KR20140142871A - 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 감마 망고스틴은 신경세포의 산화적 손상을 억제하고, 세포자멸사를 억제하고, 항산화 효과가 우수하며, 흥분성 신경세포 독성을 억제하고, Aβ펩타이드-유발 신경독성을 억제하고, 베타-세크레타제의 활성을 억제함으로써, 부작용이 적으며, 신경을 보호하고 Aβ펩타이드의 생성을 억제하는 효과가 우수하므로, 치매를 비롯한 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 뇌질환은 뇌의 기능이 퇴화함에 따라 발생하는 모든 뇌기능 장애 및 질병을 총칭하는 말로, 알쯔하이머병 등의 치매성 질환과 인지장애, 뇌졸중 등을 포함한다.
치매는 '정신이 없어진 것'이라는 의미의 라틴어에서 유래된 말로, 정상적으로 생활을 영위하던 사람이 다양한 원인에 의해 기능이 손상되면서 이전에 비해 인지 기능이 지속적이고 전반적으로 저하되어 일상생활에 상당한 지장을 나타내게 되는 상태를 말한다. 치매는 기억력과 더불어 그외 다양한 지적능력이 감퇴되는 것으로, 노인이 되면 자연스럽게 기억력이 감퇴되는 증상과는 구별된다. 이러한 치매는 뇌의 기질적인 병변으로 인해 신경세포 및 조직이 파괴됨으로써, 뇌기능 장애 및 저하가 지속적으로 발생하여 유발되는 것으로 알려져 있다. 외과적 수술후 발생하는 혼돈 상태 등의 의식 장애는 이차적으로 인지기능의 저하를 유발하는데 이를 '섬망'이라 하며, 치매와는 구별되는 증상이다. 과거에는 치매를 망령, 노망이라고 부르면서 노인이 되면 당연히 일어나는 노화 현상이라고 생각했으나, 최근 많은 연구를 통해 뇌질환의 하나로 인식되고 있다.
흔히, 치매를 하나의 질병으로 생각하고 모두 똑같으며, 별다른 치료법이 없다고 속단해버리는 경향이 있다. 그러나, 치매는 원인에 따라 세분화할 경우 70여 가지에 달한다. 치매는 크게 노인성 치매와 혈관성 치매로 구분되며, 특히 알쯔하이머병과 혈관성 치매가 가장 많이 발생하는 치매인 것으로 알려져 있다. 치매는 루이체 치매, 전측두엽 치매, 파킨슨병 치매 등을 포함하는 퇴행성 뇌질환으로, 정상압 뇌수두증, 두부 외상, 뇌종양, 대사성 질환, 결핍성 질환, 중독성 질환, 감염성 질환 등 다양한 원인 질환에 의해 유발될 수 있다.
한편, 우리나라는 출산율 저하 및 고령화 등으로 인해 노령화 사회에 진입하면서 총 인구에 대한 노인 인구의 비중이 점차 커지고 있는 실정이다. 이러한 노인 인구의 증가와 더불어 치매 환자수도 급증하고 있는 것으로 알려져 있다. "노인의 치매 실태와 대책”에 대한 한국보건사회연구소의 연구 결과에 따르면, 국내 치매 환자수는 2010년에 약 47만명, 2012년에 약 52만명으로 통계되었으며, 2030년에 약 114만명으로 예상되고 있다. 또한, 치매 유병율은 2010년에 8.76%로 통계되었으며, 2020년에 9.74%로 증대할 것으로 예상되고 있다.
이러한 치매 환자수의 증가는 치매 관련 의료비의 급증을 초래하였다. 치매를 위해 소비되는 연간 의료비 총액은 2002년에 약 470억원으로 통계된 반면, 2007년에는 약 3026억원으로 통계되어 약 6배가 증가되었다. 또한, 노인 장기요양 보험 가입자 중에서 치매 환자가 22.1%의 비율을 차지하는 것으로 확인되어 이에 대한 심각성을 반영하고 있다. 국민건강보험공단에서 제공한 자료에 따르면, 건강보험 실제 진료 환자수가 매년 증가하고 있다고 한다.
미국에서도 2010년 알쯔하이머병의 환자수는 50만명을 상회하였으며, 2050년에는 약 1,350만명에 이를 것으로 예상되고 있다고 한다. 더불어, 미국에서 2010년 알쯔하이머 및 치매로 인해 지출된 의료비는 약 1,720억 달러로 통계되었다고 알려져있다. 치매의 발병을 5년 정도 지연시킬 경우, 약 4,470억 달러의 의료비 절감이 예상된다.
