KR20150044859A

KR20150044859A - 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도

Info

Publication number: KR20150044859A
Application number: KR1020147036508A
Authority: KR
Inventors: 잉쥔 장; 칭윈 런; 신창 류; 지그프리드 골드만
Original assignee: 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2012-08-24
Filing date: 2013-08-23
Publication date: 2015-04-27
Also published as: CA2876690A1; HUE034919T2; ES2640049T3; EP2888241B1; MX2015002511A; CA2876690C; CN104926808A; KR102148678B1; TW201408662A; US20150152096A1; RU2015110082A; EP2888241A1; TWI668217B; AU2013305390B2; CN103626752B; RU2655914C2; RU2655914C9; JP2015526448A; AU2013305390C1; US9340538B2

Abstract

본 발명은 다이하이드로피리미딘 화합물 및 특히 HBV 질환을 치료 및 예방하는데 사용하기 위한, 이의 약제학적 용도를 제공한다. 보다 상세하게는, 본 발명은, 기들이 본원에 정의된 바와 같이 정의되는, 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 HBV 질환 치료 및 예방 용도를 제공한다.

Description

다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도 {DIHYDROPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION IN PHARMACEUTICALS}

관련 출원

본 출원은 2012년 8월 24일자 중국 특허 출원 번호 201210303033.4 및 2013년 4월 3일자 중국 특허 출원 번호 201310116949.3에 대한 우선권을 주장하며, 이들 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도, 특히 B형 간염을 치료 및 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 특히 HBV 감염을 예방 및 치료하기 위한 다이하이드로피리미딘 화합물을 포함하는 약물, 그외 항바이러스제 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.

B형 간염 바이러스는 헤파드나비리대 과에 속한다. 이 바이러스는 급성적인 및/또는 지속적이거나 또는 진행형의 만성 질환을 야기할 수 있다. 그외 병리 형태학적으로 다수의 임상적인 증상들이 HBV에 의해, 특히 만성 간염, 간경변 및 간세포암이 유발될 수 있다. 아울러, D형 간염 바이러스와의 공동 감염시 질환의 경과에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.

만성 간염 치료용으로 사용이 승인된 기존 약물로는 인터페론과 라미부딘이 있다. 그러나, 인터페론은 활성이 보통인데 반해, 부작용을 가지고 있다. 라미부딘은 활성은 양호하지만, 치료 중에 내성이 빨리 생기고, 치료를 중단한 후에도 재발 효과가 종종 발생한다. 라미부딘 (3-TC)의 IC₅₀ 값은 300 nM이다 (Science, 2003, 299, 893-896).

데레스 등은 Bay41-4109 및 Bay39-5493로 표시되는 헤테로아릴-치환된 다이하이드로피리미딘 (HAP) 화합물들을 보고하였는데, 이들 화합물은 바이러스 코어 입자들 (뉴클레오캡시드)의 적절한 형성을 방지함으로써 HBV 복제를 차단하는 역할을 한다. Bay41-4109는 임상 실험에서 약물 대사 파라미터가 양호한 것으로 입증되었다 (Science, 2003, 299, 893-896). 이들 화합물의 작용 기전에 대한 연구에 따르면, 코어 단백질의 113-143 아미노산 잔기들과의 반응을 통해, 헤테로아릴-치환된 다이하이드로피리미딘 화합물이 뉴클레오캡시드를 형성할 수 있는 이량체들 간의 각도를 변화시켜, 불안정하게 확장된 뉴클레오캡시드를 형성시키며, 이는 코어 단백질의 변성을 가속화하는 것으로 나타났다 (Biochem. Pharmacol., 2003, 66, 2273-2279).

새롭고 효과적인 항바이러스 화합물들이 특히 HBV 감염을 치료 및/또는 예방하기 위해 시급히 요구되고 있다.

본 발명은 새로운 다이하이드로피리미딘 화합물 및 HBV 감염의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.

구체적으로, 본원에 기술된 이들 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 HBV 감염을 효과적으로 저해할 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 하기 도시된 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서,

각각의 A는 결합, -O-, -S- 또는 -NR⁵-이고;

각각의 R은 -X-Z이고;

X는 -(CR⁷R^7a)_m- 또는 -C(=O)-이고;

Z는 식 (II) 또는 (IIa)를 가지며:

;

각각의 B는 결합, -(CR⁷R^7a)_m- 또는 -C(=O)-이고;

각각의 W는 CR⁷ 또는 N이고;

각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;

각각의 R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R²는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;

각각의 R³는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R⁴는 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R⁵는 H, 알킬, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, 알케닐 또는 알키닐이고;

각각의 R⁶는 알킬, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, 알케닐 또는 알키닐이고;

각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 알킬, 할로알킬, -(CH₂)_m-OH 또는 -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸이고;

각각의 R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, Boc-NH-알킬, 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H이고;

Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이고;

각각의 R⁹은 독립적으로 -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH인 경우, R³는 아릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;

각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및

선택적으로, 전술한 각각의 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아지닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은, 독립적으로, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 니트로, 알킬아미노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, 할로알킬-치환된 아릴, 할로겐-치환된 아릴, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이다.

특정 구현예들에서, Z는 식 (III) 또는 (IIIa)를 가진다:

;

여기서, 각각의 B는 결합 또는 -(CR⁷R^7a)_m-이고;

각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;

각각의 R⁶는 C_1-4 알킬, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, C_2-4 알케닐 또는 C_2-4 알키닐이고;

각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, F, Cl, Br, C_1-4 알킬, -(CH₂)_m-OH, C_1-4 할로알킬 또는 -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, 아미노-C_1-4-알킬, Boc-NH-C_1-4-알킬, C_1-4 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H이고;

각각의 R⁹은 독립적으로 -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 C_6-10 아릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;

각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;

각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 및

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

다른 구현예들에서, Z는

또는

이고;

각각의 R⁶는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이고;

각각의 R⁷ 및 R^7a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 프로필이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 아미노메틸, 1-아미노-2-메틸프로필, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노부틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, Boc-NH-메틸, 1-Boc-NH-2-메틸프로필, 1-Boc-NH-에틸, 2-Boc-NH-에틸, 1-Boc-NH-부틸, 1-Boc-NH-프로필, 2-Boc-NH-프로필, 메톡시, 에톡시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H 또는 tert-부틸이고; 및

각각의 R⁹은 독립적으로 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m- OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 페닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이다.

특정 구현예들에서, R³는 C_6-10 아릴 또는 5-6원성 헤테로아릴이고, 선택적으로, 각각의 헤테로아릴 및 아릴은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이고;

각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, F, Cl, Br, C_1-4알킬, C_1-4 할로알킬, -(CH₂)_m-OH 또는 -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸이고; 및

각각의 R^8a 및 R⁸은 독립적으로 H, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 아미노-C_1-4-알킬, Boc-NH-C_1-4-알킬, C_1-4 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H이다.

다른 구현예들에서, R³는 하기 식들 중 하나를 가진다:

또는

이고;

상기 식에서,

각각의 X¹은 독립적으로 O, S, NR¹¹또는 CR¹²R^12a이고;

각각의 X², X³, X⁴, X⁵ 및 X⁶는 독립적으로 N 또는 CR¹²이고; X², X³, X⁴, X⁵ 및 X⁶ 중 최대 3개 또는 4개는 N이고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이고;

각각의 R¹¹은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 트리플루오로메틸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a이고;

각각의 R¹² 및 R^12a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이고;

각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, F, Cl, Br, C_1-4알킬, -(CH₂)_m-OH, C_1-4할로알킬 또는 -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸이고;

각각의 R^8a 및 R⁸은 독립적으로 H, C_1-4알킬, C_1-4 할로알킬, 아미노-C_1-4-알킬, Boc-NH-C_1-4-알킬, C_1-4 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및

각의 P는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.

다른 구현예들에서, R³는 하기 식들 중 하나를 가진다:

또는

;

상기 식에서,

각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이고;

각각의 R¹¹은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 트리플루오로메틸 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a이고;

각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 프로필이고;

각각의 R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 아미노메틸, 1-아미노-2-메틸프로필, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노부틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, Boc-NH-메틸, 1-Boc-NH-2-메틸프로필, 1-Boc-NH-에틸, 2-Boc-NH-에틸, 1-Boc-NH-부틸, 1-Boc-NH-프로필, 2-Boc-NH-프로필, 메톡시, 에톡시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H 또는 tert-부틸이고; 및

각의 P는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.

특정 구현예들에서, R¹은 C_6-10 아릴이고, 아릴은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;

R²는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 및

R⁵는 H 또는 C_1-4 알킬이다.

다른 구현예들에서, R¹은 페닐 또는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된 페닐이며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, 니트로, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이다.

특정 구현예들에서, 식 (IV) 또는 (IVa)는,

,

또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이며, 상기 식에서 Z는 식 (II) 또는 (IIa)를 가진다:

;

상기 식에서,

각각의 B는 결합 또는 -(CR⁷R^7a)_m-이고;

각각의 W는 CR⁷ 또는 N이고;

각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;

각각의 R²는 H 또는 C_1-4 알킬이고;

각각의 R³는 C_6-10 아릴 또는 5-6 원성 헤테로아릴이고, 선택적으로, 각각의 헤테로아릴 및 아릴은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 시아노, 트리플루오로메틸, 메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a이고;

각각의 R⁶는 C_1-4 알킬이고;

각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 C_1-4 알킬이고;

각각의 R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 H, 아미노-C_1-4-알킬, Boc-NH-C_1-4-알킬, C_1-4 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R⁹은 독립적으로 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 C_6-10 아릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;

각각의 R¹³은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;

각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;

각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및

각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

특정 구현예들에서, Z는 식 (II) 또는 (IIa)를 가진다:

상기 식에서,

각각의 B는 결합 또는 -(CR⁷R^7a)_m-이고;

각각의 W는 CR⁷ 또는 N이고;

각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;

각각의 R⁶는 메틸, 에틸 또는 프로필이고;

각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, 메틸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸, 에틸 또는 프로필이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, 아미노메틸, 1-아미노-2-메틸프로필, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노부틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, Boc-NH-메틸, 1-Boc-NH-2-메틸프로필, 1-Boc-NH-에틸, 2-Boc-NH-에틸, 1-Boc-NH-부틸, 1-Boc-NH-프로필, 2-Boc-NH-프로필, 메톡시, 에톡시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H이고;

각각의 R^8a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필이고;

각각의 R⁹은 독립적으로 -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 페닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및

각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

다른 구현예들에서, Z는:

또는

이다.

특정 구현예들에서, 각각의 R³는 독립적으로:

또는

이다.

일 측면에서, 본 발명은 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 또는 이들의 조합을 제공한다.

특정 구현예들에서, 본 발명은 항-HBV 제제를 더 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

특정 구현예들에서, 본원에 기술된 약학 조성물에서, 항-HBV 제제는 HBV 중합효소 저해제, 면역조절제 또는 인터페론이다.

특정 구현예들에서, 본원에 기술된 약학 조성물에서, 항-HBV 제제는 라미부딘 (lamivudine), 텔비부딘 (telbivudine), 테노포비르 (tenofovir), 엔테카비르 (entecavir), 아데포비르 (adefovir), 디피복실 (dipivoxil), 알파페론 (alfaferone), 알로페론 (alloferon), 셀모루킨 (celmoleukin), 클레부딘 (clevudine), 엠트리시타빈 (emtricitabine), 팜시클로비르 (famciclovir), 페론 (feron), 헤파텍크 CP (hepatect CP), 인테펜 (intefen), 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트 (mivotilate), 니타족사니드 (nitazoxanide), 페그인터페론 α-2a, 리바비린 (ribavirin), 로페론-A (roferon-A), 시조피란 (sizofiran), 유포라박 (euforavac), 린타톨리모드 (rintatolimod), 포스파지드 (phosphazid), 헤플리사브 (heplisav), 인터페론 α-2b, 레바미솔 (levamisole) 또는 프로파게르마늄이다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 바이러스 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

특정 구현예들에서, 바이러스 질환 또는 HBV 질환이 B형 간염 바이러스의 감염 또는 B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환인, 상기 용도를 기술한다.

다른 구현예들에서, 상기 B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환이 간경변 또는 간세포암인 용도를 기술한다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 약제 제조에 있어서의 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 본원에 기술된 화합물을 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 약학 조성물을 약학적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리 또는 치료하거나, 바이러스성 질환 또는 HBV 질환의 중증도를 완화하기 위한 약제를 제조함에 있어 본원에 기술된 화합물의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리 또는 치료하거나, 바이러스성 질환 또는 HBV 질환의 중증도를 완화하기 위한 약제를 제조함에 있어 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.

일부 구현예들에서, 유기체는 포유류이며; 다른 구현예들에서, 유기체는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 본 방법은 HBV 치료제를 키나제와 접촉시키는 단계를 더 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 조성물을 효과적인 HBV 저해량으로 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 HBV 감염의 저해 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 HBV 치료제와 세포를 접촉시키는 단계를 더 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 조성물을 유효한 치료량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 HBV 질환의 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 HBV 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 조성물을 유효한 치료량으로 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 HBV 감염을 저해하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 HBV 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.

전술한 내용은 본원에 기술된 특정 측면들을 단순히 요약 개시한 것이며, 따라서 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 이들 측면들과 다른 측면들 및 구현예들은 이하 보다 상세히 기술된다.

이제 첨부된 구조식 및 제형을 예시한 예인 본원에 기술된 특정 구현예들이 보다 상세하게 기술될 것이다. 본 발명은 청구항에 의해 규정된 본원에 기술된 범위 안에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가를 포괄하는 것으로 의도된다. 당해 기술 분야의 당업자는 본원에 기술된 방법 및 물질과 동일하거나 등가인 수많은 방법과 물질을 알 것이며, 이는 본원에 기술된 실무들에 사용될 수 있다. 본원은 어떠한 방식으로도 방법과 물질로 한정되는 것으로 기술되지 않는다. 비제한적인 예로, 정의된 용어, 용어의 용법 또는 기술된 기법 등을 비롯한 원용된 문헌, 특허 및 유사 문헌들 중 하나 이상이, 본 출원과 다르거나 또는 상충되는 경우, 본원이 우선한다.

본원에서, 달리 언급되지 않은 한 하기 정의들이 적용된다. 본원을 기술하기 위한 목적으로, 화학 요소들은 주기율표, CAS 버전 및 the Handbook of Chemistry and Physics, 75 ^thEd. 1994에 따른다. 아울러, 유기 화학의 일반 법칙들은 Sorrell et al., "Organic Chemistry", University Science Books, Sausalito: 1999, 및 Smith et al., "March's Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York: 2007에 기술되어 있으며, 이들 모두 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본원에 기술된 바와 같이, 화합물들은 전술한 바와 같이 또는 본원에 기술된 특정 클래스, 서브클래스 및 종들로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 해당 구조의 하나 이상의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않은 한, 선택적으로 치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있다. 해당 구조에서 2곳 이상의 위치가 명시된 기로부터 선택되는 2 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기는 비제한적으로 하이드록시, 아미노, 할로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노, 트리플루오로메틸설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시-치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐, 할로알킬-치환된 아릴, 할로겐-치환된 아릴, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m- C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ 등을 포함한다. 각각의 R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q 및 t는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.

용어 "알킬"은 탄소 원자 1-20개로 구성된 포화된 직쇄 또는 분지쇄 다가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기에서 알킬 라디칼은 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 알킬 기는 탄소 원자 1-10개를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 탄소 원자 1-8개를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 탄소 원자 1-6개를 포함하며, 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 탄소 원자 1-4개를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 탄소 원자 1-3개를 포함한다. 알킬 기의 다른 예로는, 비제한적으로, 메틸 (Me, -CH₃), 에틸 (Et, -CH₂CH₃), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH₂CH₂CH₃), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH₃)₂), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸 (i-Bu, i-부틸, -CH₂CH(CH₃)₂), 1-메틸프로필 또는 sec-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-프로필 또는 tert-부틸 (t-Bu, t-부틸, -C(CH₃)₃), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-1-부틸 (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-1-부틸 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실 (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알킬" 및 접두사 "알크-"는 선형의 포화 탄소 쇄 및 분지형의 포화 탄소 쇄 둘다를 포괄한다. 용어 "알킬렌"은, 본원에서, 수소 원자 2개 이상을 제거함으로써 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유래된 2가 포화 탄화수소 기를 의미하며, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등으로 예시된다.

용어 "할로지방족" 또는 "할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, F, Cl, Br 또는 I)로 치환된 지방족 라디칼 또는 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼에 대한 비제한적인 일부 예로는 트리플루오로메틸과 트리플루오로에틸이 있다.

용어 "하이드록시지방족", "-(CR⁷R^7a)_t-OH", "-(CR⁷R^7a)_m-OH", "하이드록시-치환된 알킬" 또는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 지방족 라디칼 또는 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기에서 각각의 t, m, 지방족 및 알킬은 전술한 바와 같이 정의된다. 일부 비제한적인 예로는 하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 하이드록시메틸 등이 있다.

용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위를 가진, 즉, 탄소-탄소 sp² 이중 결합을 가진 탄소수 1-12의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배위, 또는 다른 예로 "E" 및 "Z" 배위를 가진 라디칼을 포함한다. 일부 비제한적인 예로는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH₂), 알릴 (-CH₂CH=CH₂) 등이 있다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위를 가진, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 가진 탄소수 2-12의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 구체적인 예로는 비제한적으로, 에티닐 (-C=CH), 프로피닐 (프로파길, -CH₂C=CH) 등을 포함한다.

용어 "지환족 (cycloaliphatic)", "카보사이클", "카보사이클릴" 또는 "사이클로알킬"은 단환식 고리로서 탄소수 3-12 또는 이환식 고리로서 탄소수 7-12의 1가 또는 다가 비-방향족의, 포화 또는 부분 불포화된 고리를 지칭한다. 원자수 7-12의 이환식 카보사이클은, 예를 들어, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있으며, 9 또는 10 고리 원자를 가진 이환식 카보사이클은 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있다. 지환족 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 있다. 지환족 기에 대한 다른 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-l-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-l-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등이 있다. 용어 "지환족", "카보사이클", "카보사이클릴" 또는 "사이클로알킬"은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환기는, 비제한적인 예로, 하이드록시, 아미노, 할로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노, 트리플루오로메틸설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬-치환된 아릴, 할로겐-치환된 아릴, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ 등일 수 있다. 각각의 R⁷, R^7a, R⁸, m, R^8a, q 및 t는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.

용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭"은 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 하나 이상의 고리 멤버가 독립적으로 선택되는 이종원자이고, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 유닛을 가지나, 분자의 나머지 부분에 대한 하나의 결합점을 가진 방향족은 아닌, 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리 시스템을 지칭한다. 하나 이상의 고리 원자는, 선택적으로, 후술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족" 또는 "헤테로사이클릭" 기는 고리 멤버가 3-7개인 단환 (예, 탄소수 1-6 및 N, O, P 또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개이며, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환되어 SO 또는 SO₂, PO 또는 PO₂ 기를 제공함, 단, 고리가 3원 고리인 경우, 이종원자는 오직 1개임)이거나, 또는 고리 멤버가 7-10인 이환 (예, 탄소수 4-9 및 N, O, P 또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개이며, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환되어 SO 또는 SO₂, PO 또는 PO₂ 기를 제공함)이다.

헤테로사이클릴은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 또한, "헤테로사이클릴"은, 헤테로사이클 라디칼이 포화된, 부분 불포화된 고리 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된, 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리에 대한 일부 비제한적인 예로는, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 에폭시프로필, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 다이하이드로인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥솔라닐, 1,3-다이옥소펜틸, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로티에닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 3-아자바이사이클로[3,1,0]헥실, 3-아자바이사이클로[4,1,0]헵틸, 아자바이사이클로[2,2,2]헥실, 3H-인돌릴퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함한다. 헤테로사이클릴 기에 대한 다른 예로는, 1,1-다이옥소티오모르폴리닐 및 헤테로사이클릭 기가 있으며, 여기에서 고리 상의 탄소 원자 2개는 옥소 (=O) 모이어티로 치환되어 피리미딘다이오닐이 된다. 본원에 기술된 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 잇으며, 여기서, 치환기는, 비제한적으로, 하이드록시, 아미노, 할로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노, 트리플루오로메틸설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시-치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐, 할로알킬-치환된 아릴, 할로겐-치환된 아릴, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O -(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ 등을 포함하며, 이때 각각의 R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q 및 t는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.

용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릭-치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴알콕시"는, 산소 원자가 분자의 나머지와의 결합점으로 사용되는, 헤테로사이클릭-치환된 알콕시 라디칼을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴알킬아미노"는, 질소 원자가 분자의 나머지와의 결합점으로 사용되는, 헤테로사이클릭-치환된 알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 이에 대한 일부 비제한적인 예로는 피롤-2-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 피롤-2-일메톡시, 피페리딘-2-일에톡시, 피페라진-2-일에틸아미노, 모르폴린-4-일프로폭시, 모르폴린-4-일에틸아미노 등을 포함한다.

용어 "이종원자"는 질소, 황 또는 인의 모든 산화된 형태를 비롯한, 산소, 황, 질소, 인 또는 규소; 임의 베이직 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소 중 하나 이상을 지칭하며, 예를 들어, N (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같은), NH (피롤리디닐에서와 같은) 또는 NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은)을 지칭한다.

용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.

용어 "불포화"는, 본원에서, 모이어티가 하나 이상의 불포화 유닛을 가지는 것을 의미한다.

용어 "알콕시"는, 본원에서, 상기와 같이 정의된 알킬 기가 산소 원자를 통해 기본 탄소 쇄와 결합된 ("알콕시") 것을 지칭한다.

용어 "할로알킬", "할로알케닐" 또는 "할로알콕시"는 경우일 수 있는 바와 같이 할로겐 원자 1개 이상으로 치환된, 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 지칭한다. 이들 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로-비닐 등을 포함한다.

용어 "아릴"은, 단독으로 또는 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서, 총 고리 멤버가 6-14개인 단환식, 이환식 및 삼환식 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 이 시스템에서 하나 이상의 고리는 시스템의 각 고리가 3-7개의 고리 멤버를 포함하며 분자의 나머지 부분과의 하나의 결합점을 가지는, 방향족이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 아릴 고리에 대한 일부 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸 및 안트릴을 포함한다. 아릴은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환기는, 비제한적으로, 하이드록시, 아미노, 할로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노, 트리플루오로메틸설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시-치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐, 할로알킬-치환된 아릴, 할로겐-치환된 아릴, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)OR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O- (CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ 등을 포함하며, 여기서 각각의 R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q 및 t는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.

