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KR102665544B1 - 디하이드로피리미딘 화합물 및 약제에서의 이의 용도 - Google Patents

디하이드로피리미딘 화합물 및 약제에서의 이의 용도 Download PDF

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KR102665544B1
KR102665544B1 KR1020207002189A KR20207002189A KR102665544B1 KR 102665544 B1 KR102665544 B1 KR 102665544B1 KR 1020207002189 A KR1020207002189 A KR 1020207002189A KR 20207002189 A KR20207002189 A KR 20207002189A KR 102665544 B1 KR102665544 B1 KR 102665544B1
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선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
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Abstract

디하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약학적 용도, 특히 HBV 질환의 치료 및 예방에 사용되는 용도가 본원에 제공된다. 구체적으로, 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변이체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공되며, 여기서 하기 화학식의 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
(I) (Ia)
또한, 특히 HBV 질환의 치료 및 예방을 위한 약제로서 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변이체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 제공된다.

Description

디하이드로피리미딘 화합물 및 약제에서의 이의 용도
본 발명은, 특히 HBV 질환을 치료 및 예방용 약제로서의 디하이드로피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 디하이드로피리미딘 화합물 및 하나 이상의 다른 항바이러스제의 조성물, 및 HBV 감염 질환의 치료 및 예방에서의 적용에 관한 것이다.
관련 출원의 상호 참조
본원은, 각각 2017년 6월 26일, 2017년 10월 18일 및 2018년 1월 30일에 중국 특허청에 출원된 중국 특허 출원 제 201710492934.5 호, 제 201710969509.0 호 및 제 201810088155.3 호에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 전체가 본원에 참고로 인용된다.
B 형 간염 바이러스는 헤파드나비르데(hepadnaviridae) 계열에 속한다. 급성 및/또는 지속성 또는 진행성 만성 질환을 유발할 수 있다. 병리학적 형태에서 많은 다른 임상 증상은 HBV, 특히 만성 간염, 간경변 및 간세포 암종으로 인해 발생할 수 있다. 또한, D 형 간염 바이러스에 의한 공동 감염은 질환의 진행에 부정적인 영향을 줄 수 있다.
만성 간염 치료에 사용되는 것으로 승인된 종래의 약제는 인터페론 및 라미부딘이다. 그러나, 인터페론은 단지 중간 정도의 활성을 갖지만 부정적인 부작용이 있다. 라미부딘은 우수한 활성을 갖지만, 치료 동안 내성이 빠르게 발달하고 치료가 중단된 후에 재발 효과가 종종 나타난다. 라미부딘(3-TC)의 IC50 값은 300 nM이다(Science, 2003, 299, 893-896).
데레스(Deres) 등은 Bay41-4109 및 Bay39-5493을 포함한 헤테로아릴-치환된 디하이드로피리미딘(HAP) 화합물을 보고하였고, 이들 화합물은 바이러스 코어 입자(뉴클레오캡시드)의 적절한 형성을 방지함으로써 HBV 복제를 차단하는 역할을 한다. Bay41-4109는 임상 연구에서 약물 대사 특성이 우수하다(Science, 299 (2003), 893-896). 이들 화합물의 기작에 대한 연구는, 코어 단백질의 113-143 개 아미노산 잔기와의 반응을 통해 헤테로아릴-치환된 디하이드로피리미딘 화합물이 뉴클레오캡시드를 형성할 수 있는 이량체들 사이의 각도를 변화시켜서 불안정하게 팽창된 뉴클레오캡시드를 형성하고, 이는 코어 단백질의 분해를 가속화시킨다(문헌[Biochem. Pharmacol, 2003, 66, 2273-2279).
효과적인 항바이러스 효과를 갖는 신규 화합물, 특히 B 형 간염의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약물이 여전히 요망되고있다.
본원에 개시된 신규 디하이드로피리미딘 화합물은 HBV에 대한 우수한 억제 활성, 우수한 약동학적 특성, 우수한 용해도, 우수한 안정성, 간 효소에 대한 무 유도 효과 및 작은 독성 등과 같은 이점을 갖는다. 그것은 항 HBV 바이러스 분야에서 좋은 응용 전망을 가지고 있다.
본 발명은 신규 디하이드로피리미딘 화합물, 및 HBV 감염의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 신규 디하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이고, 사기 화합물은 우수한 약동학적 특성, 우수한 가용성, 우수한 안정성, 간 효소에 대한 무 유도 효과 및 적은 독성 등을 가지며, 이는 HBV 감염을 효과적으로 억제하고, 항 HBV 바이러스에서의 우수한 전망을 갖는다.
일 양태에서, 하기 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변이체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물이 본원에 제공된다:
Figure 112020018754719-pct00001
(I)
Figure 112020018754719-pct00002
(Ia)
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴-C1-6 알킬렌이고;
각각의 R3는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴, 이때 각각의 상기 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6-알킬-OC(=O)-C1-6 알킬렌, HOOC-C1-6 알킬렌, C1-6 알콕시-C1-6 알킬렌 및 C1-6 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 W는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 X1은 독립적으로 -C(=O)-, -S(=O)2-, -(O=)P(OH)- 또는 -(CR7R8)j-이고;
각각의 R4는 독립적으로 -(CR7R8)j-R5-L-R6이고;
R5는 3-12 원 헤테로사이클릴, C3-7 사이클로알킬, C2-12 알키닐, 5-12 원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이고, 이때 각각의 상기 3-12 원 헤테로사이클릴, C3-7 사이클로알킬, C2-12 알키닐, 5-12 원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6은 3-12 원 헤테로사이클릴, C3-7 사이클로알킬, C2-12 알키닐, 5-12 원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이고, 이때 각각의 상기 3-12 원 헤테로사이클릴, C3-7 사이클로알킬, C2-12 알키닐, 5-12 원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
L은 단일 결합, -O-, -S(=O)t-, -C(=O)-, -NH-, -(CR7R8)j- 또는 -O-(CR7R8)j-이고;
각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R11C(=O)-, RcRdP(=O)-, R10-S(=O)t-, R13O-, R12-(CR7R8)j-, 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rx로 치환되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 RaRbN-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ry로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 OH, HOOC-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rz로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg로 치환되고;
각각의 Rx, Ry, Rz 및 Rg는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R14C(=O)-, RcRdP(=O)-, R15-S(=O)t-, R16O-, R17-(CR7R8)j-, 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 RaRbN-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 OH, HOOC-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, C1-8 알킬, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, HOOC-(CR7R8)h-, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴 C1-4-알킬렌의 C6-10 아릴 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알킬, (C1-6 알킬)2NC(=O)-, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, C1-6 알킬, NH2C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬렌, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 카보닐을 형성하고;
각각의 f, m 및 h는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 j는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure 112020018754719-pct00003
(II)
Figure 112020018754719-pct00004
(IIa)
상기 식에서,
각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고; 각각의 R2, R3, R9, R4, X1 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴-C1-3 알킬렌이고;
R3은 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고, 이때 각각의 상기 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-C1-3 알킬렌, HOOC-C1-6 알킬렌-, C1-4 알콕시-C1-3 알킬렌 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R7, R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, NH2C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시-C1-3 알킬렌, 하이드록시-C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 카보닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5는 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-C(=O)-으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6는 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 Rw는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R5는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-3 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 Rw는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R5는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-3 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 Rw는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R5는 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-3 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6는 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 Rw는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R11C(=O)-, RcRdP(=O)-, R10-S(=O)t-, R13O-, R12-(CR7R8)j-, 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rx로 치환되고;
이때, R7, R8, h, t, n, j, R11, Rc, Rd, R10, R13, R12 및 Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R11C(=O)-, RcRdP(=O)-, R10-S(=O)t-, R13O-, R12-(CR7R8)j-, 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐의 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시는 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rx로 치환되고;
이때, R7, R8, h, t, n, j, R11, Rc, Rd, R10, R13, R12 및 Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 RaRbN-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ry로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 OH, HOOC-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 4 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 4 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rz로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg로 치환되고;
이때, Ra, Rb, Ry, Rz 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 RaRbN-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ry로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 OH, HOOC-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rz로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg로 치환되고;
이때, Ra, Rb, Ry, Rz 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rx, Ry, Rz 및 Rg는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R14C(=O)-, RcRdP(=O)-, R15-S(=O)t-, R16O-, R17-(CR7R8)j-, 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, R14, R15, R16, R17, Rc, Rd, h, t, n 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rx, Ry, Rz 및 Rg는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R14C(=O)-, RcRdP(=O)-, R15-S(=O)t-, R16O-, R17-(CR7R8)j-, 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐의 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시는 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, R14, R15, R16, R17, Rc, Rd, h, t, n 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 RaRbN-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 OH, HOOC-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, Ra, Rb, h 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 RaRbN-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 OH, HOOC-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, Ra, Rb, h 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, HOOC-(CR7R8)h-, 페닐-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐-C1-3 알킬렌 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알킬, (C1-4 알킬)2NC(=O)-, C1-6 알콕시, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, Rb, h 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, HOOC-(CR7R8)h-, 페닐-메틸렌, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐-메틸렌, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알킬, (CH3)2NC(=O)-, (CH2CH3)2NC(=O)-, CH3CH2N(CH3)C(=O)-, C1-4 알콕시, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 애주번트를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 약학 조성물은 하나 이상의 다른 항-HBV 약물을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 HBV 폴리머라제 억제제, 면역 조절제 또는 인터페론이다.
상기 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아데포비르, 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모류킨, 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인터펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사나이드, 페그인터페론 알파-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔, 또는 프로파게르마늄이다.
또 다른 양태에서, 환자의 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다.
상기 용도의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이다.
상기 용도의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환은 간경변증 또는 간세포 발암이다.
다른 양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 약학적으로 허용가능한 유효량의 치료 유효량의 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 경감시키는 방법이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 환자의 HBV 질환의 예방, 관리 또는 치료 및 이의 중증도의 경감에서 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 환자의 HBV 질환의 예방, 관리 또는 치료 및 이의 중증도의 경감에서 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 세포를 HBV에 대한 유효량의 상기 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, HBV 감염을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은, 세포를 다른 항-HBV 치료제와 접촉하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 다른 항 HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HBV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 다른 항 HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 제조, 분리 또는 정제하는 방법이 본원에 제공된다.
상기는 본원에 개시된 특정 양태를 단지 요약한 것이고, 성질상 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 양태 및 다른 양태 및 실시양태는 하기에서 보다 전체적으로 기재된다.
정의 및 일반 용어
이제 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 참조할 것이며, 그 예는 첨부된 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명은 청구 범위에 의해 정의된 본원에 개시된 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 당업자는, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은, 본 명세서에 기술된 방법 및 재료에 제한되지 않는다. 참고로 인용된 문헌, 특허 및 유사한 물질 중 하나 이상이 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원과 상이하거나 이에 상반되는 경우, 본 출원이 제어한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 다음의 정의가 달리 지시되지 않는 한 적용될 것이다. 본원에 개시된 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 문헌[the Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed. 1994]에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌[Sorrell et al., "Organic Chemistry", University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기재되어 있고, 이들의 전체 내용이 본원에 참고로 인용된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은, 하기에 일반적으로 예시되거나 또는 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일반적으로, "치환된"이라는 용어는, 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼을 특정 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의적으로 치환되는 기는, 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 치환기는, 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)k-O-(이때, q, k, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 본원에 개시된 화합물의 치환기는 기 또는 범위에서 개시된다. 본 발명은, 이러한 기 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예컨대, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 1 내지 20 개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1 가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 상기 알킬 라디칼은 임의적으로 및 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1-12 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-10 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-8 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-4 개의 탄소 원자을 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 일부 비제한적 예는, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), n-프로필(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 이소부틸(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), sec-부틸(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), tert-부틸(t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2, 3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2, 3CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3,3)3, n-헵틸 및 n-옥틸, 등을 추가로 포함한다.
용어 "알킬렌"은 2 개 또는 다중 수소 원자의 제거에 의해 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 2 가 또는 다가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 기재되지 않는 한, 알킬렌 기는 1-12 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬렌기는 1-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1-4 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1-3 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1-2 개의 탄소 원자를 함유한다. 그리고, 알킬렌 기는, 비제한적으로 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2-), 등으로 예시된다.
용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록시알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 또는 알콕시를 지칭한다. 여기서, 하이드록시알킬 기의 일부 비제한적 예는 하이드록시메틸(-CH2OH), 하이드록시에틸(-CH2CH2OH, -CHOHCH3), 하이드록시프로필(-CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CHOHCH2CH3), 하이드록시메톡시(-OCH2OH), 등을 포함한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 또는 "할로알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알콕시를 지칭한다. 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시는 본원에 정의된 바와 같다. 이런 기의 일부 비제한적 예는 디플루오로에틸(-CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F), 트리플루오로에틸(-CH2CF3, -CF2CH2F, -CFHCHF2), 트리플루오로메틸(-CF3), 트리플루오로메톡시(-OCF3), 플루오로에테닐(-CH=CHF, -CF=CH2), 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 1 가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄소-탄소 결합은 sp2 이중 결합이고, 이때 상기 알케닐 라디칼은 독립적으로 및 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 알케닐 기의 예는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 알킬 기를 지칭한다. 달리 기재되지 않는 한, 알콕시 기는 1-12 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1-8 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1-4 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1-3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
알콕시 기의 일부 비제한적 예는, 메톡시(MeO, -OCH3), 에톡시(EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시(n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 2-프로폭시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시(n-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로폭시(i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로폭시(t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3), 1-펜톡시(n-펜톡시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜톡시(-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜톡시(-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시(-OC(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시(-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부톡시(-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부톡시(-OCH2CH(CH3)CH2CH3), 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은, 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 2 내지 12 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 1 가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 상기 알키닐 라디칼은 독립적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체적 예는, 에티닐(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH), 프로피닐(-C≡C-CH3), 부티닐(-CH2CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -CH(CH3)C≡CH) 및 펜티닐(-CH2CH2CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CCH3, -CH2C≡CCH2CH3, -C≡CCH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)C≡CH, -CH(CH3)CH2C≡CH, -C(CH3)2C≡CH, -CH(CH3)C≡CCH3 및 -C≡CCH(CH3)2) 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "지환족", "카보사이클" 및 "카보사이클릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이는 일환식 고리로서 3-12 개의 탄소 원자 또는 이환식 고리로서 7-12 개의 탄소 원자로 구성된 1 가 또는 다가 비방향족 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 7-12 개의 고리 원자를 갖는 이환식 카보사이클은 예컨대 비사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있고, 9 또는 10 개의 고리 원자를 갖는 이환식 카보사이클은 비사이클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있다. 지환족 기의 일부 비제한적 예는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 지환족 기의 추가 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실, 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리 시스템으로서 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가 포화 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 12 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 사이클로알킬 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "n-원"(여기서, n은 정수임)은 전형적으로, 고리-형성 원자의 수가 n인 잔기에서 고리-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6 원 헤테로사이클릴의 예이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 고리 구성원이 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 포화 또는 불포화, 비방향족, 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리 시스템을 지칭한다. 여기서, 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, -CH2- 기는 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 기로 임의적으로 대체될 수 있다. 여기서, 황은 임의적으로 S-옥사이드로 산소화될 수 있다. 그리고, 질소는 임의적으로 N-옥사이드로 산소화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3-12 원 헤테로사이클릴일 수 있고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5-10 원 헤테로사이클릴일 수 있고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 4-6 원 헤테로사이클릴일 수 있고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5-6 원 헤테로사이클릴일 수 있고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 4 원 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5 원 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 6 원 헤테로사이클릴일 수 있다.
헤테로사이클릴 기의 일부 비제한적인 예는 피롤리딜, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 에폭시프로필, 아자파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥소아제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 디하이드로인돌릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로티에닐, 피라졸리딜, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵틸, 아자비사이클로[2.2.2]헥실, 3H-인돌릴, 퀴놀릴 및 N-피리딜을 포함한다. 헤테로사이클릴 기의 예는 또한 1,1-디옥소티오모폴리닐을 포함하고, 탄소 원자가 옥소(=O)로 대체된 이의 일부 예는 피리미디닐-디온, 1,2,4-티아디아졸릴-5(4H)-온을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 탄소 원자가 =S로 대체된 이의 일부 예는 1,2,4-옥사디아졸릴-5(4H)-티온, 1,3,4-옥사디아졸릴-2(3H)-티온 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴알킬렌"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 헤테로사이클릴-치환된 알킬을 지칭한다. 이러한 기의 예는 피롤리딘-2-일메틸, 모폴린-4-일메틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴알콕시"는 산소 원자를 통해 나머지 분자에 부착된 헤테로사이클릴-치환된 알콕시를 지칭한다. 이러한 기의 예에는 피롤리딘-2-일메톡시, 모폴린-4-일에톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴알킬아미노"는 질소 원자를 통해 나머지 분자에 부착된 헤테로사이클릴-치환된 알킬아미노를 지칭한다. 여기서, 헤테로사이클릴, 알킬 및 알킬아미노는 본원에 기재된 본 발명으로 정의된다. 이러한 기의 예에는 2-모폴린-에틸아미노 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로원자"는 임의의 산화된 형태의 질소, 황 또는 인; 1 급, 2 급, 3 급 또는 4 급 암모늄 염; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 비롯한, 산소, 황, 질소, 인 및 규소 중 하나 이상을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 또는 "할로겐 원자"는 F(불소), Cl(염소), Br(브롬) 또는 I(요오드)를 지칭한다.
용어 "불포화"는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 지칭한다.
용어 "아릴"은, 총 6 내지 14 개의 고리 구성원, 또는 6 내지 12 개의 고리 구성원, 또는 6 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 탄소 환식 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 여기서 시스템의 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유하고 분자의 나머지에 부착 단일점 또는 다중점을 갖는다. 용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 고리의 예는 페닐, 나프틸 및 안트릴을 포함할 수 있다. 아릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 12 개의 고리 구성원, 또는 5 내지 10 개의 고리 구성원, 또는 9 내지 10 개의 고리 구성원, 또는 9 개의 고리 구성원, 또는 5 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 고리 구성원이 헤테로원자로부터 선택되고, 상기 시스템의 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 구성원을 함유하고 분자의 나머지에 부착 단일점 또는 다중점을 갖는다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 12-원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 10-원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 9- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 9-원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 6-원 헤테로아릴이다. 그리고, 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)k-O-(여기서 q, k, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 기의 일부 비제한적인 예는 하기 일환식 고리, 1,2,4-옥사디아졸릴-5(4H)-티온, 1,2,4-티아디아졸릴-5(4H)-온, 1,2,4-옥사디아졸릴-5(4H)-온, 1,3,4-옥사디아졸릴-2(3H)-티온, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들어, 5-테트라졸일), 트리아졸릴(예를 들어, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라닐, 피라졸릴(예컨대, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아진일, 디아졸릴, 티아디아졸릴 트리아지닐 및 비제한적으로 하기 비사이클: 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 퓨리닐, 퀴놀리닐(예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 이소퀴놀리닐(예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐), 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬렌"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬 기 및 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬 기의 일부 비제한적인 예는 (피리드-2-일)에틸, (티아졸-2-일)메틸, (이미다졸-2-일)에틸, (피리미딘-2-일)프로필 등을 포함한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 아릴-치환된 알킬을 지칭하고, 여기서 상기 아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 아르알킬 또는 아릴알킬 라디칼은 "저급 아르알킬" 라디칼을 지칭하고, 즉 아릴이 C1-6 알킬에 부착된다. 다른 실시양태에서, 아르알킬 또는 아릴알킬은 C1-3 알킬에 부착된 페닐을 지칭한다. 구체적인 예는 페닐메틸(즉, 벤질), 디페닐메틸, 페닐에틸 등을 포함한다. 그리고, 아릴알킬의 아릴은 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)k-O-(여기서, q, k, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다)로부터 선택된 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 나타내며, 여기서 아미노 기는 각각 1 개의 알킬 라디칼 또는 2 개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 부착된 1 또는 2 개의 C1-12 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 기이다. 다른 실시양태에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 부착된 하나 또는 두 개의 C1-6 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 기이다. 다른 실시양태에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 부착된 하나 또는 두 개의 C1-4 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 기이다. 다른 실시양태에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 부착된 하나 또는 두 개의 C1-3 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 기이다. 적합한 알킬아미노 라디칼의 일부 비제한적인 예는 모노 또는 디알킬아미노를 포함한다. 일부 예에는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬알킬" 및 "사이클로알킬알킬렌"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 기의 일부 비제한적인 예는 사이클로헥실메틸렌, 사이클로프로필에틸렌 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬" 및 "알콕시알킬렌"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알콕시 및 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 기의 일부 비제한적인 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸,에톡시메틸 등을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 치환기로부터 (화학식 b에 도시된 바와 같은) 고리 시스템 내의 하나의 고리의 중심으로 그려진 결합은, 상기 고리 상의 임의의 치환가능한 또는 합리적인 위치에서의 치환기의 치환(예컨대 화학식 b, c, d, e, f, g 및 h로 도시된 거울상 이정질체에서의 임의의 모든 치환 경우를 포함함)을 나타낸다.
Figure 112020018754719-pct00005
또한, 달리 언급되지 않는 한, "각각 … 독립적으로"라는 문구는 "(의) 각각은 … 독립적으로"라는 문구와 상호교환가능하게 사용된다. 동일한 심볼에 의해 표시된 특정 옵션은 다른 라디칼에서 서로 각각 독립적이거나; 또는 동일한 심볼에 의해 표시된 특정 옵션은 동일 라디칼에서 서로 각각 독립적인 것으로 넓게 이해되어야 한다. 화학식 (p)에서와 같이, R9의 특정 옵션은 다수의 R9 사이에서 서로 각각 영향을 주지 않는다.
Figure 112020018754719-pct00006
화학식 p
본원에 기재된 바와 같이, 시스템은 분자의 잔부에 부착된 2 개의 부착점을 가질 수 있고, 예컨대 화학식 q는, 이것이 E 또는 E’을 통해 분자의 잔부와 연결될 수 있고, 즉 이러한 두 연결 방식은 합리적인 분자 구조의 경우에서 각각 서로 상호교환가능함을 나타낸다.
Figure 112020018754719-pct00007
화학식 q
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질(예를 들어, 거울상 이성질, 부분 입체 이성질 및 기하 이성질(형태(conformational) 이성질)) 구조 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함한다. 따라서, 단일 입체 화학 이성질체뿐만 아니라 본 발명의 거울상 이성질, 부분 입체 이성질 또는 기하 이성질 혼합물은 본원에 개시된 범위 내에 있다.
용어 "전구 약물"은 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 변환되는 화합물을 지칭한다. 이러한 변환은, 예를 들어 혈액에서 전구 약물 형태의 가수 분해 또는 혈액 또는 조직에서 모 형태로의 효소적 변환에 의해 영향을 받을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구 약물은 예를 들어 에스테르일 수 있다. 전구 약물로서 사용된 일부 일반적인 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족(C1-24) 에스테르, 아실옥시 메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들어, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 이 위치에서 전구 약물 형태로 아실화될 수 있다. 다른 전구 약물 형태는 포스페이트, 예를 들어 모 화합물 상의 하이드록시 기의 인산화로부터 유도된 포스페이트 화합물을 포함한다. 전구 약물에 대한 상세한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], [J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270], 및 [S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345]에 제공되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 전체적으로 참고로 인용된다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 체내에서 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사산물은 관련 기술 분야에 공지된 일상적인 기술을 사용하여 확인될 수 있고 이들의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수 분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물을 포유 동물과 충분한 시간 동안 접촉시켜 생성된 대사산물을 비롯한, 본원에 개시된 화합물의 대사산물을 포함한다.
본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 규칙은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본원에 개시된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체, 및 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타 내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광된 광의 회전의 부호를 나타내기 위해 사용되며, 여기서 (-) 또는 l은 화합물이 좌회전성(levorotatory)임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 사용된 화합물은 우회전성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한, 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2 개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는, 저에너지 장벽을 통해 상호 전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 양성자 호변 이성질체(친양성자성(prototropic) 호변 이성질체로도 알려져 있음)의 일부 비제한적 예는, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는, 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호 전환을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 버지(Berge) 등은 문헌[J. Pharmacol Sci, 1977, 66: 1-19]에서 약학 적으로 허용가능한 염을 상세하게 설명하며, 이는 본원에 참고로 인용된다. 약학적으로 허용가능하고 비독성 염의 일부 비제한적인 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 및 말론산에 의해 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 2-하이드록시 프로피오네이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실 설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔 설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 고려한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트가 포함된다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본원에 개시된 화합물의 회합체 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 일부 비제한적 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
용어 "보호기" 또는 "PG"는 화합물상의 다른 작용기와 반응하면서 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는, 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시-카보닐(BOC, Boc), 벤질옥시카보닐(CBZ, Cbz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시-카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 의미한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용기를 차단 또는 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴) 에톡시-메틸, 2-(p-톨루엔설포닐) 에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)-에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991; and P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 설명
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 모두 HBV 감염을 효과적으로 억제할 수 있다.
일 양태에서, 하기 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변이체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물이 본원에 제공된다:
Figure 112020018754719-pct00008
(I)
Figure 112020018754719-pct00009
(Ia)
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬렌 또는 5 내지 6 원 헤테로사이클릴-C1-6 알킬렌이고;
각각의 R3은 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-C1-6 알킬렌, HOOC-C1-6 알킬렌, C1-6 알콕시-C1-6 알킬렌 및 C1-6 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 W는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 X1은 독립적으로 -C(=O)-, -S(=O)2-, -(O=)P(OH)- 또는 -(CR7R8)j-이고;
각각의 R4는 독립적으로 -(CR7R8)j-R5-L-R6이고;
R5는 3-12 원 헤테로사이클릴, C3-7 사이클로알킬, C2-12 알키닐, 5-12 원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이고, 이때 각각의 상기 3-12 원 헤테로사이클릴, C3-7 사이클로알킬, C2-12 알키닐, 5-12 원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6는 3-12 원 헤테로사이클릴, C3-7 사이클로알킬, C2-12 알키닐, 5-12 원 헤테로아릴 또는 C6-10 아릴이고, 이때 각각의 상기 3-12 원 헤테로사이클릴, C3-7 사이클로알킬, C2-12 알키닐, 5-12 원 헤테로아릴 및 C6-10 아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
L은 단일 결합, -O-, -S(=O)t-, -C(=O)-, -NH-, -(CR7R8)j- 또는 -O-(CR7R8)j-이고;
각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R11C(=O)-, RcRdP(=O)-, R10-S(=O)t-, R13O-, R12-(CR7R8)j-, 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 하이드록시 C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rx로 치환되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 RaRbN-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ry로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 OH, HOOC-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rz로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg로 치환되고;
각각의 Rx, Ry, Rz 및 Rg는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R14C(=O)-, RcRdP(=O)-, R15-S(=O)t-, R16O-, R17-(CR7R8)j-, 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 RaRbN-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 OH, HOOC-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, C6-10 아릴 또는 5-10 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, 5-10 원 헤테로아릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, C1-8 알킬, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, HOOC-(CR7R8)h-, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌의 C6-10 아릴 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알킬, (C1-6 알킬)2NC(=O)-, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, C1-6 알킬, NH2C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬렌, 하이드록시-C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 카보닐을 형성하고;
각각의 f, m 및 h는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 j는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure 112020018754719-pct00010
(II)
Figure 112020018754719-pct00011
(IIa)
상기 식에서,
각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고; 각각의 R2, R3, R9, R4, X1 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴-C1-3 알킬렌이고;
R3은 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이고, 이때 각각의 상기 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-C1-3 알킬렌, HOOC-C1-6 알킬렌, C1-4 알콕시-C1-3 알킬렌 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R7, R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, NH2C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시-C1-3 알킬렌, 하이드록시-C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 카보닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5는 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6는 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환된다.
