KR20140108652A - 정제 및 건식-코팅된 작용제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 용이하게 경구 투여될 수 있고 발사르탄을 활성 성분으로서 갖는 정제의 제공에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 정제를 제공한다. 본 발명은 또한 쓴맛을 방지할 수 있고, QOL을 충분히 개선할 수 있으며, 발사르탄을 활성 성분으로서 갖는 건식-코팅된 작용제의 제공에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어, 및 내부 코어를 코팅하고 구강의 내부를 약산성이 되게 하는 pH 조정제를 함유하는 코팅 조성물로 이루어진 외부 층을 포함하는 건식-코팅된 작용제를 제공한다.
Description
본 발명은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 건식-코팅된 작용제(dry-coated agent)에 관한 것이다.
발사르탄 (안지오텐신 II 수용체 길항제)은 울혈성 심부전을 치료하는데 효과적이며 연령, 성별 또는 인종과 상관없이 혈압을 낮출 수 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, PCT 출원 번호 WO97/49394 (JP2000-506540 및 미국 특허 번호 6,294,197에 대응), 일본 미심사 특허 공개 번호 2003-231634 및 일본 미심사 특허 공개 번호 2007-238637은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 압축에 의해 형성된 고체 경구제(oral solid agent)를 개시한다.
최근에, 경구 붕해 정제(orally disintegrating tablet) ("OD 정제"로도 지칭됨)는 그의 섭취의 용이성 때문에 이용이 널리 보급되어 있다. OD 정제에 관해, 예를 들어 일본 미심사 특허 공개 평(Hei) 5-271054는, 의약 활성 성분, 사카라이드 및 사라카이드의 입자 표면을 습윤화하기에 충분한 양으로 물을 함유하는 블렌드를 정제화함으로써 제조되는, 구강내 붕해형의 정제를 개시한다. PCT 출원 번호 WO95/20380는 낮은 성형성을 갖는 사카라이드 및 높은 성형성을 갖는 사카라이드를 포함하고 구강내에서 속붕해성(quick disintegrability)을 제공하는 구강내 붕해형의 압축 성형물을 개시한다.
그러나, 본 발명자들이 검토한 결과, 발사르탄을 활성 성분으로 한 경우, 일본 미심사 특허 공개 평 5-271054 및 PCT 출원 번호 WO95/20380에서의 것들을 포함한 공지된 방법으로는, OD 정제를 제조할 수는 있지만 사용에 부적합한 것임을 밝혀냈다.
구체적으로, 발사르탄은 소수성이고, 용해성이 낮으며, 벌키하고 부착성이 강하다. 이들 효과 때문에, 충분한 붕해성을 갖는 OD 정제를 제조하는 경우, 충분량의 발사르탄을 수득하기 위해 정제의 크기를 확대할 필요가 있을 것이고, 따라서 그의 섭취 및 취급이 곤란할 것이다.
또한, OD 정제의 제조는 구강내에서 정제를 용이하게 붕해시키기에 충분한 붕해성을 필요로 할 뿐만 아니라 정제로서 충분한 경도도 필요로 하며, 둘 다 동시에 수득되어야 한다. 선행 기술에서의 방법에 따르면, 동시에 그러한 특성들을 갖춘 활성 성분으로서 발사르탄을 포함하는 OD 정제를 제조하는데 곤란성이 있었다.
추가로, 최근에, 정제의 자기-투여(self-administration)가 삶의 질 (QOL)을 개선하기에 충분히 용이하기 때문에, 경구 붕해 정제 ("OD 정제"로도 지칭됨)는 널리 이용되고 있다.
그러나, 발사르탄은 쓴맛을 나타내는 의약이다. 따라서, 종래의 고체 경구제 자체가 경구 붕해 정제로 제조된다 하더라도, QOL을 충분히 개선하지 않는 문제가 있을 것이다.
발명의 개요
본 발명은 경구 붕해("OD") 정제로서 사용하기에 적합한 충분한 붕해성 및 경도를 갖는, 치료 유효량의 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는 정제를 제공한다. 환언하면, 정제는 경구 투여되고 환자의 타액 또는 필적하는 양의 물에 노출시 저작할 필요 없이 구강내에서 붕해하는 것이 가능하다.
한 실시양태에서, 본 출원은 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 정제를 제공한다.
따라서 언급된 정제는 충분한 붕해성 및 정제 경도를 갖고 OD 정제로서 사용하기에 적합하다.
구체적으로, 정제는 상기 언급된 특정의 조성을 갖기 때문에 경구 붕해 정제로서 사용하기에 적합하다. 따라서, 정제가 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는 적용에서 사용시, 이로써 발사르탄을 활성 성분으로서 포함하는 정제의 자기-투여가 용이해지고, 삶의 질 (QOL)의 개선, 순응도(compliance)의 개선 및 그 결과, 의도된 바와 같은 복약 준수(adherence)의 개선을 달성할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어(inner core), 및 내부 코어를 코팅하는 외부 층(outer layer)을 포함하는 경구 붕해 정제를 포함한다.
따라서 언급된 정제는 충분한 붕해성 및 정제 경도를 갖고 OD 정제로서 사용하기에 적합하다. 추가로, 상기 정제에 의하면, 발사르탄을 활성 성분으로서 포함하는 정제의 자기-투여가 용이해지고, QOL의 개선, 순응도의 개선 및 그 결과, 의도된 바와 같은 복약 준수의 개선을 달성할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 OD 정제는 연하곤란 (삼키기 곤란함)을 경험하는 환자용으로 대안적 투여 형태로서 역할을 할 수 있다. 게다가, 본 발명의 OD 정제는 순응도 및 복약 준수가 문제가 되는 집단에서 (예를 들어 고령 환자, 소아, 발달 장애 환자, 또는 지속적 오심이 있는 환자, 여행 중인 자, 또는 물의 이용이 제한된 자에서) 이들을 개선할 수 있다. 본 발명의 OD 정제는 삼키고자 하는 종래의 정제보다 투여하기가 더 용이하고, 이로써 또한 처방된 바와 같이 의약을 섭취하는 것을 보장하는데 도움이 된다.
한 실시양태에서, OD 정제의 붕해 시간은 약 30초 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해 시간은 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 노출에 의해/노출시 구강내에서 정제가 붕해하는데 필요한 시간으로서 측정된 바, 약 1 내지 약 60초, 약 1 내지 약 30초, 또는 약 15 내지 약 30초이다. 특정 실시양태에서, 정제 경도는 정제 경도 시험기를 사용하여 측정된 바, 약 36N 내지 약 97N이다.
외부 층은 바람직하게는 결정질 셀룰로스, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 층이다. 그렇게 구축된 외부 층은, 충분한 붕해성을 유지하면서, 더 높은 정제 경도를 달성할 수 있다.
붕해제는 바람직하게는 저치환(low-substituted) 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC), 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 카르복시메틸스타치, 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 부분 예비젤라틴화 전분(partially pregelatinised starch), 전분, 소듐 카르멜로스, 알긴산, 알긴산나트륨, 및 구아 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성 요소를 포함한다.
붕해제는 바람직하게는 적어도 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하고, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 및 소듐 카르복시메틸스타치로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구성 요소, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함할 수 있다.
활택제는 바람직하게는 규산, 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화마그네슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함한다.
활택제는 또한 바람직하게는 경질(light) 무수 규산 및/또는 합성 규산알루미늄을 포함한다.
윤활제는 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 수소화 오일, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함한다.
윤활제는 바람직하게는 적어도 스테아르산마그네슘을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 OD 정제에 존재하는 제약 조성물은 히드로클로로티아지드, 또는 암로디핀 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 포함한, 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 이외에 1종 이상의 추가의 항고혈압제를 포함할 수 있다.
제약 조성물은 바람직하게는 히드로클로로티아지드 및/또는 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다.
제약 조성물은 바람직하게는 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하고, 환자에게 경구 투여시, 발사르탄의 쓴맛을 경험하는 것을 감소시키거나 방지하는, 건식-코팅된 작용제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어, 및 내부 코어를 코팅하고 구강의 내부를 약산성이 되게 하는 pH 조정제를 함유하는 코팅 조성물로 이루어진 외부 층을 포함하는 건식-코팅된 작용제를 제공한다.
따라서 언급된 건식-코팅된 작용제는 구강내에서 붕해된 다음 경구 투여에 사용되는 경우 쓴맛을 충분히 방지한다. 따라서, 이는 QOL의 개선, 순응도의 개선 및 그 결과, 의도된 바와 같은 복약 준수의 개선을 달성할 수 있다.
건식-코팅된 작용제에서, 외부 층을 구성하는 코팅 조성물은 구강의 내부를 약산성이 되게 하는 pH 조정제를 함유한다. 따라서, 건식-코팅된 작용제가 구강내에서 붕해시 구강의 내부는 약산성화된다. 추가로, 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염)은 산성 의약이기 때문에, 구강 내부의 산도가 점점 더 높아짐에 따라 즉시 용해성이 저하될 것으로 여겨진다.
구체적으로, 건식-코팅된 작용제에 따르면, 구강의 내부는 내부 코어 중의 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염)이 방출되기 전에 거기서 붕해된 외부 층에 의해 산성화되고, 따라서 구강내에서의 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 용해가 억제되어 쓴맛을 방지하는 것으로 여겨진다.
상기 pH 조정제는 무수 시트르산, 시트르산 수화물, 및 시트르산이수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에 따른 건식-코팅된 작용제에서, 코팅 조성물은 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 건식-코팅된 작용제로 인해 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염)이 방출되기 전에 감미제가 구강내에서 확산된다. 따라서 발사르탄의 쓴맛이 더욱 방지될 수 있고 그 다음 QOL이 더욱 더 개선될 수 있다.
상기 감미제는 사카린, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트(dipotassium glycyrrhizate), 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 스테비아 및 타우마틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유할 수 있다.
추가 실시양태에 따른 건식-코팅된 작용제에서, 코팅 조성물은 속효성(fast-acting) 감미제를 함유할 수 있고 제약 조성물은 완효성(slow-acting) 감미제를 함유할 수 있다. 상기 건식-코팅된 작용제에 의하면, 속효성 감미제는 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염으로서)이 방출되기 전에 구강내에서 확산되고, 그로 인해 초기 쓴맛이 방지될 수 있고; 내부 코어에 함유되는 완효성 감미제는, 건식-코팅된 작용제가 완전히 붕해된 후 구강내에서 확산되고, 그로 인해 투여 후 잔류하는 쓴맛이 감소될 수 있다.
상기 속효성 감미제는 아스파르탐, 수크랄로스 및 아세술팜 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유할 수 있다.
상기 완효성 감미제는 사카린 및/또는 사카린 나트륨을 함유할 수 있다.
발명의 효과
본 발명은 충분한 붕해성 및 정제 경도를 갖고 OD 정제로서 사용하기에 적합한, 발사르탄을 활성 성분으로서 포함하는 정제를 제공한다.
본 발명은 또한, 쓴맛을 방지하는 것이 가능할 뿐만 아니라 QOL을 충분히 개선하는 것도 가능한, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 건식-코팅된 작용제를 제공한다.
도 1: (a)는 본 발명에 따른 정제의 제1 실시양태를 나타내는 사시도이고; 이고; (b)는 그 실시양태의 단면도이다.
도 2: (a)는 본 발명에 따른 정제의 제2 실시양태를 나타내는 사시도이고; 이고; (b)는 그 실시양태의 단면도이다.
도 3: (a)는 본 발명에 따른 건식-코팅된 작용제의 제1 실시양태를 나타내는 사시도이고; (b)는 그 실시양태의 단면도이다.
