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KR20150054860A - 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제의 정제 제형 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제의 정제 제형 Download PDF

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KR20150054860A
KR20150054860A KR1020157007728A KR20157007728A KR20150054860A KR 20150054860 A KR20150054860 A KR 20150054860A KR 1020157007728 A KR1020157007728 A KR 1020157007728A KR 20157007728 A KR20157007728 A KR 20157007728A KR 20150054860 A KR20150054860 A KR 20150054860A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
polymorph
weight
dosage form
cancer
pharmaceutical formulation
Prior art date
Application number
KR1020157007728A
Other languages
English (en)
Inventor
다르샨 파리크
프라빈 라주
Original Assignee
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 사노피 filed Critical 사노피
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Abstract

본 발명은 PI3K 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 환자에게서 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제의 정제 제형{TABLET FORMULATION OF A PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITOR}
국립 암 연구소(National Cancer Institute) 통계에 따르면, 현재 살아 있는 남성 및 여성 중 41%는 이들 삶에서 어떤 시점에 암으로 진단받을 것이다. 이러한 질환의 광범위한 발생은 악성 종양(malignancy)의 치료를 위한 개선된 항암 요법에 대한 필요성을 강조한다.
하나의 중요한 약물 타겟은 키나아제라 불리우는 단백질의 그룹이다. 단백질 키나아제는 단백질 포스포릴화를 촉매화하고 세포 신호전달에서 중요한 역할을 하는 효소들의 크고 다양한 패밀리(family)이다. 이러한 것은 이의 타겟 단백질에 따라 양성 또는 음성 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나아제는 대사, 세포 주기 진행, 세포 부착, 혈관 기능, 아폽토시스(apoptosis), 및 혈관형성(angiogenesis)과 같은 (그러나, 이로 제한되지 않음) 세포 기능들을 조절하는 특정 신호전달 경로에 관련이 있다. 세포 신호전달의 기능부전은 여러 질환들과 관련이 있는데, 이러한 것으로 특징되는 대부분의 질환은 암 및 당뇨병을 포함한다. 사이토카인에 의한 신호 전달(signal transduction)의 조절 및 신호 분자와 원발암 유전자(protooncogene) 및 종양 억제제 유전자의 결합은 잘 입증되어 있다. 유사하게, 당뇨병 및 관련된 증상들과, 단백질 키나아제의 조절되지 않는 수준과의 연관성은 입증되었다[참조, 예를 들어, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)]. 바이러스 감염증 및 이와 관련된 증상들은 또한 단백질 키나아제의 조절과 관련이 있다[Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000)].
포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K 또는 PIK3CA)는 85 kDa 조절 소단위(regulatory subunit) 및 110 kDa 촉매 소단위로 이루어져 있다. 이러한 유전자에 의해 엔코딩된 단백질은 촉매 소단위를 나타내는데, 이는 ATP를 사용하여 Ptdlns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5)P2를 포스포릴화시킨다. 다중 메카니즘을 통해 세포 성장을 억제하는 종양 억제제인 PTEN은 PIK3CA의 주요 산물인 PIP3을 탈포스포릴화시킬 수 있다. 또한, PIP3은 세포막으로의 단백질 키나아제 B (AKTl, PKB)의 전좌(translocation)를 위해 요구되는데, 여기서 이는 업스트림 키나아제에 의해 포스포릴화되고 활성화된다. 세포 사멸(cell death)에 대한 PTEN의 효과는 PIK3CA/AKT1 경로를 통해 영향을 받는다.
PI3Kα는 세포 골격 재조직화, 아폽토시스, 소포성 트래픽킹(vesicular trafficking), 증식 및 분화 과정들의 제어에서 연관되어 있다. PIK3CA의 증가된 복제 개수(copy number) 및 발현은 난소암[Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34], 자궁경부암, 유방암[Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224], 대장암[Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654], 자궁내막암[Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673], 위 암종[Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480], 간세포 암종[Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480], 소세포 및 비-소세포 폐암[Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094], 갑상선 암종[Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693], 급성 골수성 백혈병 (AML)[Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066], 만성 골수성 백혈병 (CML)[Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450], 및 교모세포종[Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642]과 같은 다수의 악성 종양과 관련이 있다.
다수의 PI3K 억제제는 현재 암에 걸린 환자들에서 임상 평가가 진행 중에 있으며, 이의 세부사항은 웹사이트 ClinicalTrials.gov에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 림프종[참조, 시험 NCT00486135], 비소세포 폐암[참조, 시험 NCT00692640], 자궁내막암[참조, 시험 NCT01013324 및 NCT00756847], 유방암[참조, 시험 NCT01042925 및 NCT01082068] 또는 다른 고형 종양[참조, 시험 NCT01357330, NCT01390818 및 NCT01436565]에 걸린 환자들에서 한 형태의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 평가하기 위해 인간 임상 시험이 진행 중에 있다. 이러한 화합물의 확립된 생물학적 활성을 고려하여, 최대 환자 효능을 달성하기 위한 최적화된 형태가 요구된다. 이에 따라, 암의 치료 또는 예방을 위해 PI3K 신호전달 경로를 특이적으로 타겟화하는 신규한 조성물 및 방법이 계속 요구되고 있다.
일 양태에서, 본원에서는 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 하이드로겔 폴리머, 및 희석제를 포함하는 약제학적 제형(pharmaceutical formulation)이 제공된다. 일 구현예에서, 하이드로겔은 미정질 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 검(gum), 아크릴레이트 폴리머 및 메타크릴레이트 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 하이드로겔은 미정질 셀룰로오즈이다. 일 구현예에서, 희석제는 당, 전분 또는 식물성 오일, 락토오즈 일수화물, 칼슘 포스페이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 말티톨, 말토오즈, 전분, 수크로오즈 또는 탈크로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 희석제는 전분, 예를 들어 사전 젤라틴화 전분(pregelatinized starch) 또는 소듐 전분 글리콜레이트이다.
