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KR20160079823A - 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 함유하는 제약 제제를 사용하여 백혈병을 치료하는 방법 - Google Patents

티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 함유하는 제약 제제를 사용하여 백혈병을 치료하는 방법 Download PDF

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KR20160079823A
KR20160079823A KR1020167013580A KR20167013580A KR20160079823A KR 20160079823 A KR20160079823 A KR 20160079823A KR 1020167013580 A KR1020167013580 A KR 1020167013580A KR 20167013580 A KR20167013580 A KR 20167013580A KR 20160079823 A KR20160079823 A KR 20160079823A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
solid dispersion
formula
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020167013580A
Other languages
English (en)
Inventor
마리아 이 리베이로
에릭 레이몬드
Original Assignee
온코에틱스 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 온코에틱스 게엠베하 filed Critical 온코에틱스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 (1)의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 고체 분산물을 투여함으로써 포유 동물에서 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00040

상기 식에서, R1은 탄소수가 1-4인 알킬이고, R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 임의로 할로겐 원자 또는 히드록실 기에 의해 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고, R3은 할로겐 원자; 임의로 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노에 의해 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서, R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고, R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서, a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬임); 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 임의로 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서, b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이다.

Description

티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 함유하는 제약 제제를 사용하여 백혈병을 치료하는 방법{METHOD OF TREATING LEUKEMIA USING PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING THIENOTRIAZOLODIAZEPINE COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 11월 27일자로 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제61/909,702호, 2014년 6월 13일자로 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제62/012,128호, 및 2014년 11월 17일자로 미국 가출원 시리얼 번호 제62/080,804호의 이점을 주장하고, 상기 가출원은 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 개시내용은 고체 분산물(dispersion) 형태로 제공될 수 있는, 용해도 및 생체이용률이 개선된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용하여 백혈병을 치료하는 방법을 기술한다.
본원 하기에 기술된 화학식 (1)의 화합물은 BRD2, BRD3 및 BRD4를 비롯한, BET(브로모도메인 및 엑스트라터미널(bromodomains and extraterminal)) 단백질로서 공지된 전사 조절인자의 탠덤 브로모도메인(BRD: bromodomain) 함유 패밀리에의 아세틸화된 히스톤 H4의 결합을 억제시키는 것으로 나타났다. 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0286127 A1(상기 출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함됨)을 참조할 수 있다. BET 단백질은 증식 및 분화의 주요 후생유전학적(epigenetic modulator) 조절인자로서 출현하였고, 이는 또한 문헌 [Denis, G.V. "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation," Discov Med 2010; 10:489-499](상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함됨)에 보고된 바와 같이, 이상지질혈증에 걸릴 소질 또는 지질 생성의 부적절한 조절, 염증성 프로파일 증가 및 심혈관 질환 및 2형 당뇨병에 대한 위험성, 및 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염 및 전신성 홍반성 루프스에 대한 감수성 증가와 관련이 있는 것으로 생각되어 왔다. 따라서, 화학식 (II)의 화합물은 각종 암, 심혈관 질환, 2형 당뇨병, 및 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염 및 전신성 홍반성 루프스 치료에 유용할 수 있다.
본원 하기에 기술된 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 은 약물 생체이용률 및 환자간 및 환자내 용량 반응에서의 가변성인 특정한 문제점을 비롯한, 특히 생약 조성물의 제조 및 일반적으로 투여와 관련하여 매우 특이적인 어려움을 나타내며, 이는 티에노트리아졸로디아제핀의 실제로 수불용성인 특성과 관련된 비통상적인 투여 형태의 개발을 필요로 한다.
앞서, 미국 특허 출원 공개 번호 20090012064 A1(상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함됨)에서 보고된 바와 같이, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 담체 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체(유드라짓(Eudragit) RS, 롬(Rohm) 제조)와 함께 제제화되어 염증성 장 질환, 예컨대, 궤양성 대장염 및 크론병 치료를 위하여 장 하부에서 제약 성분을 우선적으로 방출시키는 경구용 제제를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 동물 시험을 비롯한 다양한 실험을 통하여, 염증성 장 질환의 경우, 병변에서의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 방출 및 염증성 병변에서의 그의 직접적인 작용이 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 위장관으로부터 순환으로의 흡수보다 더 중요한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 다수의 다른 질환 상태의 경우, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 위장관으로부터 순환으로의 높은 흡수가 요구된다. 따라서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 위장관으로부터 순환으로의 높은 흡수를 제공할 수 있는 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 제제가 요구되고 있다.
BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT 단백질을 비롯한, 인간 BET 패밀리 브로모도메인이 특이 유전자 전사 억제제 개발을 위한 약물이 될만한 표적이 되어 왔다. 따라서, 백혈병을 비롯한, 각종 질환 상태 치료를 위해, 단일 작용제로서, 또는 다른 작용제와 조합된, 신규한 경구용 BET-BRD 억제제가 절실히 요구되고 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기술된 조성물을 사용하여 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 제약상 허용되는 양의, 섹션 III, IV, V, VI 및 VII에 기술된 조성물에 따른, 고체 분산물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 백혈병은 급성 백혈병 및 만성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 백혈병은 독립적으로 급성 림프모구성 백혈병(ALL: acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myelogenous leukemia)(또는 골수모구성), 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 및 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 백혈병은 독립적으로 급성 골수성(myeloid) 백혈병, 만성 급성 골수성(myeloid) 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 백혈병을 치료하는 방법은 유효량의, 하기 화학식 (1)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 제약상 허용되는 중합체를 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서 X는 할로겐이고, R1은 C1-C4 알킬이고, R2는 C1-C4 알킬이고, a는 1-4의 정수이고, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로아릴이다. 상기의 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함하는 고체 분산물로서 제제화된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 백혈병을 치료하는 방법은 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의, 본 발명에 따른 화합물 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 1종 이상의 화학식 (1)의 화합물이 1종 이상의 다른 치료제와 함께 조합되어 투여되고, 여기서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 한 다른 치료제는 후생유전학적 조절제, 글루코코르티코이드, m-TOR 억제제, HDAC-억제제, 탈메틸화제, 안트라사이클린, 시티딘의 유사체 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 한 실시양태에서, 탈메틸화제는 데시타빈이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, HDAC-억제제는 보리노스타트 또는 패노비노스타트(panobinostat)이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제는 에베로리무스이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 세포독성 약물은 시타라빈 또는 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 시티딘의 유사체는 아자시티딘이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다.
한 실시양태에서, 화학식 (1)은 (i) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로-[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 또는 그의 이수화물, (ii) 메틸 (S)-{4-(3'-시아노비페닐-4-일)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트, (iii) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-(4-페닐아미노페닐)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트; 및 (iv) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-[4-(3-페닐프로피오닐아미노)페닐]-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 한 실시양태에서, 화학식 (1)은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 가진다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 약 130℃ 내지 약 140℃ 범위의 단일 유리 전이 온도(Tg) 변곡점을 나타낸다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에의 노출 이후의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도는 상기 노출 이전의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 농도의 90% 이상이다.
다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 PVP이다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 PVP를 가진다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 약 175℃ 내지 약 185℃ 범위의 단일 유리 전이 온도(Tg) 변곡점을 나타낸다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에의 노출 이후의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도는 상기 노출 이전의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 농도의 90% 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 분무 건조에 의해 수득된다.
또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 관련된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 정맥내로 투여된 대조군 조성물에 의해 제공되는 상응하는 곡선하 면적(AUC: area under the curve) 값의 0.5배 이상인 AUC 값을 제공하고, 여기서, 대조군 조성물은 등가량의 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 고체 분산물은 pH 5.0 내지 7.0의 수성 시험관내 시험 매질 중에서, pH 5.0 내지 7.0 시험 매질의 대조군 시험관내 시험 매질 중의 중합체를 포함하지 않는 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도의 5배 이상 더 큰 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도를 제공한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, pH가 1.0 내지 2.0인 수성 시험관내 시험 매질 중의 고체 분산물로부터의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도는 pH 5.0 내지 7.0인 시험관내 시험 매질 중의 중합체를 포함하지 않는 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도보다 50% 이상 더 높다.
한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 히프로멜로스 프탈레이트 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물(여기서, 각 고체 분산물은 pH가 1.0 내지 2.0인 수성 시험관내 시험 매질 중에 배치된 것임)로부터의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도는 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도와 비교하여 50% 이상 더 높다.
한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 히프로멜로스 프탈레이트 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물(여기서, 각 고체 분산물은 pH가 1.0 내지 2.0인 수성 시험관내 시험 매질 중에 배치된 것임)로부터의 화학식 (1)의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도는 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도와 비교하여 50% 이상 더 높다.
본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀 제제를 포함하는 제약 조성물 및 방법의 실시양태에 관한 상기 요약 뿐만 아니라, 하기의 상세한 설명은 예시적인 실시양태의 첨부된 도면과 함께 숙독할 때 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 발명은 제시된 정확한 방식 및 수단으로 한정되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
OTX015라는 용어는 본 설명 및 도면 전역에 걸쳐 화합물 (1-1)과 같은 것을 의미한다.
