JPWO2003028706A1 - 有核型速溶崩壊性成型品 - Google Patents

Abstract

本発明の有核型速溶崩壊性成型品は、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を含み崩壊時間が１分以内である内核と、その外側に、成型性に富む成分を含み崩壊時間が１分以内である外層とを有し、成型品全体の崩壊時間が１分以内であることを特徴とする。ここで、好ましくは、更に外層に溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を、内核に溶解崩壊促進剤を含有させる。このように、成型品の構造を内核と外層の２重構造とし、強度の必要な外層だけに成型性を付与し、内核には優れた溶解・崩壊性を付与することにより、溶解・崩壊時間が極めて早く、成型性も十分な速溶崩壊性成型品を完成させた。本成型品は、臼の上下両方向に杵を有し、少なくとも上杵が中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能かつ圧縮操作が可能である圧縮成型手段により、容易に製造される。

Description

技術分野
本発明は、一組の杵臼による一連の工程で製造された、有核型速溶崩壊性成型品及びその製造方法に関するものである。とりわけ、医薬品及び食品の分野における有核型口腔内速溶崩壊性成型品に関するものである。
背景技術
近年、主として医薬品メーカーにおいて、経口製剤（錠剤・カプセル剤・散剤等）を服用するのが困難な高齢者、小児、あるいは外科内科疾患により錠剤の服用が困難な患者等が容易に服用できる剤形として、口腔内で速やかに崩壊、あるいは溶解する錠剤についての開発が行われている。更に、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の視点から、水なしでいつでも服用可能な剤形としても、口腔内速溶崩壊型の錠剤の開発が求められてきた。具体的には、通常の錠剤やカプセル剤は、嚥下力の弱い高齢者や小児が服用する場合、飲み込みにくく、咽頭、食道につかえる等の問題がある。また、散剤、顆粒剤では、口腔内に薬剤が残って嚥下しずらく、口中に不快感が残り、高齢者が服用する場合には、むせたり、義歯間に顆粒が入り込み不快感を感じたりするケースもある。更には、これらの経口剤は服用時に水を必要とするため、高齢者や小児では夜間の排尿の問題があり、また、頓服薬等においては急な服用も考えられ、水を用意するのが困難な場合も多い。これらの問題を改善する上で、口腔内速溶崩壊錠は非常に有用な剤形である。
ところで、口腔内速溶崩壊錠とは、口腔内で速やかな崩壊性・溶解性を有し、かつ、ハンドリングに十分な成型性（錠剤強度）を有する錠剤のことであるが、まず始めに、一般的な錠剤の製造法及びその基本的な物性について簡単に説明する。一般的な錠剤は、通例、複数の成分を混合した粉体をそのまま圧縮成型（以下、打錠）する直接打錠法、複数の成分を混合した粉体を乾燥状態のまま造粒して打錠する乾式顆粒圧縮法、あるいは、複数の成分を混合した粉体を適当な溶媒で湿潤させて造粒して乾燥した後に打錠する湿式顆粒圧縮法によって製造される。一方、錠剤の基本となる物性として、崩壊性・溶解性及び成型性等がある。一般的に、錠剤の崩壊性・溶解性と成型性には、密接な関係があることが知られている。圧縮圧を増大させると、錠剤中の粉体の空隙率が減少するので、錠剤の成型性が増し、崩壊性・溶解性が低下する。逆に、圧縮圧を低下させると、錠剤中の粉体の空隙率が増大するので、錠剤の成型性は低下し、崩壊性・溶解性は増す。一般的に、錠剤の崩壊性・溶解性と成型性は相反するパラメーターであり、同一組成の錠剤であれば、それらのパラメーターは圧縮圧、つまり、錠剤中の粉体の空隙率により決定される。（粉末の圧縮成型技術 粉体工学会・製剤と粒子設計部会編Ｐ３１４〜Ｐ３１５）
口腔内速溶崩壊錠は、錠剤の中でも特に崩壊性・溶解性が促進された特殊な錠剤（通例、口腔内での崩壊時間が１分以内）であり、通常の錠剤より空隙率を増大させて、崩壊性・溶解性を促進している。しかし、前述したように錠剤の空隙率を増大させると、崩壊性・溶解性と相反するパラメーターである成型性は低下してしまう。そこで、口腔内速溶崩壊錠においては、錠剤中の粉体の空隙率を増大させて速やかな崩壊性・溶解性を確保し、かつ、ハンドリングに必要な成型性を保つために、その製造法上の様々な工夫が行われている。その手法は大別すると、１．錠剤の製造には一般的に用いない技術を利用する方法、２．製造工程を追加する方法及び３．成分（処方）を限定する方法の３つが挙げられる。
「１．錠剤の製造には一般的に用いない技術を利用する方法」の一例としては、薬物、水溶性ゲル及び糖類（糖アルコールを含む）等を分散あるいは溶解した液をあらかじめ成型されたＰＴＰシートなどのポケットに充填し、凍結乾燥後シールを施し錠剤とする方法、つまり、凍結乾燥工程により口腔内速溶崩壊錠を作る方法（当該方法：特公表平１−５０１７０４号公報、特開平３−８６８３７号公報）がある。この凍結乾燥により製造された錠剤は、崩壊性・溶解性は良好であるが、成型性が非常に低く脆いというデメリットがある。したがって、薬物等を溶解又は分散させた液をあらかじめパッケージに充填し、凍結乾燥により成型することで、成型性が非常に低く脆いことに起因するデメリットを克服している。しかし、その脆さに起因して患者等がハンドリングを行いにくいというデメリットは克服されていない。さらに、通常の錠剤の製造法では行われていない凍結乾燥を行うことで、通常の錠剤に比べてその製造に時間を要するため、生産性が低く、高コストの要因となっている。
本手法のもう一つの例として、薬物及び糖類（糖アルコールを含む）等を含む湿潤粉体を型の中で成型又は特殊な打錠機により低打錠圧（１６０ｋｇ／ｃｍ^２以下）で打錠した後、乾燥し錠剤とする方法（当該方法：特開平５−２７１０５４号公報、特開平６−２１８０２８号公報）がある。このような手法とすることで、成型性を上昇させながら、口腔内での崩壊性・溶解性を向上させている。しかし、この湿潤打錠により製造された錠剤は、ハンドリングに必要な成型性は確保できているが、口腔内での崩壊性・溶解性の面で凍結乾燥法に比較して劣っている（口腔内崩壊時間：１８秒）。さらに、湿潤粉体を打錠するという特殊技術（特殊打錠機による湿潤打錠）が必要であり、湿潤打錠後に乾燥するという煩雑な工程を行っている。この乾燥工程には錠剤専用の乾燥機が必要で、口腔内速溶崩壊錠の成型性がない場合はベルト式乾燥機、成型性がある場合は容器積層型通風乾燥機を使用する。しかも、湿潤粉体は乾燥粉体と異なり流動性が全くなく、金属等への付着性も非常に強い。したがって、湿潤打錠用の特殊打錠機を使用する場合でも、付帯設備として、湿潤粉体を専用ドラムから打錠機ホッパーまで送る湿潤粉体自動供給装置が必要となる。加えて、打錠時の杵・臼への湿潤粉体付着防止のために、高分子フィルムを介して打錠する煩雑さがある。（製剤機械技術研究会誌Ｖｏｌ．１０ Ｎｏ．４（２００１）製剤機械技術研究会編Ｐ５〜Ｐ１７）
次に、「２．通常の錠剤の製造法に製造工程を追加する手法」の一例として、薬物及び糖類（糖アルコールを含む）を低融点物質と共に低打錠圧（２５０ｋｇ／ｃｍ^２以下）で打錠した後錠剤を加温することで、低融点物質を融解して錠剤を多孔化し速溶化する方法（当該方法：特開平１１−３５４５１号公報）がある。このような手法とすることで、成型性を上昇させながら、口腔内での崩壊性・溶解性を向上させている。しかし、この低融点物質を溶解して錠剤を多孔化し速溶化する方法は、ハンドリングに必要な成型性は確保できているが、口腔内での崩壊性・溶解性の面で凍結乾燥法に比較して劣っている（口腔内崩壊時間：１５秒）。さらに、打錠後の低融点物質を溶解するための加温工程（７０℃、６０分）は、煩雑であるだけでなく、前述した湿潤打錠法と同様に錠剤専用の乾燥機が必要となる。加えて、多数の錠剤に特定の温度を均一にかけることは非常に困難であり、崩壊性及び溶解性の製品間ばらつきにつながることが懸念される。
本手法のもう一つの例として、薬物及び非晶質化糖類を含む組成物を低打錠圧（５００ｋｇ／ｃｍ^２以下）で打錠し、得られた錠剤の表面層を加湿処理し速溶化する方法（当該方法：特開平１１−１２１６２号公報）がある。このような手法とすることで、成型性を増大させながら、口腔内での崩壊性・溶解性を向上させている。しかし、この錠剤の表面層を加湿処理し速溶化する方法は、ハンドリングに必要な成型性は確保できているが、崩壊性・溶解性の面で凍結乾燥法に比較して劣っている（口腔内崩壊時間：約１０秒）。さらに、打錠前に糖類を噴霧乾燥により非晶質化させる煩雑な工程が必要であり、かつ、表面処理工程（４０℃、７０％、３０分あるいは２５℃、５０％、１２０分等）は煩雑であるだけでなく、多数の錠剤に特定の温度と湿度を均一にかけることは非常に困難であり、崩壊性・溶解性といった製品品質のばらつきにつながることが懸念される。
「３．使用する成分（処方）を限定する手法」の一例として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣ）及び糖類（糖アルコールを含む）を組み合せて成型し錠剤とする方法（当該方法：特開平１１−４３４２９号公報、特開２０００−１０３７３１号公報）がある。Ｌ−ＨＰＣの配合量を調整することで、成型性を上昇させながら、口腔内での崩壊性・溶解性を向上させている。Ｌ−ＨＰＣ及び糖類（糖アルコールを含む）を組み合せて成型し錠剤とする方法は、ハンドリングに必要な成型性は確保できるが、口腔内での崩壊性・溶解性の面で凍結乾燥法に比較して劣る（口腔内崩壊時間：１７秒）。さらに、Ｌ−ＨＰＣ及び糖類（糖アルコールを含む）を必ず添加する必要があり、加えて、使用するＬ−ＨＰＣのヒドロキシプロポキシル基の含量が７．０〜９．９重量％（Ｌ−ＨＰＣのヒドロキシプロポキシル基の標準的な含量は５．０〜１６．０重量％）という非常に限定された成分である必要があり、汎用性に欠けると言える。
このように、従来の口腔内速溶崩壊錠は、崩壊性・溶解性を高くすると成型性が低下し、逆に、成型性を高くすると崩壊性・溶解性が低下していた。即ち、従来の口腔内速溶崩壊錠は相反する両物性の一方に優れるものの、もう片方は十分満足するものではなかった。さらに、その成分として、溶解性が良好で成型性も充分な糖類（糖アルコールを含む）をベースにすることが不可欠であった。
発明の開示
そこで、本発明者らは、口腔内での溶解又は／及び崩壊時間が早く、成型性も十分に確保できる速溶崩壊性成型品を提供することを課題とし、本発明を完成させた。本発明は更に、凍結乾燥や湿潤打錠といった、一般的な錠剤の製造法と異なる高コストな技術を利用することなく、かつ、打錠後に乾燥する工程、打錠後に加温する工程といった煩雑な技術を利用することなく、更には、使用する成分（処方）を限定することなく、速溶崩壊性成型品を製造する技術をも提供する。
本発明者らは、従来の口腔内速溶崩壊錠が外側から内部まで同一組成で構成されているため、口腔内速溶崩壊錠の求められる崩壊性及び溶解性とそれに相反する成型性（錠剤強度）の両者を満足させることが困難であるという結論に達した。そこで、成型される成型品を内核と外層の２重構造（有核型成型品）にすることを考案し、本発明を完成させた。このような構造とすることで、強度の必要な外層だけに成型性を付与し、内核は非常に優れた溶解性又は／及び崩壊性を付与することを可能とした。また、２重構造化により内核と外層の構成成分を異なるものにすることが出来るので、溶解性又は／及び崩壊性に優れ、しかも成型性も十分に確保された有核型速溶崩壊性成型品を容易に製造することが可能となった。
本発明の有核型速溶崩壊性成型品は、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を含み崩壊時間が１分以内である内核と、その外側に、成型性に富む成分を含み崩壊時間が１分以内である外層とを有し、成型品全体の崩壊時間が１分以内であることを特徴とする。ここで、更に、外層に溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を含有させることが好ましい。また、内核に溶解崩壊促進剤を含有させることが好ましい。また、本発明品においては、成型品の摩損度（２５ｒｐｍ，４分）が５％以下であるような構成とすることが好ましい。尚、成型性に富む成分としては、好ましくは結晶セルロースが挙げられ、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分としては、例えば、糖類、糖アルコール類として、好ましくはマンニトール、エリスリトール、ラクトースが挙げられる。
本発明においては、核を有する成型品を一度に成型できる方法、即ち、一体成型法、及び、そのための装置を考案して、内核と外層の２重構造を持つ錠剤を高生産性でかつ容易に成型できるようにした。すなわち、本発明の成型品は、臼の上下両方向に杵を有し、少なくとも上杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能である圧縮成型手段により、容易に製造することができる。このように、本発明の有核型速溶崩壊性成型品は、１台の打錠機で、一度に製造することができるため、従来のような煩雑な技術・工程を実施することなく、効率的に製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明の有核型速溶崩壊性成型品とは、速やかに溶解又は／及び崩壊する成型品であり、具体的には、日本薬局方第１４改正 一般試験法 崩壊試験法に従い崩壊試験を実施した時、その崩壊時間が１分以内である成型品である。この崩壊時間は、好ましくは３０秒以内であり、更に好ましくは１０秒以内である。口腔内速溶崩壊性成型品とする場合、実際の口腔内での溶解・崩壊時間は、口腔内での摩擦、舌による運動の付加により、前記崩壊試験法での崩壊時間と同等あるいはそれより早くなることを確認している。
尚、前記崩壊試験法を簡単にまとめると、次のようになる。試験器を受軸に取り付け、ビーカー中に入れ、１分間２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで滑らかに上下運動を行うように調節する。試験器が最も下がったとき、下の網面がビーカーの底から２５ｍｍになるようにし、ビーカーに入れる水の量は、試験器が最も下がったとき、試験器の上面が液の表面に一致するようにする。液の温度は３７±２℃に保つ。試験器のガラス管に試料１錠を入れ、試験液に水を用い、補助盤を入れ、上下運動を行う。試料の残留物がガラス管内に認められなくなるまでの時間を測定し、崩壊時間とする。
本明細書における、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分とは、単一の成分又は溶解崩壊促進剤等を配合した複数成分混合物（造粒物である場合等も含む）１６０ｍｇを直径８ｍｍφの杵臼を用いて打錠圧１００ｋｇ／錠で成型し、前記崩壊試験法に従い崩壊試験を実施した時、その崩壊時間が１分以内である成分または複数成分混合物である。
成型性とは、成型品強度を示すもので、摩損性、硬度等で示すことが可能であるが、本明細書では、後述する摩損度試験において、累積回転数を１００回転とした場合の摩損度で、特に２５ｒｐｍ，４分の摩損度が５％以下である場合を成型性が高いと定義する。逆にその場合の摩損度が５％以上のものを成型性が低いと定義し、成型性が低い成型品を不完全成型品とする。また、本明細書における、成型性に富む成分とは、単一の成分又は賦形剤等を配合した複数成分混合物（造粒物である場合も含む）で１６０ｍｇを直径８ｍｍφの杵臼を用いて打錠圧３００ｋｇ／錠で成型し、後述する摩損度試験において、２５ｒｐｍ，４分での摩損度が０．５％以下のものである。
ここで「摩損性」とは、通常製剤の技術分野で用いられる意味、すなわち成型された錠剤が、次工程であるコーティング、印刷、包装あるいは、市場・流通における振動や衝撃に耐えうるかどうかを知るため、回転ドラムを用いた摩損度試験機による錠剤重量の減少量で評価されるパラメーターである。具体的には、日本薬局方第１４改正の参考情報「錠剤の摩損度試験法」に準じて電動機付きドラム（内径２８７±４ｍｍ）の回転数を、例えば１分間に２４〜２６回転するように調節し、一定回転後の錠剤重量を測定し、その開始時錠剤重量に対する減少量の百分率を計算したものを摩損度としている。
また、硬度は、前述したように錠剤の硬さを評価する１つの指標であるが、本発明品のように錠剤が２重構造になっている場合、医薬や食品分野で、通例用いられる圧縮破壊試験法で錠剤全体の成型性を評価するのは適切でない。そこで、本明細書においては、成型性の評価は摩損度試験を主とし、硬度の評価は、錠剤がハンドリングに支障をきたさない硬さであることを確認する程度としている。