일부 실시양태에서, R5는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-3 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 Rw는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R5는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-3 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 Rw는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R5는 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-3 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
R6는 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 Rw는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R11C(=O)-, RcRdP(=O)-, R10-S(=O)t-, R13O-, R12-(CR7R8)j-, 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rx로 치환되고;
이때, R7, R8, h, t, n, j, R11, Rc, Rd, R10, R13, R12 및 Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R11C(=O)-, RcRdP(=O)-, R10-S(=O)t-, R13O-, R12-(CR7R8)j-, 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐의 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시는 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rx로 치환되고;
이때, R7, R8, h, t, n, j, R11, Rc, Rd, R10, R13, R12 및 Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 RaRbN-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ry로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 OH, HOOC-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 4 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 4 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rz로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg로 치환되고;
이때, Ra, Rb, Ry, Rz 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 RaRbN-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 나프틸, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ry로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 OH, HOOC-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rz로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg로 치환되고;
이때, Ra, Rb, Ry, Rz 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rx, Ry, Rz 및 Rg는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R14C(=O)-, RcRdP(=O)-, R15-S(=O)t-, R16O-, R17-(CR7R8)j-, 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, R14, R15, R16, R17, Rc, Rd, h, t, n 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rx, Ry, Rz 및 Rg는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R14C(=O)-, RcRdP(=O)-, R15-S(=O)t-, R16O-, R17-(CR7R8)j-, 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, R14, R15, R16, R17, Rc, Rd, h, t, n 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 RaRbN-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 OH, HOOC-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, 나프틸 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐, 나프틸 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, Ra, Rb, h 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 RaRbN-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R17은 독립적으로 OH, HOOC-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티에닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, Ra, Rb, h 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, HOOC-(CR7R8)h-, 페닐-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐-C1-3 알킬렌 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알킬, (C1-4 알킬)2NC(=O)-, C1-6 알콕시, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, HOOC-(CR7R8)h-, 페닐-메틸렌, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐-메틸렌, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알킬, (CH3)2NC(=O)-, (CH2CH3)2NC(=O)-, CH3CH2N(CH3)C(=O)-, C1-4 알콕시, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
이때, R7, R8, h 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 구조들, 또는 이의 입체 이성질체, 호변이체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물 중 하나를 갖는 화합물(단, 이들 화합물에 한정되지는 않음)이 본원에 제공된다:
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다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 애주번트를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 약학 조성물은 하나 이상의 다른 항-HBV 약물을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 HBV 폴리머라제 억제제, 면역 조절제 또는 인터페론이다.
상기 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아데포비르, 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모류킨, 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인터펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사나이드, 페그인터페론 알파-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔, 또는 프로파게르마늄이다.
다른 양태에서, 환자의 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다.
상기 용도의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이다.
상기 용도의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환은 간경변증 또는 간세포 발암이다.
다른 양태에서, 환자의 바이러스 질환의 예방, 관리, 치료 또는 경감에서 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도로서, 본원에 개시된 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도로서, 본원에 개시된 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환은 간경변증 또는 간세포 발암이다.
다른 양태에서, 환자의 바이러스 질환의 예방, 관리, 치료 또는 경감에서 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도로서, 본원에 개시된 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도로서, 본원에 개시된 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환은 간경변증 또는 간세포 발암이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 유효량의 상기 화합물 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법으로서, 본원에 개시된 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법으로서, 본원에 개시된 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환은 간경변증 또는 간세포 발암이다.
다른 양태에서, 환자에서 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 유효량의 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 유효량의 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 환자의 HBV 질환의 예방, 관리 또는 치료 및 이의 중증도의 경감용 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 환자의 HBV 질환의 예방, 관리 또는 치료 및 이의 중증도의 경감용 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 유기체는 포유 동물이다. 다른 실시양태에서, 상기 유기체는 인간이다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 키나아제를 다른 항 HBV 치료제와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 세포를 HBV에 대한 유효량의 상기 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, HBV 감염을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은, 세포를 다른 항-HBV 치료제와 접촉하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은 다른 항 HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HBV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 다른 항 HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 제조, 분리 또는 정제하는 방법이 본원에 제공된다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 것들을 비롯한, HBV 감염을 효과적으로 억제하기 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물 및 약학 조성물의 용도를 포함한다. HBV 감염을 효과적으로 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물의 용도가 개시된다. 본원에 개시된 화합물은 또한 환자의 HBV 질환의 경함, 예방, 관리 또는 치료용 약제의 제조에서 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 애주번트들 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 HBV 감염 질환을 효과적으로 억제 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변이체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 염 및 약학적으로 허용가능한 전구 약물은 본 발명의 범위 내에 있다.
구체적으로, 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. "약학적으로 허용가능한"이라는 문구는, 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분 및/또는 그로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용가능해야 함을 의미한다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없으며, 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한 및/또는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 화합물의 염을 포함한다.
본원에 개시된 화합물이 염기인 경우, 원하는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 말산, 2-하이드록시프로피온산, 시트르산, 옥살산, 글리콜산 및 살리실산 등; 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 및 갈락투론산; 알파-하이드록시산, 예컨대 시트르산 및 타르타르산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산; 방향족산, 예컨대 벤조산 및 신남산; 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등; 또는 이들의 조합으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 산인 경우, 원하는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1 급, 2 급 또는 3 급), 알칼리 금속 수산화물, 암모늄, N+(R14)4 염 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 일부 비제한적인 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 유기 염; 1 급, 2 급 또는 3 급 아민, N+(R14)4 염(여기서, R14는 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬 등이다)과 같은 암모니아; 및 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 환식 아민, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유도된 무기 염을 포함하고, 적절한 경우, 할라이드, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4 급 암모늄 및 아민 양이온을 추가로 포함한다.
화합물의 조성물, 제제, 투여, 및 화합물 및 약학 조성물의 용도
다른 양태에 따르면, 본원에 개시된 약학 조성물의 특성은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 본 명세서에 열거된 화합물, 또는 실시예의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 애주번트를 포함한다. 본원에 개시된 약학 조성물의 화합물은 B 형 간염 바이러스(HBV)를 효과적으로 억제할 수 있고, 환자에서 바이러스에 의해 유발된 질환, 특히 급성 및 만성 지속성 HBV 감염을 치료하는데 적합할 수 있다. HBV에 의해 유발된 만성 바이러스성 질환은 발병률(morbidity)을 악화시킬 수 있으며, 만성 HBV 감염은 많은 경우에서 간경화 및/또는 간세포 발암을 유발할 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 언급될 수 있는 적응 영역은, 예를 들어 B 형 간염 바이러스에 의한 감염과 같은 감염성 간염을 유발할 수 있는 급성 및 만성 바이러스 감염의 치료이다. 본 발명의 화합물은 특히 만성 B 형 간염 감염의 치료 및 급성 및 만성 B 형 간염 바이러스 감염의 치료에 적합하다.
본 발명은, 비독성 불활성의 약학적으로 적합한 담체 이외에, 하나 이상의 화합물 (I) 또는 (Ia), 또는 본 발명의 조합을 포함하거나, 또는 하나 이상의 활성 성분 (I) 또는 (Ia), 또는 본 발명의 조합으로 이루어진 약학 제제를 포함한다.
상기 언급된 약학 제제는 또한 화합물 (I) 및 (Ia) 이외의 다른 활성 약학 성분을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 치료를 위해, 또는 적절한 경우 이의 약학적으로 허용가능한 유도체로서 유리(free) 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따르면, 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 전구 약물, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 필요한 환자에게 투여시 직접 또는 간접적으로, 달리 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 약학 조성물은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 중 어느 하나를 포함하고, 약학적으로 허용가능한 애주번트을 추가로 포함하고, 본원에서 사용되는 이러한 애주번트는, 원하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 고체 부형제, 희석제, 결합제, 붕해제 또는 다른 액체 부형제, 분산제, 변성제(corrigent) 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제, 등을 포함한다. 모두 본원에 참고로 인용된 문헌[In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia] 및 [Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에는, 약학적으로 허용가능한 조성물을 제제화하는데 사용되는 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하고 있다. 본원에 개시된 화합물과 상용가능하지 않은 임의의 통상적인 보조제가, 예를 들어 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또는 다른 방식으로 약학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하는 것을 제외하고는, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
약학적으로 허용가능한 애주번트로서 작용할 수 있는 물질의 일부 비제한적인 예는 이온 교환제; 알류미늄; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질; 인산염과 같은 완충 물질; 글리신; 소르브산; 칼륨 소르베이트; 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물; 물; 프로타민 설페이트, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화 나트륨 및 아연 염과 같은 염 또는 전해질; 콜로이드성 실리카; 마그네슘 트리실리케이트; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리아크릴 레이트; 왁스; 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체; 양모 지방; 유당, 포도당 및 자당과 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말형 트래가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수 유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 무-발열원 물; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 및 포스페이트 완충 용액 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 비독성 상용성 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화 방지제를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 약학 조성물은 다음 경로 중 어느 하나로 투여될 수 있다: 경구, 분무에 의한 흡입, 국소, 직장, 비강, 국소, 질, 비경구, 예컨대 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 척수강 내, 심실 내, 흉골 내 또는 두개 내 주사 또는 주입, 또는 외식 저장조(explanted reservoir)의 도움으로 투여될 수 있다. 경구, 근육 내, 복강 내 또는 정맥 내 주사에 의한 투여 경로가 바람직하다.
화합물 및 이의 약학 조성물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여 형태는 액체 형태 또는 고체 형태일 수 있다. 액체 형태에는 진성(true) 용액, 콜로이드, 미립자, 현탁액이 포함된다. 다른 투여 형태는 정제, 캡슐, 점적 환제, 에어로졸, 환제, 분말, 용액제, 현탁제, 유제, 과립제, 좌제, 동결 건조된 분말 주사제, 클라스레이트제, 임플란트, 패치, 리니먼트 등을 포함한다.
경구 정제 및 캡슐은 부형제, 예를 들어 시럽, 아라비아 검, 소르비톨, 트래라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨, 글리신과 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카와 같은 윤활제; 감자 전분과 같은 붕해제; 또는 나트륨 라우릴설페이트와 같은 허용가능한 보습제를 포함할 수 있다. 정제는 약학에서 공지 된 방법을 사용하여 코팅될 수 있다.
경구 용액은 물 및 오일의 현탁액, 용액, 유제, 시럽 또는 엘릭시르로 제조 될 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 매질이 첨가되는 건조된 제품으로 제조될 수 있다. 이 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 셀룰로오스 메틸 에테르, 글루코오스 시럽, 겔, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화된 식용 그리스; 레시틴, 소르비탄 모노레에이트, 아라비아 검과 같은 유화제; 또는 비수성 담체(식용유를 포함할 수 있음), 예컨대 아몬드 오일, 글리세린과 같은 그리스, 에틸렌 글리콜 또는 에탄올; 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산과 같은 소독제를 포함할 수 있다. 원하는 경우, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
좌제는 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 액체 투여 형태는 일반적으로 화합물 및 멸균된 애주번트로부터 제조된다. 애주번트의 제 1 선택은 물이다. 선택된 애주번트 및 약물 농도의 차이에 따라, 화합물은 애주번트에 용해되거나 상청액으로 제조될 수 있다. 주사용 용액으로 제조될 때, 화합물은, 먼저 물에 용해된 후, 밀봉된 병 또는 앰풀에 포장되기 전에 여과 및 멸균된다.
피부에 국소적으로 적용하기 위해, 본원에 개시된 화합물은 적합한 형태의 연고, 로션 또는 크림으로 제조될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 하나 이상의 애주번트(들)에 현탁되거나 용해된다. 연고 제제에 사용되는 애주번트는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 유화된 왁스 및 물을 포함하나 이에 한정되지는 않고; 로션 및 크림에 사용되는 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 트윈 60, 세틸 에스테르 왁스, 헥사데실렌 방향족 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
일반적으로, 인간 의약 또는 수의학에서 유리한 것으로 입증되었으며, 본원에 개시된 활성 화합물의 총 투여량은 24 시간마다 약 0.5 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg 체중이다. 적절한 경우, 약물은 원하는 효과를 달성하기 위해 단일 용량으로 여러 번 투여된다. 단일 용량의 활성 화합물의 양은 바람직하게는 약 1 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg 체중이다. 그럼에도 불구하고, 용량은 치료 대상의 종류 및 체중, 질환의 성질 및 심각성, 제제의 유형 및 약물 투여 방법, 및 투여 기간 또는 시간 간격에 따라 달라질 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 항 HBV 약물을 추가로 포함한다. 항 HBV 약물은 HBV 폴리머라제 억제제, 면역 조절제 또는 인터페론이다.
항 HBV 제제는 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아데포비르 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모루킨, 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인테펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사나이드, 페그인터페론 알파-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 벨도나, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔, 또는 프로파게르마늄, 등이다.
다른 양태에서, 환자에게 약학적으로 허용가능한 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 상기 HBV 질환은, 급성 간염, 만성 간염, 간경변 및 간세포 암종을 포함하여 B 형 간염 바이러스 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발되는 간 질환이다. 급성 B 형 간염 바이러스 감염의 증상은, 무증상이거나 급성 간염 증상으로 나타날 수 있다. 만성 바이러스 감염 환자는 간경변 및 간암으로 진행될 수 있는 활성 질환을 앓고 있다.
항 HBV 제제는, 다중 투여 요법의 일부로서 본원에 개시된 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는, 단일 조성물로 본원에 개시된 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2 개의 활성제는 서로 동시에, 순차적으로 또는 일정 기간 내에 투여될 수 있고, 이는 제제의 원하는 활성을 생성할 것이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 애주번트 물질과 조합될 수 있는 화합물 및 조성물(상기 기재된 하나의 조성물을 포함하는 것 중의) 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 통상적으로, 본 명세서에 개시된 조성물의 양은, 유일한 활성제로서 조성물로 일반적으로 투여되는 양을 넘지 않을 것이다. 다른 실시양태에서, 현재 개시된 조성물의 양은, 유일한 치료 활성제로서 그 제제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50 % 내지 100 %의 범위 일 것이다. 이들 조성물에서, 본원에 개시된 조성물 및 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 강력한 항바이러스 활성을 나타낸다. 이들 화합물은 HBV에 대해 예상치 못한 항바이러스 활성을 가지므로, 바이러스에 의해 유발된 다양한 질환, 특히 급성 및 만성 지속성 HBV 바이러스 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 적합하다. 모든 사람이 알고 있듯이, HBV에 의해 유발되는 만성 바이러스성 질환은 상이한 중증도의 다양한 증상을 유발할 수 있고, 만성 HBV 감염은 간경변 및/또는 간세포 암종을 초래할 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료되는 적응증(indication)의 일부 예는, 감염성 간염, 예를 들어 HBV 감염을 유발할 수 있는 급성 및 만성 바이러스 감염을 포함한다. 보다 바람직하게는, 만성 B 형 간염 감염 및 급성 B 형 간염 바이러스 감염을 포함한다.
본 발명은 또한 바이러스성 질환, 특히 B 형 간염의 치료 및 예방용 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
일반적인 합성 절차
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 치환기는 추가로 언급되는 경우를 제외하고는, 상기 화학식 I 또는 Ia에 대해 정의된 바와 같다. 하기의 비제한적 방식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
당업자는, 기재된 화학 반응이 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 쉽게 적용될 수 있고, 본원에 개시된 화합물을 제조하는 대안적인 방법이 본원에 개시된 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형, 예를 들어, 간섭 기를 적절하게 보호함으로써, 기술된 것 이외의 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써 및/또는 반응 조건을 일상적으로 변정함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본원에 개시된 다른 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 인식될 것이다.
이하에 기재된 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 시약은 알드리치 케미칼 컴퍼니, 아코 케미칼 컴퍼니 및 알파 케미칼 컴퍼니와 같은 상업용 공급업체로부터 구입했으며, 별도의 표시가 없는 한 추가 정제없이 사용했다. 통상의 용매는 산토우 시롱 케미칼 팩토리(Shantou XiLong Chemical Factory), 광동 광화 리에이전트 케미컬 팩토리 컴퍼니 리미티드(Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.), 광저우 리에이전트 케미컬 팩토리(Guangzhou Reagent Chemical Factory), 텐진 위위 파인 케미컬 리미티드(Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.), 칭다오 텅롱 리에이전트 케미컬 리미티드(Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.), 및 칭다오 오션 케미컬 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)와 같은 상업용 공급업체로부터 구입했다.
실리카 겔 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 실리카 겔(200 내지 300 메쉬)는 칭다오 오션 케미컬 팩토리에서 구입했다. 1H NMR 스펙트럼은, 참조 표준으로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.25 ppm)과 함께 CDCl3, DMSO-d 6 , CD3OD 또는 아세톤-d 6 용액(ppm으로 기록됨)을 사용하여 얻었다. 다중 피크가 보고되는 경우, 하기 약어가 사용되었다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (확장됨), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선), br.s (확장된 단일선). 커플링 상수 J는 주어진 경우 Hertz (Hz)로 보고되었다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는, G1312A 이원(binary) 펌프가 장착된 애질런트 6320 시리즈 LC-MS 분광계에서도 측정되었고, G1316A TCC(컬럼의 온도 제어, 30℃로 유지), G1329A 오토샘플러 및 G1315B DAD 검출기가 분석에 사용되었다. LC-MS 분광계에서 ESI 소스를 사용하였다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는, G1312A 이원 펌프가 장착된 애질런트 6120 시리즈 LC-MS 분광계에서도 측정되었고, G1316A TCC(컬럼의 온도 제어, 30℃로 유지), G1329A 오토샘플러 및 G1315B DAD 검출기가 분석에 사용되었다. LC-MS 분광계에서 ESI 소스를 사용하였다.
두 LC-MS 분광계 모두 애질런트 조르백스(Zorbax) SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 μm 컬럼이 장착되었다. 주입 부피는 샘플 농도에 의해 결정되었다. 유속은 0.6 mL/분이었다. HPLC 피크는 210 nm 및 254 nm에서 UV-Vis 파장에 의해 기록되었다. 이동상은 아세토니트릴 중 0.1 % 포름산(상 A) 및 초순수 중 0.1 % 포름산(상 B)이었다. 구배 용리 조건은 표 1에 나타내었다. 구배 용리 조건은 표 1에 나타내었다.
표 1: 구배 용리 조건
Figure 112020018754719-pct00048
화합물의 순도는 210 nm 및 254 nm에서 UV 검출을 갖는 애질런트 1100 시리즈 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 평가되었다(조르백스 SB-C18, 2.1 × 30 mm, 4 마이크론, 10 분, 0.6 mL/분 유속, (H2O 중 0.1 % 포름산) 중 5 내지 95%. 컬럼을 40℃에서 작동시켰다. 하기 약어가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다:
MeCN, CH3CN 아세토니트릴
MTBE tert-부틸 메틸 에테르
DCM, CH2Cl2 디클로로메탄
CHCl3 클로로포름, 트리클로로메탄
CDC13 클로로포름-d
CbzCl 카보벤족시 클로라이드
CBZ, Cbz 카보벤족시
PPh3 트리페닐포스핀
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
LiOH.H2O 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트
LDA 리튬 디이소프로필아미드
tBuXPhos 2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
(dppf)PdCl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
X-Phos 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐
Xantphos 디메틸비스디페닐포스피노잔텐
CCl4 테트라클로로메탄
Pd/C 활성탄 상 팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
BOC, Boc tert-부톡시카보닐
PE 페트롤륨 에테르
EA, EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알코올
HCl 염산
K2CO3 칼륨 카보네이트
NaHCO3 나트륨 비카보네이트
NaOH 나트륨 하이드록사이드
NaCl 나트륨 클로라이드
Na2SO4 나트륨 설페이트
Et3N, TEA 트리에틸아민
NBS N-브로모석신이미드
D2O 중수
H2O 물
mL, ml 밀리리터
RT rt 실온
Rt 체류 시간
1 atm 101.325kPa
h hour, 시간
H2 수소
HCl/EA, HCl/EtOAc 에틸 아세테이트 중 염화 수소 용액
HOAT 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
DIPEA 에틸디이소프로필아민
DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라하이드로푸란
DMSO 디메틸설폭사이드
CuCN 시안화 구리
CH3OH, MeOH 메탄올
N2 질소
NH4Cl 암모늄 클로라이드
Ac2O 아세트산 무수물
t1/2 반감기
AUC 곡선 하부 면적
Vss 분포 겉보기 부피
CL 클리어런스(clearance)
F, 절대 생체이용률 생물학적 이용률
Dose 투여량
Tmax 피크까지 이르는 시간
Cmax 최대 농도
hr*ng/mL 혈액 농도*시간
합성 방법
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 합성 단계를 나타내며, 여기서 각각의 R1, R2, R4, R9, X1, m 및 f는 본원에 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure 112020018754719-pct00049
화합물 (2a)은 반응식 1에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 염기(예컨대, 칼륨 카보네이트, 등)의 존재 하에 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 등) 중에서 화합물 (1a) (WO2015074546의 반응식 1 및 이의 특정 실시예에 도시된 방법에 의해 제조됨) 및 화합물 (a)가 반응하여 화합물 (2a)를 수득할 수 있다.
실시예
각각의 실시예의 구조 및 번호가 표 2에 열거되어 있다.
표 2: 본 발명의 각각의 실시예의 구조 및 번호
Figure 112020018754719-pct00050
Figure 112020018754719-pct00051
Figure 112020018754719-pct00052
Figure 112020018754719-pct00053
Figure 112020018754719-pct00054
Figure 112020018754719-pct00055
Figure 112020018754719-pct00056
Figure 112020018754719-pct00057
Figure 112020018754719-pct00058
Figure 112020018754719-pct00059
Figure 112020018754719-pct00060
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Figure 112020018754719-pct00063
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Figure 112020018754719-pct00066
Figure 112020018754719-pct00067
Figure 112020018754719-pct00068
Figure 112020018754719-pct00069
Figure 112020018754719-pct00070
Figure 112020018754719-pct00071
Figure 112020018754719-pct00072
Figure 112020018754719-pct00073
Figure 112020018754719-pct00074
Figure 112020018754719-pct00075
Figure 112020018754719-pct00076
Figure 112020018754719-pct00077
Figure 112020018754719-pct00078
실시예 1 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)벤조산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 3-옥소-2-(프로프-2-인-1-일)헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00079
25 mL 2 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (503 mg, 2.0846 mmol) 및 무수 DMF (8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 N2 하에 교반하였다. 그 후, 나트륨 하이드라이드 (130 mg, 3.25 mmol, 60 질량%)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 추가 교반하고, 그 후 무수 THF (1 mL) 중 3-브로모프로핀 (320 mg, 2.69 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 반응 온도에서 유지시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 수 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 포화 염수 (45 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1)로 정제하여 to 표제 화합물을 연황색 고체 (500 mg, 85.88%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 302.1 [M+Na]+.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-((3-(4-((메톡시카보닐)페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00080
50 mL 2 구 플라스크에 메틸 4-요오도벤조에이트 (900 mg, 3.44 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (100 mg, 0.1425 mmol), 요오드화 구리 (81 mg, 0.43 mmol), 트리에틸아민 (0.8 mL, 6 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-옥소-2-((프로프-2-인-1-일) 헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (800 mg, 2.864 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 무수 THF (10 mL)를 N2 하에 첨가하고, 반응기 내의 공기를 질소로 5 회 대체하고, 그 후 혼합물을 30℃에서 N2 하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (963 mg, 81.31%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 436.1[M+Na]+.
단계 3: ( R )-4-(3-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 프로프-1-인-1-일)벤조산
Figure 112020018754719-pct00081
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(3-((4-((메톡시카보닐)페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (963 mg, 2.329 mmol, 100 질량%), 메탄올 (8 mL), 물 (2.5 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (127 mg, 3.027 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 4 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (25 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 버렸다. 수 상을 묽은 염산으로써 pH 5로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, EtOAc 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체 (910 mg, 97.83%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 422.4 [M+Na]+.
단계 4: ( S )-4-(3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00082
25 mL 1 구 플라스크에 (R)-4-(3-(7-(부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)프로프-1-인-1-일) 벤조산 (910 mg, 2.278 mmol), DCM (9 mL) 및 TFA (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일 (941 mg, 99.90%)로서 수득하였다. 그 오일을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 300.1 [M+H]+.
단계 5: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)벤조산
Figure 112020018754719-pct00083
50 mL 1 구 플라스크에 (S)-4-(3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)프로프-1-인-1-일)벤조산 트리플루오로아세테이트 (941 mg, 2.276 mmol), 무수 에탄올 (20 mL) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.9 g, 2.02 mmol) (WO2015074546의 반응식 및 이의 실시예 1 및 실시예 15에 나타낸 방법으로 제조됨)를 첨가하고, 그 후 칼륨 카보네이트 (842 mg, 6.09 mmol)를 첨가하여 pH 8 내지 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수 상에 EtOAc (60 mL)를 첨가하고, 진한 염산으로써 pH 5로 조정하였다. EtOAc 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (612 mg, 45.6%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 663.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (br.s., 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (td, J =8.4, 2.8Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.35 (d, J =18.0Hz, 1H), 4.24 (d, J =17.6Hz, 1H), 4.10 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (d, J = 17.2Hz, 1H), 3.62 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 2 3-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)벤조산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(3-(3-(메톡시카보닐)페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00084
(R)-tert-부틸 3-옥소-2-(프로프-2-인-1-일)하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (500 mg, 1.79 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (390 mg, 1.81 mmol), 요오드화 구리(17 mg, 0.09 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (62 mg, 0.09 mmol)을 N2 하에 트리에틸아민 (25 mL) 및 DMF (4 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 23 시간 동안 교반시켰다. 혼합 완료 후, 반응을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 4)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (115 mg, 15.6%)로서 수득하였다. MS (ESI. pos) m/z: 358.5[M+H-56]+.
