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KR20150036142A - 신장 외수질 칼륨 채널의 억제제로서 사용하기 위한 스피로 - 융합된 피페리딘 유도체 - Google Patents

신장 외수질 칼륨 채널의 억제제로서 사용하기 위한 스피로 - 융합된 피페리딘 유도체 Download PDF

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KR20150036142A
KR20150036142A KR20157001566A KR20157001566A KR20150036142A KR 20150036142 A KR20150036142 A KR 20150036142A KR 20157001566 A KR20157001566 A KR 20157001566A KR 20157001566 A KR20157001566 A KR 20157001566A KR 20150036142 A KR20150036142 A KR 20150036142A
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수즈 둥
제시카 프리
신 구
진룽 장
알렉산더 패스터낙
하이펑 탕
즈차이 우
양 위
타카오 스즈키
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

본 발명은 ROMK (Kir1.1) 채널의 억제제인 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화합물은 이뇨제 및/또는 나트륨이뇨제로서, 심혈관 질환, 예컨대 고혈압, 심부전, 및 과도한 염 및 수분 저류와 연관된 상태를 포함하는 의학적 상태의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
<화학식 I>

Description

신장 외수질 칼륨 채널의 억제제로서 사용하기 위한 스피로 - 융합된 피페리딘 유도체 {SPIRO - FUSED PIPERIDINE DERIVATIVES FOR USE AS INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL}
신장 외수질 칼륨 (ROMK) 채널 (Kir1.1) (예를 들어, 문헌 [Ho, K., et al., Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel, Nature, 1993, 362(6415): p. 31-8.1, 2; 및 Shuck, M.E., et al., Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel, J Biol Chem, 1994, 269(39): p. 24261-70] 참조)은 신장의 2개 영역인 두꺼운 상행 헨레 루프 (TALH) 및 피질 집합관 (CCD)에서 발현되는 칼륨 채널의 내향성 정류기 패밀리의 구성원이다 (문헌 [Hebert, S.C., et al., Molecular diversity and regulation of renal potassium channels, Physiol Rev, 2005, 85(1): p. 319-713] 참조). TALH에서, ROMK는 Na+/K+/2Cl- 공동수송체의 기능을 위해 중요한 내강 막을 가로지르는 칼륨 재순환에 관여하며, 이는 네프론의 이 부분에서의 염 재흡수를 위한 속도-결정 단계이다. CCD에서, ROMK는 아밀로리드-감수성 나트륨 채널을 통한 나트륨 흡수에 밀접하게 연결된 칼륨 분비 경로를 제공한다 (문헌 [Reinalter, S.C., et al., Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders,Acta Physiol Scand, 2004, 181(4): p. 513-21; 및 Wang, W., Renal potassium channels: recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13(5): p. 549-55] 참조). ROMK 채널의 선택적 억제제 (본원에서 ROMK의 억제제 또는 ROMK 억제제로도 지칭됨)는 고혈압, 및 이뇨제로의 치료가 현재 사용되는 임상 작용제에 비해 잠재적으로 감소된 부담으로 유익할 것인 다른 상태 (즉, 저칼륨혈증 또는 고칼륨혈증, 당뇨병의 새로운 발병, 이상지혈증)의 치료를 위한 신규 이뇨제를 나타낼 것으로 예측된다 (문헌 [Lifton, R.P., A.G. Gharavi, and D.S. Geller, Molecular mechanisms of human hypertension, Cell, 2001, 104(4): p. 545-56] 참조). 인간 유전학 (문헌 [Ji, W., et al., Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet, 2008, 40(5): p. 592-9; 및 Tobin, M.D., et al., Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population, Hypertension, 2008, 51(6): p. 1658-64]) 및 설치류에서의 ROMK의 유전적 제거 (문헌 [Lorenz, J.N., et al., Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel, a model for type II Bartter's syndrome, J Biol Chem, 2002, 277(40): p. 37871-80 및 Lu, M., et al., Absence of small conductance K+ channel (SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK (Bartter's) knockout mice, J Biol Chem, 2002, 277(40): p. 37881-7] 참조)가 이러한 기대를 뒷받침한다. 본 출원인이 아는 바로는, 문헌 [Lewis, L.M., et al., High-Throughput Screening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7.1, Mol Pharmacol, 2009, 76(5): p. 1094-1103]에 기재된 바와 같이, VU590을 포함하는 처음 공개 개시된 ROMK의 소분자 선택적 억제제가 반더빌트 유니버시티(Vanderbilt University)에서 수행된 연구로부터 보고되었다. 화합물 VU591은 이후에 문헌 [Bhave, G. et al., Development of a Selective Small-Molecule Inhibitor of Kir1.1,the Renal Outer Medullary Potassium Channel, Mol Pharmacol, 2011, 79(1), p.42-50]에 보고되었고, 그의 본문에는 "ROMK (Kir1.1)는 저칼륨혈증을 유발하지 않고 혈압을 강하시키는 신규 부류의 루프 이뇨제를 위한 추정 약물 표적이다"라고 언급되어 있다.
Figure pct00001
공동 대표 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp.)을 갖는 2010년 11월 11일에 공개된 특허 출원 공개 번호 WO2010/129379 (동일자에 US2010/0286123으로도 공개됨)에는 하기 화학식을 갖는 ROMK 억제제가 기재되어 있다.
Figure pct00002
및
예를 들어 한 실시양태
Figure pct00003
상기 식에서, R5 및 R6은 독립적으로 -H, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 -CH2OH이고; X는 -H, -OH, -OC1 - 3알킬, -F, 옥소, NH2 또는 -CH3이고; X1은 -H 또는 -CH3이다.
공동 대표 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션을 갖는, 2012년 5월 3일 공개된 특허 출원 공개 번호 WO2012/058134에는 하기 화학식을 갖는 ROMK 억제제가 기재되어 있다.
Figure pct00004
상기 식에서, A 및 B는 모노 및/또는 비시클릭 방향족 기이고; R2는 -H, C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, CF3, -CH2OH 또는 -CO2R이거나, 또는 R2는 R1 또는 R10a에 연결되어 고리를 형성할 수 있고; R3은 -H, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -OH, -F, -OC1 -3 알킬 또는 -CH2OH이거나, 또는 R3은 R10b에 연결되어 고리를 형성할 수 있다.
공동 대표 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션을 갖는 2012년 5월 3일에 공개된 특허 출원 공개 번호 WO2012/058116에는 하기 화학식을 갖는 ROMK 억제제가 기재되어 있다.
Figure pct00005
및
예를 들어 한 실시양태
Figure pct00006
상기 식에서, R5 및 R6은 독립적으로 -H, -C1 -6 알킬 또는 -C(O)OC1- 3알킬이고; X, X1, Y 및 Y1은 독립적으로 -H 또는 -C1 - 6알킬이거나; 또는 Y1은 Z2와 함께 연결되어 융합된 고리계를 형성할 수 있다.
그러나, ROMK의 선택적 소분자 억제제의 계속적인 발견이 고혈압, 심부전, 부종성 상태 및 관련 장애를 위한 새로운 치료의 개발을 위해 여전히 필요하다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 ROMK 채널의 선택적 억제제이고, 고혈압, 심부전, 및 이뇨제 또는 나트륨이뇨제로의 치료가 유익할 것인 다른 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00007
화학식 I의 화합물은 ROMK (Kir1.1) 채널의 억제제이다. 그 결과, 화학식 I의 화합물은 ROMK의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 하나 이상의 질환 상태의 치료, 억제 또는 개선 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료 또는 예방 유효량의 화학식 I의 화합물을 이뇨제 및/또는 나트륨이뇨제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 심혈관 질환, 예컨대 고혈압 및 심부전 뿐만 아니라 만성 신장 질환, 및 과도한 염 및 수분 저류와 연관된 상태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의학적 상태의 치료, 예방 또는 둘 다를 위한 가치 있는 제약 활성 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 고혈압, 심부전, 및 과도한 염 및 수분 저류와 연관된 상태의 치료에 유용한 다른 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료상 유효한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 포함되는 설명으로부터 명백할 것이다.
본 발명은 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 -H, 할로, 특히 -F, -OH, 또는 -OC1 - 3알킬, 특히 -OCH3이고;
m은 0 (R3b가 부재함) 및 1 (R3b가 존재함)로부터 선택된 정수이고;
n은 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
R2는 독립적으로 각 경우에 -H, =O (옥소), -OH, -C1 - 3알킬 또는 -OC1 - 3알킬로부터 선택되며, 단 n이 2인 경우에, 적어도 1개의 R2는 -H이고;
R3a는 -H, =O, -C3 - 4시클로알킬, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이며, 단 R2 또는 R3a 중 1개만이 =O일 수 있고,
R3b는 -H 또는 -C1 - 3알킬이거나, 또는 R3a가 =O인 경우에 또는 파선 결합이 이중 결합 또는 방향족 결합인 경우에 R3b는 부재하거나;
또는 R3a 및 R3b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하거나;
또는 n이 1인 경우에, R2 및 R3a는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 (1) 피롤리딘 고리에 융합된 페닐 고리를 형성하고 m이 0이거나, 또는 (2) 피롤리딘 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고 m이 1일 수 있고;
R4는 -H 또는 =O이고;
R5는 (a) -H, (b) 할로, 특히 -Cl 또는 -F, (c) -O-C1 - 3알킬로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬, (d) -C3 - 6시클로알킬 또는 (e) -C1 - 3알킬 또는 할로, 특히 -F 또는 -Cl로 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R6은 -H 또는 -C1 - 3알킬이고;
R7a는 -H; 또는 -OH, -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고;
R7b는 -H 또는 -C1 - 3알킬이거나;
또는 R7a 및 R7b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 -C3 - 4시클로알킬을 형성하고;
R8은 -H, 할로, 특히 -F, 또는 -C1 - 3알킬이고;
R9는 -H, -F, -OH, -OC1 - 3알킬, -CH2OH, -NH-R13 또는
Figure pct00009
이고;
R10은 -H, 할로, -CN, -C3 - 4시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이거나;
또는 R9는 -O-이고, R10과 함께 연결되어 -CH2-CH2-O-를 나타내고;
R11은 -H, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고;
R12는 -H, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이거나;
또는 R11 및 R12는 함께 연결되어 -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- 또는 -CH2OCH2-를 나타내고;
R13은 -H, -(CH2)0-2-C3 - 6시클로알킬, -(CH2)1-2-OC3 - 6시클로알킬, -(CH2)1-2-OC1 - 3알킬, -(CH2)1-2-CN, -C(O)OC1- 3알킬, -SO2CH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고;
파선 결합 ("- - -")은 단일, 이중 또는 방향족 결합을 나타내며, 단
(A) n이 2인 경우에, 파선 결합은 단일 결합이고, m은 1이고;
(B) n이 1이고,
(i) m이 1인 경우에 (이는 R2 및 R3a가 연결되어 피롤리딘 고리에 융합된 시클로프로필을 나타내는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 또는
(ii) R3a가 =O이고 m이 0인 경우에,
파선 결합은 단일 결합이고;
(C) n이 1이고 m이 0이고 R2가 =O가 아니고 R3a가 =O가 아닌 경우에, 파선 결합은
(i) 이중 결합이거나, 또는
(ii) R2 및 R3a가 함께 연결되어 피롤리딘 고리에 융합된 페닐 고리를 형성하는 경우에 방향족 결합이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 하기 구조 화학식 II를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
Figure pct00010
상기 식에서, n은 1이고, m은 1이고, 각각의 가변기 R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7a, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13 및 그 내의 다른 모든 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태에서는 하기 구조 화학식 III을 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 III>
Figure pct00011
상기 식에서, n은 1이고, m은 0이고, 각각의 가변기 R1, R2, R3a, R4, R5, R6, R7a, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13 및 그 내의 다른 모든 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R2와 R3a 사이의 이중 결합은 비-방향족 이중 결합을 나타내거나, 또는 R2 및 R3a가 이들이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 페닐 고리를 형성하는 경우에 방향족 결합을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서는 하기 구조 화학식 IV를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IV>
Figure pct00012
상기 식에서, n은 2이고, m은 1이고, 각각의 가변기 R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7a, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13 및 그 내의 다른 모든 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는 하기 구조 화학식 V를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 V>
Figure pct00013
상기 식에서,
R1은 -H, -F, -OH 또는 -OCH3이고;
m은 0 (R3b가 부재함) 및 1 (R3b가 존재함)로부터 선택된 정수이고;
n은 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
R2는 독립적으로 각 경우에 -H, =O (옥소), -OH, -C1 - 3알킬 또는 -OC1 - 3알킬로부터 선택되며, 단 n이 2인 경우에, 적어도 1개의 R2는 -H이고;
R3a는 -H, =O, -C3 - 4시클로알킬, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이며, 단 R2 또는 R3a 중 1개만이 =O일 수 있고,
R3b는 -H 또는 -C1 - 3알킬이거나, 또는 R3a가 =O인 경우에 또는 파선 결합이 이중 결합 또는 방향족 결합인 경우에 R3b는 부재하거나;
또는 R3a 및 R3b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하거나;
또는 n이 1인 경우에, R2 및 R3a는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 (1) 피롤리딘 고리에 융합된 페닐 고리를 형성하고 m이 0이거나, 또는 (2) 피롤리딘 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고 m이 1일 수 있고;
R4는 -H 또는 =O이고;
R5는 -H, -Cl, -F, -C1 - 3알킬, -C3 - 6시클로알킬; 또는 -F, -Cl 또는 -C1 - 3알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R6은 -H 또는 -C1 - 3알킬이고;
R7a는 -H; 또는 -OH, -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고;
R8은 -H, -F 또는 -C1 - 3알킬이고;
R9는 -H, -F, -OH, -OC1 - 3알킬, -CH2OH, -NH-R13 또는
Figure pct00014
이고;
R10은 -H, 할로, -CN, -C3 - 4시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이거나;
또는 R9는 -O-이고, R10과 함께 연결되어 -CH2-CH2-O-를 나타내고;
R11은 -H, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고;
R12는 -H, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이거나;
또는 R11 및 R12는 함께 연결되어 -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- 또는 -CH2OCH2-를 나타내고;
R13은 -H, -(CH2)0-2-C3 - 6시클로알킬, -(CH2)1-2-OC3 - 6시클로알킬, -(CH2)1-2-OC1 - 3알킬, -(CH2)1-2-CN, -C(O)OC1- 3알킬, -SO2CH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고;
파선 결합 ("- - -")은 단일, 이중 또는 방향족 결합을 나타내며,
단 n이 2인 경우에, 파선 결합은 단일 결합이고, m은 1이고,
n이 1이고 m이 1인 경우에, 파선 결합은 단일 결합이고,
n이 1이고 m이 0인 경우에, 파선 결합은
(a) 이중 결합이거나, 또는
(b) R2 및 R3a가 함께 연결되어 페닐 고리를 형성하는 경우에 방향족 결합이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는 n이 2이고 파선 결합이 단일 결합이고 m이 1이거나, 또는 n이 1이고 파선 결합이 단일 결합이고 m이 2이거나, 또는 파선 결합이 이중 결합이고 m이 1이고; R1이 -H, -F, -OH 또는 -C1 - 3알킬이고; R4가 =O이고; R5가 -H 또는 -C1 - 3알킬이고; R8이 -H 또는 -C1 - 3알킬이고; R9가 -OH, -OC1 - 3알킬 또는 -NHR13이고; R10이 정의된 바와 같고; R11 및 R12가 -H이고; 다른 모든 가변기가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 파선 결합이 이중 결합 또는 방향족 결합을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물이다. 화학식 II 및 IV는 파선 결합이 단일 결합인 실시양태의 예를 도시한다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R1이 H 또는 F이고, 보다 특히 이것이 -H인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R2가 각 경우에 -H인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R3a가 -H, -C1 - 3알킬, 시클로프로필이고, 보다 특히 이것이 -H 또는 -CH3인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R3b가 -H 또는 -C1 - 3알킬이고, 보다 특히 이것이 -H이거나, 또는 파선 결합이 이중 결합 또는 방향족 결합인 경우에 R3b가 부재하는 것인 화학식 I, II, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R4가 =O인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R5가 (a) -H, (b) 할로, 특히 -Cl 또는 -F, (c) -C1 - 3알킬, (d) -C3 - 6시클로알킬이고, 보다 특히 이것이 -H 또는 -CH3인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R6이 -H 또는 -CH3이고, 보다 특히 이것이 -H인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R7a가 -H; 또는 -OH, -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고, 보다 특히 이것이 -H 또는 -CH3인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R7b가 -H 또는 -C1 - 3알킬이고, 보다 특히 이것이 -H인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R8이 -H인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R9가 -H, -OH, -OCH3 또는 -NH2이고, 특히 이것이 -OH인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R10이 -H, -C1 - 3알킬, -C3 - 4시클로알킬, -F이고, 특히 이것이 -CH3인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R11이 -H 또는 -C1 - 3알킬이고, 보다 특히 이것이 -H인 그의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R12가 -H 또는 -C1 -3 알킬이고, 보다 특히 이것이 -H이거나; 또는 R11 및 R12가 함께 연결되어 -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- 또는 -CH2OCH2-를 나타내는 것인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서는 R13이 -H 또는 -C1 - 3알킬이고, 보다 특히 이것이 -H인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다.
본 발명의 실시양태 A에서는 R3a가 -H 또는 -CH3이고; R4가 =O이고; R5가 -H 또는 -CH3이고; R7a가 -H 또는 CH3이고; R9가 -H, -OH, -OCH3 또는 -NH2이고, 특히 이것이 -OH이고; R10이 -H 또는 -CH3이고, 특히 이것이 -CH3인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물이다. 그의 부류에서는 R1이 -H이고; R2가 각 경우에 -H이고; R3b가 -H (화학식 I, II 또는 IV의 화합물에 대해)이고; R6이 -H이고; R8이 -H이고; R11이 -H이고; R12가 -H인, 실시양태 B로 지칭되는 실시양태 A의 화합물이다.
본원에 기재된 모든 구조 화학식 및 그의 실시양태는 본원에 정의된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
달리 나타낸 경우를 제외하고, 본원에 사용된 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 명세서 전반에 걸쳐 알킬 기에 대해 통상적으로 사용되는 약어를 사용하였다. 예를 들어 용어 "C1 -6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는, 모든 이성질체를 포함하는 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 의미하고, 모든 헥실 및 펜틸 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸 (부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸; Bu = 부틸), n- 및 i-프로필 (Pr = 프로필), 에틸 (Et) 및 메틸 (Me)을 포함한다. "시클로알킬"은 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 고리화된 알킬 고리이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
"헤테로사이클"은 피리딜 (모든 이성질체), 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐을 포함하는 것으로 의도된다.
관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 용어 "이중 결합"은 2개의 전자 쌍이 2개의 원자 사이에 공유되어 있는 공유 결합을 지칭한다. 방향족성의 개념은 마찬가지로, 통상적으로 3개의 교호 이중 결합을 갖는 것으로서 도시되지만, 또한 각각 단일 결합 및 이중 결합의 혼성인 탄소-탄소 결합을 갖는 것으로서 고려될 수 있는 벤젠 및 페닐에 의해 예시된 바와 같이, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 본원에 사용된 "방향족 결합"은 화학식 I, III 및 V에 정의된 바와 같이 R2 및 R3a가 함께 연결되어 피롤리디닐 고리에 융합된 페닐 고리를 형성하는 경우에, -C(R2)-와 -C(R3a)- 사이의 이중 결합의 방향족 특성을 지칭한다.
달리 명백히 도시되거나 기재되지 않는 한, "유동적인" 결합을 갖는 구조 화학식 내에 도시된 가변기, 예컨대 R8은, 가변기가 부착되어 있는 고리 내의 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 허용된다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 키랄 (비대칭) 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄한다. 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식 내에 직선으로서 도시되거나, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 (R) 또는 (S) 키랄 지정 없이 언급된 경우에, 각각의 이러한 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 그에 따른 각각의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물은 화학식 내에 또는 명칭에 의해 포괄되는 것으로 이해된다. 특정 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 생성은 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되는 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 결코 본 발명의 범위 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것을 제한하지는 않는다.
본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 모든 비율의 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 및 2개의 거울상이성질체의 모든 비율의 혼합물 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비율의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 유도체화가 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 중 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광분석법 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화될 수 있는 경우에는, 모든 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 I, II, III, IV 및 V 및 그의 모든 실시양태의 화합물을 포괄한다. 특정 화학식 또는 실시양태, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V 또는 그의 실시양태, 또는 임의의 다른 일반적인 구조 화학식의 화합물 또는 본원에 기재되거나 청구된 특정 화합물로서의 본 발명의 화합물에 대한 언급은 달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물, 또는 화학식 또는 실시양태의 범위 내에 속하는 화합물, 예컨대 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물의 용매화물 (수화물 포함) 및 그의 용매화된 염 형태를, 이러한 형태가 가능한 경우에 포괄하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 1개 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염 (이에 제한되지는 않음)으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 1개 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 그의 무기 또는 유기산과의 산 부가염 형태, 예를 들어 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염 (이에 제한되지는 않음) 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에도, 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I의 화합물로부터 통상의 기술자에게 공지되어 있는 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서의 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학상 상용성으로 인해 직접적으로 제약에 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태, 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 게다가, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상적 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화된 형태 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
본 발명의 범위 내의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구약물 변형은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어 에스테르는 화합물 내의 이용가능한 카르복실산 기의 에스테르화 또는 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 임의로 만들어질 수 있다. 유사하게, 불안정 아미드가 만들어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 제조될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 제약상 허용되는 전구약물 변형의 예는 -C1 - 6알킬 에스테르 및 페닐 에스테르로 치환된 -C1 - 6알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본원에 기재되고 청구된 일반적인 구조 화학식, 실시양태 내의 화합물 및 특정 화합물은 달리 명시되지 않는 한, 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태, 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염, 그의 전구약물 형태 및 그의 전구약물 형태의 염을, 이러한 형태가 가능한 경우에 포괄한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 ROMK의 억제제이고, 따라서 이뇨제 및/또는 나트륨이뇨제로서 사용될 수 있다. ROMK 억제제는 배뇨를 증가시키고 요량을 증가시키는 것을 돕고, 또한 신장에서의 나트륨의 재흡수를 방지하거나 감소시켜 나트륨 및 수분의 증가된 배설을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 화합물은 신체로부터의 수분 및 나트륨 배설 증가로부터 이익을 얻는 장애의 치료 또는 예방 또는 둘 다를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물을 ROMK의 억제를 필요로 하는 환자에게 ROMK-억제 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, ROMK를 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 이는 또한, 특허청구범위 제1항의 화합물을 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 ROMK를 억제하기 위한 화합물의 용도를 포괄한다. 화학식 I의 화합물에 의한 ROMK의 억제는, 예를 들어 하기 기재된 탈륨 플럭스 검정 및/또는 전기생리학 검정에서 시험될 수 있다. 더욱이, 본 발명은 또한 시험관내 검정, 예를 들어 비제한적으로 본원에 기재된 탈륨 플럭스 및 전기생리학 검정을 확인하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물을 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다의 유발을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다를 유발하는 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 수분 및 나트륨의 배설 증가로부터 이익을 얻는 의학적 상태, 예컨대 비제한적으로 고혈압, 예컨대 원인이 밝혀지지 않을 수 있는 고혈압의 형태인 본태성 고혈압 (원발성 또는 특발성 고혈압으로도 공지됨), 심부전 (급성 심부전 및 만성 심부전 둘 다를 포함하며, 후자는 울혈성 심부전으로도 공지됨) 및/또는 과도한 염 및 수분 저류와 연관된 다른 상태 중 하나 이상을 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 발생 위험을 감소시키는 방법에 사용될 수 있다. 화합물은 또한 심부전 및/또는 만성 신장 질환과 같은 의학적 상태를 갖는 환자의 치료를 비롯하여, 임의의 여러 원발성 질환, 예컨대 신장, 폐, 내분비 및 혈관 질환과 연관된 고혈압을 치료하는데 사용될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 장애, 예컨대 폐고혈압, 특히 폐동맥 고혈압 (PAH), 심혈관 질환, 부종성 상태, 당뇨병, 요붕증, 수술후 용적 과부하, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 수축기 기능장애, 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 폐 고긴장증, 아테롬성동맥경화증, 간 경변증, 복수, 전자간증, 뇌 부종, 신병증, 사구체신염, 신증후군, 급성 신장 기능부전, 만성 신장 기능부전 (만성 신장 질환, 보다 일반적으로 신장애로도 지칭됨), 급성 세뇨관 괴사, 고칼슘혈증, 특발성 부종, 덴트병, 메니에르병, 녹내장, 양성 두개내 고혈압, 및 이뇨제 또는 나트륨이뇨제 또는 둘 다가 치료 또는 예방 이익을 가질 것인 다른 상태를 치료하거나, 예방하거나, 또는 그의 발생 위험을 감소시키는 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이뇨제 또는 나트륨이뇨제 또는 둘 다가 본원에 기재된 것과 같은 치료 또는 예방 이익을 가질 것인 하나 이상의 상태를 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 현재 사용되는 임상적 작용제에 비해 잠재적으로 감소된 부담 (예를 들어, 저칼륨혈증 또는 고칼륨혈증, 당뇨병의 새로운 발병, 이상지혈증 등)을 가질 수 있다. 또한 화합물은 루프 이뇨제의 장기 사용에 문제가 될 수 있는 이뇨제 내성에 대한 감소된 위험을 가질 수 있다.
