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KR102282794B1 - 인돌리논 화합물의 용도 - Google Patents

인돌리논 화합물의 용도 Download PDF

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KR102282794B1
KR102282794B1 KR1020197005697A KR20197005697A KR102282794B1 KR 102282794 B1 KR102282794 B1 KR 102282794B1 KR 1020197005697 A KR1020197005697 A KR 1020197005697A KR 20197005697 A KR20197005697 A KR 20197005697A KR 102282794 B1 KR102282794 B1 KR 102282794B1
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KR
South Korea
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alkyl
group
delete delete
cell
compound
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KR1020197005697A
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KR20190025043A (ko
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브라이언 라누티
카타욘 예센
제임스 브래들리 브레이트메이어
Original Assignee
온크터널 테라퓨틱스, 인코포레이티드.
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Publication date
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Abstract

베네토클락스 및 인돌리논 유도체의 조합을 사용하여 급성 골수성 백혈병 및 미만성 거대 B 세포 림프종을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.

Description

인돌리논 화합물의 용도
인돌리논 유도체를 사용하여 급성 골수성 백혈병 및 미만성 거대 B 세포 림프종을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.
광범위하게 다양한 유잉 육종 패밀리 종양(ESFT)에 존재하는 EWS-FLI 전사 인자는 10년 전에 걸쳐 특징화되었다. 어린이 및 청소년에서 두번째로 가장 보편적인 골 종양(bone tumor)인 유잉 육종의 치료에서의 진전은 국소 종양(localized tumor)을 가진 환자에 대해 생존율을 개선시켰다. 그러나, 전이를 가진 환자는 여전히 좋지 않고, 요법은 단기 및 장기 독성을 가진다. 유잉 육종 패밀리 종양(ESFT)은 EWS-FLI1을 발생시키는 염색제 전좌를 특징으로 하며, 종양발생성 (oncogenic) 융합 전사 인자 상에서 EWS-FLI1의 계속된 발현은 ESFT 세포 생존율에 중대한 것으로 여겨진다(Balamuth, NJ, Womer, RB., Lancet Oncology 11, 184-192 (2010)). FLI1 및 SPIB와 같은 ETS 전사 인자는 인간 림프종에서 반복적으로 탈조절된다(deregulated) (Bonetti et al., Blood 2013; Lenz et al, PNAS 2008). 저분자(small molecule) YK-4-279는 EWS1-FLI1 융합 단백질이 RHA와 결합하는 것을 저해하여 유잉 육종 세포에서 세포 주기 억제 및 세포자멸사를 초래하며 (Erkizan et al, Nat Med 2009) YK-4-279가 시험관내 항-림프종 활성을 가짐을 이전에 나타냈다 (Chung et al, AACR 2015).
시험관내 및 생체내 연구는, 종양단백질인 EWS-FLI1이 RNA 헬리카제 A(RHA)에 결합하는 것을 저해하면 ESFT 세포주의 증식의 감소 및 종양 부피의 감소가 초래된다고 언급하였다. EWS-FLI1에서 효소적 활성이 결여되지만, RNA 헬리카제 A(RHA)와 EWS-FLI1 사이의 단백질-단백질 상호작용이 종양 발생을 조정하고, 따라서 종양 성장의 유지에 필요하다(Hyariye N Erkizan et al. Nature Medicine 15(7) 750-756 (2009)). 주요 단백질 상호작용을 교란시키는 패러다임은 유사한 전좌를 갖는 육종, 및 MLL 전좌를 갖는 백혈병을 포함한 질병들의 치료에 이용성을 가질 수 있다((Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev Cancer 2003;3(9):685-94); 및 Pui CH, et al., N Engl J Med 2004;350(15):1535-48). 더욱이, 교란된(disordered) 단백질들은 이들의 고유한 생화학적 특성들을 기반으로 우수한 치료 표적이 될 수 있다(Cheng Y, LeGall T, Oldfield CJ, et al., Trends Biotechnol 2006;24(10):435-42).
EWS-FLI1에 대한 안티센스 및 siRNA를 이용한 수년간의 시험관내 및 이종 이식 연구에도 불구하고, 이들 중 어느 것도 아직까지는, 부적절한 전달 및 안정성을 기반으로 인간 요법으로서 실용적이지 않다. 이에, ESFT와 같은 장애를 치료하기 위한 개선된 요법들이 요망되고 있다.
FLI-1은 생후가 아니라, 발달중인 배아에서 정상적으로 활성인 ETS 패밀리 전사 인자의 구성원이다. 이러한 전사 인자 패밀리에는 29개의 구성원들이 존재하며, 이들 중 4개인 FLI-1, ETV1, ETV4 및 ERG는 광범위한 암들과 연관이 있어 왔다.
FLI1, ETV1, ETV4 또는 ERG의 종양발생성 융합 단백질 또는 전사 인자들 그 자체의 결합의 저해를 표적화하는 치료 화합물은 유잉 육종 패밀리 종양, 췌장암, 전립선암, 신경교아종, 비소세포폐암 및 몇 가지 다른 암들을 포함하여 암의 치료에 이용성을 가질 것이다. 바람직한 실시형태는 이들 요구를 충족시키고, 마찬가지로 다른 이점들을 제공한다.
본원에 개시된 일부 실시형태는 식 (I)의 입체이성질체, 유리 형태 (free form), 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 용매화물과 같은 형태 또는 이러한 형태들의 조합을 포함하는 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 A, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112019019951616-pct00001
본원에 개시된 일부 실시형태는 유효량의, 식 (I)의 입체이성질체, 유리 형태, 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 형태를 포함하는 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 식 (I)의 입체이성질체, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 형태를 포함하는 식 (I)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 암 치료 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 다른 실시형태는 암 치료용 약제의 제조에서, 식 (I)의 입체이성질체, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 형태를 포함하는 식 (I)의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 보다 다른 실시형태는 암 치료를 위한, 식 (I)의 입체이성질체, 유리 형태, 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물에 관한 것이며 여기서 암은 유잉 육종, 신경교아종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 두경부암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소암, 전립선암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시형태 및 다른 실시형태는 하기에서 보다 상세히 기재된다.
도 1은 TK216 (본원에서 TK-216으로 지칭되는, 4,7-디클로로-3-(2-(4-사이클로프로필페닐)-2-옥소에틸)-3-하이드록시인돌린-2-온)이 종양 발생에서 활성이고 세포자멸사를 저해하는 것을 도시하는 도이다.
도 2는 TK216 치료가 EWS-FLI1 단백질 상호작용을 저해하여, 전사 및 증식의 감소를 초래함을 나타낸다.
도 3은 EWS-FLI1 및 EWS-FLI1 DNA 결합 부위를 함유하는 NROB1 리포터-루시퍼라제 플라스미드와 함께-형질주입된 COS7 세포에서 TK216이 전사 활성을 감소시켰음을 나타낸다.
도 4는 유잉 육종 A4573 세포주에서 TK216로 치료한 것이 용량-의존성 증식 저해를 초래하였음을 나타낸다.
도 5는 TK216이 AML 세포주에서 항증식 활성을 보였음을 나타낸다.
도 6은 TK216이 DLBCL 세포주에서 항증식 활성을 보였음을 나타낸다.
도 7 및 도 8은 절단된 카스파제 3의 양이 b-액틴으로 정상화되고 대조군보다 배수로 기재되면서, DLBCL 세포주에서 TK216이 세포자멸사를 유도했음을 나타낸다.
도 9는 TK216이 BCL-2 (ABT199) 저해제와 조합될 때 상승 효과를 보였음을 나타내는 것으로, 여기서 CalcuSyn 소프트웨어는 Chou/Talalay 방정식을 사용하여 조합 지수 (CI)를 결정하는데 사용되었다.
도 10은 TK216이 BTK (ACP196) 저해제와 조합될 때 상승 효과를 보였음을 나타내는 것으로, 여기서 CalcuSyn 소프트웨어는 Chou/Talalay 방정식을 사용하여 조합 지수 (CI)를 결정하는데 사용되었다.
도 11은 TK216이 TMD8 이종 이식 모델에서 항종양 활성을 보였음을 나타낸다.
도 12는 치료 13일 후 TK216로 치료한 것이 비히클 대조군과 비교되었을 때 TMD-8 이종 이식 모델의 종양 성장 저해를 초래하였음을 나타낸다.
도 13은 TMD8 세포주에서 베네토클락스와 조합한 TK216의 용량-효과 곡선으로, 여기서 상단 곡선 (x)은 병용 요법에 대한 것, 중간 곡선 (⊙)은 TK216에 대한 것 및 하단 곡선 (+)은 베네토클락스에 대한 것이다.
도 14는 U2932 세포주에서 베네토클락스와 조합한 TK216의 용량-효과 곡선으로, 여기서 상단 곡선 (x)은 병용 요법에 대한 것, 중간 곡선 (⊙)은 TK216에 대한 것 및 하단 곡선은 베네토클락스에 대한 것이다.
도 15는 HLB1 세포주에서 베네토클락스와 조합한 TK216의 용량-효과 곡선으로, 여기서 상단 곡선 (x)은 병용 요법에 대한 것, 중간 곡선 (⊙)은 TK216에 대한 것 및 하단 곡선은 베네토클락스에 대한 것이다.
도 16은 DLBLC 세포주 (TMD8, HBL1, U2932)에서 수행된 용량-효과 시험의 결과를 나타내며, 용량에 따른 상승 효과를 가리킨다.
도 17은 개별 조직학에 의한 림프종 세포주에서의 TK-216에 대한 IC50 값의 분포를 나타낸다. Y-축 : IC50 값. 각 상자-플롯에서, 상자 중앙의 선은 중앙값을 나타내고 상자는 25번째 백분위수에서 75번째 백분위수로 확장한다(사분위수 범위, IQ); 위스커는 상부 및 하부 인접값 (즉, ± 1.5 IQ)까지 확장한다.
도 18A 및 도 18B는 DLBCL 세포주에서 TK-216의 세포자멸사 및 세포주기 분포를 나타낸다. 도 18A) 24, 48 또는 72시간 동안 TK-216 (500 nM)에 노출된 DLBCL 세포주에서 세포자멸사의 유도. 도에는 4개의 대표적인 (2개의 ABC 및 2개의 GCB) 결과가 나타나 있다. 도 18B) 24시간, 48시간 또는 72시간 동안 500 nM의 TK-216으로 치료된 DLBCL 세포주에서의 세포주기 분포. 도에는 2개의 대표적인 (하나의 ABC와 하나의 GCB) 결과가 나타나 있다. DMSO 치료는 대조군으로 사용되었다.