용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되며, 총 고리 멤버가 5-14개인 단환식, 이환식 및 삼환식 고리 시스템을 의미하며, 여기서, 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이며, 시스템에서 하나 이상의 고리는 본원에 기술된 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 이때 시스템에서 각각의 고리는 3-7개의 멤버를 포함하며, 분자의 나머지 부분과의 단일 결합점을 가진다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"과 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 본원에 정의된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환기는, 비제한적으로, 하이드록시, 아미노, 할로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노, 트리플루오로메틸설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시-치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐, 할로알킬-치환된 아릴, 할로겐-치환된 아릴, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)OR^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ 등을 포함하며, 여기에서, 각각의 R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q 및 t는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.

다른 구현예들에서, 적합한 헤테로아릴 고리에 대한 비제한적인 예로는 다음과 같은 단환식 화합물: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예로, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예로, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예로, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라닐, 피라졸릴 (예로, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트리아지닐; 다음과 같은 이환식 화합물: 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예로, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (예로, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 또는 이소퀴놀리닐 (예로, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐) 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬과 헤테로아릴 기들이 본원에 정의된 바와 같이 정의된, 알킬 라디칼이 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼로 치환된 것을 의미한다. 이 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 피리딘-2-일에틸, 티아졸-2-일메틸, 이미다졸-2-일에틸, 피리미딘-2-일프로필 등을 포함한다.

용어 "설포닐"은, 단독으로 또는 "알킬설포닐"과 같은 다른 용어로 조합되어 사용되든 간에, 각각 2가 라디칼 -SO₂-를 의미한다. 용어 "알킬설포닐"은 설포닐 라디칼이 알킬 라디칼로 치환되어 알킬설포닐 (-SO₂CH₃)을 형성하는 것을 의미한다.

용어 "설파밀", "아미노설포닐" 또는 "설폰아미딜"은 설포닐 라디칼이 아민 라디칼로 치환되어 설폰아미드 (-SO₂NH₂)를 형성하는 것을 의미한다.

용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은, 단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같은 다른 용어와 함께 사용되며, -CO₂H를 지칭한다. 용어 "카르보닐"은, 단독으로 또는 "아미노카르보닐" 또는 "카르보닐옥시"와 같은 다른 용어와 함께 사용되며, -(C=O)-를 지칭한다.

용어 "알킬티오"는 2가 황 원자가 결합된 탄소수 1-10의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 지칭한다. 다른 구현예에서, 알킬티오 라디칼은 탄소수 1-3의 저급 알킬티오 라디칼이다. "알킬티오"에 대한 일부 비제한적인 예로는 메틸티오 (CH₃S-), 에틸티오 (CH₃CH₂S-) 등을 포함한다.

용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼이다. 일부 구현예들에서, 아랄킬 라디칼 또는 아릴알킬 라디칼은 탄소수 1-6의 알킬 라디칼이 아릴 라디칼에 부착된 "저급 아랄킬" 라디칼이다. 다른 구현예들에서, 아랄킬 라디칼 또는 아릴알킬 라디칼은 탄소수 1-3의 알킬 부분에 "페닐알킬레닐"이 부착된 것이다. 이들 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 벤질, 다이페닐메틸 및 페닐에틸을 포함한다. 아랄킬에서 아릴은 부가적으로 하이드록시, 아미노, 할로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노, 트리플루오로메틸설포닐, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 하이드록시-치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐, 할로알킬-치환된 아릴, 할로겐-치환된 아릴, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-O-(CR⁷R^7a)_m-O-R⁸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-N(R⁷R^7a), -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸,-(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸,-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O- (CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂ 등으로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R⁷, R^7a, R⁸, R^8a, m, q 및 t는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.

용어 "알킬아미노"는, 아미노 기가 독립적으로 알킬 라디칼 하나 또는 알킬 라디칼 2개로 각각 치환된, "N-알킬아미노" 및"N,N-다이알킬아미노"이다. 다른 구현예에서, 알킬아미노 라디칼은, 질소 원자가 결합된 탄소수 1-6의 알킬 라디칼을 1개 또는 2개 가진 "저급 알킬 아미노" 라디칼을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 알킬아미노 라디칼은 탄소수 1-3의 저급 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 모노 또는 다이알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 등을 포함한다.

용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환된 탄소수 1-10의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노알킬 라디칼은 아미노 라디칼을 하나 이상 가지며 탄소수 1-6인 "저급 아미노알킬" 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 또는 아미노헥실을 포함한다.

용어 "알콕시카르보닐"은 알킬이 본원에 정의된 바와 같이 정의된 알킬-O-C(=O)-이다. 일부 구현예들에서, 알콕시카르보닐에서 알킬 라디칼은 탄소수 1-6의 "저급 알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐을 포함한다.

용어 "카르복시알킬"은 카르복시 라디칼 하나 이상으로 치환된 탄소수 1-10의 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 카르복시메틸, 카르복시프로필, 등을 포함한다.

용어 "할로알킬-치환된 아릴"은 할로알킬 라디칼 1개 이상으로 치환된 아릴 라디칼을 지칭한다. 이 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 2-트리플루오로메틸페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4- 트리플루오로메틸페닐, 2,6-비스(트리플루오로메틸)페닐 등을 포함한다.

용어 "할로겐-치환된 아릴"은 아릴이 할로겐 원자 1개 이상으로 치환된 것을 의미한다. 이 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 트리플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 트리클로로페닐, 브로모페닐, 트리브로모페닐, 다이브로모페닐, 플루오로클로로페닐, 플루오로브로모페닐, 클로로브로모페닐 등을 포함한다.

용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 및 알킬이 본원에 정의된 바와 같이 정의된, 알킬 라디칼이 사이클로알킬 라디칼 1개 이상으로 치환된 것을 의미한다. 이 라디칼에 대한 비제한적인 예로는 사이클로헥실메틸 및 사이클로프로필에틸을 포함한다. 이 라디칼에서 사이클로알킬은 부가적으로 할로, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시로 치환될 수 있다.

본원에 기술된 바와 같이, (후술된) 고리 시스템에서 치환기로부터 하나의 고리의 중심까지 그려진 결합은 고리 상의 모든 치환가능한 위치에서의 치환기로의 치환을 의미한다. 예를 들어, Figure는 Figure b에 나타낸 바와 같이 A 고리와 B 고리 상의 임의 위치에서의 가능한 치환을 표시하거나; 또는 Figure c는 Figure d에 나타낸 바와 같이 고리 상의 임의 위치에서의 가능한 치환을 표시한다.

달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 구조식은 구조식의 모든 이성질체 (예, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체)) 형태를 포함하는 것을 의미하며; 예를 들어, 각 비대칭 센터에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체) 혼합물도 본원에 기술된 범위에 포함된다.

본원에서, 용어 "프로드럭"은 생체내에서 식 (I)의 화합물로 변환되는 화합물을 의미한다. 이러한 변환은, 예컨대 혈중 가수분해에 의해 또는 혈중 또는 조직내에서 프로드럭 형태의 모 형태로의 효소학적 변환에 의해, 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은 예컨대 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 프로드럭으로서 이용될 수 있는 에스테르는, 페닐 에스테르, 지방족 (C₁-C₂₄) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예로, OH기를 포함하는 본원에 기술된 화합물은 이의 프로드럭 형태에서 그 위치에서 아실화될 수 있다. 다른 프로드럭 형태로는 포스페이트, 예컨대 모 화합물 상의 OH 기의 포스포네이션 (phosphonation)으로 생기는 포스페이트를 포함한다. 프로드럭에 대한 충분한 논의는 Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Roche et al., ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, 및 Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 각각 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

다르게 언급된 경우를 제외하고는, 본 발명의 화합물에 대한 모든 호변 이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 포함된다. 추가적으로, 다르게 언급된 경우를 제외하고는, 본원에 기술된 구조들은 하나 이상의 동위원소적으로 농화된 원자의 존재에서만 차이가 있는 화합물을 포함하는 의미이다.

"대사산물"은 명시된 화합물 또는 이의 염이 체내 대사를 통해 만들어지는 산물이다. 화합물의 대사산물은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 기법을 이용하여 확인할 수 있으며, 본원에 기술된 방법 등의 테스트를 이용하여 이의 활성을 결정할 수 있다. 이러한 산물은, 예컨대 투여된 화합물의, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등에 의해 만들어질 수 있다. 따라서, 본 발명은, 대사 산물을 수득하는데 충분한 기간 동안 본원에 기술된 화합물을 포유류와 접촉시키는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조되는 화합물 등의, 본원에 기술된 화합물의 대사 산물을 포함한다.

본원에 사용되는 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 Parker, et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel, et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본원에 기술된 화합물은 비대칭 또는 키랄 센터를 포함할 수 있으며, 그래서 여러가지 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적인 예로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체 (atropisomer), 뿐만 아니라 라세믹 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 비롯하여, 본원에 기술된 화합물의 모든 입체 이성질체가, 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 의도된다. 다수 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이 화합물들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물에 대한 설명에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 센터(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l 는 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체들은 서로 거울 이미지라는 점을 제외하고는 상동하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 언급될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합을 보통 거울상 이성질체 혼합물이라고 한다. 50:50의 거울상 이성질체 혼합물을 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라고 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 생길 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 결여된, 2종의 거울상 이성질체 종들의 동일 몰수 혼합물을 일컫는다.

용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 변환가능한, 여러가지 에너지의 구조 이성질체를 일컫는다. 프로톤 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체라고도 함)에 대한 일부 비제한적인 예로는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같이, 프로톤의 이동을 통한 상호 변환을 포함한다. 원자가 (valence) 호변 이성질체는 결합 전자들 일부의 재조직화에 의한 상호 변환을 포함한다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기술된 화합물의 유기 염 또는 무기 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, Berge 등은 J. Pharmacol Sci, 1977, 66, 19에서, 약제학적으로 허용가능한 염을 상세하게 기술하고 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같이, 무기산과 형성된, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된, 또는 이온 교환과 같이 당해 기술 분야에 사용되는 다른 방법을 이용함으로써 형성된, 아미노 기의 염을 포함한다. 그외 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 아디페이트, 말산, 2-하이드로아크릴산, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4 알킬)₄ 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 포함한다. 물 또는 오일-용해성 또는 분산성 산물을 이러한 4급화에 의해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C_1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 기술된 화합물의 조합 또는 복합체를 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 경우의 복합체를 지칭한다.

용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물 상에서 다른 작용기와 반응시키면서 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기이다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는, 아미노 기에 부착되는 치환기이다. 적합한 아미노-보호기에 대한 비-제한적인 일부 예로는, 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 마찬가지로, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단 또는 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 의미한다. 적합한 하이드록시-보호기의 일부 비-제한적인 예로는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카르복시-보호기"는 카르복시 작용기를 차단 또는 보호하는 카르복시 기의 치환기를 의미한다. 통상적인 카르복시-보호기에 대한 일부 비제한적인 예로는 -CH₂CH₂SO₂Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴) 에톡시 메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설포닐)에틸, 2-(다이페닐 포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 이용에 대한 일반적인 설명은, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 and Kocienski et al., Protecting groups, Thieme, Stuttgart, 2005를 참조한다.

본 발명의 화합물에 대한 설명

본 발명은 바이러스성 질환, 특히 HBV 감염을 저해하는데 유용한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다.

일 측면에서, 본 발명은 하기 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

,

상기 식에서,

각각의 A는 결합, -O-, -S- 또는 -NR⁵-이고;

각각의 R은 -X-Z이고;

X는 -(CR⁷R^7a)_m- 또는 -C(=O)-이고;

Z는 식 (II) 또는 (IIa)를 가지며:

;

상기 식에서, 각각의 B는 결합, -(CR⁷R^7a)_m- 또는 -C(=O)-이고;

각각의 W는 CR⁷ 또는 N이고;

각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;

각각의 R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R³는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R⁴는 H 또는 C_1-4 알킬이고;

Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이고;

각각의 R⁹은 독립적으로 -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 아릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;

각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및

선택적으로, 각각의 전술한 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아지닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 니트로, 알킬아미노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, 할로알킬-치환된 아릴, 할로겐-치환된 아릴, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이다.

특정 구현예들에서, Z는 식 (III) 또는 (IIIa)를 가진다:

;

상기 식에서,

각각의 B는 결합 또는 -(CR⁷R^7a)_m-이고;

각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;

각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;

각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 및

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

다른 구현예들에서, Z는

또는

이며;

상기 식에서,

각각의 R⁶는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이고;

특정 구현예들에서,

R³는 C_6-10 아릴 또는 5-6원성 헤테로아릴이고, 선택적으로, 각각의 헤테로아릴 및 아릴은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이고;

다른 구현예들에서, R³는 하기 식들 중 하나를 가진다:

또는

;

상기 식에서,

각각의 X¹은 독립적으로 O, S, NR¹¹또는 CR¹²R^12a이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및

각각의 P는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.

다른 구현예들에서, R³는 하기 식들 중 하나를 가진다:

또는

;

상기 식에서,

각각의 P는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.

특정 구현예들에서,

R¹은 C_6-10 아릴이고, 상기 아릴은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;

R²는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 및

R⁵는 H 또는 C_1-4 알킬이다.

다른 구현예들에서, R¹은 페닐 또는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, 니트로, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이다.

특정 구현예들에서, 식 (IV) 또는 (IVa)는

또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 Z는 식 (II) 또는 (IIa)를 가진다:

상기 식에서, 각각의 B는 결합 또는 -(CR⁷R^7a)_m-이고;

각각의 W는 CR⁷ 또는 N이고;

각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;

각각의 R²는 H 또는 C_1-4 알킬이고;

각각의 R⁶는 C_1-4 알킬이고;

각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;

각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및

각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

특정 구현예들에서, Z는 식 (II) 또는 (IIa)를 가진다:

;

상기 식에서,

각각의 B는 결합 또는 -(CR⁷R^7a)_m-이고;

각각의 W는 CR⁷ 또는 N이고;

각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;

각각의 R⁶는 메틸, 에틸 또는 프로필이고;

각각의 R⁹은 독립적으로 -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m- OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 페닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;

각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및

각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

다른 구현예들에서, Z는

또는

이다.

특정 구현예들에서, 각각의 R³는 독립적으로

또는

이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 화합물들 중 하나, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하지만, 이들로 한정되지 않는다:

, 및

.

일 측면에서, 본 발명은 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 또는 이들의 조합을 제공한다.

특정 구현예들에서, 상기 항-HBV 제제가 HBV 중합효소 저해제, 면역조절제 또는 인터페론인 약학 조성물을 제공한다.

특정 구현예들에서, 상기 항-HBV 제제가 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아제포비르 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모루킨 (celmoleukin), 셀레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 페파텍트 CP, 인테펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β-1a, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사니드, 페그인터페론 α-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 레바미솔 또는 프로파게르마늄인 약학 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리 또는 치료하거나 또는 바이러스성 질환 또는 HBV 질환의 중증도를 완화하기 위한 약제의 제조에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 약학 조성물의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 본원에 기술된 화합물을 약제학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 본원에 기술된 약학 조성물을 약제학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리 또는 치료하거나, 또는 바이러스성 질환 또는 HBV 질환의 중등도를 완화하는데 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 약학 조성물을 제공한다.

특정 구현예들에서, 바이러스성 질환 또는 HBV 질환은 B형 간염 바이러스의 감염 또는 B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환이다.

다른 구현예들에서, B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환은 간경변 또는 간세포암이다.

일부 구현예들에서, 유기체 또는 환자는 포유류이고; 다른 구현예들에서, 유기체 또는 환자는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 본 방법은 키나제 또는 유기체에 HBV 치료제를 접촉시키는 단계를 더 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 세포 또는 복수의 세포에 본원에 기술된 화합물 또는 이의 조성물을 효과적인 HBV 저해량으로 접촉시키는 단계를 포함하는, HBV 감염 저해 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 세포에 HBV 치료제를 접촉시키는 단계를 더 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 본원에 기술된 화합물 또는 이의 조성물을 유효한 치료량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 HBV 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예들에서, 본 방법은 환자에게 HBV 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 필요한 환자에게 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 조성물을 유효한 치료량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 HBV 감염을 저해하는 방법을 제공한다. 다른 구현예들에서, 본 방법은 환자에게 HBV 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다.

다른 측면에서, 본 방법은 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.

본 발명은, 본원에 기술된 화합물을 비롯하여, HBV 감염을 효과적으로 저해하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 HBV 감염 저해용 약제의 제조에 사용가능하다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 HBV의 저해를 통해 장애를 약독화, 예방, 관리 또는 치료하기 위한 약제 제조에 사용가능하다. 또한, 본 발명은 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 치료학적 유효량으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 희석제와 조합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은, 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 치료학적인 유효량으로 사용하여 개체를 치료하는 단계를 포함하는, HBV 장애를 가지고 있거나 걸리기 쉬운 개체에서 HBV 장애를 저해하는 방법을 제공한다.

달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 염 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭들은 본 발명의 범위에 포함된다.

특정 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 표현은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분들과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 혼용가능하거나, 및/또는 이와 더불어 포유류를 치료할 수 있어야 함을 의미한다.

또한, 본원에 기술된 화합물은, 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한, 및/또는 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하기 위한, 중간체로서 사용가능할 수 있는, 상기한 화합물의 염을 포함하나, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염인 것은 아니다.

본원에 기술된 화합물이 염기인 경우, 적절한 염은 당해 기술 분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 염기에, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산의 처리, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 말산, 2-하이드록시 아크릴산, 락트산, 시트르산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산; 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산; α-하이드록시산, 예컨대, 시트르산 또는 타르타르산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산; 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산; 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산 등과 같은 유기 산의 처리에 의해, 제조할 수 있다.

본원에 기술된 화합물이 산인 경우, 바람직한 염은 임의의 적합한 방법, 예컨대 유리 산에 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 암모늄, N⁺(R¹⁴)₄의 염 또는 알카리 토금속 하이드록사이드 등의 무기 또는 유기 염기를 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염에 대한 예시적인 예로는, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아 (1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민), R¹⁴이 H, C_1-4 알킬, C_6-10 아릴 또는 C_6-10 아릴-C_1-4-알킬인 N⁺(R¹⁴)₄의 염 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유래된 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유래된 무기 염이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 염으로는, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C_1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 이용하여 제조된 무독성 암모늄 양이온, 4급 암모늄 양이온 및 아민 양이온을 포함한다.

본 발명의 화합물, 제형, 용도 및 화합물과 조성물의 투여

다른 측면에서, 본 발명은 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 본원에 열거된 화합물 또는 실시예 1-157에서 명명되는 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 기술된 화합물은 HBV를 효과적으로 저해할 수 있으며, 바이러스로 인한 질환, 특히 급성 및 만성적으로 지속되는 HBV 감염을 치료하는데 사용하기 적합하다. HBV에 의한 만성적인 바이러스 질환은 사망율을 이환율을 악화시킬 수 있으며, 만성적인 HBV 감염은 간경변 및/또는 간세포성 암종을 다수의 사례들에서 야기할 수 있다.

본원에 기술된 화합물이 언급될 수 있는 처방 영역으로는, 예를 들어, 감염성 간염을 유발할 수 있는 급성 및 만성 바이러스 감염, 예를 들어 B형 간염 바이러스의 감염의 치료를 포함한다. 본원에 언급된 화합물은 특히 만성적인 B형 간염 바이러스의 감염 및 급성 및 만성적인 B형 간염 바이러스의 감염을 치료하는데 적합하다.

본 발명은, 무독성이고, 불활성인 약제학적으로 적합한 담체 외에도, 본원에 기술된 (I) 또는 (Ia)의 화합물 하나 이상 또는 이들의 조합을 포함하거나, 또는 본원에 기술된 (I) 또는 (Ia) 중 하나 이상의 활성 성분 또는 이들의 조합으로 구성된, 약제 조제물을 포함한다.

전술한 약학 조제물은 또한 (I) 또는 (Ia)의 화합물과는 별도로 다른 활성 약학 성분을 포함할 수도 있다.

또한, 본원에 기술된 특정 화합물은 치료를 위한 유리 형태로 존재할 수 있으며, 또는 적절한 경우에 따라, 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체로서 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 약제학적으로 허용가능한 유도체에 대한 비-제한적인 일부 예로는, 필요한 환자에게 투여시 본원에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔사 (residue)를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 에스테르, 이들 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.

전술한 바와 같이, 본원에 기술된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 부가적으로 포함하며, 이러한 것으로는, 본원에서, 바람직한 특정 제형에 맞게 조절되는, 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 점증제, 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등이 있다. Troy et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, New York에서, 이들 문헌의 각 내용은 본원에 원용에 의해 포함되며, 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체와 이의 제조에 대한 공지된 기법이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이, 임의의 부적절한 생물학적 효과를 발생시키거나 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써와 같이, 본원에 기술된 화합물과 혼용불가한 경우가 아닌 한, 이의 사용은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.

약제학적으로 허용가능한 담체로서 제공할 수 있는 물질에 대한 일부 예로는, 비제한적으로, 이온 교환제, 알루미늄, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 렉시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 포타슘 소르베이트, 식물성 포화 지방산의 일부 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 포타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 실리카 콜로이드, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 양모지 (wool fat), 당, 예로, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 트라가칸트 분말; 말트; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스 등의 부형제; 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참깨오일, 올리브유, 옥수수 오일 및 대두 오일 등의 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트 등의 에스테르; 아가; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드 등의 완충화제; 알긴산; 발열원-제거 수 (pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액 뿐만 아니라, 다른 무독성의 혼용가능한 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 또한 착색제, 분비제, 코팅제, 감미료, 착향제 및 향제, 보존제 및 항산화제를 포함한다. 편리한 물질로서, 국소 마취제, 보존제, 완충화제 등이 담체에 직접 용해될 수 있다.

