[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20140142244A - 축환 아졸 유도체 - Google Patents

축환 아졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140142244A
KR20140142244A KR1020147025923A KR20147025923A KR20140142244A KR 20140142244 A KR20140142244 A KR 20140142244A KR 1020147025923 A KR1020147025923 A KR 1020147025923A KR 20147025923 A KR20147025923 A KR 20147025923A KR 20140142244 A KR20140142244 A KR 20140142244A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
reference example
compound represented
Prior art date
Application number
KR1020147025923A
Other languages
English (en)
Inventor
미쯔까네 요시나가
도모꼬 이시자까
다이스께 와까스기
신이찌 시로까와
노부따까 하또리
슈헤이 가시와
다께시 구와다
요우이찌 시마자끼
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20140142244A publication Critical patent/KR20140142244A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 기분 장해, 불안 장해, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장해, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역 관련 질환, 탈모증 등의 질환의 치료 또는 예방제를 제공한다. 구체적으로는, 아르기닌-바소프레신 1b 수용체 길항 작용을 갖는 하기 화학식 (I)로 표시되는 축합 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염을 제공한다.

Description

축환 아졸 유도체{FUSED AZOLE DERIVATIVE}
본 발명은, 아르기닌-바소프레신(AVP)의 V1b 수용체에 길항 작용을 갖는 축환 아졸 골격의 화합물 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물, 특히 기분 장해(우울증을 포함함), 불안 장해, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장해, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역 관련 질환, 탈모증 등의 질환의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.
아르기닌-바소프레신(AVP)은 9개의 아미노산으로 이루어지는 펩티드이며 주로 시상하부에서 생합성되고, 하수체 후엽 호르몬으로서 혈장 침투압, 혈압 및 체액량의 조절에 깊게 관여하고 있다.
AVP 수용체는 지금까지 V1a, V1b 및 V2 수용체의 3개의 서브 타입이 클로닝되어 있으며, 전부 7회 막 관통형 수용체인 것이 알려져 있다. V2 수용체는 Gs와 공역되어 cAMP량을 증가시킨다. V1a 수용체는 Gq/11과 공역되어 PI 응답을 촉진시키고, 세포 내 Ca를 증가시킨다. V1a 수용체는 뇌, 간장, 부신, 혈관 평활근 등에 발현하고 있으며, 혈관 수축 작용에 관여한다. 한편, V1b 수용체도 V1a 수용체와 마찬가지로 Gq/11과 공역되어, PI 응답을 촉진시킨다(비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조). V1b 수용체는 하수체에 가장 많이 존재하고(전엽의 ACTH 분비 세포의 90％ 이상에 발현), AVP에 의한 하수체 전엽으로부터의 ACTH 분비에 관여한다고 추측되고 있다. V1b 수용체는 하수체 이외에도 뇌 광역에 존재하고, 해마, 편도체, 후내피질(entorhinal cortex) 등의 변연계, 대뇌피질, 후구(嗅球-olfactory bulb), 세로토닌 신경계의 기시핵인 봉선핵에도 많이 존재한다(비특허문헌 3 및 비특허문헌 4 참조).
최근, V1b 수용체와 기분 장해, 불안 장해의 관련이 시사되어 있으며, V1b 수용체 길항 물질의 유용성이 연구되고 있다. V1b 수용체 KO 마우스에서는 공격적인 거동(aggressive behavior)이 감소하는 것이 나타났다(비특허문헌 5 참조). 또한, V1b 수용체 길항 물질을 중격 영역으로 주입함으로써, 고가식 십자 미로 시험에서 개방로 체류 시간이 연장되는 것(항불안 유사 작용)이 보고되었다(비특허문헌 6 참조). 최근, 말초 투여 가능한 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 화합물인 V1b 수용체 특이적 길항 물질이 창출되었다(특허문헌 1 내지 3 참조). 또한, 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 화합물은, 종종 동물 모델에서 항우울 및 항불안 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7 및 비특허문헌 8 참조). 특허문헌 1에 개시된 화합물은, V1b 수용체에 고친화성(1×10-9mol/L 내지 4×10-9mol/L)이면서도 선택적으로 작용하는 화합물이지만, AVP, AVP+CRF 및 구속 스트레스 유발 ACTH 증가에 모두 길항한다.
또한, 의존성 약물 퇴약(退藥)시에 출현하는 우울증 유사 증상에 대해서도, V1b 수용체 길항 물질의 유용성이 시사된다. 최근의 보고에서는, 의존성 약물인 코카인의 만성적 점증 용량 퇴약 후의 시상하부의 실방핵에서 AVP가 상승하고 있는 것, 하수체 전엽에서 V1b 수용체가 상승하고 있는 것이나 스트레스 응답에 관여하는 시상하부-하수체-부신피질계가 활성화되어 있는 것이 밝혀져 있다(비특허문헌 12 참조). 또한, 퇴약 후에 보이는 혈장 ACTH 상승에 대하여, V1b 수용체 길항약이 길항하는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 12 참조). 이상으로부터, 약물 의존에 관련된 우울증 유사 증상에 대한 V1b 수용체 길항 물질의 유용성이 시사된다. 또한, V1b 수용체 길항 물질은 알코올 기호 래트의 알코올 섭취량을 저하시켰기 때문에, 약물 의존에 대하여 효과를 나타낼 가능성도 시사된다(비특허문헌 13 참조).
최근, 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 화합물과는 상이한 구조를 갖는 V1b 수용체 길항 물질로서, 퀴나졸린-4-온 유도체(특허문헌 4 및 10 참조), β-락탐 유도체(특허문헌 5 및 7 참조), 아지논ㆍ디아지논 유도체(특허문헌 6 참조), 벤즈이미다졸론 유도체(특허문헌 8), 이소퀴놀리논 유도체(특허문헌 9 및 10 참조), 피리도피리미딘-4-온 유도체(특허문헌 11 참조), 피롤로[1,2-a]피라진 유도체(특허문헌 12 참조), 피라졸로[1,2-a]피라진 유도체(특허문헌 13 참조), 퀴놀린 유도체(특허문헌 14 참조), 테트라히드로퀴놀린술폰아미드 유도체(비특허문헌 9 참조), 티아졸 유도체(비특허문헌 10 참조) 및 술폰아미드 유도체(비특허문헌 11)가 보고되어 있다. 그러나, 본 발명에 개시된 축환 아졸 골격을 갖는 화합물에 관한 보고는 없다.
WO2001/055130호 공보 WO2005/021534호 공보 WO2005/030755호 공보 WO2006/095014호 공보 WO2006/102308호 공보 WO2006/133242호 공보 WO2007/109098호 공보 WO2008/025736호 공보 WO2008/033757호 공보 WO2008/033764호 공보 WO2009/017236호 공보 WO2009/130231호 공보 WO2009/130232호 공보 WO2011/096461호 공보
Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994. Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995. Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998. Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001. Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002. Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996. Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002. Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002. Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009. Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011. James B, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 3603-3607, 2011. Zhou Y, et al., Neuropsychopharmacology, 36, 2062-2075, 2011. Zhou Y, et al., Alcohol Clin Exp Res, 35, 1876-1883, 2011.
본 발명의 목적은, V1b 수용체 길항 작용을 갖는 신규 화합물을 발견하여, 기분 장해(우울증을 포함함), 불안 장해, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장해, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역 관련 질환, 탈모증 등의 질환의 치료 또는 예방제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, V1b 수용체 길항 작용을 갖는 신규 축환 아졸 골격의 화합물(이하, 「축환 아졸 유도체」라 함)을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은,
(1) 하기 화학식 (I)로 표시되는 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
Figure pct00001
[화학식 (I) 중,
R1은 C1 -5알킬(상기 C1 - 5알킬은 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 - 7시클로알킬 및 C1 - 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 - 7시클로알킬 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 디플루오로메톡시 및 C1 - 5알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
R3은 하기 화학식 (II), (III) 또는 (IIIa) 중 어느 하나를 나타내고;
Figure pct00002
X는 단결합, 산소 원자 또는 페닐렌(상기 페닐렌은 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
n은 1 내지 4의 정수를 나타내고;
R4 및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, C1 -5알킬(상기 C1 - 5알킬은 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 - 7시클로알킬 및 C1 - 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 - 7시클로알킬 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 히드록시, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 - 5알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
또는 R4 및 R5는 인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 히드록시, C1 - 5알킬(상기 C1 - 5알킬은 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 - 5알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노C1 - 5알킬아미노카르보닐, 디C1 - 5알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 추가로 상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교할 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일 또는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일을 형성할 수도 있고;
R6은 C1 - 5알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
Y는 질소 원자 또는 화학식 CH를 나타내며;
Y가 질소 원자인 경우에는, R7은 C1 - 5알킬을 나타내고;
Y가 화학식 CH인 경우에는, R7은 4 내지 8원의 질소 함유 포화 복소환을 나타내고;
n1은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
A환은 하기 화학식군 (IV) 중 어느 하나의 구조를 나타냄]
Figure pct00003
(2) 하기 화학식 (I)로 표시되는 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
Figure pct00004
[화학식 (I) 중,
R1은 C1 -5알킬(상기 C1 - 5알킬은 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 - 7시클로알킬 및 C1 - 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 - 7시클로알킬 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
R2는 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 디플루오로메톡시 및 C1 - 5알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
R3은 하기 화학식 (II) 또는 (III) 중 어느 하나를 나타내고;
Figure pct00005
X는 단결합, 산소 원자 또는 페닐렌(상기 페닐렌은 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
n은 1 내지 4의 정수를 나타내고;
R4 및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, C1 -5알킬(상기 C1 - 5알킬은 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 - 7시클로알킬 및 C1 - 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 - 7시클로알킬 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 히드록시, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 - 5알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
또는 R4 및 R5는 인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 히드록시, C1 - 5알킬(상기 C1 - 5알킬은 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 - 5알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노C1 - 5알킬아미노카르보닐, 디C1 - 5알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 추가로 상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교할 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일 또는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일을 형성할 수도 있고;
R6은 C1 - 5알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
A환은 하기 화학식군 (IV) 중 어느 하나의 구조를 나타냄]
Figure pct00006
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 상기 화학식 (I)에 있어서,
R1이 C1 - 5알킬이고;
R2가 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 5알콕시 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)이고;
R4 및 R5가 동일 또는 상이하며, C1 - 5알킬이거나,
또는 R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 산소 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 복소환은 히드록시 및 C1 - 5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 추가로 상기 4 내지 8원의 포화 복소환은 환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교할 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일 또는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일을 형성할 수도 있고;
R6이 C3 - 7시클로알킬인 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (I)에 있어서,
R2가 페닐 또는 피리딜(상기 페닐 및 피리딜은 C1 - 5알콕시 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)인 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (I)에 있어서,
A환은 하기 화학식군 (IX) 중 어느 하나의 구조를 나타내는 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염,
Figure pct00007
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 축환 아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 기분 장해(우울증을 포함함), 불안 장해, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장해, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역 관련 질환 또는 탈모증 등의 치료 또는 예방제, 및
(7) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 축환 아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물
을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 신규 축환 아졸 유도체는, V1b 수용체에 대하여 친화성을 나타냄과 함께 생리적 리간드에 의한 수용체로의 자극에 대하여 길항 작용을 나타내는 것이 밝혀졌다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 이하의 의미를 갖는다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「C1 - 5알킬」이란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸 등의 기를 들 수 있다.
「C3 - 7시클로알킬」이란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸의 기를 들 수 있다.
「C1 - 5알콕시」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 5의 알콕시기를 의미하고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시 등의 기를 들 수 있다.
「C1 - 5알킬술포닐」이란, 상기한 「C1 - 5알킬」로 치환된 술포닐기를 의미하고, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, tert-펜틸술포닐 등의 기를 들 수 있다.
「C2 - 5알카노일」이란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 5의 알카노일기를 의미하고, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등의 기를 들 수 있다.
「모노C1 - 5알킬아미노카르보닐」이란, 상기한 「C1 - 5알킬」을 치환기로서 1개 갖는 아미노로 치환된 카르보닐기를 의미하고, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, s-부틸아미노카르보닐, t-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, 이소펜틸아미노카르보닐, 네오펜틸아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
「디C1 - 5알킬아미노카르보닐」이란, 상기한 「C1 - 5알킬」을 치환기로서 동일 또는 상이하게 2개 갖는 아미노로 치환된 카르보닐기를 의미하고, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디(n-프로필)아미노카르보닐, 디(이소프로필)아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 메틸(n-프로필)아미노카르보닐, 이소프로필(메틸)아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
「아릴」이란, 단환 내지 2환식의 방향족 탄소환이며, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등의 기를 들 수 있다.
「헤테로아릴」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로 원자를 갖고, 1 내지 2환을 포함하는 탄소수 1 내지 9의 방향족 기이며, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 등의 기를 들 수 있다.
「4 내지 8원의 포화 복소환」이란, 옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-3-일, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아조칸-1-일 등의 기를 들 수 있다.
「환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환」이란, 옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-3-일, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아조칸-1-일 등의 기를 들 수 있다.
「인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환」이란, 아제티딘-1-일, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 아조칸-1-일, 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일, 1,4-디아제판-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일 등의 기를 들 수 있다.
「C1 - 5알킬렌」이란, 상기한 「C1 - 5알킬」로부터 수소 원자를 1개 제거한 2가기를 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 메틸에틸렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 펜타메틸렌 등을 들 수 있다.
상기 「인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환」 중, 「환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교한」 것의 예로서, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일(트로피닐), 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일 등의 기를 들 수 있다. 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일이 히드록시로 치환된 예로서는, 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일을 들 수 있다.
「인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 산소 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 복소환」이란, 아제티딘-1-일, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 아조칸-1-일 등의 기를 들 수 있다.
상기 「인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 산소 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 복소환」 중, 「환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교한」 것의 예로서, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일(트로피닐), 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일 등의 기를 들 수 있다.
「4 내지 8원의 질소 함유 포화 복소환」이란, 아제티딘-1-일, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 아조칸-1-일 등의 기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 바람직한 R1은 C1 - 5알킬이다. 더욱 바람직한 R1은 이소프로필 또는 tert-부틸이다. 보다 바람직한 R1은 이소프로필이다.