일반적으로, ROMK 억제제인 화합물은 하기 검정: 1) 탈륨 플럭스 검정, 2) 전기생리학 검정 중 하나 이상에서 시험시에 5 μM 이하, 바람직하게는 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 0.25 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물로서 확인될 수 있다. 이들 검정은 하기에서 보다 상세히 기재된다.
투여되는 화합물의 투여량은 개별 사례에 따라 달라지며, 최적의 효과를 달성하기 위해 개별 상황에 대해 조정하는 것이 통상적이다. 따라서, 이는 치료할 장애의 특성 및 중증도, 및 또한 치료할 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적 반응성, 사용되는 화합물의 작용의 효능 및 지속기간, 요법이 단기적 또는 장기적 또는 예방적인지의 여부, 또는 화학식 I의 화합물 이외에도 다른 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 상태의 예방, 대응, 또는 진행 정지에 필요한 치료 유효 또는 예방 유효 투여량을 결정하는 목적을 위한 이들 인자의 고려는 숙련된 임상의의 권한 내에 있다. 화합물은 환자와 관련된 의학적 상태의 치료 또는 예방에 적절한 기간 (수일, 수개월, 수년 또는 환자의 일생동안 지속되는 요법의 과정 포함) 동안 매일 장기적으로 투여될 것으로 예상된다.
일반적으로, 대략 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 30 mg/kg, 특히 0.001 내지 10 mg/kg (각 경우에 kg 체중당 mg)의 1일 용량이, 원하는 결과를 얻기 위해 대략 75 kg 체중의 성인에게 투여하기에 적절하다. 1일 용량은 바람직하게는 단일 용량으로 투여되거나, 수회, 예를 들어 2, 3 또는 4회의 개별 용량으로 분할될 수 있고, 예를 들어 비제한적으로 1일 기준으로 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg 등일 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 효력 또는 개별 반응에 따라, 주어진 1일 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 추가로, 화합물은 즉시 방출 또는 변형 방출, 예컨대 연장 또는 제어 방출을 위해 제제화될 수 있다.
용어 "환자"는 의학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 활성제를 사용하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간을 포함한다. 환자에 대한 약물 투여는 자가-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에게의 투여 둘 다를 포함한다. 환자는 기존의 질환 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 할 수도 있고, 상기 질환 또는 의학적 상태가 발생하거나 질환 또는 의학적 상태로부터 장기 합병증이 발생할 위험을 예방 또는 감소시키기 위한 예방적 치료를 원할 수도 있다.
용어 치료 유효량은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 원하고 있는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 예방 유효량은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조직, 계, 동물 또는 인간에서 예방되는 것을 원하는 생물학적 또는 의학적 사건의 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "예방하는", "예방", "예방적" 및 이들 용어의 파생어는 환자에게 아직 존재하지 않는 상태의 임상적 증상의 발병 전에 환자에게 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 특정한 1일 투여량은 동시에, 예를 들어 고혈압의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어 심근경색 위험의 예방 또는 감소, 또는 고혈압과 관련된 합병증 위험의 예방 또는 감소를 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 치료 방법에서, ROMK 억제제는 통상적인 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 임의의 적합한 투여경로를 통해, 예컨대 예를 들어 경구, 비경구 또는 직장내 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내 (IV), 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 경구 제제, 특히 고체 경구 투여 단위, 예컨대 환제, 정제 또는 캡슐, 보다 특히 정제는 만성 적응증, 예컨대 고혈압 또는 만성 심부전의 치료에 바람직하다. IV 투여는 급성 치료, 예를 들어 급성 심부전의 치료에 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 및 하나 이상의 부형제 또는 첨가제로 구성된 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물을 제공한다. 부형제 또는 첨가제는 활성 약물 성분을 제제화하는데 사용되는 불활성 물질이다. 경구 사용을 위해, 활성 성분을 함유하는 본 발명의 제약 조성물은 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르와 같은 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 제약 조성물의 제조 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 만니톨, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다.
제약 조성물은 또한 다른 통상의 첨가제, 예를 들어 비제한적으로 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향화제, 증점제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과 달성용 작용제, 삼투압 변경용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 경구 즉시-방출 및 시간-제어 방출 투여 형태, 뿐만 아니라 장용 코팅된 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 심미적 목적을 위해, 맛을 차폐시키기 위해, 또는 다른 이유를 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 코팅은 또한 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간에 걸친 지속 작용을 제공하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제가 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 보존될 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 포괄한다. 또한, 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 제조된 제약 조성물을 포괄한다. 추가로, 치료 유효량의 본 발명의 화합물은 ROMK의 억제, 이뇨 및/또는 나트륨이뇨의 유발, 및/또는 본원에 기재된 임의의 의학적 상태의 치료, 예방 또는 위험 감소에 유용한 의약의 제조를 위해 본원에 기재된 투여량으로 사용될 수 있다.
제약 조성물 중 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은, 예를 들어 비제한적으로 유리 산/유리 염기 중량 기준으로 용량당 약 0.1 mg 내지 1 g, 특히 0.1 mg 내지 약 200 mg, 보다 특히 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 보다 더 특히 약 0.1 mg 내지 약 50 mg일 수 있지만, 또한 제약 조성물의 유형 및 활성 성분의 효력 및/또는 치료되는 의학적 상태에 따라 보다 낮아지거나 보다 높아질 수 있다. 제약 조성물은 통상적으로 유리 산/유리 염기 중량 기준으로 약 0.5 내지 약 90 중량 퍼센트의 활성 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 ROMK를 억제한다. 이 특성으로 인해, 인간 의약 및 수의학적 의약에서 제약 활성 화합물로서의 용도 이외에, 이는 또한 과학적 도구로서 또는 ROMK에 대한 이러한 효과가 의도되는 생화학적 연구를 위한 보조제로서, 및 또한 진단 목적을 위해, 예를 들어 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단에서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 다른 제약 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 추가의 약리학적 활성제가 화학식 I의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 활성제들)는 화합물 I의 화합물이 아닌 의약 화합물을 의미하는 것으로 의도되며, 이는 투여 후에 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물, 예를 들어 에스테르화 형태를 포함하는 체내에서 활성인 제약 활성제 (또는 작용제)이고, 또한 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을, 이러한 형태가 상업적으로 판매되거나 또는 다르게는 화학적으로 가능한 경우에 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 추가의 이뇨제, 항아테롬성동맥경화제, 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 화학식 I의 화합물과 임의로 조합되어 단일 투여 제제로 사용될 수 있거나 (고정 용량 약물 조합물), 또는 활성제의 공동 또는 순차적 투여를 가능하게 하는 하나 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다 (개별 활성제의 공-투여). 사용될 수 있는 하나 이상의 추가의 활성제의 예는 티아지드-유사 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드 (HCTZ 또는 HCT); 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 및 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 이중 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 유리-염기, 유리-산, 염 또는 전구약물 형태일 수 있는, 안지오텐신 수용체 차단제 또는 ARB로도 공지된 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 아질사르탄, 예를 들어 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (에다비(EDARBI)®), 칸데사르탄, 예를 들어 칸데사르탄 실렉세틸 (아타칸드(ATACAND)®), 에프로사르탄, 예를 들어 에프로사르탄 메실레이트 (테베탄(TEVETAN)®), 이르베사르탄 (아바프로(AVAPRO)®), 로사르탄, 예를 들어 로사르탄 칼륨 (코자(COZAAR)®), 올메사르탄, 예를 들어 올메사르탄 메독소밀 (베니카(BENICAR)®), 텔미사르탄 (미카르디스(MICARDIS)®), 발사르탄 (디오반(DIOVAN)®), 및 하기와 조합되어 사용되는 임의의 이들 약물: 티아지드-유사 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드 (예를 들어, 하이자(HYZAAR)®, 디오반 HCT®, 아타칸드 HCT®) 등; 칼륨 보존성 이뇨제, 예컨대 각각 HCTZ 함유 또는 비함유 하의 아밀로리드 HCl, 스피로노락톤, 에플레레논, 트리암테렌; 탄산 안히드라제 억제제, 예컨대 아세타졸아미드; 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈); 알도스테론 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 레닌 억제제 (예를 들어, 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 번호 5,116,835 참조), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 쇄 (미국 특허 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체 (미국 특허 5,106,835), 펩티딜 아미노 디올 (미국 특허 5,063,208 및 4,845,079) 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트 (미국 특허 5,089,471); 또한, 하기 미국 특허 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 및 4,894,437에 개시된 바와 같은 다양한 다른 펩티드 유사체, 및 소분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 및 술피닐 (미국 특허 5,098,924), N-모르폴리노 유도체 (미국 특허 5,055,466), N-헤테로시클릭 알콜 (미국 특허 4,885,292) 및 피롤이미다졸론 (미국 특허 5,075,451); 또한, 펩스타틴 유도체 (미국 특허 4,980,283) 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체 (미국 특허 5,066,643); 에날크레인; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635 포함); 엔도텔린 수용체 길항제; 혈관확장제 (예를 들어, 니트로프루시드); 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 베프리딜, 니솔디핀); 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람); 교감신경차단제; 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르테이트, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤); 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파); 중추성 알파 아드레날린성 효능제; 말초 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진); 질산염 또는 산화질소 공여 화합물, 예를 들어 이소소르비드 모노니트레이트; 지질 강하제, 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (이들은 락톤 전구약물 형태로 조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®로서 시판되고, 투여 후에 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염, 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)®로 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)®로 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®로 판매되는 나트륨 염) 및 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®로 판매되는 나트륨 염); 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETI)®), 및 임의의 다른 지질 강하제, 예컨대 상기 나타낸 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 에제티미브; 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 니아신, 및 특히 DP 길항제, 예컨대 라로피프란트 (트레답티브(TREDAPTIVE)®) 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합된 니아신; 니아신 수용체 효능제, 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 대사 변경제, 예컨대 인슐린 감작제 및 당뇨병의 치료를 위한 관련 화합물, 예컨대 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드, 나테글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라자미드, 톨부타미드), 글리타존으로도 지칭되는 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존), 알파 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 디펩티딜 펩티다제 억제제, (예를 들어, 시타글립틴 (자누비아(JANUVI)®)), 알로글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴), 맥각 알칼로이드 (예를 들어, 브로모크립틴), 조합 의약, 예컨대 자누메트(JANUMET)® (메트포르민 함유 시타글립틴), 및 주사가능한 당뇨병 의약, 예컨대 엑세나티드 및 프람린티드 아세테이트; 포스포디에스테라제-5 (PDE5) 억제제, 예컨대 실데나필 (레바티오(Revatio), 비아그라(Viagra)), 타달라필 (시알리스(Cialis), 애드서카(Adcirca)), 바르데나필 HCl (레비트라(Levitra)); 또는 디아족시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 상기 의약제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염 형태, 전구약물 형태 (에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않음) 및 전구약물의 염을, 화학적으로 가능한 경우에 포함한다. 상기 언급된 제약 약물의 상표명에는 활성제(들)의 시판 형태의 예시가 제공되며; 이러한 제약 약물은 화학식 I의 화합물과 함께 공동 또는 순차적 투여를 위한 개별 투여 형태로 사용될 수 있거나, 또는 그 중의 활성제(들)가 화학식 I의 화합물을 포함하는 고정 용량 약물 조합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 여러 제조 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재되어 있다. 출발 물질 및 중간체는 구입하거나, 공지된 절차에 따라 제조하거나, 또는 달리 예시되어 있다. 화학식 I의 화합물에 대해 빈번하게 적용되는 일부 경로가 또한 하기 반응식에 기재되어 있다. 일부 경우에, 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 반응식에서의 "R" 치환기는 구조 상의 동일한 위치에서의 화학식 I에서 정의된 치환기에 상응한다.
벤질 위치에서 OH 기로 치환된 화합물 IA는 하기 반응식 1에 설명된 순서에 따라 제조할 수 있다. 승온에서의 스피로시클릭 아민 2에의 에폭시드 1의 커플링은 알콜 IA의 형성으로 이어진다 (Nomura, Y. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241-6). 반응은 통상의 가열을 사용하여, 또는 마이크로웨이브 장치를 사용하여 가열함으로써 수행할 수 있다. 다수의 용매, 예를 들어 에탄올 및 2-프로판올을 이 반응에서 사용할 수 있다. 스피로시클릭 아민은 유리 염기일 수 있거나, 또는 이들은 염일 수 있으며, 이 경우에 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가할 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 에폭시드 (예컨대, 반응식 1에서의 (R)-1)를 사용하는 경우에, 벤질 위치에서의 입체화학이 유지되면서 에폭시드 개환이 일어나고, 개별 이성질체 (R)-IA를 수득할 수 있다 (또한, (S)-에폭시드를 사용하는 경우에, 제조된 알콜은 제시된 것과 반대인 입체화학을 가질 것임)는 것에 주목한다. 대안적으로, IA의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 키랄 HPLC 분리를 수행하여 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 제공할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00015
화학식 IB의 화합물은 하기 반응식 2에 설명된 순서에 의해 제조할 수 있다. 다양한 환원성 아미노화 조건을 사용함으로써 (예를 들어, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 또는 티타늄 테트라-이소프로폭시드에 이어서 소듐 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드를 사용함으로써) 알데히드 또는 케톤 3을 스피로시클릭 아민 2의 환원성 알킬화 반응에 사용하여 화학식 IB의 ROMK 억제제를 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00016
에폭시드 1 (및 단일 거울상이성질체 (R)-1 및 (S)-1)은 하기 반응식 3에 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다. 4 (여기서, X는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 또는 트리플루오로메탄 술포네이트임)를, 적절한 포스핀 리간드를 사용한 팔라듐 촉매화 커플링 조건 하에 상업적으로 입수가능한 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트로 처리하여 (Molander, G.; Luciana, A. Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(10), 3950-3956) 스티렌 5를 제공한다 (Molander, G.; Brown, A. Journal of Organic Chemistry, 2006, 71(26), 9681-9686). 대안적으로, 다른 방법, 예를 들어 비닐스탄난 시약 및 팔라듐 촉매작용을 사용하는 것을 사용할 수 있다. 생성된 스티렌 5를 다양한 에폭시화 조건 하에, 예를 들어 mCPBA를 사용하여 상응하는 에폭시드 1로 전환시킬 수 있다 (Fringuelli, F. et al. Organic Preparations and Procedures International, 1989, 21(6), 757-761). 라세미 에폭시드 1을 키랄 HPLC 크로마토그래피 조건 하에 분해하여 그의 거울상이성질체를 제공할 수 있으며, 이를 반응식 1에 따른 1 대신에 사용할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00017
대안적으로, 거울상이성질체적으로 순수한 에폭시드 (R)-1 또는 (S)-1은 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 4 (여기서, X는 브로마이드, 아이오다이드 또는 트리플루오로메탄 술포네이트임)를 적합한 리간드를 사용한 팔라듐 촉매 조건 (예를 들어, Pd (OAc)2, DPPP) 하에 상업적으로 입수가능한 비닐 부틸에테르 6으로 처리하여 엔올 에테르 7을 제공할 수 있다. 엔올 에테르는 화학자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 생성된 엔올 에테르 7을 NBS 또는 다른 유사한 시약으로 처리하여 상응하는 브로모메틸 케톤 8을 제공한다. 이들을 다양한 비대칭 케톤 환원 조건에, 예를 들어 높은 거울상선택성을 갖는 이러한 변환에 영향을 미칠 수 있는 효소와 함께 적용할 수 있다. 염기, 예컨대 트리에틸아민으로의 후속 처리는 고리화로 이어져서 (비대칭 환원제에 따라) 거울상이성질체풍부화 에폭시드 (R)-1 또는 (S)-1을 제공한다.
<반응식 4>
Figure pct00018
알데히드 3A는 다수의 방법으로 하기 반응식 5에 기재된 2개의 접근법을 사용하여 제조할 수 있다. 4 (여기서, X는 브로마이드, 아이오다이드 또는 트리플루오로메탄 술포네이트임)를 적절한 팔라듐 촉매 및 리간드, 예컨대 아세트산팔라듐(II) 및 트리-t-부틸포스핀-BF4 착물의 존재 하에 브로모(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아연으로 처리하여 상응하는 아릴 1,3-디옥솔란-2-일메틸 유도체 9를 제공한다. 이어서, 물 및 유기 용매의 존재 하에 HCl로 처리하여 알데히드 3A를 수득할 수 있다. 대안적으로, 4 (여기서, X는 브로마이드, 아이오다이드 또는 트리플루오로메탄 술포네이트임)를 팔라듐 촉매의 존재 하에 알릴트리부틸스탄난과 반응시켜 알릴 생성물 10을 제공한다. 예를 들어 오존에 이어서 디메틸 술피드를 사용하여 산화시켜 알데히드 3A를 제공한다.
<반응식 5>
Figure pct00019
스피로시클릭 아미노푸라논 2는 하기 반응식 6에서 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 적절하게 보호된 스피로시클릭 디아민 또는 아미노 락탐 (여기서, R11 및 R12는 함께 카르보닐 기를 나타냄) 11 (Greene, T.; Wuts, P. G. M. protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY 1991)을, 팔라듐 촉매 및 리간드, 예를 들어 아세트산팔라듐 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 사용하여 푸라논 트리플레이트 또는 브로마이드 12에 커플링시킬 수 있다. 본원에 기재된 일부 스피로시클릭 디아민 또는 아미노 락탐 11은 상업적으로 입수가능하고; 다른 것은 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 4-브로모푸란-2(5H)-온은 상업적으로 입수가능하고; 다른 푸라논 12는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 13을 보호기의 제거에 의해 스피로시클릭 아미노푸라논 2로 전환시키고, 예를 들어 TFA 또는 HCl을 사용하여 tert-부톡시카르보닐을 제거할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00020
스피로시클릭 아미노 락탐 11A는 하기 반응식 7에 기재된 것을 비롯한, 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 아미노에스테르 14를 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 브로모아세토니트릴 15로 알킬화시켜 니트릴 중간체 16을 제공한다. 예를 들어, 산화백금 및 수소, 또는 라니 니켈을 사용하여 환원시켜 락탐 11A를 제조한다. 대안적으로, 아미노에스테르를 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 알릴 할라이드 17로 알킬화시켜 알릴 중간체 18을 제공할 수 있다. 예를 들어, 사산화오스뮴 및 과아이오딘산나트륨을 사용하여 산화적으로 절단하여 케톤 및 알데히드 19를 제공한다. 제시된 바와 같이, 탠덤 락탐 고리화를 사용한 11A로의 환원성 아미노화는 용매, 예컨대 메탄올 중에서 아세트산암모늄 및 소듐 시아노보로히드라이드로의 처리를 비롯한 여러 방식으로 달성할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00021
부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 독립적 합성 또는 그들의 크로마토그래피성 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그들의 절대 입체화학은, 필요한 경우에 공지된 절대 입체화학의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 또는 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광분석법에 의해 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
대상 화합물은 실시예에 개시된 절차의 적절한 변형에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 절차 또는 예시된 바와 같이 제조된다. 하기 실시예는 오직 추가 예시의 목적으로 제공되며 개시된 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
수분 또는 공기에 감수성인 반응은 질소 또는 아르곤 하에 무수 용매 및 시약을 사용하여 수행하였다. 반응의 진행은 통상적으로 E. 머크(Merck) 예비 코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm로 수행되는 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC-MS)에 의해 결정하였다.
전형적으로, 사용된 분석용 LC-MS 시스템은 오토샘플러가 있는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC와 양이온 검출 방식의 전기분무 이온화를 사용하는 워터스(Waters) ZQ 플랫폼으로 이루어졌다. 칼럼은 통상적으로 워터스 엑스테라(Water Xterra) MS C18, 3.0 x 50 mm, 5 μm였다. 유량은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 10 μL였다. UV 검출은 210-400 nm 범위였다. 이동상은 용매 A (물 + 0.06% TFA) 및 용매 B (아세토니트릴 + 0.05% TFA)로 이루어졌고, 0.7분 동안의 100% 용매 A를 3.75분에 걸쳐 100% 용매 B로 바꾸고, 1.1분 동안 유지한 다음, 0.2분에 걸쳐 100% 용매 A로 되돌아가는 구배를 사용하였다.
정제용 HPLC 정제는 통상적으로 질량 분광측정법 지정 시스템을 사용하여 수행하였다. 통상적으로, 이는 전기분무 이온화를 사용한 워터스 ZQ 단일 사중극자 MS 시스템, 워터스 2525 구배 펌프, 워터스 2767 주입기/수집기, 워터스 996 PDA 검출기로 이루어진 LC-MS 시스템, 150-750 amu, 양성 전기분무, MS에 의해 유발된 수집 및 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C-18 5 마이크로미터, 30 mm (id) x 100 mm 칼럼의 MS 조건으로 설정된 워터스 크로마토그래피 워크스테이션 상에서 수행하였다. 이동상은 0.1%TFA를 함유하는 물 중 아세토니트릴 (10-100%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량은 50 mL/분으로 유지하였고, 주입 부피는 1800 μL였고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 이동상 구배는 개별 화합물에 대해 최적화하였다.
마이크로웨이브 조사를 사용하여 수행되는 반응은 일반적으로 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에 의해 제조된 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) 또는 바이오타지(Biotage)에 의해 제조된 이니시에이터(Initiator)를 사용하여 실행하였다.
용액의 농축은 감압 하에 회전 증발기 상에서 수행하였다. 플래시 크로마토그래피는 통상적으로 명시된 크기의 사전 패킹된 카트리지 내 실리카 겔 (32-63 mM, 60Å 기공 크기) 상에서 바이오타지 플래시 크로마토그래피 장치 (다이액스 코포레이션(Dyax Corp.))를 사용하여 수행하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한, CDCl3 용액 중에서 500 MHz 분광계로 획득하였다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 보고하였다. 테트라메틸실란 (TMS)을 CD3Cl 용액 중의 내부 참조로서 사용하였으며, 잔류 CH3OH 피크 또는 TMS를 CD3OD 용액 중의 내부 참조로서 사용하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위로 보고하였다.
키랄 분석용 크로마토그래피는 통상적으로 키랄팩(Chiralpak) AS, 키랄팩 AD, 키랄셀(Chiralcel) OD, 키랄셀 IA 또는 키랄셀 OJ 칼럼 (250 x 4.6 mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.) 중 하나 상에서 등용매계로서 명시된 퍼센트의 헥산 중 에탄올 (%Et/Hex) 또는 헵탄 중 이소프로판올 (%IPA/Hep)을 사용하여 수행하였다. 키랄 정제용 크로마토그래피는 때때로 키랄팩 AS, 키랄팩 AD, 키랄셀 OD, 키랄셀 IA 또는 키랄셀 OJ 칼럼 (20 x 250 mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드) 중 하나 상에서 키랄 분석용 크로마토그래피 상에서 확인된 바람직한 등용매계를 사용하여 또는 초임계 유체 (SFC) 조건에 의해 수행하였다. 대안적으로, 키랄 정제용 크로마토그래피는 키랄팩 AS, 키랄팩 AD-H, 키랄셀 OD-H, 키랄팩 IC 또는 키랄셀 OJ-H 칼럼 (250 x 21.2 mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드) 중 하나를 사용하여 초임계 유체 (SFC) 조건에 의해 수행하였다. 체류 시간은 실시예 및 표에 제공되는 경우에 특정 화합물의 최종적인 특성인 것으로 의도되지는 않으며, 이는 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 크로마토그래피의 조건, 예컨대 사용된 칼럼, 칼럼의 조건, 및 사용된 용매계 및 기기에 따라 체류 시간이 달라질 것이고, 피크 용리의 시기 및/또는 순서가 변할 수 있기 때문이다.