단계 2: ( R )-3-(3-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)벤조산
Figure 112020018754719-pct00085
표제 화합물을, (R)-tert-부틸 2-(3-(3-(메톡시카보닐)페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (115 mg, 0.28 mmol), 메탄올 (5 mL) 및 물 (3 mL)을 물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 3에 따라 백색 고체 (50 mg, 44.7%)를 수득하였다. MS (ESI.pos)m/z: 344.1[M+H-56]+.
단계 3: ( S )-3-(3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피페라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00086
표제 화합물을, (R)-3-(3-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)프로프-1-인-1-일)벤조산 (62 mg, 0.16 mmol), DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL, 7 mmol)를 물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 3에 따라 갈색 오일 (66 mg, 100%)을 수득하였다.
단계 4: 3-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)벤조산
Figure 112020018754719-pct00087
표제 화합물을, (S)-3-(3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피페라진-2(3H)-일) 프로프-1-인-1-일)벤조산 트리플루오로아세테이트 (62 mg, 0.15 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (68 mg, 0.15 mmol), 칼륨 카보네이트 (52 mg, 0.38 mmol) 및 무수 에탄올 (3 mL)을 물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 5에 따라 황색 고체 (85 mg, 83.4%)를 수득하였다. MS (ESI. pos) m/z: 664.05 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (br.s., 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31(중첩, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.35 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.63 (중첩, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (br, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 3 5-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)피리딘 카복실산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(3-(6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00088
25 mL 2 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소-2-(프로프-2-인-1-일)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (201 mg, 0.72 mmol), 메틸 4-브로모피리딘 카복실레이트 (173 mg, 0.80 mmol, 100 질량%), 테트라부틸암모늄 아세테이트 (326 mg, 1.081 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (39 mg, 0.04 mmol) 및 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 7 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (105 mg, 35.21%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 415.2[M+H]+.
단계 2: ( R )-5-(3-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)피리딘 카복실산
Figure 112020018754719-pct00089
표제 화합물을, (R)-tert-부틸 2-(3-(6-(메톡시카보닐) 피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (123 mg, 0.3 mmol), 메탄올 (3 mL), 물 (1 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (16 mg, 0.38 mmol)를 물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 3에 따라 연황색 포움 고체 (104 mg, 87.51%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 401.6[M+H]+.
단계 3: ( S )-5-(3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)피리딘 카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00090
표제 화합물을 실시예 1의 단계 4에 따라 (R)-5-(3-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)프로프-1-인-1-일)피리딘 카복실산 (102 mg, 0.25 mmol), DCM (3 mL) 및 TFA (2 mL)를 물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 4에 따라 황색 오일 (100 mg, 99.35%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 301.1[M+H]+.
단계 4: 5-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)피리딘 카복실산
Figure 112020018754719-pct00091
표제 화합물을, (S)-5-(3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피페라진-2(3H)-일) 프로프-1-인-1-일)피리딘 카복실산 트리플루오로아세테이트 (76 mg, 0.25 mmol), 칼륨 카보네이트 (77 mg, 0.56 mmol), 무수 에탄올 (3 mL) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (101 mg, 0.23 mmol)를 물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 5에 따라 황색 고체 (86 mg, 57.02%)를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 664.7[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.64 (br.s., 1H), 8.14 (br.s., 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (br.s., 1H), 7.46 (br.s., 1H), 7.27 (중첩, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.57 (중첩, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H).
실시예 4 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로벤조산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(3-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00092
10 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소-2-(프로프-2-인-1-일)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.36 mmol), 메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (15 mg, 0.02 mmol) 및 요오드화 구리 (3.4 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응기 내의 공기를 질소로 3 회 대체하고, 그 후 TEA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 EtOAc (20 mL) 및 염산 (1 M, 20 mL)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 정치시키고, 층계화시켰다. 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V)=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (123 mg, 79.62%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.69 -3.52 (m, 2H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.63(m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: ( R )-4-(3-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 프로프-1-인-1-일)-3-플루오로벤조산
Figure 112020018754719-pct00093
표제 화합물을, (R)-tert-부틸 2-(3-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐) 프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (353 mg, 0.8181 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (123 mg, 2.9286 mmol), 메탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)을 물질로서 사용하여 실시예 1의 단계 3에 따라 회백색 고체 (300 mg, 87.86%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 362.5 [M+H-55]+.
단계 3: ( S )-3-플루오로-4-(3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일) 벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00094
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-4-(3-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로벤조산 (300 mg, 0.7187 mmol) 및 EtOAc (4 mol/L, 10 mL) 중 염화 수소 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (250 mg, 98.31%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 318.4 [M+H] +.
단계 4: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)-3-플루오로벤조산
Figure 112020018754719-pct00095
건조 플라스크에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4- 플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (345 mg, 0.78 mmol), (S)-3-플루오로-4-(3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)프로프-1-인-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 (250 mg, 0.71 mmol), 칼륨 카보네이트 (487 mg, 3.53 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물에 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 정적 분리시키고, 유기 층을 버렸다. 수 상에 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 교반 하에 진한 염산으로써 pH 5-6으로 조정하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (332 mg, 68.98%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 681.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66(s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 21.0, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.35 (q, J = 17.9 Hz, 3H), 4.13 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 3H), 3.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 5 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조산
단계 1: ( R )-디- tert- 부틸 2-(((2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실산
Figure 112020018754719-pct00096
건조 플라스크에 2-메틸부트-3-인-2-아민 (2 mL, 19 mmol), (2S)-디-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카복실레이트 (5 g, 15.90 mmol), 아세트산 (0.2 mL, 3 mmol) 및 메탄올 (50 mL)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2 g, 31.83 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 나트륨 비카보네이트 용액 (20 mL)으로 켄칭시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염산 (1 M, 100 mL)으로 추출하였다. 수 상을 포화 수성 나트륨 비카보네이트 용액으로 pH 8-9로 조정하고, 그 후 생성된 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (2.5 g, 41%)로서 수득하였다.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(2-메틸부트-3-인-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00097
건조 플라스크에 (R)-디-tert-부틸 2-(((2-메틸부트-3-인-2-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (4.2 g, 11 mmol), TFA (10 mL, 134.63 mmol) 및 DCM (10 mL)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 트리플루오로아세트산을 제거하여 백색 고체 (5.8 g, 100%)를 수득하였다. 상기 고체에 DCM (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 그 후 TEA (7.7 mL, 56 mmol) 및 (Boc)2O (2.7 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 12 시간 동안 교반하고, DCM (30 mL) 중 트리포스겐 (1.6 g, 5.4 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 완료 후, 반응을 염산 (1 M, 10 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1 g, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.54 -3.44 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H).
단계 3: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00098
건조 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(2-메틸부트-3-인-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (500 mg, 1.63 mmol), 메틸 4-요오다이드벤조에이트 (511 mg, 1.95 mmol), 요오드화 구리 (81 mg, 0.27 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (97 mg, 0.14 mmol), 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.3 mmol) 및 THF (5 mL)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 12 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (480 mg, 66.84%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.79(m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.49 (s, 9H).
단계 4: ( R )-4-(3-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조산
Figure 112020018754719-pct00099
건조 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (480 mg, 1.09 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (228 mg, 5.43 mmol), 메탄올 (30 mL) 및 물 (10 mL)을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 진한 염산(1 M)으로 pH 5-6으로 조정하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (460 mg, 98.97%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 428.2 [M+H] +.
단계 5: ( S )-4-(3-메틸-3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)부트-1-인-1-일) 벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00100
건조 플라스크에 (R)-4-(3-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조산 (460 mg, 1.08 mmol) 및 EtOAc (4 mol/L, 20 mL) 중 염화 수소 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체 (280 mg, 71.53%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 328.3 [M+H]+.
단계 6: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조산
Figure 112020018754719-pct00101
건조 플라스크에 (S)-4-(3-메틸-3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)부트-1-인-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 (280 mg, 0.77 mmol), 칼륨 카보네이트 (531 mg, 3.85 mmol), 에탄올 (8.4 mL) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4- (2-클로로-4-플루오로페닐)-(2-티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (519 mg, 0.92 mmol)를 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염산 (1 M)으로써 교반 하에 pH 6 내지 7로 조정하였다. 혼합물을 정치시키고, 층계화시켰다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (300 mg, 18.80%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 691.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (중첩, 1H), 7.15(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.2,5.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
실시예 6 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시) 벤조산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 - a]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00102
건조 플라스크에 메틸 4-(4-브로모페녹시)벤조에이트 (400 mg, 1.30 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (345 mg, 1.43 mmol), 팔라듐아세테이트 (60 mg, 0.26 mmol), tBuXPhos (226 mg, 0.52 mmol), 세슘 카보네이트 (849 mg, 2.60 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3 회 탈기시키고, 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 (455 mg, 74 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 468.2 [M+H] +.
단계 2: ( R )-4-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페녹시)벤조산
Figure 112020018754719-pct00103
(R)-tert-부틸 2-(4-(4-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (500 mg, 1.07 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시키고, 그 용액에 물 (5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (225 mg, 5.36 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 염산 (1 M)으로써 pH 2 내지 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (453 mg, 93%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 476 [M+Na]+.
단계 3: ( S )-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00104
(R)-4-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 페녹시)벤조산 (500 mg, 1.10 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. 그 오일을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 354[M+H]+.
단계 4: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산
Figure 112020018754719-pct00105
에탄올 (50 mL) 중 (S)-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시) 벤조산 트리플루오로아세테이트 (500 mg, 1.07 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (443 mg, 3.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (475 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 염산 (1 M)으로써 pH 5 내지 6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (4 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 (100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (460 mg, 60 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 717 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.85 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.85-3.40 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H).
실시예 7 4-((5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-2-일)옥시)벤조산
단계 1: 메틸 4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)벤조에이트
Figure 112020018754719-pct00106
건조 플라스크에 메틸 4-하이드록시벤조에이트 (1.93 g, 12.6 mmol), K2CO3 (2.36 g, 16.9 mmol), 2,5-디브로모피리딘 (2.00 g, 8.44 mmol) 및 DMF (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc (40 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 정치시키고, 층계화시켰다. 수 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL × 3), 염산 (0.5 M, 20 mL) 및 포화 수성 NaCl (20 mL)로 차례로 세척하고, 그 후 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc(V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.23 g, 47%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 308.0[M+H].
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(6-(4-(메톡시카보닐)페녹시)피리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00107
2 구 플라스크에 메틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)옥시)벤조에이트 (128 mg, 0.42 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.41mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (23 mg, 0.03 mmol), 잔트포스 (24 mg, 0.04 mmol), 세슘 카보네이트 (270 mg, 0.83 mmol) 및 디옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 23 시간 동안 질소 하에 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (5 mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc (15 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 정치시키고, 층계화시켰다. 그 물을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (184 mg, 94.76%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 469.1 [M+H]+.
단계 3: ( R )-4-((5-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 피리딘-2-일)옥시)벤조산
Figure 112020018754719-pct00108
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(6-(4-(메톡시카보닐) 페녹시)피리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (184 mg, 0.39 mmol), THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 그 후 물 (2 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (85 mg, 2.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 염산 (6 M)으로 pH 7로 조정하고, 그 후 진공에서 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 물 (5 mL) 및 EtOAc (2 mL)로 희석하고, 그 후 포화 수성 K2CO3로써 pH 9-10로 조정하고, 유기 상을 버리고, 수 상을 염산 (6 M)으로 pH 6으로 조정하고, 대량의 고체가 침전되었다. 혼합물을 석션(suction)에 의해 여과시켰다. 필터 케이크를 물 (mL)로 세척하고, 실온에서 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (142 mg, 79.55%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 455.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-4-((5-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피페라진-2(3 H )-일)피라진-2-일)옥시)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00109
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-4-((5-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피리딘-2-일)옥시)벤조산 (142 mg, 0.31 mmol) 및 DCM (2 mL)을 첨가하고, 그 후 TFA (2 mL, 26.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일에 MTBE (10 mL)를 첨가하고, 백색 고체가 즉시 침전되었고, 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 MTBE (5 mL)로 세척하고, 실온에서 진공 하에 1 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (146 mg, 99.77%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 355.1[M+H]+.
단계 5): 4-((5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-2-일)옥시)벤조산
Figure 112020018754719-pct00110
50 mL 1 구 플라스크에 (S)-4-((5-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a] 피페라진-2(3H)-일)피라진-2-일)옥시)벤조산 트리플루오로아세테이트 (146 mg, 0.31 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (200 mg, 0.43 mmol), 칼륨 카보네이트 (87 mg, 0.62 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOH (5 mL)로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 그 후 염산 (6 M)으로 pH 2 내지 3으로 조정하고, 혼합물을 정치시키고, 층계화시키고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고 (10 mL) 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (73 mg, 32.61%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.21(m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.15 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 330-3.23 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 8: 2-클로로-4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산
단계 1: 4-(4-브로모페녹시)-2-클로로 벤조산
Figure 112020018754719-pct00111
건조 플라스크에 메틸 2-클로로-4-플루오로-벤조에이트 (500 mg, 2.65 mmol), 4-브로모페놀 (504 mg, 2.9131 mmol), 칼륨 카보네이트 (731 mg, 5.2971 mmol) 및 DMAc (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 질소 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 그 후 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 정치시키고, 층계화시켰다. 수 상을 염산 (1 M)으로써 pH 3 내지 4로 조정하고, 그 후 에틸 아세테이트 (15 mL)을 첨가하고, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 석션에 의해 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (230 mg, 27 %)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H).
단계 2: ( R )-4-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페녹시)-2-클로로 벤조산
Figure 112020018754719-pct00112
(R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.41 mmol), 4-(4-브로모페녹시)-2-클로로 벤조산 (157 mg, 0.48 mmol), tBuXPhos (35 mg, 0.08 mmol), Pd(OAc)2 (9.2 mg, 0.041 mmol), Cs2CO3 (405 mg, 1.24 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)의 혼합물을 질소로 3 회 탈기시켰다. 90℃에서 12 시간 동안 반응을 수행한 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 염산 (1 M)으로써 pH 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (150 mg, 74.2%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 432.0 [M+H-55] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.97-3.93(m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.2,5.2 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 3: ( S )-2-클로로-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00113
(R)-4-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)-2-클로로 벤조산 (150 mg, 0.31 mmol), DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (143 mg, 92.26%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 388.0 [M+H] +.
단계 4: 2-클로로-4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산
Figure 112020018754719-pct00114
(S)-2-클로로-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조산 트리플루오로아세테이트 (143 mg, 0.28 mmol), 에탄올 (5 mL) 및 칼륨 카보네이트 (195 mg, 1.41 mmol)의 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (151 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 염산 (1 M)으로써 pH 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (50 mg, 23.45%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 751.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.87 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 2H).
실시예 9: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)-3,5-디플루오로벤조산
단계 1: 4-(4-브로모페녹시)-3,5-디플루오로메틸 벤조에이트
Figure 112020018754719-pct00115
메틸 3, 4, 5-트리플루오로벤조에이트 (500 mg, 2.63 mmol), 4-브로모페놀 (500 mg, 2.89 mmol), 칼륨 카보네이트(1 g, 7.25 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 질소로 3 회 탈기시키고, 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 정치시키고, 층계화시키고, 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (650 mg, 59.79%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87- 7.80 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00116
(R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.41mmol), 메틸 4-(4-브로모페녹시)-3,5-디플루오로 벤조에이트 (223 mg, 0.45 mmol), tBuXPhos (35 mg, 0.08 mmol), Pd(OAc)2 (9.2 mg, 0.04 mmol), Cs2CO3 (405 mg, 1.24 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)의 혼합물을 질소로 3 회 탈기시켰다. 90℃에서 24 시간 동안 반응을 수행한 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 염산 (1 M)으로써 pH 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (164 mg, 78.59%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 526.1 [M+Na]+.
단계 3: ( R )-4-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페녹시)-3,5-디플루오로벤조산
Figure 112020018754719-pct00117
(R)-tert-부틸 2-(4-(2,6-디플루오로-4-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (164 mg, 0.33 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (68 mg, 1.62 mmol), 메탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 염산 (1 M)으로써 pH 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (150 mg, 94.08%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 512.1 [M+Na]+.
단계 4: ( S )-3,5-디플루오로-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00118
건조 플라스크에 (R)-4-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)-3,5-디플루오로벤조산 (150 mg, 0.3 mmol), DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체 (151 mg, 100%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 390.1 [M+H]+.
단계 5: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)-3,5-디플루오로벤조산
Figure 112020018754719-pct00119
에탄올 (5 mL) 중 (S)-3,5-디플루오로-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조산 트리플루오로아세테이트 (151 mg, 0.3 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-(2-티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (165 mg, 0.37 mmol), 칼륨 카보네이트 (212 mg, 1.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 염산 (1 M)으로써 pH 5 내지 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (50 mg, 21.54%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 753.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 2H), 4.34 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 5H), 3.48 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H).
실시예 10 4'-((( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)메틸)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-브로모벤질)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00120
2 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 질소로 3 회 탈기시키고, 그 후 DMF (2 mL) 및 THF (2 mL)를 첨가하고, 그 후 NaH (40 mg, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (207 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 염산 (1 M, 2 mL)으로 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트 (6 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (153 mg, 90%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 434.5 [M+Na]+.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-((4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00121
(R)-tert-부틸 2-(4-브로모벤질)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (150 mg, 0.37 mmol), 4-(메톡시카보닐)벤젠보론산 (98 mg, 0.54 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.02 mmol)를 톨루엔 (3 mL) 및 에탄올 (1 mL) 혼합 용매에 용해시키고, 용액을 질소로 3 회 탈기시키고, 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (136 mg, 80%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 410.6 [M+H-56]+.
단계 3: ( R )-4'-((7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 메틸)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00122
(R)-tert-부틸 2-((4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (136 mg, 0.29 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (60 mg, 1.43 mmol)를 메탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL) 혼합 용매에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 염산 (1 M)으로써 pH 5 내지 6으로 조정하고 에틸 아세테이트 (3 × 6 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 76%)로서 수득하였다.
단계 4: ( S )-4'-((3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)메틸)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00123
건조 플라스크에 (R)-4'-((7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)메틸)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 (100 mg, 0.22 mmol) 및 EtOAc (4 mol/L, 10 mL) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (86 mg, 100%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 352.1 [M+H]+.
단계 5: 4'-((( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)메틸)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00124
에탄올 (10 mL) 중 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-(2-티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (117 mg, 0.26 mmol), (S)-4'-((3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)메틸)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 하이드로클로라이드 (93 mg, 0.24 mmol), 칼륨 카보네이트 (165 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 염산 (1 M)으로써 pH 5 내지 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (77 mg, 45%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 715.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.51 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 11 4'-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-2-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
단계 1: 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민
Figure 112020018754719-pct00125
THF (100 mL) 중 4-브로모벤질시아나이드 (10 g, 54.93 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (54 mL, 162 mmol)를 실온에서 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 테트라이소프로폭시 티타늄 (16 mL, 54 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃로 가열하고, 12 시간 동안 교반하고, 그 후 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 (10%, 150 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 tert-부틸 메틸 에테르 (300 mL)로 추출하고, 유기 층을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 (10%, 100 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액 (100 mL)으로 차례로 세척하고, 그 후 유기 층에 염산 (1 M, 200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 층계화시켰다. 물 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (100 mL × 2)로 추출하고, 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 (10%)으로 pH 8 내지 9로 조정하고, 그 후 생성된 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (8.5 g, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
단계 2: ( R )-디- tert- 부틸 2-(((2-(4-브로모페닐)프로프-2-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00126
메탄올 (30 mL) 중 2-(4-브로모페닐)프로판-2-아민 (2.25 g, 10.5 mmol), (2S)-디-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카복실레이트 (3 g, 9.54 mmol) 및 아세트산 (0.1 mL, 2 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 그 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.2 g, 19 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 반응을 포화 수성 나트륨 비카보네이트 용액 (20 mL)으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 8/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.56 g, 32%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 514.3 [M+H]+.
단계 3: ( R )-벤질 2-(2-(4-브로모페닐)프로프-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00127
(R)-디-tert-부틸 2-(((2-(4-브로모페닐)프로프-2-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.56 g, 3.04 mmol)를 DCM (5mL)에 용해시키고, 그 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 TEA (3.3 mL, 24 mmol) 및 DCM (15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM (15 mL) 중 CbzCl (0.9 g, 5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 12 시간 동안 교반하고, 그 후 DCM (15 mL) 중 트리포스겐 (453 mg, 1.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 염산 (1 M, 5 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (160 mg, 12%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 474.2 [M+H]+.
단계 4: ( R )-벤질 2-(2-(4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)프로판2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00128
1 구 플라스크에 (4-메톡시카보닐)벤젠보론산 (123 mg, 0.68 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (66 mg, 0.06 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (236 mg, 1.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 3 회 탈기시키고, 톨루엔 (6 mL) 및 에탄올 (2 mL) 혼합 용매 중 (R)-벤질 2-(2-(4-브로모페닐)프로프-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (160 mg, 0.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 3 회 탈기시키고, 80℃로 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (147 mg, 49%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 528.1 [M+H]+.
단계 5: ( R )-4'-(2-(7-((벤질옥시)카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 프로프-2-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
(R)-벤질 2-(2-(4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)프로프-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (147 mg, 0.28 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (58 mg, 1.38 mmol)를 메탄올 (3 mL) 및 물 (2 mL) 혼합 용매에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 염산 (1 M)으로써 pH 5-6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (130 mg, 91%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 514.1 [M+H]+.
단계 6: ( S )-4'-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-2-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00130
건조 플라스크에 (R)-4'-(2-(7-((벤질옥시)카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)프로프-2-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 (110 mg, 0.21 mmol), 메탄올 (5 mL) 및 탄소 상 팔라듐 (41 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 H2 하에 12 시간 동안 교반하고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (70 mg, 86%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 380.3 [M+H]+.
단계 7: 4'-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-2-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00131
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (130 mg, 0.23 mmol), (S)-4'-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)프로프-2-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 (73 mg, 0.19 mmol), 에탄올 (5 mL) 및 칼륨 카보네이트 (130 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 염산 (1 M)으로써 pH 5 내지 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (45 mg, 31%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 743.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 12 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
단계 1: 메틸 4'-브로모-[1,1'-디페닐]-4-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00132
건조 플라스크에 4-브로모페닐보론산 (460 mg, 2.3 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트 (500 mg, 1.91 mmol), 칼륨 카보네이트 (528 mg, 3.82 mmol), (dppf)PdCl2 (140 mg, 0.19 mmol) 및 톨루엔 (10 mL)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 질소 하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (520 mg, 93.62%)로서 수득하였다.
단계 2: 4'-브로모-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00133
건조 플라스크에 메틸 4'-브로모-[1,1'-디페닐]-4-카복실레이트 (500 mg, 1.718 mmol), 메탄올 (5 mL), 물 (1 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (216 mg, 5.15 mmol)의 용액을 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 염산 (1 M)으로써 교반 하에 pH 2-3으로 조정하고, 그 후 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (450 mg, 94.55%)로서 수득하였다.
단계 3: ( R )-4'-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00134
건조 플라스크에 4'-브로모-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 (700 mg, 2.53 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (730 mg, 3.03 mmol), 팔라듐아세테이트 (118 mg, 0.510 mmol), X-PHOS (500 mg, 1.02 mmol), 세슘 카보네이트 (1.65 g, 5.06 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 질소 하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (620 mg, 56.10%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 460.3 [M+H-55]+.
단계 4: ( S )-4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00135
건조 플라스크에 (R)-4'-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 (600 mg, 1.37 mmol), DCM (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (20 ml)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공에서 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물에 톨루엔 (30 mL)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 다시 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (588 mg, 94.98%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 338.1 [M+H]+.
단계 5: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00136
건조 플라스크에 (S)-4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 (600 mg, 1.329 mmol), 1,2-디클로로에탄 (50 mL), N, N-디이소프로필에틸아민 (517 mg, 3.99 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-(2-티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (592 mg, 1.331 mmol)을 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)로 세척하였다. 유기 상을 버렸다. 수 상을 염산 (1 M)으로써 pH 5 내지 6으로 조정하고, EtOAc (10 mL × 4)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 (40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH = 25/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (300 mg, 32.19%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 701.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 7.47 -7.36 (m, 2H), 7.24- 7.10 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.07- 3.93 (m, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 13: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
단계 1: 메틸 4-(3-브로모-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조에이트
Figure 112020018754719-pct00137
25 mL 1 구 플라스크에 메틸 3,4-디플루오로벤조에이트 (211 mg, 1.23 mmol), 3-브로모-5-플루오로페놀 (256 mg, 1.34 mmol), 칼륨 카보네이트(539 mg, 3.9 mmol) 및 무수 DMF (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 NaCl로 4 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (310 mg, 73.71%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (dd, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(3-플루오로-5-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00138
25 mL 2 구 플라스크에 메틸 4-(3-브로모-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조에이트 (245 mg, 0.71 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (150 mg, 0.62 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (52 mg, 0.12 mmol), 팔라듐아세테이트 (13 mg, 0.06 mmol), 세슘 카보네이트 (405 mg, 1.24 mmol), 및 1,4-디옥산 (6 mL)을 순서대로 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 질소로 4 회 탈기시키고, 90℃에서 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 수 상을 에틸 아세테이트 (10 mL × 1)로 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 유기 층을 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 고체 (171 mg, 54.63%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 526.1 [M+Na]+.
단계 3: ( R )-4-(3-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
Figure 112020018754719-pct00139
25 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(3-플루오로-5-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (170 mg, 0.34 mmol), 메탄올 (22 mL), 물 (1 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (143 mg, 3.41mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하고, 그 후 DCM (30 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하여 잔류물을 희석시키고, 생성된 혼합물을 묽은 염산 (2 M)으로써 pH 3으로 조정하였다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염수로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 포움 고체 (165 mg, 99.83%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 512.2[M+Na]+.
단계 4: ( S )-3-플루오로-4-(3-플루오로-5-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시) 벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00140
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-4-(3-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산 (165 mg, 0.34 mmol), DCM (3 mL) 및 TFA (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일 (131 mg, 76.6%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 390.0 [M+H]+.