다른 양태에서, 본원에서는 40 내지 60 중량%의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 15 내지 35 중량%의 미정질 셀룰로오즈, 5 내지 15 중량%의 사전 젤라틴화 전분; 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드, 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
일 구현예에서, 상기에 제공된 약제학적 제형은 정제 형태이다. 다른 구현예에서, 상기에 제공된 약제학적 제형은 속방출 정제 형태이다. 이러한 제형은 대략 50 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 다형체 E를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 하이드로겔 폴리머 및 희석제를 포함하는 압축 고형 투약 형태(compressed solid dosage form)가 제공된다. 이러한 투약 형태는 40 내지 60 중량% 다형체 E, 15 내지 35 중량% 미정질 셀룰로오즈, 5 내지 15 중량% 사전 젤라틴화 전분 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 투약 형태는 약 50 중량% 다형체 E, 약 27 중량% 미정질 셀룰로오즈, 약 10 중량% 사전 젤라틴화 전분, 약 3 중량% 하이프로멜로오즈, 약 1 중량% 실리콘 디옥사이드 및 약 4 중량% 소듐 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 투약 형태는 약 40 내지 250 mg의 다형체 E 또는 약 50 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 다형체 E를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 투약 형태는 정제이며, 다른 구현예에서, 이는 당의정이다.
다른 양태에서, A) 유효량의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 함유한 활성제, 및 B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 압축 고형 투약 형태로서, 활성제가 압축 고형 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 40 중량% 초과의 양으로 존재하는 압축 고형 투약 형태가 제공된다. 이러한 투약 형태는 40 내지 60 중량% 다형체 E; 15 내지 35 중량% 미정질 셀룰로오즈; 5 내지 15 중량% 사전 젤라틴화 전분 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 투약 형태는 약 50 중량% 다형체 E; 약 27 중량% 미정질 셀룰로오즈; 약 10 중량% 사전 젤라틴화 전분, 약 3 중량% 하이프로멜로오즈, 약 1 중량% 실리콘 디옥사이드 및 약 4 중량% 소듐 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 투약 형태의 활성제는 적어도 95% 다형체 E를 포함한다. 다른 구현예에서, 투약 형태의 활성제는 적어도 97% 다형체 E를 포함하며, 다른 구현예에서, 이는 적어도 99% 다형체 E를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에는 암 치료를 필요로 하는 피검체에 상기 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는 피검체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 암은 고형 종양 또는 림프종이다. 일 구현예에서, 림프종은 재발된 또는 난치성 림프종이다. 일 구현예에서, 림프종은 림프구성 림프종 (CLL) 또는 소림프구성 림프종 (SLL)이다.
일 구현예에서, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 전립선 암종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 갑상선 암종이다. 다른 구현예에서, 암은 전이성이거나 절제 불가능한 것이다. 치료는 또한 추가 항암제의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 항암제의 비제한적인 예는 카보플라틴, 파클리탁셀, 엘로티닙, 또는 트라스투주맵을 포함한다.
다른 구현예에서, 화합물 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 포함하는 약제학적 제형을 포함하는 키트가 제공된다. 일 예에서, 키트는 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 포함하는 약제학적 조성물을 함유한다. 일 구현예에서, 키트는 암에 걸린 환자를 치료하기 위해 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
다른 목적, 특성 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다. 상세한 설명 및 특정 실시예는, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 다양한 변화 및 개질이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이기 때문에 오로지 예시를 위해 제공된다. 또한, 실시예는 본 발명의 원리를 입증하고, 모든 실시예에 대한 본 발명의 적용을 분명하게 예시하는 것으로 예상되지 못할 수 있으며, 여기서 이는 종래 기술에서 숙련된 자들에게 확실하게 유용할 것이다.
도 1은 다형체 E의 열중량 분석의 결과를 도시한 것이다.
도 2는 다형체 E를 포함하는 약제학적 제형을 위한 제작 공정의 순서도를 도시한 것이다.
도 3은 원료 화합물 (I)을 제조하기 위한 합성식을 도시한 것이다.
도 4는 다형체 E의 광학 현미경 관찰의 결과를 도시한 것이다.
도 5는 다형체 E의 광학 현미경 관찰의 추가 결과를 도시한 것이다.
N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 하이드로겔 폴리머, 및 희석제를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 다형체 E를 포함하는 압축 고형 투약 형태가 또한 제공된다. 본 발명의 조성물은 암을 치료하는데 유용한 것으로서, 이는 보다 큰 안정성을 포함하면서, 종래 형태의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드에 비해 우수한 특성을 지닌다.
본원에서 사용되는 특정 용어들은 하기에 기술된다. 본 발명의 화합물들은 표준 명명법을 이용하여 기술된다. 달리 규정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
"N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드"는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
본 출원 전반에 걸쳐, N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 "화합물 (I)"로서 지칭된다. N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드가 교대하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 일 예는 N-(3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)-2-메틸알라닌아미드이다:
Figure pct00002
다른 예에서, 화합물은 예를 들어, 용액 중에, 쯔비터이온, 예를 들어
Figure pct00003
로서 존재할 수 있다.