도 4: (a)는 본 발명에 따른 건식-코팅된 작용제의 제2 실시양태를 나타내는 사시도이고; (b)는 그 실시양태의 단면도이다.
도 2: (a)는 본 발명에 따른 정제의 제2 실시양태를 나타내는 사시도이고; 이고; (b)는 그 실시양태의 단면도이다.
도 3: (a)는 본 발명에 따른 건식-코팅된 작용제의 제1 실시양태를 나타내는 사시도이고; (b)는 그 실시양태의 단면도이다.
도 4: (a)는 본 발명에 따른 건식-코팅된 작용제의 제2 실시양태를 나타내는 사시도이고; (b)는 그 실시양태의 단면도이다.
발명의 상세한 설명
발명의 제1 일반 실시양태:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해"는 통상의 정제 (예를 들어, 종래의 고체 투여 형태 또는 캡슐, 예컨대 디오반(DIOVAN)®, 노바르티스 파르마 가부시키가이샤(Novartis Pharma KK)에 의해 제조됨)의 붕해와 대조적으로, 예를 들어 대략 1 내지 60초, 바람직하게는 1 내지 30초 또는 15 내지 29초의 정제의 붕해를 의미하긴 하지만, 정제가 구강내에 보유시 입의 자연적인 움직임, 예컨대 혀의 움직임에 맡겨지는 개인 간의 차이 때문에 이는 무조건적으로 정의될 수는 없다. 또한, 용어 "타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해"는 타액 또는 필적하는 양의 물에 노출시 붕해를 포함한다.
붕해 시간을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 실례가 되는 방법은 실시예에 기재된다. "붕해 시간"이란 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 노출에 의해/노출시 구강내에서 정제가 붕해하는데 필요한 시간을 의미한다.
또한, 용어 "충분한 붕해성"은 정제가 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해될 수 있도록 하는 붕해성을 의미한다. 구체적으로, 본 실시양태에 따른 정제는, 통상의 정제가 구강내에 보유시 저작되지 않는 한 용이하게 붕해되지도 용해되지도 않을 것이라는 점에서 통상의 정제와 다르다.
본원에서 사용된 바와 같은 문구 "유효량"은 치료되는 병태의 진행을 정지, 감소 또는 반전시키거나 그렇지 않으면 병태를 완전히 또는 부분적으로 치유하거나 병태에 일시적으로 작용하는 활성 성분의 양을 지칭한다. 이러한 양은 통상적인 실험에 의해 및 과도한 부담 없이 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본원에 개시된 투여량 범위는 본 발명의 OD 정제에서 사용될 수 있는 활성 성분의 "유효량"의 비제한적 예이다.
상세한 설명
본 발명의 실시양태는 하기에 기재될 것이다.
본 실시양태에 따른 정제는 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 정제이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어, 및 내부 코어를 코팅하는 외부 층을 포함하는 경구 붕해 정제를 제공한다.
본 실시양태에 따른 정제는 상기 언급된 특정의 조성을 갖기 때문에 경구 붕해 정제로서 사용하기에 적합하다. 따라서, 정제가 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는 용법에서 사용시, 이로써 발사르탄을 활성 성분으로서 포함하는 정제의 자기-투여가 용이해지고, QOL의 개선, 순응도의 개선 및 그 결과, 의도된 바와 같은 복약 준수의 개선을 달성할 수 있다.
본 실시양태에 따른 정제는 수축기, 확장기 또는 이들 둘 다에서 혈압을 저하시키는데 유용하다. 본 실시양태에 따른 정제는 또한 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기(isolated systolic) 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정 또는 불안정), 심근경색, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근 질환, 신부전, 말초 동맥 질환, 좌심실 질환, 인지 기능 부전 (예컨대 알츠하이머병), 졸중 등을 포함한 질환 병태에 유용하다.
본 실시양태에 따른 정제로부터의 발사르탄의 용출성(dissolvability)은 바람직하게는 발사르탄을 함유하는 통상의 정제, 예컨대 디오반® 정제 (노바르티스 파르마 가부시키가이샤에 의해 제조됨)로부터의 발사르탄의 용출성과 동일하거나 유사한 수준에 있다. 몇몇 유형이 이용가능하긴 하지만, 상기 용출성을 확인하는 시험 방법의 한 예에 따르면, 시험 용액으로서 pH 3.0의 완충제를 이용함으로써 일본 약전(Japanese Pharmacopeia)의 패들 방법을 사용하여 50 rpm에서 정제를 시험할 경우 시험의 개시 후 바람직하게는 120분 내에 75% 이상의 발사르탄이 용해되고, 더욱 바람직하게는 120분 내에 80% 이상의 발사르탄이 용해된다. 인간에게 투여시, 본 발명에 따른 정제는 생물학적으로 디오반® 정제에 상당하는 용해를 겪는다.
상기 언급된 투여에서 사용될 수 있는 정제의 바람직한 실시양태는 하기에 기재될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 정제의 제1 실시양태를 나타내는 도면이다. 정제 (100)는 내부 코어 (10) 및 내부 코어 (10)를 코팅하는 외부 층 (20)을 포함하는 경구 붕해 정제이다.
본 발명의 기타 특징은 도 1을 참조로 하기에 설명되며, 이는 바람직한 실시양태를 설명하는 것이다.
A. 내부 코어 (10)
1. 활성 성분
발사르탄은 안지오텐신 II 수용체 길항제이고, 고혈압의 치료에 사용되는 아실 화합물이다. 발사르탄은, 예를 들어 특허 JP2749458, US5399578에 개시되고, 하기 (1)에 의해 기재된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 발사르탄은 노바르티스로부터 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 발사르탄의 제조는 미국 특허 번호 5399578에 기재되어 있다. 발사르탄은 그의 유리 형태로 뿐만 아니라 임의의 제약상 허용되는 염 형태로도 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 염 형태는 산 부가염을 포함한다. 하나 이상의 산 기를 갖는 화합물 (예를 들어, COOH 또는 5-테트라졸릴)은 또한 염기를 사용한 염을 형성할 수 있다. 염기를 사용한 적합한 염은, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민을 사용한 염이다. 더욱이 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 한 실시양태에서, 염은, 예를 들어 그의, 무정형 형태의 일나트륨 염; 무정형 또는 결정질 형태의, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 이나트륨 염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 염은, 예를 들어 그의 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 4수화물 형태의 발사르탄의 칼슘 염; 그의 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 6수화물 형태의 발사르탄의 마그네슘 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 칼슘/마그네슘 혼합 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디에틸암모늄 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디프로필암모늄 염; 그의 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 6수화물 형태의 발사르탄의 비스-디부틸암모늄 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-리신 염; 무정형 형태의 발사르탄의 d/s-L-리신 염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 발사르탄은 유리 산으로서 사용된다.
비록 발사르탄은 키랄 탄소를 갖지만, 발사르탄의 라세미 형태 및/또는 모노 광학 활성 형태가 실시양태에서 사용될 수 있다. 발사르탄은 하기 광학 활성 형태 (1a) 또는 (1b)를 갖고, 바람직하게는 적어도 (1a)를 포함한다.
내부 코어 (10)는 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 이렇게 특정하게 구성된 제약 조성물은 충분한 붕해성을 갖는 내부 코어 (10)로 성형될 수 있다. 내부 코어 (10)는 충분한 붕해성을 획득했기 때문에, 정제 (100)는 바람직하게는 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여될 수 있는 경구 붕해 정제로서 사용될 수 있다.
발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 통상 발사르탄으로서 10 내지 250 mg, 바람직하게는 40 내지 160 mg이다. 따라서, 내부 코어 (10)에서 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율은 바람직하게는 발사르탄으로서 10 내지 250 mg, 더욱 바람직하게는 40 내지 160 mg이다.
발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율 (발사르탄으로 블렌딩 비율)은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물의 총계를 기준으로 바람직하게는 30 내지 70 질량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 60 질량%이다.
내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물은 상기 언급된 성분 이외의 성분을 포함할 수 있다. 구체적으로, 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물은 추가로 히드로클로로티아지드 (HCTZ), 암로디핀, 알리스키렌 등, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 상기 내부 코어 (10)를 포함하는 정제는 고혈압의 치료에 효과적으로 사용된다. 히드로클로로티아지드, 암로디핀 또는 알리스키렌을 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 경우, 이는 더욱 효과적인 항고혈압 활성을 야기한다.
히드로클로로티아지드 (HCTZ)는 이뇨제로서 공지되어 있고, 암로디핀은 칼슘 채널 차단제로서 공지되어 있고, 알리스키렌은 레닌 억제제로서 공지되어 있다. HCTZ, 암로디핀 또는 알리스키렌의 제약상 허용되는 염은 당업자에 의해 공지된 방법을 사용하여 용이하게 선택되거나 수득될 수 있다.
히드로클로로티아지드는 10 내지 250 mg의 발사르탄에 대해 6 내지 60 mg의 양으로 조합될 수 있다. 이는 또한 50 내지 160 mg의 발사르탄에 대해 5 내지 25 mg의 양으로 조합될 수 있다. 암로디핀은 40 내지 320 mg의 발사르탄에 대해 2.5 내지 10 mg의 양으로 조합될 수 있다. 게다가, 알리스키렌은 50 내지 350 mg의 발사르탄에 대해 100 내지 350 mg의 양으로 조합될 수 있다. 알리스키렌은 2.5 내지 10 mg의 암로디핀에 대해 150 내지 300 mg의 양으로 조합될 수 있다. 히드로클로로티아지드, 발사르탄 및 암로디핀 모두는 또한 각각 10 내지 250 mg (바람직하게는 10 내지 25 mg), 40 내지 320 mg, 및 5 내지 10 mg의 양으로 조합될 수 있다. 투여 범위 내에서, 고혈압을 정상 수준으로 저하시키는 효과는 훨씬 더욱 현저하게 나타난다.
배합 예는 약 80 mg의 발사르탄 및 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드의 조합, 약 160 mg의 발사르탄 및 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드의 조합, 약 80 mg의 발사르탄 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 및 약 160 mg의 발사르탄 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 320 mg의 발사르탄 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 80 mg의 발사르탄, 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 160 mg의 발사르탄, 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 320 mg의 발사르탄, 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 80 mg의 발사르탄 및 약 150 mg 또는 약 300 mg의 알리스키렌의 조합, 약 160 mg의 발사르탄 및 약 150 mg 또는 약 300 mg의 알리스키렌의 조합, 및 약 320 mg의 발사르탄 및 약 150 mg 또는 약 300 mg의 알리스키렌의 조합을 포함한다. 또한, 배합 예는 약 150 mg의 알리스키렌 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 및 약 300 mg의 알리스키렌 및 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합을 포함한다.
2. 붕해제
붕해제는 내부 코어 (10)에, 구강내에서 용이하게 붕해하기에 충분한 붕해성을 부여한다. 구체적으로, 붕해제는 내부 코어 (10)에, 예를 들어 타액 또는 필적하는 양의 물에 노출시 정제가 구강내에서 용이하게 붕해하기에 충분한 붕해성을 부여한다.
붕해제는 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 카르복시메틸스타치, 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 부분 예비젤라틴화 전분, 전분, 소듐 카르멜로스, 알긴산, 알긴산나트륨, 구아 검 등을 포함한다. 이들 붕해제 중에서, 1종의 성분을 단독으로 사용할 수 있거나 2종 이상의 성분을 조합하여 사용할 수 있다.
내부 코어 (10)는 바람직하게는 적어도 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 붕해제로서 포함한다. 붕해제는 또한 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 및 소듐 카르복시메틸스타치로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함한다.