본 발명에 있어서의 바람직한 R2는, 페닐 또는 피리딜(상기 페닐 및 피리딜은 C1 - 5알콕시 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)이다.
더욱 바람직한 R2는, 하기 화학식군 (V) 중 어느 하나의 구조로 표시되는 기이다.
Figure pct00008
보다 바람직한 R2는, 하기 화학식군 (VI) 중 어느 하나의 구조로 표시되는 기이다.
Figure pct00009
본 발명에 있어서의 바람직한 R3 중 하나는 하기 화학식 (II)의 구조이며,
Figure pct00010
화학식 (II) 중, 바람직한 X 중 하나는 산소 원자이고,
X가 산소 원자일 때 바람직한 n은 정수 3이고,
바람직한 R4 및 R5는 인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은 히드록시, C1 - 5알킬(상기 C1 - 5알킬은 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 - 5알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 추가로 상기 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환은 환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교할 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일 또는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일을 형성하는 기이다.
더욱 바람직한 R4 및 R5는 인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 산소 원자를 포함할 수도 있는 5 내지 7원의 포화 복소환(상기 5 내지 7원의 포화 복소환은 히드록시 및 C1 - 5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 추가로 상기 5 내지 7원 포화 복소환은 환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교할 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일 또는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일을 형성하는 기이다.
보다 바람직한 R4 및 R5는 인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 피페리디노(상기 피페리디노는 히드록시로 치환될 수도 있음), 모르폴린-4-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일을 형성하는 기이다.
상기 화학식 (II) 중, 다른 바람직한 X는 페닐렌(상기 페닐렌은 1개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)이고, 1,3-페닐렌(상기 1,3-페닐렌은 1개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)이 보다 바람직하다.
X가 페닐렌일 때 바람직한 n은 정수 1이고,
바람직한 R4 및 R5는 동일 또는 상이하며 C1 - 5알킬이고,
더욱 바람직한 R4 및 R5는 동일하게 메틸이다.
본 발명에 있어서의 바람직한 R3의 다른 구조는 하기 화학식 (III)이며,
Figure pct00011
화학식 (III) 중, 바람직한 R6은 C3 - 7시클로알킬이다.
본 발명에 있어서의 바람직한 R3의 다른 구조는 하기 화학식 (IIIa)이며,
Figure pct00012
화학식 (IIIa) 중 Y가 질소 원자인 경우, 바람직한 R7은 C1 - 3알킬이고, n1은 2이고, Y가 화학식 CH인 경우, 바람직한 R7은 1-피롤리디닐이고, n1은 1이다.
본 발명에 있어서의 바람직한 A환은, 하기 화학식군 (VII) 중 어느 하나의 구조로 표시되는 기이다.
Figure pct00013
더욱 바람직한 A환은, 하기 화학식군 (VIII) 중 어느 하나의 구조로 표시되는 기이다.
Figure pct00014
더욱 바람직한 A환은, 하기 화학식군 (IX) 중 어느 하나의 구조로 표시되는 기이다.
Figure pct00015
「의약상 허용되는 염」이란, 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 등의 무기산과의 염, 포름산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 에탄술폰산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 말산, 말론산, 만델산, 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산 등의 유기산과의 염, 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온 등의 1종 또는 복수의 금속 이온과의 염, 암모니아, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 2-아미노에탄올, 벤자틴 등의 아민과의 염이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 용매화물로서도 존재할 수 있다. 또한, 의약으로서의 적용성의 면에서 수화물인 경우도 있다.
본 발명의 화합물은, 에난티오머, 디아스테레오머, 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미체 등을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은, 1개 또는 2개 이상의 의약적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 의약적 제제로 할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로서, 물, 유당, 덱스트로오스, 프럭토오스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 전분, 고무, 젤라틴, 알지네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬파라히드록시벤조소르베이트, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세린, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 각종 오일 등이 포함된다.
또한, 상기한 담체, 부형제 또는 희석제에 필요에 따라 일반적으로 사용되는 증량제, 결합제, 붕괴제, pH 조정제, 용해제 등의 첨가제가 혼합되고, 상용의 제제 기술에 의해 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 액제, 유제, 현탁제, 연고제, 주사제, 피부 부착제 등의 경구 또는 비경구용 의약으로서 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 성인 환자에 대하여 1회의 투여량으로서 0.001 내지 500mg을 1일 1회 또는 수회로 나누어서 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 가능하다. 또한, 이 투여량은 치료 대상이 되는 질병의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 적절히 증감하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물에는, 1개 이상의 수소 원자, 불소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자가 방사성 동위 원소나 안정 동위 원소로 치환된 화합물도 포함된다. 이들 표지 화합물은, 대사나 약물 동태 연구, 수용체의 리간드 등으로서 생물학적 분석 등에 유용하다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 및 그의 의약상 허용되는 염은, 당업자에게 공지된 다양한 유기 합성 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 이하에 제조법을 나타내지만 본 합성법으로 한정되는 것은 아니다.
「불활성 용매」란 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족계 용매; 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 포름산에틸 등의 에스테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부틸알코올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매 및 물, 및 이들의 균일계 및 불균일계 혼합 용매 등이다. 이들 불활성 용매는 당업자에게 공지된 다양한 반응 조건에 따라서 적절히 선택된다.
「염기」란 예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수소화물; 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 아미드; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 저급 알콕시드; 부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸리튬 등의 알킬리튬; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 탄산수소염; 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N,N-디메틸아닐린 등의 아민; 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등의 염기성 복소환 화합물 등이다. 이들 염기는 당업자에게 공지된 다양한 반응 조건에 따라 적절히 선택된다.
「산」이란 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산 등의 유기산이다. 이 산은 당업자에게 공지된 다양한 반응 조건에 따라 적절히 선택된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 중 화학식 (1-c)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 1에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00016
(식 중, R1, R2, R4, R5, A, n은 상기와 동일하고, L1, L2는 탈리기를 나타내며, 탈리기란 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 할로겐 원자 등을 의미함)
화학식 (1-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (1-a)로 표시되는 화합물과 화학식 (1-b)로 표시되는 화합물을 미쯔노부 반응의 조건하에 반응시켜 얻을 수 있다(공정 1-1). 미쯔노부 반응에 관한 포괄적 개관은 문헌 [Synthesis. 1981, 1-28; Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51(4), 474-476]에서 발견된다.
화학식 (1-e)로 표시되는 화합물은, 화학식 (1-a)로 표시되는 화합물과, 화학식 (1-d)로 표시되는 화합물을 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기 존재하에 반응시켜 얻을 수 있다(공정 1-2). 공정 1-2에 있어서의 반응은, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 용매 중, 또는 그들의 혼합 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 존재하에 0℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행된다.
화학식 (1-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (1-e)로 표시되는 화합물과, 화학식 (1-f)로 표시되는 아민 화합물을 염기 존재하 또는 비존재하에 반응시켜 얻을 수 있다(공정 1-3). 공정 1-3에 있어서의 반응은, 무용매, 또는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 용매 중, 또는 그들의 혼합 용매 중, 실온에서부터 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행된다. 또한, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기나, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기의 존재 이외에, 요오드화나트륨이나 요오드화칼륨을 첨가함으로써 반응이 보다 원활하게 진행된다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 중 화학식 (1-c)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 2에 나타내는 합성법으로도 제조할 수 있다.
Figure pct00017
(식 중, R1, R2, R4, R5, A, n은 상기와 동일하고, L3은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타냄)
화학식 (1-c)로 표시되는 화합물은, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하에 화학식 (2-a)로 표시되는 화합물과 화학식 (2-b)로 표시되는 화합물의 알킬화 반응에 의해 얻을 수도 있다(공정 2-1).
화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (1-c)로 표시되는 화합물은 하기 반응식 3에 나타내는 합성법으로도 제조할 수 있다.
Figure pct00018
(식 중, R1, R2, R4, R5, A, n은 상기와 동일하고, Hal은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자를 나타냄)
화학식 (1-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (3-a)로 표시되는 화합물과, 화학식 (1-b)로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매를 사용한 에테르화 반응의 조건하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 3-1). 팔라듐 촉매를 사용한 에테르화 반응에 관한 포괄적 개관은, 문헌 [M. Paulucki, J. P. Wolfe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333.; G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.; M. Watanabe, M. Nishiyama, Y. Koie, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8837.; Q. Shelby, N. Kataoka, G. Mann, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10718.; K. E. Torraca, S. Kuwabe, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12907.; C. A. Parrish, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2001, 66, 2498.; P. M. Karen, E. Torraca, X. Huang, C. A. Parrish, and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 2001, 10770-10771.; Andrei V. Vorogushin, Xiaohua Huang, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc., 2005, 8146-8149.]에서 발견될 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 중 화학식 (4-b)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 4에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00019
(식 중, R1, R2, R6, A는 상기와 동일하고, L4는 탈리기 또는 히드록시기를 나타내고, P1은 tert-부톡시카르보닐 등의 아미노기의 보호기를 나타냄[Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, John Wiley & Sons, INC. 참조])
화학식 (4-b)로 표시되는 화합물은, 화학식 (1-a)로 표시되는 화합물과, 화학식 (4-a)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 4-1). L4가 탈리기인 경우, 공정 4-1은 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 존재하에 반응이 진행된다. 또한, L4가 히드록시기인 경우, 공정 4-1에 있어서의 반응은 공정 1-1과 마찬가지인 미쯔노부 반응의 조건하에 진행된다.
화학식 (4-d)로 표시되는 화합물은, 공정 4-1과 마찬가지의 방법으로 화학식 (1-a)로 표시되는 화합물과, 화학식 (4-c)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 4-2).
얻어진 화학식 (4-d)로 표시되는 화합물의 보호기(P1)를 일반적 방법으로 탈보호[Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, John Wiley & Sons, INC. 참조])함으로써 화학식 (4-f)로 표시되는 화합물로 유도(공정 4-3)한 후, 대응하는 케톤 (4-g)와의 일반적인 환원적 아미노화 반응에 의해, 화학식 (4-b)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다(공정 4-4). 환원적 아미노화 반응은, 케톤 (4-g)와 화학식 (4-f)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 이미늄 양이온을 생성하고, 이것을 예를 들어 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 붕화수소, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등의 환원제로 환원함으로써 달성된다. 본 반응은, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 불활성 용매 중, 또는 그들의 혼합 용매 중, 산 촉매 존재하 또는 비존재하에 -70℃ 내지 실온 사이의 온도 조건하에 진행된다. 또한, 이 반응에 예를 들어 팔라듐 탄소 등의 촉매와 수소 가스에 의한 환원 반응을 사용할 수도 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 중 화학식 (5-e)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 5에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00020
(식 중, R1, R2, R4, R5, A, L2, Hal은 상기와 동일하고, m은 1 내지 3의 정수를 나타냄)
화학식 (5-b)로 표시되는 화합물은, 화학식 (3-a)로 표시되는 화합물을 엔도-오기와라 크로스 커플링 반응의 조건하에 화학식 (5-a)로 표시되는 화합물과 반응시킬 수 있다(공정 5-1). 엔도-오기와라 크로스 커플링 반응의 포괄적 개념은, 문헌 [Tetrahedron lett. 1975, 50, 4467., Comprehensive Organic Synthesis 1991, 3, 521.]에서 발견된다.
얻어진 화학식 (5-b)로 표시되는 화합물을, 예를 들어 팔라듐 탄소 등의 촉매와 수소 가스를 사용한 일반적인 수소 첨가에 의한 환원 반응에 가함으로써 화학식 (5-c)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다(공정 5-2).
얻어진 화학식 (5-c)로 표시되는 화합물의 히드록시기를 일반적인 탈리기로 변환하고(공정 5-3), 대응하는 아민 (1-f)와 반응시킴으로써 화학식 (5-e)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다(공정 5-4). 공정 5-3에 있어서의 반응(탈리기로의 변환)으로서는, 예를 들어 클로로화, 브로모화, 요오도화, 메탄술포닐화, p-톨루엔술포닐화 등을 들 수 있다.
클로로화 반응의 예로서는, 예를 들어 사염화탄소와 트리페닐포스핀을 사용하는 방법, 염화티오닐이나 옥시염화인을 사용하는 방법, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 사용하여 탈리기로 한 후 염화리튬 등으로 치환하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 반응은, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매, 또는 그들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 이 반응은 -50 내지 100℃에서 행할 수 있다.
브로모화 반응의 예로서는, 예를 들어 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀을 사용하는 방법을 들 수 있다. 이 반응은, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매, 또는 그들의 혼합 용매 중 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다.
요오드화 반응의 예로서는, 예를 들어 요오드, 트리페닐포스핀 및 이미다졸을 사용하는 방법을 들 수 있다. 이 반응은, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매, 또는 그들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 100℃의 온도 조건하에 행할 수 있다.
메탄술포닐화, p-톨루엔술포닐화는, 각각 예를 들어 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 사용하여 행할 수 있다. 이때, 적당한 염기를 첨가할 수도 있다. 첨가하는 염기의 예로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류, 또는 예를 들어 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 용매, 또는 그들의 혼합 용매 중, 반응은 -50 내지 50℃의 온도 조건하에 행할 수 있다.
공정 5-4의 반응 조건은, 공정 1-3과 마찬가지로 행할 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 중 화학식 (6-c)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 6에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00021
(식 중, R1, R2, R4, R5, A, Hal은 상기와 동일하고, Ra는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄)
화학식 (6-b)로 표시되는 화합물은, 화학식 (3-a)로 표시되는 화합물과, 붕소산에스테르 유도체 (6-a)를 스즈키-미야우라 커플링 반응의 조건하에 반응시켜 얻을 수 있다(공정 6-1). 스즈키-미야우라 커플링 반응에 관한 포괄적 개관은, 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.]에서 발견될 수 있다.
얻어진 화학식 (6-b)로 표시되는 화합물과, (1-f)로 표시되는 아민 화합물을 환원적 아미노화 반응에 가함으로써 화학식 (6-c)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다(공정 6-2). 공정 6-2에 있어서의 반응의 조건은, 상기 공정 4-4와 마찬가지의 방법으로 행할 수 있다.
