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KR20150004797A - 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20150004797A
KR20150004797A KR1020147027335A KR20147027335A KR20150004797A KR 20150004797 A KR20150004797 A KR 20150004797A KR 1020147027335 A KR1020147027335 A KR 1020147027335A KR 20147027335 A KR20147027335 A KR 20147027335A KR 20150004797 A KR20150004797 A KR 20150004797A
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KR
South Korea
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alkylated cyclodextrin
cyclodextrin composition
less
alkylated
cyclodextrin
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KR1020147027335A
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KR101633479B1 (ko
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빈센트 디. 앤틀
Original Assignee
사이덱스 파마슈티칼스, 인크.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 저-염소의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이를 제조 및 사용하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 낮은 수준의 약물-감성 제제 및 염소를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린을 제공한다.

Description

알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법{Alkylated Cyclodextrin Compositions and Processes for Preparing and using the same}
관련 출원
본 출원은 도면을 포함하여 그 전체가 참조로 포함되는, 2012년 2월 28일자에 출원된 미국 가출원번호 61/604,504의 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 저-염소(low-chloride)의 알킬화된 시클로덱스트린(cyclodextrin) 조성물을 포함하는 조성물 및 이의 제조 및 사용방법에 관한 것이다.
소수성, 친수성, 중합된, 이온화된, 비이온화된 시클로덱스트린 및 이의 많은 다른 유도체가 개발되었으며, 다양한 산업에서 이들의 용도가 확인되었다. 일반적으로, 시클로덱스트린 유도체화는 시클로덱스트린의 아밀로오스 고리의 2-, 3-, 및/또는 6-위치에 있는 -OH기가 치환기로 치환되는 반응을 통해 진행된다. 치환체로는 중성, 음이온성 및/또는 양이온성 작용기를 포함한다.
알킬화된 시클로덱스트린과 같은 공지의 시클로덱스트린 유도체로는 술포알킬 에테르 시클로덱스트린, 알킬 에테르 시클로덱스트린(예를 들면, 메틸, 에틸 및 프로필 에테르 시클로덱스트린), 히드록시알킬 시클로덱스트린, 티오알킬 에테르 시클로덱스트린, 카복실화된 시클로덱스트린(예를 들면, 숙시닐-β-시클로덱스트린 등), 황산화된 시클로덱스트린 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 술포알킬 에테르-알킬 에테르-시클로덱스트린과 같은, 일종 이상의 이상의 작용기를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 또한 알려져 있다(예를 들면, 각각 그 전체가 본원에 참조로 포함되는, WO 2005/042584 및 US 2009/0012042 참조). 특히, 2-히드록시프로필기 및/또는 술포알킬 에테르기를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린은 약제학적 제형에서 용도가 발견되었다.
β-시클로덱스트린의 술포부틸 에테르 유도체("SBE-β-CD")는 CAPTISOL®및 ADVASEP®로서 CyDex Pharmaceuticals, Inc. 에 의해 상업화되었다. 음이온성 술포부틸 에테르 치환체는 β-시클로덱스트린 모체의 수분해성(aqueous solubility) 및 안정성을 개선시키는데, 이것은 활성 약제학적 제제와 복합체를 가역적으로 형성할 수 있어서 활성 약제학적 제제의 용해성을 향상시키고, 경우에 따라, 수용액에서 활성 약제학적 제제의 안정성을 향상 시킨다. CAPTISOL ® 은 식 X에 따른 화학적 구조를 가진다:
[식 X]
Figure pct00001
여기서, R은(-H)21-n 또는((-CH2)4-SO3 -Na+)n이며, n은 6에서 7.1이다.
(CAPTISOL® 과 같은) 술포알킬 에테르 유도체화된 시클로덱스트린은 예를 들어, 각각 그전체가 본원에 참조로 포함되는 미국특허 제 5,134,127, 5,376,645 및 6,153,746호에 기술된 바와 같은 배치법(batch method)를 이용하여 제조된다.
술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 기타 유도체화된 시클로덱스트린은 하기 특허 및 공개된 특허 출원 [US 3,426,011, US 3,453,257, US 3,453,259, US 3,459,731, US　4,638,058, US 4,727,06, US 5,019,562, US 5,173,481, US 5,183,809, US 5,241,059, US 5,536,826, US 5,594,125, US 5,658,894, US 5,710,268, US 5,756,484, US 5,760,015, US 5,846,954, US 6,407,079, US 7,625,878, US 7,629,331, US 7,635,773, US2009/0012042, JP 05001102, 및 WO 01/40316 에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있을 뿐만 아니라 하기 비특허문헌 [Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733(1972); Staerke 23:167(1971), Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806(2002), Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213(2002), Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819(2002), Fromming et al., Cyclodextrin in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994), Modified Cyclodextrin: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999), New Trends in Cyclodextrin and Derivatives(Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991), Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY)]에 기술된 방법에 따라 제조될 수도 있는데, 이들은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내에 존재하는 불순물은 활성제 조성물의 수명 및 성능을 감소시킬 수 있다. 불순물은 활성탄소에 노출(예를 들면, 활성탄소와 혼합)시켜 알킬화된 시클로덱스트린 조성물로부터 제거할 수 있다. 시클로덱스트린-함유 수용액 및 현탁액을 활성탄소로 처리하는 것은 알려져 있다. 예를 들면, 미국특허 제 4,738,923, 5,393,880, 및 5,569,756호 참조. 그러나, 높은 순도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물에 대한 계속되는 요구가 있다.
본 발명은 알킬화된 시클로덱스트린을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 제조방법을 제공하는데 이 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 시클로덱스트린을 알킬화제와 혼합하여 알킬화된 시클로덱스트린, 하나 이상의 원치 않는 성분, 및 하나 이상의 약물-감성(drug-degrading) 불순물을 포함하는 반응 환경(milieu)을 형성하는 단계; (b) 반응 환경으로부터 하나 이상의 원치 않는 성분을 제거하기 위해 한외여과, 투석여과, 원심 분리, 추출, 용매 침전, 또는 투석과 같은 하나 이상의 분리를 수행하여 알킬화된 시클로덱스트린 및 하나 이상의 약물-감성 불순물을 포함하는 부분적으로 정제된 용액을 형성하는 단계; 및 (c) 부분적으로 정제된 용액을 10 μS 또는 그 이하의 잔류 전도도를 갖는 인산염 불포함 활성탄소로 처리하여 알킬화된 시클로덱스트린을 생성하는 단계.
일부 실시 형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 500 ppm 이하의 인산염을 더 포함한다. 일부 실시 형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 125 ppm 이하의 인산염을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 인산염 불포함 활성탄소의 잔류 전도도는 9 μS 또는 그 이하이다. 일부 실시형태에서, 인산염 불포함 활성탄소의 잔류 전도도는 8 μS 또는 그 이하이다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.5%(w/w) 이하의 염소를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.05%(w/w) 이하의 염소를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 평균 2 내지 9의 치환도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 평균 4.5 내지 7.5의 치환도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 평균 6 내지 7.5의 치환도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀에 있는 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한 것이다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀에 있는 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 0.5 A.U. 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한 것이다.
일부 실시형태에서, 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀에 있는 용액의 mL당 500 mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀에 있는 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀에 있는 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 0.5 A.U. 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다.
일부 실시형태에서, 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀에 있는 용액의 mL당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 nm 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 인산염 불포함 활성탄소는 용출된 용매가 (c) 단계의 잔류 전도도에 도달할 때까지 용매로 세척된다. 일부 실시형태에서, 인산염 불포함 활성탄소는 용출수가 (c) 단계의 잔류 전도도에 도달할 때까지 물로 세척된다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린은 하기 식 Ⅱ의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린이다:
[식 Ⅱ]
Figure pct00002
여기서 p는 4, 5, 또는 6이고, R1은 각 경우에 -OH 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --T로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 T는 하나 이상의 R1이 -OH이고 하나 이상의 R1이 O-(C2-C6 알킬렌)- SO3 --T인 경우, 약제학적으로 허용가능한 양이온으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 각 경우에 -OH 또는 -O-(C4 알킬렌)-SO3 --T로부터 독립적으로 선택되며, ?는 각 경우에 Na+이다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 부형제(excipients)와 조합된다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 활성제(active agent)와 조합된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 실시형태, 특징 및 이점 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 실시형태의 조성물, 구조 및 작용은 첨부된 도면을 참조하여 하기에 상세히 기술된다.
본 명세서에 도입되어 발명의 상세한 설명의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 하나 이상의 실시형태를 설명하는 것으로서 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하고 당업자가 본 발명을 실시 및 사용할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 하기 도면은 단지 설명의 방법으로 제공되 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
도 1은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 농도가 1 내지 60 중량%로 변화하는 경우에 있어서의 단일 탄소 처리 후 SAE-CD 조성물을 함유하는 용액을 UV/vis 스캔(190 nm 내지 400 nm)한 그래픽 도면이다.
도 2는 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 농도가 1 내지 60 중량%로 변화하는 경우에 있어서의 제2 탄소 처리 후 SAE-CD 조성물을 포함하는 용액을 UV/vis 스캔(190 nm 내지 400 nm)한 그래픽 도면이다.
도 3은 β-시클로덱스트린의 감성 및 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 흡광도를 가지는 약물-감성성 불순물 및/또는 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 흡광도를 가지는 색 형성제의 형성을 입증하기 위하여 60 ℃의 온도에서 0, 24, 72, 96, 및 168 시간의 기간 동안 열 및 부식(caustic) 감성 후 SBE6.6-β-CD 용액을 UV/vis 스캔(190 nm 내지 400 nm)한 그래픽 도면이다.
도 4는 48 시간의 기간 동안 70 ℃의 온도에 노출 시키고, 다양한 양의 활성탄소로 후속 처리한 후 SAE-β-CD를 함유하는 용액을 UV/vis 스캔(190 nm 내지 400 nm)한 그래픽 도면이다.
도 5는 API 안정성에 대한 SBE6.6-β-CD 용액의 초기 UV/Vis 흡광도의 효과를 나타낸 그래픽 도면이다.
도 6은 SBE6.6-β-CD의 제조 과정에서 발생한 불순물의 수준을 도시한 그래픽 도면으로서 불순물은 하전된 에어로졸 검출기(charged aerosol detector)를 이용하여 측정된다.
도 7은 SBE6.6-β-CD의 제조 과정에서 발생한 염소 농도의 수준을 도시한 그래픽 도면으로서 염소 농도는 하전된 에어로졸 검출기(charged aerosol detector)를 이용하여 측정된다.
도 8은 한외여과 중, 한외여과 공정 말미에, 제1 활성탄소 컬럼에 추가 5, 10, 및 20분 후, 및 제2 활성탄소 컬럼 추가 5, 10, 및 20분 후 SBE6.6-β-CD의 두개의 배치에 대한 염소 농도 수준을 하전된 에어로졸 검출기를 이용하여 측정한 결과를 도시한 그래픽 도면이다.
도 9는 이온 크로마토그래피를 이용하여 측정한 (a) 제1 활성탄소 컬럼(labeled small) 후 및 (b) 제2 활성탄소 컬럼(labeled large) 후 잔류 염소 수준 대비 하전된 에어로졸 검출기(Batch Nos. 17CX01.HQ00056 - 17CX01.HQ00064)를 사용하는 ZIC pHILIC 컬럼을 이용하여 측정한 최종 SBE6.6-β-CD 생성물의 잔류 전도도 수준(표지된 ZIC pHILIC % Cl-)을 나타낸 그래픽 도면이다.
도 10은 (a) 하나의 활성탄소 처리 주기(Batch Nos. 17CX01.HQ00001 - 17CX001.HQ00003, 17CX01.HQ00004.02, 및 17CX01.HQ00005 - 17CX01.HQ00034) 및 (b) 두개의 활성탄소 처리 주기(Batch Nos. 17CX01.HQ00035 - 17CX01.HQ00079) 후 SBE6.6-β-CD 시료의 염화나트륨 농도(w/w)를 이온 크로마토그래피를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그래픽 도면이다. 이온 크로마토그래피의 검출 한계는 0.05 중량%의 염소이다.
본 발명은 본원에 개시된 다양한 양태 및 실시형태의 조합 및 하위 조합을 포함한다. 또한, 특정한 특징, 구조, 또는 특성이 실시형태와 관련하여 기술되었을 때는 명시적으로 설명되었는지 여부를 떠나 다른 실시형태와 관련된 이러한 특징, 구조, 또는 특성에 영향을 미치는 것은 당업자의 지식 내에 있음을 알 수 있다. 본 발명의 이들 및 다른 양태는 하기의 상세한 설명, 실시예, 청구항 및 첨부된 도면을 참조할 때 명확할 것이다.
여기서 사용되는, 백분율(percentages)은 다른 언급이 없는 한 "중량%" 및/또는 "w/w"(중량 대 중량 농도)이다.
여기서 사용된 공간적 설명(예를 들어, "상(above)" "하(below)" "위(up)" "아래(down)" "상부(top)" "하부(bottom)" 등)은 단지 설명 및 예시를 목적으로 하며, 어느 방향 또는 방식으로 공간적으로 배열될 수 있는 본 발명의 어느 방법의 공정, 장치, 조성물 및 생성물을 제한하지 않도록 해석되어야 한다.
알킬화된 시클로덱스트린
"알킬화된 시클로덱스트린 조성물"은 명시된 치환체에 대한 치환도(degree of substitution) 또는 평균 치환도(ADS)를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린을 포함하는 조성물이다. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 각 종에 대한 명시된 치환기의 개별 치환도에 있어 서로 다른 알킬화된 시클로덱스트린 종들의 분포를 포함하는데, 여기서 각 종에 대해 명시된 치환체는 동일하다. 여기서 사용되는, “알킬화된 시클로덱스트린 조성물”은 거의 약제학적으로 비활성인 조성물(즉, 약제학적 활성제를 함유하지 않는 조성물)이다. 예를 들어, 시클로덱스트린 조성물은 90%(w/w) 이상의 시클로덱스트린, 95%(w/w) 이상의 시클로덱스트린, 97%(w/w) 이상의 시클로덱스트린, 99%(w/w) 이상의 시클로덱스트린, 99.9%(w/w) 이상의 시클로덱스트린, 또는 99.99%(w/w) 이상의 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
알킬화된 시클로덱스트린은 수용성 알킬화된 시클로덱스트린일 수 있는데, 이것은 이에 상응하는 비유도체화(underivatized) 시클로덱스트린 모체보다 증가된 수용성을 나타내며 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 기반의 분자 구조를 갖는 임의의 알킬화된 시클로덱스트린이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 유도체화된 시클로덱스트린은 100 mg/mL 또는 그 이상의 물에서의 용해성을 가지거나, 또는 100 mg/mL 이하의 물에서의 용해성을 가진다.
시클로덱스트린은 시클로덱스트린 고리를 형성하는 각각의 사카라이드(saccharide)의 C2, C3, 또는 C6 위치에서 중성, 음이온성 또는 양이온성 치환로 유도체화될 수 있다. 적절한 수용성 알킬화 시클로덱스트린이 본원에 기술되어 있다. 알킬화된 시클로덱스트린은 또한 비수용성 알킬화된 시클로덱스트린 또는 이의 상응하는 비유도체화 시클로덱스트린 모체에 비해 낮은 수용성을 갖는 알킬화된 시클로덱스트린일 수 있다.
여기서 사용되는, "치환 전구체(substituent precursor)" 또는 "알킬화제"는 시클로덱스트린에 존재하는 -OH기와 반응할 수 있는 화합물, 시약, 모이어티(moiety) 또는 물질을 말한다. 　일부 실시형태에서, 유도체화된 시클로덱스트린은 술포알킬 에테르기, 에테르기, 알킬 에테르기, 알케닐 에테르기, 히드록시알킬 에테르기, 히드록시알케닐 에테르기, 티오알킬 에테르기, 아미노알킬 에테르기, 메르캅토기, 아미노기, 알킬아미노기, 카복실기, 에스테르기, 니트로기, 할로(halo)기, 알데히드기, 2,3에폭시프로필기와 같은 치환기 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬화제는 알킬 술톤(예를 들어, 1,4-부탄 술톤, 1,5-펜탄 술톤, 1,3-프로판 술톤 등)을 포함한다. 알킬화된 시클로덱스트린은 하나 이상의 -OH기가 -O-R기로 치환된 시클로덱스트린이며, 여기서 R은 알킬 모이어티를 함유한다. 예를 들어, -O-R기는 알킬 에테르 또는 술포알킬 에테르일 수 있다.
일부 실시형태에서, 혼합된 에테르 알킬화된 시클로덱스트린과 같은 알킬화된 시클로덱스트린은 예를 들면, 하기 표 1의 목록을 포함한다.
혼합 에테르 CD 유도체 혼합 에테르 CD 유도체 혼합 에테르 CD 유도체
술포부틸-히드록시부틸-CD(SBE-HBE-CD) 술포프로필-히드록시부틸-CD(SPE-HBE-CD) 술포에틸-히드록시부틸-CD(SEE-HBE-CD)
술포부틸-히드록시프로필-CD(SBE-HPE-CD) 술포프로필-히드록시프로필-CD(SPE-HPE-CD) 술포에틸-히드록시프로필-CD(SEE-HPE-CD)
술포부틸-히드록시에틸-CD(SBE-HEE-CD) 술포프로필-히드록시에틸-CD(SPE-HEE-CD) 술포에틸-히드록시에틸-CD(SEE-HEE-CD)
술포부틸-히드록시부테닐-CD(SBE-HBNE-CD) 술포프로필-히드록시부테닐-CD(SPE-HBNE-CD) 술포에틸-히드록시부테닐-CD(SEE-HBNE-CD)
술포부틸-에틸
(SBE-EE-CD)		 술포프로필-에틸
(SPE-EE-CD)		 술포에틸-에틸
(SEE-EE-CD)
술포부틸-메틸
(SBE-ME-CD)		 술포프로필-메틸
(SPE-ME-CD)		 술포에틸-메틸
(SEE-ME-CD)
술포부틸-프로필
(SBE-PE-CD)		 술포프로필-프로필
(SPE-PE-CD)		 술포에틸-프로필
(SEE-PE-CD)
술포부틸-부틸
(SBE-BE-CD)		 술포프로필-부틸
(SPE-BE-CD)		 술포에틸-부틸
(SEE-BE-CD)
술포부틸-카복시메틸-CD(SBE-CME-CD) 술포프로필-카복시메틸-CD(SPE-CME-CD) 술포에틸-카복시메틸-CD(SEE-CME-CD)
술포부틸-카복시에틸-CD(SBE-CEE-CD) 술포프로필-카복시에틸-CD(SPE-CEE-CD) 술포에틸-카복시에틸-CD(SEE-CEE-CD)
술포부틸-아세테이트-CD
(SBE-AA-CD)		 술포프로필-아세테이트-CD(SPE-AA-CD) 술포에틸-아세테이트-CD
(SEE-AA-CD)
술포부틸-프로피오네이트-CD
(SBE-PA-CD)		 술포프로필-프로피오네이트-CD(SPE-PA-CD) 술포에틸-프로피오네이트-CD
(SEE-PA-CD)
술포부틸-부티레이트-CD
(SBE-BA-CD)		 술포프로필-부티레이트-CD(SPE-BA-CD) 술포에틸-부티레이트-CD
(SEE-BA-CD)
술포부틸-메톡시카보닐-CD(SBE-MC-CD) 술포프로필-메톡시카보닐-CD(SPE-MC-CD) 술포에틸-메톡시카보닐-CD(SEE-MC-CD)
술포부틸-에톡시카보닐-CD(SBE-EC-CD) 술포프로필-에톡시카보닐-CD(SPE-EC-CD) 술포에틸-에톡시카보닐-CD(SEE-EC-CD)
술포부틸-프로폭시카보닐-CD(SBE-PC-CD) 술포프로필-프로폭시카보닐-CD(SPE-PC-CD) 술포에틸-프로폭시카보닐-CD(SEE-PC-CD)
히드록시부틸-히드록시부테닐-CD(HBE-HBNE-CD) 히드록시프로필-히드록시부테닐-CD(HPE-HBNE-CD) 히드록시에틸-히드록시부테닐-CD(HEE-HBNE-CD)
히드록시부틸-에틸
(HBE-EE-CD)		 히드록시프로필-에틸
(HPE-EE-CD)		 히드록시에틸-에틸
(HEE-EE-CD)
히드록시부틸-메틸
(HBE-ME-CD)		 히드록시프로필-메틸
(HPE-ME-CD)		 히드록시에틸-메틸
(HEE-ME-CD)
히드록시부틸-프로필
(HBE-PE-CD)		 히드록시프로필-프로필
(HPE-PE-CD)		 히드록시에틸-프로필
(HEE-PE-CD)
히드록시부틸-부틸
(HBE-BE-CD)		 히드록시프로필-부틸
(HPE-BE-CD)		 히드록시에틸-부틸
(HEE-BE-CD)
히드록시부틸-카복시메틸-CD
(HBE-CME-CD)		 히드록시프로필-카복시메틸-CD
(HPE-CME-CD)		 히드록시에틸-카복시메틸-CD
(HEE-CME-CD)
히드록시부틸-카복시에틸-CD
(HBE-CEE-CD)		 히드록시프로필-카복시에틸-CD(HPE-CEE-CD) 히드록시에틸-카복시에틸-CD(HEE-CEE-CD)
히드록시부틸-아세테이트-CD
(HBE-AA-CD)		 히드록시프로필-아세테이트-CD
(HPE-AA-CD)		 히드록시에틸-아세테이트-CD
(HEE-AA-CD)
히드록시부틸-프로피오네이트-CD(HBE-PA-CD) 히드록시프로필-프로피오네이트-CD(HPE-PA-CD) 히드록시에틸-프로피오네이트-CD(HEE-PA-CD)
히드록시부틸-부티레이트-CD
(HBE-BA-CD)		 히드록시프로필-부티레이트-CD(HPE-BA-CD) 히드록시에틸-부티레이트-CD
(HEE-BA-CD)
히드록시부틸-메톡시카보닐-CD
(HBE-MC-CD)		 히드록시프로필-메톡시카보닐-CD
(HPE-MC-CD)		 히드록시에틸-메톡시카보닐-CD
(HEE-MC-CD)
히드록시부틸-에톡시카보닐-CD(HBE-EC-CD) 히드록시프로필-에톡시카보닐-CD
(HPE-EC-CD)		 히드록시에틸-에톡시카보닐-CD
(HEE-EC-CD)
히드록시부틸-프로폭시카보닐-CD(HBE-PC-CD) 히드록시프로필-프로폭시카보닐-CD
(HPE-PC-CD)		 히드록시에틸-프로폭시카보닐-CD
(HEE-PC-CD)
히드록시부테닐-에틸
(HBNE-EE-CD)		 히드록시프로페닐-에틸
(HPNE-EE-CD)		 히드록시펜테닐-에틸
(HPTNE-EE-CD)
히드록시부테닐-메틸
(HBNE-ME-CD)		 히드록시프로페닐-메틸
(HPNE-ME-CD)		 히드록시펜테닐-메틸
(HPTNE-ME-CD)
히드록시부테닐-프로필
(HBNE-PE-CD)		 히드록시프로페닐-프로필
(HPNE-PE-CD)		 히드록시펜테닐-프로필
(HPTNE-PE-CD)
히드록시부테닐-부틸
(HBNE-BE-CD)		 히드록시프로페닐-부틸
(HPNE-BE-CD)		 히드록시펜테닐-부틸
(HPTNE-BE-CD)
히드록시부테닐-카복시메틸-CD
(HBNE-CME-CD)		 히드록시프로페닐-카복시메틸-CD
(HPNE-CME-CD)		 히드록시펜테닐-카복시메틸-CD
(HPTNE-CME-CD)
히드록시부테닐-카복시에틸-CD
(HBNE-CEE-CD)-		 히드록시프로페닐-카복시에틸-CD(HPNE-CEE-CD) 히드록시펜테닐-카복시에틸-CD(HPTNE-CEE-CD)
히드록시부테닐-아세테이트-CD(HBNE-AA-CD) 히드록시프로페닐-아세테이트-CD(HPNE-AA-CD) 히드록시펜테닐-아세테이트-CD(HPTNE-AA-CD)
히드록시부테닐-프로피오네이트-CD(HBNE-PA-CD) 히드록시프로페닐-프로피오네이트-CD
(HPNE-PA-CD)		 히드록시펜테닐-프로피오네이트-CD
(HPTNE-PA-CD)
히드록시부테닐-부티레이트-CD(HBNE-BA-CD) 히드록시프로페닐-부티레이트-CD(HPNE-BA-CD) 히드록시펜테닐-부티레이트-CD(HPTNE-BA-CD)
히드록시부테닐-메톡시카보닐-CD
(HBNE-MC-CD)		 히드록시프로페닐-메톡시카보닐-CD
(HPNE-MC-CD)		 히드록시펜테닐-메톡시카보닐-CD
(HPTNE-MC-CD)
히드록시부테닐-에톡시카보닐-CD(HBNE-EC-CD) 히드록시프로페닐-에톡시카보닐-CD
(HPNE-EC-CD)		 히드록시펜테닐-에톡시카보닐-CD
(HPTNE-EC-CD)
히드록시부테닐-프로폭시카보닐-CD(HBNE-PC-CD) 히드록시프로페닐-프로폭시카보닐-CD
(HPNE-PC-CD)		 히드록시펜테닐-프로폭시카보닐-CD
(HPTNE-PC-CD)
반응, 정제, 및/또는 분리 후, 본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 소량(예를 들어, 중량으로 1% 이하, 0.5%이하, 0.1%이하, 0.05% 이하, 0.001% 이하, 0.0005% 이하, 또는 0.0001% 이하)의 시클로덱스트린 출발 물질(예를 들어, 비유도체화 시클로덱스트린 모체)을 포함할 수 있다.