용액의 농축은 일반적으로 감압 하에 회전 증발기 상에서 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한, CDCl3 용액 중에서 수득하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz) 단위이다.
본원에 사용된 약어 및 두문자어는 하기를 포함한다: -C(O)CH3 (Ac); -OC(O)CH3 (OAc); 아세트산 (AcOH; HOAc); 1-클로로에틸클로로포르메이트 (ACE-Cl); 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP); t-부틸옥시카르보닐 (Boc 또는 BOC); 디-t-부틸 디카르보네이트 ((BOC)2O, Boc2O); 벤질옥시카르보닐 (Cbz); 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME); 카르보닐디이미다졸 (CDI); 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST); 디벤질리덴아세톤 (dba); 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU); 1,2-디클로로에탄 (DCE); 디클로로메탄 (DCM); 디메톡시에탄 (DME); 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H); N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, DIPEA, 휘니그 염기); 디-이소프로필아민 (DIPA); 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf, DPPF); 데스-마르틴 퍼아이오디난 (DMP; 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온); 디메틸술피드 (DMS); 디메틸술폭시드 (DMSO); N;N-디메틸포름아미드 (DMF); 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP); 디메틸아세트아미드 (DMA; DMAC); 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP); 에틸 아세테이트 (EtOAc); 디에틸 에테르 (에테르 또는 Et2O); 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC, EDAC 또는 EDCI); 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 헥산 (Hex); 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA); 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt); 이소프로판올 (IPA); 이소프로필 아세테이트 (IPAc); 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS); 수소화알루미늄리튬 (LAH); 리튬 디이소프로필아미드 (LDA); 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA); 메탄올 (MeOH); CH3SO2- (메실 또는 Ms); 메탄 술포닐 클로라이드 또는 메실 클로라이드 (MsCl); 메탄술폰산 (MsOH); 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE); 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADP); N-브로모 숙신이미드 (NBS); N-클로로숙신이미드 (NCS); N-아이오도숙신이미드 (NIS); N-메틸모르폴린-N-옥시드 (NMO); N-메틸 모르폴린 (NMP); 소듐 헥사메틸디실라지드 (NaHMDS); 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (NaBH(OAc)3); 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC); 페닐 (Ph); 석유 에테르 (PE 또는 석유 에테르); 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4); 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3); Pd(dppf)Cl2 또는 PdCl2(dppf)는 CH2Cl2와 착물화될 수 있는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)임; 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF); tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBS-Cl); 트리에틸아민 (TEA); 트리플루오로아세트산 (TFA); -SO2CF3 (Tf); 트리플루오로메탄술폰산 (트리플산, TfOH); 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (트리플산 무수물, (Tf)2O); 2-테트라히드로푸란 (THF); N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA); p-톨루엔술폰산 (TsOH); 디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (X-Phos); 디에틸아미노디플루오로술피늄 테트라플루오로보레이트 (엑스탈플루오르(XtalFluor)-E®); 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스). 추가의 약어 및 두문자어는 하기이다: 출발 물질 (SM); 둥근 바닥 플라스크 (RB 또는 RBF); 수성 (aq); 포화 수성 (sat'd); 포화 수성 염화나트륨 용액 (염수); 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC); 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC); 정제용 HPLC (정제용-HPLC); 플래쉬 크로마토그래피 (FC); 액체 크로마토그래피 (LC); 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC); 박층 크로마토그래피 (TLC); 정제용 TLC (정제용-TLC); 질량 스펙트럼 (ms 또는 MS); 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC-MS, LCMS 또는 LC/MS); 칼럼 부피 (CV); 실온 (rt, r.t. 또는 RT); 시간 (h 또는 hr); 분 (min); 체류 시간 (Rt); 그램 (g); 밀리그램 (mg); 밀리리터 (mL); 마이크로리터 (μL); 밀리몰 (mmol); 부피:부피 (V/V). 셀라이트(CELITE)®는 규조토에 대한 상표명이고, 솔카 플록(SOLKA FLOC)®은 분말화 셀룰로스에 대한 상표명이다. X 또는 x는 반복되는 작용의 횟수를 나타내거나 (예를 들어, 2 x 200 mL 1N HCl로 세척함), 또는 치수를 전달하기 위해 (예를 들어, 칼럼의 치수는 30 x 250mm임) 사용될 수 있다.
하기는 이후에 이어지는 실시예에 기재된 최종 생성물을 제조하기 위해 사용되는 중간체의 제조를 위한 대표적인 절차이다. 이들 실시예는 오직 추가 예시의 목적으로 제공되며 개시된 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
화합물에서의 키랄 중심은 "S" 또는 "R" 입체배위로, 또는 둘 다의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 다수의 실시예에서, 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 입체이성질체 (예를 들어, 이성질체 A 및 이성질체 B 또는 보다 빠르게/보다 느리게 용리하는 이성질체로 지칭됨)로 분리되거나, 또는 각각이 단일 이성질체 중간체로부터 합성적으로 유도되었다. 모 혼합물에서의 정의된 키랄 중심을 제외하고는, 각각의 분리된 이성질체의 절대 입체화학 (R 또는 S)은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 결정되지 않았다.
하기 기재된 중간체는 본원에서 "I-"가 앞에 놓인 그의 숫자에 의해 지칭될 수 있다. 예를 들어, 중간체 4A는 I-4A로 약칭된다.
중간체 1
Figure pct00022
(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드
단계 A: 5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온: 교반용 막대, 파이어스톤 밸브, 열전쌍, 응축기 및 가열 맨틀이 구비된 3구 5L 둥근 바닥 플라스크에 트리-t-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 (500 mg, 1.72 mmol), 아세트산팔라듐(II) (250 mg, 1.1 mmol) 및 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (100 g, 470 mmol)을 충전하였다. DMF (1.88 L)를 플라스크에 첨가하고, 진공 및 질소 퍼징을 교대로 함으로써 혼합물을 3회 탈기하였다. 상업적으로 입수가능한 브로모(1,3-디옥솔란-2-일메틸)아연 용액 (1.03 L, 516 mmol)을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 혼합물을 다시 3회 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. HPLC-MS에 의한 분석은 반응이 완결되지 않음을 나타내었다. 혼합물을 85℃에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온으로 복귀되도록 하였다. 2-메틸THF (2L) 및 염수를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2-메틸THF로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (각각 4L)로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (1.5 kg 실리카 카트리지)에 의해 디클로로메탄 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00023
단계 B: (1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드: 5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (61 g, 280 mmol)을 클라이젠(Claisen) 어댑터, 열전쌍, 교반용 막대 및 질소 버블러가 구비된 5 L 둥근 바닥 플라스크 내의 물 (2.2 L)과 합하였다. 수성 HCl 용액 (2M, 1.14 L, 2.29 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 2 L로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 (1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드를 수득하였다.
Figure pct00024
중간체 2
Figure pct00025
5-브로모-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온
단계 A: (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올: THF (200 mL) 중 3-브로모-2-메틸 벤조산 (35 g, 163 mmol)의 용액에 보란 THF 착물 (1.0 M, 212 mL, 212 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반되도록 하였다. TLC는 1개의 단일 생성물 반점을 나타내었다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 용매 THF를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해시키고, 1N HCl, 탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올을 수득하였다.
Figure pct00026
단계 B: 5-브로모-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온: (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (6.0 g, 30 mmol)이 충전된 플라스크에 탈륨 트리플루오로아세테이트의 1M TFA 용액 (16.2 g, 29.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의한 분석은 어떠한 출발 물질도 남아있지 않음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 30분 동안 펌핑하여 TFA의 완전한 제거를 확보하였다. 이어서, 이 잔류물에 염화팔라듐(II) (529 mg, 2.98 mmol), 염화리튬 (2.53 g, 59.7 mmol), 산화마그네슘 (2.41 g, 59.7 mmol) 및 MeOH (150 mL)를 첨가하였다. 반응물을 CO로 2회 플러싱하고, CO 하에 실온에서 유지하였다. LC에 의한 분석은 큰 생성물 반점을 2시간 이내에 나타내었다. 이 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 염을 침전시켰다. 흑색 용액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 실리카 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00027
중간체 3
Figure pct00028
(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드
단계 A: 4-메틸-5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온: 5-브로모-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (320 mg, 1.409 mmol) 및 교반용 막대가 충전된 플라스크에 알릴 트리-n-부틸주석 (0.655 mL, 2.11 mmol), Pd(PPh3)4 (244 mg, 0.211 mmol), 염화리튬 (179 mg, 4.23 mmol) 및 톨루엔 (15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 2회 퍼징한 다음, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 4-메틸-5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 B: (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드: MeOH (20 mL) 중 상기 올레핀 (220 mg, 1.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 반응물이 청색으로 변화할 때까지 오존을 버블링하였다. 질소를 반응물을 통해 버블링하여 과량의 오존을 배출시키고, 이어서 DMS (0.870 mL, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00029
중간체 4
Figure pct00030
4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온
단계 A: 5-에테닐-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온: 5-브로모-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (598 mg, 4.47 mmol), 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트 (507 mg, 2.23 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (182 mg, 0.223 mmol) 및 TEA (0.622 mL, 4.47 mmol)를 20 mL 마이크로웨이브 튜브 내의 10 mL 에탄올에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 탈기한 다음, 140℃로 20분 동안 가열하였다. LC-MS에 의한 분석은 생성물 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC 크로마토그래피에 의해 120g 레디-셉(Redi-sep) 칼럼 및 0-80% EtOAc/헥산 용매계를 사용하여 정제하여 5-에테닐-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00031
단계 B: 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온: 5-에테닐-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.46 g, 8.38 mmol)을 DCM (25 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, mCPBA (2.89 g, 16.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 염수로 각각 1회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 120g 레디-셉 칼럼을 통한 MPLC 크로마토그래피에 의해 0-80% EtOAc/헥산 용매계로 용리시키면서 정제하여 목적 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00032
중간체 4A 및 4B (방법 1)
Figure pct00033
4A: 4-메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온
4B: 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온
라세미 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 베르게르(Berger) MGIII 정제용 SFC 기기 상에서의 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 조건 하에 키랄팩® AD-H 칼럼 (5x25cm) 상에서 분해하였다. 라세미체를 1:1 DCM:MeOH 중에 50 mg/mL로 희석하였다. 분리는 10% EtOH/CO2, 유량 200 mL/분, 100 bar, 25℃를 사용하여 달성하였다. 500ul 주입은 매 2.12분의 간격을 두었다. 빠른 에폭시드 (4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온, 4B)가 일차 용리되고, 느린 에폭시드 (4-메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온, 4A)가 이차 용리되었다.
대안적으로, 분해는 또한 8%MeOH / 98% CO2의 이동상을 유량 100mL/분으로 사용하여 달성할 수 있었다. 상기 경우에, 샘플을 메탄올 중에 20mg/mL 용해시키고, 주입당 1 mL 부피를 사용함으로써 제조하였다. 분리한 후, 분획을 회전 증발기를 통해 조 온도 40℃에서 건조시켰다.
각각의 거울상이성질체의 절대 입체화학을 4B로 제조된 최종 화합물의 X선 결정 구조 결정을 기준으로 하여 4B로부터 출발하여 제조된 모셔(Mosher) 에스테르 및 트로스트(Trost) 에스테르 HNMR 분석에 의해 추정하였다. 에폭시드 이성질체 둘 다는 본 발명에서 유용한 것으로 밝혀졌다.
중간체 4B (방법 2)
Figure pct00034
4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온
단계 A: 3-히드록시메틸-2-메틸 페놀: 오버헤드 교반기가 구비된 5L 3구 RB에 NaBH4 (87.0 g, 2.30 mol) 및 THF (3.0 L)를 충전하고, 생성된 슬러리를 10℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 슬러리에 3-히드록시-2-메틸 벤조산 (175 g, 1.15 mol)을 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다 (Tmax 17℃). 교반가능한 슬러리가 형성되었으며, 이를 추가 45분 동안 10-15℃에서 숙성시킨 후에, 이를 BF3-OEt2 (321 mL, 2.53 mol)를 1.5시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 슬러리를 10℃-15℃에서 2시간 동안 숙성시킨 다음, 반응 완결에 대해 검정하였다 (98.5% 전환율). 슬러리를 < 10℃로 냉각시키고, 931 mL MeOH로 1.5시간에 걸쳐 천천히 켄칭하였다 (기체 발생). 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 숙성시켰다. 배치를 < 10℃로 냉각시킨 다음, 1 N HCl (1.5 L)로 켄칭하여 균질 용액 (pH 용액 ~ 1)을 수득하였으며, 이를 30분 동안 숙성시킨 다음, 유기 용매를 회전 증발에 의해 대략 1.8 L의 전체 반응 부피까지 제거하였다 (조 온도를 50℃로 설정하였고; 회전 증발 후의 농축물의 내부 온도는 ~ 40℃였음). 슬러리를 45℃에서 30분 동안 유지한 다음, 15℃로 천천히 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 차가운 (15℃) 물 (2 x 300 mL)로 세척하여 3-히드록시메틸-2-메틸 페놀을 수득하였다.
Figure pct00035
단계 B: 4-브로모-3-히드록시메틸-2-메틸 페놀: 3-히드록시메틸-2-메틸 페놀 (113.9 g, 824.0 mmol)을 3구 5-L 플라스크 중 아세토니트릴 (850 mL) 및 트리플루오로아세트산 (750.0 mL, 9,735 mmol)의 혼합물 중에 질소 하에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -33℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (141 g, 791 mmol)를 15분에 걸쳐, -35 내지 -33℃ 범위의 첨가 동안의 온도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반되도록 하였으며, 그 시간 동안 온도는 -40℃로 감소하였다. 냉각 조를 제거하고, 탄산칼륨 (741.0 g, 5,358 mmol)을 총 1.0 L까지의 물을 첨가하여 희석하였다. 기체-배출이 관찰되었으며, 온도를 25℃로 증가시켰다. MTBE (1.5 L)를 첨가하고, 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하였다. 수성 층을 물 (500 mL)로 희석하고, MTBE (1 L) + EtOAc (500 mL)에 이어서 MTBE (500 mL) + EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (240 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과에 의해 제거하고, 추가의 MTBE로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. MTBE (684 mL, 2 부피)를 첨가하고, 현탁액을 40℃로 가열하여 균질 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하였다. 6 부피의 헵탄을 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정을 4:1 헵탄: MTBE (500 mL)에 이어서 헵탄 (500 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 4-브로모-3-히드록시메틸-2-메틸 페놀을 수득하였다.
Figure pct00036
단계 C: 5-히드록시-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온: 오버헤드 교반기, N2 유입구 및 응축기가 구비된 2 L 3구 플라스크에 4-브로모-3-히드록시메틸-2-메틸 페놀 (100 g, 461 mmol), CuCN (83.0 g, 921 mmol) 및 DMF (500 mL)를 충전하였다. 용액을 N2로 15분 동안 폭기한 다음 145℃로 가열하여 균질 용액을 수득하였다. 용액을 145℃에서 2시간 동안 숙성시킨 다음, 반응 혼합물을 95℃로 냉각시켰다. 41.5 mL 물을 첨가하고 (N2로 폭기), 반응물을 20시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 고체를 솔카 플록®을 통해 여과하고, 케이크를 50 mL DMF로 세척하였다. 1 L EtOAc가 들은 3 L 플라스크에 DMF 여과물을 첨가하였다. 침전물 코팅이 플라스크의 바닥에 형성되었다. DMF/EtOAc 현탁액을 솔카 플록®을 통해 여과하고, 케이크를 250 mL EtOAc로 세척하였다. 생성된 여과물을 5% 염수 용액 (3x500 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 500 mL EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체를 250 mL MTBE 중에 실온에서 슬러리로 만든 다음, 여과하고, 100 mL MTBE로 세척하였다. 고체를 진공 하에 실온에서 건조시켜 5-히드록시-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다.
Figure pct00037
단계 D: 4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
5-히드록시-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (46.8 g, 285 mmol)을 오버헤드 교반기가 구비된 2-L 둥근바닥 플라스크 내의 디클로로메탄 (935 mL) 중에 질소 하에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (59.5 mL, 427 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙조에서 3.8℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (67.4 mL, 399 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 50분에 걸쳐 첨가하여, 온도 < 10℃를 유지하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭한 다음, 다르코(DARCO)® KB (활성탄, 25 g)와 함께 15분 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 솔카 플록® 상에서 여과하여, 추가의 디클로로메탄으로 세척하고, 분리 깔때기로 옮기고, 이 때 이것을 추가의 물 (300 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (500 mL) 및 10% 염수 (200 mL)로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체를 실리카 겔 (27.5 g) 상에 흡착시키고, 실리카 겔 (271 g)의 패드를 통해 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰으며, 농축 동안 생성물이 결정화되었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 헵탄으로 세척하고, 진공 및 질소 하에 건조시켜 트리플루오로메탄술폰산 4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00038
단계 E: 5-(1-부톡시-비닐)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온: 1 L 3구에 트리플루오로메탄술폰산 4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일 에스테르 (63.0 g, 213 mmol), DMF (315 mL), 부틸 비닐 에테르 (138 mL, 1063 mmol), 이어서 Et3N (35.6 mL, 255 mmol)을 충전하였다. 용액을 N2로 20분 동안 폭기시켰다. 용액에 Pd(OAc)2 (1.19 g, 5.32 mmol) 및 DPPP (2.41 g, 5.85 mmol)를 첨가하고, 추가 10분 동안 폭기시킨 다음, 80℃로 가열하였다. 1시간 동안 숙성시킨 후, 용액을 < 10℃로 냉각시킨 다음, 630 mL EtOAc로 켄칭하고, 5% NH4Cl (2 x 315 mL), 10% 염수 (2 x 315 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 플러싱하여 과량의 부틸 비닐 에테르를 제거하여 조 5-(1-부톡시-비닐 포함)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다.
Figure pct00039
단계 F: 5-(2-브로모-아세틸)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온: 오버헤드 교반기가 구비된 1 L 3구 플라스크에 조 5-(1-부톡시-비닐)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (55.8 g) 및 THF (315 mL)를 첨가하였다. 용액을 < 5℃로 냉각시켰으며, 그 후에 물 (79 mL)을 첨가하고, 용액을 < 5℃에서 유지하였다. 이어서, Tmax = 19℃를 유지하면서 NBS (41.6 g)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 30분 동안 가온하였다. HBr (48%, 0.241 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 대략 1시간 동안 숙성시켰으며, 그 후에 이어서 236 mL 물을 배치에 첨가하였다. 수조를 사용하여 온도를 20℃로 유지하였다. 추가의 물 315 mL를 첨가하고 (용매 조성 1:2 THF:물), 슬러리를 15℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 차가운 1:2 THF:물 (15℃): 150 mL 치환 세척, 이어서 100 mL 슬러리 세척으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 실온에서 건조시켜 5-(2-브로모-아세틸)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다.
Figure pct00040
단계 G: 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온
5-(2-브로모-아세틸)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (48.8 g, 181 mmol)을 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 가열 맨틀이 구비된 5 L 3구 둥근 바닥에 충전하였다. 2-프로판올 (1.22 L)을 첨가하고, 이어서 pH 7 0.1M 인산칼륨 완충액 610 mL를 첨가하였다. 완충액 (610 mL)을 1.0L 에를렌마이어에 충전하고, NADP 2.44 g을 에를렌마이어에 첨가하고, 와류시켜 용해시켰다. 환원 효소인 KRED MIF-20 (2.44 g) (코덱시스, 인크.(Codexis, Inc.) (94063 캘리포니아주 레드우드 시티 페노브스코트 드라이브 200, www.codexis.com, tel. 1-650-421-8100)로부터 입수가능)을 에를렌마이어 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 와류시켜 고체를 용해시켰다. 생성된 용액을 5 L 둥근 바닥에 첨가하고, 이어서 이를 28℃로 가열하고, 6시간 동안 숙성시키고, 이 지점에서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (50.2 mL, 360 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 밝은 슬러리 용액을 실온으로 냉각시켰으며, 그 후에 122 g NaCl을 첨가하였다. 용액을 실온에서 숙성시킨 다음, 1.22 L 이소프로필 아세테이트 (IPAc)로 추출하였다. 수성 층을 400 mL IPAc로 재추출하고, 합한 유기부를 400 mL 20% 염수 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발에 의해 농축시켰다. 생성된 고체를 100 mL IPAc (농후한 슬러리)에 녹였다. 헥산을 첨가 (400 mL)하고, 현탁액을 실온에서 숙성시킨 다음, 여과하고, 5:1 헥산:IPAc 용액 (150 mL)으로 세척하였다. 결정질 고체를 진공 하에 실온에서 건조시켜 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00041
중간체 5
Figure pct00042
(R)-2-메톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아세트알데히드
단계 A: (R)-5-(2-히드록시-1-메톡시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온: MeOH (20 mL) 중 (S)-4-메틸-5-(옥시란-2-일)이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.00 g, 10.5 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.100 g, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 48시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0- 45% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하였다.
Figure pct00043
단계 B: (R)-2-메톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아세트알데히드: (R)-5-(2-히드록시-1-메톡시에틸)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 (500 mg, 2.25 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (954 mg, 2.25 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 직접 사용하였다.
