CN118525087A - 脂肪酶制剂及其方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗营养缺乏症的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗需要增加体重的患者的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物；其中所述脂肪酶处于在介质中的溶液或悬浮液中；并且其中所述脂肪酶有助于脂溶性维生素，例如，维生素A、维生素D、维生素E和维生素K中的一种或多种的吸收。
Description
发明领域
本发明涉及利用脂肪酶的组合物、治疗吸收不良的方法及相关治疗。
背景技术
胰腺外分泌功能不全(EPI)可能是由诸如囊性纤维化和慢性胰腺炎的疾病状态引起的。EPI的症候主要是由于胰脂肪酶缺乏所致，胰脂肪酶是一种使甘油三酯水解成甘油单酯和游离脂肪酸的酶。
慢性胰腺炎(CP)是EPI的最常见原因，是一种长期存在的胰腺炎症，其改变胰腺的正常结构和功能，在约60％的患者中与EPI相关。囊性纤维化(CF)是EPI的另一种常见病因学，是一种与大多数受累个体的慢性发病率和寿命缩短相关严重遗传病。约80-90％的CF患者发展为EPI。另外，EPI在胰腺的手术切除之后常见，手术切除通常是由于癌症或CP并发症而进行的。EPI的其他不太常见的病因学包括胃手术、某些肠道病症(例如，严重乳糜泻、小肠切除术和肠内人工营养)和胰腺疾病(例如胰腺外伤、伴有胰腺坏死的重症急性胰腺炎和胰腺癌)。
EPI和其他疾病状态的影响是吸收不良和随后的营养不足。
因此，本领域仍然需要用于治疗由多种因素引起的吸收不良的药物组合物和治疗。
发明内容
在某些实施方案中，本发明涉及脂肪酶剂型、治疗方法和制造方法。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗营养缺乏症的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种增加脂溶性维生素的吸收的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗需要增加体重的患者的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗脂肪痢的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗腹痛的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗肠胃气胀的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种减少每日排便次数的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种减少粪便重量的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种改善粪便稠度的方法，其包括向有需要的患者经口施用任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含任选地与液体营养制剂组合的脂肪酶。
在某些实施方案中，本发明涉及一种用于制造本文公开的组合物和剂型的工艺。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗胰腺外分泌功能不全引起的吸收不良的方法，其包括施用如本文公开的剂型。在某些实施方案中，该功能不全可由以下中的一者或多者引起：急性或慢性胰腺炎、囊性纤维化、胰腺切除术(与或不与癌症如胰腺癌相关联)、与年龄相关、Shwachman-Diamond综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、HIV、乳糜泻或炎性肠病(诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病)。
在某些实施方案中，该方法包括通过经口施用本文公开的制剂将脂肪酶递送至患者的结肠。在某些实施方案中，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％的脂肪酶被递送至患者的结肠。
图1为实施例4的研究的示意图。
图2示出了来自实施例4的临床结果。
具体实施方式
本发明通过提供治疗吸收不良和相关疾病状态的方法及其组合物推动了现有技术的发展。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗营养缺乏症的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，脂肪酶有助于脂肪、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K中的一种或多种的吸收。
在某些实施方案中，患者在体重增加、脂肪痢、腹痛、肠胃气胀、每日排便次数、粪便重量和粪便稠度中的一种或多种方面得到改善。
在某些实施方案中，患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历至少2％或约2％至约12％的体重增加。
在某些实施方案中，患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历至少5％或约5％至约15％或约的体重增加。
在某些实施方案中，患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历至少8％或8％至约18％的体重增加。
在某些实施方案中，患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历至少10％或约10％至约20％的体重增加。
在某些实施方案中，患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历至少12％或约12％至约22％的体重增加。在某些实施方案中，脂肪吸收系数在例如15天、30天或45天时增加至少2％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％，或约2％至约15％或约4％至约12％或约5％至约10％。
在某些实施方案中，粪便重量(g/72小时)例如在15天、30天或45天时减少至少2％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少12％、至少15％、至少18％、至少20％、至少22％或至少25％，或约2％至约25％或约5％至约22％或约10％至约20％。
在某些实施方案中，脂肪痢(g/24小时)例如在15天、30天或45天时减少至少2％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少12％、至少15％、至少18％、至少20％、至少22％或至少25％，或约2％至约25％或约5％至约22％或约10％至约20％。
在某些实施方案中，每日的粪便(stools per day)例如在15天、30天或45天时减少至少2％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少12％、至少15％、至少18％、至少20％、至少22％或至少25％，或约2％至约25％或约5％至约22％或约10％至约20％。
在某些实施方案中，布里斯托尔(Bristol)得分例如在15天、30天或45天时减少至少2％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少12％、至少15％、至少18％、至少20％、至少22％或至少25％，或约2％至约25％或约5％至约22％或约10％至约20％。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物每日施用一次、每日施用两次、每日施用三次或每日施用四次。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物随一餐或多餐一起施用。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物被施用至少一天、至少7天、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月或至少12个月。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物与液体营养制剂(诸如高热量营养补充剂(诸如))一起施用。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物与液体营养制剂同时或依序施用。
在某些实施方案中，液体营养制剂通过饲管施用。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物和液体营养制剂是同一组合物的一部分。
在某些实施方案中，患者患有EPI。
在某些实施方案中，患者不患有EPI。
在某些实施方案中，患者年龄超过60岁。