알킬화된 시클로덱스트린은 고순도 형태로 존재할 수 있다. 미국특허 제 7,635,773호 참조. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린은 공지된 많은 상업용 캡티솔(CAPTISOL®)과 비교할 때 감소된 양의 약물-감성 제제를 갖는 고순도 SAE-CD 조성물이다. 이 조성물은 임의적으로 공지된 많은 상업용 캡티솔(CAPTISOL®)과 비교할 때 감소된 양의 인산염을 갖거나 또는 전체적으로 인산염이 제외된다. 조성물은 또한 임의적으로 공지된 많은 상업용 캡티솔(CAPTISOL®)과 비교할 때 보다 적은 양의 색 형성제를 갖는다. SAE-CD 조성물은 또한 공지된 많은 상업용 캡티솔(CAPTISOL®)과 비교할 때 감소된 양의 1,4-부탄 술톤 및 4-히드록시-부탄-1-술폰산을 가질 수 있다.
본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 다른 구조적으로 연관된 알킬화된 시클로덱스트린 조성물에 비해 예기치 못한 장점을 제공한다. "구조적으로 연관된"이라 함은 예를 들어, 조성물 내 알킬화된 시클로덱스트린의 치환체가 비교되는 다른 알킬화된 시클로덱스트린의 치환체와 기본적으로 동일한 것을 의미한다. 예시적인 이점으로는 증가된 순도, 감소된 함량의 발열인자(pyrogen), 감소된 함량의 약물-감성 성분, 감소된 함량의 색 형성제, 감소된 함량의 미반응 치환 전구체, 및/또는 감소된 함량의 미반응 시클로덱스트린 출발 물질을 포함할 수 있다. 예시적인 이점은 또한 감소된 염소 함량을 포함한다.
수용성 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 식 Ⅰ의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD) 화합물, 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:
[식 Ⅰ]
Figure pct00003
여기서: n은 4, 5 또는 6이고; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 독립적으로 -H, 직쇄(straight-chain) 또는 분기형(branched) C1C8-(알킬렌)-SO3 -기, 또는 임의의 치환된 직쇄 또는 분기형 C1-C6기이며; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 하나 이상은 직쇄 또는 분기형 C1-C8-(알킬렌)- SO3 -기이다.
일부 실시형태에서, SAE-CD 조성물은 식 Ⅱ의 수용성 알킬화된 시클로덱스트린을 포함한다:
[식 Ⅱ]
Figure pct00004
여기서: p는 4, 5 또는 6이고;
R1은 각 경우에 -OH 또는 -SAE-T로부터 독립적으로 선택되며;
-SAE-는 -O-(C2-C6 알킬렌)- SO3 -기이며, 여기서 하나 이상의 SAE는 O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --O-(CH2)g SO3 -기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 g는 2 내지 6, 또는 2 내지 4, (예를 들면 -OCH2CH2CH2SO3 -또는 -OCH2CH2CH2CH2SO3 -)이며; -T는 각 경우에 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데 이 그룹은 예를 들면, H+, 알칼리 금속(예를 들어, Li+, Na+, K+), 알칼리 토금속(예를 들어, Ca+2, Mg+2), 암모늄 이온 및 (C1-C6)-알킬아민, 피페리딘(piperidine), 피라진(pyrazine), (C1-C6)-알카놀아민(alkanolamine), 에틸렌디아민 및 (C4-C8)-시클로알카놀아민의 양이온과 같은 아민 양이온 등을 포함하고; 단, 하나 이상의 R1이 히드록실 모이어티이며 하나 이상의 R1이 -SAE-T라는 조건이다.
유도체화된 시클로덱스트린 분자의 하나 이상의 R1이 -SAE-T일 때, -SAE-T 모이어티 측면에서에서, 치환도는 적어도 일(1)인 것으로 이해된다. 용어 -SAE-가 술포알킬-(알킬술폰산)-에테르 모이어티를 나타내기 위해 사용되는 경우 달리 명시되지 않는 한 이는 -SAE- 모이어티가 양이온(-T)을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "SAE" 및 "-SAE-T"는 적절한 경우, 본 명세서에서 상호 교환하여 사용될 수 있다.
SAE-CD는 폴리-음이온성 시클로덱스트린이므로, 이는 다른 염 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 반대이온은 양이온성 유기 원자 또는 분자 및 양이온성 무기 원자 또는 분자를 포함한다. SAE-CD는 단일 유형의 반대이온 또는 다른 반대이온의 혼합물을 포함할 수 있다. SAE-CD의 성질은 존재하는 반대이온의 형태를 바꿈으로써 변화될 수 있다. 예를 들어, SAE-CD 조성물의 제1 염 형태는 동일한 SAE-CD의 다른 제2 염 형태보다 큰 삼투 전위 또는 큰 수분 활성 감소력을 갖는다.
일부 실시형태에서, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 예를 들어, H+, 알칼리 금속(예를 들어, Li+, Na+, K+), 알칼리 토금속(예를 들어, Ca+2, Mg+2), 암모늄 이온 및 (C1-C6)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6)-알카놀아민, 에틸렌디아민 및 (C4-C8)-시클로알카놀아민 등의 양이온과 같은 아민 양이온, 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 양이온과 복합체화된다.
추가의 예시적 술포알킬 에테르(SAE)-CD 유도체는 하기 표 2를 포함한다:
SAEx-α-CD SAEx-β-CD SAEx-γ-CD
(술포에틸 에테르)x-α-CD (술포에틸 에테르)x-β-CD (술포에틸 에테르)x-γ-CD
(술포프로필 에테르)x-α-CD (술포프로필 에테르)x-β-CD (술포프로필 에테르)x-γ-CD
(술포부틸 에테르)x-α-CD (술포부틸 에테르)x-β-CD (술포부틸 에테르)x-γ-CD
(술포펜틸 에테르)x-α-CD (술포펜틸 에테르)x-β-CD (술포펜틸 에테르)x-γ-CD
(술포헥실 에테르)x-α-CD (술포헥실 에테르)x-β-CD (술포헥실 에테르)x-γ-CD
여기서 x는 평균 치환도를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린은 염으로 형성된다.
술포알킬 에테르 시클로덱스트린의 다양한 실시형태로는 에이코사-O-(메틸)-6G-O-(4-술포부틸)-β-시클로덱스트린(eicosa-O-(methyl)-6G-O-(4-sulfobutyl)-β-cyclodextrin), 헵타키스-O-(술포메틸)-테트라데카키스-O-(3-술포프로필)-β-시클로덱스트린(heptakis-O-(sulfomethyl)-tetradecakis-O-(3-sulfopropyl)-β-cyclodextrin), 헵타키스-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴-테트라데카키스-O-(3-술포프로필)-β-시클로덱스트린(heptakis-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl-tetradecakis-O-(3-sulfopropyl)-β-cyclodextrin), 헵타키스-O-(술포메틸)-테트라데카키스-O-(3-술포프로필)-β-시클로덱스트린(heptakis-O-(sulfomethyl)-tetradecakis-O-(3-sulfopropyl)-β-cyclodextrin), 및 헵타키스-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-테트라데카키스-O-(술포메틸)-β-시클로덱스트(heptakis-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-tetradecakis-O-(sulfomethyl)-β-cyclodextrin)을 포함한다. 술포알킬 모이어티를 포함하는 다른 공지된 알킬화된 시클로덱스트린으로는 옥타키스-(S-술포프로필)-옥타티오-γ-시클로덱스트린(octakis-(S-sulfopropyl)-octathio-γ-cyclodextrin), 옥타키스-O-[3-[(2-술포에틸)티오]프로필]-β-시클로덱스트린](octakis-O-[3-[(2-sulfoethyl)thio]propyl]-β-cyclodextrin]), 및 옥타키스-S-(2-술포에틸)-옥타티오-γ-시클로덱스트린(octakis-S-(2-sulfoethyl)-octathio-γ-cyclodextrin)과 같은 술포알킬티오 및 술포알킬티오알킬 에테르 유도체를 포함한다 .
일부 실시형태에서, 본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 알킬화된 시클로덱스트린 당 2 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7.5, 4 내지 7, 4 내지 6.5, 4.5 내지 8, 4.5 내지 7.5, 4.5 내지 7, 5 내지 8, 5 내지 7.5, 5 내지 7, 5.5 내지 8, 5.5 내지 7.5, 5.5 내지 7, 5.5 내지 6.5, 6 내지 8, 6 내지 7.5, 6 내지 7.1, 6.5 내지 7.1, 6.2 내지 6.9, 또는 6.5의 ADS를 갖는 술포알킬 에테르β시클로덱스트린 조성물이며, 나머지 치환체는 -H이다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린은 식 Ⅲ의 화합물이다:
[식 Ⅲ]
Figure pct00005
여기서 n은 4, 5 또는 6이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는: -H, 직쇄 또는 분기형 C1-C8-(알킬렌)-SO3 -기, 및 임의의 치환된 직쇄 또는 분기형 C1-C6기로부터 독립적으로 선택된다.
수용성 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 식 Ⅳ의 알킬 에테르(AE)-시클로덱스트린 화합물, 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:
[식 Ⅳ]
Figure pct00006
여기서: m은 4, 5 또는 6이고; R은 각 경우에 -OH 및 AE로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며; AE는 -O-(C1-C6 알킬)인데; 단, 하나 이상의 R이 -OH이고; 하나 이상의 AE가 존재한다는 조건이다.
추가적인 예시적 AE-CD 유도체는 하기 표 3을 포함한다:
(알킬에테르)y-α-CD (알킬에테르)y-β-CD (알킬에테르)y-γ-CD
MEy-α-CD MEy-β-CD MEy-γ-CD
EEy-α-CD EEy-β-CD EEy-γ-CD
PEy-α-CD PEy-β-CD PEy-γ-CD
BEy-α-CD BEy-β-CD BEy-γ-CD
PtEy-α-CD PtEy-β-CD PtEy-γ-CD
HEy-α-CD HEy-β-CD HEy-γ-CD
여기서 ME는 메틸 에테르, EE는 에틸 에테르, PE는 프로필 에테르, BE는 부틸 에테르, PtE는 펜틸 에틸, HE는 헥실 에테르를 각각 나타내며, y는 평균 치환도를 나타낸다.
수용성 알킬화 시클로덱스트린 조성물은 식 V의 HAE시클로덱스트린 화합물, 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:
[식 V]
Figure pct00007
여기서: "v"는 4, 5 또는 6이고; "Q"는 각 경우에 OH, 및 HAE로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 만일 하나 이상의 -HAE 모이어티가 존재한다면, HAE는 HO(C1-C6 알킬)-O-이다.
추가적인 예시적 히드록시알킬 에테르(HAE)-CD 유도체로는 하기 표 4를 포함한다:
(HAE)z-α-CD (HAE)z-β-CD (HAE)z-γ-CD
HMEz-α-CD HMEz-β-CD HMEz-γ-CD
HEEz-α-CD HEEz-β-CD HEEz-γ-CD
HPEz-α-CD HPEz-β-CD HPEz-γ-CD
HBEz-α-CD HBEz-β-CD HBEz-γ-CD
HPtEz-α-CD HPtEz-β-CD HPtEz-γ-CD
HHEz-α-CD HHEz-β-CD HHEz-γ-CD
여기서 HME는 히드록시메틸 에테르, HEE는 히드록시에틸 에테르, HPE는 히드록시프로필에테르, HBE는 히드록시부틸 에테르, HPtE는 히드록시펜틸 에테르, HHE는 히드록시헥실 에테르를 각각 나타내며, z는 평균 치환도를 나타낸다.
수용성 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 식 Ⅵ의 SAEAECD 화합물, 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:
[식 Ⅵ]
Figure pct00008
여기서: "v"는 4, 5 또는 6이고; "A"는 각 경우에 OH, SAET 및 AE로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며; x는 SAET 모이어티에 대한 치환도로서 1 내지 3v + 5이고; y는 AE에 대한 치환도이며 1 내지 3v + 5로서; 만일 하나 이상의 -SAET 모이어티 및 하나 이상의 -AE 모이어티가 존재하고; 알킬화된 시클로덱스트린에서 x, y 및 -OH기의 총 개수의 합이 3v　+　6이라면; SAE는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 -이고; T는 각 경우에 독립적인 양이온이고; AE는 -O(C1-C3 알킬)이다.
본 발명의 유도체의 특정 실시형태로는 다음을 포함한다: 1) SAE의 알킬렌 모이어티는 AE의 알킬 모이어티와 같은 수의 탄소를 갖는다; 2) SAE의 알킬렌 모이어티는 AE의 알킬 모이어티와 다른 수의 탄소를 갖는다; 3) 알킬 및 알킬렌 모이어티는 직쇄 또는 분기형 모이어티로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다; 4) 알킬 및 알킬렌 모이어티는 포화 또는 불포화 모이어티로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다; 5) SAE기에 대한 ADS는 AE기에 대한 ADS보다 크거나 또는 근사하다; 또는 6) SAE기에 대한 ADS는 AE기에 대한 ADS보다 작다.
수용성 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 식 VII의 SAE-HAE-CD 화합물, 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:
[식 VII]
Figure pct00009
여기서: "v"는 4, 5 또는 6이고; "X"는 각 경우에 OH, SAET 및 HAE로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다; x는 SAET 모이어티에 대한 치환도이며 1 내지 3w + 5이고; y는 HAE 모이어티에 대한 치환도이며 1 내지 3w + 5이고; 만일 하나 이상의 ?AET 모이어티 및 하나 이상의 ?AE 모이어티가 존재하고; 알킬화된 시클로덱스트린에서 x, y 및 -OH기의 총 개수의 합이 3w+6라면; -SAE는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 -이고; T는 각 경우에 독립적인 양이온이며; HAE는 HO-(C1-C6 알킬)-O-이다.
알킬화된 시클로덱스트린은 SAE-CD, HAE-CD, SAE-HAE-CD, HANE-CD, HAE-AE-CD, HAE-SAE-CD, AE-CD, SAE-AE-CD, 중성 시클로덱스트린, 음이온성 시클로덱스트린, 양이온성 시클로덱스트린, 할로-유도체화된 시클로덱스트린, 아미노-유도체화된 시클로덱스트린, 니트릴-유도체화된 시클로덱스트린, 알데히드-유도체화된 시클로덱스트린, 카복실레이트-유도체화된 시클로덱스트린, 설페이트-유도체화된 시클로덱스트린, 술포네이트-유도체화된 시클로덱스트린, 메르캅토-유도체화된 시클로덱스트린, 알킬아미노-유도체화된 시클로덱스트린, 또는 숙시닐-유도체화된 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
주어진 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내에서, 알킬화된 시클로덱스트린(s)의 치환체는 같거나 다를 수 있다. 예를 들어, SAE 또는 HAE 모이어티는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내에서 각 경우에 동일한 유형 또는 다른 유형의 알킬렌(알킬) 라디칼을 가질 수 있다. 이러한 실시형태에서, SAE 또는 HAE 모이어티 내의 알킬렌 라디칼은 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내에서 각 경우에 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있다.
알킬화된 시클로덱스트린은 작용기에 의한 치환도, 작용기 내 탄소의 개수, 그들의 분자량, 유도체화된 시클로덱스트린을 형성하는 기본 시클로덱스트린 내에 함유된 글루코피라노오스(glucopyranose) 유닛의 개수 및/또는 그들의 치환 패턴이 다를 수 있다. 또한, 작용기를 갖는 시클로덱스트린의 유도체화는 정밀하진 않으나 제어되는 방식으로 발생한다. 이러한 이유로, 치환도는 실제로 시클로덱스트린 당 평균 작용기의 개수(예를 들어, SBE7-β-CD는 시클로덱스트린 당 평균 7 치환을 가진다)를 나타내는 숫자이다. 따라서, 이는 7의 평균 치환도("ADS")를 갖는다. 또한, 시클로덱스트린의 히드록실기의 치환의 위치화학(regiochemistry)은 헥소스 고리(hexose ring)의 특정 히드록실기의 치환과 관련하여 가변적이다. 이러한 이유로, 다른 히드록실기의 치환은 유도체화된 시클로덱스트린의 제조시 발생할 수 있으며, 특정 유도체화된 시클로덱스트린은 우선적이지만 배타적이거나 특정되지 않은 치환 패턴을 가질 것이다. 상기한 바와 같이, 특정 유도체화된 시클로덱스트린 조성물의 분자량은 배치(batch)마다 다양할 수 있다.
단일 시클로덱스트린 모체 분자의 경우, 유도체화가 가능한 3v + 6 히드록실 모이어티가 있다. v = 4(α-시클로덱스트린)일 때, 모이어티에 대한 치환도 "y"의 범위는 1 내지 18이다. v = 5(β-시클로덱스트린)일 때, 모이어티에 대한 치환도 "y"의 범위는 1 내지 21이다. v = 6(γ시클로덱스트린)일 때, 모이어티에 대한 치환도 "y"의 범위는 1 내지 24이다. 일반적으로, g의 범위가 0 내지 5일 때, "y"의 범위는 또한 1 내지 3v + g이다. 일부 실시형태에서, "y"의 범위는 1 내지 2v + g, 또는 1 내지 1v + g이다.
특정 모이어티(예를 들면, SAE, HAE 또는 AE)에 대한 치환도("DS")는 각 시클로덱스트린 분자에 결합된 SAE(HAE 또는 AE) 치환체 개수를 나타내는 단위이며, 즉, 시클로덱스트린의 몰 당 치환체의 몰이다. 따라서, 각 치환체는 각 알킬화된 시클로덱스트린 종에 대하여 고유의 DS를 가진다. 치환체에 대한 평균 치환도("ADS")는 본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내 알킬화된 시클로덱스트린의 분포에 대하여 시클로덱스트린 분자 당 존재하는 치환체의 총 개수를 나타내는 단위이다. 따라서, SAE4-CD는 4의 ADS(CD 분자 당)를 갖는다.
본 발명의 일부 실시형태는 다음을 포함한다: 1) 알킬화된 시클로덱스트린의 히드록실 모이어티의 절반 이상은 유도체화된다; 2) 알킬화된 시클로덱스트린의 히드록실 모이어티의 절반 또는 그 이하는 유도체화된다; 3) 알킬화된 시클로덱스트린의 치환체는 각 경우에 동일하다; 4) 알킬화된 시클로덱스트린의 치환체는 최소한 두 개의 다른 치환체를 포함한다; 또는 5) 알킬화된 시클로덱스트린의 치환체는 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 할라이드(할로), 할로알킬, 아민(아미노), 아미노알킬, 알데히드, 카보닐알킬, 니트릴, 시아노알킬, 술포알킬, 히드록시알킬, 카복시알킬, 티오알킬, 비치환된 알킬렌, 치환된 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다.
알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 각각 치환도가 상이한 다수의 개별적인 알킬화된 시클로덱스트린을 포함하여 평균 치환도가 본원에 기술된 바와 같이, 각 종의 치환도로부터 계산되도록 한다. 더욱 구체적으로는, SAE-CD 유도체 조성물이 SAE 치환체에 대해서 특정한 개별 치환도를 갖는 다수의 SAE-CD 종을 포함할 수 있다. 그 결과, SAE-CD 유도체 조성물의 SAE에 대한 ADS는 조성물에 있는 각 분자수의 평균 IDS 값을 나타낸다. 예를 들어, SAE5.2-CD 조성물은 다수의 SAEx-CD 분자의 분포를 포함하며, 여기서 "x"(SAE기에 대한 DS)의 범위는 각 시클로덱스트린 분자에 대하여 1 내지 10-11이다; 그러나, SAE-시클로덱스트린 분자수는 "x"(SAE기에 대한 ADS)의 평균 값이 5.2가 되도록 한다.
알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 낮은 ADS를 조절하기 위하여 높은 ADS를 가질 수 있다. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 또한 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내에 각각의 DS 종의 개수가 넓은 또는 좁은 "스팬(span)"을 가질 수 있다. 예를 들어, 단일 특정된 개별 DS를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린의 단일 종을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 일의 스팬을 갖는 것으로 언급되며, 알킬화된 시클로덱스트린의 각 DS는 이의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 ADS와 동일하다. 예를 들어, 일의 스팬을 갖는 알킬화된 시클로덱스트린의 전기영동도는 DS에 대해 오직 하나의 알킬화된 시클로덱스트린 종을 가져야한다. 두 개의 스팬을 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 각 DS가 상이한 두 개의 개별 알킬화된 시클로덱스트린 종을 포함하고, 이의 전기영동도는 예를 들면, DS가 상이한 두 개의 다른 알킬화된 시클로덱스트린 종을 나타낼 것이다. 마찬가지로, 세 개의 스팬을 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 스팬은 DS가 상이한 세 개의 개별 알킬화된 시클로덱스트린 종을 포함한다. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 스팬의 범위는 일반적으로 5 내지 15, 또는 7 내지 12, 또는 8 내지 11이다.
시클로덱스트린 모체는 시클로덱스트린을 형성하는 글루코피라노오스(glucopyranose) 잔기의 C-2 및 C-3 위치에 2차 히드록실기 및 그 C-6 위치에 1차 히드록실을 포함한다. 이들 히드록실 모이어티의 각각은 치환 전구체에 의해 유도체화가 가능하다. 사용되는 합성 방법에 따라, 치환 모이어티는 이용가능한 히드록실 위치 중 무작위로 또는 어느 정렬 방식으로 분포될 수 있다. 치환체에 의해 유도체화된 위치이성질현상은 또한 필요에 따라 변할 수 있다. 각 조성물의 위치이성질현상(regioisomerism)은 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 존재하는 대다수의 치환체는 시클로덱스트린 모체의 1차 히드록실기 또는 하나 또는 두 개의 2차 히드록실기에 위치할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치환체의 1차 분포는 C-3 > C-2 > C-6이고, 다른 실시형태에서 치환체의 1차 분포는 C-2 > C-3 > C-6이다. 본 발명의 일부 실시형태는 소수의 치환 모이어티가 C-6 위치에 있으며, 대다수의 치환 모이어티가 C-2 및/또는 C-3 위치에 있는 알킬화된 시클로덱스트린 분자를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태들은 치환 모이어티가 C-2, C-3, 및 C-6 위치에 상당히 고르게 분포되는 알킬화된 시클로덱스트린 분자를 포함한다.
알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 각 종마다 개별 치환도("IDS")를 갖는 다수의 개별적인 알킬화된 시클로덱스트린 종의 분포를 포함한다. 특정 조성물 내의 각 시클로덱스트린 종의 함량은 모세관 전기영동(capillary electrophoresis)을 이용하여 정량화될 수 있다. 분석 방법(모세관 전기영동, 예를 들어, 충전된 알킬화된 시클로덱스트린에 대한)은 함유하는 출발 알킬화 시클로덱스트린 조성물과 단지 5%의 알킬화된 시클로덱스트린을 갖는 조성물 및 95%의 다른 알킬화된 시클로덱스트린 사이를 구별할 수 있을만큼 충분히 민감하다.
분포된 알킬화된 시클로덱스트린의 각 종 중 상기에 언급된 변형은 복합체화 평형상수 K1:1의 변화를 유도하고 이는 유도체화된 시클로덱스트린 대 활성제의 요구되는 몰비에 영향을 미친다. 이 평형상수 역시 온도에 따라 다소 가변적이며, 제조, 저장, 운송 및, 사용 중에 발생할 수 있는 온도 변화 중에 제제가 용해된 상태를 유지하도록 하는 비율의 허용이 요구된다. 평형상수는 또한 pH에 따라 변화하며, 제조, 저장, 운송, 사용 중에 발생할 수 있는 pH 변화 중에 제제가 용해된 상태를 유지하도록 하는 비율의 허용이 요구된다. 평형상수는 또한 다른 부형제(예를 들어, 완충액(buffers), 방부제(preservatives), 산화방지제(antioxidants))의 존재로 인해 달라질 수 있다. 따라서, 유도체화된 시클로덱스트린 대 활성제의 비율은 상기에 언급된 변수를 보상하기 위해 본원에 기재된 비율에서 달라질 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 알킬화된 시클로덱스트린은 전체가 본원에 참조로 포함된 미국특허번호 5,134,127, 5,376,645, 5,914,122, 5,874,418, 6,046,177, 6,133,248, 6,153,746, 6,407,079, 6,869,939, 7,034,013, 7,625,878, 7,629,331, 및 7,635,773; 미국특허공개번호 2005/0164986, 2005/0186267, 2005/0250738, 2006/0258537, 2007/0020196, 2007/0020298, 2007/0020299, 2007/0175472, 2007/0202054, 2008/0194519, 2009/0011037, 2009/0012042, 2009/0123540; 미국특허출원번호　12/404,174, 12/407,734, 61/050,918, 61/177,718, 및 61/182,560; 및 PCT 국제출원번호 PCT/US06/62346, PCT/US07/71758, PCT/US07/71748, PCT/US07/72387, PCT/US07/72442, PCT/US07/78465, PCT/US08/61697, PCT/US08/61698, PCT/US08/70969, 및 PCT/US08/82730에 개시된 조성물, 제형, 방법 및 시스템에서 사용될 수 있다. 본원의 방법에 따라 제조된 알킬화된 시클로덱스트린은 또한 동일한 작용기를 갖는 다른 공지된 알킬화된 시클로덱스트린에 대한 적합한 치환기로서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린은 본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물이 제조되는, 상응하는 시클로덱스트린보다 큰 수용성을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 비유도체화된 시클로덱스트린은 예를 들어, Wacker Biochem Corp. (Adrian, MI), 및 다른 곳에서 시판되는 출발 물질, 예를 들어, α, β 또는 γ-시클로덱스트린으로서 사용된다. 비유도체화된 시클로덱스트린은 본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물과 비교할 때 제한된 수용성을 갖는다. 예를 들어, 비유도체화 α-CD, β-CD, γ-CD는 포화상태일 때 각각, 약 145 g/L, 18.5 g/L, 및 232 g/L의 수 용해성을 갖는다.