본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 경구, 스프레이에 의한 흡입, 직장, 코, 질, 국소, 비견구, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 척수강내, 실내, 흉골내 또는 두개강내 주사 또는 주입 중 임의의 방식으로 투여하거나, 또는 이식 저장체를 사용하여 투여할 수 있으며, 투여 경로는 경구, 근육내, 복막내, 정맥내 주사가 바람직하다.

본원에 기술된 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 약학 조성물은 단위 투약 형태로 투여할 수 있다. 투약 형태는 액체 형태 또는 고형 형태일 수 있다. 액체 형태는 트루 (true) 용액, 콜로이드, 입자, 에멀젼, 현탁물을 포함한다. 다른 투약 형태로는 정제, 캡슐제, 점적 환제, 에어로졸, 환제, 산제, 용액제, 현탁제, 에멀젼, 과립제, 좌제, 주사용 동결건조 산제, 클라트레이트, 임플란트, 패치, 연고 등을 포함한다.

경구 정제 및 캡슐제는 부형제, 예컨대, 시럽, 아라비아검, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 락토스, 슈크로스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨, 아미노아세트산과 같은 충진제, 마그네슘 스테아레이트, 사포나이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카와 같은 윤활제, 감자 전분과 같은 붕해제, 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 허용가능한 보습제를 포함할 수 있다. 정제는 약학 분야에 공지된 방법을 이용하여 코팅할 수 있다.

경구 용액은 물 및 오일의 현탁물로서, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘리서로서 제조하거나, 또는 물 또는 다른 매질을 사용하기 전에 첨가하는 건조 산물로서 제조할 수 있다. 이러한 액체 조제물은 통상적인 첨가제, 예를 들어, 현탁화제, 예로 소르비톨, 셀룰로스 메틸 에테르, 글루코스 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 하이드로겐화된 식용 그레이즈 (hydrogenated edible grease); 유화제, 예로 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 아라비아검; 또는 비-수성 담체 (식용 오일이 포함될 수 있음), 예로 아몬드 오일, 그레이즈, 예로 글리세린, 에틸렌 글리콜 또는 에탄올; 소독제, 예로, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산을 포함할 수 있다. 적절한 경우, 착향제 또는 착색제를 첨가할 수 있다.

좌제는 통상적인 좌제 물질, 예로 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 포함할 수 있다.

위 이외의 투여용인 경우 (non-gastric administration), 액체 투약 형태는 일반적으로 화합물과 멸균된 담체로 제조된다. 바람직한 담체는 물이다. 선택한 담체와 약물 농도에 따라, 화합물을 담체에 용해하거나 또는 현탁물로 만들 수 있다. 주사 용액을 제조하는 경우, 화합물을 먼저 물에 용해한 다음 여과 및 멸균한 후 밀봉된 바틀 또는 앰플에 넣는다.

국소 피부 적용하는 경우, 본원에 기술된 화합물은 적합한 형태의 연고, 로션 또는 크림으로 만들 수 있으며, 이때 활성 성분은 하나 이상의 담체(들)에 현탁하거나 용해한다. 연고에 사용되는 담체에 대한 일부 비-제한적인 예로는 미네랄 오일, 액상 바셀린, 알볼렌, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 에멀젼화된 완스, 물 등을 포함하며; 로션 및 크림에 사용되는 담체에 대한 일부 비-제한적인 예로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아릭 에스테르, 트윈 60, 세틸 에스테르 왁스, 헥사데실렌 방향족 알코올, 2-옥틸 도데카놀, 벤질 알코올, 물 등을 포함한다.

일반적으로, 인간용 약제 또는 수의학적 약제이던 간에, 유익하게는, 본원에 기술된 활성 성분의 총 용량이 24시간 마다 약 0.5 - 500 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 1 - 100 mg인 것으로 입증되었다. 적절하게는, 약물은 원하는 효과를 달성하기 위해 여러 번 단일 투약으로 투여된다. 단일 투약내 활성 화합물의 양은 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 1 - 80 mg, 더 바람직하게는 1 - 50 mg이다. 그러나, 용량은 치료할 개체의 타입과 체중, 질환의 유형 및 중증도 정도, 약물의 조제 타입과 투여 방식, 및 투여 기간 또는 시간 간격에 따라 달라질 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 항-HVB 제제를 더 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 항-HBV 제제는 HBV 중합효소 저해제, 면역조절제 또는 인터페론이다.

항-HBV 제제는 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아제포비르 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모루킨, 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인테펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사니드, 페그인터페론 α-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 벨도나, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔 또는 프로파게르마늄이다.

다른 측면에서, 본 발명은, 환자에게 약제학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 있어 화합물 및 약학 조성물의 용도를 제공한다. HBV 질환은 급성 간염, 만성 간염, 간경변 또는 간세포암 등의 B형 간염 바이러스 감염 또는 B형 간염 바이러스의 감염에 의해 초래되는 간 질환이다. 급성 B형 간염 바이러스 감염의 증상들은 무증상이거나 또는 급성 간염과 동일할 수 있다. 만성 바이러스에 감염된 환자는 간경병과 간암으로 진행될 수 있는 활동형 질환으로 발병될 수 있다.

이러한 추가적인 제제는, 다중 투약 용법의 일환으로서 화합물 함유 조성물과 별도로 투여할 수 있다. 다른 예로, 이러한 제제는 단일 조성물 형태로 본원에 기술된 화합물과 함께 혼합된 단일 투약 형태의 일부일 수 있다. 만일 다중 투약 용법의 일부로서 투여된다면, 2종의 활성 제제들은 동시에, 순차적으로 또는 제제들의 바람직한 활성이 발휘되는 간격으로 제공될 수 있다.

단일 투약 형태를 제조하기 위해, 담체 물질과 조합될 수 있는 (전술한 추가적인 치료 제제를 포함하는 조성물에서) 화합물과 추가적인 치료 제제의 양은, 치료되는 숙주와 구체적인 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 통상, 본원에 기술된 조성물에 존재하는 추가적인 치료 제제의 양은 단독 활성 성분으로서 상기한 치료 제제를 포함하는 조성물로 통상적으로 투여되는 양 보다 많지 않을 것이다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 조성물에서 추가적인 치료 제제의 양은, 단독 치료학적 활성 성분으로서 상기한 제제를 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다. 추가적인 치료 제제를 포함하는 조성물에서, 추가적인 치료제제와 본원에 기술된 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다.

본원에 기술된 화합물은 비교적 강력한 항바이러스 효과를 나타낸다. 이러한 타입의 화합물은 HBV에 대해 예상치못한 항바이러스 활성을 가지며, 따라서 다양한 바이러스-유발성 질환을 치료하는데 사용되도록 적응되며, 특히 HBV에 의해 유발된 급성 및 만성 바이러스 질환은 다양한 중증도 수준의 다양한 증상들을 유발할 수 있다. 잘 공지된 바와 같이, 만성 HBV 감염은 간의 간경변 및/또는 간세포 암종을 유발할 수 있다.

본원에 기술된 화합물에 의해 치료가능한 증상의 예로는, HBV 감염 등의 감염성 간염을 유발할 수 있는 급성 및 만성 바이러스 감염을 포함하며, 특히 만성 HBV 감염과 급성 HBV 감염이 바람직하다.

본 발명은 전술한 질환, 바람직하게는 바이러스 질환, 특히 B형 간염의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한, 전술한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

일반 합성 공정

일반적으로, 본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이때, 치환기는 추가로 언급되는 것을 제외하고는, 상기 식 (I) 또는 (Ia)에 따라 정의된다. 하기 비제한적인 반응식들과 구현예들은 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.

당해 기술 분야의 당업자는 기술된 화학 반응들을 본원에 기술된 다른 다수의 화합물들을 제조하기 위해 용이하게 개조할 수 있으며, 본원에 기술된 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법들도 본 발명에 기술된 범위에 포함되는 것으로 간주됨을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물들의 합성은 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예컨대 적절하게 간섭성 기를 보호하거나, 기술된 것 이외의 당해 기술 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용하거나, 및/또는 반응 조건에 대한 일반적인 변형을 가함으로써, 성공적으로 수행할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되거나 당해 기술 분야에서 공지된 다른 반응들이 본원에 기술된 다른 화합물들을 제조하기 위해 적용가능한 것으로 인지될 것이다.

하기 기술된 실시예들에서, 다르게 언급되어 있지 않은 한, 온도는 모두 섭씨 온도 (℃)이다. 시약은 알드리치 화학회사, 아르코 화학회사 및 α 화학회사와 같은 상업 판매사로부터 구입하였고, 별도의 언급이 없는 한 추가적인 정제없이 사용하였다. 일반 용매들은 산토 실롱 화학 팩토리, 광동 광후아 시약 화학 팩토리, 광조우 시약 화학 팩토리, 텐진 유유 파인 화학 주식회사, 칭다오 텡롱 시약 화학 주식회사 및 칭다오 오션 화학 팩토리 등의 상업적인 판매사로부터 구입하였다.

컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 이용하여 수행하였다. 실리카겔 (200 - 300 mesh)은 칭다오 오션 화학 팩토리에서 구입하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 기준 표준물질로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.25 ppm)을 이용하여, CDCl₃, d₆-DMSO, CD₃OD 또는 d₆-아세톤 용액 (ppm으로 기록)으로서 수득하였다. 피크 다중도 기록시에는, 다음과 같은 약어를 사용한다: s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), m (멀티플렛), br (광역(broadened)), dd (이중 더블렛(doublet of doublets)), dt (이중 트리플렛(doublet of triplets)), br.s (광역 싱글렛). 해당되는 경우, 커플링 상수는 Hertz (Hz)로 기록한다.

저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1312A 바이너리 펌프와 G1316A TCC (컬럼 온도 조절, 30℃로 유지됨)가 구비된 Agilent 6320 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하였다. G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기를 분석에 사용하였으며, ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에서 사용하였다.

또한, 저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1311A 쿼터너리 펌프와 G1316A TCC (컬럼 온도 조절, 30℃로 유지됨)가 구비된 Agilent 6120 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하였다. G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기를 분석에 사용하였고, ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에 사용하였다.

스펙트로그래프 둘다에 Agilent Zorbax SB-C18 (2.1 x 30mm, 5 ㎛)를 장착하였다. 주입 부피는 샘플 농도에 따라 결정하였다. 유속은 0.6 mL/분이다. 이동상은 이동상 B로서 0.1% 포름산/H₂O 중의 이동상 A로서 0.1% 포름산/CH₃CN이었으며, 210/254 nm에서 UV 검출하였다. 농도 구배 조건은 표 1에 나타낸다:

표 1

t (분)	A (CH₃CN, 0.1% HCOOH)	B (H₂O, 0.1% HCOOH)
0 - 3	5 - 100	95 - 0
3 - 6	100	0
6 - 6.1	100 - 5	0 - 95
6.1 - 8	5	95

화합물의 순도는 Agilent 1100 시리즈의 고성능 액체 크로마토그래피 (HLPC)와 210 nm 및 254 nm에서의 UV 검출 (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 micorn)을 이용하여, 10 분간 0.6 mL/분의 유속으로, (H₂O 중의 0.1% 포름산) 중의 (CH₃CN 중의 0.1% 포름산)의 5 -> 95 %의 농도 구배를 이용하여 분석하였다. 컬럼은 40℃로 조작하였다.

아래 약어들이 명세서 전반에 사용된다:

MeCN, CH₃CN 아세토니트릴

DCM, CH₂Cl₂ 메틸렌 클로라이드

CHCl₃ 클로로포름

CDC1₃ 클로로포름-d

CCl₄ 탄소 테트라클로라이드

Boc tert-부틸옥시카르보닐

PE 페트롤륨 에테르 (60-90℃)

EtOAc, EA 에틸 아세테이트

HCl 염산

K₂CO₃ 포타슘 카보네이트

NaHCO₃ 소듐 바이카보네이트

NaOH 소듐 하이드록사이드

NaCl 소듐 클로라이드

Na₂SO₄ 소듐 설페이트

Et₃N, TEA 트리에틸아민

NBS N-브로모숙신이미드

D₂O 옥사이드

H₂O 물

mL 밀리리터

RT, rt 실온

Rt 체류 시간

H₂ 수소

EDC·HCl 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

HOAT 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸

DIPEA N,N-다이이소프로필에틸아민

DCC N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드

DMF N,N-다이메틸포름아미드

LiAlH₄ 리튬 알루미늄 하이드라이드

THF 테트라하이드로푸란

DMSO 다이메틸설폭사이드

Pd/C, Pd-C 탄소 상의 팔라듐

CuCN 구리 (I) 시아니드

CH₃OH 메탄올

N₂ 질소

NH₄Cl 암모늄 클로라이드

Ac₂O 아세틱 무수물

t_1/2 반감기

AUC 곡선 하 면적

Vss 겉보기 분포 용적

CL 소거 (clearance)

F 절대 생체이용성

T_max 피크에 도달하는 시간

C_max 피크 농도

hr^*ng/mL 혈액 농축^*시간

중간 산물의 합성

중간 산물 3A의 합성

중간 산물 3A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 1A를 산성 조건에서 화합물 2A와 반응시켜, 중간 산물 3A를 수득한다.

중간 산물 5A의 합성

중간 산물 5A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 4A를 염기 조건에서 가수분해하여, 중간 산물 5A를 수득한다.

중간 산물 8A의 합성

R^8'이 알킬아미노, 알콕시 또는 아미노인 중간 산물 8은 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 6A를 아실화를 통해 아실 클로라이드 중간 산물로 변환시킨다. 아실 클로라이드 중간 산물을 화합물 7A와 반응시켜, 중간 산물 8A를 수득한다.

중간 산물 12A의 합성

중간 산물 12A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 9A를벤질 브로마이드와 반응시켜 10A를 수득하고, 이를 보란 테트라하이드로푸란의 작용 하에 화합물 11A로 변환시킬 수 있다. 그런 다음, 화합물 11A를 촉매적 수소 첨가 반응을 통해 환원하여, 중간 산물 12A를 수득한다.

중간 산물 18A의 합성

중간 산물 18A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 13A를 벤즈알데하이드 및 소듐 보로하이드라이드와 반응시켜, 화합물 14A를 수득한다. 그런 후, 화합물 14A를 염기 조건 하에 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 15A를 수득한 후, 이를 벤질 브로마이드와 반응시켜 화합물 16A를 수득하며, 이는 보란 테트라하이드로푸란의 작용 하에 화합물 17A로 변환시킬 수 있다. 화합물 17A는 그런 후 촉매적 수소 첨가 반응을 통해 환원하여, 중간 산물 18A를 수득한다.

중간 산물 22A의 합성

중간 산물 22A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 19A를 2-아미노에탄올과 반응시켜 화합물 21A를 수득한 다음, 이를 아세트산의 작용 하에 에틸 아세테이트 중에 염산과 반응시켜 중간 산물 22A를 수득한다.

중간 산물 25A의 합성

각각의 R¹³ 및 n이 상기와 같이 정의되는 중간 산물 25A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 23A를 염기성 조건에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 작용 하에 화합물 24A와 반응시켜, 중간 산물 25A를 수득한다.

중간 산물 28A의 합성

R³가 본원에 정의된 바와 같이 정의된 중간 산물 28A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 26A는 구리 (I) 시아니드의 작용을 통해 화합물27A로 변환시킬 수 있다. 그 후, 화합물 27A를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 Pd/C의 존재 하에 반응시켜, 중간 산물 28A를 수득한다.

중간 산물 34A의 합성

중간 산물 34A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 29A의 환원 및 브롬화를 통해 화합물 31A를 제조할 수 있다. 그런 후, 화합물 31A를 화합물 32A와 반응시켜 화합물 33A를 수득한 후, 이를 환원하여 중간 산물 34A를 수득한다.

중간 산물 36A의 합성

중간 산물 36A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 에스테르를 알코올로, 또는 아미드를 아민으로 환원할 수 있는 임의의 환원 반응에 의해, 화합물 33A를 2번 환원하여, 중간 산물 36A를 수득한다.

중간 산물 44A의 합성

중간 산물 44A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 37A를 화합물 38A와 반응시켜 화합물 39A를 수득한다. 메탄올 중의 화합물 39A 및 화합물 40A 혼합물을 환류하여, 화합물 41A를 수득한 다음, 메틸화, 촉매적 수소첨가 반응을 통한 환원 및 알칼리 조건에서의 가수분해를 수행하여, 중간 산물 44A를 수득한다.

중간 산물 47A의 합성

중간 산물 47A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 45A를 소듐 아지드 및 암모늄 클로라이드 화합물과 반응시켜, 화합물 46A를 수득한 다음, 탈보호를 통해 환원하여, 중간 산물 47A를 수득한다.

중간 산물 53A의 합성

중간 산물 53A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 49A는 화합물 48A의 산화를 통해 제조할 수 있다. 그런 후, 화합물 49A를 화합물 50A와 반응시켜 화합물 51A를 수득한 다음, 염기성 가수분해, 환원 및 염 형성 반응에 의해 중간 산물 53A를 수득한다.

중간 산물 60A의 합성

중간 산물 60A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 49A를 화합물 50A와 반응시켜 화합물 54A를 수득한 다음, 알케닐 기와 에스테르 기를 환원하여, 중간 산물 60A를 수득한다.

중간 산물 61A의 합성

중간 산물 61A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 55A를 가암모니아 분해(ammonolyze)하여, 중간 산물 61A를 수득한다.

중간 산물 69A의 합성

중간 산물 69A는 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 62A를 화합물 63A와 반응시켜 화합물 64A를 수득하였다. 화합물 64A를 화합물 65A와 반응시켜 화합물 66A를 수득하였다. 화합물 66A를 (브로모메틸)벤젠 화합물과 반응시켜 67A를 수득하고, 이를 2번 환원하여, 중간 산물 69A를 수득한다.

화합물의 합성

식 (I) 또는 (Ia)를 가진 화합물들은 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

반응식 1

각각의 R¹, R², R³, A 및 Z가 본원에 정의된 바와 같은 피리미딘 6는, 반응식 1에 예시된 공정에 의해 제조할 수 있다. 아미딘 1 또는 이의 하이드로클로라이드, 알데하이드 2 및 화합물 3를 적정 불활성 용매(들) (예, 알코올 시약) 중에 환화하여, 화합물 4를 수득한다.

화합물 4를 불활성 용매(들) 중에 브롬화 물질과 반응시켜, 화합물 5를 수득한다. 그런 후, 화합물 5를 적정 불활성 용매(들) 중의 ZH와 알칼리 조건 하에 반응시켜, 피리미딘 6을 수득한다.

반응식 2

다른 예로, 각각의 R¹, R², R³, A 및 Z가 본원에 정의된 바와 정의된 피리미딘 6는, 반응식 2에 예시된 공정으로 제조할 수 있다. 아미딘 7 또는 이의 하이드로클로라이드, 알데하이드 2 및 화합물 3를 적정 불활성 용매(들) (예, 알코올 시약)에서 환화하여, 화합물 8을 수득할 수 있다.

화합물 8을 염화 물질과 반응시켜, 화합물 9를 수득할 수 있다. 화합물 9을 적정 불활성 용매(들) 중에 R³H와 반응시켜, 화합물 4를 수득한다. 화합물 4를 브롬화 물질과 불활성 용매(들) 중에 반응시켜, 화합물 5를 수득한다. 이후, 화합물 5를 적정 불활성 용매(들)와 알칼리 조건에서 ZH와 반응시켜, 피리미딘 6를 수득한다.

반응식 3

각각의 R¹, R², R³, A 및 Z가 전술한 바와 정의된 피리미딘 12은, 반응식 3에 예시된 공정을 통해 제조할 수 있다. 화합물 4를 메틸화 물질과 반응시켜 화합물 10을 수득한 다음, 불활성 용매(들) 중에서 브롬화 물질과 반응시켜, 화합물 11을 수득한다. 그런 후, 화합물 11을 알칼리 조건 하에 적정 불활성 용매(들) 중에 ZH와 반응시켜, 피리미딘 12을 수득한다.

반응식 4

각각의 R¹, R², R³, R⁷, R^7a, R⁸, m 및 A가 본원에 정의된 바와 정의된 피리미딘 14은 반응식 4에 예시된 공정에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 Z¹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, Z²는 -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸이고; Z¹이 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸이면, Z²는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이다. 화합물 5를 Z¹H 화합물과 반응시켜, 화합물 13을 수득한 다음, 이를 에스테르화 또는 아미드화 및 가수분해하여, 피리미딘 14을 수득한다.

반응식 5

각각의 R¹, R², A, R⁷, R^7a, R^8a, m 및 Z가 전술한 바와 정의된 피리미딘 19은 반응식 5에 예시된 공정에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 R^3'은 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a로 치환된 헤테로아릴이고, R^3''은 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂로 치환된 헤테로아릴이다. 아미딘 15 또는 이의 하이드로클로라이드, 알데하이드 2 및 화합물 3를 불활성 용매(들) (예, 알코올 시약) 중에 환화하여, 화합물 16을 수득한다. 화합물 16을 아미드화하여 화합물 17을 제조할 수 있다. 그런 후, 화합물 17을 불활성 용매(들) 중에 브롬화 물질과 반응시켜 화합물 18을 수득하고, 이를 적정 불활성 용매(들) 중에 알칼리 조건 하에 ZH와 반응시켜 피리미딘 19을 수득한다.

실시예

본 발명은 아래 실시예들로 더욱 예시되지만, 실시예들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않는다.

실시예 1:

4-((5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 6-메틸-2-(티아졸-2-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-ㅕ1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (8.7 g, 50 mmol), 티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (8.2 g, 50 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 (7.8 g, 60 mmol) 및 소듐 아세테이트 (5.33 g, 65 mmol)의 에탄올 (90 mL) 중의 혼합물을 80℃에서 12시간 N₂하에 환류하였다. 제조되는 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 3/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (12.62 g, 64%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion)

m/z: 396.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67-7.30 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 5.13 (br.s, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.01 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-4-(2-(트리플루오로메틸) 페닐)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

탄소 테트라클로라이드 (100 mL) 중의 에틸 6-메틸-2-(티아졸-2-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (7.9 g, 20 mmol) 용액에 NBS (3.74 g, 21 mmol)를 N₂ 하에 60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10분간 교반하고, 25℃로 냉각하였다. 제조되는 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 3/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (6.64 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 474.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68-7.31 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.13 (br.s, 1H), 4.53 (dd, 2H), 3.99 (q, 2H), 1.01 (t, 3H).