붕해제의 바람직한 블렌드 예는 저치환 히드록시프로필셀룰로스 단독, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 크로스포비돈의 조합, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 소듐 크로스카르멜로스의 조합, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸스타치의 조합 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "저치환 히드록시프로필셀룰로스"는 글루코스 단위당 히드록시프로필 기를 치환하는 몰 수가 5 내지 16%, 바람직하게는 7 내지 13%인 히드록시프로필셀룰로스를 의미한다.
내부 코어 (10)에 있어서의 붕해제의 비율은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물의 총계를 기준으로 바람직하게는 15 내지 60 질량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 질량%이다. 2종 이상의 붕해제를 조합하여 사용하는 경우, 붕해제의 총계가 상기 비율의 범위 내에 있도록 사용하는 것이 바람직하다.
붕해제를 상기 비율에 의해 첨가하는 경우에, 내부 코어 (10)를 독립적으로 제조한 후 외부 층 (20)을 제조한다면, 내부 코어 (10)의 이송 과정에서 또는 내부 코어 (10) 상에서 외부 층 (20)을 제조하는 과정에서 내부 코어 (10)가 파손될 수 있으며, 그 이유는 내부 코어는 대단히 손상되기 쉽기 때문이다. 그러나, OSDrC® 회전식 타정기(rotary tableting machine)를 사용하는 경우, 내부 코어 (10)를 파손시키지 않고 내부 코어 (10) 중 붕해제를 상기 비율로서 포함하는 정제를 용이하게 수득한다.
3. 활택제
활택제는 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 부착성을 억제한다. 구체적으로, 내부 코어 (10) 중 붕해제와 활택제의 조합으로, 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 활성 성분으로 하더라도 충분한 붕해성을 수득한다.
활택제는 무기 규산 화합물, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등을 포함한다. 무기 규산 화합물은 규산, 무수 규산, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘 등을 포함한다. 이들 활택제 중에서, 1종의 성분을 단독으로 사용할 수 있거나 2종 이상의 성분을 조합하여 사용할 수 있다.
내부 코어 (10)는 바람직하게는 활택제로서, 경질 무수 규산 및/또는 합성 규산알루미늄을 포함한다.
내부 코어 (10)에 있어서의 활택제의 비율은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물의 총계를 기준으로 바람직하게는 1 내지 10 질량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 질량%이다. 2종 이상의 활택제를 조합하여 사용하는 경우, 활택제의 총계가 상기 비율의 범위 내에 있도록 사용하는 것이 바람직하다.
4. 윤활제
게다가, 내부 코어 (10)에 있어서 윤활제는 구강내에서의 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 분산성을 확보한다
윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 수소화 오일, 폴리(에틸렌 글리콜), 예컨대 PEG 4000-8000, 활석 등을 포함한다. 이들 윤활제 중에서, 1종의 성분을 단독으로 사용할 수 있거나 2종 이상의 성분을 조합하여 사용할 수 있다.
내부 코어 (10)는 바람직하게는 적어도 스테아르산염을 포함하고 더욱 바람직하게는 적어도 스테아르산마그네슘을 포함한다.
내부 코어 (10)에 있어서의 윤활제의 비율은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물의 총계를 기준으로 바람직하게는 1 내지 7 질량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 질량%이다. 2종 이상의 윤활제를 조합하여 사용하는 경우, 윤활제의 총계가 상기 비율의 범위 내에 있도록 사용하는 것이 바람직하다.
5. 기타 성분
내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물은 또한 상기 언급된 그러한 성분 이외에 부형제, 감미제, 맛 차폐제, 착색제, pH 조정제, 또는 결합제를 포함할 수 있다. 결정질 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스는 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물에 함유될 수 있다.
감미제는, 예를 들어 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트, 아스파르탐, 아세술팜 칼륨, 스테비아, 타우마틴, 수크랄로스 등을 포함한다.
결합제는, 예를 들어 수용성 중합체 (예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스), 아라비아 검 분말, 젤라틴 및 플루란을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 pH 조정제는 하기 중 하나 이상을 포함하거나 하나 이상으로 이루어질 수 있다: 시트르산, 인산, 탄산, 타르타르산, 푸마르산, 아세트산, 아미노산, 숙신산, 락트산, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 염 형태.
본 발명에서 사용될 수 있는 착색제는 하기 중 하나 이상을 포함하거나 하나 이상으로 이루어진다: 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 식용 황색 제5호(Food Yellow No. 5), 식용 황색 제4호, 알루미늄 킬레이트, 산화티타늄, 또는 활석.
B. 외부 층 (20)
외부 층 (20)은 내부 코어 (10)를 코팅하기 위해 제공되며 정제 (100)에 충분한 정제 경도를 부여한다. 외부 층 (20)의 조성은 특히 제한되지 않으며 경구 붕해 정제에 적합한 속붕해성, 예컨대 타액 또는 필적하는 양의 물에 노출시 속붕해성을 야기하는 것이 가능하고, 필요 경도를 갖는 조성인 한, 정제에 사용하기 위한 공지된 성분을 적절히 조합한 조성으로 할 수 있다.
외부 층 (20)은, 예를 들어 붕해제, 윤활제 및 결정질 셀룰로스 (바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스)를 포함하는 코팅 조성물을 성형함으로써 형성될 수 있다. 이렇게 구성된 코팅 조성물은 충분한 속붕해성 및 정제 경도를 동시에 용이하게 획득할 수 있다.
외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물은 바람직하게는 크로스포비돈을 붕해제로서 포함한다. 또한, 외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물은 바람직하게는 스테아르산염을 활택제로서 포함하고 더욱 바람직하게는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
게다가, 외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물은 상기 언급된 것 이외의 성분으로서 결합제, 활택제 및 발포제를 포함한 부형제 (예를 들어, 락토스 1수화물), 첨가제, 예컨대 향미제, 감미제 및 pH 조정제 등을 포함할 수 있다. 이들 성분 중 1종 이상의 성분을 적절한 양으로 첨가할 수 있고, 필요한 경우, 후술될 정제 제조 공정 동안, 이들을 분말, 액체 또는 과립의 형태로 첨가할 수 있다.
발포제는, 예를 들어 탄산수소나트륨을 포함한다. 향미제는, 예를 들어 멘톨, 레몬, 레몬 라임 및 오렌지를 포함한다. pH 조정제는, 예를 들어 시트르산, 타르타르산 및 말산을 포함한다. 감미제는, 예를 들어 사카린, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트, 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 스테비아, 타우마틴, 수크랄로스 등을 포함한다. 감미제는, 예를 들어 속효성 감미제, 예컨대 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨을 포함한다.
C. 기타 특징 및 속성
본 발명의 OD 정제의 경도는 바람직하게는, 정제의 파손 없이, 용이하고 편리한 보관, 포장재로부터의 제거, 및 후속적인 취급을 가능하게 하기에 충분한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 경구 붕해 정제는 종래의 비(non)-OD 정제와 같이 취급하기에 충분한 경질(hard)이고 포장될 수 있다.
본 발명의 경구 붕해 정제의 경도는 정제의 형상, 크기, 및 중량을 포함한 인자에 따라 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 약 6.0 내지 10.0 mm의 직경, 약 3.0 내지 6.0 mm의 두께 및 약 70 내지 320 mg (20 mg 내지 80 mg의 발사르탄)의 중량을 갖는 원형 정제의 경도는, 예를 들어 정제 경도 측정 장치, 예컨대 포터블 체커(Portable Checker) (PC-30, 오카다 세이코 캄파니 리미티드(Okada Seiko Co., Ltd.), 일본)를 사용하여 측정된 바, 약 30N 내지 약 55N이다. 또 다른 실시양태에서, 약 15.0 및 8.0 mm의 치수, 약 5.0 내지 10.0 mm의 두께 및 약 500 내지 600 mg (160 mg의 발사르탄)의 중량을 갖는 타원형 정제의 경도는, 예를 들어 정제 경도 측정 장치, 예컨대 포터블 체커 (PC-30, 오카다 세이코 캄파니 리미티드, 일본)를 사용하여 측정된 바, 약 50N 내지 약 100N이다.
본 발명의 OD 정제는 다양한 형상, 예를 들어 원형, 타원형, 캐플릿(caplet), 도넛 형상을 취할 수 있지만, 어떤 특정의 형상에도 제한되지 않는다.
본 발명의 OD 정제의 크기는 달라질 수 있지만 정제가 경구 투여에 적합하고 환자의 구강내에서 붕해될 수 있도록 허용되는 크기 내에 있다.
또한, 본 발명의 OD 정제의 중량은 존재하는 활성 및 비-활성 성분의 양에 따라 달라질 수 있지만, 정제가 타액 또는 필적하는 양의 물에 노출시 환자의 구강내에서 붕해될 수 있도록 허용되는 중량 범위 내에 있다. 예를 들어, 본 발명의 OD 정제는 약 70 mg 내지 약 600 mg의 중량을 가질 수 있다.
D. 제조
본 발명의 OD 정제는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 정제 (100)는, 예를 들어 이중-구조 펀치를 갖는 OSDrC® 회전식 타정기를 사용하여 외부 층 분말 및 내부 코어 분말을 정제화함으로써 제조될 수 있다.
구체적으로, 하중심 펀치(lower center punch)가 하외 펀치(lower outer punch)에 비해 낯춰진 상태에서 하중심 펀치 및 하외 펀치에 의해 포위된 공간에 외부 층 분말을 공급하고, 하외 펀치 면 (모르타르(mortar) 면) 상에서 분말을 러빙(rubbing)함으로써 과잉의 분말을 제거한다. 그 다음, 상중심 펀치(upper center punch) 및 하중심 펀치를 상호 접근하는 방향으로 이동시키고; 외부 층의 저면부(bottom face part)를 예정 압축 압력에서 가성형한다.
후속적으로, 하중심 펀치가 여전히 낮춰진 상태에서, 하외 펀치에 의해 포위되고 가성형된 외부 층의 저면부 상의 공간에 내부 코어 분말을 공급한다. 상중심 펀치 및 하중심 펀치를 상호 접근하는 방향으로 이동시키고; 내부 코어를 예정 압축 압력에서 가성형한다.
최종적으로, 하 펀치 (하중심 펀치 및 하외 펀치)가 낮춰진 상태에서, 모르타르 내의, 이전 단계 전에 및 동안 성형된 가성형물 상 및 그 주변부의 공간에, 잔여 외부 층 분말을 공급한다. 이는, 가성형된 내부 코어가, 가성형된 외부 층의 저면부에 의해서 뿐만 아니라 공급된 외부 층 분말에 의해서도 완전히 피복되는 상태를 야기한다. 상 및 하 펀치를 상호 접근하는 방향으로 이동시키고 예정 압력에서 성형을 수행한다.
따라서 언급된 제조 방법에 의하면 내부 코어를 강제로 펀치로부터 이동시키지 않고 외부 층에 의해 코팅 가능하게 된다. 따라서, 내부 코어 (10)가 높은 붕해성을 갖는다고 하더라도, 정제 (100)를 용이하고 신뢰성 있게 성형하는 것이 가능할 것이다.
전술한 바와 같이, 정제 (100)는 다층 정제이다. 그러나, 단일 층으로서 제공될 수 있는 정제를 내부 코어 (10)로 하고 그의 표면 상에 외부 층 (20)을 제공하더라도, 이들 단독으로는 경구 붕해 정제로 형성될 수 없다. 단일 층으로서 제공될 수 있는 정제가 구강내 붕해성을 갖는 경우, 이를 다층이 되게 하여 경구 붕해 정제를 형성시킬 필요는 없다. 따라서, 본 실시양태에 따른 정제 (100)는, 그의 정제 경도 및 형상-유지 특성 때문에 단일 층으로서 경구 붕해 정제를 실제로 형성할 수 없는 성분에 대해, 다층을 형성시키는 것에 의해 구강내 붕해성을 부여함을 특징으로 한다.