수용성 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 임의적으로 비유도체화된 시클로덱스트린의 상당 부분(예를 들어, >50%), 또는 다른 오염물을 제거하도록 처리될 수 있다.
여기서 사용되는 용어 "알킬렌" 및 "알킬"(예를 들어, -O-(C2-C6-알킬렌)SO3 -기 또는 알킬아민 양이온에서)은 각각 선형(linear), 고리형(cyclic), 및 분기형, 포화 및 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합을 포함하는), 2가 알킬렌기 및 1가 알킬기를 포함한다. 예를 들어, SAE 또는 HAE 모이어티는 각각의 경우에 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내에서 동일한 유형 또는 다른 유형의 알킬렌(알킬) 라디칼을 갖는다. 이러한 실시형태에서, SAE 또는 HAE 모이어티의 알킬렌 라디칼은 각각의 경우에 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 의 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있다.
본원에서 용어 "알카놀"도 마찬가지로 알카놀기의 직선형, 고리형 및 분기형, 포화 및 불포화 알킬 성분을 모두 포함하며, 히드록실기는 알카놀기 내 알킬 모이어티의 어느 위치에나 적합할 수 있다. 용어 "시클로알카놀"은 비치환된 또는 치환된(예를 들어, 메틸 또는 에틸로) 고리형 알콜을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 2 내지 9의 평균 치환도, 500 ppm 이하의 인산염, 및 0.5%(w/w) 이하의 염소를 갖는 알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함하는 알킬 에테르 시클로덱스트린(AE-CD) 조성물을 제공는데, 여기서 AE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 AE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한다. 일부 실시형태에서, 알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물은 술포부틸 에테르 시클로덱스트린 조성물이 아니다. 일부 실시형태에서, 알킬 에테르 시클로덱스트린은 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이 아니다. 일부 실시형태에서, AE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 AE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한다. 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 AE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한다. 일부 실시형태에서, AE-CD 조성물의 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 500 mg의 AE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 2 내지 9의 평균 치환도, 500 ppm 이하의 인산염, 및 0.5%(w/w) 이하의 염소를 갖는 알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함하는 알킬 에테르 시클로덱스트린(AE-CD) 조성물을 제공한다, 여기서 AE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 AE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다. 일부 실시형태에서, 알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물은 술포부틸 에테르 시클로덱스트린 조성물이 아니다. 일부 실시형태에서, 알킬 에테르 시클로덱스트린은 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이 아니다. 일부 실시형태에서, AE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 AE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다. AE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 AE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다. 일부 실시형태에서, AE-CD 조성물의 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 500 mg의 AE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, AE-CD의 평균 치환도는 4.5 내지 7.5이다. 일부 실시형태에서, AE-CD의 평균 치환도는 6 내지 7.5이다. 일부 실시형태에서, AE-CD의 평균 치환도는 6.2 내지 6.9이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 AE-CD 조성물 및 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 2 내지 9의 평균 치환도, 500 ppm 이하의 인산염, 및 0.5%(w/w) 이하의 염소를 갖는 알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함하는 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD) 조성물을 제공는데 여기서 SAE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 SAE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한다. 일부 실시형태에서, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물은 술포부틸 에테르 시클로덱스트린 조성물이 아니다. 일부 실시형태에서, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이 아니다. 일부 실시형태에서, SAE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 SAE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한다. 일부 실시형태에서, SAE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 SAE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한다. 일부 실시형태에서, SAE-CD 조성물의 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀내 용액의 mL당 500 mg의 SAE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 식 Ⅱ의 화합물이다:
[식 Ⅱ]
Figure pct00010
여기서 p는 4, 5, 또는 6이고, R1은 각 경우에 OH 또는 O-(C2-C6-알킬렌)SO3 --T로부터 독립적으로 선택된다, 만일 하나 이상의 R1이 OH이고 하나 이상의 R1이 O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --T라면, 여기서 T는 각 경우에 약제학적으로 허용가능한 양이온으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 각 경우에 OH 또는 -O-(C4 알킬렌)-SO3 --T로부터 독립적으로 선택되고, -T는 각 경우에 Na+이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 2 내지 9의 평균 치환도, 500 ppm 이하의 인산염, 및 0.5%(w/w) 이하의 염소를 갖는 알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함하는 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD) 조성물을 제공하는데, 여기서 SAE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 SAE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다. 일부 실시형태에서, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물은 술포부틸 에테르 시클로덱스트린 조성물이 아니다. 일부 실시형태에서, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린은 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이 아니다. 일부 실시형태에서, SAE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 SAE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다. 일부 실시형태에서, SAE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 SAE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다. 일부 실시형태에서, SAE-CD 조성물의 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 500 mg의 SAE-CD 조성물을 포함하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, SAE-CD의 평균 치환도는 4.5 내지 7.5이다. 일부 실시형태에서, SAE-CD의 평균 치환도는 6 내지 7.5이다. 일부 실시형태에서, SAE-CD의 평균 치환도는 6.2 내지 6.9이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 SAE-CD 조성물 및 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 활성제를 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 알킬화된 시클로덱스트린, 500 ppm 이하의 인산염, 및 0.5% 이하의 염소를 포함하고, 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1　A.U. 이하의 흡광도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 제공하는 단계; 및 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 활성제와 조합하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한다.
본 발명은 또한 활성제를 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 알킬화된 시클로덱스트린, 500 ppm 이하의 인산염, 및 0.5% 이하의 염소를 포함하고, 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1　A.U. 이하의 흡광도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 제공하는 단계; 및 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 활성제와 조합하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 제조방법을 제공한다:
(a) 알칼리화제(alkalizing agent)의 존재 하에서 시클로덱스트린을 알킬화제와 혼합하여 알킬화된 시클로덱스트린, 하나 이상의 원치 않는 성분, 및 하나 이상의 약물-감성(drug-degrading) 불순물을 포함하는 반응 환경(milieu)을 형성하는 단계;
(b) 반응 환경으로부터 하나 이상의 원치 않는 성분을 제거하기 위해 한외여과, 투석여과, 원심 분리, 추출, 용매 침전, 또는 투석과 같은 하나 이상의 분리를 수행하여 알킬화된 시클로덱스트린 및 하나 이상의 약물-감성 불순물을 포함하는 부분적으로 정제된 용액을 형성하는 단계; 및
(c) 부분적으로 정제된 용액을 10 μS 또는 그 이하의 잔류 전도도를 갖는 인산염 불포함 활성탄소로 처리하여 알킬화된 시클로덱스트린을 생성하는 단계.
여기서 사용되는 용어 "배치(batch)" 또는 "로트(lot)"는 비연속 제조 또는 처리 공정 (processing run)의 시작부터 처리 공정의 종료까지의 처리 공정을 일컫는다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 알킬화된 시클로덱스트린을 포함하는 일 로트(lot) 이상의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 제조방법을 제공하는 것으로서 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 시클로덱스트린을 알킬화제와 혼합하여 알킬화된 시클로덱스트린, 하나 이상의 원치 않는 성분, 및 하나 이상의 약물-감성(drug-degrading) 불순물을 포함하는 반응 환경(milieu)을 형성하는 단계; (b) 반응 환경으로부터 하나 이상의 원치 않는 성분을 제거하기 위해 한외여과, 투석여과, 원심 분리, 추출, 용매 침전, 또는 투석과 같은 하나 이상의 분리를 수행하여 알킬화된 시클로덱스트린 및 하나 이상의 약물-감성 불순물을 포함하는 부분적으로 정제된 용액을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 부분적으로 정제된 용액을 10 μS 또는 그 이하의 전도도를 갖는 인산염 불포함 활성탄소로 처리하여 일 로트의 알킬화된 시클로덱스트린을 생성하는 단계; 및 (d) (a)-(c) 단계를 반복하여 또 다른 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 얻는 단계.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 하나 이상의 로트는 4 로트 이상, 로트 이상, 6 로트 이상, 7 로트 이상, 8 로트 이상, 9 로트 이상, 10 로트 이상, 11 로트 이상, 12 로트 이상, 13 로트 이상, 14 로트 이상, 15 로트 이상, 16 로트 이상, 17 로트 이상, 18 로트 이상, 19 로트 이상, 20 로트 이상, 30 로트 이상, 40 로트 이상, 50 로트 이상, 60 로트 이상, 70 로트 이상, 80 로트 이상, 90 로트 이상, 또는 100 로트 이상이다. 일부 실시형태에서, 일 로트 이상의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 4 내지 100 로트, 10 내지 100 로트, 20 내지 100 로트, 30 내지 100 로트, 40 내지 100 로트, 50 내지 100 로트, 10 내지 20 로트, 10 내지 30 로트, 10 내지 40 로트, 또는 10 내지 50 로트이다.
일부 실시형태에서, 50% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 65% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지며, 75% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 80% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 85% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 90% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 95% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 98% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 50% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.08%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 65% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.08%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 75% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.08%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 80% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.08%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 85% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.08%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 90% 그 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.08%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 95% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.08%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 98% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.08%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 50% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.05%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 65% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.05%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 75% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.05%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 80% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.05%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 85% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은0.05%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 90% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.05%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 95% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.05%(w/w) 이하의 염소 수준을 가지고, 또는 98% 이상의 로트의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.05%(w/w) 이하의 염소 수준을 가진다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 로트는 순차적으로 제조된다.
알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 제조
본 발명은 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 제조하는 몇가지 방법을 기술한다. 일반적으로, 알칼리성 수성 매질에 대해 중성인 비유도체화된 시클로덱스트린 출발 물질을 치환 전구체에 노출시킨다. 치환 전구체는 점증적으로 또는 한 회 분으로(bolus)로 첨가될 수 있으며, 치환 전구체는 시클로덱스트린 출발 물질을 선택적으로 알칼리성 수성 매질에 노출시키기 전, 동안, 또는 후에 첨가될 수 있다. 추가적인 알칼리성 물질 또는 완충 물질이 원하는 범위 내의 pH를 유지하는 것이 필요할 때 첨가될 수 있다. 유도체화 반응은 상온에서 증가되는 온도로 수행될 수 있다. 유도체화가 원하는 만큼 진행되면, 반응은 산을 첨가하므로서 임의적으로 퀀칭된다(quenched). 반응 환경은 원치 않는 물질을 제거하고 표적 조성물을 형성하기 위해 더 처리(예를 들어, 용매 침전, 여과, 원심분리, 증발, 농축, 건조, 크로마토그래피, 투석, 및/또는 한외여과로)된다. 최종 처리 후, 조성물은 고체, 액체, 반-고체, 겔, 시럽, 페이스트, 분말, 응집체(aggregate), 과립(granule), 펠릿(pellet), 압축 재료(compressed material), 복원가능한 고체(reconstitutable solid), 현탁액, 유리(glass), 결정성 물질(crystalline mass), 비정질 물질(amorphous mass), 미립자(particulate), 비드(bead), 에멀젼(emulsion), 또는 습윤체(wet mass)의 형태일 수 있다.
본 발명은 임의적으로 미리 결정된 치환도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 제조하는 방법을 제공하는데 이 방법은 하기 단계를 포함한다: 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에서, 비치환된 시클로덱스트린 출발 물질을 미리 결정된 치환도에 영향을 미치기에 충분한 양의 알킬화제와 조합시키는 단계; 잔류 미반응 시클로덱스트린이 0.5 중량% 이하, 또는 0.1% 이하일 때까지 9 내지 11의 pH 내에서 시클로덱스트린의 알킬화를 수행하는 단계; 상기 치환도를 이루기에 충분한 양으로 추가적인 수산화물을 첨가하여 알킬화가 완완료되도록 하는 단계; 및 잔류 알킬화제를 없애기 위해 추가적인 수산화물을 첨가하는 단계.
추가적인 수산화물의 첨가는 다소의 수산화물을 이용하여 그리고 수성 조 생성물(crude product) 내의 잔류 알킬화제의 수준이 20 ppm 이하 또는 2 ppm 이하로 감소되도록 하는 조건(즉, 첨가되는 추가적인 수산화물의 양, 온도, 알킬화제 가수분해가 수행되는 시간) 하에서 수행될 수 있다.
반응 환경 또는 부분적으로 정제된 수용액은 미반응 알킬화제를 포함할 수도 있다. 알킬화제는 추가적 알칼리화제를 첨가하거나 또는 그 제제를 포함하는 용액을 가열함으로써 제자리에서 감성될 수 있다. 과량의 알킬화제를 감성시키는 것은 혼합의 종료 후 허용되지 않는 양의 알킬화제가 반응 환경 내 존재하는 경우 필요할 것이다. 알킬화제는 추가적 알칼리화제를 첨가하거나 또는 제제를 함유하는 용액을 가열함으로써 제자리에서 감성될 수 있다.
감성은 반응 환경을 60 ℃ 이상, 65 ℃ 이상, 또는 60 ℃ 내지 85 ℃, 60 ℃ 내지 80 ℃, 또는 60 ℃ 내지 95 ℃의 증가된 온도에 6 시간 이상, 8 시간 이상, 8 시간 내지 12시간, 6 시간 내지 72 시간, 또는 48 시간 내지 72 시간 이상의 기간 동안 노출시킴으로써 수행될 수 있고, 이에 의해 알킬화제가 제자리에서 감성되고 수성 액체 내의 알킬화제의 양을 감소시키거나 또는 제거한다.
본원에 기술된 바와 같이 반응이 수행된 후, 알킬화된 시클로덱스트린을 포함하는 수성 매질은 반응을 퀀칭하기 위해 pH 7로 중화될 수 있다. 용액은 그 후, 특히 추가 정제가 수행될 경우, 점도를 낮추기 위해 물로 희석될 수 있다. 추가 정제는 염(예를 들어, 만일 수산화나트륨이 염기로서 사용되는 경우 NaCl)과 같은 반응 부산물 및 다른 저 분자량 부산물의 용액을 퍼지하도록 한외여과 유니트상에서 투석여과를 포함하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 생성물은 한외여과에 의해 더욱 농축될 수 있다. 생성 용액은 그 후 색을 개선시키고, 생균수(bioburden)를 감소시키며, 그리고 하나 이상의 약물 감성 불순물을 실질적으로 제거하기 위해 활성탄소로 처리될 수 있다. 생성물은 동결 건조, 분무 건조, 또는 진공 드럼 건조와 같은 적합한 건조 기술에 의해 분리될 수 있다.
반응은 초기에 염기 수용액, 일반적으로 수산화 리튬, 나트륨, 또는 칼륨과 같은 수산화물 수성 용액에 비치환된 α-, β-, 또는 γ시클로덱스트린 출발 물질을 용해시킴으로써 준비될 수 있다. 염기는 미리 결정된 또는 원하는 치환도에 도달하도록 촉매량(즉, 시클로덱스트린에 대한 1:1 이하의 몰비)으로 존재한다. 즉, 염기는 시클로덱스트린 분자 내에서 유도체화될 각 히드록실에 대해 일 몰당량 이하로 존재한다. 시클로덱스트린은 온도가 증가함에 따라 수용액 내에서 점차 가용성이 되므로, 염기 및 시클로덱스트린을 포함하는 수성 반응 혼합물은 완전히 용해되도록 하기 위해 50 ℃까지 온도를 증가시켜야 한다. 교반(agitation)은 일반적으로 알킬화 반응 과정 전반에 걸쳐 수행된다.
용해가 완료된 후, 알킬화제가 알킬화 반응이 시작되도록 첨가된다. 알킬화제 중 일부가 반응 중 가수분해 및/또는 소멸/분해되어 알킬화 반응에 사용될 수 없기 때문에, 반응 중 첨가되는 알킬화제의 총량은 일반적으로 시클로덱스트린의 양에 비례하여 반응을 완료하기 위해 필요로 되는 화학량론적 양을 초과할 것이다. 원하는 치환도를 위해 사용되는 알킬화제의 정확한 양은 시운전(trial runs)의 사용을 통해 측정될 수 있다. 반응을 완료하는데 필요한 알킬화제의 총량은 반응을 개시하기 전에 첨가할 수 있다. 본 시스템은 수성이기 때문에, 반응은 일반적으로 50 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다. 반응은 100　℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있으므로, 특별한 압력 장치가 필요하지 않다. 일반적으로, 65 ℃ 내지 95 ℃의 온도가 적합하다.
반응의 초기 단계(본원에서 pH-조절 단계(control phase)라 함) 동안, pH를 관찰하여 최소한 염기성, 또는 8 내지 11의 pH를 유지하도록 주의하여야 한다. pH의 관찰은 통상적으로 표준 pH 미터(standard pH meter)를 사용하여 수행될 수 있다. pH의 조절은 수산화물 수용액, 예를 들어, 10-15% 용액을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 초기 pH-조절 단계 동안, 미반응 시클로덱스트린은 0.5 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 미반응 시클로덱스트린이 용액에 남아있는 정도로 반응된다. 실질적으로 전체 시클로덱스트린의 초기 충전물(charge)은 부분적으로 치환되지만 소정의 미리 결정된 치환도 이하로 반응된다. 잔류 시클로덱스트린은, 잔여 시클로덱스트린 출발 물질의 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하의 원하는 종말점(endpoint)이 달성될 때까지, 예를 들어 하기에 개시된 바와 같은 HPLC에 의하여, 초기 단계 전반에 걸쳐 관찰될 수 있다. pH는 농축 수산화물을 반응 매질에 계속해서 또는 작은 증가분의 양을 비연속적으로 첨가함으로써 유지되거나 증가될 수 있다. 작은 증가분을 첨가하는 것이 특히 적합하다.
특정량의 반응물이 저 잔류 시클로덱스트린과 관련하여 소정의 치환도를 생성하는 과정에서 조합될 수 있다는 것이 알려지도록 알킬화 과정이 표준화 또는 최적화가 되면, 그 후 본 과정은 초기 pH-조절 동안과는 대조적으로, 잔여(미반응) 시클로덱스트린 출발 물질이 낮은 수준이 되었는지 여부를 마지막에 간단히 확인할 수 있다. 하기 표는 반응기에 충전된 부탄 술톤의 양과 SAE-CD의 최종 평균 치환도의 관계를 설명한 것이다.
충전된 부탄 술톤(시클로덱스트린의 몰 당 BS의 당량의 근사치) 형성된 SAE-CD에 대하여 상응하는 미리 결정된 ADS 근사치
2 2
3 3
4 4
5 5
6 5 - 5.5
7 5.5 내지 6.5
8 6.5 내지 7
9 7-8
12 8-9
반응 매질의 초기 pH는 예를 들어 시클로덱스트린 출발 물질의 초기 충전물 및 염기의 조합 후, 그러나 알킬화제 첨가 전, 11 이상일 수 있음이 주목된다. 그러나, 알킬화제 첨가 및 반응 시작 후, pH는 빠르게 떨어지므로, 약 8 내지 약 11의 염기성 pH를 유지하기 위해 염기의 첨가가 필요하다.
pH 조절 단계중에 잔류 미반응 시클로덱스트린의 수준이 원하는 수준, 예를 들어, 0.5 중량% 이하에 도달하면, 반응이 완료되도록 추가적 염기를 첨가하여 pH를 11 이상, 예를 들어 12 이상의 수준으로 증가시킬 수 있다. pH는 반응이 적절한 속도로 진행하나, 시클로덱스트린과의 반응보다 미반응 알킬화제가 빠르게 가수분해될 만큼 높지 않도록 최소한 12일 수 있다. 반응의 후반 단계에서, 시클로덱스트린 분자의 추가적 치환은 미리 결정된 치환도에 도달할 때까지 수행된다. 반응 전반에 걸쳐 첨가되는 수산화물의 총 량은 일반적으로 대략 화학량론적으로 필요한 양 뿐만 아니라 사용되는 알킬화제의 양에 비례하여 10-20% 몰 과량이다. 10-20% 과량 이상도 첨가 가능하다. 상기한 바와 같은 반응 종말점은 HPLC에 의해 확인할 수 있다. 바람직한 온도는 65 ℃ 내지 95 ℃이다. HPLC 시스템은 일반적으로 펄스식 전류화학 검출기(pulsed amperometric detection; PAD)를 갖는 음이온 교환 분석 컬럼을 사용한다. 용출은 두 용매시스템을 사용하는 구배에 의한 것일 수 있는데 이 두 용매 시스템은 예를 들어, 용매 A는 25 mM(밀리몰) 수산화 나트륨 수용액이고, 용매 B는 250 mM 수산화 나트륨 내 1 M 질산 나트륨이가.
알킬화 반응이 완료되고 저 잔여 시클로덱스트린 종료점에 도달하면, 추가적인 수산화물이 잔류 알킬화제를 제거 및/또는 감성시키기 위해 첨가될 수 있다. 추가적인 수산화물이 일반적으로 시클로덱스트린에 대해 0.5 내지 3　몰 당량의 양으로 첨가되며, 반응 매질은 일반적으로 65 ℃ 내지 95 ℃에서 6 시간 내지 72　시간 동안 가열이 계속 진행된다.
잔여 알킬화제 제거 후, 얻어진 조 생성물은 희석, 염과 같은 저 분자량 성분의 생성물을 감소 또는 제거하기 위한 투석여과(diafiltered), 농축, 탄소처리 및 건조와 같은 추가처리에 의해 최종 생성물을 생성할 수 있다.
pH는 초기에 알킬 유도체화 반응이 진행됨에 따라 8 내지 11을 유지하도록 주시된다. 이러한 초기 단계에서, 알킬화를 촉진시키기 위한 수산화물의 첨가는 단계적이거나 순차적일 수 있다. 반응의 pH를 주시하는 것은 시클로덱스트린 출발 물질의 전체 초기량이 기본적으로 시클로덱스트린 분자 당 평균적으로 하나 이상의 알킬에 영향을 미치는 범위까지 반응되도록 반응이 조절될 수 있게 한다. 따라서 전체 시클로덱스트린 반응물은 공정의 시작에서 소비되어, 전체 화학량론적 또는 과량의 염기를 시클로덱스트린 및 알킬화제와 결합시키고 반응의 진행이 제어되지 않는 것이 특징인 공정에 의해 생성된 조 생성물과 비교하여 조 생성물 내의 잔류(미반응) 시클로덱스트린의 수준이 낮도록 한다. 시클로덱스트린의 출발 물질의 전체 충전물이 부분적으로 반응된 후, 잔여 수산화물이 미리 결정된, 원하는 수준의 알킬 치환을 끝냄으로써 반응을 완결하도록 추가될 수 있다. 시클로덱스트린의 초기 충전물이 제1 pH-조절 단계에서 소비된 후, 수산화물 첨가 속도는 중요하지 않다. 따라서, 수산화물은(예를 들어, 용액으로서) 연속적 또는 비연속적 단계로 첨가될 수 있다. 또한, 반응 매질의 pH는 반응의 속도가 상업적으로 유용하도록 약 12 이상을 유지하여야 한다.
시클로덱스트린 조성물 내 불순물의 감소 및 제거
초기 pH 조절은 반응 혼합물로부터 특정 부산물을 감소시키기 위한 수단을 제공한다. 예를 들어, 산은 알킬화의 결과로서 생성되며 반응 혼합물의 pH는 반응이 진행됨에 따라 감소하는 경향이 있다(즉, 더욱 산성이 된다). 반면, 반응은 반응 매질이 산성이 되면, 반응이 상당히 느려지거나 정지할 것이므로, 염기성을 유지한다. 따라서, 반응 매질의 pH는 필요한 수성 수산화물의 첨가에 의해 최소한 8의 수준을 유지하여야 한다. 반면, 만일 pH가 특정수준을 초과, 예를 들어, pH 12를 초과하면 반응은 높은 수준의 4-히드록시알킬술포네이트 및 bis-술포알킬 에테르와 같은 부산물을 생산할 수 있고, 따라서 알킬화제 출발 물질을 소비한다. 반응 용액의 pH를 관찰하고 pH를 8 내지 12, 또는 8 내지 11로 유지함으로써, 반응은 비교적 낮은 수준의 부산물을 생성하면서 진행되며, 비교적 낮은 수준의 전술한 부산물을 함유하는 비교적 깨끗한 반응 혼합물이 제공된다.