更に、本明細書においては、医薬品における活性成分（有効成分、主成分）、食品における主成分、その他成型品において主たる作用を発現するための成分を「主成分」と表現し、主成分以外の成分、即ち、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通常製剤技術分野で常用される種々の添加剤をまとめて広義に「賦形剤等」と表現する。
本発明の有核型速溶崩壊性成型品は、外層には、成型性に富む成分が含まれており、好ましくは、更に、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を含む。一方、内核には、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分が含まれており、場合によっては、更に、溶解崩壊促進剤を含む。内核、外層に用いるこれらの成分は、前述の崩壊時間の目標を満たす成分であり、即ち、内核、外層のそれぞれの崩壊時間及び成型品全体の崩壊時間が１分以内、好ましくは３０秒以内、更に好ましくは１０秒以内となる成分である。また、本発明の成型品の摩損度（２５ｒｐｍ，４分）は、５％以下であることが好ましく、更に好ましくは１％以下、また更に好ましくは０．５％以下である。即ち、内核、外層に用いる成分は、当該摩損度の基準を満たす成分とすることが好ましい。
本発明の有核型速溶崩壊性成型品は、基本的には、内核に溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を含み、外層に成型性に富む成分を含むという２重構造を特徴としている。従って、外層に含有させる成型性に富む成分で成型品全体の成型性を確保でき、内核には、一般的には成型性に乏しい溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を多量に含有させることを可能にしている。特に外層については、成型性を維持しながら、前記崩壊時間の基準を満たす必要があるため、外層が厚い場合は、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分が必要となり、その必要量は、外層の厚さとパラレルになる。また、内核には、溶解崩壊促進剤を加えることで、更に溶解性又は／及び崩壊性を向上させることが可能な場合もある。尚、溶解崩壊促進剤を使用する場合としては、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分に更に溶解崩壊促進剤を加える場合と、溶解性又は／及び崩壊性の不十分な成分に溶解崩壊促進剤を加えることにより、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分とする場合とがある。
外層に含有させる成型性に富む成分とは、例えば、ソルビトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン等が挙げられる。中でも、好ましくは、ソルビトール、結晶セルロースであり、更に好ましくは、結晶セルロースである。
内核又は場合によっては外層に含有させる溶解性又は／及び崩壊性に富む成分としては、特に口腔内で速溶崩壊性が期待でき、医薬品分野や食品分野において汎用される賦形剤である、糖類、糖アルコール類が一般的である。具体的には、グルコース、キシロース、ラクトース、シュクロース、マルトース、キシリトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、ラクチトール等が挙げられる。外層用としては、好ましくは、ラクトース、マンニトール、エリスリトールである。また、内核用としては、好ましくは、キシロース、ラクトース、マルトース、キシリトール、マンニトール、エリスリトールであり、更に好ましくは、キシロース、キシリトール、エリスリトールである。
内核に溶解崩壊促進剤を含有させる場合、溶解崩壊促進剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。中でも、好ましくは、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンであり、更に好ましくはトウモロコシデンプンである。
外層、内核に含まれるこれらの成分は、一般に賦形剤等として使用可能な成分であれば特に限定されるものではない。前記例示した成分の中から複数成分を選択して含有させることもできる。また、前述の、成型性に富む成分、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分及び溶解崩壊促進剤は、通常、主成分以外の成分であり、賦形剤等として使用されているが、これらの成分を主成分として含むような特殊な態様とすることもできる。
内核において、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分に更に溶解崩壊促進剤を配合する場合、その配合割合は、例えば、内核の直径が６ｍｍφ、打錠圧力が５００〜２０００ｋｇ／錠の場合、１９：１〜３：７が好ましく、更に好ましくは１９：１〜７：３である。ただし、速溶崩壊性成型品に適したこの配合割合は、成型品の大きさ、打錠圧力によって影響を受けるので、当該比率の範囲に限定されるものではない。
外層において、成型性に富む成分に更に溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を配合する場合、その配合割合は、例えば、内核の直径が６ｍｍφ、外層の直径が８ｍｍφ、打錠圧力が５００〜２０００ｋｇ／錠の場合、７：１〜２：６が好ましく、更に好ましくは６：２〜４：４である。ただし、速溶崩壊性成型品に適したこの配合割合は、成型品の大きさ、打錠圧力、外層の厚さによって影響を受けるので、当該比率の範囲に限定されるものではない。尚、外層が厚い場合は、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分の配合割合を高め、外層が薄い場合は、成型性に富む成分の配合割合を高くすることになり、外層が極端に薄い場合は、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分が不要となる場合もある。
前述のように、内核、外層において成分を配合する具体例としては、例えば、内核成分がエリスリトールとトウモロコシデンプンの組み合わせの場合に、外層成分の組み合わせとしては、結晶セルロースとマンニトールの組み合わせ、結晶セルロースとエリスリトールの組み合わせ、結晶セルロースとラクトースの組み合わせ等が挙げられる。ここで、エリスリトールの粒子径は、例えば、内核の直径が６ｍｍφ、外層の直径が８ｍｍφ、打錠圧力が５００〜２０００ｋｇ／錠の場合、好ましくは７５μｍ（２００ｍｅｓｈ）以上であり、更に好ましくは１５０〜７１０μｍ（２２〜１００ｍｅｓｈ）である。
尚、内核に使用する成分は、溶解性又は／及び崩壊性の不十分な成分に、溶解崩壊促進剤を混合する、又は、乾燥若しくは湿潤状態において造粒等の工程を行うことで、当初の基本特性とは異なる溶解性又は／及び崩壊性に富む成分とすることができる。また、溶解性又は／及び崩壊性の不十分な成分（複数成分配合の場合を含む）を打錠した後、成型品に加温又は／及び加湿を行い、その表面のみあるいは成型品内部まで添加成分の改質を行うことで、最終的に、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を含有させたのと実質同一の状態とすることもでき、このような場合も、本発明の技術的範囲とする。
また、外層に使用する成分は、成型性の不十分な成分に、賦形剤等を混合する又は、乾燥若しくは湿潤状態において造粒等の工程を行うことで、当初の基本特性とは異なる成型性に富む成分とすることができる。また、成型性の不十分な成分（複数成分配合の場合を含む）を打錠した後、成型品に加温又は／及び加湿を行い、その表面のみあるいは成型品内部まで添加成分の改質を行うことで、最終的に、成型性に富む成分を含有させたのと実質同一の状態とすることもでき、このような場合も、本発明の技術的範囲とする。
このように、本発明の有核型速溶崩壊性成型品においては、成型品を２重構造にして、成型性に富む成分を偏在させることにより、溶解性又は／及び崩壊性の改善と成型性の改善（成型性向上は溶解性又は／及び崩壊性を悪くする）という相反する現象を解決している。すなわち、成型性に富む成分を外層に偏在させることで、外層のみで成型性を維持し、内核が不完全成型物からなる成型品とすることができる。ここで不完全成型物とは、前記定義に示すように、２５ｒｐｍ，４分の摩損度が５％以上の成型品である。本発明の有核型速溶崩壊性成型品においては、内核の成型性を更に下げることが可能であり、内核を、２５ｒｐｍ，１分の摩損度が５％以上の成型品とすることもできる。外層の成型性は、成型品全体の成型性に他ならないが、２５ｒｐｍ，４分の摩損度が５％以下であれば、成型性に問題はない。尚、外層の成型性は、成型品の用途によって許容レベルがさらに厳しくなることもある。
本発明の有核型速溶崩壊性成型品は、一体成型で製造されるため、従来の有核型成型品のような核の位置のずれがなく、外層を極めて薄くすることが可能である。特に外周層の厚さをすべての部分において１ｍｍ以下、また０．９ｍｍ以下、更に０．５ｍｍ以下とすることを可能とした。この外層の薄層化も、成型品の溶解性又は／及び崩壊性の改善に貢献している。ここで、外周層とは、中心杵と臼の隙間によって決まる部分であり、成型品直径面（加圧方向と垂直な面）に対して垂直な面で構成される成型品の側面部分における外層部分と定義する（図１２の８０）。成型品外層の上下部分の厚みは、従来の有核錠の製造技術においても、供給する粉粒体の量で調節可能であるため、ここではあえて、成型品の厚みを外周層の厚みとすることで、本発明の優位性を示している。ここで、一体成型とは、１組の臼と杵のみを用いて、一連の工程により圧縮成型することである。従来の有核型成型品が、あらかじめ内核を成型し、それを成型工程の途中に供給することにより製造していたため、それに対比する意味合いを持つ。
本明細書の有核型速溶崩壊性成型品は、様々な分野において利用可能であるが、特に、経口摂取する成型品、即ち、口腔内速溶崩壊性成型品として最適である。
以下に、本発明の有核型速溶崩壊性成型品を医薬品に用いる場合について、更に詳細に述べる。
本発明の有核型速溶崩壊性成型品の形状は、掴み易い、または、服用時違和感の無い形状であればよく、その形状は特に限定されないが、一般的な医薬品と同様、円形もしくは楕円形の製剤とするのが好ましい。またその大きさは、口腔内に挿入可能で、咀嚼に困難を伴わない程度であればよい。例えば、円形錠であれば２５ｍｍφ以下程度であればよく、４〜２５ｍｍφ、好ましくは６〜１６ｍｍφ、さらに好ましくは８〜１２ｍｍφになるよう設計すればよい。
内核の形状は、後記製造方法に記載した杵の杵先形状に依存するものであるが、前記有核型速溶崩壊性成型品の形状に準ずる。内核の大きさは、成型品全体の大きさに依存する場合が多く、内核の成型工程を円滑に行うためには、小さすぎるのは好ましくない。また、成型品の溶解性又は／及び崩壊性を改善するためには、外層の成型に支障がない範囲で外層に対して内核を大きくするのが好ましい。よって内核は、円形錠であれば２４ｍｍφ以下程度であればよく、３〜２４ｍｍφ、好ましくは５〜１５ｍｍφ、さらに好ましくは７〜１１ｍｍφになるよう設計すればよい。尚、内核は、後述のように、必要に応じて、複数のパーツに分けることもできる。
外層の厚さは、内核の大きさに応じて、摩損性が低く、成型品の形状が外層により保持できる厚さに設定すればよく、０．２〜２ｍｍの範囲内で設定するのが適当と考えられる。口腔内における速溶崩壊性を高めるためには、必要以上に外層部分の成型性（錠剤強度）を上げない方がよい。そのため、外層の厚さは、摩損性の問題が出ない、すなわち、成型品形状が保持できる範囲で、できるだけ薄くするのが好ましく、０．５〜１ｍｍに設定するのが現実的で好ましいものと考えられる。
本発明の有核型速溶崩壊性成型品においては、医薬活性成分等の主成分は、通常は内核に含有させるが、必要に応じて、外層に含有させることもできる。また、本発明成型品の外層及び内核には、前記載と一部重複するが、前述の成分以外にも、所望により、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等（これらをまとめて賦形剤等と定義済）、通常製剤技術分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。その添加量は、製剤技術分野で常用されている知見に基づく範囲で、問題なく使用することができる。また、外層及び／又は内核に通常製剤技術分野で常用される甘味剤、着香剤等を配合して味や香りをつけることにより、良好な服用感を得ることもできる。
尚、内核、外層に含有させる成分は、そのまま使用することができるが、一旦常法により造粒して造粒粒状物を調製し、必要に応じて整粒して使用することもできる。また、造粒粒状物は、主成分を不活性な担体上に結合剤とともにコーティングして調製することもでき、医薬品活性成分においては更に、造粒粒状物を、必要に応じて、徐放性被膜、タイムラグ被膜、腸溶性被膜、胃溶性被膜、水溶性被膜等でコーティングしてもよい。これらの被膜成分を含む場合、例えば、徐放性有核型口腔内速溶崩壊性成型品、腸溶性有核型口腔内速溶崩壊性成型品となる。
次に、本発明の有核成型品の製造方法について、以下に説明する。本明細書においては、特に慣用的に粉末という用語を使用する部分を除き、粉末及び顆粒を含むすべての成型材料を表す用語として、粉粒体という用語を使用する。尚、本製造方法については、本件優先日には未公開であるが、優先権主張出願時には公開されているＷＯ０１／９８０６７に詳細に説明されている。
本発明の有核型速溶崩壊性成型品は、臼の上下両方向に杵を有し、少なくとも上杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用いることにより、製造することができる。ここで、通常は、更に下杵も、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能である杵を使用する。
当該製造方法は、内核用粉粒体と外層用粉粒体のそれぞれの供給工程と、内核用粉粒体及び／又は外層用粉粒体の圧縮成型工程と、内核を含有する成型品全体の圧縮成型工程とを含む、有核成型品の製造方法である。ここで、内核用粉粒体及び／又は外層用粉粒体の圧縮成型工程は、仮圧縮とすることが好ましい。また、外層用粉粒体の供給工程は、通常２回以上行われる。また、この場合、杵先の形状次第では、更に、下外杵上及び／又は成型品上に残る残留粉粒体を除去する工程を、実施する必要がある、または、実施するのが好ましい場合もある。
前記本発明の成型品の製造方法の好ましい態様は、臼の上下両方向に杵を有し、上下いずれの杵も、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用粉粒体を供給する外層供給工程１、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用粉粒体上の空間に内核用粉粒体を供給する内核供給工程、前工程までに供給された外層用粉粒体と内核用粉粒体を圧縮成型する外層内核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層内核成型品上及びその回りの空間に外層用粉粒体を供給する外層供給工程２、前記外層内核成型品と外層用粉粒体を圧縮成型する全体成型工程を含む、有核成型品の製造方法と表現される。ここで、成型材料として通常の粉粒体を使用する場合は、外層用粉粒体と内核用粉粒体のコンタミネーションを防止し、外層部位と内核部位の区別を明瞭にするという観点から、外層供給工程１の直後に、外層用粉粒体を圧縮成型する外層成型工程を実施することが好ましい。また、外層内核成型工程と、前述の外層成型工程における圧縮操作は、仮圧縮とすることが好ましい。この場合に出来上がった成型品は仮成型品と言うことができ、成型品とは仮成型品をも含む。また、全体成型工程の圧縮操作は、本圧縮のみでも可能であるが、予備圧縮（仮圧縮）の後に本圧縮とすることが好ましい。このように、仮圧縮を行うのは、最終的に出来上がった成型品の一体性を高め、耐摩損性に優れた成型品の製造を可能とするためである。