구체적으로, 내부 코어 (10)와 동일 성분으로 단일 층 정제를 형성하는 경우, 예를 들어 붕해제를 상기 바람직한 범위로서 정제에 적용하는 경우, 정제의 경도가 형상화하기에 충분하지 않기 때문에 정제를 제조하는 것이 불가능하다. 이는 단일 층을 갖는 비(non)-경구 붕해 정제와 동일 성분으로부터 다층을 갖는 경구 붕해 정제를 형성시킬 수 있다는 유리한 효과를 야기한다.
본 발명의 정제는, 예를 들어 2개의 내부 코어를 갖는 정제일 수 있다. 도 2는 본 발명에 따른 정제의 제2 실시양태를 나타내는 도면이다. 도 2에 나타낸 정제 (110)는 2개의 내부 코어 (11) 및 2개의 내부 코어 (11)를 코팅하는 외부 층 (21)을 포함한다. 정제 (110)에는, 정제를, 각각 외부 층 (21)에 의해 코팅된 내부 코어 (11)를 포함하는, 독립된 2개의 정제로 용이하게 분할할 수 있도록 홈(groove) (30)이 제공되어 있다. 정제 (110)는, 필요 투여량에 따라, 그대로 투여될 수 있거나, 2개로 분할하여 그 중 하나만이 투여될 수 있다.
내부 코어 (11) 및 외부 층 (21) 둘 다는 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물 또는 외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물과 조성이 동일한 조성물로 구성될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 상기에 기재되었지만; 본 발명은 상기 언급된 실시양태에 한정되어서는 안된다.
발명의 제2 일반 실시양태:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해"는 통상의 정제 (예를 들어, 종래의 고체 투여 형태 또는 캡슐, 예컨대 디오반®, 노바르티스 파르마 가부시키가이샤에 의해 제조됨)의 붕해와 대조적으로, 예를 들어 대략 1 내지 60초, 바람직하게는 1 내지 30초 또는 15 내지 29초의 정제의 붕해를 의미하긴 하지만, 정제가 구강내에 보유시 입의 자연적인 움직임, 예컨대 혀의 움직임에 맡겨지는 개인 간의 차이 때문에 이는 무조건적으로 정의될 수는 없다. 또한, 용어 "타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해"는 타액 또는 필적하는 양의 물에 노출시 붕해를 포함한다.
붕해 시간을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 실례가 되는 방법은 실시예에 기재된다. "붕해 시간"이란 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 노출에 의해/노출시 구강내에서 정제가 붕해하는데 필요한 시간을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "충분한 붕해성"은 통상의 정제 (예를 들어, 종래의 고체 투여 형태 또는 캡슐, 예컨대 디오반®, 노바르티스 파르마 가부시키가이샤에 의해 제조됨)의 붕해와 대조적으로, 예를 들어 대략 1 내지 60초, 바람직하게는 1 내지 30초 또는 15 내지 29초의 정제의 붕해를 의미하긴 하지만, 정제가 구강내에 보유시 입의 자연적인 움직임, 예컨대 혀의 움직임에 맡겨지는 개인 간의 차이 때문에 이는 무조건적으로 정의될 수는 없다. 환언하면, 본원에서 사용된 바와 같은 문구 "충분한 붕해성"은 건식-코팅된 작용제가 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 노출에 의해/노출시 의해 구강내에서 붕해될 수 있도록 하는 붕해성을 의미한다. 구체적으로, 본 실시양태에 따른 건식-코팅된 작용제는, 통상의 정제가 구강내에 보유시 저작되지 않는 한 용이하게 붕해되지도 용해되지도 않을 것이라는 점에서 통상의 정제와 다르다.
본원에 사용된 바와 같은 문구 "유효량"은 치료되는 병태의 진행을 정지, 감소 또는 반전시키거나 그렇지 않으면 병태를 완전히 또는 부분적으로 치유하거나 병태에 일시적으로 작용하는 활성 성분의 양을 지칭한다. 이러한 양은 통상적인 실험에 의해 및 과도한 부담 없이 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본원에 개시된 투여량 범위는 본 발명의 OD 정제에서 사용될 수 있는 활성 성분의 "유효량"의 비제한적 예이다.
상세한 설명
본 발명에 따른 건식-코팅된 작용제의 바람직한 실시양태는 하기에 기재될 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 건식-코팅된 작용제의 제1 실시양태를 나타내는 도면이다. 건식-코팅된 작용제 (100)는 유효량의 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어 (10) 및 내부 코어 (10)를 코팅하는 외부 층 (20)을 포함하는 건식-코팅된 작용제이다.
A. 내부 코어
내부 코어 (10)는, 예를 들어 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 함유하는 제약 조성물을 포함할 수 있다. 건식-코팅된 작용제는 타액 또는 필적하는 양의 물에 노출시 경구 투여되어 구강내에서 붕해하는 것이 가능하다.
발사르탄은 소수성이고, 용해성이 낮으며, 벌키하고 부착성이 강하며; 따라서, 충분한 붕해성을 갖는 경구 붕해 정제를 제조하는 것이 곤란할 것이다. 그러나, 제약 조성물로 이루어진 내부 코어 (10)로 인해 충분한 붕해성이 수득되는 것이 가능하다. 이러한 이유로, 내부 코어 (10)를 포함하는 건식-코팅된 작용제는 구강내에서 붕해되고 경구 투여되는 것을 가능하게 하는 경구 붕해 정제로서 특히 적합하다. 제약 조성물에 포함된 각각의 성분은 여기에서 더 상세히 설명될 것이다.
1. 활성 성분
발사르탄은 안지오텐신 II 수용체 길항제이고, 고혈압의 치료에 사용될 수 있는 아실 화합물이며; 이는, 예를 들어 일본 특허 번호 2749458 및 미국 특허 번호 5399578에 개시되고, 하기 (1)에 의해 기재되는 화합물이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 발사르탄은 노바르티스로부터 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 발사르탄의 제조는 미국 특허 번호 5399578에 기재되어 있다. 발사르탄은 그의 유리 형태로 뿐만 아니라 임의의 제약상 허용되는 염 형태로도 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 염 형태는 산 부가염을 포함한다. 하나 이상의 산 기를 갖는 화합물 (예를 들어, COOH 또는 5-테트라졸릴)은 또한 염기를 사용한 염을 형성할 수 있다. 염기를 사용한 적합한 염은, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민을 사용한 염이다. 더욱이 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 한 실시양태에서, 염은, 예를 들어 그의 무정형 형태의 일나트륨 염; 무정형 또는 결정질 형태의, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 이나트륨 염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 염은, 예를 들어 그의 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 4수화물 형태의 발사르탄의 칼슘 염; 그의 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 6수화물 형태의 발사르탄의 마그네슘 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 칼슘/마그네슘 혼합 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디에틸암모늄 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디프로필암모늄 염; 그의 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 6수화물 형태의 발사르탄의 비스-디부틸암모늄 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-리신 염; 무정형 형태의 발사르탄의 d/s-L-리신 염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 발사르탄은 유리 산으로서 사용된다.
비록 발사르탄은 키랄 탄소를 갖지만, 발사르탄의 라세미 형태 및/또는 모노 광학 활성 형태가 실시양태에서 사용될 수 있다. 발사르탄은 하기 광학 활성 형태 (1a) 또는 (1b)를 갖고, 바람직하게는 적어도 (1a)를 포함한다.
발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 통상 발사르탄으로서 10 내지 250 mg, 바람직하게는 40 내지 160 mg이다. 따라서, 내부 코어 (10)에 있어서 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율은 바람직하게는 발사르탄으로서 10 내지 250 mg, 더욱 바람직하게는 40 내지 160 mg이다.
발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율 (발사르탄으로 블렌딩 비율에 주력하여)은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물의 총계를 기준으로 바람직하게는 30 내지 70 질량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 60 질량%이다.
내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물은 상기 언급된 성분 이외의 성분을 포함할 수 있다. 구체적으로, 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물은 추가로 히드로클로로티아지드 (HCTZ), 암로디핀, 알리스키렌 등, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 상기 내부 코어 (10)를 포함하는 건식-코팅된 작용제 (100)는 고혈압의 치료에 효과적으로 사용된다. 히드로클로로티아지드, 암로디핀 또는 알리스키렌을 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 경우, 이는 더욱 효과적인 항고혈압 활성을 야기한다.
히드로클로로티아지드 (HCTZ)는 이뇨제로서 공지되어 있고, 암로디핀은 칼슘 채널 차단제로서 공지되어 있고, 알리스키렌은 레닌 억제제로서 공지되어 있다. HCTZ, 암로디핀 또는 알리스키렌의 제약상 허용되는 염은 당업자에 의해 공지된 방법을 사용하여 용이하게 선택되거나 수득될 수 있다.
히드로클로로티아지드는 10 내지 250 mg의 발사르탄에 대해 6 내지 60 mg의 양으로 조합될 수 있다. 이는 또한 50 내지 160 mg의 발사르탄에 대해 5 내지 25 mg의 양으로 조합될 수 있다. 암로디핀은 40 내지 320 mg의 발사르탄에 대해 2.5 내지 10 mg의 양으로 조합될 수 있다. 게다가, 알리스키렌은 50 내지 350 mg의 발사르탄에 대해 100 내지 350 mg의 양으로 조합될 수 있다. 알리스키렌은 2.5 내지 10 mg의 암로디핀에 대해 150 내지 300 mg의 양으로 조합될 수 있다. 히드로클로로티아지드, 발사르탄 및 암로디핀 모두는 또한 각각 10 내지 250 mg (바람직하게는 10 내지 25 mg), 40 내지 320 mg, 및 5 내지 10 mg의 양으로 조합될 수 있다. 이들 투여 범위 내에서, 고혈압을 정상 수준으로 저하시키는 효과는 훨씬 더욱 현저하게 나타난다.
배합 예는 약 80 mg의 발사르탄 및 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드의 조합, 약 160 mg의 발사르탄 및 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드의 조합, 약 80 mg의 발사르탄 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 및 약 160 mg의 발사르탄 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 320 mg의 발사르탄 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 80 mg의 발사르탄, 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 160 mg의 발사르탄, 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 320 mg의 발사르탄, 약 6.25 mg, 약 12.5 mg 또는 약 25 mg의 히드로클로로티아지드 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 약 80 mg의 발사르탄 및 약 150 mg 또는 약 300 mg의 알리스키렌의 조합, 약 160 mg의 발사르탄 및 약 150 mg 또는 약 300 mg의 알리스키렌의 조합, 및 약 320 mg의 발사르탄 및 약 150 mg 또는 약 300 mg의 알리스키렌의 조합을 포함한다. 또한, 배합 예는 약 150 mg의 알리스키렌 및 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합, 및 약 300 mg의 알리스키렌 및 약 5 mg 또는 약 10 mg의 암로디핀의 조합을 포함한다.
2. 붕해제
붕해제는 내부 코어 (10)에, 구강내에서 용이하게 붕해하기에 충분한 붕해성을 부여한다. 구체적으로, 붕해제는 내부 코어 (10)에, 활성 성분 (특히 그의 유리 형태나 염 형태의 발사르탄)이, 예를 들어 타액 또는 필적하는 양의 물에 노출시 구강내에서 용이하게 붕해하기에 충분한 붕해성을 부여한다.
붕해제는 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 카르복시메틸스타치, 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 부분 예비젤라틴화 전분, 전분, 소듐 카르멜로스, 알긴산, 알긴산나트륨, 구아 검 등을 포함한다. 이들 붕해제 중에서, 1종의 성분을 단독으로 사용할 수 있거나 2종 이상의 성분을 조합하여 사용할 수 있다.