화합물 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드는 PI3K (포스파티딜이노시톨 3-키나아제)의 강력하고 선택적인 억제제이고, 시험관 내에서는 세포주에서 그리고 생체 내에서는 인간 이종이식 종양 조직에서 PI3K 신호전달 경로의 다수의 다운스트림 성분들의 포스포릴화를 억제한다. 이러한 활성은 종양 세포 증식의 억제 및 아폽토시스의 유도와 관련이 있으며, 이는 다수의 인간 이종이식 종양 모델에서 종양 성장 억제 및 종양 퇴화를 야기시킨다.
본원에 기술된 각 반응에 대한 "수율"은 이론적 수율의 백분율로서 표현된다.
본 발명의 목적을 위한 "피검체"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 이에 따라, 본 방법은 인간 치료법 및 수의과 적용 둘 모두에 적용 가능하다. 바람직한 구현예에서, 환자는 포유동물이며, 가장 바람직한 구현예에서, 환자는 인간이다.
용어 "유효량" 또는 "약제학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 요망되는 생물학적, 치료학적 및/또는 예방학적 결과를 제공하기 위한 제제의 충분한 양을 지칭한다. 이러한 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 완화, 약화, 지연, 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변화일 수 있다. 암과 관련하여, 유효량은 종양을 줄어들게 하고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예를 들어 종양 성장을 억제하거나) 다른 원치 않는 세포 증식을 예방하거나 지연시키기 위해 충분한 양을 포함한다. 일부 구현예에서, 유효량은 발달을 지연시키는데 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 유효량은 재발을 예방하거나 지연시키는데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나, (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나, (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침입을 어느 정도까지 억제, 지연, 늦추고, 바람직하게 중지시키고/거나, (iv) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게 중지시키고/거나), (v) 종양 성장을 억제하고/거나, (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시키고/거나, (vii) 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 양은 피검체의 키 및 체중, 병의 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 양은 또한 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료할 환자의 연령, 등에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 당업자의 지식 및 본 설명을 유념하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 요망되는 약리학적 활성을 지니는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 (본원에 참고로 포함됨), 또는 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19]에서 확인될 수 있으며, 이러한 문헌 둘 모두는 본원에 참고로 포함된다.
약제학적으로 허용 가능한 산부가염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등; 뿐만 아니라 유기산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산, 등과 함께 형성된 것들을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염기부가염의 예는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 소듐, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염, 등에 의해 대체될 때에 형성되는 것들을 포함한다. 바람직한 염은 암모늄, 칼륨, 소듐, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온교환수지의 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 유기 염기의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지, 등을 포함한다. 대표적인 유기 염기에는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜림 및 카페인이 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 질환, 질병, 또는 증후군을 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 질환, 질병 또는 증후군을 억제하는 것, 즉 이의 발달을 저지하는 것; 질환, 질병 또는 증후군을 완화시키는 것, 즉 질환, 질병 또는 증후군의 퇴행을 야기시키는 것을 의미한다. 당해 분야에 알려져 있는 바와 같이, 치료의 상황에서, 전신 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 약물 상호작용 및 증상의 중증도의 조정이 필수적일 수 있고, 이는 당업자에 의한 일반적인 실험으로 확인될 것이다.
"예방"은 인간에게서 질환, 질병 또는 증후군이 발생하는 것을 방지하는 것, 즉 질환, 질병 또는 증후군을 접하게 되거나 이러한 것에 취약할 수 있지만 아직까지 질환, 질병 또는 증후군의 증상을 경험하지 않거나 나타나지 않은 동물에게서 질환, 질병 또는 증후군의 임상적 증상을 발달시키지 않는 것을 의미한다.
용어 "포함하는"은 달리 주지하지 않는 한 본원에서 이의 확장 가능하고(open-ended) 비제한적인 의미로 사용된다.
본 발명을 기술하는 문맥에서 (특히, 하기 청구범위의 문맥에서) 단수 용어 및 유사한 기술(reference)은 본원에서 달리 명시하지 않거나 문맥에 의해 명확하게 부정되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석될 것이다. 화합물, 염, 등에 대하여 복수 형태가 사용되는 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것일 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 일반적으로 수치의 10%, 5%, 또는 1% 이하의 가능한 편차를 명시한다. 예를 들어, "약 25 mg/kg"은 일반적으로, 이의 가장 넓은 의미에서 22.5 내지 27.5 mg/kg, 즉 25 ± 10 mg/kg의 수치를 지시할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "경구 투약 형태(oral dosage form)"는 인간 또는 다른 포유동물의 입을 통하여 인간 또는 다른 포유동물의 하부 위장관에 투여되도록 의도되는 임의의 약제 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, 전달 형태는 비스포스포네이트 및 킬레이트제의 과립 또는 입자를 함유한 압축 정제, 비스포스포네이트 및 킬레이트제의 비드, 입자 또는 현탁액을 함유한 캡슐 (예를 들어, 전분, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈로 이루어진, 연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴), 또는 수중 재구성된 현탁액 (예를 들어, 사세(sachet))을 제조하기 위한 비스포스포네이트 및 킬레이트제의 과립 또는 입자를 함유한 건조 혼합물의 형태일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과"는 요망되는 생물학적, 치료적, 및/또는 예방적 결과를 달성하는 것을 의미한다. 이러한 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 완화, 약화, 지연 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변화일 수 있다. 암에 관하여, 효과는 종양을 줄어들게 하고/거나 종양의 성장속도를 감소시키거나 (예를 들어, 종양 성장을 억제하거나) 다른 원치 않는 세포 증식을 예방하거나 지연시키는 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 효과는 발달을 지연시키는 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 효과는 재발을 방지하거나 지연시키는 것일 수 있다. 다른 양태에서, 효과는 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침입을 어느 정도까지 억제하거나 지연시키거나 늦추고, 바람직하게 중지시키고/거나; (iv) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦추고, 바람직하게 중지시킴); (v) 종양 성장을 억제하고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시키고/거나; (vii) 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시킬 수 있다.