本発明はまた、複数の内核を有する有核型速溶崩壊性成型品の製造も可能である。前記態様の製造方法は、その一部の工程を繰り返すことにより、容易に複数の内核を有する有核型速溶崩壊性成型品を製造することを可能とする。即ち、内核用粉粒体を供給する内核供給工程の後に、更に、下外杵に囲まれ前工程までに供給された粉粒体上の空間に内核用粉粒体又は外層用粉粒体を供給する内核又は外層供給工程を１度以上実施する、外層内核繰り返し供給工程を実施することで、容易に複数の内核を有する有核型速溶崩壊性成型品を製造することができる。ここで、外層用粉粒体を供給するか内核用粉粒体を供給するかは必要に応じて選択でき、外層内核繰り返し供給工程として、内核用粉粒体の供給を実施すれば、２つの内核が連続して存在する有核型速溶崩壊性成型品を製造することができる。また、外層内核繰り返し供給工程として、外層用粉粒体の供給、内核用粉粒体の供給を順に実施すれば、２つの内核が外層により分離して存在する有核型速溶崩壊性成型品を製造することができる。勿論、ここで外層用粉粒体の代わりに、内核用粉粒体から主成分のみを除いた粉粒体を供給して、２つの内核を分離することもできる。本工程を更に何度も繰り返すことにより、容易に多核有核型速溶崩壊性成型品を製造することも可能である。尚、外層内核繰り返し供給工程においても、前述のように、成型材料として通常の粉粒体を使用する場合は、各粉粒体の供給の都度、圧縮成型行程を実施することが好ましい。
本発明の成型品の製造方法の最も好ましい態様と考えられる第１例を、主に図１をもとに以下に詳細に説明する。尚、ここでは、途中の圧縮操作として仮圧縮を用いた方法とし、第一外層ＯＰ１用粉粒体の仮圧縮操作は、省略せずに実施している。また、第一外層ＯＰ１用粉粒体、第二外層ＯＰ２用粉粒体等の表記は、異なる粉粒体を意味するために使用されているのではなく、部位を区別するために便宜的に用いている。
まず、下中心杵５Ａを低下させた状態で（図１Ａ）、下外杵５Ｂにより囲まれる下中心杵５Ａ上の第一外層用空間２０１Ａに、第一外層ＯＰ１用粉粒体を供給する（図１Ｂ）。必要に応じて下中心杵５Ａを上昇させて、余剰の第一外層用粉粒体を臼外に排出した後、上中心杵４Ａ及び下中心杵５Ａを互いに相寄る向きに移動仮圧縮し（図１Ｃ）、第一外層を仮成型する。
次に、第一外層ＯＰ１の仮成型品を、下中心杵５Ａと下外杵５Ｂにより保持したまま、必要に応じて下中心杵５Ａを低下させ、下外杵５Ｂにより囲まれる第一外層ＯＰ１仮成型品上の内核用空間２０２Ａに内核ＮＰ用粉粒体を供給する（図１Ｅ、Ｆ）。その後、必要に応じて下中心杵５Ａを上昇させて、余剰の内核用粉粒体を臼外に排出した後、上中心杵４Ａ及び下中心杵５Ａを互いに相寄る向きに移動仮圧縮し（図１Ｇ）、第一外層仮成型品と内核を仮成型する。
更に、第一外層と内核の仮成型品を、下中心杵５Ａと下外杵５Ｂにより保持したまま、下杵（下中心杵５Ａと下外杵５Ｂの両者もしくは下外杵５Ｂ）を低下させ（図１Ｉ）、臼３内の第一外層と内核の仮成型品上及びその回りの第二外層用空間２０３Ａに第二外層ＯＰ２用粉粒体を供給する（図１Ｊ、Ｋ）。第一外層仮成型品上に保持していた内核の仮成型品が、外層用粉粒体と外層仮成型品で完全に包含された状態にし（図１Ｋ）、必要に応じて余剰の第二外層ＯＰ２用粉粒体を臼３外に排出する（図１Ｌ）。尚、ここで、先に下外杵５Ｂを充分下げておいて、第一外層と内核の仮成型品を見かけ上押し上げた状態にしてから、第二外層ＯＰ２用粉粒体を供給することもできる。その後、上杵（上中心杵４Ａと上外杵４Ｂ）及び下杵（下中心杵５Ａと下外杵５Ｂ）を互いに相寄る向きに移動し、第一外層と内核と第二外層とからなる成型品全体を、必要に応じて予備圧縮（仮圧縮）を行い、最終的に本圧縮を実施する（図１Ｍ）。（全体成型工程）
図１Ｎは、完成した成型品を取り出す工程である。
尚、外杵の先端部（６Ｂ、７Ｂ）は、図１２に示す完成品の円周上の縁７６に相当し、成型品の形態によっては、平らであることもあるが、図１のように平らでない場合は、外層用粉粒体と内核用粉粒体のコンタミネーションを防止するために、更に、第一外層ＯＰ１の供給後、又はその圧縮成型時（仮成型時）もしくはその後、及び、内核ＮＰの供給後、又は第一外層ＯＰ１と内核ＮＰの圧縮成型時（仮成型時）もしくはその後に、下外杵上７Ｂに残る残留粉粒体５７（５７Ａ、５７Ｂ）を除去する工程（図１Ｄ、Ｈ）を追加するのが好ましい。本除去工程は、圧空噴射と吸引（図１１の装置）、又は、ブラッシング、スクレッパー等、もしくはそれらの組み合わせにより、実施することができる。これらを残留粉粒体除去手段という。
次に、本発明の成型品の製造方法の第２例であるが、この第２例は、図２に示すように、先にポット状の第一外層仮成型品を作り、その中に核用粉粒体を入れて、最後に再度外層用粉粒体を供給して製造する方法である。本法では、第一外層仮成型品上部に付着した内核用残留粉粒体５７Ｂを除去する工程（図２Ｆ）を追加するのが好ましい。また、本法は、下杵を２重でない通常杵としても実施可能で、粉粒体の充填に若干問題はあるが、内核が少量の場合は、問題なく実施できる。
次に、本発明の成型品の製造方法の第３例であるが、第３例は、図３に示すように、先に核を成型して上杵中に持ち上げてから第一外層を供給し、その上に核を戻して、更に第二外層を供給する方法である。本法は、図４のような核用粉粒体の供給方法とすることもできる。
尚、前記本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法の第３例は、図４に示すように、下中心杵５Ａ上の下外杵５Ｂにより囲まれる空間に内核ＮＰ用粉粒体を充填し、上杵（上中心杵４Ａ及び上外杵４Ｂ）を降下させ、下外杵５Ｂ内の内核ＮＰ用粉粒体を上外杵４Ｂ内に移すことも可能である。
本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法は、臼の上下両方向に杵を有し、少なくとも上杵が、好ましくは上杵と下杵の両方が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能である圧縮成型手段により、実施することができる。通常は下杵も、上杵と同様の２重構造からなる杵を使用するが、前述の第２例のように、通常杵でも実施可能な方法もある。
このような圧縮成型手段としては、後記本発明の回転式圧縮成型機が挙げられるが、基本的には、少なくとも上杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなる杵である、上・下の杵と臼とがあれば、油圧式プレス機等により簡単に実施することができる。すなわち、本発明の工程順序に従い、上下の杵、もしくは中心杵、外杵を手動及び／又は自動にて所定位置まで動かし、目的とする粉粒体（外層用粉粒体、内核用粉粒体）を充填した後、油圧式プレス機にて、上下から挟み込むように押圧する本発明の工程順序に従った一連の工程を行うことにより、簡単に実施することが出来る。尚、既述のように、通常は、下杵も上杵同様の２重構造からなる杵を使用することになる。２重構造の杵については、後記説明及び図５、６を参照する。
本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法は、以下に記載するような本発明の有核成型品の製造装置を使用して実施することもできる。
本発明の有核成型品の製造装置は、従来から一般に用いられる回転式圧縮成型機、即ち、回転可能な回転盤を有し、該回転盤に臼孔を有する臼を設けるとともに、臼の上下両方向に、上杵及び下杵を上下摺動可能に保持させておき、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動させて、杵先を臼内に挿入した状態で押圧することにより、臼内に充填した粉粒体の圧縮操作を行う回転式圧縮成型機の機構及び構造の基本部分を採用している。更に、少なくとも上杵を、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能な２重杵とし、当該２重杵の中心杵、外杵を動かす手段、及び、該中心杵、外杵の圧縮操作を可能とする手段を有し、前記本発明の有核成型品の製造方法の一連の工程を実施できるように組み上げられている。
即ち、本発明の有核成型品の製造装置は、回転可能な回転盤を有し、該回転盤に臼孔を有する臼を設けるとともに、臼の上下両方向に、上杵及び下杵を上下摺動可能に保持させておき、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動させて、杵先を臼内に挿入した状態で押圧することにより、臼内に充填した粉粒体の圧縮操作を行う回転式圧縮成型機において、少なくとも上杵を、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能な２重杵とし、当該２重杵の中心杵、外杵を動かす手段、及び、該中心杵、外杵の圧縮操作を可能とする手段を有し、同一回転盤上において、内核用粉粒体と外層用粉粒体のそれぞれの供給部位と、内核用粉粒体及び／又は外層用粉粒体の圧縮成型部位と、内核を含有する成型品全体の圧縮成型部位を備えることを特徴とする、有核成型品の製造装置である。本製造装置においては、通常、外層用粉粒体の供給部位は２箇所以上存在する。
尚、本発明の有核成型品の製造装置においては、通常は、更に下杵も、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能な２重杵を使用し、当該２重杵の中心杵、外杵を動かす手段、及び、該中心杵、外杵の圧縮操作を可能とする手段を有している。
また、通常、回転式圧縮成型機においては、成型材料としては粉粒体を使用するが、その場合、杵先の形状次第では、下外杵上及び／又は成型品上に残る残留粉粒体を除去する、本発明の残留粉粒体除去装置を有する場合もある。
本発明の有核成型品の製造装置の好ましい態様について、更に具体的に記載すれば、上下両方の杵を、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との２重構造からなり、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能な２重杵とし、当該２重杵の中心杵、外杵を動かす手段、及び、該中心杵、外杵の圧縮操作を可能とする手段を有し、下外杵により囲まれる空間に第１粉粒体を供給する部位と、それに続く、上中心杵及び下中心杵による第１粉粒体の圧縮成型部位と、下外杵により囲まれる空間に第２粉粒体を供給する部位と、それに続く、上中心杵及び下中心杵による第２粉粒体の圧縮成型部位と、臼内の空間に最終粉粒体を供給する部位と、それに続く、上下の中心杵と外杵で成型品全体を圧縮成型する部位とを有することを特徴とする回転式圧縮成型機である。
本発明の有核成型品の製造装置を更に詳細に説明するために、まず、従来からある回転式圧縮成型機から順次説明する。
回転式圧縮成型機は、図７に示すように、例えば、シャフト駆動のものにおいては、本体フレーム１１１の中央部に、軸受１００により軸支された立シャフト１０１が配置してあり、この立シャフトはモータ１０２により回転駆動力を伝達され、この立シャフト近傍に、二つの機能部分に分けられる回転盤１０３が固定されている。さらに、回転盤を挟むように、その上側部分に設けられて上杵を上下摺動可能に保持する上杵保持部１０４と、その下側部分に設けられて下杵を上下摺動可能に保持する下杵保持部１０５とが設けられ、回転盤１０３上には、臼１１４を着脱可能に嵌装するための臼取付孔１０６を同一円周上に複数個設けてなる臼部が存在する。上杵保持部１０４と下杵保持部１０５には、上杵及び下杵を摺動移動可能に保持する杵保持孔１０７が、それぞれ複数穿設されている。この回転盤において、下杵１０８と上杵１０９と臼１１４とが、各中心線を一致させて上下に配置されるように、それぞれの杵保持孔１０７と臼取付孔１０６が穿設されている。上杵１０９及び下杵１０８の軌道接触部位に対応する軌道１１０がそれぞれ設けてあり、この軌道上を後述する各カム等に係合案内させて、上下動するように構成してある。また、臼１１４には上杵１０９、下杵１０８の杵先を挿入させるための臼孔１１３が上下に貫通させてある。尚、図７において、１１２は圧縮ロール、１１５はホッパーである。
回転式圧縮成型機は、他に、シャフト駆動ではなく、回転盤にギヤを持つことで回転駆動力が伝達される、外接ギヤ駆動（エクスターナルギヤ方式）や内接ギヤ駆動（インターナルギヤ方式）のものも存在する。
次に、本発明で使用される２重構造の杵とその付随部分について説明する。
本発明で使用される２重杵は、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵を有し、外杵外形が臼の内形に略同一であり、更には中心杵外形が内核の外形及び外杵内形に略同一な２重杵である。更に、該中心杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である。ここで、中心杵と外杵は、両者が連動して摺動する部分を除くと、基本的にはそれぞれが独立して摺動可能である。
一例としては、図９に対応する杵で、図５に示すような構造であり、中心杵４Ａ、外杵４Ｂ、外杵圧縮ヘッド７８、中心杵圧縮ヘッド７９、外杵上下摺動調節ロール７４を有している。圧縮工程において、圧縮面積の大きい錠剤中心部分の圧縮を、中心杵圧縮ヘッド７９を圧縮ロール（４４、４６、４８、５０ 図９）により押圧することで行い、錠剤外周部分の圧縮を、外杵圧縮ヘッド７８を圧縮ロール（６７、６９ 図９）により押圧することで行う。このようにして、中心杵、外杵の圧縮操作を可能にしている。また、中心杵と外杵の圧縮ロール接触部位（外杵圧縮ヘッド７８と中心杵圧縮ヘッド７９）を上下に離すことにより、中心杵用と外杵用の圧縮ロールが干渉することを防止している。
また、中心杵の上下摺動運動は、主として中心杵軌道と中心杵底部３７（中心杵圧縮ヘッド７９と同一部位）により通常の方法で制御しているが、外杵の上下摺動運動を可能とするため、外杵軌道と直接接触する上下摺動調節ロール７４を設けている。好ましくは、該ロール内にベアリング７７を複数配することで、該ロールを回転可能とし、外杵のスムーズな上下摺動運動を可能としている。ここで、この上下摺動調節ロール７４を外杵圧縮ヘッド７８の外側に配し、上下摺動調節ロール７４と外杵圧縮ヘッド７８を分離することで、圧縮時に圧縮ロールが外杵圧縮ヘッド７８のみに加圧し、上下摺動調節ロール７４には直接加圧しない構造とし、上下摺動調節ロール７４内のベアリング７７が破損することを防止している。圧縮操作においては、より中心杵側にて外杵への加圧ができることから、圧縮ロールからの圧力を効率的に粉粒体に伝達することを可能としている。
図５は上杵であるが、下杵についても、２重構造の杵を使用する場合は同様である。下杵も２重構造の杵とする場合の上杵との相違点は、下杵は臼内に挿入される杵先部分が長くなること、上と下の杵の動きが異なるため、杵の動きを規定する部分（杵内部の空間等）が異なること等である。
本発明で使用される２重杵は、他に、図１０に対応する２重杵で、中心杵、外杵のそれぞれの動きを逆に制御する杵も考えられる。すなわち、当該杵は、中心杵の動きを上下摺動調節ロールと軌道にて制御し、外杵の動きを杵底部（外杵圧縮ヘッド８０と同一部位）と軌道にて制御するものであり、図６に示すように、外杵本体に開口部（外杵開口部８５）があり、ここから、中心杵と一体になっている中心杵圧縮ヘッド８１及び中心杵上下摺動調節ロール８２が飛び出した構造になっているのが特徴である。当該杵についても、中心杵、外杵のそれぞれの動きを逆に制御していること以外は、上記図５の杵と同様のことが当てはまり、説明は省略する。
次に、本発明の有核成型品の製造装置、即ち回転式圧縮成型機として、前記本発明の製造方法第１例（図１）に対応する装置の１態様について、主に図８、９、及び、必要に応じて図１を用い、その各部の動きと共に詳細に説明する。尚、ここでは、成型材料として通常用いる粉粒体を使用する態様を示している。
回転盤上で見ると、図８に示すように、粉粒体供給部８、９、１０、粉粒体充填部１１、１２、１３、粉粒体擦切部１４、１５、１６、圧縮成型部１７、１８、１９、２０、残留粉粒体除去部２１、２２、及び、製品取出部２３が、回転盤１の回転方向に沿って設置されている。
各機構に分けて説明するならば、粉粒体供給部（８、９、１０ 図８）は、供給する粉粒体の順番により、第一外層ＯＰ１用粉粒体を供給する部位８、内核ＮＰ用粉粒体を供給する部位９、および第二外層ＯＰ２用粉粒体を供給する部位１０に分けられ、それぞれの粉粒体を満たしたホッパー２４、２５、２６からの自然落下もしくは、定量供給機（図示せず）による粉粒体供給がなされる。