내부 코어 (10)는 바람직하게는 적어도 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 붕해제로서 포함한다. 붕해제는 또한 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 및 소듐 카르복시메틸스타치로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함한다.
붕해제의 바람직한 블렌드 예는 저치환 히드록시프로필셀룰로스 단독, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 크로스포비돈의 조합, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 소듐 크로스카르멜로스의 조합, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸스타치의 조합 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "저치환 히드록시프로필셀룰로스"는 글루코스 단위당 히드록시프로필 기를 치환하는 몰 수가 5 내지 16%, 바람직하게는 7 내지 13%인 히드록시프로필셀룰로스를 의미한다.
내부 코어 (10)에 있어서의 붕해제의 비율은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물의 총계를 기준으로 바람직하게는 15 내지 60 질량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 질량%이다. 2종 이상의 붕해제를 조합하여 사용하는 경우, 붕해제의 총계가 상기 비율의 범위 내에 있도록 사용하는 것이 바람직하다.
붕해제를 상기 비율에 의해 첨가하는 경우에, 내부 코어 (10)를 독립적으로 제조한 후 외부 층 (20)을 제조한다면, 내부 코어 (10)의 이송 과정에서 또는 내부 코어 (10) 상에서 외부 층 (20)을 제조하는 과정에서 내부 코어 (10)가 파손될 수 있으며, 그 이유는 내부 코어는 대단히 손상되기 쉽기 때문이다. 그러나, OSDrC® 회전식 타정기를 사용하는 경우, 내부 코어 (10)를 파손시키지 않고 내부 코어 (10) 중 붕해제를 상기 비율로서 포함하는 정제를 용이하게 수득한다.
3. 활택제
활택제는 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부착성을 억제한다. 구체적으로, 내부 코어 (10) 중 붕해제와 활택제의 조합으로, 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 활성 성분으로 하더라도 충분한 붕해성을 수득한다.
활택제는 무기 규산 화합물, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등을 포함한다. 무기 규산 화합물은 규산, 무수 규산, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘 등을 포함한다. 이들 활택제 중에서, 1종의 성분을 단독으로 사용할 수 있거나 2종 이상의 성분을 조합하여 사용할 수 있다.
내부 코어 (10)는 바람직하게는 경질 무수 규산 및/또는 합성 규산알루미늄을 포함한다.
내부 코어 (10)에 있어서의 활택제의 비율은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물의 총계를 기준으로 바람직하게는 1 내지 10 질량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 질량%이다. 2종 이상의 활택제를 조합하여 사용하는 경우, 활택제의 총계가 상기 비율의 범위 내에 있도록 사용하는 것이 바람직하다.
4. 윤활제
윤활제는 구강내에서의 발사르탄 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 분산성을 확보한다.
윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 수소화 오일, 폴리(에틸렌 글리콜), 예컨대 PEG 4000-8000, 활석 등을 포함한다. 이들 윤활제 중에서, 1종의 성분을 단독으로 사용할 수 있거나 2종 이상의 성분을 조합하여 사용할 수 있다.
내부 코어 (10)는 바람직하게는 적어도 스테아르산염을 포함하고 더욱 바람직하게는 적어도 스테아르산마그네슘을 포함한다.
내부 코어 (10)에 있어서의 윤활제의 비율은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물의 총계를 기준으로 바람직하게는 1 내지 7 질량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 질량%이다. 2종 이상의 윤활제를 조합하여 사용하는 경우, 윤활제의 총계가 상기 비율의 범위 내에 있도록 사용하는 것이 바람직하다.
5. 감미제
내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물은 완효성 감미제를 포함할 수 있다. 완효성 감미제를 포함하는 내부 코어 (10)와 속효성 감미제를 포함하는 외부 층 (20)의 조합을 기반으로, 속효성 감미제는 의약이 방출되기 전에 구강내에서 확산되고, 그로 인해 초기 쓴맛이 방지될 수 있고; 내부 코어에 함유되는 완효성 감미제는, 건식-코팅된 작용제가 완전히 붕해된 후 구강내에서 확산되고, 그로 인해 투여 후 잔류하는 쓴맛이 감소될 수 있다.
완효성 감미제는 사카린, 사카린 나트륨 등을 포함하고, 그 중에서 사카린 나트륨이 바람직하다. 완효성 감미제의 1종을 단독으로 사용할 수 있거나 2종 이상의 성분을 조합하여 사용할 수 있다.
완효성 감미제의 비율은 그의 감미도(sweetness)에 따라 조정가능할 수 있고 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물 중 발사르탄 100 질량부에 대해 바람직하게는 수크로스 100 내지 5000 질량부, 더욱 바람직하게는 수크로스 500 내지 2000 질량부 만큼 단 양이다. 수크로스의 감미도와 비교하여 사카린은 300배의 감미도를 갖고 수크랄로스는 500배의 감미도를 갖는다.
사카린 나트륨을 완효성 감미제로서 사용하는 경우에, 사카린 나트륨의 비율은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물 중 발사르탄 100 질량부에 대해 바람직하게는 사카린 나트륨 0.5 내지 5.0 질량부, 더욱 바람직하게는 사카린 나트륨 1.5 내지 2.5 질량부이다.
6. 기타 성분
내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물은 또한 상기 언급된 그러한 성분 이외에 부형제, 일부 기타 감미제, 맛 차폐제, 착색제, pH 조정제 또는 결합제를 포함할 수 있다. 결정질 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스는 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물에 함유될 수 있다.
결합제는, 예를 들어 수용성 중합체 (예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스), 아라비아 검 분말, 젤라틴 및 플루란을 포함한다.
감미제는, 예를 들어 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트, 아스파르탐, 아세술팜 칼륨, 스테비아, 타우마틴, 수크랄로스 등을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 pH 조정제는 하기 중 하나 이상을 포함하거나 하나 이상으로 이루어질 수 있다: 시트르산, 인산, 탄산, 타르타르산, 푸마르산, 아세트산, 아미노산, 숙신산, 락트산, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 염 형태.
본 발명에서 사용될 수 있는 착색제는 하기 중 하나 이상을 포함하거나 하나 이상으로 이루어진다: 삼산화이철, 황색 삼산화이철, 식용 황색 제5호, 식용 황색 제4호, 알루미늄 킬레이트, 산화티타늄, 또는 활석.
B. 외부 층 (20)
외부 층 (20)은 구강의 내부를 약산성 (즉, 2.0 내지 5.0의 pH 범위, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 4.0의 pH 범위)이 되게 하는 pH 조정제를 함유하는 코팅 조성물로 이루어지고 내부 코어 (10)를 코팅하여 건식-코팅된 작용제 (100)에 충분한 경도를 부여한다.
1. pH 조정제
외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물에 pH 조정제를 포함시킴으로써 건식-코팅된 작용제가 구강내에서 붕해된 다음 경구 투여에 사용되는 경우 쓴맛을 충분히 방지하고 의도된 바와 같이 QOL의 개선을 달성할 수 있다.
건식-코팅된 작용제 (100)가 구강내에서 붕해시 구강의 내부는 약산성화된다. 추가로, 발사르탄은 산성 의약이기 때문에, 구강 내부의 산도가 점점 더 높아짐에 따라 즉시 용해성이 저하될 것으로 여겨진다. 구체적으로, 구강의 내부는 내부 코어 (10) 중의 발사르탄이 방출되기 전에 거기서 붕해된 외부 층 (20)에 의해 산성화되고, 따라서 구강내에서의 발사르탄의 용해가 억제되어 쓴맛을 방지하는 것으로 여겨진다.
pH 조정제는 무수 시트르산, 시트르산 수화물, 시트르산염, 예컨대 시트르산이수소나트륨 및 인산염, 예컨대 인산이수소나트륨을 포함한다. 이들 중에서, 무수 시트르산 및 시트르산 수화물이 바람직하다. pH 조정제의 1종의 성분을 단독으로 사용할 수 있거나 2종 이상의 성분을 조합하여 사용할 수 있다.
pH 조정제의 양은 바람직하게는, 5 ml 정제수의 pH를 약산성 pH 범위, 즉, 2.0 내지 5.0, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 4.0의 pH 범위로 변화시키는 양에 의해 결정된다.
무수 시트르산을 pH 조정제로서 사용하는 경우, 무수 시트르산의 비율은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물 중 발사르탄 100 질량부에 대해 바람직하게는 무수 시트르산 0.5 내지 10 질량부, 더욱 바람직하게는 무수 시트르산 0.5 내지 5 질량부이다.
2. 감미제
외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물은 바람직하게는 감미제를 포함한다. 외부 층 (20)은 내부 코어 (10)가 붕해되어 발사르탄을 방출하기 전에 구강내에서 붕해된다. 따라서, 외부 층 (20)에 감미제를 포함시킴으로써, 감미제는 발사르탄이 방출되기 전에 구강내에서 확산 가능하게 되고, 그로 인해 발사르탄에 의해 나타나는 쓴맛이 더욱 방지될 수 있다
감미제는, 예를 들어 사카린, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트, 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 스테비아, 타우마틴 등을 포함한다.
외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물은 바람직하게는 상기 언급된 감미제 중에서 속효성 감미제를 포함한다. 속효성 감미제는 상기 언급된 감미제에 의해 더욱 효과적으로 쓴맛 방지 효과를 야기할 수 있다.
완효성 감미제 (예를 들어, 사카린 및/또는 사카린 나트륨)를 함유하는 내부 코어 (10)와 속효성 감미제를 포함하는 외부 층 (20)의 조합을 기반으로, 속효성 감미제는 의약이 방출되기 전에 구강내에서 확산되고, 그로 인해 초기 쓴맛이 방지될 수 있고; 내부 코어에 함유되는 완효성 감미제는, 건식-코팅된 작용제가 완전히 붕해된 후 구강내에서 확산되고, 그로 인해 투여 후 잔류하는 쓴맛이 감소될 수 있다.
속효성 감미제는 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨 등을 포함한다.
외부 층에 있어서의 감미제의 비율은 그의 감미도에 따라 조정가능할 수 있고 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물 중 발사르탄 100 질량부에 대해 바람직하게는 100 내지 5000 질량부의 수크로스, 더욱 바람직하게는 1000 내지 3000 질량부의 수크로스 만큼 단 양이다. 수크로스의 감미도와 비교하여 아스파르탐 및 아세술팜 칼륨은 200배의 감미도를 갖고 수크랄로스는 600배의 감미도를 갖는다.
아스파르탐을 속효성 감미제로서 사용하는 경우, 아스파르탐의 비율은 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물 중 발사르탄 100 질량부에 대해 바람직하게는 아스파르탐 1 내지 20 질량부, 더욱 바람직하게는 아스파르탐 5 내지 10 질량부이다.
3. 기타 성분
상기 언급된 것 이외에 외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물의 성분은 특히 제한되지 않으며 정제에 사용하기 위한 공지된 성분을 적절히 조합한 조성으로 할 수 있다. 조성물은 추가로 바람직하게는, 경구 붕해 정제에 적합한 속붕해성을 제공하는 것이 가능한 조성물이다.
외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물은, 예를 들어 상기 언급된 것 이외의 성분으로서, 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산염, 예컨대 스테아르산마그네슘) 및 결정질 셀룰로스 (바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스)를 포함할 수 있다. 이렇게 구성된 코팅 조성물은 충분한 속붕해성 및 작용제의 강도를 동시에 용이하게 획득할 수 있다.
외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물은 바람직하게는 크로스포비돈을 붕해제로서 포함한다. 또한, 외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물은 바람직하게는 스테아르산염을 포함하고 더욱 바람직하게는 스테아르산마그네슘을 포함한다.