공정 C: 4-((5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-6-(2-(트리플루오로메틸) 페닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)- 1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.8 g, 8 mmol), 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (2.62 g, 16 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (4.2 g, 30 mmol)의 에탄올 (130 mL) 중의 혼합물 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 제조되는 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 30/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.1 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.25-4.02 (m, 3H), 3.99-3.77 (m, 4H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 1.01 (t, 3H).

실시예 2:

4-((5-(에톡시카르보닐)-6-(2-니트로페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 6-메틸-4-(2-니트로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트

에탄올 (250 mL) 중의 2-니트로벤즈알데하이드 (10 g, 66 mmol), 티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (10.8 g, 66 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 (8.6 g, 66 mmol) 및 소듐 아세테이트 (5.5 g, 66 mmol) 혼합물을 88℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각하였다. 제조되는 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 3/1), 표제 화합물을 연노란색 고형물로서 수득하였다 (12 g, 48%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 373.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.01-3.85 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-니트로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

탄소 테트라클로라이드 (100 mL) 중의 에틸 6-메틸-4-(2-니트로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (7.45 g, 20 mmol) 용액에 NBS (3.74 g, 21 mmol)를 N₂ 하에 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10분간 교반하고, 25℃로 냉각하였다. 제조되는 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 3/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (6.32 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 451.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.66 (dd, 2H), 4.01-3.85 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).

공정 C: 4-((5-(에톡시카르보닐)-6-(2-니트로페닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6- 다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에탄올 (60 mL) 중의 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-니트로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (2.4 g, 5.3 mmol), 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.9 g, 5.37 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.48 g, 10.74 mmol) 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 25/1), 표제 화합물을 연노란색 고형물로서 수득하였다 (1.1 g, 41%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 502.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.88 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (br.s, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 1H), 1.04 (t, 3H).

실시예 3:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에탄올 (40 mL) 중의 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.02 g, 6 mmol) (이 화합물은 WO2010069147A에 기술된 공정에 따라 합성하였음), 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (1 g, 6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.21 g, 12 mmol) 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 N₂ 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 25/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.5 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.69 (br.s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.13 (br.s, 2H₎, 3.97-3.94 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 4:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (2.92 g, 6.36 mmol) (이 화합물은 WO2010069147A에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (1.07 g, 6.36 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.2 g, 37%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 509.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.12 (br.s, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).

실시예 5:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (3.56 g, 7.5 mmol) (이 화합물은 WO2010069147A에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (1.26 g, 7.5 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.7 g, 43%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).

실시예 6:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (4.11 g, 8.4 mmol) (이 화합물은 WO2010069147A에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (1.4 g, 8.4 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.1 g, 46%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.89 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 1H).

실시예 7:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (2.94 g, 6.6 mmol) (이 화합물은 WO2010069147A에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (1.1 g, 6.6 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.5 g, 46%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.89 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.61-2.35 (m, 2H).

실시예 8:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (3.02 g, 6.54 mmol) (이 화합물은 WO2010069147A에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (1.1 g, 6.54 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.5 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.80 (br.s, 1H), 7.85 (br.s, 1H), 7.47 (br.s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.19-3.95 (m, 3H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.56 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H).

실시예 9:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.6 g, 1.2 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.8 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.2 g, 30%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.56 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 2H), 2.69-2.39 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 3H).

실시예 10:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.69 g, 1.5 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.8 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.32 g, 42%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 509.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.57 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.15-3.93 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.06-2.86 (m, 2H), 2.69-2.45 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 3H).

실시예 11:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (1.43 g, 3 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.5 g, 3 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.49 g, 31%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.56 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.67-2.35 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 12:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.22 g, 2.5 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.5 g, 3 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.54 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.60 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.70-2.39 (m, 2H).

실시예 13:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.11 g, 2.5 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.5 g, 3 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.5 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.64 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.72-2.40 (m, 2H).

실시예 14:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.15 g, 2.5 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.5 g, 3 mmol)과 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.47 g, 37%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.60 (br.s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.81-2.61 (m, 2H).

실시예 15:

2-(4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (0.29 g, 0.61 mmol)를 2-(모르폴린-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.11 g, 0.61 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 연노란색 고형물로서 수득하였다 (0.2 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.12 (br.s, 1H), 9.71 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59 (br.s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.75-3.45 (m, 4H), 3.10-2.65 (m, 3H), 2.45 (br.s, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 16:

2-(4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.18 g, 0.39 mmol)를 2-(모르폴린-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.07 g, 0.39 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 연노란색 고형물로서 수득하였다 (0.14 g, 67%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.10 (br.s, 1H), 9.71 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.15-3.89 (m, 4H), 3.74-3.50 (m, 4H), 3.08-2.65 (m, 3H), 2.40 (br.s, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 17:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.7 g, 1.4 mmol)를 2-(모르폴린-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.25 g, 1.4 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.57 g, 72%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.13 (br.s, 1H), 9.74 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.18-3.91 (m, 4H), 3.76-3.52 (m, 4H), 3.09-2.66 (m, 3H), 2.41 (br.s, 2H), 1.07 (t, 3H).

실시예 18:

3-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)프로판산

공정 A: 3-(4-( tert -부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)프로판산

포름산 (2.26 mL, 58.9 mmol) 및 트리에틸아민 (3.36 mL, 24.11 mmol) 혼합물을 얼음조에서 5분 간 교반하였다. 이 혼합물에, tert-부틸 3-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (0.47 g, 2.2 mmol) 및 Meldrum의 산 (0.32 g, 2.2 mmol)을 순차적으로 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 제조되는 혼합물에 수성 NaOH 용액 (2 mol/L, 40 mL)을 첨가하였다. 수층을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 폐기하였다. 수층에 EtOAc (80 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 HCl (1 mol/L)로 pH 4-5로 조정하였다. 수층을 EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에 건조 및 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.23 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 204.1 [M+1-56]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.13-4.10 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.71-3.41 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

공정 B: 3-(모르폴린-3-일)프로판산 하이드로클로라이드

EtOAc (2 mL) 중의 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)프로판산 (0.3 g, 1.2 mmol) 용액에 EtOAc 중의 HCl 용액 (6 mol/L, 6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐하여 25℃에서 2시간 교반하고, 여과하였다. 잔류물을 EtOAc (4 mL)로 헹구고, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.21 g, 90%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.3 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.06-3.91 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H).

공정 C: 3-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)프로판산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 3-(모르폴린-3-일)프로판산 하이드로클로라이드 (0.39 g, 2 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.55 g, 47%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.26-4.07 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 3H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.64 (br.s, 1H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).

실시예 19:

3-(4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)프로판산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.92 g, 2 mmol)를 3-(모르폴린-3-일)프로판산 하이드로클로라이드 (0.39 g, 2 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.45 g, 42%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.88 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.95 (br.s, 1H), 7.55 (br.s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.26-4.11 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.63 (br.s, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).

실시예 20:

3-(4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)프로판산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (0.95 g, 2 mmol)를 3-(모르폴린-3-일)프로판산 하이드로클로라이드 (0.39 g, 2 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.61 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.75 (br.s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.63 (br.s, 1H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).

실시예 21:

(3 S )-4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복시산

공정 A: ( S )-6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드

무수 메탄올 (4 mL) 중의 (S)-메틸 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실레이트 (0.2 g, 1.2 mmol) (이 화합물은 WO2008024692에 기술된 공정에 따라 합성하였음) 용액에 소듐 하이드록사이드 (0.1 g, 2.4 mmol) 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH 1-2로 조정하였다. 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.19 g, 100%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.3 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 3.76-3.72 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).

공정 B: (3 S )-4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (0.24 g, 0.51 mmol)를 (S)-6,6-다이메틸 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.1 g, 0.51 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.19 g, 68%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.81 (br.s, 1H), 7.44 (br.s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.38-4.21 (m, 2H), 4.12-3.85 (m, 4H), 3.45-3.43 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).

실시예 22:

(3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.26 g, 0.51 mmol)를 (S)-6,6-다이메틸모르폴린- 3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.1 g, 0.51 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.18 g, 63%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.72 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.39-4.21 (m, 2H), 4.13-3.85 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

실시예 23:

(3 S )-4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.26 g, 0.51 mmol)를 (S)-6,6-다이메틸모르폴린- 3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.1 g, 0.51 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.16 g, 59%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.65 (br.s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.93 (br.s, 1H), 7.58 (br.s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.15-7.01 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.14-3.84 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).

실시예 24:

메틸 (3 S )-4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실레이트

아세토니트릴 (40 mL) 중의 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.72 g, 1.52 mmol), (S)-메틸 6,6-다이메틸 모르폴린-3-카르복실레이트 (0.26 g, 1.52 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.42 g, 3.04 mmol) 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 3/1), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.55 g, 64%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.44 (br.s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 4.13-3.85 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).

실시예 25:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-카바모일모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: 모르폴린-3-카르복사미드

메탄올 (7 mol/L, 20 mL) 중의 메틸 모르폴린-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.55 g, 3.0 mmol) 및 NH₃ 용액의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 밀봉된 관에서 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 끈적한 반고형물로서 수득하였다 (0.39 g, 99%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 131.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 4.16-4.13 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-카바모일모르폴리노) 메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

무수 에탄올 (70 mL) 중의 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.02 g, 6 mmol), 모르폴린-3-카르복사미드 (0.78 g, 6 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.66 g, 12 mmol) 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 N₂ 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 100/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.66 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 552.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.05 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.87-3.67 (m, 3H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 26:

에틸 6-((3-카바모일모르폴리노)메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (2.75 g, 6 mmol)를 모르폴린-3-카르복사미드 (0.78 g, 6 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.37 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 508.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 4H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.03 (t, 3H).

실시예 27:

에틸 6-((3-카바모일모르폴리노)메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (2.85 g, 6 mmol)를 모르폴린-3-카르복사미드 (0.78 g, 6 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.54 g, 49%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 524.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.06 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 3H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 1.03 (t, 3H).

실시예 28:

(3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

무수 에탄올 (154 mL) 중의 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (7.7 g, 15.3 mmol), (S)-모르폴린-3-카르복시산 (2 g, 15.3 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (4.23 g, 30.6 mmol) 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 25/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (7.26 g, 86%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 29:

(3 S )-4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (1.6 g, 3.37 mmol)를 (S)-모르폴린-3-카르복시산 (0.44 g, 3.37 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.42 g, 80%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (br.s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (br.s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.28-4.02 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 30:

(3 S )-4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.55 g, 3.37 mmol)를 (S)-모르폴린-3-카르복시산 (0.44 g, 3.37 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.48 g, 86%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 509.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.91 (br.s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.03 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27-4.05 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 3H), 3.84-3.83 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 31:

(3 S )-4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.55 g, 3.37 mmol)를 (S)-모르폴린-3-카르복시산 (0.44 g, 3.37 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.41 g, 82%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.89 (br.s, 1H), 10.05 (br.s, 1H), 8.02 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.68 (br.s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.43 (br.s, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H).

실시예 32:

(3 S )-4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.5 g, 3.37 mmol)를 (S)-모르폴린-3-카르복시산 (0.44 g, 3.37 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.33 g, 80%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (br.s, 1H), 9.89 (br.s, 1H), 8.03 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H).

실시예 33:

(3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.65 g, 3.37 mmol)를 (S)-모르폴린-3-카르복시산 (0.44 g, 3.37 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.51 g, 83%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.88 (br.s, 1H), 10.07 (br.s, 1H), 8.02 (br.s, 1H), 7.93 (br.s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H).

실시예 34:

(2 R ,3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산

공정 A: (2 R ,3 S )-벤질 4-벤질-2-메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복실레이트

아세토니트릴 (20 mL) 중의 (2R,3S)-4-벤질-2-메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복시산 (1.07 g, 4.25 mmol) (이 화합물은 Helvetica Chimica Acta, 87, 2004에 기술된 공정에 따라 합성하였음), (브로모메틸)벤젠 (0.87 g, 5.1 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.16 g, 8.5 mmol) 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 4/1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.23 g, 85%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 340.3 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 7.42-7.18 (m, 10H), 5.52 (d, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.33 (q, 2H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 1.23 (d, 3H).

공정 B: (2 R ,3 S )-벤질 4-벤질-2-메틸모르폴린-3-카르복실레이트

THF (60 mL) 중의 (2R,3S)-벤질 4-벤질-2-메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복실레이트 (15.7 g, 46.1 mmol) 용액에, 보란/ THF 용액 (1 mol/L, 69.2 mL)을 1시간에 걸쳐 -10℃에서 N₂ 하에 점적 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 25℃로 승온시켜 16시간 교반한 다음, -10℃로 냉각하였다. 이 혼합물에, 메탄올을 가스 발생이 끝날때까지 천천히 첨가한 다음, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해하였다. 유기층을 NaOH 수용액 (2 mol/L, 50 mL x 2)과 브린 (50 mL x 2)으로 헹구었다. 유기층을 진공 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (13 g, 86.7%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 326.3 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.27 (m, 10H), 5.22 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.27 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.15 (d, 3H).

공정 C: (2 R ,3 S )-2-메틸모르폴린-3-카르복시산

무수 메탄올 (100 mL) 중의 (2R,3S)-벤질 4-벤질-2-메틸모르폴린-3-카르복실레이트 (10 g, 30.76 mmol) 및 Pd/C (10%, 1 g) 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H₂ 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (3.8 g, 85%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 146.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, D₂O): δ 4.01-3.98 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).

공정 D: (2 R ,3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2- (티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산

무수 에탄올 (35 mL) 중의 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.96 g, 1.9 mmol), (2R,3S)-2-메틸모르폴린-3 -카르복시산 (0.28 g, 1.9 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.53 g, 3.8 mmol) 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 N₂ 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 15/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.48 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.1 (br.s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.91-3.70 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.72-2.47 (m, 1H), 1.26 (br.s, 3H), 1.04 (t, 3H).

실시예 35:

(2 R ,3 S )-4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.87 g, 1.9 mmol)를 (2R,3S)-2-메틸 모르폴린-3-카르복시산 (0.28 g, 1.9 mmol)과 실시예 34의 공정 D에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.6 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.93 (br.s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 2H), 3.69-3.50 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.73-2.47 (m, 1H), 1.25 (br.s, 3H), 1.06 (t, 3H).

실시예 36:

(2 R ,3 S )-4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (0.9 g, 1.9 mmol)를 (2R,3S)-2-메틸 모르폴린-3-카르복시산 (0.28 g, 1.9 mmol)과 실시예 34의 공정 D에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.43 g, 42%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.91 (br.s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.92-3.71 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.71-2.47 (m, 1H), 1.25 (br.s, 3H), 1.06 (t, 3H).

실시예 37:

(2 R ,3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산

메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.93 g, 1.9 mmol)를 (2R,3S)-2-메틸 모르폴린-3-카르복시산 (0.28 g, 1.9 mmol)과 실시예 34에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.52 g, 49%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.0 (br.s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.50 (m, 3H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.73-2.47 (m, 1H), 1.27 (br.s, 3H).

실시예 38:

(2 R ,3 S )-4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.85 g, 1.9 mmol)를 (2R,3S)-2-메틸모르폴린- 3-카르복시산 (0.28 g, 1.9 mmol)과 실시예 34에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.5 g, 52%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 509.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.94 (br.s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.74-2.48 (m, 1H), 1.25 (br.s, 3H).

실시예 39:

(2 R ,3 S )-4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.88 g, 1.9 mmol)를 (2R,3S)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산 (0.28 g, 1.9 mmol)과 실시예 34에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.51 g, 51%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.93 (br.s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.51 (m, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.69-2.47 (m, 1H), 1.27 (br.s, 3H).

실시예 40:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-3-일메탄올 (0.24 g, 2 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.6 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.86 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.59-3.38 (m, 4H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 41:

에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.92 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-3-일메탄올 (0.24 g, 2 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.6 g, 61%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.86 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.61-3.38 (m, 4H), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 42:

에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-((( S )-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (0.95 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-3-일메탄올 (0.24 g, 2 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.42 g, 41%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.85 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.84-2.66 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).

실시예 43:

메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.98 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-3-일메탄올 (0.24 g, 2 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.56 g, 53%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.87 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.37 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H).

실시예 44:

메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.89 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-3-일메탄올 (0.24 g, 2 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.38 g, 39%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 481.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.83 (br.s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.35 (m, 4H), 2.88-2.67 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H).

실시예 45:

메틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-((( S )-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸 -2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트 (0.92 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-3-일메탄올 (0.24 g, 2 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.44 g, 44%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 497.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.84 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.39 (m, 4H), 2.85-2.66 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H).

실시예 46:

(3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2,2-다이메틸모르폴린-3-카르복시산

공정 A: ( S )-2-(벤질아미노)-3-하이드록시-3-메틸부탄산

(S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부탄산 (18.6 g, 140 mmol), NaOH 수용액 (2 mol/L, 70 mL) 및 벤즈알데하이드 (14.56 g, 137 mmol) 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하였다. 그런 후, 혼합물에 소듐 보로하이드라이드 (3 g, 80 mmol)를 조금씩 10℃ 미만으로 온도를 유지하면서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 25℃로 승온시켜, 다시 12시간 교반하였다. 수층을 DCM (30 mL x 3)으로 헹구고, 유기층을 폐기하였다. 수층을 5℃로 냉각시키고, 진한 HCl로 pH 1-2로 조정하였다. 혼합물을 5℃에서 4시간 교반하고, 여과한 다음, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (18.8 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 224.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 7.35 (s, 5H), 4.24 (q, 2H), 3.63-3.61 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 6H).

공정 B: ( S )-4-벤질-2,2-다이메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복시산

(S)-2-(벤질아미노)-3-하이드록시-3-메틸부탄산 (22.86 g, 102.4 mmol), 테트라하이드로푸란 (110 mL), 포타슘 카보네이트 (42.5 g, 307.2 mmol) 및 물 (70 mL) 혼합물에, 1시간에 걸쳐 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드 (17.8 g, 157.7 mmol)를 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 소듐 하이드록사이드 (16.4 g, 409.6 mmol) 수용액 (40 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 3℃-5℃로 냉각시키고, 혼합물을 4시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 페트롤륨 에테르 (50 mL x 2)로 헹구었다. 수층을 3℃ 미만으로 냉각시키고, 진한 HCl로 pH2로 조정하였다. 혼합물을 12시간 동안 6℃ 이하에서 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 헹궈, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (18.6 g, 69%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 264.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.83 (br.s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 5.29 (d, 1H), 4.32-4.10 (m, 3H), 3.73 (d, 1H), 1.21-1.17 (m, 6H).

공정 C: ( S )-벤질 4-벤질-2,2-다이메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복실레이트

(S)-4-벤질-2,2-다이메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복시산 (11.2 g, 42.5 mmol)을 벤질 브로마이드 (8.72 g, 51 mmol)와 실시예 34의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (8.11 g, 54%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 354.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.31 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 5H), 5.60 (d, 1H), 1H), 5.26 (q, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.33-4.08 (m, 3H), 1.24-1.19 (m, 6H).

공정 D: ( S )-벤질 4-벤질-2,2-다이메틸모르폴린-3-카르복실레이트

(S)-벤질 4-벤질-2,2-다이메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복실레이트 (163 g, 461 mmol)를 보란/THF 용액 (1 mol/L, 692 ml)과 실시예 34의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (133 g, 85%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 340.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.27 (m, 10H), 5.25 (s, 2H), 3.89-3.70 (m, 4H), 3.24 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 6H).

공정 E: ( S )-2,2-다이메틸모르폴린-3-카르복시산

(S)-벤질 4-벤질-2,2-다이메틸모르폴린-3-카르복실레이트 (10.4 g, 30.8 mmol)를 H₂와 Pd/C 촉매 (10%, 1 g)에 의해 실시예 34의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (3.4 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, D₂O): δ 4.06-3.98 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 6H).

공정 F: (3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2,2-다이메틸모르폴린-3-카르복시산

무수 에탄올 (154 mL) 중의 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (7.7 g, 15.3 mmol), (S)-2,2-다이메틸모르폴린-3-카르복시산 (2.44 g, 15.3 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (4.23 g, 30.6 mmol) 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 25/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (5.8 g, 65%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 3H), 2.69-2.47 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 6H).

실시예 47:

(3 S )-4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-2,2-다이메틸모르폴린-3-카르복시산

메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (6.8 g, 15.3 mmol)를 (S)-2,2-다이메틸모르폴린-3-카르복시산 (2.44 g, 15.3 mmol)과 실시예 46의 공정 F에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (4.4 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.93 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68-3.48 (m, 3H), 2.69-2.49 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 6H).

실시예 48:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-3-메틸-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,6-다이메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

아세토니트릴 (50 mL) 중의 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (2 g, 5.3 mmol), 요오도메탄 (0.97 g, 6.84 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.47 g, 10.6 mmol) 혼합물을 70℃에서 12시간 교반하고, 25℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 3/1), 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다 (1.0 g, 48%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 394.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.86 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,6-다이메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.4 g, 1.02 mmol)를 NBS (0.2 g, 1.12 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.19 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 472.10 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.86 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-3-메틸-2- (티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.48 g, 1.02 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.4 g, 3.06 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.1 g, 20%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 8.08 (d, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.08-3.80 (m, 6H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).

실시예 49:

에틸 6-((( S )-3-(((( S )-2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)메틸)모르폴리노)메틸)-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

DCM (30 mL) 중의 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(((S)-3-(하이드록시메틸) 모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 1.9 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (0.83 g, 3.8 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (23 mg, 0.19 mmol) 용액에, DCM (10 mL) 중의 DCC (0.59 g, 2.85 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 rt에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중의 HCl 용액 (6 mol/L, 40 mL)에 용해하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 물 (100 mL)로 희석하고, 혼합물을 암모니아 수용액으로 pH 8-9로 조정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 혼합물을 여과한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 30/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.65 g, 54%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.22 (br.s, 1H), 8.82 (br.s, 2H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30-4.21 (m, 3H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 2H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 6H).

실시예 50:

에틸 6-((( S )-3-(((( S )-2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)메틸)모르폴리노)메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(((S)-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 1.96 mmol)를 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (0.83 g, 3.8 mmol)과 실시예 49에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.43 g, 36%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 610.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.85 (br.s, 1H), 8.74 (br.s, 2H), 8.05 (br.s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.29-4.20 (m, 3H), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.89-3.72 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 6H).