다형체 E
본원에서 사용되는 용어 "다형체 E"는 본원에서 실시예 2에 기술된 화합물 (I)의 결정질 형태를 지칭한다. 다형체 E는 예를 들어 X선 분말 회절 분석에서 특성 피크(characteristic peak)를 기초로 하여 확인 가능하다. XRPD로서도 지칭되는 X선 분말 회절은 물질의 구조적 특징분석을 위한, 분말, 미정질 또는 다른 고체 물질 상에서의 X선, 중성자, 또는 전자 회절을 이용하는 과학적 기술이다. 일 구현예에서, 다형체 E는 18.3°± 0.3°및 24.4°± 0.3°의 각도에서 2-세타 도(degree 2-Theta)로 표현되는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 18.8°± 0.3°및 23.7°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 9.8°± 0.3°및 23.2°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 10.1°± 0.3° 및 28.3°± 0.3°의 각도에서 특정 피크를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 9.8°± 0.3°, 10.1°± 0.3°, 18.3°± 0.3°, 18.8°± 0.3°, 23.2°± 0.3°, 23.7°± 0.3°, 28.3°± 0.3° 및 24.4°± 0.3°의 각도에서 특성 피크를 나타낸다.
다른 구현예에서, 다형체 E는 FT-IR 스펙트럼에서의 특성 피크를 기초로 하여 확인 가능하다. 푸리에 변환 적외선 분광법(Fourier transform infrared spectroscopy)으로서도 지칭되는 FT-IR은 물질의 흡수, 방출, 광전도성 또는 라만 산란의 적외선 스펙트럼을 얻기 위해 사용되는 기술이다. 일 구현예에서, 다형체 E는 약 1682, 약 1296 및 약 1136의 수치에서 cm-1의 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 E는 표 1에 기술된 둘 이상의 특성 피크 (± 4 cm-1)를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
표 1
Figure pct00004
다른 구현예에서, 다형체 E는 시차 주사 열량법 열분석도에서 관찰된 특성 피크를 기초로 하여 확인 가능하다. 시차 주사 열량법, 또는 DSC는 샘플과 기준물의 온도를 증가시키기 위해 요구되는 열량의 차이가 온도에 따라 측정되는 열분석학적 기술이다. 일 구현예에서, 다형체 E는 약 232 ± 2℃ (예를 들어, 232.6 ± 2℃)의 온도에서 ℃의 단위로 표현되는 특성 피크를 갖는 시차 주사 열량법 열분석도를 나타낸다.
다른 구현예에서, 다형체 E는 약 230 내지 235 범위의 온도에서 ℃의 단위로 표현되는 융점을 나타낸다. 일 구현예에서, 다형체 E는 약 231 내지 233 범위의 온도에서 ℃의 단위로 표현되는 융점을 나타낸다. 특정 구현예에서, 다형체 E는 약 114 J/g의 융해 엔탈피(enthalpy of fusion)를 갖는다.
일부 구현예에서, 다형체 E는 특징적인 열중량 측정분석 곡선(thermogravimetry curve)을 기초로 하여 확인 가능하다. TG로도 지칭되는 열중량법은 온도, 시간 및 일부 경우에 압력의 조합에 따라 물질의 샘플의 질량 변화의 연속적인 기록을 기초로 하는 분석 (즉, 열중량 분석)을 포함한다. 일 구현예에서, 다형체 E는 실질적으로 도 1에 따르는 열중량법 곡선을 나타낸다.
다형체 E는 평가된 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 가장 안정한 다형 형태인 것으로 입증되었다. 이의 우수한 성능 특성을 고려하여, 다형체 E는 약제 조성물에서 사용하기 위한 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 결정 형태로서 선택되었다.
다형체 E를 포함하는 약제학적 제형
화합물 (I)의 신규한 다형체 형태의 설명 및 선택과 함께, 신규한 약제학적 제형이 개발되었다. 요인 연구(Factorial study)를 수행하였으며, 최적의 치환체 및 농도 수준을 발견하였다. 예를 들어, 정제의 향상된 조기 용해율을 나타내기 위해 5 내지 15% 범위의 사전 젤라틴화 전분이 사용될 수 있으며 최상의 성능은 10%에서 제공되는 것으로 결정되었다. 다른 예에서, 3%가 하이프로멜로오즈의 최적의 양인 것으로 결정되었는데, 이는 향상된 정제 압축능력 및 용해 프로파일을 나타낸다. 다른 예에서, 외부 상(external phase)에서 1% 콜로이드성 실리콘 디옥사이드의 사용이 과립의 보다 양호한 흐름능력을 형성시키는 것으로 결정되었다.
이에 따라, 일 양태에서, N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 하이드로겔 폴리머, 및 희석제를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 일 구현예에서, 하이드로겔은 미정질 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 검, 아크릴레이트 폴리머 및 메타크릴레이트 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 하이드로겔은 미정질 셀룰로오즈이다. 일 구현예에서, 희석제는 당, 전분 또는 식물성 오일, 락토오즈 일수화물, 칼슘 포스페이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 말티톨, 말토오즈, 전분, 수크로오즈 또는 탈크로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 희석제는 전분, 예를 들어 사전 젤라틴화 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트이다.