치매 치료제는 현재 총 4종, 즉 콜린 에스테라아제(choline esterase) 저해제인 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine), 타크린(tacrine) 및 NMDA 수용체 길항제(receptor antagonist)인 메만틴(memantine)만이 제한적으로 사용되고 있는 실정이며, 이의 치료 효과 또한 광범위하게 사용될 수 없다는 문제점이 있어 새로운 치료제의 개발이 요구되고 있는 실정이다. 미국, 영국, 프랑스, 독일, 일본, 이탈리아 및 스페인 등 7개국에서의 치매 치료제 시장은 2007년 약 30억 달러로 추산되었으며, 2017년에는 90억 달러에 이를 것으로 예상되고 있다.
한편, 베타-세크레타제(β-secretase)는 치매의 주요 원인으로 알려진 아밀로이드 베타(Aβ) 펩타이드의 생성에 관여하는 효소이다. 또한, 아스파틱 세크레타제(aspartic secretase)의 일종인 베타-세크레타제는 최근 노인성 치매를 비롯한 퇴행성 뇌신경 질환의 치료제 개발을 위한 약물 타겟으로 주목받고 있다.
한편, 망고스틴(Garcinia mangostana)은 말레이시아가 원산지인 쌍떡잎식물 무환자나무목 고추나무과의 상록교목으로, 향기가 있고 새콤달콤하여 열매 중의 여왕이라고 불리울 정도로 맛이 뛰어나다. 망고스틴의 과육에 있는 색소는 탄닌을 함유하고 있어 쉽게 색이 변하지 않아 염료로 사용할 수 있다. 망고스틴은 수정을 하지 않고 종자를 만들어 심으므로, 옛날부터 동일한 품종이 재배되었으며, 재배가 까다로워 제한된 지방에서만 자라는 것으로 알려져 있다. 망고스틴은 인도네시아, 말레이시아, 타이완, 필리핀, 인도, 스리랑카 등지에서 분포한다. 망고스틴은 살균, 항균, 항알레르기 작용이 있으며, 베타카로틴을 다량 함유하고 있어 발암물질인 니트로소아민의 생성을 저해하는 것으로 알려져 있다. 또한, 망고스틴은 골다공증 예방, 시력증진, 식욕증진, 소화촉진, 변비예방, 간기능 활성화, 결핵 예방, 심장보호 등의 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 망고스틴의 껍질에는 크산톤(Xanthone, 또는 잔톤)이 다량 함유되어 있어, 위와 같은 우수한 약리효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다. 크산톤은 대표적으로 알파 망고스틴, 감마 망고스틴 등이 있다.
본 발명자들은 치매를 비롯한 퇴행성 뇌질환을 치료하는 효과가 우수한 약물을 개발하기 위하여 천연물 및 이로부터 분리된 화합물에 관하여 연구하던 중, 감마 망고스틴이 신경세포의 산화적 손상을 억제하고, 세포자멸사를 억제하고, 항산화 효과가 우수하며, 흥분성 신경세포 독성을 억제하고, Aβ펩타이드-유발 신경독성을 억제하고, 베타-세크레타제의 활성을 억제함으로써, 부작용이 적으며, 신경을 보호하고 Aβ펩타이드의 생성을 억제하는 효과가 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 목적은 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 감마 망고스틴은 신경세포의 산화적 손상을 억제하고, 세포자멸사를 억제하고, 항산화 효과가 우수하며, 흥분성 신경세포 독성을 억제하고, Aβ펩타이드-유발 신경독성을 억제하고, 베타-세크레타제의 활성을 억제함으로써, 부작용이 적으며, 신경을 보호하고 Aβ펩타이드의 생성을 억제하는 효과가 우수하므로, 치매를 비롯한 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 산화적 신경세포 손상 억제활성을 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 반응성 산소종 억제활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 카스파제-3 억제활성을 웨스턴 블럿팅을 통해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 DNA 단편화 억제활성을 TUNEL 법을 이용하여 위상차 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다(a. 대조군, b. 100 μM H2O2 를 2시간 동안 처리한 실험군, c. 100 μM H2O2 및 10 μM 감마 망고스틴을 2시간 동안 처리한 실험군, d. 10 μM 감마 망고스틴을 2시간 동안 처리한 실험군/ 실험에서 10 μM 감마 망고스틴은 30분간 전처리됨).
도 5는 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 지질과산화 억제활성 및 DPPH 라디칼 소거능을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 흥분성 신경세포 독성 억제활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 Aβ펩타이드-유발 신경세포 독성 억제활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 베타-세크레타제 억제활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 세포독성을 평가한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 반응성 산소종 억제활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 카스파제-3 억제활성을 웨스턴 블럿팅을 통해 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 DNA 단편화 억제활성을 TUNEL 법을 이용하여 위상차 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다(a. 대조군, b. 100 μM H2O2 를 2시간 동안 처리한 실험군, c. 100 μM H2O2 및 10 μM 감마 망고스틴을 2시간 동안 처리한 실험군, d. 10 μM 감마 망고스틴을 2시간 동안 처리한 실험군/ 실험에서 10 μM 감마 망고스틴은 30분간 전처리됨).