粉粒体供給部により供給された各粉粒体は、次に粉粒体充填部（１１、１２、１３ 図８）に送り込まれる。粉粒体充填部は、第一外層ＯＰ１、内核ＮＰ、第二外層ＯＰ２に用いる各粉粒体を、第一外層用空間２０１Ａ、内核用空間２０２Ａ、又は第二外層用空間２０３Ａ内（図１参照）に充填するための部位である。ここは、粉粒体供給部から供給されたそれぞれの粉粒体を、回転盤１上に設けられ粉粒体貯留と粉粒体供給の両機能を持ったオープンフィードシュー２７、２８、２９にて一定量に保持し、下中心杵５Ａをフレーム３４に設けた低下器３０、３１、３２により、また、場合によっては、下外杵５Ｂを下外杵軌道３６に設けた低下器３３により降下させることで、フィードシュー２７、２８、２９に保持された粉粒体を、第一外層用空間２０１Ａ、内核用空間２０２Ａまたは第二外層用空間２０３Ａ内（図１参照）に導入するようにしたものである。尚、図９においては、第三オープンフィードシュー２９が、他のオープンフィードシューより大きく記載されているが、これは詳細に記載するためである。また、オープンフィードシューの代わりに、攪拌羽根を用いて粉粒体を臼内に強制充填する攪拌フィードシュー（前記オープンフィードシューと同じ位置に設置される。図示せず）を用いることもできる。
詳述すれば、第一外層ＯＰ１用粉粒体の充填は、回転盤１上の第一オープンフィードシュー２７内で、下中心杵５Ａを降下させることにより行う（図１Ａ、Ｂ）。ここでは、下外杵５Ｂは、下外杵最先端部が回転盤１の表面と同じ高さとなるよう設置された下外杵軌道３６上を、下外杵上下摺動調節ロール７３を用いて移動させることにより、回転盤との高さを一定に保持する。一方、下中心杵５Ａは、フレーム３４上に設けた下中心杵軌道３５上を、下中心杵底部３７（図５の中心杵圧縮ヘッド７９と実質的に同一部位）により移動させ、さらに、下中心杵軌道３５上に設けた第一中心杵低下器３０を用いて、所定の位置に調節する。こうして、下外杵５Ｂに囲まれる下中心杵５Ａ上の第一外層用空間２０１Ａ内に、第一外層ＯＰ１用粉粒体を導入するものである。
次に、内核ＮＰ用粉粒体の充填は、回転盤１上の第二オープンフィードシュー２８内で、第一外層ＯＰ１と同様に、下中心杵５Ａのみを降下させることにより行う（図１Ｅ、Ｆ）。ここでは、下外杵５Ｂは、下外杵最先端部が回転盤１の表面と同じ高さとなるよう設置された下外杵軌道３６上を、下外杵上下摺動調節ロール７３を用いて移動させることにより、回転盤との高さを一定に保持する。一方、下中心杵上端面７Ａ上に第一外層仮成型品を保持した下中心杵５Ａは、フレーム３４上に設けた下中心杵軌道３５上を、下中心杵底部３７により移動させ、さらに、下中心杵軌道３５上に設けた第二中心杵低下器３１を用いて降下させる。こうして、下外杵５Ｂに囲まれる第一外層仮成型品上の内核用空間２０２Ａ内に、内核ＮＰ用粉粒体を導入するものである。
更に、第二外層ＯＰ２用粉粒体の充填は、回転盤１上の第三オープンフィードシュー２９内で、仮成型した第一外層ＯＰ１と内核ＮＰを保持したままの下中心杵５Ａと下外杵５Ｂの両者を、もしくは下外杵５Ｂを降下させることにより行う（図１Ｉ、Ｊ）。ここでは、下外杵５Ｂは、下外杵軌道上３６に設けた下外杵用低下器３３を用いて降下させる。また、下中心杵５Ａは、フレーム３４上に設けた下中心杵軌道３５上を、下中心杵底部３７により移動させ、下中心杵軌道３５上に設けた第三中心杵低下器３２を用いて降下させる。こうして、下中心杵５Ａと下外杵５Ｂの両者、もしくは下外杵５Ｂのみを降下させることにより、臼３内の第一外層ＯＰ１と内核ＮＰの仮成型品上及びその回りに生じる第二外層用空間２０３Ａ内に、第二外層ＯＰ２用粉粒体を導入するものである。
粉粒体充填部で粉粒体が充填された臼、杵は、次に、粉粒体擦切部（１４、１５、１６ 図８）に入る。粉粒体擦切部は、上記のように供給された、第一外層ＯＰ１用粉粒体、内核ＮＰ用粉粒体、第二外層ＯＰ２用粉粒体のそれぞれを、一定量に調節する。即ち、下外杵軌道３６、下中心杵軌道３５により、下中心杵５Ａもしくは、下中心杵５Ａと下外杵５Ｂの両者を所定位置まで上昇させて、所定の空間から溢れ出した余剰の各粉粒体を、擦切板３８、３９、４０により擦り切り、除去するようにしたものである。
詳述すれば、第一外層ＯＰ１用粉粒体の擦切は、回転盤１上の第一オープンフィードシュー２７に付属の擦切板３８にて行われる。ここでは、下外杵５Ｂの最先端部が回転盤１の表面と同じ高さとなる状態で、下中心杵５Ａを所定位置まで上昇させて、第一外層用空間２０１Ａに充填された第一外層ＯＰ１用粉粒体の余剰分を、該空間から溢れ出させる。さらに、溢れ出した第一外層ＯＰ１用粉粒体を、オープンフィードシュー２７に付属した擦切板３８により擦り切り、充填された第一外層ＯＰ１用粉粒体を一定量に出来るよう構成したものである（図１Ｂの前）。
次に、内核ＮＰ用粉粒体の擦り切りも、第一外層の場合と同様に、回転盤１上の第二オープンフィードシュー２８に付属の擦切板３９にて行われる。ここでは、下外杵５Ｂの最先端部が回転盤１の表面と同じ高さとなる状態で、下中心杵５Ａを所定位置まで上昇させて、内核用空間２０２Ａに充填された内核ＮＰ用粉粒体の余剰分を、該空間から溢れ出させる。さらに、溢れ出した内核ＮＰ用粉粒体を、第二オープンフィードシュー２８に付属の擦切板３９により擦り切り、充填された内核ＮＰ用粉粒体を一定量に出来るよう構成したものである（図１Ｆの前）。
また、第二外層ＯＰ２用粉粒体の擦り切りも、第一外層、内核の場合と同様に、回転盤１上の第三オーブンフィードシュー２９に付属の擦切板４０にて行う。ここでは、下中心杵５Ａを、または、下中心杵５Ａ及び下外杵５Ｂの両者を、所定位置まで上昇させることにより、下中心杵５Ａと下外杵５Ｂにより保持していた第一外層と内核の仮成型品を、臼３に供給された第二外層ＯＰ２用粉粒体内に押し上げ、余剰の第二外層ＯＰ２用粉粒体を溢れ出させる。さらに、溢れ出した第二外層ＯＰ２用粉粒体を、第三オープンフィードシュー２９に付属の擦切板４０により擦り切り、充填された第二外層ＯＰ２粉粒体を一定量に出来るよう構成したものである（図１Ｋの後）。
粉粒体が所定量に充填された臼、杵は、次に、圧縮成型部（１７、１８、１９、２０ 図８）に入る。圧縮成型部は、所定部位に所定量供給された第一外層ＯＰ１用粉粒体、内核ＮＰ用粉粒体、第二外層ＯＰ２用粉粒体のいずれか、もしくはこれら（仮成型品も含む）の２つ以上の組み合わせを、フレーム３４に保持されている圧縮ロール（４４〜５１、６７〜７０）にて、仮圧縮もしくは本圧縮を行うものである。
詳述すれば、第一外層ＯＰ１用粉粒体または、第一外層ＯＰ１仮成型品と内核ＮＰ用粉粒体の仮圧縮は、上中心杵４Ａと下中心杵５Ａの押圧によって行われる。ここでは、上中心杵軌道５２上に具備した上中心杵降下カム４１、４２により上中心杵４Ａを降下させ、好ましくは、併せて、上外杵軌道５６上に具備した上外杵降下カム５３、５４により上外杵４Ｂも所定位置まで降下させ、上中心杵４Ａ杵先を、臼３内の下中心杵５Ａ上、下外杵５Ｂにより囲まれる空間に挿入させる。このようにして、所定の空間内に充填された、第一外層ＯＰ１用粉粒体、または第一外層ＯＰ１仮成型品と内核ＮＰ用粉粒体を上下から拘束し、上仮圧縮ロール４４、４６と下仮圧縮ロール４５、４７により挟み込むように押圧することによって、仮成型品を成型する（図１Ｃ、図１Ｇ）。
また、第一外層ＯＰ１と内核ＮＰの仮成型品と第二外層ＯＰ２用粉粒体の予備圧縮（仮圧縮）は、上中心杵４Ａ及び上外杵４Ｂ（上杵）と、下中心杵５Ａ及び下外杵５Ｂ（下杵）の押圧によって行われる。上中心杵４Ａと上外杵４Ｂを臼３内に挿入させるため、上中心杵軌道５２上に具備した上中心杵降下カム４３及び上外杵軌道５６上に具備した上外杵降下カム５５により、上中心杵４Ａ及び上外杵４Ｂを所定位置まで降下させ、その杵先を臼３内に挿入し、第一外層ＯＰ１と内核ＮＰの仮成型品と第二外層ＯＰ２用粉粒体を上下挟み込むように拘束し、上中心杵用予備圧縮ロール４８、上外杵用予備圧縮ロール６７、下中心杵用予備圧縮ロール４９、下外杵用予備圧縮ロール６８にて、予備的に押圧成型するものである。
予備圧縮（仮圧縮）に続く本圧縮は、前述の予備的に押圧成型した成型品をそのまま、上中心杵用本圧縮ロール５０、上外杵用本圧縮ロール６９、下中心杵用本圧縮ロール５１、下外杵用本圧縮ロール７０により、本格的に押圧成型するものである。（図１Ｍ）尚、好ましくはないが、前記、第一外層ＯＰ１と内核ＮＰの仮成型品と第二外層ＯＰ２用粉粒体の予備圧縮部を省略して、この本圧縮部のみとすることも可能である。
次に、残留粉粒体除去部（２１、２２ 図８）は、第一外層ＯＰ１もしくは内核ＮＰ用粉粒体の仮圧縮部位、もしくはその直後の部位に設置されている。図１に示すように、仮圧縮工程もしくはその直後において、下外杵５Ｂの最先端面と回転盤１の表面と同じ高さとなる状態となるよう下外杵５Ｂを保持し、好ましくは、下外杵５Ｂ内部の空間を上中心杵４Ａで覆う状態で、下外杵上端面７Ｂ上に残った第一外層ＯＰ１用粉粒体５７Ａまたは内核ＮＰ用粉粒体５７Ｂを、圧空噴射と吸引等により除去するものである。
詳述すれば、図１に示す下外杵５Ｂの上端面７Ｂは、図１２に示す完成品の円周上の縁７６に相当し、当該部位に残留粉粒体５７（５７Ａ、５７Ｂ）が残る。該残留粉粒体５７は、回転盤１に設けたオープンフィードシュー及び攪拌フィードシューの擦切板３８、３９で擦り切り除去することが不可能であり、残留粉粒体を除去しない場合、第一外層ＯＰ１用粉粒体と内核ＮＰ用粉粒体のコンタミネーション、及び、内核ＮＰ用粉粒体と第二外層ＯＰ２用粉粒体のコンタミネーションが危惧される。そのためこの実施態様においては仮圧縮の工程の後に、回転盤１上に具備した、第一残留粉粒体除去部２１及び第二残留粉粒体除去部２２により、残留粉粒体５７（５７Ａ、５７Ｂ）を除去するものである（図１Ｄ、Ｈ）。残留粉粒体除去部を構成する残留粉粒体除去装置は、例えば図１１に示すように、回転盤１上に臼及び杵を挟み込むような形で回転盤面に平行に配し、臼表面に四方から圧空を噴射する圧空噴射ノズル６０と、残留粉粒体を吸引する吸引孔５９を配した吸引ボックス５８、６１とを配したものである。圧空噴射ノズル６０は、杵臼に対して四方から噴射し、更に臼面に近い吸引孔５９により残留粉粒体を吸引するため、残留粉粒体が外部に飛び散ることがなく、残留粉粒体５７を確実に除去することが可能となる。
別の残留粉粒体を除去する方法として、下外杵５Ｂ内部の空間に仮成型品を保持した状態で、上中心杵４Ａ又は上中心杵４Ａと上外杵４Ｂを上昇させ、下外杵上端面７Ｂ及び／又は仮成型品上に残った第一外層ＯＰ１用粉粒体または内核ＮＰ用粉粒体を、臼上端面（回転盤に垂直な方向）から、臼全体を吸引し、残留した粉粒体を除去する方法である。尚、当該方法は、仮成型品が吸引により吸い込まれないことが必須となり、外層成型工程、外層内核成型工程の仮圧縮操作を除くことはできない。以上、これら当該残留粉粒体除去装置を本発明の残留粉粒体除去装置とする。尚、この残留粉粒体除去部は、場合によっては省略されることもある。特に、表面が平らな成型品を作成する場合は、外杵の表面も平らであるので、残留粉粒体除去部は不要である。
最終的に成型された成型品は、成型機外に排出するため製品取出部（２３図８）に送られる。製品取出部は、下中心杵５Ａ及び下外杵５Ｂの上昇により製品をせり上がらせ、シュート７２に導くスクレッパー７１を用いて、製品を取り出すよう配したものである。
詳述すれば、上中心杵４Ａと上外杵４Ｂを、上中心杵上昇カム６２と上外杵上昇カム６３により上がり傾斜面に沿わせながら上昇させることにより、その杵先を臼３から抜き取り、さらに、下中心杵押上レール６６と下外杵押上レール６５を用いて、下中心杵５Ａと下外杵５Ｂを上方に押し上げ、臼３内の成型品６４を完全に臼３外に押出すものである。尚、ここで、成型品を取り出しやすくするために、下外杵５Ｂ先端面を回転盤１の表面と同じ高さとなる状態に保持し、下中心杵５Ａをそれよりも少し上方に押し上げるのが好ましい（図１Ｎ）。押出された成型品６４は、回転盤１外に排出するため、スクレッパー７１を用いてかき取り、その後シュート７２に導くことによって製品を取り出すよう配したものである。
図９に示す本発明の装置において、中心杵、外杵を動かす手段とは、軌道（下外杵軌道３６、下中心杵軌道３５、上外杵軌道５６、上中心杵軌道５２）、低下器（第一中心杵低下器３０、第二中心杵低下器３１、第三中心杵低下器３２、下外杵用低下器３３）、上昇カム（上中心杵上昇カム６２、上外杵上昇カム６３）、降下カム（上中心杵降下カム４１、４２、４３、上外杵降下カム５３、５４、５５）、押し上げレール（下中心杵押上レール６６、下外杵押上レール６５）及び、上下摺動調節ロール（下外杵上下摺動調節ロール７３、上外杵上下摺動調節ロール７４）、中心杵底部３７、ベアリング７７を指す。また、中心杵、外杵の圧縮操作を可能とする手段とは、圧縮ロール（上仮圧縮ロール４４、４６、下仮圧縮ロール４５、４７、上中心杵用予備圧縮ロール４８、上外杵用予備圧縮ロール６７、下中心杵用予備圧縮ロール４９、下外杵用予備圧縮ロール６８、上中心杵用本圧縮ロール５０、上外杵用本圧縮ロール６９、下中心杵用本圧縮ロール５１、下外杵用本圧縮ロール７０）及び、図５における、外杵圧縮ヘッド７８、中心杵圧縮ヘッド７９を指す。尚、これらは、装置本体だけでなく、杵側の要因も含んでいる。
中心杵、外杵を動かす手段、もしくは、中心杵、外杵の圧縮操作を可能とする手段には、杵のところでも説明したように、図９に示すような、外杵の動きを上下摺動調節ロールと軌道にて制御し、中心杵の動きを中心杵底部と軌道にて制御する方法（図５の杵に対応）以外にも、その逆として、図１０に示すような、中心杵の動きを上下摺動調節ロールと軌道にて制御し、外杵の動きを杵底部と軌道にて制御する方法も考えられる。尚、図１０は、図９と同様に、本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法の第１例（図１）に対応しているが、杵の動きを図９とは逆に制御している関係から、名称の異なる部位が生じるが、基本的な作動メカニズムは図９と同じであるため、符号、名称等の説明は省略する。図１０の符号は、逆制御の関係で図９と名称が異なる部位については、図１０の対応部分の符号にＣを付けている。
本発明の有核成型品の製造装置で複数核を有する速溶崩壊性成型品を作製する場合は、内核及び、内核と内核を隔てる外層部の数に応じて、同一回転盤上に、内核又は外層の供給から成型を行う部位を、場合によっては、残留粉粒体除去部とともに増設することになる。即ち、図８の回転盤上においては、内核の供給から成型を行う部位を、残留粉粒体除去部とともに、必要な数だけ増設することになる。
前記本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法の第２例（図２）において使用する装置は、第１例において使用する詳述の装置と、基本的に同様の装置である。相違点は、杵の動きや圧縮操作の違いに対応して、当然にして杵を動かす手段、圧縮手段等が異なること、残留粉粒体除去部が１カ所のみとなることである。また、前記本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法の第３例において使用する装置も、第１例、第２例に準じて作成することができる。
以下、実施例をもって、本発明に係る有核型速溶崩壊性成型品を具体的に説明する。尚、試験例１では内核に添加する溶解性又は／及び崩壊性に富む成分（主として糖類又は／及び糖アルコール類）を成型し、その成型品における溶解性又は／及び崩壊性の評価を行った。
試験例１
［方法］
エリスリトール（日研化学社製）７９．５部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合した。次に、直径６．０ｍｍφの押圧可能な平型フチ角の上下杵と臼とを有する装置の下杵と臼内壁で囲まれる空間に、前記混合物８０ｍｇを秤取して供給した。そして、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、油圧式ハンドプレス機（井内盛栄堂社製：３ｔハイプレッシャージャッキ）を用いて、約５００ｋｇ／錠の圧縮圧で打錠し、検体となる成型品を作製した。マンニトール（東和化成工業社製）、キシリトール（東和化成工業社製）、ラクトース（ＤＭＶ社製）、キシロース（東和化成工業社製）についても、同様に成型品を作製した。
作製した検体となる成型品の溶解性又は／及び崩壊性の評価は、日本薬局方第１４改正 一般試験法 崩壊試験法に従い、崩壊試験機（富山化学社製）を用いて、試験液として水を使用し、補助盤有りの条件下で測定した。また、実際にヒトにおける口腔内での崩壊時間についても測定した。結果を表１に示す。
［結果及び考察］
エリスリトールの場合は、日局法による崩壊時間が５秒、口腔内での崩壊時間が３秒であった。その他については、表１に示した通りである。表１において、エリスリトール、マンニトール、キシリトールは糖アルコールであり、ラクトース、キシロースは糖である。特に溶解性又は／及び崩壊性が優れていたのは、エリスリトール、キシロースであった。
以上の結果から、試験例２では、内核に添加する溶解性又は／及び崩壊性に富む成分（主として糖類又は／及び糖アルコール類）としてエリスリトール及びキシロースを選択し、これらを用いて、内核に添加する溶解崩壊促進剤が溶解性又は／及び崩壊性に与える効果について評価を行った。