도 19는 ABC-DLBCL의 이종 이식 모델에서 TK-216의 효과를 나타낸다. TMD8 세포 (15 x 106)로 피하 접종된 NOD-Scid 마우스가 TK-216 (100 mg/kg, BID, po, n=9) 및 대조 비히클 (n=10)로 각각 치료된 두 그룹으로 나뉘었다. 각 상자-플롯에서 상자 중앙의 선은 중앙값을 나타내고 상자는 25번째 백분위수에서 75번째 백분위수로 확장한다 (사분위수 범위, IQ); 위스커는 상부 및 하부 인접값 (즉, ± 1.5 IQ)까지 확장한다.
도 20은 DLBCL 세포주에서의 TK216 조합을 나타낸다: 개별 세포주에서 수득된 CI 값의 박스-플롯. Y-축 : CI 값. 각 상자-플롯에서, 상자 중앙의 선은 중앙값을 나타내고 상자는 25번째 백분위수에서 75번째 백분위수로 확장한다 (사분위수 범위, IQ); 위스커는 상부 및 하부 인접값 (즉, ± 1.5 IQ)까지 확장한다; 외부 값은 도에서 생략되었다. TMD8에서 TK-216/리툭시맵, Karpas422에서 TK-216/리툭시맵, OCI-LY-10에서 TK-216/리툭시맵은 CI 값이 3보다 커서 플롯되지 않았다. 벤다무스틴, 보테조밉, 이부르티닙, 이델라리시브, 레날리도마이드, OTX015 (birabresib, CAS No. 202590-98-5), PQR309 (bimiralisib, CAS No. 1225037-39-7 (유리 염기)), 셀리넥소, 베네토클락스 및 빈크리스틴이 포함되는 조합이 시험되었다. 보테조밉 (TMD8), 이델라리시브 (OCI-LY-10, KARPAS422), 레날리도마이드 (OCI-LY-10, TMD8), OTX015 (KARPAS422), 베테노클락스 (OCI-LY-10, KARPAS422, TMD8), 및 빈크리스틴 (SU-DHL04)과 조합한 TK216에 대하여 상승 효과가 관찰되었다. 벤다무스틴 (KARPAS422), 이부르티닙 (OCI-LY-10, TMD8), 이델라리시브 (TMD8), OTX015 (OCI-LY-10, TMD8), PQR309 (KARPAS422, SU-DHL-4, TMD8), 셀리넥소 (KARPAS422, TMD8), 및 빈크리스틴 (OCI-LY-10, KARPAS422)와 조합한 TK216에 대한 부가적인 효과가 관찰되었다. 벤다무스틴 (OCI-LY-10, SU-DHL-4, TMD8), 보테조밉 (OCI-LY-10), 이델라리시브 (SU-DHL-4), OTX015 (SU-DHL-4), PQR309 (OCI-LY-10), 셀리넥소 (OCI-LY-10, SU-DHL-4), 베테토클락스 (SU-DHL-4) 및 빈크리스틴 (TMD8)과 조합한 TK216에 대해서는 어떠한 효과도 관찰되지 않았다.
하기 상세한 설명 및 실시형태는 본 발명의 바람직한 실시형태를 상세히 예시한다. 당업자는 본 발명의 범위 내에 포함되는 본 발명의 많은 변화들 및 변형들이 존재함을 인지할 것이다. 이에, 바람직한 실시형태의 설명은 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 여겨져서는 안 된다.
종양발생성 전사 인자를 발생시키는 염색체 전좌는 많은 육종들을 포함한 여러 가지 종양들의 특질이다. 유잉 육종 패밀리 종양(ESFT)은 이러한 종양의 고도의 악성 표현형을 책임지는 유잉 육종 절단 영역 1 및 프렌드 백혈병 바이러스 통합 1 (EWS-FLI1) 융합 전사 인자를 발생시키는 t(11;22)(q24;q12) 전좌로 특징지어진다. EWS-FLI1의 계속된 발현은 ESFT 세포 생존율에 중대한 것으로 여겨진다. EWS-FLI1은 이의 악성 세포 특이성 때문에 유잉 육종에 대한 매력적인 치료 표적이다. 더욱이, 실험 증거는 EWS/FLI 발현이 유잉 육종 종양 세포에 필수적임을 가리킨다. 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드 및 RNA 간섭(RNAi)을 이용한 EWS-FLI1의 시험관내 표적화는 유잉 육종 세포 생존력, 성장, 및 종양발생성 형질전환을 저해하며, 이는 EWS-FLI1 약화를 잠재적인 치료 양식으로서 지지한다. 바람직한 실시형태의 치료제는 더 넓은 그룹의 종양들에 대해 광범위한 적용 가능성을 가지며, 다른 종양발생성 전사 인자 관련 악성물들, 예컨대 화학요법-내성 육종 및 백혈병의 치료를 위한 치료제로서 유용하고 유잉 육종과 같은 종양을 치료하기에 어렵다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에서 인용된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 공개들은 다르게 언급되지 않는 한 이들 전체가 원용에 의해 포함된다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의들이 존재하는 경우, 다르게 언급되지 않는 한 본 섹션의 정의들이 우세하다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 "R"기(들), 예컨대 비제한적으로 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환기를 나타낸다. R기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 2개의 "R"기들이 "함께 취해지"는 것으로 기재된 경우, R기들 및 이들이 부착되는 원자들은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, NRaRb 기의 Ra 및 Rb가 "함께 취해지"는 것으로 지시된 경우, 이는, 이들이 서로 공유 결합되어 고리를 형성함을 의미한다:
Figure 112019019951616-pct00002
또한, 2개의 "R"기들이, 대안으로서 이들이 부착되어 고리를 형성하는 원자(들)과 "함께 취해지"는 것으로 기재된 경우, R기들은 이전에 정의된 변수 또는 치환기로 제한되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 완전히 포화된(이중 또는 삼중 결합이 없음) 탄화수소 기를 포함하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(알킬기가 본원에서 나타나는 경우에는 언제나, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, 수치 범위가 지정되지 않은 경우 본 정의가 용어 "알킬"의 발생을 또한 망라하더라도, "1 내지 20개의 탄소 원자"는, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 20개를 포함하여 그 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미함). 알킬기는 또한, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있을 것이다. 화합물의 알킬기는 "C1-C6 알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지정될 수 있다. 예로서만, "C1-C6 알킬"은, 알킬 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자가 존재하며, 즉, 알킬 사슬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸, 펜틸(직선형 및 분지형) 및 헥실(직선형 및 분지형)로부터 선택됨을 가리킨다. 전형적인 알킬기로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸 (직선형 및 분지형) 및 헥실 (직선형 및 분지형) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화된(이중 또는 삼중 결합이 없음) 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리들로 구성된 경우, 고리들은 융합된 형식으로 함께 접합될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자, 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 모든 고리들 전체를 통틀어 완전히 비편재화된 pi-전자계를 가진 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노-사이클릭 또는 멀티-사이클릭 방향족 고리 시스템(2개의 카르보사이클릭 고리들이 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템을 포함)을 지칭한다. 아릴기 내의 탄소 원자의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예로는, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 비제한적으로 질소, 산소 및 황을 포함하여, 탄소 이외의 원자를 함유하는 모노-사이클릭 또는 멀티-사이클릭 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 pi-전자계를 가진 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들) 내의 원자의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들) 내에 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내에 5 내지 10개의 원자, 또는 고리(들) 내에 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 시스템을 포함하며, 이러한 시스템에서 2개의 고리들, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리들은 적어도 하나의 화학 결합을 공유한다. 헤테로아릴 고리의 예로는, 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트리아진 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴기 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 헤테로사이클로알킬은 3-, 4-, 5-, 6-,7-, 8-, 9-, 10- 내지 18-원 이하의 모노-사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 탄소 원자들은 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 고리 시스템을 구성한다. 그러나, 헤테로사이클은 선택적으로, 완전히 비편재화된 pi-전자계가 모든 고리들 전체를 통틀어서 발생하지 않는 방식으로 놓인 하나이상의 불포화된 결합을 함유할 수 있다. 헤테로원자(들)는 비제한적으로 산소, 황 및 질소를 포함하여, 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 추가로, 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 함유할 수 있어서, 정의는 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트를 포함하게 된다. 2개 이상의 고리들로 구성된 경우, 고리들은 융합되는 방식으로 함께 접합될 수 있다. 추가로, 헤테로사이클로알킬 내의 임의의 질소는 4급화(quaternized) 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬기의 예로는, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인(hydantoin), 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합된 유사체(예를 들어 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌디옥시페닐) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 이것이 투여되는 유기체에게 유의한 과민증(irritation)을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성들을 없애지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화산(예를 들어 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌 설폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 유기 염기, 예컨대 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 라이신과의 염을 형성함으로써 수득될 수 있다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 표현적으로 지시되지 않는다면, 각각의 중심은 독립적으로, R-배열 또는 S-배열, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체적으로 농화되거나, 라세믹 혼합물이거나, 부분입체이성질체적으로 순수하거나, 부분입체이성질체적으로 농화되거나, 또는 입체이성질체 혼합일 수 있다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하이성질체를 발생시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 혼합일 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물이 미충전된 원자가(unfilled valency)를 갖는 경우, 이러한 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)으로 충전되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소적으로 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인해 소정의 치료적 이점들을 제공할 수 있다. 화합물 구조로 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 화합물 내에 존재하는 것으로 명쾌하게 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 제시될 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 비제한적으로 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)을 포함하여 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 화합물에 대한 본원의 참조는 문맥상 분명하게 다르게 지시하지 않는 한, 모든 잠재적인 동위원소 형태들을 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 조합은 결정 형태(화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배치를 포함하며, 다형체로도 공지되어 있음), 비정질 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하고, 결정화 과정 동안 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 이용하여 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 등가인 것으로 간주된다.