"화학량론적으로 충분한" 양 및 그와 유사한 양으로 제공되는 반응물에 대한 상기 참조는 원하는 치환도로 해당 시클로덱스트린을 충분히 유도체화시키기 위해 필요한 반응물의 양과 관련된 것이다. 여기서 사용되는, "알칼리 금속 수산화물"은 LiOH, NaOH, KOH 등을 일컫는다. 만일 비경구 투여에 적합한 생성물을 생성하는 것이 바람직하다면, NaOH가 사용될 수 있다.
치환도는 낮거나 높은 치환도 중 바람직한 것에 따라 적거나 많은 양의 알킬화제를 상응하게 사용하여 조절될 수 있다. 일반적으로, 도달될 수 있는 치환도는 평균 4.5 내지 7.5, 5.5 내지 7.5, 또는 6 내지 7.1이다.
본 발명 방법의 조 생성물, 즉, 잔류 알킬화제의 제거에 이어 수득된 생성물은 염기가 단일 충전물에 초기에 추가되는 공정에 의해 생성되는 것보다 낮은 수준의 잔류 시클로덱스트린을 포함하는데, 본 발명의 추가적 특징으로서 제공된다. 본 발명의 방법에 의해 생성된 조 생성물은 일반적으로 0.5 중량% 이하, 또는 0.1% 이하의 잔류 시클로덱스트린을 포함한다. 하기에 설명하는 바와 같이, 조 생성물은 또한 매우 낮은 잔류 알킬화제 수준을 함유하는 것에 이점이 있다.
일반적으로, 잔류 알킬화제 제거에 이어 수득된 조 수성 시클로덱스트린 생성물 용액은 조 생성물이 반투막(semipermeable membrane)을 통해 저 분자량의 불순물이 통과하는 막과 접촉하는 공정인 한외여과에 의해 정제된다. 막을 통해 통과하는 불순물의 분자량은 막에 대한 분획 분자량(molecular weight cut-off)에 좌우된다. 본 발명에 있어서, 1,000 Daltons("Da")의 분획 분자량을 갖는 막이 일반적으로 사용된다. 투석여과 및/또는 한외여과는 500 Da 내지 2,000 Da, 500 Da 내지 1,500 Da, 750　Da 내지 1,250 Da, 또는 900 Da 내지 1,100 Da, 또는 약 1,000　Da의 분획 분자량을 갖는 여과 막으로 수행될 수 있다. 잔류물(retentate) 내의 소정의 생성물은 약물-감성 불순물을 실질적으로 제거하기 위하여 활성탄소로 추가 처리된다. 조 수성 시클로덱스트린 생성물 수용액(즉, 잔류 알킬화제 제거 후, 그러나 정제 전 수득한)은 용액의 중량을 기준으로 2 ppm 이하, 1 ppm 이하, 또는 250　ppb 이하을 함유하는 것이 바람직하다. 이 조 용액은 기본적으로 잔류 알킬화제를 함유하지 않을 수도 있다.
최종 상업용 제품은 이 시점에서 예를 들면, 활성탄소를 제거하기 위한 여과에 이은 물의 증발(예를 들면, 증류, 분무건조, 동결건조 등을 통해)에 의해 분리될 수 있다. 본 발명에 의해 생성된 최종 생성물은 매우 낮은 수준의 잔여 알킬화제를 함유하는데 예를 들면, 건조 (즉, 10 중량% 이하의 물을 함유) 최종 생성물의 중량을 기준으로 2 ppm 이하, 1 ppm 이하, 250 ppb 이하 또는 기본적으로 잔여 알킬화제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 추가적 특징으로서, 250 ppb 이하의 알킬화제를 함유하는 최종 생성물이 제공된다. 알킬화제는 소정의 치환도로 알킬화 완료에 이어 전술한 바와 같은 알칼리 가수분해 처리에 의해, 즉, 건조 생성물 내 미반응 알킬화제의 양을 2 ppm 이하, 1 ppm 이하, 또는 250 ppb 이하의 원하는 수준으로 감소시키기에 충분한 양 및 조건 하에서 수산화물 용액을 첨가함으로써 감소된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 활성탄소는 인산염을 포함하지 않을 수 있으며, 분말 또는 과립, 또는 이로부터 생성된 현탁액 또는 슬러리일 수 있다. 일반적으로, 인산염 불포함 활성탄소는 인산을 사용하여 활성화 되지 않았거나 아니면 이에 노출되지 않은 탄소이다.
다양한 활성탄소가 이용가능하다. 예를 들어, Norit-Americas는 Darco®, Hydrodarco®, Norit®, Bentonorit®, Petrodarco®, 및 Sorbonorit®와 같은 상표로 150개 이상의 다른 등급 및 종의 활성탄소를 판매한다. 상기 탄소들은 입자 크기, 적용, 활성 방법, 및 용도가 다르다. 예를 들어, 일부 활성탄소는 색 및/또는 향을 제거하는데 최적화되어 있다. 다른 활성탄소는 단백질, 미네랄, 및/또는 아미노산 모이어티를 제거하거나 용액을 정화하는데 최적화되어 있다.
본 발명에 따른 사용에 적합한 활성탄소는 갈탄(lignite)으로부터의 Darco® 4x12, 12x20 과립, 증기 활성화됨, (Norit Americas, Inc., Amersfoort, NE); Darco® S 51 HF(갈탄으로부터, 증기 활성화, 분말); 및 나무에서 얻은 Shirasagi® DC-32 분말 또는 과립 탄소, 염화아연 활성화됨 (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, JP)를 포함하나 이에 제한되지 않는다..
알킬 에테르 시클로덱스트린을 정제하기 위해 종래 기술에서 사용되는 인산으로 활성화된 탄소는 일반적으로 본 발명에 사용되기에 부적합한데, Norit® CASP 및 Norit® CN1뿐만 아니라 Darco® KB-G, Darco® KB-B 및 Darco® KB-WJ를 포함한다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내의 인산염 수준은 200 ppm 이하, 150 ppm 이하, 125 ppm 이하, 100 ppm 이하, 95 ppm 이하, 90 ppm 이하, 85 ppm 이하, 80 ppm 이하, 75 ppm 이하, 70 ppm 이하, 65 ppm 이하, 60 ppm 이하, 55 ppm 이하, 50 ppm 이하, 45 ppm 이하, 40 ppm 이하, 35 ppm 이하, 30 ppm 이하, 25 ppm 이하, 20 ppm 이하, 15 ppm 이하, 10 ppm 이하, 또는 5 ppm 이하다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내의 인산염 수준은 200 ppm 내지 5 ppm, 150 ppm 내지 5 ppm, 125 ppm 내지 5 ppm, 100 ppm 내지 5 ppm, 75 ppm 내지 5 ppm, 50 ppm 내지 5 ppm, 150 ppm 내지 10 ppm, 125 ppm 내지 10 ppm, 100 ppm 내지 10 ppm, 또는 75 ppm 내지 10 ppm이다.
활성탄소의 함량비(loading ratio)는 결국 사용되는 활성탄소의 물리적 특성뿐만 아니라 용액 내의 알킬화된 시클로덱스트린, 색 형성제, 및 약물-감성 제제의 양 또는 농도에 좌우된다. 일반적으로, 시클로덱스트린 대 활성탄소의 중량비는 처리주기 당 중량을 기준으로 5:1 내지 10:1, 6:1 내지 9:1, 7:1 내지 9:1, 8:1 내지 9:1, 8.3:1 내지 8.5:1, 8.4:1 내지 8.5:1, 또는 8.44:1이다.
여기서 사용되는, "처리 주기"는 미리 결정된 양의 시클로덱스트린 조성물과 미리 결정된 활성탄소의 양의 접촉을 나타낸다. 처리 주기는 단일 처리 또는 다중(재순환) 통과(pass-through) 처리로서 수행될 수 있다.
본원의 실시예는 인프로세스(in-process) 환경 또는 SAE-CD 용액 내 존재하는 하나 이상의 약물-감성 성분 및 하나 이상의 색 형성 성분을 제거는데 있어서의 다른 등급, 로트, 재료, 및 유형의 활성탄소의 효율성을 평가하고 비교하는데 사용되는 자세한 과정을 제공한다. 일반적으로, 인-프로세스 환경 또는 용액은 활성탄소로 처리하고 120 분 동안 교반한다. 만일 엉성한, 미립자, 또는 분말 형태의 활성탄소가 사용된다면, 여과 매질을 통해 탄소를 함유하는 액체를 여과하므로서 제거하여 정화된 용액을 제공할 수 있다.
여과 막은 나일론(nylon), Teflon®, PVDF 또는 다른 호환가능한 재료를 포함할 수 있다. 여과 막의 공극의 크기는 SAE-CD를 포함하는 용액 내의 SAE-CD로부터 분리된 종의 입자 크기 또는 분자량에 따라 필요한 만큼 다양할 수 있다.
본원의 실시예는 본 발명의 수성 반응 환경에서 하나 이상의 분리 및/또는 정제를 수행하기 위한 절차를 자세히 제공한다. 반응 용액은 수용액으로 희석되고 투석여과 되는 동안 잔류물의 부피는 거의 일정하게 유지된다. 투석여과는 하나 이상의 원치 않는 성분이 필터를 통과하도록 1,000 Da 이상의 필터에 수행될 수 있으나, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내에 존재하는 대다수의 술포알킬 에테르는 여과액으로 통과하기보단 잔류물 내에 유지된다. 그 후 잔류물의 부피를 감소시킴으로써 한외여과가 수행되고, 이로써 잔류물을 농축시킨다. 약 1,000 Da 의 분획 분자량을 가지는 필터는 또한 한외여과에 사용될 수 있다. 잔류물은 본원에 기술된 바와 같이 활성탄소로 처리될 수 있는 알킬화된 시클로덱스트린을 포함한다.
하나 이상의 원치 않는 성분은 저 분자량 불순물(즉, 약 500 Da 또는 그 이하의 분자량을 갖는 불순물), 수용성 및/또는 불수용성 이온(즉, 염), 가수분해된 술포알킬화제, 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드, 미반응 시클로덱스트린 출발 물질, 분해된 시클로덱스트린 종(예를 들어, 미반응 시클로덱스트린, 부분적으로 반응된 시클로덱스트린 및/또는 SAE-CD로부터 형성된 분해된 및/또는 고리-열린 종), 미반응 알킬화제(예를 들어, 1,4-부탄 술톤), 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다..
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약물 감성 제제를 거의 포함하지 않는다. 하나 이상의 약물 감성 제제의 존재는 특히, UV/visible("UV/vis") 분광광도법에 의해 측정될 수 있다. 여기서 사용되는, "약물 감성 제제" 또는 "약물 감성 불순물"은 수용액 내의 특정 활성 성분을 감성시키는 종, 모이어티 등을 나타낸다. 약물 감성 제제는 약물의 화학적 구조 및 이의 감성 경로에 따라 알킬화된 시클로덱스트린 조성물과 조합될 수 있는 모든 약물들을 분해하지는 않는 것으로 이해될 것이다. 일부 실시형태에서, 약물-감성 종은 스펙트럼의 UV/가시광선 영역에서 흡수도, 예를 들어, 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 최대 흡수도를 가진다.
알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내의 약물 감성 제제의 존재는 흡광도 단위(A.U.)로 UV/vis에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 A.U. 이하, 0.9 A.U. 이하, 0.8 A.U. 이하, 0.7 A.U. 이하, 0.6 A.U. 이하, 0.5 A.U. 이하, 0.4 A.U. 이하, 0.3 A.U. 이하, 0.2 A.U. 이하, 또는 0.1 A.U. 이하의 흡광도를 가진다.
용액의 흡광도는 하기 식에 따라 농도에 비례한 선형이 된다:
A = εlc
여기서
A = 흡광도
ε = 흡광계수
l = 경로 길이
c = 몰농도
알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내의 약물-감성 제제의 존재는 1 cm의 경로 길이를 갖는 셀을 이용하여 245 내지 270 nm 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 1 A.U. 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 1 A.U. 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 1 A.U. 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 1 A.U. 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.9 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.9 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.9 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.9 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.8 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.8 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.8 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.8 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.7 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.7 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.7 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.7 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.6 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.6 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.6 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.6 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.5 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.5 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.5 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.5 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.4 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.4 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.4 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.4 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.3 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.3 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.3 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.3 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.2 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.2 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.2 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다
알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내의 색 형성제의 존재는 1 cm의 경로 길이를 갖는 셀을 이용하여 320 nm 내지 350 nm 파장에서 UV/vis 분광광도법을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 1 A.U. 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 1 A.U. 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 1 A.U. 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 1 A.U. 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.9 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.9 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.9 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.9 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.8 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.8 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.8 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.8 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.7 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.7 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.7 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.7 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.6 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.6 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.6 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.6 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.5 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.5 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.5 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.5 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.4 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.4 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.4 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.4 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.3 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.3 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.3 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.3 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 200 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.2 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.2 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 400 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.2 A.U. 또는 그 이하, 용액의 mL 당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대하여 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 0.2 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 가진다.
임의의 특정 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 약물-감성 제제, 종, 또는 모이어티는 반응 혼합물 내의 부산물 및/또는 분해 생성물로서 생성된 종과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 저분자량 종(예를 들어, 1,000 Da 이하의 분자량을 갖는 종)를 포함할 수 있다. 이와 같이, 약물-감성 종은 글리코시드 모이어티, 고리-열린 시클로덱스트린 종, 환원당(reducing sugar), 포도당 분해 생성물(예를 들어, 3,4-디데옥시글루코손-3-엔, 2-푸르알데히드, 5-히드록시메틸-2-푸르알데히드와 같은 카보닐-포함 분해물, 등), 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1% wt. 이하, 0.5% wt. 이하, 0.2% wt. 이하, 0.1% wt. 이하, 0.08% wt. 이하, 또는 0.05% wt. 이하의 알칼리 금속 할로겐화물 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1% wt. 이하, 0.5% wt. 이하, 0.25% wt. 이하, 0.1% wt. 이하, 0.08% wt. 이하, 또는 0.05% wt. 이하의 가수분해된 알킬화제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 500 ppm 이하, 100 ppm 이하, 50 ppm 이하, 20 ppm 이하, 10 ppm 이하, 5 ppm 이하, 2 ppm 이하, 1 ppm 이하, 500 ppb, 또는 250 ppb 이하의 알킬화제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.5% wt. 이하, 0.2% wt. 이하, 0.1% wt. 이하, 또는 0.08% wt. 이하의 비유도체화된 시클로덱스트린을 포함한다.
"복합체화된(complexed)"은 "포접화합물(clathrate)의 일부 또는 포접복합체(inclusion complex)가 되는 것"을 의미하는데 즉, "복합체화된" 치료제(therapeutic agent)는 포접화합물의 일부 또는 알킬화된 시클로덱스트린과의 포접 복합체이다. 용어 "상당 부분(major portion)"은 중량, 또는 몰 기준으로 50% 또는 그 이상을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 약 50 중량% 이상이 알킬화된 시클로덱스트린과 복합체화된 활성제를 포함할 수 있다. 복합체화된 활성제의 실제 비율은 특정 시클로덱스트린과 특정 활성제의 복합체를 특징짓는 복합체화 평형 결합 상수(complexation equilibrium binding constant)에 따라 달라질 것이다. 본 발명은 또한 활성제가 시클로덱스트린과 복합체화 되지 않는 또는 단지 일부의 활성제가 알킬화된 시클로덱스트린과 복합체화되는 실시형태를 포함한다. 알킬화된 시클로덱스트린은 양전하로 하전된 화합물과 하나 이상의 이온 결합을 형성할 수 있다는 것을 주목해야한다. 이 이온 결합은 포접 복합체화에 의해 양전하로 하전된 화합물이 시클로덱스트린과 복합체화 되는지 여부와 관계없이 발생할 수 있다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 조 SBE-CD 생성물의 한외여과 후, β-시클로덱스트린 및 4-히드록시부탄-1-술폰산(4-HBSA)과 같은 불순물이 존재한다. 활성탄소를 갖는 제2 컬럼 후, β-시클로덱스트린 및 4-히드록시부탄-1-술폰산 불순물의 양은 감소되었다. 그러나, 도 6에 나타낸 바와 같이, 두 개의 컬럼 후 생성물에 많은 양의 염소가 존재한다.
활성탄소를 사용하는 정제 과정 중, 약물-감성 제제가 감소되었으나, 많은 양의 염소가 알킬화된 시클로덱스트린 생성물에 존재한다. 이 알킬화된 시클로덱스트린 생성물 내의 많은 양의 염소는 활성제와 반응하여 활성제의 감성을 유발할 것이다. 따라서, 특히 활성제가 염소에 민감한 경우, 알킬화된 시클로덱스트린 생성물 내의 염소 수준을 감소시키는 것이 필요하다.
활성제가 염소에 민감한지 여부는 공지된 기술을 이용하여 당업자에 의해 판단될 수 있다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 한외여과 후, 잔여 염소의 수준은 대략 0으로 떨어진다. 활성탄소의 두 개의 컬럼을 이용한 추가 정제 후, 염소는 다시 SBE-CD 용액에 추가된다.
활성탄소의 정제 동안, 물은 SBE-CD 용액의 추가 전 전도도가 일정한 수준이 될 때까지 활성탄소 컬럼을 통해 흐른다. 하기 표는 구체적인 물의 양 및 활성탄소의 컬럼을 측정하여 얻은 전도도 수준을 제공한다. 표에서 보는 바와 같이, SBE-CD 용액의 첨가 전 70,000 리터의 물이 활성탄소를 세척하기 위해 사용된 배치에서도, 염소 불순물은 최종 SBE-CD 용액에서 발견되었다.
배치(batch) 번호 물(L) 컬럼 1 전도도(μS) 컬럼 2 전도도(μS)
17CX01F.HQ00075 35,000 17.97 17.7
discarded 70,000 16.01 17.84
17CX01F.HQ00076 36,800 18.5 36.3
17CX01F.HQ00077 5,420 52.0 34.7
17CX01F.HQ00067 7,850 12.74 12.43
17CX01F.HQ00068 7,256 9.72 9.3
17CX01F.HQ00069 12,131 8.86 5.58
17CX01F.HQ00070 4,670 6.44 8.05
17CX01F.HQ00071 6,442 6.4 6.37
17CX01F.HQ00072 7,500 10.98 4.74
17CX01F.HQ00073 7,800 13.03 12.45
17CX01F.HQ00074 2,000 4.57 8.35
17CX01F.HQ00078 20,630 9.68 13.14
활성탄소의 순환 전 및 순환동안 본 방법의 더욱 광범위한 실험은 염소의 가장 많은 첨가가 활성탄소 층을 통해 SBE-CD 용액의 처음 몇 분의 순환시 발생한다는 것을 나타낸다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 두개의 SBE-CD 상업용 배치에서 한외여과 후 염소 불순물 수준이 대략 0이며 활성탄소 처리 후 처음 5 분 동안 상당히 증가하고 10 내지 20 분 후 수준이 떨어진다.
도 9에 나타낸 바와 같이, SBE-CD 용액으로 전달되는 염소의 수준 및 물 세척 마지막 시점의 전도도에는 직접적인 상관관계가 있다. 도 9에서, 제1 활성탄소 컬럼 및 제2 활성탄소 컬럼 내의 전도도 수준이 측정되었다. ZIC pHILIC 방법에 의해 잔류 염소 함량을 측정한 바와 같이, 전도도 수준은 최종 SBE-CD 고체 내의 잔류 염소 수준과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 세척 마지막 시점에 얻어진 전도도 측정은 최종 SBE-CD 생성물 내의 잔류 염소 수준과의 상관관계를 가진다.
알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 염소 수준은 일반적으로 당업자에 의해 사용되는 임의의 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 염소 수준은 하전된 에어로졸 검출기(charged aerosol detection; CAD)를 이용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내의 중량비(w/w)로 측정된 염소 수준은 1% 또는 그 이하, 0.9% 또는 그 이하, 0.8% 또는 그 이하, 0.7% 또는 그 이하, 0.6% 또는 그 이하, 0.5% 또는 그 이하, 0.4% 또는 그 이하, 0.3% 또는 그 이하, 0.2% 또는 그 이하, 0.1% 또는 그 이하, 0.09% 또는 그 이하, 0.08% 또는 그 이하, 0.07% 또는 그 이하, 0.06% 또는 그 이하, 0.05% 또는 그 이하, 0.04% 또는 그 이하, 0.03% 또는 그 이하, 0.02% 또는 그 이하, 또는 0.01% 또는 그 이하이다. 일부 실시형태에서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 내의 염소 수준은 1 % 내지 0.01%, 0.9% 내지 0.01%, 0.8% 내지 0.01%, 0.7% 내지 0.01%, 0.6% 내지 0.01%, 0.5% 내지 0.01%, 0.4% 내지 0.01%, 0.3% 내지 0.01%, 0.2% 내지 0.01%, 0.1% 내지 0.01%, 0.09% 내지 0.01%, 0.08% 내지 0.01%, 0.07% 내지 0.01%, 0.06% 내지 0.01%, 0.05% 내지 0.01%, 0.04% 내지 0.01%, 또는 0.03% 내지 0.01%이다.
활성탄소의 물 세척 용출액의 전도도는 일반적으로 당업자에 의해 사용되는 임의의 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전도도는 전도도 미터를 이용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 전도도는 이온 크로마토그래피를 이용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 인산염 불포함 활성탄소의 물 세척 용출액의 전도도는 부분적으로 정제된 알킬화된 시클로덱스트린 용액의 첨가 전에 측정된다. 일부 실시형태에서, 부분적으로 정제된 알킬화된 시클로덱스트린 용액의 첨가 전 활성탄소의 물 세척 용출액의 전도도는 35 μS 이하, 34 μS 이하, 33 μS 이하, 32 μS 이하, 31 μS 이하, 30 μS 이하, 29 μS 이하, 28 μS 이하, 27 μS 이하, 26 μS 이하, 25 μS 이하, 24 μS 이하, 23 μS 이하, 22 μS 이하, 21 μS 이하, 20 μS 이하, 19 μS 이하, 18 μS 이하, 17 μS 이하, 16 μS 이하, 15 μS 이하, 14 μS 이하, 13 μS 이하, 12 μS 이하, 11 μS 이하, 10 μS 이하, 9 μS 이하, 8 μS 이하, 7 μS 이하, 6 μS 이하, 5 μS 이하, 4 μS 이하, 3 μS 이하, 2 μS 이하, 또는 1 μS 이하다. 일부 실시형태에서, 부분적으로 정제된 알킬화된 시클로덱스트린 용액의 추가 전 활성탄소의 물 세척 용출액의 전도도는 10 μS 내지 15 μS, 5 μS 내지 15 μS, 5 μS 내지 10 μS, 4 μS 내지 10 μS, 3 μS 내지 10 μS, 또는 4 μS 내지 8 μS이다.
일부 실시형태에서, 활성탄소는 부분적으로 정제된 알킬화된 시클로덱스트린 용액의 첨가 전 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15번 세척된다. 일부 실시형태에서, 활성탄소는 부분적으로 정제된 알킬화된 시클로덱스트린 용액의 첨가 전 1번 또는 그 이상, 2번 또는 그 이상, 3번 또는 그 이상, 4번 또는 그 이상, 5번 또는 그 이상, 6번 또는 그 이상, 7번 또는 그 이상, 8번 또는 그 이상, 9번 또는 그 이상, 또는 10번 또는 그 이상 세척된다.
컬럼 내의 활성탄소가 물로 세척되는 경우에도 활성탄소가 부적절하게 젖을 수 있다. 세척 절차에서 탄소 층을 통해 채널링을 제어할 수 있는 방법은 없다. 알킬화된 시클로덱스트린 용액의 순환 전에 탄소를 더욱 철처히 세척하는 것은 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 생성물로부터의 잔류 염소의 모든 추가적 첨가를 감소시키거나 제거할 수 있다고 믿어진다.
일부 실시형태에서, 활성탄소는 교반기 및 스크린 시스템을 가진 전용 탱크 시스템(dedicated tank system)에 첨가된다. 활성탄소는 충전되고 뒤이어 정해진 교반 속도로 정해진 시간 동안 몇몇 분량의 물로 세척된다. 물 세척 후, 물층은 전용 탱크에서 제거되고 추가적 물 세척이 발생한다. 추가적인 물 세척 후, 활성탄소의 전도도가 측정되며, 전도도가 미리 결정된 수준 이하일 때, 탄소는 물에 현탁되고 탄소 하우징(housing)에 주입된다. 활성탄소는 그 후 알킬화된 시클로덱스트린 용액에 첨가되기 위한 준비가 된다. 미리 결정된 수준의 전도도는 예를 들어, 35 μS 이하, 34 μS 이하, 33 μS 이하, 32 μS 이하, 31 μS 이하, 30 μS 이하, 29 μS 이하, 28 μS 이하, 27 μS 이하, 26 μS 이하, 25 μS 이하, 24 μS 이하, 23 μS 이하, 22 μS 이하, 21 μS 이하, 20 μS 이하, 19 μS 이하, 18 μS 이하, 17 μS 이하, 16 μS 이하, 15 μS 이하, 14 μS 이하, 13 μS 이하, 12 μS 이하, 11 μS 이하, 10 μS 이하, 9 μS 이하, 8 μS 이하, 7 μS 이하, 6 μS 이하, 5 μS 이하, 4 μS 이하, 3 μS 이하, 2 μS 이하, 또는 1 μS 이하일 수 있다.