在某些实施方案中，患者患有癌症或急性胰腺炎。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物包含猪脂肪酶。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物包含非猪脂肪酶。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物包含adrulipase、胰脂肪酶、利普他酶(liprotamase)或它们的组合。
在某些实施方案中，脂肪酶组合物包含adrulipase。
在某些实施方案中，本发明涉及一种增加脂肪吸收的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种增加脂溶性维生素吸收的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗需要增加体重的患者的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。需要增加体重的患者可以是患有EPI、患有边缘型EPI或不患有EPI的患者。在某些实施方案中，患者由于选自以下的一种或多种疾患而需要增加体重：癌症、痴呆、牙齿问题、抑郁症、糖尿病、高钙血症、甲状腺功能亢进、低钠血症、药物、帕金森氏症(Parkinson’s)、先前中风或神经系统病症、阿狄森氏病、酒精使用障碍、淀粉样变性、乳糜泻、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、药物成瘾、心力衰竭、艾滋病/HIV、消化性溃疡、处方药使用、肺结核、溃疡性结肠炎、运动、遗传易感性。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗脂肪痢的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗腹痛的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗肠胃气胀的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种减少每日排便次数的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
一种减少粪便重量的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种改善粪便稠度的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含：
(a)脂肪酶；和
(b)液体营养制剂。
在某些实施方案中，本发明涉及一种制备包含包含处于液体营养制剂中的脂肪酶的组合物的工艺。
在某些实施方案中，脂肪酶和赋形剂被制粒和/或挤出。例如，该制粒可以是湿法制粒或干法制粒。干法制粒是由粉末状或固体物质形成细粒或粒料，从而产生粒状材料的过程。通常，制粒涉及使细颗粒团聚成较大的粒料，例如团聚至0.01mm与3.0mm之间的尺寸范围(D50)。团聚过程可能涉及例如使用共混、施加压力来压缩共混物(滚筒或板/块压实)、将固体材料切碎或研磨成更细的粒料或球团以及筛分。湿法制粒非常相似，但在混合过程中会掺入溶剂以产生团聚，并且可包括一旦形成粒料就除去溶剂的干燥方法。
在某些实施方案中，脂肪酶和赋形剂被压缩。
在某些实施方案中，脂肪酶和赋形剂被喷雾干燥和制粒和/或挤出。
在某些实施方案中，脂肪酶和赋形剂被喷雾干燥和压缩。
在某些实施方案中，脂肪酶和赋形剂被制粒和/或挤出和压缩。
在某些实施方案中，脂肪酶和赋形剂被喷雾干燥、制粒和/或挤出和压缩。
在某些实施方案中，非猪脂肪酶是三酰甘油水解酶。
在某些实施方案中，非猪脂肪酶具有约30kDa至约45kDa的分子量。
在某些实施方案中，非猪脂肪酶具有约37kDa的分子量。
在某些实施方案中，非猪脂肪酶含有约295至约310个氨基酸。
在某些实施方案中，非猪脂肪酶含有约301个氨基酸。
在某些实施方案中，非猪脂肪酶由解脂耶氏酵母产生。
在某些实施方案中，非猪脂肪酶由Lip2基因编码。
在某些实施方案中，非猪脂肪酶是adrulipase。
在某些实施方案中，猪脂肪酶是胰脂肪酶。
在某些实施方案中，赋形剂是寡糖。
在某些实施方案中，喷雾干燥形成具有约1微米至约200微米、约1微米至约50微米、50微米至约150微米、约60微米至约120微米、约65微米至约85微米或约70微米至约82微米的D50的颗粒。
在某些实施方案中，赋形剂包括麦芽糊精、木聚糖、甘露聚糖、褐藻糖胶、半乳甘露聚糖、壳聚糖、棉子糖、水苏糖、果胶、菊粉、左聚糖、支链型果聚糖(graminan)和支链淀粉、蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、黑曲霉三糖、麦芽三糖、松三糖、麦芽三酮糖(maltotriulose)、棉子糖、蔗果三糖或它们的混合物。
在某些实施方案中，脂肪酶与一种或多种赋形剂的比率为约1:5至约5:1；约1:3至约3:1；约1:2至约2:1；约1:1或约1:2。
在某些实施方案中，喷雾干燥在约3至约5、约2至约7或约6的pH下进行。
在某些实施方案中，喷雾干燥在大于约125℃或从约100℃至约250℃或约150℃至约180℃或约155℃至约165℃或约162℃的入口温度和/或小于约150℃或从约50℃至约125℃或约60℃至约100℃的出口温度下进行。
在某些实施方案中，喷雾干燥以大于约80％、大于约90％、大于约95％或大于约99％的产率产生脂肪酶。
在某些实施方案中，组合物包含肠溶材料。
在某些实施方案中，吸收不良是由于EPI引起的，其中该功能不全是由诸如胰腺癌所致的胰腺切除术引起的。
在某些实施方案中，该功能不全与年龄相关或者是由于Schachman-Diamond综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、HIV、乳糜泻或炎性肠病引起的。
在某些实施方案中，该功能不全是由于溃疡性结肠炎或克罗恩氏病引起的。
在某些实施方案中，脂肪酶的至少一部分被递送至患者的十二指肠。
其他实施方案
在某些实施方案中，本文公开的方法中使用的制剂是包含脂肪酶(如非猪脂肪酶)的延迟释放或立即释放或持续释放的经口剂型。在替代实施方案中，所述剂型包含包含有或分散有脂肪酶的肠溶材料。
在某些实施方案中，如本文公开的经喷雾干燥的脂肪酶被用于本发明的方法中。
在某些实施方案中，本文公开的制剂和方法包含第二剂，该第二剂可以是额外的脂肪酶或活性剂。该第二剂可以选自脂溶性维生素、蛋白酶、淀粉酶、猪胰酶替代物、其他非猪替代物或它们的组合。在某些实施方案中，该维生素是A、D、E、K或它们的组合。在其他实施方案中，第二活性剂是胰脂肪酶、利普他酶或它们的组合。
在某些实施方案中，脂肪酶和第二活性剂各自独立地为立即释放、延迟释放、持续释放或它们的组合。
在某些实施方案中，本文所使用的剂型容纳在胶囊中，其中该胶囊任选地包含例如包裹在该胶囊上或分散在该胶囊内的肠溶材料。在其他实施方案中，肠溶材料与活性剂一起被喷雾干燥或者经喷雾干燥的活性剂与肠溶材料混合。
在某些实施方案中，所述剂型包含adrulipase，其量为每天约0.5g至每天约10g、每天约2g至每天约5g或每天约2g至每天约4g。在某些实施方案中，该剂量为每天约1.6g、每天约2.2g或每天约4.4g。
在某些实施方案中，本文公开的剂型包括片剂，该片剂任选地包含例如包裹在该片剂上或分散在该片剂内的肠溶材料。
在某些实施方案中，脂肪酶(例如adrulipase)可以呈粉末的形式，该粉末任选地包含肠溶材料(例如通过干混、湿法制粒或共喷雾干燥或共冷冻干燥)。
在某些实施方案中，该制剂是粉末或颗粒并且容纳在胶囊、小药囊(sachet)或粉纸中。
在某些实施方案中，肠溶材料包括天然存在的材料或非天然存在的材料。
在某些实施方案中，肠溶材料包括纤维素材料、丙烯酸聚合物或它们的组合。
在某些实施方案中，肠溶材料包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
在某些实施方案中，肠溶材料包括甲基丙烯酸聚合物、乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯聚合物或它们的组合。
在某些实施方案中，肠溶材料包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶或它们的组合。
在某些实施方案中，肠溶材料包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸偏苯三酸甲基纤维素、乙酸偏苯三酸乙基纤维素、乙酸偏苯三酸羟丙基纤维素、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、乙酸偏苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸偏苯三酸纤维素、丁酸偏苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸间苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸水杨酸纤维素、乙酸羟丙基水杨酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙酸乙基烟酸纤维素、乙酸乙基吡啶甲酸纤维素或它们的组合。