일 구현예에서, 40 내지 60 중량%의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E; 15 내지 35 중량%의 미정질 셀룰로오즈; 5 내지 15 중량%의 사전 젤라틴화 전분; 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드, 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
다른 양태에서, 약제학적 제형은 40 내지 60 중량% 다형체 E; 15 내지 35 중량% 미정질 셀룰로오즈; 5 내지 15 중량% 사전 젤라틴화 전분 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제학적 제형은 약 50 중량% 다형체 E; 약 27 중량% 미정질 셀룰로오즈; 약 10 중량% 사전 젤라틴화 전분, 약 3 중량% 하이프로멜로오즈, 약 1 중량% 실리콘 디옥사이드 및 약 4 중량% 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 제공된 약제학적 제형은 정제 형태이다. 다른 구현예에서, 상기 제공된 약제학적 제형은 속방출 정제 형태이다. 제형은 대략적으로 50 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 다형체 E를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 압축 고형 투약 형태는 용이한 소화를 위해 제공된다. 특히, N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 하이드로겔 폴리머 및 희석제를 포함하는 압축 고형 투약 형태가 제공된다. 투약 형태는 40 내지 60 중량% 다형체 E; 15 내지 35 중량% 미정질 셀룰로오즈; 5 내지 15 중량% 사전 젤라틴화 전분 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 투약 형태는 약 50 중량% 다형체 E; 약 27 중량% 미정질 셀룰로오즈; 약 10 중량% 사전 젤라틴화 전분, 약 3 중량% 하이프로멜로오즈, 약 1 중량% 실리콘 디옥사이드 및 약 4 중량% 소듐 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 투약 형태는 약 40 내지 250 mg의 다형체 E 또는 약 50 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 다형체 E를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 투약 형태는 정제이며, 다른 구현예에서, 이는 당의정이다.
다른 양태에서, A) 유효량의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 함유하는 활성제, 및 B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 압축 고형 투약 형태로서, 활성제가 압축 고형 투약 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 40 중량% 초과의 양으로 존재하는 압축 고형 투약 형태가 제공된다. 투약 형태는 40 내지 60 중량% 다형체 E; 15 내지 35 중량% 미정질 셀룰로오즈; 5 내지 15 중량% 사전 젤라틴화 전분 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 투약 형태는 약 50 중량% 다형체 E; 약 27 중량% 미정질 셀룰로오즈; 약 10 중량% 사전 젤라틴화 전분, 약 3 중량% 하이프로멜로오즈, 약 1 중량% 실리콘 디옥사이드 및 약 4 중량% 소듐 전분 글리콜레이트를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 투약 형태의 활성제는 적어도 95% 다형체 E를 포함한다. 다른 구현예에서, 투약 형태의 활성제는 적어도 97% 다형체 E를 포함하며, 다른 구현예에서, 이는 적어도 99% 다형체 E를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 제공된 약제학적 제형은 속방출 정제 형태이다. "속방출(immediate release)"은 위액과 접촉 시에 실질적으로 즉시 활성 성분을 방출시키고 1시간 이내에 실질적으로 완전한 용해를 야기시키는 투약 형태를 지칭한다.
제형은 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 다형체 E를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 다형체 E를 포함하는 약제 조성물은 표 2에 기술된 바와 같은 필름-코팅 정제의 형태를 취할 수 있다.
표 2 - 다형체 E 50 mg 필름-코팅 정제의 조성
Figure pct00005
다형체 E를 포함하는 약제학적 제형의 제조
도 2에 제공된 순서도는 다형체 E 필름-코팅 정제를 제조하기 위한, 인-프로세서 조절(in-process control)을 포함하는 제작 공정을 도시한 것이다. 이러한 순서도에 따라, 다형체 E 필름-코팅 정제는 하기 단계를 통해 제조될 수 있다:
1. 모든 구성성분들을 계량하는 단계.
2. 1 mm 스크린 메시 크기를 통해 내부 상(internal phase)을 위한 미정질 셀룰로오즈의 절반 및 콜로이드성 무수 실리카를 시브처리하는 단계.
3. 단계 2에서 시브처리된 구성성분들을 약 2분 동안 약 7 r/min으로 혼합하는 단계.
4. 내부 상을 위한 다형체 E, 나머지 미정질 셀룰로오즈, 사전 젤라틴화 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트를 첨가하고 이후에 약 10분 동안 약 7 r/min으로 혼합을 진행시키는 단계.
5. 교반 조건 하에서 정제수에 하이프로멜로오즈 6 mPa.s를 첨가하고 약 30분 동안 혼합함으로써 결합 용액을 제조하는 단계. 사용 전에 탈기(degazing)시킨다.
6. 블렌드(blend)를 이전에 가열된 유체층 과립기(fluid bed granulator)에 채우고, 결합 용액을 65 ± 5℃의 유입구 공기 온도에서 블렌드에 첨가하고 과립화를 진행하는 단계.
7. 건조 블렌드에 대해 얻어진 손실과 유사한 건조시 손실이 달성될 때까지 65 ± 5℃의 유입구 온도를 이용하여 습윤 과립을 건조시키는 단계.
8. 외부 상을 위한 건조된 과립, 콜로이드성 무수 실리카 및 소듐 전분 글리콜레이트를 1 mm 스크린 메시 크기 상에 통과시키는 단계.
9. 약 15분 동안 약 7 r/min으로 혼합하는 단계.
10. 0.8 mm 스크린 메시 크기를 통해 마그네슘 스테아레이트를 시브처리하는 단계.
11. 이전에 시브처리된 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고 약 15분 동안 약 7 r/min으로 최종 혼합을 진행하여 균일한 블렌드를 얻는 단계.