교반은 분 당 회전수(rpm)로 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 교반 속도는 예를 들어, 5 rpm 내지 300 rpm의 범위일 수 있다. 예를 들어, 교반 속도는 5 rpm, 10 rpm, 20 rpm, 30 rpm, 40 rpm, 50 rpm, 60 rpm, 70 rpm, 80 rpm, 90 rpm, 또는 100 rpm일 수 있다. 교반 시간은 1 분 내지 5 일의 범위일 수 있다. 교반 시간은 예를 들어, 5 분, 10 분, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 60 분, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 24 시간, 2 일, 3 일, 또는 4 일일 수 있다. 일부 실시형태에서, 교반 시간은 5 분 내지 1 시간, 5 분 내지 2 시간, 5 분 내지 3 시간, 5 분 내지 4 시간, 5 분 내지 5 시간, 10 분 내지 1 시간, 10 분 내지 2 시간, 10 분 내지 3 시간, 10 분 내지 4 시간, 20 분 내지 1 시간, 20 분 내지 2 시간, 20 분 내지 3 시간, 20 분 내지 4 시간, 30 분 내지 1 시간, 30 분 내지 2 시간, 30 분 내지 3 시간, 또는 30 분 내지 4 시간일 수 있다.
일부 실시형태에서, 탱크 시스템은 물 세척 공정 동안 실온(25 ℃)에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 탱크 시스템은 물 세척 공정 동안 가열될 수 있다. 일부 실시형태에서, 온도는 예를 들어, from 30 ℃ 내지 100 ℃의 범위일 수 있다. 예를 들어, 냉각 온도는 30 ℃, 40 ℃, 50 ℃, 60 ℃, 70 ℃, 80 ℃, 90 ℃, 또는 100 ℃일 수 있다. 가열 시간은 1 분 내지 5 일의 범위일 수 있다. 가열 시간은 예를 들어, 5 분 내지 4 일, 5 분 내지 60 분, 10 분 내지 50 분, 20 분 내지 40 분, 30 분 내지 60 분, 2 시간 내지 24 시간, 3 시간 내지 12 시간, 4 시간 내지 10 시간, 5 시간 내지 9 시간, 6 시간 내지 8 시간, 2 일 내지 4 일, 또는 3 일 내지 4 일일 수 있다. 일부 실시형태에서, 가열 시간은 5 분 내지 1 시간, 5 분 내지 2 시간, 5 분 내지 3 시간, 5 분 내지 4 시간, 5 분 내지 5 시간, 10 분 내지 1 시간, 10 분 내지 2 시간, 10 분 내지 3 시간, 10 분 내지 4 시간, 20 분 내지 1 시간, 20 분 내지 2 시간, 20 분 내지 3 시간, 20 분 내지 4 시간, 30 분 내지 1 시간, 30 분 내지 2 시간, 30 분 내지 3 시간, 또는 30 분 내지 4 시간이다.
일부 실시형태에서, 활성탄소는 결정된 전도도 수준이 달성될 때까지 탄소 하우징 내에서 세척된다. 활성탄소는 그 후 알킬화된 시클로덱스트린 용액의 첨가를 위한 준비가 된다.
일부 실시형태에서, 활성탄소는 일정한 전도도 수준까지 세척되며 추가적 알킬화된 시클로덱스트린 용액의 첨가 전에 폐기된 활성탄소를 통해서 공지된 양의 알킬화된 시클로덱스트린 용액이 첨가된다.
공정의 완료시 얻어진 알킬화된 시클로덱스트린(분리된 및/또는 정제된 또는 부분적으로 정제된 형태)의 최종 수율은 달라질 것이다. 시클로덱스트린 출발 물질에 기초한 알킬화된 시클로덱스트린의 최종 수율은 10% 내지 95%, 15% 내지 90%, 20% 내지 85%, 30% 내지 85%, 35% 내지 85%, 40% 내지 85%, 45% 내지 80%, 50% 내지 80%, 55% 내지 80%, 60% 내지 80%, 50% 내지 90%, 55% 내지 90%, 60% 내지 90%, 70% 내지 90%, 80% 내지 90%, 60% 내지 98%, 70% 내지 98%, 80% 내지 98%, 또는 90% 내지 98%의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시클로덱스트린 출발 물질에 기초한 알킬화된 시클로덱스트린의 최종 수율은 80% 또는 그 이상, 85% 또는 그 이상, 90% 또는 그 이상, 또는 95% 또는 그 이상이다.
알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 용도
다른 용도 중, 본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 여러 다른 재료들을 용해 및/또는 안정화시키기 위해 사용될 수 있으며 특정한 적용을 위한 제형을 제조하는데 사용될 수 있다. 존재하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 조성물 내의 다른 성분의 증가된 용해성 및/또는 증가된 화학적, 열화학적, 가수분해적 및/또는 광화학적 안정성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 수성 매질 내에서 활성제를 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 수성 매질 내에서 활성제의 용해성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 활성제를 포함한다. 본 발명의 조성물 내에 포함되는 하나 이상의 활성제는 넓은 범위의 수용성, 생체 이용가능성 및 친수성을 가질 수 있다. 본 발명에 특히 적절한 활성제는 비수용성, 저조한(poorly) 수용성, 약간(slightly) 수용성, 중간 정도의 수용성, 수용성, 매우 수용성, 소수성, 및/또는 친수성 치료제를 포함한다. 본 발명의 조성물 내에 존재하는 하나 이상의 활성제는 각 경우에 공지된 활성제 및 본원에 개시된 이들로부터 독립적으로 선택된다고 이해될 것이다. 하나 이상의 활성제는 알킬화된 시클로덱스트린과 복합체를 형성하거나, 알킬화된 시클로덱스트린과 이온결합을 형성할 필요가 없다.
활성제는 일반적으로 동물 및 인간에 전신 또는 국소적 효과를 발생시키는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 활성제는 또한 살충제(pesticides), 제초제(herbicides), 살충제(insecticides), 산화방지제(antioxidants), 식물 성장 촉진제(plant growth instigators), 멸균제(sterilization agents), 촉매(catalysts), 화학 시약(chemical reagents), 식품(food products), 영양소(nutrients), 화장품(cosmetics), 비타민(vitamins), 불임 억제제(sterility inhibitors), 임신 촉진제(fertility instigators), 미생물(microorganisms), 향미제(flavoring agents), 감미제(sweeteners), 세척제(cleansing agents), 약제학적으로 효과적인 활성제, 및 약제학적 기타 화합물, 동물(veterinary), 원예(horticultural), 가구(household), 음식(food), 요리(culinary), 농업(agricultural), 성형(cosmetic), 산업(industrial), 청소(cleaning), 제과(confectionery) 및 향료(flavoring applications)를 포함한다. 활성제는 중성(neutral), 이온성(ionic), 염(salt), 염기성(basic), 산성(acidic), 천연(natural), 합성(synthetic), 부분입체 이성질(diastereomeric), 이성질(isomeric), 광학적으로 순수(enantiomerically pure), 라세믹(racemic), 수화물(hydrate), 킬레이트(chelate), 유도체(derivative), 유사체(analog) 또는 다른 일반적인 형태로 존재할 수 있다.
대표적인 약제학적으로 효과적인 활성제는 영양소(nutrients) 및 영양제(nutritional agents), 혈액 제제(hematological agents), 내분비 및 신진 대사제(endocrine and metabolic agents), 심혈관제(cardiovascular agents), 신장 및 비뇨 생식기 제제(renal and genitourinary agents), 호흡기 제제(respiratory agents), 중추 신경계 제제(central nervous system agents), 위장제(gastrointestinal agents), 항진균제(anti-fungal agents), 항감염제(anti-infective agents), 생물학적 및 면역 제제(biologic and immunological agents), 피부과 제제(dermatological agents), 안과 제제(ophthalmic agents), 항종양제(antineoplastic agents) 및 진단 제제(diagnostic agents)를 포함한다.
예시적 영양소 및 영양제는 미네랄(minerals), 미량원소(trace elements), 아미노산(amino acids), 친지방제(lipotropic agents), 효소(enzymes) 및 킬레이트제(chelating agents)를 포함한다. 예시적 혈액 제제는 조혈제(hematopoietic agents), 항혈소판제(antiplatelet agents), 항응고제(anticoagulants), 쿠마린 및 인단디온 유도체(coumarin and indandione derivatives), 응고제(coagulants), 혈전용해제(thrombolytic agents), 항겸상세포생성제(antisickling agents), 혈류제(hemorrheologic agents), 항혈우병제(antihemophilic agents), 지혈제(hemostatics), 플라즈마 확장제(plasma expanders) 및 헤민(hemin)을 포함한다. 예시적 내분비 및 신진대사제는 성호르몬(sex hormones), 자궁-활성제(uterine-activators), 비스포스포네이트(bisphosphonates), 항당뇨제(antidiabetic agents), 혈당 상승제(glucose elevating agents), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 부신피질 스테로이드(adrenocortical steroids), 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone), 갑상선 약물(thyroid drugs), 성장호르몬(growth hormones), 뇌하수체 후엽 호르몬(posterior pituitary hormones), 옥트레오티드 아세테이트(octreotide acetates), 이미글루세라제(imiglucerase), 연어-칼시토닌(calcitonin-salmon), 페닐부틸산 나트륨(sodium phenylbutylate), 베타인 무수물(betaine anhydrous), 시스테아민(cysteamine), 산성 주석산염(bitartrate), 벤조산 나트륨(sodium benzoate) 및 페닐아세트산 나트륨(sodium phenylacetates), 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate), 카베골린(cabergoline), 통풍제(agents for gout), 및 해독제(antidotes)를 포함한다. 본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물과 사용되기에 적합한 항진균제(antifungal agents)는 포사코나졸(posaconazole), 보리코나졸(voriconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 케토코나졸(ketoconazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 테트코나졸(tetconazole), 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole) 및 미코나졸(miconazole)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물과 사용되기에 적합한 항정신병제(antipsychotic agents)는 클로자핀(clozapine), 프로클로라페라진(prochlorperazine), 할로페리돌(haloperidol), 티오리다진(thioridazine), 티오티젠(thiothixene), 리스페리돈(risperidone), 트리플루오페라진 염산염(trifluoperazine hydrochloride), 클로르프로마진(chlorpromazine), 아리피프라졸(aripiprazole), 록사핀(loxapine), 록시탄(loxitane), 올라자판(olanzapine), 퀘티아핀 퓨마레이트(quetiapine fumarate), 리스페리돈(risperidone) 및 지프라시돈(ziprasidone)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예시적 심혈관제는 뇌기능개선제(nootropic agents), 항부정맥제(antiarrhythmic agents), 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocking agents), 혈관확장제(vasodilators), 항아드레날린/교감신경차단제(antiadrenergics/sympatholytics), 레닌-안지오텐신계 길항제(renin angiotensin system antagonists), 항고혈압제 조합(antihypertensive agent combinations), 갈색 세포종 치료제(agents for pheochromocytoma), 고혈압성 응급상태 치료제(agents for hypertensive emergencies), 항고지혈증제(antihyperlipidemic agents), 항고지혈증 조합제(antihyperlipidemic combination products), 충격에 사용되는 혈관수축제(vasopressors used in shock), 칼슘 제거 수지(potassium removing resins), 에데트산 디나트륨(edetate disodium), 심정지용액(cardioplegic solution), 동맥관 개존증 치료제(agents for patent ductus arteriosus), 및 경화제(sclerosing agents)를 포함한다. 예시적 신장 및 비뇨 생식기 제제는 간질성 방광염 제제(interstitial cystitis agents), 셀룰로오스 인산나트륨(cellulose sodium phosphate), 항발기부전제(anti-impotence agents), 아세토히드록사민산(acetohydroxamic acid)(aha), 비뇨기 세정제(genitourinary irrigants), 시스틴-파괴제(cystine-depleting agents), 소변 알칼리화제(urinary alkalinizers), 소변 산성화제(urinary acidifiers), 항콜린제(anticholinergics), 소변 콜린제(urinary cholinergics), 고분자 인산염 결합제(polymeric phosphate binders), 질세정제(vaginal preparations), 및 이뇨제(diuretics)를 포함한다. 예시적 호흡기 제제는 기관지 확장제(bronchodilators), 류코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonists), 류코트리엔 생성 억제제(leukotriene formation inhibitors), 호흡기 흡입제(respiratory inhalant products), 비충혈완화제(nasal decongestants), 호흡기 효소(respiratory enzymes), 폐 계면활성제(lung surfactants), 항히스타민제(antihistamines), 비마약성 진해제(nonnarcotic antitussives), 및 거담제(expectorants)를 포함한다. 예시적 중추신경계 제제는 중추신경 흥분제(CNS stimulants), 마약성 진통제(narcotic agonist analgesics), 마약성 작용-길항제 진통제(narcotic agonist-antagonist analgesics), 중앙 진통제(central analgesics), 아세트아미노펜(acetaminophen), 살리실산염(salicylates), 비마약성 진통제(nonnarcotic analgesics), 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory agents), 편두통 치료제(agents for migraine), 구토방지/항어지러움제(antiemetic/antivertigo agents), 항불안제(antianxiety agents), 항우울제(antidepressants), 항정신병제(antipsychotic agents), 콜린에스테라제 억제제(cholinesterase inhibitors), 비바비튜레이트 진정제 및 수면제(nonbarbiturate sedatives and hypnotics), 비처방 수면 보조제(nonprescription sleep aids), 바비튜레이트 진정제 및 수면제(barbiturate sedatives and hypnotics), 전신 마취제(general anesthetics), 주사용 국소마취제(injectable local anesthetics), 항경련제(anticonvulsants), 근육이완제(muscle relaxants), 항파키슨제(antiparkinson agents), 아데노신 인산염(adenosine phosphate), 콜린성 근육 흥분제(cholinergic muscle stimulants), 디술푸람(disulfuram), 흡연 억제제(smoking deterrents), 릴루졸(riluzole), 히알루론산 유도체(hyaluronic acid derivatives), 및 보툴리눔 톡신(botulinum toxins)을 포함한다. 예시적 위장제는 H 파일로리 치료제(H pylori agents), 히스타민 H2 길항제(histamine H2 antagonists), 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitors), 수크랄페이트(sucralfate), 프로스타글란딘(prostaglandins), 제산제(antacids), 위장 항콜린성/진경제(gastrointestinal anticholinergics/antispasmodics), 메살라민(mesalamine), 올살라진 나트륨(olsalazine sodium), 발살라지드 디나트륨(balsalazide disodium), 설파살라진(sulfasalazine), 셀리콕시브(celecoxib), 인플릭시맙(infliximab), 테가세로드 말레이트(tegaserod maleate), 변비약(laxatives), 지사제(antidiarrheals), 구풍제(antiflatulents), 리파아제 억제제(lipase inhibitors), 위장관 자극제(GI stimulants), 소화 효소(digestive enzymes), 위산 산성화제(gastric acidifiers), 수리담제(hydrocholeretics), 담석 용해제(gallstone solubilizing agents), 입과 목 제품(mouth and throat products), 전신 탈취제(systemic deodorizers), 및 항문 직장 제제( anorectal preparations)를 포함한다. 예시적 항감염제는 including 페니실린(penicillins), 세팔로스포린(cephalosporins) 및 관련 항생제, 카바페넴(carbapenem), 모노박탐(monobactams), 클로람페니콜(chloramphenicol), 퀴놀론(quinolones), 플루오로퀴놀론(fluoroquinolones), 테트라사이클린(tetracyclines), 마크로라이드(macrolides), 스펙티노마이신(spectinomycin), 스트렙토그라민(streptogramins), 반코마이신(vancomycin), 옥살로디논(oxalodinones), 링코사미드(lincosamides), 경구 및 비경구 아미노글리코시드(oral and parenteral aminoglycosides), 콜리스티메테이트 나트륨(colistimethate sodium), 폴리믹신 b 설페이트(polymyxin b sulfate), 바시트라신(bacitracin), 메트로니다졸(metronidazole), 술폰아미드(sulfonamides), 니트로퓨란(nitrofurans), 메텐아민(methenamines), 엽산 길항제(folate antagonists), 항진균제(antifungal agents), 항말라리아 제제(antimalarial preparations), 항결핵제(antituberculosis agents), 항아메바제(amebicides), 항바이러스제(antiviral agents), 항레트로바이러스제(antiretroviral agents), 항나균제(leprostatics), 항원충제(antiprotozoals), 구충제(anthelmintics), 및 cdc 항감염제(cdc anti-infective agents)를 포함한다. 예시적 생물학적 및 면역 제제는 면역 글로불린(immune globulins), 단일클론항체제(monoclonal antibody agents), 사독 혈청(antivenins), 능동 면역 제제(agents for active immunization), 알러젠 추출물(allergenic extracts), 면역학적 제제(immunologic agents), 및 항류마티스제(antirheumatic agents)를 포함한다. 예시적 피부과 제제는 국소 항히스타민제(topical antihistamine preparations), 국소 항감염제(topical anti-infectives), 항염증제(anti-inflammatory agents), 항건선제(anti-psoriatic agents), 항지루제(antiseborrheic products), 아르니카(arnica), 아스트린젠트(astringents), 세정제(cleansers), 캡사이신(capsaicin), 파괴제(destructive agents), 건조제(drying agents), 효소 제제(enzyme preparations), 국소 면역 조절제(topical immunomodulators), 각질제(keratolytic agents), 간 유도체 복합체(liver derivative complex), 국소 마취제(topical local anesthetics), 미녹시딜(minoxidil), 에플로니틴 염산염(eflornithine hydrochloride), 광화학제(photochemotherapy agents), 색소(pigment agents), 국소 옻 제품(topical poison ivy products), 국소 피리미딘 길항제(topical pyrimidine antagonist), 피리티온 아연(pyrithione zinc), 레티노이드(retinoids), 렉시노이드(rexinoids), 옴벌레살충제/이 살충제(scabicides/pediculicides), 상처 치료제(wound healing agents), 연화제(emollients), 보호제(protectants), 선크림(sunscreens), 연고 및 로션 베이스(ointment and lotion bases), 럽 및 외용제(rubs and liniments), 드레싱 및 과립(dressings and granules), 및 생리적 세척액(physiological irrigating solutions). 예시적 안과 제제는 녹내장 치료제(agents for glaucoma), 비만세포 안정제(mast cell stabilizers), 안용 방부제(ophthalmic antiseptics), 안용 광선요법제(ophthalmic phototherapy agents), 안구 윤활제(ocular lubricants), 인공 눈물(artificial tears), 안과용 고삼투암제제(ophthalmic hyperosmolar preparations), 및 콘택트 렌즈 제품(contact lens products)을 포함한다. 예시적 항종양제는 알킬화제(alkylating agents), 항대사물질(antimetabolites), 항세포분열제(antimitotic agents), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins), 항생제(antibiotics), 호르몬(hormones), 효소(enzymes), 방사성 의약품(radiopharmaceuticals), 백금 배위복합체(platinum coordination complex), 안트라센디온(anthracenedione), 치환된 요소(substituted ureas), 메틸히드라진 유도체(methylhydrazine derivatives), 이미다조테트라진 유도체(imidazotetrazine derivatives), 세포보호제(cytoprotective agents), DNA 토포이소머라제 억제제(DNA topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응 조절제(biological response modifiers), 레티노이드(retinoids), 렉시노이드(rexinoids), 단일클론항체(monoclonal antibodies), 단백질-티로신 키나아제 억제제(protein-tyrosine kinase inhibitors), 포르피머나트륨(porfimer sodium), 미토탄(mitotane)(o, p'-ddd), 및 삼산화 비소(arsenic trioxide)를 포함한다. 예시적 진단 제제는 생체 진단기구(in vivo diagnostic aids), 생체 진단 생물학적제제(in vivo diagnostic biologicals), 및 방사선불투과제(radiopaque agents)를 포함한다.
예시적 활성제는 또한 염소 수준에 민감한 화합물을 포함한다. 예시적 염소 민감성 활성제는 보르테조밉(bortezomib), 디술피람(disulfiram), 에피갈로카트신-3-갈레이트(epigallocatchin-3-gallate), 살리노스포라마이드 A(salinosporamide A), 및 카르필조밉(carfilzomib)과 같은 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitors)를 포함한다.
상기에 열거된 활성제는 모두 고려된 것이 아니며, 단지 본 발명의 범위 내에서 고려되는 많은 실시형태의 예시일 뿐이다. 많은 다른 활성제가 본 발명의 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제형은 둘 또는 그 이상의 다른 활성제에 사용될 수 있다. 활성제의 특정 조합은 본 발명의 제형으로 제공될 수 있다. 활성제의 몇몇 조합은 포함한다: 1) 제1 치료제 류의 제1 약물 및 동일한 치료제 류에서 다른 제2 약물; 2) 제1 치료제 류의 제1 약물 및 다른 치료제 류의 다른 제2 약물; 3) 제1 유형의 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 동일한 생물학적 활성을 갖는 다른 제2 약물; 및 4) 제1 유형의 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 제2 유형의 생물학적 활성을 갖는 다른 제2 약물. 활성제의 예시적 조합이 본원에 개시된다.
본 발명의 제형 내에 포함된 활성제는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 여기서 사용되는, "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 개시된 화합물의 유도체를 나타내며, 여기서 활성제는 산 및/또는 염기와 반응하여 이온 결합 쌍을 형성하기 위해 필요한대로 변경될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예시는 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 바람직한 비독성 염은 염산(hydrochloric), 브롬산(hydrobromic), 황산(sulfuric), 술폰산(sulfonic), 설팜산(sulfamic), 인산(phosphoric), 질산(nitric)과 같은 무기산 및 기타 당업자에게 공지된 것으로부터 유도된 것들을 포함한다. 염은 아미노산, 아세트산(acetic), 프로피온산(propionic), 숙신산(succinic), 글리콜산(glycolic), 스테아르산(stearic), 락트산(lactic), 말산(malic), 타르타르산(tartaric), 시트르산(citric), 아스코르빈산(ascorbic), 파모산(pamoic), 말레산(maleic), 히드록시말레산(hydroxymaleic), 페닐아세트산(phenylacetic), 글루탐산(glutamic), ㅂ네조산(benzoic), 살리실산(salicylic), 설파닐산(sulfanilic), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic), 푸마르산(fumaric), 톨루엔술폰산(toluenesulfonic), 메탄술폰산(methanesulfonic), 에탄디술폰산(ethane disulfonic), 옥살산(oxalic), 이세티온산(isethionic)과 같은 유기산, 및 기타 당업자에게 공지된 것으로부터 제조된다. 본 발명과 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의한 염기성 또는 산성 작용기를 포함하는 활성제를 이용하여 제조될 수 있다. 바람직한 추가 염은 Remington´s pharmaceutical Sciences(17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985)에서 찾을 수 있으며, 이는 본원에 전체로서 참조로 인용된다.
본 발명은 또한 활성제를 안정화시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 알킬화된 시클로덱스트린, 500 ppm 이하의 인산염, 및 0.5% 이하의 염소를 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 제공하는 단계를 포함한다, 여기서 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하며; 알킬화된 시클로덱스트린 조성물과 활성제가 결합된 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1　A.U. 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한다.
본 발명은 또한 활성제를 안정화시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 알킬화된 시클로덱스트린, 500 ppm 이하의 인산염, 및 0.5% 이하의 염소를 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 제공하는 단계를 포함한다, 여기서 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하며; 알킬화된 시클로덱스트린 조성물과 활성제가 결합된 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1　A.U. 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 1 A.U. 이하의 흡광도는 색 형성제에 기인한다.
활성제를 안정화시키는 방법은 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 시클로덱스트린과 500 ppm 이하의 인산염을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 조성물이 건조 용액, 습윤 용액, 흡입가능한 조성물, 비경구적 조성물, 고체 용액, 고체 혼합물, 과립물, 겔, 및 기타 당업자에게 공지된 활성제 조성물로서 존재하도록 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 활성제를 안정화시키는 방법은 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 시클로덱스트린 및 500 ppm 이하의 인산염을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 조성물을 80 ℃의 온도에서 120 분 동안 유지한 후, 2% 또는 그 이하, 1.5% 또는 그 이하, 1% 또는 그 이하, 또는 0.5% 또는 그 이하의 약물-감성 제제 또는 색 형성제를 제공한다.
일부 실시형태에서, 활성제를 안정화시키는 방법은 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 시클로덱스트린 및 500 ppm 이하의 인산염을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 80 ℃의 온도에서 120 분 동안 유지한 후, 2% 또는 그 이하, 1.9% 또는 그 이하, 1.8% 또는 그 이하, 1.7% 또는 그 이하, 1.6% 또는 그 이하, 1.5% 또는 그 이하, 1.4% 또는 그 이하, 1.3% 또는 그 이하, 1.2% 또는 그 이하, 1.1% 또는 그 이하, 1% 또는 그 이하, 0.9% 또는 그 이하, 0.8% 또는 그 이하, 0.7% 또는 그 이하, 0.6% 또는 그 이하, 0.5% 또는 그 이하, 0.4% 또는 그 이하, 0.3% 또는 그 이하, 0.2% 또는 그 이하, 또는 0.1% 또는 그 이하의 염소를 제공한다.