게다가, 외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물은 상기 언급된 것 이외의 성분으로서 결합제, 활택제 및 발포제를 포함한 부형제 (예를 들어, 락토스 1수화물), 첨가제, 예컨대 향미제, 감미제 및 pH 조정제 등을 포함할 수 있다. 이들 성분 중 1종 이상의 성분을 적절한 양으로 첨가할 수 있고, 필요한 경우, 후술될 정제 제조 공정 동안, 이들을 분말, 액체 또는 과립의 형태로 첨가할 수 있다.
발포제는, 예를 들어 탄산수소나트륨을 포함한다. 향미제는, 예를 들어 멘톨, 레몬, 레몬 라임 및 오렌지를 포함한다.
C. 기타 특징 및 특성
본 발명의 건식-코팅된 작용제의 경도는 건식-코팅된 작용제의 파손 없이, 용이하고 편리한 보관, 포장재로부터의 제거, 및 후속적인 취급을 가능하게 하기에 충분하도록 조정할 수 있다. 한 실시양태에서, 건식-코팅된 작용제는 종래의 비-OD 정제와 같이 취급하기에 충분히 경질이고 포장될 수 있다.
본 발명의 건식-코팅된 작용제의 경도는 그의 형상, 치수 및 중량을 포함한 인자에 따라 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 약 6.0 내지 10.0 mm의 직경, 약 3.0 내지 6.0 mm의 두께 및 약 70 내지 320 mg (20 mg 내지 80 mg의 발사르탄)의 중량을 갖는 원형 정제의 경도는, 예를 들어 정제 경도 측정 장치, 예컨대 포터블 체커 (PC-30, 오카다 세이코 캄파니 리미티드, 일본)를 사용하여 측정된 바, 약 30N 내지 약 55N이다. 또 다른 실시양태에서, 약 15.0 및 8.0 mm의 치수, 약 5.0 내지 10.0 mm의 두께 및 약 500 내지 600 mg (160 mg의 발사르탄)의 중량을 갖는 타원형 정제의 경도는, 예를 들어 정제 경도 측정 장치, 예컨대 포터블 체커 (PC-30, 오카다 세이코 캄파니 리미티드, 일본)를 사용하여 측정된 바, 약 50N 내지 약 100N이다.
본 발명의 건식-코팅된 작용제는 다양한 형상, 예를 들어 원형, 타원형, 캐플릿, 도넛 형상을 취할 수 있지만, 어떤 특정의 형상에도 제한되지 않는다.
본 발명의 건식-코팅된 작용제의 크기는 달라질 수 있지만 건식-코팅된 작용제의 경구 투여 및 환자의 구강내에서의 그의 붕해를 위해 허용되는 크기 내에 있다.
또한, 본 발명의 건식-코팅된 작용제의 중량은 활성 및 비-활성 성분의 양에 따라 달라질 수 있지만, 환자의 구강내에서 붕해를 위한 허용되는 중량 범위 내에 있어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 건식-코팅된 작용제는 약 70 mg 내지 약 600 mg의 중량을 가질 수 있다.
본 실시양태에 따른 건식-코팅된 작용제로부터의 발사르탄의 용출성은 바람직하게는 발사르탄을 함유하는 통상의 정제, 예컨대 디오반® 정제 (노바르티스 파르마 가부시키가이샤에 의해 제조됨)로부터의 발사르탄의 용출성과 동일하거나 유사한 수준에 있다. 몇몇 유형이 이용가능하긴 하지만, 상기 용출성을 확인하는 시험 방법의 한 예에 따르면, 시험 용액으로서 pH 3.0의 완충제를 이용함으로써 일본 약전의 패들 방법을 사용하여 50 rpm에서 정제를 시험할 경우 시험의 개시 후 바람직하게는 120분 내에 75% 이상의 발사르탄이 용해되고, 더욱 바람직하게는 120분 내에 80% 이상의 발사르탄이 용해된다. 인간에게 투여시, 본 발명에 따른 정제는 생물학적으로 디오반® 정제에 상당하는 용해를 겪는다.
D. 제조
본 발명의 OD 정제는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 건식-코팅된 작용제 (100)는, 예를 들어 이중-구조 펀치를 갖는 OSDrC® 회전식 타정기를 사용하여 외부 층 분말 및 내부 코어 분말을 정제화함으로써 제조될 수 있다.
구체적으로, 하중심 펀치가 하외 펀치에 비해 낯춰진 상태에서 하중심 펀치 및 하외 펀치에 의해 포위된 공간에 외부 층 분말을 공급하고, 하외 펀치 면 (모르타르 면) 상에서 분말을 러빙함으로써 과잉의 분말을 제거한다. 그 다음, 상중심 펀치 및 하중심 펀치를 상호 접근하는 방향으로 이동시키고; 외부 층의 저면부를 예정 압축 압력에서 가성형한다.
후속적으로, 하중심 펀치가 여전히 낮춰진 상태에서, 하외 펀치에 의해 포위되고 가성형된 외부 층의 저면부 상의 공간에 내부 코어 분말을 공급한다. 상중심 펀치 및 하중심 펀치를 상호 접근하는 방향으로 이동시키고; 내부 코어를 예정 압축 압력에서 가성형한다.
최종적으로, 하 펀치 (하중심 펀치 및 하외 펀치)가 낮춰진 상태에서, 모르타르 내의, 이전 단계 전에 및 동안 성형된 가성형물 상 및 그 주변부의 공간에, 잔여 외부 층 분말을 공급한다. 이는, 가성형된 내부 코어가, 가성형된 외부 층의 저면부에 의해서 뿐만 아니라 공급된 외부 층 분말에 의해서도 완전히 피복되는 상태를 야기한다. 상 및 하 펀치를 상호 접근하는 방향으로 이동시키고 예정 압력에서 성형을 수행한다.
따라서 언급된 제조 방법에 의하면 내부 코어를 강제로 펀치로부터 이동시키지 않고 외부 층에 의해 코팅 가능하게 된다. 따라서, 내부 코어 (10)가 높은 붕해성을 갖는다고 하더라도, 건식-코팅된 작용제 (100)를 용이하고 신뢰성 있게 성형하는 것이 가능할 것이다.
본 발명의 건식-코팅된 작용제는, 예를 들어 2개의 코어를 갖는 건식-코팅된 작용제일 수 있다. 도 4는 본 발명에 따른 건식-코팅된 작용제의 제2 실시양태를 나타내는 도면이다. 도 4에 나타낸 건식-코팅된 작용제 (110)는 2개의 내부 코어 (11) 및 2개의 내부 코어 (11)를 코팅하는 외부 층 (21)을 포함한다. 건식-코팅된 작용제 (110)에는, 건식-코팅된 작용제를, 각각 외부 층 (21)에 의해 코팅된 내부 코어 (11)를 포함하는, 독립된 2개의 건식-코팅된 작용제로 용이하게 분할할 수 있도록 홈 (30)이 제공되어 있다. 건식-코팅된 작용제 (110)는, 필요 투여량에 따라, 그대로 투여될 수 있거나, 2개로 분할하여 그 중 하나만이 투여될 수 있다.
내부 코어 (11) 및 외부 층 (21) 둘 다는 내부 코어 (10)를 구성하는 제약 조성물 또는 외부 층 (20)을 구성하는 코팅 조성물과 조성이 동일한 조성물로 구성될 수 있다.
본 실시양태의 건식-코팅된 작용제는 수축기, 확장기 또는 이들 둘 다에서 혈압을 저하시키는데 유용하다. 본 실시양태의 건식-코팅된 작용제는 또한 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정 또는 불안정), 심근경색, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근 질환, 신부전, 말초 동맥 질환, 좌심실 질환, 인지 기능 부전 (예컨대 알츠하이머병), 졸중 등을 포함한 질환 병태에 유용하다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 상기에 기재되었지만; 본 발명은 상기 언급된 실시양태에 한정되어서는 안된다.
실시예
본 발명은 실시예에 의해 더 상세히 설명될 것이지만; 본 발명은 실시예에 한정되어서는 안된다.
실시예 I-1
하기를 블렌딩하였다: 55.7 중량부의 발사르탄, 5.1 중량부의 경질 무수 규산, 29.1 중량부의 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 2.0 중량부의 스테아르산마그네슘. 블렌딩된 물질을 체에 거르고 일정 기간 동안 추가로 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기(roller compactor)를 사용하여 압착하였다. 그 다음, 압착된 물질을 목표 입자 크기로 분쇄한 다음, 7.0 중량부의 크로스포비돈 및 1.0 중량부의 사카린나트륨을 첨가한 후에 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기에 의해 다시 압착하였다. 압착된 물질을 목표 입자 크기로 과립화하고 따라서, 과립화 분말을 수득하였다. 압착 및 과립화를 필요에 따라 반복하고, 수득된 과립화 분말을 블렌딩하여 내부 코어 분말 10-A로서 제조하였다.
그 다음, 44.0 중량부의 락토스 1수화물, 40.0 중량부의 결정질 셀룰로스, 10.0 중량부의 크로스포비돈, 4.0 중량부의 아스파르탐, 0.5 중량부의 향료, 0.7 중량부의 무수 시트르산 및 0.5 중량부의 경질 무수 규산을 블렌딩한 다음, 0.3 중량부의 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 추가로 블렌딩한 후, 외부 층 분말 20-A를 제조하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치(outer punch) 및 7.5 mmφ의 중심 펀치(center punch)를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-A를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (143.5 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (176.5 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
실시예 I-2
하기를 블렌딩하였다: 55.5 중량부의 발사르탄, 5.1 중량부의 경질 무수 규산, 29.0 중량부의 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 2.0 중량부의 스테아르산마그네슘. 블렌딩된 물질을 체에 거르고 일정 기간 동안 추가로 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기를 사용하여 압착하였다. 그 다음, 압착된 물질을 목표 입자 크기로 분쇄한 다음, 6.9 중량부의 크로스포비돈, 1.0 중량부의 사카린나트륨 및 0.5 중량부의 스테아르산마그네슘을 첨가한 후에 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기에 의해 다시 압착하였다. 압착된 물질을 목표 입자 크기로 과립화하고 따라서, 과립화 분말을 수득하였다. 압착 및 과립화를 필요에 따라 반복하고, 수득된 과립화 분말을 블렌딩하여 내부 코어 분말 10-B로서 제조하였다.
그 다음, 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-1과 동일한 방식으로 수득하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-B 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-B를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (144.2 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (175.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
실시예 I-3
하기를 블렌딩하였다: 60.0 중량부의 발사르탄, 5.5 중량부의 경질 무수 규산, 23.2 중량부의 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 2.2 중량부의 스테아르산마그네슘. 블렌딩된 물질을 체에 거르고 일정 기간 동안 추가로 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기를 사용하여 압착하였다. 그 다음, 압착된 물질을 목표 입자 크기로 분쇄한 다음, 7.5 중량부의 크로스포비돈, 1.1 중량부의 사카린나트륨 및 0.5 중량부의 스테아르산마그네슘을 첨가한 후에 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기에 의해 다시 압착하였다. 압착된 물질을 목표 입자 크기로 과립화하고 따라서, 과립화 분말을 수득하였다. 압착 및 과립화를 필요에 따라 반복하고, 수득된 과립화 분말을 블렌딩하여 내부 코어 분말 10-C로서 제조하였다.
그 다음, 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-1과 동일한 방식으로 수득하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-C 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-C를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (133.3 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (175.0 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (308.3 mg)가 제조되었다.