試験例２
［方法］
エリスリトール（日研化学社製）７２部、トウモロコシデンプン７．５部（日本食品加工社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合した。次に、直径６．０ｍｍφの押圧可能な平型フチ角の上下杵と臼とを有する装置の下杵と臼内壁で囲まれる空間に、前記混合物８０ｍｇを秤取して供給した。そして、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、油圧式ハンドプレス機（同上）を用いて、約２０００ｋｇ／錠の圧縮圧で打錠し、検体となる成型品を作製した。別に、エリスリトール（日研化学社製）７９．５部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、同様に成型品を作製した。キシロース（東和化成工業社製）についても、同様に２種の成型品を作製した。
作製した検体となる成型品の溶解性又は／及び崩壊性の評価は、試験例１と同様の方法で実施した。結果を表２に示す。
［結果及び考察］
エリスリトールの場合は、溶解崩壊促進剤なしで日局法による崩壊時間が５秒、口腔内での崩壊時間７秒であった。そして、溶解崩壊促進剤であるトウモロコシデンプンを約１０％配合すると日局法による崩壊時間が１秒、口腔内での崩壊時間が３秒に短縮された。キシロースについては、表２に示した通りである。以上より、内核に溶解崩壊促進剤、例えば、トウモロコシデンプンを添加すると、溶解性又は／及び崩壊性を改善することが判明した。尚、ここには示していないが、この傾向は打錠圧力が比較的低圧（５００ｋｇ／錠）の時よりも、高圧（２０００ｋｇ／錠）の時に顕著であった。
以上の結果から、試験例３では、内核に添加するエリスリトール（溶解性又は／及び崩壊性に富む成分）とトウモロコシデンプン（溶解崩壊促進剤）との配合比率エリスリトール：トウモロコシデンプン＝９：１を選択し、この比率を用いてエリスリトール粒子径が溶解性又は／及び崩壊性に与える効果について評価を行った。