도면에서,
도 1a는 25% 화합물 (1-1) 및 유드라짓 L100-55를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 비교 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 1b는 50% 화합물 (1-1) 및 유드라짓 L100-55를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 비교 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 1c는 25% 화합물 (1-1) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 1d는 50% 화합물 (1-1) 및 PVP를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 1e는 25% 화합물 (1-1) 및 PVP-비닐 아세테이트(PVP-VA)를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 1f는 50% 화합물 (1-1) 및 PVP-VA를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 1g는 25% 화합물 (1-1) 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-M)를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 1h는 50% 화합물 (1-1) 및 HPMCAS-M을 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 1i는 25% 화합물 (1-1) 및 히프로멜로스 프탈레이트(HPMCP-HP55)를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 1j는 50% 화합물 (1-1) 및 HMCP-HP55를 포함하는 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 2a는 25% 화합물 (1-1) 및 PVP의 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 생체내 스크리닝 결과를 도시한 것이다;
도 2b는 25% 화합물 (1-1) 및 HPMCAS-M의 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 생체내 스크리닝 결과를 도시한 것이다;
도 2c는 50% 화합물 (1-1) 및 HPMCAS-M의 고체 분산물을 포함하는 예시적인 제제의 생체내 스크리닝 결과를 도시한 것이다;
도 3은 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X선 회절 프로파일을 도시한 것이다;
도 4a는 주변 조건하에서 평형화된 25% 화합물 (1-1) 및 PVP의 고체 분산물에 대한 변형된 시차 주사 열량 측정 트레이스를 도시한 것이다;
도 4b는 주변 조건하에서 평형화된 25% 화합물 (1-1) 및 HPMCAS-M의 고체 분산물에 대한 변형된 시차 주사 열량 측정 트레이스를 도시한 것이다;
도 4c는 주변 조건하에서 평형화된 50% 화합물 (1-1) 및 HPMCAS-M의 고체 분산물에 대한 변형된 시차 주사 열량 측정 트레이스를 도시한 것이다;
도 5는 25% 화합물 (1-1) 및 PVP 또는 HMPCAS-M, 및 50% 화합물 (1-1) 및 HPMCAS-MG의 고체 분산물에 대한 유리 전이 온도(Tg) 대 상대 습도(RH: relative humidity)의 플롯을 도시한 것이다;
도 6은 75% 상대 습도하에서 평형화된 25% 화합물 (1-1) 및 PVP의 고체 분산물에 대한 변형된 시차 주사 열량 측정 트레이스를 도시한 것이다;
도 7은 25% 화합물 (1-1):PVP (흰색(open) 동그라미 표시), 25% 화합물 (1-1):HPMCAS-MG (흰색 삼각형 표시), 및 50% 화합물 (1-1):HPMCAS-MG (흰색 역삼각형 표시)로서 1 mg/kg 정맥내 투약(검은색(solid) 사각형 표시) 및 3 mg/kg 경구 투약 후의 화합물 (1-1)에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선을 도시한 것이다. 삽입 도면은 반로그 스케일로 플롯팅된 동일한 데이타를 도시한 것이다;
도 8은 25% 화합물 (1-1):PVP (흰색 동그라미 표시), 25% 화합물 (1-1):HPMCAS-MG (흰색 삼각형 표시), 및 50% 화합물 (1-1):HPMCAS-MG (흰색 역삼각형 표시)로서 3 mg/kg 경구 투약 후의 화합물 (1-1)에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선을 도시한 것이다. 삽입 도면은 반로그 스케일로 플롯팅된 동일한 데이터를 도시한 것이다;
도 9는 안정성 시험의 시점 0에서 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X선 회절 프로파일을 도시한 것이다;
도 10은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 후 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X선 회절 프로파일을 도시한 것이다;
도 11은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 후 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X선 회절 프로파일을 도시한 것이다;
도 12는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 후 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X선 회절 프로파일을 도시한 것이다;
도 13a는 화합물 (1-1) 및 다양한 화합물의 공동 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트(Jurkat) 및 K562 세포주에 대한 48시간 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 13b는 48시간 동안 아자시티딘 및 화합물 (1-1)의 공동 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 13c는 48시간 동안 패노비노스타트 및 화합물 (1-1)의 공동 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 14a는 48시간 동안 아자시티딘, 이어서, 48시간 동안 화합물 (1-1)의 순차적 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 14b는 72시간 동안 아자시티딘, 이어서, 48시간 동안 화합물 (1-1)의 순차적 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 14b는 48시간 동안 아자시티딘, 이어서, 24시간 동안 화합물 (1-1)의 순차적 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 14c는 72시간 동안 아자시티딘, 이어서, 48시간 동안 화합물 (1-1)의 순차적 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 14d는 아자시티딘, 이어서, 화합물 (1-1)의 순차적 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값에 관한 요약을 도시한 것이다;
도 15a는 48시간 동안 패노비노스타트, 이어서, 48시간 동안 화합물 (1-1)의 순차적 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 15b는 72시간 동안 패노비노스타트, 이어서, 24시간 동안 화합물 (1-1)의 순차적 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 15c는 72시간 동안 패노비노스타트, 이어서, 48시간 동안 화합물 (1-1)의 순차적 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값을 도시한 것이다;
도 15d는 패노비노스타트, 이어서, 화합물 (1-1)의 순차적 조합으로 처리된 HL60, U937, 주르카트 및 K562 세포주에 대한 조합 지수 값에 관한 요약을 도시한 것이다;
도 16a는 24시간 동안 화합물 (1-1) 및 아자시티딘 또는 패노비노스타트의 공동 조합으로 처리된 HL60 세포주에 대한 subG1의 세포 비율(%)을 도시한 것이다;
도 16b는 24시간 동안 화합물 (1-1) 및 아자시티딘 또는 패노비노스타트의 공동 조합으로 처리된 K562 세포주에 대한 subG1의 세포 비율(%)을 도시한 것이다;
도 17a는 24시간 동안 화합물 (1-1) 및 아자시티딘 또는 패노비노스타트의 공동 조합으로 처리된 HL60 세포주에 대한 cMYC, 절단된 카스파제 3, 절단된 PARP, p21 및 β-액틴의 웨스턴 블롯 프로파일을 도시한 것이다;
도 17b는 24시간 동안 화합물 (1-1) 및 아자시티딘 또는 패노비노스타트의 공동 조합으로 처리된 주르카트 세포주에 대한 cMYC, 절단된 카스파제 3, 절단된 PARP, p21 및 β-액틴의 웨스턴 블롯 프로파일을 도시한 것이다;
도 17c는 24시간 동안 화합물 (1-1) 및 아자시티딘 또는 패노비노스타트의 공동 조합으로 처리된 U937 세포주에 대한 cMYC, 절단된 카스파제 3, 절단된 PARP, p21 및 β-액틴의 웨스턴 블롯 프로파일을 도시한 것이다; 그리고
도 17d는 24시간 동안 화합물 (1-1) 및 아자시티딘 또는 패노비노스타트의 공동 조합으로 처리된 K562 세포주에 대한 cMYC, 절단된 카스파제 3, 절단된 PARP, p21 및 β-액틴의 웨스턴 블롯 프로파일을 도시한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 주제는 대표적인 실시양태를 제시하는 첨부된 도면 및 실시예를 참조하여 하기에서 더욱 상세하게 기술될 것이다. 그러나, 본 발명의 주제는 상이한 형태로 구현화될 수 있으며, 본원에 기재된 실시양태로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 오히려 이들 실시양태는 당업계의 기술들 중 하나를 기술하고, 그를 가능하게 하기 위하여 제공한다. 달리 정의되지 않는 하, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 주제가 관련되어 있는 당업계의 숙련가가 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참고 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
I. 정의:
본원에서 사용되는 바, "알킬 기"라는 용어는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다.
"치환된 알킬 기"라는 용어는 탄화수소 골격의 수소 또는 하나 이상의 탄소를 대체하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 의미한다.
단독으로, 또는 예를 들어, "C1-4알케닐(아릴)"과 같은 치환기인 기의 일부로서 사용될 때 "알케닐 기"라는 용어는, 이중 결합이 모체 알킬 분자의 인접한 두 탄소 원자 각각의 것로부터 한 수소 원자가 제거됨으로써 유도되고, 라디칼은 단일 탄소 원자로부터 수소 원자 하나의 제거에 의해 유도된 것인, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 원자는 시스(Z) 또는 트랜스(E) 입체구조로 이중 결합에 대하여 배향될 수 있다. 전형적인 알케닐 라디칼은 에테닐, 프로페닐, 알릴(2-프로페닐), 부테닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예로는 C2-8알케닐 또는 C2-4 알케닐 기를 포함한다.
"C(j-k)"(여기서, j 및 k는 지정된 탄소 원자수를 나타내는 정수임)라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼을 의미하거나, 또는 알킬이 j 내지 k개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로서 제시된 라디칼의 알킬 부분을 의미한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바, "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
"제약상 허용되는 염"이라는 용어는 당업계에서 인정받은 것으로서, 예를 들어, 본 발명의 조성물 내에 함유된 것을 비롯한, 비교적 비독성인, 화합물의 무기 및 유기 산 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기 부가염을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "고체 분산물"이라는 용어는 2 이상의 상이한 성분, 일반적으로 친수성 담체 및 소수성 약물(활성 성분)로 이루어진 고체 생성물 군을 의미한다.
"키랄"이라는 용어는 당업계에서 인정받은 것으로서, 거울상 파트너의 포개지지 않는 비중첩가능성인 특성을 갖는 분자를 의미하며, 한편 "아키랄(achiral)"이라는 용어는 그의 거울상 파트너 상에 포개질 수 있는 중첩가능한 분자를 의미한다. "프로키랄(prochiral) 분자"는 특정 공정에서 키랄 분자로 전환될 수 있는 잠재능을 가진 분자이다.
기호 "
Figure pct00002
"는 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타내기 위하여 사용된다.
본원에서 사용되는 바, "거울상이성질체"라는 용어, 및 거울상이성질체를 도시한 구조식은 그의 광학 이성질체가 없는 "순수한" 거울상이성질체 뿐만 아니라, 거울상이성질체가 거울상이성질체 과잉률로, 예컨대, 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률로 존재하는, 거울상이성질체 및 그의 광학 이성질체의 혼합물을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "입체이성질체"라는 용어는 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 개시된 화합물의 형태 이성질체 및 회전이성질체 또한 고려된다.
본원에서 사용되는 바, "입체선택성 합성"이라는 용어는 단일 반응물이 새로운 입체중심이 생성되는 동안, 또는 기존 것이 변환되는 동안에 입체이성질체의 부등의 혼합물을 형성하는 화학적 또는 효소 반응을 나타내며, 이는 당업계에 널리 공지되어 있다. 입체선택성 합성은 거울상선택성 및 부분입체선택성 변환, 둘 모두를 포함한다. 예를 들면, 문헌 [Carreira, E. M. and Kvaerno, L., Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]를 참조할 수 있다.
"분무 건조"라는 용어는 공급 현탁액 또는 용액을 작은 액적으로 분무화시키고, 증발을 위한 강력한 구동력 (즉, 고온 건조 기체 또는 부분 진공 또는 그의 조합)이 존재하는 프로세서 챔버 내의 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는 것을 포함하는 과정을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "치료학상 유효량"이라는 용어는 이러한 양의 티에노트리아졸로디아제핀 또는 다른 제약상 활성인 작용제를 받지 않은 상응하는 환자와 비교하였을 때, 질환, 장애, 또는 부작용의 치료, 치유, 예방, 또는 호전을 개선시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도를 저속화시키는 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀 또는 임의의 다른 제약상 활성인 작용제의 임의의 양을 의미한다.
"약"이라는 용어는 +/- 10%를 의미한다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 출원 전역에 걸쳐 및 하기 청구범위에서 "포함한다(comprise)"라는 단어, 또는 예컨대, "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는"과 같은 파생어는 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하는 것이 아니라, 언급된 정수 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 포함한다는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
현재 본원 하기에 기술되어 있는 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 위장관으로부터 순환으로의 제약 성분의 높은 흡수를 제공하는 경구용 제제를 제공하기 위해 제약상 허용되는 중합체와 함께 고체 분산물로서 제제화될 수 있다는 것이 밝혀져 있다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(이는 또한 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 HPMCAS로도 지칭됨)이다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다.
일부 실시양태에서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)는 9% 아세틸/11% 숙시노일을 갖는 M 등급(예컨대, 평균 입자 크기가 5 ㎛인 HPMCAS(즉, HPMCAS-MF, 미세 분말 등급) 또는 평균 입자 크기가 1 mm인 HPMCAS(즉, HPMCAS-MG, 과립 등급), 12% 아세틸/6% 숙시노일을 갖는 H 등급(예컨대, 평균 입자 크기가 5 ㎛인 HPMCAS(즉, HPMCAS-HF, 미세 분말 등급) 또는 평균 입자 크기가 1 mm인 HPMCAS(즉, HPMCAS-HG, 과립 등급), 및 8% 아세틸/15% 숙시노일을 갖는 L 등급(예컨대, 평균 입자 크기가 5 ㎛인 HPMCAS(즉, HPMCAS-LF, 미세 분말 등급) 또는 평균 입자 크기가 1 mm인 HPMCAS(즉, HPMCAS-LG, 과립 등급)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴리비닐 피롤리돈의 분자량은 약 2,500(콜리돈(Kollidon)®12 PF, 중량 평균 분자량 2,000 내지 3,000), 약 9,000(콜리돈® 17 PF, 중량 평균 분자량 7,000 내지 11,000), 약 25,000(콜리돈® 25, 중량 평균 분자량 28,000 내지 34,000), 약 50,000(콜리돈® 30, 중량 평균 분자량 44,000 내지 54,000), 및 약 1,250,000(콜리돈® 90 또는 콜리돈® 90F, 중량 평균 분자량 1,000,000 내지 1,500,000)일 수 있다.