도 5는 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 지질과산화 억제활성 및 DPPH 라디칼 소거능을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 흥분성 신경세포 독성 억제활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 Aβ펩타이드-유발 신경세포 독성 억제활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 베타-세크레타제 억제활성을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명에 따른 감마 망고스틴의 세포독성을 평가한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물을 약학적 조성물 및 식품 조성물을 포함한다.
이하 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명의 유효성분인 감마 망고스틴은 통상적인 추출 및 분획 방법에 의해 얻을 수 있고 또는 시판되는 시약을 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명에서는 하기와 같은 방법으로 수득하였다.
먼저, 음건한 망고스틴 과피를 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 다음, 이를 여과 및 농축하여 조추출물을 수득한다. 이때, 탄소수 1 내지 4의 알코올은 1 내지 100%(v/v)의 메탄올, 1 내지 100%(v/v)의 에탄올이며, 1 내지 100%(v/v)의 메탄올이 더욱 바람직하다. 수득한 조추출물을 증류수에 현탁하고 헥산(hexane), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), n-부탄올(n-butanol)로 순차 분획한다. 이들 분획들 중 신경세포 손상 억제 활성이 우수한 클로로포름 분획물을 크로마토그래피하여 노란 분말형태의 감마 망고스틴을 수득한다.
본 발명의 감마 망고스틴은 신경세포의 산화적 손상을 억제하고, 세포자멸사를 억제하고, 항산화 효과가 우수하며, 흥분성 신경세포 독성을 억제하고, Aβ펩타이드-유발 신경독성을 억제하고, 베타-세크레타제의 활성을 억제함으로써, 부작용이 적으며, 신경을 보호하고 Aβ펩타이드의 생성을 억제하는 효과가 우수하므로, 치매를 비롯한 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 치매, 경도 인지장애, 뇌졸증, 크로이츠펠트-야콥병, 외상성 두부 손상, 매독, 후천성 면역 결핍증후군, 뇌농양, 뇌종양, 다발성경화증, 저산소증, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 픽병, 근위축성 측색 경화증, 간질, 허혈, 중풍, 주의결결핍-과잉행동장애, 정신 분열증, 우울증, 조울증, 외상후스트레스장애, 척수손상 및 척수염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 치매는 노인성 치매, 알쯔하이머병, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전측두엽 치매, 정상압 뇌수두증에 의한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 대사성 질환에 의한 치매 및 화학 물질에 의해 유발된 치매를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 감마 망고스틴과 함께 퇴행성 뇌질환에 대하여 예방 또는 치료의 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 감마 망고스틴은 1일 1 mg/ kg 내지 10000 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, "건강기능식품"이란, 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절 기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해해야 한다.
본 발명의 조성물은 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 감마 망고스틴을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 감마 망고스틴을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 감마 망고스틴은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예, 실험예 및 제제예를 제시한다. 그러나 하기 실시예, 실험예 및 제제예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예, 실험예 및 제제예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1. 감마 망고스틴의 제조]
음건한 망고스틴 과피(1.3 kg)를 100% 메탄올(v/v %)로 8 L씩 3회 초음파 추출한 다음, 이를 여과 및 감압농축하여 메탄올 추출물 401 g을 수득하였다. 상기 수득된 메탄올 추출물 중에서 164 g의 메탄올 추출물을 증류수에 현탁시킨 후, 헥산(hexane), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), n-부탄올(n-butanol)로 순차 분획을 실시한 후, 각 용매 분획물을 얻었으며, 이들 분획물 중 클로로포름 분획물(37.9 g)에서 산화적 신경세포 손상 억제 활성이 가장 우수함을 확인하였다. 따라서, 클로로포름 분획물에 대하여 헥산 및 에틸아세테이트를 혼합용매로하는 농도기울기 실리카 겔(gradient silica gel) (593 g) 개방형 칼럼 크로마토그래피(open column chromatography)를 진행하여 총 49개의 분획물(GMC1 내지 GMC 49)을 수득하였으며, 그중 35번 분획물(3.36 g)을 선별하여 클로로포름과 아세톤 혼합용매로 농도기울기 실리카 겔(gradient silica gel) (120 g) MPLC를 실시하여 총 23개의 분획물을 수득하였다. 그중 8번 분획물(GMC35-8, 698 mg)을 메탄올과 증류수로 재결정시킴으로써, 노란색 분말인 감마 망고스틴을 수득하였다. 수득된 감마 망고스틴의 화학구조 분석은 질량분석기 및 핵자기공명분광기를 이용하여 동정하였다.
[실험예 1. 감마 망고스틴의 산화적 신경세포 손상 억제활성 측정]
1. 세포의 준비 및 배양
임신 17일째의 SD(Sprague-Dawley) 흰쥐(rat)의 태자에서 얻은 대뇌피질 신경세포의 배양은 하기와 같은 방법으로 수행하였다.