試験例３
［方法］
各種粒子径のエリスリトール（日研化学社製）７２部、トウモロコシデンプン７．５部（日本食品加工社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合した。次に、直径６．０ｍｍφの押圧可能な平型フチ角の上下杵と臼とを有する装置の下杵と臼内壁で囲まれる空間に前記混合物８０ｍｇを秤取して供給した。そして、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、油圧式ハンドプレス機（同上）を用いて、約２０００ｋｇ／錠の圧縮圧で打錠し、検体となる成型品を作製した。ただし、エリスリトールは、あらかじめ篩い分けして、表３に示すような粒子径としてから使用した。
作製した検体となる成型品の溶解性又は／及び崩壊性の評価は、試験例１と同様の方法で実施した。結果を表３に示す。
［結果及び考察］
エリスリトールの粒子径が７５〜７１０μｍ（２２〜２００ｍｅｓｈ）で、高圧（２０００ｋｇ／錠）打錠においても良好な溶解性又は／及び崩壊性（日局法による崩壊試験において７秒以下）を示した。エリスリトールの粒子径は、好ましくは１５０〜７１０μｍ（２２〜１００ｍｅｓｈ）である。尚、ここには示していないが、この傾向は打錠圧力が比較的低圧（５００ｋｇ／錠）の時よりも、高圧（２０００ｋｇ／錠）の時に顕著であった。
以上の結果から、試験例４では、内核に、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分としてエリスリトール（粒子径１５０〜７１０μｍ）を、溶解崩壊促進剤としてトウモロコシデンプンを選択し、その配合比率をエリスリトール：トウモロコシデンプン＝９：１として使用した。このような内核成分に対して、外層に添加する成型性に富む成分が、成型性や溶解性又は／及び崩壊性に与える効果について評価を行った。この先の試験例４〜９のエリスリトールは、すべて篩い分けにより粒子径を１５０〜７１０μｍ（２２〜１００ｍｅｓｈ）に調整したもので、粒子径の記載は省略する。