Figure pct00044
중간체 6
Figure pct00045
5-(1,2-디히드록시프로필)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온
단계 A: (E)-4-메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온: THF (22 mL) 중 Pd(dppf)Cl2 (0.220 g, 0.338 mmol), K3PO4 (6.75 mL, 물 중 1 M, 6.75 mmol)에 포타슘 (E)-트리플루오로(프로프-1-엔-1-일)보레이트 (0.749 g, 5.06 mmol) 및 4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (I-4B, 방법 2, 단계 D, 1.0 g, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 (0-50%) 아세톤-헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00046
단계 B: 5-(1,2-디히드록시프로필)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온: 아세토니트릴/물 (10/1, 18 mL) 중 (E)-4-메틸-5-(프로프-1-엔-1-일)이소벤조푸란-1(3H)-온 (300 mg, 1.59 mmol)에 NMO (243 mg, 2.07 mmol) 및 포타슘 오스메이트(VI) 2수화물 (29.4 mg, 0.080 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세정하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047
중간체 7
Figure pct00048
6-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온
단계 A: 5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온: 100 mL 톨루엔 중 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (15.0 g, 70.4 mmol), 알릴-트리부틸-스탄난 (25.6 g, 77.5 mmol), LiCl (11.8 g, 282 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.2 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90~100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 250 mL EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 (DCM/석유 에테르=1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 5-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온: 200 mL DCM/MeOH (V/V=1:1) 중 5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (13.5 g, 45.2 mmol)의 용액에 O3을 -78℃에서 30분 동안 버블링하고, N2를 추가 15분 동안 -78℃에서 버블링하였다. 이어서, Me2S 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (100 mL) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (5.90 g, 155 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 시트르산 (수성)으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/ 석유 에테르 =1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049
단계 C: 5-(2-히드록시에틸)-6-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온: TfOH 100 mL 중 5-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (9.00 g, 50.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NIS (12.5 g, 55.6 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 빙수 (500 mL)에 부었다. 용액을 EtOAc 500 mL로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/ 석유 에테르 =1:5)에 의해 정제하여 목적 5-(2-히드록시에틸)-6-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 위치이성질체 부산물 5-(2-히드록시에틸)-4-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00050
단계 D: 5-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온: 5-(2-히드록시에틸)-6-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온 (6.00 g, 19.7 mmol) 및 교반용 막대가 충전된 플라스크에 Pd2(dba)3 (452 mg,0.493 mmol), PPh3 (1 g, 4 mmol) 및 NMP (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, 50℃로 10분 동안 가열하고, 이어서 CuI (375 mg, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 가열한 후, Sn(CH3)4 (5.30 g, 29.6 mmol)를 반응물에 첨가하고, 이것을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3회 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00051
단계 E: 2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸 메탄술포네이트: DCM (100 mL) 중 5-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.20 g, 6.25 mmol) 및 TEA (2.5 g, 25 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl (1.40 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축 건조시켰다. 수집된 표제 화합물을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
단계 F: 5-에테닐-6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온: DCM (50 mL) 중 2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸 메탄술포네이트 (2.00 g, 7.41 mmol) 및 TEA (5 mL)의 혼합물에 DBU (5 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM 50 mL로 희석하고, 2 N HCl로 3회 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 5-에테닐-6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 G: 6-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온: DCM 50 mL 중 5-에테닐-6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.00 g, 5.75 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM 50 mL 중 mCPBA (3.50 g, 17.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 KI 지시약 종이가 색상 변화하지 않을 때까지 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00052
중간체 7A 및 7B
Figure pct00053
(R)-6-메틸-5-(옥시란-2-일)이소벤조푸란-1(3H)-온 및 (S)-6-메틸-5-(옥시란-2-일)이소벤조푸란-1(3H)-온: 표제 화합물을 키랄팩 AD 칼럼 (250mmX50mm, 10um); 250ml/분에서의 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH, A:B =85:15를 사용한 라세미 6-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (I-7)의 키랄 SFC 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00054
중간체 8
Figure pct00055
(3-옥소-3,6,8,9-테트라히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-6-일)메틸-4-메틸벤젠술포네이트
단계 A: 5-브로모-4-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온: TfOH (100 mL) 중 0℃의 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (5.00 g, 23.5 mmol)의 용액에 NIS (5.55 g, 24.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고; 반응 혼합물의 LC 분석은 반응의 완결을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 (1 L)에 천천히 부었다. 이어서, 이 용액에 EtOAc (500 mL)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고; 생성된 물질을 실리카 겔 상에 흡수시키고 (헥산/EtOAc = 1/1)의 용매계로 분리하여 5-브로모-4-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 B: 5-브로모-4-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온: 톨루엔 (50 mL) 중 5-브로모-4-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온 (2.42 g, 7.13 mmol), 알릴트리부틸주석 (2.36 g, 7.13 mmol), LiCl (1.50 g, 35.7 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (200 g, 0.173 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90-100℃에서 밤새 가열하였으며; LC는 반응이 완결되어 감을 나타내었고, 상기 용액에 EtOAc (100 mL)를 붓고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 내에 흡수시킨 다음, 이어서 실리카 겔 칼럼 상에서 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 5-브로모-4-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온: MeOH (50 mL) 및 DCM (50 mL) 중 5-브로모-4-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.27 g, 5.02 mmol)의 용액에 O3을 -78℃에서 용액이 청색으로 변화할 때까지 버블링하고; 과량의 오존을 고진공 하에 제거하였다. 용액의 색상이 무색으로 변화한 후, NaBH4 (0.8 g, 20 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 후속적으로 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC 및 TLC는 반응이 완결되어 감을 나타내었다. 용매를 고진공으로 제거한 다음; 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 유기 잔류물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 5-에테닐-4-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온: 톨루엔 (50 mL) 중 5-브로모-4-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.460 g, 1.78 mmol), 트리부틸(비닐)주석 (0.676 g, 2.13 mmol), LiCl (0.224 g, 5.33 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (0.10 g, 0.087 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100-110℃에서 밤새 가열하였으며, 그 후에 TLC는 반응이 완결되어 감을 나타내었다. 다음에, EtOAc (100 mL)를 용액에 붓고, 이것을 염수, 이어서 물로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 칼럼 상에서 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: 4-(2-히드록시에틸)-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온: 5-에테닐-4-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.2 g, 5.9 mmol)을 교반용 막대가 들은 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 이 플라스크에 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃의 냉각 조에 넣고; 플라스크에 mCPBA (1.5 g, 8.8 mmol)를 붓고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며; LC 뿐만 아니라 TLC (헥산/EtOAc = 1/1)는 반응이 완결되어 감을 나타내었다. 용액을 디클로로메탄으로 처리하고, NaHCO3, Na2S2O3 및 물로 세척한 다음, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시킨 다음, 이것을 AcOH (20 mL)로 처리하고, 밤새 교반하였으며; LC는 고리화 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 표제 화합물을 헥산/EtOAc (1/1)의 용매계를 사용하여 단리하였다.
단계 F: (3-옥소-3,6,8,9-테트라히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-6-일)메틸-4-메틸벤젠술포네이트: DCM (10 mL) 중 6-(히드록시메틸)-8,9-디히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-3(6H)-온을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.40 g, 2.3 mmol)로 처리하고; 혼합물에 피리딘 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (헥산/EtOAc = 1/0.5) 및 LC는 출발 물질의 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 NaCl, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에 흡수시킨 다음, 실리카 겔 상에서의 정제로 처리하고; 표제 화합물을 헥산/EtOAc (1/0.5)의 용매계를 사용하여 단리하였다.
Figure pct00056
중간체 9
Figure pct00057
4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트
단계 A: 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소부타노에이트: 0℃에서 물 (10 mL) 중 에틸 2-메틸-3-옥소부타노에이트 (5.05 g, 35.0 mmol)의 용액에 브로민 (1.81 mL, 35.0 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소부타노에이트를 수득하였다.
Figure pct00058
단계 B: 4-히드록시-3-메틸푸란-2(5H)-온: 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소부타노에이트 (7.81 g, 35 mmol)를 브로민화수소 (0.040 mL, 48%, 0.35 mmol)로 처리하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이어서 에틸 아세테이트로 세척하여 4-히드록시-3-메틸푸란-2(5H)-온을 수득하였다.
Figure pct00059
단계 C: 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트: -78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-히드록시-3-메틸푸란-2(5H)-온 (400 mg, 3.51 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.612 mL, 5.26 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.711 mL, 4.21 mmol)을 적가하였다. 반응 온도를 -78℃에서 0.5시간 동안 유지한 후에, 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 1N 염화수소 (3회 100 mL), 이어서 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00060
중간체 10
Figure pct00061
tert-부틸 3,8-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카르복실레이트
단계 A: tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘카르복실레이트: THF 1500 mL 중 LiAlH4 70 g의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 1-tert-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 180 g을 적가하였다. 반응이 끝났을 때, 에틸 아세테이트 200 mL 및 고체 무수 Na2SO4를 첨가하였다. 물을 용액이 투명해질 때까지 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 4-포르밀피페리딘카르복실레이트: CH2Cl2 중 DMSO 200 mL의 용액을 -78℃로 냉각시키고, (COCl)2 118 mL를 적가하였다. 이어서, tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘카르복실레이트 255 g을 또한 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, Et3N 638 mL를 -78℃에서 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 4-포르밀-4-프로필피페리딘카르복실레이트: tert-부틸 4-포르밀피페리딘카르복실레이트를 아크릴로니트릴 66 mL 중에 용해시키고, 50% 수성 수산화나트륨 용액 5 g을 첨가한 다음, 혼합물을 TLC에 의해 판단시에 반응이 완결될 때까지 50℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에테르 700 mL에 부은 다음, 염수로 세척하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: tert-부틸 3,8-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카르복실레이트: tert-부틸 4-포르밀-4-프로필피페리딘카르복실레이트 (30 g)를 메탄올 중 암모니아의 포화 용액 중에 용해시키고, 라니 Ni 15 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 L 고압 오토클레이브 중에서 80 대기압 하에 110℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3,8-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카르복실레이트를 수득하였다.
중간체 11
Figure pct00062
tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 표제 화합물은 다수의 제조업체로부터 입수가능하며, 예를 들어 상하이 AQ 바이오파마 캄파니, 리미티드(Shanghai AQ BioPharma Co., Ltd), 카탈로그 #ABP1882이다. 대안적으로, 이는 하기 기재된 절차를 비롯한 다양한 방식으로 제조할 수 있다.
단계 A: 1-tert-부틸 4-메틸 4-(시아노메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: 무수 THF (2 L) 중 상업적으로 입수가능한 1-tert-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (200 g, 0.82 mol)의 용액에 N2 하에 -65℃에서 LDA (THF 중 2M, 575 mL, 1.15 mol)를 적가하였다. 혼합물을 -65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 -65℃에서 무수 THF (500 mL) 중 브로모아세토니트릴 (148 g, 1.23 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (800 mL)로 켄칭하고, 합한 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (1 L 3회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 (석유 에테르에서 2/1까지)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00063
단계 B: tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: MeOH (1500 mL) 및 NH3·H2O (80 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(시아노메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (70.0 g, 247.9 mmol) 및 라니 Ni (60 g)의 현탁액을 수소압 2 MPa 하에 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00064
중간체 12
Figure pct00065
3-옥소-2,8-디아자-스피로[4,5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 A: tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크 내에 테트라히드로푸란 (2000 mL) 중 NaH (74.0 g, 2.16 mol, 1.05 당량, 70%)의 현탁액을 0℃에서 넣은 다음, 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (514 g, 2.06 mol, 1.05 당량, 98%)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 이에 이어서, 테트라히드로푸란 (1200 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (400 g, 1.97 mol, 1.00 당량, 98%)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 물 2000 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x1000 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 1x1000 mL로 세척하고, 건조시켜 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(니트로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 3000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크 내에 탄산칼륨 (93.2 g, 662 mmol, 0.50 당량) 및 DMSO (2000 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃로 가열하였다. 이에 이어서, tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (368 g, 1.30 mol, 1.00 당량, 95%) 및 CH3NO2 (417 g, 6.70 mol, 5.00 당량, 98%)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 120분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 HCl (0.5 mol/L)을 사용하여 ph 5로 조정하고, 물 2000 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에테르 3x1500 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 1x2000 mL 및 포화 염수 1x2000 mL로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20~1:15~1:10)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 3-옥소-2,8-디아자-스피로[4,5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸에스테르: 에탄올 (1200 mL) 중 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(니트로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (330 g, 990 mmol, 1.00 당량, 99%) 및 Ni (40 g, 0.15 당량)의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00066
중간체 13
Figure pct00067
tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
단계 A: 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-메틸알릴)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: THF (40 mL) 중 N-Boc-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (2.00 g, 8.22 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 질소 하에, LDA의 2.0 M THF 용액 (6.17 mL, 12.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 3-브로모-2-메틸프로펜 (1.60 g, 11.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 샘플을 LC-MS 분석을 위해 채취하였으며, 이것은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (50 mL 2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00068
단계 B: 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: 질소 하에 디옥산/물(60 mL, 1/1) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-메틸알릴)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2.2 g, 7.4 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (0.038g, 0.15 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (2.88 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 20% Na2S2O3 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00069
단계 C: tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 메탄올 (25 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1.15 g, 3.84 mmol)를 아세트산암모늄 (3.85 g, 49.9 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (0.681 g, 10.83 mmol) 및 황산마그네슘 (2.54 g, 21.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00070
중간체 13A 및 13B
Figure pct00071
(S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트; 및 (R)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 SFC 정제로 처리하였다. 2종의 거울상이성질체를 키랄셀 IA 칼럼 상에서 30% MeOH:MeCN (2:1)/CO2 (100 bar, 35℃)로 용리시키면서 분해하였다. 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광 분석을 기반으로 하여 보다 빠르게 용리하는 이성질체는 (S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트이고, 보다 느리게 용리하는 이성질체는 (R)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트인 것으로 결정되었다.
Figure pct00072
중간체 14
Figure pct00073
4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)푸란-2(5H)-온: 20 mL i-PrOH 중 상업적으로 입수가능한 푸란-2,4(3H,5H)-디온 (0.433 g, 4.33 mmol) 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (다수의 제조업체로부터 상업적으로 입수가능함, 아세트산 염, 0.65 g, 2.2 mmol)를 밀봉된 튜브 내에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 30 mL DCM 및 5 mL TFA 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (메탄올-DCM 중 10% 2N NH3)에 의해 정제하였다.
Figure pct00074
중간체 15
Figure pct00075
4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)푸란-2(5H)-온
단계 A: tert-부틸 2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
THF (4 mL) 중 상업적으로 입수가능한 4-브로모푸란-2(5H)-온 (128 mg, 0.786 mmol)에 휘니그 염기 (275 μL, 1.57 mmol) 및 tert-부틸 3,8-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.786 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 76℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00076
단계 B: 4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)푸란-2(5H)-온: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (266 mg, 0.792 mmol)에 0℃에서 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 이어서 고진공에 두었다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 2 g 본드 엘루트(Bond Elut) SCX 칼럼 (MeOH로 예비 세정됨) 상에 로딩하였다. 이들을 MeOH로 세정하고, 생성물을 MeOH 중 2M NH3에 의해 용리시켜 4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일)푸란-2(5H)-온을 수득하였다.
Figure pct00077
중간체 16
Figure pct00078
2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 톨루엔 (50 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.83 g, 7.20 mmol), 상업적으로 입수가능한 4-브로모푸란-2(5H)-온 (1.41 g, 8.63 mmol), 크산트포스 (0.416 g, 0.720 mmol), 물 (0.389 mL, 21.6 mmol) 및 탄산칼륨 (1.989 g, 14.39 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고, 이어서 아세트산팔라듐 (0.081 g, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc /헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 B: 2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (5.70 g, 16.9 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (26.1 mL, 339 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 이온 교환 칼럼 상에서 염기성화시키고, 이어서 메탄올 중 1N 암모니아 용액으로 세척하여 2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다.
Figure pct00080
중간체 17
Figure pct00081
2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 톨루엔 (1200 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (I-11, 80.0 g, 315 mmol) 및 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (I-9, 85.2 g, 346 mmol), 크산트포스 (13.6 g, 23.6 mmol), Cs2CO3 (153.7 g, 471.8 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd2(dba)3 (7.20 g, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, N2 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 침전에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00082
단계 B: 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: EtOAc (180 mL) 중 tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (57.0 g, 163 mmol)의 혼합물에 0℃에서 포화 HCl(g)/ EtOAc (712 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 HCl 염을 수득하였다. MeOH (550 mL) 중 HCl 염 (54.2 g, 189 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaHCO3 (31.8 g, 378 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 pH = 8까지 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 침전물이 나타날 때까지 농축시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 유리 아민으로서 수득하였다.
Figure pct00083
중간체 18
Figure pct00084
2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온
단계 A: tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트: 마이크로웨이브 바이알에 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 1-옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (상하이 AQ 바이오파마 캄파니, 리미티드, 카탈로그 # ABP3640, 100 mg, 0.373 mmol), 4-브로모푸란-2(5H)-온 (72.9 mg, 0.447 mmol), Pd2(dba)3 (17.06 mg, 0.019 mmol), 크산트포스 (32.3 mg, 0.056 mmol) 및 탄산세슘 (182 mg, 0.559 mmol)을 충전하였다. 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, 톨루엔 (1.5 mL)을 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래프 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00085
단계 B: 2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (100 mg, 0.285 mmol)를 TFA (660 μL, 8.56 mmol)로 0℃에서 처리하여 TFA 염을 수득하였다. 이어서, 2 g 본드 엘루트 SCX 칼럼을 먼저 MeOH로 세정하고, MeOH를 사용하여 샘플을 칼럼 상에 로딩하고, 카트리지를 MeOH 적가로 세척하여 TFA를 제거하고, 최종적으로 2N NH3/MeOH로 세정하여 표제 화합물을 유리 아민으로서 수득하였다.
Figure pct00086
중간체 19
Figure pct00087
2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온
단계 A: tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트: 마이크로웨이브 바이알에 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 1-옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (상하이 AQ 바이오파마 캄파니, 리미티드, 카탈로그 # ABP3640, 100 mg, 0.373 mmol), 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (110 mg, 0.447 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.019 mmol), 크산트포스 (32 mg, 0.056 mmol) 및 탄산세슘 (182 mg, 0.559 mmol)을 충전하였다. 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, 톨루엔 (1.5 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00088
단계 B: 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 (130 mg, 0.357 mmol)를 TFA (824 μL, 10.7 mmol)로 0℃에서 처리하여 TFA 염을 수득하였다. 이어서, 2 g 본드 엘루트 SCX (이온 교환 카트리지)를 먼저 MeOH로 세정하고, MeOH를 사용하여 샘플을 칼럼 상에 로딩하고, 카트리지를 MeOH 적가로 세척하여 TFA를 제거하고, 최종적으로 2N NH3/MeOH로 세정하여 표제 화합물을 유리 아민으로서 수득하였다.
Figure pct00089
중간체 20
Figure pct00090
2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온: 표제 화합물을 상기 2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (I-18)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 3-옥소-2,8-디아자-스피로[4,5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-브로모푸란-2(5H)-온으로부터 2 단계로 제조하였다.
Figure pct00091
중간체 21
Figure pct00092
2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온: 표제 화합물을 상기 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (I-19)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, 3-옥소-2,8-디아자-스피로[4,5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 2 단계로 제조하였다.
중간체 22
Figure pct00093
3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 톨루엔 (13 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (I-13) (505 mg, 1.88 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (109 mg, 0.188 mmol), 아세트산팔라듐(II) (21 mg, 0.094 mmol), 탄산칼륨 (520 mg, 3.76 mmol), 물 (102 μl, 5.65 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 4-브로모푸란-2-온 (368 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 탈기한 다음, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00094
단계 B: 3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (90 mg, 0.257 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 과량의 시약을 제거하고, 디클로로메탄과 함께 3회 공증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00095
중간체 22A
Figure pct00096
(S)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
표제 화합물을 바로 상기의 라세미체 3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-22)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, (S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로부터 2 단계로 제조하였다.
Figure pct00097
중간체 23
Figure pct00098
2-(4-에틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 에틸 4-브로모-2-에틸-3-옥소부타노에이트: 0℃에서 물 (10 mL) 중 에틸 2-에틸-3-옥소부타노에이트 (5.17 g, 32.7 mmol)의 용액에 브로민 (1.684 mL, 32.7 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 4-브로모-2-에틸-3-옥소부타노에이트를 수득하였다.
Figure pct00099
단계 B: 3-에틸-4-히드록시푸란-2(5H)-온: 에틸 4-브로모-2-에틸-3-옥소부타노에이트 및 브로민화수소 (48%, 0.037 mL, 0.327 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 3-에틸-4-히드록시푸란-2(5H)-온을 수득하였다.
Figure pct00100
단계 C: 4-에틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트: -78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-에틸-4-히드록시푸란-2(5H)-온 (400 mg, 3.12 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.545 mL, 4.68 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.633 mL, 3.75 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 1 N 염화수소 (3x100 mL), 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-에틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00101
단계 D: tert-부틸 2-(4-에틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (200 mg, 0.786 mmol), 4-에틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (246 mg, 0.944 mmol), 크산트포스 (45.5, 0.079 mmol), 아세트산팔라듐(II) (8.8 mg, 0.039 mmol), 물 (0.043 mL, 2.4 mmol) 및 탄산칼륨 (217 mg, 1.57 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00102
단계 E: 2-(4-에틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(4-에틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.34 g, 0.93 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.16 mL, 28 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 (2 mL, 디옥산 중 4 N)로 처리하고, 혼합물을 농축시켜 2-(4-에틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다.
Figure pct00103
중간체 24
Figure pct00104
2-(4-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 에틸 4-브로모-2-이소프로필-3-옥소부타노에이트: 0℃에서 물 (10 mL) 중 에틸 2-아세틸-3-메틸부타노에이트 (5.10 g, 29.6 mmol)의 용액에 브로민 (1.53 mL, 29.6 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 클로로포름 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00105
단계 B: 4-히드록시-3-이소프로필푸란-2(5H)-온: 에틸 4-브로모-2-이소프로필-3-옥소부타노에이트 (7.1 g, 28 mmol) 및 브로민화수소 (48%, 0.032 mL, 0.28 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 4-히드록시-3-이소프로필푸란-2(5H)-온을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 C: 4-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트: -78℃에서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 4-히드록시-3-이소프로필푸란-2(5H)-온 (400 mg, 2.81 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.492 mL, 4.22 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.570 mL, 3.38 mmol)을 적가하고, 반응 온도를 -78℃에서 1시간 동안 유지한 후에, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 1 N 염화수소 사이에 분배하였다. 유기 상을 1N 염화수소에 이어서 묽은 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
단계 D: tert-부틸 2-(4-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (I-11) (200 mg, 0.786 mmol), 4-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (259 mg, 0.944 mmol), 크산트포스 (46 mg, 0.079 mmol), 아세트산팔라듐(II) (8.8 mg, 0.039 mmol), 물 (0.043 mL, 2.4 mmol) 및 탄산칼륨 (217 mg, 1.57 mmol)의 혼합물을 66℃에서 16시간 동안 가열하였다. 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00108
단계 E: 2-(4-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 메틸렌 클로라이드 중 tert-부틸 2-(4-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (195 mg, 0.515 mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 염화수소 (2 mL, 디옥산 중 4 N)로 처리하고, 다시 농축시켜 2-(4-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 염화수소 염으로서 수득하였다.
Figure pct00109
중간체 25
Figure pct00110
2-(4-시클로프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: tert-부틸 2-(4-브로모-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (I-16, 단계 A) (784 mg, 2.33 mmol)를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, NBS (498 mg, 2.80 mmol)로 25℃에서 12시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코(ISCO) 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 50-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 2-(4-시클로프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 마이크로웨이브 바이알 내에서, tert-부틸 2-(4-브로모-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (90 mg, 0.22 mmol)를 톨루엔 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중에 용해시켰다. 인산칼륨 (138 mg, 0.650 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (18 mg, 0.065 mmol), 시클로프로필보론산 (74.5 mg, 0.867 mmol) 및 아세트산팔라듐 (4.87 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00111
단계 C: 2-(4-시클로프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 표제 화합물을 상기 2-(4-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-24)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, TFA를 사용하여 제조할 수 있었다.
중간체 26
Figure pct00112
2-(2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 에틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트: 0℃에서 클로로포름 (27 mL) 중 에틸 3-옥소펜타노에이트 (5.00 g, 34.7 mmol)의 용액에 클로로포름 (10 mL) 중 브로민 (1.79 mL, 34.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트를 수득하였다.
Figure pct00113
단계 B: 4-히드록시-5-메틸푸란-2(5H)-온: 에틸 4-브로모-3-옥소펜타노에이트 (7.49 g, 33.6 mmol)를 물 (36 mL) 중 수산화칼륨 (5.03 g, 90 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL로 2회)로 추출하였다. 알칼리 상을 6N 염화수소에 의해 pH < 1로 산성화시켰다. 산성 상을 메틸렌 클로라이드 (3x100 mL)로 추출하였다. 이후 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00114
단계 C: 2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트: -78℃에서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 4-히드록시-5-메틸푸란-2(5H)-온의 용액에 2,6-루티딘 (0.612 mL, 5.26 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.711 mL, 4.21 mmol)을 적가하였다. 반응 온도를 -78℃에서 0.5시간 동안 유지한 후에, 실온으로 1시간 동안 가온하였다. 혼합물을 염화수소 (1N, 3회 100 mL), 묽은 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
단계 D: tert-부틸 2-(2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (200 mg, 0.786 mmol), 2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (232 mg, 0.944 mmol), 크산트포스 (45.5 mg, 0.079 mmol), 아세트산팔라듐(II) (8.83 mg, 0.039 mmol), 물 (0.043 mL, 2.359 mmol) 및 탄산칼륨 (217 mg, 1.573 mmol)의 혼합물을 질소에 의해 탈기하고, 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00116
단계 E: 2-(2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (127 mg, 0.362 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.396 mL, 18.12 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 및 염화수소 (1 mL, 디옥산 중 4 N)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 염화수소 염으로서 수득하였다.