II. 치료 방법
한 실시양태에서, 본 개시내용은 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 제약상 허용되는 양의, 섹션 III, IV, V, VI 및 VII에 기술된 조성물에 따른, 고체 분산물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)(또는 골수모구성), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 백혈병을 치료하는 방법은 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의, 화학식 (1)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 조합하여 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)에 따른 화합물 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합은 상승 작용 효과를 낳는다. 한 실시양태에서, 다른 치료제는 독립적으로 후생유전학적 조절제, 글루코코르티코이드, m-TOR 억제제, HDAC-억제제, 탈메틸화제, 안트라사이클린, 시티딘의 유사체 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 한 실시양태에서, 탈메틸화제는 데시타빈이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, HDAC-억제제는 보리노스타트 또는 패노비노스타트이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제는 에베로리무스이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 세포독성 약물은 시타라빈 또는 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 시티딘의 유사체는 아자시티딘이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 급성 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 제약상 허용되는 양의, 본원에 기술된 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 조성물 중 임의의 것에 따른, 고체 분산물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
급성 골수성 백혈병은 골수가 비정상적인 골수모세포, 적혈구, 또는 혈소판을 만드는, 혈액암 및 골수암을 포함한다. 급성 골수성 백혈병은 세계 보건 기구(World Health Organization)에 의해 분류된 것과 같은 급성 골수성 백혈병의 서브부류 뿐만 아니라, 프랑스 미국 영국(FAB: French-American-British) 협력 단체에 의해 분류된 것과 같은 급성 골수성 백혈병의 서브부류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 혼합 직계성 백혈병(MLL: mixed lineage leukemia) 융합 양성, 후천적 JAK2 돌연변이(post-JAK2 mutated) 진성 적혈구증가증, 또는 골수형성이상후 증후군 후의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 급성 호염기성 백혈병, 골수섬유증을 동반한 급성 범골수증, 또는 골수성 육종일 수 있다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 급성 골수모구성 백혈병(최소 분화된 것), 급성 골수모구성 백혈병(성숙화되지 않은 것), 급성 골수모구성 백혈병(과립구 성숙화를 동반한 것), 급성 전골수구성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 골수 호산구증가증을 함께 동반하는 골수단구성인 것, 급성 단아구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 또는 급성 거핵아구성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 재발성 유전적 기형을 동반한 급성 골수성 백혈병, 다계열 형성이상을 동반한 급성 골수성 백혈병, 또는 요법 관련 급성 골수성 백혈병이다. 재발성 유전적 기형을 동반한 AML로는 t(8; 21)(q22; q22) 기형을 동반한 AML, inv(16)(p13q22) 또는 t(16; 16)(p13; q22) 기형을 동반한 AML, t(15; 17)(q22; q12) 기형을 동반한 AML, 및 11q23 기형을 동반한 AML을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 요법 관련 AML로는 알킬환제 관련 AML 및 토포이소머라제 II 억제제 관련 AML을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법은 급성 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의, 화학식 (1)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 조합하여 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)에 따른 화합물 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합은 상승 작용 효과를 낳는다. 한 실시양태에서, 다른 치료제는 독립적으로 후생유전학적 조절제, 글루코코르티코이드, m-TOR 억제제, HDAC-억제제, 탈메틸화제, 안트라사이클린, 시티딘의 유사체 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 한 실시양태에서, 탈메틸화제는 데시타빈이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, HDAC-억제제는 보리노스타트 또는 패노비노스타트이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제는 에베로리무스이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 세포독성 약물은 시타라빈 또는 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 시티딘의 유사체는 아자시티딘이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 만성 급성 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 제약상 허용되는 양의, 본원에 기술된 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 조성물 중 임의의 것에 따른, 고체 분산물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 만성 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 만성 급성 골수성 백혈병은 만성기에 있는 것일 수 있다. 다른 실시양태에서, 만성 급성 골수성 백혈병은 가속기에 있는 것일 수 있다. 추가의 다른 실시양태에서, 만성 급성 골수성 백혈병은 급성기에 있는 것일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 만성 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법은 만성 급성 골수성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의, 화학식 (1)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 조합하여 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)에 따른 화합물 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합은 상승 작용 효과를 낳는다. 한 실시양태에서, 다른 치료제는 독립적으로 후생유전학적 조절제, 글루코코르티코이드, m-TOR 억제제, HDAC-억제제, 탈메틸화제, 안트라사이클린, 시티딘의 유사체 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 한 실시양태에서, 탈메틸화제는 데시타빈이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, HDAC-억제제는 보리노스타트 또는 패노비노스타트이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제는 에베로리무스이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 세포독성 약물은 시타라빈 또는 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 시티딘의 유사체는 아자시티딘이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 급성 림프모구성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 제약상 허용되는 양의, 본원에 기술된 섹션 III, IV, V 및 VI에 기술된 조성물 중 임의의 것에 따른, 고체 분산물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 급성 림프모구성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 급성 림프모구성 백혈병은 ALL-L1로 분류될 수 있다. 다른 실시양태에서, 급성 림프모구성 백혈병은 ALL-L2로 분류될 수 있다. 추가의 다른 실시양태에서, 급성 림프모구성 백혈병은 ALL-L3으로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 급성 림프모구성 백혈병은 전구체 B 급성 림프모구성 백혈병 또는 프리 B 세포로 분류될 수 있다. 다른 실시양태에서, 급성 림프모구성 백혈병은 전구체 T 급성 림프모구성 백혈병 또는 프리 T 세포로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구체 B 급성 림프모구성 백혈병은 세포 유전학적 서브타입 t(12;21)(p12,q22) TEL/AML-1; t(1;19)(q23;p13) PBX/E2A; t(9;22)(q34;q11) ABL/BCR; 또는 T(V,11)(V;q23) V/MLL을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 급성 림프모구성 백혈병은 버키트 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 급성 림프모구성 백혈병은 양표현형 급성 백혈병이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 급성 림프모구성 백혈병을 치료하는 방법은 급성 림프모구성 백혈병 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의, 화학식 (1)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 조합하여 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)에 따른 화합물 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합은 상승 작용 효과를 낳는다. 한 실시양태에서, 다른 치료제는 독립적으로 후생유전학적 조절제, 글루코코르티코이드, m-TOR 억제제, HDAC-억제제, 탈메틸화제, 안트라사이클린, 시티딘의 유사체 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 한 실시양태에서, 탈메틸화제는 데시타빈이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, HDAC-억제제는 보리노스타트 또는 패노비노스타트이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제는 에베로리무스이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 세포독성 약물은 시타라빈 또는 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 시티딘의 유사체는 아자시티딘이다. 상기의 또 다른 실시양태에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다.
일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병, 만성 급성 골수성 백혈병, 또는 급성 림프모구성 백혈병을 치료하는 방법은, 하기 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 임의 염, 이성질체, 거울상이성질체, 라세메이트, 수화물, 용매화물, 대사산물, 및 다형체를 비롯한 상기 화학식 (1)의 화합물을 이용한다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1은 탄소수가 1-4인 알킬이고, R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 임의로 할로겐 원자 또는 히드록실 기에 의해 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고, R3은 할로겐 원자; 임의로 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노에 의해 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서, R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고, R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서, a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬임); 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 임의로 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서, b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (1)은 하기 화학식 (1A), 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 제약상 허용되는 중합체로부터 선택된다:
Figure pct00004
상기 식에서, X는 할로겐이고, R1은 C1-C4 알킬이고, R2는 C1-C4 알킬이고, a는 1-4의 정수이고, R3은 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 임의로 치환기(들)를 갖는 페닐, 또는 임의로 치환기(들)를 갖는 헤테로아릴이다. 상기의 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함하는 고체 분산물로서 제제화된다.
본 발명에서, "치료" 또는 "치료하다"라는 것은 예를 들어, AML, CML, 또는 ALL 또는 증상을 경감시키는 것, AML, CML, 또는 ALL, 또는 증상의 발병을 막는 것, 또는 AML, CML, 또는 ALL의 발병 이전 상태로 회복시키는 것을 목적으로 하는, 의사에 의해 AML, CML, 또는 ALL을 앓는 것으로 진단을 받았거나, 또는 AML, CML, 또는 ALL이 발병될 위험이 있는 사람 (환자)에게 본 발명의 활성 성분을 투여하는 행위 또는 조치를 의미한다.
본 발명의 방법에서 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 함께 조합하여 사용하기 위한 탈메틸화제의 예로는 하기 표 A에 열거된 화합물을 포함한다.
<표 A>
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명의 방법에서 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 함께 조합하여 사용하기 위한 히스톤 데아세틸라제(HDAC: histone deacetylase) 억제제의 예로는 하기 표 B에 열거된 HDAC 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
<표 B>
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
본 발명의 방법에서 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 함께 조합하여 사용하기 위한 포유 동물 라파마이신 표적(mTOR: mammalian target of rapamycin) 억제제의 예로는 하기 표 C에 열거된 mTOR 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
<표 C>
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
본 발명의 방법에서 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 함께 조합하여 사용하는 데 적합한 글루코코르티코이드로는 하기 표 D에 열거된 글루코코르티코이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
<표 D>
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본 발명의 방법에서 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 함께 조합하여 사용하는 데 적합한 종래의 세포독성 약물로는 하기 표 E에 열거된 세포독성 약물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
<표 E>
Figure pct00023
Figure pct00024
III. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물:
한 실시양태에서, 본 발명의 제제에 사용되는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 임의 염, 이성질체, 거울상이성질체, 라세메이트, 수화물, 용매화물, 대사산물, 및 다형체를 비롯한 상기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (1)에 의해 표시된다:
Figure pct00025
상기 식에서,
R1은 탄소수가 1-4인 알킬이고, R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 임의로 할로겐 원자 또는 히드록실 기에 의해 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고, R3은 할로겐 원자; 임의로 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노에 의해 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서, R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고, R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서, a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬임); 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 임의로 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서, b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
한 실시양태에서, 적합한 알킬 기로는 1개의 탄소 원자 내지 최대 4개의 탄소 원자를 포함한 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 한 실시양태에서, 적합한 알킬 기로는 1개의 탄소 원자 내지 최대 3개의 탄소 원자를 포함한 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 한 실시양태에서, 적합한 알킬 기로는 1개의 탄소 원자 내지 최대 2개의 탄소 원자를 포함한 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 한 실시양태에서, 예시적인 알킬 라디칼로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, iso부틸, sec-부틸, tert-부틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 예시적인 알킬 기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 및 2-메틸-2-프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물 및 동위원소로 표지된 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 무기 산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 제약상 허용되는 무기 산 부가 염으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산의 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 유기 산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀의 제약상 허용되는 유기 산 부가 염으로는 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캄포르황산, 이소티온산, 점액산, 겐티스산, 이소니코틴산, 당산(saccharic acid), 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술핀산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴술폰산, 예를 들어, 벤젠술폰산 및 4-메틸 벤젠술폰산의 염을 포함한다.
본 발명은, 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만, 원자 질량 또는 질량수는 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된 것이, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 제약상 허용되는 동위원소로 표지된 형태를 제공한다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물에 포함시키는 데 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대, 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대, 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대, 15O, 17O 및 18O, 및 황의 동위원소, 예컨대, 35S를 포함한다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 동위원소로 표지된 형태는 일반적으로 당업자에게 공지된 종래 기법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 특정의 동위원소로 표지된 형태, 예를 들어, 방사성 동위원소를 도입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중 수(3H) 및 탄소-14(14C)는 그의 혼입 및 검출 준비 수단으로 용이하다는 점에서 이 목적에 특히 유용하다. 예컨대, 중수소(2H)와 같은 중질 동위원소를 사용한 치환은 더욱 큰 대사 안정성으로부터 초래되는 특정의 치료학적 이점, 예를 들어, 생체내 반간기 증가 또는 투여 요건 감소를 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 예컨대, 11C, 18F, 15O, 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소를 사용한 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET: Positron Emission Tomography) 연구에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 제약상 허용되는 용매와 함께 용매화된 형태 뿐만 아니라, 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매화물은 용질(이 경우, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물) 및 용매에 의해 형성된 가변 화학량론의 착물인 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 상기 용매는 용질(티에노트리아졸로디아제핀 화합물)의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것이 바람직하다. 용매화물 형성을 위해 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 용매는 제약상 허용되는 용매인 것이 적합하다. 사용되는 용매는 물인 것이 적합하다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 제약상 허용되는 용매화물로는 에탄올 용매화물, 이소프로판올 용매화물, 디옥솔란 용매화물, 테트라하이드로푸란 용매화물, 디메틸 술폭시드 용매화물, t-부탄올 용매화물, 2-부탄올 용매화물, 디옥솔란 용매화물, l,3-디메틸 3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논("DMPU") 용매화물, 1,3-디메틸이미다졸리디논("DMI") 용매화물, 및 1,3-디메틸이미다졸리디논("DMP") 용매화물, 또는 그의 혼합물을 포함한다
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 그러므로, 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 전체 분자의 구성이 그의 체계적인 명칭에 기술자를 포함함으로써 독특하게 명시될 수 있도록 "R" 또는 "S" 기술자를 각각의 입체중심(이는 또한 때때로 키랄 중심으로도 지칭됨)에 할당하고, E 또는 Z 기술자를 각각의 탄소-탄소 이중 결합(기하 이성질체로 지칭됨)에 할당하는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 지정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 키랄 분자의 왼손 방향 및 오른손 방향의 거울상이성질체를 동량으로 포함하는 라세믹 혼합물 또는 라세메이트로서 존재할 수 있다. 상기 라세믹 혼합물은 우선성 및 좌선성 이성질체의 동일(1:1) 혼합물을 나타내는 접두사 (±)- 또는 dl-에 의해 표시될 수 있다. 또한, 접두사 rac-(또는 racem-) 또는 기호 RS 및 SR은 라세믹 혼합물을 나타내기 위해 사용될 수 있다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리 주위의 치환기의 배열의 결과인 기하 이성질체 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기호
Figure pct00026
는 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 표시하기 위하여 사용될 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 입체배치로 존재하는 것으로 표기되고, 여기서, "Z" 및 "E"라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 나타내는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체, 둘 모두를 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 별법으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서, "시스"는 이중 결합의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 카보사이클릭 고리 주위의 치환기의 배열 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 표기될 수 있다. "시스"라는 용어는 고리 평면의 동일 측면 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"라는 용어는 고리 평면의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 동일 및 반대 측면, 둘 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스" 또는 "Z/E"로 표기된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 단일 또는 다중 결정질 형태 또는 다형체로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 그의 비정질 형태를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 그의 단일 다형체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 그의 다형체의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태의 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 단일 거울상이성질체로서 또는 거울상이성질체가 풍부한 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 80% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 90% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 98% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 99% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 10% 이상, 25% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 및 99% 이상의 거울상이성질체 과잉인 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 거울상이성질체 과잉률로 존재한다.