값들의 범위가 제공되는 경우, 이러한 범위의 상한 및 하한, 및 상한과 하한 사이의 각각의 중간값은 실시형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
치료 방법
제1양태에서, 급성 골수성 백혈병에서 생성된 골수아세포 또는 미만성 거대 B 세포 림프종에서 생성된 림프구를 포함하는 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법으로서, 식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 및 베네토클락스의 조합의 유효량과 세포를 접촉하는 것을 포함하는 것인 방법:
Figure 112019019951616-pct00003
,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H, Cl, -CN 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 A는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 D는 -OH 및 -0(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 R5 및 R6은 H, F, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 여기서 함께 취해지는(taken together) R5 및 R6은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 고리를 형성하는 것이고; 여기서 R12는 C3-8 사이클로알킬 및
Figure 112019019951616-pct00004
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-6 알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제1양태의 실시형태에서, R9은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1양태의 실시형태에서, 세포는 포유동물이다.
제1양태의 실시형태에서, 세포는 인간이다.
제1양태의 실시형태에서, 세포는 시험관내에 존재하는 것이다.
제1양태의 실시형태에서, 세포는 생체내에 존재하는 것이다.
제2양태에서, 식 (I)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 및 베네토클락스의 조합의 항-증식량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 골수성 백혈병 또는 미만성 거대 B 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure 112019019951616-pct00005
,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H, Cl, -CN 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 A는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 D는 -OH 및 -0(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 R5 및 R6은 H, F, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 여기서 함께 취해지는 R5 및 R6은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 고리를 형성하는 것이고; 여기서 R12는 C3-8 사이클로알킬 및
Figure 112019019951616-pct00006
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-6 알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제2양태의 실시형태에서, R9은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제3양태에서, 급성 골수성 백혈병 또는 미만성 거대 B 세포 림프종을 치료용 식 (I)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 및 베네토클락스의 조합의 용도가 제공된다:
Figure 112019019951616-pct00007
,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H, Cl, -CN 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 A는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 D는 -OH 및 -0(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 R5 및 R6은 H, F, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 여기서 함께 취해지는(taken together) R5 및 R6은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 고리를 형성하는 것이고; 여기서 R12는 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8 헤테로사이클로알킬,
Figure 112019019951616-pct00008
, 및
Figure 112019019951616-pct00009
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-6 알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R13은 -O(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제3양태의 실시형태에서, R9은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1양태의 실시형태에서, R12는 비치환되거나, Cl 및 F와 같은 할로겐에 의해 치환된다.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, R9이 아지리디닐, 아제티딘일, 피롤리딘일, 및 모르폴리노일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, R9이 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, 화합물이 식 (Ia)의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019019951616-pct00010
,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R7, R8, R10 및 R11은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R9는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, R1 및 R4가 Cl이고 R2 및 R3가 H이다.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019019951616-pct00011
Figure 112019019951616-pct00012
.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물이다:
Figure 112019019951616-pct00013
.
청구항 1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가지는 것인, 방법이다:
Figure 112019019951616-pct00014
.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019019951616-pct00015
.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, 화합물은 하기의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 갖는다:
Figure 112019019951616-pct00016
.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, 화합물은 하기의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 갖는다:
Figure 112019019951616-pct00017
.
제1양태, 제2양태, 또는 제3양태의 실시형태에서, 화합물은 하기의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 갖는다:
Figure 112019019951616-pct00018
.
합성 방법
Figure 112019019951616-pct00019
본원에 기재된 식 (I)의 화합물은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 식 (I)의 화합물의 일반적인 합성 경로가 본원에 나타나 있고 기재되어 있다. 본원에 나타나고 기재된 경로들은 예시적인 것일 뿐, 청구항의 범위를 임의의 방식으로 제한하려는 것이 아니거나 제한하려는 것으로 간주되어서는 안 된다. 당업자는 개시된 합성들의 변형을 인지하고, 본원의 개시내용을 기반으로 대안적인 경로들을 고안할 수 있을 것이며; 이러한 모든 변형들 및 대안적인 경로들은 청구항의 범위 내에 있다.
존재하는 치환기에 따라, 저분자(small molecule) 저해제는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 광범위한 용어이고, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미를 제공하고자 하고(특수한 또는 맞춤형 의미로 제한되는 것이 아님), 비제한적으로, 약학적으로 허용 가능한, 무독성 산 또는 염기로부터 제조되는 염을 지칭한다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 금속염, 예를 들어, 알루미늄염, 아연염, 알칼리 금속염, 예컨대 리튬염, 나트륨염, 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염; 유기 염, 예를 들어, 라이신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 프로카인, 및 트리스의 염; 유리(free) 산 및 염기의 염; 무기 염, 예를 들어, 설페이트, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드; 및 현재 광범위한 약학적 용도로 존재하고 당업자에게 잘 공지된 공급원들, 예를 들어 The Merck Index에 열거된 다른 염들을 포함한다. 임의의 적합한 구성분은 본원에 고찰된 치료제의 염을 제조하기 위해 선택될 수 있으며, 단, 이는 무독성이고, 요망되는 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.
바람직한 실시형태의 화합물은 이성질체, 라세미체, 광학이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 및 cis/trans 이형태체 (conformer)를 포함할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태들은 이들의 혼합물을 포함하여 바람직한 실시형태 내에 포함된다. 상기 고찰된 바와 같이, 바람직한 실시형태의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 예를 들어 이들 화합물은 비대칭적인 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물의 형태, 예를 들어 라세미체로 존재할 수 있다. 비대칭적인 탄소 원자(들)는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있거나, (R)- 및 (S)- 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하기는 식 (I) 의 화합물들의 이성질체 형태들이다:
Figure 112019019951616-pct00020
Figure 112019019951616-pct00021
Figure 112019019951616-pct00022
Figure 112019019951616-pct00023
화합물은 비정질 형태 또는 결정형 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 실시형태의 화합물의 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있고, 이들 다형체는 바람직한 실시형태 내에 포함된다. 또한, 바람직한 실시형태의 화합물들 중 일부는 또한, 물 또는 다른 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 유사하게, 바람직한 실시형태의 범위 내에 포함된다.
소정의 약학적 조성물
바람직한 실시형태의 저해제를 정맥내 또는 피하 단위 투여량 형태로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하지만; 다른 투여 경로가 또한, 고려된다. 고려되는 투여 경로로는, 경구, 비경구, 정맥내 및 피하 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시형태의 저해제는 예를 들어 경구 투여용 액체 조제물 내로 제제화될 수 있다. 적합한 형태는 현탁액, 시럽, 엘릭셔 등을 포함한다. 경구 투여에 특히 바람직한 단위 투여량 형태는 정제 및 캡슐을 포함한다. 1일 1회 투여되도록 설정된 단위 투여량 형태가 특히 바람직하지만; 소정의 실시형태에서, 1일 2회 또는 그 이상 투여될 단위 투여량 형태를 설정하는 것이 바람직할 수 있다.
바람직한 실시형태의 약학적 조성물은 바람직하게는, 수여자의 혈액 또는 다른 체액과 등장성이다. 조성물의 등장성은 소듐 타르트레이트, 프로필렌 글리콜 또는 다른 무기 또는 유기 용질을 사용하여 달성될 수 있다. 소듐 클로라이드가 특히 바람직하다. 완충제, 예컨대 아세트산 및 염, 시트르산 및 염, 붕산 및 염, 및 인산 및 염이 이용될 수 있다. 비경구 비히클은 소듐 클로라이드 용액, 링거스 덱스트로스, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드, 락테이트화된 링거스(lactated Ringer's) 또는 고정유(fixed oil)를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충물, 전해질 보충물(예컨대 링거스 덱스트로스를 기반으로 하는 것들) 등을 포함한다.
약학적 조성물의 점도는 선택된 수준에서 약학적으로 허용 가능한 증점제를 사용하여 유지될 수 있다. 메틸셀룰로스는 쉽게 그리고 경제적으로 입수가능하고 작업하기 용이하기 때문에 바람직하다. 다른 적합한 증점제는 예를 들어, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카르보머 등을 포함한다. 증점제의 바람직한 농도는 선택되는 증점제에 따라 다를 것이다. 선택된 점도를 달성할 양이 바람직하게는 사용된다. 점성 조성물은 통상, 이러한 증점제의 첨가에 의해 용액으로부터 제조된다.
약학적으로 허용 가능한 보존제는 약학적 조성물의 유통 기한을 증가시키는 데 이용될 수 있다. 벤질 알코올이 적합할 수 있지만, 예를 들어 파라벤, 티메로살(thimerosal), 클로로부탄올 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하여 여러가지 보존제들이 이용될 수도 있다. 보존제의 적합한 농도는 전형적으로, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.02% 내지 약 2%이지만, 더 크거나 더 작은 양이 선택되는 작용제(agent)에 따라 바람직할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 작용제의 감량은 유리하게는, 제제의 양호한 유통 기한을 유지시키는 데 사용될 수 있다.
바람직한 실시형태의 저해제는 요망되는 투여 경로 및 조제물에 따라, 적합한 담체, 희석제 또는 부형제, 예컨대 멸균수, 생리 식염수, 글루코스 등과 함께 혼합물로 존재할 수 있고, 보조 성분, 예컨대 습윤 또는 유화 작용제, pH 완충제, 겔화 또는 점도 증강 첨가제, 보존제, 풍미제, 착색제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (June 1, 2003) 및 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co.; 18th and 19th editions (각각 December 1985 및 June 1990)]을 참조한다. 이러한 조제물은 착화제, 금속 이온, 중합체 화합물, 예컨대 폴리아세트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔, 덱스트란 등, 리포좀, 마이크로에멀젼, 미쉘, 유니라멜라(unilamellar) 또는 멀티라멜라(multilamellar) 비히클, 파열 적혈구(erythrocyte ghost) 또는 스페로블라스트(spheroblast)를 포함할 수 있다. 리포좀 제제에 적합한 지질은 비제한적으로, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 설파타이드(sulfatide), 리조레시틴(lysolecithin), 인지질, 사포닌, 담즙산 등을 포함한다. 이러한 추가의 구성성분의 존재는 물리적 상태, 용해성, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 청소율(rate of clearance)에 영향을 줄 수 있고, 따라서 의도되는 적용에 따라 선택되어, 담체의 특징이 선택된 투여 경로에 맞춰진다.
