조성물을 필요로 하는 소아 또는 성인 환자의 치료 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 소화 효소 산물은 5,000 IU USP 리파제 이상의 치료적 유효량의 장용 코팅된 췌장리파제 산물이며, 투여가능한 영양 배지는 각 5,000 내지 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 2 mL 내지 15 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 5% 내지 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, 장관 투여에 사용되는 G-튜브는 적어도 18 Fr의 내부 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 소화 효소 산물은 10,000 IU USP 리파제 이상의 치료적 유효량의 장용 코팅된 췌장리파제 산물이며, 투여가능한 영양 배지는 각 5,000 내지 20,000 리파제 IU USP의 췌장리파제 산물 당 2 mL 내지 15 mL의 양으로 존재하고, 저점도 유성 성분은 투여가능한 영양 배지의 5% 내지 25% 부피/부피의 양으로 존재하며, 장관 투여에 사용되는 G-튜브는 적어도 18 Fr의 내부 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제 19항, 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 상기 투여가능한 영양 배지는 부드러운 음식물이며 저점도 유성 성분은 식물성유인 것을 특징으로 하는, 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 투여가능한 영양 배지는 이유식이며 저점도 유성 성분은 해바라기씨유인 것을 특징으로 하는, 방법.
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