在某些实施方案中，肠溶材料在小于约4、小于约3或小于约2的pH下是不溶的或基本上不溶的。
在某些实施方案中，肠溶材料在小于约4、小于约3或小于约2的pH下不裂开、破碎或破裂。
在某些实施方案中，肠溶材料在大于约5、大于约5.5、大于约6、大于约7或大于约8的pH下是可溶的或基本上可溶的。
在某些实施方案中，肠溶材料在大于约5、大于约5.5、大于约6、大于约7或大于约8的pH下裂开、破碎或破裂。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(处于小于或等于3.0的一个或多个缓冲液pH点，例如3.0和/或1.2)中测试时，本文公开的剂型在30分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的脂肪酶(例如adrulipase)。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(处于小于或等于3.0的一个或多个缓冲液pH点，例如3.0和/或1.2)中测试时，所述剂型在60分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的脂肪酶(例如adrulipase)。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(处于小于或等于3.0的一个或多个缓冲液pH点，例如3.0和/或1.2)中测试时，所述剂型在90分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的脂肪酶(例如adrulipase)。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(处于小于或等于3.0的一个或多个缓冲液pH点，例如3.0和/或1.2)中测试时，所述剂型在120分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的脂肪酶(例如adrulipase)。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(处于小于或等于3.0的一个或多个缓冲液pH点，例如3.0和/或1.2)中测试时，所述剂型在30分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的所述活性剂中的一者或多者。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(处于小于或等于3.0的一个或多个缓冲液pH点，例如3.0和/或1.2)中测试时，所述剂型在60分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的所述活性剂中的一者或两者。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(处于小于或等于3.0的一个或多个缓冲液pH点，例如3.0和/或1.2)中测试时，所述剂型在90分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的所述活性剂中的一者或两者。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(处于小于或等于3.0的一个或多个缓冲液pH点，例如3.0和/或1.2)中测试时，所述剂型在120分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的所述活性剂中的一者或两者。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟肠液(处于大于或等于5.5的一个或多个缓冲液pH点，例如5.5或6.0)中测试时，所述剂型在15分钟时释放至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的脂肪酶(例如adrulipase)。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟肠液(处于大于或等于5.5的一个或多个缓冲液pH点，例如5.5或6.0)中测试时，所述剂型在30分钟时释放至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的脂肪酶(例如adrulipase)。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟肠液(处于大于或等于5.5的一个或多个缓冲液pH点，例如5.5或6.0)中测试时，所述剂型在45分钟时释放至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的脂肪酶(例如adrulipase)。
在某些实施方案中，当在37℃在具有或不具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟肠液(处于大于或等于5.5的一个或多个缓冲液pH点，例如5.5或6.0)中测试时，所述剂型在60分钟时释放至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的脂肪酶(例如adrulipase)。
在某些实施方案中，本文公开的剂型在有需要的患者的十二指肠中靶向释放脂肪酶(例如adrulipase)。
在某些实施方案中，脂肪酶(例如adrulipase)脂肪酶是通过包括干燥(诸如冷冻干燥或喷雾干燥)的工艺制备的。
在某些实施方案中，喷雾干燥利用稳定剂，诸如寡糖，例如麦芽糊精。
在某些实施方案中，经干燥的非猪脂肪酶呈粉末或颗粒形式。该颗粒可以具有例如D50为约1微米至约200微米、约1微米至约50微米、50微米至约150微米、约60微米至约120微米、约65微米至约85微米或约70微米至约82微米的颗粒尺寸。
在某些实施方案中，稳定剂是麦芽糊精、木聚糖、甘露聚糖、褐藻糖胶、半乳甘露聚糖、壳聚糖、棉子糖、水苏糖、果胶、菊粉、左聚糖(levan)、支链型果聚糖(graminan)和支链淀粉、蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、黑曲霉三糖、麦芽三糖、松三糖、麦芽三酮糖(maltotriulose)、棉子糖、蔗果三糖、精氨酸、甘氨酸、CaCl2或它们的混合物。
在某些实施方案中，活性剂与稳定剂的比率为约1:5至约5:1；约1:3至约3:1；约1:2至约2:1；约1:1或约1:2。
在某些实施方案中，喷雾干燥在约3至约5、约2至约7、约4或约6的pH下进行。
在某些实施方案中，喷雾干燥在大于约125℃、大于约150℃、或约100℃至约250℃或约150℃至约180℃或约155℃至约165℃的温度下进行。
在某些实施方案中，喷雾干燥以大于约80％、大于约90％、大于约95％或大于约99％的产率产生非猪脂肪酶。
在某些实施方案中，所述治疗方法仅利用本文公开的非猪脂肪酶制剂，而不同时施用第二活性剂，诸如脂溶性维生素(例如，维生素A、D、E、K及它们的组合)，蛋白酶，淀粉酶，猪胰酶替代物，其他非猪替代物，胰脂肪酶，利普他酶，三种酶：脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶的组合，或它们的组合。
在某些实施方案中，所述剂型以溶液或悬浮液的形式通过饲管施用，或以粉末的形式撒在食物上施用或者作为经口剂型(诸如胶囊、粉末、片剂、液体或半固体)施用。
在本文公开的某些方法中，脂肪酶(例如adrulipase)的至少一部分被递送至患者的十二指肠。该部分可以是例如至少约75％、至少约85％,、或至少约95％。
在某些实施方案中，本发明的制剂和方法提供约80至约92、约85至约92、约86至约92或约90至约92的在单个患者或受试者中的CFA％。
在某些实施方案中，本发明的制剂和方法提供约90至约99、约92至约99、约95至约99或约99至约99的在单个患者或受试者中的CNA％。
在某些实施方案中，本发明的制剂和方法提供约90至约99、约92至约99、约95至约99或约99至约99的在患者或受试者群体中的CNA％。
在某些实施方案中，本发明的制剂和方法提供约3％至约12％、约4％至约10％、约2％至约6％、约3％至约6％、约4％、约5％或约6％的相对于平均值的CFA增益。
在某些实施方案中，本发明的制剂和方法提供从约5％至约50％、约10％至约45％、约15％至约40％、约20％至约50％、约30％至约40％、约30％、约35％或约40％的最大个体相对CFA增益。
在某些实施方案中，本发明涉及制备本文公开的组合物和制剂。
在某些实施方案中，非猪脂肪酶是来自解脂耶氏酵母的分泌型耐酸脂肪酶(LIP2)。它属于三酰甘油脂肪酶家族。它与a/b水解酶共有共同的折叠，并且晶体结构已经得到解析。
LIP2是301个氨基酸的蛋白质，该蛋白质在切割39个氨基酸的信号肽之后，以糖基化成熟形式分泌在培养基中。已经证明了该脂肪酶上的替代切割导致N末端序列异质性。在经喷雾干燥的粉末中，鉴定出主要N末端序列为STETSHIDQESYNFF。这种蛋白质也被称为MS1819或adrulipase。