유사하게, 일부 실시형태에서, 활성제를 안정화시키는 방법은 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 시클로덱스트린 및 500 ppm 이하의 인산염을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 80 ℃의 온도에서 120 분 동안 유지한 후, 98% 또는 그 이상, 98.5% 또는 그 이상, 99% 또는 그 이상, 또는 99.5% 또는 그 이상의 활성제의 활성제 분석을 제공한다.
일부 실시형태에서, 안정화시키는 방법은 400 ppm 이하, 300 ppm 이하, 200 ppm 이하, 125 ppm 이하, 100 ppm 이하, 75 ppm 이하, 또는 50 ppm 이하의 수준의 인산염과 알킬화된 시클로덱스트린을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 안정화시키는 방법은 알킬화된 시클로덱스트린을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 제공하는데 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5　A.U. 이하의 흡광도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도는 약물 감성 제제에 기인한다.
일반적으로, 알킬화된 시클로덱스트린은 활성제를 안정시키기 위해 충분한 양으로 존재한다. 충분한 양은 0.1:1 내지 10:1, 0.5:1 내지 10:1, 0.8:1 내지 10:1, 또는 1:1 내지 5:1(알킬화된 시클로덱스트린:활성제)의 몰 비일 수 있다.
조합 조성물 내 시클로덱스트린은 이를 함유하는 제형 내에 존재하는 활성제와 같은 다른 물질과 결합할 필요가 없다. 그러나, 만일 시클로덱스트린이 다른 물질과 결합한다면, 이러한 결합은 포접 복합체화, 이온쌍 형성, 수소결합, 및/또는 반데르 발스 상호작용(Van der Waals interaction)의 결과로 형성될 수 있다.
음이온성 유도체화된 시클로덱스트린은 복합체가 되거나 또는 산성-이온화 제제(acid-ionizable agent)와 복합체화 되거나 또는 결합할 수 있다. 여기서 사용되는, 용어 산성-이온화 제제는 산의 존재 하에서 이온화가 되는 어느 화합물을 의미한다. 산성-이온화 제제는 산에 노출되거나 또는 산성 매질 내에 위치하는 경우 이온화가 되는 하나 이상의 산성-이온화 작용기를 포함한다. 예시적 산성-이온화 작용기는 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 4차 아민, 방향성 아민, 불포화 아민, 1차 티올(thiol), 2차 티올, 술포늄, 히드록실, 엔올(enol) 및 기타 화학기술 분야의 당업자에게 공지된 다른 것을 포함한다.
포접 복합체물 형성에 대하여 비공유 이온결합에 의해 결합되는 산성-이온화 제제의 정도는 예를 들면, 1H-NMR, 13C-NMR, 또는 원편광 이색성 분광 측정법(circular dichroism)과 같은 방법을 이용하여 분광 광도법으로 그리고 산성-이온화 제제 및 음이온성 유도체화된 시클로덱스트린에 대한 단계별 용해성 데이터(phase solubility data)를 분석하여 측정될 수 있다. 당업자는 비공유 이온결합 또는 포접 복합체 형성에 의해 발생하는지 여부를 판단하기 위하여 이들 종래의 방법을 이용하여 용액 내에서 발생하는 각 유형의 결합의 양을 계산할 수 있을 것이다.
비공유 이온결합이 포접 복합체 형성 보다 유리한 조건 하에서, NMR 또는 원편광 이색성 분광 측정법에 의해 측정된 포접 복합체 형성의 양은 단계별 용해성 데이터가 이러한 조건 하에서 종들간의 상당한 결합을 나타내더라도 감소할 것이다; 또한, 단계별 용해성 데이터로부터 측정된 산성-이온화 제제의 고유의 용해성은 이러한 조건 하에서 예상된 것보다 더 높을 것이다.
여기서 사용되는, 용어 "비공유 이온결합"은 음이온성 종 및 양이온성 종 사이에서 형성되는 결합을 말한다. 결합은 두 개의 종이 함께 염 또는 이온쌍을 형성하는 비공유성이다. 음이온성 유도체화된 시클로덱스트린은 음이온성 종의 이온쌍을 제공하며 산성-이온화 제제는 양이온성 종의 이온쌍을 제공한다. 음이온성 유도체화된 시클로덱스트린은 다가(multi-valent)이므로, 알킬화된 시클로덱스트린은 하나 이상의 산성-이온화 제제 또는 양이온성 제제와의 이온쌍을 형성할 수 있다.
본 발명의 액체 제형은 재구성되어 고체 제형으로 전환될 수 있다. 본 발명에 따른 재구성가능한 고체 조성물은 활성제, 유도체화된 시클로덱스트린 및 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 재구성이 가능한 조성물은 보존되는 액체 제형을 형성하기 위해 수성 액체와 재구성될 수 있다. 본 조성물은 고체 유도체화된 시클로덱스트린 및 활성제-포함 고체의 혼합물(포접 복합체가 최소 내지 존재하지 않음) 및 선택적으로 하나 이상의 고체 약제학적 부형제를 포함할 수 있으므로, 활성제의 상당 부분은 재구성 전 유도체화된 시클로덱스트린과 복합체화 되지 않는다. 대신에, 본 조성물은 유도체화된 시클로덱스트린 및 활성제의 고체 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서 활성제의 상당 부분은 재구성 전 유도체화된 시클로덱스트린과 복합체화 된다. 복원가능한 고체 조성물은 또한 유도체화된 시클로덱스트린 및 활성제를 포함할 수 있으며, 여기서 활성제의 거의 모든 또는 최소한 상당 부분이 유도체화된 시클로덱스트린과 복합체화 된다.
복원가능한 고체 조성물은 하기 방법 중 어느 것에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 액체 제형이 먼저 제조되고, 그 후 동결건조(lyophilization; freeze-drying), 분무 건조(spray-drying), 분무 동결건조(spray freeze-drying), 반용매 침전(antisolvent precipitation), 무균성 분무 건조(aseptic spray drying), 초임계(supercritical) 또는 근초임계(near supercritical) 유체를 이용하는 다양한 방법, 또는 기타 재구성되어 고체를 만들기 위해 당업자에게 알려진 방법에 의해 고체가 형성될 수 있다.
본 발명의 제형 내에 포함되는 액체 전달체(vehicle)는 수성 액체 담체(carrier)(예를 들어, 물), 수성 알코올, 수성 유기용매, 비수성 액체 담체, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 기존의 방부제(preservative), 소포제(antifoaming agent), 산화방지제(antioxidant), 완충제(buffering agent), 산성화제(acidifying agent), 알칼리화제(alkalifying agent), 증량제(bulking agent), 착색제(colorant), 복합체화-촉진제(complexation-enhancing agent), 동결방지제(cryoprotectant), 전해질(electrolyte), 포도당(glucose), 유화제(emulsifying agent), 오일(oil), 가소제(plasticizer), 용해성-개선제(solubility enhancing agent), 안정화제(stabilizer), 장성 조절제(tonicity modifier), 조미료(flavors), 감미제(sweeteners), 흡착제(adsorbents), 부착방지제(antiadherent), 결합제(binder), 희석제(diluent), 직접 압축 부형제(direct compression excipient), 붕해제(disintegrant), 유동화제(glidant), 윤활제(lubricant), 불투명화제(opaquant), 연마제(polishing agent), 복합체화제(complexing agents), 방향제(fragrances), 기타 당업자에게 공지된 제형에 사용되기 위한 부형제와 같은 하나 이상의 약제학적 부형제 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
여기서 사용되는, 용어 "흡착제"는 물리적 또는 화학적(화학흡착) 의미로 표면 위에 다른 분자를 잡고 있을 수 있는 제제를 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 분말화 및 활성화된 숯 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "알칼리화제"는 생성물의 안정성을 위하여 알칼리성 매질을 제공하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 암모늄 용액, 암모늄 카보네이트, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 유기 아민 베이스, 알칼리성 아미노산 및 트롤아민 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "산성화제"는 생성물의 안정성을 위하여 산성매질을 제공하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 아세트산, 산성 아미노산, 시트르산, 푸마르산 및 기타 α-히드록시산, 염산, 아스코르브산, 인산, 황산, 타르타르산 및 질산 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "부착방지제”는 제조시 정제기(tableting machine) 내의 펀치(punch) 및 다이(die)에 고체 투여 제형 성분이 부착되는 것을 방지하는 제제를 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 마그네슘 스테아레트(magnesium stearate), 탈크(talc), 칼슘 스테아레트(calcium stearate), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 폴리에틸렌 글리콜, 히드로제네이티드 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 미네랄 오일(mineral oil), 스테아르산(stearic acid) 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "결합제" 고체 투여 제형 내 분말 입자의 접착을 유발하는데 사용되는 물질을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서, 아카시아(acacia), 알긴산(alginic acid), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 폴리(비닐프롤리딘)(poly(vinylpyrrolidone)), 압축성 당(compressible sugar), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 젤라틴(gelatin), 액체 포도당(liquid glucose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 포비돈(povidone) 및 알파전분(pregelatinized starch) 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
필요한 경우, 결합제는 또한 투여 형태로 포함될 수 있다. 예시적 결합제는 아카시아, 트래거캔스(tragacanth), 젤라틴, 녹말, 메틸 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 물질, 알긴산 및 이들의 염, 폴리에틸렌 글리콜, 구아검(guar gum), 다당류(polysaccharide), 벤토나이트(bentonites), 당(sugars), 전화당(invert sugars), 폴록사머(poloxamers)(Pluronic™ F68, Pluronic™ F127), 콜라겐(collagen), 알부민(albumin), 젤라틴(gelatin), 비수성 용매 내 셀룰로오스 화합물, 이들의 조합 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함한다. 다른 결합제는 예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 옥시드, 이들의 조합 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함한다.
여기서 사용되는, 종래의 방부제는 생균수(bioburden)가 증가할 때 속도를 최소한으로 감소시키는데 사용되는 화합물이며, 생균수를 꾸준히 유지하거나 또는 오염 후 생균수를 감소시킨다. 이러한 화합물은 예로서 염화 벤잘코늄(benzalkonium chloride), 염화 벤제토늄(benzethonium chloride), 벤조산(benzoic acid), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 염화 세틸피리디늄(cetylpyridinium chloride), 클로로부탄올(chlorobutanol), 페놀(phenol), 페닐에틸 알코올(phenylethyl alcohol), 질산 페닐수은(phenylmercuric nitrate), 아세트산 페닐수은(phenylmercuric acetate), 티메로살(thimerosal), 메타크레솔(metacresol), 미리스틸감마 염화 피콜리움(myristylgamma picolinium chloride), 벤조산 칼륨(potassium benzoate), 소르빈산 칼륨(potassium sorbate), 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 프로피온산 나트륨(sodium propionate), 소르빈산(sorbic acid), 티몰(thymol), 및 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 방부제는 알킬화된 시클로덱스트린과 상호작용 할 수 있으므로 방부제 효과가 감소될 것임을 알 수 있다. 그럼에도 불구하고, 방부제의 선택 및 방부제 및 알킬화된 시클로덱스트린의 농도를 조절함으로써 적절한 보존 제형을 찾을 수 있다.
여기서 사용되는, 용어 "희석제" 또는 "충전제(filler)"는 액체 또는 고체 투여 형태의 제조시 원하는 규모, 유동 물성, 및 압축 특성을 만들기 위한 충전제로서 사용되는 내부 물질을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 액체 전달체(예를 들어, 물, 알코올, 용매 등), 이염기성 인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 카올린(kaolin), 락토오스(lactose), 덱스트로오스(dextrose), 탄산 마그네슘(magnesium carbonate), 수크로오스(sucrose), 만니톨(mannitol), 결정질셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 분말 셀룰로오스(powdered cellulose), 침강성 탄산칼슘(precipitated calcium carbonate), 소르비톨(sorbitol), 및 전분 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "직접 압축 부형제"는 압축된 고체 투여 형태로 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 이염기성 인산칼슘 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "항산화제"는 산화를 방지하고 산화 과정에 의한 제조의 저하를 방지하기 위해 사용되는 제제를 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 아세톤(acetone), 메타중아황산칼륨(potassium metabisulfite), 아황산칼륨(potassium sulfite), 아스코르브산(ascorbic acid), 팔미트산아스코빌(ascorbyl palmitate), 시트르산(citric acid), 부틸 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 차아인산(hypophosphorous acid), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 갈산 프로필(propyl gallate), 아스코르브산나트륨(sodium ascorbate), 시트르산나트륨(sodium citrate), 황산나트륨(sodium sulfide), 아황산나트륨(sodium sulfite), 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 포름알데히드 술폭시산나트륨(sodium formaldehyde sulfoxylate), 티오글리콜산(thioglycolic acid), EDTA, 펜테틴산염(pentetate), 및 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite) 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다
여기서 사용되는, 용어 "완충제"는 산 또는 알칼리의 희석 또는 첨가시 pH의 변화에 저항하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 아세트산, 아세트산 나트륨, 아디프산(adipic acid), 벤조산(benzoic acid), 벤조산나트륨(sodium benzoate), 붕산(boric acid), 붕산나트륨(sodium borate), 시트르산(citric acid), 글리신(glycine), 말레산(maleic acid), 제일인산나트륨(monobasic sodium phosphate), 제이인산나트륨(dibasic sodium phosphate), 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), 락트산(lactic acid), 타르타르산(tartaric acid), 메타인산칼륨(potassium metaphosphate), 인산칼륨(potassium phosphate), 제일아세트산나트륨(monobasic sodium acetate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 트리스(tris), 타르타르산나트륨(sodium tartrate) 및 무수시트르산나트륨(sodium citrate anhydrous) 및 이수화물(dihydrate) 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다
복합체화-촉진제는 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 이러한 제제가 존재하는 경우, 시클로덱스트린/활성제의 비율이 변할 수 있다. 복합체화-촉진제는 활성제와 시클로덱스트린의 복합체화를 촉진시키는 화합물이다. 바람직한 복합체화-촉진제는 하나 이상의 약리학적으로 비활성인 수용성 고분자, 히드록시산, 및 특정 제제와 시클로덱스트린의 복합체화를 촉진시키기 위하여 일반적으로 보존된 제형으로 사용되는 기타 다른 유기 화합물을 포함한다.
친수성 고분자는 CD-기반의 방부제를 포함하는 제형의 성능을 향상시키기 위하여 복합체화-촉진제, 용해성-개선제 및/또는 수분 활성 감소제로서 사용될 수 있다. Loftsson은 시클로덱스트린의 성능 및 특성을 향상시키기 위해 시클로덱스트린(비유도성 또는 유도성)과 혼합하기에 바람직한 많은 고분자를 개시하였다. 바람직한 고분자는 Pharmazie 56:746(2001); Int. J. Pharm. 212:29(2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May　21-24, p. 10-15(2000); PCT Int'l Pub. No. WO 99/42111; Pharmazie 53:733(1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26(1997); J. Pharm. Sci. 85:1017(1996); European Patent Appl. No. 0 579 435; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrin, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp. 261-264(1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237(1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737(Polysaccharide applications):24-45(1999); Pharma. Res. 15:1696(1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365(1998); Int. J. Pharm. 163:115(1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016(1998); J. Controlled Release 44:95(1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199(1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454(1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401(1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrin, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376(1996); Pharma. Sci. 2:277(1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S144(1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39(1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S143(1996); U.S. Patents Nos. 5,472,954 and 5,324,718; Int. J. Pharm. 126:73(1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL(1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297(1994); Pharm. Res. 11:S225(1994); Int. J. Pharm. 104:181(1994); 및 Int. J. Pharm. 110:169(1994) 내에 개시되며, 이들은 전체로서 본원에 참조로 인용된다.
다른 적합한 고분자는 약제학적 제제의 분야에서 일반적으로 사용되는 잘-알려진 부형제이며 이는 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294, A.R. Gennaro(editor), Mack Publishing Co., Easton, PA(1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3d ed., pp. 592-638(Lea & Febinger, Philadelphia, PA(1983); A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2d ed., pp. 281-334, MacMillan Press, London, UK(1988) 내에 포함되며, 이들은 전체로서 본원에 참조로 인용된다. 또한 다른 적합한 고분자는 수용성 천연 고분자, 수용성 반-합성(semi-synthetic) 고분자(셀룰로오스의 수용성 유도체와 같은) 및 수용성 합성 고분자를 포함한다. 천연 고분자는 이눌린(inulin), 펙틴(pectin), 알긴(algin) 유도체(예를 들어 알긴산나트륨) 및 아가(agar)와 같은 다당류, 및 카제인(casein) 및 젤라틴(gelatin)과 같은 폴리펩티드를 포함한다. 반-합성 고분자는 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 이들의 혼합 에테르 및 히드록시에틸-에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필에틸셀룰로오스와 같은 다른 혼합 에테르와 같은 셀룰로오스 유도체, 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 및 이의 염, 특히 카복시메틸셀룰로오스 나트륨을 포함한다. 합성 고분자는 폴리옥시에틸렌 유도체(폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체(폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 술폰산 폴리스티렌) 및 다양한 아크릴산의 공중합체(예를 들어 카보머)를 포함한다. 여기서 지목되지 않은 수용성, 약제학적 수용성 및 약리적 비활성의 기준을 만족하는 다른 천연, 반-합성 및 합성 고분자는 유사하게 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
여기서 사용되는, 방향제는 검출가능한 아로마(aroma), 냄새(odor) 또는 향기(scent)를 생성하는 비교적 휘발성 물질 또는 물질의 조합이다. 예시적 방향제는 일반적으로 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 안전하다고 받아들여지는 것을 포함한다.
여기서 사용되는, 용어 "유동화제"는 고체 물질의 유동성을 촉진시키기 위해 고체 투여 제형으로 사용되는 제제를 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 콜로이드 규산(colloidal silica), 옥수수 녹말(cornstarch), 탈크(talc), 규산칼슘(calcium silicate), 규산마그네슘(magnesium silicate), 콜로이드 규소(colloidal silicon), 제삼인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 실리콘 하이드로겔(silicon hydrogel) 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "윤활제"는 압축 동안의 마찰을 줄이기 위하여 고체 투여 제형으로 사용되는 물질을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 스테아르산칼슘(calcium stearate), 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 탈크(talc), 미네랄 오일(mineral oil), 스테아르산(stearic acid), 및 스테아르산아연(zinc stearate) 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "불투명화제"는 코팅을 불투명하게 하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 불투명화제는 단독으로 또는 착색제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 예로서 이산화티타늄(titanium dioxide), 탈크(talc) 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "연마제"는 고체 투여 형태에 빛나는 광택을 부여하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 카나우바 왁스(carnauba wax), 백랍(white wax) 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "붕해제"는 고체물질을 더욱 쉽게 분산되거나 또는 용해되는 더 작은 입자로 분열되도록 촉진하기 위해 고체 투여 형태로 사용되는 화합물을 의미한다. 예시적 붕해제는 예로서, 옥수수 전분(corn starch), 감자 전분(potato starch), 알파 전분(pregelatinized starches)와 같은 전분 및 이들의 변형 전분(modified starches), 감미제(sweeteners), 점토(clays), 벤토나이트(bentonite), 결정질셀룰로오스(microcrystalline cellulose)(예를 들어, Avicel®), 카복시메틸셀룰로오스 칼슘(carboxymethylcellulose calcium), 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 알긴산(alginic acid), 알긴산나트륨(sodium alginate), 셀룰로오스 폴라크릴린 칼륨(cellulose polacrilin potassium)(예를 들어, Amberlite®), 알긴산염(alginates), 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate), 검(gums), 아가(agar), 구아(guar), 로커스트 빈(locust bean), 카라야(karaya), 펙틴(pectin), 트래거캔스(tragacanth), 크로스포비돈(crospovidone) 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "안정화제"는 제제의 치료 활성을 감소시키는 물리적, 화학적, 또는 생화학적 공정에 대해 치료제를 안정화시키는데 사용되는 화합물을 의미한다. 바람직한 안정화제는 예로서 알부민(albumin), 시알산(sialic acid), 크레아티닌(creatinine), 글리신(glycine) 및 다른 아미노산, 나이아신아미드(niacinamide), 아세틸트립토폰산 나트륨(sodium acetyltryptophonate), 산화아연(zinc oxide), 수크로오스(sucrose), 글루코오스(glucose), 락토오스(lactose), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 글리세롤(glycerol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols), 카프릴산 나트륨(sodium caprylate) 및 사카린 나트륨(sodium saccharin) 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "장성 조절제(tonicity modifier)"는 액체 제형의 긴장성을 조절하는데 사용될 수 있는 화합물을 의미한다. 바람직한 장성 조절제는 글리세린, 락토오스, 만니톨, 덱스트로오스, 염화나트륨, 황산나트륨, 소르비톨, 트레할로스(trehalose) 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 액체 제형의 긴장성은 혈액 또는 혈장의 긴장성은 근사하다.
여기서 사용되는, 용어 "소포제"는 액체 제형의 표면 위에서 형성하는 거품을 방지하거나 양을 감소시키는 화합물을 의미한다. 바람직한 소포제는 디메치콘(dimethicone), 시메치콘(simethicone), 옥톡시놀(octoxynol) 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함한다.
여기서 사용되는, 용어 "증량제"는 동결건조시 제형의 고체 생성물의 규모를 증가시키거나 특성 조절을 돕는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 덱스트란(dextran), 트레할로오스(trehalose), 수크로오스(sucrose), 폴리비닐프롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 락토오스(lactose), 이노시톨(inositol), 소르비톨(sorbitol), 디메틸솔폭시드(dimethylsulfoxide), 글리세롤(glycerol), 알부민(albumin), 락토바이온산칼슘(calcium lactobionate), 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "동결방지제"는 동결건조 중 물리적 또는 화학적 분해로부터 활성 치료제를 보호하는데 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 디메틸 술폭시드, 글리세롤, 트레할로오스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기서 사용되는, 용어 "유화제(emulsifier 또는 "emulsifying agent)"는 외상(external phase) 내에서 내부상(internal phase)의 액적을 안정화시키기 위한 목적으로 에멀젼의 하나 이상의 상(phase) 성분에 추가되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 레시틴(lecithin), 폴리옥실에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르(polyoxylethylene-polyoxypropylene ethers), 폴리옥실에틸렌-소르비탄 모노라우레이트(polyoxylethylene-sorbitan monolaurate), 폴리소르베이트(polysorbates), 소르비탄 에스테르(sorbitan esters), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 틸옥사폴(tyloxapol), 트래거캔스(tragacanth), 잔탄검(xanthan gum), 아카시아(acacia), 아가(agar), 알긴산(alginic acid), 알긴산나트륨(sodium alginate), 벤토나이트(bentonite), 카보머(carbomer), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose), 콜레스테롤(cholesterol), 젤라틴(gelatin), 히드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 옥톡시놀(octoxynol), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 포비돈(povidone), 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트(propylene glycol monostearate), 라우릴 황산 나트륨(sodium lauryl sulfate), 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용해성 개선제는 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 용해성 개선제는 액체 제형일 때 활성제의 용해성을 증가시키는 화합물이다. 이러한 제제가 존재하는 경우, 시클로덱스트린/활성제의 비율은 변할 수 있다. 바람직한 용해성 개선제는 하나 이상의 유기 용매, 세제, 비누, 계면활성제 및 특정 제제의 용해성을 개선시키기 위해 비경구 제형에 일반적으로 사용되는 기타 유기 화합물을 포함한다.
바람직한 유기 용매는, 예를 들어, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 폴록소머, 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함한다.
본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 제형은 오일(예를 들어, 불휘발유(fixed oils), 땅콩기름(peanut oil), 참기름(sesame oil), 면실유(cottonseed oil), 옥수수오일(corn oil), 올리브오일(olive oil) 등), 지방산(fatty acids)(예를 들어, 올레산(oleic acid), 스테아르산(stearic acid), 이소스테아르산(isostearic acid) 등), 지방산 에스테르(fatty acid esters)(예를 들어, 에틸 올레이트(ethyl oleate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 등), 지방산 글리세라이드(fatty acid glycerides), 아세틸화된 지방산 글리세라이드(acetylated fatty acid glycerides), 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 제형은 또한 알코올(예를 들어, 에탄올, 이소-프로판올, 헥사데실 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등), 글리세롤 케탈(glycerol ketals)(예를 들어, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 등), 에테르(예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 450 등), 석유탄화수소(petroleum hydrocarbons)(예를 들어, 미네랄 오일, 페트롤라툼(petrolatum) 등), 물, 계면활성제, 현탁제(suspending agents), 유화제(emulsifying agents), 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 제제의 기술 분야에서 사용되는 화합물은 일반적으로 다양한 작용 또는 목적을 제공하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 기재된 화합물이 본원에서 단지 한번 언급되거나 또는 하나 이상의 용어를 정의하는데 사용된다면, 이의 목적 또는 작용은 단지 기재된 목적 또는 작용에 제한되는 것으로 이해되어서는 않된다.
본 발명의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 제형은 또한 생물학적 염, 염화나트륨, 염화칼륨, 및 기타 다른 전해질(electrolyte)을 포함할 수 있다.
몇몇 활성제가 산화성 감성(oxidative degradation)의 대상이므로, 본 발명에 따른 액체 제형은 실질적으로 무산소(oxygen-free)일 수 있다. 예를 들어, 액체 제형을 함유하는 용기의 상부 공간은 불활성 기체(예를 들어, 질소, 아르곤, 이산화탄소 등)로 이 상부 공간을 퍼지(purge)하거나 또는 액체 제형을 통해 불활성 기체를 버블링(bubbling)함으로써 무산소, 실질적으로 무산소, 또는 감소된 산소상태를 만들 수 있다. 장기 보존을 위하여, 산화성 감성되기 쉬운 활성제를 포함하는 액체 제형은 무산소 또는 산소가 감소된 환경에 보존될 수 있다. 제형으로부터 산소를 제거하는 것은 호기성 미생물에 대해 제형의 보존을 향상시킬 수 있는 반면; 제형에 산소를 추가하는 것은 혐기성 미생물에 대해 보존을 향상시킬 것이다.
문구 "약제학적으로 허용가능한"은 여기서, 바른 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 과잉의 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 복잡함없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용되기 위한 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 나타내는데 사용된다.
여기서 사용되는, 용어 "환자(patient)" 또는 "대상(subject)"은 포유동물, 예를 들어, 고양이, 개, 쥐, 기니피그, 말, 소, 양, 비인간 및 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다.
본 발명의 제형은 유효량으로 존재하는 활성제를 포함할 것이다. 용어 "유효량(effective amount)"은 필요한 또는 원하는 반응을 이끌어내는데 충분한 활성제의 양), 또는 다른 말로, 대상에 투여시 주목할만한 생물학적 반응을 이끌어내는데 충분한 양을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 재구성가능한 고형물, 정제(tablet), 캡슐제(capsule), 알약(pill), 트로키제(troche), 패치(patch), 삼투압 장치(osmotic device), 스틱(stick), 좌약(suppository), 임플란트(implant), 잇몸(gum), 발포성 조성물(effervescent composition), 주사가능액(injectable liquid), 점안액(ophthalmic solutions) 또는 비액(nasal solutions), 또는 흡입 분말 또는 용액과 같은 투여 형태의 제형으로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 액체 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 알킬화된 시클로덱스트린 및 500 ppm 이하의 인산염을 포함한다. 제1 방법은 하기의 단계를 포함한다: 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 포함하는 제1 수용액을 형성하는 단계; 하나 이상의 활성제를 포함하는 제2 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 액체 제형을 형성하기 위해 제1 및 제2 용액을 혼합하는 단계. 유사하게 제2 방법은 제2 용액의 형성 없이 바로 제1 용액에 하나 이상의 활성제를 첨가하는 단계를 포함한다. 제3 방법은 하나 이상의 활성제를 포함하는 용액/현탁액에 바로 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 첨가하는 단계를 포함한다. 제4 방법은 분말 또는 미립자성 알킬화된 시클로덱스트린 조성물에 하나 이상의 활성제를 포함하는 용액을 첨가하는 단계를 포함한다. 제5 방법은 분말 또는 미립자성 알킬화된 시클로덱스트린 조성물에 바로 하나 이상의 활성제를 첨가하는 단계, 및 제2 용액에 얻어진 혼합물을 첨가하는 단계를 포함한다. 제6 방법은 상기 방법 중 어느 것에 의하여 액체 제형을 제조하는 단계 및 그 후 동결건조, 분무 건조, 무균성 분무 건조, 분무-동결-건조, 반용매 침전, 초임계 또는 근초임계 유체를 이용한 공정, 또는 재구성을 위한 분말을 만들기 위해 당업자에게 공지된 또다른 방법으로 고형 물질을 분리하는 단계를 포함한다.
액체 제형을 제조하는 방법의 특정 실시형태는 다음을 포함한다: 1) 본 방법은 0.1 μm 또는 그보다 큰 공극의 크기를 갖는 여과 매질을 이용하여 제형을 살균 여과하는 단계를 더 포함한다; 2) 액체 제형은 방사선 조사(irradiation) 고압살균(autoclaving)에 의해 멸균된다; 3) 본 방법은 용액으로부터 고체를 분리하는 단계를 더 포함한다; 4) 이 용액은 질소 또는 아르곤 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 불활성 기체로 퍼지되어 용액 내에 용해되거나 용액과 표면 접촉하는 산소의 상당 부분이 제거되도록 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 활성제, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 부형제를 포함하는 재구성가능한 고형의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 조성물이 액체 제형을 형성하기 위해 수성 액체와 재구성되는 경우, 주사(injection), 주입(infusion)에 의해, 국소적으로(topically), 흡입(inhalation)에 의해 또는 경구적으로 대상에 투여될 수 있다.
재구성 가능한 고형의 약제학적 조성물의 일부 실시형태는 다음을 포함한다: 1) 약제학적 조성물은 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 하나 이상의 활성제 및 선택적으로 하나 이상의 고형의 약제학적 부형제를 포함하는 고형물의 혼합물을 포함하여, 활성제의 상당 부분이 재구성 전 알킬화된 시클로덱스트린과 복합체화 되지 않는다; 그리고/또는 2) 조성물은 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 하나 이상의 활성제의 고체 혼합물을 포함하는데, 여기서 하나 이상의 활성제의 상당 부분은 재구성 전 알킬화된 시클로덱스트린과 복합체화 된다.
본 발명의 조성물은 약제학적 투여 형태, 약제학적 조성물 또는 기타 물질의 조합으로 사용될 수 있다. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 또한 분석 시약(analytical reagents), 식품 및 화장품 보조제 및/또는 첨가제, 및 환경적 세정제로서 유용하나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 설명 및 하기 실시예를 고려하여, 당업자는 과도한 실험 없이 본 발명에서 주장하는 바를 수행할 수 있을 것이다. 전술한 것은 본 발명에 따른 분자, 조성물, 및 제형의 제조를 위한 특정 과정을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다. 이들 실시예에 대한 모든 참조는 설명을 목적으로 한다. 하기 실시예는 완전한 것으로 간주되어서는 않되며, 단지 본 발명에 의해 시도되는 많은 실시형태 중 오직 일부만을 나타내는 것으로 간주되어야 한다.
실시예
실시예 1. 활성제 용해성의 측정
약제학적 활성제에 대한 다양한 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물의 가용화 효과의 비교 평가는 하기와 같이 측정되었다. 각 선택된 시클로덱스트린의 0.04 M 표준 용액은 정제수로 제조되었다. 용액의 투명도는 육안 검사 또는 도구를 사용하여 측정되었다. 맑은 용액은 최소한 나안으로 육안검사하여 맑은 것이다. 중복 시험된 각 약제학적 활성제는 2 mL 또는 4 mL의 SAE-CD 수용액과 각각 조합하였다.
약제학적 활성제를 그들의 예상된 용해성을 초과하는 양으로 칭량하여, Teflon®-lined 스크루 캡 바이알 내에 두었다. 활성제는 최소한 3 mg/mL의 양으로 존재하였다. 각 바이알은 그 후 적절한 양의 시클로덱스트린 용액( 2 mL 또는 4 mL)으로 채웠다. 고형물을 유체로 적시기 위해 바이알을 보텍싱 및 초음파처리 하였다. 바이알은 그 후 평형을 위하여 실험실 진동기(quake) 또는 롤러 혼합기(roller mixer)에 두었다. 고형물이 적절하게 적셔지고 유체와 접촉하는지를 확인하기 위해 바이알을 주기적으로 육안으로 검사하였다. 그 후 용액 내에 존재하는 약제학적 활성제의 농도를 측정하기 위해 바이알 내의 유체를 주기적으로 샘플링하였다. 시료는 일반적으로 24 시간 간격으로 측정하였다.
활성제 용해성을 판단하기 위한 바이알의 샘플링은 바이알 내 1 mL의 용액을 경사분리 및 선택적으로 원심분리하여 수행하였다. 제거된 상등액은 그 후 0.22 μm 실린지 필터를 이용하여 여과하고, 표준 곡선 내의 적절한 농도까지 이동상으로 희석시켰다. 시료는 그 후 가용화된 약물 유도체의 농도를 측정하기 위해 HPLC로 분석하였다.
실시예 2. 수분 함량의 측정
하기의 과정은 알킬화된 시클로덱스트린의 수분 함량을 평가하기 위해 사용되었다. 측정은 각각250 mg의 용액을 Brinkman Karl-Fischer Coulometer(Brinkman Instruments Co., IL)를 이용하여 수행하였다. 고형 시클로덱스트린의 공지된 중량을 Karl-Fischer Coulometer에 첨가하고 샘플 내 총 물의 양을 측정하였다. 존재하는 물의 총량은 그 후 시료의 수분 함량 퍼센트를 제공하기 위해, 고형물의 백분율로 변환된다.
실시예 3. 모세관 전기영동에 의한 분석
하기의 과정은 모세관 전기영동에 의해 SAE-CD 유도체 조성물을 분석하기 위해 사용되었다. UV 흡광도 검출기(Beckman Instruments, Inc., Fullereton, CA)와 결합한 Beckman P/ACE 2210 모세관 전기영동 시스템은 SBE-β-CD 및 SBE-γ-CD 유도체의 용액을 분석하기 위해 사용되었다. 분리는 25 ℃에서(50 μm 내부 직경, 57　cm의 총 길이, 및 50 cm의 유효길이를 갖는) 용융된 실리카 모세관(fused silica capillary)과 30 mM 벤조산 및 100 mM TRIS(trishydroxymethyl-aminomethanol)의 pH 조정된 완충액(running buffer)를 이용하여 수행되었다.
모세관은 각각의 주입 전 하기 세척 순서에 따라 처리되었다: 물, 0.01 N NaOH, 및 런닝버퍼. 검출기는 214 nm로 설정하였다. 전압은 30 kV였다. 시료는 압력 주입에 의해 도입되었다: 0.5 psi에서 20 초.
실시예 4
단일 분포 형태를 갖는 α-CD 유도체 조성물은 α-CD가 β-CD 또는 γ-CD의 대신에 사용될 수 있다는 것을 제외하고, 실시예 5 또는 본원에 인용된 문헌의 방법 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다. 예시적 SBE-α-CD는 하기의 과정을 이용하여 제조되며, 여기서 알칼리성 수성 매질 내 α-시클로덱스트린은 SBE-α-CD를 형성하기 위하여 SBE 전구체로 유도체화 된다. αCD는 NaOH 수용액에 용해되고, 70 ℃로 가열되며, 완전히 용해될 때까지 교반한다. 용해가 완료되면, 반응 온도는 70 ℃ 내지 75 ℃로 증가된다. 그 후, 1,4부탄술톤은 최소한 30 분에 걸쳐 첨가되었다. 처음 4 시간 동안 pH를 주시하였으며 반응은 70 ℃에서 최소한 추가적으로 16 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물은 냉각되고 물(총 반응 부피의 약 3분의 1)로 희석된다. 용액은 탄소(0.07 g 탄소/시클로덱스트린 g)로 더 처리되고, HCl로 pH 6-6.5까지 중성화하며 0.45 μm 필터를 통해 여과한다. 용액은 650 MWCO 막을 이용한 한외여과에 의해 정제된다. 한외여과 종말점은 모세관 전기영동-여기서 여과액은 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 디소듐 비스(4-술포부틸)에테르가 존재하지 않거나 거의 존재하지 않는 것을 나타내며- 및 오스몰농도(osmolarity)- 여기서 스며든 시료는 존재하는 이온이 아주 적거나 존재하지 않는다-에 의해 측정된다. 용액은 0.22 μm 필터를 통해 여과되며 중성화(pH 6-6.5) 된다. 생성된 용액은 50 ℃ 내지 60 ℃의 30 mmHg 이하의 진공상태 하에서 회전 증발에 의해 약 50% 용액으로 농축된다. 용액은 SBE-α-CD 백색 고체를 생성하기 위해 동결건조 된다.
실시예 5. SBE 6.6 -β-CD 합성
SBE6.6-β-CD 조성물은 하기의 과정에 따라 합성되었으며, 여기서 알칼리성 수성 매질 내 β시클로덱스트린은 SBE6.6-β-CD를 형성하기 위해 SBE 전구체와 유도체화되었다. 수산화나트륨 수용액은 12.5% w/w 용액이 되기 위해 433 kg의 물에 61.8 kg의 수산화나트륨을 가하여 제조되었다. 반응기 내용물은 270 kg의 βCD가 첨가되기 전 30 내지 60 분에 걸쳐 40 ℃ 내지 50 ℃로 가열되었다. 반응 온도는 259 kg의 1,4-부탄 술톤이 첨가되기 전 30 내지 60 분에 걸쳐 65 ℃ 내지 95 ℃로 조절되었다. 다음 6 시간 동안 용액의 pH는 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 9 이상으로 유지되었다. 다음으로 반응 추가적인 13.5 kg의 수산화나트륨을 반응에 첨가하여 20% 용액이 되었다. 내용물은 1,4-부탄 술톤의 잔여 수준이 충분히 낮을 때까지 70 ℃ 내지 80　℃를 유지하였다. 내용물은 30℃ 이하로 냉각되고 반응 용액은 염산 수용액으로 pH 6.5-7.5로 조절되었다. 이 과정은 350 내지 450 kg의 SAE-CD를 생성하였다.
실시예 6. SBE 6.6 -β-CD 투석여과 및 한외여과
실시예 5의 SBE6.6-β-CD는 하기의 과정에 의해 정제되었다. 반응 용액을 800 kg의 물로 희석하였다. 용액을 옮기고 500 kg의 물로 더 희석하였다. 투석여과는 최소한 750 ft2의 막 영역을 가지며 일정한 용액의 부피(±　1%)를 유지하는 1000 MWCO 나선형(spiral wound) 재생 셀룰로오스 막을 이용하는 Millipore Helicon Automated Ultrafiltration System을 사용하여 회수된 시료가 25 ppm 또는 그 이하의 염화나트륨을 가질 때까지 진행된다. 용액은 적절한 용액 질량에 도달할 때까지 한외여과로 농축하였다.
실시예 7. 본 발명의 SBE 6.6 -β-CD 탄소 처리
실시예 6에서 투석여과 및 한외여과 후, SBE6.6-β-CD를 하기의 과정에 의해 탄소 정제하였다. 컬럼은 32 kg(출발 β-시클로덱스트린 량의 약 11-12% wt. (11.8-12% wt.))의 Shirasagi® DC32 과립 활성탄소로 채워지고 세척 시료가 일정한 전도도를 가질 때까지 물로 철저히 세척하였다. 활성탄소에 대한 SBE6.6-β-CD의 비율은 약 8.4:1 내지 8.5:1(약 8.44:1)이었다. 세척되었을 때, 반응 용액은 제1 처리 주기를 완료하기 위해 최소한 2시간 동안 탄소를 통해 통과(재순환)하였다.
제2 컬럼은 32 kg(출발β-시클로덱스트린 량의 약 11-12% wt.)의 Shirasagi® DC32 과립 활성탄소로 채워지고 일정한 전도도를 가질 때까지 물로 철저히 세척하였다. 세척되었을 때, 반응 용액은 제2 처리 주기를 완료하기 위해 최소한 2시간 동안 탄소를 통해 통과하였다.
실시예 8. SBE 6.6 -β-CD 농축 및 분리
실시예 7에서 제조된 탄소 처리된 SBE6.6-β-CD 용액은 하기의 과정을 이용하여 농축되고 분리되었다: SBE6.6-β-CD 용액은 0.65　μm 및 0.22　μm 필터를 통하여 여과되었고 그 후 -0.6 bar 내지 -0.7　bar의 감소된 압력에서 65　℃ 내지 72　℃의 온도에서, 70 rpm 내지 100　rpm으로 교반하며, 50% w/w의 SBE6.6-β-CD 농도를 갖는 용액이 될 때까지 농축하였다. 농축된 용액은 60 ℃ 이하로 냉각되었으며, 그 후 0.65 μm 및 0.22 μm 필터를 통해 여과되었다. 여과된 용액은 170　℃의 입구 온도, 20 bar의 초기 압력, 및 각각 125 ℃, 105 ℃, 및 100　℃의 설정값을 갖는 챔버 1-3에서 유동화된 분무 건조기(fluidized spray dryer; FSD) 시스템을 이용하여 분무 건조 되었다. .
실시예 9. D 2 O 용액 내 Bruker Avance ® 400 또는 500 장치 상에서 1H-NMR, 13C-NMR, COSY-NMR 및 HMQC에 의한 시클로덱스트린 치환 패턴의 측정
치환 패턴의 측정은 WO 2005/042584의 실시예 6의 방법에 따라 수행되었으며, 이의 관련된 개시 내용은 본원에 참조로 인용된다.
실시예 10. SBE 6.6 -β-CD 비교탄소처리
예시적 SBE6.6-β-CD를 하기의 과정으로 탄소 정제했다: 컬럼은 32 kg(약 11-12% wt. (11.8-12% wt.)의 실시예 5의 출발β-시클로덱스트린 량)의 Shirasagi® DC32 과립 활성탄소로 채워지고 세척 시료가 일정한 전도도를 가질 때까지 물로 철저히 세척하였다. 세척되고, 반응 용액은 최소한 2시간 동안 탄소를 통해 통과하였다.
실시예 11. SBE 6.6 -β-CD 불순물 분석 Ⅰ
실시예 10 및 7에 따른 활성탄소로 각각 한번 또는 두 번 처리되고, 실시예 8에 개시된 공정에 의해 농축되고 분리된 SBE6.6-β-CD 시료는 그 후 UV/vis 분광광도법에 의해 분석되었다. 분석은 1% 내지 60% w/w의 유도체화된 시클로덱스트린을 함유하는 용액을 제공하도록 물에 적절한 양의 SBE6.6-β-CD(10 mL의 물에 용해된, 물 함량에 적절한, 예를 들어, 0.1 g 내지 6 g의 SBE6.6-β-CD)를 용해함으로써 수행하였다.
탄소-처리된 시클로덱스트린 용액은 1.0 nm의 슬릿 폭에서 240 nm/min의 속도로 190 nm 내지 400 nm를 주사하는 Perkin Elmer Lambda 35 UV/Vis 분광광도법로 분석하였다. 분석 전 물에 대해 시료를 블랭킹하였다. 한번 및 두번의 활성탄소 처리 후 다양한 농도의 SBE6.6-β-CD 용액의 UV/vis 흡수 스펙트럼이 도 1 및 도 2에서 각각 그래프로 제공되며, 이는 한번 및 두번의 탄소 처리 후 UV법에 의해 분석된 SBE6.6-β-CD 로트를 그래프로 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 데이터는 SBE6.6-β-CD 용액이 오직 하나의 활성탄소로 처리될 때, 스펙트럼의 UV/visible 영역 내 흡수를 갖는 높은 농도의 불순물이 존재한다는 것을 나타낸다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 데이터는 제2 탄소 처리가 UV/vis 흡수 불순물의 수준을 최소한 다섯배 또는 그 이상 감소시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 12. SBE 6.6 -β-CD 불순물 분석 Ⅱ
예시적 SBE6.6-β-CD 시료는 하기의 과정을 이용한 UV/vis 분광광도법에 의해 분석하였다: 50% w/w SBE6.6-β-CD 용액은 100 mL의 물에 12.5 g의 수산화나트륨의 부식성 용액에 물 함량에 따라 조정된 54.1 g의 SBE6.6-β-CD을 용해시킴으로써 제조하였다. 초기 용액은 1.0 nm의 슬릿 폭에서 240 nm/min의 속도로 190 nm 내지 400 nm를 주사하는 Perkin Elmer Lambda 35 UV/Vis 분광광도법로 분석하였다. 시료는 분석 전 물에 대해 시료를 블랭킹하였다. 용액은 168 시간까지 60　℃의 오븐 내에 두었다. 용액 시료는 24 시간, 72 시간, 96 시간, 및 168 시간일 때 분석하였다.
도 3은 SBE6.6-β-CD 조성물에 열적 및 부식성 응력으로부터 얻은 결과를 나타낸 그래프를 제공한다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 데이터는 24 시간 내에 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 상당한 흡수가 형성되었으며, 이 흡수는 열적 및 부식성 노출의 기간에 따라 증가한다는 것을 나타낸다. 168 시간(7 일)까지, 245 nm 내지 270 nm의 파장에서의 최대 흡수는 약 230 nm에서의 최대 흡수와 동일한 크기로 증가되었다. 또한 320 nm 내지 350 nm의 파장에서 홉수는 또한 노출 시간에 따라 증가한다는 것이 주목된다. 데이터는 320 nm 내지 350 nm의 파장에서의 흡수를 갖는 색 형성제뿐만 아니라, 245 nm 내지 270 nm의 파장에서의 흡수를 갖는 약물 분해성 불순물이 열 및/또는 부식성 조건에 노출된 시간이 지남에 따라 농도가 증가한다는 것을 나타낸다.
실시예 13. 색 형성제의 측정
활성탄소로 단일- 또는 이중-처리된 SBE6.6-βCD 조성물(각각 실시예 10 및 실시예7에 따른)을 트리아졸 항진균 API(triazole antifungal API)(수성 경구용 현탁액으로서 Schering-Plough에서 구입한 포사코나졸(posaconazole), Noxafil®)와 제형화했다. 제형화 과정은 하기에 제공된다.
트리아졸 항진균 API (5 mg/mL) 및 SBE6.6βCD 조성물(100 mM, pH 3)의 수용액 시료는 로트 번호 17CX01.HQ00044, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00033, 및 17CX01.HQ00029인 SBE6.6-βCD를 이용하여 제조되었다.　 모든 용액 시료는 0.22 μm PVDF 필터를 통하여 여과되었고, 바이알로 분리되었다.　 일부 초기 용액의 UV/Vis 흡수는 1.0 nm의 슬릿 폭에서 240 nm/min의 속도로 190 nm 내지 400 nm를 주사하는 Perkin Elmer Lambda 35 UV/Vis 분광광도법의 1 cm Hunter cuvette을 이용하여 측정되었으며, Hunter Labs universal software, version 4.10.을 이용한 Hunter Labs Ultrascan® 색도계로 분석하였다. 시료는 측정 전 물에 대해 블랭킹하였다. 시료의 잔여부분은 7　일 동안 60 ? 오븐에 두었으며 그 후 동일한 과정을 이용하여 색 변화를 분석하였다. 데이터는 하기 표에 나타내었다.
SBE6.6βCD 초기 용액: UV/Vis 분석
30% SBE6.6-βCD 용액 로트 번호 탄소 처리 조건 UV 분석
(Max Abs @ λ=245-270 nm)
17CX01.HQ00044 2 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.05
17CX01.HQ00037 2 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.11
17CX01.HQ00035 2 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.16
17CX01.HQ00033 1 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.25
17CX01.HQ00029 1 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.32
SBE6.6-β-CD 용액 색상 분석
SBE6.6-βCD
(100 mM)		 탄소 처리 조건 t=0
(DE)		 t=7 일 @ 60 ℃(DE)
17CX01.HQ00044 2 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.08 0.01
17CX01.HQ00037 2 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.12 0.15
17CX01.HQ00035 2 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.09 0.18
17CX01.HQ00033 1 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.2 0.41
17CX01.HQ00029 1 과립 탄소 처리(Shirasagi® DC-32) 0.12 0.38
L=밝기; 완전 흰색 100 및 검은색 0;
a=양성일 때 붉은색, 0일 때 회색, 음성일 때 초록색 측정;
b=양성일 때 노란색, 0일 때 회색, 음성일 때 파란색 측정;
DE=표준과의 총 차이 √( ΔL² + Δa² + Δb²) .