Figure pct00117
중간체 27
Figure pct00118
2-(2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소펜타노에이트: 0℃에서 클로로포름 중 에틸 2-메틸-3-옥소펜타노에이트 (5.0 g, 34.7 mmol)의 용액에 클로로포름 (10 mL) 중 브로민 (1.79 mL, 34.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00119
단계 B: 4-히드록시-3,5-디메틸푸란-2(5H)-온: 에틸 4-브로모-2-메틸-3-옥소펜타노에이트 (7.49 g, 31.6 mmol)에 0℃에서 물 (36 mL) 중 차가운 수산화칼륨 (4.7 g, 84 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2x100 mL)로 추출하고, 알칼리 상을 6N 염화수소에 의해 ph 1로 산성화시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드 (3회 100 mL)로 추출하였다. 이후 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-히드록시-3,5-디메틸푸란-2(5H)-온을 수득하였다.
Figure pct00120
단계 C: 2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트: -78℃에서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 4-히드록시-3,5-디메틸푸란-2(5H)-온 (400 mg, 3.12 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.545 mL, 4.68 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.633 mL, 3.75 mmol)을 적가하였다. 반응 온도를 -78℃에서 1시간 동안 유지한 후에, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 희석하고, 1N 염화수소 (3x100 mL) 및 묽은 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00121
단계 D: tert-부틸 2-(2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (200 mg, 0.786 mmol), 2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트, 크산트포스 (45.5 mg, 0.079 mmol), 물 (0.043 mL, 2.4 mmol) 및 탄산칼륨 (217 mg, 1.57 mmol)의 혼합물을 질소에 의해 20분 동안 탈기하고, 이어서 아세트산팔라듐 (8.8 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122
단계 E: 2-(2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (195 mg, 0.535 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.06 mL, 26.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 (4 mL, 디에틸 에테르 중 1N)로 처리하고, 농축시켜 2-(2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다.
Figure pct00123
중간체 28
Figure pct00124
2-(4-클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: tert-부틸 2-(4-클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 클로로포름 (50 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (I-16, 단계 A) (2.1 g, 6.2 mmol)의 용액에 실온에서 NCS (1.00 g, 7.49 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00125
단계 B: 2-(4-클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.26 g, 6.09 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (9.39 mL, 122 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)와 1N 수산화나트륨 (100 mL) 사이에 분배하였다. 알칼리 상을 메틸렌 클로라이드 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(4-클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다.
Figure pct00126
중간체 29
Figure pct00127
2-(4-플루오로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 3-브로모-4-에톡시-3-플루오로-4-히드록시디히드로푸란-2(3H)-온: 에탄올 (20 mL) 중 4-히드록시푸란-2(5H)-온 (2.25 g, 22.5 mmol)의 용액에 NBS (4.00 g, 22.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (7.97 g, 22.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00128
단계 B: 3-플루오로-4-히드록시푸란-2(5H)-온: 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-브로모-4-에톡시-3-플루오로-4-히드록시디히드로푸란-2(3H)-온 (4.39 g, 18.1 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 트리-n-부틸주석 히드라이드 (9.39 mL, 35.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 30 mL 50% 아세트산 및 30 mL 헥산 중에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 산성 상을 헥산 (3x30 mL)으로 세척한 후에 농축시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 (50 mL, 2N) 중에 용해시키고, 40% EtOAc/헥산 (4x50 mL)으로 추출하고, 알칼리 상을 1 N 염화수소에 의해 pH < 1로 산성화시켰다. 이어서, 산성 상을 에틸 아세테이트 (8회 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-플루오로-4-히드록시푸란-2(5H)-온을 수득하였다.
Figure pct00129
단계 C: 4-플루오로-2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트: -78℃에서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 3-플루오로-4-히드록시푸란-2(5H)-온 (400 mg, 3.39 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.592 mL, 5.08 mmol) 및 트리플산 무수물 (0.687 mL, 4.07 mmol)을 적가하고, 반응 온도를 -78℃에서 1시간 동안 유지한 후에, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 혼합물을 1 N 염화수소 (3회 100 mL) 및 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00130
단계 D: tert-부틸 2-(4-플루오로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (150 mg, 0.590 mmol), 4-플루오로-2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (148 mg, 0.590 mmol), 크산트포스 (34.1 mg, 0.059 mmol), 물 (0.032 mL, 1.77 mmol)의 혼합물을 질소에 의해 탈기하고, 이어서 아세트산팔라듐 (6.6 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00131
단계 E: 2-(4-플루오로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(4-플루오로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (109 mg, 0.308 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.896 mL, 24.61 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 이온 교환 칼럼 상에 로딩하였다. 메탄올로 세척한 후, 생성물을 메탄올 중 2N 암모니아 용액으로 용리시켰으며, 이를 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00132
중간체 30
Figure pct00133
(1R,3r,5S)-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온
단계 A: (1R,3s,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트: 건조 MeOH (60 mL) 및 DCM (60.0 mL)의 혼합 용매 중 (1R,3s,5S)-8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 (5.00 g, 19.6 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (19.6 mL, 39.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. AcOH (5 mL)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00134
단계 B: (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(시아노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트: THF (100 mL) 중 (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 (5.00 g, 18.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (13.9 mL, 27.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF (15 mL) 중 브로모아세토니트릴 (1.94 mL, 27.8 mmol)을 주입에 의해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 포화 KHSO4로 -78℃에서 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 에테르 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (실리카 겔 120 g, EtOAc-헥산-0-50% 구배, 이어서 50% EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00135
단계 C: (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(2-아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트: 에탄올 (20 mL) 및 AcOH (20 mL) 중 (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(시아노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 (4.0 g, 12.97 mmol)의 용액에 산화백금(IV) (0.295 g, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진탕기 (45 psi 수소) 상에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00136
단계 D: (1R,3r,5S)-tert-부틸 2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트: MeOH (50 mL) 중 (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(2-아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 (4.2 g, 13.4 mmol) 및 탄산칼륨 (9.29 g, 67.2 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM (50 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00137
단계 E: (1R,3r,5S)-tert-부틸 1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트: 톨루엔 (150 mL) 중 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.861 g, 7.56 mmol), (1R,3r,5S)-tert-부틸 2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트 (1.63 g, 5.81 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.065 g, 0.291 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.336 g, 0.581 mmol), 탄산칼륨 (2.411 g, 17.44 mmol) 및 물 (0.314 mL, 17.4 mmol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 고체를 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (80 g 실리카 겔, 헥산 중 0-100% EtOAc, 이어서 100% EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure pct00138
단계 F: (1R,3r,5S)-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온: DCM (50 mL) 및 TFA (10 mL) 중 (1R,3r,5S)-tert-부틸 1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 본드 엘루트 SCX 칼럼을 20 mL 메탄올로 세척한 후에 칼럼 상에 로딩하였다. 목적 화합물을 포함하는 칼럼을 메탄올로 용리시켜 TFA (~20 mL)를 제거하고, 목적 화합물의 유리 염기를 메탄올 중 2N NH3 (~20 mL)로 용리시켰다. 용액을 농축시켜 유리 염기 (고체)를 수득하였다.
Figure pct00139
중간체 31
Figure pct00140
(1R,3r,5S)-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온: 표제 화합물을 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 대신에 4-브로모푸란-2-온을 사용하는 단계 E를 제외하고는, (1R,3r,5S)-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00141
중간체 32
Figure pct00142
(1R,3s,5S)-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온
단계 A: (1R,5S,Z)-tert-부틸 3-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트: 메틸 2-시아노아세테이트 (3.63 g, 36.6 mmol), 상업적으로 입수가능한 (1R,5S)-tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (5.5 g, 24.41 mmol), 아세트산암모늄 (2.51 mL, 36.6 mmol), 아세트산 (5.59 mL, 98 mmol) 및 톨루엔 (100 mL)을 환류 응축기에 연결된 딘-스타크(Dean-Stark) 일정 수분리기에 부착된 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 플라스크를 오일 조 중에서 150℃에서 가열하고, 환류하는 톨루엔과의 혼합물로부터 증류 제거된 물을 분리기로부터 간격을 두고 제거하였다 (밤새). 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 헥산 0-60% 구배)에 의해 정제하였다.
Figure pct00143
단계 B: (1R,3r,5S)-tert-부틸 3-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸)-3-비닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트: THF (150 mL) 중 (1R,5S,Z)-tert-부틸 3-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (7.17 g, 23.4 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (2.229 g, 11.70 mmol)의 현탁액에 -10℃에서 비닐마그네슘 브로마이드 (35.1 mL, 35.1 mmol)를 주입에 의해 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 아세트산암모늄 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc에 이어서 헥산 중 50% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하였다.
Figure pct00144
단계 C: (1R,3s,5S)-tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-비닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트: DMSO (40 mL) 및 물 (4 mL) 중 (1R,3r,5S)-tert-부틸 3-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸)-3-비닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (7.2 g, 21.53 mmol) 및 염화나트륨 (1.258 g, 21.53 mmol)의 현탁액을 160℃ 오일 조 내에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 에테르 (50 mL로 2회)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
Figure pct00145
단계 D: (1R,3s,5S)-tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-포르밀-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트: 디옥산 (45 mL) 중 (1R,3s,5S)-tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-비닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (4.00 g, 14.5 mmol), 물 (15 mL) 및 과아이오딘산나트륨 (12.4 g, 57.9 mmol)의 현탁액에 사산화오스뮴 (0.184 g, 0.724 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 염산을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00146
단계 E: (1R,3s,5S)-8-(tert-부톡시카르보닐)-3-(시아노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산: t-BuOH/H2O (2:1) 중 (1R,3s,5S)-tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-포르밀-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (5.10 g, 18.3 mmol)의 용액에 인산이수소나트륨 수화물 (7.59 g, 55.0 mmol) 및 2-메틸부트-2-엔 (9.7 mL, 92 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 아염소산나트륨 (4.97 g, 55.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, CHCl3:2-프로판올 (3:1)로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 딘-스타크 장치를 사용하여 톨루엔 중에서 환류 하에 가열하여 건조시켰다. 뜨거운 톨루엔 용액을 고체로부터 분리하고, 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00147
단계 F (1R,3s,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(시아노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트: MeOH (30 mL) 및 DCM (30 mL)의 혼합물 중 (1R,3s,5S)-8-(tert-부톡시카르보닐)-3-(시아노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 (5.20 g, 17.7 mmol)의 용액에 실온에서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (13.3 mL, 26.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 아세트산 (~ 5 mL)을 첨가하여 과량의 (트리메틸실릴)디아조메탄을 제거하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00148
단계 G: (1R,3s,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(2-아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트: 에탄올 (20 mL) 및 AcOH (20 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(시아노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 (3.5 g, 11.4 mmol) 및 산화백금(iv) (0.258 g, 1.14 mmol)의 혼합물을 진탕기 (45 psi 수소)로 실온에서 48시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00149
단계 H: (1R,3s,5S)-tert-부틸 2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트: MeOH (50 mL) 중 (1R,3s,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(2-아미노에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 (3.50 g, 11.2 mmol) 및 탄산칼륨 (7.74 g, 56.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM (50 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00150
단계 I: (1R,3s,5S)-tert-부틸 1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트: 톨루엔 (100 mL) 중 (1R,3s,5S)-tert-부틸 2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트 (2.00 g, 7.13 mmol), 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.93 g, 7.85 mmol), 디아세톡시팔라듐 (0.080 g, 0.36 mmol), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (0.413 g, 0.713 mmol), 탄산칼륨 (2.96 g, 21.4 mmol) 및 물 (0.386 g, 21.40 mmol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 고체를 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0-100%에 이어서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00151
단계 J: (1R,3s,5S)-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온: (1R,3s,5S)-tert-부틸 2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트를 DCM (30 mL) 중 TFA (5 mL)와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 본드 엘루트 SCX 칼럼 (이온 교환)을 20 mL 메탄올로 세척한 후, 칼럼 상에 로딩하였다. 목적 화합물을 포함하는 칼럼을 메탄올로 용리시켜 TFA (~20 mL)를 제거하고, 목적 화합물의 유리 염기를 메탄올 중 2N NH3 (~20 mL)으로 용리시켰다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 유리 염기 (고체)로서 수득하였다.
Figure pct00152
중간체 33A 및 33B
Figure pct00153
(1R,3r,5S)-5'-메틸-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온 (이성질체 A 및 B)
단계 A: (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트: 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 상업적으로 입수가능한 (1R,3r,5S)-8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 (10.0 g, 39.2 mmol) 및 메탄올 (4.75 mL, 118 mmol)의 용액에 EDC (11.3 g, 58.8 mmol), 디이소프로필에틸아민 (13.7 mL, 78 mmol) 및 DMAP (0.479 g, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 중황산칼륨 (1 N, 200 mL), 물 (200 mL), 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00154
단계 B: (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(2-메틸알릴)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트: 0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 디이소프로필아민 (5.94 mL, 41.7 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (16.7 mL, 41.7 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 테트라히드로푸란 (90mL) 중 단계 A의 화합물 (7.48 g, 27.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-브로모-2-메틸프로펜 (4.03 mL, 40.0 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 아세트산암모늄의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 아세트산암모늄으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00155
단계 C: (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(2-옥소프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트: 디옥산 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중 (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(2-메틸알릴)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 (7.99 g, 24.7 mmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (10.6 g, 49.4 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.126 g, 0.494 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 티오황산나트륨 (1 g)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00156
단계 D: (1R,3r,5S)-tert-부틸 5'-메틸-2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트: 메탄올 (50 mL) 중 (1R,3r,5S)-8-tert-부틸 3-메틸 3-(2-옥소프로필)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디카르복실레이트 (7.90 g, 24.3 mmol)의 용액에 황산마그네슘 (5.84 g, 48.6 mmol), 아세트산암모늄 (3.74 g, 48.6 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (3.05 g, 48.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00157
단계 E: (1R,3r,5S)-tert-부틸 5'-메틸-2'-옥소-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트, 이성질체 (A) 및 이성질체 (B): 톨루엔 (30 mL) 중 (1R,3r,5S)-tert-부틸 5'-메틸-2'-옥소-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트 (2.41 g, 8.19 mmol)의 용액에 3-브로모-푸라논 (1.60 g, 9.82 mmol), 크산트포스 (0.474 g, 0.819 mmol), 탄산칼륨 (2.263 g, 16.37 mmol), 물 (0.442 g, 24.6 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.092 g, 0.409 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 30분 동안 플러싱한 다음, 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 정제하여 라세미체 (1R,3r,5S)-tert-부틸 5'-메틸-2'-옥소-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트를 수득하였다 (LC/MS: (M+1)+: 377.05). 라세미체를, 메탄올/아세토니트릴/이산화탄소를 사용하여 키랄 AS 칼럼 (30x250 mm) 상에서 분리하여 하기를 수득하였다: 이성질체 (A), 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체; LC/MS: (M+1)+: 377.04, 및 이성질체 (B), 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체; LC/MS: (M+1)+: 377.03.
단계 F: (1R,3r,5S)-5'-메틸-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온 이성질체 A 및 이성질체 B: TFA (3.27 mL, 42.5 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 (1R,3r,5S)-tert-부틸 5'-메틸-2'-옥소-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트 이성질체 (A) (0.80 g, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 메탄올 (5mL) 중에 용해시키고, 이온 교환 칼럼 상에서 유리 염기로 염기성화시키고, 먼저 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 1N 암모니아로 세척하여 표제 화합물의 이성질체 (A)를 수득하였다: LC/MS: (M+1)+: 277.07. TFA (3.27 mL, 42.5 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 (1R,3r,5S)-tert-부틸 5'-메틸-2'-옥소-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-8-카르복실레이트 이성질체인 이성질체 (B) (0.8 g, 2.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 메탄올 (5mL) 중에 용해시키고, 이온 교환 칼럼 상에서 유리 염기로 염기성화시키고, 먼저 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 1N 암모니아로 세척하여 표제 화합물의 이성질체 B를 수득하였다: LC/MS: (M+1)+: 377.07.
중간체 34
Figure pct00158
(1R,3's,5S)-3-메틸-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-3,9-디아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-2'-온
단계 A: (1R,5S)-tert-부틸 3-메틸-7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트: 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 상업적으로 입수가능한 (1R,5S)-tert-부틸 3-메틸-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (10.0 g, 39.3 mmol)의 용액에 LDA 용액 (23.6 mL, 47.2 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 2-[N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미노]-5-클로로피리딘 (18.5 g, 47.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20분 동안 실온으로 가온한 후, 포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00159
단계 B: (1R,5S)-9-tert-부틸 7-메틸 3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-7,9-디카르복실레이트: 메탄올 (100 mL) 및 DMF (100 mL) 중 (1R,5S)-tert-부틸 3-메틸-7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (14 g, 36 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (9.47 mL, 54.3 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.95 g, 3.62 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (0.407 g, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00160
단계 C: (1R,5S)-9-tert-부틸 7-메틸 3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트: 메탄올 (50 mL) 중 (1R,5S)-9-tert-부틸 7-메틸 3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-7,9-디카르복실레이트 (4.69 g, 15.8 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10%, 1.684 g, 1.583 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소화에 40 psi 하에 3일 동안 처리하였다. 질소 하에 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161
단계 D: (1R,5S,7s)-9-tert-부틸 7-메틸 7-(시아노메틸)-3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트: 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 디이소프로필아민 (3.28 mL, 23.02 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (11.51 mL, 23.02)을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. -78℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (1R,5S)-9-tert-부틸 7-메틸 3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트 (4.58 g, 15.35 mmol)의 용액에 상기 LDA 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 브로모아세토니트릴 (1.54 mL, 22.1 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 용리 용매로서 메탄올 및 디클로로메탄을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00162
단계 E: (1R,5S,7s)-9-tert-부틸 7-메틸 7-(2-아미노에틸)-3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트: 메탄올 (30 mL) 중 (1R,5S,7s)-9-tert-부틸 7-메틸 7-(시아노메틸)-3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트 (4.39 g, 13.0 mmol)의 용액에 산화백금(IV) (0.207 g, 0.911 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40 psi에서 16시간 동안 수소화시켰다. 질소 하에 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00163
단계 F: (1R,3's,5S)-tert-부틸 3-메틸-2'-옥소-3,9-디아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-9-카르복실레이트: 메탄올 (100 mL) 중 (1R,5S,7s)-9-tert-부틸 7-메틸 7-(2-아미노에틸)-3-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트 (4.44 g, 13.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (10.8 g, 78 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200mL) 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00164
단계 G: (1R,3's,5S)-tert-부틸 3-메틸-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'-옥소-3,9-디아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-9-카르복실레이트: 톨루엔 (100 mL) 중 (1R,3's,5S)-tert-부틸 3-메틸-2'-옥소-3,9-디아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-9-카르복실레이트 (4.0 g, 12.9 mmol), 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3.82 g, 15.5 mmol), 크산트포스 (0.748 g, 1.29 mmol) 및 탄산칼륨 (3.57 g, 25.9 mmol)의 혼합물을 질소로 20분 동안 탈기하고, 이어서 아세트산팔라듐(II) (0.145 g, 0.646 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00165
단계 H: (1R,3's,5S)-3-메틸-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-3,9-디아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-2'-온: 디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 G의 화합물 (2.63 g, 6.49 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 130 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 이온 교환 칼럼 상에서 염기성화시키고, 메탄올에 이어서 1 N 암모니아/메탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00166
중간체 35
Figure pct00167
6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 에틸 1-벤질-4-(시아노메틸)-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트: 에틸 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (1.0 g, 3.8 mmol) 및 교반용 막대가 충전된 플라스크에 K2CO3 (1.06 g, 7.6 mmol), 브로모아세토니트릴 (0.92 g, 7.6 mmol) 및 아세톤 (15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. LC는 느린 반응을 나타내었다. 이어서, 이것을 45℃로 3시간 동안 가열하였다. LC는 상기 지점에서 완전한 반응을 나타내었다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00168
단계 B: 8-벤질-6-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 에틸 1-벤질-4-(시아노메틸)-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (900 mg, 3.0 mmol) 및 교반용 막대가 충전된 플라스크에 산화백금 (100 mg, 0.44 mmol), MeOH (20 mL) 및 아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 24시간 동안 격렬히 교반되도록 하였다. LC는 상기 지점에서 완전한 반응을 나타내었다. 촉매를 셀라이트®의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (100 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (2.1 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, DCM (200 mL)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 이어서, 고체를 여과에 의해 제거하고, 조 반응물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, DCM 및 10% MeOH (10% NH4OH와 혼합함)로 플러싱하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00169
단계 C: 8-벤질-6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 8-벤질-6-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (520 mg, 2.0 mmol) 및 교반용 막대가 충전된 플라스크에 아세트산팔라듐 (22 mg, 0.10 mmol), K2CO3 (550 mg, 4.00 mmol), 크산트포스 (120 mg, 0.20 mmol), 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (640 mg, 2.6 mmol) 및 물 (110 mg, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. LC는 상기 지점에서 완전한 반응을 나타내었다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 상을 분리하였다. 조 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 오일을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, MPLC에 의해 헥산 및 EtOAc로 정제하였다. 2개의 반점을 약 1 내지 7의 비율의 목적 분자량으로 분리하였다. 보다 극성의 반점이 주요 생성물이었다.
Figure pct00170
단계 D: 6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
MeOH (2 mL) 중 8-벤질-6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (150 mg, 0.42 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (45 mg, 0.42 mmol) 및 몇 방울의 HOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 16시간 동안 교반되도록 하였다. LC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 촉매를 여과하고, 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00171
중간체 36A 및 36B (2개의 이성질체)
Figure pct00172
6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 이성질체 A 및 B
단계 A: 8-벤질-6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 이성질체 A 및 B):
Figure pct00173
DCM (5 mL) 및 교반용 막대가 충전된 플라스크에 -78℃에서 DAST (0.092 mL, 0.69 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCM 중 8-벤질-6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-35, 단계 C) (165 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 실온에서 3시간 후 이것을 DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, MPLC에 의해 헥산 및 EtOAc로 정제하였다. 2개의 반점을 1:4의 비율의 목적 분자량으로 수집하였다. 부차적 이성질체인 덜 극성의 화합물을 이성질체 A로서 지정하고, 보다 극성의 주요 이성질체를 이성질체 B로서 지정하였다.
Figure pct00174
단계 B-1: 6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 B, I-36B): DCE (2 mL) 중 단계 A로부터의 이성질체 B (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 ACE-Cl (0.15 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 15분 동안 펌핑하였다. 이어서, 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 30분 동안 가열하였다. LC는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 MPLC에 의해 DCM 및 MeOH 계를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 이성질체 B (이는 I-36B였음)를 수득하였다.
Figure pct00175
단계 B-2: 6-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 A, I-36A): 표제 중간체 (이는 I-36A였음)를 단계 A)로부터의 이성질체 A로부터 출발하는 것을 제외하고는, 단계 B-1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00176
중간체 37A 및 37B
Figure pct00177
4-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 이성질체 A 및 이성질체 B
단계 A: 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: LDA (0℃에서 n-부틸리튬 (20.0 mL, 49.3 mmol)을 THF (40 mL) 중 디이소프로필아민 (5.16 mg, 51.0 mmol)에 첨가하고, 30분 동안 교반함으로써 제조함)의 용액에 시린지 펌프를 통해 -78℃에서 10분 동안 TMEDA (15 mL, 99 mmol) 중 1-tert-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (4.00 g, 16.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF (20 mL) 중 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (8.11 g, 51.0 mmol)를 시린지 펌프에 의해 15분 동안 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, -78℃에서 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80 g, 실리카 겔, MeOH/DCM, 구배 0-10%, 210 nm에서 모티터링함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00178
단계 B: tert-부틸 4-히드록시-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: DCM (100 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (4000 mg, 9.94 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (23 mL, 298 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 이것을 짧게 고진공 하에 두어 과량의 TFA를 제거하고, 잔류물을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (13.7 g, 99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 NaHCO3 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. (BOC)2O (6.51 g, 29.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM, 210 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00179
단계 C: tert-부틸 4-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트, 이성질체 A 및 이성질체 B:
Figure pct00180
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-히드록시-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (400 mg, 1.48 mmol), 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (546 mg, 2.22 mmol), Pd2(dba)3 (33.9 mg, 0.037 mmol), 크산트포스 (64.2 mg, 0.111 mmol) 및 탄산세슘 (964 mg, 2.96 mmol)을 충전하였다. 플라스크에 응축기를 장착하고, 진공을 걸고, N2로 재충전하고, 디옥산 (6 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미체로서 수득하였다. LC/MS: [(M+1)]+ = 367. 라세미 혼합물을 키랄셀 OJ, 21x250mm, 10% MeOH+0.2 DEA, 50mL/분의 조건을 사용하여 SFC-HPLC에 의해 분리하여 이성질체 A (보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체) LC/MS: [(M+1)]+ = 367, 및 이성질체 B (보다 느리게 용리하는 거울상이성질체) LC/MS: [(M+1)]+ = 367을 수득하였다.
단계 D: 4-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 이성질체 A 및 이성질체 B: 표제 화합물을 이전에 I-19에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, TFA을 사용하여 각각 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 이성질체 A 및 B로부터 제조하였다.
Figure pct00181
중간체 38
Figure pct00182
2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1,4-디온
단계 A: tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1,4-디옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: DCM (2.8 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (I-37, 단계 C) (200 mg, 0.546 mmol)에 중탄산나트륨 (68.8 mg, 0.819 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (347 mg, 0.819 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 격렬히 교반한 다음, 10% Na2S2O3, NaHCO3으로 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00183
단계 B: 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1,4-디온: 표제 화합물을 I-19에 기재된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1,4-디옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00184
중간체 39A 및 39B
Figure pct00185
4-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 이성질체 A 및 이성질체 B
단계 A: tert-부틸 4-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (거울상이성질체 A 및 거울상이성질체 B): 아세토니트릴 (1 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (100 mg, 0.273 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (171 μL, 2.73 mmol) 및 산화은 (69.6 mg, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 알루미늄 호일로 랩핑하고, 15시간 동안 58℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. LC/MS: [(M+1)]+ = 381. 라세미 혼합물을 키랄셀 AD-H, 2x25 cm, 15% MeOH, 60mL/분의 조건을 사용하여 SFC-HPLC에 의해 분리하여 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체 A: LC/MS: [(M+1)]+ = 381; 및 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체 B: LC/MS: [(M+1)]+ = 381를 수득하였다.
단계 B: 4-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 이성질체 A 및 이성질체 B: 표제 화합물의 개별 이성질체를 I-19, 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로, TFA를 사용하여 이전 단계로부터의 단일 거울상이성질체 각각으로부터 제조하였다.
Figure pct00186
중간체 40
Figure pct00187
2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온
단계 A: tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트: 0℃에서 DCM (8.2 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (300 mg, 0.819 mmol)의 용액에 DBU (370 μl, 2.46 mmol) 및 엑스탈플루오르-E® (562 mg, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하고, 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00188
단계 B: 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온: 표제 화합물을 I-19, 단계 B를 제조하는데 기재된 것과 유사한 방식으로, TFA를 사용하여 tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00189
중간체 41
Figure pct00190
2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온
단계 A: tert-부틸 4-히드록시-1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-히드록시-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (300 mg, 1.11 mmol), 4-브로모푸란-2(5H)-온 (271 mg, 1.66 mmol), Pd(OAc)2 (24.9 mg, 0.111 mmol), 크산트포스 (96 mg, 0.166 mmol) 및 K2CO3 (307 mg, 2.22 mmol)을 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고, 진공을 걸고, N2로 재충전하고, 디옥산 (4.5 mL) 및 H2O (60.0 μL, 3.33 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 셀라이트®를 통해 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00191
단계 B: tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트: 0℃에서 DCM (6 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (210 mg, 0.596 mmol)의 용액에 DBU (269 μl, 1.79 mmol) 및 엑스탈플루오르-E® (409 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온한 다음, 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00192
단계 C: 2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온: 표제 화합물을 I-19, 단계 B에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, TFA를 사용하여 tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00193
중간체 42
Figure pct00194
3-메틸-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
표제 화합물을 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (I-9)로부터 출발하는 것을 제외하고는, 3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-22)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 2 단계로 제조하였다.
Figure pct00195
중간체 43
Figure pct00196
3-에틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-브로모알릴)피페리딘-1,4-디카르복실레이트:
리튬 디이소프로필아미드 (29.1 mL, 58.3 mmol)를 -78℃에서 THF (200 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (9.56 mL, 38.9 mmol)의 용액에 적가하고, 이 온도에서 50분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 2,3-디브로모프로프-1-엔 (5.47 mL, 56.0 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 (15 mL)으로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하고, 수성 층을 EtOAc (30 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 220g 금 칼럼)에 의해 이동상으로서 (0-30)% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-메틸렌부틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: 밀봉된 튜브에 들은 THF (80 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-브로모알릴)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (5.0 g, 13.3 mmol)의 용액에 BINAP (3.31 g, 5.32 mmol), 디에틸아연 (15.95 mL, 15.95 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.597 g, 2.66 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 탈기하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 220g 금 칼럼)에 의해 이동상으로서 (0-30)% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하고, 표제 화합물을 단리시켰다.
단계 C: 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-옥소부틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: 포타슘 테트라히드록시디옥시도오스뮴 (0.041 g, 0.111 mmol)을 아세톤 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-메틸렌부틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1.0 g, 3.07 mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 고체 과아이오딘산나트륨 (2.62 g, 12.26 mmol)을 1시간 동안에 4개의 부분으로 첨가하고, 반응 온도를 빙조를 사용하여 40℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 때, LCMS는 불완전한 반응을 나타내었다. 포타슘 테트라히드록시디옥시도오스뮴 (0.041 g, 0.111 mmol)의 추가 0.036 당량을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 수성 층을 DCM (15 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% Na2S2O3 용액 (20 ml X 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80g 레디셉 금 칼럼)에 의해 이동상으로서 (0-35)% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하고, 표제 화합물을 단리시켰다.
단계 D: tert-부틸 3-에틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 밀봉된 튜브에 들은 에탄올 (24 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-옥소부틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (0.78 g, 2.38 mmol)의 교반 용액에 아세트산암모늄 (2.39 g, 31.0 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (0.422 g, 6.72 mmol) 및 황산마그네슘 (1.577 g, 13.10 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하여 MgSO4를 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 (10 ml), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40g 레디셉 금 칼럼)에 의해 (0-10)% MeOH/EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E 및 F: 3-에틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온:
표제 화합물을 3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-22)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 tert-부틸 3-에틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로부터 2 단계로 제조하였다.
중간체 44
Figure pct00197
3-시클로프로필-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-시클로프로필알릴프로필알릴)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-브로모알릴)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1.0 g, 2.66 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (0.413 g, 2.79 mmol), 탄산세슘 (2.60 g, 7.97 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.058 g, 0.080 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 내에서 톨루엔 (14 mL) 및 물 (1.39 mL)에 녹이고, 탈기하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, LC/MS를 취하였으며, 이는 반응이 거의 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2 X)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (레디셉 금, 80g)에 의해 이동상으로서 (0-30)% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-시클로프로필-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 표제 화합물을 3-에틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-43)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸 4-에틸 4-(2-시클로프로필알릴)피페리딘-1,4-디카르복실레이트로부터 4 단계로 제조하였다.
중간체 45
Figure pct00198
3-시클로프로필-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
표제 화합물을 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트를 사용하는 것을 제외하고는, I-44와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 46
Figure pct00199
2-(4-(메톡시메틸)-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: tert-부틸 2-(4-브로모-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (I-16, 단계 A) (2.73 g, 8.12 mmol)를 DCM (70 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 N-브로모숙신이미드 (1.73 g, 9.74 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80g 레디셉 금 칼럼)에 의해 이동상으로서 (25-80)% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-4-비닐-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: tert-부틸 2-(4-브로모-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.2 g, 5.30 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (1.06 g, 7.95 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.345 g, 0.530 mmol) 및 제3 인산칼륨 (10.60 mL, 10.60 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 THF (44.1 mL)에 녹이고, 탈기하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 (30-100)% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 2-(4-포르밀-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: tert-부틸 1-옥소-2-(5-옥소-4-비닐-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.6 g, 4.4 mmol)를 아세톤 (36 mL) 및 물 (36 mL) 중에 용해시키고, 이어서 K2OsO4.2H2O를 첨가하고, 혼합물을 ~ 5분 동안 교반하였다. 고체 과아이오딘산나트륨 (3.77 g, 17.6 mmol)을 1시간 동안에 4개의 부분으로 첨가하고, 반응 온도를 빙조를 사용하여 40℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2시간 후 LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 수성 층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% Na2S2O3 용액 (2 X)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: tert-부틸 2-(4-(히드록시메틸)-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: tert-부틸 2-(4-포르밀-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.18 g, 3.24 mmol)를 THF (13 mL) 및 MeOH (13 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 소듐 보로히드라이드 (0.147 g, 3.89 mmol)를 2개의 동등 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 ~15분 동안 교반하였다. -78℃에서 15분 교반한 후 LC-MS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, -78℃의 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (2 X)로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 E: tert-부틸 2-(4-(메톡시메틸)-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: tert-부틸 2-(4-(히드록시메틸)-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.42 g, 1.15 mmol), 산화은 (0.292 g, 1.26 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.358 mL, 5.73 mmol)를 DCM (5 mL)에 녹이고, 실온에서 밤새 질소 하에 교반하였다. 추가의 산화은 (0.292 g, 1.26 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.358 mL, 5.73 mmol)를 혼합물에 DCE (8 mL)와 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 54℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여 산화은을 제거하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40g 레디셉 금 칼럼)에 의해 이동상으로서 (20-80)%EtOAc/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F: 2-(4-(메톡시메틸)-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온:
표제 화합물을 3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-22, 최종 단계)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 2-(4-(메톡시메틸)-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로부터 제조하였다.
중간체 47
Figure pct00200
3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온
단계 A: 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트: LDA (0℃에서 n-BuLi (27.7 mL, 55.5 mmol)을 THF (40 mL) 중 디이소프로필아민 (8.04 mL, 57.3 mmol)에 첨가하고, 30분 동안 교반함으로써 제조함)의 용액에 시린지 펌프를 통해 -78℃에서 20분 동안 TMEDA (16.6 mL, 111 mmol) 중 1-tert-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (4500 mg, 18.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, THF (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (9931 mg, 57.3 mmol)를 천천히 시린지 펌프에 의해 20분 동안 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 -78℃에서 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 구배 0-10%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00201
단계 B: tert-부틸 4-히드록시-3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: DCM (190 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-히드록시프로필)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (8000 mg, 19.2 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (44.4 mL, 576 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 짧게 고진공을 적용하여 과량의 TFA를 제거하고, 잔류물을 MeOH (190 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (26.5 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 용액 (60 mL)을 첨가하고, 이어서 (BOC)2O (12.6 g, 57.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM, 210 nM에서 모니터링함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00202
단계 C: tert-부틸 4-히드록시-3-메틸-1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-히드록시-3-메틸-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1000 mg, 3.52 mmol), 4-브로모푸란-2(5H)-온 (860 mg, 5.28 mmol), Pd(OAc)2 (79 mg, 0.352 mmol), 크산트포스 (305 mg, 0.528 mmol) 및 K2CO3 (972 mg, 7.03 mmol)을 충전하였다. 플라스크를 밀봉하고, 진공을 걸고, N2로 재충전하고, 디옥산 (14 mL) 및 물 (190 μL, 10.6 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM, 6% MeOH/DCM에서 용출, 이어서 0-100% EtOAc/hex를 사용한 또 다른 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00203
단계 D: tert-부틸 4-아이오도-3-메틸-1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 실온에서 톨루엔 (20 mL) 중 단계 C의 화합물 (370 mg, 1.01 mmol)의 용액에 PPh3 (397 mg, 1.515 mmol), 이미다졸 (137 mg, 2.02 mmol) 및 I2 (384 mg, 1.515 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하고, NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 DCM으로 희석하고, 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00204
단계 E: 4-아이오도-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온:
DCM (1.1 mL) 중 단계 D의 화합물 (100 mg, 0.210 mmol)을 TFA (485 μL, 6.30 mmol)로 0℃에서 처리하여 Boc 기를 제거하였으며, 이는 용매 증발 후 TFA 염을 제공하였다. 이어서, 2 g 본드 엘루트 SCX 칼럼을 먼저 MeOH로 세정하고, 샘플을 MeOH를 사용하여 로딩하고, MeOH로 적가로 세척하여 TFA를 제거하고, 최종적으로 2N NH3/MeOH로 세정하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct00205
단계 F: 3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온: 실온에서 THF (4.8 mL) 중 단계 E의 화합물 (180 mg, 0.478 mmol)의 용액에 10-에틸-2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀 (중합체-결합물, 1.15 mmol/g, 2.5 g 수지)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진탕기 상에서 60℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 수지를 MeOH 세정액으로 여과하고, 생성된 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00206
중간체 48
Figure pct00207
4-메틸-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온
단계 A: tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1,4-디옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: DCM (2.8 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (참조: 실시예 I-37A 및 I-37B, 단계 C, 키랄 HPLC 분리 이전의 라세미체) (200 mg, 0.546 mmol)에 중탄산나트륨 (68.8 mg, 0.819 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (347 mg, 0.819 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 격렬히 교반한 다음, 10% Na2S2O3 및 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1,4-디옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00208
단계 B: tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트: THF (3 mL) 중 tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1,4-디옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (200 mg, 0.549 mmol)이 들은 플라스크에 NaHMDS (1.10 mL, THF 중 1 M, 1.10 mmol)을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 다음, THF (2 mL) 중 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (314 mg, 0.878 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00209
단계 C: tert-부틸 4-메틸-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트: tert-부틸 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (180 mg, 0.363 mmol)를 THF (3.6 mL) 중에 용해시키고, Pd(Ph3P)4 (209 mg, 0.181 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리메틸알루미늄 (3.6 mL, 7.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 0℃에서 켄칭하였다 (높은 발열). 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00210
단계 D: 4-메틸-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온
DCM (1.8 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-8-카르복실레이트 (130 mg, 0.359 mmol)를 TFA (0.8 mL, 10.7 mmol)로 0℃에서 처리하여 Boc 기를 제거하였으며, 이는 TFA 염을 제공하였다. TFA 염을 2 g 본드 엘루트 SCX 이온 교환 칼럼 상에서 MeOH를 사용하여 로딩한 다음, 추가로 MeOH로 적가로 세척하여 TFA를 제거하고, 최종적으로 2 N NH3/MeOH로 세정하여 표제 화합물을 유리 아민으로서 수득하였다.
Figure pct00211
중간체 49
Figure pct00212
4-에틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온
단계 A: 5-브로모-4-에틸-2-벤조푸란-1(3H)-온: MeOH 50 mL 중 5-브로모-4-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (2.0 g, 8.37 mmol) 및 Pd/C (400 mg)의 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-에틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 B: 4-에틸-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온: TEA 20 mL 및 EtOH 20 mL 중 5-브로모-4-에틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.81 g, 7.51 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (1.21 g, 9.01 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (200 mg)의 혼합물을 N2 하에 환류 하에 밤새 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-에틸-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 C: 4-에틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온: DCM 50 mL 중 4-에틸-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.1 g, 5.85 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM 50 mL 중 mCPBA (3.60 g, 85% 순도, 17.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 KI 종이가 색상 변화하지 않을 때까지 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-에틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00213
중간체 50
Figure pct00214
4-시클로프로필-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온
단계 A: 5-브로모-4-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온: 트리플루오로메탄술폰산 (400 mL) 중 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (50 g, 0.235 mol)의 냉각된 (0℃) 용액에 N-아이오도숙신이미드 (55.5 g, 0.247 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음 물 (2 L)에 천천히 붓고, 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-4-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 B: 5-브로모-4-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온: TEA 20 mL 및 EtOH 20 mL 중 5-브로모-4-아이오도-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1 g, 2.95 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (474 mg, 3.54 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (200 mg)의 혼합물을 N2 하에 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. TLC는 완전한 반응을 나타내었다. 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0.1 N HCl, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-4-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 C: 5-브로모-4-시클로프로필-2-벤조푸란-1(3H)-온: EtOAc (50 mL) 중 5-브로모-4-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (2.2 g, 9.21 mol) 및 Pd(OAc)2 (100 mg)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 에테르 (100 mL) 중 CH2N2의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 아세트산으로 켄칭하고, 여과하고, 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 4-시클로프로필-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온: TEA 20 mL 및 EtOH 20 mL 중 5-브로모-4-시클로프로필-2-벤조푸란-1(3H)-온 (760 mg, 3.004 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (805 mg, 6.01 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg)의 혼합물을 N2 하에 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. TLC가 완전한 반응을 나타낸 후, 이어서 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0.1 N HCl, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: 4-시클로프로필-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온: DCM 50 mL 중 4-시클로프로필-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (440 mg, 2.2 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM 50 mL 중 mCPBA (1.14 g, 6.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 KI 종이가 색상 변화하지 않을 때까지 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00215
중간체 51
Figure pct00216
4-클로로-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온
단계 A: 2-클로로-3-(히드록시메틸)페놀: MeOH 중 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드 (8.10 g, 51.7 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (1.96 g, 51.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (400 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 단계 B에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 4-브로모-2-클로로-3-(히드록시메틸)페놀: 2-클로로-3-(히드록시메틸)페놀 및 교반용 막대가 충전된 플라스크에 NBS (10.8 g, 60.5 mmol) 및 TFA (50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 세척하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 위치이성질체의 쌍을 분리로부터 수집하였다. 덜 극성의 반점은 NMR 분석에 따라 목적 4-브로모-2-클로로-3-(히드록시메틸)페놀이었다.
단계 C: 4-클로로-5-히드록시-2-벤조푸란-1(3H)-온: 4-브로모-2-클로로-3-(히드록시메틸)페놀 (2.44 g, 10.3 mmol) 및 교반용 막대가 충전된 플라스크에 CuCN (2.76 g, 30.8 mmol) 및 DMF (25 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 응축기에 장착하고, 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서, 용액을 145℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 때, 물 (0.555 mL, 30.8 mmol)을 시린지를 통해 반응물에 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가 24시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 포화 NH4OAc로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 4-클로로-5-에테닐-2-벤조푸란-1(3H)-온: DCM (25 mL) 중 4-클로로-5-히드록시-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.39 g, 7.53 mmol)의 차가운 용액에 휘니그 염기 (3.29 mL, 18.8 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.54 mL, 15.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반되도록 하였다. TLC에 의한 분석은 모든 SM의 완전한 소모를 나타내었다. 반응물을 헥산으로 희석하고, 물로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 트리플레이트를 수득하였다.
Figure pct00217
트리플레이트에 교반용 막대, 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (1.33 g, 9.90 mmol), PdCl2(dppf) (0.243 g, 0.332 mmol), 트리에틸아민 (1.89 mL, 13.3 mmol) 및 이소-프로판올 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. TLC는 상기 지점에서 완전한 반응을 나타내었다. 대부분의 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: 4-클로로-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온: DCM (40 mL) 중 4-클로로-5-에테닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.1 g, 5.7 mmol)의 용액에 mCPBA (1.9 g, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. TLC 및 LC에 의한 분석은 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 수성 Na2S2O3 및 Na2CO3으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00218
중간체 52
Figure pct00219
4-플루오로-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온
단계 A: 5-브로모-4-플루오로-2-벤조푸란-1(3H)-온: n-BuLi (40 mL, 100 mmol)의 용액을 THF 150 mL 중 디이소프로필아민 (10.6 g, 105 mmol)의 용액에 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 다시 -70℃로 냉각시켰다. 4-브로모-3-플루오로벤조산 (10 g, 45.7 mmol, THF 50 mL 중)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2O 기체 (파라 포름알데히드 5.1 g을 200℃로 가열함으로써 생성됨)를 혼합물 내로 버블링하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. HCl 기체를 현탁액 내로 15분 동안 버블링하여 용액을 수득하였다. 혼합물을 EtOAc 1 L로 희석하고, 후속적으로 물, 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-4-플루오로-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00220
단계 B: 4-플루오로-5-비닐-3H-이소벤조푸란-1-온: TEA 100 mL 및 EtOH 100 mL 중 5-브로모-4-플루오로-2-벤조푸란-1(3H)-온 (5.0 g, 21.6 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (4.4 g, 32.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (500 mg)의 혼합물을 N2 하에 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-5-비닐-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다.
Figure pct00221
단계 C: 4-플루오로-5-옥시라닐-3H-이소벤조푸란-1-온: DCM 100 mL 중 4-플루오로-5-비닐-3H-이소벤조푸란-1-온 (4.0 g, 17.3 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM 50 mL 중 mCPBA (6.0 g, 85% 순도, 34.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 KI 종이가 색상 변화하지 않을 때까지 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-5-옥시라닐-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다.
Figure pct00222
중간체 53
Figure pct00223
(1R,3'r,5S)-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-3-옥사-9-아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-2'-온
단계 A: (1R,5S,E)-tert-부틸 7-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트: 톨루엔 (100 ml) 중 메틸 2-시아노아세테이트 (4.39 mL, 49.7 mmol), (1R,5S)-tert-부틸 7-옥소-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (8 g, 33.2 mmol), 아세트산암모늄 (3.83 g, 49.7 mmol) 및 아세트산 (7.59 ml, 133 mmol)의 용액을 150℃에서 밤새 가열하고, 생성된 물을 딘-스타크 트랩으로 분리하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00224
단계 B: (1R,5S,7s)-tert-부틸 7-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸)-7-비닐-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트: 0℃에서 테트라히드로푸란 중 (1R,5S,E)-tert-부틸 7-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (10.82 g, 33.6 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (6.39 g, 33.6 mmol)의 현탁액에 비닐마그네슘 브로마이드 (50.3 ml, 50.3 mmol)를 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 (300 mL)에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00225
단계 C: 2-((1R,5S,7s)-9-(tert-부톡시카르보닐)-7-비닐-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-2-시아노아세트산: 테트라히드로푸란 (10 ml), 메탄올 (3 ml) 및 물 (3 ml)의 혼합물 중 (1R,5S,7s)-tert-부틸 7-(1-시아노-2-메톡시-2-옥소에틸)-7-비닐-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (1.3 g, 3.7 mmol)의 용액에 수산화리튬 (18.55 ml, 18.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 알칼리 상을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 30%이소프로판올/메틸렌 클로라이드 (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00226
단계 D: (1R,5S,7r)-tert-부틸 7-(시아노메틸)-7-비닐-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트: DMF (10 mL) 중 2-((1R,5S,7s)-9-(tert-부톡시카르보닐)-7-비닐-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)-2-시아노아세트산 (1.10 g, 3.27 mmol)의 용액을 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 염수 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00227
단계 E: (1R,5S,7r)-tert-부틸 7-(시아노메틸)-7-포르밀-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트: 디옥산 (10 ml) 및 물 (3 ml) 중 (1R,5S,7r)-tert-부틸 7-(시아노메틸)-7-비닐-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (0.66 g, 2.257 mmol)의 용액에 과아이오딘산나트륨 (1.931 g, 9.03 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.035 ml, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, 티오술페이트 (2 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 알칼리 상을 메틸렌 클로라이드 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00228
단계 F: (1R,5S,7r)-9-(tert-부톡시카르보닐)-7-(시아노메틸)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복실산: tert-BuOH (10 ml) 및 물 (5 ml) 중 (1R,5S,7r)-tert-부틸 7-(시아노메틸)-7-포르밀-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (613 mg, 2.083 mmol)의 용액에 인산이수소나트륨 (750 mg, 6.25 mmol) 및 2-메틸-2 부텐 (1.098 ml, 10.41 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 아염소산나트륨 (565 mg, 6.25 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 인산이수소나트륨 (750 mg, 6.25 mmol), 2-메틸-2 부텐 (1.098 ml, 10.41 mmol) 및 아염소산나트륨 (565 mg, 6.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반되도록 한 후, pH 4로의 1 N HCl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 다음에, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3x100mL)로 추출하면서 1 N HCl에 의해 pH 4를 유지하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00229
단계 G: (1R,5S,7r)-9-tert-부틸 7-메틸 7-(시아노메틸)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트: 메탄올 (10 ml) 중 (1R,5S,7r)-9-(tert-부톡시카르보닐)-7-(시아노메틸)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복실산 (646 mg, 2.082 mmol)의 용액에 TMS-디아조메탄 (5.20 ml, 10.41 mmol)을 버블 생성이 없을 때까지 적가한 다음, 반응물을 아세트산 (몇 방울)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00230
단계 H: (1R,5S,7r)-9-tert-부틸 7-메틸 7-(2-아미노에틸)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트: 메탄올 (10 ml) 및 아세트산 (10 ml) 중 (1R,5S,7r)-9-tert-부틸 7-메틸 7-(시아노메틸)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트 (0.58 g, 1.788 mmol) 및 산화백금(IV) (0.082 g, 0.358 mmol)의 혼합물을 45 Psi로 주말 동안 수소화시켰다. 질소 하에 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00231
단계 I: (1R,3'r,5S)-tert-부틸 2'-옥소-3-옥사-9-아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-9-카르복실레이트: 메탄올 (50 ml) 중 (1R,5S,7r)-9-tert-부틸 7-메틸 7-(2-아미노에틸)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7,9-디카르복실레이트 (0.59 g, 1.797 mmol) 및 탄산칼륨 (1.490 g, 10.78 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배하고, 수성 상을 메틸렌으로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00232
단계 J: (1R,3'r,5S)-tert-부틸 1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'-옥소-3-옥사-9-아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-9-카르복실레이트: 톨루엔 (15 ml) 중 (1R,3'r,5S)-tert-부틸 2'-옥소-3-옥사-9-아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-9-카르복실레이트 (0.42 g, 1.417 mmol) 및 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.454 g, 1.842 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.588 g, 4.25 mmol), 크산트포스 (0.328 g, 0.567 mmol) 및 물 (0.077 ml, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 20분 동안 플러싱한 후, 아세트산팔라듐(II) (0.064 g, 0.283 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 여과한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00233
단계 K: (1R,3'r,5S)-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-3-옥사-9-아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-2'-온: 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중 (1R,3'r,5S)-tert-부틸 1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'-옥소-3-옥사-9-아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-9-카르복실레이트 (0.22 g, 0.561 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 ml, 51.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 이온 교환 칼럼 상에서 염기성화시키고, 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 1N 암모니아로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00234
중간체 54
Figure pct00235
6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스, 보다 빠름)
단계 A: 에틸 1-벤질-4-(시아노메틸)-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트: 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 에틸 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (10 g, 38.27 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이후에 0℃에서 교반하면서 테트라히드로푸란 중 KHMDS (42 mL, 1M)의 용액을 적가하고, 30분 후에, 2-브로모아세토니트릴 (6.89 g, 57.44 mmol, 1.50 당량)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 에틸 4-(2-아미노에틸)-1-벤질-3-히드록시피페리딘-4-카르복실레이트: 10000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크 내에 아세트산/메탄올 (1:1, 5.4L) 중 에틸 1-벤질-4-(시아노메틸)-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (180 g, 599.30 mmol)의 용액 및 산화백금 (27 g, 118.90 mmol)을 넣었다. 이어서, 플라스크를 플러싱하고, 수소로 충전하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트®를 통해 질소 하에 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 8-벤질-6-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 10000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 메탄올 (2000 mL) 및 암모니아 (2000 mL) 중 에틸 4-(2-아미노에틸)-1-벤질-3-히드록시피페리딘-4-카르복실레이트 (220 g, 718.02 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 시스-tert-부틸 6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내에 디옥산 (900 mL) 중 8-벤질-6-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (46.3 g, 177.85 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3 (115.9 g, 354.62 mmol, 1.99 당량), 크산트포스 (6.17 g, 10.66 mmol, 0.06 당량), Pd2(dba)3 (5.52 g, 6.03 mmol, 0.03 당량) 및 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (56.92 g, 231.23 mmol, 1.30 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 1000 mL로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 1000 mL 및 염수 1000 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트로 용리시켜 트랜스-tert-부틸 6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (LC/MS: (M+1)+: 357; H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.33-7.26 (5H, m), 5.27-5.25 (2H, m), 4.04-3.96 (2H, m), 3.75-3.72 (1H, m), 3.58 (2H, d, J=2.4Hz), 2.88-2.75 (3H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 2.40-2.12 (3H, m), 2.09-2.00 (4H, m), 1.57-1.55 (1H, m)) 및 시스-tert-부틸 6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (LC/MS: (M+1)+: 357; H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.33-7.26 (5H, m), 5.27-5.25 (2H, m), 4.06-3.94 (3H, m), 3.61-3.50 (2H, m), 2.93-2.81 (1H, m), 2.79-2.74 (1H, m), 2.57-2.48 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 2.03-2.02 (3H, m), 1.97-1.85 (2H, m), 1.68-1.58 (2H, m))를 수득하였다.
단계 D: tert-부틸 6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (시스): 메탄올 (50 ml) 중 8-벤질-6-히드록시-2-(2-메틸-3-옥소시클로펜트-1-엔-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스) (10 g, 28.2 mmol) 및 디-tert-부틸카르보네이트 (7.21 ml, 31.0 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (1.501 g, 1.411 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45 Psi에서 실온에서 주말에 걸쳐 수소화로 처리하였다. 현탁액을 질소 하에 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 용리 용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00236
단계 E: tert-부틸 6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (시스, 보다 빠름) 및 tert-부틸 6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (시스, 보다 느림).
아세토니트릴 (50 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (시스) (2 g, 5.46 mmol) 및 산화은 (1.391 g, 6.00 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드 (3.41 ml, 54.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 60℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (시스, 라세미체)를 수득하였다. LC/MS: (M+1)+: 380.99. 라세미체를 AD 키랄 칼럼 상에서 추가로 분리하여 tert-부틸 6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (보다 빠르게 용리, 시스), LC/MS: (M+1)+: 381.05, 및 tert-부틸 6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (보다 느리게 용리, 시스), LC/MS: (M+1)+: 381.01을 수득하였다.
단계 F: 6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스, 보다 빠름): 메틸렌 클로라이드 (7 mL) 중 tert-부틸 6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (시스, 보다 빠름) (2.17 g, 5.70 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7 mL, 91 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 이온 교환 칼럼 상에서 염기성화시키고, 먼저 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 1 N 암모니아로 용리시켜 6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스, 보다 빠름)을 수득하였다.
Figure pct00237
하기 실시예 및 상기 중간체에서, 이성질체 "A" 및 이성질체 "B" (예를 들어, 이성질체 6A 및 6B 등)는 그의 이성질체 혼합물로부터 분리시에 개별 부분입체이성질체의 관찰된 용리 순서를 기준으로 하여 각각 보다 빠르게 용리하는 부분입체이성질체 및 보다 느리게 용리하는 부분입체이성질체를 지칭한다. 모 이성질체 혼합물에서의 정의된 키랄 중심을 제외하고는, 각각의 개별 이성질체의 절대 입체화학은 달리 언급되지 않는 한, 결정되지 않았다.
각각의 개별 이성질체의 절대 입체화학이 결정되지 않은 실시예에서, 별표 (*)는 비배정 키랄 중심의 위치를 나타내는 연관된 화학 구조도에 사용될 수 있다.
실시예 1
Figure pct00238
8-(2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
THF (5 mL) 중 (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드 (I-3) (100 mg, 조 물질) 및 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-16) (145 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (167 mg, 0.79 mmol)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 50℃에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액로 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc/MeOH: 1/1) 및 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00239
하기 표 1에서의 하기 화합물을 상기 기재된 바와 같이 제조한 피페리딘 및 알데히드 중간체로부터 출발하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00240
실시예 5
Figure pct00241
8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-16, 200 mg, 0.846 mmol)을 에탄올 (5 mL) 중 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (I-4B) (177 mg, 0.931 mmol)과 합하고, 마이크로웨이브 장치에서 145℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 25% 메탄올/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 6
Figure pct00243
8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온:
3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-22, 0.257 mmol)을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (135 μl, 0.771 mmol)에 이어서 (R)-4-메틸-5-(옥시란-2-일)이소벤조푸란-1(3H)-온 (I-4B, 73.3 mg, 0.385 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-20% MeOH/EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 6A 및 6B (분리된 단일 이성질체)
Figure pct00245
(R)-8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온; 및
(S)-8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (분리된 이성질체 A 및 B):
실시예 6의 생성물을 키랄셀 OD 칼럼 상에서 30% MeOH (0.2%DEA)/ CO2로 용리시키면서 SFC를 사용하여 분해하여 이성질체 6A (보다 빠르게 용리): LC-MS (IE, m/z): 441.3; 및 이성질체 6B (보다 느리게 용리): LC-MS (IE, m/z): 441.3 (M+1)+를 수득하였다.
실시예 7
Figure pct00246
8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 밀봉된 튜브에 들은 에탄올 (20 mL) 중 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-17, 6.00 g, 24.0 mmol) 및 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (I-4B, 5.93 g, 31.2 mmol)의 용액을 95℃에서 밤새 가열하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 메탄올/ 디클로로메탄을 사용하여 정제한 다음, 메탄올로부터 침전시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 8
Figure pct00248
8-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 마이크로웨이브 튜브에 들은 에탄올 (2 mL) 중 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-17, 10 mg, 0.040 mmol)의 용액에 (S)-4-메틸-5-(옥시란-2-일)이소벤조푸란-1(3H)-온 (I-4A, 9.9 mg, 0.052 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 30% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 9
Figure pct00250
9-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-9-아조니아스피로[5.5]운데칸
마이크로웨이브 튜브에 들은 에탄올 (2 mL) 중 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (I-19, 50 mg, 0.19 mmol)의 용액에 (S)-4-메틸-5-(옥시란-2-일)이소벤조푸란-1(3H)-온 (I-4B, 43.2 mg, 0.227 mmol))을 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로웨이브 중에서 145℃에서 35분 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 TLC (2000 Μm, 8% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 유리 염기를 에테르 중 1 M HCl (189 Μl, 0.189 mmol)을 첨가하고 농축 건조시킴으로써 HCl 염으로 전환시켰다.
Figure pct00251
하기 표 2에서의 하기 화합물을 상기 기재된 바와 같이 제조한 제시된 피페리딘 및 에폭시드 중간체로부터 출발하여 실시예 5 - 9와 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 2>
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
실시예 47
Figure pct00260
8-[(2R)-2-플루오로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 8-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: EtOH 10 mL 중 4-메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (I-4A) (200 mg, 1.05 mmol) 및 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (300 mg, 1.05 mmol)의 현탁액에 DIPEA (271 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고; 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00261
단계 B: 8-[(2R)-2-플루오로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: DCM 5 mL 중 단계 A의 생성물 (170 mg, 0.39 mmol)의 용액에 -78℃에서 Et3N·3HF (10 방울) 및 DAST (5 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC (EtOAc: MeOH = 1: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 48
Figure pct00263
8-[(2S)-2-플루오로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
표제 화합물을 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (I-4B)으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 47의 합성에 대해 상기 직전에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00264
실시예 49
Figure pct00265
8-[(2R)-2-메톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸
단계 A: (S)-8-(2-클로로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: DCM (30 mL) 중 8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 7) (1.1 g, 2.5 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.584 mL, 7.49 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.22 mL, 8.74 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.031 g, 0.250 mmol)을 -10 내지 -15℃ (얼음-NaCl)에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00266
단계 B: 8-[(2R)-2-메톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸: 메탄올 (20 mL) 중 나트륨 금속의 1개의 작은 조각을 나트륨이 사라질 때까지 교반하였다. 단계 A의 생성물 (45 mg, 0.098 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 3 mL 1 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 길슨 역상 HPLC (0.1% TFA-AcCN 중 3%-45%의 0.1% TFA -물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 50
Figure pct00268
8-[(2R)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
표제 화합물을 단계 B에서의 반응 용매로서의 메탄올 대신에 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 49와 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00269
실시예 51
Figure pct00270
8-[(2R)-2-메톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
표제 화합물을 8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온으로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 49와 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00271
실시예 52
Figure pct00272
1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-[(3-옥소-3,6,8,9-테트라히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-6-일)메틸]-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸: (3-옥소-3,6,8,9-테트라히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-6-일)메틸-4-메틸벤젠술포네이트 (I-8) (80 mg, 0.21 mmol)를 마이크로웨이브 튜브 내의 아세토니트릴 (2 mL) 중 2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-16) (50.5 mg, 0.214 mmol) 및 트리에틸아민 (30 μL, 0.21 mmol)과 합하고, 140℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MPLC에 의해 5% 메탄올/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 53A, 53B, 53C, 53D (4종의 개별 이성질체)
Figure pct00274
8-((1S,2R)-1-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-((1R,2R)-1-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
8-((1R,2S)-1-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온; 및
8-((1S,2S)-1-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
(4종의 단일 이성질체로 분리함)
t-아밀 알콜 (2.7 mL) 중 5-(1,2-디히드록시프로필)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 (I-6) (300 mg, 1.35 mmol) 및 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-17) (405 mg, 1.62 mmol)에 2-(디시클로헥실포스피노)-1-페닐-1H-피롤 (82 mg, 0.243 mmol) 및 루테늄 카르보닐 (51.8 mg, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 140℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 신 및 안티 이성질체를 분리하였다. 이어서, 생성된 신 및 안티 이성질체를 각각 SFC-HPLC에 의해 하기 조건: 키랄팩 AD, 30x250mm, 65% MeOH+0.2% DEA, 70mL/분을 사용하여 정제하여 표제 화합물의 4종의 단일 이성질체를 수득하였다. 절대 입체화학은 이 때 각각의 이성질체에 대해 확실히 배정되지 않았다. 이들은 하기와 같이 지정하였다: 이성질체 53A: MeOH 칼럼 크로마토그래피로부터 보다 빠르게 용리함, SFC-HPLC로부터 보다 빠르게 용리함; LC/MS: [(M+1)]+ = 455. 이성질체 53B: MeOH 칼럼 크로마토그래피로부터 보다 빠르게 용리하고, SFC-HPLC로부터 보다 천천히 용리함; LC/MS: [(M+1)]+ = 455. 이성질체 53C: MeOH 칼럼 크로마토그래피로부터 보다 천천히 용리하고, SFC-HPLC로부터 보다 빠르게 용리함; LC/MS: [(M+1)]+ = 455. 이성질체 53D: MeOH 칼럼 크로마토그래피로부터 보다 천천히 용리하고, SFC-HPLC로부터 보다 천천히 용리함; LC/MS: [(M+1)]+ = 455
실시예 54
Figure pct00275
8-(2-(시클로프로필아미노)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 8-(2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
DCM (50 mL) 중 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-17) (2 g, 7.99 mmol), 5-(2-브로모-아세틸)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (I-4B, 방법 2, 단계 F) (2.150 g, 7.99 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.48 mL, 19.98 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수성 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00276
단계 B: 8-(2-(시클로프로필아미노)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 무수 5% HOAc/THF (1mL) 중 8-(2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (25 mg, 0.057 mmol) 및 시클로프로판아민 (6.5 mg, 0.114mmol)의 혼합물에 NaCNBH3 (18 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 주위 온도에서 16시간 동안 진탕시켰다. LCMS는 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% TFA 함유 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물, 10%에서 60%까지)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00277
하기 표 3에서의 실시예를 8-(2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 54, 단계 B) 및 제시된 아민으로부터 출발하여 상기 8-(2-(시클로프로필아미노)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 54, 단계 B)과 유사한 방식으로 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00278
Figure pct00279
실시예 60
Figure pct00280
8-[2-(메틸아미노)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
무수 THF 중 8-(2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-옥소에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (25 mg, 0.057 mmol) 및 메틸 아민 (4 mg, 0.114 mmol)의 혼합물에 Ti(O-iPr)4 (35 μL, 0.114mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 주위 온도에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이 반응물에, EtOH (200 프루프, 0.5 mL)를 첨가하고, 이어서 NaBH4 (11 mg, 0.171 mmol)를 30분 내에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 진탕시키고, 물 (0.5 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (4 mL x 2)와 암모늄 (2N, 1.5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% TFA 함유 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물, 10%에서 60%까지)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 61
Figure pct00282
(S)-8-(2-아미노-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: (S)-8-(2-아지도-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합 용매 (v : v, 10 : 1, 11 mL) 중 8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 7, 300 mg, 0.68 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (578 mg, 1.36 mmol)의 현탁액에 DBU (310 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00283
단계 B: (S)-8-(2-아미노-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 테트라히드로푸란 및 물의 혼합 용매 (v:v, 12:1, 20 mL) 중 (S)-8-(2-아지도-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일) 에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 트리페닐포스핀 (225 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 62
Figure pct00285
(R)-8-(2-아미노-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: (R)-8-(2-아지도-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 톨루엔 및 디클로로메탄의 혼합 용매 (v : v, 10 : 1, 11 mL) 중 8-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 8, 500 mg, 1.13 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (643 mg, 1.36 mmol)의 현탁액에 DBU (343 mg, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00286
단계 C: (R)-8-(2-아미노-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 테트라히드로푸란 및 물의 혼합 용매 (v : v, 12 : 1, 20 mL) 중 (R)-8-(2-아지도-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일) 에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (250 mg, 0.54 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 트리페닐포스핀 (283 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 63
Figure pct00288
메틸{(1R)-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-2-[2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일]에틸}카르바메이트
디클로로메탄 (2 mL) 중 (R)-8-(2-아미노-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 62) (35 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (17 μL, 0.12 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 메틸 클로로포르메이트 (11 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. TLC는 남아있는 절반의 출발 물질을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 트리에틸아민 (17 μL, 0.12 mmol)을 그에 첨가하고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (11 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DCM에 녹이고, 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 15: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00289
실시예 64
Figure pct00290
(R)-N-(1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-(2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)메탄술폰아미드
DCM (2 mL) 중 (R)-8-(2-아미노-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (30 mg, 0.068 mmol) 및 트리에틸아민 (29 μL, 0.20 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (5.3 μL, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 소량의 DCM에 녹이고, 정제용 TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00291
실시예 65
Figure pct00292
1'-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-옥소-1-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1,2-디히드로스피로[인돌-3,4'-피페리디늄]
단계 A: (R)-1'-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온: 상업적으로 입수가능한 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 히드로클로라이드 (500 mg, 2.10 mmol)를 에탄올 (7 mL) 중 4-메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (I-4A) (398 mg, 2.10 mmol) 및 DIEA (439 μL, 2.51 mmol)와 합하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 먼저 30% 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 10% 메탄올/DCM로 용리시켜 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 위치이성질체의 혼합물이었다.
Figure pct00293
단계 B: 1'-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-옥소-1-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1,2-디히드로스피로[인돌-3,4'-피페리디늄]: (R)-1'-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (502 mg, 1.28 mmol), 4-브로모푸란-2-온 (250 mg, 1.53 mmol), 탄산세슘 (625 mg, 1.92 mmol), Pd(dba)2 (37 mg, 0.064 mmol), 크산트포스 (111 mg, 0.192 mmol)를 톨루엔 5 mL 중에서 마이크로웨이브 바이알 내에서 합하였다. 현탁액을 질소로 퍼징하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 먼저 에틸 아세테이트/헥산 구배에 이어서 10% 메탄올/DCM을 사용하여 MPLC에 의해 정제하여 생성물을 용리시켰다. 불순물 및 위치이성질체로부터 목적 생성물을 분리하기 위해, 잔류물을 정제용 TLC (10% 메탄올/DCM) 및 키랄셀 OD 칼럼을 사용한 SFC HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
Figure pct00294
하기 표 4에서의 하기 화합물을 제시된 피페리딘 및 상기 기재된 바와 같이 제조된 에폭시드 중간체로부터 출발하여 실시예 5 - 9와 유사한 방식으로 제조하였다. 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우에, SFC 키랄 HPLC을 사용하여 제시된 HPLC 칼럼을 사용하여 이성질체를 분리하였다.
<표 4>
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
실시예 84A 및 84B, (분리된 단일 이성질체)
Figure pct00299
(S)-8-(1-히드록시-3-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 및
(R)-8-(1-히드록시-3-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 5-(2,3-디히드록시프로필)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온: 아세톤 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 4-메틸-5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (참조: I-3에 대한 단계 A), (2.00 g, 10.6 mmol)의 용액에 OsO4 (0.27 g, 1.06 mmol) 및 NMO (6.70 g, 11.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3 X 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 X 40 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-히드록시프로필)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온: 건조 DMF (20 mL) 중 5-(2,3-디히드록시프로필)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 (2.00 g, 9.0 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.20 g, 18.0 mmol) 및 TBSCl (1.50 g, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, H2O (3 X 20 mL) 및 포화 NaHCO3 (3 X 20 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL)로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 X 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소프로필)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온: CH2Cl2 (30 mL) 중 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-히드록시프로필)-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.00 g, 3.0 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (6.30 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2를 포함하는 SiO2를 용리 용매로서 사용하여 짧은 패드 (100 mL)를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 메탄올 (20 mL) 중 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소프로필)-4-메틸이소벤조 푸란-1(3H)-온 (0.50 g, 1.5 mmol)의 용액에 2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (I-17) (0.45 g, 1.8 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.10 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 소듐 시아노보로히드라이드 (190 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 생성된 무기 침전물을 여과하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여과하여 나머지 무기 고체를 제거하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00300
단계 E: 8-(1-히드록시-3-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: DCM (3 mL) 중 8-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로 이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (0.10 g, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 2종의 단일 거울상이성질체 이성질체 A (보다 빠르게 용리) 및 이성질체 B (보다 느리게 용리)로 분리하였다. 칼럼: 키랄팩 AD 250x30 mm I.D., 20 μm; 이동상: 초임계 CO2/EtOH (0.2% NH3·H2O) = 45/55; 유량: 80 ml/분. 이성질체 둘 다에 대해:
Figure pct00301
실시예 85A 및 85B, (분리된 단일 이성질체)
Figure pct00302
(S)-8-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온, 및
(R)-8-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 A: 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (I-11) (5.0 g, 19.7 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15.2 mL, 197 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 이온 교환 칼럼 상에서 염기성화시키고, 메탄올에 이어서 메탄올 중 1 N 암모니아로 세척하여 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다.
Figure pct00303
단계 B: 에틸 2-메틸-2-(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로파노에이트: 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (3.03 g, 19.65 mmol), 트리에틸아민 (5.48 ml, 39.3 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (5.77 ml, 39.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 알칼리 상을 메틸렌 클로라이드 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00304
단계 C: 2-메틸-2-(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로판알: -78℃에서 톨루엔 (100 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로파노에이트 (3.77 g, 14.1 mmol)의 용액에 DIBAL-H (45.0 mL, 45.0 mmol)를 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 메탄올 (10 mL)의 적가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온한 후, 포화 황산나트륨 용액 30 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 여과한 후, 여과물 및 필터 케이크를 DCM과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 알칼리 상을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00305
단계 D: 4-메틸-5-(트리메틸스탄닐)이소벤조푸란-1(3H)-온: 밀봉된 튜브 내의 디옥산 (30 ml) 중 4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (5.0 g, 16.9 mmol), 염화리튬 (4.29 g, 101 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.951 g, 1.688 mmol)의 용액을 질소로 0.5시간 동안 탈기한 후, 헥사메틸이주석 (5.25 mL, 25.3 mmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 셀라이트®를 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 4-메틸-5-(트리메틸스탄닐)이소벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00306
단계 E: 5-브로모-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온: DCM (20 mL) 중 4-메틸-5-(트리메틸스탄닐)이소벤조푸란-1(3H)-온 (4.37 g, 14.05 mmol)의 용액에 0℃에서 브로민 (0.796 ml, 15.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 티오술페이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2x100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00307
단계 F: 5-브로모-4-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-올: -78℃에서 톨루엔 (100 mL) 중 5-브로모-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온 (3.45 g, 15.19 mmol)의 용액에 DIBAL-H (21.27 mL, 21.27 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 메탄올에 의해 -78℃에서 켄칭한 다음, 실온으로 가온하고, 이어서 포화 황산나트륨 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 다음에, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00308
단계 G: ((5-브로모-4-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란
메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 TBS-Cl (3.63 g, 24.10 mmol)의 용액을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-올 (2.76 g, 12.1 mmol) 및 이미다졸 (1.72 g, 25.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00309
단계 H: 8-(1-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: -78℃에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 ((5-브로모-4-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (3.9 g, 11.36 mmol)의 용액에 N-부틸리튬 (5.00 ml, 12.50 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 2-메틸-2-(1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로판알 (0.892 g, 3.98 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (6 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 30%이소프로판올/메틸렌 클로라이드 (3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에 의해 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00310
단계 I: 8-(1-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 톨루엔 (40 mL) 중 8-(1-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (1.35 g, 2.76 mmol), 4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (I-9) (0.884 g, 3.59 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.764 g, 5.52 mmol), 크산트포스 (0.320 g, 0.552 mmol) 및 물 (0.149 mL, 8.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 20분 동안 플러싱한 후, 아세트산팔라듐(II) (0.062 g, 0.276 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 용리 용매로서 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00311
단계 J: 8-(1-히드록시-1-(1-히드록시-4-메틸-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-메틸프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 단계 I의 생성물 (1.282 g, 2.192 mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF (2.63 mL, 2.63 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 TLC에 의해 10%MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00312
단계 K: 8-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온: 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 단계 J의 생성물 (340 mg, 0.723 mmol)의 용액에 0℃에서 PCC (311 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산염 사이에 분배하고, 알칼리 상을 메틸렌 클로라이드 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 TLC에 의해 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 전개 용매로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00313
단계 L: 8-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (분리된 단일 이성질체): 표제 화합물 (이성질체 혼합물) (100 mg, 0.213 mmol)을 SFC에 의해 OJ 칼럼 상에서 분리하여 2종의 이성질체를 수득하였다.
Figure pct00314
실시예에서 달리 나타내지 않는 한, 하기 탈륨 플럭스 검정 및/또는 전기생리학 검정을 실시예에서의 최종 생성 화합물 각각에 대해 수행하였다.
탈륨 플럭스 검정
세포 배양 조건- hROMK (hKir1.1)를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃에서 10% CO2 가습 인큐베이터 내 완전 성장 배지: 비-필수 아미노산, 페니실린/스트렙토마이신/글루타민, G418 및 FBS로 보충한 둘베코 변형 이글 배지 중에서 성장시켰다. >80%의 전면생장률에서, 배지를 플라스크로부터 흡인하고, 10 mL 칼슘/마그네슘-무함유 PBS로 헹구었다. 5 mL의 1X 트립신 (Ca/Mg 무함유 PBS 중에 제조함)을 T-225 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 2-3분 동안 37℃/CO2 인큐베이터로 복귀시켰다. 세포를 제거하기 위해, 플라스크의 측면을 손가락으로 부드럽게 두드렸다. 세포를 완전히 연화시키고, 이어서 세포를 25 mL 완전 배지로 옮겼다. 6분 동안 1,500 rpm에서 원심분리한 다음, 완전 성장 배지 중에 재현탁시키고, 세포 농도를 결정하였다. 전형적인 재-시딩에 대해, 4E6 세포/T-225 플라스크는 4일 내에 >80%의 전면생장률에 도달할 것이다. 이상적인 성장 조건 및 적절한 조직 배양 실행 하에, 이 세포주는 40-45 계대 동안 안정하다.
플럭스OR(FluxOR) 키트 성분 (인비트로젠(Invitrogen) F10017)
Figure pct00315
플럭스OR™ 시약 (성분 A)
Figure pct00316
플럭스OR™ 검정 완충제 (성분 B) - 10X 농축물
Figure pct00317
파워로드(PowerLoad)™ 농축물 (성분 C) - 100X 농축물
Figure pct00318
프로베네시드(Probenecid) (성분 D) - 동결건조 샘플을 -20℃에서 유지시킨다. 수용성, 1 mL 물 중 가용화 후 100X. 4℃에서 보관한다.
Figure pct00319
플럭스OR™ 클로라이드-무함유 완충제 (성분 E) - 5X 농축물
Figure pct00320
황산칼륨 (K2SO4) 농축물 (성분 F) - 물 중 125 mM. 4℃에서 보관한다.
Figure pct00321
황산탈륨 (Tl2SO4) 농축물 (성분 G) - 물 중 50 mM. 4℃에서 보관한다.
Figure pct00322
DMSO (디메틸 술폭시드, 성분 H) - 1 mL (100%)
시약 제조: 플럭스OR 작업 용액
Figure pct00323
1000X 플럭스OR™ 시약: 100 μl DMSO 중에 성분 A의 바이알을 재구성하고; 잘 혼합하고; 10 μl 분취액을 -20℃에서 보관한다.
Figure pct00324
1X 플럭스OR™ 검정 완충제: 성분 B를 물로 10배 희석하고; 헤페스(Hepes)/NaOH로 pH를 7.4로 조정하고; 여과하여 4℃에서 보관한다.
Figure pct00325
프로베네시드/검정 완충제: 100 mL의 1X 플럭스OR™ 검정 완충제; 1 mL의 재구성한 성분 D; 4℃에서 보관한다.
Figure pct00326
로딩 완충제 (마이크로플레이트당): 10 μl 1000X 플럭스OR™ 시약; 100 μl 성분 C; 10 mL 프로베네시드/검정 완충제
Figure pct00327
화합물 완충제 (마이크로플레이트당): 20 mL 프로베네시드/검정 완충제; 0.3 mM 우아바인 (물 중 10 mM 우아바인은 실온에서 호박색 병/알루미늄 호일 내에 보관할 수 있음); 시험 화합물
Figure pct00328
1X 플럭스OR™ 클로라이드-무함유 완충제: 물 중 1X 작업 용액을 제조한다. 실온에서 보관할 수 있다.
Figure pct00329
자극제 완충제 (1X 플럭스OR™ 클로라이드-무함유 완충제 중에 5X 최종 농도로 제조함): 7.5 mM 황산탈륨 및 0.75 mM 황산칼륨 (3 mM 탈륨/ 0.3 mM 칼륨의 최종 검정 농도 제공). 사용하지 않을 때에는 4℃에서 보관한다. 멸균으로 유지되는 경우에, 이 용액은 수 개월 동안 양호하다.
검정 프로토콜- ROMK 채널 기능 탈륨 플럭스 검정은 FLIPR-테트라 기기를 이용하여 384 웰에서 수행하였다. HEK-hKir1.1 세포를 폴리-D-리신 마이크로플레이트에 시딩하고, 밤새 37℃-10% CO2 인큐베이터에서 유지시켰다. 실험일에, 성장 배지를 플럭스OR™ 시약 로딩 완충제로 대체하고, 주위 온도 (23-25℃)에서 90분 동안 광으로부터 보호하면서 인큐베이션하였다. 로딩 완충제를 검정 완충제 ± 시험 화합물로 대체한 다음, 주위 온도에서 30분 인큐베이션하였고, 여기서 탈륨/칼륨 자극제를 마이크로플레이트에 첨가하였다.
단계 프로토콜
1. 384-웰 PDL 코팅된 마이크로플레이트에 HEK-hKir1.1 세포 (20,000개 세포/웰로 50 μl)를 시딩하였다.
2. 세포를 밤새 가습 37℃/10% CO2 인큐베이터 내에서 부착되도록 하였다.
3. 마이크로플레이트로부터 세포 성장 배지를 완전히 제거하고 25 μl 로딩 완충제로 대체하였다.
4. 마이크로플레이트를 실온에서 광으로부터 보호하면서 90분 동안 인큐베이션하였다.
5. 로딩 완충제를 제거하고 25 μl 1x 검정 완충제 ± 시험 화합물로 대체하였다.
6. 마이크로플레이트를 실온에서 광으로부터 보호하면서 30분 동안 인큐베이션하였다.
7. FLIPR-테트라 384에서: 마이크로플레이트에 자극제 (탈륨/칼륨) 용액을 첨가하고 형광을 모니터링하였다. 여기 = 400 nm, 방출 = 460 & 580 nm. ~ 10분 동안 데이터를 수집하였다.
데이터 계산- 본 발명의 표준 제어 ROMK 억제제 3 μM을 함유하는 웰의 형광 강도를 사용하여 탈륨 플럭스의 ROMK-감수성 성분을 규정하였다. 시험 화합물 존재 하의 형광을 대조군 값에 대해 정규화하여 % 형광 변화를 제공하였다. IC50 값은 ROMK 탈륨 플럭스 신호의 50%를 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다.
검정 표준- 통상적으로, 대조군 화합물을 포함시켜 검정이 이전 측정값과 비교하여 일정한 결과를 제공한다는 것을 뒷받침하지만, 대조군이 시험 화합물에 대한 결과를 얻기 위해 요구되는 것은 아니다. 대조군은 바람직하게는 본 검정에서 1 μM 미만의 IC50 효력을 갖는 본 발명의 화학식 I의 임의의 화합물일 수 있다. 대안적으로, 대조군은 본 검정에서 1 μM 미만의 IC50 효력을 갖는 또 다른 화합물 (화학식 I의 범위 이외)일 수 있다.
전기생리학 검정
Kir1.1 (ROMK1) 전류의 차단을 이온웍스 쿼트로(IonWorks Quattro) 자동화 전기생리학 플랫폼 (캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 사용하여 전세포 전압 클램프 (문헌 [Hamill et. al. Pfluegers Archives 391:85-100 (1981)])에 의해 시험하였다. Kir1.1 채널을 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포를 37℃의 가습 10% CO2 인큐베이터 내 세포 배양 배지 중에서 T-75 플라스크 내에 유지시켰다. 실험 전에, 1 mM 부티르산나트륨과 함께 밤새 인큐베이션하여 Kir1.1 발현을 유도하였다. 실험일에, 세포를 37℃에서 대략 6분 동안 2.5 mL의 베르센(Versene) (인비트로젠 15040-066)에 의해 해리시키고, 하기 (mM 단위)를 함유하는 10 mL의 조(bath) 용액 중에 현탁시켰다: 150 NaCl, 10 KCl, 2.7 CaCl2, 0.5 MgCl2, 5 헤페스, pH 7.4. 원심분리 후에, 세포 펠릿을 대략 4.0 mL의 조 용액 중에 재현탁시키고, 이온웍스 기기에 넣었다. 세포내 용액은 하기 (mM 단위)와 같이 이루어졌다: 80 K 글루코네이트, 40 KCl, 20 KF, 3.2 MgCl2, 3 EGTA, 5 헤페스, pH 7.4. 세포질에 대한 전기적 접속을 0.13 mg/ml 암포테리신 B 중 천공에 의해 4분 동안 달성하였다. 암포테리신 B (시그마 A-4888)는 DMSO 중 40 mg/ml 용액으로서 제조하였다.
전압 프로토콜 및 전류 판독을 이온웍스 HT 소프트웨어/하드웨어 시스템을 사용하여 수행하였다. 전류를 1 kHz에서 샘플링하였다. 액간 접촉 전위에 대한 보정은 사용하지 않았다. -70 mV의 유지 전위로부터 0 mV로의 100 ms 스텝에 이어서 -70 mV로부터 +70 mV로의 100 ms 전압 램프로 이루어진 시험 펄스를 6분 화합물 인큐베이션 주기 전후에 적용하였다. 시험 화합물은 DMSO 원액을 조 용액 중에 3x 최종 농도로 희석함으로써 제조하고, 기기 내 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 내에 넣었다. 전류 증폭을 이온웍스 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 화합물 효력을 평가하기 위해, 0 mV로의 전압 스텝 동안의 분획 차단을 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) (캘리포니아주 레드먼드 소재의 마이크로소프트(Microsoft))에서 계산하고, 용량-반응 곡선을 이고르 프로(Igor Pro) 4.0 (오리건주 레이크 어스위고 소재의 웨이브메트릭스(WaveMetrics))을 사용하여 적합시켰다. 통상적으로, 대조군 화합물을 포함시켜 검정이 이전 측정값과 비교하여 일정한 결과를 제공한다는 것을 뒷받침하지만, 대조군이 시험 화합물에 대한 결과를 얻기 위해 요구되는 것은 아니다. 대조군은 바람직하게는 본 검정에서 1 μM 미만의 IC50 효력을 갖는 본 발명의 화학식 I-V의 임의의 화합물일 수 있다. 대안적으로, 대조군은 본 검정에서 1 μM 미만의 IC50 효력을 갖는 또 다른 화합물 (화학식 I-V의 범위 이외)일 수 있다.
탈륨 플럭스 검정 및 전기생리학 검정을 사용하여 본 발명의 실시예의 화합물에 대해 수집한 데이터는 하기 표 5에 제시되어 있다. 실시예에서의 모든 시험된 최종 생성 화합물 (부분입체이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체이성질체)은 탈륨 플럭스 검정 및 전기생리학 검정 중 하나 또는 둘 다에서 1 μM 미만의 IC50 효력을 가졌다.
<표 5>
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
자발성 고혈압 래트 (SHR) 검정
자발성 고혈압 래트 (SHR)는 혈압을 상승시키기 위한 외인성 작용제의 투여를 필요로 하지도 않고 혈압을 상승시키기 위한 고염도 식이의 사용을 필요로 하지도 않는 연령-의존성 고혈압을 나타낸다. 따라서 이것은 인간 본태성 고혈압과 유사하여, 신규 작용제의 혈압을 강하시키는 능력에 대한 용량-의존성을 평가하는 기회를 제공한다.
자발성 고혈압 래트 (SHR)에서 본 발명의 화합물의 혈압 강하 효능을 평가하기 위한 실험 프로토콜:
자발성 고혈압 래트 (SHR, 수컷, 6개월령, 챨스 리버(Charles River))에 이소플루란 또는 케타민/메토미딘 마취 하에 DSI TA11PA-C40 원격측정 장치 (미네소타주 세인트폴 소재의 데이터 사이언시즈 인크.(Data Sciences, Inc.))를 이식하였다. 원격측정 유닛 카테터를 대퇴 동맥을 통해 하행 대동맥에 삽입하고, 원격측정 장치를 좌측 옆구리 부위에 피하 이식하였다. 임의의 연구를 시작하기 전에 동물을 14일 동안 수술로부터 회복되도록 하였다. 의식이 있는 자유롭게 움직이는 래트로부터의 혈압, 심박수 및 활동 신호를 매 10분마다 30초 동안 연속적으로 기록하였다. HCTZ (25 mg/kg/일, PO)를 기준 이뇨제로서 SHR에서 대략 최대 효력을 제공하는 용량으로 포함시켰다. 단일 경구 위관영양 후 비히클 대조군과 비교한 본 발명의 화합물의 혈압 강하 효력을 3 내지 14일의 전형적인 지속기간 동안 매일 평가하였다. 데이터를 시간당 평균으로서 수집하고, 혈압의 변화를 1시간 기준으로 비히클 대조군 기준선 데이터를 제함으로써 계산하였다. 실시예 번호 5, 7, 9 및 43을 0.3 내지 10 mg/kg 범위 내의 1회 이상의 용량에서의 PO, QD 용량으로 평가하였으며, 연구 마지막날까지 사용된 용량에서 6 mmHg 내지 24 mmHg 범위의 1일 (24시간) 평균 수축기 혈압에서의 전형적인 감소가 유발되었다.
자발성 고혈압 래트 검정은 인간 고혈압을 모의하는 실험 모델로서 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 빈번하게 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Lerman, L.O., et al., J Lab Clin Med, 2005;146:160-173] 참조).
본 발명을 그의 특정한 구체적 실시양태와 관련하여 기재하였으나, 본원에 기재된 교시로부터 수많은 대안적 실시양태가 통상의 기술자에에 명백할 것이다. 특허청구범위는 실시예에서 설명된 바람직한 실시양태에 의해 제한되는 것이 아니라, 기재내용과 전체적으로 일치하는 가장 광범위한 해석을 받아야 하는 것이다. 특허청구범위에서 특정한 입체배위 지정 없이 또는 전부가 아닌 키랄 중심의 지정과 함께 특정한 화합물 (즉, 종)을 언급 또는 묘사한 것은 화합물의 라세미체, 라세미 혼합물, 각각의 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 개별 부분입체이성질체를 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 이러한 형태들은 하나 이상의 비대칭 중심의 존재에 기인하여 가능한 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims (16)

  1. 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00333

    상기 식에서,
    R1은 -H, 할로, -OH 또는 -OC1 - 3알킬이고;
    m은 0 (R3b가 부재함) 및 1 (R3b가 존재함)로부터 선택된 정수이고;
    n은 1 또는 2로부터 선택된 정수이고;
    R2는 독립적으로 각 경우에 -H, =O (옥소), -OH, -C1 - 3알킬 또는 -OC1 - 3알킬로부터 선택되며, 단 n이 2인 경우에, 적어도 1개의 R2는 -H이고;
    R3a는 -H, =O, -C3 - 4시클로알킬, 또는 -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이며, 단 R2 또는 R3a 중 1개만이 =O일 수 있고,
    R3b는 -H 또는 -C1 - 3알킬이거나, 또는 R3a가 =O인 경우에 또는 파선 결합이 이중 결합 또는 방향족 결합인 경우에 R3b는 부재하거나;
    또는 R3a 및 R3b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하거나;
    또는 n이 1인 경우에, R2 및 R3a는 이들이 각각 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 (1) 피롤리딘 고리에 융합된 페닐 고리를 형성하고 m이 0이거나, 또는 (2) 피롤리딘 고리에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고 m이 1일 수 있고;
    R4는 -H 또는 =O이고;
    R5는 (a) -H, (b) 할로, (c) -O-C1 - 3알킬로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬, (d) -C3 -6시클로알킬 또는 (e) -C1 - 3알킬 또는 할로로 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
    R6은 -H 또는 -C1 - 3알킬이고;
    R7a는 -H; 또는 -OH, -OCH3 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고;
    R7b는 -H 또는 -C1 - 3알킬이거나;
    또는 R7a 및 R7b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 -C3 - 4시클로알킬을 형성하고;
    R8은 -H, 할로 또는 -C1 - 3알킬이고;
    R9는 -H, -F, -OH, -OC1 - 3알킬, -CH2OH, -NH-R13 또는
    Figure pct00334
    이고;
    R10은 -H, 할로, -CN, -C3 - 4시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이거나;
    또는 R9는 -O-이고, R10과 함께 연결되어 -CH2-CH2-O-를 나타내고;
    R11은 -H, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고;
    R12는 -H, -CH2OH, -CH2OCH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이거나;
    또는 R11 및 R12는 함께 연결되어 -CH2-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- 또는 -CH2OCH2-를 나타내고;
    R13은 -H, -(CH2)0-2-C3 - 6시클로알킬, -(CH2)1-2-OC3 - 6시클로알킬, -(CH2)1-2-OC1 - 3알킬, -(CH2)1-2-CN, -C(O)OC1- 3알킬, -SO2CH3, 또는 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1-3알킬이고;
    파선 결합 ("- - -")은 단일, 이중 또는 방향족 결합을 나타내며, 단
    (A) n이 2인 경우에, 파선 결합은 단일 결합이고, m은 1이고;
    (B) n이 1이고,
    (i) m이 1인 경우에 (이는 R2 및 R3a가 연결되어 피롤리딘 고리에 융합된 시클로프로필을 나타내는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 또는
    (ii) R3a가 =O이고 m이 0인 경우에,
    파선 결합은 단일 결합이고;
    (C) n이 1이고 m이 0이고 R2가 =O가 아니고 R3a가 =O가 아닌 경우에, 파선 결합은
    (i) 이중 결합이거나, 또는
    (ii) R2 및 R3a가 함께 연결되어 피롤리딘 고리에 융합된 페닐 고리를 형성하는 경우에 방향족 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식 II 또는 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00335

    <화학식 III>
    Figure pct00336
  3. 제2항에 있어서, R3a가 -H 또는 -CH3이고; R4가 =O이고; R5가 -H 또는 -CH3이고; R7a가 -H 또는 CH3이고; R9가 -H, -OH, -OCH3 또는 -NH2이고; R10이 -H 또는 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R9가 -OH이고; R10이 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00337
  6. 제5항에 있어서, R3a가 -H 또는 -CH3이고; R4가 =O이고; R5가 -H 또는 -CH3이고; R7a가 -H 또는 CH3이고; R9가 -H, -OH, -OCH3 또는 -NH2이고; R10이 -H 또는 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R9가 -OH이고; R10이 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    8-(2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (S)-8-((R)-2-메톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (S)-3-메틸-8-(2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (R)-8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (S)-8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온:
    8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    9-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-9-아조니아스피로[5.5]운데칸;
    5-{(1R)-1-히드록시-2-[2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일]에틸}-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(2,4-디메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온;
    2-(4-에틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'H-스피로[8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온;
    (1R,3r,5S)- 8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'H-스피로[8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온;
    (1R,3s,5S)-8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온;
    8-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(4-플루오로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸;
    9-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2-아자-9-아조니아스피로[5.5]운데칸;
    9-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2-아자-9-아조니아스피로[5.5]운데칸;
    2-(4-클로로-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸;
    6-히드록시-8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸;
    6-플루오로-8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-3-메틸-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(4-시클로프로필-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    4-히드록시-8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸;
    8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-4-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1,4-디옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸;
    8-[(2S)-2-히드록시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸;
    8-[(2R)-2-히드록시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸;
    (1R,3r,5S)-8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-5'-메틸-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'H-스피로[8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온;
    (1R,3r,5S)-8-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-5'-메틸-1'-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'H-스피로[8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-피롤리딘]-2'-온;
    8-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데스-3-엔;
    (R)-8-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온;
    (1R,3's,5S)-9-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-7-메틸-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'H-스피로[7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-3,3'-피롤리딘]-2'-온;
    (1R,3's,5S)-9-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-7-메틸-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2'H-스피로[7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-3,3'-피롤리딘]-2'-온;
    8-[(2R)-2-플루오로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[(2S)-2-플루오로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[(2R)-2-메톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸;
    8-[(2R)-2-에톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-[(2R)-2-메톡시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    1-옥소-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-8-[(3-옥소-3,6,8,9-테트라히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-6-일)메틸]-2-아자-8-아조니아스피로[4.5]데칸;
    8-(1-히드록시-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(시클로프로필아미노)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(시클로부틸아미노)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(아제티딘-1-일)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-((2-메톡시에틸)아미노)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    3-((1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-(2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)아미노)프로판니트릴;
    8-[2-(메틸아미노)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (S)-8-(2-아미노-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (R)-8-(2-아미노-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    메틸{(1R)-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-2-[2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일]에틸}카르바메이트;
    (R)-N-(1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-(2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)에틸)메탄술폰아미드;
    1'-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-옥소-1-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-1,2-디히드로스피로[인돌-3,4'-피페리디늄];
    3-에틸-8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    3-시클로프로필-8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    3-시클로프로필-8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (R)-8-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-2-(4-(메톡시메틸)-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (R)-8-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-3-메틸-2-(5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온;
    (R)-8-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-4-메틸-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데스-3-엔-1-온;
    8-(2-(4-에틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(4-시클로프로필-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(4-클로로-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    8-(2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)-2-히드록시에틸)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (1R,3'R,5S)-9-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-1'-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-3-옥사-9-아자스피로[비시클로[3.3.1]노난-7,3'-피롤리딘]-2'-온;
    8-((R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)에틸)-6-메톡시-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (S)-8-(1-히드록시-3-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (R)-8-(1-히드록시-3-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (S)-8-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온; 및
    (R)-8-(1-히드록시-2-메틸-1-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-(4-메틸-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온.
  9. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제를 추가로 포함하고, 임의로 베타-아드레날린성 차단제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 암로디핀, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 아밀로리드, 스피로노락톤, 에플레레논 및 트리암테렌으로부터 선택된 추가의 활성제, 또는 그의 전구약물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 ROMK의 억제를 필요로 하는 환자에게 ROMK-억제 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 ROMK를 억제하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 환자가 고혈압, 심부전, 급성 신장 기능부전, 만성 신장 질환, 신증후군 또는 간 경변증 중 하나 이상을 갖는 것인 방법.
  14. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다의 유발을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 이뇨, 나트륨이뇨 또는 둘 다를 유발하는 방법.
  15. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 고혈압, 급성 심부전, 만성 심부전, 폐동맥 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 폐 고긴장증, 아테롬성동맥경화증, 간 경변증, 복수, 전자간증, 뇌 부종, 신병증, 신증후군, 급성 신장 기능부전, 만성 신장 질환, 고칼슘혈증, 덴트병, 메니에르병 또는 부종성 상태로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 장애가 고혈압, 만성 심부전, 급성 신장 기능부전, 만성 신장 질환, 신증후군 또는 간 경변증으로부터 선택된 것인 방법.
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