試験例４
［方法］
エリスリトール（日研化学社製）７２部、トウモロコシデンプン７．５部（日本食品加工社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、内核用粉粒体とした。別に、結晶セルロース（旭化成社製）７９．５部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、外層用粉粒体とした。内径６．０ｍｍφ、外径８．０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵と臼とを有する装置の押圧杵の下中心杵を低下させた状態で、下中心杵上の下外杵により囲まれる空間に、前記外層用粉粒体２０ｍｇを秤量して供給した。そして、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下外杵により囲まれる、先の外層仮成型品上の空間に前記内核用粉粒体８０ｍｇを秤量して供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、先と同様、手動にて仮圧縮した。更に、臼内壁により囲まれる、先の外層内核仮成型品上の空間に、残りの外層用粉粒体６０ｍｇを秤量して供給し、内核仮成型品が外層用粉粒体で完全に包含された状態とした。その後、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機（同上）を用いて、約５００ｋｇ／錠の圧縮圧で打錠した。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、ソルビトール（日研化学社製）についても、同様に成型品を作製した。
作製した検体となる成型品の溶解性又は／及び崩壊性の評価は、試験例１と同様の方法で実施した。また、成型性の評価は、日本薬局方第１４改正の参考情報「錠剤の摩損度試験法」に準ずる電動機付きドラムの回転数を、１分間に２４〜２６回転するように調節し、１００回転後の錠剤重量を測定し、その開始時錠剤重量に対する減少量の百分率を計算したものを摩損度とした。結果を表４に示す。
［結果及び考察］
結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、いずれも成型品全体の摩損度が０％となり、成型性については良好であった。一方、日局法による崩壊時間は、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトールは６０秒以上となり、溶解性又は／及び崩壊性については好ましいものではなかったが、結晶セルロースは４４秒で溶解性又は／及び崩壊性についても良好であった。
以上の結果から、試験例５では、外層に添加する成型性に富む成分として、溶解性又は／及び崩壊性にも優れた結晶セルロースを選択し、これに溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を配合して、成型性や溶解性又は／及び崩壊性に与える効果について評価を行った。溶解性又は／及び崩壊性に富む成分としては、内核の設計段階（試験例１）で良好な溶解性又は／及び崩壊性を示したものの中から、エリスリトール、マンニトール、ラクトースを選択した。

試験例５
［方法］
エリスリトール（日研化学社製）７２部、トウモロコシデンプン７．５部（日本食品加工社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、内核用粉粒体とした。別に、結晶セルロース（旭化成社製）１９．５部、エリスリトール６０部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、外層用粉粒体とした。次に、内径６．０ｍｍφ、外径８．０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵と臼とを有する装置の押圧杵の下中心杵を低下させた状態で、下中心杵上の下外杵により囲まれる空間に前記外層用粉粒体２０ｍｇを秤量して供給した。そして、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下外杵により囲まれる、先の外層仮成型品上の空間に前記内核用粉粒体８０ｍｇを秤量して供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、先と同様、手動にて仮圧縮した。更に、臼内壁により囲まれる、先の外層内核仮成型品上の空間に、残りの外層用粉粒体６０ｍｇを秤量して供給し、内核仮成型品が外層用粉粒体で完全に包含された状態とした。その後、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機（同上）を用いて、約５００ｋｇ／錠の圧縮圧で打錠した。外層のエリスリトールに代えて、マンニトール（東和化成工業社製）、ラクトース（ＤＭＶ社製）についても、表５に示した外層成分の配合比率で同様に成型品を作製した。
作製した検体となる成型品の溶解性又は／及び崩壊性の評価は、試験例１と同様の方法で実施した。また、成型性の評価は、試験例４と同様の方法で実施した。結果を表５に示す。
［結果及び考察］
外層には、成型性に富む成分として結晶セルロース、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分としてエリスリトール、マンニトール、ラクトースを配合することで、成型品全体の摩損度が０．６２％以下、かつ、日局法による崩壊時間が１３秒以下となり、成型性、溶解性又は／及び崩壊性のどちらも良好であった。
以上の結果から、試験例６では、外層に添加する成型性に富む成分として結晶セルロースを、外層に添加する溶解性又は／及び崩壊性に富む成分としてエリスリトールを選択し、その配合比率が成型性や溶解性又は／及び崩壊性に与える効果について評価を行った。同様に、試験例７では、外層に添加する溶解性又は／及び崩壊性に富む成分をマンニトールに変更して、試験例８では、外層に添加する溶解性又は／及び崩壊性に富む成分をラクトースに変更して、評価を行った。

試験例６
［方法］
エリスリトール（日研化学社製）７２部、トウモロコシデンプン７．５部（日本食品加工社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、内核用粉粒体とした。別に、結晶セルロース（旭化成社製）１９．５部、エリスリトール（日研化学社製）６０部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、外層用粉粒体とした。次に、内径６．０ｍｍφ、外径８．０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵と臼とを有する装置の押圧杵の下中心杵を低下させた状態で、下中心杵と下外杵とにより囲まれる空間に前記外層用粉粒体２０ｍｇを秤量して供給した。そして、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下外杵により囲まれる、先の外層仮成型品上の空間に前記内核用粉粒体８０ｍｇを秤量して供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、先と同様、手動にて仮圧縮した。更に、臼内壁により囲まれる、先の外層内核仮成型品上の空間に、残りの外層用粉粒体６０ｍｇを秤量して供給し、内核仮成型品が外層用粉粒体で完全に包含された状態とした。その後、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機（同上）を用いて、約５００〜２０００ｋｇ／錠の圧縮圧で打錠した。外層のエリスリトール及び結晶セルロースの配合比率は表６に示すように変動させて、同様に成型品を作製した。
作製した検体となる成型品の溶解性又は／及び崩壊性の評価は、試験例１と同様の方法で実施した。また、成型性の評価は、試験例４と同様の方法で実施した。結果を表６に示す。
［結果及び考察］
外層に、成型性に富む成分として結晶セルロース、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分としてエリスリトールを選択し、その配合比率をエリスリトール：結晶セルロース＝６：２〜２：６とすることで、成型品の摩損度が０．８７％以下、かつ、成型品の日局法による崩壊時間が３２秒以下となり、成型性、溶解性又は／及び崩壊性について良好な結果が得られた。エリスリトールと結晶セルロースの配合比率は、６：２〜４：４が最も好ましいと考えられる。