两个N-糖基化位点已被鉴定出在残基N113和N134处，并且质谱分析表明每个位点均携有以下糖部分GlcNAc2-Manx(x＝8)。通过等电聚焦凝胶(IEF)证明了五种主要的糖型。在某些实施方案中，药物物质(drug substance)被定义为在例如以1:3至3:1或2:1比率(基于本体干物质重量)添加麦芽糊精之后喷雾干燥的活性剂本体溶液。在其他实施方案中，药物物质被定义为通过用处于1:3或3:1或2:1的比率下的麦芽糊精和处于1:10至10:1或约5:1的比率下的肠溶聚合物(例如，HPMCAS)喷雾干燥制备的活性剂。活性物质还可以含有1-15％的盐。
所述序列如下(SEQ ID NO.1)：
VYTSTETSHIDQESYNFFEKYARLANIGYCVGPGTKIFKPFNCGLQCAHFPNVELIEEFHDPRLIFDVSGYLAVDHASKQIYLVIRGTHSLEDVITDIRIMQAPLTNFDLAANISSTATCDDCLVHNGFIQSYNNTYNQIGPKLDSVIEQYPDYQIAVTGHSLGGAAALLFGINLKVNGHDPLVVTLGQPIVGNAGFANWVDKLFFGQENPDVSKVSKDRKLYRITHRGDIVPQVPFWDGYQHCSGEVFIDWPLIHPPLSNVVMCQGQSNKQCSAGNTLLQQVNVIGNHLQYFVTEGVCGI。
以下实施例是为了帮助理解本发明而阐述的，并且不应解读为具体地限制本文中描述和要求保护的本发明。本发明的此类包括在本领域技术人员理解能力范围内的所有现在已知的或后来开发的等效物的替代以及制剂中的变化或实验设计上的微小变化在内的变型被视为落在并入本文中的本发明的范围内。实施例1A
根据表1.A制备ADRULIPASE肠溶包衣胶囊的制剂。
表1.A
制备方法依照下面的工艺。
步骤1：通过具有1.0mm网目尺寸筛网的旋转筛将微晶纤维素(MCC)筛分，并将该微晶纤维素分成两个部分。将一半的微晶纤维素加入到60L桶中。通过具有1.0mm网目尺寸筛网的旋转筛将ADRULIPASE筛分，并将该ADRULIPASE引入到容纳微晶纤维素的桶中。将剩余的微晶纤维素添加到容纳微晶纤维素和ADRULIPASE的桶中。通过具有1.0mm网目尺寸筛网的旋转筛将淀粉乙醇酸钠直接过筛到容纳微晶纤维素和ADRULIPASE的不锈钢桶中。
步骤2：将该三种材料以10rpm混合10分钟。
步骤3：通过具有1.0mm网目尺寸筛网的旋转筛将硬脂酸镁直接筛分到容纳预共混物的桶中。
步骤4：将该共混物以10rpm混合6分钟。
步骤5：使用配备齐全的旋转式压片机，用19mm的工具(tooling)压紧最终共混物。
步骤6：然后通过具有1.5mm网目尺寸的格栅筛网的旋转筛碾磨片剂。
步骤7：称取硬脂酸镁，将其通过具有1.0mm网目尺寸的旋转筛网筛分，并转移到容纳共混物的不锈钢桶中。
步骤8：用料仓共混机(bin blender)在10分钟内以10rpm对所述桶进行共混。
步骤9：使用配备齐全的封装器，将最终共混物以理论质量560mg填充到硬胶囊中。该硬胶囊是肠溶的，并且含有羟丙基甲基纤维素。
步骤10：以理论质量的±5％的质量公差通过重量分选机分选胶囊。
实施例1B
通过喷雾干燥(w/w％)：54.4％adrulipase：27％麦芽糊精：10％HPMCAS：8.4％盐制备Adrulipase粉末。其他实施方案可以具有40％至75％的adrulipase、10-40％的麦芽糊精、5-20％的HPMCAS和1-15％的盐。
用经adrulipase喷雾干燥的粉末(69％)、微晶纤维素(30％；10％x3)和1％硬脂酸镁来准备进行制粒。
将MCC分三部分添加，随后进行几何混合5分钟，并将混合物通过425微米筛网筛分，然后在1000psi下压成100mg片剂，再通过850微米筛网制粒，得到D50为111微克的粉末。将另一部分在2000psi下压成200mg片剂，随后通过850微米筛网制粒，得到D50为455微米的粉末。
实施例2
进行临床试验来评估实施例1的ADRULIPASE肠溶胶囊在囊性纤维化患者中的安全性和功效
该研究是一项2期、开放标签、多中心、2x2交叉试验，旨在评估肠溶胶囊中的adrulipase(以前称为MS1919)在约30名患有由于CF所致的EPI的患者中的安全性和功效。
本研究的主要目的是评估肠溶胶囊中的ADRULIPASE相比于猪胰酶替代物疗法(PERT)在患有由于囊性纤维化(CF)所致的胰腺外分泌功能不全(EPI)的患者中的安全性和功效。
存在两个臂，并且患者被随机分组参与ADRULIPASE的2.2g/天的臂或4.4g/天的臂。ADRULIPASE的治疗持续时间为3周。
所述制剂在所有所测试的剂量下都是安全的且耐受性良好。CFA％的初步结果(n＝24)为：平均CFA％为约59，最小CFA％为24且最大CFA％为约92％，其中高于80％的患者数为5；CNA％的初步结果(n＝24)为：平均CNA％为约93，最小CAN％为83且最大CAN％为99，其中高于90的患者数为22。数据显示缺乏剂量反应关系。
对于PERT，脂肪吸收系数(CFA)和氮吸收系数(CNA)通常分别约为86和97。
如实施例2中展示，在某些个体受试者中，本发明制剂的CFA接近并超过这个值。
如实施例2进一步展示，受试者群体的平均CNA为约93。这是令人惊讶的，因为它表明仅一种脂肪酶就足以治疗EPI，而无需补充蛋白酶(尽管这两种剂仍可组合)。
实施例3
使用的溶出实验装置与如USP<711>中所述的溶出仪2(桨法)相似，但已被小型化。
使用的缓冲液是pH范围为2.0至4.0的乙酸钠20mM和pH范围为5.0至6.0的MES20mM。
在调节为37℃的夹套容器中充入150ml的含有或不含胃蛋白酶(0.1mg/ml)的缓冲液(pH 2至6)。使用设置在合理低的搅拌速度(2级)下的磁力搅拌器进行搅拌。在t＝0时，将胶囊称重，然后放入托架/沉降篮。
在15、30、45和60min时间点时，取出20μl样品以进行测定。在t＝60’时，通过添加NaOH 1N将pH转变为6。
在时间点105min(在缓冲液更换之后45min)时取出20μl以进行测定。
为了分析，将20μl溶出介质与5μl的5x上样缓冲液混合。
通过分别将2、5和10μl的1mg/ml在磷酸盐缓冲液(50mM Na2HPO4 pH＝6.0)中的C159001溶液与5μl的5x上样缓冲液混合来制备2、5和10μg的三个标准脂肪酶DS样品，并添加洗脱缓冲液以获得25μl的终体积。
使用TGX无污渍AnyKDa Miniprotean 10孔(50μl/孔)将样品(25μl)在300V下运行18分钟。根据BIORAD制造说明，在无污渍板上在来自BIORAD的GelDoc EZ上进行成像。
对于技术批次20P002的溶出，根据从Minekus等人的论文的改编制备了模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)。如下表3.A指示的那样制备和组合下列缓冲液的100ml原液。
表3.A.GSF pH＝3和ISF pH＝6组成的描述.
如所展示的，立即释放制剂在低pH值下不受保护。相比之下，肠溶胶囊制剂在低pH下受到保护并且在例如小于或等于5.5的pH下不溶解。因此，肠溶胶囊制剂可以将更高量的酶递送至十二指肠以使脂肪消化。
实施例4
用以下方案进行临床组合研究，结果阐述在图2中。
该研究是一项利用在稳定剂量的PPE基础之上的递增剂量的ADRULIPASE-SD(在立即释放胶囊中的喷雾干燥的ADRULIPASE)的多中心、开放标签的2期研究，旨在调查这种组合对仅使用PPE不能完全代偿的CF患者中的严重胰腺外分泌功能不全的代偿的功效和安全性。
主要功效目标是确定在稳定剂量的猪胰腺提取物(PPE)基础之上的递增剂量的ADRULIPASE-SD对患有由囊性纤维化(CF)引起并且仅使用PPE不能完全代偿的严重胰腺外分泌功能不全(EPI)的患者的甘油三酯消化(通过脂肪吸收系数(CFA)评估)的功效。
主要安全性目标是评估在稳定剂量的PPE基础之上的递增剂量的ADRULIPASE-SD在患有由CF引起的严重EPI的患者中的安全性和耐受性。
该设计是在患有由CF引起的严重EPI的男性和女性患者中进行的多中心、开放标签、干预性研究，旨在调查在稳定剂量的PPE基础之上的递增剂量的ADRULIPASE-SD的安全性和功效。
该研究分4个独立的阶段进行：阶段A：筛查
●所有潜在患者都将被告知研究目标和程序。
●患者必须愿意提供参加该研究的书面的知情同意书。
●受CF影响的患者将接受所有资格标准的检查。
●只有用稳定剂量的PPE治疗≥1个月的患者才能参加该研究。稳定剂量定义为在这个时间段期间药物剂量没有改变，并且药物必须是可商购获得的且在推荐的剂量范围内施用。
●进行完整的身体检查。
●回顾病史。
●CF的具体评估(包括肺功能测试，其通过肺活量测定法评估来确定在筛查时1秒用力呼气量[FEV1]≥30％的针对年龄、性别和身高的预测正常值；以及汗液氯化物测试)。
●要求上个月内的粪人胰腺弹性蛋白酶-1(FE-1)浓度测量结果。如果无法获得，则在筛查访视时提供用于测量FE-1浓度的粪便样本。只有具有<100μg/g粪便的粪人胰弹性蛋白酶1浓度的患者才被提议前进到B阶段。
阶段B：在常规稳定剂量的猪胰腺提取物(PPE)下的脂肪吸收系数(CFA)的基线测 量和纳入
●在针对标准化高脂肪餐72h的标准剂量的PPE之下，在粪便中的粪便染料标记物出现之后，在住院设施中测量患者的CFA。