단계 5: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
Figure 112020018754719-pct00141
50 mL 1 구 플라스크에 (S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-5-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조산 트리플루오로아세테이트 (130 mg, 0.33 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (140 mg, 0.32 mmol), 무수 에탄올 (8 mL) 및 칼륨 카보네이트 (130 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 유기 상을 물 (10 mL × 3)로 추출하고, 수 층을 합쳤다. 합친 수 상에 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 묽은 염산 (2 M)으로써 pH 5로 조정하고, 수 상을 버리고, 유기 층을 포화 염수로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 12/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움 고체 (85 mg, 35.85%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 753.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.48 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
실시예 14: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
단계 1: 메틸 4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조에이트
Figure 112020018754719-pct00142
50 mL 1 구 플라스크에 메틸 3,4-디플루오로벤조에이트 (1.00 g, 5.81 mmol), 4-브로모-3-플루오로페놀 (1.22 g, 6.39 mmol), 칼륨 카보네이트(2.41 g, 17.4 mmol) 및 무수 DMF (15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 7 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL) 로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 포화 염수로 4 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.70 g, 85.3%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (dd, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(2-플루오로-4-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00143
25 mL 2 구 플라스크에 메틸 4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조에이트 (550 mg, 1.60 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (320 mg, 1.33 mmol), 비스(벤조니트릴)팔라듐 클로라이드 (50 mg, 0.13 mmol), X-Phos (94 mg, 0.2 mmol), 세슘 카보네이트 (864 mg, 2.65 mmol), 및 1,4-디옥산 (5 mL)을 순서대로 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 질소로 추가 4 회 탈기시키고, 95℃에서 질소 하에 20 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 NaCl로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (81 mg, 12.13%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 447.8 [M+H-56]+.
단계 3: ( S )-메틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페녹시)벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00144
25 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(2-플루오로-4-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (81 mg, 0.16 mmol), DCM (3 mL) 및 TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일 (81.6 mg, 98.62%)로서 수득하였다.
단계 4: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(2-플루오로-4-(2-플루오로-4-(메톡시 카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00145
25 mL 1 구 플라스크에 (S)-메틸 3-플루오로-4-(3-플루오로-4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (64 mg, 0.16 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4- 플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (65 mg, 0.15 mmol), 칼륨 카보네이트 (60 mg, 0.43 mmol) 및 무수 에탄올 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 EtOAc (25 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 염수로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움 고체 (80 mg, 71.34%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 767.2 [M+H]+.
단계 5: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
Figure 112020018754719-pct00146
25 mL 1 구 플라스크에 (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-(2-플루오로-4-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (80 mg, 0.10 mmol), 메탄올 (3 mL), 물 (0.5 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (13 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc (25 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 묽은 염산 (2 M)으로써 pH 5로 조정하였다. 수 층을 EtOAc (10 mL)로 1 회 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움 고체 (42 mg, 53.48%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 753.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.00 - 7.74 (m, 3H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.53 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.37 (t, J = 8.0Hz, 1H).
실시예 15: 4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)벤조산
단계 1: ( S )- tert- 부틸 2-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00147
(R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (500 mg, 2.07 mmol), 2,4-디브로모-티아졸 (503 mg, 2.07 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (193 mg, 0.21 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (247 mg, 0.41 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.35 g, 4.14 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL)에 N2 하에 용해시키고, 혼합물을 90℃로 가열하고, 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (618 mg, 74%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 403.0 [M+H]+.
단계 2: ( S )- tert- 부틸 2-(4-(4-(메톡시카보닐)페닐)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00148
(S)-tert-부틸 2-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (300 mg, 0.74 mmol), 4-(메톡시카보닐)벤젠보론산 (160 mg, 0.89 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (431 mg, 0.37 mmol) 및 세슘 카보네이트 (728 mg, 2.23 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 N2 하에 용해시키고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (230 mg, 67%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 459.2 [M+H]+.
단계 3: ( S )-4-(2-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 티아졸-4-일)벤조산
Figure 112020018754719-pct00149
(S)-tert-부틸 2-(4-(4-(메톡시카보닐)페닐)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (150 mg, 0.33 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, 그 용액에 물 (3 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (41 mg, 0.98 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염산 (1 N)으로 pH 3-4로 조정하고, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 83%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 445.0 [M+H]+.
단계 4: ( S )-4-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00150
(S)-4-(2-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-4-일)벤조산 (120 mg, 0.27 mmol)을 DCM (3 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 대부분의 용매를 진공에서 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물에 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 다시 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (120 mg, 97%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 345.1 [M+H]+.
단계 5: 4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)벤조산
Figure 112020018754719-pct00151
(S)-4-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-4-일)벤조산 트리플루오로아세테이트 (150 mg, 0.33 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (136 mg, 0.98 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (145 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 15/1)로 정제하여조질 생성물을 수득하고, 조질 생성물을 TLC (DCM/CH3OH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (150 mg, 65%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 708.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.30 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (td, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.33 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 16: 3-((6-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시)벤조산
단계 1: 메틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)벤조에이트
Figure 112020018754719-pct00152
1 구 플라스크에 2-브로모-5-플루오로피리딘 (2.0 g, 11.4 mmol), 메틸 3-하이드록시벤조에이트 (1.9 g, 12.5 mmol), DMF (15 mL) 및 칼륨 카보네이트 (3.14 g, 22.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 24 시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 그 후 물 (30 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.71 g, 20%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 307.9 [M+H]+.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(5-(3-(메톡시카보닐)페녹시)피리딘-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00153
플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (510 mg, 1.96 mmol), 메틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)벤조에이트 (550 mg, 1.79 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (169 mg, 0.18 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (207 mg, 0.36 mmol), 세슘 카보네이트 (1.17 g, 3.57 mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.7 g, 80%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 469.3[M+H]+.
단계 3: ( R )-3-((6-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 피리딘-3-일)옥시)벤조산
Figure 112020018754719-pct00154
플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(5-(3-(메톡시카보닐)페녹시)피리딘-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.70 g, 1.5 mmol), 메탄올 (5 mL), 물 (5 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (0.31 g, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 그 후 물 (20 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 버렸다. 수 상에 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 묽은 염산 (2 M)으로써 pH 4로 조정하고, EtOAc (30 mL)로 추출하고. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.52 g, 77%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 455.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-3-((6-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시)벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00155
1 구 플라스크에 (R)-3-((6-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피리딘-3-일)옥시)벤조산 (0.52 g, 1.1 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mol/L, 20 mL) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.40 g, 90%)로서 수득하였다.
단계 5: 3-((6-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시)벤조산
Figure 112020018754719-pct00156
플라스크에 (S)-3-((6-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 피리딘-3-일)옥시)벤조산 하이드로클로라이드 (0.35 g, 0.89 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.4 g, 0.89 mmol), 칼륨 카보네이트 (250 mg, 1.79 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EA (5 mL)로 세척하고, 합친 여액을 농축시키고, 잔류물을 EA (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 진한 염산으로 pH 5로 조정하고, 수 상을 버리고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 25/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.30g, 46.6%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 718.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 752-7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.05 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 17: 2-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)-2-메틸프로피온산
단계 1: 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트
Figure 112020018754719-pct00157
2-(4-브로모벤젠)아세트산 (5 g, 23.3 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 그 용액에 티오닐 클로라이드 (3.4 mL, 46 mmol)를 빙욕 내에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (5.01 g, 94.1%)로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112020018754719-pct00158
NaH (140 mg, 3.50 mmol, 60 질량%)을 N2 하에 N, N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (200 mg, 0.87 mmol)를 빙욕 내에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (0.33 mL, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 반응을 물 (20 mL)로 빙욕 내에서 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하고, 유기 층을 물 (50 mL × 2) 및 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (150 mg, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
단계 3: 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112020018754719-pct00159
메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로피오네이트 (1 g, 3.89 mmol), (dppf)PdCl2 (158 mg, 0.19 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.15 g, 11.7 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.5 g, 5.8 mmol)을 N2 하에 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.75 g, 63%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 305.1 [M+H]+.
단계 4: ( S )- tert- 부틸 2-(4-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일)페닐)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7-(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00160
(S)-tert-부틸 2-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (300 mg, 0.74 mmol), 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (271 mg, 0.89 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (172 mg, 0.15 mmol) 및 세슘 카보네이트 (727 mg, 2.23 mmol)를 N2 하에 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (230 mg, 62%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 501.4 [M+H]+.
단계 5: ( S )-2-(4-(2-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 티아졸-4-일)페닐)-2-메틸 프로피온산
Figure 112020018754719-pct00161
(S)-tert-부틸 2-(4-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일)페닐)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-(1H)-카복실레이트 (120 mg, 0.24 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 그 용액에 물 (1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (96 mg, 2.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 그 후 염산 (1 M)으로써 pH 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)로 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체 (85 mg, 73%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 487.4 [M+H]+.
단계 6: ( S )-2-메틸-2-(4-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일) 페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00162
(S)-2-(4-(2-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-4-일)페닐)-2-메틸 프로피온산 (80 mg, 0.15 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 대부분의 용매를 진공에서 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물에 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 다시 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (60 mg, 94%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 387.3 [M+H] +.
단계 7: 2-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)-2-메틸 프로피온산
Figure 112020018754719-pct00163
(S)-2-메틸-2-(4-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-4-일)페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 (76 mg, 0.17 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (64 mg, 0.46mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (76 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (60 mg, 52%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 750.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.27 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H).
실시예 18: 2-(4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-일)-2-메틸 프로피온산
단계 1: 메틸 2-(4'-브로모-[1,1'-디페닐]-4-일)-2-메틸프로피오네이트
Figure 112020018754719-pct00164
브로모-4-요오도 벤젠 (500 mg, 1.77 mmol), 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (591 mg, 1.94 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (205 mg, 0.18 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.72 g, 5.28 mmol)를 N2 하에 톨루엔 (10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (430 mg, 73%)로서 수득하였다.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(4'-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일)-[1,1'-디페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00165
(R)-tert-부틸 2-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (300 mg, 1.24 mmol), 메틸 2-(4'-브로모-[1,1'-디페닐]-4-일)-2-메틸프로피오네이트 (456 mg, 1.37 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (116 mg, 0.12 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (148 mg, 0.25 mmol) 및 세슘 카보네이트 (810 mg, 2.49 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (350 mg, 57%)로서 수득하였다.
단계 3: ( R )-2-(4'-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-일)-2-메틸 프로피온산
Figure 112020018754719-pct00166
(R)-tert-부틸 2-(4'-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일)-[1,1'-디페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (150 mg, 0.30 mmol)을 물 (1 mL) 중 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 그 용액에 나트륨 하이드록사이드 (24 mg, 0.60 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 염산 (1 M)으로써 pH 3-4로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (140 mg, 96%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 480.3 [M+H] +.
단계 4: ( S )-2-메틸-2-(4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-일)프로피온산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00167
(R)-2-(4'-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-[1,1'-디페닐]-4-일)-2-메틸 프로피온산 (150 mg, 0.31 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 대부분의 용매를 진공에서 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물에 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 다시 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (150 mg, 97%)로서 수득하였다.
단계 5: 2-(4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-일)-2-메틸프로피온산
Figure 112020018754719-pct00168
(S)-2-메틸-2-(4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-[1,1'-디페닐]-4-일)프로피온산 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.26 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (72 mg, 0.52 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (128 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (120 mg, 61%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 743.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 6H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.90 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).
실시예 19: 2-(4-(6-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸프로피온산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00169
(R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (500 mg, 2.07 mmol), 2,5-디브로모피리딘 (539 mg, 2.27 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (193 mg, 0.21 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (247 mg, 0.41mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.35 mg, 4.14 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (520 mg, 63%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 397.0 [M+H] +, 399.0 [M+2]+.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(5-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7-(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00170
(R)-tert-부틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (500 mg, 1.26 mmol), 메틸 2-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (421 mg, 1.38 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (145 mg, 0.13 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.23 g, 3.78 mmol)를 N2 하에 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (320 mg, 52%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 495.1[M+H] +.
단계 3: ( R )-2-(4-(6-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸 프로피온산
Figure 112020018754719-pct00171
(R)-tert-부틸 2-(5-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일)페닐)피리딘-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-(1H)-카복실레이트 (150 mg, 0.30 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 그 용액에 물 (1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (24 mg, 0.60 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 염산 (1 M)으로써 pH 3-4로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (130 mg, 89%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 481.1 [M+H]+.
단계 4: ( S )-2-메틸-2-(4-(6-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일) 페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00172
(R)-2-(4-(6-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 피리딘-3-일)페닐)-2-메틸 프로피온산 (180 mg, 0.37 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 대부분의 용매를 진공에서 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물에 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 다시 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (180 mg, 97%)로서 수득하였다.
단계 5: 2-(4-(6-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)페닐)-2-메틸 프로피온산
Figure 112020018754719-pct00173
(S)-2-메틸-2-(4-(6-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피리딘-3-일)페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 (150 mg, 0.39 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (263 mg, 1.90 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (192 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (180 mg, 61%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 744.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.29 (td, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 15.6 Hz, 6H).
실시예 20: 3-(( R )-4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)모폴린-2-일)프로피온산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-브로모페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00174
건조 플라스크에 브로모-4-요오도 벤젠 (1.33 g, 4.56 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1 g, 4.14 mmol), 잔트포스 (370 mg, 0.62 mmol), Pd2(dba)3 (293 mg, 0.31 mmol), 세슘 카보네이트 (2.97g, 9.12mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 그 후 석션에 의해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.42 g, 86.5%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 418.0 [M+Na] +.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(( R )-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)모폴리닐)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00175
건조 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (416 mg, 1.05 mmol), 메틸 (R)-3-(모폴린-2-일)프로피오네이트 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.754 mmol), 팔라듐아세테이트 (43 mg, 0.188 mmol), tBuXPhos (167 mg, 0.381 mmol), 세슘 카보네이트 (1.25 g, 3.84 mmol) 및 1,4-디옥산 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 그 후 석션에 의해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (228 mg, 49.02%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 489.4 [M+H] +.
단계 3: 3-(( R )-4-(4-(( R )-7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)모폴린-2-일)프로피온산
Figure 112020018754719-pct00176
(R)-tert-부틸 2-(4-((R)-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)모폴리닐)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (309 mg, 0.63 mmol)을 건조 플라스크 내에서 메탄올 (12 mL)에 용해시키고, 그 용액에 물 (4 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (133 mg, 3.170 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (60 mL)로 희석하고, 염산 (1 M)으로써 pH 5로 조정하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 석션에 의해 여과시켰다. 필터 케이크를 진공에서 회전 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (230 mg, 76.63%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 475.1 [M+H]+.
단계 4: 3-(( R )-4-(4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)모폴린-2-일)프로피온산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00177
건조 플라스크에 3-((R)-4-(4-((R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)모폴린-2-일)프로피온산 (209 mg, 0.44 mmol), DCM (9 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (5 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 작업을 3 회 반복하여 표제 화합물을 가지색(aubergine) 오일 (215 mg, 100%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온)m/z: 375.1 [M+H] +.
단계 5: 3-(( R )-4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)모폴린-2-일)프로피온산
Figure 112020018754719-pct00178
건조 플라스크에 3-((R)-4-(4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)모폴린-2-일)프로피온산 트리플루오로아세테이트 (215 mg, 0.44 mmol), 에탄올 (15 mL), 칼륨 카보네이트 (274 mg, 1.98 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (205 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 그 후 염산으로써 pH 4-5로 조정하였다. 혼합물을 분배시키고, 수 상을 EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 18/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (174 mg, 53.56%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 738.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.18 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.60 (td, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 5H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.05 (td, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.59 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 4H), 2.14 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 2H).
실시예 21: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)피페리딘-4-카복실산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-(메톡시카보닐)피페리딘-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00179
건조 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (913 mg, 2.304 mmol), 메틸 4-이소니페코티네이트 (300 mg, 2.095 mmol), 팔라듐아세테이트 (96 mg, 0.419 mmol), tBuXPhos (367 mg, 0.838 mmol), 세슘 카보네이트 (2.39 g, 7.34 mmol) 및 1,4-디옥산 (40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 그 후 석션에 의해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (497 mg, 51.72%)로서 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 459.4 [M+H] +.
단계 2: ( R )-1-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페닐)피페리딘-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00180
플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-(메톡시카보닐)피페리딘-1-일) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (495 mg, 1.079 mmol), 메탄올 (12 mL), 테트라하이드로푸란 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (230 mg, 5.48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (60 mL)로 희석하고, 염산 (1 M)으로써 pH 4-5로 조정하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 석션에 의해 여과시켰다. 필터 케이크를 진공에서 회전 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체 (440 mg, 91.71 %)로서 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 445.3 [M+H] +.
단계 3: ( S )-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00181
건조 플라스크에 (R)-1-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)피페리딘-4-카복실산 (205 mg, 0.461 mmol), DCM (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (20 ml)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (5 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 작업을 3 회 반복하여 표제 화합물을 적갈색 오일 (211 mg, 99.81%)로서 수득하였다. MS(ESI, 양이온)m/z: 345.3 [M+H] +.
단계 4: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐) 피페리딘-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00182
건조 플라스크에 (S)-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 (211 mg, 0.46 mmol), 에탄올 (15 mL), 칼륨 카보네이트 (222 mg, 1.61 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (215 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL)로 희석하고, 그 후 염산으로써 pH 4 내지 5로 조정하였다. 혼합물을 분배시키고, 수 상을 DCM (30 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (132 mg, 40.49%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66(s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.44(m, 2H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H).
실시예 22: 4-((6-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤조산
단계 1: 메틸 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤조에이트
Figure 112020018754719-pct00183
25 mL 1 구 플라스크에 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (0.30 g, 1.7 mmol), 메틸 3,4-플루오로벤조에이트 (0.33 g, 1.9 mmol), DMF (10 mL) 및 칼륨 카보네이트 (0.48 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10 시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 그 후 물 (20 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.53 g, 94%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 325.9 [M+H]+.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(5-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페녹시)피리딘-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00184
100 mL 2 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 4-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (320 mg, 1.33 mmol), 메틸 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤조에이트 (432 mg, 1.33 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (121 mg, 0.13 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (153mg, 0.26mmol), 세슘 카보네이트 (0.86 g, 2.65 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.40 g, 62%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 487.1 [M+H]+.
단계 3: ( R )-4-((6-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤조산
Figure 112020018754719-pct00185
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(5-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페녹시)피리딘-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.40 g, 0.82 mmol), 메탄올 (10 mL), 물 (10 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (0.17 g, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (4 mL)로 희석하고, 그 후 염산 (2 M)으로 pH 6으로 조정하였다. 고체가 침전되고, 혼합물을 추가 0.5 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (0.30 g, 77%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 473.1.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-3-플루오로-4-((6-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시) 벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00186
25 mL 1 구 플라스크에 (R)-4-((6-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤조산 (0.28 g, 0.59 mmol) 및 1,4-디옥산 (4 mol/L, 10 mL) 중 HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.24 g, 99%)로서 수득하였다.
단계 5: 4-((6-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤조산
Figure 112020018754719-pct00187
50 mL 플라스크에 (S)-3-플루오로-4-((6-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피리딘-3-일)옥시)벤조산 하이드로클로라이드 (0.24 g, 0.59 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.26 g, 0.59 mmol), 칼륨 카보네이트 (160 mg, 1.20 mmol) 및 EtOH (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EA (5 mL)로 세척하였다. 합친 여액을 농축시키고, 잔류물을 EA (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 진한 염산으로 pH 5로 조정하고, 수 상을 버리고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.20g, 46.0%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 736.3 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, 15.8, 10.2Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H).
실시예 23: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥산 카복실산
단계 1: 메틸 4-(3-브로모-5-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00188
25 mL 3 구 플라스크에 3-브로모-5-플루오로-페놀 (110 mg, 0.58 mmol), 메틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (100 mg, 0.631 mmol), 트리페닐포스핀 (208 mg, 0.79 mmol) 및 무수 THF (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 THF (2.0 mL) 중 DIAD (178 mg, 0.86 mmol)의 용액을 빙욕 내에서 N2 하에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 자연 가온시키고, 10 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (62 mg, 32.50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90-6.76 (m, 2H), 6.62 - 6.50 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.50 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H).
단계 2: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-플루오로-5-((4-(메톡시카보닐) 사이클로헥실)옥시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00190
2 구 플라스크에 메틸 4-(3-브로모-5-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실레이트 (793 mg, 2.40 mmol), (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((R)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (1.00 g, 1.98 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (181 mg, 0.20 mmol), 잔트포스 (229 mg, 0.40 mmol), 세슘 카보네이트 (1.29 g, 3.96 mmol) 및 디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8 시간 동안 교반하고, EtOAc (60 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움 고체 (435 mg, 29.1%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 755.0 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페닐옥시)사이클로헥산카복실산
Figure 112020018754719-pct00191
플라스크에 (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-(3-플루오로-5-((4-(메톡시카보닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일) 메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (420 mg, 0.56 mmol), THF (4 mL), 물 (1 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (48 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 7 시간 동안 교반하고, 물 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 페트롤륨 에테르 (7 mL)로 추출하고, 유기 층을 버리고, 수 상에 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 묽은 염산으로써 pH 5로 조정하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그 후 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움 고체 (270 mg, 65.50%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 741.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 4H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H).
실시예 24: (1 R , 4 s )-4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페닐옥시)사이클로헥산카복실산
단계 1: 메틸 (1 r , 4 r )-4-하이드록시사이클로헥산 카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00192
(1r, 4r)-메틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (1.57 g, 10.9 mmol)을 MeOH (9.0 mL)에 용해시키고, 그 용액에 H2SO4 (0.08 mL)를 N2 하에 실온에서 천천히 첨가하고, 첨가 후, 혼합물을 60℃로 천천히 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 포화 수성 나트륨 비카보네이트 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, EA (20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1.38 g, 80.10%)로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 (1 s , 4 s )-4-(3-브로모-5-플루오로페닐옥시)사이클로헥산 카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00193
3-브로모-5-플루오로-페놀 (1.39 g, 7.28 mmol)을 무수 THF (25 mL)에 용해시키고, 그 용액에 (1r, 4r)-메틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (1.38 g, 8.72 mmol), PPh3 (2.34 g, 8.74 mmol) 및 DIAD (1.80 g, 8.72 mmol)를 N2 하에 일 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 (1.61 g, 66.80%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.78 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (t, J = 12.5 Hz, 2H).
단계 3: ( R )- tert- 부틸 2-(3-플루오로-5-(((1 s , 4 S )-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00194
메틸 (1s, 4s)-4-(3-브로모-5-플루오로페닐옥시)사이클로헥산 카복실레이트 (1.61 g, 4.86 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.29 g, 5.35 mmol), Pd2(dba)3 (229 mg, 0.24 mmol), 잔트포스 (290 mg, 0.49 mmol) 및 Cs2CO3 (3.14 g, 9.63 mmol)를 1,4-디옥산 (60 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하고, EA (50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 수 상을 EA (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포움 고체 (1.57 g, 65.70%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 436.1 [M-56+H]+.
단계 4: (1 S , 4 s )-4-(3-(( R )-7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실산
Figure 112020018754719-pct00195
(R)-tert-부틸 2-(3-플루오로-5-(((1s, 4S)-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.57 g, 3.19 mmol)을 THF (25 mL)에 용해시켰다. 그 용액에 MeOH (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 NaOH (640 mg, 16 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5 내지 6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황백색-포움 고체 (1.47 g, 96.40%)로서 수득하였다.
단계 5: (1 R , 4 s )-4-(3-플루오로-5-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시) 사이클로헥산카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00196
(1S, 4s)-4-(3-((R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실산 (1.47 g, 3.08 mmol)을 DCM (3 mL)에 용해시키고, TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1.51 g, 99.74%)로서 수득하였다.
단계 6: (1 R , 4 s )-4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥산 카복실산
Figure 112020018754719-pct00197
건조 플라스크에 (1R, 4s)-4-(3-플루오로-5-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)사이클로헥산카복실산 트리플루오로아세테이트 (1.2 g, 2.45 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (1.09 g, 2.45 mmol), 칼륨 카보네이트 (1.70 g, 12.3 mmol) 및 에탄올 (40 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 그 후 염산 (1 M)으로써 pH 5-6으로 조정하였다. 수 상을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 40/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.16 g, 50.90%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 741.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.61 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.15 - 4.08(m, 1H), 3.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.7, 3.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H).
실시예 25: (1 S , 4 r )-4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥산카복실산
단계 1: 메틸 (1 s , 4 s )-4-하이드록시사이클로헥산 카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00198
(1s, 4s)-4-하이드록시사이클로헥산 카복실산 (1.57 g, 10.9 mmol)을 MeOH (9.0 mL)에 용해시키고, 그 용액에 H2SO4 (0.08 mL)를 천천히 N2 하에 실온에서 첨가하고, 첨가 후, 혼합물을 60℃까지 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 나트륨 비카보네이트 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, EA (20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1.36 g, 78.90%)로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 (1 r , 4 r )-4-(3-브로모-5-플루오로페녹시)사이클로헥산 카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00199
3-브로모-5-플루오로-페놀 (1.37 g, 7.17 mmol)을 무수 THF (25 mL)에 용해시키고, 그 용액에 (1s, 4s)-메틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트 (1.36 g, 8.60 mmol), PPh3 (2.30 g, 8.59 mmol) 및 DIAD (1.78 g, 8.63 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 (1.05 g, 44.2%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H).
단계 3: ( R )- tert- 부틸 2-(3-플루오로-5-(((1 r , 4 R )-4-(메톡시카보닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00200
100 mL 플라스크에 메틸 (1r, 4r)-4-(3-브로모-5-플루오로페닐옥시)사이클로헥산 카복실레이트 (1.05 g, 3.17 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (841 mg, 3.49 mmol), Pd2(dba)3 (150 mg, 0.16 mmol), 잔트포스 (189 mg, 0.32 mmol) 및 Cs2CO3 (2.05 g, 6.29 mmol)를 차례로 첨가하고, 그 후 1,4-디옥산 (40 mL)을 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하고, EA (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 수 상을 EA (30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA (V/V) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포움 고체 (1.03 g, 66.1%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 436.1 [M-56+H]+.
단계 4: (1 R , 4 r )-4-(3-(( R )-7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥산 카복실산
Figure 112020018754719-pct00201
(R)-tert-부틸 2-(3-플루오로-5-(((1r, 4R)-4-(메톡시카보닐)헥실)옥시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.03 g, 2.10 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시켰다. 그 용액에 MeOH (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 NaOH (420 mg, 10.5 mmol)의 용액을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5 내지 6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 EA (30 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황백색 포움 고체 (830 mg, 83.0%)로서 수득하였다.