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭셔로서 제공될 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 하기 작용제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제. 수성 현탁액은 활성 성분을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다.
경구 용도용 제제는 또한, 활성 성분(들)이 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 연질 캡슐에서, 저해제는 적합한 액체, 예컨대 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 올리브유, 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 내에서 용해되거나 현탁될 수 있다. 경구 투여용으로 제제화된 안정화제 및 미소구체가 또한, 사용될 수 있다. 캡슐은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉된 캡슐을 포함할 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및 선택적으로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다.
정제는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 방법에 의해 비코팅 또는 코팅될 수 있고, 이로써 서방성 작용(sustained action)을 더 장기간에 걸쳐 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트가 사용될 수 있다. 고체 형태, 예컨대 정제 형태로 투여되는 경우, 이러한 고체 형태는 전형적으로 약 0.001 중량% 이하 내지 약 50 중량% 이상, 바람직하게는 약 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1 중량% 내지 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45 중량%의 활성 성분(들)을 포함한다.
정제는 활성 성분을, 불활성 물질을 포함하여 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제는 선택적으로 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압축 또는 성형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 내에서 활성 성분을, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산 작용제와 혼합한 채, 적합한 기계 내에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 분말화된 저해제의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
바람직하게는, 각각의 정제 또는 캡슐은 약 1 mg 이하 내지 약 1,000 mg 이상, 보다 바람직하게는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg 내지 약 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800 또는 900 mg의 바람직한 실시형태의 저해제를 함유한다. 가장 바람직하게는, 정제 또는 캡슐은 분할된 투여량들이 투여될 수 있게 하는 투여량의 범위 내에서 제공된다. 따라서, 환자에게 적절한 투여량 및 매일 투여되어야 하는 투여 횟수는 편리하게 선택될 수 있다. 소정의 실시형태에서는, 투여되어야 하는 2개 이상의 치료제들을 단일 정제 또는 다른 투여량 형태(예를 들어 병용 요법에서) 내로 혼입하는 것이 바람직할 수 있으나; 다른 실시형태에서는, 치료제들을 개별 투여량 형태로 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
적합한 불활성 물질은 희석제, 예컨대 카르보하이드레이트, 만니톨, 락토스, 비정질 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 변형된 덱스트란, 전분 등 또는 무기염, 예컨대 칼슘 트리포스페이트, 칼슘 포스페이트, 소듐 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트 및 소듐 클로라이드를 포함한다. 붕해제(disintegrant) 또는 과립화제, 예를 들어, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 알긴산, 소듐 전분 글리콜레이트, 앰벌라이트(Amberlite), 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 울트라마일로펙틴, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산 카르복시메틸셀룰로스, 천연 스펀지 및 벤토나이트, 불용성 양이온성 교환 수지, 분말화된 검, 예컨대 아가(agar), 카라야(karaya) 또는 트라가칸트, 또는 알긴산 또는 이의 염이 제제에 포함될 수 있다.
결합제는 경질(hard) 정제를 형성하는 데 사용될 수 있다. 결합제는 천연 생성물 유래의 물질, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 등을 포함한다.
윤활제, 예컨대 스테아르산 또는 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 폴리테트라플루오로에틸렌, 액체 파라핀, 식물유 및 왁서, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 활석, 발열성 실리카, 수화된 실리코알루미네이트 등이 정제 제제에 포함될 수 있다.
계면활성제, 예를 들어, 음이온성 세제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 설포네이트, 양이온성, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드, 또는 비이온성 세제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 또는 카르복시메틸 셀룰로스가 또한, 이용될 수 있다.
조절된 방출(controlled release) 제제가 이용될 수 있으며, 여기서, 아미포스틴(amifostine) 또는 이의 유사체(들)는 확산 또는 침출 (leaching) 메커니즘에 의해 방출을 허용하는 불활성 매트릭스 내로 혼입된다. 서서히 변성되는 매트릭스가 또한, 제제 내에 혼입될 수 있다. 다른 전달 시스템은 지효성(timed release), 지연 방출(delayed release) 또는 서방성(sustained release) 전달 시스템을 포함한다.
코팅제, 예를 들어, 비장용성(nonenteric) 물질, 예컨대 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸하이드록시-에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필-메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시-메틸셀룰로스, 프로비돈(providone) 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 장용성 물질, 예컨대 프탈산 에스테르가 사용될 수 있다. 색소 또는 안료는 저해제 용량들의 상이한 조합들을 식별하거나 특징화하기 위해 첨가될 수 있다.
액체 형태로 경구 투여되는 경우, 액체 담체, 예컨대 물, 페트롤리엄(petroleum), 동물 또는 식물 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 미네랄 오일, 대두유 또는 참기름, 또는 합성유가 활성 성분(들)에 첨가될 수 있다. 생리 식염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액, 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 또한, 적합한 액체 담체이다. 약학적 조성물은 또한, 수-중-유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 오일상(oily phase)은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 땅콩(arachis)유, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 검 아카시아 및 검 트라가칸트, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노-올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노-올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한, 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
경폐(pulmonary) 전달이 또한, 이용될 수 있다. 화합물은 흡기 동안 폐에 전달되고, 폐 상피 내벽(lung epithelial lining)을 가로질러 혈류로 이동한다. 치료 생성물의 경폐 전달을 위해 고안된, 비제한적으로 네뷸라이저, 정량 흡입기(metered dose inhaler) 및 분말 흡입기를 포함하여 광범위한 기계적 장치들이 이용될 수 있고, 이들 장치는 모두 당업자에게 친숙하다. 이들 장치는 화합물의 분배에 적합한 제제를 이용한다. 전형적으로, 각각의 제제는 이용되는 장치의 유형에 특이적이고, 요법에 유용한 희석제, 보조제 및/또는 담체 외에도 적절한 압축가스 (propellant) 물질의 사용을 수반할 수 있다.
화합물 및/또는 다른 선택적인 활성 성분은 유리하게는 경폐 전달을 위해, 평균 입자 크기가 0.1 mm 이하 내지 10 mm 이상, 보다 바람직하게는 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 또는 0.9 mm 내지 약 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0 또는 9.5 mm인 미립자 형태로 제조된다. 저해제의 경폐 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 카르보하이드레이트, 예컨대 트레할로스, 만니톨, 자일리톨, 수크로스, 락토스 및 소르비톨을 포함한다. 제제에 사용하기 위한 다른 성분은 DPPC, DOPE, DSPC 및 DOPC를 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 및 덱스트란, 예컨대 사이클로덱스트란을 포함하여 천연 또는 합성 계면활성제가 사용될 수 있다. 담즙산염 및 다른 관련된 증강제, 뿐만 아니라 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 및 아미노산이 또한 사용될 수 있다. 리포좀, 미소캡슐, 미소구체, 포접 화합물(inclusion complex) 및 다른 유형의 담체들이 또한 이용될 수 있다.
제트 또는 초음파 네뷸라이저를 이용하여 사용하기에 적합한 약학적 제제는 물 내에 용해 또는 현탁된 저해제를 약 0.01 이하 내지 100 mg 이상의 저해제/mL 용액, 바람직하게는 약 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg 내지 약 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90 mg/mL 용액의 농도로 포함한다. 제제는 또한, 완충제 및 단순당(simple sugar)(예를 들어 단백질 안정화 및 삼투압의 조절을 위해)을 포함할 수 있다. 네뷸라이저 제제는 또한, 에어로졸의 형성 시 용액의 미립자화(atomization)에 의해 유발되는 저해제의 표면 유도성 응집을 감소시키거나 방지하기 위해 계면활성제를 함유할 수 있다.
정량 흡입기 장치를 이용하여 사용될 제제는 일반적으로, 계면활성제의 도움을 받아 압축가스 내에 현탁된 활성 성분을 함유하는 미분된 분말을 포함한다. 압축가스는 종래의 압축가스, 예컨대 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본 및 탄화수소를 포함할 수 있다. 바람직한 압축 가스는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 트리올레에이트, 대두 레시틴 및 올레산을 포함한다.
분말 흡입기 장치로부터 분배될 제제는 전형적으로, 선택적으로 증량제(bulking agent), 예컨대 락토스, 소르비톨, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 자일리톨을 포함하여 저해제를 함유하는 미분된 건조 분말을, 장치로부터 분말의 분산을 촉진하는 양으로 포함하며, 전형적으로 약 1 중량% 이하 내지 99 중량% 이상의 제제, 바람직하게는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 중량% 내지 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90 중량%의 제제를 포함한다.
바람직한 실시형태의 화합물이 정맥내, 비경구 또는 다른 주사에 의해 투여되는 경우, 이러한 화합물은 바람직하게는, 발열원-무함유의, 비경구적으로 허용 가능한 수용액 또는 유지성(oleaginous) 현탁액 형태로 존재한다. 현탁액은 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 적합한 분산 또는 습윤 작용제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 적합한 pH, 등장성, 안정성 등을 가진 허용 가능한 수용액의 제조는 당업계에 포함된다. 주사에 바람직한 약학적 조성물은 바람직하게는 등장성 비히클, 예컨대 1,3-부탄디올, 물, 등장성 소듐 클로라이드 용액, 링거액, 덱스트로스 용액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 용액, 락테이트화된 링거 용액, 또는 당업계에 공지된 바와 같은 다른 비히클을 함유한다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로, 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 완하성 고정유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로, 주사형 조제물의 형성에 사용될 수 있다. 약학적 조성물은 또한, 안정화제, 보존제, 완충제, 항산화제, 또는 당업자에게 공지된 다른 첨가제를 함유할 수 있다.
주사 기간은 다양한 인자들에 따라 조정될 수 있고, 수초 이하 내지 0.5, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 이상의 연속적인 정맥내 투여 기간에 걸쳐 투여되는 단일 주사를 포함할 수 있다.