12. 50 mg 정제에 대하여 100 mg의 공칭 질량의 9 × 4 mm 펀치가 장착되거나 200 mg 정제에 대하여 400 mg의 공칭 질량의 6.35 × 14.30 mm 펀치가 장착된 회전식 프레스 상에서 윤활화된 과립을 압축시키는 단계.
13. 혼합 탱크에서 Opadry® II 33G94107 핑크(pink)를 정제수와 혼합함으로써 충분한 양의 필름-코팅 현탁액을 제조하는 단계.
14. 단계 12에서 얻어진 정제를 코팅 팬에 배치시키고, 62 ± 5℃의 유입구 공기 온도에서 코어 상에 필름-코팅 현탁액을 분사하고, 50 mg 정제의 경우에 5 mg 이상의 코팅 물질이 적용되고 200 mg 정제의 경우에 20 mg 이상의 코팅 물질이 적용될 때까지 코팅 공정을 계속하는 단계.
15. 1차 포장 및 라벨링 작업을 수행하는 단계.
16. 2차 포장 및 라벨링 작업을 수행하는 단계.
임상 연구에서 사용하기 전에 약품의 동일성(identity), 품질, 강도 및 순도를 확인하기 위하여, 약품은 표 3에 기술된 사양에 대해 시험될 것이다. 이러한 사양은 임상 연구에서 사용하기 위한 현 우수 의약품 제조관리 기준(cGMP) 규제 하에서 제조된 정제에 적용될 것이다.
표 3 - 다형체 E 핑크 필름-코팅 정제에 대한 사양
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다형체 E의 약제학적 제형으로 암을 치료하는 방법
일 양태에서, 본 발명은 피검체에, 유효량의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 하이드로겔 폴리머 및 희석제를 포함하는 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
"암"은 심장: 육종 (혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암), 치조 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종(chondromatous hanlartoma), 중피종; 위장: 식도 (편평상피 세포 암종, 선암, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (도관 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종양, 비포마(vipoma)), 소장 (선암, 림프종, 유암종양, 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 (선암, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식로: 신장 (선암, 빌름스 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암), 전립선 (선암, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간암 (간세포암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유 육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골 육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (망상 세포성 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 오스테오크론프로마(osteochronfroma) (골연골성 외골증(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종(meningiosarcoma), 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종 [송과체종], 다형상 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경초종, 망막아세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 형성이상), 난소 (난소암종 [장액성 낭포선암, 점액성 낭포선암, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-레이디히 세포 종양(SertoliLeydig cell tumor), 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유 육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아 횡문근육종], 나팔관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 척수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 형성이상 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 맥관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 세포 증식성 질환 상태를 지칭한다. 이에 따라, 본원에서 제공되는 용어 "암 세포(cancerous cell)"는 상술된 증상들 중 임의의 하나에 의해 고통받는 세포를 포함한다.
특정 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 특정 구현예에서, 고형 종양은 전이성 또는 절제 불가능한 종양이다.
특정 구현예에서, 암은 림프종, 예를 들어 만성 림프구성 림프종 (CLL) 또는 소림프구성 림프종 (SLL)이다. 특정 구현예에서, 림프종은 재발된 또는 난치성 림프종이다.
본 방법의 특정 구현예에서, 다형체 E를 포함하는 약제학적 제형은 정제로 제형화된다. 특정 구현예에서, 정제는 속방출 필름-코팅 정제이다. 다형체 E의 정제 형태는 임의의 요망되는 양의 다형체 E를 함유하도록 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 정제는 50 mg 또는 200 mg의 50% w/w 다형체 E 자유 염기를 함유하도록 제형화된다.
다른 양태에서, 본원에는 상기에 기술된 바와 같은 암 치료용 약제를 제조하기 위한, N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 하이드로겔 폴리머, 및 희석제를 포함하는 약제학적 제형의 용도가 제공된다.
투여
다형체 E를 포함하는 약제학적 제형의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 임의의 허용되는 투여 모드 및 제제를 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, 경구, 비강내, 비경구로 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소적으로, 경피로, 질내로, 방광내로, 수조내로(intracistemally), 또는 직장으로, 고체, 반-고체, 동결건조된 분말, 또는 액체 투약 형태의 형태, 예를 들어, 정제, 좌제, 알약(pill), 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸, 등의 형태로, 상세하게는 정확한 복용량의 단순 투여를 위해 적합한 단위 투약 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 정제 형태로 경구 경로에 의해 투여된다.
본원에 기술된 약제 조성물에서, 다형체 E는 유효량으로 투여되는데, 이러한 유효량은 사용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관, 투여 모드 및 시간, 배출률, 약물 조합, 특정 질환-상태의 중증도, 및 치료할 숙주(host undergoing therapy)를 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 다형체 E는 하루에 약 0.1 내지 약 2,000 mg 범위의 복용량 수준으로 환자에게 투여될 수 있다.
어린이를 위해 사용되는 특정 복용량은 일반적으로 어린이의 보다 작은 키(size) 및 체중으로 인하여 더 낮을 것이며, 용량은 키 및 중량 인자, 뿐만 아니라 추가적인 인자에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 복용량은 어린이의 요건, 치료될 증상의 중증도, 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 추가적인 인자들에 따를 수 있다. 특정 어린이에 대한 최적의 복용량의 투여는 당업자에게 널리 알려져 있다. 고정된 용량으로서 제형화되는 경우에, 이러한 병용 제품들은 상술된 복용량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 복용량 범위 내의 다른 약제학적 활성제(들)를 이용한다. 다형체 E는 대안적으로, 조합 제형(combination formulation)이 적절치 않을 때에 공지된 약제학적으로 허용 가능한 제제(들)와 연속적으로 사용될 수 있다.