단계 5: (1 S , 4 r )-4-(3-플루오로-5-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시) 사이클로헥산 카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00202
(1R, 4r)-4-(3-((R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥산 카복실산 (830 mg, 1.74 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해시키고, TFA (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (845 mg, 98.9%)로서 수득하였다.
단계 6: (1 S , 4 r )-4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)사이클로헥산 카복실산
Figure 112020018754719-pct00203
(1S, 4r)-4-(3-플루오로-5-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)사이클로헥산카복실산 트리플루오로아세테이트 (845 mg, 1.72 mmol)을 EtOH (20 mL)에 용해시키고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (842 mg, 1.89 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (950 mg, 6.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 그 후 염산 (1 M)으로써 pH 5-6으로 조정하였다. 수 상을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 40/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (945 mg, 74.03%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 741.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.62 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 26.3, 12.0 Hz, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H).
실시예 26: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(1-시아노사이클로프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(1-시아노사이클로프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 - a]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00204
1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카보니트릴 (200 mg, 0.9 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (239 mg, 0.99 mmol), 팔라듐아세테이트 (42 mg, 0.178 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (157 mg, 0.36 mmol), 세슘 카보네이트 (881 mg, 2.70 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 N2 하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (300 mg, 87.09%)로서 수득하였다. MS (ESI. pos) m/z: 405.30 [M+Na]+.
단계 2: ( S )-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로프로판 카보니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00205
(R)-tert-부틸 2-(4-(1-시아노사이클로프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (300 mg, 0.78 mmol)을 실온에서 DCM (6 mL)에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (310 mg, 100%)로서 수득하였다. MS (ESI. pos) m/z: 283.20 [M+H]+.
단계 3: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(1-시아노프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00206
건조 플라스크에 (S)-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 페닐)사이클로프로판카보니트릴 트리플루오로아세테이트 (310 mg, 0.78 mmol), 무수 에탄올 (10 mL), DMF (4 mL), 칼륨 카보네이트 (324 mg, 2.34 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (382 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하고, 물 (2 mL)로 희석하고, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하고, 여과시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물에 에탄올 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물을 황색 고체 (450 mg, 89.06%)로서 수득하였다. MS (ESI. pos) m/z: 647.10[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H).
실시예 27: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로프로판 카복실산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00207
메틸 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복실레이트 (200 mg, 0.78 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (208 mg, 0.86 mmol), 팔라듐아세테이트 (37 mg, 0.16 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (137 mg, 0.31 mmol), 세슘 카보네이트 (767 mg, 2.35 mmol)를 N2 하에 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 17 시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (225 mg, 70%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 438.10 [M+Na]+.
단계 2: ( R )-1-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페닐)사이클로프로판 카복실산
Figure 112020018754719-pct00208
(R)-tert-부틸 2-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (365 mg, 0.8785 mmol)를 메탄올 (8 mL) 및 THF (12 mL) 혼합 용매에 용해시키고, 그 용액에 물 (5 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (185 mg, 4.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 그 후 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 버렸다. 수 상에 DCM (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5로 조정하고, 수 상을 DCM (10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (307 mg, 87.04%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 424.10 [M+Na]+.
단계 3: ( S )-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로프로판 카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00209
건조 플라스크에 (R)-1-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)사이클로프로판 카복실산 (310 mg, 0.77 mmol) 및 DCM (6 mL)을 차례로 첨가하고, 그 후 트리플루오로아세트산 (3 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 액체 (320 mg, 99.77%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 302.10 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로프로판 카복실산
Figure 112020018754719-pct00210
건조 플라스크에 (S)-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)사이클로프로판 카복실산 트리플루오로아세테이트 (320 mg, 0.77 mmol), 무수 에탄올 (10 mL), DMF (4 mL), 칼륨 카보네이트 (320 mg, 2.32 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (376 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 로 희석하고, 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5로 조정하고, 수 상을 EtOAc (20 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 30/1)로 정제하여 황색 고체 (209 mg, 40.79%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 666.10 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.09 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.09 - 4.05(m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H).
실시예 28: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐) 사이클로프로판 카복실산
단계 1: 메틸 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판 카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00211
250 mL 2 구 플라스크에 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (3.0 g, 13 mmol) 및 THF (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (32 mL, 32 mmol, 1 mol/L)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 1,4-디브로모프로판 (1.70mL, 17mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.0 g, 57%)로서 수득하였다.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로부틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00212
메틸 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판 카복실레이트 (1.3 g, 4.8 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.2 g, 4.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (440 mg, 0.48 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (410 mg, 0.97 mmol), 세슘 카보네이트 (3.1 g, 9.5 mmol)를 1,4-디옥산 (30 mL)에 N2 하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (770 mg, 37%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 430.2 [M+H]+.
단계 3: ( R )-1-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페닐)사이클로부탄 카복실산
Figure 112020018754719-pct00213
(R)-tert-부틸 2-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로부틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (770 mg, 1.8 mmol)을 메탄올 (10 mL), 물 (10 mL) 및 THF (10 mL) 혼합 용매에 용해시키고, 그 용액에 나트륨 하이드록사이드 (360 mg, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 그 후 물 (20 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 버렸다. 수 상에 EtOAc (40 mL)를 첨가하고, 진한 염산으로써 pH 5로 조정하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (350 mg, 47%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 438.4 [M+Na]+.
단계 4: ( S )-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로부탄 카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00214
(R)-1-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)사이클로부탄 카복실산 (350 mg, 0.84 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mol/L, 10 mL) 중 HCl 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (290 mg, 98.0%)로서 수득하였다.
단계 5: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로부탄 카복실산
Figure 112020018754719-pct00215
1 구 플라스크에 (S)-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)사이클로부탄 카복실산 하이드로클로라이드 (0.29 g, 0.82 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.37 g, 0.83 mmol), 칼륨 카보네이트 (160 mg, 1.20 mmol) 및 EtOH (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EA (5 mL)로 세척하고, 합친 여액을 농축시키고, 잔류물을 EA (20 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 6으로 조정하고, EA (10 mL)로 추출하고, 수 상을 버리고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 40/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (290 mg, 52%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 679.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.16 (d, J=17.0Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.00 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 3H), 2.27 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H).
실시예 29: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로펜탄 카복실산
단계 1: 메틸 1-(4-브로모페닐)사이클로펜탄 카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00216
2 구 플라스크에 메틸 4-브로모페닐아세테이트 (1.0 g, 4.4 mmol) 및 THF (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (10.4 mL, 10.4 mmol, 1 mol/L) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 적가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 1,4-디브로모부탄 (0.70 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (400 mg, 32%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 283.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 4H).
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로펜틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00217
메틸 1-(4-브로모페닐)사이클로펜탄 카복실레이트 (340 mg, 1.2 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (290 mg, 1.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (110mg, 0.12mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (100 mg, 0.24 mmol), 세슘 카보네이트 (780 mg, 2.40 mmol)를 1,4-디옥산 (30 mL)에 N2 하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (460 mg, 86%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 466.1[M+Na]+.
단계 3: ( R )-1-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페닐)사이클로펜탄 카복실산
Figure 112020018754719-pct00218
(R)-tert-부틸 2-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로펜틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (450 mg, 1.0 mmol)을 메탄올 (10 mL), 물 (10 mL) 및 THF (10 mL) 혼합 용매에 용해시키고, 그 용액에 나트륨 하이드록사이드 (200 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 그 후 물 (20 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 버렸다. 수 상에 EtOAc (40 mL)를 첨가하고, 진한 염산으로써 pH 5로 조정하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (400 mg, 92%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 452.1[M+Na]+.
단계 4: ( S )-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로펜탄 카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00219
(R)-1-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)사이클로펜탄 카복실산 (400 mg, 0.77 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mol/L, 10 mL) 중 HCl의 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (340 mg, 99.80%)로서 수득하였다.
단계 5: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로펜탄 카복실산
Figure 112020018754719-pct00220
100 mL 1 구 플라스크에 (S)-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)사이클로펜탄 카복실산 하이드로클로라이드 (0.40 g, 1.1 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (0.49 g, 1.1 mmol), 칼륨 카보네이트 (450 mg, 3.30 mmol) 및 EtOH (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 5 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EA (5 mL)로 세척하고, 합친 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (20 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 묽은 염산으로써 pH 6으로 조정하고, EA (10 mL)로 추출하고, 수 상을 버리고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 40/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (200 mg, 26%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 693.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.12 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.09 - 4.44 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.50 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.72(m, 4H).
실시예 30: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로헥산카복실산
단계 1: 메틸 1-(4-브로모페닐)사이클로헥산 카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00221
250 mL 2 구 플라스크에 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (3.0 g, 13 mmol) 및 THF (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (32 mL, 32 mmol, 1 mol/L)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 1,4-디브로모펜탄 (2.2 mL, 17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (40 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 (40 mL)로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.0 g, 51%)로서 수득하였다.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로헥실)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00222
메틸 1-(4-브로모페닐)사이클로헥산 카복실레이트 (1.0 g, 3.4 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.81 g, 3.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (310 mg, 0.34 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (290 mg, 0.68 mmol), 세슘 카보네이트 (2.2 g, 6.8 mmol)를 1,4-디옥산 (40 mL)에 N2 하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (700 mg, 45%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 480.2 [M+Na]+.
단계 3: ( R )-1-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페닐)사이클로헥산카복실산
Figure 112020018754719-pct00223
(R)-tert-부틸 2-(4-(1-(메톡시카보닐)사이클로헥실)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (770 mg, 1.7 mmol)를 메탄올 (10 mL), 물 (10 mL) 및 THF (10 mL) 혼합 용매에 용해시키고, 그 용액에 나트륨 하이드록사이드 (340 mg, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 32 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 버렸다. 수 상에 EtOAc (40 mL)를 첨가하고, 진한 염산으로써 pH 5로 조정하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (400 mg, 54%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 466.4 [M+Na]+.
단계 4: ( S )-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로헥산 카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00224
(R)-1-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 페닐)사이클로헥산카복실산 (400 mg, 0.90 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mol/L, 10 mL) 중 HCl의 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (340 mg, 99.0%)로서 수득하였다.
단계 5: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로헥산 카복실산
Figure 112020018754719-pct00225
1 구 플라스크에 (S)-1-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)사이클로헥산 카복실산 하이드로클로라이드 (0.34 g, 0.89 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.40 g, 0.90 mmol), 칼륨 카보네이트 (370 mg, 2.70 mmol) 및 EtOH (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EA (5 mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 EA (20 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 묽은 염산으로써 pH 6으로 조정하고, EA (10 mL)로 추출하고, 수 상을 버리고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 40/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (320 mg, 51%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 707.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.29 (s, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H).
실시예 31: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3- 플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
단계 1: 메틸 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00226
1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠 (500 mg, 1.66 mmol), 메틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 (299 mg, 1.66 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (155 mg, 0.16 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (198 mg, 0.33 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.09 g, 3.35 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (390 mg, 74%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 316.2 [M+H]+.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(2-플루오로-4-(4-(메톡시카보닐)피페리딘-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00227
(R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (300 mg, 1.24 mmol), 메틸 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실레이트 (393 mg, 1.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (116 mg, 0.12 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (148 mg, 0.25 mmol) 및 세슘 카보네이트 (810 mg, 2.49 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체 (320 mg, 54%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 477.1 [M+H]+.
단계 3: ( R )-1-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00228
(R)-tert-부틸 2-(2-플루오로-4-(4-(메톡시카보닐)피페리딘-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.42 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 그 용액에 물 (2 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (88 mg, 2.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하고, 염산 (1 M)으로써 pH 3 내지 4로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (180 mg, 93%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 463.1 [M+H] +.
단계 4: ( S )-1-(3-플루오로-4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00229
(R)-1-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-3- 플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산 (150 mg, 0.32 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (110 mg, 94%)로서 수득하였다.
단계 5: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3- 플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00230
(S)-1-(3-플루오로-4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)피페리딘-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.28 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (114 mg, 0.82 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (135 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (120 mg, 60%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 726.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 5H), 3.40 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H).
실시예 32: 1-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00231
건조 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.6 g, 6.6 mmol), 1-브로모-3-플루오로-5-요오도벤젠 (2 g, 6.65 mmol), Pd2(dba)3 (630 mg, 0.67 mmol), 잔트포스 (590 mg, 0.99 mmol), Cs2CO3 (4.3 g, 13 mmol) 및 1,4-디옥산 (40 mL)을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1 -> 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (1.8 g, 65%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 358.0[M+H-56] +.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(3-플루오로-5-(4-(메톡시카보닐)피페리딘-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00232
건조 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.6 g, 1 mmol), 메틸 피페리딘-4-카복실레이트 (250 mg, 1.75 mmol), 팔라듐아세테이트 (33 mg, 0.14mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (95 mg, 0.22 mmol), Cs2CO3 (0.94 g, 2.9 mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물에 EA (100 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1 -> 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.51 g, 70%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 477.2 [M+H]+.
단계 3: ( R )-1-(3-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00233
플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(3-플루오로-5-(4-(메톡시카보닐)피페리딘-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (390 mg, 0.82 mmol), 테트라하이드로푸란 (3 mL) 및 CH3OH (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하고, H2O (1 mL) 중 NaOH (330 mg, 8.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 수 상을 EA (20 mL × 2)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수 상에 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 교반 하에 진한 염산으로써 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 정치시키고, 층계화시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.3 g, 80%)로서 수득하였다.
단계 4: ( S )-1-(3-플루오로-5-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00234
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-1-(3-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산 (286 mg, 0.62 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL, 12 mmol, 4 mol/L) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 석션으로 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체 (226 mg, 91.62%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 363.1 [M+H]+.
단계 5: 1-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00235
50 mL 1 구 플라스크에 (S)-1-(3-플루오로-5-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)피페리딘-4-카복실산 하이드로클로라이드 (219 mg, 0.55 mmol), (4R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (244 mg, 0.55 mmol), 칼륨 카보네이트 (153 mg, 1.1 mmol) 및 EtOH (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 합친 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하고, 혼합물을 염산 (6 M)으로 pH 6으로 조정하였다. 수 상을 EtOAc (15 mL)로 1 회 추출하고, 합친 유기 층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (154 mg, 38.63%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 727.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H).
실시예 33: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2,2'-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
단계 1: 메틸 4'-브로모-2,2'-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00236
100 mL 1 구 플라스크에 4-브로모-2-플루오로벤젠 보론산 (0.50 g, 2.28 mmol), 메틸 3-플루오로-4-요오도벤젠 카복실레이트 (0.57 g, 2.06 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.95 g, 6.87 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (84 mg, 0.11 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 100/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 (0.40 g, 54%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(2, 2'-디플루오로-4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00237
100 mL 2 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 4-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (221mg, 0.92mmol), 메틸 4'-브로모-2,2'-디플루오로-[1,1'-디페닐-4-카복실레이트 (300 mg, 0.92 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (85 mg, 0.093 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (80 mg, 0.19 mmol), 세슘 카보네이트 (0.60 g, 1.84 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (310 mg, 69%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 510.1 [M+Na]+.
단계 3: ( R )-4'-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2,2'-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00238
1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(2, 2'-디플루오로-4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (310 mg, 0.64 mmol), 메탄올 (10 mL), 물 (2 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (140 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5로 조정하고, 수 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.18 g, 60%)로서 수득하였다.
단계 4: ( S )-2,2'-디플루오로-4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00239
1 구 플라스크에 (R)-4'-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-2,2'-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 (0.18 g, 0.38 mmol), DCM (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (0.18 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 5: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2,2'-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00240
2 구 플라스크에 (S)-2,2'-디플루오로-4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 (0.18 g, 0.37 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (0.16 g, 0.37 mmol), 칼륨 카보네이트 (200 mg, 1.45 mmol) 및 EtOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 12 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EA (5 mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 EA (20 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 묽은 염산으로써 pH 6으로 조정하고, 수 상을 EA (10 mL)로 추출하고, 수 상을 버리고, 합친 유기 층을 포화 수성 NaCl (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 25/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (60 mg, 22.0%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.18 (d, J=16.8Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H).
실시예 34: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2',3-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
단계 1: 메틸 4'-브로모-2',3-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00241
1 구 플라스크에 4-브로모-2-플루오로벤젠 보론산 (0.50 g, 2.28 mmol), 메틸 2-플루오로-4-요오도벤젠 카복실레이트 (0.57 g, 2.06 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.95 g, 6.87 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (84 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 100/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 (0.39 g, 52%)으로서 수득하였다.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(2, 3'-디플루오로-4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00242
2 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (251 mg, 1.04mmol), 메틸 4'-브로모-2, 3'-디플루오로-[1,1'-디페닐-4-카복실레이트 (340 mg, 1.04 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (96 mg, 0.10 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (120 mg, 0.21 mmol), 세슘 카보네이트 (0.68g, 2.1mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (310 mg, 61%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 510.0 [M+Na]+.
단계 3: ( R )-4'-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2',3-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00243
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(2, 3'-디플루오로-4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (310 mg, 0.64 mmol), 메탄올 (10 mL), 물 (2 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (140 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5로 조정하고, 수 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.23 g, 49%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 496.1[M+Na]+.
단계 4: ( S )-2',3-디플루오로-4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00244
1 구 플라스크에 (R)-4'-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-2',3-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 (0.19 g, 0.40 mmol), DCM (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (0.19 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 5: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2',3-디플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00245
1 구 플라스크에 (S)-2',3-디플루오로-4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 (0.195 g, 0.40 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (0.18 g, 0.40 mmol), 칼륨 카보네이트 (200 mg, 1.45 mmol) 및 EtOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 5 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EA (5 mL)로 세척하였다. 합친 여액을 농축시키고, 잔류물을 EA (20 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 묽은 염산으로써 pH 6으로 조정하고, 수 상을 EA (10 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화 수성 NaCl (10 mL)로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (60 mg, 22.3%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.2Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H).
실시예 35: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2'- 플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
단계 1: 메틸 4'-브로모-2'-플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00246
4-브로모-2-플루오로벤젠 보론산 (500 mg, 2.29 mmol), 메틸 4-요오도벤젠 카복실레이트 (500 mg, 1.94 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.95 g, 6.87 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (130 mg, 0.18 mmol)를 톨루엔 (20 mL)에 N2 하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (430 mg, 73%)로서 수득하였다.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(2-플루오로-4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00247
메틸 4'-브로모-2'-플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실레이트 (200 mg, 0.65 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (171 mg, 0.71 mmol), 팔라듐아세테이트 (15 mg, 0.06 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (56 mg, 0.13 mmol), 세슘 카보네이트 (421 mg, 1.29 mmol)를 N2 하에 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (220 mg, 72%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 414.2 [M-56+H]+.
단계 3: ( R )-4'-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2'- 플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00248
(R)-tert-부틸 2-(2-플루오로-4'-(메톡시카보닐)-[1,1'-디페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.43 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 그 용액에 물 (2 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (225 mg, 5.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반하고, 염산 (1 M)으로써 pH 3-4로 조정하고, 그 후 EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (180 mg, 93%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 400.1 [M-56+H] +.
단계 4: ( S )-2'-플루오로-4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00249
(R)-4'-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-2'-플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 (180 mg, 0.40 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (130 mg, 93%)로서 수득하였다.
단계 5: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2'-플루오로-[1,1'-디페닐]-4-카복실산
Figure 112020018754719-pct00250
(S)-2'-플루오로-4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-[1,1'-디페닐]-4-카복실산 트리플루오로아세테이트 (120 mg, 0.34 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (213 mg, 1.54 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (252 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (120 mg, 49%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 - 7.99 (m, 4H), 772 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.06 - 2.72 (m, 2H).
실시예 36: 3-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)-2,2-디메틸프로피온산
단계 1: 메틸 2,2-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112020018754719-pct00251
1,4-디옥산 (40 mL)에 용해된 메틸 3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (740 mg, 2.73 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.04 g, 4.10 mmol), (dppf)PdCl2 (63 mg, 0.08 mmol) 및 KOAc (800 mg, 8.16 mmol)를 N2 하에 첨가하고, 혼합물을 N2로 3 회 탈기시키고, 90℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반시켰다. 반응 완료 후, EA (50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)를 차례로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (233 mg, 26.83%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 319.1[M+H]+.
단계 2: ( S )- tert- 부틸 2-(4-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)페닐)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00252
50 mL 2 구 플라스크에 (S)-tert-부틸 2,2-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (324 mg, 0.80 mmol), 메틸 2,2-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (223 mg, 0.73 mmol), Pd(PPh3)4 (85 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3 (430 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고, 1,4-디옥산 (15 mL)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, EA (50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 차례로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1-4/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (250 mg, 66.35%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 515.1 [M+H]+.
단계 3: ( S )-3-(4-(2-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 티아졸-4-일)페닐)-2,2-디메틸 프로피온산
Figure 112020018754719-pct00253
(S)-tert-부틸 2-(4-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로파닐)페닐)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-(1H)-카복실레이트 (250 mg, 0.49 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시키고, 그 용액에 MeOH (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (76 mg, 1.90 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하고, 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5 내지 6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 EA (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (243 mg, 99.92%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 501.2 [M+H]+.
단계 4: ( S )-2,2-디메틸-3-(4-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00254
(S)-3-(4-(2-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 티아졸-4-일)페닐)-2,2-디메틸 프로피온산 (243 mg, 0.49 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적갈색 오일 (252 mg, 99.79%)로서 수득하였다.
단계 5: 3-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)-2,2-디메틸프로피온산
Figure 112020018754719-pct00255
(S)-2,2-디메틸-3-(4-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-4-일)페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 (252 mg, 0.49 mmol)을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (194 mg, 0.53 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (64 mg, 0.46mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (20 mL) 및 EA (30 mL)로 희석하고, 그 후 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5-6로 조정하고, 유기 층을 물 (30 mL)로 세척하고, 수 상을 EA (20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (172 mg, 46%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 764.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 3.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J=1.7Hz, 6H).
실시예 37: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-(하이드록시메틸)페닐) 프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00256
플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소-2-(2-프로핀-1-일)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (230 mg, 0.82 mmol), (4-요오도페닐)메탄올 (230 mg, 0.99 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (29 mg, 0.041 mmol), 요오드화 구리 (23 mg, 0.12 mmol), 테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.3 mL)을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 오일 (0.27g, 85%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 386.1. [M+H]+.
단계 2: ( S )-2-(3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로프-2-인-1-일)헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진- 3(2 H )-온 하이드로클로라이드
Figure 112020018754719-pct00257
플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.27 g, 2.17 mmol) 및 EtOAc 중 HCl의 용액 (4 mol/L, 4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 286.1 [M+H]+.
단계 3: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00258
플라스크에 (S)-2-(3-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로프-2-인-1-일) 헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 하이드로클로라이드 (180 mg, 0.59 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.26 g, 0.59 mmol), 칼륨 카보네이트 (160 mg, 1.12 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (51 mg, 14%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 649.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 3H), 3.66 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.27 (s, 1H).
실시예 38: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-(2-하이드록시프로프-2-일) 페닐)-2-프로핀-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (118 mg, 41%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 2-(4-요오도페닐)-2-프로판올 (0.134 g, 0.51 mmol)로 대체하여 제조하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 677.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H).
실시예 39: ( R )-메틸 6-((( S )-2-(3-(4-카바모일페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (76 mg, 50.57%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 4-요오도벤즈아미드 (89 mg, 0.36 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 662.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 7.92 - 7.72 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.23 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.27 (s, 1H).
실시예 40: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-(메톡시카바모일)페닐) 프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (257 mg, 45.45%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 4-요오도-N-메톡시벤즈아미드 (340 mg, 1.22 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 692.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.58 (s, 4H), 3.20 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H).
실시예 41: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-프로핀-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (150 mg, 66.3%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 1-요오도-4-(메틸설포닐)벤젠 (262 mg, 0.93 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 697.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.37 (d, J = 18Hz, 1H), 4.26 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 42: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-(디메틸카바모일) 페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (121 mg, 72.2%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 4-요오도-N, N-디메틸벤즈아미드 (201 mg, 0.73067 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 690.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.31(d, J =17.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J =17.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 13.2, 2.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.20 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.43 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 43: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-( N , N -디메틸아미노 설포닐)페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (210 mg, 76.5%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 4-요오도-N, N-디메틸벤젠설폰아미드 (200 mg, 0.64 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 726.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.33(d, J = 17.6Hz, 1H), 4.23 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 3.20 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.80 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.43 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 44: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-시아노페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (210 mg, 64.3%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 4-요오도벤조니트릴 (165 mg, 0.72 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 644.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.33(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.21 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.81 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
실시예 45: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-메톡시페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (210 mg, 39%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 4-요오도아니솔(235 mg, 1.0 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 649.2 [M+H]+; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.13 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 6.82 - 6.84 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.63 (d, J = 15.2Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 4.05 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 - 3.54 (m, 3H), 3.17 (d, J = 7.6Hz, 1H), 2.83 - 2.87 (m, 2H).
실시예 46: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-(1-하이드록시사이클로부틸) 페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (12 mg, 3.2%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 2-(4-브로모페닐)-사이클로부탄올 (0.15 g, 0.66 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 689.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 3H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.29 (q, J = 18.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 17.6 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H).
실시예 47: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-(1-하이드록시사이클로프로필) 페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (28 mg, 7.5%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 2-(4-요오도페닐)-사이클로프로판올 (0.18 g, 0.66 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 674.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.92 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.04 (s, 2H).
실시예 48: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)-2-프로피닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (139 mg, 38.8%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 3,5-디메틸-4-브로목시닐 (460 mg, 2.14 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 672.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.47 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.8Hz, 2H), 4.34 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.67(m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 6H), 2.44 (s, 6H).
실시예 49: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-시아노-2-메톡시페닐) 프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (75 mg, 32.9%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 4-브로모-3-메톡시-벤조니트릴 (270 mg, 1.27 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 674.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.37 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 4H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 50: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-(4-시아노-2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (183 mg, 49.2%)로서의 표제 화합물을 실시예 37에 따른 방법에 의해 실시예 37의 단계 1에서 (4-요오도페닐)메탄올을 4-브로모-3-플루오로-벤조니트릴 (340 mg, 1.70 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 662.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.23 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.45 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 51: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)-2-플루오로벤조산
황색 고체 (209 mg, 51.7%)로서의 표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법에 의해 실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-요오도벤젠카복실레이트를 메틸 4-브로모-3-플루오로-벤조에이트 (200 mg, 0.85826 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 681.0 [M+H]+; 1H NMR1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.26 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.50 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 10.3 Hz, 1H).