한 쌍의 거울상이성질체에 대하여, 거울상이성질체 E2에 대한 거울상이성질체 E1의 거울상이성질체 과잉률(ee: enantiomeric excess)은 하기 수학식 (1)을 사용하여 계산될 수 있다:
Figure pct00027
E1 및 E2의 상대적인 양은 키랄 고성능 액체 크로마토 그래피(HPLC: high performance liquid chromatography), 핵자기 공명(NMR: nuclear magnetic resonance) 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 거울상이성질체 화합물의 순도는 특히 부산물 및/또는 반응하지 않은 반응물 또는 시약을 포함하는 다른 물질의 양에 대한 거울상이성질체 E1 및 E2의 양을 의미 의미할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 하기 표 A에 열거되어 있는, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1) 내지 (1-18)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
표 A의 화합물 (1-1)은 또한 본원에서 OTX-015, OTX015 또는 Y803으로도 지칭될 수 있다.
<표 A>
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (i) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로- [4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 또는 그의 이수화물, (ii) 메틸 (S)-{4-(3'-시아노비페닐-4-일)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트, (iii) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-(4-페닐아미노페닐)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트; 및 (iv) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-[4-(3-페닐프로피오닐아미노)페닐]-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드를 포함한다.
IV. 제제:
화학식 (1)의 화합물은 약물 생체이용률 및 환자간 및 환자내 용량 반응에서의 가변성인 특정한 문제점을 비롯한, 특히 생약 조성물의 제조 및 일반적으로 투여와 관련하여 매우 특이적인 어려움을 나타내며, 이는 화합물의 실제로 수불용성인 특성과 관련된 비통상적인 투여 형태의 개발을 필요로 한다.
앞서, 화학식 (1)의 화합물은 담체 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체(유드라짓 RS, 롬 제조)와 함께 고체 분산물로서 제제화되어 염증성 장 질환, 예컨대, 궤양성 대장염 및 크론병 치료를 위하여 장 하부에서 제약 성분을 우선적으로 방출시키는 경구용 제제를 제공하는 것으로 밝혀졌다(2009년 1월 8일 공개된, 미국 특허 출원 20090012064 A1). 동물 시험을 비롯한 다양한 실험을 통하여, 염증성 장 질환의 경우, 병변에서의 약물 방출 및 염증성 병변에서의 그의 직접적인 작용이 약물의 위장관으로부터 순환으로의 흡수보다 더 중요한 것으로 밝혀졌다.
현재 예상 밖으로 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체 이성질체, 및 동위원소로 표지된 형태가 제약상 허용되는 중합체와 함께 고체 분산물로 제제화되어 염증성 장 질환 이외의 다른 질환의 치료를 위해 위장관으로부터의 순환으로 제약 성분의 높은 흡수를 제공하는 경구용 제제를 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 개 및 인간, 둘 모두에서의 연구를 통해, 앞서 염증성 장 질환의 치료를 위해 개발된 유드라짓 고체 분산물 제제에 비하여 본 고체 분산물의 경구 생체이용률이 높다는 것을 확인할 수 있었다.
고체 분산물은 수 난용성 약물의 경구 생체이용률을 개선시키기 위한 전략이다.
본원에서 사용되는 바, "고체 분산물"이라는 용어는 2종 이상의 상이한 성분, 일반적으로 친수성 담체 및 소수성 약물인 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함하는 고체 생성물 군을 지칭한다. 분산물 내의 약물의 분자 배열에 기초하여, 6개의 상이한 유형의 고체 분산물로 구별될 수 있다. 보편적으로, 고체 분산물은 단순 공융 혼합물, 고체 용액, 유리 용액 및 현탁액, 및 결정질 담체 중의 비정질 침전물로 분류된다. 또한, 예를 들어, 동일한 샘플 중에서 일부 분자는 클러스터 중에 존재할 수 있는 반면, 일부는 분자적으로 분산되어 있는 것과 같은 특정 조합이 발생할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 비정질 입자(클러스터) 내에서 분자적으로 분산될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 결정질 입자로서 분산될 수 있다. 한 실시양태에서, 담체는 결정질일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 담체는 비정질일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태; 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(이는 또한 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 또는 HPMCAS로도 명명됨)이다. 한 실시양태에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 가진다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 발생한다. 상기와 같은 다른 실시양태에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다. 일부 실시양태에서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)는 9% 아세틸/11% 숙시노일을 갖는 M 등급(예컨대, 평균 입자 크기가 5 ㎛인 HPMCAS(즉, HPMCAS-MF, 미세 분말 등급) 또는 평균 입자 크기가 1 mm인 HPMCAS(즉, HPMCAS-MG, 과립 등급), 12% 아세틸/6% 숙시노일을 갖는 H 등급(예컨대, 평균 입자 크기가 5 ㎛인 HPMCAS(즉, HPMCAS-HF, 미세 분말 등급) 또는 평균 입자 크기가 1 mm인 HPMCAS(즉, HPMCAS-HG, 과립 등급), 및 8% 아세틸/15% 숙시노일을 갖는 L 등급(예컨대, 평균 입자 크기가 5 ㎛인 HPMCAS(즉, HPMCAS-LF, 미세 분말 등급) 또는 평균 입자 크기가 1 mm인 HPMCAS(즉, HPMCAS-LG, 과립 등급)을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 중합체 중의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태로 이루어진 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈(이는 또한 포비돈 또는 PVP로도 명명됨). 한 실시양태에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 PVP를 가진다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 약 185℃에서 발생한다. 상기와 같은 다른 실시양태에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다. 일부 실시양태에서, 폴리비닐 피롤리돈의 분자량은 약 2,500(콜리돈®12 PF, 중량 평균 분자량 2,000 내지 3,000), 약 9,000(콜리돈® 17 PF, 중량 평균 분자량 7,000 내지 11,000), 약 25,000(콜리돈® 25, 중량 평균 분자량 28,000 내지 34,000), 약 50,000(콜리돈® 30, 중량 평균 분자량 44,000 내지 54,000), 및 약 1,250,000(콜리돈® 90 또는 콜리돈® 90F, 중량 평균 분자량 1,000,000 내지 1,500,000)일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 비정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 발생한다. 상기와 같은 다른 실시양태에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 비정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 약 185℃에서 발생한다. 상기와 같은 다른 실시양태에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 결정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 결정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물은 분무 건조에 의해 제조된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태, 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 한 실시양태에서, 화합물 (1) 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 발생한다. 상기와 같은 실시양태에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태, 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 한 실시양태에서, 화합물 (1) 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 발생한다. 상기와 같은 다른 실시양태에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 비정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태, 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 상기와 같은 실시양태에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 비정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태, 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 발생한다. 상기와 같은 다른 실시양태에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 결정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태, 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (1)의 결정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태, 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 분무 건조된 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:3 내지 1:1 범위이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 2-[(6S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물, 화합물 (1-1):
Figure pct00031
또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태, 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 한 실시양태에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 화합물 (1-1) 대 HPMCAS를 가진다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 한 실시양태에서, 고체 분산물은 분문 건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 발생한다. 상기와 같은 실시양태에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (1-1) 또는 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태; 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 PVP이다. 한 실시양태에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 화합물 (1-1) 대 PVP를 가진다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 한 실시양태에서, 고체 분산물은 분무 건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 발생한다. 상기와 같은 다른 실시양태에서, 단일 Tg는 약 179℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 비정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태; 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 한 실시양태에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 화합물 (1-1) 대 HPMCAS를 가진다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 한 실시양태에서, 고체 분산물은 분무 건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 130℃ 내지 140℃에서 발생한다. 상기와 같은 실시양태에서, 단일 Tg는 약 135℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 비정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태; 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 PVP이다. 한 실시양태에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 화합물 (1-1) 대 PVP를 가진다. 한 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 적어도 일부분은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 전역에 걸쳐 균질하게 분산되어 있다. 한 실시양태에서, 고체 분산물은 분무 건조된 것이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 유리 전이 온도(Tg)에 대하여 단일 변곡점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 단일 Tg는 175℃ 내지 185℃에서 발생한다. 상기와 같은 다른 실시양태에서, 단일 Tg는 약 189℃에서 발생한다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물을 1개월 이상 동안 40℃에서 75%의 상대 습도에 노출시켰다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 본 출원의 목적을 위하여, "실질적으로 없는"이라는 것은 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)과 연관된 약 21°2-쎄타에서 비정질 할로 상의 회절선의 부재를 의미하여야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 결정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태; 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 한 실시양태에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 화합물 (1-1) 대 HPMCAS를 가진다. 한 실시양태에서, 고체 분산물은 분무 건조된 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 결정질 형태의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태; 및 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 PVP이다. 한 실시양태에서, 분산물은 1:3 내지 1:1의 중량비의 화합물 (1-1) 대 PVP를 가진다. 한 실시양태에서, 고체 분산물은 분무 건조된 것이다.
본원에 기술된 본 발명의 고체 분산물은 경구 투여시 특히 이로운 특성을 나타낸다. 고체 분산물의 이로운 특성의 예로는 동물 또는 인간에서의 표준 생체이용률 시험에서의 투여시 일정하고 높은 수준의 생체이용률을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 고체 분산물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 중합체 및 첨가제를 포함하는 고체 분산물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 약물은 물 및 대부분의 수성 매질 중에서 무시해도 될 정도의 용해도를 가지기 때문에, 고체 분산물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 첨가제와 단순 혼합해서는 얻을 수 없는 혈류 내로의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 흡수를 달성할 수 있다. 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 생체이용률은 다양한 시험관내 및/또는 생체내 연구를 사용하여 측정될 수 있다. 생체내 연구는 예를 들어, 래트, 개 또는 인간을 사용하여 수행될 수 있다.
생체이용률은 가로축(X축)을 따른 시간에 대한 세로축(Y축)을 따른 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 혈청 또는 혈장 농도를 플롯팅하여 얻은 곡선하 면적(AUC) 값에 의하여 측정될 수 있다. 이어서, 고체 분산물으로부터 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 AUC 값을 중합체가 없는, 등가 농도의 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 AUC 값과 비교한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 개에게 경구 투여시, 개에게 정맥내로 투여된 대조순 조성물에 의해 제공되는 상응하는 곡선하 면적(AUC) 값의 0.4배, 0.5배, 0.6배, 0.8배, 1.0배 이상인 값으로부터 선택되는 AUC 값을 제공하며, 여기서, 대조군 조성물은 등가량의 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 포함하는 것이다.
생체이용률은 위 환경 및 장 환경의 pH 값을 모의하는 시험관내 시험에 의하여 측정될 수 있다. 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 고체 분산물을 pH가 1.0 내지 2.0인 수성 시험관내 시험 매질 중에 현탁시킴으로써 측정될 수 있고, 이어서, 대조군 시험관내 시험 매질 중에서 pH를 pH 5.0 내지 7.0으로 조정한다. 화학식 (1)의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도는 pH 조정 후 처음 2시간 동안 어느 때나 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 pH가 5.0 내지 7.0인 수성 시험관내 시험 매질 중에서, 중합체가 없는 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도와 비교하여 5배 이상 더 큰, 6이상 더 큰, 7이상 더 큰, 8이상 더 큰, 9이상 더 큰, 또는 10이상 더 큰 농도로부터 선택되는, 화학식 (1)의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도를 제공한다.
다른 실시양태에서, pH가 1.0 내지 2.0인 수성 시험관내 시험 매질 중에 배치된 고체 분산물로부터의 화학식 (1)의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도는 중합체가 없는 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도보다 40% 이상, 50% 이상 더 높거나, 60% 이상, 70% 이상; 80% 이상이다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 중합체는 HPMCAS이다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 중합체는 PVP이다.
다른 실시양태에서, 고체 분산물로부터의 화학식 (1)의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도는 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 히프로멜로스 프탈레이트 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약상 허용되는 중합체로 이루어진 고체 분산물로부터 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 농도와 비교하여 40% 이상, 50% 이상 더 높거나, 60% 이상, 70% 이상; 80% 이상이고, 여기서, 각 고체 분산물은 pH가 1.0 내지 2.0인 수성 시험관내 시험 매질 중에 배치된 것이다. 상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 중합체는 HPMCAS이다.상기와 같은 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 중합체는 PVP이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 고체 분산물은 시간 경과에 따른 습도 및 온도에의 노출시 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 재결정화에 대하여 안정성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 비정질 상태를 유지하는 비정질 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 (1-1)의 농도는 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 및 99% 이상인 것으로부터 선택된다.