試験例７
［方法］
エリスリトール（日研化学社製）７２部、トウモロコシデンプン７．５部（日本食品加工社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、内核用粉粒体とした。また、結晶セルロース（旭化成社製）１９．５部、マンニトール（東和化成工業社製）６０部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、外層用粉粒体とした。次に、内径６．０ｍｍφ、外径８．０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵と臼とを有する装置の押圧杵の下中心杵を低下させた状態で、下中心杵と下外杵とにより囲まれる空間に前記外層用粉粒体２０ｍｇを秤量して供給した。そして、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下外杵により囲まれる、先の外層仮成型品上の空間に前記内核用粉粒体８０ｍｇを秤量して供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、先と同様、手動にて仮圧縮した。更に、臼内壁により囲まれる、先の外層内核仮成型品上の空間に、残りの外層用粉粒体６０ｍｇを秤量して供給し、内核仮成型品が外層用粉粒体で完全に包含された状態とした。その後、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機（同上）を用いて、約５００〜１０００ｋｇ／錠の圧縮圧で打錠した。外層のマンニトール及び結晶セルロースの配合比率は表７に示すように変動させて、同様に成型品を作製した。
作製した検体となる成型品の溶解性又は／及び崩壊性の評価は、試験例１と同様の方法で実施した。また、成型性の評価は、試験例４と同様の方法で実施した。結果を表７に示す。
［結果及び考察］
外層に、成型性に富む成分として結晶セルロース、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分としてマンニトールを選択し、その配合比率をマンニトール：結晶セルロース＝６：２〜２：６とすることで、成型品の摩損度が０．３１％以下、かつ、成型品の日局法による崩壊時間が２６秒以下となり、成型性、溶解性又は／及び崩壊性について良好な結果が得られた。マンニトールと結晶セルロースの配合比率は、６：２〜４：４が最も好ましいと考えられる。

試験例８
［方法］
エリスリトール（日研化学社製）７２部、トウモロコシデンプン７．５部（日本食品加工社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、内核用粉粒体とした。また、結晶セルロース（旭化成社製）１９．５部、ラクトース（ＤＭＶ社製）６０部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、外層用粉粒体とした。次に、内径６．０ｍｍφ、外径８．０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵と臼とを有する装置の押圧杵の下中心杵を低下させた状態で、下中心杵と下外杵とにより囲まれる空間に前記外層用粉粒体２０ｍｇを秤量して供給した。そして、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、先の下外杵により囲まれる、外層仮成型品上の空間に前記内核用粉粒体８０ｍｇを秤量して供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、先と同様、手動にて仮圧縮した。更に、臼内壁により囲まれる、先の外層内核仮成型品上の空間に、残りの外層用粉粒体６０ｍｇを秤量して供給し、内核仮成型品が外層用粉粒体で完全に包含された状態とした。その後、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機（同上）を用いて、約５００〜１５００ｋｇ／錠の圧縮圧で打錠した。外層のラクトース及び結晶セルロースの配合比率は表８に示すように変動させて、同様に成型品を作製した。
作製した検体となる成型品の溶解性又は／及び崩壊性の評価は、試験例１と同様の方法で実施した。また、成型性の評価は、試験例４と同様の方法で実施した。結果を表８に示す。
［結果及び考察］
外層に、成型性に富む成分として結晶セルロース、溶解性又は／及び崩壊性に富む成分としてラクトースを選択し、その配合比率をラクトース：結晶セルロース＝７：１〜２：６とすることで、成型品の摩損度が０．６８％以下、かつ、成型品の日局法による崩壊時間が４２秒以下となり、成型性、溶解性又は／及び崩壊性について良好な結果が得られた。ラクトースと結晶セルロースの配合比率は、６：２〜４：４あたりが最も好ましいと考えられる。
以上の結果から、試験例９では、内核成分の配合比率をエリスリトール：トウモロコシデンプン＝９：１、外層成分の配合比率をラクトース：結晶セルロース＝６：２とし、主成分の一例として、ファモチジンを２０ｍｇ／錠添加した時の成型性や溶解性又は／及び崩壊性に与える効果について評価を行った。

試験例９
［方法］
ファモチジン（Ｑｕｉｍｉｃａ Ｓｉｎｔｅｔｉｃａ Ｓ．Ａ．社製）２０部、エリスリトール（日研化学社製）５３．５部、トウモロコシデンプン６部（日本食品加工社製）及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、内核用粉粒体とした。また、結晶セルロース（旭化成社製）１９．５部、ラクトース（ＤＭＶ社製）６０部及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５部を混合し、外層用粉粒体とした。次に、内径６．０ｍｍφ、外径８．０ｍｍφの２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下杵と臼とを有する装置の押圧杵の下中心杵を低下させた状態で、下中心杵と下外杵とにより囲まれる空間に前記外層用粉粒体２０ｍｇを秤量して供給した。そして、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、先の下外杵により囲まれる、外層仮成型品上の空間に前記内核用粉粒体８０ｍｇを秤量して供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、先と同様、手動にて仮圧縮した。更に、臼内壁により囲まれる、先の外層内核仮成型品上の空間に、残りの外層用粉粒体６０ｍｇを秤量して供給し、内核仮成型品が外層用粉粒体で完全に包含された状態とした。その後、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機（同上）を用いて、約５００ｋｇ／錠の圧縮圧で打錠した。
作製した検体となる成型品の溶解性又は／及び崩壊性の評価は、試験例１と同様の方法で実施した。また、成型性の評価は、試験例４と同様の方法で実施した。結果を表９に示す。
［結果及び考察］
内核に主成分の一例としてファモチジンを２０ｍｇ／錠添加した場合、内核成分の配合比率をエリスリトール：トウモロコシデンプン＝９：１、外層成分の配合比率をラクトース：結晶セルロース＝６：２とすることで、成型品の摩損度が０．１３％、かつ、成型品の日局法による崩壊時間が７秒となり、成型性、溶解性又は／及び崩壊性について良好な結果が得られた。

比較試験例
［方法］
市販の口腔内速崩錠であるガスターＤ錠２０ｍｇ（山之内製薬社製）について、以下の評価を行った。溶解性又は／及び崩壊性の評価は、試験例１と同様の方法で実施した。また、成型性の評価は、試験例４と同様の方法で実施した。結果を表１０に示す。
［結果及び考察］
ガスターＤ錠は、摩損度が０．４０％、日局法による崩壊時間が５３秒となり、成型性、溶解性又は／及び崩壊性について、一般的な基準を満たす速溶崩壊性成型品であった。
一方、本発明の成型品、例えば、試験例９（摩損度０．１３％、日局法による崩壊時間７秒）の成型品は、ガスターＤ錠と比較すると、成型性の面でも、溶解性又は／及び崩壊性の面でも、大幅に優れていた。

産業上の利用の可能性
本発明の有核型速溶崩壊性成型品は、効率よく生産できるだけでなく、より溶解性又は／及び崩壊性に優れ、しかも成型性（錠剤強度）も十分に確保された成型品である。従って、本発明は、様々な分野で有核型速溶崩壊性成型品を産業として成り立たせることができ、中でも、医薬品分野では口腔内速溶崩壊錠として最適である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法の第１例を示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略）。
第２図は、本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法の第２例を示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略）。
第３図は、本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法の第３例を示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略）。
第４図は、本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法の第３例の一部改変型を示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略）。
第５図は、本発明で使用する２重構造の杵の一例で、上杵を示す図で、（Ａ）が縦断面図（右半分）及び模式図（左半分）、（Ｂ）が側面図である。第９図に対応する２重杵である。
第６図は、本発明で使用する２重構造の杵の一例で、上杵を示す、縦断面図（右半分）及び模式図（左半分）である。第１０図に対応する２重杵である。
第７図は、一般的な回転式圧縮成型機の全体正断面図である。ただし、杵、立シャフト及びホッパーは断面として表示していない。
第８図は、本発明の回転式圧縮成型機の一態様における回転盤上を示す模式的な平面図である。
第９図は、本発明の回転式圧縮成型機の一態様で、回転盤を展開して上下の杵の作動メカニズムを示す、一部断面部分も含む模式図である。
第１０図は、本発明の回転式圧縮成型機の一態様で、回転盤を展開して上下の杵の作動メカニズムを示す、一部断面部分も含む模式図であり、第９図における、外、中心杵の作動方式を、逆転させたものである。
第１１図は、本発明の残留粉粒体除去装置を示す図で、（Ａ）が鳥観図、（Ｂ）が上面図である。
第１２図は、本発明の有核型速溶崩壊性成型品の製造方法及び装置により製造される成型品の一形態を示す図であり、（Ａ）が側面図、（Ｂ）が上面図、（Ｃ）が縦断面斜観図である。

Claims (17)

1. 溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を含み崩壊時間が１分以内である内核と、その外側に、成型性に富む成分を含み崩壊時間が１分以内である外層とを有し、成型品全体の崩壊時間が１分以内であることを特徴とする、有核型速溶崩壊性成型品。
2. 更に、外層に溶解性又は／及び崩壊性に富む成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
3. 内核に溶解崩壊促進剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
4. 成型品の摩損度（２５ｒｐｍ，４分）が５％以下であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の有核型速溶崩壊性成型品。
5. 外層に含まれる成型性に富む成分が、ソルビトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンからなる群から選択される１以上の成分であることを特徴とする、請求項１に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
6. 外層に含まれる溶解性又は／及び崩壊性に富む成分が、糖類又は／及び糖アルコール類であることを特徴とする、請求項２に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
7. 前記糖類、糖アルコール類が、グルコース、キシロース、ラクトース、シュクロース、マルトース、キシリトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール及びラクチトールからなる群から選択される１以上の成分であることを特徴とする、請求項６に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
8. 外層に含まれる溶解性又は／及び崩壊性に富む成分が、ラクトース、マンニトール又は／及びエリスリトールであり、外層に含まれる成型性に富む成分が結晶セルロースであることを特徴とする、請求項２に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
9. 内核に含まれる溶解性又は／及び崩壊性に富む成分が、糖類又は／及び糖アルコール類であることを特徴とする、請求項１に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
10. 前記糖類、糖アルコール類が、グルコース、キシロース、ラクトース、シュクロース、マルトース、キシリトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール及びラクチトールからなる群から選択される１以上の成分であることを特徴とする、請求項９に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
11. 内核に含まれる溶解崩壊促進剤が、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール及びモノラウリン酸ポリエチレングリコールからなる群から選択される１以上の成分であることを特徴とする、請求項３に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
12. 内核に含まれる溶解性又は／及び崩壊性に富む成分がエリスリトールであり、内核に含まれる溶解崩壊促進剤がトウモロコシデンプンであることを特徴とする、請求項３に記載の有核型速溶崩壊性成型品。
13. 内核及び外層が一体成型されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の有核型速溶崩壊性成型品。
14. 外層が主成分を含まない圧縮被覆層であり、内核に主成分の全量を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の有核型速溶崩壊性成型品。
15. 内核が不完全成型物からなることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の有核型速溶崩壊性成型品。
16. 外周層の厚さがすべての部分において１ｍｍ以下であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の有核型速溶崩壊性成型品。
17. 口腔内で速溶崩壊性を示すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の有核型速溶崩壊性成型品。

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