실시예 52: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)-2-메톡시벤조산
황색 고체 (120 mg, 45.16%)로서의 표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법에 의해 실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-요오도벤젠카복실레이트를 메틸 4-브로모-2-메톡시-벤조에이트 (263 mg, 1.07 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 693.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.45 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 53: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)프로프-1-인-1-일)-3-메톡시벤조산
황색 고체 (100 mg, 35.5%)로서의 표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법에 의해 실시예 1의 단계 2에서 메틸 4-요오도벤젠카복실레이트를 메틸 4-요오도-3-메톡시-벤조에이트 (314 mg, 1.08 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z:693.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.40 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 - 3.88 (s, 1H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.17 5 3.14 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.48 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 54: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)부트-1-인-1-일)벤조산
황색 고체 (120 mg, 47.3%)로서의 표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법에 의해 실시예 1에서 3-브로모프로핀을 4-브로모-1-부틴 (928 mg, 6.98 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 677.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.09 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.85 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.44 (td, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 55: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-시아노페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-시아노페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00259
플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(2-메틸부트-3-인-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.33 mmol), 4-요오도벤조니트릴 (107 mg, 0.39 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (11.4 mg, 0.02 mmol), 요오드화 구리 (6 mg, 0.03 mmol), 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL)을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 8 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/PE (V/V) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (120 mg, 90.3%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 409.2 [M+H]+.
단계 2: ( S )-4-(3-메틸-3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)부트-1-인-1-일) 벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00260
DCM (4 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-시아노페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (120 mg, 0.29 mmol) 및 TFA (3 mL)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일 (90 mg, 99.34%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 309.2 [M+H]+.
단계 3: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-시아노페닐)-2-메틸부트-3-인-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00261
(S)-4-(3-메틸-3-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 부트-1-인-1-일)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 (90 mg, 0.29 mmol), 칼륨 카보네이트 (200 mg, 1.45 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 (4H)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-(2-티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (155 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 염산 (1 M)으로써 pH 5-6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (54 mg, 27.5%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 672.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 5H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.77 (s, 6H).
실시예 56: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(모폴린-4-카보닐) 페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-(모폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00262
(R)-4-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 페녹시)벤조산 (150 mg, 0.33 mmol) 및 HATU (159 mg, 0.40 mmol)를 DMF (6 mL)에 용해시키고, 그 용액에 DIPEA (86 mg, 0.66 mmol) 및 모폴린 (35 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 70%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 466.9 [M+H-56]+.
단계 2: ( S )-2-(4-(4-(모폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진- 3(2 H )-온 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00263
(R)-tert-부틸 2-(4-(4-(모폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (120 mg, 0.23 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (94 mg, 97%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 423.1 [M+H]+.
단계 3: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(모폴린-4-카보닐)페녹시) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00264
(S)-2-(4-(4-(모폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (72 mg, 0.56 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (110 mg, 75%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 785.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 11H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 57: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(2,2-디플루오로피롤리딘-1-카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (98 mg, 68%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 2,2-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (57 mg, 0.40 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 806.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.69 (m, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 58: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(di프로필카바모일) 페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (358 mg, 59.9%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 디-n-프로필아민 (270 mg, 2.67mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 800.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.13- 4.04 (m, 3H), 3.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.62 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 1.60 (m, 4H), 0.88 (m, 6H).
실시예 59: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-옥소-2-(4-(4-(피페리딘-1-카보닐)페녹시)페닐)-헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (450 mg, 68.9%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 피페리딘 (290 mg, 3.3 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 784.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.59 (s, 6H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.25 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H).
실시예 60: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(4-(하이드록시메틸) 피페리딘-1-카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (538 mg, 70.3%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 4-피페리딘메탄올 (392 mg, 3.3 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 814.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.49 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.41 (s, 1H).
실시예 61: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (120 mg, 54.1%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드 (55 mg, 0.50 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 771.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 1H).
실시예 62: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-((2-클로로벤질) 카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (70 mg, 38.3%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 (2-클로로페닐)메틸아민 (94 mg, 0.66 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 840.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.11(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 6H), 3.54 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 63: ( R )-메틸 6-((( S )-2-(4-(4-(벤질(2-하이드록시에틸)카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (130 mg, 61.2%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 2-(벤질아미노)에탄올 (75 mg, 0.50 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 849.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 7H), 3.72 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 64: ( R )-메틸 6-((( S )-2-(4-(4-(비스(2-하이드록시에틸)카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (83 mg, 52.9%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 디에탄올아민 (450 mg, 4.3 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 804.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.64 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.4 Hz, 1H).
실시예 65: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-((2-하이드록시에틸)(메틸)카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (123 mg, 75.9%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 2-(메틸아미노)에탄올 (310 mg, 4.1 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 774.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.27 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 66: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-((2-하이드록시에틸)(메틸)카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (116 mg, 70.4%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 2-(에틸아미노)에탄올 (410 mg, 4.6 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 788.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 3H).
실시예 67: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-((2-메틸부트-3-인-2-일) 카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (101 mg, 69%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 2-메틸-3-부틴-2-아민 (33 mg, 0.40 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 782.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H).
실시예 68: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-((1-하이드록시-2-메틸 프로프-2-일)카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (98 mg, 67%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 2-아미노-2-메틸-프로프-1-올 (35 mg, 0.39 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 788.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.86 (m, 5H), 6.36 - 6.13 (m, 2H), 4.24 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 5H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.41 (s, 6H).
실시예 69: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-((4-하이드록시-2-메틸 부트-2-일)카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (110 mg, 67%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 3-아미노-3-메틸-부탄-1-올 (41 mg, 0.39 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 802.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.51 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.54 (s, 6H).
실시예 70: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-((1-메톡시-2-메틸 프로프-2-일)카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (120 mg, 75%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 1-메톡시-2-메틸-프로필-2-아민 (41 mg, 0.39 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 802.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H).
실시예 71: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-((4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸)카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (136 mg, 26.7%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 4-아미노-N, N-디메틸-부탄아미드 (600 mg, 3.60 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 829.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 3H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H).
실시예 72: (4 R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((8 aS )-2-(4-(4-((1-하이드록시프로프-2-일) 카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (275 mg, 79.4%)로서의 표제 화합물을 실시예 56에 따른 방법에 의해 실시예 56의 단계 1에서 모폴린을 2-아미노-프로프-1-올 (60 mg, 0.80 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 774.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 73: 3-(( S )-4-(4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조일)모폴린-3-일)프로판산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-(( S )-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)모폴린-4-카보닐)페녹시) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00265
건조 플라스크에 (R)-4-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조산 (202 mg, 0.46 mmol), DMF (20 mL), DIPEA (0.3 mL, 0.2 mmol) 및 HATU (220 mg, 0.58 mmol)를 차례로 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, (S)-메틸 3-모폴린 페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드 (112 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배시키고, 수 상을 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.19 g, 71.2%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 609.0 [M+H]+.
단계 2: 3-(( S )-4-(4-(4-(( R )-7-( tert- 부틸옥시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조일)모폴린-3-일)프로판산
Figure 112020018754719-pct00266
건조 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-((S)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필) 모폴린-4-카보닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (193 mg, 0.32 mmol) 및 메탄올 (12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 용해시키고, 그 후 물 (4 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (67 mg, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 분배시키고, 유기 층을 나트륨 하이드록사이드 수용액 (2 mol/L, 30 mL)으로 세척하고, 수 상을 상을 합쳤다. 합친 수 상을 염산 (1 M)으로써 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 3 회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.12 g, 64.2%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 595.4 [M+H]+.
단계 3: 3-(( S )-4-(4-(4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조일) 모폴린-3-일)프로판산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00267
건조 플라스크에 3-((S)-4-(4-(4-((R)-7-(tert-부틸옥시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조일)모폴린-3-일)프로판산 (121 mg, 0.2 mmol), DCM (6 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (5 mL)으로 희석하고, 진공에서 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (5 mL)으로 희석하고, 다시 진공에서 회전 증발에 의해 농축시키고, 작업을 3 회 반복하여 황색 오일을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 495.0[M+H]+.
단계 4: 3-(( S )-4-(4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조일)모폴린-3-일)프로판산
Figure 112020018754719-pct00268
건조 플라스크에 3-((S)-4-(4-(4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조일)모폴린-3-일)프로판산 트리플루오로아세테이트 (124 mg, 0.2 mmol), 에탄올(10 mL), 칼륨 카보네이트 (155 mg, 1.12 mmol) 및 (4R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 25/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (116 mg, 66.3%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 858.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 4H), 3.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.82 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.28 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 10.8Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.89 (t, J = 10.4Hz, 2H), 2.01 (s, 1H).
실시예 74: 3-(( R )-4-(4-(4-((( S )-7-(( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조일)모폴린-2-일)프로판산
황색 고체 (206 mg, 64.9%)로서의 표제 화합물을 실시예 73에 따른 방법에 의해 실시예 73에서 (S)-메틸 3-(모폴리닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 (R)-메틸 2-(모폴리닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (112 mg, 0.53 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 858.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.4Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.07 (m, 3H), 2.90 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 2.52 (td, J = 11.9, 3.5 Hz, 3H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H).
실시예 75: 3-(4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤즈아미도)-2,2-디메틸프로판산
황색 고체 (31 mg, 29.02%)로서의 표제 화합물을 실시예 73에 따른 방법에 의해 실시예 73에서 (S)-메틸 3-(모폴리닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 에틸 3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트 (77 mg, 0.53 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 815.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.19 (s, 6H).
실시예 76: 2-(4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2( 3H )-일)페닐)모폴린-2-일)아세트산
황색 고체 (310 mg, 45.9%)로서의 표제 화합물을 실시예 20에 따른 방법에 의해 실시예 20에서 (S)-메틸 3-(모폴리닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 메틸 2-(모폴린-2-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (119 mg, 0.61 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z:724.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.36 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.71 - 2.65(m, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 3H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 77: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)모폴린-2-카복실산
황색 고체 (210 mg, 41.3%)로서의 표제 화합물을 실시예 20에 따른 방법에 의해 실시예 20에서 (S)-메틸 3-(모폴리닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 메틸 모폴리닐-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (180 mg, 0.99 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 710.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 3H), 3.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 5H), 3.04 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.44(m, 2H), 2.29 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 10.3 Hz, 1H).
실시예 78: 6-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)니코틴산
황색 고체 (210 mg, 41.3%)로서의 표제 화합물을 실시예 7에 따른 방법에 의해 실시예 7에서 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 2,5-디브로모피리딘을 각각 메틸 6-브로모니코티네이트 (0.50 g, 2.3 mmol) 및 p-브로모페놀 (0.41 g, 2.41 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 718.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.43(m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.62 293.57 (m, 1H), 3.04 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H).
실시예 79: 3-((6-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시)-5-플루오로벤조산
황색 고체 (0.43 g, 63%)로서의 표제 화합물을 실시예 16에 따른 방법에 의해 실시예 16에서 메틸 3-하이드록시벤조에이트를 메틸 3-플루오로-5-하이드록시벤조에이트 (0.79 g, 4.6 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 736.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 3H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.94 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.31 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 80: 4-(5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2-옥소피리딘-1(2 H )-일)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (60 mg, 31%)로서의 표제 화합물을 실시예 22에 따른 방법에 의해 실시예 22에서 2-브로모-5-하이드록시피리딘을 2-하이드록시-5-브로모피리딘 (2.4 g, 14 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 736.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.80 (m, 4H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (td, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 81: 4-((5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (0.36 g, 53%)로서의 표제 화합물을 실시예 22에 따른 방법에 의해 실시예 22에서 2-브로모-5-하이드록시피리딘을 5-브로모-3-하이드록시피리딘 (0.35 g, 1.95 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 736.4[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 82: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산
황색 고체 (0.25 g, 99%)로서의 표제 화합물을 실시예 6에 따른 방법에 의해 실시예 6에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (235 mg, 0.47 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 775.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.02-3.79 (m, 7H), 3.50 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 83: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 페녹시)벤조산
황색 고체 (0.13 g, 40%)로서의 표제 화합물을 실시예 6에 따른 방법에 의해 실시예 6에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.2 g, 0.4 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 761.00 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.19 (s, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.46 - 3.42(m, 1H), 3.27 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 2H).
실시예 84: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산
황색 고체 (0.1 g, 23%)로서의 표제 화합물을 실시예 6에 따른 방법에 의해 실시예 6에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-클로로-4- 플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.28 g, 0.6 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 733.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.46 - 3.42(m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 85: 4-(4-((8 aS )-7-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산
단계 1: 4-(4-((8a S )-7-((3-( tert- 부틸옥시카보닐)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시 카보닐)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산
Figure 112020018754719-pct00269
플라스크에 1-tert-부틸 5-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4- 플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-1, 5(4H)-디카복실레이트 (0.5 g, 0.92 mmol), (S)-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조산 트리플루오로아세테이트 (0.43 g, 0.92 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.25 g, 1.8 mmol) 및 에탄올 (20 mL)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 그 후 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.26 g, 35%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 814.4 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-((8a S )-7-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(1-메틸-1 H - 이미다졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조산
Figure 112020018754719-pct00270
건조 플라스크에 4-(4-((8aS)-7-((3-(부틸옥시카보닐)-6-(2-클로로-4- 플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조산 (0.26 g, 0.32 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 (2 M)으로써 pH 6 내지 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 정치시키고, 층계화시키고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (82 mg, 36%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 714.35 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.68 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.19 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.81 (m, 7H), 3.60 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 2H).
실시예 86: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (0.3 g, 47%)로서의 표제 화합물을 실시예 13에 따른 방법에 의해 실시예 13에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 767.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 4H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 87: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (90 mg, 40%)로서의 표제 화합물을 실시예 13에 따른 방법에 의해 실시예 13에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (235 mg, 0.47 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 811.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.97 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 2.89 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 88: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (77 mg, 46%)로서의 표제 화합물을 실시예 13에 따른 방법에 의해 실시예 13에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 4-(2,4-디클로로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.1 g, 0.22 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 769.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 89: 4-(3-((8a S )-7-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (64 mg, 21%)로서의 표제 화합물을 실시예 85에 따른 방법에 의해 실시예 85에서 (S)-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조산 트리플루오로아세테이트를 (S)-3-플루오로-4-(3-플루오로-5-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조산 트리플루오로아세테이트 (0.47 g, 0.94 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 750.25 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 5H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.09 - 3.74 (m, 8H), 3.59 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.39 - 3.13 (m, 2H), 3.02 - 2.70 (m, 2H), 2.47 - 2.10 (m, 2H).
실시예 90: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (55 mg, 72%)로서의 표제 화합물을 실시예 13에 따른 방법에 의해 실시예 13에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4- (2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 753.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.86 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.04 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H).
실시예 91: 4-((4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)티오)벤조산
황색 고체 (120 mg, 53%)로서의 표제 화합물을 실시예 6에 따른 방법에 의해 실시예 6에서 메틸 4-(4-브로모페녹시)벤조에이트를 메틸 4-((4-브로모페닐)티오)벤조에이트 (294 mg, 0.91 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 733.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.00 (td, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.40 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 2H).
실시예 92: 4-((5-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-2-일)옥시)벤조산
황색 고체 (160 mg, 37%)로서의 표제 화합물을 실시예 7에 따른 방법에 의해 실시예 6에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4- 플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (250 mg, 0.50 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 776.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.33 - 8.14 (m, 2H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 7H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 93: 4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5-플루오로 페녹시)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (115 mg, 45%)로서의 표제 화합물을 실시예 13에 따른 방법에 의해 실시예 13에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2- 클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (153 mg, 0.36 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 735.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 7.98 - 7.73 (m, 3H), 7.50 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.03 (m, 5H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.24 (s, 1H).
실시예 94: 3-((6-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시)벤조산
황색 고체 (160 mg, 37%)로서의 표제 화합물을 실시예 16에 따른 방법에 의해 실시예 16에서 (R)-메틸 16-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4- 플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (300 mg, 0.6 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 775.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.13 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 95: 3-((6-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)옥시)벤조산
황색 고체 (138 mg, 48%)로서의 표제 화합물을 실시예 16에 따른 방법에 의해 실시예 6에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (180 mg, 0.38 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 748.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.53 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.15(t, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 96: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(3-플루오로-5-(2-플루오로-4-((1- 메톡시-2-메틸프로프-2-일)카바모일)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
플라스크에 1-메톡시-2-메틸프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.1 g, 0.69 mmol), 4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-5-플루오로페녹시)-3-플루오로벤조산 (450 mg, 0.60 mmol) 및 DCM (8 mL)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 용해시키고, 그 후 DIPEA (0.6 mL, 3 mmol) 및 HATU (358 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 회전 증발에 의해 농축시키고, 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물로 2회 및 포화 염수로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (451 mg, 90.1%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 838.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 5H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 6H).
실시예 97: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 4-(4-브로모페녹시)벤조니트릴
Figure 112020018754719-pct00271
4-플루오로벤조니트릴 (1 g, 8.26 mmol), 4-브로모페놀 (1.71 g, 9.88 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (3.42 g, 24.7 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.8 g, 80%)로서 수득하였다.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00272
4-(4-브로모페녹시)벤조니트릴 (200 mg, 0.73 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (193 mg, 0.80 mmol), 팔라듐아세테이트 (34 mg, 0.15 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (126 mg, 0.29 mmol) 및 세슘 카보네이트 (475 mg, 1.46 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL)에 N2 하에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (260 mg, 82%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 457.1 [M+Na]+.
단계 3: ( S )-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00273
(R)-tert-부틸 2-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (98 mg, 95%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 335.1 [M+H]+.
단계 4: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00274
(S)-4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (86 mg, 0.66 mmol)를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 혼합물에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (119 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (118 mg, 76%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 698.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 98: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-((4-시아노페닐)티오)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (120 mg, 52%)로서의 표제 화합물을 실시예97에 따른 방법에 의해 실시예 97에서 4-브로모페놀을 4-브로모펜티올 (375 mg, 1.98 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 714.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.30 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 99: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(하이드록시메틸)페녹시) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-(하이드록시메틸)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 - α]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00275
(R)-4-(4-(7-(tert-부틸옥시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 페녹시)벤조산 (500 mg, 1.1 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고, 그 용액을 0℃로 냉각시키고, BH3 .THF (4 mL, 1 mol/L) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하고, 그 후 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (15 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 혼합물을 진공에서 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수성 NaOH (1 M, 20 mL) 용액 및 포화 수성 NaCl으로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (459 mg, 94.7%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 440.1 [M+H]+.
단계 2: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(하이드록시메틸)페녹시) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00276
황색 고체 (200 mg, 56.1%)로서의 표제 화합물을 실시예 97에 따른 방법에 의해 실시예 97에서 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트를 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-(하이드록시메틸)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (230 mg, 0.51 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 703.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.13 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.27 (td, J = 12.0, 2.8Hz, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 100: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(2-하이드록시프로프-2-일) 페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: ( S )-메틸 4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)페닐 카복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00277
플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-(메톡시카보닐) 페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.00 g, 2.14 mmol), DCM (6 mL) 및 TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (1.03 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 2: ( S )-메틸 4-(4-(7-벤질-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시) 벤조에이트
Figure 112020018754719-pct00278
플라스크에 (S)-메틸 4-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (1.03g, 2.14 mmol), DCM (10 mL), 트리에틸아민 (1.5 mL, 10 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.6 mL, 6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 염수로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (685 mg, 69.9%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 458.1 [M+H]+.
단계 3: ( S )-7-벤질-2-(4-(4-(2-하이드록시프로프-2-일)페녹시)페닐)헥사하이드로이미다조[1,5 - a]피라진-3(2 H )-온
Figure 112020018754719-pct00279
플라스크에 (S)-메틸 4-(4-(7-벤질-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)벤조에이트 (300 mg, 0.66 mmol) 및 무수 THF (6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 N2 하에 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 에테레이트 중 메틸마그네슘 브로마이드 (2.2 mL, 6.6 mmol, 3mol/L)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3 mL)을 적가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (287 mg, 95.6%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 458.0[M+H]+.
단계 4: ( S )-2-(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페녹시)페닐)헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-3(2 H ) -온
Figure 112020018754719-pct00280
플라스크에 (S)-7-벤질-2-(4-(4-(2-하이드록시프로프-2-일)페녹시)페닐) 헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 (285 mg, 0.62 mmol), 메탄올 (4 mL) 및 10%Pd/C (40 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 하에 20 시간 동안 교반하고, 그 후 석션에 의해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (185 mg, 80.8%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 368.3[M+H]+.
단계 5: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(2-하이드록시프로프-2-일)페녹시) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00281
플라스크에 (S)-2-(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페녹시)페닐) 헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 (185 mg, 0.50 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (200 mg, 0.45 mmol), 무수 에탄올 (6 mL) 및 칼륨 카보네이트 (124 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 염수로 1 회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (256 mg, 77.8%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 731.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 0 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (td, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.79 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H).
실시예 101: 3-(4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3- 플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)프로판산
단계 1: 4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드
Figure 112020018754719-pct00282
4-브로모-3-플루오로-페놀 (670 mg, 3.51 mmol), 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (500 mg, 3.52 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (1.46 g, 10.6 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (721 mg, 65%)로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)아크릴레이트
Figure 112020018754719-pct00283
4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드 (500 mg, 1.59 mmol) 및 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (593 mg, 1.76 mmol)를 DCM (15 mL)에 N2 하에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (450 mg, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 3: 메틸 3-(4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)프로피오네이트
Figure 112020018754719-pct00284
플라스크에 메틸 3-(4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)아크릴레이트 (300 mg, 0.81 mmol), Pd/C (86 mg, 10 질량%) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (270 mg, 90%)로서 수득하였다.
단계 4: 3-(4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)프로판산
Figure 112020018754719-pct00285
황색 고체 (80 mg, 71%)로서의 표제 화합물을 실시예 6에 따른 방법에 의해 실시예 6의 단계 1에서 메틸 4-(4-브로모페녹시)벤조에이트를 메틸 3-(4-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)프로피오네이트 (307 mg, 0.83 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 781.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.28 (td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 102: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-시아노페녹시)벤질)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 4-(4-포르밀페녹시)벤조니트릴
Figure 112020018754719-pct00286
4-플루오로벤즈알데히드 (1.21 g, 9.91 mmol), 4-플루오로벤조니트릴 (1 g, 8.26 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (3.42 g, 24.7 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.6 g, 87%)로서 수득하였다.
단계 2: 4-(4-(하이드록시메틸)페녹시)벤조니트릴
Figure 112020018754719-pct00287
4-(4-포르밀페녹시)벤조니트릴 (1.5 g, 6.7 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (0.39 g, 10.0 mmol)를 빙냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공에서 스트립핑하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하여 희석하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 (50 mL)로 세척하고, 그 후 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.4 g, 93%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 226.2 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-(브로모메틸)페녹시)벤조니트릴
Figure 112020018754719-pct00288
4-(4-(하이드록시메틸)페녹시)벤조니트릴 (1 g, 4.44 mmol)을 DCM (20 mL)에 N2 하에 용해시키고, 혼합물에 삼브롬화 인 (480 mg, 1.77 mmol)을 빙욕에서 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.1 g, 86%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 289.1 [M+H]+.
단계 4: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-시아노페녹시)벤질)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00289
(R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.83 mmol)를 DMF(5 mL)에 N2 하에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드 (99 mg, 2.48 mmol, 60 질량%)를 빙냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반하고, 4-(4-(브로모메틸)페녹시)벤조니트릴 (358 mg, 1.2 mmol)을 빙냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (210 mg, 57%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 471.3 [M+Na]+.
단계 5: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-시아노페녹시)벤질)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00290
황색 고체 (128 mg, 83%)로서의 표제 화합물을 실시예 97에 따른 방법에 의해 실시예 97에서 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트를 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-시아노페녹시)벤질)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 712.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.09 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 103: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 1-브로모-4-(4-메톡시페녹시)벤젠
Figure 112020018754719-pct00291
4-(4-브로모페녹시)페놀 (300 mg, 1.13 mmol), 요오도메탄 (320 mg, 2.25 mmol), 칼륨 카보네이트 (940 mg, 6.8 mmol)를 아세톤 (20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (280 mg, 89%)로서 수득하였다.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00292
1-브로모-4-(4-메톡시페녹시)벤젠 (232 mg, 0.83 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.83 mmol), 팔라듐아세테이트 (19 mg, 0.08 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (71 mg, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트 (540 mg, 1.66 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 N2 하에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (260 mg, 71.7%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 384.1 [M+H-56]+.
단계 3: ( S )-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-3(2 H )-온 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00293
(R)-tert-부틸 2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (110 mg, 0.25 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시키고, 그 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (110 mg, 97%)로서 수득하였다.
단계 4: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00294
플라스크에 (S)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 (70 mg, 0.15 mmol), 칼륨 카보네이트 (54 mg, 0.39 mmol), 에탄올(10 mL), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (63 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (80 mg, 74%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 703.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 5H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.52 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 104: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-3-옥소-2-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)페닐)헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (120 mg, 81%)로서의 표제 화합물을 실시예 103에 따른 방법에 의해 실시예 103에서 요오도메탄을 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄 (480 mg, 2.26 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 771.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 7H), 6.18 (s, 1H), 4.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.42 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.09 - 2.86 (m, 2H).
실시예 105: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-((4-이소프로폭시페닐)티오) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 1-요오도-4-이소프로폭시벤젠
Figure 112020018754719-pct00295
4-요오도페놀 (1 g, 4.55 mmol), 2-요오도프로판 (1.55 g, 9.12 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (940 mg, 6.8 mmol)를 아세톤 (20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.85 g, 71%)로서 수득하였다.
단계 2: (4-브로모페닐)(4-이소프로폭시페닐)설판
Figure 112020018754719-pct00296
4-브롬 티오페놀 (300 mg, 1.59 mmol), 1-요오도-4-이소프로폭시벤젠 (415 mg, 1.58 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (148 mg, 0.16 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (185 mg, 0.32 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (314 mg, 3.17 mmol)를 톨루엔 (5 mL)에 N2 하에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (430 mg, 84%)로서 수득하였다.
단계 3: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-((4-이소프로폭시페닐)티오)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00297
황색 고체 (130 mg, 58%)로서의 표제 화합물을 실시예 103에 따른 방법에 의해 실시예 103의 단계 2에서 1-브로모-4-(4-메톡시페녹시)벤젠을 (4-브로모페닐)(4-이소프로폭시페닐)설판 (235 mg, 0.73 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 747.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.27 (td, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.51 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
실시예 106: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 1-요오도-4-(메틸설포닐)벤젠
Figure 112020018754719-pct00298
4-메틸설포닐아닐린 (1 g, 5.84 mmol)을 진한 염산 (50 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 니트라이트 (403 mg, 5.84 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반하고, 칼륨 요오다이드 (1.45 g, 8.73 mmol)를 첨가하고, 그 후 생성된 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30mL × 3)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.2 g, 73%)로서 수득하였다.