바람직한 실시형태의 화합물은 추가로, 약학적 조성물 내에서 통상적으로 발견되는 부가 구성성분(adjunct component)들을 이들의 당업계-구축된 방식으로 및 이들의 당업계-구축된 수준에서 이용할 수 있다. 따라서, 예를 들어 조성물은 병용 요법을 위해 추가의 융화성(compatible) 약학적 활성 물질(예컨대 보충 항미생물제, 진양약(antipruritic), 아스트린젠트, 국소 마취제, 항염증제, 환원제(reducing agent), 화학치료제 등)을 함유할 수 있거나, 바람직한 실시형태의 다양한 투여량 형태들을 물리적으로 제제화하는 데 유용한 물질, 예컨대 부형제, 염료, 증점제, 안정화제, 보존제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 바람직한 실시형태의 화합물과 병용해서 사용될 수 있는 항암제로는, 빈카 알칼로이드(vincaalkaloid), 예컨대 빈블라스틴(vinblastine) 및 빈크리스틴(vincristine); 안트라사이클린(anthracycline), 예컨대 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin); 안트라센(anthracene), 예컨대 비산트렌(bisantrene) 및 미톡산트론(mitoxantrone); 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 예컨대 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide); 및 다른 항암 약물, 예컨대 액티노마이신 D(actinomyocin D), 미토마이신 C(mithomycin C), 미트라마이신(mitramycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(VP-16), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및 아드리아마이신(adriamycin)); 및 면역저해제(예를 들어, 사이클로스포린 A, 타크롤리무스(tacrolimus)) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 히스톤 데아세틸라제 저해제(HDAC), 오로라 키나제 저해제, 탈메틸화제(예컨대 5-AZA 시티딘), 자연 살해 세포를 이용한 면역요법, IGF-IR 항체, 유잉 항원 항체, 면역저해 약물 및 하이드록시우레아와 병용될 수 있다. 히스톤 데아세틸라제 저해제의 예로는, 보리노스탓(vorinostat), 로미뎁신(romidepsin), 파노비노스탓(panobinostat), 발프로산(valproic acid), 벨리노스탓(belinostat), 모세티노스탓(mocetinostat), 기비노스탓(givinostat) 및 트리코스타틴 A(trichostatin A) 등이 있다. 오로라 키나제 저해제의 예로는, ZM447439, 헤스페라딘(hesperadin) 및 VX-680 등이 있다. 탈메틸화 작용제의 예로는, 5-아자시티딘, 5-아자데옥시시티딘 및 프로카인 등이 있다. 면역저해 약물의 예로는, 6-머캅토퓨린 및 아자티오프린 등이 있다.
소정의 키트
바람직한 실시형태의 화합물은 키트 형태로, 투여하는 의사 또는 다른 헬스 케어 전문가에게 제공될 수 있다. 이러한 키트는 화합물을 적합한 약학적 조성물 내에 함유하는 용기, 및 약학적 조성물을 피험자에게 투여하기 위한 설명서를 넣은 포장물이다. 키트는 선택적으로, 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 육종을 치료하는 데 현재 이용되는 화학치료제를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시형태의 화합물을 하나 이상의 추가의 화학치료제와 조합하여 포함하는 하나 이상의 조성물을 함유하는 키트가 제공될 수 있거나, 바람직한 실시형태의 저해제 및 추가의 치료제를 함유하는 개별 약학적 조성물들이 제공될 수 있다. 키트는 또한, 일련의 또는 순차적인 투여를 위해 개별 용량의 바람직한 실시형태의 화합물들을 함유할 수 있다. 키트는 선택적으로, 하나 이상의 진단 툴 및 사용 설명서를 함유할 수 있다. 키트는 적합한 전달 장치, 예를 들어 주사기 등을, 저해제(들) 및 임의의 다른 치료제를 투여하기 위한 설명서와 함께 함유할 수 있다. 키트는 선택적으로, 포함된 임의의 또는 모든 치료제의 저장, 재구성(적용 가능한 경우) 및 투여를 위한 설명서들을 함유할 수 있다. 키트는 피험자에게 제공되는 투여의 횟수를 반영하는 복수의 용기들을 포함할 수 있다.
실시예
전사 인자의 ETS 패밀리는 발달, 분화, 증식에 중대하고, 세포자멸사 및 조직 리모델링에 중요한 역할을 한다. 과발현, 유전자 융합, 및 RAS/MAPK 및 PI3K 신호전달에 의한 조정에 의한 ETS 단백질 탈조절(deregulation)의 전사 결과들은 정상적인 세포 기능에서의 변경과 연관이 있고, 증가된 증식, 지속되는 혈관신생, 침범 및 전이를 초래한다. 과발현된 ETS 단백질 및 ETS 패밀리 융합 단백질은 급성 골수성 백혈병(AML) 및 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL; diffuse large B cell lymphoma)에 보고되어 있다. DLBCL에서, 11q24.3 영역은 ETS 패밀리 구성원인 ETS1 및 FLI의 탈조절을 초래하는 재발 병변 및 질병의 발병에 대한 기여자로서 식별되었다. 추가로, AML에서, ETS 패밀리 구성원인 ERG의 과발현 및 전좌는 복잡한 핵형 또는 정상적인 핵형에서 불량한 예후와 연관이 있는 것으로 보였다.
TK216은 ETS-패밀리 전사 인자 종양단백질의 생물학적 활성을 저해하는 EWS-FLI1에 직접적으로 결합하는 최초의, 저분자(small molecule)이며 현재 유잉 육종을 가진 환자에 임상 시험 중이다. EWS1-FLI1은 유잉 육종 (ES)의 구동자(driver)로 밝혀진 융합 단백질이다. 전임상 효능 모델에서, TK216은 EWS-FLI1과 RNA 헬리카제 A 사이의 결합을 차단하고, EWS-FLI1 반응성 프로모터 (EC50 < 100 nM)로 형질주입된 COS7 세포에서 유의한 전사 감소를 보였고, 나노몰 농도에서 A4573 세포 (유잉 육종 세포주를 발현하는 EWS-FLI1)의 증식을 저해하였다 (EC50 < 200 nM).
Figure 112019019951616-pct00024
4,7-디클로로-3-(2-(4-사이클로프로필페닐)-2-옥소에틸)-3-하이드록시인돌린-2-온
TK216은 또한 탈조절된 ETS 패밀리 구성원을 가지는 AML 및 DLBCL 세포주의 패널에서 항-증식 효과를 가지며, 세포 주기 억제를 유발하고, 세포자멸사를 유도한다. FLI1 및/또는 ERG ETS 패밀리 구성원의 상향조절(Upregulation)을 평가된 골수성(myeloid) 세포주에서 관찰하였다(HL-60, Kasumi-1, ML-2, MOLM-13, MOLM-16, 및 THP-1). TK216을 이용한 치료는 48시간째에 세포 생존율의 감소를 보여주었고 세포의 용량-의존적 세포자멸사를 유도했다. 유사하게, DLBCL 세포주 (TMD-8, HBL-1, U2932, DOHH2, WSU-DLCL2, OCI-Lyl8, 및 OCI-Lyl9)의 패널에서, TK216을 이용한 치료는 세포 증식의 감소 및 세포자멸사의 증가를 초래하였다. DLBCL의 이종 이식 모델에서의 생체내 효능 연구는 시험관내 결과와 일치하는 항종양 활성을 가리켜, 전사 인자의 ETS-패밀리에서 비정상적인 발현 및 전좌를 표적화함으로써 AML 및 DLBCL의 치료에서 TK216의 이용성 및 효능을 확인하였고, 상기 비정상적인 발현 및 전좌는 질병의 발병에 기여한다.
TK216의 작용 메커니즘은 도 1에 예시되어 있다. 도 1에 예시된 바와 같이, TK216은 종양 발생 (부착(anchorage)-독립적인 성장; 마우스에서의 종양), 변경된 유전자 발현 (↑ E2G2 (염색질 조절제; ↑ VEGF-A (혈관신생)), 및 선택적 스플라이싱 (사이클린 Dlb (세포주기를 활성화함)); ARID1A-ex18L (염색질 조절제)에 활성을 보였다. TK216은 세포자멸사 (프로그램된 세포의 사멸; 종양 성장을 저해함)을 저해하였고, 유전자 발현 (↓ E2G2; ↓ VEGF-A) 및 변이체 이소형 (cyclin Dla (세포주기가 느려짐); ARID1A-ex185 (비-종양발생성))을 변경시켰다.
TK216 치료는 EWS-FLI1 단백질 상호작용을 저해하여, 전사 및 증식의 감소를 초래했다. FLI1은 A4573에서 TK216 또는 DMSO 대조군으로 치료한 후 면역침전시켰다 (도 2 참조).
도 3에 나타나 있는 바와 같이, TK216은 EWS-FLI1 및 EWS-FLI1 DNA 결합 부위를 함유하는 NROB1 리포터-루시퍼라제 플라스미드로 공동-형질주입된 COS7 세포에서 전사 활성을 감소시켰다.
도 4에 나타나 있는 바와 같이, TK216으로 치료한 것은 유잉 육종 A4573 세포주에서의 증식의 용량-의존적인 저해를 초래하였다.
TK216은 AML 세포주에서 항-증식 활성을 보였다. 도 5 및 표 1에 나타나 있는 바와 같이, 각 세포주에 대한 TK216의 IC50은 72시간 CellTiter-Glo 분석에서 결정하였다.
AML 세포주에서 TK216 IC 50
세포주 TK216-2 시스플라틴
IC50(μM) IC50(μM)
HL-60 0.363 1.931
Kasumi-1 0.393 4.560
ML-2 0.291 1.395
MOLM-13 0.228 0.798
MOLM-16 0.129 2.190
THP-1 0.152 1.359
TK216은 DLBCL 세포주에서 항-증식 활성을 보였다. 도 6 및 표 2에 나타나 있는 바와 같이, 각 세포주에 대한 TK216의 IC50은 72시간 CellTiter-Glo 분석에서 결정하였다.
DLBCL 세포주에서 TK216 IC 50
세포주 TK216
IC50(μM)
TMD_8 0.152
HBL-1 0.304
DOHH2 0.160
U2932 0.127
WSU-DLCL2 0.897
OCI-Ly18 0.095
OCI-Ly19 0.106
TK216은 DLBCL 세포주에서 세포자멸사를 유도하였다. 세포를 18시간 동안 다양한 농도의 TK216으로 처리하고, 절단된-카스파제 3의 검출에 의해 세포자멸사를 평가하였다. 도 7 및 도 8에 나타나 있는 바와 같이, 절단된-카스파즈 3의 양을 b-액틴으로 정규화하여 대조군의 배수(fold as control)로 나타내었다.