구체적으로, 상기 흰쥐의 뇌를 적출하여 뇌막을 제거하고 피질 부분만을 분리하여 잘게 자른 후, 순차적으로 구멍의 크기를 작게 한 3개의 파스퇴르 피펫을 사용하여 단일세포로 분리하였다. 폴리-L-라이신(poly-L-lysine)과 라미닌(laminin)으로 미리 코팅해 놓은 24-웰플레이트(well plate) 또는 35 mm 배양디시(dish)에 6×105세포/웰 또는 6×106세포/배양디시 의 밀도로 각각 상기 흰쥐의 신경세포를 이식하였다. 상기 신경세포를 5% FBS(fetal bovine serum), 5% HS(horse serum), 2 mM 글루타민 및 25 mM 포도당을 포함하는 MEM(minimum essential media, Earle's salts 함유)에 넣고 95% 공기, 5% CO2의 농도로 환경조건을 유지하는 37℃의 배양기에서 배양하였다. 배양 7일 경과후, 10 μM 시토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside)로 처리하여 신경세포 이외의 세포에 대한 성장을 억제시킨 다음, 배양 10일 이상 경과 후 실험에 사용하였다.
2. 신경세포의 산화적 세포 손상 유발
상기 1에서 배양된 신경세포의 산화적 세포 손상을 유발하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 일차 배양한 흰쥐(rat)의 대뇌피질 신경세포를 HEPES 대조식염수(HCSS; 120 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.6 mM MgCl2, 2.3 mM CaCl2, 14.9 mM 포도당, 16.8mM HEPES, 10 mM NaOH)로 세척한 후 100 μM H2O2 또는 0.5 mM/10 mU/ml X(xanthine)/XO(xanthine oxidase)를 함유한 HCSS로 각각 5분 또는 10분 동안 처리하였다. 이후, 25 mM 포도당을 함유하는 MEM 배지로 배양액을 교환하여 18-20시간 동안 95% 공기, 5% CO2의 농도로 환경조건을 유지하면서 37℃의 배양기에서 배양하여 신경세포의 산화적 세포 손상을 유발하였다.
3. 감마 망고스틴의 산화적 신경세포 손상 억제활성 측정
본 발명의 감마 망고스틴에 대한 신경세포의 손상에 대한 억제활성을 측정하기 위해, 종래에 공지된 방법에 따라 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, a yellow tetrazole)법을 수행하여 일차배양된 흰쥐 대뇌피질 신경세포의 세포 생존율을 측정하였다.
구체적으로, 각 웰에 MTT 시약(2 mg/ml 농도) 250 ㎕를 분주하고, 37℃의 배양기에서 3시간 동안 배양한 후, 배양물의 상등액을 제거하고, 생존한 세포에서 생성된 포르마잔(formazan) 결정을 500 ㎕의 DMSO로 용해시켰다. 각 웰에서 수득한 시료들을 마이크로플레이트 리더(microplate reader) (SpectraMax M2 microplate reader; Molecular Devices, USA)를 이용하여 550 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 위상차 현미경으로 신경세포의 형태학적 변화를 관찰하여 세포의 손상 정도를 확인하였다. 이의 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 감마 망고스틴은 10 μM의 농도에서 H2O2와 X/XO에 의해 산화적 세포 손상이 유발된 흰쥐 대뇌피질 신경세포의 세포 생존율을 유의하게 증가시킴을 확인하였으며, 특히, H2O2 에 의해 산화적 세포 손상이 유발된 흰쥐 대뇌피질 신경세포의 세포 생존율을 107.9%로 유의하게 증가시킴을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 감마 망고스틴은 일차배양된 흰쥐 대뇌피질 신경세포에서 산화적 스트레스에 의해 유발되는 산화적 세포 손상을 농도의존적으로 유의하게 억제하므로, 신경세포의 산화적 손상 억제 및 신경보호 효과가 우수함을 확인하였다.
4. 감마 망고스틴의 반응성 산소종 억제활성 측정
본 발명의 감마 망고스틴에 대한 반응성 산소종(reactive oxygen species; ROS) 억제활성을 측정하기 위해, 상기 2에서 배양된 신경세포에서 H2O2, X/XO로 유발되는 반응성 산소종 억제활성을 DCF-DA를 사용하여 하기와 같이 측정하였다.