반응식 1 중의 화학식 (1-a)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 7에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00022
(식 중, R1, R2, A, Hal은 상기와 동일하고, P2는 페놀성 수산기의 보호기를 나타냄[Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, John Wiley & Sons, INC. 참조])
화학식 (7-a)로 표시되는 화합물의 보호기(P2)를 일반적 방법으로 탈보호[Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, John Wiley & Sons, INC. 참조])함으로써 화학식 (1-a)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다(공정 7-1).
또한, 화학식 (1-a)로 표시되는 화합물은, 화학식 (7-b)로 표시되는 화합물을 붕소산 유도체로 한 후, 과산화수소를 사용하여 히드록시화함으로써 얻을 수도 있다(공정 7-2). 또한, 본 공정은, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 염기 존재하에 과산화수소 등을 사용하는 방법이나 WO2006/021886호 공보에 기재된 방법에 따라 실시할 수도 있다.
화학식 (2-a)로 표시되는 화합물 중 화학식 (8-f)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 8에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00023
(식 중, R2, R4, R5, n은 상기와 동일하고, L5는 염소 원자, 브롬 원자 또는 히드록시기를 나타냄)
화학식 (8-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (8-a)로 표시되는 화합물과 화학식 (1-b)로 표시되는 화합물의 미쯔노부 반응의 조건하에 얻을 수 있다(공정 8-1). 여기서 미쯔노부 반응이란, 공정 1-1과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
화학식 (8-e)로 표시되는 화합물은, 화학식 (8-c)로 표시되는 화합물과 화학식 (8-d)로 표시되는 화합물의 아미드화 반응으로 얻을 수 있다(공정 8-2). L5가 염소 원자 또는 브롬 원자인 경우, 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하에 제조할 수 있다. L5가 히드록시기인 경우, 공지된 다양한 아미드화 반응에 의해 제조할 수 있다. 여기서 아미드화 반응이란, 탈수 축합제를 사용한 방법 등을 들 수 있다. 탈수 축합제에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포닐아지드, 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있으며, 필요에 따라 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드 등의 활성화제를 사용할 수 있다. 반응 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등이나, 그들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이때, 염기를 사용하여 행할 수 있으며, 염기의 예로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 반응은 -50℃부터 반응 용매의 비점 부근에서 행할 수 있다.
화학식 (8-f)로 표시되는 화합물은, 화학식 (8-e)로 표시되는 화합물의 아세트산 용매 중, 철 존재하에 분자 내 환화 반응으로 얻을 수 있다(공정 8-3).
화학식 (7-a)로 표시되는 화합물, 또는 화학식 (7-b)로 표시되는 화합물 중 화학식 (9-d)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 9에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00024
(식 중, R1, R2, L3, L5는 상기와 동일하고, L6은 할로겐 원자 또는 보호기로 보호된 페놀성 수산기를 나타내고, 보호기는 문헌 [J. F. W. McOmie 저, Protective Groups in Organic Chemistry. 및 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts 저, Protective Groups in Organic Synthesis.]에 기재되어 있는 관용적인 보호기를 나타내고, 이들을 사용하여 보호 또는 탈보호를 행할 수 있음)
화학식 (9-b)로 표시되는 화합물은, 공정 8-2와 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (9-a)로 표시되는 화합물과 화학식 (8-d)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 9-1).
화학식 (9-c)로 표시되는 화합물은, 공정 2-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (9-b)로 표시되는 화합물과 화학식 (2-b)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 9-2).
화학식 (9-d)로 표시되는 화합물은, 공정 8-3과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (9-c)로 표시되는 화합물을 변환하여 얻을 수 있다(공정 9-3).
화학식 (9-g)로 표시되는 화합물은, 공정 2-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (9-e)로 표시되는 화합물과 화학식 (9-f)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 9-4).
화학식 (9-d)로 표시되는 화합물은, 불활성 용매 중, 아디티온산나트륨 존재 하에 화학식 (9-g)로 표시되는 화합물과 화학식 (9-h)로 표시되는 화합물의 환화 반응으로 얻을 수 있다(공정 9-5).
화학식 (7-a)로 표시되는 화합물, 또는 화학식 (7-b)로 표시되는 화합물 중 화학식 (10-b) 및 (10-c)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 10에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00025
(식 중, R1, R2, L3, L6은 상기와 동일함)
화학식 (10-a)로 표시되는 화합물은, 공정 8-3과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (9-b)로 표시되는 화합물을 변환하여 얻을 수 있다(공정 10-1).
화학식 (10-b) 및 (10-c)로 표시되는 화합물은, 공정 2-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (10-a)로 표시되는 화합물과 화학식 (2-b)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 10-2).
화학식 (7-a)로 표시되는 화합물 중 화학식 (11-f)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 11에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00026
(식 중, R1, R2, P1, P2, Hal, L3은 상기와 동일함)
화학식 (11-b)로 표시되는 화합물은, 불활성 용매 중, 화학식 (11-a)로 표시되는 화합물을 당업자에게 공지된 다양한 유기 합성 방법을 사용하여 글리니어 시약, 유기 리튬 시약 등으로 변환한 후, 트리메틸보레이트, 트리에틸보레이트, 트리이소프로필보레이트 등으로 처리하여 얻을 수 있다(공정 11-1).
화학식 (11-d)로 표시되는 화합물은, 화학식 (11-b)로 표시되는 화합물과 화학식 (11-c)로 표시되는 화합물의 스즈키-미야우라 크로스 커플링 반응으로 얻을 수 있다(공정 11-2). 스즈키-미야우라 크로스 커플링 반응의 포괄적 개관은, 문헌 [Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.]에서 발견된다.
화학식 (11-e)로 표시되는 화합물은, 화합물(11-d)의 보호기 P1을 당업자에게 공지된 다양한 유기 합성 방법[Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, John Wiley & Sons, INC. 참조]을 사용하여 제거함으로써 제조할 수 있다(공정 11-3).
화학식 (11-f)로 표시되는 화합물은, 공정 2-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (11-e)로 표시되는 화합물과 화학식 (2-b)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 11-4).
화학식 (2-a)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (12-e)로 표시되는 화합물은 하기 반응식 12에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00027
(식 중, R2, R4, R5, n, P1, Hal은 상기와 동일함)
화학식 (12-b)로 표시되는 화합물은, 화학식 (12-a)로 표시되는 화합물과 화학식 (1-b)로 표시되는 화합물의 미쯔노부 반응의 조건하에 얻을 수 있다(공정 12-1). 여기서 미쯔노부 반응이란, 공정 1-1과 마찬가지의 반응을 들 수 있다.
화학식 (12-c)로 표시되는 화합물은, 공정 11-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (12-b)로 표시되는 화합물을 변환하여 얻을 수 있다(공정 12-2).
화학식 (12-d)로 표시되는 화합물은, 공정 11-2와 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (12-c)로 표시되는 화합물과 화학식 (11-c)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 12-3).
화학식 (12-e)로 표시되는 화합물은, 공정 11-3과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (12-d)로 표시되는 화합물을 변환하여 얻을 수 있다(공정 12-4).
화학식 (7-b)로 표시되는 화합물 중 화학식 (13-e)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 13에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00028
(식 중, R1, R2, L3, Hal은 상기와 동일하고, Hal'은 할로겐 원자를 나타냄)
화학식 (13-c)로 표시되는 화합물은, 공정 5-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (13-a)로 표시되는 화합물과 화학식 (13-b)로 표시되는 화합물의 엔도-오기와라 크로스 커플링 반응으로 얻을 수 있다(공정 13-1).
화학식 (13-d)로 표시되는 화합물은, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨에톡시드 등의 알칼리 금속 화합물의 염기 존재하에 N-메틸피페리돈(NMP), DMF, THF, DMSO 등의 불활성 용매 중, 화학식 (13-c)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 13-2). 반응은 실온에서부터 반응 용매의 비점 부근에서 행할 수 있다.
화학식 (13-e)로 표시되는 화합물은, 공정 2-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (13-d)로 표시되는 화합물과 화학식 (2-b)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 13-3).
화학식 (7-b)로 표시되는 화합물 중 화학식 (14-e)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 14에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00029
(식 중, R1, R2, L3, Hal, Hal'은 상기와 동일함)
화학식 (14-b)로 표시되는 화합물은, 할로겐화제와 친전자 치환 반응시킴으로써, 화학식 (14-a)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 14-1). 여기서 친전자 치환 반응은, 불활성 용매 중 또는 무용매로 산 존재하 또는 비존재하에 염소, 브롬, 요오드 또는 N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드, N-요오도숙신산이미드 등의 할로겐화제 존재하에 0℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행된다. 친전자 치환 반응의 포괄적 개관은, 문헌 [Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999년, John Wiley & Sons, INC. 참조]에서 발견할 수 있다.
화학식 (14-c)로 표시되는 화합물은, 공정 5-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (14-b)로 표시되는 화합물과 화학식 (13-b)로 표시되는 화합물의 엔도-오기와라 크로스 커플링 반응으로 얻을 수 있다(공정 14-2).
화학식 (14-d)로 표시되는 화합물은, 공정 13-2와 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (14-c)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 14-3).
화학식 (14-e)로 표시되는 화합물은, 공정 2-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (14-d)로 표시되는 화합물과 화학식 (2-b)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 14-4).
화학식 (7-b)로 표시되는 화합물 중 화학식 (15-f)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 15에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00030
(식 중, R1, R2, L5, Hal은 상기와 동일함)
화학식 (15-c)로 표시되는 화합물은, 공정 8-2와 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (15-a)로 표시되는 화합물과 대응하는 아민 (15-b)로부터 얻을 수 있다(공정 15-1).
화학식 (15-d)로 표시되는 화합물은, 화학식 (15-c)로 표시되는 화합물을 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 불활성 용매 중 브롬과 반응시켜 얻을 수 있다(공정 15-2).
화학식 (15-f)로 표시되는 화합물은, 아세토니트릴, 에탄올, DMF 등의 불활성 용매 중 화학식 (15-d)로 표시되는 화합물과 화학식 (15-e)로 표시되는 화합물의 반응으로 얻을 수 있다(공정 15-3).
화학식 (7-a)로 표시되는 화합물 중 화학식 (16-e)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 16에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00031
(식 중, R1, R2, L3, P2, Hal은 상기와 동일함)
화학식 (16-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (16-a)로 표시되는 화합물을 클로로포름 중의 DMF 및 옥살릴클로라이드, 또는 톨루엔 중의 염화티오닐과 반응시켜 산 할로겐화물 유도체로 한 후, 화학식 (16-b)로 표시되는 히드라진 화합물과의 아미드화 반응에 의해 얻을 수 있다(공정 16-1).
화학식 (16-d)로 표시되는 화합물은, 화학식 (16-c)로 표시되는 화합물의 분자 내에서의 울만 반응으로 환화되어 얻을 수 있다(공정 16-2). 울만 반응에 관한 포괄적 개관은, 문헌 [Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.]에서 발견될 수 있다.
화학식 (16-d)로 표시되는 화합물은, 공정 2-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (16-d)로 표시되는 화합물과 화학식 (2-b)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 16-3).
화학식 (7-a)로 표시되는 화합물 중 화학식 (17-g)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 17에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00032
(식 중, R1, R2, L3, P2, Hal은 상기와 동일하고, Rb는 C1 - 5알킬을 나타내고, Mt는 커플링 반응에서 사용되는 금속 원자 또는 금속 원자단을 나타내고, 마그네슘 반응제, 아연 반응제, 붕산 또는 붕산 에스테르가 결합한 붕소 반응제, 주석 반응제 등을 들 수 있음)
화학식 (17-c)로 표시되는 화합물은, 1,2-디메톡시에탄, 에탄올, THF, DMSO 등의 불활성 용매 중, 실온 또는 환류 등의 적절한 온도에서 화학식 (17-a)로 표시되는 화합물과 화학식 (17-b)로 표시되는 화합물의 반응에 의해 얻을 수 있다(공정 17-1).
화학식 (17-d)로 표시되는 화합물은, 불활성 용매 중, 염화디에틸알루미늄 존재하에 화학식 (17-c)로 표시되는 화합물과 화학식 (15-b)로 표시되는 아민 화합물의 아미드화 반응에 의해 얻을 수 있다(공정 17-2).
화학식 (17-e)로 표시되는 화합물은, 화학식 (17-d)로 표시되는 화합물을 할로겐화제와 친전자 치환 반응시킴으로써 얻을 수 있다(공정 17-3). 할로겐화제로서는, 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드, N-요오도숙신산이미드 등을 들 수 있다.
화학식 (17-g)로 표시되는 화합물은, 화학식 (17-e)로 표시되는 화합물과 화학식 (17-f)로 표시되는 화합물의 미기타-고스기-스틸 크로스 커플링 반응이나 스즈키-미야우라 크로스 커플링 반응으로 얻을 수 있다(공정 17-4). 미기타-고스기-스틸 크로스 커플링 반응의 포괄적 개관은, 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704-4734.]에서 발견된다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 중 화학식 (18-g)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 18에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00033
(식 중, R1, R2, R4, R5, n, L1, L2, L3, P1은 상기와 동일함)
화학식 (18-c)로 표시되는 화합물은, 화학식 (18-a)로 표시되는 화합물에 피롤리딘을 가하고, 케톤의 α 위치를 활성화한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 (18-b)로 표시되는 화합물을 가하여 얻을 수 있다(공정 18-1).
화학식 (18-d)로 표시되는 화합물은, 불활성 용매 중, 아세트산암모늄 존재 하에 화학식 (18-c)로 표시되는 화합물의 환화 반응으로 얻을 수 있다(공정 18-2).
화학식 (18-e)로 표시되는 화합물은, 공정 2-1과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (18-d)로 표시되는 화합물과 화학식 (2-b)로 표시되는 화합물로부터 얻을 수 있다(공정 18-3).
화학식 (18-f)로 표시되는 화합물은, 공정 11-3과 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (18-e)로 표시되는 화합물의 탈보호로 얻을 수 있다(공정 18-4).