실시예 51:

메틸 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로 피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.1 g, 2.2 mmol)를 메틸 모르폴린-3-카르복실레이트 (0.4 g, 2.2 mmol)와 실시예 24에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.62 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.74 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32-4.09 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 52:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-(하이드록시카바모일)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

DCM (20 mL) 중의 (3S)-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (0.74 g, 1.36 mmol), EDC·HCl (0.31 g, 1.62 mmol), HOAt (185 mg, 1.36 mmol) 및 DIPEA (210 mg, 1.62 mmol) 용액을 -10℃에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에, DCM (2.0 mL) 중의 O-(tert-부틸다이메틸실릴)하이드록실아민 (0.2 g, 1.36 mmol) 용액을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 25℃로 승온시켜 12시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 HCl/EtOAc (6 mol/L, 10 mL) 용액에 용해한 후, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 물 (100 mL)로 희석하고, 혼합물을 암모니아 수용액으로 pH 7로 조정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 30/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.05 g, 6.5%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 568.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.30 (br.s, 1H), 9.86 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32-4.15 (m, 3H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).

실시예 53:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-(메톡시카바모일)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

DCM (30 mL) 중의 (3S)-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (0.5 g, 0.9 mmol), O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.2 g, 2.25 mmol), EDC·HCl (1 g, 5.2 mmol), HOAt (1 g, 7.3 mmol) 및 TEA (1.45 g, 14.3 mmol) 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 25℃로 승온시켜 다시 10시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 30/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.4 g, 76%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 582.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.98 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 3H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).

실시예 54:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-((2-하이드록시에틸)카바모일)모르폴리노) 메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

(3S)-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (0.5 g, 0.9 mmol)을 2-아미노에탄올 (72 mg, 1.2 mmol)과 실시예 53에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.3 g, 56%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 596.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.93 (s, 1H), 8.27 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 55:

에틸 6-((( S )-3-((2-아세톡시에틸)카바모일)모르폴리노)메틸)-4-(2-브로모-4-플루오로 페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: ( S )- tert -부틸 3-((2-하이드록시에틸)카바모일)모르폴린-4- 카르복실레이트

메탄올 (2 mL) 중의 (S)-4-tert-부틸 3-메틸 모르폴린-3,4-다이카르복실레이트 (0.93 g, 3.8 mmol) 및 2-아미노에탄올 (5 g, 81.9 mmol) 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 N₂ 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여, EtOAc (100 mL)와 아세트산 (5 mL)으로 희석하였다. 유기층을 브린 (80 mL x 6)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에 건조한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.8 g, 77%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 175.1 [M+1-100]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.01 (br.s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.69 (br.s, 1H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.25-3.14 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).

공정 B: ( S )-2-(모르폴린-3-카르복사미도)에틸 아세테이트 하이드로클로라이드

빙초산 (0.5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 3-((2-하이드록시에틸)카바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.33 g, 1.2 mmol) 용액에 HCl/EtOAc 용액 (6 mol/L, 15 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 밀폐하여 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 찰진 반고형물로서 수득하였다 (0.21 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 217.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 4.65 (br.s, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.11 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).

공정 C: 에틸 6-((( S )-3-((2-아세톡시에틸)카바모일)모르폴리노)메틸)-4- (2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.6 g, 1.2 mmol)를 (S)-2-(모르폴린-3-카르복사미도)에틸 아세테이트 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.2 mmol)와 실시예 24에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.2 g, 26%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).

실시예 56:

(3 S )-4-((5-(에톡시카르보닐)-6-(5-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 5-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데하이드

DMF (40 mL) 및 물 (13 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (2 g, 9.85 mmol), (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (2.25 g, 11.82 mmol), 포타슘 아세테이트 (2.42 g, 24.63 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (1.14 g, 0.98 mmol) 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 N₂ 하에 교반하고, 25℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 EtOAc (250 mL)를 첨가하였다. 유기층을 브린 (200 mL x 3)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에 건조한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 70/1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.11 g, 79%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 269.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.81 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.88 (dd, 4H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H).

공정 B: 에틸 4-(5-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-6- 메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

5-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데하이드 (2.11 g, 7.87 mmol)를 티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.29 g, 7.87 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.23 g, 9.44 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.22 g, 32%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 490.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.90 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.89 (s, 4H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.84 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 0.87 (t, 3H).

공정 C: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(5-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(5-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (5 g, 10.2 mmol)를 NBS (2.2 g, 12.2 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.48 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 568.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.98 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.66 (dd, 2H), 3.94 (q, 2H), 0.93 (t, 3H).

공정 D: (3 S )-4-((5-(에톡시카르보닐)-6-(5-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(5-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(티아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3 g, 5.3 mmol)를 (S)-모르폴린- 3-카르복시산 (0.69 g, 5.3 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.64 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 619.3 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.96 (br.s, 1H), 9.87 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (s, 4H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 0.90 (t, 3H).

실시예 57:

(3 S )-4-((5-(에톡시카르보닐)-6-(5-플루오로-3',5'- 비스 (트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 5-플루오로-3',5'- 비스 (트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데하이드

2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (1.53 g, 7.5 mmol)를 (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (2.3 g, 9 mmol)과 실시예 56의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (2.34 g, 92%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 337.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.82 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H).

공정 B: 에틸 4-(5-플루오로-3',5'- 비스 (트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-6- 메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

5-플루오로-3',5'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카브알데하이드 (2.34 g, 6.96 mmol)를 티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.14 g, 6.96 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.1 g, 8.35 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1 g, 26%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 558.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.97 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.80 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.87 (t, 3H).

공정 C: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(5-플루오로-3',5'- 비스 (트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(5-플루오로-3',5'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (5.69 g, 10.2 mmol)를 NBS (2.2 g, 12.2 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.57 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 636.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.98 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.62 (dd, 2H), 3.88 (q, 2H), 0.89 (t, 3H).

공정 D: (3 S )-4-((5-(에톡시카르보닐)-6-(5-플루오로-3',5'- 비스 (트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(5-플루오로-3',5'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.37 g, 5.3 mmol)를 (S)-모르폴린-3-카르복시산 (0.69 g, 5.3 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.11 g, 58%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 687.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.94 (br.s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 0.89 (t, 3H).

실시예 58:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복사미도)아세트산

공정 A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-((2-에톡시-2-옥소에틸) 카바모일)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (0.5 g, 0.9 mmol)을 에틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (0.15 g, 1.1 mmol)와 실시예 53에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.27 g, 47%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.89-7.84 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.07-6.92 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.45-4.18 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 6H), 4.01-3.81 (m, 3H), 3.78-3.50 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 1H), 2.75-2.51 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.17-1.13 (m, 3H).

공정 B: 2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2 -일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복사미도)아세트산

에탄올 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중의 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-((2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.2 g, 0.31 mmol) 및 소듐 하이드록사이드 (0.13 g, 3.1 mmol) 혼합물을 25℃에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 진한 HCl로 pH 6-7로 조절하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 25/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.14 g, 74%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 610.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.41 (br.s, 1H), 9.94 (br.s, 1H), 8.60 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.16-3.96 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.99-2.77 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 3H).

실시예 59:

1-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.92 g, 3.81 mmol)를 4-하이드록시피롤리딘-2-카르복시산 (0.5 g, 3.81 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.37 g, 65%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.41 (br.s, 1H), 9.86 (br.s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 3H), 3.99-3.94 (m, 3H), 3.76-3.66 (m, 1H), 2.07 (br.s, 2H), 1.06 (t, 3H).

실시예 60:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-(메톡시(메틸)카바모일)모르폴리노) 메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

(3S)-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (4 g, 7.2 mmol)을 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.84 g, 8.64 mmol)와 실시예 53에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.5 g, 35%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 596.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.93 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.56 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).

실시예 61:

(3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 2-(2-시아노티아졸-4-일)아세테이트

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중의 tert-부틸 나이트라이트 (10 mL, 80 mmol) 및 CuCN (7.28 g, 80 mmol) 혼합물에 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트 (7.5 g, 40 mmol) /무수 아세토니트릴 (20 mL) 용액을 50℃에서 1시간에 걸쳐 점적한 다음, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 25/1), 표제 화합물을 노란색을 띄는 액체로서 수득하였다 (2 g, 25%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 4.01 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.16 (t, 3H).

공정 B: 메틸 2-(2-카르밤이미도일티아졸-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드

무수 메탄올 (50 mL) 중의 에틸 2-(2-시아노티아졸-4-일)아세테이트 (2.17 g, 11 mmol), 소듐 메틸레이트 (0.84 g, 15.5 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.88 g, 16.5 mmol) 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 N₂ 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 이 잔류물에 아세톤 (12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간간 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 약간의 아세톤으로 세척하여, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (1.63 g, 63%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 200.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 6.76 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 2H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸) 티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

메틸 2-(2-카르밤이미도일티아졸-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (2.35 g, 10 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (2.03 g, 10 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.56 g, 12 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.48 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 496.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.84 (br.s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.20 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(4-(2- 메톡시-2-옥소에틸) 티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 NBS (0.39 g, 2.2 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.81 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 574.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.88 (br.s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.23 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.68 (dd, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

공정 E: (3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복실산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸) 티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.15 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-3-카르복시산 (0.39 g, 3 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.75 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 625.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.93 (br.s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.02 (br.s, 1H), 4.37-4.09 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 62:

(3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 2-(2-(4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-2-일)티아졸-4-일)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-6-메틸- 1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 소듐 하이드록사이드 (0.24 g, 6 mmol)와 실시예 58의 골정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.87 g, 90%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 482.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.87 (br.s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.21 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(4-(2-(메틸아미노)- 2-옥소에틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

DMF (60 mL) 중의 2-(2-(4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-2-일)티아졸-4-일)아세트산 (3 g, 6.2 mmol), EDC·HCl (1.55 g, 8.06 mmol), HOAt (0.84 g, 6.2 mmol) 및 DIPEA (1.6 g, 12.4 mmol) 용액을 10℃로 냉각시킨 다음, -10℃에서 30분간 교반하였다. 그런 후, 메탄아민 하이드로클로라이드 (0.63 g, 9.3 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 다시 1시간 교반하였다. 혼합물을 50℃로 슨온시켜, 4시간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 브린 (100 mL x 6)으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 3/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.2 g, 39%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 496.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.84 (br.s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.20 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(4-(2-(메틸 아미노)-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 NBS (0.39 g, 2.2 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.63 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 573.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.83 (br.s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.21 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.65 (dd, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).

공정 D: (3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸) 티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.15 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-3-카르복시산 (0.39 g, 3 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.66 g, 53%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 624.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.86 (br.s, 1H), 9.93 (br.s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.37-4.11 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 63:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소 에틸)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)티아졸-2 -일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

2-(2-(4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-2-일)티아졸-4-일)아세트산 (3 g, 6.2 mmol)을 이소프로필아민 (0.55 g, 9.3 mmol)과 실시예 62의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.46 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.88 (br.s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51-7.20 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.97-0.89 (m, 6H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.05 g, 2 mmol)를 NBS (0.39 g, 2.2 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.6 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 601.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.88 (br.s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51-7.24 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 1.05 (t, 3H), 0.97-0.84 (m, 6H).

공정 C: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소 에틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.2 g, 2 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.39 g, 3 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.64 g, 49%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 652.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.83 (br.s, 1H), 9.96 (br.s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.38-4.12 (m, 2H), 4.09-3.94 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.89-3.75 (m, 3H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.53-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3H), 0.95-0.83 (m, 6H).

실시예 64:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((2-((2-하이드록시에틸)카바모일)모르폴리노) 메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산 (0.5 g, 0.9 mmol)을 2-아미노에탄올 (72 mg, 1.2 mmol)과 실시예 53에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.32 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 596.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.63 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 5H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.67-2.39 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 65:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복사미도)아세트산

공정 A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((2-((2-에톡시-2-옥소에틸) 카바모일)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산 (0.8 g, 1.45 mmol)을 에틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (0.31 g, 2.17 mmol)와 실시예 53에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.76 g, 82%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.62 (br.s, 1H), 8.19 (br.s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.46-2.22 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 3H), 1.06 (t, 3H).

공정 B: 2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복사미도)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((2-((2-에톡시-2-옥소에틸)카바모일)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.5 g, 0.8 mmol)를 소듐 하이드록사이드 (0.32 g, 8 mmol)와 실시예 58의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.43 g, 88%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 610.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.27 (br.s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.06-3.89 (m, 6H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.17-2.98 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.46-2.22 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).

실시예 66:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-2-일메탄올 하이드로클로라이드 (0.34 g, 2.2 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.25 g, 23%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.66 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.98-3.34 (m, 7H), 2.95-2.62 (m, 4H), 2.45-2.00 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 67:

2-((4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)메틸)-3-에톡시-3-옥소프로판산

공정 A: 다이에틸 2-((4-벤질모르폴린-3-일)메틸)말로네이트

다이에틸 말로네이트 (1.78 g, 11.1 mmol), DMF (25 mL), 소듐 하이드록사이드 (0.22 g, 5.55 mmol) 및 4-벤질-3-(브로모메틸)모르폴린 (1 g, 3.7 mmol) (이 화합물은 Helvetica Chimica Acta, 87, 2004에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 건조된 플라스크에 순차적으로 넣었다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 N₂ 하에 교반하고, 25℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기층을 브린 (100 mL x 6)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에 건조하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 15/1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.15 g, 89%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 350.3 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.24 (m, 5H), 4.20-4.15 (m, 4H), 4.04 (d, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.51 (br.s, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 6H).

공정 B: 다이에틸 2-(모르폴린-3-일메틸)말로네이트

다이에틸 2-((4-벤질모르폴린-3-일)메틸)말로네이트 (1 g, 2.86 mmol)를 Pd/C (10%, 0.1 g)와 실시예 34의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.66 g, 89%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 260.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 4.17-4.06 (m, 4H), 4.01-3.66 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.31-3.15 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 6H).

공정 C: 다이에틸 2-((4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)메틸)말로네이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.77 g, 1.53 mmol)를 다이에틸 2-(모르폴린-3-일메틸) 말로네이트 (0.4 g, 1.53 mmol)와 실시예 24에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.32 g, 47%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 681.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.67 (br.s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.25-4.04 (m, 5H), 4.02-3.89 (m, 4H), 3.72-3.60 (m, 4H), 2.96-2.62 (m, 5H), 1.17-1.04 (m, 9H).

공정 D: 2-((4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)메틸)-3-에톡시-3-옥소프로판산

다이에틸 2-((4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)메틸)말로네이트 (0.3 g, 0.44 mmol), 무수 에탄올 (6 mL) 및 소듐 하이드록사이드 (17.6 mg, 0.44 mmol) 수용액 (1 mL)을 순차적으로 건조시킨 플라스크에 넣은 후, 혼합물을 25℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (V/V) = 25/1), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.22 g, 75%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 653.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.03 (br.s, 1H), 9.72 (br.s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 4.04-3.87 (m, 5H), 3.75-3.59 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.60 (br.s, 1H), 1.18-1.04 (m, 6H).

실시예 68:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: 2-((4-벤질모르폴린-3-일)메틸)프로판-1,3-다이올

LiAlH₄(0.35 g, 9.32 mmol)를 건조된 플라스크에서 0℃로 냉각시킨 다음, 무수 THF (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 잘 교반하고, 무수 THF (5 mL) 중의 다이에틸 2-((4-벤질모르폴린-3-일)메틸)말로네이트 (0.93 g, 2.66 mmol) 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하고, 30℃로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에, 물 (0.5 mL), 소듐 하이드록사이드 수용액 (10%, 0.5 mL) 및 물 (3 mL)을 순차적으로 첨가한 다음, 혼합물을 10분간 25℃에서 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 3/1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.38 g, 54%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 266.3 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.29 (m, 5H), 4.25 (d, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 7H), 3.33 (d, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.66 (br.s, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H).

공정 B: 2-(모르폴린-3-일메틸)프로판-1,3-다이올

2-((4-벤질모르폴린-3-일)메틸)프로판-1,3-다이올 (0.18 g, 0.68 mmol)를 Pd/C (10%, 25 mg)와 실시예 34의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.1 g, 83%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 176.3 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d ₄): δ 4.38-4.18 (m, 1H), 4.14-3.91 (m, 2H), 3.74-3.57 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.25 (br.s, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 2H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-(3-하이드록시-2-(하이드록시 메틸)프로필)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.34 g, 0.68 mmol)를 2-(모르폴린-3-일메틸)프로판-1,3-다이올 (0.12 g, 0.68 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.18 g, 44%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 597.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.86 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 1.54-1.30 (m, 3H), 1.07 (t, 3H).

실시예 69:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-카르보니트릴

5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-아민 (11.5 g, 100 mmol)를 CuCN (10.75 g, 120 mmol)과 실시예 61의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (1.6 g, 13%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 126.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.94 (s, 3H).

공정 B: 5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-카르보니트릴 (1.25 g, 10 mmol)를 소듐 메톡사이드 (0.54 g, 10 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.64 g, 12 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (1.25 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 143.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 2.99 (s, 3H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4 -다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.8 g, 10 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (2.03 g, 10 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.56 g, 12 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.0 g, 25%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 440.9 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.24 (br.s, 1H), 7.56-7.21 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-메틸- 1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.88 g, 2 mmol)를 NBS (0.36 g, 2 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.73 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 517.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.25 (br.s, 1H), 7.57-7.20 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.65-4.43 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

공정 E: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.04 g, 2 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.26 g, 2 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.63 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 568.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.85 (br.s, 1H), 7.33-6.98 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 3H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 1.13 (t, 3H).

실시예 70:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 1,3,4-티아다이아졸-2-카르보니트릴

1,3,4-티아다이아졸-2-아민 (4.05 g, 40 mmol)을 CuCN (7.2 g, 80 mmol)과 실시예 61의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 적색 고형물로서 수득하였다 (1.78 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 112.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.56 (s, 1H).

공정 B: 1,3,4-티아다이아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

1,3,4-티아다이아졸-2-카르보니트릴 (1.11 g, 10 mmol)를 소듐 메톡사이드 (0.81 g, 15 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.96 g, 18 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 오프화이트 고형물로서 수득하였다 (1.15 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 129.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 9.52 (s, 1H).

공정 C: 에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트

1,3,4-티아다이아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.43 g, 8.69 mmol)를 2,4-다이클로로벤즈알데하이드 (1.52 g, 8.69 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.36 g, 10.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.83 g, 53%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 397.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.36 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.62-7.40 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

공정 D: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2.5 mmol)를 NBS (0.5 g, 2.8 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.71 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 475.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.38 (br.s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.61-7.38 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.65-4.48 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.06 (t, 3H).

공정 E: 4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로 피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.7 g, 1.5 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.5 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.44 g, 56%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 526.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 4.10-3.92 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).

실시예 71:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1,3,4-티아다이아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

1,3,4-티아다이아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.43 g, 8.69 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (1.76 g, 8.69 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.36 g, 10.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.74 g, 47%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 425.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.37 (br.s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.57-7.23 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.06 g, 2.5 mmol)를 NBS (0.5 g, 2.8 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.89 g, 71%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 503.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.38 (br.s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.56-7.22 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.65-4.47 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.76 g, 1.5 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.5 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.6 g, 72%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 554.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.32-4.13 (m, 2H), 4.11-3.91 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.13 (t, 3H).

실시예 72:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1,3,4-티아다이아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

1,3,4-티아다이아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.43 g, 8.69 mmol)를 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (1.38 g, 8.69 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.36 g, 10.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.82 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 381.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 10.36 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.62-7.40 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.76 g, 2 mmol)를 NBS (0.36 g, 2 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.46 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 459.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.96 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.60-7.39 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.03 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,3,4-티아 다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.69 g, 1.5 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.5 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.47 g, 61%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 510.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.18 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.11 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.61 (br.s, 1H), 1.12 (t, 3H).

실시예 73:

4-((6-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

1,3,4-티아다이아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.43 g, 8.69 mmol)를 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드 (1.23 g, 8.69 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.36 g, 10.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.3 g, 41%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 365.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.15 (s, 1H), 7.85 (br.s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (0.73 g, 2 mmol)를 NBS (0.36 g, 2 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.53 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 443.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 7.86 (br.s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.66 g, 1.5 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.5 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.3 g, 41%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 494.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 5H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).

실시예 74:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.69 g, 1.37 mmol)를 2-(모르폴린-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.65 mmol)와 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.46 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.57 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.14-3.84 (m, 7H), 2.78-2.35 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).

실시예 75:

2-(4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아세트산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.63 g, 1.37 mmol)를 2-(모르폴린-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.65 mmol)와 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.38 g, 53%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.57 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.08-3.82 (m, 7H), 2.90-2.24 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).

실시예 76:

2-(4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아세트산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (0.65 g, 1.37 mmol)를 2-(모르폴린-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.65 mmol)와 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.36 g, 49%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.60 (br.s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.08-3.93 (m, 3H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).

실시예 77:

이소프로필 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복실레이트

공정 A: 이소프로필 모르폴린-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드

이소프로판올 (30 mL) 중의 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (2 g, 12 mmol) 현탁물에 SOCl₂(1.9 g, 15.6 mmol)를 5℃에서 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 엷은 갈색 오일로서 수득하였다 (2.39 g, 95%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 174.1 [M+1]⁺.

공정 B: 이소프로필 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2- (티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (2.52 g, 5 mmol)를 이소프로필 모르폴린-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.05 g, 5 mmol)와 실시예 24에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.79 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 595.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.78 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).

실시예 78:

이소프로필 4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로 피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복실레이트

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (2.38 g, 5 mmol)를 이소프로필 모르폴린-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.05 g, 5 mmol)와 실시예 24에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.79 g, 63%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.79 (br.s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 6H), 1.15 (t, 3H).

실시예 79:

(피발로일옥시)메틸 4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6- 다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복실레이트

DMF (6 mL) 중의 4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6- 다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (0.12 g, 0.23 mmol) 및 TEA (0.06 g, 0.6 mmol) 용액에 클로로메틸 피발레이트 (0.12 g, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 DCM (100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 브린 (80 mL x 6)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에 건조하였다. 조산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 8/1), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.09 g, 62%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.71 (br.s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.87-5.79 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 5H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).