구체적으로, 상기 배양된 세포를 HCSS로 세척하고 10 μM DCF-DA를 함유하는 MEM 배지로 30분 동안 배양한 후, 200 μM H2O2, 0.5 mM/10 mU/ml X/XO로 2시간 동안 처리하거나 적정 농도의 감마 망고스틴을 동시에 처리하였으며, 일정시간 경과 후 마이크로플레이트 리더(SpectraMax M2e microplate reader)를 이용하여 여기 490 nm, 방출 520 nm에서 형광을 측정하였으며, IC50값을 측정하였다. 감마 망고스틴의 반응성 산소종 억제활성은 도 2에 나타내었으며, 이의 IC50값은 하기 표 1에 나타내었다.
| 감마 망고스틴(IC50, μM) | |
| H2O2 | 9.1 μM |
| X/XO | 26.0 μM |
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 본 발명의 감마 망고스틴의 IC50값은 H2O2에서 X/XO보다 낮게 측정되어, 상기 감마 망고스틴이 H2O2에 의해 생성되는 ROS를 더 강력하게 억제하였음을 확인하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 감마 망고스틴은 H2O2와 X/XO에 의해 유발된 흰쥐 대뇌피질 신경세포의 ROS을 각각 농도 의존적으로 억제하였음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 감마 망고스틴은 일차배양된 흰쥐 대뇌피질 신경세포에서 산화적 스트레스에 의해 생성되는 ROS를 농도의존적으로 유의하게 억제하므로, 신경세포의 산화적 손상 억제 및 신경보호 효과가 우수함을 확인하였다.
[실험예 2. 감마 망고스틴의 세포자멸사 억제활성 측정]
1. 감마 망고스틴의 카스파제-3 억제활성 측정
본 발명의 감마 망고스틴에 대한 세포자멸사(apoptosis) 억제활성을 알아보기 위하여, 종래에 공지된 방법에 따라 웨스턴 블롯팅(western blotting)법을 수행하였다. 상기 실험예 2의 2에서 준비된 일차배양된 흰쥐 대뇌피질 신경세포에 H2O2을 2시간 동안 처리하여 프로카스파제-3(procaspase 3)로부터 생성되는 활성형 카스파제-3을 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 2의 2에서 배양된 대뇌피질 신경세포를 100 mM H2O2 또는 100 mM H2O2와 적정 농도의 감마 망고스틴을 포함하는 반응액으로 일정 시간 동안 처리하였다. 이후, PBS (pH 7.3)로 세척한 후 용해 완충액(lysis buffer) (10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, 4.5 mM 피로인산나트륨(sodium pyrophosphate), 10 mM β-글리세롤인산칼슘(β-glycerophosphate), 1 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1% Triton X-100, 0.5% Nonidet P-40 및 프로티아제 억제제 칵테일(protease inhibitor cocktail) (Boehringer, Indianapolis, USA))로 4℃의 온도에서 30분 동안 용해시켜 14,000 rpm에서 30분 동안 원심분리하였다. 이후 상층액을 취하여 바이오레드 Dc 단백질 에쎄이 키트(BioRad Dc protein assay kit) (BioRad, Hercules, USA)로 단백질 농도를 평가하였다. 동일한 양(30 ㎍)의 단백질을 12% SDS-폴리아크릴아미드겔(polyacrylamide gel)을 이용하여 전기영동으로 분리하고, 니트로셀룰로오즈막(nitrocellulose membrane) (Whatman, Boston, USA)으로 이동시킨 후 5% 무-지방 건조 우유(non-fat dry milk)로 1.5시간 동안 실온에서 반응시켜 비특이적 반응을 차단하였다. 이후 1차 항체(카스파제-3 (8G10) 토끼 항체(rabbit antiboby))로 4℃에서 24시간 동안 반응시킨 후 TBS(tris-buffered saline with Tween)로 세척한 다음 2차 항체(anti-rabbit secondary IgG-HRP)와 반응시켜 ECL 디텍션 시스템(detection system) (Thermo Scientific, Rockford, USA)을 사용하여 Chemi-DocTM MP 이미지 시스템(imaging System) (BioRad, Hercules, CA)을 이용하여 분석하였다. 대조군은 감마 망고스틴 대신 DMSO 용매만을 넣은 것을 설정하였으며, 양성대조군으로는 감마 망고스틴 대신 알파 망고스틴을 동일한 농도구배로 처리하여 설정하였다. 이의 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 감마 망고스틴은 대조군에 비하여 활성형인 카스파제-3(cleaved caspase 3)의 생성을 유의하게 억제시킴을 확인하였다. 한편, 양성대조군인 알파 망고스틴은 카스파제-3을 유의하게 억제시켰으나, 감마 망고스틴보다는 낮은 억제활성을 가지는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 감마 망고스틴은 세포자멸사에 관여하는 카스파제-3의 활성을 농도의존적으로 유의하게 억제하고, 다른 크산톤인 알파 망고스틴보다 더 우수한 억제 효과를 가지므로, 신경세포의 손상을 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다.
2. 감마 망고스틴의 DNA 단편화 억제활성 측정
본 발명의 감마 망고스틴에 대한 세포자멸사(apoptosis) 억제활성을 알아보기 위하여, 상기 실험예 2의 2에서 준비된 일차배양된 흰쥐 대뇌피질 신경세포를 H2O2로 2시간 동안 처리한 후, 종래에 공지된 방법에 따라 TUNEL 법으로 염색하여 DNA 단편화(fragmentation)를 확인하였다.