TK216은 BCL-2 (ABT199) 및 BTK (ACP196) 저해제와 조합하였을 때, 상승 효과를 보였다. 중앙값-효과 분석은 ABT199 (BCL-2i) 및 ACP196 (BTKi)과 조합했을 때 TK216의 상승 작용, 길항 작용, 또는 가성성을 결정하는데 사용하였다. 도 9 및 도 10에서 나타나 있는 바와 같이, CalcuSyn 소프트웨어는 Chou/Talalay 방정식을 사용하여 조합 지수 (Combination Index)(CI)를 결정하는데 사용하였다.
TK216은 DLBCL 이종 이식 모델에서 항-종양 활성을 보였다. TK216의 항-종양 활성은 DLBCL-ABC 이종 이식 모델인, TMD-8 종양을 가진 누드 마우스에서 평가하였다. TK216은 100 mg/kg BID 용액으로 13일 동안 경구 투여하였다. 결과는 도 11에 나타내었다.
TK216을 이용한 치료는 종양 성장 저해를 초래하였다. 도 12에 나타나 있는 바와 같이, TK216은 치료 13일 후 비히클 대조군과 비교될 때 TMD-8 이종 이식 모델의 77%의 종양 성장 저해를 초래하였다.
상기 데이터가 언급했듯이, TK216은 ETS-패밀리 전사 인자의 생물학적 활성을 저해하는 EWS-FLI1에 직접적으로 결합하는 최초의, 저분자(small molecule)이다. 탈조절된 ETS-패밀리 구성원을 갖는 AML 및 DLBCL 세포주에서, TK216을 이용한 치료는 증식의 강력한 저해 및 세포자멸사의 유도를 초래하였다. DLBCL 세포주에서 TK216과 BCL-2 및 BTK 저해제와의 조합은 상승 작용을 초래하고 세포 증식의 보다 효과적인 저해를 가능하게 한다. 매일, TK216의 경구 투여는 ETS-패밀리 구성원의 발현이 탈조절된 DLBCL의 이종 이식 모델에서 종양 성장을 강력히 저해하였고, 잘 견딘다. EWS-FLI1 종양발생유전자의 저해는 재발성(relapse)/불응성 유잉 육종과 같은 유잉 육종의 치료에 대한 유망한 접근법을 제공한다.
베네토클락스 (4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸-1-사이클로헥센-1-일]메틸}-1-피페라지닐)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아마이드)는 만성 림프구성 백혈병, 예를 들어 재발했거나 이전 치료에 불응적이었고 17p 결손 유전자 돌연변이가 있는 환자에 사용된다.
Figure 112019019951616-pct00025
베네토클락스
TK216은 베네토클락스와 조합하여 시험하였으며 DLBCL 세포주에서 용량-효과로 상승 효과를 보이는 것으로 언급되어 왔다. 각 도 13 내지 도 15에서, 상부 곡선 (x)은 병용 요법에 대한 것이고 중간 곡선 (⊙)은 TK216에 대한 것이고, 하부 곡선 (+)은 베네토클락스에 대한 것이다. 도 13은 TMD8 세포주에서 베네토클락스와 조합한 TK216에 대한 용량-효과 곡선이다. 도 14는 U2932 세포주에서 베네토클락스와 조합한 TK216에 대한 용량-효과 곡선이다. 도 15는 HLB1 세포주에서 베네토클락스와 조합한 TK216에 대한 용량-효과 곡선이다.
도 16에 나타나 있는 바와 같이, 용량에 걸친 상승 효과를 가리키는 용량-효과 시험을 DLBLC 세포주 (TMD8, HBL1, U2932)에서 수행하였다.
FLI1 및 SPIB와 같은 ETS 전사 인자는 인간 림프종에서 반복적으로 탈조절된다. 저분자 YK-4-279 (YK-279 또는 YK279로도 지칭되는, 4,7-디클로로-3-하이드록시-3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)인돌린-2-온이다)는 유잉 육종 세포에서 EWS1-FLI1 융합 단백질과 RHA의 결합을 저해하여, 성장 억제 및 세포자멸사를 갖고, 시험관내 항-림프종 활성을 나타낸다.
YK-4-279
Figure 112019019951616-pct00026
4,7-디클로로-3-하이드록시-3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)인돌린-2-온
TK-216은 1상에서 재발성 또는 불응성 유잉 육종을 가진 환자에 대한 YK-4-279 임상 유도체이다. 림프종 모델에서 TK-216에 대한 전임상 시험을 수행하였다.
Tecan D300e Digital Dispenser 및 384웰 플레이트를 사용하여 72시간 동안 용량을 증가시키는 TK-216에 56개의 림프종 세포주 [27개의 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL); 10개의 외투 세포 림프종; 6개의 변연부 림프종; 5개의 역형성 거대 T 세포 림프종; 다른 8개]를 노출시켰다. 세포 증식은 MTT로 측정하였다. 생체내 연구는 NOD-SCID 마우스에서 행했다; 치료는 약 sc 60mm3 종양 부피로 시작하였다. 연구는 TK-216이 매우 활성인 것을 입증하였으며, 도 1에 나타나 있는 바와 같이, 449 nM의 IC50 중앙값 (95% C.I.: 367-506)을 가졌다. 감도는 기원 림프종 세포 (B 대 T; 활성화된 B세포형 DLBCL 대 배중심형 DLBCL) 또는 MYC 및 TP53 상태에 의해 영향을 받지 않았다. BCL2 염색체 전좌가 있는 세포주에서 더 낮은 감도에 대하여는 비-통계적으로 유의미한 경향이 있었다 (P = 0.07, DLBCL만; P = 0.06, 모든 세포주). 항-종양 활성은 6개의 DLBCL 세포주 (24, 28, 72시간 동안 TMD8, U2932, HBL1, OCI-LY-18, WSU-DLCL2, DOHH2; TK-216 또는 DMSO)에서 세포 주기 분석 및 Annexin V 염색을 수행하여 확인된 바와 같이, 주로 세포 독성이었는데, 도 2에 나타나 있는 바와 같이, 시간-의존성 세포자멸사가 G2/M 억제를 앞세웠다.
도 3에 나타나 있는 바와 같이, 그 다음 항종양 활성을 DLBCL TMD8 세포 이종 이식을 사용하여 시험하였다. 대조군과 비교되었을 때 (n=10), TK-216 (100 mg/Kg, BID; n = 9)을 이용해 치료한 마우스는 명확하게 종양 성장의 감소를 보였으며, 3일째 이미 명백해졌으며 시간이 경과함에 따라 훨씬 강해졌고 (D3, D5, D8, D11: P <0.01; D13, 종양 부피로 인해 대조군이 중단되어야 하므로 P는 이용 가능하지 않음) D11에서 종양 부피의 4배 감소하였다 (P<O.01). TK-216은 또한 도 4에 나타나 있는 바와 같이 DLBCL 세포주에서 다른 표적화된 제제와 조합하여 시험하였다. TK-216와 면역조절제 레날리도마이드 (2/2 활성화된 B세포형 DLBCL에서 상승 작용)의 조합, 브로모영역 및 엑스트라-말단 단백질(BET) 저해제 OTX015 (MK-8628)(2/4 세포에서 상승 작용 및 1/4 세포에서 부가적인 효과)와의 조합, 항-CD20 단일클론 항체 리툭시맵 (2/3 세포에서 상승 작용)과의 조합 및 BCL2 저해제 베네토클락스 (3/4 세포에서 상승 작용)와의 조합에서 이점을 관찰하였다. 후자의 상승 작용은 앞서 언급된 TK-216 IC50 값과 BCL2 전좌의 존재 사이의 부정적인 경향과 연관이 있을 수 있다.
시험 결과는 TK-216이 단일 약제로서 및 다른 치료제와의 조합으로 강력한 전임상 항-림프종 활성을 나타냄을 입증하였다.
2개의 주요 DLBCL 아형 (subtype)은 개별 생물학적 및 임상 특성으로 특징지어지는 배중심 B세포 (GCB) 및 ABC형이다. DLBCL 환자는 40%까지 여전히 표준 치료로 치료되지 않기 때문에, 새로운 치료법이 필요하다. YK-4-279는 EWS1-FLI1 융합 단백질과 RHA의 결합을 저해하여, 유잉 육종 세포에서 성장 억제 및 세포자멸사를 초래하는 저분자이다. 이의 유도체인 TK-216은 1상에서 전사 인자 ETS-패밀리의 저해제 중 최초의 것이다 (재발성 또는 불응성 유잉 육종에 대한 NCT02657005). 두 화합물 모두 유망한 전임상 항-림프종 활성을 보였다. 데이터는 DLBCL에서의 그들의 작용 메커니즘으로 얻었다.
Tecan D300e Digital Dispenser 및 96웰 플레이트를 사용하여 72시간 동안 세포주를 단독 또는 다른 화합물과 조합하여 YK-4-279 또는 TK-216에 노출시켰다. 세포 증식은 MTT로 측정하였다. 상승 효과는 Chou-Talalay 조합 지수로 결정하였다. 유전자 발현 프로파일링 (GEP)은 Illumina HumanHT 12 Expression BeadChips로 수행하였다. 생체내 연구는 NOD-SCID 마우스에서 수행하였고 치료는 60mm3 종양 부피 sc로 시작하였다.
TK-216은 시험관내 및 생체내에서 강한 항-림프종 활성을 보였다. 항종양 활성은 TK-216에 대한 것처럼 동일한 ABC DLBCL 모델 (TMD8 이종 이식)에서 YK-4-279에 대해 입증하였다. 대조군 (n = 10)과 비교하여, YK-4-279 (100 mg/Kg, BID; n = 9)로 처리한 마우스는 D8 및 D11(P <0.01) 및 D13(종양 부피로 인해 대조군을 중단해야 하므로 P는 이용 가능하지 않음)에서 종양 성장의 감소를 명확하게 나타내었다. ABC DLBCL에서 면역조절 약물 (IMID) 레날리도마이드와 조합되었을 때 TK-216의 특정한 상승 효과를 보이는 조합 데이터와 부합되게, 4개의 DLBCL 세포주(2개의 ABC, 2개의 GCB)에서 YK-4-279가 BTK-저해제 이브루티닙, P I3K-delta 저해제 이델라리시브, BET 저해제 OTX-015 및 레날리도마이드와 조합되었을 때, 두 ABC DLBCL 모두에서 YK-4-279와 레날리도마이드의 조합이 상승 효과를 가지고 가장 큰 이점을 달성하였다. 레날리도마이드가 외투 세포 림프종 (MCL)에서 활성을 나타내기 때문에 두 개의 MCL 세포주에서도 TK-216과 레날리도마이드의 조합의 상승 효과가 확인되었다.