실시예 80:

((이소프로폭시카르보닐)옥시)메틸 4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복실레이트

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (0.22 g, 0.4 mmol)을 클로로메틸 이소프로필 카보네이트 (0.25 g, 1.64 mmol)과 실시예 79에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.12 g, 47%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 641.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.67 (br.s, 1H), 7.84 (br.s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.82 (br.s, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).

실시예 81:

에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-((3-(이소프로필카바모일)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: N -이소프로필모르폴린-3-카르복사미드

메틸 모르폴린-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.22 g, 1.2 mmol) 및 프로판-2-아민 (2.78 g, 47 mmol)을 60℃에서 12시간 동안 N₂ 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 갈색이 도는 끈적한 오일로서 수득하였다 (0.2 g, 95%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 173.2 [M+1]⁺.

공정 B: 에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-((3-(이소프로필카바모일)모르폴리노) 메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.57 g, 1.2 mmol)를 N-이소프로필모르폴린-3-카르복사미드 (0.21 g, 1.2 mmol)와 실시예 24에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.2 g, 30%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 566.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.59 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 4H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 6H), 1.07 (t, 3H).

실시예 82:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-(이소프로필카바모일)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.6 g, 1.2 mmol)를 N-이소프로필모르폴린-3-카르복사미드 (0.21 g, 1.2 mmol)와 실시예 24에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.25 g, 35%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 594.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.58 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).

실시예 83:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

공정 A: 1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴

1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (2.35 g, 25 mmol)을 요오도메탄 (3.53 g, 25 mmol)과 실시예 48의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (2.3 g, 85%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 109.0 [M+1]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.29 (s, 1H), 3.19 (s, 3H).

공정 B: 1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (20 g, 185 mmol)을 소듐 메톡사이드 (14 g, 295 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (14.8 g, 277.5 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (23.44 g, 78.8%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 126.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 8.40 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1 H -1,2,4- 트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (3.3 g, 20 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (4 g, 20 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (2.6 g, 20 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (5.3 g, 63%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 422.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.03 (s, 1H), 7.39-6.93 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1-메틸- 1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (5 g, 12 mmol)를 클로로포름 (150 ml) 중의 NBS (2.1 g, 12 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.4 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 501.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.81 (br.s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.35-6.90 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).

공정 E: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 모르폴린-2- 카르복시산 하이드로클로라이드 (0.34 g, 2 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.42 g, 38%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.09 (s, 1H), 7.36-6.93 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.20-3.99 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.80 (m, 3H), 2.73-2.36 (m, 4H), 1.09 (t, 3H).

실시예 84:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 2-(모르폴린-2-일) 아세트산 하이드로클로라이드 (0.36 g, 2 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.47 g, 42%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 565.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.09 (s, 1H), 7.34-6.94 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.13-3.84 (m, 7H), 3.95 (s, 3H), 2.94-2.18 (m, 6H), 1.14-1.11 (m, 3H).

실시예 85:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-시아노-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아세트산

공정 A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라 하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

무수 아세토니트릴 (50 mL) 중의 우레아 (2.90 g, 48 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 (5.22 g, 40 mmol), 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (8.12 g, 40 mmol), 클로로트리메틸실란 (3.75 g, 35 mmol) 및 소듐 아이오다이드 (4.85 g, 35 mmol) 혼합물을 25℃에서 암조건 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 소량의 아세토니트릴로 헹궈, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (5.72 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 357.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.80 (br.s, 1H), 9.22 (br.s, 1H), 6.97-6.85 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (3.56 g, 10 mmol) 및 POCl₃ (15 mL) 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 N₂ 하에 교반하고, 25℃로 냉각하였다. POCl₃를 진공 제거하고, 잔류물을 클로로포름 (100 mL)에 용해하였다. 그런 다음, 혼합물을 강한 암모니아를 사용하여 pH 6-8로 조절하였다. 유기층을 브린 (80 mL x 3)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에 건조한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 5/1), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (1.73 g, 46%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 375.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.82 (br.s, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-시아노-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)- 6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3.77 g, 10 mmol)를 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (2.82 g, 30 mmol)과 실시예 48의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.16 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 433.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.68 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53-7.19 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(3-시아노-1 H - 1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.35 g, 0.8 mmol)를 클로로포름 (15 ml) 중의 NBS (0.14 g, 0.81 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 오일로서 수득하였다 (0.33 g, 80%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.67 (br.s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52-7.18 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).

공정 E: 2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-시아노-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.32 g, 0.62 mmol)를 2-(모르폴린-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.2 g, 1.1 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.14 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 576.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.3 (br.s, 1H), 9.46 (br.s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 4H), 3.83-3.52 (m, 2H), 2.92-2.62 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.32-2.05 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).

실시예 86:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-시아노-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.32 g, 0.63 mmol)를 모르폴린-2- 카르복시산 하이드로클로라이드 (0.13 g, 0.75 mmol)와 실시예 3에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.15 g, 42%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 562.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58-7.22 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.67-3.41 (m, 4H), 3.25-2.91 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).

실시예 87:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (15.04 g, 40 mmol)를 1H-1,2,4-트리아졸 (8.28 g, 120 mmol)과 실시예 48의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (9.8 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 408.1 [M+1]⁺;

¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃): δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.29-6.97 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.23 g, 3 mmol)를 NBS (0.54 g, 3 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.02 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 486.0 [M+1]⁺;

¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃): δ 9.82 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.27-6.95 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.56-4.41 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1 H -1,2,4- 트리아졸-1-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.75 g, 3.6 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.6 g, 3.6 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.6 g, 31%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.03 (s,1 H), 7.36-6.97 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.85-3.62 (m, 4H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).

실시예 88:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1.03 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.21 g, 1.23 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.18 g, 33%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.58-7.23 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.16-3.88 (m, 7H), 2.68-2.32 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).

실시예 89:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1.03 mmol)를 2-(모르폴린-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.19 g, 1.03 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.22 g, 39%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.55 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35-6.98 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.15-3.82 (m, 7H), 2.67-2.37 (m, 6H), 1.12 (t, 3 H).

실시예 90:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아세트산

공정 A: 에틸 2-(3-시아노-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)아세테이트

에틸 2-브로모아세테이트 (8.88 g, 53.15 mmol)를 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (5 g, 53.15 mmol)과 실시예 48의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (8 g, 84%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 181.2 [M+1]⁺;

1H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.34 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

공정 B: 메틸 2-(3-카르밤이미도일-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드

에틸 2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세테이트 (2 g, 11.2 mmol)를 소듐 메톡사이드 (0.85 g, 15.68 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.89 g, 16.8 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (1.35 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 184.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 8.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H - 1,2,4-트리아졸-3-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

메틸 2-(3-카르밤이미도일-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (0.6 g, 2.73 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (0.55 g, 2.73 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (0.35 g, 2.73 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.6 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 494.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.05 (q, 2H), 2.52 (br.s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1-(2-에톡시- 2-옥소에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.45 g, 0.91 mmol)를 NBS (0.16 g, 0.91 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.36 g, 69%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 572.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.13 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).

공정 E: 2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일) 아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.57 g, 1 mmol)를 2-(모르폴린-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.65 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.34 g, 53%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 637.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.13-3.82 (m, 7H), 2.80-2.15 (m, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.14 (t, 3H).

실시예 91:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.57 g, 1 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.2 g, 1.2 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.13 g, 20%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 623.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 4H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.97-3.72 (m, 2H), 2.92-2.69 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).

실시예 92:

1-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 피롤리딘-2-카르복시산 (0.23 g, 2 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.27 g, 25%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.85 (br.s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.95-3.68 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.10 (t, 3H).

실시예 93:

1-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)피페리딘-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 피페리딘-2-카르복시산 (0.26 g, 2 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.3 g, 27%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.50 (br.s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.75-3.45 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.78-1.45 (m, 4H), 1.10 (t, 3H).

실시예 94:

(2 S )-1-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1.03 mmol)를 (S)-피롤리딘-2- 카르복시산 (0.12 g, 1.03 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.18 g, 33%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 521.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37-7.02 (m, 3H), 6.15 (d, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).

실시예 95:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.75 g, 1.53 mmol) (이 화합물은 US7074784에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.53 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.54 g, 65%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.30-4.04 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 3H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 96:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.82 g, 1.53 mmol) (이 화합물은 US7074784에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 2-(모르폴린-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.28 g, 1.53 mmol)와 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.38 g, 42%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 597.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.19-3.90 (m, 4H), 3.77-3.53 (m, 4H), 3.11-2.69 (m, 3H), 2.51-2.41 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).

실시예 97:

2-(4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

공정 A: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-6- 메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

3-플루오로피콜린이미드아미드 하이드로클로라이드 (5.53 g, 31.5 mmol)를 2- 클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (5 g, 31.5 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (4.1 g, 31.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (5.56 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 392.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.03 (s, 1H), 8.80-8.16 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로 피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (3 g, 7.7 mmol)를 NBS (1.51 g, 8.47 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.2 g, 62%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 470.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆): δ 10.75 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.65-7.43 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.89-4.67 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).

공정 C: 2-(4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(3-플루오로 피리딘-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.72 g, 1.53 mmol)를 2-(모르폴린-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.28 g, 1.53 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.39 g, 48%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 535.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.80 (s, 1H), 8.59-8.51 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.20-3.91 (m, 4H), 3.81-3.52 (m, 4H), 3.11-2.65 (m, 3H), 2.56-2.45 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 98:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

3-플루오로피콜린이미드아미드 하이드로클로라이드 (5.53 g, 31.5 mmol)를 2,4-다이클로로벤즈알데하이드 (5.51 g, 31.5 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (4.1 g, 31.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (6.94 g, 54%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 408.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.02 (s, 1H), 8.78-8.25 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(3-플루오로피리딘- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (3.14 g, 7.7 mmol)를 NBS (1.51 g, 8.47 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.44 g, 65%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 486.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.08 (s, 1H), 8.71-8.49 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(3-플루오로피리딘- 2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.75 g, 1.53 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.53 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.34 g, 41%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.83 (s, 1H), 8.59-8.50 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.29-4.04 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).

실시예 99:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(피리딘-3-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피리딘-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

니코틴이미드아미드 하이드로클로라이드 (4.97 g, 31.5 mmol)를 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (5 g, 31.5 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (4.1 g, 31.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (5.89 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 374.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.88 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.75-8.65 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피리딘-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5- 카르복실레이트 (5 g, 13.4 mmol)를 NBS (2.87 g, 16.1 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (4.25 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 452.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.03 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.75-8.65 (m, 1H), 8.30-8.19 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.85-4.65 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(피리딘-3-일)- 3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2.2 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.29 g, 2.2 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.39 g, 35%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 503.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.39 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.30-8.94 (m, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58-7.45 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.41-3.87 (m, 4H), 3.82-3.16 (m, 3H), 2.91-2.34 (m, 4H), 1.10 (t, 3H).

실시예 100:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(피라진-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피라진-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

피라진-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (5 g, 31.5 mmol)를 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (5 g, 31.5 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (4.1 g, 31.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (4.84 g, 41%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 375.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.88 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94-8.66 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피라진-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피라진-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5- 카르복실레이트 (5.02 g, 13.4 mmol)를 NBS (2.87 g, 16.1 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.95 g, 65%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 453.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.52 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.00-8.48 (m, 2H), 7.78-7.60 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(피라진-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피라진-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2.2 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.29 g, 2.2 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.32 g, 29%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 504.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.65 (br.s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.98-8.41 (m, 2H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.36-7.19 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.70-3.43 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.02-2.21 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).

실시예 101:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(2,4,6-tri 플루오로페닐)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (6.31 g, 13.4 mmol) (이 화합물은 CN200610098646.3에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 NBS (2.87 g, 16.1 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (4.1 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 549.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.23 (s, 1H), 7.35-7.10 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.63-6.49 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.89-4.59 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 1.09 (t, 3H).

공정 B: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(2,4,6- 트리플루오로페닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.21 g, 2.2 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.29 g, 2.2 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.44 g, 33%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 600.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.98 (br.s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 1H), 6.64-6.44 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.02-3.89 (m, 3H), 3.82-3.40 (m, 4H), 3.02-2.27 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).

실시예 102:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.75 g, 1.53 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 (0.26 g, 1.53 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.35 g, 43%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.83 (s, 1H), 8.59-8.50 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 2H), 2.63-2.35 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 103:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(피리딘-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.69 g, 1.53 mmol) (이 화합물은 WO2010069147에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.53 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.42 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 503.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.69 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.13-7.99 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.57-7.28 (m, 2H), 7.04-6.89 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.41-3.87 (m, 4H), 3.77-3.32 (m, 3H), 2.98-2.25 (m, 4H), 1.10 (t, 3H).

실시예 104:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (6.07 g, 13.4 mmol) (이 화합물은 WO0058302에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 NBS (2.87 g, 16.1 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.5 g, 49%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 530.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.04 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97-4.79 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).

공정 B: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-5-(에톡시 카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.81 g, 1.53 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.53 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.36 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.48 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.43-7.98 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.66-3.87 (m, 4H), 3.85-3.23 (m, 3H), 2.91-2.21 (m, 4H), 1.13 (t, 3H).

실시예 105:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-페닐-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-페닐-1,4-다이하이드로피리미딘-5- 카르복실레이트 (0.76 g, 1.53 mmol) (이 화합물은 WO2010069147에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 2-(모르폴린-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.28 g, 1.53 mmol)와 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.42 g, 49%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 560.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.31 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.85-7.67 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 3H), 3.76-3.43 (m, 2H), 3.27-3.06 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).

실시예 106:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로-[2,2'-bi피리미딘]-4-일) 메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-1,4-다이하이드로-[2,2'-bi피리미딘]-5- 카르복실레이트 (0.72 g, 1.53 mmol) (이 화합물은 에 기술된 공정에 따라 합성하였음WO2010069147)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.26 g, 1.53 mmol)와 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.45 g, 56%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 520.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.86 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.09 (d, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.72-3.39 (m, 3H), 3.05-2.88 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 107:

3-(4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)프로판산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.72 g, 1.53 mmol)를 3-(모르폴린-3-일) 프로판산 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.53 mmol)와 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.3 g, 36%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 549.3 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.80 (s, 1H), 8.59-8.51 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.63 (br.s, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).

실시예 108:

3-(4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-4-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)프로판산

공정 A: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-4-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-4-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5- 카르복실레이트 (5.31 g, 13.4 mmol) (이 화합물은 CN200610098646.3에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 NBS (2.87 g, 16.1 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.63 g, 57%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 474.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.06 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.96-7.60 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.11 (t, 3H).

공정 B: 3-(4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-4-일)- 3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)프로판산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-4-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.73 g, 1.53 mmol)를 3-(모르폴린-2-일)프로판산 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.53 mmol)와 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.38 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.71 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94-7.48 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.78-3.44 (m, 3H), 3.37-3.22 (m, 2H), 2.83-2.54 (m, 3H), 2.33-2.13 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).

실시예 109:

4-((2-(5-클로로티아졸-4-일)-6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 6-(브로모메틸)-2-(5-클로로티아졸-4-일)-4-(2,4-다이클로로 페닐)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 2-(5-클로로티아졸-4-일)-4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (5.77 g, 13.4 mmol) (이 화합물은 CN200610098646.3에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 NBS (2.87 g, 16.1 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.3 g, 48%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 508.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.94-7.48 (m, 1H), 7.29-7.12 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.03-4.87 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).

공정 B: 4-((2-(5-클로로티아졸-4-일)-6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시 카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-2-(5-클로로티아졸-4-일)-4-(2,4-다이클로로페닐)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.78 g, 1.53 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.53 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.29 g, 34%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 559.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.69 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.00-7.50 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.39-3.96 (m, 4H), 3.91-3.30 (m, 3H), 3.02-2.32 (m, 4H), 1.03 (t, 3H).

실시예 110:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(푸란-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(푸란-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.74 g, 1.53 mmol) (이 화합물은 WO2010069147에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.53 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.31 g, 38%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 536.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.39 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.48-7.19 (m, 3H), 7.17-7.00 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90-3.41 (m, 4H), 2.85-2.35 (m, 4H), 1.06 (t, 3H).

실시예 111:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티오펜-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티오펜-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.7 g, 1.53 mmol) (이 화합물은 WO2010069147에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.53 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.33 g, 43%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 508.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.59 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21-6.95 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.09-3.83 (m, 3H), 3.75-3.40 (m, 3H), 2.88-2.44 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).

실시예 112:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(옥사졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 옥사졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

옥사졸-2-카르보니트릴 (0.94 g, 10 mmol)을 소듐 메톡사이드 (0.81 g, 15 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.96 g, 18 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 오프화이트 고형물로서 수득하였다 (1.25 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 112.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.67 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.89 (s, 2H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(옥사졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

옥사졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.28 g, 8.69 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (1.76 g, 8.69 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.36 g, 10.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.35 g, 38%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 408.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.82 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.19-7.00 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(옥사졸-2-일)- 1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(옥사졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5- 카르복실레이트 (5.47 g, 13.4 mmol)를 NBS (2.87 g, 16.1 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.3 g, 51%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 486.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.10 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.20-7.03 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.95-4.69 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.04 (t, 3H).

공정 D: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(옥사졸-2-일)- 3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(옥사졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.75 g, 1.53 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.2 g, 1.53 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.29 g, 35%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.79 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.79 -3.39 (m, 3H), 2.96-2.41 (m, 4H), 1.06 (t, 3H).

실시예 113:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

공정 A: 1,2,4-티아다이아졸-5-카르보니트릴

1,2,4-티아다이아졸-5-아민 (4.05 g, 40 mmol)을 CuCN (7.2 g, 80 mmol)과 실시예 61의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 분홍색 액체로서 수득하였다 (2.04 g, 46%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 112.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 6.46 (s, 1H).

공정 B: 1,2,4-티아다이아졸-5-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

1,2,4-티아다이아졸-5-카르보니트릴 (1.11 g, 10 mmol)을 소듐 메톡사이드 (0.81 g, 15 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.96 g, 18 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 오프화이트 고형물로서 수득하였다 (1.32 g, 80%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 129.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.32 (s, 1H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

1,2,4-티아다이아졸-5-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.43 g, 8.69 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (1.76 g, 8.69 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.36 g, 10.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.3 g, 35%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 425.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.70 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1,2,4-티아 다이아졸-5-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (5.7 g, 13.4 mmol)를 NBS (2.87 g, 16.1 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.7 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 503.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.04 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).

공정 E: 2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,2,4-티아 다이아졸-5-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1,2,4-티아다이아졸-5-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.77 g, 1.53 mmol)를 2-(모르폴린-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.28 g, 1.53 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.29 g, 33%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 568.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.41 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.76-3.48 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.21-3.03 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.82-2.53 (m, 4H), 2.29-2.04 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).

실시예 114:

2-(4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)프로판산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.73 g, 1.53 mmol)를 2-(모르폴린-3-일)프로판산 하이드로클로라이드 (0.3 g, 1.53 mmol)와 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.34 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.63 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.19-3.98 (m, 3H), 3.73-3.47 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.84-2.48 (m, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.46-0.82 (m, 6H).

실시예 115:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메틸)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: 1 H -1,2,4-트리아졸-3-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (0.94 g, 10 mmol)을 소듐 메톡사이드 (0.81 g, 15 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.96 g, 18 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 오프화이트 고형물로 수득하였다 (0.59 g, 40%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 112.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 8.52 (s, 1H), 2.65 (br.s, 2H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트

1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1.28 g, 8.69 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (1.76 g, 8.69 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.36 g, 10.5 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.06 g, 30%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 408.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.42-7.15 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1 H -1,2,4- 트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.82 g, 2 mmol)를 클로로포름 (40 ml) 중의 NBS (0.39 g, 2.2 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.44 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 486.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.40-7.16 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.65-4.49 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.06 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(하이드록시메틸) 피롤리딘-1-일)메틸)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.75 g, 1.53 mmol)를 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 하이드로클로라이드 (0.21 g, 1.53 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.25 g, 32%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 507.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.17-6.98 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.46-3.00 (m, 2H), 3.00-2.73 (m, 1H), 2.63-2.26 (m, 2H), 1.88-1.25 (m, 4H), 1.16 (t, 3H).

실시예 116:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일) 메틸)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.75 g, 1.53 mmol)를 (S)-2-(피롤리딘-2-일)프로판-2-올 하이드로클로라이드 (0.25 g, 1.53 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.21 g, 26%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 535.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.17 -7.03 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.08-4.92 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.10-2.71 (m, 1H), 2.64 -2.19 (m, 2H), 1.80-1.33 (m, 5H), 1.26-1.08 (m, 9H).

실시예 117:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( R )-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2- (1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.75 g, 1.53 mmol)를 (R)-모르폴린-2-일메탄올 하이드로클로라이드 (0.24 g, 1.53 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.41 g, 51%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.41-7.17 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.23-4.03 (m, 3H), 3.98-3.34 (m, 6H), 2.95-2.62 (m, 2H), 2.45-2.23 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 118:

에틸 6-((3-(5 H -테트라zol-5-일)모르폴리노)메틸)-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: Tert -부틸 3-(5 H -테트라zol-5-일)모르폴린-4-카르복실레이트

무수 DMF (30 mL) 중의 tert-부틸 3-시아노모르폴린-4-카르복실레이트 (5 g, 23.6 mmol, 이 화합물은 J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4953-4975에 기술된 공정에 따라 합성하였음), 소듐 아지드 (1.53 g, 23.6 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.63 g, 11.8 mmol) 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석한 다음, 브린 (150 mL x 6)으로 세척하였다. 유기층을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 1/1), 표제 화합물을 갈색이 도는 고형물로서 수득하였다 (2.5 g, 41%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 200.1 [M+1-56]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 3.93-3.86 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

공정 B: 3-(5 H -테트라zol-5-일)모르폴린 하이드로클로라이드

Tert-부틸 3-(5H-테트라zol-5-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (2 g, 7.8 mmol)를 HCl/EtOAc 용액 (6 mol/L, 30 ml)과 실시예 18의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다 (1.05 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 156.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 3.68-3.50 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 1.92 (br.s, 1H).