구체적으로, TUNEL법에 의한 세포자멸사의 측정은 DeadendTM Colorimetric TUNEL assay kit를 사용하여 제조회사에서 제시한 방법을 약간 변형하여 측정하였다. 분리한 대뇌피질 세포를 96-웰 플레이트에 각 웰당 1×105개의 밀도로 이식하여 37℃의 배양기에서 95% 공기, 5% CO2의 환경조건을 유지하면서 14-15일간 배양하였다. 상기 배양된 세포를 100 mM H2O2 또는 100 mM H2O2와 10 mM 감마 망고스틴을 함유하는 용액으로 2시간 동안 처리한 다음, 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) (methanol free)로 상온에서 25분 동안 처리하여 고정시켰다. 이후, 인산완충용액(phosphate-buffered saline) (PBS)으로 5분씩 2회 세척하고, 0.2% 트리톤(Triton) X-100로 5분간 처리한 다음 PBS로 2회 세척하였다. 평형 완충용액(Equilibration buffer)으로 10분간 처리하고 PBS로 세척한 다음 TdT reaction mix로 상온에서 60분 동안 처리하였다. 이후, PBS로 세척한 후 15분간 2X SSC(saline-sodium citrate)로 처리하고 다시 PBS로 세척하고 나서 0.3% H2O2로 5분 동안 처리하였다. PBS로 세척한 후 상온에서 30분간 겨자무과산화효소-표지된 스트렙타비딘(horseradish peroxidase-labeled streptavidin)으로 처리하고, PBS로 다시 세척한 후 10분 동안 디아미노벤지딘(diaminobenzidine)으로 처리한 다음 증류수로 3회 세척한 후 Nikon eclipse TS100 위상차 현미경으로 확인하였다. 이의 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 산화적 세포 손상 유발인자인 H2O2와 본 발명의 감마 망고스틴 10μM을 동시에 처리한 실험군은 대조군과 거의 동일하게 염색된 세포수가 감소되었음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 감마 망고스틴은 세포자멸사에 관여하는 DNA 단편화를 유의하게 억제하므로, 신경세포의 손상을 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다.
[실험예 3. 감마 망고스틴의 항산화 활성 측정]
본 발명의 감마 망고스틴에 대한 항산화 활성을 측정하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조된 감마 망고스틴의 지질과산화 억제활성 및 DPPH(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) 라디칼 소거능을 측정하였으며, 이를 위해 웅성 SD 흰쥐로부터 뇌균질액을 얻어 사용하였다.
감마 망고스틴의 지질과산화 억제활성의 측정은 하기와 같이 수행되었다.
먼저, 일정양의 뇌 균질액; 10 μM Fe2+; 100 μM 아스코르브산(ascorbic acid); 및 적정 농도의 감마 망고스틴;을 포함하는 반응액을 37℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 트리클로로아세트산과 TBA를 순차적으로 가하여 혼합하였다. 이후 100 ℃의 온도에서 15분 동안 가열하고 원심분리한 다음, 상등액을 분리하여 마이크로플레이트리더(SpectraMax M2e microplate reader)를 이용하여 532 nm에서 흡광도를 측정하였다. 실험군과 대조군에 대한 지질과산화 억제율은 하기 수학식 1을 이용하여 산출하였다.
대조군은 시료를 용해시킨 용매만을 처리하여 설정하였으며, 모든 실험은 1회 2군씩 3회 이상 반복하여 얻은 결과 값으로부터 산출된 평균값±S.E.M.으로 나타내었다.
감마 망고스틴의 DPPH 라디칼 소거능 측정은 하기와 같이 수행되었다.
먼저, 메탄올에 용해시킨 150 μM 의 DPPH와 적정 농도의 감마 망고스틴을 함유하는 반응액을 37℃에서 30분 동안 반응시킨 다음, 마이크로플레이트 리더(SpectraMax M2e microplate)를 이용하여 520 nm에서 흡광도를 측정하였다. 실험군과 대조군에 대한 DPPH 라디칼 소거능은 상기 수학식 1을 이용하여 산출하였다. 이의 결과를 도 5에 나타내었다.
이의 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 감마 망고스틴은 10 μM의 농도 이상에서부터 80%의 높은 지질과산화 억제활성이 측정되었으며, 이때, IC50 값은 5.8 μM 로 확인되었다. 한편, 본 발명의 감마 망고스틴은 10 μM에서 17.2%, 30 μM에서 51%의 DPPH 라디칼 소거능이 측정되었으며, 이때, IC50 값은 29.3 μM로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 감마 망고스틴은 강력한 지질과산화 억제활성을 가지며 작지만 유의한 DPPH 라디칼 소거능을 가지므로, 항산화 작용이 우수하여 신경세포의 손상 억제 및 신경보호 효과가 우수함을 확인하였다.