키트
다른 구현예에서, 화합물 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 포함하는 약제학적 제형을 포함하는 키트가 제공된다. 일 예에서, 키트는 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 포함하는 약제 조성물을 함유한다. 일 구현예에서, 키트는 암에 걸린 환자를 치료하기 위해 화합물 또는 약제 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
실시예
실시예 1. 화합물 (I)의 합성
도 3은 화합물 (I)을 제조하기 위한 합성식을 도시한 것이다. 이러한 합성식의 설명은 하기에 제공된다.
(N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 합성:
1 kg의 2,3 디클로로퀴녹살린 및 1 kg의 3-니트로벤젠설폰아미드를 5 부피의 아세토니트릴에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 2.3 kg의 DBU 및 1 부피의 아세토니트릴을 첨가하였다. 반응을 완결시킨 후에, 5℃에서 냉각시켰다. 12 부피의 메탄올 및 1.53 kg의 HCl를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 케이크(cake)를 6 부피의 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
(N-(3-((2-클로로-5-메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드)의 합성:
0.585 kg의 2-클로로-5-메톡시아닐린-HCl, 3.5 부피의 아세토니트릴 및 0.46 kg의 DBU로 용액을 제조하였다. (용액 A) 1 kg의 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 및 5.5 부피의 아세토니트릴을 혼합하였다. 환류 하에 가열하였다. 용액 A 및 1 부피의 아세토니트릴을 반응 혼합물에 첨가하였다. 환류 하에 반응을 완결시킨 후에, 20℃에서 냉각시키고, 10 부피의 메탄올로 희석시키고, 여과하였다. 케이크를 5 부피의 메탄올로 3회 세척하고, 이를 진공 하에 건조시켰다.
3-아미노-N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드의 합성:
1 kg의 N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-니트로벤젠설폰아미드에, 촉매량의 탄소 상의 백금 설파이드 (Pt(S)C), 6 부피의 THF, 0.16 부피의 물 및 2 부피의 에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 환류 하에 가열하였다. 칼슘 포르메이트 수용액 (1.4 부피의 물 + 0.69 kg의 칼륨 포르메이트)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 환류 하에 교반하고, 50℃에서 냉각시켰다. 10 부피의 메탄올을 첨가하고 1시간 동안 교반한 후에, 촉매를 여과하고, 3.4 부피의 메탄올로 세척하였다. 여과된 용액을 20℃에서 냉각시켰다. 0.62 kg의 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 교반하고, 5℃에서 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 메탄올 (6 부피)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.
N-[3-({3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}설파모일)페닐]-2-메틸알라닌아미드 (미정제)의 합성:
2-메틸알라닐 클로라이드 하이드로클로라이드의 합성. 0.42 kg의 2-아미노-2-메틸프로판산에, 3.7 부피의 아세토니트릴, 0.04 부피의 디메틸포름아미드 및 0.62 kg의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 20℃에서 교반하고, 여과하였다. 케이크를 1 부피의 아세토니트릴로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
1 kg의 3-아미노-N-{3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에, 8 부피의 디메틸포름아미드 및 0.385 kg의 2-메틸알라닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 5℃에서 첨가하였다. 반응을 완결시킨 후에, 50℃에서 가열하고, K2HPO4 (1.4 kg), 물 (16.5 부피) 및 에탄올 (7.1 부피)로 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 냉각시키고, 10℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 10 부피의 물로 3회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
미정제 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드를 차콜(charcoal)을 사용하여 디메틸아세트아미드 및 톨루엔으로부터 재결정화하고, 이후에 에탄올에 재슬러리화시키고, 마지막으로 이소프로판올/에탄올 혼합물로 세척하여, 순수한 형태의 화합물을 형성시켰다.
놀랍게도 그리고 예상치 못하게, 이러한 공정으로부터 회수된 고체 상태의 화합물은 전부 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드였다. 즉, 다수의 호변이성체 형태의 화합물이 존재할 수 있지만, 본 공정은 ssNMR에 의해 확인된 바와 같이 호변이성체의 혼합물이 아닌, 오로지 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 고체 화합물을 수득하였다.
실시예 2. 다형체 E의 제조
하기 결정화는 이중 자켓 반응기에서 일어난다. 반응기에서의 온도를 체크하고, 이중 자켓에서 온도를 통해 조절하였다. 교반 장치는 글라스락 타입(glasslock type)이며, 교반 속도는 350 rpm으로 고정되었다.
10 g의 원료 화합물 (I)을 10V (100 mL)의 디메틸아세트아미드와 합하였고, 이중 자켓의 온도를 95℃로 고정하였으며, 화합물을 용해시켰다. 혼합물을 70℃로 낮추고, 5V (50 ml)의 톨루엔을 첨가하였다. 결정화는 이러한 시간 동안에 개시되었다. 이후에, 혼합물을 90℃까지 가열하고, 그러한 온도에서 1시간 동안 유지시키고, -10℃/시간의 냉각속도로 20℃까지 낮추었다. 여과 전에, 현탁액의 분취액을 빼내고, 광학 현미경으로 관찰하였다. 용매화물의 결정은 미세한 봉(fine rod)의 형상으로 나타난다. 도 4 참조. 현탁액을 여과하고, 이후에 3회, 즉 2회 이소프로판올(각 세척에 대해 20 ml)로, 이후 1회 에탄올(10 ml)로 세척하여, 화합물 (I)의 DMAC 용매화물을 수득하였다.