실시예 I-4
하기를 블렌딩하였다: 60.0 중량부의 발사르탄, 5.5 중량부의 경질 무수 규산, 18.8 중량부의 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 2.2 중량부의 스테아르산마그네슘. 블렌딩된 물질을 체에 거르고 일정 기간 동안 추가로 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기를 사용하여 압착하였다. 그 다음, 압착된 물질을 목표 입자 크기로 분쇄한 다음, 7.5 중량부의 크로스포비돈, 1.1 중량부의 사카린나트륨, 1.1 중량부의 스테아르산마그네슘 및 3.8 중량부의 결정질 셀룰로스를 첨가한 후에 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기에 의해 다시 압착하였다. 압착된 물질을 목표 입자 크기로 과립화하고 따라서, 과립화 분말을 수득하였다. 압착 및 과립화를 필요에 따라 반복하고, 수득된 과립화 분말을 블렌딩하여 내부 코어 분말 10-D로서 제조하였다.
그 다음, 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-1과 동일한 방식으로 수득하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-D를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (133.3 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (175.0 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (308.3 mg)가 제조되었다.
실시예 I-5
내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-1과 동일한 방식으로 수득하였다. 6.0 mmφ의 외 펀치 및 4.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-A를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (35.9 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (44.1 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (80.0 mg)가 제조되었다.
실시예 I-6
내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-1과 동일한 방식으로 수득하였다. 6.0 mmφ의 외 펀치 및 4.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-A를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (35.9 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (60.6 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (96.5 mg)가 제조되었다.
실시예 I-7
내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-4와 동일한 방식으로 수득하였다. 6.0 mmφ의 외 펀치 및 4.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-D를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (33.3 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (43.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (77.1 mg)가 제조되었다.
실시예 I-8
내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-4와 동일한 방식으로 수득하였다. 6.0 mmφ의 외 펀치 및 4.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-D를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (33.3 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (62.7 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (96.0 mg)가 제조되었다.
실시예 I-9
내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-1과 동일한 방식으로 수득하였다. 8.0 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-A를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (71.75 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (88.25 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (160.0 mg)가 제조되었다.
실시예 I-10
내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-4와 동일한 방식으로 수득하였다. 8.0 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-D를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (66.65 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (87.55 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (154.2 mg)가 제조되었다.
실시예 I-11
내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-1과 동일한 방식으로 수득하였다. 15 mm의 최장 직경 및 8 mm의 최단 직경을 갖는 비전형적(atypical) 외 펀치 및 13 mm의 최장 직경 및 6 mm의 최단 직경을 갖는 비전형적 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-A를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (287.0 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (303.0 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (590.0 mg)가 제조되었다.
실시예 I-12
내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 실시예 I-4와 동일한 방식으로 수득하였다. 15 mm의 최장 직경 및 8 mm의 최단 직경을 갖는 비전형적 외 펀치 및 13 mm의 최장 직경 및 6 mm의 최단 직경을 갖는 비전형적 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-D를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (266.6 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (313.4 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (580.0 mg)가 제조되었다.
표 I-2는 내부 코어 분말 10-A 내지 10-D의 조성을 열거한다. 표 I-3은 외부 층 분말 20-A의 조성을 열거한다.
<표 I-2>
<표 I-3>
표 I-4는 실시예 I-1 내지 I-12의 건식-코팅된 정제의 조성을 열거한다.
<표 I-4>
<경도의 측정>
실시예에서 수득된 건식-코팅된 정제를 정제 경도계 (PC-30, 오카다 세이코 캄파니 리미티드, 일본)를 사용하여 직경 방향으로의 그의 경도에 대해 측정하였다. 수득된 결과는 표 I-1에 나타낸 바와 같다.
<연마 수준(abrasive level)의 측정>
실시예에서 수득된 건식-코팅된 정제를 정제 취쇄성 시험(Tablet Friability Test) (일본 약전 참고문헌 정보)에 따라 그의 연마 수준에 대해 측정하였다. 수득된 결과는 표 I-1에 나타낸 바와 같다.
<구강내 붕해에 소요된 시간의 측정>
실시예에서 수득된 건식-코팅된 정제를 남성 성인에서 그의 구강내 붕해에 소요된 시간에 대해 평가하였다. 상세한 절차는 하기와 같다. 건식-코팅된 정제 각각을 구강 내로 섭취하고 혀에 의해 롤링하면서 붕해시켰다. 완전 붕해에 필요한 시간을 각각의 정제에 대해 측정하였다. 수득된 결과는 표 I-1에 나타낸 바와 같다.
<표 I-1>
실시예
본 발명은 실시예에 의해 더 상세히 설명될 것이지만; 본 발명은 실시예에 한정되어서는 안된다.
[비교 실시예 II-1]
하기를 블렌딩하였다: 55.1 중량부의 발사르탄, 4.6 중량부의 경질 무수 규산, 23.3 중량부의 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 3.0 중량부의 스테아르산마그네슘. 블렌딩된 물질을 체에 거르고 일정 기간 동안 추가로 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기를 사용하여 압착하였다. 그 다음, 압착된 물질을 목표 입자 크기로 분쇄한 다음, 4.0 중량부의 수크랄로스 및 10.0 중량부의 크로스포비돈을 첨가한 후에 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기에 의해 다시 압착하였다. 압착된 물질을 목표 입자 크기로 과립화하고 따라서, 과립화 분말을 수득하였다. 압착 및 과립화를 필요에 따라 반복하고, 수득된 과립화 분말을 블렌딩하여 내부 코어 분말 10-A로서 제조하였다.
그 다음, 46.9 중량부의 락토스 1수화물, 40.0 중량부의 결정질 셀룰로스, 10.0 중량부의 크로스포비돈, 1.4 중량부의 아스파르탐, 1.0 중량부의 사카린나트륨 및 0.5 중량부의 향료를 블렌딩한 다음, 0.2 중량부의 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 추가로 블렌딩한 후, 외부 층 분말 20-A를 제조하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-A를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (174.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
실시예 II-1
내부 코어 분말 10-A를 비교 실시예 II-1과 동일한 방식으로 수득하였다. 0.7 중량부의 무수 시트르산을 스테아르산마그네슘과 함께 첨가하는 것을 제외하고, 외부 층 분말 20-B를 비교 실시예 II-1과 동일한 방식으로 수득하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-A 및 외부 층 분말 20-B를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-A를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-B를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (176.1 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (321.3 mg)가 제조되었다.
(쓴맛 평가 1)
비교 실시예 II-1 및 실시예 II-1의 건식-코팅된 정제에 대해 감각 검사를 수행하였다. 그 결과, 실시예 II-1의 건식-코팅된 정제는 비교 실시예 II-1의 건식-코팅된 정제와 비교하여 쓴맛의 정도가 더 낮았다.
표 II-3은 비교 실시예 II-1 및 실시예 II-1의 건식-코팅된 정제의 조성을 나타낸다.
<표 II-3>
실시예 II-2
하기를 블렌딩하였다: 55.2 중량부의 발사르탄, 4.6 중량부의 경질 무수 규산, 27.2 중량부의 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 3.0 중량부의 스테아르산마그네슘. 블렌딩된 물질을 체에 거르고 일정 기간 동안 추가로 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기를 사용하여 압착하였다. 그 다음, 압착된 물질을 목표 입자 크기로 분쇄한 다음, 10.0 중량부의 크로스포비돈을 첨가한 후에 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기에 의해 다시 압착하였다. 압착된 물질을 목표 입자 크기로 과립화하고 따라서, 과립화 분말을 수득하였다. 압착 및 과립화를 필요에 따라 반복하고, 수득된 과립화 분말을 블렌딩하여 내부 코어 분말 10-B로서 제조하였다.
그 다음, 외부 층 분말 20-B를 실시예 II-1과 동일한 방식으로 수득하였다 .
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-B 및 외부 층 분말 20-B를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-B를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-B를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (174.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
실시예 II-3
크로스포비돈을 9.0 중량부의 양으로 첨가하고 추가로 1.0 중량부의 사카린나트륨를 첨가하는 것을 제외하고, 내부 코어 분말을 실시예 II-2와 동일한 방식으로 제조하여 내부 코어 분말 10-C를 수득하였다. 그 다음, 외부 층 분말 20-B를 실시예 II-1과 동일한 방식으로 수득하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-C 및 외부 층 분말 20-B를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-C를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-B를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (174.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
(비교 실시예 II-2)
크로스포비돈을 8.0 중량부의 양으로 첨가하고 추가로 2.0 중량부의 사카린나트륨를 첨가하는 것을 제외하고, 내부 코어 분말을 실시예 II-2와 동일한 방식으로 제조하여 내부 코어 분말 10-D를 수득하였다. 그 다음, 외부 층 분말 20-A를 비교 실시예 II-1과 동일한 방식으로 수득하였다 .
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-D 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-D를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (174.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
(비교 실시예 II-3)
크로스포비돈을 6.9 중량부의 양으로 첨가하고 추가로 3.1 중량부의 사카린나트륨를 첨가하는 것을 제외하고, 내부 코어 분말을 실시예 II-2와 동일한 방식으로 제조하여 내부 코어 분말 10-E를 수득하였다. 그 다음, 외부 층 분말 20-A를 비교 실시예 II-1과 동일한 방식으로 수득하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-E 및 외부 층 분말 20-A를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-E를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-A를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (174.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
(쓴맛 평가 2)
4명의 참가자로, 실시예 II-2 및 II-3의 건식-코팅된 정제, 및 비교 실시예 II-2 및 II-3의 건식-코팅된 정제에 대해 감각 검사를 수행하였다. 쓴맛은 낮은 정도로부터 등급이 매겨졌고 4명의 참가자의 등급 합계로 평가하였다. 결과는 표 II-1에 나타낸 바와 같다.
<표 II-1>
표 II-4는 실시예 II-2 및 II-3의 건식-코팅된 정제 및 비교 실시예 II-2 및 II-3의 건식-코팅된 정제를 나타낸다.
<표 II-4>
실시예 II-4
하기를 블렌딩하였다: 55.2 중량부의 발사르탄, 5.0 중량부의 경질 무수 규산, 28.8 중량부의 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 3.0 중량부의 스테아르산마그네슘. 블렌딩된 물질을 체에 거르고 일정 기간 동안 추가로 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기를 사용하여 압착하였다. 그 다음, 압착된 물질을 목표 입자 크기로 분쇄한 다음, 6.9 중량부의 크로스포비돈 및 1.0 중량부의 사카린나트륨을 첨가한 후에 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 롤러 압착기에 의해 다시 압착하였다. 압착된 물질을 목표 입자 크기로 과립화하고 따라서, 과립화 분말을 수득하였다. 압착 및 과립화를 필요에 따라 반복하고, 수득된 과립화 분말을 블렌딩하여 10-G로서 제조하였다.
그 다음, 46.9 중량부의 락토스 1수화물, 40.0 중량부의 결정질 셀룰로스, 10.0 중량부의 크로스포비돈, 1.4 중량부의 아스파르탐, 1.0 중량부의 사카린나트륨, 0.7 중량부의 무수 시트르산 및 0.5 중량부의 향료를 블렌딩한 다음, 0.2 중량부의 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 추가로 블렌딩한 후, 외부 층 분말 20-C를 제조하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-G 및 외부 층 분말 20-C를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-G를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-C를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (174.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
실시예 II-5
내부 코어 분말 10-G를 실시예 II-4와 동일한 방식으로 수득하였다. 락토스 1수화물을 46.3 중량부의 양으로 및 아스파르탐을 2.0 중량부의 양으로 첨가하는 것을 제외하고, 외부 층 분말 20-D를 실시예 II-4와 동일한 방식으로 수득하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-G 및 외부 층 분말 20-D를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-G를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-D를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (174.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
실시예 II-6
내부 코어 분말 10-G를 실시예 II-4와 동일한 방식으로 수득하였다. 락토스 1수화물을 44.3 중량부의 양으로 및 아스파르탐을 4.0 중량부의 양으로 첨가하는 것을 제외하고, 외부 층 분말 20-E를 실시예 II-4와 동일한 방식으로 수득하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-G 및 외부 층 분말 20-E를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-G를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-E를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (174.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
실시예 II-7
내부 코어 분말 10-G를 실시예 II-4와 동일한 방식으로 수득하였다. 락토스 1수화물을 42.3 중량부의 양으로 및 아스파르탐을 6.0 중량부의 양으로 첨가하는 것을 제외하고, 외부 층 분말 20-F를 실시예 II-4와 동일한 방식으로 수득하였다.