[실험예 4. 감마 망고스틴의 신경세포 독성 억제활성 측정]
1. 흥분성 신경세포 독성 억제활성 측정
본 발명의 감마 망고스틴에 대한 흥분성 신경세포 독성 억제활성을 측정하기 위하여, 상기 실험예 2의 2에서 준비된 일차배양된 흰쥐 대뇌피질 신경세포를 300 μM NMDA(N-methyl-D-aspartate) 또는 100 μM 글루타메이트(glutamate)로 15분간 처리한 후 20 내지 24시간 동안 배양한 다음, 상기 실험예 1의 3에 기재된 방법과 동일하게 MTT 법을 수행하여 세포 생존율 및 상기 실험예 1의 4에 기재된 방법과 동일하게 DCF-DA를 사용하여 ROS를 측정하였다.
구체적으로, 배양한 신경세포를 HCSS로 세척한 다음 100 μM 글루탐산(glutamic acid) 또는 300 μM NMDA를 함유하는 Mg2+-free HCSS로 15분간 처리하고, 25 mM 포도당을 함유하는 MEM으로 배양액을 교환하여 20-24시간 동안 95% 공기, 5% CO2의 환경조건을 유지하면서 37℃의 배양기에서 배양하여 흥분성 신경세포 독성을 유발하였다. 유발된 신경세포 독성을 상기 측정법에 따라 측정하였으며, 이의 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 감마 망고스틴은 일차배양한 흰쥐 대뇌피질 신경세포에서 0.3 내지 3 μM 농도 범위의 NMDA 또는 글루타메이트에 의해 유발된 흥분성 신경세포 독성을 유의하게 억제하여 세포 생존율을 30% 증가시킴을 확인하였다. 또한, 본 발명의 감마 망고스틴은 NMDA 또는 글루타메이트에 의해 생성된 ROS를 각각 농도의존적으로 유의하게 감소시킴을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 감마 망고스틴은 NMDA및 글루타메이트로 유발된 흥분성 신경세포 독성을 농도의존적으로 유의하게 억제시키므로, 신경세포의 손상을 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다.
2. Aβ펩타이드-유발 신경세포 독성 억제활성 측정
본 발명의 감마 망고스틴에 대한 Aβ펩타이드-유발 신경세포 독성 억제활성을 측정하기 위하여, 상기 실험예 2의 2에서 준비된 일차배양된 흰쥐 대뇌피질 신경세포를 40 μM Aβ(25-35) (Amyloid β protein fragment (25-35))로 24시간 동안 처리한 후, 상기 실험예 1의 3에 기재된 방법과 동일하게 MTT 법을 수행하여 세포 생존율을 측정하였다.
구체적으로, 상기 1의 실험방법을 약간 변형하여 사용하여 Aβ(25-35)를 1 mM로 용해한 다음, 일주일 동안 37℃ 온도의 배양기에서 응집(aggregation)시킨 후 사용 하였다. 이후, 배양된 신경세포를 HCSS로 세척한 다음 40 μM Aβ(25-35)를 용해된 25 mM 포도당을 함유하는 MEM 배양액으로 첨가하여 95% 공기, 5% CO2의 환경조건을 유지하면서 37℃ 온도의 배양기에서 24시간 동안 배양하여 신경세포 독성을 유발하였다. 유발된 Aβ펩타이드-유발 신경세포 독성을 상기 측정법에 따라 측정하였으며, 이의 결과를 하기 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 감마 망고스틴은 대조군에 비하여 30 내지 40% 범위의 세포 생존율을 가지는 것으로 확인되었다. Aβ(25-35)와 0.3 내지 10 μM 농도의 감마 망고스틴을 함께 처리한 배지에서 미약하지만 유의하게 신경세포의 독성이 억제되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 감마 망고스틴은 Aβ펩타이드-유발 신경세포 독성을 유의하게 억제하므로, 신경세포의 손상을 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다.
[실험예 5. 감마 망고스틴의 베타-세크레타제 억제활성 측정]
본 발명의 감마 망고스틴에 대한 베타-세크레타제 억제활성을 측정하기 위하여, 종래에 방법에 따라 베타-세크레타제 FRET 에쎄이 키트(β-secretase fluorescence resonance energy transfer; BACE1 FRET)법을 수행하였다. 상기 베타-세크레타제는 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein; APP)로부터 Aβ펩타이드를 생성하는 데 관여하는 단백질이다.