YK-4-279 및 TK-216의 작용 메커니즘을 이해하기 위한 목적으로, 상이한 ETS 인자의 기준치 RNA 발현 수준은 약물에 대한 감도와 상관 관계가 있었다. SPIB는 특히 ABC DLBCL 세포주 (P<O.05) 중에서, YK-4-279 및 TK-216 모두와 가장 유의한 음성 상관 관계를 나타내는 유전자였다. SPIB는 ABC DLBCL (Lenz et al, PNAS 2008)에 대해 공지된 종양발생유전자이며 ABC DLBCL에서 레날리도마이드에 대한 반응에 관여한다 (Yang et al, Cancer Cell 2012). YK-4-279는 EWS1-FLI1이 헬리카제 RHA 및 DDX5에 결합하는 것을 저해한다 (Selvanathan et al, PNAS 2012). 따라서, YK-4-279 및 TK-216이 SPIB에 대해 유사한 효과를 가질 수 있는지 여부 및 이들이 레날리도마이드와 유사한 세포 효과를 유도하는지 여부를 평가하였다. 단백질 모델링은 FLI1과 SPIB의 3D 구조가 매우 겹치는 것을 입증하였다. 공동-IP 실험은 2개의 ABC DLBCL 세포주에서 RHA 및 DDX5에 대한 SPIB의 결합을 보여주었다. RHA 및, 어느 정도까지, DDX5에 대한 결합은 세포를 TK216 또는 YK-4-279 (500 nM, 4-10시간)에 노출 시 감소했다. 레날리도마이드 (Yang et al, Cancer Cell 2012)와 유사하게, TK-216은 세포에서 IRF4를 감소시키고 IRF7 단백질을 상향조절하였다. 활성 (S)-거울상이성질체 또는 비활성 (R)-거울상이성질체 (500 nM, 4-8 시간)에 노출된 2개의 ABC DLBCL 세포주의 GEP는 (S)-YK-4-279가 다중의 snoRNAs의 중요한 상향조절을 야기하였음을 나타냈다 - 헬리카제 및 RNA 편집 상의 화합물의 간섭과 상용하는 효과. ABC DLBCL에서, ETS 저해제 YK-4-279 및 이의 임상적 유도체 TK-216은 RNA 편집에 관여하는 SPIB 및 헬리카제에 간섭한다. 더욱이, 두 화합물은 IRF4를 저해하고 IRF7을 상향조절하는 레날리도마이드와 유사하게 작용하고 ABC DLBCL 및 MCL 모두에서 IMID와 상승 작용한다.
예시적인 방법 및 조성물
방법 1: 급성 골수성 백혈병에서 생성된 골수아세포 또는 미만성 거대 B 세포 림프종에서 생성된 림프구를 포함하는 세포에서 세포자멸사를 유도하는 방법으로서, 하기의 조합의 유효량과 세포를 접촉하는 것을 포함하는 것인, 방법:
면역조절제, 브로모영역, 엑스트라-말단 단백질 저해제, 항-CD20 모노클로날 항체, 및 BCL2 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 치료제; 및
식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
Figure 112019019951616-pct00027
,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H, Cl, -CN 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 A는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 D는 -OH 및 -0(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 R5 및 R6은 H, F, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 여기서 함께 취해지는(taken together) R5 및 R6은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 고리를 형성하는 것이고; 여기서 R12는 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8 헤테로사이클로알킬,
Figure 112019019951616-pct00028
, 및
Figure 112019019951616-pct00029
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-6 알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R13은 -O(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
방법 2: 급성 골수성 백혈병 또는 미만성 거대 B 세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 하기의 조합의 항-증식량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법:
면역조절제, 브로모영역, 엑스트라-말단 단백질 저해제, 항-CD20 모노클로날 항체, 및 BCL2 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 치료제; 및
식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
Figure 112019019951616-pct00030
,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H, Cl, -CN 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 A는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 D는 -OH 및 -0(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 R5 및 R6은 H, F, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 여기서 함께 취해지는 R5 및 R6은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 고리를 형성하는 것이고; 여기서 R12는 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8 헤테로사이클로알킬,
Figure 112019019951616-pct00031
, 및
Figure 112019019951616-pct00032
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-6 알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R13은 -O(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
방법 3: 방법 1 내지 방법 2 중 어느 하나에 있어서, R9은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 R13은 -O(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
방법 4 : 방법 1 내지 방법 3 중 어느 하나에 있어서, 세포는 포유동물인, 방법.
방법 5 : 방법 1 내지 방법 4 중 어느 하나에 있어서, 세포는 인간인, 방법.
방법 6 : 방법 1 내지 방법 5 중 어느 하나에 있어서, 세포는 시험관내에 존재하는 것인, 방법.
방법 7 : 방법 1 내지 방법 6 중 어느 하나에 있어서, 세포는 생체내에 존재하는 것인, 방법.
방법 8 : 방법 1 내지 방법 7 중 어느 하나에 있어서, 치료제는 면역조절제인, 방법.
방법 9 : 방법 1 내지 방법 7 중 어느 하나에 있어서, 면역조절제는 레날리도마이드인, 방법.
방법 10: 방법 1 내지 방법 7 중 어느 하나에 있어서, 치료제가 브로모영역 및 엑스트라-말단 단백질 저해제인, 방법.
방법 11: 방법 1 내지 방법 7 중 어느 하나에 있어서, 브로모영역 및 엑스트라-말단 단백질 저해제가 OTX015인, 방법.
방법 12: 방법 1 내지 방법 7 중 어느 하나에 있어서, 치료제가 항-CD20 모노클로날 항체인, 방법.
방법 13: 방법 1 내지 방법 7 중 어느 하나에 있어서, 항-CD20 모노클로날 항체가 리툭시맵인, 방법.
방법 14: 방법 1 내지 방법 7 중 어느 하나에 있어서, 치료제가 BCL2 저해제인, 방법.
방법 15: 방법 1 내지 방법 7 중 어느 하나에 있어서, BCL2 저해제가 베네토클락스인, 방법.
방법 16: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, R9이 아지리디닐, 아제티딘일, 피롤리딘일, 및 모르폴리노일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
방법 17: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, R9이 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
방법 18: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 하기 식 (Ia)의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 갖는 것인, 방법:
Figure 112019019951616-pct00033
,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R7, R8, R10 및 R11은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R9는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 방법.
방법 19: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R4가 Cl이고 R2 및 R3가 H인, 방법.
방법 20: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가지는 것인, 방법:
Figure 112019019951616-pct00034
Figure 112019019951616-pct00035
.
방법 21: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가지는 것인, 방법:
Figure 112019019951616-pct00036
.
방법 22: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가지는 것인, 방법:
Figure 112019019951616-pct00037
.
방법 23: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가지는 것인, 방법:
Figure 112019019951616-pct00038
.
방법 24: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 갖는 것인, 방법:
Figure 112019019951616-pct00039
.
방법 25: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 갖는 것인, 방법:
Figure 112019019951616-pct00040
.
방법 26: 방법 1 내지 방법 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 갖는 것인, 방법:
Figure 112019019951616-pct00041
.
조성물 27: 하기를 포함하는 약학적 조성물:
면역조절제, 브로모영역, 엑스트라-말단 단백질 저해제, 항-CD20 모노클로날 항체, 및 BCL2 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 치료제; 및
식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
Figure 112019019951616-pct00042
,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H, Cl, -CN 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 A는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 D는 -OH 및 -0(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 R5 및 R6은 H, F, 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 여기서 함께 취해지는(taken together) R5 및 R6은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 고리를 형성하는 것이고; 여기서 R12는 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8 헤테로사이클로알킬,
Figure 112019019951616-pct00043
및
Figure 112019019951616-pct00044
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-6 알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R13은 -O(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택됨.
조성물 28: 조성물 1에 있어서, R9은 H, 할로겐, CN, CF3, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O(아릴), -O(헤테로아릴), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -NHSO2(C1-6 알킬), -NHSO2(아릴), -NHCONH(C1-6 알킬), -NHCON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)CONH2, -N(C1-6 알킬)CONH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)CON(C1-6 알킬)2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고; 여기서 R13은 -O(C1-6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
조성물 29: 조성물 27 내지 조성물 28 중 어느 하나에 있어서, 치료제는 면역조절제인, 조성물.
조성물 30: 조성물 27 내지 조성물 28 중 어느 하나에 있어서, 면역조절제는 레날리도마이드인, 조성물.
조성물 31: 조성물 27 내지 조성물 28 중 어느 하나에 있어서, 치료제가 브로모영역 및 엑스트라-말단 단백질 저해제인, 조성물.
조성물 32: 조성물 27 내지 조성물 28 중 어느 하나에 있어서, 브로모영역 및 엑스트라-말단 단백질 저해제가 OTX015인, 조성물.
조성물 33: 조성물 27 내지 조성물 28 중 어느 하나에 있어서, 치료제가 항-CD20 모노클로날 항체인, 조성물.
조성물 34: 조성물 27 내지 조성물 28 중 어느 하나에 있어서, 항-CD20 모노클로날 항체가 리툭시맵인, 조성물.
조성물 35: 조성물 27 내지 조성물 28 중 어느 하나에 있어서, 치료제가 BCL2 저해제인, 조성물.
조성물 36: 조성물 27 내지 조성물 28 중 어느 하나에 있어서, BCL2 저해제가 베네토클락스인, 조성물.
조성물 37: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, R9이 아지리디닐, 아제티딘일, 피롤리딘일, 및 모르폴리노일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
조성물 38: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, R9이 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
조성물 39: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 하기 식 (Ia)의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 갖는 것인, 조성물:
Figure 112019019951616-pct00045
,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 H 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R7, R8, R10 및 R11은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; 여기서 R9는 C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
조성물 40: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R4가 Cl이고 R2 및 R3가 H인, 조성물.