9.5 mmφ의 외 펀치 및 7.5 mmφ의 중심 펀치를 갖는 이중-층화된 펀치를 이용하는 OSDrC® 회전식 타정기에 의해, 내부 코어 분말 10-G 및 외부 층 분말 20-F를 정제화하였다. 따라서, 내부 코어 분말 10-G를 내부 코어로서 압축함으로써 형성된 제약 조성물 (145.2 mg) 및 외부 층 분말 20-F를 외부 층으로서 압축함으로써 형성된 코팅 조성물 (174.8 mg)을 갖는 건식-코팅된 정제 (320.0 mg)가 제조되었다.
(쓴맛 평가 2)
4명의 참가자로, 실시예 II-4 내지 7의 건식-코팅된 정제에 대해 감각 검사를 수행하였다. 쓴맛은 낮은 정도로부터 등급이 매겨졌고 4명의 참가자의 등급 합계로 평가하였다. 결과는 표 II-2에 나타낸 바와 같다.
<표 II-2>
표 II-5는 실시예 II-4 내지 II-7의 건식-코팅된 정제의 조성을 나타낸다.
<표 II-5>
실시예 III
표 III에 나타낸 바와 같은 조성을 갖는 건식-코팅된 정제 PT1 및 PT2를 제조하였다.
<표 III>
100, 110: 정제; 10, 11: 내부 코어; 20, 21: 외부 층; 30: 홈.
본 출원에서 참조로 인용된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 등은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 하기 실시양태를 포함한다:
[1] 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 정제.
[2] 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어, 및 내부 코어를 코팅하는 외부 층을 포함하는 경구 붕해 정제.
[3] [2]에 있어서, 외부 층이 결정질 셀룰로스, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 것인 정제.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 카르복시메틸스타치, 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 부분 예비젤라틴화 전분, 전분, 소듐 카르멜로스, 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 정제.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 적어도 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 정제.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스 및 소듐 카르복시메틸스타치로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 정제.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 활택제가 규산, 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화마그네슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 정제.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 활택제가 경질 무수 규산 및/또는 합성 규산알루미늄을 포함하는 것인 정제.
[9] [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 수소화 오일, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 정제.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 윤활제가 적어도 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 정제.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 히드로클로로티아지드 및/또는 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 정제.
[12] [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 정제.
[12-1] [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 외부 층이 구강의 내부를 약산성이 되게 하는 pH 조정제를 함유하는 코팅 조성물로 이루어진 것인 정제.
[12-2] [12-1]에 있어서, pH 조정제가 무수 시트르산, 시트르산 수화물 및 시트르산이수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 정제.
[12-3] [12-1] 또는 [12-2]에 있어서, 코팅 조성물이 감미제를 추가로 함유하는 것인 정제.
[12-4] [12-3]에 있어서, 감미제가 사카린, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트, 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 스테비아 및 타우마틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 정제.
[12-5] [12-3]에 있어서, 감미제가 속효성 감미제이고, 제약 조성물이 완효성 감미제를 추가로 함유하는 것인 정제.
[12-6] [12-5]에 있어서, 속효성 감미제가 아스파르탐, 수크랄로스 및 아세술팜 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 정제.
[12-7] [12-5] 또는 [12-6]에 있어서, 완효성 감미제가 사카린 및/또는 사카린 나트륨을 함유하는 것인 정제.
[13] 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어, 및 내부 코어를 코팅하고 구강의 내부를 약산성이 되게 하는 pH 조정제를 함유하는 코팅 조성물로 이루어진 외부 층을 포함하는 건식-코팅된 작용제.
[14] [13]에 있어서, pH 조정제가 무수 시트르산, 시트르산 수화물 및 시트르산이수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[15] [13] 또는 [14]에 있어서, 코팅 조성물이 감미제를 추가로 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[16] [15]에 있어서, 감미제가 사카린, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트, 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 스테비아 및 타우마틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[17] [15]에 있어서, 감미제가 속효성 감미제이고, 제약 조성물이 완효성 감미제를 추가로 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[18] [17]에 있어서, 속효성 감미제가 아스파르탐, 수크랄로스 및 아세술팜 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19] [17] 또는 [18]에 있어서, 완효성 감미제가 사카린 및/또는 사카린 나트륨을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-1] [13] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물로 이루어진 내부 코어가 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고, 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는 건식-코팅된 작용제.
[19-2] [13] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물로 이루어진 내부 코어가 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-3] [19-2]에 있어서, 외부 층이 결정질 셀룰로스, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-4] [19-1] 내지 [19-3] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 카르복시메틸스타치, 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 부분 예비젤라틴화 전분, 전분, 소듐 카르멜로스, 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-5] [19-1] 내지 [19-4] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 적어도 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-6] [19-1] 내지 [19-5] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스 및 소듐 카르복시메틸스타치로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-7] [19-1] 내지 [19-6] 중 어느 하나에 있어서, 활택제가 규산, 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화마그네슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-8] [19-1] 내지 [19-7] 중 어느 하나에 있어서, 활택제가 경질 무수 규산 및/또는 합성 규산알루미늄을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-9] [19-1] 내지 [19-8] 중 어느 하나에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 수소화 오일, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-10] [19-1] 내지 [19-9] 중 어느 하나에 있어서, 윤활제가 적어도 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-11] [19-1] 내지 [19-10] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 히드로클로로티아지드 및/또는 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-12] [19-1] 내지 [19-11] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
본 출원에서 참조로 인용된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 등은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 하기 실시양태를 포함한다:
[1] 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 정제.
[2] 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어, 및 내부 코어를 코팅하는 외부 층을 포함하는 경구 붕해 정제.
[3] [2]에 있어서, 외부 층이 결정질 셀룰로스, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 것인 정제.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 카르복시메틸스타치, 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 부분 예비젤라틴화 전분, 전분, 소듐 카르멜로스, 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 정제.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 적어도 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 정제.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스 및 소듐 카르복시메틸스타치로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 정제.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 활택제가 규산, 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화마그네슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 정제.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 활택제가 경질 무수 규산 및/또는 합성 규산알루미늄을 포함하는 것인 정제.
[9] [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 수소화 오일, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 정제.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 윤활제가 적어도 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 정제.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 히드로클로로티아지드 및/또는 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 정제.
[12] [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 정제.
[12-1] [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 외부 층이 구강의 내부를 약산성이 되게 하는 pH 조정제를 함유하는 코팅 조성물로 이루어진 것인 정제.
[12-2] [12-1]에 있어서, pH 조정제가 무수 시트르산, 시트르산 수화물 및 시트르산이수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 정제.
[12-3] [12-1] 또는 [12-2]에 있어서, 코팅 조성물이 감미제를 추가로 함유하는 것인 정제.
[12-4] [12-3]에 있어서, 감미제가 사카린, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트, 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 스테비아 및 타우마틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 정제.
[12-5] [12-3]에 있어서, 감미제가 속효성 감미제이고, 제약 조성물이 완효성 감미제를 추가로 함유하는 것인 정제.
[12-6] [12-5]에 있어서, 속효성 감미제가 아스파르탐, 수크랄로스 및 아세술팜 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 정제.
[12-7] [12-5] 또는 [12-6]에 있어서, 완효성 감미제가 사카린 및/또는 사카린 나트륨을 함유하는 것인 정제.
[13] 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어, 및 내부 코어를 코팅하고 구강의 내부를 약산성이 되게 하는 pH 조정제를 함유하는 코팅 조성물로 이루어진 외부 층을 포함하는 건식-코팅된 작용제.
[14] [13]에 있어서, pH 조정제가 무수 시트르산, 시트르산 수화물 및 시트르산이수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[15] [13] 또는 [14]에 있어서, 코팅 조성물이 감미제를 추가로 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[16] [15]에 있어서, 감미제가 사카린, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트, 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 스테비아 및 타우마틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[17] [15]에 있어서, 감미제가 속효성 감미제이고, 제약 조성물이 완효성 감미제를 추가로 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[18] [17]에 있어서, 속효성 감미제가 아스파르탐, 수크랄로스 및 아세술팜 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19] [17] 또는 [18]에 있어서, 완효성 감미제가 사카린 및/또는 사카린 나트륨을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-1] [13] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물로 이루어진 내부 코어가 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고, 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는 건식-코팅된 작용제.
[19-2] [13] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물로 이루어진 내부 코어가 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-3] [19-2]에 있어서, 외부 층이 결정질 셀룰로스, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-4] [19-1] 내지 [19-3] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 카르복시메틸스타치, 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 부분 예비젤라틴화 전분, 전분, 소듐 카르멜로스, 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-5] [19-1] 내지 [19-4] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 적어도 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-6] [19-1] 내지 [19-5] 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스 및 소듐 카르복시메틸스타치로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-7] [19-1] 내지 [19-6] 중 어느 하나에 있어서, 활택제가 규산, 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화마그네슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-8] [19-1] 내지 [19-7] 중 어느 하나에 있어서, 활택제가 경질 무수 규산 및/또는 합성 규산알루미늄을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-9] [19-1] 내지 [19-8] 중 어느 하나에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 수소화 오일, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-10] [19-1] 내지 [19-9] 중 어느 하나에 있어서, 윤활제가 적어도 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-11] [19-1] 내지 [19-10] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 히드로클로로티아지드 및/또는 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
[19-12] [19-1] 내지 [19-11] 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 건식-코팅된 작용제.
Claims (19)
- 타액 또는 타액과 유사한 양의 물에 의해 구강내에서 붕해되어 경구 투여되는, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 정제.
- 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어, 및 내부 코어를 코팅하는 외부 층을 포함하는 경구 붕해 정제.
- 제2항에 있어서, 외부 층이 결정질 셀룰로스, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 것인 정제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 카르복시메틸스타치, 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 부분 예비젤라틴화 전분, 전분, 소듐 카르멜로스, 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 정제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 적어도 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 정제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스 및 소듐 카르복시메틸스타치로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 것인 정제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제가 규산, 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화마그네슘 및 수산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 정제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제가 경질 무수 규산 및/또는 합성 규산알루미늄을 포함하는 것인 정제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 수소화 오일, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 것인 정제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 적어도 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 정제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 히드로클로로티아지드 및/또는 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 정제.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 정제.
- 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 이루어진 내부 코어, 및 내부 코어를 코팅하고 구강의 내부를 약산성이 되게 하는 pH 조정제를 함유하는 코팅 조성물로 이루어진 외부 층을 포함하는 건식-코팅된 작용제.
- 제13항에 있어서, pH 조정제가 무수 시트르산, 시트르산 수화물 및 시트르산이수소나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 코팅 조성물이 감미제를 추가로 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
- 제15항에 있어서, 감미제가 사카린, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리제이트(dipotassium glycyrrhizate), 아스파르탐, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 스테비아 및 타우마틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
- 제15항에 있어서, 감미제가 속효성(fast-acting) 감미제이고, 제약 조성물이 완효성(slow-acting) 감미제를 추가로 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
- 제17항에 있어서, 속효성 감미제가 아스파르탐, 수크랄로스 및 아세술팜 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 완효성 감미제가 사카린 및/또는 사카린 나트륨을 함유하는 것인 건식-코팅된 작용제.
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