공정 C: 에틸 6-((3-(5 H -테트라zol-5-일)모르폴리노)메틸)-4-(2-브로모-4- 플루오로페닐)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1 mmol)를 3-(5H-테트라zol-5-일)모르폴린 하이드로클로라이드 (0.19 g, 1 mmol)와 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.24 g, 42%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 577.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.01 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.19-6.93 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.18-3.86 (m, 3H), 3.72-3.41 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.86-2.46 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 119:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보니트릴

4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민 (2.52 g, 15 mmol)을 CuCN (2.95 g, 33 mmol)과 실시예 61의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.90 g, 34%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 179.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.15 (s, 1H).

공정 B: 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복스이미드아미드 아세테이트

DCM (20 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보니트릴 (0.9 g, 5 mmol) 및 TEA (1.1 mL, 7.5 mmol) 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.35 g, 5 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 10/1), 조산물을 백색 고형물로서 수득하였다. 아세트산 (25 mL) 중의 백색 고형물에 Ac₂O (0.32 mL, 3.33 mmol)와 Pd-C (10%, 0.2 g)를 첨가한 다음 혼합물을 25℃에서 12시간 N₂ 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 그런 후, 잔류물을 EtOAc (2 mL) 및 에테르 (10 mL)로부터 결정화하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.74 g, 58%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 196.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.44 (s, 1H), 3.12 (br.s, 2H), 1.99 (s, 3H).

공정 C: 에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸) 티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복스이미드아미드 아세테이트 (0.38 g, 1.49 mmol)를 2,4-다이클로로벤즈알데하이드 (0.26 g, 1.49 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (0.2 g, 1.49 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.44 g, 64%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 464.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.33 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.99 (br.s, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).

공정 D: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸) 티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.44 g, 0.94 mmol)를 NBS (0.21 g, 0.94 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.36 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 541.9 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.33 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.76 (dd, 2H), 4.21 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).

공정 E: 4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(4-(트리플루오로메틸) 티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.1 g, 0.18 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.03 g, 0.18 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.09 g, 80%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 593.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.67 (br.s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 120:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 5-플루오로티아졸-2-카르보니트릴

5-플루오로티아졸-2-아민 (2.36 g, 20 mmol) (이 화합물은 Chinese Journal of Synthesis Chemistry, 2011, 19(1), 139-141에 기술된 공정에 따라 합성하였음)을 CuCN (3.94 g, 44 mmol)과 실시예 61의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 갈색이 도는 액체로서 수득하였다 (0.51 g, 20%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 129.0 [M+1]⁺.

공정 B: 5-플루오로티아졸-2-카르복스이미드아미드 아세테이트

5-플루오로티아졸-2-카르보니트릴 (0.52 g, 4 mmol)을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.56 g, 8 mmol)와 실시예 119에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 공정 B, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.5 g, 63%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 146.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (d, 1H), 3.23 (br.s, 2H), 1.89 (s, 3H).

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-6-메틸- 1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

5-플루오로티아졸-2-카르복스이미드아미드 아세테이트 (0.22 g, 1.07 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (0.22 g, 1.07 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (0.14 g, 1.07 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.21 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 442.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.86 (d, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 5.98 (br.s, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-플루오로 티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.51 g, 1.16 mmol)를 NBS (0.21 g, 1.16 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.52 g, 86%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 519.9 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.86 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 5.98 (br.s, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).

공정 E: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-플루오로 티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.63 g, 1.2 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.23 g, 1.4 mmol)와 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (0.41 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 571.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.82 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.41-7.22 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 5.98 (br.s, 1H), 4.33-3.91 (m, 5H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.75-3.51 (m, 3H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 121:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로 피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-6-메틸- 1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

5-플루오로티아졸-2-카르복스이미드아미드 아세테이트 (0.22 g, 1.07 mmol)를 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (0.17 g, 1.07 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (0.14 g, 1.07 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.17 g, 39%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 398.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.88 (d, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로 티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.17 g, 0.41 mmol)를 NBS (0.07 g, 0.41 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.13 g, 65%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 476.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.81 (d, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-플루오로 티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.2 g, 0.41 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.07 g, 0.41 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.2 g, 90%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 527.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.88 (d, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 5H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.72-3.52 (m, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 1.03 (t, 3H).

실시예 122:

4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

5-플루오로티아졸-2-카르복스이미드아미드 아세테이트 (0.25 g, 1.22 mmol)를 2,4-다이클로로벤즈알데하이드 (0.21 g, 1.22 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (0.16 g, 1.22 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.41 g, 80%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 414.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(5-플루오로티아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (0.44 g, 1.06 mmol)를 NBS (0.19 g, 1.06 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.36 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 491.9 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-플루오로티아졸- 2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(5-플루오로티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.52 g, 1.06 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.21 g, 1.28 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (0.35 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 543.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.28-3.92 (m, 5H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 1.09 (t, 3H).

실시예 123:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.17 g, 1 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.25 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.33-3.99 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 124:

1-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-카르복시산

공정 A: 에틸 1,4-다이벤질피페라진-2-카르복실레이트

톨루엔 (100 mL) 중의 N ¹,N ²-다이벤질에탄-1,2-다이아민 (24 g, 100 mmol) 용액에 TEA (24.2 g, 240 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 톨루엔 (100 mL) 중의 에틸 2,3-다이브로모프로파노에이트 (27.3 g, 105 mmol) 용액을 80℃에서 0.5시간에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃포화 수용액으로 헹구었다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 5/1), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (22.7 g, 67%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 339.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.34-7.22 (m, 10H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.57-2.38 (m, 3H), 1.24 (t, 3H).

공정 B: 에틸 1-벤질피페라진-2-카르복실레이트

1,2-다이클로로에탄 (20 mL) 중의 에틸 1,4-다이벤질피페라진-2-카르복실레이트 (6.76 g, 20 mmol) 용액에 1-클로로에틸 카보노클로리데이트 (3.15 g, 22 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 점적 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 다시 15분간 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물에 메탄올 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하여, 진공 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 헹구었다. 수층을 NaHCO₃ 수용액으로 pH 9로 만들고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에 건조하고 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (3.06 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 249.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.26-7.15 (m, 5H), 4.15 (q, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.91-2.72 (m, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.68 (br.s, 1H), 1.23 (t, 3H).

공정 C: 에틸 1-벤질-4-메틸피페라진-2-카르복실레이트

에틸 1-벤질피페라진-2-카르복실레이트 (3.03 g, 12.2 mmol)를 요오도메탄 (1.73 g, 12.2 mmol)과 실시예 48의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (2.33 g, 73%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 263.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.34-7.24 (m, 5H), 4.21 (q, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.64 (br.s, 2H), 2.36-2.26 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-메틸피페라진-2-카르복실레이트

에틸 1-벤질-4-메틸피페라진-2-카르복실레이트 (11.54 g, 44 mmol)를 Pd-C (10%, 1 g)와 실시예 34의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (6.2 g, 82%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 173.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.21 (q, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (t, 3H).

공정 E: 4-메틸피페라진-2-카르복시산

에틸 4-메틸피페라진-2-카르복실레이트 (1.03 g, 6 mmol)를 NaOH (0.48 g, 12 mmol)와 실시예 21의 공정 A에 언급된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.86 g, 100%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 145.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.69 (d, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.36-2.27 (m, 3H), 2.26 (s, 3H).

공정 F: 1-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.5 g, 3 mmol)를 4-메틸피페라진-2-카르복시산 (0.43 g, 3 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.00 g, 59%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 566.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.90 (br.s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).

실시예 125:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)-3,6- 다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol) (이 화합물은 WO2010069147에 기술된 공정에 따라 합성하였음)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.26 g, 2 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (0.49 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 550.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.83 (s, 1H), 7.69-7.48 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.30-3.88 (m, 5H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.55-2.34 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 126:

에틸 6-((( S )-2-(((( S )-2-아미노-3-메틸부타노일)옥시)메틸)모르폴리노)메틸)-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 1.9 mmol)를 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (0.63 g, 2.9 mmol)과 실시예 49에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.57 g, 47%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 7.92-7.87 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.15 (br.s, 1H), 4.51-4.35 (m, 4H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 4H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 3H), 0.98-0.91 (m, 6H).

실시예 127:

에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.92 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-2-일메탄올 (0.34 g, 2.2 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.30 g, 30%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.68 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.98-3.30 (m, 7H), 2.97-2.61 (m, 4H), 2.45-2.05 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 128:

에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-((( S )-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(티아졸- 2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘- 5-카르복실레이트 (0.95 g, 2 mmol)를 (S)-모르폴린-2-일메탄올 (0.34 g, 2.2 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.34 g, 33%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.64 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.98-3.29 (m, 7H), 2.99-2.62 (m, 4H), 2.45-2.01 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

실시예 129:

3-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로 피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)프로판산

공정 A: 벤질 2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-en-1-일)모르폴린-4- 카르복실레이트

DCM (30 mL) 중의 벤질 2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (1.5 g, 6 mmol) 및 메틸 2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (2.01 g, 6 mmol) 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 N₂ 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (페트롤륨 에테르/EtOAc (V/V) = 3/1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.88 g, 48%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 306.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.29 (m, 5H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.09-6.01 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 2H), 4.20-4.11 (q, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.74 (br.s, 1H).

공정 B: 3-(4-((벤질옥시)카르보닐)모르폴린-2-일)아크릴산

벤질 2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-en-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.86 g, 2.82 mmol)를 NaOH (1.12 g, 28.2 mmol)와 실시예 21의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.79 g, 96%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 292.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.19 (m, 5H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 5.15-5.08 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.74 (br.s, 1H).

공정 C: 3-(모르폴린-2-일)프로판산

3-(4-((벤질옥시)카르보닐)모르폴린-2-일)아크릴산 (0.52 g, 1.8 mmol)을 Pd-C (10%, 0.05 g)와 실시예 34의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.2 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.66-3.52 (m, 3H), 2.96-2.69 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H).

공정 D: 3-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)프로판산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.7 g, 1.4 mmol)를 3-(모르폴린-2-일)프로판산 (0.22 g, 1.4 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.40 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.81 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 2.82-2.69 (m, 3H), 2.55-2.14 (m, 3H), 1.06 (t, 3H).

실시예 130:

3-(4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로 피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)프로판산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.64 g, 1.4 mmol)를 3-(모르폴린-2-일)프로판산 (0.22 g, 1.4 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.45 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.91 (br.s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 5H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 2.82-2.65 (m, 3H), 2.55-2.19 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).

실시예 131:

3-(4-((6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)프로판산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-다이클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트 (0.67 g, 1.4 mmol)를 3-(모르폴린-2-일)프로판산 (0.22 g, 1.4 mmol)과 실시예 28에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.35 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (br.s, 1H), 9.86 (br.s, 1H), 7.79 (d, 1H,), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78-3.52 (m, 3H), 2.89-2.69 (m, 3H), 2.57-2.14 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).

실시예 132:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((2-(3-메톡시-3-옥소프로필)모르폴리노)메틸)- 2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: 메틸 3-(모르폴린-2-일)프로파노에이트

벤질 2-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-en-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (6.47 g, 21.2 mmol)를 Pd-C (10%, 0.65 g)와 실시예 34의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.21 g, 87%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 174.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.66-3.49 (m, 3H), 2.96-2.78 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 3H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((2-(3-메톡시-3-옥소프로필) 모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2 mmol)를 메틸 3-(모르폴린-2-일) 프로파노에이트 (0.38 g, 2.2 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.53 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS (ESI, pos.ion) m/z: 595.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): 9.63 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 5H), 3.65 (s, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.39-2.14 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).

실시예 133:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((2-(3-하이드록시프로필)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: 3-(모르폴린-2-일)프로판-1-올

메틸 3-(모르폴린-2-일)프로파노에이트 (0.69 g, 4 mmol)를 LiAlH₄ (0.23 g, 6 mmol)와 실시예 68의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.43 g, 75%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 146.1 [M+1]⁺.

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((2-(3-하이드록시프로필) 모르폴리노)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.26 g, 2.5 mmol)를 3-(모르폴린-2-일)프로판-1-올 (0.43 g, 3 mmol)과 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.0 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 9.68 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.03-3.73 (m, 5H), 3.62-3.59 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).

실시예 134:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((2-(3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)모르폴리노) 메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

3-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)프로판산 (0.69 g, 1.19 mmol)을 메탄아민 하이드로클로라이드 (0.12 g, 1.8 mmol)와 실시예 62의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.27 g, 38%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS (ESI, pos.ion) m/z: 594.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 9.65 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.39-2.14 (m, 4H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).

실시예 135:

에틸 6-((2-(3-아미노-3-옥소프로필)모르폴리노)메틸)-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: 3-(모르폴린-2-일)프로판아미드

메틸 3-(모르폴린-2-일)프로파노에이트 (0.58 g, 3.35 mmol)를 NH₃/메탄올 용액 (7 mol/L, 10 mL)과 실시예 25의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 갈색이 도는 오일로서 수득하였다 (0.41 g, 78%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 159.1 [M+1]⁺.

공정 B: 에틸 6-((2-(3-아미노-3-옥소프로필)모르폴리노)메틸)-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.51 g, 3 mmol)를 3-(모르폴린-2-일)프로판아미드 (0.47 g, 3 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.5 g, 86%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS (ESI, pos.ion) m/z: 580.1 (M+1)⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 9.69 (d, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.00-3.85 (m, 5H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.39 -2.14 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).

실시예 136:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-(메틸카바모일)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (2 g, 3.6 mmol)을 메탄아민 하이드로클로라이드 (0.49 g, 7.2 mmol)와 실시예 62의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.69 g, 34%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 566.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.95 (d, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.28-3.92 (m, 5H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 137:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(6-메톡시벤조[ d ]티아졸-2-일)-5-(메톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 6-메톡시벤조[ d ]티아졸-2-카르보니트릴

6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민 (9 g, 50 mmol)을 CuCN (8.96 g, 100 mmol)과 실시예 61의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (2.1 g, 22%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 191.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.08 (d, 1H), 7.36 (q, 1H), 7.24 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H).

공정 B: 6-메톡시벤조[ d ]티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

6-메톡시벤조[d]티아졸-2-카르보니트릴 (1 g, 5.26 mmol)을 소듐 메톡사이드 (0.28 g, 5.26 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.6 g, 11 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.96 g, 75%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 208.0 [M+1]⁺.

공정 C: 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(6-메톡시벤조[ d ]티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

6-메톡시벤조[d]티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (2.4 g, 10 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (2.03 g, 10 mmol) 및 메틸 3-옥소부타노에이트 (1.16 g, 10 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.7 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 490.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.06-7.85 (m, 2H), 7.59-7.29 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 2H), 6.19-6.05 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 3H), 3.63-3.60 (m, 3H), 2.59-2.55 (m, 3H).

공정 D: 메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(6-메톡시 벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.29 g, 2.63 mmol)를 NBS (0.47 g, 2.63 mmol)/DCM (50 ml) 용액과 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.82 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.9 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.97 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.86 (br.s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).

공정 E: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(6-메톡시벤조[ d ]티아졸-2-일)-5-(메톡시카르보닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.46 g, 0.8 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.21 g, 1.6 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (0.3 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 619.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.9 (br.s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.27-3.92 (m, 4H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H).

실시예 138:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(6-메톡시벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

공정 A: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(6-메톡시벤조[ d ]티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

6-메톡시벤조[d]티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (2.4 g, 10 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (2.03 g, 10 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.3 g, 10 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.1 g, 62%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 504.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.06-7.85 (m, 2H), 7.59-7.29 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 2H), 6.19-6.05 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 3H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).

공정 B: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(6-메톡시 벤조[ d ]티아졸 -2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.26 g, 2.5 mmol)를 NBS (0.47 g, 2.63 mmol) / DCM (50 ml) 용액과 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.82 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.9 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.02-7.82 (m, 2H), 7.56-7.29 (m, 2H), 7.18-6.93 (m, 2H), 6.09-6.05 (m, 1H), 4.99 (dd, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 3H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).

공정 C: 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-(하이드록시메틸)모르폴리노) 메틸)-2-(6-메톡시벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.58 g, 1 mmol)를 모르폴린-3-일메탄올 하이드로클로라이드 (0.18 g, 1.2 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (0.50 g, 80%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 619.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.99 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.31-3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.79-3.53 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 3H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).

실시예 139:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-메톡시티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 5-메톡시티아졸-2-카르보니트릴

5-메톡시티아졸-2-아민 (2.6 g, 20 mmol)을 CuCN (4 g, 44 mmol)과 실시예 61의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 갈색이 도는 오일로서 수득하였다 (0.84 g, 30%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 141.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).

공정 B: 5-메톡시티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

5-메톡시티아졸-2-카르보니트릴 (0.74 g, 5.26 mmol)을 소듐 메톡사이드 (0.28 g, 5.26 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.6 g, 11 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.51 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 158.2 [M+1]⁺.

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(5-메톡시티아졸-2-일)-6- 메틸-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

5-메톡시티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (3.3 g, 17 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (3.46 g, 17 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (2.2 g, 17 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (4.56 g, 59%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 454.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-메톡시 티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(5-메톡시티아졸-2-일)-6-메틸-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (2 g, 4.4 mmol)를 NBS (0.78 g, 4.4 mmol) / DCM (50 ml) 용액과 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.80 g, 34%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 532.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).

공정 E: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-메톡시 티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-메톡시티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.53 g, 1 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.2 g, 1.2 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (0.30 g, 52%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 583.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.23 (br.s, 1H), 9.79 (br.s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.24-3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 1.14 (t, 3H).

실시예 140:

4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보니트릴

5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민 (2.52 g, 15 mmol)을 CuCN (2.7 g, 30.2 mmol)과 실시예 61의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.25 g, 47%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 179.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 7.19 (s, 1H).

공정 B: 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보니트릴 (1.25 g, 7 mmol)을 소듐 메톡사이드 (0.38 g, 7 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.76 g, 14 mmol)와 실시예 61의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 오프화이트 고형물로 수득하였다 (1.3 g, 80%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 196.0 [M+1]⁺.

공정 C: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸) 티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (0.93 g, 4 mmol)를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (0.81 g, 4 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (0.55 g, 4.2 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.45 g, 23%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 492.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).

공정 D: 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-(트리플루오로 메틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.44 g, 0.89 mmol)를 NBS (0.17 g, 0.94 mmol) / DCM (30 ml) 용액과 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.37 g, 72%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 569.9 [M+1]⁺;

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.88 (dd, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.12 (t, 3H).

공정 E: 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(5-(트리플루오로 메틸)티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.37 g, 0.65 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 (0.1 g, 0.71 mmol)과 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.26 g, 65%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 621.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.31 (br.s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.05 (br.s, 1H), 4.28-3.90 (m, 5H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.77-3.52 (m, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.59-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).

실시예 141:

4-((6-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일) 메틸)모르폴린-3-카르복시산

공정 A: 에틸 4-(2-클로로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트

티아졸-2-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (11.63 g, 71.1 mmol)를 2-클로로벤즈알데하이드 (10 g, 71.1 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (11.1 g, 85.3 mmol)와 실시예 1의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (14.2 g, 55%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 362.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.67 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.35-7.07 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

공정 B: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-클로로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5- 카르복실레이트 (10 g, 27.6 mmol)를 NBS (5.41 g, 30.4 mmol)와 실시예 1의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (7.3 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 440.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.73 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.39-7.07 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 4.92 (dd, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).

공정 C: 4-((6-(2-클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6- 다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5- 카르복실레이트 (2 g, 4.5 mmol)를 모르폴린-3-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.75 g, 4.5 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.99 g, 45%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 491.0 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.83 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.49-7.11 (m, 4H), 6.03 (s,1H), 4.23-3.98 (m, 5H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.78-3.54 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.57-2.39 (m, 1H), 1.09 (t, 3H).

실시예 142:

4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-카르복시산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.69 g, 1.5 mmol)를 모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.25 g, 1.5 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 로서 수득하였다 as a yellow solid (0.43 g, 56%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 510.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.86 (br.s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.77-2.56 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.16 (t, 3H).

실시예 143:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노) 메틸)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.75 g, 1.53 mmol)를 (S)-2-(모르폴린-2-일) 프로판-2-올 하이드로클로라이드 (0.28 g, 1.53 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.19 g, 22%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63-6.71 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.42-0.92 (m, 9H).

실시예 144:

2-(4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(피라진-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아세트산

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(피라진-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 2.2 mmol)를 2-(모르폴린-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.4 g, 2.2 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.36 g, 32%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 518.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.90 (br.s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.55-9.17 (m, 1H), 9.01-8.41 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.23-3.84 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).

실시예 145:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아세트산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.21 g, 2.2 mmol)를 2-(모르폴린-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.4 g, 2.2 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.58 g, 43%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 614.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.01 (br.s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.80-6.37 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.70 -3.43 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.02-2.81 (m, 1H), 2.80-2.48 (m, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).

실시예 146:

2-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)-2-메틸프로판산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (3.02 g, 6 mmol)를 2-메틸-2-(모르폴린-3-일)프로판산 하이드로클로라이드 (1.26 g, 6 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.39 g, 39%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 595.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.38 (br.s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.72-3.50 (m, 2H), 3.40 (dd, 1H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.33-0.99 (m, 9H).

실시예 147:

3-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)-3-메틸부탄산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (3.02 g, 6 mmol)를 3-메틸-3-(모르폴린-3-일) 부탄산 하이드로클로라이드 (1.34 g, 6 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (1.5 g, 41%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 609.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.99 (br.s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.34-7.15 (m, 2H), 7.11- 6.99 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.71-3.48 (m, 2H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.27-3.04 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.92 (s, 6H).

실시예 148:

3-(4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)-2-메틸프로판산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (3.02 g, 6 mmol)를 2-메틸-3-(모르폴린-3-일)프로판산 하이드로클로라이드 (1.26 g, 6 mmol)와 실시예 1의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.89 g, 25%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 595.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.86 (br.s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.35-7.19 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.72-3.46 (m, 2H), 3.43-3.02 (m, 3H), 2.86 (t, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.50-2.19 (m, 2H), 1.59 (t, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.07 (d, 3H).

실시예 149:

(3 S )-메틸 4-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실레이트

에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.7 g, 1.52 mmol)를 (S)-메틸 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실레이트 (0.26 g, 1.52 mmol)와 실시예 24에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.17 g, 20%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.15 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.08 (dd, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 2.88-2.47 (m, 3H), 2.26 (d, 1H), 1.25 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).

실시예 150:

(3 S )-메틸 4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.76 g, 1.52 mmol)를 (S)-메틸 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실레이트 (0.26 g, 1.52 mmol)와 실시예 24에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.24 g, 27%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 595.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.15 (s, 1H), 8.02 (dd, 2H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.19-6.98 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.18-3.91 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 2.91-2.43 (m, 3H), 2.27 (d, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.13 (t, 3H).

실시예 151:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( R )-2-((프로피오닐옥시)메틸)모르폴리노)메틸)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(((R)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2 g, 3.8 mmol)를 프로피온산 (0.37 g, 5 mmol)과 실시예 49에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.84 g, 38%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 579.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.52-4.18 (m, 2H), 4.17-3.95 (m, 3H), 3.79-3.41 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.94-2.54 (m, 3H), 2.41 (q, 2H), 2.29-2.02 (m, 1H), 1.18-1.16 (m , 6H).

실시예 152:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( R )-2-((iso부티릴옥시)메틸)모르폴리노)메틸)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(((R)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2 g, 3.8 mmol)를 이소부티르산 (0.44 g, 5 mmol)과 실시예 49에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.79 g, 35%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 593.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.20-7.01 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.40-4.17 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.92-2.42 (m, 4H), 2.31-1.92 (m, 1H), 1.33-0.98 (m, 9H).

실시예 153:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( R )-2-((피발로일옥시)메틸)모르폴리노)메틸)-2-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(((R)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2 g, 3.8 mmol)를 피발산 (0.51 g, 5 mmol)과 실시예 49에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.99 g, 43%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 607.2 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.19-7.00 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.47-4.18 (m, 2H), 4.16-3.97 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.43 (d, 2H), 2.81-2.59 (m, 3H), 2.47 (dd, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).

실시예 154:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(5- 메톡시티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-메톡시티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.53 g, 1 mmol)를 모르폴린-3-일메탄올 하이드로클로라이드 (0.18 g, 1.2 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (0.27 g, 48%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 569.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.22 (s, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18-6.99 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.45 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H), 3.24-2.95 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).

실시예 155:

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2-(5- (트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.74 g, 1.3 mmol)를 모르폴린-3-일메탄올 하이드로클로라이드 (0.23 g, 1.5 mmol)와 실시예 25의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (0.34 g, 43%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 607.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.09 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.81-3.47 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H), 3.25-2.97 (m, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).

실시예 156:

에틸 6-((( R )-3-(((( S )-2-아미노부타노일)옥시)메틸)모르폴리노)메틸)-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(((S)-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1 g, 1.9 mmol)를 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (0.61 g, 3 mmol)과 실시예 49에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.37 g, 31%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 624.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 10.17 (s, 1H), 8.90 (br.s, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19-7.01 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.22-3.86 (m, 4H), 3.74-3.44 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.06-1.68 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.86 (t, 3H).

실시예 157:

(3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-메틸모르폴린-3-카르복시산

공정 A: ( S )-2-(벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로판산

(S)-2-아미노-3-하이드록시-2-메틸프로판산 (1.2 g, 10 mmol)을 벤즈알데하이드 (1.06 g, 10 mmol)와 실시예 46의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다 (1.05 g, 50%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 210.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.19 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.90 (s, 1H), 3.98-3.77 (m, 4H), 2.78 (br.s, 1H), 1.49 (s, 3H).

공정 B: ( S )-4-벤질-3-메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복시산

(S)-2-(벤질아미노)-3-하이드록시-2-메틸프로판산 (2.09 g, 10 mmol)을 클로로아세틸 클로라이드 (1.74 g, 15.4 mmol)와 실시예 46의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다 (1.62 g, 65%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 250.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.03 (s, 1H), 7.41-7.21 (m, 5H), 4.86 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 1.69 (s, 3H).

공정 C: ( S )-벤질 4-벤질-3-메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복실레이트

(S)-4-벤질-3-메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복시산 (2.49 g, 10 mmol)을 벤질 브로마이드 (2.05 g, 12 mmol)와 실시예 34의 공정 A에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.38 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 340.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.41-7.24 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.86 (dd, 2H), 1.74 (s, 3H).

공정 D: ( S )-벤질 4-벤질-3-메틸모르폴린-3-카르복실레이트

(S)-벤질 4-벤질-3-메틸-5-옥소모르폴린-3-카르복실레이트 (3.4 g, 10 mmol)를 보란/THF 용액 (1 mol/L, 20 ml)과 실시예 34의 공정 B에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.3 g, 70%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 326.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.30-7.16 (m, 10H), 5.26 (s, 2H), 3.68-3.51 (m, 5H), 3.23 (d, 1H), 2.77-2.55 (m, 2H), 1.54 (s, 3H).

공정 E: ( S )-3-메틸모르폴린-3-카르복시산

(S)-벤질 4-벤질-3-메틸모르폴린-3-카르복실레이트 (3.26 g, 10 mmol)를 Pd/C 촉매 (10%, 0.33 g)에 의해 H₂와 실시예 34의 공정 C에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다 (0.97 g, 67%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 146.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.11 (s, 1H), 3.72-3.52 (m, 3H), 3.17 (d, 1H), 3.01-2.78 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.49 (s, 3H).

공정 F: (3 S )-4-((6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-메틸모르폴린-3-카르복시산

에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로 피리미딘-5-카르복실레이트 (0.77 g, 1.53 mmol)를 (S)-3-메틸모르폴린-3-카르복시산 (0.22 g, 1.53 mmol)과 실시예 46의 공정 F에 기술된 공정에 따라 반응시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.52 g, 60%). 이 화합물은 하기 분광측정 데이타로 특정화되었다:

MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]⁺;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.45 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34-7.10 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.92-3.50 (m, 6H), 3.21-2.98 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).

실시예 158:

안정적인 HBV-생산 세포주 (HepG2.2.15)에서의 화합물의 시험관내 항-HBV 활성

I. 분석 방법

세포 배양액내 HBV DNA 함량을 qPCR을 이용한 분석으로 검출하고, 화합물에 의한 HBV 저해율 (% Inh)을 계산하였다. 구체적인 절차는 다음과 같다:

HepG2.2.15 세포를 96웰 플레이트의 각 웰에 웰당 세포 40,000개를 접종하였다. 세포 접종 후 24시간 후에 화합물이 함유된 세포 배양 배지를 세포에 처리하였다. 각 화합물을 저해율% 검출을 2세트로 수행하였으며, 각 화합물의 최종 농도는 각 웰에서 500 nmol이었다. 화합물-함유 배지를 세포 접종 후 4일째에 교체하였다. 세포 접종 후 7일째에 HepG2.2.15 플레이트에서 세포 배지를 회수하여, HBV DNA 추출을 수행하였다.

HBV DNA 추출: QIAamp 96 DNA 혈액 키트 (QIAGEN 51161)를 사용함.

정량을 위한 PCR: PCR 믹스를 PCR 시스템에 따라 준비하고; PCR 믹스를 384웰 광학 반응 플레이트 (정량용 특수 제품)에 분배하고; 표준적인 희석물을 비례적으로 첨가하고; 샘플을 첨가하고; 플레이트를 광학 접착성 필름으로 밀봉하고; PCR 반응을 프로그램에 따라 수행하였다.

화합물에 의한 DNA 복제의 HBV 저해율을 하기 등식으로 계산하였다:

% Inh. =[1 - 샘플의 HBV DNA 양/ DMSO 대조군의 HBV DNA 양]*100.

II. 분석 결과

본원에 기술된 화합물에 의한 DNA 복제의 HBV 저해율을 상기한 방법으로 검출하였다. 그 결과는 표 2에 나타낸다:

실시예	HBV (% Inh.) (500 nmol)	실시예	HBV (% Inh.) (500 nmol)
실시예 1	75.85	실시예 55	92.96
실시예 2	31.3	실시예 60	93.96
실시예 3	84.5	실시예 61	91.08
실시예 4	90	실시예 66	88.79
실시예 5	95	실시예 69	36.5
실시예 6	99.9	실시예 70	63.6
실시예 9	93.1	실시예 71	43.4
실시예 10	89.7	실시예 74	91.7
실시예 11	95.6	실시예 77	91.9
실시예 12	53.8	실시예 78	87.9
실시예 13	54.5	실시예 80	91.9
실시예 21	51.2	실시예 81	91.9
실시예 23	45	실시예 82	96.0
실시예 24	56.1	실시예 83	36.0
실시예 25	91.9	실시예 119	94
실시예 26	96.0	실시예 121	48.5
실시예 27	91.9	실시예 122	46.2
실시예 34	94.35	실시예 123	37.55
실시예 40	95	실시예 125	92.55
실시예 42	91.9	실시예 126	94.65
실시예 49	96.2	실시예 129	92
실시예 51	91.3	실시예 133	92.61
실시예 52	89.51	실시예 135	93.35
실시예 53	92.62	실시예 136	95.85
실시예 54	91.05

III. 결론

본원에 기술된 화합물들은 HBV에 대해 강력한 저해 효과를 나타내었다. 이들 화합물은 놀랍게도 항바이러스 활성을 가지며, HBV 감염으로 인한 다양한 유형의 장애를 치료하는데 적용할 수 있다.

실시예 159:

ICR 마우스에서 시험 화합물들의 PK 분석

I. 분석 방법

시험 화합물을 ICR 마우스의 위로 경구로 10 mg/kg으로 붓거나, 또는 꼬리-정맥내 주사를 통해 ICR 마우스에 2 mg/kg 또는 10 mg/kg으로 투여하였다. 안와 정맥의 혈액 샘플을 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간째에 취하여, EDTA-K₂가 첨가된 항-응고용 관에서 수집하였다. 혈장 샘플에서 시험 화합물을 추출하여, 탠덤 질량 분광측정기로 크로마토그래피를 수행하였다. 다중 반응 모니터링 (MRM)을 이용하여 정량화를 수행하였다. 약물동태 파라미터를 비-구획 모델을 이용하여 WinNonlin 6.1 소프트웨어로 계산하였다.

II. 분석 결과

시험 화합물의 PK를 상기 방법을 측정하였다. 그 결과는 표 3에 나타낸다:

E.	A.R.	Dose	T_max	C_max	t_1/2	AUC_last	AUC_INF	F	CL	Vss
E.	A.R.	mg/kg	h	ng/mL	h	hr^*ng/ mL	hr^*ng/ mL	%	L/h/Kg	L/Kg
R.	iv	2	0.083	654.37	2.87	379.13	381.2	N/A	5.25	7.91
R.	po	10	0.25	78.2	3.69	145.05	147.71	7.75	N/A	N/A
74	iv	10	N/A	N/A	1.02	10630	11160	N/A	0.93	0.82
74	po	10	0.25	7328	1.18	7892	8165	74.2	N/A	N/A
129	iv	2	0.08	3863.33	2.42	1633.7	1638.94	N/A	1.22	0.9
129	po	10	0.08	8606.67	6.62	5332.25	5346.58	65.24	N/A	N/A

E.--실시예; R.--기준물질; A.R.--투여 방식;

기준물질-- 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-6-((4-모르폴리노)메틸)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (이 화합물은 WO2008154817에 기술된 공정에 따라 합성하였음);

N/A-- 검출 안됨;

AUC_last -- 0-24시간 동안의 AUC;

AUC_INF -- 0에서 무한 시간 동안의 AUC.

III. 결론

ICR 마우스에 약물을 위내 투여한 후, 실시예 74 및 실시예 129는 신속하게 흡수되었으며, 혈장내 피크 시간은 각각 0.25시간 및 0.08시간이었다. 실시예 74의 AUC_last는 7892 hr*ng/mL이었으며, 실시예 129의 AUC_last는 5332.25 hr*ng/mL이었다. 이들 화합물 모두 노출성이 우수하였으며, 분명히 기준물질 보다 우수하였다. 이들 화합물은 ICR 마우스에서 잘 흡수되었다. 정맥내 주사에 의해 투여한 후, 실시예 74 및 실시예 129의 CL은 각각 0.93 L/h/Kg 및 1.22 L/h/Kg이었으며, 실시예 74 및 실시예 129의 Vss는 각각 0.82 L/Kg 및 0.9 L/Kg이었다. 실시예 74 및 실시예 129의 AUC_last는, 시험 화합물을 10 mg/kg으로 경구를 통해 ICR 마우스 위로 투여하였을 때, 각각 74.2% 및 65.24%이었다. 이 2종의 화합물들이 기준물질 (7.75%) 보다 훨씬 높은 우수한 생체이용성을 나타내었다.

활성 데이타 분석을 통해, 본원에 언급된 대부분의 화합물은 기준물질 보다 활성이 높은 것으로 나타나, 따라서 항-HBV에 양호한 전망을 보일 것이다.

본 발명은 포괄적인 설명, 실시예 및 분석을 기술한 상세한 설명을 들어 기술되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 특정한 변화 및 수정을 본 발명을 이탈하지 않으면서도 행할 수 있으며, 따라서 이러한 모든 변화와 수정은 본 발명의 범위에 포함된다는 것이 자명할 것이다.

Claims

식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:

(I),

(Ia),
상기 식에서,
각각의 A는 결합, -O-, -S- 또는 -NR⁵-이고;
각각의 R은 -X-Z이고;
X는 -(CR⁷R^7a)_m- 또는 -C(=O)-이고;
Z는 식 (II) 또는 (IIa)를 가지며:

;
상기 식 (II) 및 (IIa)에서,
각각의 B는 결합, -(CR⁷R^7a)_m- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 W는 CR⁷ 또는 N이고;
각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;
각각의 R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R²는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
각각의 R³는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R⁴는 H 또는 C_1-4 알킬이고;
R⁵는 H, 알킬, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, 알케닐 또는 알키닐이고;
각각의 R⁶는 알킬, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, 알케닐 또는 알키닐이고;
각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 알킬, 할로알킬, -(CH₂)_m-OH 또는 -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸이고;
각각의 R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, Boc-NH-알킬, 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H이고;
Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이고;
각각의 R⁹은 독립적으로 -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-OS(=O)_q-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-S(=O)_qO-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 아릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및
선택적으로, 각각의 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아지닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 니트로, 알킬아미노, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, 할로알킬-치환된 아릴, 할로겐-치환된 아릴, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐임.
제1항에 있어서,
Z는 식 (III) 또는 (IIIa)를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:

;
상기 식에서,
각각의 B는 결합 또는 -(CR⁷R^7a)_m-이고;
각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;
각각의 R⁶는 C_1-4 알킬, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, C_2-4 알케닐 또는 C_2-4 알키닐이고;
각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, F, Cl, Br, C_1-4 알킬, -(CH₂)_m-OH, C_1-4 할로알킬 또는 -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-4 할로알킬, 아미노-C_1-4-알킬, Boc-NH-C_1-4-알킬, C_1-4 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H이고;
각각의 R⁹은 독립적으로 -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단 R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 C_6-10 아릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;
각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 및
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4임.
제2항에 있어서, Z는

또는
인 것을 특징으로 하는 화합물:
상기 식에서,
각각의 R⁶는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 R⁷ 및 R^7a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 프로필이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 아미노메틸, 1-아미노-2-메틸프로필, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노부틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, Boc-NH-메틸, 1-Boc-NH-2-메틸프로필, 1-Boc-NH-에틸, 2-Boc-NH-에틸, 1-Boc-NH-부틸, 1-Boc-NH-프로필, 2-Boc-NH-프로필, 메톡시, 에톡시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H 또는 tert-부틸이고; 및
각각의 R⁹은 독립적으로 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 페닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐임.
제1항에 있어서,
R³는 C_6-10 아릴 또는 5-6원성 헤테로아릴이고, 선택적으로, 각각의 헤테로아릴 및 아릴은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이고;
각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, F, Cl, Br, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, -(CH₂)_m-OH 또는 -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸이고;
각각의 R^8a 및 R⁸은 독립적으로 H, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 아미노-C_1-4-알킬, Boc-NH-C_1-4-알킬, C_1-4 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서,
R³는 하기 식들 중 하나를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:

또는
;
상기 식에서,
각각의 X¹은 독립적으로 O, S, NR¹¹또는 CR¹²R^12a이고;
각각의 X², X³, X⁴, X⁵ 및 X⁶는 독립적으로 N 또는 CR¹²이고; X², X³, X⁴, X⁵ 및 X⁶ 중 최대 3개 또는 4개는 N이고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이고;
각각의 R¹¹은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 트리플루오로메틸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a이고;
각각의 R¹² 및 R^12a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이고;
각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, F, Cl, Br, C_1-4알킬, -(CH₂)_m-OH, C_1-4할로알킬 또는 -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸이고;
각각의 R^8a 및 R⁸은 독립적으로 H, C_1-4알킬, C_1-4 할로알킬, 아미노-C_1-4-알킬, Boc-NH-C_1-4-알킬, C_1-4 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및
각각의 P는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3임.
제5항에 있어서,
R³는 하기 식들 중 하나를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:

또는
;
상기 식에서,
각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂또는 트리플루오로메틸설포닐이고;
각각의 R¹¹은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 트리플루오로메틸 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a이고;
각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 프로필이고;
각각의 R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-메틸프로필, 1-메틸프로필, 아미노메틸, 1-아미노-2-메틸프로필, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노부틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, Boc-NH-메틸, 1-Boc-NH-2-메틸프로필, 1-Boc-NH-에틸, 2-Boc-NH-에틸, 1-Boc-NH-부틸, 1-Boc-NH-프로필, 2-Boc-NH-프로필, 메톡시, 에톡시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H 또는 tert-부틸이고; 및
각각의 P는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3임.
제1항에 있어서,
R¹은 C_6-10 아릴이고, 상기 아릴은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 상기 치환기는 H, F, Cl, Br, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
R²는 H 또는 C_1-4알킬이고; 및
R⁵는 H 또는 C_1-4알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제7항에 있어서,
R¹은 페닐 또는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이며, 상기 치환기는 H, F, Cl, Br, 니트로, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 식 (IV) 또는 (IVa)를 가지거나, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서,
Z는 식 (II) 또는 (IIa)를 가지며:

;
상기 식 (II) 및 (IIa)에서,
각각의 B는 결합 또는 -(CR⁷R^7a)_m-이고;
각각의 W는 CR⁷ 또는 N이고;
각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;
각각의 R²는 H 또는 C_1-4 알킬이고;
각각의 R³는 C_6-10 아릴 또는 5-6 원성 헤테로아릴이고, 선택적으로, 각각의 헤테로아릴 및 아릴은 독립적으로 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 치환되며, 여기서 치환기는 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 시아노, 트리플루오로메틸, 메톡시, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R^8a)₂ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R^8a이고;
각각의 R⁶는 C_1-4 알킬이고;
각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸ 또는 C_1-4 알킬이고;
각각의 R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 H, 아미노-C_1-4-알킬, Boc-NH-C_1-4-알킬, C_1-4 알콕시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H, -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H 또는 C_1-6 알킬이고;
각각의 R⁹은 독립적으로 트리아졸릴, 테트라졸릴, -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸ 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 C_6-10 아릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;
각각의 R¹³은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2임.
제9항에 있어서,
Z는 식 (II) 또는 (IIa)를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:

;
상기 식 (II) 및 (IIa)에서,
각각의 B는 결합 또는 -(CR⁷R^7a)_m-이고;
각각의 W는 CR⁷ 또는 N이고;
각각의 Y는 -(CR⁷R^7a)_m-, -O-, -S-, -S(=O)_q- 또는 -NR⁶-이고;
각각의 R⁶는 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 R^7a 및 R⁷은 독립적으로 H, 메틸, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-R⁸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, 아미노메틸, 1-아미노-2-메틸프로필, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노부틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, Boc-NH-메틸, 1-Boc-NH-2-메틸프로필, 1-Boc-NH-에틸, 2-Boc-NH-에틸, 1-Boc-NH-부틸, 1-Boc-NH-프로필, 2-Boc-NH-프로필, 메톡시, 에톡시, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_m-C(=O)O-(CH₂)_m-H 또는 -(CH₂)_m-OC(=O)-(CH₂)_m-H이고;
각각의 R^8a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필이고;
각각의 R⁹은 독립적으로 -(CR⁷R^7a)_t-OH, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(=O)O-R⁸, -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)O-(CR⁷R^7a)_m- OC(=O)-R⁸, -(CR⁷R^7a)_t-OC(=O)-R⁸, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 -(CR⁷R^7a)_m-C(=O)N(R⁸)₂이되, 단, R⁹이 -(CR⁷R^7a)_t-OH이면, R³는 페닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐 또는 트리아지닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4임.
제10항에 있어서, Z는

또는
인 것을 특징으로 하는 화합물.
제9항에 있어서, 각각의 R³는 독립적으로

또는
인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 하기 구조식들 중 하나의 구조식을 가지는 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:

또는
.
제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는, 약학 조성물
제14항에 있어서, 항-HBV 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제15항에 있어서, 상기 항-HBV 제제가 HBV 중합효소 저해제, 면역조절제 또는 인터페론인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제15항에 있어서, 상기 항-HBV 제제가 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아제포비르 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모루킨 (celmoleukin), 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인테펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사니드, 페그인터페론 α-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 벨도나, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔 또는 프로파게르마늄인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
제18항에 있어서, 상기 바이러스성 질환 또는 HBV 질환이 B형 간염 바이러스의 감염 또는 B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
제19항에 있어서, 상기 B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환이 간경변 또는 간세포암인 것을 특징으로 하는 용도.
환자에게, 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한항에 따른 약학 조성물을 치료학적인 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는,
환자에서 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 바이러스성 질환 또는 HBV 질환이 B형 간염 바이러스의 감염 또는 B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
제22항에 있어서, 상기 B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환이 간경변 또는 간세포암인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제13항 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한항에 있어서, 바이러스성 질환 또는 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 완화하는데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 약학 조성물.
제24항에 있어서, 상기 바이러스성 질환 또는 HBV 질환이 B형 간염 바이러스의 감염 또는 B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학 조성물.
제25항에 있어서, 상기 B형 간염 바이러스의 감염으로 인한 질환이 간경변 또는 간세포암인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학 조성물.