구체적으로, 베타-세크레타제의 억제활성은 BACE1 FRET를 사용하여 제조회사에서 제시한 방법을 약간 변형하여 측정하였다. 즉, 96-웰 플레이트에 적정 농도의 감마 망고스틴 10 μM (대조군은 에쎄이 완충용액으로 대체)와 기질 20 μM을 가한 후 조심스럽게 섞은 다음 베타-세크레타제 10 μM을 넣고 마이크로플레이트 리더(SpectraMax M2e microplate)를 이용하여 여기 545 nm, 방출 585 nm에서 형광을 측정하였으며, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 동일한 조건으로 형광을 측정하였다. 베타-세크레타제의 활성 억제율(%)은 상기 수학식 1를 이용하여 산출되었다. 이의 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 감마 망고스틴은 베타-세크레타제를 농도의존적으로 유의하게 억제하였으며, 이때, IC50 값은 0.96 μM로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 감마 망고스틴은 베타-세크레타제를 농도의존적으로 유의하게 억제하여 Aβ펩타이드의 생성을 유의하게 저해하므로, 치매 유발인자를 저해하여 치매를 치료하는 효과가 우수함을 확인하였다.
[실험예 6. 감마 망고스틴의 일차배양한 대뇌피질 세포에서의 세포독성 측정]
본 발명의 감마 망고스틴에 대한 세포독성을 평가하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조된 감마 망고스틴을 상기 실험예 2의 2에서 준비된 일차배양된 흰쥐 대뇌피질 신경세포에 농도별(0.3 ~ 30 μM)로 각각 처리하였으며, 상기 실험예 1의 3에 기재된 방법과 동일하게 MTT 법을 수행하여 세포 생존율을 측정하였다. 이의 결과를 하기 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타난 바와 같이,본 발명의 감마 망고스틴은 0.3 ~ 10 μM 농도에서는 상기 신경세포의 세포 생존율에 유의한 영향을 미치지 않았으나 30 μM 농도이상부터 세포 생존율을 감소시켜 33.4%까지 현저히 감소된 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 감마 망고스틴은 30 μM 미만의 농도에서는 유의한 세포독성이 확인되지 않으나, 30 μM 이상의 농도부터는 유의한 세포독성이 확인되었으므로, 특정 농도 범위 내에서 부작용이 적음을 확인하였다.
이하 본 발명의 감마 망고스틴을 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제제예 1. 약학적 제제의 제조]
1. 산제의 제조
감마 망고스틴 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
2. 정제의 제조
감마 망고스틴 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
3. 캡슐제의 제조
감마 망고스틴 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
4. 주사제의 제조
감마 망고스틴 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
5. 액제의 제조
감마 망고스틴 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
[제제예 2. 식품 제제의 제조]
1. 건강식품의 제조
감마 망고스틴 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강음료의 제조
감마 망고스틴 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제 1항에 있어서, 상기 감마 망고스틴은 망고스틴 과피로부터 얻은 것을 특징으로 하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 감마 망고스틴은 망고스틴 과피를 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 조추출물을 얻은 후, 조추출물을 헥산(hexane), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), n-부탄올(n-butanol)로 순차 분획하여 얻은 클로로포름 분획물로부터 분리하여 얻은 것임을 특징으로 하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 탄소수 1 내지 4의 알코올은 1 내지 100%(v/v)의 메탄올 또는 1 내지 100%(v/v)의 에탄올인 것을 특징으로 하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 치매, 경도 인지장애, 뇌졸증, 크로이츠펠트-야콥병, 외상성 두부 손상, 매독, 후천성 면역 결핍증후군, 뇌농양, 뇌종양, 다발성경화증, 저산소증, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 픽병, 근위축성 측색 경화증, 간질, 허혈, 중풍, 주의결결핍-과잉행동장애, 정신 분열증, 우울증, 조울증, 외상후스트레스장애, 척수손상 및 척수염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 퇴행성 뇌질환인 것을 특징으로 하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 치매는 노인성 치매, 알쯔하이머병, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전측두엽 치매, 정상압 뇌수두증에 의한 치매, 두부 외상으로 인한 치매, 대사성 질환에 의한 치매 및 화학 물질에 의해 유발된 치매로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치매인 것을 특징으로 하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 감마 망고스틴을 유효성분으로 함유하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
[화학식 1]
- 제 7항에 있어서, 상기 감마 망고스틴은 망고스틴 과피로부터 얻은 것을 특징으로 하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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| KR (1) | KR20140142871A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190044918A (ko) | 2017-10-23 | 2019-05-02 | 안동대학교 산학협력단 | 망고스틴의 과경 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
| CN109956952A (zh) * | 2017-12-14 | 2019-07-02 | 浙江工业大学 | α-楝子素衍生物及其制备方法与应用 |
-
2013
- 2013-06-05 KR KR20130064545A patent/KR20140142871A/ko not_active Application Discontinuation
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| CN109956952A (zh) * | 2017-12-14 | 2019-07-02 | 浙江工业大学 | α-楝子素衍生物及其制备方法与应用 |
| CN109956952B (zh) * | 2017-12-14 | 2020-11-13 | 浙江工业大学 | α-楝子素衍生物及其制备方法与应用 |
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