트리아졸 API / SBE6.6-β-CD 용액 색상 분석
제형 UV/Vis 분석(DE)
t=0(DE) t=7 일 @ 60 ℃(DE)
17CX01.HQ00044 0.46 4.37
17CX01.HQ00037 0.2 3.76
17CX01.HQ00035 0.24 4.43
17CX01.HQ00033 0.45 5
17CX01.HQ00029 0.36 6.26
L=밝기; 완전 흰색 100 및 검은색 0;
a=양성일 때 붉은색, 0일 때 회색, 음성일 때 초록색 측정;
b=양성일 때 노란색, 0일 때 회색, 음성일 때 파란색 측정;
DE=표준과의 총 차이 √( ΔL² + Δa² + Δb²)
UV 분석은 초기 SBE6.6-β-CD 조성물 내 존재하는 UV-활성 불순물이 시클로덱스트린 조성물이 활성탄소로 두 번 처리되었을 때 훨씬 낮음을 나타낸다. SBE6.6-β-CD 조성물의 Hunter 색상 분석은 이중 활성탄소 처리를 이용하여 처리된 이들 SBE6.6-β-CD 로트에 있어서 낮은 DE 값을 나타냈다. 따라서, 활성탄소로 두 번 처리된 SBE6.6-β-CD 조성물 내의 낮은 불순물 수준은 색 형성제의 형성을 감소시켰다
실시예 14. SBE 6.6 -β-CD DS에 열 그리고 탄소 처리
본 발명의 유도체화된 시클로덱스트린 조성물의 가열 효과는 하기와 같이 연구되었다. 실시예 5에 따라 제조된 SBE6.6-β-CD 조성물을 수용액에 용해시키고 UV/vis 분광광도법을 이용하여 분석하였다. 구체적으로, 30% w/w β시클로덱스트린 용액은 230 mL의 물에 70 g 의 로트번호 17CX01.HQ00044의 SBE6.6-β-CD(물 함량에 따라 조정된)를 용해시켜 제조하였다. 초기 용액은 1.0 nm의 슬릿 폭에서 240 nm/min의 속도로 190 nm 내지 400 nm를 주사하는 Perkin Elmer Lambda 35 UV/Vis 분광광도법으로 분석하였다. 시료는 분석 전 물에 대하여 블랭킹하였다. 용액은 70　℃에서 48 시간 동안 교반하며 가열하였다. 용액은 주위 온도로 냉각 및 분할되었다. 분할된 용액 각각에, 미리-세척된 Shirasagi® DC32 과립 활성탄소를 첨가하였다. SBE6.6-β-CD 용액은 3 시간 동안 교반한 후, 활성탄소를 0.22 μm PVDF 필터를 이용하여 여과하였다. 용액은 1.0 nm의 슬릿 폭에서 240 nm/min의 속도로 190 nm 내지 400 nm를 주사하는 Perkin Elmer Lambda 35 UV/Vis 분광광도법으로 분석하였다. 시료는 분석 전 물에 대하여 블랭킹하였다.
데이터는 도 4에 그래프로 나타내었다. 도 4에서는 열처리 전 (　++++　) , 열처리 48 시간 직후(
Figure pct00011
　) 및 , 0.24% w/w(
Figure pct00012
), 10% w/w(
Figure pct00013
), 25% w/w(◆ ◆ ◆ ◆), 및 50% w/w(□ □ □ □)(SBE6.6-β-CD의 농도에 따라)의 로딩에서 활성탄소에 노출된 후 용액의 UV/vis 흡수가 제공된다. 데이터는 SBE6.6-β-CD 용액을 열에 48　시간 동안 노출시키면 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 최대 흡수를 상당히 증가(대략 95%)시킨다는 것을 나타냈다. 그러나, 활성탄소로 처리하는 것은 이 범위의 파장에서 흡수를 감소시킨다. 따라서, 245 nm 내지 270 nm에서 흡수를 갖는 약물-감성 불순물은 열의 증가와 함께 증가하나, 탄소 처리를 통해 제거될 수 있다.
실시예 15. SBE 6.6 -β-CD DS 및 API 안정성
항정신병 API(아리피프라졸; aripiprazole)와 단일- 또는 이중 탄소처리된 다양한 로트의 SBE6.6-βCD의 비교 평가는 UV/vis 분광광도법 및 HPLC 분석에 의해 수행되었다. SBE6.6-β-CD / API 제형의 안정성을 평가하기 위해 일반적으로 사용되는 방법은 하기에 제공된다.
API(아리피피라졸)의 시료를 포함하는 수용액은 7.5 mg/mL의 API 농도 및 150　mg/mL의 SBE6.6-β-CD 농도로 제조되었다. 타르타르산은 용해될 때까지 물에 첨가하고 SBE6.6-β-CD를 그 후 타르타르산 용액에 첨가하였다. API는 그 후 용액에 첨가하고 추가 10분간 용해시켰다. 혼합물을 약 1 시간 동안 교반, 가열 처리한 후, 멸균 필터로 여과하였다. 이 과정은 많은 SBE6.6-β-CD(로트번호 17CX01.HQ00021, 17CX01.HQ00025, 17CX01.HQ00029, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00036, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00038, 17CX01.HQ00039, 17CX01.HQ00040, 17CX01.HQ00041, 17CX01.HQ00042, 17CX01.HQ00043, 및 17CX01.HQ00044의 SBE6.6-β-CD)를 사용하여 수행되었는데 그중 일부는 활성탄소로 단일 처리되고 다른 것들은 활성탄소로 두 번 처리되었다.　 용액 시료는 9주까지 50 ℃ 의 안정성 챔버에 놓아두었다. 시료는 4 주 및 9주에 다시 제거되었고, API 분해 정도를 측정하기 위해 HPLC 분석이 수행되었다.
수용액 시료는 하기의 과정을 이용한 UV/vis 분광광도법에 의해 분석되었다. 30% w/w의 β-시클로덱스트린 용액은 물에 상기 SBE6.6-β-CD 로트(물 함량에 대해 조정된)를 용해시켜 제조된다. 용액은 1.0 nm의 슬릿 폭에서 240 nm/min의 속도로 190 nm 내지 400 nm를 주사하는 Perkin Elmer Lambda 35 UV/Vis 분광광도법으로 분석하였다. 시료는 분석 전 물에 대하여 블랭킹하였다. 하기 표는 이러한 연구의 데이터를 포함한다.
SBE6.6-β-CD 로트 요약 및 UV 함량
30% SBE6.6-β-CD 용액 로트 탄소처리의 # SAE-CD UV 분석
(Max Abs @ λ=245-270 nm)
17CX01.HQ00021 1 0.21
17CX01.HQ00025 1 0.44
17CX01.HQ00029 1 0.21
17CX01.HQ00035 2 0.16
17CX01.HQ00036 2 0.14
17CX01.HQ00037 2 0.15
17CX01.HQ00038 2 0.1
17CX01.HQ00039 2 0.09
17CX01.HQ00040 2 0.09
17CX01.HQ00041 2 0.08
17CX01.HQ00042 2 0.07
17CX01.HQ00043 2 0.1
17CX01.HQ00044 2 0.05
SAE-CD & API 불순물 분석
SBE6.6-β-CD
(150 mg/mL)
API(7.5 mg/mL)		 API 분석
t=0 t=4　wks @　50 ℃ Δ　Assay(t=0→t=4 wks) t=9　wks @　50 ℃ Δ　Assay(t=0→t=9 wks)
17CX01.HQ00021 0.05 0.90 0.85 1.24 1.19
17CX01.HQ00025 0.00 1.08 1.08 1.42 1.42
17CX01.HQ00029 0.23 1.04 0.81 1.52 1.29
17CX01.HQ00035 0.08 0.63 0.55 0.96 0.88
17CX01.HQ00036 0.08 0.58 0.50 0.87 0.79
17CX01.HQ00037 0.08 0.65 0.57 0.85 0.77
17CX01.HQ00038 0.07 0.52 0.45 0.78 0.71
17CX01.HQ00039 0.07 0.55 0.48 0.86 0.79
17CX01.HQ00040 0.00 0.21 0.21 0.53 0.53
17CX01.HQ00041 0.00 0.27 0.27 0.51 0.51
17CX01.HQ00042 0.00 0.34 0.34 0.64 0.64
17CX01.HQ00043 0.07 0.61 0.54 1.00 0.93
17CX01.HQ00044 0.00 0.13 0.13 0.35 0.35
데이터는 활성탄소와 오직 단일 처리된 SBE6.6-β-CD 로트와의 제형화 시 API가 상당히 많이 감성 된다는 것을 나타낸다. 로트번호. 17CX01.HQ00025의 SBE6.6-β-CD을 포함하는 API 제형은 가장 높은 UV-활성 불순물 수준(최대 흡수=0.44 A.U.)으 가지며 API는 9주 이후 1.42%의 총 분해율을 가진다. 활성탄소로 두 번 처리 되는 SBE6.6-β-CD 로트는 UV-활성 불순물의 수준 및 API 분해양 모두에 있어 낮게 측정되었다. 50 ℃에서 9주 동안 보관 후 발생되는 API 분해의 양은 UV-active 불순물 제형 내 존재하는 UV-활성의 농도에 따라 조정된다. 예를 들어, 로트번호 17CX01.HQ00044의 SBE6.6-β-CD(최대 흡수=0.05 A.U.를 갖는 UV-활성 불순물을 포함하는)을 포함하는 API 제형은 50 ℃에서 9주 이후 단지 0.35%의 총 분해만이 일어났다.
도 5는 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 SBE6.6-β-CD 로트 간의 초기 UV/vis 의 흡수 및 4 주 내지 9 주 동안 측정된 API 분해량 사이의 상관 관계를 그래프로 나타낸 것을 제공한다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 데이터는 4 주(
Figure pct00014
) 및 9 주(
Figure pct00015
)에서, API 감성 정도가 SBE6.6-β-CD 조성물에 존재하는 UV/vis 흡수 약물-감성 불순물의 농도에 따라 증가된다.
실시예 16. 공정에 의한 불순물의 측정
반응 후처리(실시예 5) 후, 한외여과(실시예 6) 후, 제2 탄소 컬럼(실시예 7) 후, 농축(실시예 8) 후, 그리고 최종 생성물로서의 SBE6.6-β-CD 시료를 Shimadzu Prominence 20A HPLC 장치 및 Corona(ESA Bioscience) 하전된 에어로졸 검출기를 활용하는 ZIC® pHILIC 컬럼(150x4.6 mm, 5 μm, 200 A, PEEK Merck SeQuant™ SN 1479)를 이용하여 분리, 식별 및 정량하였다. 구배 이동상 방법(gradient mobile phase method)은 100 mM 암모늄 포르메이트(pH 4.6으로 조절된), 메탄올, 2-프로판올, 및 아세토니트릴 15/5/20/65 용액(A) 및 30 mM 암모늄 포르메이트(pH 4.6으로 조절된), 메탄올, 2-프로판올, 및 아세토니트릴 65/5/20/10 용액(B)를 이용하여 수행된다. Captisol®의 시료 용액은 HPLC 등급 아세토니트릴/물 내 대략 40 mg/mL의 농도로 제조되었으며, 불순물 규격 한도에서 아세토니트릴/물 내 4-히드록시부탄-1-술폰산, 비스(4-술포부틸) 에테르 이나트륨, 염소, 나트륨, 인산염, 이산화규소, 및 β-시클로덱스트린의 공지된 농도로 제조된 참조 용액에 대하여 분석하였다. 유효성 연구는 이 방법이 구체적, 불순물 규격 범위 내에서 선형이며, 정확하고 안정함을 나타낸다. 사용된 구배는 하기 표에 나타내었다.
Time(min) % B
0 20
15 35
28 90
32 90
36 15
38 20
45 20
도 6에 나타낸 바와 같이, 조 SBE6.6-β-CD 생성물의 한외여과 후, β-시클로덱스트린 및 4-히드록시부탄-1-술폰산(4-HBSA)과 같은 불순물은 존재한다. 활성탄소와의 제2 컬럼 후, β-시클로덱스트린 및 4-히드록시부탄-1-술폰산 불순물의 양은 감소되었다. 그러나, 도 6에 나타낸 바와 같이, 두 개의 컬럼 후 생성물 내에 많은 양의 염소가 존재한다.
실시예 17. 염소 농도 측정
염소 농도를 측정하기 위해 반응 후처리(실시예 5) 후, 한외여과(실시예 6) 후, 제2 탄소 컬럼(실시예 7) 후, 농축(실시예 8) 후 그리고 최종 생성물로서의 SBE6.6-β-CD 시료를 Corona(ESA Bioscience) 하전된 에어로졸 검출기를 이용하여 분석하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 한외여과 후, 염소의 잔류 수준은 대략 0으로 떨어진다. 활성탄소의 두 개의 컬럼을 이용한 추가 정제 후, 염소는 SBE6.6-β-CD 용액으로 다시 추가되었다.
실시예 18. 염소 농도의 측정
염소 농도를 측정하기 위해 반응 후처리(실시예 5) 후, 한외여과(실시예 6) 후, 제2 탄소 컬럼(실시예 7) 후, 농축(실시예 8) 후, 제1 활성탄소 컬럼에 추가후 5, 10, 및 20 분 후, 및 제2 활성탄소 컬럼에 추가 후 5, 10, 및 20 분 후에 SBE6.6-β-CD 시료를 Corona(ESA Bioscience) 하전된 에어로졸 검출기를 이용하여 분석하였다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 두 개의 SBE6.6-β-CD 상업용 배치에서 염소 불순물 수준은 한외여과 후 대략 0이고 활성탄소로 처리 후 처음 5 분 동안 상당히 증가하며, 10 및 20 분 후 이 수준은 떨어진다.
실시예 19. 전용 탱크 시스템을 이용한 활성탄소의 정제
활성탄소는 교반기와 스크린 시스템을 가진 전용 탱크 시스템에 첨가될 수 있다. 활성탄소는 충전되어 결정된 시간 동안 결정된 교반 속도로 몇 회분의 물로 세척될 수 있다. 물로 세척 후, 물층은 전용 탱크로부터 제거될 수 있으며 추가적인 물로 세척될 수 있다. 추가적인 물로 세척 후 용출된 물의 전도도는 이온 크로마토그래피(메탄올/물(1:9) 내의 4 mM 중탄산 나트륨의 이동상, 1 mL/min의 유속, 20 μL의 시료 부피, 및 10 min의 실행 시간을 가진 4.0 X 250 mm USP packing L50 또는 이와 유사한)를 이용하여 측정될 수 있으며 전도도가 미리 결정된 수준 이하일 때 탄소는 물에 현탁되고 탄소 하우징에 주입될 수 있다. 활성탄소는 그 후 알킬화된 시클로덱스트린 용액의 첨가를 위한 준비가 된다.
실시예 20. 결정된 전도도 수준을 갖는 활성탄소를 이용한 SBE 6.6 -β-CD의 정제
컬럼은 32 kg(약 11-12% wt. (11.8-12% wt.) 의 출발 β-시클로덱스트린의 량)의 Shirasagi® DC32 과립 활성탄소로 충전되었고, 세척 시료가 하기 표에 나타낸 바와 같이 10 μS 이하의 전도도 수준을 가질 때까지 물로 철저히 세척하였다. 전도도는 이온 크로마토그래피(메탄올/물(1:9) 내의 4 mM 중탄산 나트륨의 이동상, 1 mL/min의 유속, 20 μL의 시료 부피, 및 10 min의 실행 시간을 가진 4.0 X 250 mm USP packing L50 또는 이와 유사한)를 이용하여 측정하였다.
활성탄소에 대한 SBE6.6-β-CD의 비율은 약 8.4:1 내지 8.5:1(약 8.44:1)이었다. 세척한 후, 반응 용액은 제1 처리 주기를 완료하기 위해 최소한 2시간 동안 탄소를 통해 통과(재순환)하였다.
제2 컬럼은 32 kg(약 11-12% wt. 의 출발 β-시클로덱스트린의 량)의 Shirasagi® DC32 과립 활성탄소로 충전되었고, 세척 시료가 하기 표에 나타낸 바와 같이 10 μS 이하(이온 크로마토그래피(메탄올/물(1:9) 내의 4 mM 중탄산 나트륨의 이동상, 1 mL/min의 유속, 20 μL의 시료 부피, 및 10 min의 실행 시간을 가진 4.0 X 250 mm USP packing L50 또는 이와 유사한)에 의해 측정)의 전도도 수준을 가질 때까지 물로 철저히 세척하였다. 를 이용하여 측정하였다. 세척한 후, 반응 용액은 제2 처리 주기를 완료하기 위해 최소한 2시간 동안 탄소를 통해 통과(재순환)하였다.
제2 처리 주기 후, 염소 농도를 측정하기 위해 Corona(ESA Bioscience) 하전된 에어로졸 검출기를 이용해 SBE6.6-β-CD를 분석하였다.
표에 나타낸 바와 같이, 모든 시료는 0.07% 또는 그 이하의 염소 함량을 가졌으며, 9개의 시료 중 6개에 대하여 0.05%(이온 크로마토그래피의 검출 한계) 이하의 염소 함량을 가졌다. 이는 단지 65%의 성공률(68 시료 중 44)을 가지는 0.10% 이하의 염소 수준을 획득하는 상기 도 10에 나타낸 방법을 이용한 측정치의 개선이다. 이는 또한 단지 48%의 성공률(42 시료 중 20)을 가지는 0.1% 이하의 염소 수준을 획득하는 상기 도 10에 나타낸, 2개의 활성탄소 처리 주기를 통해 통과하는 기존 방법의 상당한 개선이다.
SBE6.6-β-CD
로트 번호		 염소 함량(w/w) 컬럼 1 전도도
(μs)		 컬럼 2 전도도
(μs)		 평균 전도도
(μs)
17CX01.HQ00080 0.07 10.00 10.00 10.00
17CX01.HQ00081 0.06 9.90 6.10 8.00
17CX01.HQ00082 <0.05 6.92 8.87 7.90
17CX01.HQ00083 <0.05 8.91 8.16 8.54
17CX01.HQ00084 <0.05 9.35 8.68 9.02
17CX01.HQ00085 <0.05 8.53 8.95 8.74
17CX01.HQ00086 <0.05 6.92 8.10 7.51
17CX01.HQ00087 <0.05 8.32 8.46 8.39
17CX01.HQ00088 0.07 10.00 10.00 10.00
실시예 21. 일정한 전도도 수준에 대한 활성탄소의 정제
컬럼은 32 kg(약 11-12% wt. (11.8-12% wt.)의 출발 알킬화된 시클로덱스트린의 량)의 Shirasagi® DC32 과립 활성탄소로 충전되었고, 세척 시료가 하기 표에 나타낸 바와 같이 일정한 전도도를 가질 때까지 물로 철저히 세척하였다. 세척한 후, 알킬화된 시클로덱스트린 용액은 하우징에 첨가되고 폐기 전 결정된 시간 동안 탄소를 통해 통과할 수 있다. 추가 알킬화된 시클로덱스트린 용액은 제1 처리 주기를 완료하기 위해 하우징에 첨가되고 최소한 2시간 동안 탄소를 통해 통과(재순환)할 수 있다.
제2 컬럼은 32 kg(약 11-12% wt. (11.8-12% wt.)의 출발 알킬화된 시클로덱스트린의 량)의 Shirasagi® DC32 과립 활성탄소로 충전되었고, 세척 시료가 일정한 전도도를 가질 때까지 물로 철저히 세척하였다. 세척한 후, 알킬화된 시클로덱스트린 용액 부분은 하우징에 첨가되고 폐기 전 결정된 시간 동안 탄소를 통해 통과할 수 있다. 추가 알킬화된 시클로덱스트린 용액은 제1 처리 주기를 완료하기 위해 하우징에 첨가되고 최소한 2시간 동안 탄소를 통해 통과(재순환)할 수 있다.
결론
이들 실시예들은 본 발명의 가능한 실시형태를 설명한다. 본 발명의 다양한 실시예가 상기에 설명되지만, 이는 단지 예로서 제시되는 것이며, 제한이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는 형태 및 구체적 사항의 다양한 변화가 가능하다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기에 개시된 예시적 실시예 중 어느 것으로부터 제한되지 않으며 오직 하기의 청구범위 및 그 등가물에 따라서만 정의되어야 한다.
요약 및 초록 부분이 아닌 발명의 상세한 설명이 청구범위를 설명하기 위해 사용된 것으로 이해되어야 한다. 요약 및 초록 부분은 발명자들에 의해 고려될 수 있는 본 발명의 하나 이상이지만 모든 예시적 모든 실시형태를 설명하는 것은 아니며, 따라서 이는 어떠한 방식으로든지 본 발명 및 첨부된 청구범위를 제한하지 않는다.
본원에 개시된 모든 다양한 양태, 실시형태 및 조건들은 임의의 그리고 모든 변형에서 조합될 수 있다.
학술지 논문 또는 초록, 공개된 또는 상응하는 미국 또는 외국 특허출원, 허여된 외국 특허, 또는 어느 다른 문서를 포함하는, 여기에 인용된 모든 문서는 인용된 문서에 제시되는 모든 데이터, 표, 도면 및 텍스트를 포함하여 각각 그 전체가 본원에 참조로 도입된다.

Claims (45)

  1. 하기 단계를 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린(alkylated cyclodextrin)을 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물의 제조방법:
    (a) 시클로덱스트린을 알킬화제와 혼합하여 알킬화된 시클로덱스트린, 하나 이상의 원치 않는 성분, 및 하나 이상의 약물-감성 불순물을 포함하는 반응 환경(milieu)을 형성하는 단계;
    (b) 하나 이상의 원치 않는 성분을 제거하기 위해 하나 이상의 분리를 수행하여 알킬화된 시클로덱스트린 및 하나 이상의 약물-감성 불순물을 포함하는 부분적으로 정제된 용액을 형성하는 단계로서, 하나 이상의 분리는 한외여과, 투석여과, 원심 분리, 추출, 용매 침전, 또는 투석이고; 그리고
    (c) 상기 부분적으로 정제된 용액을 10 μS 또는 그 이하의 전도도를 갖는 인산염 불포함 활성탄소를 처리하여 알킬화된 시클로덱스트린을 생성하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 500 ppm 이하의 인산염을 더 포함하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 125 ppm 이하의 인산염을 더 포함하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기(c) 단계의 잔류 전도도는 9 μS 또는 그 이하인 제조방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기(c) 단계의 잔류 전도도는 8 μS 또는 그 이하인 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.5%(w/w) 이하의 염소를 더 포함하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.1%(w/w) 이하의 염소를 더 포함하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 0.05%(w/w) 이하의 염소를 더 포함하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 2 내지 9의 평균 치환도를 갖는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 4.5 내지 7.5의 평균 치환도를 갖는 제조방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 6 내지 7.5의 평균 치환도를 갖는 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때1　A.U. 이하의 흡광도를 제조방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 제조방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 흡광도는 약물 감성 제제에 기인하는 제조방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀내 용액의 mL당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 측정되는 제조방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1　A.U. 이하의 흡광도를 갖는 제조방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5　A.U. 이하의 흡광도를 갖는 제조방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 흡광도는 색 형성제에 기인하는 것인 제조방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 측정되는 것인 제조방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 용출된 용매가 상기(c) 단계의 잔류 전도도에 도달할 때까지 상기 인산염 불포함 활성탄소가 용매로 세척되는 제조방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 용출된 물이 상기(c) 단계의 잔류 전도도에 도달할 때까지 상기 인산염 불포함 활성탄소를 물로 세척하는 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린은 하기 식(II)의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(sulfoalkyl ether cyclodextrin)인 방법:
    [식 Ⅱ]
    Figure pct00016

    여기서 p는 4, 5, 또는 6이고, R1은 각 경우에 -OH 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --T 로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 T는 하나 이상의 R1이 -OH이고 하나 이상의 R1이 O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --T인 경우, 각 경우에 약제학적으로 허용가능한 양이온으로부터 독립적으로 선택된다.
  23. 제22항에 있어서, R1은 각 경우에 -OH 또는 -O-(C4 알킬렌)-SO3 --T로부터 독립적으로 선택되며, -T는 각 경우에 Na+ 인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 하나 이상의 부형제와 조합시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 활성제와 조합시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 생성물.
  27. 2 내지 9의 평균 치환도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린;
    500 ppm 이하의 인산염; 및
    0.5%(w/w) 이하의 염소;를 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물로서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1　A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5　A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  29. 제27항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.2　A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡광도는 약물 감성 제제에 기인하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  32. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 치환도는 6 내지 7.5인 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린은 식(II)의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린인 알킬화된 시클로덱스트린 조성물:
    [식 Ⅱ]
    Figure pct00017

    여기서 p는 4, 5, 또는 6이고, R1은 각 경우에 -OH 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --T 로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 T는 하나 이상의 R1이 -OH이고 하나 이상의 R1이 O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --T인 경우, 각 경우에 약제학적으로 허용가능한 양이온으로부터 독립적으로 선택된다.
  34. 제33항에 있어서, R1은 각 경우에 -OH 또는 -O-(C4 알킬렌)-SO3 --T로부터 독립적으로 선택되며, -T는 각 경우에 Na+ 인 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린은 술포부틸 에테르 시클로덱스트린인 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  36. 2 내지 9의 평균 치환도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린;
    500 ppm 이하의 인산염; 및
    0.5%(w/w) 이하의 염소; 를 포함하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물로서,
    여기서 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1　A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  38. 제36항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 300 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.2　A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 갖는 것인 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡광도는 색 형성제에 기인하는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 mL당 500 mg의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 320 nm 내지 350 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5　A.U. 또는 그 이하의 흡광도를 갖는 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 치환도는 6 내지 7.5인 것인 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린은 화학식(II)의 술포알킬 에테르 시클로덱스트린인 알킬화된 시클로덱스트린 조성물:
    [식 Ⅱ]
    Figure pct00018

    여기서 p는 4, 5, 또는 6이고, R1은 각 경우에 -OH 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --T로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 T는 하나 이상의 R1이 -OH이고 하나 이상의 R1이 O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --T인 경우, 각 경우에 약제학적으로 허용가능한 양이온으로부터 독립적으로 선택된다.
  43. 제42항에 있어서, R1은 각 경우에 -OH 또는 -O-(C4 알킬렌)-SO3 --T로부터 독립적으로 선택되며, -T는 각 경우에 Na+ 인 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  44. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화된 시클로덱스트린은 술포부틸 에테르 시클로덱스트린인 알킬화된 시클로덱스트린 조성물.
  45. 제27항 내지 제44항 중 어느 한 항의 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 활성 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
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