단계 2: 1-브로모-4-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤젠
Figure 112020018754719-pct00299
4-브로모페놀 (920 mg, 5.32 mmol), 1-요오도-4-(메틸설포닐)벤젠 (1 g, 3.54 mmol), 요오드화 구리 (135 mg, 0.71 mmol), 피리딘카복실산 (176 mg, 1.42 mmol) 및 칼륨 포스페이트 (1.51 g, 7.11 mmol)를 디메틸 설폭사이드 (20 mL)에 N2 하에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL × 2) 및 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (500 mg, 43%)로서 수득하였다.
단계 3: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00300
황색 고체 (120 mg, 61%)로서의 표제 화합물을 실시예 103에 따른 방법에 의해 실시예 103의 단계 2에서 1-브로모-4-(4-메톡시페녹시)벤젠을 1-브로모-4-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤젠 (300 mg, 0.92 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 751.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.30 (td, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.92 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 107: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(2-메틸-1 H -이미다졸-5-일) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄온
Figure 112020018754719-pct00301
250 mL 2 구 플라스크에 p-브로모페닐에탄온 (10.00 g, 50.24 mmol), CH3CN (100 mL), p-톨루엔설폰산 (173 mg, 1.00 mmol) 및 NBS (13.4 g, 75.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반에 의해 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 13 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (11.53 g, 82.6%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H).
단계 2: 5-(4-브로모페닐)-2-메틸-1 H -이미다졸e
Figure 112020018754719-pct00302
250 mL 3 구 플라스크에 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (3.40 g, 36.0 mmol), K2CO3 (7.53 g, 53.9 mmol) 및 MeCN (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반에 의해 용해시키고, MeCN (40 mL) 중 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄온 (5.00 g, 18.0 mmol)을 시린지에 의해 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (1.08 g, 25.3%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 237.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-브로모페닐)-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸e
Figure 112020018754719-pct00303
100 mL 1 구 플라스크에 5-(4-브로모페닐)-2-메틸-1 H -이미다졸 (1.08 g, 4.56 mmol) 및 THF (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반에 의해 용해시키고, 빙욕으로 냉각시키고, 그 후 NaH (454 mg, 11.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 15 분 동안 빙욕에서 교반하고, 그 후 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸실란 (2.01 mL, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaCl (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 분배시키고, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (792 mg, 47.3%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 367.2 [M+H]+.
단계 4: ( R )-벤질 2-(4-(2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-5-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00304
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-벤질 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (487 mg, 1.77 mmol), 5-(4-브로모페닐)-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (566 mg, 1.54 mmol), 팔라듐 아세테이트 (35 mg, 0.16 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (130 mg, 0.31 mmol), 세슘 카보네이트 (1.00 g, 3.07 mmol) 및 1,4-디옥산 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 N2 하에 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석션에 의해 여과시켰다. 여액을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaCl 용액 (20 mL × 3)로 세척하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (474 mg, 54.8%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 562.2 [M+H]+;
단계 5: ( S )-2-(4-(2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-5-일)페닐) 헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-3(2 H )-온
Figure 112020018754719-pct00305
100 mL 1 구 플라스크에 ( R )-벤질 2-(4-(2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (474 mg, 0.84 mmol), MeOH (30 mL), EtOAc (2 mL) 및 Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 하에 4.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올 (10 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (295 mg, 81.8%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 428.1 [M+H]+.
단계 6: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-5-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00306
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (291 mg, 0.65 mmol), (S)-2-(4-(2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)페닐)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 (280 mg, 0.65 mmol), K2CO3 (183 mg, 1.31 mmol) 및 EtOH (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (2 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (408 mg, 78.7%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 791.1 [M+H]+.
단계 7): ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(2-메틸-1 H -이미다졸-5-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00307
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-(4-(2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (200 mg, 0.25 mmol), DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 포화 수성 K2CO3로써 pH 7 내지 8로 조정하고, 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (149 mg, 89.2%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 661.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 108: (4 R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((8a S )-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: (8a S )-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ] 이미다졸-5-일)헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-3(2 H )-온
Figure 112020018754719-pct00308
50 mL 1 구 플라스크에 (8aR)-벤질 2-(2-(1-메틸피롤-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (272 mg, 0.45 mmol), MeOH (15 mL) 및 Pd/C (100 mg, 10 질량%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 하에 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올 (10 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 오일 (188 mg, 89%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 471.5 [M+H]+.
단계 2: (4 R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((8a S )-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 - a]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00309
플라스크에 (8aS)-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 (188 mg, 0.40 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (178 mg, 0.40 mmol), 칼륨 카보네이트 (112 mg, 0.80 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (164 mg, 49%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 834.5[M+H]+.
단계 3: (4 R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((8a S )-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00310
25 mL 1 구 플라스크에 (4R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)- 6-(((8aS)-2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (149 mg, 0.18 mmol), DCM (3 mL) 및 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 포화 수성 K2CO3로써 pH 7 내지 8로 조정하고, 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (52 mg, 41%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 704.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.99 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.29 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H).
실시예 109: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-에틸-1 H -이미다졸-2-일) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-5-에틸-1 H -이미다졸
Figure 112020018754719-pct00311
250 mL 2 구 플라스크에 4-브로모벤즈아미딘 (2.00 g, 10.0 mmol), 1-브로모부탄-2-온 (2.09 g, 11.1 mmol), K2CO3 (2.81 g, 20.1 mmol) 및 EtOH (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOH (20 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (707 mg, 28.0%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 251.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-브로모페닐)-5-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸e
Figure 112020018754719-pct00312
50 mL 2 구 플라스크에 NaH (225 mg, 5.63 mmol, 60 질량%) 및 THF (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 빙욕에서 5 분 동안 냉각시키고, THF (10 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-5-에틸-1H-이미다졸 (707 mg, 2.82 mmol)을 천천히 상기 반응 시스템에 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 5 분 동안 냉각시키고, 그 후 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸실란 (0.75 mL, 4.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaCl (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (472 mg, 44.0%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 381.2 [M+H]+.
단계 3: ( R )-벤질 2-(4-(5-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-일) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00313
플라스크에 (R)-벤질 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (341 mg, 1.24 mmol), 2-(4-브로모페닐)-5-에틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (472 mg, 1.24 mmol), 팔라듐 아세테이트 (28 mg, 0.12 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필빈페닐 (105 mg, 0.25 mmol), 세슘 카보네이트 (806 mg, 2.47 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 N2 하에 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여액을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (264 mg, 37%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 576.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-2-(4-(5-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-일)페닐) 헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-3(2 H )-온
Figure 112020018754719-pct00314
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-벤질 2-(4-(5-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (264 mg, 0.46 mmol), MeOH (10 mL) 및 Pd/C (50 mg, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 하에 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올 (10 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (202 mg, 100%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 442.2 [M+H]+.
단계 5: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(5-에틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일) 메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00315
플라스크에 (S)-2-(4-(5-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 (202 mg, 0.46 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (203 mg, 0.46 mmol), 칼륨 카보네이트 (128 mg, 0.92 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (V/V) = 40/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (295 mg, 80%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 403.2[M/2+H]+
단계 6: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-에틸-1 H -이미다졸-2-일) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00316
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6- (((S)-2-(4-(5-에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (295 mg, 0.37 mmol), DCM (3 mL) 및 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 포화 수성 K2CO3로써 pH 7 내지 8로 조정하고, 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (76 mg, 31%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 675.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 5H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 110: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(5-사이클로헥실-1 H -이미다졸-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (503 mg, 96.4%)로서의 표제 화합물을 실시예 109에 따른 방법에 의해 실시예 109의 단계 1에서 1-브로모부탄-2-온을 2-브로모-1-사이클로헥실-에탄온 (1.8 mL, 12 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 729.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 5H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.59 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.96 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.47 (s, 2H).
실시예 111: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(4-사이클로프로필-1 H -이미다졸-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (230 mg, 91.2%)로서의 표제 화합물을 실시예 109에 따른 방법에 의해 실시예 109의 단계 1에서 1-브로모부탄-2-온을 2-브로모-1-사이클로프로필-에탄온 (3.6 mL, 37 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 음이온) m/z: 685.0 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H).
실시예 112: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3- 플루오로페녹시)사이클로헥산 카복실산
황색 고체 (252 mg, 27.4%)로서의 표제 화합물을 실시예 23에 따른 방법에 의해 실시예 23의 단계 1에서 3-브로모-5-플루오로페놀을 4-브로모-3-플루오로-페놀 (500 mg, 2.62 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 741.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H).
실시예 113: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (120 mg, 49%)로서의 표제 화합물을 실시예 35에 따른 방법에 의해 실시예 35의 단계 1에서 4-브로모-3-플루오로페닐보론산을 4-브로모-3-플루오로페닐보론산 (275 mg, 1.26 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 719.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 - 7.95 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 2H).
실시예 114: 5'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (180 mg, 56%)로서의 표제 화합물을 실시예 35에 따른 방법에 의해 실시예 35의 단계 1에서 4-브로모-3-플루오로페닐보론산을 5-브로모-2-플루오로페닐보론산 (500 mg, 2.28 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 - 7.96 (m, 4H), 7.75 - 7.62 (m, 4H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.01 (s, 2H).
실시예 115: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (263 mg, 26.5%)로서의 표제 화합물을 실시예 12에 따른 방법에 의해 실시예 12의 단계 1에서 메틸 4-요오도벤조에이트를 메틸 3-플루오로-4-요오도벤조에이트 (500 mg, 1.79 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 4H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 3H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.08 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.17 (t, 1H).
실시예 116: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-6-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카복실산
황색 고체 (263 mg, 26.5%)로서의 표제 화합물을 실시예 12에 따른 방법에 의해 실시예 12의 단계 1에서 메틸 4-요오도벤조에이트를 메틸 4-플루오로-3-요오도벤조에이트 (300 mg, 1.1 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 719.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 2H), 8.05 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.18 (s, 2H).
실시예 117: 3'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-5'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (120 mg, 53%)로서의 표제 화합물을 실시예 35에 따른 방법에 의해 실시예 35의 단계 1에서 4-브로모-5-플루오로페닐보론산을 3-브로모-2-플루오로페닐보론산 (500 mg, 2.29 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 719.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 3H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 118: 3'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2,5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (200 mg, 68%)로서의 표제 화합물을 실시예 33에 따른 방법에 의해 실시예 33의 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로페닐보론산을 3-브로모-5-플루오로페닐보론산 (375 mg, 1.71 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 8.06 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.78 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.57 - 4.18 (m, 4H), 4.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.16 - 2.76 (m, 2H).
실시예 119: 3'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3, 5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (130 mg, 55%)로서의 표제 화합물을 실시예 34에 따른 방법에 의해 실시예 34의 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로페닐보론산을 3-브로모-5-플루오로페닐보론산 (343 mg, 1.57 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 737.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.51- 7.47 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.94 (s, 2H).
실시예 120: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2, 3'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (70 mg, 16.5%)로서의 표제 화합물을 실시예 33에 따른 방법에 의해 실시예 33의 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로페닐보론산을 4-플루오로-3-플루오로페닐보론산 (0.50 g, 2.28 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 3.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 4H), 3.03 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 121: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-3,3'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (101 mg, 29%)로서의 표제 화합물을 실시예 34에 따른 방법에 의해 실시예 34의 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로페닐보론산을 4-플루오로-3-플루오로페닐보론산 (0.50 g, 2.28 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 5H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 4H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.33 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 122: 4-(5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-2-일)벤조산
단계 1: 메틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)벤조에이트
Figure 112020018754719-pct00317
50 mL 2 구 플라스크에 2,5-디브로모피리딘 (500 mg, 2.11 mmol), (4-메톡시카보닐페닐)보론산 (380 mg, 2.11 mmol), Pd[P(Ph3)]4 (123 mg, 0.11 mmol), 세슘 카보네이트 (1.03 g, 3.16 mmol) 및 디옥산 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석션에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여액을 포화 수성 NaCl 용액 (15 mL × 2)으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (241 mg, 39.1%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 292.0 [M+H]+.
단계 2: ( R )- tert- 부틸 2-(6-(4-(메톡시카보닐)페닐)피리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00318
2 구 플라스크에 메틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)벤조에이트 (207 mg, 0.71 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (171 mg, 0.71 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (39 mg, 0.04 mmol), 잔트포스 (41 mg, 0.07 mmol), 세슘 카보네이트 (462 mg, 1.42 mmol) 및 디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 N2 하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석션에 의해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 여액을 포화 수성 NaCl 용액 (15 mL × 3)으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (209 mg, 65.2%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 453.3 [M+H]+.
단계 3: ( R )-4-(5-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일) 피리딘-2-일)벤조산
Figure 112020018754719-pct00319
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(6-(4-(메톡시카보닐)페닐)피리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (206 mg, 0.46 mmol), THF (5 mL), 메탄올 (2 mL), 물 (3 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (96 mg, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산 (6 M)으로 pH 6 내지 7로 조정하고, 대부분의 MeOH 및 THF를 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 염산 (6 M)으로 pH 3 내지 4로 조정하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (192 mg, 96.2%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 438.1 [M+H]+.
단계 4: ( S )-4-(5-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-2-일)벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00320
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-4-(5-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피리딘-2-일)벤조산 (192 mg, 0.44 mmol), DCM (3 mL) 및 TFA (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (198 mg, 99.9%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 339.0[M+H]+.
단계 5: 4-(5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-2-일) 벤조산
Figure 112020018754719-pct00321
50 mL 1 구 플라스크에 (S)-4-(5-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피리딘-2-일)벤조산 트리플루오로아세테이트 (198 mg, 0.59 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (247 mg, 0.56 mmol), 칼륨 카보네이트 (155 mg, 1.11 mmol) 및 에탄올 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 석션에 의해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOH (5 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 그 후 염산 (6 M)으로 pH 2 내지 3으로 조정하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그 후 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (198 mg, 48.2%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 702.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.25 - 7.92 (m, 9H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 5H), 3.60 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
실시예 123: 4-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-2-일)벤조산
황색 고체 (178 mg, 64.8%)로서의 표제 화합물을 실시예 122에 따른 방법에 의해 실시예 122의 단계 1에서 2,5-디브로모피리딘을 2,4-디브로모피리딘 (735 mg, 3.10 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 702.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.11 - 8.02 (m, 5H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.36 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
실시예 124: 4-(5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (101 mg, 44.8%)로서의 표제 화합물을 실시예 122에 따른 방법에 의해 실시예 122의 단계 1에서 (4-메톡시카보닐페닐)보론산을 (2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (185 mg, 0.93 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 720.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (t, J = 10.2 Hz, 1H).
실시예 125: 2-(4-(5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-2-일)페닐)-2-메틸프로판산
황색 고체 (95 mg, 60%)로서의 표제 화합물을 실시예 18에 따른 방법에 의해 실시예 18의 단계 1에서 p-브로모요오도벤젠을 2,5-디브로모피리딘 (500 mg, 2.11 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 744.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.29 (td, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).
실시예 126: 3-(4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산
단계 1: ( R )- tert- 부틸 2-(4'-(3-에톡시-3-옥소프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure 112020018754719-pct00322
건조 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (724 mg, 1.83 mmol), (4-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐) 보론산 (486 mg, 2.19 mmol), 칼륨 카보네이트(505 mg, 3.65 mmol), (dppf)2PdCl2 (135 mg, 0.18 mmol) 및 톨루엔 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 교반기를 정지시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석션에 의해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (329 mg, 36.5%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 438.4[M+H-56]+.
단계 2: ( R )-3-(4'-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산
Figure 112020018754719-pct00323
건조 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4'-(3-에톡시-3-옥소프로필)-[1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (444 mg, 0.90 mmol), 메탄올 (12 mL), 테트라하이드로푸란 (24 mL), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (190 mg, 4.50 mmol) 및 물 (4 mL)을 차례로 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 염산 (1 M)으로써 pH 4로 조정하고, 혼합물을 분배시키고, 수 상을 EtOAc (20 mL)로 1 회 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 그 후 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (395 mg, 94.3%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 410.3 [M+H-56]+.
단계 3: ( S )-3-(4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-비페닐]-4-일) 프로판산 트리플루오로아세테이트
Figure 112020018754719-pct00324
건조 플라스크에 (R)-3-(4'-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산 (395 mg, 0.85 mmol), DCM (15 mL) 및 트리플루오로아세트산 (20 ml)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 암갈색 오일 (406 mg, 99.8%)로서 수득하였다.
단계 4: 3-(4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산
Figure 112020018754719-pct00325
건조 플라스크에 (S)-3-(4'-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-[1,1'-디페닐]-4-일)프로판산 트리플루오로아세테이트 (406 mg, 0.85 mmol), 1,2-디클로로에탄 (15 mL), N, N-디이소프로필에틸아민 (330 mg, 2.55 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-(2-티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (414 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 교반기를 정지시키고, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 18/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (103 mg, 16.9%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 729.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.12 (t, J = 17.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 127: 2-(4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로판산
황색 고체 (210 mg, 64%)로서의 표제 화합물을 실시예 18에 따른 방법에 의해 실시예 18에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (224 mg, 0.45 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 801.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 6H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.49 - 3.45(m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 128: 2-(4'-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸프로판산
황색 고체 (105 mg, 34%)로서의 표제 화합물을 실시예 18에 따른 방법에 의해 실시예 18에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4- (2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (204 mg, 0.45 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 759.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 6H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.12 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48 - 3.45(m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).
실시예 129: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (48 mg, 21.4%)로서의 표제 화합물을 실시예 33에 따른 방법에 의해 실시예 33에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (156 mg, 0.29 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 781.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 3H), 3.94 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.31 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.55 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H).
실시예 130: 4'-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)-2,2'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
황색 고체 (54 mg, 16.4%)로서의 표제 화합물을 실시예 33에 따른 방법에 의해 실시예 33에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (204 mg, 0.43 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 767.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 4H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.31 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.56 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 131: 3-(( R )-4-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)5-플루오로페닐)모폴린-2-일)프로판산
황색 고체 (93 mg, 35.2%)로서의 표제 화합물을 실시예 20에 따른 방법에 의해 실시예 20의 단계 1에서 p-브로모요오도벤젠을 1-브로모-3-플루오로-5-요오도벤젠 (2 g, 6.65 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 378.6 [M/2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (td, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.65 - 2.42 (m, 4H), 2.26 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 2H).
실시예 132: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)피페리딘-4-카복실산
황색 고체 (168 mg, 67%)로서의 표제 화합물을 실시예 21에 따른 방법에 의해 실시예 21에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (181 mg, 0.36 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 766.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 133: 1-(3-클로로-5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)피페리딘-4-카복실산
황색 고체 (150 mg, 40%)로서의 표제 화합물을 실시예 32에 따른 방법에 의해 실시예 32의 단계 1에서 1-브로모-3-플루오로-5-요오도벤젠을 1-브로모-3-클로로-5-요오도벤젠 (2.9 g, 9.1 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 742.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.92(m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.51 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
실시예 134: 2-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)아세트산
황색 고체 (0.2 g, 60%)로서의 표제 화합물을 실시예 15에 따른 방법에 의해 실시예 15의 단계 1에서 (4-메톡시카보닐페닐)보론산을 (4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)보론산으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 722.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.16 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.29 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 17.9 Hz, 3H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.81(m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.52 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 135: 3-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)프로판산
황색 고체 (280 mg, 37%)로서의 표제 화합물을 실시예 15에 따른 방법에 의해 실시예 15의 단계 1에서 (4-메톡시카보닐페닐)보론산을 (4-(3-에톡시-3-옥소프로필)페닐)보론산 (0.22 g, 0.99 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 736.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
실시예 136: 4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)-3-플루오로벤조산
황색 고체 (200mg, 42%)로서의 표제 화합물을 실시예 15에 따른 방법에 의해 실시예 15의 단계 1에서 (4-메톡시카보닐페닐)보론산을 (2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (0.38 g, 1.92 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 726.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.46 - 7.43(m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.52 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 137: 4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)-2-플루오로벤조산
황색 고체 (130 mg, 27%)로서의 표제 화합물을 실시예 15에 따른 방법에 의해 실시예 15의 단계 1에서 (4-메톡시카보닐페닐)보론산을 (3-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (0.30 g, 1.52 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 726.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.52 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
실시예 138: 3-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)-5-플루오로벤조산
황색 고체 (0.52 g, 71%)로서의 표제 화합물을 실시예 15에 따른 방법에 의해 실시예 15의 단계 1에서 (4-메톡시카보닐페닐)보론산을 (3-플루오로-5-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (0.30 g, 1.52 mmol)으로 대체하여 제조하였다. M (ESI, 양이온) m/z: 726.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 2H).
실시예 139: 3-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)벤조산
황색 고체 (0.28 g, 67%)로서의 표제 화합물을 실시예 15에 따른 방법에 의해 실시예 15의 단계 1에서 (4-메톡시카보닐페닐)보론산을 (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (0.30 g, 1.52 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 708.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.34 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.33 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 140: 3-(3-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)프로판산
황색 고체 (465 mg, 58.3%)로서의 표제 화합물을 실시예 15에 따른 방법에 의해 실시예 15의 단계 1에서 (4-메톡시카보닐페닐)보론산을 (3-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)보론산 (0.42 g, 2 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 736.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H).
실시예 141: 4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)벤조산
황색 고체 (97 mg, 27.7%)로서의 표제 화합물을 실시예 15에 따른 방법에 의해 실시예 15에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (230 mg, 0.46 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 766.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.27 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 5H), 3.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.51 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 142: 4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)벤조산
황색 고체 (212 mg, 37.5%)로서의 표제 화합물을 실시예 15에 따른 방법에 의해 실시예 15에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4- 플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (360 mg, 0.78 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 724.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.28 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 3.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 143: 2-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)-2-메틸프로판산
황색 고체 (65 mg, 21.7%)로서의 표제 화합물을 실시예 17에 따른 방법에 의해 실시예 17에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (180 mg, 0.39 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 764.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 5H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.49 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 144: 2-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)-2-메틸프로판산
황색 고체 (125 mg, 31.8%)로서의 표제 화합물을 실시예 17에 따른 방법에 의해 실시예 17에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4- (2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘5-카복실레이트를 (R)-에틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (239 mg, 0.50 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 780.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 5H), 3.90 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.29 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.48 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 145: 3-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)-2,2-디메틸프로판산
황색 고체 (189 mg, 50%)로서의 표제 화합물을 실시예 36에 따른 방법에 의해 실시예 36에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (230 mg, 0.46 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 822.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.24 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 4H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 146: 3-(4-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)페닐)-2,2-디메틸프로판산
황색 고체 (170 mg, 42%)로서의 표제 화합물을 실시예 36에 따른 방법에 의해 실시예 36에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (239 mg, 0.52 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 780.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24 -7.20 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.17 -4.01 (m, 3H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 4H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 2.8 Hz, 6H).
실시예 147: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로펜탄 카복실산
황색 고체 (250 mg, 33%)로서의 표제 화합물을 실시예 29에 따른 방법에 의해 실시예 29에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.51 g, 1.0 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 737.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 4H).
실시예 148: 1-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)사이클로펜탄 카복실산
황색 고체 (250 mg, 34%)로서의 표제 화합물을 실시예 29에 따른 방법에 의해 실시예 29에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2,4-디클로로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.48 g, 1.0 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 723.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 3H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 149: ( R )-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(1-시아노사이클로프로필) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (165 mg, 60.10%)로서의 표제 화합물을 실시예 26에 따른 방법에 의해 실시예 26에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (205 mg, 0.41 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 704.3[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 4.13 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.42 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.67 (m, 3H), 1.36 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 150: ( R )-메틸 6-((( S )-2-(4-(1-시아노사이클로프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5 -a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
황색 고체 (463 mg, 70%)로서의 표제 화합물을 실시예 26에 따른 방법에 의해 실시예 26에서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘5-카복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (461 mg, 1 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 662.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.66 (m, 2H), 1.36 - 1.33 (m, 2H).
생물학적 시험
시험 1: 항 HBV EC 50 계산 시험 방법
HBV 세포주 및 배양 조건
HepG2.2.15(SELLS, PNAS, 1987 및 SELLS, JV, 1988) 염색체는 통합된 완전한 HBV 게놈을 가지며 바이러스 RNA와 바이러스 단백질을 안정적으로 발현한다. HepG2.2.15 세포는 성숙한 HBV 입자, HBsAg 및 HBeAg를 배지로 분비할 수 있다. HepG2.2.15 세포를 10 % 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 U/mL 스트렙토마이신, 1 % 비-필수 아미노산, 1 mM 피루브산 나트륨 및 300 μg/mL G418을 함유하는 DMEM에서 배양하였다.
HepG2.2.15 세포로부터 분비된 바이러스 입자 DNA는 qPCR에 의해 정량될 수 있고, 바이러스 복제에 대한 화합물의 효과가 검출될 수 있다.
시험관 내 항 HBV 활성 시험
웰당 8000 HepG 2.2.15 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 플레이트를 세포가 완전한 웰로 성장할 때까지 3 일 동안 37℃ 및 5 % CO2에서 배양하였다. 구 액체 배지를 제거하고 0 일에 새로운 배지(200 μL)로 교체할 수 있다.
항바이러스 실험에서의 화합물의 제형화 및 세포의 처리: 화합물을 DMSO에 30mM의 농도로 용해시킨 후, 화합물 용액을 DMSO로 800μM의 농도로 희석한 다음, 4 배에서 8 번 희석시켰고, 최고 농도는 800 μM이다. 계대 희석된 화합물을 웰당 1 μL로 상기 플레이트에 첨가하였고, 실험에서의 최고 최종 농도는 4 μM(200 배 희석)이다. TDF(테노포비르 디피록실 푸마레이트, 셀렉, Cat S1400)는 양성 대조군으로서 4 μM의 최고 농도를 갖는다. DMSO 1 μL를 최종 농도 0.5 %로 양성 대조군 웰에 첨가하고, TDF를 1 μM의 최종 농도로 양성 대조군 웰에 첨가하였다.
aPCR에 의한 바이러스 게놈 DNA의 검출
프라이머: HBV-For-202, CAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGA; HBV-Rev-315, GTGATTGGAGGTTGGGGACTGC. 바이러스의 카피는 HBV 게놈을 함유하는 플라스미드 및 SYBR 프리믹스 Ex Taq II - 타카라 DRR081S 키트 및 1 μL 세포 배양 상청액을 주형으로 사용하여 플롯팅한 표준 곡선을 사용하여 계산할 수 있다. 바이러스 복제에 대한 화합물의 EC50 값을, 농도-바이러스 카피 수를 관리하기 위해 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하는 4 개의 파라메트릭 비선형 회귀 모델로 계산하였다. 결과를 표 3으로 나타냈다.