화학식 (18-h)로 표시되는 화합물은, 불활성 용매 중, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 (18-f)로 표시되는 화합물을 화학식 (18-g)로 표시되는 화합물로 알킬화한 후, 대응하는 화학식 (1-f)로 표시되는 아민 화합물을 가함으로써 얻을 수 있다(공정 18-5).
화학식 (9-d)로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 19에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00034
(식 중, R1, R2, L6은 상기와 동일하고, P3은 카르복실기의 보호기를 나타내고, 보호기는 문헌 [J. F. W. McOmie 저, Protective Groups in Organic Chemistry. 및 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts 저, Protective Groups in Organic Synthesis.]에 기재되어 있는 관용적인 보호기를 나타내고, 이들을 사용하여 보호 또는 탈보호를 행할 수 있음)
화학식 (19-c)로 표시되는 화합물은, 공정 9-4와 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (19-a)로 표시되는 화합물과 화학식 (19-b)로 표시되는 화합물로부터 얻어진다(공정 19-1).
화학식 (19-e)로 표시되는 화합물은, 공정 9-5와 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (19-c)로 표시되는 화합물과 화학식 (19-d)로 표시되는 화합물로부터 얻어진다(공정 19-2).
화학식 (19-f)로 표시되는 화합물은, 화학식 (19-e)로 표시되는 화합물의 보호기 P3의 탈보호에 의해 얻어진다(공정 19-3).
화학식 (9-d)로 표시되는 화합물은, 공정 8-2와 마찬가지의 방법에 의해 화학식 (19-f)로 표시되는 화합물과 화학식 (19-g)로 표시되는 화합물로부터 얻어진다(공정 19-4).
화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (20-b)로 표시되는 화합물은 하기 반응식 20에 나타내는 합성법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00035
(식 중, R1, R2, R7, L6, Y, n1은 상기와 동일함)
화학식 (20-b)로 표시되는 화합물은, 화학식 (9-d)로 표시되는 화합물과 화학식 (20-a)로 표시되는 아민 화합물로부터 전이 금속 촉매를 사용한 아미노화 반응에 의해 얻어질 수 있다(공정 20-1). 전이 금속 촉매를 사용한 아미노화 반응에 관한 포괄적 개념은 문헌 [Angewandte Chemie, International Edition (2008), 47(34), 6338-6361.] 등에서 발견된다.
실시예
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이것들은 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시킬 수도 있다.
참고예, 실시예에 있어서, 후처리시의 「상 분리기(Phase Separator)」란 바이오티지(Biotage)사의 아이솔루트(ISOLUTE)(상표 등록) 상 분리기이다. 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제했을 때의 「SNAP 카트리지(Cartridge) KP-NH」에는 바이오티지사 SNAP 카트리지 KP-NH, 「SNAP 카트리지 KP-Sil」에는 바이오티지사 SNAP 카트리지 KP-Sil, 「SNAP 카트리지 HP-Sil」에는 바이오티지사 SNAP 카트리지 HP-Sil, 「크로마토렉스(Chromatorex) NH」에는 후지 시리시아 가가꾸사 제조 크로마토렉스(등록 상표) NH, TLC 플레이트 NH(후지 시리시아사 제조)를 사용한 박층 크로마토그래피(TLC), 실리카 겔 60, 실리카 겔 60N이란, 간또 가가꾸(주)로부터 시판되어 있는 실리카 겔을 사용하였다. 분취 박층 크로마토그래피(PTLC)를 사용하여 정제했을 때에는 머크사 실리카 겔 60F254, 20cm×20cm를 사용하였다. 정제시의 「역상 칼럼 크로마토그래피」에는 워터스(Waters)사 선파이어(Sunfire) prep C18 OBD, 5.0㎛, φ30×50mm 또는 YMC-액터스 트리아트(Actus Triart) C18, 5.0㎛, φ30×50mm를 사용하였다.
이하의 참고예, 실시예 중 기재된 각 기기 데이터는 이하의 측정 기기로 측정하였다.
NMR 스펙트럼: 닛본 덴시사 JNM-ECA600(600MHz), 닛본 덴시사 JNM-ECA500(500MHz), 배리언(Varian)사 UNITYNOVA300(300MHz), 배리언사 GEMINI2000/200(200MHz)
MS 스펙트럼: 시마즈사 LCMS-2010EV 또는 마이크로매스(micromass)사 플랫폼(Platform) LC
이하의 참고예, 실시예에 있어서, 고속 액체 크로마토그래피 매스스펙트럼(LCMS)은 이하의 조건에 의해 측정하였다.
조건 1
측정 기기: 마이크로매스사 플랫폼 LC 및 애질런트(Agilent)사 애질런트(Agilent) 1100
칼럼: 워터스사 선파이어 C18, 2.5㎛, φ 4.6×50mm
용매: A액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유수, B액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
구배: 0분(A액/B액=90/10), 0.5분(A액/B액=90/10), 5.5분(A액/B액=20/80), 6.0분(A액/B액=1/99), 6.3분(A액/B액=1/99)
유속: 1mL/분, 검출법: 254nm
이온화법: 전자 충격 이온화법(Electron Spray Ionization: ESI)
조건 2-1
측정 기계: 애질런트 2900 및 애질런트 6150
칼럼: 워터스사 액쿼티(Acquity) CSH C18, 1.7㎛, φ 2.1×50mm
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴
구배: 0분(A액/B액=80/20), 1.2-1.4분(A액/B액=1/99)
유속: 0.8mL/분, 검출법: 254nm
조건 2-2
측정 기기, 칼럼, 용매는 조건 2-1과 동일하다.
구배, 유속: 0.8mL/분, 0분(A액/B액=95/5), 1.20분(A액/B액=50/50), 1.0mL/분, 1.38분(A액/B액=3/97)
검출법: 254nm
이하의 참고예, 실시예에 있어서, 화합물명은 ACD/Name(ACD/Labs 12.01, 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development Inc.))에 의해 명명하였다.
본 실시예 중, 이하의 용어 및 시약은 하기와 같이 표기하였다.
브라인(Brine: 포화 식염수), MeOH(메탄올), MgSO4(무수 황산마그네슘), K2CO3(탄산칼륨), Na2CO3(탄산나트륨), Na2SO4(무수 황산나트륨), NaHCO3(탄산수소나트륨), NaOH(수산화나트륨), KOH(수산화칼륨), HCl(염화수소), IPE(디이소프로필에테르), THF(테트라히드로푸란), DMF(N,N-디메틸포름아미드), Et2O(디에틸에테르), EtOH(에탄올), NH4OH(25 내지 28％ 암모니아수), EtOAc(아세트산에틸), CHCl3(클로로포름), DMSO(디메틸술폭시드), MeCN(아세토니트릴), n-헥산(n-Hexane), Et3N(트리에틸아민), iPr2NEt(디이소프로필에틸아민), Pd(PPh3)4[테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)], HATU[O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트], DPPA(디페닐인산아지드), BH3ㆍTHF(보란-테트라히드로푸란 컴플렉스), NaBO3ㆍ4H2O(과붕산나트륨 사수화물), 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난), IBX(1-히드록시-1,2-벤조요오독솔-3(1H)-온 1-옥시드), BBr3(삼브롬화붕소), MsCl(염화메탄술포닐), TMSCH2N2(트리메틸실릴디아조메탄), n-BuLi(n-부틸리튬), EDCㆍHCl[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염], HOBtㆍH2O(1-히드록시벤조트리아졸ㆍ1수화물), Cs2CO3(탄산세슘), PdCl2(PPh3)2[비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물], NaBH4(수소화붕소나트륨), Na2SO3(아황산나트륨), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2{[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 착체(1:1)}, AcOK(아세트산칼륨), TFA(트리플루오로아세트산), DEAD(아조디카르복실산디에틸), Na2S2O4(아디티온산나트륨), AcOH(아세트산), IPA(이소프로필알코올), Boc(tert-부톡시카르보닐), CuI(요오드화구리(I)), KOtBu(tert-부톡시칼륨), NaBH3CN(시아노수소화붕소나트륨), CMBP(시아노메틸렌트리부틸포스포란).
ㆍ참고예 P-A1: 2-니트로-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]아닐린의 합성
Figure pct00036
4-아미노-3-니트로페놀(2.15g)을 THF(40mL)에 용해하고, 1-피페리딘프로판올(2.00g), 트리페닐포스핀(5.49g), DEAD(2.2mol/L 톨루엔 용액, 9.52mL)를 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 이동상: n-헥산/EtOAc=80/20∼65/35; V/V)로 정제하여 표제 화합물(3.41g, 적갈색 유상물)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 280([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A2: 3-클로로-N-{2-니트로-4-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}벤즈아미드의 합성
Figure pct00037
참고예 P-A1에서 얻어진 화합물(3.40g), 피리딘(4.92mL)의 CHCl3(40mL) 용액에 3-클로로벤조일클로라이드(1.87mL)를 가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 표제 화합물(4.60g, 적주황색 유상물)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 418([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A3: 2-(3-클로로페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸의 합성
Figure pct00038
참고예 P-A2에서 얻어진 화합물(3.00g), 철(2.23g)에 AcOH(30mL)를 가하여 1시간 가열 환류하였다. 방냉한 후, 셀라이트(등록 상표)로 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. EtOAc(100mL), 포화 중조수(100mL)를 가하여 발생한 고체를 여과 취출, 세정(물, EtOAc)하여 표제 화합물(1.00g, 연한 갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 370([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A4: 2-[(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00039
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠(50.0g), 2-아미노-N-이소프로필아세트아미드(29.0g)와 탄산칼륨(62.8g)의 아세토니트릴(400mL) 현탁액을 외온 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물(600mL), n-헥산(200mL)을 가하여 발생한 고체를 여과 취출, 세정(물, n-헥산), 건조하여 표제 화합물(57.9g, 주황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 316([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A5: 2-[5-브로모-2-(3-클로로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00040
참고예 P-A4에서 얻어진 화합물(2.00g), 3-클로로벤즈알데히드(0.978g)를 DMSO(10mL)와 EtOH(10mL)의 혼합 용매에 현탁하고 Na2S2O4(3.30g)를 가하여 외온 95℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물(100mL), IPE(20mL)를 가하고, 아세트산에틸(100mL)로 추출하고, 포화 식염수(100mL)로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸(100mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: CHCl3/MeOH=100/0∼95/5; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(1.62g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 406([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A6: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00041
참고예 P-A5에서 얻어진 화합물(1.43g), 비스(피나콜라토)디보론(1.79g), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(0.144g), AcOK(1.04g)를 DMSO(15mL)에 현탁하고, 외온 100℃에서 2시간 교반하였다. 방냉한 후, 물(100mL), IPE(20mL)를 가하고, 빙냉하에서 15분간 교반하였다. 발생한 고체를 여과 취출, 건조하여, 표제 화합물(1.82g, 다갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 454([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A7: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00042
참고예 P-A6에서 얻어진 화합물(1.43g)을 THF(7.5mL)와 EtOH(7.5mL)의 혼합 용매에 용해하고, NaHCO3(0.591g)의 수(4.5mL)용액을 가하고, 빙냉하에서 30％ 과산화수소수(1.20mL)를 적하하여, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 빙냉하에서 Na2SO3(1.33g)의 수(50mL)용액을 가하여 15분간 교반하였다. 발생한 고체를 여과 취출, 건조하여 표제 화합물(1.48g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 344([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A8: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-(3-클로로프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00043
참고예 P-A7에서 얻어진 화합물(1.00g), 1-브로모-3-클로로프로판(0.864mL), 탄산칼륨(2.01g)을 DMF(15mL)에 넣고, 외온 95℃에서 2시간 교반하였다. 또한, 1-브로모-3-클로로프로판(0.576mL)을 가하고, 외온 95℃에서 2시간 교반하였다. 방냉한 후, 아세트산에틸(100mL), 물(100mL)을 가하여 분액한 후, 유기층을 포화 식염수(100mL)로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸(100mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH, 이동상: n-헥산/CHCl3=60/40∼0/100; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(0.583g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 420([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A9: N-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-플루오로-3-메톡시벤즈아미드의 합성
Figure pct00044
4-브로모-2-니트로아닐린(5.14g), 피리딘(5.74mL)의 클로로포름(100mL) 용액에 빙냉하에서 4-플루오로-3-메톡시벤조일클로라이드(5.60g)를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 발생한 고체를 여과 취출, 세정하여, 표제 화합물(1.77g, 황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 369([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A10: N-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-플루오로-N-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-3-메톡시벤즈아미드의 합성
Figure pct00045
참고예 P-A9에서 얻어진 화합물(1.00g), 2-브로모-N-이소프로필아세트아미드(537mg), 탄산칼륨(749mg)을 DMF(15mL)에 넣고, 외온 80℃에서 3시간 교반하였다. 방냉한 후, 물(50mL), 아세트산에틸(50mL)을 가하고, 분액한 후, 포화 식염수(50mL)로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸(50mL)로 2회 추출하고 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조한 후, 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 이동상: n-헥산/아세트산에틸=88/12∼0/100; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(0.94g, 황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 468([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A11: 2-[5-브로모-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00046
참고예 P-A10에서 얻어진 화합물(0.88g), 철분(583mg)을 AcOH(12mL)에 넣고, 외온 100℃에서 2시간 교반하였다. 방냉한 후, 셀라이트(등록 상표)로 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 클로로포름(50mL)과 NaOH 수용액(0.5mol/L, 50mL)을 가하여 분액한 후, 물(50mL), 포화 식염수(50mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 이동상: 클로로포름/메탄올=99/1∼90/10; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(194mg, 황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 420([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A12: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00047
공정 P-A12-1
참고예 P-A6과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A11에서 얻어진 화합물(120mg)로부터 조체(粗體)(266mg, 흑갈색 유상물)를 얻었다.