습윤 분말을 200 rpm의 속도로 교반하면서, 50℃의 온도에서 10 부피의 에탄올 중에 다시 슬러리화하였고, 이후에 1% (w/w)의 다형체 E로 시딩하였다. 혼합물을 교반 하에서 여러 시간 동안 등온으로 유지시켰다. 다형체 E로의 다형체 전환은 이러한 단계 동안에 일어난다. 여과를 위해 온도를 다시 50℃로 낮추었다. 이러한 변형은 광학 현미경에 의해, 라만 분광법 및 Lasentec 프로브에 의해 이루어질 수 있다. 다형체 E의 결정은 사방면체 입자의 형상으로 나타난다. 도 5 참조.
변형이 완료되었을 때에, 혼합물을 50℃에서 여과하고, 이후에 결정을 이소프로판올 (20 ml)로 1회 그리고 다시 소정 부피의 에탄올 (10 ml)로 세척하였다. 결정을 적어도 12시간 동안에 정역학(statics)(각각 온도가 70℃ 및 110℃인 진공 트레이 건조기 또는 오븐 통풍 트레이 건조기)에서 건조시켰다.

Claims (33)

  1. N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 하이드로겔 폴리머 및 희석제를 포함하는 약제학적 제형(pharmaceutical formulation).
  2. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 미정질 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 검(gum), 아크릴레이트 폴리머 및 메타크릴레이트 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 미정질 셀룰로오즈인 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 희석제가 당, 전분, 식물성 오일, 락토오즈 일수화물, 칼슘 포스페이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 말티톨, 말토오즈, 전분, 수크로오즈 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 희석제가 전분이며, 전분이 사전 젤라틴화 전분(pregelatinized starch) 또는 소듐 전분 글리콜레이트인 약제학적 제형.
  6. 제1항에 있어서, 40 내지 60 중량% 다형체 E; 15 내지 35 중량% 미정질 셀룰로오즈; 5 내지 15 중량% 사전 젤라틴화 전분 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 제형.
  7. 제1항에 있어서, 약 50 중량% 다형체 E; 약 27 중량% 미정질 셀룰로오즈; 약 10 중량% 사전 젤라틴화 전분, 약 3 중량% 하이프로멜로오즈, 약 1 중량% 실리콘 디옥사이드 및 약 4 중량% 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제형이 정제 형태인 약제학적 제형.
  9. 제8항에 있어서, 약제학적 제형이 당의정 형태인 약제학적 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제형이 속방출 정제 형태인 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 다형체 E를 포함하는 약제학적 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 치료 효과를 제공하는 약제학적 제형.
  13. N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E, 하이드로겔 폴리머 및 희석제를 포함하는 압축 고형 투약 형태(compressed solid dosage form).
  14. 제13항에 있어서, 40 내지 60 중량% 다형체 E; 15 내지 35 중량% 미정질 셀룰로오즈; 5 내지 15 중량% 사전 젤라틴화 전분 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 투약 형태.
  15. 제13항에 있어서, 약 50 중량% 다형체 E; 약 27 중량% 미정질 셀룰로오즈; 약 10 중량% 사전 젤라틴화 전분, 약 3 중량% 하이프로멜로오즈, 약 1 중량% 실리콘 디옥사이드 및 약 4 중량% 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 투약 형태.
  16. 제13항에 있어서, 투약 형태가 약 40 내지 250 mg의 다형체 E를 포함하는 투약 형태.
  17. 제13항에 있어서, 투약 형태가 약 50 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 다형체 E를 포함하는 투약 형태.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 형태가 정제인 투약 형태.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 형태가 당의정인 투약 형태.
  20. A) 유효량의 N-(3-{[(2Z)-3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2(1H)-일리덴]설파모일}페닐)-2-메틸알라닌아미드의 다형체 E를 함유한 활성제, 및
    B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 압축 고형 투약 형태로서,
    활성제가 압축 고형 투약 형태 총 중량을 기준으로 하여 약 40 중량% 초과의 양으로 존재하는 압축 고형 투약 형태.
  21. 제20항에 있어서, 40 내지 60 중량% 다형체 E; 15 내지 35 중량% 미정질 셀룰로오즈; 5 내지 15 중량% 사전 젤라틴화 전분 및 각각 0.1 내지 10.0 중량%의 하이프로멜로오즈, 실리콘 디옥사이드 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 투약 형태.
  22. 제20항에 있어서, 약 50 중량% 다형체 E; 약 27 중량% 미정질 셀룰로오즈; 약 10 중량% 사전 젤라틴화 전분, 약 3 중량% 하이프로멜로오즈, 약 1 중량% 실리콘 디옥사이드 및 약 4 중량% 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 투약 형태.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 적어도 95% 다형체 E를 포함하는 투약 형태.
  24. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 적어도 97% 다형체 E를 포함하는 투약 형태.
  25. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 적어도 99% 다형체 E를 포함하는 투약 형태.
  26. 피검체에 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 암을 치료하는 방법.
  27. 피검체에 제13항 내지 제25항 중 어느 한 항의 투약 형태를 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 암을 치료하는 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 암이 고형 종양 또는 림프종인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 림프종이 재발된 또는 난치성 림프종인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 림프종이 림프구성 림프종 (CLL) 또는 소림프구성 림프종 (SLL)인 방법.
  31. 제26항 또는 제27항에 있어서, 암이 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 위암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 전립선 암종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 갑상선 암종인 방법.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 추가 항암제의 투여를 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 항암제가 카보플라틴, 파클리탁셀, 엘로티닙, 또는 트라스투주맵인 방법.
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