V. 투여 형태
본 발명의 고체 분산물과 함께 사용될 수 있는 적합한 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 미니 정제, 비드, 비드렛, 펠릿, 과립제, 과립화물 및 분제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 투여 형태는 예를 들어, 장용 코팅제를 사용하여 코팅될 수 있다. 적합한 코팅제로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리메틸아크릴산 공중합체, 또는 히드록실프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 동일한 샘플 중에서 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀의 일부 분자는 클러스터 중에 존재할 수 있는 반면, 일부는 담체와 함께 분자적으로 분산되어 있는 것과 같은 특정 조합이 발생할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산물은 정제, 캐플릿 또는 캡슐제로서 제제화될 수 있다. 하나의 일부 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산물은 미니 정제 또는 입 안으로 주입하는 과립제 또는 구성용의 경구용 분제로서 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산물은 다른 부형제(예컨대, 재결정화/침전 억제 중합체, 미각 차폐 성분 등)와 함께 조합된 적절한 희석제 중에 분산되어 즉석 현탁제 제제를 생성한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산물은 소아과 치료용으로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태; 및 중합체 담체를 포함하는, 본원에 기술된 다양한 실시양태에 따른 고체 분산물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 첨가제, 예컨대, 붕해제, 윤활제, 활택제, 결합제, 및 충전제를 추가로 포함한다.
제약 조성물과 함께 사용하는 데 적합한 제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예로는 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크, 제3 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 칼슘, 탄산마그네슘, 산화 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 경화 피마자유, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
제약 조성물과 함께 사용하는 데 적합한 제약상 허용되는 결합제의 예로는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스(예컨대, FMC로부터의 아비셀 PH(AVICEL PH)), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 및 히드록실프로필메틸셀룰로스(HPMC, 예컨대, 다우 케미칼(Dow Chemical)로부터의 메토셀(METHOCEL)); 수크로스, 덱스트로스, 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
제약 조성물과 함께 사용하는 데 적합한 제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예로는 가루 백당, 압축 백당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만닛톨, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 부형제는 제약 조성물 중에서 1 초과의 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 충전제 또는 결합제는 또한 붕해제, 활택제, 부착방지제, 윤활제, 감미제 등일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 예컨대, 항산화제(예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록실아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), α-토코페롤, 프로필 갈레이트 및 푸마르산), 항미생물제, 효소 억제제, 안정제(예컨대, 말론산) 및/또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 임의의 적합한 고체 투여 형태로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산물은 투여용의 단위 투여 형태로, 예컨대, 캡슐제, 또는 정제, 또는 다중 미립자 시스템, 예컨대, 과립제, 또는 과립화물, 또는 분제로서 배합된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기술된 고체 분산물의 다양한 실시양태에 따른 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)로 이루어진 고체 분산물을 포함하고, 여기서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 고체 분산물 중 비정질이며, 1:3 내지 1:1의 중량비의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS); 45-50 wt.%의 락토스 일수화물; 35-40 wt.%의 미세결정질 셀룰로스; 4-6 wt.%의 크로스카멜로스 소듐; 0.8-1.5 wt.%의 콜로이드성 이산화규소; 및 0.8-1.5 wt.%의 스테아르산 마그네슘을 가진다.
VI. 투여:
한 실시양태에서, 본 발명은 임의의 적합한 고체 투여 형태로 제제화될 수 있는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 본원에 기술된 다양한 실시양태의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 중 하나 이상의 것을 약 10 mg 내지 약 100 mg 범위의 투여량으로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본원에 기술된 다양한 실시양태의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 중 하나 이상의 것을 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 70 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 및 약 10 mg 내지 약 20 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여량으로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본원에 기술된 다양한 실시양태의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 중 하나 이상의 것을 약 10 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여량으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 그를 필요로 하는 피험체에게 본원에 기술된 다양한 실시양태의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 중 하나 이상의 것을 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 및 약 150 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여량으로, 및 주 1회, 매 6일마다 한번씩 1일 1회, 매 5일마다 한번씩 1일 1회, 매 4일마다 한번씩 1일 1회, 매 3일마다 한번씩 1일 1회, 매 2일마다 한번씩 1일 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 및 1일 5회로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 투여량 또는 투여 형태 중 임의의 것은 주기적으로 감소되거나, 또는 주기적으로 증가된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 화합물 (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10), (1-11), (1-12), (1-13), (1-14), (1-15), (1-16), (1-17), 및 (1-18)로 이루어진 군으로부터 선택되는 티에노트리아졸로디아제핀을 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 및 약 150 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여량으로, 및 주 1회, 매 6일마다 한번씩 1일 1회, 매 5일마다 한번씩 1일 1회, 매 4일마다 한번씩 1일 1회, 매 3일마다 한번씩 1일 1회, 매 2일마다 한번씩 1일 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 및 1일 5회로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 투여량 또는 투여 형태 중 임의의 것은 주기적으로 감소되거나, 또는 주기적으로 증가된다.
상기 단위 투여 형태는 요법의 특정한 목적, 요법의 단계 등에 의존하여 1일 1 내지 5회 투여하는 데 적합하다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 그를 필요로 하는 피험체에게 적어도 2일 연속으로 그 기간 동안 1일 1회 이상으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 그를 필요로 하는 피험체에게 격일로 1일 1회 이상 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 그를 필요로 하는 피험체에게 적어도 매주 동일하거나 및/또는 동일하지 않은 용량으로 분할되어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 그를 필요로 하는 피험체에게 매주 투여될 수 있고/거나, 3일마다 교대로 및/또는 주 6회로 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 그를 필요로 하는 피험체에게 격일로, 매 3일마다, 매 4일마다, 매 5일마다, 매 6일마다 및/또는 매주 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 그를 필요로 하는 피험체에게 1개월당 2회 이상 동일하거나 또는 동일하지 않은 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
사용된 투약 형태, 예컨대, 캡슐제, 정제, 미니 정제, 비드, 비들렛, 펠릿, 과립제, 과립화물, 또는 분제는 예를 들어, 장용 코팅제를 사용하여 코팅될 수 있다. 적합한 코팅제로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리메틸아크릴산 공중합체, 또는 히드록실프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
VII. 제조:
본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물은 유리 염기로서 또는 산 부가 염으로서 존재할 수 있고, 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0286127(상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함됨)에 기술되어 있거나, 또는 본 출원에 기술되어 있는 방법에 따라 수득될 수 있다. 본 발명의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체 발생 중심을 함유하는 상업상 이용가능한 출발 물질로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어 진행되는 당업계의 숙련가에게 널리 공지된 분할 방법에 의하여 합성적으로 제조될 수 있다. 상기 분할 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물을 키랄 보조제에 부착시키고, 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의, 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 재결정화 또는 크로마토그래피 및 유리에 의한 분리, (2) 광학상 활성인 분할제를 사용하는 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체 혼합물의 직접적인 분리, 또는 (4) 입체선택적 화학 또는 효소 시약을 사용한 동적 분할에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대, 키랄상 기체 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중에서의 화합물의 결정화에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다.
원하는 경우, 본원에 개시된 티에노트리아졸로디아제핀 화합물의 특정 거울상이성질체는 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제를 사용한 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고, 보조 기는 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 별법으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 예컨대, 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대, 카르복실을 함유하는 경우, 부분입체이성질 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 형성된 후, 이어서, 그렇게 형성된 부분입체이성질체는 당업계에 널리 공지된 분별 결정 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분할되고, 이서, 순수한 거울상이성질체가 회수된다. 당업계에 널리 공지된 다양한 방법을 사용하여 일반적으로 약 80% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 제조할 수 있다. 유리하게는, 바람직한 거울상이성질체 과잉률은 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 더욱 바람직하게는 95% 초과, 및 가장 바람직하게는 99% 이상이다.
본 발명의 고체 분산물은 용융 및 용매 증발을 비롯한, 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 고체 분산물은 또한 문헌 [Chiou WL, Riegelman S: "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", J. Pharm. Sci. 1971; 60:1281-1302]; [Serajuddin ATM: "Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: early promises, subsequent problems, and recentbreakthroughs", J. Pharm. Sci. 1999; 88:1058-1066]; [Leuner C, Dressman J: "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000; 50:47-60]; 및 [Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P: "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discovery Today 2007; 12:1068-1075](상기 문헌들은 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함됨)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산물은 용융 공정에 의해 제조된다. 한 실시양태에서, 용융 공정은 다양한 실시양태의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 중 하나 이상의 것을 담체 내에서 용융시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 용융 공정은 본 발명의 용융된 화합물 및 담체를 냉각시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 용융 공정은 용융된 화합물 및 담체의 미분쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 용융된 화합물 및 담체는 냉각 단계 이후에 미분쇄된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물을 비롯한 용매화물, 라세메이트, 거울상이성질체, 이성질체, 또는 동위원소로 표지된 형태, 및 담체가 비상용성인 경우, 계면활성제는 가열된 혼합물 내의 현탁액 또는 두 액체 상의 형성을 방지하기 위해 용융 단계 동안 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다양한 실시양태에서의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 중 하나 이상의 것은 용융된 상태의 약물 및 담체, 둘 모두를 사용하는 대신, 미리 용융된 담체에 현탁시켜, 공정 온도를 감소시킨다. 한 실시양태에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물을 얼음 배쓰 교반으로 냉각시킨다. 한 실시양태에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물을 분무 냉각(별법으로 분무 응결)에 의해 냉각 및 고형화시킨다.
한 실시양태에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물을 주변 또는 냉각된 저온 대기가 통과하는 냉각 챔버로 용용물을 분무하여 용융물을 입자로 형성함으로써 냉각 및 고형화시킨다. 한 실시양태에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물을 적합한 유동층 프로세서 내에서 용융 분산물의 분무 및 재고형화에 의해 냉각 및 고형화시킨다. 한 실시양태에서, 용융된 약물 및 담체 혼합물을 가열가능한 고전단 혼합기 내에서 용융 과립화하여 냉각 및 고형화시킨다.
일부 실시양태에서, 발열장치 압출 또는 용융 응집을 사용하여 약물의 용융 한계를 피할 수 있다. 발열장치 압출은 단시간 동안 용융 온도에서 미리 혼합된 약물 및 담체를 높은 회전 속도에서 압출시키는 것으로 이루어지며; 생성된 생성물은 실온에서 냉각된 후, 수집되고, 분쇄된다.
한 실시양태에서, 다양한 실시양태에서의 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 중 하나 이상의 것은 임의의 열적으로 불안정한 화합물의 분해를 막기 위하여 감소된 공정 온도에서 프로세싱된다. 한 실시양태에서, 감소된 공정 온도는 발열장치 압출을 일시적인 가소화제, 예컨대, 이산화탄소와 함께 결부시킴으로써 달성된다. 한 실시양태에서, 용융 응집은 통상의 고전단 혼합기 또는 회전 프로세서 내에서 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 분산물은 본 발명에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 함유하는 용융 담체를 가열된 부형제에 첨가함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 분산물은 본 발명에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 및 및 하나 이상의 부형제의 가열된 혼합물에 용융 담체를 첨가함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 분산물은 본 발명에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 담체 및 하나 이상의 부형제로 이루어진 혼합물을 담체의 용융 범위 내의 온도 또는 그 이상의 온도로 가열함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀의 제제에 대한 다양한 실시양태 중 하나 이상의 것은 용매 증발 방법에 의해 제조된다. 한 실시양태에서, 용매 증발 방법은 추후에 증발되는 휘발성 용매 중에 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 담체를 가용화시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 휘발성 용매는 하나 이상의 부형제일 수 있다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 부형제는 점착 방지제, 불활성 충전제, 계면활성제, 습윤제, pH 조절제 및 첨가제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 부형제는 휘발성 용매 중에 용해될 수 있거나, 또는 현탁된 상태 또는 팽윤 상태일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조는 휘발성 용매 중에 현탁된 하나 이상의 부형제를 건조시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 건조는 진공 건조, 저온에서의 휘발성 용매의 저속 증발, 회전 증발기의 사용, 분무 건조, 분무 과립화, 동결 건조, 또는 초임계 유체의 사용을 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물의 현탁액 또는 용액의 작은 액적으로의 분무, 이어서, 제제로부터 용매의 빠른 제거를 포함하는 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 조성물을 위한 제제의 분무 건조 제조가 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 제조는 용매 중 조성물의 용액 또는 현탁액이 화학적으로 및/또는 물리적으로 불활성인 적합한 충전제, 예컨대, 락토스 또는 만닛톨 상에 분무되는 분무 과립화를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물의 용액 또는 현탁액의 분무 과립화는 2 방향 또는 3 방향 노즐을 통해 달성된다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조는 초임계 유체 사용을 포함한다. "초임계 유체"라는 용어는 그의 임계 온도 및 임계 압력을 초과한 상태의 단일 유체 상으로서 존재하는 물질을 의미한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제제의 제조는 초임계 이산화탄소 유체의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 초임계 유체 기법을 사용하는, 본 발명에 따른 제제의 제조는 이산화탄소와 함께 동시에 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 및 담체를 노즐을 통해 입자 형성 용기로 도입되는 일반 용매 중에 용해시키고; 용매를 분무하여 용매가 초임계 유체에 의해 신속하게 추출될 수 있도록 함으로써 용기 벽 상에 고체 분산물 입자가 침전되도록 하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 분산물의 제조는 공침전 방법의 사용을 포함한다. 한 실시양태에서, 일정하게 교반시키면서, 비용매를 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 조성물 및 담체 용액에 적가한다. 한 실시양태에서, 화학식 (1)에 따른 티에노트리아졸로디아제핀 조성물, 및 담체는 공침전되어 비용매 첨가 동안 미세입자를 형성한다. 한 실시양태에서, 생성된 미세입자를 여과 및 건조하여 원하는 고체 분산물을 수득한다.