공정 P-A12-2
참고예 P-A7과 마찬가지의 방법에 의해, 공정 P-A12-1에서 얻어진 조체(266mg)로부터 표제 화합물(105mg, 회색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 358([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A13: 2-[5-(3-클로로프로폭시)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00048
참고예 P-A8과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A12에서 얻어진 화합물(103mg)로부터 표제 화합물(78.8mg, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 434([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A14: 5-브로모-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸의 합성
Figure pct00049
참고예 P-A11과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A9에서 얻어진 화합물(3.0g)로부터 표제 화합물(2.87g, 담황색 비결정성)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 321([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A15: 2-[5-브로모-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드와 2-[6-브로모-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 혼합물의 합성
Figure pct00050
참고예 P-A10과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A14에서 얻어진 화합물(0.45g)로부터 표제 화합물(0.33g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 420([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A16: 2-[5-(3-클로로-5-포르밀페닐)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드와 2-[6-(3-클로로-5-포르밀페닐)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 혼합물의 합성
Figure pct00051
참고예 P-A15에서 얻어진 화합물(150mg), 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈알데히드(124mg), Pd(PPh3)4(41.3mg), Na2CO3 수용액(2mol/L, 1.5mL), 톨루엔(0.75mL) 및 EtOH(1.5mL)를 외온 100℃에서 2시간 교반하였다. 방냉한 후, 물 및 IPE를 가하여 발생한 고체를 여과 취출, 건조하여, 표제 화합물(90mg, 연한 갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 480([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A17: 2-[5-브로모-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00052
참고예 P-A5와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A4에서 얻어진 화합물(57.9g)로부터 표제 화합물(61.4g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 424([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A18: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00053
참고예 P-A6과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A17에서 얻어진 화합물(30.0g)로부터 표제 화합물(26.4g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 472([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A19: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00054
참고예 P-A7과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A18에서 얻어진 화합물(26.2g)로부터 표제 화합물(14.0g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 362([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A20: N-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure pct00055
참고예 P-A10과 마찬가지의 방법에 의해, 3-클로로-4-플루오로벤조일클로라이드(6.7mL)로부터 표제 화합물(13.9g, 황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI neg.)m/z: 371([M-H]-).
ㆍ참고예 P-A21: 5-브로모-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸의 합성
Figure pct00056
참고예 P-A11과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A20에서 얻어진 화합물(13.9g)로부터 표제 화합물(9.47g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 325([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A22: 2-[5-브로모-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드와 2-[6-브로모-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 혼합물의 합성
Figure pct00057
참고예 P-A10과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A21에서 얻어진 화합물(5.00g)로부터 표제 화합물(6.49g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 424([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A23: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드와 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 혼합물의 합성
Figure pct00058
공정 P-A23-1
참고예 P-A6과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A22에서 얻어진 화합물(3.50g)로부터 조생성물(10.0g, 흑색 고체)을 얻었다.
공정 P-A23-2
참고예 P-A7과 마찬가지의 방법에 의해, 공정 P-A23-1에서 얻어진 화합물(10.0g)로부터 표제 화합물(831mg, 회색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 362([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A24: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-클로로프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드와 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 혼합물의 합성
Figure pct00059
참고예 P-A8과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A23에서 얻어진 화합물(500mg)로부터 표제 화합물(363mg, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 438([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A25: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-클로로프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00060
참고예 P-A8과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A19에서 얻어진 화합물(1.50g)로부터 표제 화합물(0.74g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 438([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A26: 2-[5-(4-클로로부톡시)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00061
참고예 P-A8과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A19에서 얻어진 화합물(0.300g)과 1-브로모-4 클로로부탄(0.286mL)으로부터 표제 화합물(0.294g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 452([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A27: 2-[5-브로모-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00062
참고예 P-A5와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A4에서 얻어진 화합물(316mg)과 6-메톡시피콜린알데히드(132μL)로부터 표제 화합물(204mg, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 403([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A28: N-이소프로필-2-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드의 합성
Figure pct00063
참고예 P-A6과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A27에서 얻어진 화합물(204mg)로부터 표제 화합물(228mg, 회색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 451([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A29: 2-[5-히드록시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00064
참고예 P-A7과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A28에서 얻어진 화합물(228mg)로부터 표제 화합물(144mg, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 341([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A30: [(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]아세트산 tert-부틸의 합성
Figure pct00065
참고예 P-A4와 마찬가지의 방법에 의해, tert-부틸아미노아세테이트염산염(9.14g)으로부터 표제 화합물(7.98g, 주황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00066
ㆍ참고예 P-A31: tert-부틸[5-브로모-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트의 합성
Figure pct00067
참고예 P-A5와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A30에서 얻어진 화합물(4.00g)로부터 표제 화합물(3.00g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 435([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A32: [5-브로모-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산의 합성
Figure pct00068
참고예 P-A31에서 얻어진 화합물(3.00g)에 빙냉하에서 TFA(21ml)를 가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 농축하여 발생한 고체를 헥산으로 세정, 여과 취출하여 표제 화합물(2.11g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 379([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A33: 2-[5-브로모-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-tert-부틸아세트아미드의 합성
Figure pct00069
참고예 P-A32에서 얻어진 화합물(1.11g), DIEA(0.996ml)를 DMF(11ml)에 용해하고 빙냉하에서 HATU(1.67g), t-부틸아민(3.10ml)을 순차 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물(50ml)을 가하고 아세트산에틸(50ml)로 추출하여 포화 식염수(50ml)로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸(50ml)로 추출, 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조한 후, 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-스피어(Sphere), 이동상: 클로로포름/메탄올=100/0∼95/5; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(1.12g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 434([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A34: tert-부틸[5-브로모-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트의 합성
Figure pct00070
참고예 P-A5와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A30에서 얻어진 화합물(5.00g)로부터 표제 화합물(3.38g, 황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 439([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A35: [5-브로모-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산의 합성
Figure pct00071
참고예 P-A32와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A30에서 얻어진 화합물(2.90g)로부터 표제 화합물(3.17g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 383([M+H]+).
ㆍ참고예 P-A36: 2-[5-브로모-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-tert-부틸아세트아미드의 합성
Figure pct00072
참고예 P-A33과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A35에서 얻어진 화합물(3.00g)로부터 표제 화합물(2.52g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 438([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B1: 2-(3-클로로페닐)-5-메톡시-1H-인돌의 합성
Figure pct00073
공정 P-B1-1
질소 기류하, 빙냉하에 디이소프로필아민(9.02g)의 THF 용액(50mL)에 n-부틸리튬/n-헥산 용액(2.73M, 32.7mL)을 5분간에 걸쳐서 적하하였다. 동일한 조건하에 1시간 교반하였다. 별도의 반응 장치에 N-Boc-5-메톡시인돌(17.5g) 및 붕산트리이소프로필(20.23g)의 THF 용액(50mL)에 질소 기류하, 빙냉하에 앞서 제조한 리튬디이소프로필아미드 용액을 5분간에 걸쳐서 적하하였다. 동일 조건하에 1시간 교반하였다. 반응액에 2M 염산을 가하고, pH=5로 한 후, EtOAc(100mL)를 가하여 분액하고, 수층을 EtOAc(30mL×2) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조생성물(11.27g, 담황색 고체)을 얻었다.
공정 P-B1-2
얻어진 조생성물(4.15g), 1-클로로-3-요오도벤젠(4.08g), Pd(PPh3)4(1.65g)의 EtOH/톨루엔(1/3; V/V) 용액(160mL)에 Na2CO3 수용액 (2M, 40mL)을 가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하여 조생성물(7.60g, 갈색 유상물)을 얻었다.
공정 P-B1-3
얻어진 조생성물(5.10g)의 CHCl3 용액(100mL)에 트리플루오로아세트산(40.0mL)을 가하고, 실온에서 65시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 수용액, 물, 브라인으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 60, n-헥산/EtOAc=90/10 내지 75/25; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(2.67g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 258([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B2: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00074
참고예 P-B1에서 얻어진 화합물(2.67g)의 DMF 용액(40.0mL)에 60％ 수소화나트륨(497.3mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2-브로모-N-이소프로필아세트아미드(2.80g)를 가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 브라인으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 중성 OH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH=99/1 내지 95/5; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(2.18g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 357([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B3: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-히드록시-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00075
참고예 P-B2에서 얻어진 화합물(2.18g)의 CHCl3 용액(40.0mL)에 빙냉하에서 BBr3/n-헥산(1M, 30.6mL)을 가하고, 실온으로 되돌린 후 17시간 교반하였다. 빙냉하에 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 염기성으로 하고, 유기층을 세정, 분액하였다. 또한, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 중성 OH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 이동상: CHCl3/MeOH=99/1∼95/5; V/V)로 정제하였다. 얻어진 고체를 IPE로 현탁 세정하여, 표제 화합물(1.91g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 343([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B4: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-(3-클로로프로폭시)-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00076
참고예 P-B3에서 얻어진 화합물(1.00g), 1-브로모-3-클로로프로판(0.867mL), K2CO3(2.02g)의 DMF 현탁액(20.0mL)을 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고, 물, 브라인으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 중성 OH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 이동상: CHCl3/EtOAc=90/10; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(977mg, 담황색 분말)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 441([M+Na]+).
ㆍ참고예 P-B5: 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-인돌의 합성
Figure pct00077
참고예 P-B1과 마찬가지의 방법에 의해, 공정 P-B1-1에서 얻어진 조화합물(5.00g), 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠(4.32g)으로부터 표제 화합물(3.57g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI neg.)m/z: 274([M-H]-).
ㆍ참고예 P-B6: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00078
참고예 P-B2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B5에서 얻어진 화합물(3.55g)로부터 표제 화합물(4.25g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 375([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B7: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-히드록시-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00079
참고예 P-B3과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B6에서 얻어진 화합물(4.20g)로부터 표제 화합물(4.55g, 녹색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 361([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B8: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-클로로프로폭시)-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00080
참고예 P-B4와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B7에서 얻어진 화합물(2.00g)로부터 표제 화합물(1.29g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI neg.)m/z: 435([M-H]-).
ㆍ참고예 P-B9: 5-(벤질옥시)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인돌의 합성
Figure pct00081
참고예 P-B1과 마찬가지의 방법에 의해, 5-벤질옥시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(6.23g), 5-브로모-2-플루오로아니솔(2.01g)로부터 표제 화합물(1.25g, 담황색 분말)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 348([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B10: 2-[5-(벤질옥시)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00082
참고예 P-B2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B9에서 얻어진 화합물(1.25g)로부터 표제 화합물(1.01g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 447([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B11: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-히드록시-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00083
참고예 P-B10에서 얻어진 화합물(1.01g)의 THF 용액(23.0mL)에 수산화팔라듐(100mg)을 가하고, 수소 분위기하에서 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물(867mg, 갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 357([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B12: 2-[5-(3-클로로프로폭시)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00084
참고예 P-B4와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B11에서 얻어진 화합물(500mg)로부터 표제 화합물(444mg, 담황색 분말)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 433([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B13: tert-부틸4-({2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-1H-인돌-5-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00085
질소 기류하에 참고예 P-B7에서 얻어진 화합물(1.00g), 1-Boc-4-메탄술포닐옥시피페리딘(1.55g) 및 Cs2CO3(1.81g)의 MeCN 현탁액(20.0mL)을 100℃에서 8시간 가열 교반한 후, 방냉하였다. 반응액에 CHCl3(50mL), 물(50mL)을 가하여 분액하고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세정, MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하여, 표제 화합물(1.45g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 566([M+Na]+).
ㆍ참고예 P-B14: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00086
질소 기류하에 참고예 P-B7에서 얻어진 화합물(1.40g)의 CHCl3(28.0mL) 용액에 트리플루오로아세트산(14.0mL)을 가하고, 실온하에 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 HCl/IPA 용액(2M, 15mL)을 가하고, 실온하에 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 CHCl3(100mL), 포화 NaHCO3 수용액(150mL)을 가하여 분액하고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 60, 이동층: CHCl3/MeOH/NH4OH=98/2/0.2-90/10/1; V/V/V)로 정제하여, 표제 화합물(184mg, 갈색 비결정성)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 444([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B15: 2-(3-클로로페닐)-1-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-1H-인돌-5-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00087
참고예 P-B3에서 얻어진 화합물(500mg), N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(625mg), Et3N(177mg), CHCl3(5.0mL)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 물을 가하고, CHCl3으로 추출하고, 유기층을 브라인으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 50g)로 정제하여, 표제 화합물(774mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00088
ㆍ참고예 P-B16: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-(4-히드록시부타-1-인-1-일)-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00089
참고예 P-B15에서 얻어진 화합물(500mg), 3-부틴-1-올(0.10mL), PdCl2(PPh3)2(37mg), CuI(20mg), Et3N(1.75mL), DMF(9.2mL)의 혼합물을 질소 분위기하에서 실온에서 2일간 교반하였다. 3-부틴-1-올(0.10mL), PdCl2(PPh3)2(37mg)를 더 가하고, 실온에서 1일간 교반하였다. 반응액에 물, EtOAc를 가하여 분액한 후, 브라인으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 50g)로 정제하여, 표제 화합물(321mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00090
ㆍ참고예 P-B17: 4-{2-(3-클로로페닐)-1-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]-1H-인돌-5-일}부틸메탄술포네이트의 합성
Figure pct00091
참고예 P-B16에서 얻어진 화합물(300mg), 팔라듐/탄소(5％)(300mg), EtOH(3.0mL)의 혼합물을 수소 치환한 후, 수소 분위기하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 감압하에 농축하였다.