표 3: 바이러스 복제에 대한 본 발명의 화합물의 EC50 값
Figure 112020018754719-pct00326
Figure 112020018754719-pct00327
Figure 112020018754719-pct00328
결론: 실험 데이터는, 본 발명의 화합물이 보다 우수한 억제 활성을 가지며 항 HBV의 양태에서 개발 및 적용에 대한 전망을 제공한다는 것을 나타낸다.
시험 2: 세포 독성 및 선택성 지수
세포 독성 및 선택성 지수를 시험하는 방법
계대 희석된 화합물을 웰당 50 μL HepG2.2.15 세포(웰 당 3000 세포)로 384 웰 플레이트에 첨가하였고, 실험에서 최고 최종 농도는 150 μM(200 배 희석)이다. 플레이트를 CO2를 갖는 인큐베이터에서 4 일 동안 37℃에서 배양하고, 화합물의 세포 독성을 셀타이터 글로(CellTiter Glo) 시약을 사용하여 검출하였다.
화합물의 세포 독성은 식 세포 독성 (%) = 100- (검출 값/DMSO 대조군 웰의 평균값 × 100)을 사용하여 계산되었으며, CC50 값을, 농도-세포 독성 (%)를 관리하기 위해 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하는 4 개의 파라메트릭 비선형 회귀 모델로 계산하였다. 결과를 표 4로 나타냈다.
표 4: 본 발명의 화합물의 CC50 값
Figure 112020018754719-pct00329
Figure 112020018754719-pct00330
결론: 세포 독성 및 선택성 지수 실험 데이터는 본 발명의 화합물이 세포 독성이 낮다는 것을 나타낸다.
시험 3: 비글 개, 마우스, 래트에 대한 본 발명의 화합물의 약동학적 활성
(1) 비글 개에 대한 PK 시험
비글 개(체중: 10-12 kg, 수컷, 10-12 월령, 경구 그룹당 3 마리, 정맥 내 주사 그룹당 3 마리) 생체 내에서의 화합물의 PK 시험 방법 :
비글 개는, 시험 화합물과 함께 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 위내 투여되거나, 시험 화합물과 함께 1 mg/kg 또는 2 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여되었다.
혈액 샘플을 정맥으로부터, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에 채취하고, EDTA-K2를 갖는 항 응고 튜브에 수집하였다. 액체-액체 추출에 의해 혈장 샘플로부터 시험 화합물을 추출하였다. 그 후, 다중 반응 모니터링(MRM)을 사용하여 3 중-4 극자(triple-quadrupole) 탠덤 질량 분석기에서 정량 분석을 수행했다. WinNonLin 6.3 소프트웨어에 의한 비구획적(noncompartmental) 방법을 사용하여 약동학적 파라미터를 계산하였다.
결론: PK 실험의 데이터는, 본 발명의 화합물이 비글 개의 생체 내에서 더 우수한 약동학 특성을 가지며, 항 HBV의 양태에서 개발 및 적용에 대한 전망을 제공함을 나타낸다.
(2) 마우스에 대한 PK 시험
마우스(체중: 20-25 g, 수컷, 45-60 일령, 경구 그룹당 3 마리, 정맥 내 주사 그룹당 3 마리) 생체 내에서의 화합물의 PK 시험 방법:
ICR 마우스는, 시험 화합물과 함께 10 mg/kg의 용량으로 위내 투여되거나 또는 시험 화합물과 함께 2 mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량으로 꼬리 정맥에서 정맥 내 투여되었다. 혈액 샘플을 안와 정맥으로부터, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에 채취하고, EDTA-K2를 갖는 항 응고 튜브에 수집하였다. 액체-액체 추출에 의해 혈장 샘플로부터 시험 화합물을 추출하였다. 그 후, 다중 반응 모니터링(MRM)을 사용하여 3 중-4 극자 탠덤 질량 분석기에서 정량 분석을 수행했다. WinNonLin 6.3 소프트웨어에 의한 비구획적 방법을 사용하여 약동학적 파라미터를 계산하였다.
결론: PK 실험의 데이터는, 본 발명의 화합물이 마우스의 생체 내에서 더 우수한 약동학 특성을 가지며 항 HBV의 양태에서 개발 및 적용에 대한 전망을 제공함을 나타낸다.
(3) 래트에 대한 PK 시험
SD 래트(체중: 200-250 g, 수컷, 2-3 월령, 경구 그룹당 3 마리, 정맥 내 주사 그룹당 3 마리)의 생체 내 화합물의 PK 시험 방법:
래트는, 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 시험 화합물과 함께 위 내로 투여되거나 1 mg/kg의 용량으로 시험 화합물과 함께 정맥 내로 투여되었다.
혈액 샘플을 정맥으로부터, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2,5, 7 및 24 시간에 채취하고, EDTA-K2를 갖는 항 응고 튜브에 수집하였다. 액체-액체 추출에 의해 혈장 샘플로부터 시험 화합물을 추출하였다. 그 후, 다중 반응 모니터링(MRM)을 사용하여 3 중-4 극자 탠덤 질량 분석기에서 정량 분석을 수행했다. WinNonLin 6.3 소프트웨어에 의한 비구획적 방법을 사용하여 약동학적 파라미터를 계산하였다.
결론: PK 실험의 데이터는, 본 발명의 화합물이 SD 래트의 생체 내에서 더 우수한 약동학적 특성을 가지며, 항 HBV의 양태에서 개발 및 적용에 대한 전망을 제공함을 나타낸다.
시험 4: 상이한 종의 간 마이크로좀에서 본 발명의 화합물의 안정성 시험
상이한 종의 간 마이크로좀에서의 화합물의 안정성 시험 방법:
96 웰 플레이트에 30 μl의 블랭크 용액 및 30 μL의 간 마이크로좀 혼합 용액을 첨가하고, 각 웰에 시험 화합물을 함유하는 15 μL의 완충 용액을 첨가하고, 샘플을 2 카피 제조하였다. 플레이트를 37℃에서 10 분 동안 예비 배양하고, 15 μL의 NADPH 용액(8 mM)을 적시에 첨가하고, 시험 화합물의 최종 농도는 1 μM이고, 간 마이크로좀의 농도는 0.5 mg/mL이고, NADPH의 최종 농도는 2mM이다. 플레이트를 각각 0, 15, 30, 60 분 동안 인큐베이션하였고, 인큐베이션이 완료된 후, 150 μl의 아세토니트릴 함유 내부 라벨을 혼합 시스템에 첨가하였다. 아세토니트릴로 희석된 샘플을 4000 rpm에서 5 분 동안 원심 분리하고, 상청액 150 μL를 샘플링하여 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
결론: 상이한 종의 간 마이크로좀에서 본 발명의 화합물은 보다 우수한 안정성을 갖는다.
시험 5: 용해도 시험 방법
화합물의 용해도 시험 방법
달리 지시되지 않는 한, 미세 분말로 분쇄 된 시험 샘플을 칭량하거나 액체 샘플을 측정하고 25℃ ± 2℃에서 특정 양의 용매에 첨가하고, 혼합물을 5 분마다 30 초 동안 격렬하게 흔들었다, 용해도는 30 분 내에 관찰되었으며, 눈에 보이는 용질 입자 또는 액체 방울이 없는 경우 완전히 용해되었다.
매우 가용성인 것은 1 g (mL)의 용질이 1 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
자유롭게 가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 1 내지 10 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 10 내지 30 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
약간(sparingly) 가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 30 내지 100 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
덜 가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 100 내지 1000 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
매우 약간 가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 1000 내지 10000 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
거의 가용성이 없거나 가용성이 없는 것은, 1g (mL)의 용질이 10000 000 mL의 용매에 완전히 용해될 수 없다는 것이다
결론: 안정성 시험의 결과는 본 발명의 화합물이 더 우수한 용해도를 가짐을 나타낸다.
시험 6: hERG 시험 방법
심장에 대한 화합물의 시험 방법
384 웰 플레이트에, 화합물, 양성 대조군, 음성 대조군, hERG 채널을 함유하는 막-결합 단편, hERG 채널에 대한 친화력이 높은 트레이서를 차례로 첨가하고, 플레이트를 25℃ 및 250 rpm에서 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 각 웰의 형광 편광 값은 다중 모드 판독기에 의해 측정될 수 있고, hERG 채널에서의 상대 억제율 및 50 % 억제 농도(IC50)가 계산되었다.
결론: hERG 시험 실험 데이터는 본 발명의 화합물이 심장에 대한 독성이 낮다는 것을 나타낸다.
시험 7: 간 약물 효소 유도 효과 시험
세포의 인큐베이션
모든 인큐베이션은 5 % CO2 및 95 % 습도의 인큐베이터에서 37℃에서 수행된다.
냉동 보존된 인간 간세포(볼티모어, MD, USA)의 소생(resuscitation) 후, 세포 수 및 세포 생존율을 트리판 블루 염색에 의해 세포 계수기에서 측정하였다. 계수 후, 간세포를 예열된 플레이트 컬쳐 배지로 ml 당 700,000 개의 살아있는 세포로 희석시켰다. 희석된 간세포 현탁액을 웰 당 0.2 mL로 미리-놓인(pre-laying) 콜라겐을 갖는 48 웰 플레이트에 시딩하고, 이를 적어도 4 시간 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하고, 세포가 부착된 상태로 종자 배양액을 2 % 베이스 마트리겔을 함유하는 인큐베이션 배지로 교체하였다.
DMSO 스톡 용액을 1000 배로 희석하여 얻은 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4의 양성 유도제(오메프라졸, 페노바르비탈, 리팜피신)인 샘플(농도 0.1 μM 이상)을 포함한 인큐베이션 배지를 사용하여 투여액을 매일 새로 제조하였다. 투여액은 하기 표에 열거되었다.
Figure 112020018754719-pct00331
인큐베이션 시스템이 확립된 후, 샌드위치 컬쳐 배지의 상부 컬쳐 배지를 버리고, 200 μL의 것을 37℃로 예열하고, 새로 제조된 투여액(샘플, 양성 대조군, 음성 대조군 및 베이스 대조군 포함)을 각각의 세포 인큐베이션 웰에 첨가하고, 세포 인큐베이션 플레이트를 인큐베이터에 넣고 24 시간 동안 추가로 배양하였다. 24 시간 인큐베이션 후, 투여액을 새로 제조된 투여액으로 교체하고 24 시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 전체 인큐베이션 시간은 48 시간이다. 각각의 화합물 농도 및 대조군 농도는 3 카피를 갖는다.세포 및 투여액의 48 시간 배양 후, 플레이트의 나머지 약물 용액을 버리고, 세포 웰을 37℃로 예열된 0.5 mL의 HBSS 용액으로 2 회 세척하고, 각 웰에 37℃로 예열된 100 μL의 효소 표지된 기질 액체를 첨가하고, 플레이트를 30 분 동안 인큐베이션하였다. 30 분 동안 배양한 후, 75 ㎕의 상청액 샘플을 각 웰로부터 샘플링하고 150 ㎕의 정지 완충액을 함유하는 96 깊은 웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 10 분 동안 진탕시키고 4℃ 및 3220 g에서 20 분 동안 원심분리하고, 상청액을 취하여 0.1 % 포름산 수용액으로 1:4의 비율로 희석하였다. 희석된 샘플 플레이트를 10 분 동안 진탕시키고, 대사산물 생성량을 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)에 의해 측정하였다.
효소 활성의 검출 후, 나머지 상청액을 버리고, 세포를 0.5 mL의 예열된 HBSS로 세척하였다. 각 웰에 280-㎕의 β-머캅토에탄올의 1 % RLT 용해 용액을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고 10 분 동안 진탕시킨 후, 플레이트를 냉장고(-80℃)로 옮겼다.
세포 독성 시험
간세포로부터 락테이트 탈수소 효소 (LDH)의 방출을 통해 샘플의 잠재적 독성을 평가 하였다. 24 시간 및 48 시간 동안 세포와 함께 인큐베이션된 100 ㎕ 투여액을 각각 샘플링하고, 내부의 락테이트 탈수소 효소의 농도를 상업용 LDH 키트를 사용하여 검출하였다. 세포 용해 용액은 양성 대조군이었고, 인큐베이션 배지는 블랭크 대조군이었다.
RNA 분석 시험
냉동 샘플 플레이트는 실온에 있었고, 모든 샘플은 새로운 48 웰 세포 인큐베이션 플레이트로 제거되었다. RNA는 자동 핵산 추출 워크 스테이션에 의해 추출되었다. 총 샘플의 10 % 초과의 샘플을 샘플 플레이트의 상이한 위치로부터 무작위로 추출하고, 260 nM 및 280 nM에서의 OD 값을 ND2000 마이크로 분광 광도계를 사용하여 측정하였고, 총 RNA 정제율은 두 개의 비를 계산하여 결정되었다. 역전사에 의해 cDNA를 얻을 수 있다. 선택적 유전자는 CFX connectTM 실시간 qPCR에 의해 실시간 정량적으로 분석되었다. 반응 조건은 다음과 같이 설정하였다: 50℃ 2 분; 95℃ 10 분. 다음 두 단계를 40 사이클로 반복하였다: 95℃ 15 초, 60℃ 1 분. 내인성 대조군 18S rRNA는 내부 표지였다.
샘플 분석 시험
대사산물(아세트아미노펜, 하이드록시부프로피온 및 1'-하이드록시피다졸람)의 농도는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석(LC/MS/MS)에 의해 검출되며, 대사산물은, 단백질에 의해 침전된 간세포에서 3 개의 CYP 효소 기질로 이루어진다. 분석 방법은 부록에 자세히 설명되어 있다.
유전자 발현 데이터 계산
상이한 처리 그룹들 사이의 유전자 발현의 차이는 이 프로젝트에서 ΔCt 상대 정량화를 사용하여 비교되었고, 18S rRNA는 각각의 샘플의 유전자 발현을 보정하기 위한 내부 기준 유전자로서 사용되었다. 표적 유전자의 Ct 값에서 ΔCt와 동일한 기준 유전자의 Ct 값을 뺀 것은 ΔCt이고, 즉 Ct타겟 유전자 - Ct18S = ΔCt이다. 처리 그룹의 ΔCt 값에서 블랭크 대조군의 ΔCt 값을 뺀 것은 ΔΔCt이고, 즉 ΔCt처리 그룹 - ΔCt블랭크 대조군 = ΔΔCt이다. 처리 그룹과 블랭크 대조군 간의 배수 변화를 2-ΔΔCt 방법에 의한 통계 분석에 의해 비교하였다.
효소 활성 데이터의 계산
CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4의 효소 대사산물 생산량은 실험의 데이터로 표시되었다. 효소 활성의 변화는 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 상응하는 시토크롬 효소의 유도 배수(induction multiple)의 비교로 나타내었다. 유도 배수의 계산 방법 및 대조 화합물에 대한 유도 비의 계산 방법은 다음과 같이 나타내었다:
유도 배수 = 시험 화합물로 처리된 샘플의 효소 활성/대조군으로 처리된 샘플의 효소 활성
대조 화합물에 대한 유도 비 = (시험 화합물로 처리된 샘플의 유도 배수 - 1)/(대조 화합물로 처리된 샘플의 유도 배수 - 1) × 100 %
결론 : 간 약물 효소 유도 효과 시험의 실험 데이터는 본 발명의 화합물이 간 약물 효소에 대한 유도 효과가 없음을 나타낸다.
시험 8: 화합물의 항 HBV 효능에 대한 인간 혈청의 효과
실험 원리
HepG2.2.15 염색체는 통합된 완전한 HBV 게놈을 가지며, 바이러스 RNA 및 바이러스 단백질을 안정적으로 발현한다. HepG2.2.15 세포는 성숙한 HBV 입자, HBsAg 및 HBeAg를 배지로 분비할 수 있다. HepG2.2.15 세포로부터 분비된 바이러스 DNA는 qPCR에 의해 정량될 수 있고, 시험 화합물을 사용한 처리 과정 동안 상이한 농도를 갖는 인간 혈청이 첨가되었고, 화합물의 항 HBV 효능에 대한 인간 혈청의 효과가 검출되었다.
시험 방법
화합물에 의한 HepG2.2.15의 처리
단계 1: 웰 당 15000 HepG2.2.15 세포를 96 웰 세포 인큐베이션 플레이트에 웰 당 200 μL 세포 인큐베이션 배지로 포장되었다.
단계 2: 세포가 전체 웰로 성장할 때까지 플레이트를 5 % CO2를 갖는 세포 인큐베이터에서 37℃에서 3 일 동안 인큐베이션하였다.
단계 3: 구 액체 배지를 제거하고, 0 일에 다른 농도(0 % HS, 5 % HS, 10 % HS, 20 % HS, 40 % HS 및 50 % HS)의 2 % FBS 및 인간 혈청(HS)을 포함하는 새로운 배지(200 μL)로 교체할 수 있다.
단계 4: 항바이러스 실험에서의 화합물의 제형화 및 세포의 처리: 화합물을 DMSO에 30 mM의 농도로 용해시킨 후, 화합물 용액을 DMSO로 800 μM의 농도로 희석 한 다음, 4 배로 8 회 희석을 수행하고, 최고 농도는 800 μM이다. 계대 희석된 화합물을 웰당 1 μL로 단계 3으로부터 플레이트에 첨가하였고, 실험에서 최고 최종 농도는 4 μM(200 배 희석)이다.
단계 5: 2 % FBS의 조건 하에서 실험을 수행하였고, TDF(테노포비르 디피록실 푸마레이트, 셀렉, Cat S1400)는 양성 대조군으로서 4 μM의 최고 농도를 가졌다. 음성 대조군 웰에 1 μL의 DMSO를 0.5 %의 실험 최종 농도로 첨가하였다.
단계 6: 96 웰 세포 배양 플레이트를 37℃에서 CO2와 함께 인큐베이터에서 11 일 동안 인큐베이션하고, 액체를 격일로 (2, 4, 6, 8, 10 일에) 교체하고, 1μL의 새로 조제 시험 화합물을 첨가하고, 방법을 단계 3 내지 5에 나타내었다.
단계 7: 바이러스 DNA의 검출을 위해 11 일에 각 웰로부터 150 μL의 상청액을 샘플링 하였다.
단계 8: 세포 독성 실험에서 화합물의 제제화 및 세포의 처리: 계대 희석된 화합물을 브라보 액체 처리 시스템으로 제제화하고, 3 배로 11 회 희석을 수행하였으며, 최고 농도는 30 mM이다. 계대 희석 화합물 0.25μL를 Echo550을 사용하여 384 웰 세포 독성 플레이트(그라이너(Greiner) 781098)의 각 웰로 제거하였다. HepG2.2.15 세포를 제조하고 상이한 농도의 인간 혈청(50 %, 40 %, 20 %, 10 %, 5 % 및 0 %)을 갖는 인큐베이션 배지에 재현탁시켰다. 웰 당 상기 제조된 50 μL의 HepG2.2.15 세포(4000 세포)를 384 웰 세포 독성 플레이트에 첨가하였고, 실험에서 최고 최종 농도는 150 μM(200 배 희석)이다. CO2를 갖는 인큐베이터에서 37℃에서 4 일 인큐베이션 후, 세포 독성 시험을 수행하였다.
qPCR에 의한 바이러스 게놈 DNA의 검출
단계 1: 20 % HS의 실험 조건 하에서 상청액을 DPBS로 2 배로 희석하고, 40 % HS의 실험 조건 하에서 상청액을 DPBS로 4 배로 희석하고, 50 % HS의 실험 조건 하에서 상청액을 DPBS 5 배로 희석하였다. 균일하게 혼합한 후, 1 μL의 샘플을 샘플링하고 qPCR에 의해 검출하였다.
단계 2: 1 %의 상청액을 0 % HS, 5 % HS 및 10 % HS의 실험 조건 하에서 qPCR에 의해 검출되도록 직접 샘플링하였다.
단계 3: qPCR 반응 시스템을 다음 성분으로 제제화하였다.
Figure 112020018754719-pct00332
단계 4: ABI ViiA7 qPCR 기기의 파라미터는 다음과 같이 설정되었다:
스테이지 1:
반복(Reps): 95℃, 30 초, 1 사이클
스테이지 2:
반복: 95℃, 5 초 및 60℃, 34 초, 40 사이클
용해 곡선을 추가함
화합물의 세포 독성 효과 탐지
단계 1: 프로메가셀타이터-글로(PromegaCelltiter-Glo) 시약을 실온으로 균형을 맞추었다.
단계 2: 세포 독성 실험 플레이트에서 인큐베이션 배지를 버리고, DPBS 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다.
단계 3: 10㎕의 셀타이터-글로 시약을 각 웰에 첨가하였다.
단계 4: 플레이트를 진동기에서 2 분 동안 진탕시켰다.
단계 5: 플레이트를 광으로부터 멀리 실온에서 10 분 동안 밸런싱하였다.
단계 6: 인비젼(Envision) 판독 보드에서 데이터를 판독하였다(0.1 초/웰).
결과 분석
HBV 게놈(바이러스 카피 수: 2 × 10E6, 2 × 10E5, 2 × 10E4, 2 × 10E3)을 함유하는 플라스미드를 기준으로 표준 곡선을 플롯팅하고, 바이러스 카피 수를 표준 곡선에 의해 계산하였다. EC50 값을 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하는 4 개의 파라메트릭 비선형 회귀 모델로 계산하여 데이터를 처리하고, 농도-바이러스 카피 수 곡선을 플롯팅했다. 세포 독성 % = 100 - (검출 값/DMSO 대조군 웰 값의 평균 × 100). CC50 값을 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하는 4 개의 파라메트릭 비선형 회귀 모델로 계산하여 세포 독성 % 데이터를 처리하고, 곡선을 플롯팅하였다.
결론: 실험 데이터는, 화합물의 항바이러스 효능에 대한 인간 혈청의 효과가 작고, 본 발명의 화합물이 인체에서 우수한 항바이러스 효과를 보임을 나타낸다.
비록 본 발명이 일반적인 설명 및 상세한 실시양태들을 참조하여 상기에서 상세히 설명되었지만, 당업자에게는 자명한 수정 및 변형이 본 발명에 기초하여 이루어질 수 있다. 따라서, 이러한 수정 및 변형은 모두 본 발명의 사상을 벗어남이 없이 본 발명의 범위에 속한다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변이체(tautomer), N-옥사이드, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    (I) (Ia)
    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br 또는 I이고;
    각각의 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이고;
    R3은 티아졸릴이고;
    각각의 W는 독립적으로 N이고;
    각각의 X1은 독립적으로 -C(=O)-이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -(CR7R8)j-R5-L-R6이고;
    R5는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-3 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    R6는 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-6 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알키닐, 5-6 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되고;
    L은 단일 결합, -O-, -S(=O)t-, -C(=O)-, -NH-, -(CR7R8)j- 또는 -O-(CR7R8)j-이고;
    각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R11C(=O)-, RcRdP(=O)-, R10-S(=O)t-, R13O-, R12-(CR7R8)j-, 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rx로 치환되고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 RaRbN-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ry로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 OH, HOOC-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rz로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-8 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬 및 C3-7 사이클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg로 치환되고;
    각각의 Rx, Ry, Rz 및 Rg는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-12 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, C2-12 알키닐, C6-10 아릴, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 하이드록시-C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, C1-8 알킬, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, HOOC-(CR7R8)h-, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-8 알킬, C2-8 알키닐, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌의 C6-10 아릴 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알킬, (C1-6 알킬)2NC(=O)-, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, NH2C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시-C1-3 알킬렌, 하이드록시-C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 카보닐을 형성하고;
    각각의 f 및 h는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m은 0이고;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 j는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물:
    (II) (IIa)
    상기 식에서,
    각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br 또는 I이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    R6가 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 5-10 원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알키닐, 5-10 원 헤테로아릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되는, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5가 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, CN, OH, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-3 알콕시-C(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    R6은 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 각각의 상기 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에티닐, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rw로 치환되는, 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R11C(=O)-, RcRdP(=O)-, R10-S(=O)t-, R13O-, R12-(CR7R8)j-, 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rx로 치환되는, 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각각의 Rw가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, R11C(=O)-, RcRdP(=O)-, R10-S(=O)t-, R13O-, R12-(CR7R8)j-, 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rx로 치환되는, 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각각의 R10 및 R11이 독립적으로 RaRbN-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ry로 치환되고;
    각각의 R12가 독립적으로 OH, HOOC-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 4 원 헤테로사이클릴 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 4 원 헤테로사이클릴 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rz로 치환되고;
    각각의 R13이 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg로 치환되는, 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각각의 R10 및 R11이 독립적으로 RaRbN-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ry로 치환되고;
    각각의 R12가 독립적으로 OH, HOOC-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rz로 치환되고;
    각각의 R13이 독립적으로 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 독립적으로 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg로 치환되는, 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각각의 Rx, Ry, Rz 및 Rg가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-의 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 나프틸, 5-6 원 헤테로사이클릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각각의 Rx, Ry, Rz 및 Rg가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 아미노, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, C2-4 알키닐, 페닐, 피리딜, 1,3,5-트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 하이드록시-C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, HOOC-(CR7R8)h-, 페닐-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 각각의 상기 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐-C1-3 알킬렌 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알킬, (C1-4 알킬)2NC(=O)-, C1-6 알콕시, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, HOOC-(CR7R8)h-, 페닐-메틸렌, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 또는 피페라지닐이고, 이때 각각의 상기 C1-4 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐-메틸렌, 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 피페라지닐은 독립적으로 비치환되거나, 또는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알킬, (CH3)2NC(=O)-, (CH2CH3)2NC(=O)-, CH3CH2N(CH3)C(=O)-, C1-4 알콕시, HOOC-(CR7R8)h- 및 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 구조들 중 하나를 갖는 화합물:








































    또는 이들의 입체 이성질체, 호변이체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 애주번트(adjuvant)를 포함하는, 환자의 바이러스 질환을 예방, 관리, 치료 또는 경감시키는 데 사용하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 바이러스 질환이 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이고,
    상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이 간경변증 또는 간세포 발암인, 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하나 이상의 다른 항-HBV 약물을 추가로 포함하며,
    상기 다른 항-HBV 약물이 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아데포비르, 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모류킨, 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인터펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사나이드, 페그인터페론 알파-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔, 또는 프로파게르마늄인, 약학 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    환자의 바이러스 질환의 예방, 관리, 치료 또는 경감에 사용하기 위한 화합물로서,
    상기 바이러스 질환이 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이고,
    상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이 간경변증 또는 간세포 발암인, 화합물.
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