혼합되는 화학식 (1)의 화합물 및 중합체 담체(들)의 비율은, 그가 화학식 (1)의 화합물의 생체이용률을 증진시킬 수 있는 한, 특별히 한정되지 않고, 이는 중합체의 종류에 따라 달라진다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에서 예시된다.
VIII. 실시예:
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에서 예시된다.
실시예 1: 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 시험관내 스크리닝.
화합물 (1-1), 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-M), 히프로멜로스 프탈레이트(HPMCP-HP55), 폴리비닐피롤리돈(PVP), PVP-비닐 아세테이트(PVP-VA), 및 유드라짓 L100-55를 비롯한 5종의 중합체 중 하나를 각각의 중합체에 대하여 25% 및 50%의 화합물 (1-1) 로딩, 둘 모두에서 사용하여 10종의 고체 분산물을 제조하였다. 분무 건조, 이어서, 저온 대류 오븐에서의 2차 건조를 사용하여 용매 증발 방법에 의해 고체 분산물을 제조하였다. 시간 경과에 따른 약물의 총량 및 용액 중에 존재하는 유리 약물의 양, 둘 모두를 측정하는 비싱크 용해 성능 시험을 통해 각 고체 분석물의 성능을 평가하였다. 비싱크 용해가 가용성이 낮은 화합물에 대한 생체내 상황을 가장 잘 나타내기 때문에 이를 선택하였다. 본 시험은 생체내 조건을 모의하는 것으로, 시험 매질로의 분산물의 도입 후 대략 30 내지 40분째에 위 pH(0.1 N NaCl, pH 1.0)로부터 장 pH(FaFSSIF, pH 6.5)로의 분산물의 "위 전이"를 포함된다. [FaFSSIF는 3 mM 소듐 타우로콜레이트, 0.75 mM 레시틴, 0.174 g NaOH 펠릿, 1.977 g NaH2PO4·H2O, 3.093 g NaCl, 및 500 mL가 되도록 하는 충분량의 정제수로 구성된, 공복 상태를 모의한 장액이다]. 용해된 약물의 양은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법 및 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC를 사용하여 정량하였다. 제제의 용해 프로파일(도 1a-1j)에서는 동일한 매질 중 제제화되지 않은 화합물과 비교하여 모든 분산물 후보에서 약물 용해도가 크게 증가한 것으로 나타났다. 장 pH에서 방출된 유래 약물의 수준이 더 높다는 관찰 결과에 기초하여 고체 분산물 중, PVP 중 25% 화합물 (1-1), HPMCAS-M 중 25% 화합물 (1-1), 및 HPMCAS-M 중 50% 화합물 (1-1) 분산물이 제제화되지 않은 화합물과 비교하였을 때 증진된 경구 흡수를 제공하였다.
실시예 2: 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 생체내 스크리닝.
생체내 연구를 위해 화합물 (1-1)의 고체 분산물, 즉, PVP 중 25% 화합물 (1-1), HPMCAS-MG 중 25% 화합물 (1-1), 및 HPMCAS-M 중 50% 화합물 (1-1) 분산물을 대규모로 제조하였다. 각 제제를 실시예 1에 기술된 시험관내 용해 시험에서 평가하였다. 상기 분산물이 비정질이고, 균질성이라는 둘 모두를 확인하기 위하여, 각각의 분산물을 분말 X선 회절(PXRD) 및 변형된 시차 주사 열량 측정(mDSC: modulated differential scanning calorimetry)에 의하여 평가하였다. x선 회절계는 브루커(Bruker) D-2 페이저(Phaser)였다. 추가로, 각 분산물에 대한 유리 전이 온도(Tg)에 대한 물의 효과를 이해하기 위하여, 우선 설정된 상대 습도(즉, 25%, 50% 및 75% RH)에서 18시간 이상 동안 평형화된 샘플에 대하여 mDSC를 수행하였다. [물은 고체 분산물에 대한 가소화제로서 작용할 수 있으며, 활성 화합물 또는 중합체에 기인하는 시스템의 흡습성은 이들 시스템에 의하여 흡수하는 물의 양에 영향을 줄 수 있다].
비-싱크 용해 결과(도 2a-2c)는 실시예 1의 분산물에 대해 관찰된 것과 유사하였다. PXRD 결과(도 3)는 분산물 중 어느 것에서도 결정질 화합물에 대한 증거는 나타나지 않았고, mDSC 결과(도 4a-4c)는 각 분산물에 대한 단일 유리 전이 온도(Tg)를 나타내었으며, 이는 각 분산물이 균질성임을 나타내는 것이었다. 각각에 대하여 Tg 및 상대 습도 사이의 역관계가 관찰되었다(도 5). 특히, 75% RH에서 평형화된 PVP 고체 분산물 중의 25% 화합물 (1-1)의 경우, 2개의 Tg가 존재하는 것으로 나타났는데, 이는 상 분리가 발생하였다는 것을 나타내며, 이러한 분산물은 또한 75% RH에서의 용융 이벤트를 나타내었는데, 이는 RH 평형화 동안 결정화가 발생하였다는 것을 제안하는 것이다(도 6). 이러한 관찰 결과는 PVP 중 25% 화합물 (1-1) 분산물이 HPMCAS-M 분산물보다 덜 안정할 수 있다는 것을 제안한다.
3종의 분산물의 생체이용률을 평가하기 위하여, 비글 개 수컷 군(군당 3마리)에게 3 mg/kg 용량의 화합물 (1-1)의 고체 분산물을 경구 급식에 의한 투여에 의해 제공하거나, 또는 1 mg/kg 용량의, 물:에탄올:폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400(60:20:20) 중에 용해된 화합물 (1-1)을 정맥내 볼루스로서 두부 정맥에 투여하였다. 혈액 샘플을 각 동물의 경정맥으로부터 정맥 투여 후 0(투약 전), 5, 15 및 30분째 및 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에, 및 경구 급식 투여 후 0(투약 전), 15 및 30분째 및 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에 수집하였다. 정량 하한을 0.5 ng/mL로 하여 적격의 LC-MS/MS 방법을 이용하여 각 샘플 중에 존재하는 화합물 (1-1)의 양을 검출하였다. 무한대로의 말단 제거 단계의 외삽 없이 최종 측정 가능한 농도까지 선형 사다리꼴 법칙을 사용하여 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)을 측정하였다. 제거 반감기(t1/2)는 로그 농도-시간 곡선의 말단 선형 부분의 최소 자승 회귀 분석에 의하여 계산하였다. 최대 혈장 농도(C최대) 및 C최대까지의 시간(t최대)은 혈장 농도 데이터로부터 직접 유도되었다. 경구 생체이용률(F)은 경구 투여 후의 용량 정규화된 AUC를 정맥내 투여 후의 용량 정규화된 AUC로 나누어 계산하였고, 이를 비율(%)로 기록하였다. 하기 표 1에 요약된 결과는 PVP 중 25% 화합물 (1-1), HPMCAS-M 중 25% 화합물 (1-1) 및 HPMCAS-M 중 50% 화합물 (1-1) 고체 분산물의 평균 경구 생체이용률이 각각 58%, 49% 및 74%라고 제공하였다.
Figure pct00032
실시예 3: 화합물 (1-1)의 고체 분산물을 함유하는 캡슐제의 제조 및 임상적 사용
10 ㎎ 강도의 젤라틴 캡슐제를 혈액암 환자에서의 초기 임상 연구를 위하여 제조하였다. 실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이, 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 시험관내 및 생체내 시험 결과에 기초하여, 캡슐제 개발을 위하여 HPMCAS-M 고체 분산물 중의 50% 화합물 (1-1)을 선택하였다. 캡슐제 개발은 크기 3 경질 젤라틴 캡슐제 내에서 190 ㎎의 충전 중량을 표적으로 하여 개시하였는데, 이러한 구성은 제약 조성을 유지하면서 더 큰 크기의 캡슐제를 충전시킴으로써 캡슐제 강도를 잠재적으로 증가시키도록 한다. 경험에 기초하여, 상이한 양의 붕해제를 사용하고, 습윤제를 사용하면서, 및 사용하지 않고, 4개의 캡슐제 제제를 디자인하였다. 4개의 제제는 모두 유사한 붕해 시험 및 용해 시험 결과를 보였는 바, 제조를 위하여 (습윤제 없이, 최소의 붕해제를 사용하는) 가장 간단한 제제를 선택하였다. 고체 분산물에 대한 분무 건조 공정 및 건조 후 시간; 블렌딩 파라미터; 대략 0.60 g/cc의 표적 벌크 밀도를 달성하기 위한 블렌드의 롤러 압착 및 분쇄; 및 캡슐제 충전 조건을 확인하기 위하여 제조 공정 개발 및 규모 확대 연구를 수행하였다.
결정질 화합물 (1-1) 및 중합체 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-M)를 아세톤 중에 용해시키고, 분무 건조시켜 50% 화합물 (1-1) 로딩을 함유하는 고체 분산물 중간체(SDI: solid dispersion intermediate) 과립제를 수득하였다. SDI는 PXRD 분석에 의하여 비정질인 것으로 나타났으며, mDSC 분석에 의하여 균질한(즉, 주위 조건하에서 단일 Tg) 것으로 나타났다. HPMCAS-M 고체 분산물(1,000 g), 및 미세결정질 셀룰로스-결합제(4,428 g), 크로스카멜로스 소듐 붕해제(636 g), 콜로이드성 이산화규소 분산제/윤활제(156 g), 스테아르산 마그네슘 분산제/윤활제(156 g) 및 락토스 일수화물 충전제(5,364 g)를 비롯한 부형제 중의 50% 화합물 (1-1)을 V 블렌더 내에서의 단계에서 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 압착시키고, 과립화하여 대략 0.6 g/mL의 벌크 밀도를 수득하였다. 자동 충전기를 사용하여 블렌드를 크기 3 경질 젤라틴 캡슐제(표적 충전 중량: 190 ㎎)로 분배하고, 캡슐 연마기를 사용하여 마감 처리된 캡슐을 연마하였다.
HPMCAS 고체 분산물 중의 50% 화합물 (1-1)을 함유하는 10 ㎎ 캡슐제의 경구 투약 후 약동학적 평가를 수행하고, 결과를 화합물 (1-1)의 유드라짓 고체 분산물을 함유하는 4×10 ㎎ 캡슐제를 건강한 지원자에게 경구 투약한 후 수행된 약동학적 평가와 비교하였다.
2종의 제약 조성물의 비교는 하기 표 2A 및 2B에 제시되어 있다. 유드라짓 제제는 이미 2009년 1월 8일자로 공개된 미국 특허 출원 2009/0012064 A1의 실시예 5에 기술되어 있다. 상기 출원은 화학식 (A)의 티에노트리아졸로디아제핀, 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 B(유드라짓 RS), 메타크릴산 공중합체 타입 C(유드라짓 L100-55), 탈크 및 마그네슘 알루미노실리케이트를 비롯한 코팅 부형제를 물 및 에탄올의 혼합물 중에 용해 및/또는 분산시켜 유드라짓 고체 분산물 제제를 제조하였다는 점에 유의하였다. 이어서, 원심분리 유동층 과립화기를 사용하여 상기 비균질 혼합물을 미세결정질 셀룰로스 구체(논파레일(Nonpareil) 101, 프로인트(Freund))에 적용하여 크기 2 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 캡슐제로 분배된 과립제를 수득하였다.
두 임상 연구 모두에서, 화합물 (1-1)의 혈중 농도는 입증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 측정하고, 캡슐제 투여 후 24시간에 걸쳐 다양한 시점에서 측정된 화합물 (1-1)의 혈장 농도에 기초하여 약동학적으로 분석을 수행하였다. 하기 표 3에 요약한 결과는 HPMCAS-M 고체 분산물 제제가 AUC(924*4/1140, 투여량의 차이에 대하여 조정)를 기준으로 하여 유드라짓 고체 분산물 제제보다 인간에서의 생체이용률이 3배 더 높았다는 것을 나타냈다. 추가로, 관찰된 T최대에 기초하여, HPMCAS 제제는 유드라짓 제제보다 더 신속하게 흡수되었다(T최대 1 h 대 4-6 h). HPMCAS-M 고체 분산물 제제를 사용한 전신 노출에서 현저히 개선되었다는 점은 예상하지 못했던 것이다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 4. 래트에서의 경구 노출
래트에서 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 3종의 제제의 경구 생체이용률을 측정하였다. 선택된 3종의 분산물은 PVP 중의 화합물 (1-1)의 25% 분산물, HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 25% 분산물 및 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 50% 분산물이었다. 연구에 사용한 동물은 투르쿠 대학(University of Turku: 핀란드)의 중앙 동물 실험실(Central Animal Laboratory)로부터 입수한 특정 무병원체(SPF: Specific Pathogen Free) Hsd:스프라그 돌리 래트였다. 래트는 원래 네덜란드 할란으로부터 구입되었던 것이다. 래트는 10주령된 암컷이었고, 본 연구에서 12마리의 래트를 사용하였다. 동물을 폴리카보네이트 마크롤론(Makrolon) II 케이지(케이지당 동물 3마리씩)에 하우징시키고, 동물 실내 온도는 21±3℃였고, 동물 실내 상대 습도는 55±15%였고, 동물 실내 조명은 인공 조명으로, 12시간 명기 및 암기(암기는 18:00내지 06:00 사이)로 순환시켰다. 사시나무 칩(타프베이 오위(Tapvei Oy: 에스토니아))을 베딩에 사용하였으며, 베딩은 주 1회 이상 교체해주었다. 동물에게 투약하기 전에 음식물과 물을 제공하였지만, 투약 후 처음 2시간 동안은 제거하였다.
0.75 mg/mL 농도의 화합물 (1-1)을 수득하는 데 적절한 양을 사용하여 미리 계산된 양의 주사용 멸균수를 분산물을 보유하는 용기에 첨가하여 PVP 중의 화합물 (1-1)의 25% 분산물, HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 25% 분산물 및 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 50% 분산물을 함유하는 경구 투약용 용액을 제조하였다. 각 투여 전 20초 동안 경구 투약용 용액을 와류 혼합하였다. 정맥내 투여를 위한 투약용 용액은 0.25 mg/mL의 화합물 (1-1)을 함유하였으며, 5 mg의 화합물 (1-1)을, 평균 분자량이 400 Da인 폴리에틸렌 글리콜(PEG400) 4 mL, 4 mL의 에탄올(96% 순도) 및 12 mL의 주사용 멸균수를 함유하는 혼합물 중에 용해시켜 제조하였다. PVP 중의 화합물 (1-1)의 25% 분산물을 함유하는 투약용 용액을 물 첨가 후 30분 이내에 사용하였다. HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 25% 분산물 및 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 50% 분산물을 함유하는 투약용 용액을 물 첨가 후 60분 이내에 사용하였다. 정맥내 투여의 경우, 1 mg/kg 및 경구 투여의 경우, 3 mg/kg의 화합물 (1-1)의 용량 수준을 얻기 위하여 4 mL/kg의 투약 부피를 사용하였다. 투약 방식은 하기 표 4에 제시되어 있다.
Figure pct00036
투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 및 24시간인 시점에 5 ㎕의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 용액을 함유하는 에펜도르프 시험관으로 대략 50 ㎕의 혈액 샘플을 수집하였으며, 여기서, 각 샘플은 규정된 시점으로부터 5분 이내에 수집되었다. 각 샘플로부터, 20 ㎕의 혈장을 수득하고, 분석을 위하여 드라이 아이스 온도에서 보관하였다. 화합물 (1-1)의 농도에 대한 각각의 샘플의 분석은 입증된 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 수행하였으며, 여기서, 정량 하한은 0.5 ng/mL였다.
약동학적 파라미터는 피닉스 WinNonlin(Phoenix WinNonlin) 소프트웨어 패키지(버전 6.2.1, 파사이트 코포레이션(Pharsight Corp.: 미국 캘리포니아주))를 이용하여 표준 비구획 방법으로 계산하였다. 제거 단계 반감기(t1/2)는 로그 농도-시간 곡선의 말단 선형 부분의 최소 자승 회귀 분석에 의해 계산하였다. 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)은 최종 측정가능한 농도까지 선형 사다리꼴 법칙을 사용하고, 그후 말단 제거 단계의 무한대로의 외삽에 의하여 측정하였다. 화합물이 구획 또는 계내에 잔존하는 시간의 평균량을 나타내는 평균 체류 시간(MRT: mean residence time)은 약물 농도 프로파일을 무한대로 외삽하여 계산하였다. 최대 혈장 농도(C최대) 및 C최대까지의 시간(t최대)은 혈장 농도 데이터로부터 직접 도출하였다. 시험적 경구 생체이용률(F)은 경구 투여 후 용량으로 정규화된 AUC를 정맥내 투여 후 용량으로 정규화된 AUC로 나누어 계산하였으며, 즉, F=(AUC(경구)/용량(경구))/(AUC(정맥내)/용량(정맥내))]였고, 이는 비율(%)로 보고하였다.
약동학적 파라미터는 하기 표 5에 제시되어 있으며, 혈장 농도 대 시간 플롯은 도 7 및 8에 제시되어 있다.
Figure pct00037
실시예 5. 분무 건조된 분산물의 제조.
5종의 선택된 중합체: HPMCAS-MG(신 에츠 케미칼 컴파니, 리미티드(Shin Etsu Chemical Co., Ltd.)), HPMCP-HP55(신 에츠 케미칼 컴파니, 리미티드), PVP(ISP, 애쉬랜드, 인크.(Ashland, Inc.)의 분사), PVP-VA(바스프 코포레이션(BASF Corp.)), 및 유드라짓 L100-55((에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG))를 사용하여 화합물 (1-1)의 분무 건조된 분산물을 제조하였다. 각 중합체를 이용하여 25중량% 및 50중량%로 모두 분무 건조된 용액을 제조하였다. 모든 용액은 아세톤 중에서 제조하였고, 단, 예외적으로, PVP 용액의 경우, 이는 에톤올 중에서 제조하였다. 각 용액에 대해, 1.0 g의 고체(중합체 및 화합물 (1-1))를 10 g의 용매 중에서 제조하였다. 1.5 ㎜ 노즐이 장착된 부치(Buechi) B-290, PE-024 분무 건조기 및 부치 B-295, P-002 응축기를 사용하여 용액을 분무 건조시켰다. 분무 건조기 노즐 압력은 80 psi로 설정하였고, 표적 출구 온도는 40℃로 설정하였고, 냉각기 온도는 -20℃로 설정하였고, 펌프 속도는 100%로 설정하였고, 흡인기 설정은 100%였다. 분무 건조 후, 고체 분산물을 수집하고, 저온 대류 오븐에서 밤새도록 건조시켜 잔류 용매를 제거하였다.
실시예 6: 습도 및 온도와의 안정성.
Figure pct00038
승온에서 수분에 노출시힘으로써 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 분무 건조된 분산물을 안정성에 대하여 평가하였다. 상대 습도에 대한 함수로서 유리 전이 온도(Tg)를 1, 2 및 3개월 동안 75% 상대 습도, 40℃에서 측정하였다. 벌크 제품 패키징을 모의하기 위해 분무 건조된 분산물을 HDPE 병 안 LDPE 백에 보관하였다. 결과는 표 6에 요약되어 있다. 시점 0에서, T-g는 134℃였고, 1개월째 Tg는 134℃였고, 2개월째 Tg는 135℃였고, 3개월째 Tg는 134℃였고, 각 측정에 대하여 오직 단 하나의 단일 변곡점만이 관찰되었다. 각 샘플에 대하여 X선 회절 패턴 또한 수득하였다. 도 9는 안정성 시험의 시점 0에서 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X선 회절 프로파일을 도시한 것이다. 도 10, 11 및 12는 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 노출 후의, 각각 1개월, 2개월 및 3개월 후 HPMCAS-MG 중의 화합물 (1-1)의 고체 분산물의 분말 X선 회절 프로파일을 도시한 것이다. 패턴은 화합물 (1-1)과 관련된 어떤 회절선도 나타내지 않았다.
실시예 7: 인간 백혈병 세포주에서의 단일 작용제로서의, 및 표준 화학요법 약물과 함께 조합된 화합물 (1-1)의 시험관내 평가
물질 및 방법:
급성 및 만성 급성 골수성 백혈병(AML, 즉, HL-60 및 U-937; CML, 즉, K-562 및 NALM-1) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL, 즉, 주르카트, CCRF-CEM, MOLT-3 및 -4), 둘 모두로부터의 확립된 인간 세포주 8개를, 용량을 증가시켜 가면서 화합물 (1-1)로 처리하였다. 72시간 노출 후 MTT 검정법을 수행하였다. 시판용 항체를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 단백질 수준을 분석하였다. 퀴아젠 RNA이지(Qiagen RNAEasy)를 이용하여 RNA를 추출하고, 스텝원플러스 리얼-타임 PCR 시스템(StepOnePlus Real-Time PCR System) 상에서 패스트 SYBR 그린(Fast SYBR Green)을 이용하여 RT-PCR을 수행하였다. 4개의 세포주(HL60, U937, 주르카트 및 K562)에서 조합 효과를 평가하였고; 화합물 (1-1)을 다우노루비신, 아자시티딘, 덱사메타손, 시타라빈 또는 메토트렉세이트와 함께 투여하였다. CalcuSyn 소프트웨어를 사용하여 중간값 효과 플롯 분석에 의해 48h 조합 지수(CI: Combination Index)를 측정하였으며, 이는 세포주 간의 CI 값의 중간값 및 범위로 표시되었다(츄 & 텔러레이(Chou & Talalay) 분석). CI<1인 것은 상승 작용 효과를 반영하고, CI=1인 것은 상가 작용을 반영하며, CI>1인 것은 길항제 효과를 반영한다.
결과:
AML, ALL 및 CML 세포주 패널에서 단일 작용제인 화합물 (1-1)의 항증식석 효과를 평가하였고, HL60, U937 및 주르카트에서의 72 h 노출 후의 GI50 값은 230 내지 384 nM인 반면, 그 나머지에서의 GI50은 ≥ 1,000 nM이었다. 화합물 (1-1) 감수성 세포 및 화합물 (1-1) 저항성 세포, 둘 모두 BRD4/3/2, c-MYC, BCL-2, p21 및 사이클린D1 단백질의 유사한 기저 발현 수준을 보였다. 감수성 세포주에서, 화합물 (1-1)은 아포프토시스 유도 없이 시간에 의존하는 방식으로 G1에서 세포 주기 정지를 유발하였다. 유사하게, cMYC mRNA 및 단백질 수준은 6 h 내지 최대 72 h의 500 nM 화합물 (1-1) 처리 후 하향 조절되었다. 주르카트 세포에서, 화합물 (1-1)은 단백질 수준은 변형시키지 않으면서, BRD2 및 BRD4의 mRNA 수준의 상향 조절을 유도하였다. 한편, 화합물 (1-1) 저항성 세포주 K562는 4 h 내지 24 h 노출 후 감소된 c-MYC RNA 수준을 보인 반면, cMYC 단백질 수준은 심지어 72 h 처리 후에도 일정하였다. 화합물 (1-1) 감수성 및 저항성 세포주에서는 다우노루비신을 이용하였을 때 상승 작용이 관찰되었다(CI=0.8;0.4-0.9). 아자시티딘 또는 시타라빈과 화합물 (1-1)의 조합은 개별 약물 중 어느 하나에 대한 주르카트 및 K562 세포주의 일차 저항성에도 불구하고 상승 작용을 보였다(각각 CI=0.6;0.6-0.7 및 CI=0.8;0.4-0.9). 메토트렉세이트, 덱사메타손 및 패노비노스타트(광역 스펙트럼의 HDAC 억제제)는 4개의 세포주 중 4개의 세포주에서 화합물 (1-1)과 상승 작용 효과를 발휘하였다(CI=0.5;0.2-0.9; CI=0.3;0.1-0.7 및 CI=0.6;0.5-0.7).
실시예 8: 인간 백혈병 세포주에서의 단일 작용제로서의, 및 표준 화학요법 약물과 함께 조합된 화합물 (1-1)의 시험관내 평가
급성(HL60, U937), 만성(K562) 골수성 백혈병, 및 급성 림프모구성 백혈병(주르카트)으로부터 유래된 확립된 인간 세포주 4개를 화합물 (1-1) 용량을 증가시켜 가면서 화합물 (1-1)로 처리하였다. 72 h 노출 후 MTT 검정법을 수행하였다. 프리즘 5.00(Prism 5.00)을 이용하여 S자형 용량 반응(sigmoidal dose response) 방정식을 사용하여 GI50 및 E최대값인 값을 계산하였다. 결과는 3중으로 수행된 3회 이상의 독립 실험의 평균 ± 95% CI이다. GI50 값 < 500 nM인 세포주는 화합물 (1-1) 감수성인 것으로 간주되었다. 시판용 항체를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 단백질 수준을 분석하였다. 세포 주기 분석 및 아포프토시스 유도를 위해, 세포를 각각 PI 또는 아넥신 V(Annexin V)로 염색하고, FACScan 유세포 분석기를 사용하여 분석하였다. 스텝원플러스 리얼-타임 PCR 시스템 상에서 패스트 SYBR 그린 마스터 믹스(Fast SYBR Green Master Mix)를 이용하여 RT-PCR을 수행하였다. 세포 주기, 아포프토시스 유도 및 qRT-PCR 결과는 3회 이상의 독립 실험의 평균 ± SD이고, 여기서, Anova에 이어서, 던네트 다중 비교 검정(Dunnett's Multiple Comparison Test)을 이용하였을 때, 대조군 세포(0.1% DMSO)에 대해 *p<0.05, **p<0.001 및 ***p<0.0001. 화합물 (1-1) 용량을 증가시켜 가면서 화합물 (1-1) 단독으로, 또는 수개의 종래 항백혈병 약물, 예컨대, 후생유전학적 조절제, 스테로이드제, m-TOR 억제제 및 고전적 세포독성제와 함께 조합하여 그에 48 h 동안 노출된 세포주에서 화합물 (1-1) 조합 연구를 수행하고, 츄 & 텔러레이 방법을 이용하여 평가하였다. 순차적 조합 계획을 위해, 세포주를 48 또는 72 h 동안 아자시티딘 또는 패노비노스타트에 노출시키고, 약물 무함유 매질로 세척한 후, 24 또는 48 h 동안 화합물 (1-1)로 처리하였다. CalcuSyn 소프트웨어를 사용하여 중간값 효과 플롯 분석에 의해 48h 조합 지수를 측정하였다. CI<1인 것은 상승 작용 효과를 반영하고, CI=1인 것은 상가 작용을 반영하며, CI>1인 것은 길항제 효과를 반영한다. 결과는 3중으로 수행된 4개의 독립 실험의 중간값 및 범위를 나타낸다.
일반적으로, 화합물 (1-1)은 마이크로몰 미만의(sub-micromolar) 범위에서 G1 기에서의 세포 주기 정지 개시와 함께 공동으로, 백혈병 세포주에서 시험관내 항증식성 효과를 나타낸다. 화합물 (1-1)은 임상 개발 계획에서 유망한 단계로서 조합 요법을 지지하는 표준 항백혈병제의 시험관내 항증식성 효과를 증진시킨다. 도 13에 제시된 바와 같이, 화합물 (1-1)은 상이한 온코진 돌연변이를 보유하는 3개의 화합물 (1-1) 감수성 세포주(HL60, U937 및 주르카트), 및 1개의 저항성 세포주(K562)에서 생체내에서 달성가능한 농도에서 항증식성 효과를 유도하였다. 도 14에서, 화합물 (1-1)은 500 nM 화합물 (1-1)에의 48 h 간의 노출 후의 화합물 (1-1) 감수성 백혈병 세포에서 아포프토시스를 미세하게 유도하면서, 동시에 세포 주기 G0/G1 기의 세포 비율을 증가시켰다.
도 15a 내지 15f에서, 화합물 (1-1)은 화합물 (1-1) 감수성 세포주에서 c-MYC mRNA 및 단백질 수준의 신속하고, 지속적인 하향 조절을 유도하였다. 도 16a 내지 16g에서, 화합물 (1-1)의 항증식성 활성은 BRD2/3/4, c-MYC, BCL2 or P21 mRNA 또는 단백질 발현의 기저 수준과 직접적인 관계가 있는 것은 아닌 것으로 나타났다. 도 17a 내지 17b에서, 화합물 (1-1)은 OTX015 감수성 및 저항성 백혈병 세포주, 둘 모두에서 탈메틸화제, HDAC 및 mTOR 억제제, 글루코코르티코이드, 및 종래 세포독성 약물과의 공동으로 조합되었을 때 강력한 상승 작용 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.
당업자는 본 발명의 광의의 개념으로부터 벗어남이 없이 상기 제시되고, 기술된 예시적인 실시양태를 변경시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 본 발명은 제시되고, 기술된 예시적인 실시양태로 한정되지 않지만, 청구범위에 의하여 정의된 바와 같은 본 발명의 정신 및 범주 내에 변형을 포함시키고자 하는 것을 이해한다. 예를 들어, 예시적인 실시양태의 구체적인 특징은 청구된 발명의 일부가 될 수 있거나, 또는 일부가 될 수 없으며, 개시된 실시양태의 특징은 조합될 수 있다. 본원에서 구체적으로 명시하지 않는 한, "하나"("a," "an") 및 "그"라는 용어는 하나의 요소로 한정되지 않으며, 그 대신 "1개 이상의" 것을 의미하는 것을 해석되어야 한다.
본 발명의 도면 및 기술내용 중 적어도 일부는 명확성을 위하여 당업계의 숙련가가 또한 본 발명의 일부를 포함할 수 있는 다른 요소를 제외하면서, 본 발명의 명확한 이해를 위하여 관련되어 있는 요소에 집중하기 위하여 단순화된 것으로 이해하여야 한다. 그러나, 상기 요소는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이들이 본 발명의 더 나은 이해를 반드시 돕는 것은 아니기 때문에, 상기 요소의 기술은 본원에서 제공하지 않는다.
추가로, 방법이 본원에 기술된 단계의 특정한 순서에 의존하는 정도로, 단계의 특정한 순서를 청구범위를 한정하는 것으로 해석하지 않아야 한다. 본 발명의 방법에 관한 청구항은 기재된 순서로 그의 단계 수행을 한정하지 않아야 하며, 당업자는 상기 단계가 변경될 수 있으며, 여전히 본 발명의 정신 및 범주에 속한다는 것을 쉽게 이해할 수 있다.

Claims (22)

  1. 환자에게 제약상 허용되는 양의, 하기 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물인 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 백혈병 암을 치료하는 방법:
    Figure pct00039

    상기 식에서, R1은 탄소수가 1-4인 알킬이고, R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 임의로 할로겐 원자 또는 히드록실 기에 의해 치환된 탄소수가 1-4인 알킬이고, R3은 할로겐 원자; 임의로 할로겐 원자, 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시 또는 시아노에 의해 치환된 페닐; -NR5-(CH2)m-R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, m은 0-4의 정수이고, R6은 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜임); 또는 -NR7-CO-(CH2)n-R8(여기서, R7은 수소 원자 또는 탄소수가 1-4인 알킬이고, n은 0-2의 정수이고, R8은 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜임)이고, R4는 -(CH2)a-CO-NH-R9(여기서, a는 1-4의 정수이고, R9는 탄소수가 1-4인 알킬임); 탄소수가 1-4인 히드록시알킬; 탄소수가 1-4인 알콕시; 또는 임의로 탄소수가 1-4인 알킬, 탄소수가 1-4인 알콕시, 아미노 또는 히드록실 기 또는 -(CH2)b-COOR10(여기서, b는 1-4의 정수이고, R10은 탄소수가 1-4인 알킬임)에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
  2. 제1항에 있어서, 백혈병이 독립적으로 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)(또는 골수모구성), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및 만성 골수성 백혈병(CML)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 백혈병이 독립적으로 급성 골수성 백혈병, 만성 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 (1)로 표시되는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물이
    (i) (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 또는 그의 이수화물, (ii) 메틸 (S)-{4-(3'-시아노비페닐-4-일)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트, (iii) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-(4-페닐아미노페닐)-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트; 및 (iv) 메틸 (S)-{2,3,9-트리메틸-4-[4-(3-페닐프로피오닐아미노)페닐]-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일}아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 (1)로 표시되는 티에노트리아졸로디아제핀 화합물이 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물인 것인 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 티에노트리아졸로디아제핀 화합물이 고체 분산물로서 형성된 것인 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 고체 분산물이 화학식 (1)의 비정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물; 및 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 것인 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 고체 분산물이 화학식 (1)의 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 치료 방법.
  9. 제7항에 있어서, 고체 분산물이 (S)-2-[4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일]-N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 이수화물인 결정질 티에노트리아졸로디아제핀 화합물과 연관된 회절선이 실질적으로 없는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 치료 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 중합체가 1:3 내지 1:1의 중량비의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 대 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 것인 치료 방법.
  11. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 약 130℃ 내지 약 140℃ 범위의 단일 유리 전이 온도(Tg) 변곡점을 나타내는 것인 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 다른 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 다른 치료제를 동시에 투여하는 것인 치료 방법.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 (1)의 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 것인 치료 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 다른 치료제가 독립적으로 후생유전학적 조절제, 글루코코르티코이드, m-TOR 억제제, HDAC-억제제, 탈메틸화제, 안트라사이클린, 시티딘의 유사체 및 세포독성 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 탈메틸화제가 데시타빈인 것인 치료 방법.
  17. 제15항에 있어서, HDAC-억제제가 보리노스타트 또는 패노비노스타트인 것인 치료 방법.
  18. 제15항에 있어서, mTOR 억제제가 에베로리무스인 것인 치료 방법.
  19. 제15항에 있어서, 글루코코르티코이드가 덱사메타손인 것인 치료 방법.
  20. 제15항에 있어서, 세포독성 약물이 시타라빈 또는 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  21. 제15항에 있어서, 시티딘의 유사체가 아자시티딘인 것인 치료 방법.
  22. 제15항에 있어서, 안트라사이클린이 다우노루비신인 것인 치료 방법.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9795612B2 (en) * 2013-08-01 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds
RU2016146102A (ru) * 2014-05-02 2018-06-05 Онкоэтикс Гмбх Способ лечения резистентной неходжкинской лимфомы, медуллобластомы и/или alk+ немелкоклеточного рака легкого с применением тиенотриазолодиазепиновых соединений
JP2017514909A (ja) * 2014-05-02 2017-06-08 オンコエシックス ゲーエムベーハー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる急性骨髄性白血病及び／又は急性リンパ芽球性白血病の治療方法
WO2016030509A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Oncoethix Gmbh Methods of treating acute myeloid leukemia or acute lymphoid leukemia using pharmaceutical compositions containing thienotriazolodiazepine compounds
US10702517B2 (en) 2015-04-22 2020-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitor
BR112018002550A2 (pt) 2015-08-10 2018-09-18 Dana Farber Cancer Inst Inc mecanismo de resistência a inibidores do bromodomínio de bet
ES2823190T3 (es) 2016-03-31 2021-05-06 Oncternal Therapeutics Inc Análogos de indolina y usos de los mismos
KR102282794B1 (ko) * 2016-07-29 2021-07-27 온크터널 테라퓨틱스, 인코포레이티드. 인돌리논 화합물의 용도
WO2018075796A1 (en) * 2016-10-20 2018-04-26 Celgene Quanticel Research, Inc Bromodomain inhibitor
JP2021527136A (ja) 2018-06-13 2021-10-11 ディブリー・アーゲー 縮合トリアゼピン誘導体の調製及びｂｅｔ阻害剤としてのその使用
CN108743591A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 苏州大学 用于治疗癌症的药物组合物及其应用
WO2023229535A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Engine Biosciences Pte. Ltd. Bet polypeptide therapeutic agents for generating synthetic lethality in tumors
CN116098870B (zh) * 2023-04-10 2023-07-25 上海赛默罗生物科技有限公司 α5-GABAA受体调节剂的固体分散体及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2412776C (en) * 2000-06-16 2011-03-15 Mitsubishi Pharma Corporation Compositions controlling release ph range and/or speed
CA2576222C (en) * 2004-08-10 2014-09-30 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating lymphoma
KR20080034151A (ko) * 2005-07-06 2008-04-18 카니사 파마슈티컬즈, 인크. 암 치료를 위한 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈
US20070010465A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
PL2099451T3 (pl) 2006-12-04 2016-07-29 Novartis Ag Kombinacja inhibitora HDAC oraz antymetabolitu
US8476260B2 (en) * 2007-12-28 2013-07-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor agent
BR112012029005A2 (pt) 2010-05-14 2016-07-26 Dana Farber Cancer Inst Inc composições e métodos de tratamento de neoplasia, doença inflamatória e outros distúrbios
WO2011143660A2 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
HUE046177T2 (hu) 2011-04-14 2020-02-28 Cyclacel Ltd Szapacitabin és decitabin kombinációjának adagolási rendje akut mieloid leukémia kezelésére
DE102011082013A1 (de) * 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
CA2877434A1 (en) * 2012-06-25 2014-01-03 Oncoethix Sa Method of treating lymphoma using thienotriazolodiazepine compounds
AU2013340483B2 (en) * 2012-09-28 2018-01-18 Oncoethix Gmbh Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds
US9795612B2 (en) * 2013-08-01 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds

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EP3074018A1 (en) 2016-10-05
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