얻어진 잔사의 CHCl3 현탁액(5.0mL)에 0℃에서 Et3N(0.212mL), MsCl(0.088mL)을 가하고, 그대로 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 분액한 후, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 50g)로 정제하여, 표제 화합물(157mg, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 477([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B18: tert-부틸 5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00092
N-Boc-5-히드록시인돌(5.0g), 1-피페리딘프로판올(4.95mL), 톨루엔(100mL), THF(25mL)의 혼합물에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(7.3mL)을 가하고, 85℃에서 3시간, 100℃에서 3시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 100g)로 정제하여, 표제 화합물(3.97g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 359([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B19: 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌의 합성
Figure pct00093
참고예 P-B1과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B18에서 얻어진 화합물(2.50g)로부터 표제 화합물(90mg, 담갈색 비결정성)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 366([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B20: 2-(3-메톡시페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌의 합성
Figure pct00094
참고예 P-B1과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B18에서 얻어진 화합물(2.50g)로부터 표제 화합물(64mg, 담갈색 비결정성)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 365([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B21: 5-브로모-3-[(3-클로로페닐)에티닐]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00095
2-아미노-3,5-디브로모피리딘(2.00g), 1-클로로-3-에티닐벤젠(0.986mL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(0.281g), 요오드화구리(I)(0.152g), 트리에틸아민(5.55mL)을 DMF(40mL)에 넣고, 외온 110℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 아세트산에틸(150mL)로 희석하고, 물(150mL), 포화 식염수(150mL)로 순차 세정하였다. 수층을 EtOAc(150mL)로 2회 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH, 이동상: n-헥산/아세트산에틸=100/0∼33/64; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(1.27g, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 307([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B22: 5-브로모-2-(3-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00096
참고예 P-B21에서 얻어진 화합물(0.550g), KOtBu(0.421g)를 THF(11mL)와 DMF(5.5mL)의 혼합 용매에 넣고, 외온 85℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 아세트산에틸(50mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄수(50mL), 포화 식염수(50mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: n-헥산/아세트산에틸=88/12∼0/100; V/V)로 정제하고, 조정제물을 IPE로 교반 세정, 여과 취출, 건조하여, 표제 화합물(0.279g, 갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 307([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B23: 2-[5-브로모-2-(3-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00097
참고예 P-B22에서 얻어진 화합물(0.278g), 2-브로모-N-이소프로필아세트아미드(0.244g), 탄산칼륨(0.375g)을 DMF(5.56mL)에 넣고, 외온 100℃에서 2시간 교반하였다. 또한, 2-브로모-N-이소프로필아세트아미드(0.08g)를 가하고, 외온 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 아세트산에틸(50mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄수(50mL), 포화 식염수(50mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: n-헥산/아세트산에틸=88/12∼0/100; V/V)로 정제하여 표제 화합물(94mg, 갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 408([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B24: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00098
참고예 P-A6과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B23에서 얻어진 화합물(94mg)로부터 표제 화합물(275mg, 갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 454([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B25: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-히드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00099
참고예 P-A7과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B24에서 얻어진 화합물(275mg)로부터 표제 화합물(53mg, 갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 344([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B26: 6-브로모-2-[(3-클로로페닐)에티닐]피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00100
참고예 P-B21과 마찬가지의 방법에 의해, 2,6-디브로모피리딘-3-아민(2.17g)으로부터 표제 화합물(890mg, 다갈색 유상물)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 307([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B27: 5-브로모-2-(3-클로로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘의 합성
Figure pct00101
참고예 P-B22와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B26에서 얻어진 화합물(890mg)로부터 표제 화합물(326mg, 다갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 307([M+H]+).
ㆍ참고예 P-B28: 2-[5-브로모-2-(3-클로로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00102
참고예 P-B27에서 얻어진 화합물(0.233g)을 DMF(4.0mL)에 용해하고, 빙냉하에서 수소화나트륨(33mg)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 2-브로모-N-이소프로필아세트아미드(150mg)를 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물(20mL), 아세트산에틸(20mL)을 가하고, 분액한 후, 포화 식염수(20mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH, 이동상: n-헥산/클로로포름=20/80∼0/100; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(172mg, 담갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 406([M+H]+).
ㆍ참고예 P-C1: 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-이소프로필-4-옥소부탄아미드의 합성
Figure pct00103
4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-옥소부티르산(1.35g)의 DMF 용액(10mL)에, 빙냉하에 HOBtㆍH2O(1.35g), EDCㆍHCl(1.35g), 이소프로필아민(0.6mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 물을 가하고, 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(1.63g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 272([M+H]+).
ㆍ참고예 P-C2: 3-브로모-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-이소프로필-4-옥소부탄아미드의 합성
Figure pct00104
참고예 P-C1에서 얻어진 화합물(2.28g)의 사염화탄소 현탁액(40mL)에 빙냉하에 브롬(0.42mL)의 사염화탄소 용액(10mL)을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉하에 반응액에 물을 가하고, CHCl3으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/EtOAc(6/1; V/V) 혼합 용매로 현탁 세정하고, 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(2.56g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 350, 352([M+H]+).
ㆍ참고예 P-C3: 2-[7-브로모-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00105
참고예 P-C2에서 얻어진 화합물(1.5g), 2-아미노-4-브로모피리딘(740mg), MeCN(40mL)의 혼합물을 외온 100℃에서 6시간 환류하고, 실온에서 3일간 교반하고, 외온 100℃에서 6시간 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 n-헥산/EtOAc(4/1; V/V) 혼합 용매로 현탁 세정하고, 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 OH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 50g, 이동상: n-헥산/EtOAc=75/25∼0/100; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(430mg, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 424, 426([M+H]+).
ㆍ참고예 P-C4: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00106
질소 분위기하에 참고예 P-C3에서 얻어진 화합물(150mg), 비스(피나콜라토)디보론(108mg), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(30mg) 및 아세트산칼륨(104mg)의 1,4-디옥산(20mL), 톨루엔(20mL)의 혼합 용액을 외온 100℃에서 5시간 교반하였다. 방냉한 후, 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사에 n-헥산(25％ IPE 함유), 물을 가하고, 실온에서 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(155mg, 회색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 472([M+H]+).
ㆍ참고예 P-C5: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00107
참고예 P-C4에서 얻어진 화합물(385mg)의 EtOH/THF(1/1; V/V) 용액(7.0mL)에 빙냉하에 NaHCO3(554mg)의 수용액(3.5mL)을 가한 후, 30％ H2O2 수용액(0.3mL)을 적하하고, 3시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 Na2SO3(350mg)의 수용액(3.5mL), 물(7.0mL)을 순서대로 가하고, 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(310mg, 회색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 362([M+H]+).
ㆍ참고예 P-D1: 2-브로모-N'-(3-클로로페닐)-5-메톡시벤조히드라지드의 합성
Figure pct00108
2-브로모-5-메톡시벤조산(6.45g), DMF(0.429mL)를 클로로포름(77mL)에 넣고, 옥살릴클로라이드(4.79mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 트리에틸아민(11.6mL), (3-클로로페닐)히드라진염산염(5.00g)과 THF(64mL)를 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 클로로포름(50mL)으로 희석하고, 포화 중조수(150mL), 포화 식염수(150mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: 클로로포름/메탄올=100/0∼90/10; V/V)로 정제하였다. 조정제물을 IPE로 교반 세정, 여과하여, 표제 화합물(5.19g, 무색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 355([M+H]+).
ㆍ참고예 P-D2: 1-(3-클로로페닐)-5-메톡시-1,2-디히드로-3H-인다졸-3-온의 합성
Figure pct00109
참고예 P-D1에서 얻어진 화합물(3.0g), 요오드화구리(I)(0.161g), L-프롤린(0.194g), 탄산칼륨(2.33g)을 DMSO(84mL)에 넣고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산에틸(150mL)을 가하고, 포화 염화암모늄수(150mL), 포화 식염수(150mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: 클로로포름/메탄올=99/1∼92/8; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(1.41g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 275([M+H]+).
ㆍ참고예 P-D3: 2-[1-(3-클로로페닐)-5-메톡시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-인다졸-2-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00110
참고예 P-B28과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-D2에서 얻어진 화합물(500mg)로부터 표제 화합물(139mg, 갈색 비결정성)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 374([M+H]+).
ㆍ참고예 P-D4: 2-[1-(3-클로로페닐)-5-히드록시-3-옥소-1,3-디히드로-2H-인다졸-2-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00111
참고예 P-D3에서 얻어진 화합물(0.127g)을 클로로포름(2.5mL)에 용해하고, 빙냉하에서 BBr3/헥산 용액(1.0mol/L, 1.0mL)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물(20mL)을 가하고, 클로로포름(20mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 이동상: 클로로포름/메탄올=99/1∼80/20; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(78.9mg, 갈색 비결정성)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 360([M+H]+).
ㆍ참고예 P-E1: tert-부틸 3-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00112
1-Boc-4-피페리돈(4.37g)의 톨루엔 용액(43.5mL)에 피롤리딘(1.8mL)을 가하고, 마이크로웨이브(150℃, 1시간)로 반응을 행하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사의 THF 용액(90mL)에 2-브로모-3-클로로아세토페논(5.1g), iPr2NEt(7.5mL)를 가하고, 외온 65℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 이동상: n-헥산/EtOAc=100/0∼60/40; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(4.67g, 적색 유상물)을 얻었다.
Figure pct00113
ㆍ참고예 P-E2: tert-부틸2-(3-클로로페닐)-1,4,6,7-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-카르복실레이트의 합성
Figure pct00114
참고예 P-E1에서 얻어진 화합물(4.67g)의 EtOH 용액(95mL)에 아세트산암모늄(5.11g)을 가하고, 3시간 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후에, CHCl3, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3 추출을 행하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: n-헥산/EtOAc=100/0∼75/25; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(2.56g, 황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00115
ㆍ참고예 P-E3: 2-[2-(3-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00116
참고예 P-E2에서 얻어진 화합물(2.56g)의 DMF 용액(51mL)에 0℃에서 60％ 수소화나트륨(461mg), 2-브로모-N-이소프로필아세트아미드(2.08g)를 순서대로 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 60％ 수소화나트륨(307mg), 2-브로모-N-이소프로필아세트아미드(1.39g)를 더 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 MeOH를 가하고, 감압하에 농축한 후에, 물을 가하고, CHCl3 추출을 행하고, 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: n-헥산/EtOAc=100/0∼60/40; V/V)로 정제하여, 정제물(2.78g, 황색 고체)을 얻었다.
얻어진 정제물(2.78g)에 HCl/EtOAc 용액(4M, 28mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에 농축한 후에, 물을 가하고, EtOAc로 분액을 행하였다. 얻어진 수층에 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3 추출을 행하고, 유기층을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(2.17g, 황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00117
ㆍ참고예 P-F1: 에틸(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트의 합성
Figure pct00118
2-아미노-4-메톡시피리딘(3.00g), 4-클로로아세토아세트산에틸(4.93mL)의 EtOH 용액(60mL)을 90℃에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석한 후, 포화 NaHCO3 수용액, 브라인으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: CHCl3/MeOH=99/1∼95/5; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(1.90g, 흑색 유상물)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 235([M+H]+).
ㆍ참고예 P-F2: N-이소프로필-2-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00119
이소프로필아민(4.79g)의 CHCl3 용액(40mL)에 빙냉하에 디메틸알루미늄 염화물/n-헥산(0.95M, 66.2mL)을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응액에 참고예 P-F1에서 얻어진 화합물(1.90g)의 CHCl3 용액(60mL)을 적하하고, 17시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에 포화 NaHCO3 수용액을 적하하고, 1시간 교반한 후, 셀라이트(등록 상표) 여과하였다. 여과액을 물, 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: CHCl3/MeOH=99/1∼95/5; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(1.19g, 갈색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 248([M+H]+).
ㆍ참고예 P-F3: 2-(3-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00120
참고예 P-F2에서 얻어진 화합물(1.19g)의 DMF 용액(12mL)에 빙냉하에 N-브로모숙신이미드(942mg)를 가하고, 실온까지 승온하면서 1시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고, 물, 브라인으로 세정하고, 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: CHCl3/MeOH=99/1∼95/5; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(1.10g, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 326([M+H]+).
ㆍ참고예 P-F4: 2-[3-(3-클로로페닐)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00121
참고예 P-F3에서 얻어진 화합물(322mg), 3-클로로페닐붕소산(201mg)의 디메톡시에탄 용액(3.30mL)에 Pd(PPh3)4(57mg), Na2CO3 수용액(2M, 1.38mL)을 가하고, 90℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 브라인으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 OH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: CHCl3/MeOH=99/1∼95/5; V/V), NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH, 이동상: CHCl3/EtOAc=80/20∼50/50; V/V)로 정제하여, 표제 화합물(247mg, 담황색 유상물)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 358([M+H]+).
ㆍ참고예 P-F5: 2-[3-(3-클로로페닐)-7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00122
참고예 P-F4에서 얻어진 화합물(247mg)의 DMF 용액(3.5mL)에 나트륨티오메톡시드(194mg)를 가하고, 120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고, 물, 브라인으로 세정하고, 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 n-헥산/EtOAc(9/1; V/V)로 현탁 세정하고, 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(90mg, 담황색 고체)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z: 344([M+H]+).
ㆍ실시예 A-1: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00123
참고예 P-B28과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A3에서 얻어진 화합물(200mg)로부터 표제 화합물(40.1mg, 연한 갈색 고체)을 얻었다.
Figure pct00124
ㆍ실시예 A-2: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00125
참고예 P-A8에서 얻어진 화합물(100mg), 모르폴린(0.62mL), iPr2NEt(0.207mL) 및 요오드화칼륨(119mg)의 EtOH(2.0mL) 용액을 외온 100℃에서 10시간 교반하였다. 방냉한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-NH, 28g, 이동상: n-헥산/CHCl3=70/30∼0/100; V/V), OH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 10g, 이동상: EtOAc/MeOH=99/1∼85/15; V/V)로 정제하였다. 정제물에 EtOAc(0.5mL), IPE(2.0mL)를 가하고, 실온에서 밤새 현탁 세정하였다. 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(59mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00126
ㆍ실시예 A-3: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00127
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A8에서 얻어진 화합물(100mg)과 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄옥살산염(102.9mg)으로부터 표제 화합물(15mg, 무색 비결정성)을 얻었다.
Figure pct00128
ㆍ실시예 A-4: 2-[2-(3-클로로페닐)-5-{3-[(1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]프로폭시}-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00129
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A8에서 얻어진 화합물(100mg)과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄염산염(106.8mg)으로부터 표제 화합물(34mg, 무색 고체)을 얻었다.
ㆍ실시예 A-5: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00131
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A13에서 얻어진 화합물(36.8mg)과 피페리딘(25.1μL)으로부터 표제 화합물(14.4mg, 연한 갈색 고체)을 얻었다.