●将第一染料标记物给予接受第一次高脂肪餐的参与者，并且将在72h高脂肪餐时段结束时给予第二染料标记物。
●丢弃含有染料的第一次粪便。然后收集粪便，直至并包括由所述第二染料标记物标记的第一次粪便。
●CFA的计算是基于在72小时时间段期间测得的与摄入脂肪量相关的粪脂肪含量。通过使用饮食评估减去每餐/每次零食的残留食物量将每天的摄入脂肪量修正为实际量。在72小时粪便收集时段内每24小时计划量的平均脂肪摄入少于或多于85-115g脂肪使得CFA测定法对于符合方案分析(per protocol analysis)是无效的。只有CFA<80％并且每日最大剂量为10,000个脂肪酶单位/kg/天(根据美国和欧洲指南)的患者进入阶段C。
●将在营养师计划的饮食中提供1.5至2g/kg/天的最低蛋白质摄入，目的是评估CNA。
阶段C：ADRULIPASE-SD的开放标签递增剂量(第1至3周期)
●在整个阶段C期间，继续使用常规PPE(例如，(胰脂肪酶)或(胰脂肪酶))。
●在每个剂量方案的15天(±2天)期间，患者使用以下3个剂量方案接受不断增加的剂量的ADRULIPASE-SD：700mg/天、1120mg/天和2240mg/天。
●剂量分割如下：
-700mg/天：在3次主餐的每一次和2次零食的每一次服用140mg的胶囊1粒
-1120mg/天：在3次主餐的每一次服用140mg的胶囊2粒，并且在2次零食的每一次服用胶囊1粒
-2240mg/天：在3次主餐的每一次服用140mg的胶囊4粒，并且在2次零食的每一次服用胶囊2粒
●在剂量方案的整个计划的15天(±2天)时段内，从每次剂量递增开始施用ADRULIPASE-SD的每个剂量，直至下次访视时为止。
●在住院设施中在ADRULIPASE-SD治疗下以及针对72小时标准化高脂肪餐测量CFA和CNA。
●在全面审查前一剂量的安全性和耐受性之后，允许每个受试者中的下一剂量方案的向上滴定。
●ADRULIPASE-SD(任何剂量)的总治疗持续时间最长为51天。
阶段D：随访/早期终止
●在ADRULIPASE-SD摄入完成之后，继续标准PPE治疗。
●计划在阶段C结束12-15天之后进行随访访视。
患者按照以下递增范围接受不断增加的剂量的ADRULIPASE-SD：700mg/天、1120mg/天和2240mg/天。
ADRULIPASE-SD作为待经口施用并随食物一起服用的胶囊(每粒140mg)提供。
估算的研究持续时间大约为90天(包括阶段A(筛查时段)的最多15天、阶段B(在常规稳定剂量PPE下的CFA测量和纳入)的15天，然后是阶段C(ADRULIPASE-SD的开放标签递增剂量)的每个周期1-3的15±2天的治疗时段，和阶段D(随访)的12-15天)。
有资格进入研究的患者必须满足以下所有标准：
1.签署并注明日期的知情同意书。
2.筛查时年满12岁
3.男女不限。
4.在稳定剂量的PPE下≥1个月。稳定剂量定义为在这个时间段期间药物剂量没有改变，并且药物必须是可商购获得的且在推荐的剂量范围内施用。
5.营养状态定义如下：
a.对于女性患者，BMI≤22.0kg/m2
b.对于男性患者，BMI≤23.0kg/m2
c.对于12至<18岁的患者，BMI≤第50个百分位数。
6.基于研究者的观点与CF一致的至少2个临床特征和根据毛果芸香碱离子电渗疗法汗的液氯化物浓度>60mmol/L的囊性纤维化(CF)。
7.在筛查时粪胰弹性蛋白酶1<100μg/g粪便。
8.基线CFA<80％，且每日最大剂量为10,000个脂肪酶单位/kg/天。
9.临床稳定，在筛查30天内没有记录的需要静脉施用抗生素、补充氧气或住院治疗的显著呼吸道症状的证据。
10.男性和女性患者，如果有生育能力，在研究期间必须使用可靠的避孕方法。可靠的节育方法定义为以下之一：经口或注射避孕药、宫内节育器、避孕植入物、输卵管结扎术、子宫切除术或双重屏障法(带有杀精泡沫或凝胶的隔膜，或避孕套)、禁欲或输精管切除术。定期禁欲(日历、症状热或排卵后方法)是不可接受的避孕方法。在确定性禁欲是否是可靠的节育方法时，还必须评价患者的偏好和平常的生活方式。
11.根据调查者的判断，被认为可靠且能够遵守协议。
排除标准如下：
1.已确定或疑似纤维化结肠病。
2.全胃切除术或胃部分切除术。
3.有实体器官移植或重大手术切除肠道的病史；重大的肠道切除被定义为末端回肠或回盲瓣的任何切除。还应排除在任何其他肠道切除术后营养状况发生定性、长期变化的患者(例如，与术前状态相比，增加了补充胰酶的新需求，以维持相同的营养状态)。
4.任何与胰腺功能不全无关的慢性腹泻疾病(例如，感染性胃肠炎、腹泻、炎性肠病)
5.已知的对研究性药物产品(IMP)的任何成分过敏或其他严重反应。
6.胆红素>正常上限(ULN)的1.5倍。
7.丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)>ULN的5倍。
8.碱性磷酸酶(ALP)>ULN的5倍。
9.γ谷氨酰转移酶(GGT)>ULN的5倍。
10.肝硬化或门静脉高压的体征和/或症状(例如，脾肿大、腹水、食管静脉曲张)或记录的与CF无关的肝脏疾病
11.已知对粪便标记物过敏。
12.在筛查之前6个月期间经由肠管进食
13.常规使用止泄药、解痉药或通便轻泻药，或在筛查之前的最后12个月内将先前的轻泻药疗法改为慢性渗透性轻泻药(例如聚乙二醇)方案
14.在筛查之前的最后12个月内，在适当轻泻药疗法下<1次排便/周的严重便秘史。
15.在筛查之前最后12个月内有远端肠假性梗阻综合征的记录。
16.在筛查访视时的用力呼气量≤30％。
17.有生育潜力的女性在筛查和基线时处于哺乳期或已知妊娠或妊娠试验阳性。
18.在纳入之前30天内或与本研究同时参加另一项涉及IMP的临床研究。
19.根据研究者的判断，糖尿病控制不良。
允许使用CF的标准护理药物，诸如抗生素、粘液溶解剂、气雾剂和CFTR调节剂。应该以稳定剂量使用CFTR调节剂至少3个月。患者不应在研究期间开始服用CFTR调节剂。
允许使用胃酸抑制剂，但必须在筛查之前30天剂量稳定，并且在研究期间不得改变剂量或停药。
禁用药物如下：
●奥利司他脂肪酶抑制剂(例如，)，
●由矿物油和蓖麻油组成的轻泻药(允许长期使用渗透性轻泻药)
●腹泻的对症治疗：洛哌丁胺(洛哌丁胺类药物，Imodium)、阿托品/地芬诺酯阿托品/地芬诺酯
主要功效终点如下：
●从基线(V2)到阶段C访视(V4、V5和V6)的CFA的变化。
次要终点如下：
关键次要终点：
●在阶段C的每个周期中的粪便收集时段的天数内每日平均排便次数与B阶段相比的变化。
●在阶段C的每个周期中的粪便收集时段期间通过布里斯托尔量表评估的粪便平均稠度与阶段B相比的变化。
其他次要终点：
●体重。
●身体质量指数。
●在粪便收集时段期间的粪便重量(每24小时和超过72小时收集时段)。
●通过视觉模拟量表评估腹部不适。
●吸收变量：CNA和脂肪痢。
●在阶段C的每个完整周期中的每日平均排便次数与B阶段相比的变化。
●在阶段C的每个完整周期中通过布里斯托尔量表评估的粪便平均稠度与阶段B相比的变化。
安全性数据，包括所有观察到的AE，特别关注免疫过敏事件和消化症候。
次要安全性终点如下：
除了主要安全性终点外，还将总结实验室测试结果：
●空腹血糖。
●尿液分析
●血液学：血细胞比容，血红蛋白，红细胞计数(RBC)，白细胞(WBC)，下列细胞的绝对计数：中性粒细胞(分叶核)、中性粒细胞幼稚型(Neutrophils juvenile)(杆状核)、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和血小板。
●生物化学：下列物质的血清浓度：钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、血尿素氮(BUN)、总钙、磷、镁、白蛋白、前白蛋白、总蛋白、肌酐、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素、直接胆红素、尿酸。
●空腹血脂谱：总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)
●血清维生素A、D、E和K。
●活化部分凝血活酶时间(aPTT)、凝血酶原时间/国际标准化比率(PT/INR)
●循环水平的LIP2脂肪酶的免疫原性评估。
●针对LIP2的抗体。
样本量确定基于功效主要终点，即，从基线(V2)到阶段C的V4、V5和V6访视的CFA的基线变化。
假设CFA变化的标准偏差为15％，至少一个剂量的ADRULIPASE-SD(700mg/d、1120mg/d或2240mg/d)的预期平均CFA变化为10％，双侧标称α水平为0.05，20名患者足以实现80％的效能。考虑到剂量递增期间的可能退出，将招募24名患者。
24名患者被认为足以充分评估每个研究剂量的安全性。
由于所研究人群中CFA变化的预期标准偏差存在一些不确定性，因此将在中期阶段(在15名患者已经完成阶段C之后)重新估算标准偏差。如果估算的标准偏差大于计划的标准偏差，则将增加样本量以保持效能。
功效分析集
●全分析集(FAS)：被定义为所有接受至少1次剂量的治疗并在治疗时可获得一些功效评估的患者。FAS被认为是功效分析的主要集。
●符合方案集(PP)：是FAS的子集，其包括所有未以如由研究临床医生所确定将显著影响研究结果的方式违反协议事项的患者。
安全性集：
●安全集被定义为所有接受至少1个剂量的ADRULIPASE-SD的患者。