조성물 41: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가지는 것인, 조성물:
Figure 112019019951616-pct00046
Figure 112019019951616-pct00047
.
조성물 42: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가지는 것인, 조성물:
Figure 112019019951616-pct00048
.
조성물 43: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가지는 것인, 조성물:
Figure 112019019951616-pct00049
.
조성물 44: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 가지는 것인, 조성물:
Figure 112019019951616-pct00050
.
조성물 45: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 갖는 것인, 조성물:
Figure 112019019951616-pct00051
.
조성물 46: 조성물 27 내지 조성물 37 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 갖는 것인, 조성물:
Figure 112019019951616-pct00052
.
조성물 47: 화합물은 하기의 구조, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 용매화물을 갖는 것인, 조성물:
Figure 112019019951616-pct00053
.
본 개시내용이 도면 및 상기 상세한 설명에서 상세히 예시되고 기재되었지만, 이러한 예시 및 설명은 예시적이거나 예를 들기 위한 것이고 제약하려는 것이 아닌 것으로 간주되어야 한다. 개시내용은 개시된 실시형태로 제한되지 않는다. 개시된 실시형태에 대한 변화들은, 도면, 개시내용 및 첨부된 청구항으로부터 청구된 개시내용을 실시하는 데 있어서 당업자에 의해 이해되고 수행될 수 있다.
본원에서 인용된 모든 참조문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 원용에 의해 포함된 공개문헌 및 특허 또는 특허 출원들이 명세서에 함유된 개시내용과 상충하는 한, 명세서는 임의의 이러한 상충되는 물질을 능가하여 대체되고/거나 우세를 차지하고자 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 모든 용어들(기술적 및 과학적 용어들을 포함)은 당업자에게 이들의 통상적이고 관례적인 의미로 주어져야 하고, 본원에서 표현적으로 정의되지 않는 한, 특수한 또는 맞춰진 의미로 제한되지 않아야 한다. 개시내용의 소정의 특징 또는 양태를 기재할 때 특정한 용어의 사용은, 이러한 용어가 본원에서, 해당 용어와 연관된 개시내용의 특징 또는 양태의 임의의 특정한 특징을 포함하기 위해 제약되도록 재-정의되고 있음을 함축하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
값들의 범위가 제공되는 경우, 이러한 범위의 상한 및 하한, 및 상한과 하한 사이의 각각의 중간값은 실시형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서, 특히 첨부된 청구항에서 사용되는 용어 및 구어, 및 이들의 변화형은 다르게 표현적으로 언급되지 않는 한, 제한하는 것과는 반대로 개방적(open-ended)인 것으로 간주되어야 한다. 상기의 예로서, 용어 '~을 포함하는(including)'은 '비제한적으로 ~을 포함하는', '~을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는' 등을 의미하는 것으로 읽어야 하고; 본원에 사용된 바와 같이 용어 '~을 포함하는(comprising)'은 '~을 포함하는(including)', '~을 함유하는' 또는 '~을 특징으로 하는'과 동의어이고, 포함적이거나 개방적이고, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계들을 배제하지 않으며; 용어 '~을 갖는'은 '적어도 ~을 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '~을 포함한다'는 '~을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다'로 해석되어야 하며; 용어 '예'는 고찰중인 항목의 철저하거나 제한적인 목록이 아니라 이의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고; 형용사, 예컨대 '공지된', '정상적인', '표준' 및 유사한 의미의 용어는 주어진 기간에 대해 기재된 항목 또는 주어진 시간으로서 이용 가능한 항목으로 제한하려는 것으로 간주되어서는 안되며, 그보다는 현재 또는 향후 임의의 때에 이용 가능하거나 공지될 수 있는 공지된, 정상적인 또는 표준 기술을 포함하는 것으로 읽혀져야 하고; '바람직하게는,' '바람직한,' '요망되는' 또는 '요망될 만한'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어들의 사용은, 소정의 특징들이 본 발명의 구조 또는 기능에 중대하거나, 필수적이거나 심지어 중요함을 함축하는 것으로 이해되어서는 안 되며, 그보다는 본 발명의 특정 실시형태에서 이용될 수 있거나 이용되지 않을 수 있는 대안적인 또는 추가의 특징들을 단순히 강조하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 접속사 '및'과 함께 연결된 항목들의 그룹은, 이들 항목의 각각의 및 모든 항목이 그룹에 존재해야 할 필요가 있는 것으로 읽혀져서는 안되며, 그보다는 다르게 표현적으로 언급되지 않는 한 '및/또는'으로서 읽혀져야 한다. 유사하게는, 접속사 '또는'과 함께 연결된 항목들의 그룹은 해당 그룹 중에서 상호 배타성을 필요로 하는 것으로 읽혀져서는 안되며, 그보다는 다르게 표현적으로 언급되지 않는 한 '및/또는'으로서 읽혀져야 한다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수형 및/또는 단수형 용어의 사용에 관하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절한 대로, 복수형으로부터 단수형으로 및/또는 단수형으로부터 복수형으로 번역할 수 있다. 다양한 단수형/복수형 순열은 명료성을 위해 본원에 표현적으로 제시될 수 있다. 부정 관사 "a" 또는 "an"은 복수(plurality)를 배제하지 않는다. 소정의 측정들이 상호적으로 상이한 종속항들에서 언급되어 있다는 단순한 사실은, 이들 측정들의 조합이 이점에 사용되지 않을 수 있음을 가리키지 않는다. 청구항에서 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
도입된 청구항 열거의 특정한 수가 의도되는 경우, 이러한 의도는 청구항에서 명쾌하게 열거될 것이며, 이러한 열거의 부재 시 이러한 의도는 존재하지 않는다는 것이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 하기 첨부된 청구항은 청구항 열거를 도입하기 위해 도입 구어 "적어도 하나의" 및 "하나 이상의"의 사용을 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 구어의 사용은, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 청구항 열거의 도입이 이러한 도입된 청구항 열거를 함유하는 임의의 특정 청구항을, 심지어 동일한 청구항이 도입 구어 "하나 이상의" 또는 "적어도 하나의" 및 부정 관사, 예컨대 "a" 또는 "an"(예를 들어, "a" 및/또는 "an"은 전형적으로 "적어도 하나의" 또는 "하나 이상의"를 의미하는 것으로 해석되어야 함)을 포함하는 경우에도, 이러한 하나의 열거만 함유하는 실시형태로 제한함을 함축하는 것으로 간주되어서는 안 되며; 청구항 열거를 도입하기 위해 사용된 정관사의 사용에 대해서도 동일하다. 또한, 심지어 도입된 청구항 열거의 특정한 수가 명쾌하게 열거되어 있더라도, 당업자는, 이러한 열거가 전형적으로 적어도 열거된 숫자를 의미하는 것으로 해석되어야 함을 인지할 것이다(예를 들어, 다른 수식어가 없이 단순히 "2개의 열거"이라는 열거는 전형적으로 적어도 2개의 열거들, 또는 2개 이상의 열거들을 의미함). 더욱이, "적어도 하나의 A, B 및 C 등"과 유사한 관계가 사용되는 경우, 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 의미로 의도된다(예를 들어 "적어도 하나의 A, B 및 C를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B 및 C를 함께 등을 갖는 시스템을 포함하지만 이들로 한정되지 않을 것임). "적어도 하나의 A, B 또는 C 등"과 유사한 관계가 사용되는 경우, 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 의미로 의도된다(예를 들어 "적어도 하나의 A, B 또는 C를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 및/또는 A, B 및 C를 함께 등을 갖는 시스템을 포함하지만 이들로 한정되지 않을 것임). 명세서, 청구항 또는 도면에서든지 2개 이상의 대안적인 용어들을 제시하는 사실상 임의의 이접적 접속사 단어 및/또는 구어는 용어들 중 하나 또는 2개의 용어들을 모두 포함하는 가능성을 고려하는 것으로 이해되어야 하는 것으로 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 구어 "A 또는 B"는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
명세서에서 사용되는 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자들은 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해된다. 이에, 반대로 지시되지 않는 한, 본원에 나타낸 수치 파라미터는, 수득되고자 하는 요망되는 특성들에 따라 다양할 수 있는 근사치이다. 적어도, 및 본 명세서에 대한 우선권을 주장하는 임의의 출원에서 임의의 청구항의 범위에 상응하는 독트린의 적용을 제한하려는 시도가 아닌 것으로서, 각각의 수치 파라미터는 유효 숫자의 수 및 일상적인 어림수 접근법(rounding approach)의 측면에서 간주되어야 한다.
더욱이, 상기의 내용이 명료성 및 이해의 목적으로 예시 및 예로서 어느 정도 상세히 기재되어 있긴 하지만, 당업자는 소정의 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 알게 된다. 따라서, 상세한 설명 및 예들은 본 발명의 범위를 본원에 기재된 특정한 실시형태 및 예들로 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 그보다는 본 발명의 참(true) 범위 및 사상에서 나오는 모든 변형 및 대안들을 망라하는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (25)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물; 및
    레날리도마이드(lenalidomide) 및 베네토클락스(venetoclax)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료제;를 포함하는,
    급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma) 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112020133398373-pct00093
    .
  2. 제1항에 있어서, 조성물은 급성 골수성 백혈병에서 생성된 골수아세포 또는 미만성 거대 B 세포 림프종에서 생성된 림프구를 포함하는 세포에서 세포자멸사를 유도하는 것인, 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 세포는 포유동물인, 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 세포는 인간인, 약학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 세포는 급성 골수성 백혈병에서 생성된 골수 아세포인, 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 세포는 미만성 거대 B 세포 림프종에서 생성된 림프구인. 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 약학적 조성물:
    Figure 112020133398373-pct00094
    .
  8. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 약학적 조성물:
    Figure 112020133398373-pct00095
    .
  9. 급성 골수성 백혈병에서 생성된 골수아세포 또는 미만성 거대 B 세포 림프종에서 생성된 림프구를 포함하는 세포에서 세포자멸사를 유도하는 시험관내(in vitro) 방법으로서,
    하기와 같은 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물; 및 레날리도마이드(lenalidomide) 및 베네토클락스(venetoclax)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료제;의 조합과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 것인, 시험관내(in vitro) 방법:
    Figure 112020133398373-pct00096
    .
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