Figure pct00132
ㆍ실시예 A-6: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00133
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A13에서 얻어진 화합물(36.8mg)과 모르폴린(22.2μL)으로부터 표제 화합물(15.5mg, 연한 갈색 고체)을 얻었다.
Figure pct00134
ㆍ실시예 A-7: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00135
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A13에서 얻어진 화합물(100mg)과 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄옥살산염(99.7mg)으로부터 표제 화합물(25mg, 무색 비결정성)을 얻었다.
Figure pct00136
ㆍ실시예 A-8: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-{3-[(1R, 5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]프로폭시}-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00137
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해 참고예 P-A13에서 얻어진 화합물(100mg)과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄염산염(103.4mg)으로부터 표제 화합물(46mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00138
ㆍ실시예 A-9: 2-[5-{3-클로로-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00139
참고예 P-A16에서 얻어진 화합물(90mg)을 THF(8mL)와 MeOH(3mL)의 혼합 용매에 용해하고, 50％ 메틸아민 수용액(68μL), AcOH(65μL)를 가하여 30분간 교반하였다. NaBH3CN(18.7mg)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 이동상: 클로로포름/n-헥산=80/20; V/V), 분취 pTLC(클로로포름/메탄올=8/1; V/V)를 2회 전개로 정제하고, 고극성측의 조정제물을 n-헥산/아세트산에틸(=4/1; V/V)로 세정하여, 표제 화합물(8.2mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00140
ㆍ실시예 A-10: 2-[6-{3-클로로-5-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00141
실시예 A-9에서 얻어진 저극성측의 조정제물을 n-헥산으로 세정하여, 표제 화합물(13.7mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00142
ㆍ실시예 A-11: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00143
참고예 P-A19에서 얻어진 화합물(10g), 1-피페리딘프로판올(7.92g), CMBP(13.3g)를 톨루엔(75mL)과 THF(25mL)의 혼합 용매에 용해하고, 외온 90℃에서 30분간 교반하였다. 방냉한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(중성 실리카 겔, 이동상: 클로로포름/메탄올=100/0→90/10; V/V), (크로마토렉스 NH, 이동상: n-헥산/클로로포름=100/0→0/100; V/V)로 정제하고, 얻어진 조정제물을 아세트산에틸/n-헥산(=2/1; V/V)으로 2회 교반 세정, 여과 취출, 건조하여, 표제 화합물(8.80g, 담도색 고체)을 얻었다.
Figure pct00144
ㆍ실시예 A-12: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드 염산염의 합성
Figure pct00145
실시예 A-11에서 얻어진 화합물(5.00g)을 EtOH(44.8mL)에 용해하고, HCl/에탄올 용액(2mol/L, 6.2mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, EtOH로 3회, EtOAc로 3회 공비하였다. EtOAc(50mL)를 가하고, 가열하에서 EtOH(7.2mL)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반하고, Et2O(50mL)를 가한 후에 여과 취출, 건조하여, 표제 화합물(4.87g)을 얻었다.
Figure pct00146
ㆍ실시예 A-13: 2-{5-[3-(아제판-1-일)프로폭시]-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00147
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해 참고예 P-A24에서 얻어진 화합물(100mg)과 헥사메틸렌이민(77.1μL)으로부터 표제 화합물(16.9mg, 담황색 고체)을 얻었다.
Figure pct00148
ㆍ실시예 A-14: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00149
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A24에서 얻어진 화합물(100mg)과 모르폴린(59.8μL)으로부터 표제 화합물(18.4mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00150
ㆍ실시예 A-15: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00151
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A25에서 얻어진 화합물(100mg)과 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄옥살산염(99mg)으로부터 표제 화합물(36mg, 무색 비결정성)을 얻었다.
Figure pct00152
ㆍ실시예 A-16: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-{3-[(1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]프로폭시}-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00153
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A25에서 얻어진 화합물(100mg)과 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄염산염(77mg)으로부터 표제 화합물(69.3mg, 담갈색 고체)을 얻었다.
Figure pct00154
ㆍ실시예 A-17: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[4-(피페리딘-1-일)부톡시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00155
실시예 A-2와 마찬가지의 방법에 의해 참고예 P-A26에서 얻어진 화합물(100mg)과 피페리딘(82μL)으로부터 표제 화합물(28.6mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00156
ㆍ실시예 A-18: N-이소프로필-2-{2-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}아세트아미드의 합성
Figure pct00157
실시예 A-11과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A29에서 얻어진 화합물(80mg)로부터 표제 화합물(13.9mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00158
ㆍ실시예 A-19: N-tert-부틸-2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드의 합성
Figure pct00159
참고예 P-A33에서 얻어진 화합물(50mg), 1-메틸-1,4-디아제판(17μL), Pd2(dba)3(11mg), 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸비페닐-2-아민(9mg)을 THF(1.0ml)에 현탁시켜 1mol/L-LiHMDS의 THF 용액(253μL)을 넣고 65℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 HP-스피어, 이동상: CHCl3/MeOH=100/0∼80/20; V/V), (SNAP 카트리지 KP-NH, 이동상: CHCl3/MeOH=100/0∼99/1; V/V)로 정제하고, 조정제물을 헥산 세정, 여과 취출하여 표제 화합물(10.3mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00160
ㆍ실시예 A-20: N-tert-부틸-2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-(4-이소프로필-1,4-디아제판-1-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드의 합성
Figure pct00161
실시예 A-19와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A33에서 얻어진 화합물(50mg)로부터 표제 화합물(13.3mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00162
ㆍ실시예 A-21: N-tert-부틸-2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}아세트아미드의 합성
Figure pct00163
실시예 A-19와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A33에서 얻어진 화합물(50mg)로부터 표제 화합물(7.5mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00164
ㆍ실시예 A-22: 2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00165
실시예 A-19와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A17에서 얻어진 화합물(200mg)로부터 표제 화합물(5.6mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00166
ㆍ실시예 A-23: N-tert-부틸-2-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트아미드의 합성
Figure pct00167
실시예 A-19와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-A36에서 얻어진 화합물(200mg)로부터 표제 화합물(26.2mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00168
ㆍ실시예 B-1: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00169
참고예 P-B3에서 얻어진 화합물(200mg), 1-피페리딘프로판올(148mg) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(312mg)의 톨루엔(7.0mL) 용액을 85℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(SNAP 카트리지 KP-Sil, 25g, 이동상: CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1∼95/5/0.5; V/V/V)로 정제하였다. 정제물을 IPE로 현탁 세정하고, 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(178mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00170
실시예 B-1과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B3부터 실시예 B-2 내지 3의 화합물을 합성하였다.
ㆍ실시예 B-2: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00171
Figure pct00172
ㆍ실시예 B-3: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)옥시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00173
Figure pct00174
ㆍ실시예 B-4: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00175
참고예 P-B8에서 얻어진 화합물(70.0mg), 피페리딘(40.2mg), iPr2NEt(81.3mg) 및 요오드화칼륨(26.1mg)의 EtOH(1.4mL) 용액을 외온 80℃에서 밤새 교반하였다. 방냉한 후, 반응액에 물을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 0.1％ TFA MeCN/H2O=10/90∼90/10; V/V)로 정제하였다. 프랙션을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, CHCl3으로 추출하고, MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물(12.3mg, 갈색 고체)을 얻었다.
Figure pct00176
실시예 B-4와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B4, 참고예 P-B8, 참고예 P-B12부터 실시예 B-5 내지 16의 화합물을 합성하였다.
ㆍ실시예 B-5: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00177
Figure pct00178
ㆍ실시예 B-6: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00179
Figure pct00180
ㆍ실시예 B-7: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00181
Figure pct00182
ㆍ실시예 B-8: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00183
Figure pct00184
ㆍ실시예 B-9: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00185
Figure pct00186
ㆍ실시예 B-10: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00187
Figure pct00188
ㆍ실시예 B-11: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00189
Figure pct00190
ㆍ실시예 B-12: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00191
Figure pct00192
ㆍ실시예 B-13: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00193
Figure pct00194
ㆍ실시예 B-14: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00195
Figure pct00196
ㆍ실시예 B-15: 2-{2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-[3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00197
Figure pct00198
ㆍ실시예 B-16: 2-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-1H-인돌-1-일]-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00199
Figure pct00200
ㆍ실시예 B-17: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)옥시]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00201
참고예 P-B14에서 얻어진 화합물(70.0mg), 시클로펜타논(26.5mg)의 CHCl3(3.5mL) 용액에 아세트산(47.3mg)을 가하고, 실온하에 1시간 교반하였다. 이어서 트리아세톡시보로히드리드(73.5mg)를 가하고, 실온하에 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오티지 SNAP 카트리지 KP-Sil, 10g, 이동상: CHCl3/MeOH/NH4OH=99/1/0.1∼95/5/0.5; V/V/V)로 정제하였다. 정제물을 IPE로 현탁 세정하고, 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(33.8mg, 갈색 고체)을 얻었다.
Figure pct00202
ㆍ실시예 B-18: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-인돌-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00203
참고예 P-B17에서 얻어진 화합물(150mg)의 MeCN 현탁액(1.5mL)에 K2CO3(217mg), 피페리딘(0.093mL)을 가하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 방냉한 후, 물을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 0.1％ TFA MeCN/H2O=10/90∼90/10; V/V)로 정제하였다. 프랙션을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, CHCl3으로 추출하고, MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물(47mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00204
ㆍ실시예 B-19: N-이소프로필-2-{2-(5-메톡시피리딘-3-일)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}아세트아미드의 합성
Figure pct00205
참고예 P-B2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B19에서 얻어진 화합물(90mg)로부터 표제 화합물(22mg, 무색 비결정성)을 얻었다.
Figure pct00206
Figure pct00207
ㆍ실시예 B-20: N-이소프로필-2-{2-(3-메톡시페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인돌-1-일}아세트아미드의 합성
참고예 P-B2와 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B20에서 얻어진 화합물(90mg)로부터 표제 화합물(35mg, 무색 비결정성)을 얻었다.
Figure pct00209
ㆍ실시예 B-21: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00210
실시예 A-11과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-B25에서 얻어진 화합물(30mg)로부터 표제 화합물(26.8mg, 담갈색 고체)을 얻었다.
Figure pct00211
ㆍ실시예 B-22: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00212
참고예 P-B28에서 얻어진 화합물(100mg), 1-피페리딘프로판올(150μL), 아세트산팔라듐(II)(8.9mg), rac-2-(디-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸(9.8mg), 탄산세슘(267mg)을 1,4-디옥산(10mL)에 넣고, 외온 110℃에서 23시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트(등록 상표)로 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오티지 SNAP 카트리지 KP-NH, 이동상: 클로로포름), 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 0.1％ TFA MeCN/H2O=10/90∼90/10; V/V), 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(바이오티지 SNAP 카트리지 HP-Sil, 이동상: 클로로포름/MeOH=99/1∼70/30; V/V)로 정제하고, 얻어진 조정제물을 n-헥산으로 세정, 여과, 건조하여 표제 화합물(27.0mg, 담갈색 고체)을 얻었다.
Figure pct00213
ㆍ실시예 C-1: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00214
실시예 B-1과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-C5에서 얻어진 화합물(100mg)로부터 표제 화합물(30mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00215
ㆍ실시예 C-2: 2-{2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00216
실시예 B-1과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-C5에서 얻어진 화합물(100mg)로부터 표제 화합물(36mg, 무색 고체)을 얻었다.
Figure pct00217
ㆍ실시예 D-1: 2-{1-(3-클로로페닐)-3-옥소-5-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1,3-디히드로-2H-인다졸-2-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00218
실시예 A-11과 마찬가지의 방법에 의해 참고예 P-D4에서 얻어진 화합물(30mg)로부터 표제 화합물(11.0mg, 담갈색 고체)을 얻었다.
Figure pct00219
ㆍ실시예 E-1: 2-{2-(3-클로로페닐)-5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00220
참고예 P-E3에서 얻어진 화합물(143mg)의 MeCN 용액(3.0mL)에 iPr2NEt(0.184mL), 1-브로모-4-클로로부탄(0.06mL)을 가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사와 피페리딘(1.5mL)의 혼합물을 마이크로웨이브(180℃, 2시간)로 반응시켰다. 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(이동상: 0.1％ TFA MeCN/H2O=10/90∼90/10; V/V)로 정제하였다. 프랙션을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, CHCl3으로 추출하고, MgSO4 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 정제물을 TLC 플레이트 NH(이동상: n-헥산/EtOAc=1/2; V/V)로 더 정제하여, 표제 화합물(9.4mg, 황색 비결정성)을 얻었다.
Figure pct00221
ㆍ실시예 F-1: 2-{3-(3-클로로페닐)-7-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure pct00222
실시예 B-1과 마찬가지의 방법에 의해, 참고예 P-F5에서 얻어진 화합물(90mg)로부터 표제 화합물(25mg, 황색 비결정성)을 얻었다.
Figure pct00223
시험예 1
ㆍV1b 수용체 결합 시험
인간 V1b 수용체를 일과성 발현시킨 293FT 세포를 회수하고, 15mmol/L 트리스 염산 완충액(pH 7.4, 2mmol/L 염화마그네슘, 0.3mmol/L 에틸렌디아민사아세트산, 1mmol/L 글리콜에테르디아민사아세트산을 포함함) 중에서 호모지나이즈하였다. 얻어진 호모지네이트를 50,000×g, 4℃에서 20분간 원심 분리하고, 침전물을 75mmol/L 트리스 염산 완충액(pH 7.4, 12.5mmol/L 염화마그네슘, 0.3mmol/L 에틸렌디아민사아세트산, 1mmol/L 글리콜에테르디아민사아세트산, 250mmol/L 자당을 포함함)에 재현탁하여 조막(粗膜) 표품으로 하고, 결합 시험 실시 전까지 -80℃에서 보존하였다. 결합 시험시에는, 이 조막 표품을 50mmol/L 트리스 염산 완충액(pH 7.4, 10mmol/L 염화마그네슘, 0.1％ 소 혈청 알부민을 포함함)으로 희석하여, 각 피검 화합물 및 [3H]AVP(최종 농도 0.4 내지 1nmol/L)와 혼합하고, 실온에서 60분간 인큐베이션하였다. 피검 화합물은 DMSO로 단계적으로 희석하고, 혼합시의 피검 화합물의 최종 농도는 0.01nmol/L 내지 1㎛ol/L이다. 인큐베이션한 후, 혼합 용액을 0.3％ 폴리에틸렌이민을 침투시킨 GF/C 필터로 흡인 여과하였다. 이 GF/C 필터를 건조시켜 신틸레이터를 가한 후, 톱 카운트(퍼킨 엘머사)를 사용하여 필터 상에 잔존하는 방사 활성을 측정하였다. 10㎛ol/L의 미표식 AVP 존재하에서의 방사 활성을 0％로 하고, 미표식 AVP 비존재하에서의 방사 활성을 100％로 한다. 각 농도의 피검 화합물 존재화에서의 방사 활성으로부터 용량 반응 곡선을 작성하여, 피검 화합물의 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다. 본 발명의 화합물 IC50값은, 약 1nM 내지 약 1000nM의 범위였다. 대표적인 화합물의 IC50값을 표 1에 나타낸다.