●将根据实际接受的治疗来分析患者。
功效分析：
主要功效终点：
将在FAS上进行主要分析。将在针对重复测量的混合模型(MMRM)中分析主要功效终点(在阶段C期间的CFA变化)，该模型包括患者的随机项、访视的固定项和和作为协变量的基线CFA。将在重复测量的非结构化协方差矩阵的假设下使用限制最大似然(REML)方法进行估算。CFA从基线到每次递增剂量访视的平均变化将与其95％置信区间和p值一起被估算，假设基线CFA设置为在基线时估算的平均水平。
主要功效终点的敏感性分析
●将在每次访视时在协方差分析(ANCOVA)模型中分析主要疗效终点，该模型包括截距和基线CFA。缺失数据将不被替换。
●还将进行ANCOVA分析，其中通过末次观测值结转(LOCF)方法替换缺失数据。
剂量反应建模
将拟合随机系数模型，以评估剂量反应关系。在每个递增时段期间服用的剂量将作为线性和二次的(剂量平方)固定协变量包括在内。这个模型还将包括截距、剂量的线性和二次趋势的随机项，假设这些参数具有非结构化协方差矩阵。如果在拟合模型时出现收敛问题，则将在所述模型中只保留线性趋势。
亚组分析
将在以下亚组中进行分析：
●年龄(<18与≥18岁)
●PPI的使用(是与否)
关键次要功效终点：
●在阶段C的每个递增剂量时段中的粪便收集时段的天数期间每日平均排便次数与基线相比的变化
●在阶段C的每个递增剂量时段中的粪便收集时段期间通过布里斯托尔量表评估的粪便平均稠度与基线相比的变化
其他次要终点分析：
将在统计分析计划中详细说明其他次要功效终点的分析。
安全性分析：
●将暴露于研究药物的情况以及停药或撤药的原因制成表格。
●将使用安全性人群根据AE的发生率、AE的严重程度和类型并且根据患者的生命体征、体重和临床实验室结果与基线(阶段B)相比的变化来评价安全性。
所述制剂在所有所测试的剂量下都是安全的且耐受性良好。初步结果(n＝18)显示相对于基线的平均增益为约5.9％，相对于基线的最大增益为34，相对于基线的最小增益为16，并且高于80％的数量为7。该数据显示缺乏剂量反应关系。
受试者处置：
在21名招募的受试者中，共有95.2％(20/21)的受试者完成了本研究。一名受试者(4.8％)因COVID-19限制而退出研究。
人口统计学和基线特征：
男性受试者占安全人群的66.7％(14/21)，并且33.3％(7/21)为女性。中位年龄为17.0岁(范围：12-32岁)，并且所有受试者(100％，21/21)均为白种人。中位基线BMI为18.4kg/m2(范围：15，22)。自诊断为囊性纤维化以来的中位时间为15.1年(范围：9至33年)。
功效结果：
对于主要终点，FAS和PP人群中的CFA均显著增加。增加幅度最高的是位于PP人群，从基线到第4次访视增加了5.99(p值＝0.0316)。
对于次要终点，FAS和PP人群的每日平均排便次数均显著减少。下降幅度最高的是位于FAS人群，从基线到第6次访视下降了0.60(p值<0.0001)。
对于次要终点，FAS和PP人群的粪便平均稠度均显著增加。布里斯托量表上下降幅度最高的是位于PP人群，从基线到第6次访视下降了0.70(p＝0.004)。
其他次要终点(体重、BMI、粪便重量、氮排出量和脂肪痢)表现出改善。
腹部不适似乎没有发生临床相关的变化。
没有对这些参数进行正式的统计学显著性的测试。
安全性结果：
所有3个治疗组的ADRULIPASE SD暴露时间均为约2周。
报告任何TEAE的受试者数量在700毫克/天时段中为3人(14.3％)，在1120毫克/天时段中为5人(23.8％)，在2240毫克/天时段中为4人(20.0％)，并且在随访时段中为1人(5％)。在700毫克/天时段中，仅一名受试者(4.8％)出现了一种相关的TEAE。
没有患者因TEAE而导致永久停药、中断剂量或剂量减少。
没有患者出现致命、重度或严重的TEAE。
共有2名患者(9.5％)各自出现了一种特别值得关注的TEAE：1120毫克/天时段中一名患者(4.8％)出现了(PT：恶心)，并且2240毫克/天时段中一名患者(5％)出现了(PT：腹泻)。
对所有临床化学、血液学和凝血分析物的从基线到后续访视的平均实验室值的比较未显示ADRULIPASE SD对这些参数有任何临床显著的影响。
首次访视后的访视时的平均生命体征结果(舒张压和收缩压、心率和呼吸频率以及体温)与基线时的那些结果相似。
检测到(包括在基线时)一些免疫原性，表明存在预先存在的反应性。研究期间没有出现免疫反应的临床体征或症状。
胆固醇、甘油三酯、LDL-胆固醇、HDL胆固醇、VLDL胆固醇、维生素A、25-羟基维生素D、维生素E、维生素K1和葡萄糖的变化与吸收不良的改善一致，尽管没有对这些参数进行统计学显著性的测试。
结论
在稳定剂量的PPE基础之上的递增剂量的ADRULIPASE-SD(700毫克/天-2240毫克/天)可显著增加CFA、减少每日排便次数并增加粪便的稠度。体重、BMI、粪便重量、氮排出量和脂肪痢也显示出改善，尽管没有对这些参数进行正式的统计学显著性的测试。
ADRULIPASE-SD在剂量高达2240毫克/天时仍是安全的并且耐受性良好。
实施例4的概述如下所述
背景：Adrulipase alfa(以前称为MS1819)是一种重组酵母衍生的脂肪酶，其用于治疗因囊性纤维化(CF)、慢性胰腺炎(CP)和其他适应症引起的胰腺外分泌功能不全(EPI)。患有EPI的CF患者目前正在接受用于促进食物消化和充足的营养的猪胰酶(PPE)的处方。然而，多达25％的采用PPE的患者未得到充分控制，表现出难治性脂肪痢、吸收不良症状和体重减轻。造成这种情况的原因可能是达到了PPE的最大推荐剂量，或者在一些情况下缺乏对不断增加的PPE剂量的耐受性。匈牙利和土耳其的几个临床中心进行了一项临床试验，以评价adrulipase的添加对CF患者的酶方案的影响。临床研究的主要目的是确定通过脂肪吸收系数(CFA)进行评估的在稳定剂量的PPE基础之上的adrulipase对甘油三酯消化的安全性和功效。
方法：对于研究示意图，参见图1。招募筛选时年龄≥12岁、临床诊断为患有CF、接受稳定剂量的PPE≥1个月的男性或女性受试者。受试者的营养状况必须符合以下定义：女性体重指数(BMI)≤22.0kg/m2，男性体重指数(BMI)≤23.0kg/m2，或12至<18岁人群体重指数(BMI)≤第50百分位。受试者的粪便弹性蛋白酶必须<100μg/g粪便，基线CFA<80％，每日最大PPE剂量为10,000脂肪酶单位/kg/天。CFA测量值是在对采用标准化高脂肪餐的患者实行72小时的定量粪便脂肪测试后确定的。
结果：在完整分析集(N＝20)中，基线时的平均％CFA为67.3，并且在第4次访视、第5次访视和第6次访视时％CFA的平均增加量分别为5.7、6.6和5.0。CFA与基线相比平均提高了5.7％。这些结果得到了次要终点的支持，包括粪便重量、粪便稠度、每日的粪便、体重和BMI的改善(表1)。在添加adrulipase的情况下，观察到在45天内体重平均增加1.7kg(约4磅)。
结论：在稳定剂量的PPE基础之上的递增剂量的adrulipase(700毫克/天-2240毫克/天)导致平均CFA的临床显著增加(Brady等人，2006年)，此外还导致体征、症状和营养状况的改善。当Adrulipase以高达2240毫克/天的递增剂量施用时，它是安全的并且耐受性良好。这项研究的结果支持对目前仅靠PPE无法很好控制的患者进行该产品的进一步研究。我们目前正在开发一种改进的脂肪酶制剂，其具有更好的胃酸保护，并可能在十二指肠具有更大的脂肪酶活性。
为了解释的简单性，本公开的方法的实施方案被描绘和描述为一系列动作。然而，根据本公开的动作可以按照各种顺序和/或同时发生，并且与本文未呈现和描述的其他动作一起发生。此外，可能不需要所有例示的动作来实施根据所公开的主题的方法。另外，本领域的技术人员将理解和领会，所述方法可以替代地通过状态图或事件被表示为一系列相互关联的状态。
在前面的描述中，阐述了许多具体细节，诸如具体材料、尺寸、工艺参数等，以提供对本发明的透彻理解。特定特征、结构、材料或者特性可以在一个或多个实施方案中以任何适合的方式组合。词语“实施例”或“示例性的”在本文中用于表示用作示例、实例或说明。本文描述为“示例(实施例)”或“示例性的”的任何方面或设计不必解读为比其他方面或设计更优选或更有利。相反，使用词语“示例(实施例)”或“示例性的”旨在以具体的方式提供概念。如本申请中所用的，术语“或”旨在表示包含性的“或”，而不是排他性的“或”。也就是说，除非另有说明或从上下文中清楚，否则“X包括A或B”旨在表示任何自然的包含性排列。也就是说，如果X包括A；X包括B；或X包括A和B两者，则在任何前述情况下都满足“X包括A或B”。另外，如在本申请和所附权利要求书中使用的冠词“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”通常应解读为表示“一个/一种或多个/多种”，除非另有说明或从上下文中清楚指向单数形式。贯穿本说明书所提及的“实施方案(an embodiment)”、“某些实施方案”或“一个实施方案(one embodiment)”表示结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因而，贯穿本说明书在各处出现短语“实施方案(an embodiment)”、“某些实施方案”或“一个实施方案(one embodiment)”不一定都指同一个实施方案。
贯穿本说明书所提及的数值范围不应被解读为限制性的，并且应被理解为包括该范围的外部极限以及在枚举的数值范围内的每个数字和/或较窄范围。
已经参考本发明的特定示例性实施方案描述了本发明。因此，专利说明书和附图被视为说明性而不是限制性的意义。除了本文示出和描述的修饰之外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员也将变得清楚，并且旨在落入所附权利要求书的范围内。
Claims (91)
1.一种治疗营养缺乏症的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酶有助于脂肪、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K中的一种或多种的吸收。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述患者在体重增加、脂肪痢、腹痛、肠胃气胀、每日排便次数、粪便重量和粪便稠度中的一种或多种方面得到改善。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历2％的体重增加。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历5％的体重增加。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历8％的体重增加。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历10％的体重增加。
8.如权利要求3所述的方法，其中所述患者在选自3个月、6个月、9个月或12个月的时间段时经历12％的体重增加。
9.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述脂肪酶组合物每日施用一次、每日施用两次、每日施用三次或每日施用四次。
10.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述脂肪酶组合物随一餐或多餐一起施用。
11.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述脂肪酶组合物被施用至少一天、至少7天、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月或至少12个月。
12.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述脂肪酶组合物与液体营养制剂如高热量营养补充剂一起施用。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述脂肪酶组合物与所述液体营养制剂同时或依序施用。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述液体营养制剂通过饲管施用。
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述脂肪酶组合物和所述液体营养制剂是同一组合物的一部分。
16.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者患有EPI。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述患者不患有EPI。
18.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者超过60岁。
19.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者患有癌症或急性胰腺炎。
20.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述脂肪酶组合物包含猪脂肪酶。
21.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述脂肪酶组合物包含非猪脂肪酶。
22.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述脂肪酶组合物包含adrulipase、胰脂肪酶、利普他酶或它们的组合。
23.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述脂肪酶组合物包含adrulipase。
24.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述脂肪酶组合物包含肠溶材料。
25.如权利要求21所述的方法，其中所述非猪脂肪酶是三酰甘油水解酶。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述非猪脂肪酶具有约30至约45kDa的分子量。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述非猪脂肪酶具有约37kDa的分子量。
28.如权利要求21所述的方法，其中所述非猪脂肪酶含有约295至约310个氨基酸。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述非猪脂肪酶含有约301个氨基酸。
30.如权利要求21所述的方法，其中所述非猪脂肪酶由解脂耶氏酵母产生。
31.如权利要求21所述的方法，其中所述非猪脂肪酶由Lip2基因编码。
32.如权利要求21所述的方法，其中所述非猪脂肪酶是adrulipase。
33.如任一前述权利要求所述的方法，其包括含有所述脂肪酶的胶囊，其中所述胶囊包含肠溶材料，例如作为包衣的或分散在所述胶囊内的肠溶材料。
34.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其包括包含所述脂肪酶的片剂，其中所述片剂被所述肠溶材料包覆或者肠溶材料分散在所述片剂中。
35.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述脂肪酶与所述肠溶材料以溶液的形式被组合并且被冷冻干燥或喷雾干燥以形成粉末。
36.如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酶处于在介质中的溶液或悬浮液中。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述粉末容纳在胶囊、小药囊或粉纸中。
38.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述肠溶材料包括天然存在的材料或非天然存在的材料。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述肠溶材料包括纤维素材料、丙烯酸聚合物或它们的组合。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述肠溶材料包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
41.如权利要求38所述的方法，其中所述肠溶材料包括甲基丙烯酸聚合物、乙酸邻苯二甲酸纤维素聚合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素聚合物、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯聚合物或它们的组合。
42.如权利要求38所述的方法，其中所述肠溶材料包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、虫胶或它们的组合。
43.如权利要求38所述的方法，其中所述肠溶材料包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸偏苯三酸甲基纤维素、乙酸偏苯三酸乙基纤维素、乙酸偏苯三酸羟丙基纤维素、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、乙酸偏苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸偏苯三酸纤维素、丁酸偏苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸间苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸水杨酸纤维素、乙酸羟丙基水杨酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙酸乙基烟酸纤维素、乙酸乙基吡啶甲酸纤维素或它们的组合。
44.如权利要求38所述的方法，其中所述肠溶材料在小于约4的pH下是不溶的或基本上不溶的。
45.如权利要求33所述的方法，其中所述肠溶材料在小于约4的pH下不裂开、破碎或破裂。
46.如权利要求38所述的方法，其中所述肠溶材料在大于约5的pH下是可溶的或基本上可溶的。
47.如权利要求33所述的方法，其中所述肠溶材料在大于约5的pH下裂开、破碎或破裂。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中当在37℃在具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(小于或等于3.0的缓冲液pH)中测试时，所述剂型在30分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的脂肪酶。
49.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中当在37℃在具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(小于或等于3.0的缓冲液pH)中测试时，所述剂型在60分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的脂肪酶。
50.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中当在37℃在具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(小于或等于3.0的缓冲液pH)中测试时，所述剂型在90分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的脂肪酶。
51.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中当在37℃在具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟胃液(小于或等于3.0的缓冲液pH)中测试时，所述剂型在120分钟时释放少于约10％、少于约5％、少于约3％或少于约1％的脂肪酶。
52.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中当在37℃在具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟肠液(大于或等于5.5的缓冲液pH)中测试时，所述剂型在15分钟时释放至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的脂肪酶。
53.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中当在37℃在具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟肠液(大于或等于5.5的缓冲液pH)中测试时，所述剂型在30分钟时释放至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的脂肪酶。
54.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中当在37℃在具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟肠液(大于或等于5.5pH的缓冲液pH)中测试时，所述剂型在45分钟时释放至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的脂肪酶。
55.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中当在37℃在具有沉降篮的处于100rpm下的USP仪器II中在900mL模拟肠液(大于或等于5.5的缓冲液pH)中测试时，所述剂型在60分钟时释放至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的脂肪酶。
56.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其目标是使所述脂肪酶在有需要的患者的十二指肠中释放。
57.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中所述脂肪酶通过冷冻干燥制备。
58.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中所述脂肪酶通过喷雾干燥制备。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述喷雾干燥利用稳定剂。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述稳定剂是寡糖。
61.如权利要求57-60中任一项所述的方法，其中所述干燥形成形成具有约1微米至约200微米、约1微米至约50微米、约50微米至约150微米、约60微米至约120微米、约65微米至约85微米或约70微米至约82微米的D50的颗粒。
62.如权利要求59所述的方法，其中所述稳定剂是麦芽糊精、木聚糖、甘露聚糖、褐藻糖胶、半乳甘露聚糖、壳聚糖、棉子糖、水苏糖、果胶、菊粉、左聚糖、支链型果聚糖和支链淀粉、蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、黑曲霉三糖、麦芽三糖、松三糖、麦芽三酮糖、棉子糖、蔗果三糖或它们的混合物。
63.如权利要求59所述的方法，其中活性剂与稳定剂的比率为约1:5至约5:1；约1:3至约3:1；约1:2至约2:1；约1:1或约1:2。
64.如权利要求58所述的方法，其中所述喷雾干燥在约3至约5、约2至约7或约6的pH下进行。
65.如权利要求58所述的方法，其中所述喷雾干燥在约4的pH下进行。
66.如权利要求58所述的方法，其中所述喷雾干燥在大于约125℃或从约100℃至约250℃或约150℃至约180℃或约155℃至约165℃或约162℃的入口温度和/或小于约150℃或从约50℃至约125℃或约60℃至约100℃的出口温度下进行。
67.如权利要求58所述的方法，其中所述喷雾干燥在大于约150℃的入口温度下进行。
68.如权利要求58所述的方法，其中所述喷雾干燥以大于约80％、大于约90％、大于约95％或大于约99％的产率产生所述脂肪酶。
69.如任一前述权利要求所述的方法，其包括施用第二活性剂。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述第二活性剂是脂溶性维生素、蛋白酶、淀粉酶、猪胰酶替代物、非猪脂肪酶或它们的组合。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述脂溶性维生素选自维生素A、D、E、K及它们的组合。
72.如权利要求70所述的方法，其中所述第二活性剂是胰脂肪酶、利普他酶或它们的组合。
73.如权利要求1-72中任一项所述的方法，其中所述患者患有急性或慢性胰腺炎。
74.如权利要求1-72中任一项所述的方法，其中所述患者患有囊性纤维化。
75.如权利要求16所述的方法，其中所述功能不全是由诸如胰腺癌所致的胰腺切除术引起的。
76.如权利要求16所述的方法，其中所述功能不全与年龄相关或者是由于Schachman-Diamond综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、HIV、乳糜泻或炎性肠病(诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病)引起的。
77.如任一前述权利要求所述的方法，所述方法将所述脂肪酶的至少一部分递送至所述患者的十二指肠。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述部分是至少约75％。
79.如权利要求77所述的方法，其中所述部分是至少约85％。
80.如权利要求77所述的方法，其中所述部分是至少约95％。
81.一种增加脂肪吸收的方法，其包括向有需要的患者经口给予脂肪酶组合物。
82.一种增加脂溶性维生素吸收的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
83.一种治疗需要增加体重的患者的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
84.一种治疗脂肪痢的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
85.一种治疗腹痛的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
86.一种治疗肠胃气胀的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
87.一种减少每日排便次数的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
88.一种减少粪便重量的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
89.一种改善粪便稠度的方法，其包括向有需要的患者经口施用脂肪酶组合物。
90.一种组合物，其包含：
(a)脂肪酶；和
(b)液体营养制剂。
91.一种制备包含包含处于液体营养制剂中的脂肪酶的组合物的工艺。
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