Figure pct00224
시험예 2
ㆍV1b 수용체 길항 작용 측정
인간 V1b 수용체 안정 발현 CHO 세포는, Ham's F-12(10％ FBS, 0.5mg/mL 게네티신(Geneticin)을 포함함)로 배양하였다. 시험 전날에 96웰 폴리 D 리신 코팅 흑색 플레이트에 1웰당 20,000 세포수로 파종하였다. 시험 당일에 배양액을 제거한 후, 로드 용액(1×HBSS, 10mmol/L HEPES, 0.1％ 소 혈청 알부민, 1.25mmol/L 프로베네시드(Probenecid), 0.02％ 플루로닉(Pluronic) F-127, 1.5㎛ol/L Fluo-4-AM, pH 7.4)을 가하고, CO2 인큐베이터 내에서 1시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 상기한 로드 용액을 제거하고, 각 피검 화합물을 포함하는 시험 용액(1×HBSS, 10mmol/L HEPES, 0.1％ 소 혈청 알부민, 1.25mmol/L 프로베네시드, pH 7.4)을 가하고, CO2 인큐베이터 내에서 30분간 인큐베이션하였다. 피검 화합물은 DMSO로 단계적으로 희석하여, 측정시의 피검 화합물의 최종 농도는 0.1nmol/L 내지 1㎛ol/L가 된다. 인큐베이션한 후, FDSS(하마마쯔 포토닉스사)로 형광값의 측정과 AVP의 첨가를 행하였다. AVP는, 측정시의 최종 농도가 2.5nmol/L가 되도록 첨가하였다. 이 농도는, AVP에 의한 최대 반응의 70 내지 80％를 나타내는 농도이다. 피검 화합물 및 AVP를 첨가하지 않는 웰의 형광값을 0％로 하고, 피검 화합물의 첨가가 없고 AVP만을 첨가하는 웰의 형광 값을 100％로 한다. 각 농도의 피검 화합물 존재하에서의 AVP 첨가 후의 형광값으로부터 용량 반응 곡선을 작성하여, 50％ 저해 농도(IC50값)를 산출하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00225
본 발명에 따르면, 기분 장해(우울증을 포함함), 불안 장해, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장해, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역 관련 질환, 탈모증 등의 치료 또는 예방제를 제공하는 것이 가능해진다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00226

    [화학식 (I) 중,
    R1은 C1 -5알킬(상기 C1 - 5알킬은 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 - 7시클로알킬 및 C1 - 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 - 7시클로알킬 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
    R2는 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 디플루오로메톡시 및 C1 - 5알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
    R3은 하기 화학식 (II), (III) 또는 (IIIa) 중 어느 하나를 나타내고;
    Figure pct00227

    X는 단결합, 산소 원자 또는 페닐렌(상기 페닐렌은 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
    n은 1 내지 4의 정수를 나타내고;
    R4 및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, C1 -5알킬(상기 C1 - 5알킬은 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 - 7시클로알킬 및 C1 - 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 - 7시클로알킬 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 히드록시, C1 - 5알킬, C1 -5알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 - 5알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
    또는 R4 및 R5는 인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 히드록시, C1 - 5알킬(상기 C1 - 5알킬은 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 - 5알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노C1 - 5알킬아미노카르보닐, 디C1 - 5알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 추가로 상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교할 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일 또는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일을 형성할 수도 있고;
    R6은 C1 - 5알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
    Y는 질소 원자 또는 화학식 CH를 나타내며;
    Y가 질소 원자인 경우에는, R7은 C1 - 5알킬을 나타내고;
    Y가 화학식 CH인 경우에는, R7은 4 내지 8원의 질소 함유 포화 복소환을 나타내고;
    n1은 1 또는 2의 정수를 나타내고;
    A환은 하기 화학식군 (IV) 중 어느 하나의 구조를 나타냄]
    Figure pct00228
  2. 하기 화학식 (I)로 표시되는 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00229

    [화학식 (I) 중,
    R1은 C1 -5알킬(상기 C1 - 5알킬은 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 - 7시클로알킬 및 C1 - 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 - 7시클로알킬 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
    R2는 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 5알콕시, C1 - 5알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 디플루오로메톡시 및 C1 - 5알킬술포닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
    R3은 하기 화학식 (II) 또는 (III) 중 어느 하나를 나타내고;
    Figure pct00230

    X는 단결합, 산소 원자 또는 페닐렌(상기 페닐렌은 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)을 나타내고;
    n은 1 내지 4의 정수를 나타내고;
    R4 및 R5는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, C1 -5알킬(상기 C1 - 5알킬은 히드록시, 할로겐 원자, 시아노, C3 - 7시클로알킬 및 C1 - 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수도 있음), C3 - 7시클로알킬 또는 환 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 히드록시, C1 - 5알킬, C1 - 5알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 - 5알카노일 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)을 나타내거나,
    또는 R4 및 R5는 인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 또는 불포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 히드록시, C1 - 5알킬(상기 C1 - 5알킬은 1 내지 2개의 히드록시로 치환될 수도 있음), C1-5알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C2 - 5알카노일, 옥소, 아미노카르보닐, 모노C1 - 5알킬아미노카르보닐, 디C1 - 5알킬아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 추가로 상기 4 내지 8원의 포화 및 불포화 복소환은 환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교할 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일 또는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일을 형성할 수도 있고;
    R6은 C1 - 5알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 4 내지 8원의 포화 복소환을 나타내고;
    A환은 하기 화학식군 (IV) 중 어느 하나의 구조를 나타냄]
    Figure pct00231
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)에 있어서,
    R1이 C1 - 5알킬이고;
    R2가 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1 - 5알콕시 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)이고;
    R4 및 R5가 동일 또는 상이하며, C1 - 5알킬이거나,
    또는 R4 및 R5가 인접하는 질소 원자와 일체로 되어, 환 중에 상기 질소 원자 이외에 1개 이상의 산소 원자를 포함할 수도 있는 4 내지 8원의 포화 복소환(상기 4 내지 8원의 포화 복소환은 히드록시 및 C1 - 5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있고, 추가로 상기 4 내지 8원의 포화 복소환은 환 중의 상이한 2개의 탄소 원자 사이를 C1 - 5알킬렌으로 가교할 수도 있음), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타-6-일 또는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일을 형성할 수도 있고;
    R6이 C3 - 7시클로알킬인 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)에 있어서,
    R2가 페닐 또는 피리딜(상기 페닐 및 피리딜은 C1 - 5알콕시 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음)인 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)에 있어서,
    A환은 하기 화학식군 (IX) 중 어느 하나의 구조를 나타내는, 축환 아졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00232
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 축환 아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 기분 장해, 불안 장해, 통합 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장해, 고혈압, 소화기 질환, 약물 의존증, 간질, 뇌경색, 뇌허혈, 뇌부종, 두부 외상, 염증, 면역 관련 질환 또는 탈모증의 치료 또는 예방제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 축환 아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
KR1020147025923A 2012-03-30 2013-03-29 축환 아졸 유도체 KR20140142244A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2012-079473 2012-03-30
JP2012079473 2012-03-30
PCT/JP2013/059457 WO2013147117A1 (ja) 2012-03-30 2013-03-29 縮環アゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140142244A true KR20140142244A (ko) 2014-12-11

Family

ID=49260359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147025923A KR20140142244A (ko) 2012-03-30 2013-03-29 축환 아졸 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20150045551A1 (ko)
EP (1) EP2832722A4 (ko)
JP (1) JPWO2013147117A1 (ko)
KR (1) KR20140142244A (ko)
CN (1) CN104185625A (ko)
AU (1) AU2013241076A1 (ko)
CA (1) CA2868388A1 (ko)
HK (1) HK1200829A1 (ko)
IL (1) IL234704A0 (ko)
MX (1) MX2014011756A (ko)
NZ (1) NZ629944A (ko)
PH (1) PH12014502178A1 (ko)
RU (1) RU2014143794A (ko)
SG (1) SG11201406182PA (ko)
TW (1) TW201400455A (ko)
WO (1) WO2013147117A1 (ko)
ZA (1) ZA201407177B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201205243D0 (en) 2012-03-26 2012-05-09 Kraft Foods R & D Inc Packaging and method of opening
JPWO2013147117A1 (ja) * 2012-03-30 2015-12-14 大正製薬株式会社 縮環アゾール誘導体
GB2511560B (en) 2013-03-07 2018-11-14 Mondelez Uk R&D Ltd Improved Packaging and Method of Forming Packaging
GB2511559B (en) 2013-03-07 2018-11-14 Mondelez Uk R&D Ltd Improved Packaging and Method of Forming Packaging
KR102739116B1 (ko) 2015-12-22 2024-12-05 삼성전자주식회사 축합환 화합물, 이를 포함한 조성물 및 유기 발광 소자 및 상기 유기 발광 소자의 제조 방법
CN107082763A (zh) * 2016-02-15 2017-08-22 中山大学 一种合成吲唑酮类化合物的方法
CN111285819A (zh) * 2018-12-07 2020-06-16 江苏恩华药业股份有限公司 一种苯并噁唑类化合物及其应用
CN111377917B (zh) * 2018-12-29 2022-12-06 武汉朗来科技发展有限公司 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US7528124B2 (en) 2003-08-28 2009-05-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivative
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
EP1786777A1 (en) 2004-08-26 2007-05-23 Pfizer, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN101258134B (zh) * 2005-03-11 2011-10-12 欧加农股份有限公司 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
CA2601709C (en) 2005-03-22 2017-02-14 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids
WO2006133242A2 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders
WO2007109098A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Azevan Pharmaceuticals, Inc. HYDROXY AND KETO-SUBSTITUTED β-LACTAMYL ALKANEDIOIC ACIDS
JP5437070B2 (ja) 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
WO2008033757A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 N.V. Organon 2-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-yl) acetamide derivatives
CA2663161C (en) * 2006-09-11 2014-10-28 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
JP2010532748A (ja) * 2007-04-26 2010-10-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としての２−置換インドール誘導体
JP2010229035A (ja) 2007-08-01 2010-10-14 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピリドピリミジン−４−オン誘導体
WO2009130232A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
WO2009130231A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrrolo [1, 2-a] pyrazine derivatives as vasopressin vib receptor antagonists
JP2013075830A (ja) * 2010-02-03 2013-04-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd キノリン誘導体
JPWO2013147117A1 (ja) * 2012-03-30 2015-12-14 大正製薬株式会社 縮環アゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN104185625A (zh) 2014-12-03
PH12014502178A1 (en) 2014-12-10
MX2014011756A (es) 2014-11-25
US20150045551A1 (en) 2015-02-12
JPWO2013147117A1 (ja) 2015-12-14
CA2868388A1 (en) 2013-10-03
EP2832722A4 (en) 2015-08-12
NZ629944A (en) 2016-02-26
TW201400455A (zh) 2014-01-01
SG11201406182PA (en) 2014-10-30
RU2014143794A (ru) 2016-05-27
EP2832722A1 (en) 2015-02-04
WO2013147117A1 (ja) 2013-10-03
AU2013241076A1 (en) 2014-10-09
ZA201407177B (en) 2016-03-30
IL234704A0 (en) 2014-11-30
HK1200829A1 (en) 2015-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140142244A (ko) 축환 아졸 유도체
AU2017250302B2 (en) Inhibitors of activin receptor-like kinase
JP5628603B2 (ja) ４環性化合物
JP5006987B2 (ja) ４環性化合物を含む医薬
KR101998442B1 (ko) 아졸 유도체
WO2022066646A1 (en) Kras g12d inhibitors
CA3129234A1 (en) Imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine derivatives as tlr7 agonist
KR20080085014A (ko) 비만 치료에 유용한 트라이사이클릭 아마이드 유도체
CN113234036B (zh) Nmda受体拮抗剂及其用途
CN113372327B (zh) 基于戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
CA2940918A1 (en) Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-.alpha.]pyrazine derivatives and 5,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrazolo[1,5-.alpha.][1,4]diazepine derivatives as ros1 inhibitors
TW202313606A (zh) 取代的苯基－１ｈ－吡咯并［２，３－ｃ］吡啶衍生物
IL277518B2 (en) Inhibitors of PRMT5
EP4192957A2 (en) Trpml modulators
KR20150009599A (ko) 탄키라아제의 피라노피리돈 억제제
KR20240013134A (ko) 시그마 리간드로서 피리딘-술폰아미드 유도체
JP2006525348A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのベンゾフラニル−およびベンゾチエニル−ピペラジニルキノリン
IL312793A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound having nrf2 activation effect
CN116120285A (zh) 杂环类化合物及其制备方法和用途
KR20240021758A (ko) 시그마 리간드로서 신규 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체
CN113527307A (zh) 含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
EP4434986A1 (en) 15-pgdh inhibitor and use thereof
CN110997654B (zh) 吲哚衍生物及其用途
CN117659023A (zh) 吡啶乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途
CN119490501A (zh) 咪唑双环化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20140917

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid