KR20140105433A - Pdgfr 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물, 뿐만 아니라 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 연관된 상태를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 PDGFR (PDGFRα, PDGFRβ) 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR (PDGFRα, PDGFRβ) 키나제의 비정상적 활성화와 연관된 질환 또는 장애를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 PDGFR 키나제의 억제제 또는 PDGFR 및 c-kit 키나제의 억제제, 및 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 고도로 보존된 구조 및 촉매 기능을 갖는 구조적으로 관련된 포스포릴 트랜스퍼라제의 대규모 세트이다. 단백질 키나제는 ATP로부터의 말단 포스페이트를 단백질의 티로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 히드록시 기에 전달하는 것을 촉매하는 신호 전달 경로의 효소 성분이며, 따라서 이들이 인산화시키는 기질에 따라, 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 단백질 세린/트레오닌 키나제의 패밀리로 카테고리화된다.
단백질 키나제는 세포 성장 및 분화의 제어에서 결정적인 역할을 하고, 매우 다양한 세포 신호 전달 과정의 제어를 담당하며, 여기서 단백질 키나제는 성장 인자 및 시토카인의 생성을 유발하는 세포 신호의 주요한 매개인자이다. 정상 또는 돌연변이 단백질 키나제의 과다발현 또는 부적절한 발현은 중추 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병, 염증성 장애, 예컨대 관절염, 골 질환, 예컨대 골다공증, 대사 장애, 예컨대 당뇨병, 혈관 증식성 장애, 예컨대 혈관신생, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 안구 질환, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 암, 혈전증, 건선, 재협착, 정신분열증, 통각, 이식 거부, 및 감염성 질환, 예컨대 바이러스 및 진균 감염을 비롯한 다수의 질환 및 장애의 발병에 중요한 역할을 한다.
PDGFR (PDGFRα 및 PDGFRβ) 키나제의 억제제 또는 c-kit 및 PDGFR (PDGFRα 및 PDGFRβ) 키나제의 억제제인 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 이러한 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
m은 1이고, R20은 H, 할로, C1-C6알킬, R8, R10, -OR4, C1-C6할로알킬 및 -(CR9 2)nOR11로부터 선택되거나;
또는 m은 4이고, R20은 중수소이고;
R1은 H, C1-C6알킬 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R3은 -C(R5R9)(CR9 2)nOH, -C(R5R9)C(R6R9)(CR9 2)nOH, -(CR9 2)nC(R9R6R11), -(CR9 2)nR10, 1-3개의 R6으로 치환된 C5-C8시클로알킬, -(CR9 2)nC(R9R6R12), -(CR9R6)(CR9 2)nSR4, -(CR9R6)C(R9R6R12), -(CR9R13)C(R9R6R12), R10으로 치환된 벤질, 
, 및 R6, 할로 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 C5-C8시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R5는 C1-C6알킬, -(CR9 2)n R10, 페닐 또는 벤질이고;
각각의 R6은 독립적으로 -OH 또는 -(CR9 2)nOH로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, -OR4 및 할로로부터 선택되고;
R8은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 R8 중 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴은 C1-C6알킬 및 -O(C(R9)2)nNR4 2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C8시클로알킬, 비치환된 아다만틴, 치환된 아다만틴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C3-C8시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 R10 중 치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 아다만틴 및 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬은 1-3개의 R6으로 치환되거나 또는 R6 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R11은 C1-C6할로알킬이고;
R12는 비치환된 페닐, 또는 할로 및 -SR4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R13은 -(CR9 2)nOR4이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물의 특정 실시양태에서,
<화학식 I>
상기 식에서,
m은 1이고, R20은 H, 할로, C1-C6알킬, R8, R10, -OR4, C1-C6할로알킬 및 -(CR9 2)nOR11로부터 선택되거나;
또는 m은 4이고, R20은 중수소이고;
R1은 H, C1-C6알킬 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R3은 -C(R5R9)(CR9 2)nOH, -(CR9 2)nC(R9R6R11), -(CR9 2)n R10, 1-3개의 R6으로 치환된 C5-C8시클로알킬, R10으로 치환된 벤질, 
로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R5는 C1-C6알킬, -(CR9 2)n R10, 페닐 또는 벤질이고;
각각의 R6은 독립적으로 -OH 또는 -(CR9 2)nOH로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, -OR4 및 할로로부터 선택되고;
R8은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 R8 중 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴은 C1-C6알킬 및 -O(C(R9)2)nNR4 2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10은 R10 중 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C8시클로알킬, 비치환된 아다만틴, 치환된 아다만틴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C3-C8시클로알킬으로부터 선택되고,
여기서 R10 중 치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 아다만틴 및 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬은 1-3개의 R6으로 치환되고;
R11은 C1-C6할로알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 구조를 갖는 화합물이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물의 특정 실시양태에서, R3은 -CH(R5)CH2OH, 또는 R10으로 치환된 벤질이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물의 특정 실시양태에서, R3은 -(CR9R6)C(R9R6R12)이다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 -CH3 및 F로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 -CH3이다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R2는 H이다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 -OH 및 -CH2OH로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 H, -F 및 -Cl로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 벤질, 페닐, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R20은 H, 할로, C1-C6알킬, R8, -OR4로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R20은 H, -F, -Br, -CH3, -OCH3 및 R8로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 4이고, R20은 중수소이다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, R8은 피리딜 및 피라졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 이들 각각은 C1-C6알킬 및 -O(C(R9)2)nNR4 2로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, R8은 피리딜 및 피라졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 이들 각각은 -CH3 및 -O(CH2CH2CH2N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R20은 -CH3이다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R20은 H이다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 임의의 상기 언급된 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4는 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태는 다음으로부터 선택된다:
N-{5-[(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바모일]-2-메틸페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-2-메틸페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{5-[(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)카르바모일]-2-메틸페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-브로모-N-{2-플루오로-5-[(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헵틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-{6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리딘-3-일}-N-{2-플루오로-5-[(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바모일]페닐}-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-플루오로-N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-5,6,7,8-테트라히드로게니오이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-플루오로-N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-5-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[5-({[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)페닐]메틸}카르바모일)-2-메틸페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[5-({[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐]메틸}카르바모일)-2-메틸페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-{6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리딘-3-일}-N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2S)-6-클로로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및
N-(2-플루오로-5-{[(3R,4R)-3-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드.
화학식 I의 화합물의 특정의 다른 실시양태는 다음으로부터 선택된다:
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-{6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리딘-3-일}-N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2S)-5-클로로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2S)-6-클로로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(2S)-1-시클로헥실-3-히드록시프로판-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(5R,7S)-3-히드록시아다만탄-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-5,6,7,8-테트라히드로게니오이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-플루오로-N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(1-히드록시시클로헥실)메틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{3-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(1-히드록시시클로펜틸)메틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-7-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(1-히드록시시클로부틸)메틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{3-[(4-히드록시시클로헥실)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(2S)-1-히드록시부탄-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(3-{[(2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-5,6,7,8-테트라히드로게니오이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2S)-5-클로로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(4-클로로-2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2,4-디플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-4-메틸페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-4-메틸페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[2-플루오로-5-({[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]메틸}카르바모일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1-히드록시시클로부틸)메틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-1,3-디히드록시-1-[4-(메틸술파닐)페닐]프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[(4-히드록시시클로헥실)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(2S)-1-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(2S)-2-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2S)-3,3-디플루오로-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(4-히드록시피페리딘-4-일)메틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-2,3-디히드록시-1-페닐프로필]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[(4-히드록시시클로헥실)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(3S,4R)-3-히드록시티안-4-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2R)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2R)-1,3-디히드록시-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[2-플루오로-5-({2-[(2S,3S,6R)-3-히드록시-2,6-디메틸피페리딘-1-일]에틸}카르바모일)페닐]-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-플루오로-N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[2-플루오로-5-({[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]메틸}카르바모일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[2-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(2S)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(2S)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(3S,4S)-3-히드록시티안-4-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2R)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드.
본원에 제공된 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 이러한 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여, 유리체내 투여, 근육내 투여, 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 폐 투여, 흡입 투여, 비강 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여를 위해 제제화된다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 분무 용액, 좌제, 용액, 에멀젼, 연고, 점안제 또는 점이제의 형태이다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화되고, 정제, 환제, 캡슐, 액체, 용액 또는 에멀젼의 형태이다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화되고, 정제, 환제 또는 캡슐의 형태이다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 이러한 상기 언급된 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 PDGFR 키나제 활성, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애에 걸린 환자를 치료하기 위한 의약이고, 이러한 의약은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물을 포함한다. 이러한 측면의 특정 실시양태에서, 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 원발성 폐고혈압 (PPH)이다. 이러한 측면의 다른 실시양태에서, 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 PDGFR 키나제 활성, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하기 위한 의약이고, 이러한 의약은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물을 포함하고, 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 원발성 폐고혈압 (PPH)이다.
이러한 측면의 특정 실시양태에서, 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 PDGFR 키나제 활성, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제 활성이 연관된 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물의 용도이며, 여기서 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 원발성 폐고혈압 (PPH)이다. 이러한 측면의 특정 실시양태에서, 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 PDGFR 키나제 활성, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제 활성이 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 포함하며, 여기서 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하여 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 화합물을 세포계 또는 조직계에게 또는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 연령-관련 황반 변성 (AMD), 대사 질환, 섬유화 질환, 호흡기 질환, 염증성 질환 또는 장애, 피부과 질환 또는 자가면역 질환이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 연령-관련 황반 변성 (AMD), 천식, 알레르기성 비염, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 PDGFR 키나제 (PDGFRα 및 PDGFRβ), 또는 PDGFR 키나제 (PDGFRα 및 PDGFRβ) 및 c-kit 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물이며, 여기서 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)로부터 선택된다. 이러한 측면의 특정 실시양태에서, 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이러한 알킬 기는 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C5알킬", "C1-C6알킬", "C1-C7알킬" 및 "C1-C8알킬"은 최소 1개, 및 각각 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우에, 알킬 기는 일반적으로 C1-C6 알킬이다. 본원에 사용된 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 기 -ORa (여기서, Ra는 본원에 정의된 알킬 기임)를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시", "C1-C4알콕시", "C1-C5알콕시", "C1-C6알콕시", "C1-C7알콕시" 및 "C1-C8알콕시"는, 알킬 모이어티가 최소 1개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 기를 지칭한다. 본원에 사용된 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 융합된 트리시클릭, 스피로시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C3-C5시클로알킬", "C3-C6시클로알킬", "C3-C7시클로알킬", "C3-C8시클로알킬", "C3-C9시클로알킬" 및 "C3-C10시클로알킬"은, 포화 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리가 최소 3개, 및 최대 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬 기의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br) 또는 아이오딘 (I) 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로-치환된 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 할로 기는 동일하거나 상이한 것이다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 퍼할로-알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 이러한 할로알킬 기는 또한 "C1-C3할로알킬", "C1-C4할로알킬", "C1-C5할로알킬", "C1-C6할로알킬", "C1-C7할로알킬" 및 "C1-C8할로알킬"을 지칭하며, 여기서 알킬 기는 최소 1개, 및 각각 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유한다. 본원에 사용된 이러한 분지형 또는 직쇄형 할로알킬 기의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 특정 실시양태에서, 할로알킬 기는 트리플루오로메틸이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로방향족 모노시클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 고리 중 1개 이상이 방향족인 8-10 원 융합된 비시클릭 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 고리 중 1개 이상이 방향족인 12-14 원 융합된 트리시클릭 고리이다. 이러한 융합된 비시클릭 및 트리시클릭 고리계는 1개 이상의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 2- 또는 3-푸릴; 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴; 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴; 4- 또는 5-1,2,3-옥사디아졸릴; 2- 또는 3-피라지닐; 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴; 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐; 1-, 2- 또는 3-피롤릴; 1- 또는 5-테트라졸릴; 2- 또는 5-1,3,4-티아디아졸릴; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴; 2- 또는 3-티에닐; 2-, 4- 또는 6-1,3,5-트리아지닐; 1-, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴; 1-, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤조[g]이소퀴놀린; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴; 1-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-벤조[b]티에닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-벤조[b]옥세핀; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8 또는 9-카르바졸릴; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐; 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴; 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴; 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴; 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-나프티리디닐; 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐; 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐; 2-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐; 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴; 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-푸로[3,2-b]-피라닐; 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴; 2-, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐; 2-, 3-, 4- 또는 5-티에노[2,3-b]푸라닐, 및 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 원자"는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 포화 3-6 원 모노시클릭 탄화수소 고리 구조, 포화 6-9 원 융합된 비시클릭 탄화수소 고리 구조 또는 포화 10-14 원 융합된 트리시클릭 탄화수소 고리 구조를 지칭하며, 여기서 탄화수소 고리 구조의 고리 탄소 중 1 내지 4개는 -O-, -NR- 또는 -S-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 대체되고, 여기서 R은 수소, C1-C4알킬 또는 아미노 보호기이다.
본원에 사용된 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 아지리디닐, 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아지리딘-3-일, 옥시라닐, 옥시란-2-일, 옥시란-3-일, 티이라닐, 티이란-2-일, 티이란-3-일, 아제타디닐, 아제타딘-1-일, 아제타딘-2-일, 아제타딘-3-일, 옥세타닐, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-4-일, 티에타닐, 티에탄-2-일, 티에탄-3-일, 티에탄-4-일, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-4-일, 피롤리딘-5-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-4-일, 테트라히드로푸란-5-일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로티엔-4-일, 테트라히드로티엔-5-일, 피페리디닐, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-5-일, 피페리딘-6-일, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로피란-5-일, 테트라히드로피란-6-일, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피란-2-일, 테트라히드로티오피란-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-5-일, 테트라히드로티오피란-6-일, 피페라지닐, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 피페라진-4-일, 피페라진-5-일, 피페라진-6-일, 모르폴리닐, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-5-일, 모르폴린-6-일, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-5-일, 티오모르폴린-6-일, 옥사티아닐, 옥사티안-2-일, 옥사티안-3-일, 옥사티안-5-일, 옥사티안-6-일, 디티아닐, 디티안-2-일, 디티안-3-일, 디티안-5-일, 디티안-6-일, 아제파닐, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 아제판-5-일, 아제판-6-일, 아제판-7-일, 옥세파닐, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, 옥세판-5-일, 옥세판-6-일, 옥세판-7-일, 티에파닐, 티이에판-2-일, 티이에판-3-일, 티이에판-4-일, 티이에판-5-일, 티이에판-6-일, 티이에판-7-일, 디옥솔라닐, 디옥솔란-2-일, 디옥솔란-4-일, 디옥솔란-5-일, 티옥사닐, 티옥산-2-일, 티옥산-3-일, 티옥산-4-일, 티옥산-5-일, 디티올라닐, 디티올란-2-일, 디티올란-4-일, 디티올란-5-일, 피롤리닐, 피롤린-1-일, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 피롤린-4-일, 피롤린-5-일, 이미다졸리닐, 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-3-일, 이미다졸린-4-일, 이미다졸린-5-일, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-4-일, 피라졸리닐, 피라졸린-1-일, 피라졸린-3-일, 피라졸린-4-일, 피라졸린-5-일, 피라졸리디닐, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일, 피라졸리딘-5-일, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 디히드로푸라닐디히드로피라닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 피롤리디닐-2-온, 피페리디닐-3-온, 피페리디닐-2-온, 피페리디닐-4-온 및 2H-피롤릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물, 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료되는 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 해로운 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
용어 대상 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물, 또는 그의 용매화물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "자가면역 질환" 또는 "자가면역 장애"는 세포가 신체의 자체 조직 및 기관을 비제어적으로 공격하여 (자가면역) 염증 반응 및 다른 심각한 증상 및 질환을 생성하는 질환을 지칭한다. 자가면역 질환의 비제한적 예는 특발성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 면역-매개 또는 제1형 당뇨병, 면역 매개 사구체신염, 경피증, 악성 빈혈, 탈모증, 천포창, 심상성 천포창, 중증 근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 자가면역 갑상선 질환, 및 하시모토병, 하시모토 갑상선염, 피부근염, 굿패스쳐 증후군, 가성마비성 중증 근무력증, 교감성 안염, 수정체성 포도막염, 만성 공격성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 용혈성 빈혈, 베를호프병, 심상성 백반증, 베체트병, 콜라겐 질환, 포도막염, 쇼그렌 증후군, 자가면역 심근염, 자가면역 간 질환, 자가면역 위염, 천포창, 길랑-바레 증후군 및 HTLV-1-연관 척수병증을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물 또는 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하는 것을 의미하고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "피부과 질환" 또는 "피부과 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 이러한 피부과 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 접촉성 피부염 습진, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르손 증후군, 광선 각화증, 기저 세포 암종 및 두드러기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "희석제"는 본원에 기재된 화합물을 전달 전에 희석하는데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료할 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬, 본원에 기재된 투여 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 용량 증량 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 목적 효과를 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 효능 또는 지속기간에 있어서 계에 대한 다른 치료제의 효과를 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "증진-유효량"은 목적하는 계에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유증 질환"은 급성 또는 만성 염증에 뒤따르는 것으로서 세포 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적과 연관된 상태를 지칭하고, 심장, 신장, 관절, 폐 또는 피부와 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 특발성 폐 섬유증 및 잠재성 섬유화 폐포염과 같은 장애도 포함한다.
본원에 사용된 용어 "염증성 질환 또는 장애"는 통증 (동통, 유해 물질의 발생 및 신경 자극으로 인한 것), 발열 (열, 혈관확장으로 인한 것), 발적 (조홍, 혈관확장 및 증가된 혈류로 인한 것), 종창 (종양, 유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로 인한 것) 및 기능 상실 (기능 손실, 부분적이거나 완전한 것일 수 있고, 일시적이거나 영구적일 수 있음)의 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 지칭한다. 염증은 다수의 형태가 있으며, 이는 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 국소성, 육아종성, 과다형성성, 비후성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐쇄성, 실질성, 증식성, 생산성, 번식성, 위막성, 화농성, 경화성, 혈청형성, 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 고름성, 독성, 외상성 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 염증성 장애는 추가로 혈관 (다발동맥염, 측두 관절염); 관절 (관절염: 결정성, 골-, 건선성, 반응성, 류마티스, 라이터); 위장관 (질환); 피부 (피부염); 또는 다발성 기관 및 조직 (전신 홍반성 루푸스)에 영향을 주는 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 이러한 물질은 개체에 투여시, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 또는 이것이 함유되어 있는 조성물의 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 이것이 투여되는 유기체에 유의한 자극을 야기하지 않고 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예로서 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제가 모두 단일 실체 또는 투여의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예로서 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제 모두가 환자에게 별도의 실체로서 동시에, 공동으로 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 상기 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본원에 사용된 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 하나 이상의 화합물, 예컨대 본원에 제공된 화학식 I의 화합물과, 하나 이상 및 임의로 하나 초과의 다른 제약상 허용되는 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호흡기 질환"은 코, 인후, 후두, 기관, 기관지 및 폐와 같은 호흡에 관여하는 기관에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상적 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-감수성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산성 과다호흡, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 예컨대 만성 기관지염 또는 기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 종종 대상체는 인간이며, 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 한다고 진단된 인간일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 용어 "c-kit 억제제"는 c-kit 키나제를 억제하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "c-kit 활성과 연관된 질환 또는 장애"는 c-kit 키나제와 연관된 임의의 질환 상태를 지칭한다. 이러한 질환 또는 장애는 비만-세포 연관 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 대사 질환 및 자가면역 질환, 예컨대 단지 예로서, 천식, 피부염, 알레르기성 비염, 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 두드러기, 폐동맥 고혈압 (PAH), 원발성 폐고혈압 (PPH), 피부병, 당뇨병, 제I형 당뇨병 및 제II형 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "PDGFR 억제제"는 PDGFR 키나제를 억제하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "PDGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애"는 PDGFR 키나제와 연관된 임의의 질환 상태를 지칭한다. 이러한 질환 또는 장애는 염증성 질환, 호흡기 질환, 섬유증 질환, 대사 질환 및 자가면역 질환, 예컨대 단지 예로서, 천식, 피부염, 알레르기성 비염, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 폐동맥 고혈압 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) c-kit 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제에 의해 매개되거나, 또는 (ii) c-kit 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제 활성과 연관되거나, 또는 (iii) c-kit 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) c-kit 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) c-kit 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, c-kit 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 c-kit 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태 증상을 완화, 약화 또는 개선하거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 기본 대사 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 질환 또는 상태의 발생을 저지하거나, 질환 또는 상태를 경감시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 경감시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 것을 포함한다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 둔화 또는 저지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로의 질환 또는 장애의 조절을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 제공된 화합물명은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 10.0 (캠브리지소프트(CambridgeSoft)®) 또는 제이켐(JChem) 버전 5.3.1 (켐액손(ChemAxon))을 이용하여 얻었다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 "본원에 제공된 화합물"은 화학식 I의 화합물, 및 그의 하위화학식 (예컨대 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 및 화학식 Id), 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함)을 의미한다. 본 발명의 화합물은 추가로 화학식 I 및 화학식 II (또는 그의 하위화학식)의 화합물의 다형체 및 그의 염을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은, 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 다양한 열거된 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있음이 인지될 것이다.
바람직한 실시양태의 설명
PDGFR 키나제의 억제제 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제의 억제제인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체가 본원에 제공된다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 750 내지 1000 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 500 내지 750 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 250 내지 500 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 100 내지 250 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 75 내지 100 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 50 내지 75 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 25 내지 50 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 10 내지 25 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 7.5 내지 10 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 5 내지 7.5 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 2.5 내지 5 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 1 내지 2.5 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c- kit/IC50 PDGFR)를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 특정 실시양태는 0.25 내지 1 범위의 c-kit 억제에 대한 IC50 대 PDGFR 억제에 대한 IC50 비 (IC50 c-kit/IC50 PDGFR)를 갖는다.
이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 이러한 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 PDGFR 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제와 연관된 질환 및/또는 장애의 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다.
본 발명의 PDGFR 키나제 억제제 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제 억제제는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
m은 1이고, R20은 H, 할로, C1-C6알킬, R8, R10, -OR4, C1-C6할로알킬 및 -(CR9 2)nOR11로부터 선택되거나;
또는 m은 4이고, R20은 중수소이고;
R1은 H, C1-C6알킬 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R3은 -C(R5R9)(CR9 2)nOH, -(CR9 2)nC(R9R6R11), -(CR9 2)n R10, 1-3개의 R6으로 치환된 C5-C8시클로알킬, R10으로 치환된 벤질, 
로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R5는 C1-C6알킬, -(CR9 2)n R10, 페닐 또는 벤질이고;
각각의 R6은 독립적으로 -OH 또는 -(CR9 2)nOH로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, -OR4 및 할로로부터 선택되고;
R8은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 R8 중 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴은 C1-C6알킬 및 -O(C(R9)2)nNR4 2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10은 R10 중 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C8시클로알킬, 비치환된 아다만틴, 치환된 아다만틴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C3-C8시클로알킬으로부터 선택되고,
여기서 R10 중 치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 아다만틴 및 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬은 1-3개의 R6으로 치환되고;
R11은 C1-C6할로알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 구조를 갖는 화합물이다.
상기 식에서,
m은 1이고, R20은 H, 할로, C1-C6알킬, R8, R10, -OR4, C1-C6할로알킬 및 -(CR9 2)nOR11로부터 선택되거나;
또는 m은 4이고, R20은 중수소이고;
R1은 H, C1-C6알킬 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R5는 C1-C6알킬, -(CR9 2)n R10, 페닐 또는 벤질이고;
각각의 R6은 독립적으로 -OH 또는 -(CR9 2)nOH로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, -OR4 및 할로로부터 선택되고;
R8은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 R8 중 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴은 C1-C6알킬 및 -O(C(R9)2)nNR4 2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10은 R10 중 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C8시클로알킬, 비치환된 아다만틴, 치환된 아다만틴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C3-C8시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 R10 중 치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 아다만틴 및 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬은 1-3개의 R6으로 치환되고;
R11은 C1-C6할로알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 및 제약 조성물은 또한 이러한 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 및 제약 조성물을 포함한다. 따라서, 본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태, 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제와 함께 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 용액 중에서 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적 절차가 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는, 이들이 최종 생성물에 필요한 경우에, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 보호될 수 있다. 통상의 보호기가 표준 실시에 따라 이용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 제약상 허용되는 유기 산 또는 무기 산 또는 적절한 음이온 교환 시약과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화학식 I의 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 제약상 허용되는 유기 염기 또는 무기 염기 또는 적절한 이온 교환 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 옥살레이트 및 트리플루오로아세테이트를 비롯한 다른 염의 형태이다. 특정 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 형성된다.
화학식 I의 화합물의 이러한 제약상 허용되는 산 부가염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 에탄디술포네이트, 캄포르술포네이트, 클로르테오필로네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌술포네이트), 헥사노에이트 염, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 특정의 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용된 유기 산 또는 무기 산은 브로민화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말산, 말레산, 말론산, 만델산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 4-히드록시벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산, L-글루탐산, 히푸르산, 니코틴산, 아디프산, 사카린, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌술폰산 또는 헥산산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 이러한 제약상 허용되는 염기 부가염은 암모늄, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 구리, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 이소프로필아민, 콜리네이트, 디에탄올아민, 피페라진, 철, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 은, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물의 특정의 제약상 허용되는 염기 부가염을 형성하는데 사용된 유기 또는 무기 염기는 암모늄 염 또는 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속으로부터 유래된 염, 1급, 2급 및 3급 아민으로부터 유래된 염, 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 비롯한 치환된 아민을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조된다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 적합한 염기 (단지 예로서, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킨다. 예를 들어, 염기 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 적합한 산 (단지 예로서, 염산)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환시킨다.
추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
특정 실시양태에서, 비산화 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (단지 예로서, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80℃에서 환원제 (단지 예로서, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 화학식 I의 화합물의 N-옥시드로부터 제조된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 보호된 유도체로서 제조된다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조되거나 또는 형성된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물은 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것이며, 이는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체의 분해는 화학식 I의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나 또는 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)를 사용하여 수행된다. 부분입체이성질체는 고유한 물리적 성질 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 비유사성을 이용하여 용이하게 분리된다. 특정 실시양태에서, 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분해하는데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물을 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리할 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약과의 염 형성, 및 이같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 본 발명의 화합물의 특정 실시양태는 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물은 본원에 기재되고 실시예에 예시된 방법에 의해 제조된다. 중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다. 본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 또한 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 합성 반응식의 비제한적 예는 반응식 I-II에 예시된다. R1, R2, R20 및 R3 기는 본원에 정의된 바와 같다.
반응식 I은 염기 및 커플링 시약의 존재 하에 아민과 카르복실산과의 커플링에 의한 화학식 I의 화합물의 합성을 예시한다. 단지 예로서, 커플링 시약은 옥살릴 클로라이드이고, 염기는 피리딘이다.
<반응식 I>
반응식 II는 염기 및 커플링 시약의 존재 하에 아민과 카르복실산의 커플링에 의한 화학식 II의 화합물의 합성을 예시한다. 단지 예로서, 커플링 시약은 HATU이고, 염기는 디이소프로필에틸아민이다.
<반응식 II>
본원에 제공된 실시예는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 및 이러한 화합물의 제조를 예시하기 위해 제공되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약리학 및 유용성
단백질 키나제 (PTK)는 매우 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 제어 유지에 있어서 중추적 역할을 한다. 단백질 키나제는 인산화의 과정을 촉매 및 조절하며, 이로써 다양한 세포외 신호에 반응하여 단백질 또는 지질 표적에 포스페이트 기를 공유 부착시킨다. 이러한 자극의 예는 호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자, 세포 주기 사건, 환경적 스트레스 및 영양적 스트레스를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성 제어 및 세포 주기의 조절에 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
다수의 질환이 단백질 키나제-매개 사건에 의해 유발되는 비정상적 세포 반응과 연관되어 있다. 이들 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경계 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련 질환을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단백질-티로신 키나제의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(a) 티로신 키나제, 예컨대 Irk, IGFR-1, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (Csk 상동 키나제), CSK (C-말단 Src 키나제), Itk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr 및 Frk), Tec, Txk/Rlk, Abl, EGFR (EGFR-1/ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 및 ErbB-4), FAK, FGF1R (또한 FGFR1 또는 FGR-1), FGF2R (또한 FGR-2), MET (또한 Met-I 또는 c-MET), PDGFR (α 및 β), Tie-1, Tie-2 (또한 Tek-1 또는 Tek), VEGFR1 (또한 FLT-1), VEGFR2 (또한 KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, TRKA, PYK2, ALK (역형성 림프종 키나제), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Fes, Fer 또는 EPHB4 (또한 EPHB4-1), 및
(b) 및 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 오로라(Aurora), c-RAF, SGK, MAP 키나제 (예를 들어, MKK4, MKK6 등), SAPK2α, SAPK2β, Ark, ATM (1-3), CamK (1-IV), CamKK, Chk1 및 2 (체크포인트 키나제), CKI, CK2, Erk, IKK-I (또한 IKK-α 또는 CHUK), IKK-2 (또한 IKK-β), Ilk, Jnk (1-3), LimK (1 및 2), MLK3Raf (A, B 및 C), CDK (1-10), PKC (모든 PKC 하위유형 포함), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (α 및 β), PKA, P38, Erk (1-3), PKB (모든 PKB 하위유형 포함) (또한 AKT-1, AKT-2, AKT-3 또는 AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 및 Tp1-2 (또한 COT).
인산화는 다양한 세포 과정, 예컨대 증식, 성장, 분화, 대사, 아폽토시스, 운동, 전사, 번역 및 다른 신호전달 과정을 조정 또는 조절한다. 이상 또는 과다 PTK 활성은 양성 및 악성 증식성 장애, 면역계의 부적절한 활성화에 의해 야기되는 질환 및 신경계의 부적절한 활성화에 의해 야기되는 질환을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다수의 질환 상태에서 관찰되었다. 구체적인 질환 및 질환 상태는 자가면역 장애, 동종이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성으로 인한 맥락막 신생혈관화, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 관절염에서의 활막 판누스 침습, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 당뇨병, 당뇨병성 혈관병증, 미숙아 망막병증, 영아 혈관종, 비소세포 폐, 방광 및 두부 및 경부 암, 전립선암, 유방암, 난소암, 위암 및 췌장암, 건선, 섬유증, 류마티스 관절염, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 자가면역 질환, 알레르기, 호흡기 질환, 천식, 이식 거부, 염증, 혈전증, 망막 혈관 증식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 골 질환, 이식 또는 골수 이식 거부, 루푸스, 만성 췌장염, 악액질, 패혈성 쇼크, 섬유증식성 및 분화성 피부 질환 또는 장애, 중추 신경계 질환, 신경변성 질환, 뇌 또는 척수 손상에 후속적인 신경 손상 및 축삭 변성과 관련된 장애 또는 상태, 급성 또는 만성 암, 안구 질환, 바이러스 감염, 심장 질환, 폐 또는 폐성 질환 또는 신장 또는 신질환 및 기관지염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
티로신 키나제는 수용체-유형 (세포외 막횡단 및 세포내 도메인을 가짐) 또는 비-수용체 유형 (완전히 세포내에 존재) 단백질 티로신 키나제로 광범위하게 분류될 수 있다. 티로신 키나제는 ATP의 말단 포스페이트를 단백질의 티로신 잔기에 전달하고, 이에 의해 신호 전달 경로를 활성화 또는 비활성화시킨다. 이들 키나제 중 다수의, 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한 부적절한 또는 비제어 활성화 (이상 단백질 티로신 키나제 활성)는 비제어 세포 성장을 초래한다. 수용체 또는 비-수용체 티로신 키나제를 막론하고 단백질 티로신 키나제 중 다수는 면역조절, 염증 또는 증식성 장애, 예컨대 암을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다수의 병원성 상태에 관여하는 세포 신호전달 경로에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
c-Kit
비만 세포는, CD34, c-kit 및 CD13 항원을 발현하는 조혈 줄기 세포의 특정한 하위세트로부터 유래된 조직 요소이다. 비만 세포는 조직 위치 및 구조와 관련해서 뿐만 아니라 기능적 및 조직화학적 수준에서도 그의 이종성을 특징으로 한다. 미성숙 비만 세포 전구체는 혈류 내에서 순환하며, 다양한 조직으로 분화된다. 이들 분화 및 증식 과정은 시토카인의 영향 하에 있으며, 중요한 것 중 하나는 c-Kit 리간드, 스틸(Steel) 인자 또는 비만 세포 성장 인자로도 불리는 줄기 세포 인자 (SCF)이다. 줄기 세포 인자 수용체는 조혈 전구 세포, 비만 세포, 배세포, 카할(Cajal)의 간질 세포 (ICC) 및 일부 인간 종양에서 발현되며 또한 비조혈 세포에 의해 발현되는 원종양유전자인 c-kit에 의해 코딩된다.
또한 c-kit 리간드로 공지되어 있는 줄기 세포 인자 (SCF)는 인간 비만 세포 성장 및 기능에 대한 일차 조절 인자이다. SCF 수용체인 c-kit 수용체는 SCF 결합에 반응하여 세포 성장 및 증식 신호 전달 캐스케이드를 개시하는 제III형 막횡단 수용체 단백질 티로신 키나제이다. SCF에 의한 c-kit 수용체의 라이게이션은 그의 이량체화를 유도한 후에 트랜스인산화시키며, 이로써 다양한 세포질내 기질의 동원 및 활성화를 유발한다. 이들 활성화된 기질은 세포 증식 및 활성화를 담당하는 다수의 세포내 신호 전달 경로를 유도한다. 이들 단백질은, 붕괴시에 비정상적 세포 증식 및 이동과 같은 장애, 뿐만 아니라 염증을 유발하는 다수의 세포 메카니즘에 관여하는 것으로 공지되어 있다.
비만 세포, SCF 및 c-kit 수용체 사이의 관계는 하기 참고문헌에서 논의된다:
하기 참고문헌은 c-kit 신호전달 경로 및 그의 다양한 하류 경로와의 관계, 및 비만 세포와 연관된 질환과의 관계를 논의한다:
비만 세포는 알레르기성 염증에서의 일차 이펙터 세포이다. 비만 세포는 또한 다른 병리학적 과정, 예컨대 급성 염증 및 섬유증에 관여한다. 환자의 조직에 존재하는 비만 세포는 질환, 예컨대 자가면역 질환 (다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)), 알레르기성 질환 (알레르기성 비염, 알레르기성 부비동염, 아나필락시스성 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 결절성 홍반, 다형성 홍반, 피부 괴사성 세정맥염 및 곤충 교상 피부 염증 및 기관지 천식), 종양 혈관신생, 배세포 종양, 비만 세포 종양, 위장 기질 종양, 소세포 폐암, 흑색종, 유방암, 급성 골수 백혈병, 교모세포종, 신경모세포종 및 비만세포증, 염증성 질환, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 과민성 장 증후군 (IBS), CNS 장애 및 간질성 방광염의 발생과 관련되거나 또는 이에 기여한다. 이들 질환에서, 비만 세포는 3개의 군으로 카테고리화된 다양한 프로테아제 및 매개인자의 칵테일을 방출함으로써 조직의 파괴에 참여한다: 미리 형성된 과립-연관 매개인자 (히스타민, 프로테오글리칸 및 중성 프로테아제), 지질-유래의 매개인자 (프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔) 및 다양한 시토카인 (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-Lα, MIP-lβ, MIP-2 및 IFN-γ). 매개인자 (TNF-α, 히스타민, 류코트리엔, 프로스타글란딘 등) 뿐만 아니라 프로테아제의 활성화된 비만 세포에 의한 유리는 i) 염증 및 혈관확장을 유도하고, ii) 조직 파괴 과정에 참여할 수 있다.
또한, 비만 세포의 활성화는 다양한 이펙터 반응, 예컨대 알레르기성 매개인자, 프로테아제, 케모카인, 예컨대 MCP-1 및 RANTES, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 뉴로트로핀의 분비; 및 시토카인 유전자 전사 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF-α 및 GM-CSF)의 유도를 유발한다. 이들 매개인자는 내피 세포, 평활근 세포 및 섬유모세포, 및 세포외 매트릭스에 대한 그의 효과에 의해, 및 다른 염증 세포를 동원함으로써 천식 표현형을 생성하는데 기여한다.
천식은 기류 폐쇄, 기관지 과민반응 및 기도 염증을 특징으로 한다. 기도 염증은 천식의 발생 및 영속화를 위한 주요 인자이다. 알레르기성 천식에서, 알레르겐은 T-림프구 매개 반응 (TH2)을 유도하여 알레르겐-특이적 IgE의 생산을 야기함으로써 염증 과정을 개시하는 것으로 여겨진다. IgE는 폐 비만 세포 상에서 그의 고친화도 수용체 FcεRI에 결합하여, 제I형 (IgE-매개) 즉시 알레르기 반응을 촉발한다. 따라서, 비만 세포는 천식에서 역할을 한다.
다양한 자극, 예컨대 스트레스, 외상, 감염 및 신경전달물질에 의한 비만 세포의 활성화가 또한 CNS 장애의 원인이 되는 화학적 불균형 악화에 참여한다. 보다 구체적으로, 비만 세포 탈과립화는 통상의 신경전달물질, 예컨대 뉴로텐신, 소마토스타틴, 물질 P 및 아세틸콜린에 의해, 성장 또는 생존 인자, 예컨대 주목할 만하게는 NGF에 의해 자극된다. 이러한 자극에 대한 반응에 관여하는 비만 세포는 뇌 비만 세포일 수 있지만, 감각, 운동 또는 뇌 뉴런에 궁극적으로 도달하는 과립 내용물을 혈류 내에 방출하는 기타 비만 세포일 수 있다. 비만 세포 활성화에 따라, 방출된 과립은 신경전달 및 뉴런 생존을 조절 및 변경할 수 있는 다양한 인자를 유리시킨다. 이러한 인자 중 세로토닌은 유리 세로토닌 수준의 증가가 우울증 환자에서 관찰되어 왔기 때문에 중요하다. 다르게는, 세로토닌의 갑작스러운 방출에 이어 세로토닌 부족 기간이 뒤따를 수 있으며, 이는 통증 및 편두통을 유발한다. 결과적으로, 비만 세포는 자가분비 또는 주변분비 방식으로 신경전달의 탈조절을 악화시키는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 신경전달물질, 예컨대 불안 또는 스트레스-유도된 세로토닌 방출은 비만 세포를 활성화시키고, 이들 세포는 결국 과립 내용물을 방출하며, 추가로 뇌에서의 화학적 불균형에 기여하여 CNS 장애를 유도한다.
비만 세포에 의해 방출되는 기타 매개인자는 혈관활성, 침해수용성, 염증유발성 및 기타 신경전달물질로 분류될 수 있다. 함께 고려하여, 이들 인자는 감각, 운동 또는 CNS 뉴런이든지 상관없이 뉴런의 활성에 큰 혼란을 유발할 수 있다. 또한, 비만세포증을 앓는 환자는 정상 집단보다 CNS 장애를 더 발생시키는 성향이 있다. 이는 화학적 불균형 및 신경전달 변화에 기여하는 비만 세포의 탈과립화 및 인자의 방출을 유도하는, c-kit 수용체에서의 활성화 돌연변이의 존재에 의해 설명될 수 있다.
살리실산 유도체, 모르핀 유도체, 오피오이드, 헤로인, 암페타민, 알콜, 니코틴, 진통제, 마취제 및 항불안제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다양한 약물에 의한 비만 세포의 활성화는 비만 세포의 탈과립화를 일으키고, 이는 약물 습관화 및 금단 증후군의 원인이 되는 화학적 불균형의 악화에 참여한다. 비만 세포 활성화에 따라, 방출된 과립은 신경전달을 조절 및 변경할 수 있는 다양한 인자를 유리시킨다. 이러한 인자들 중에는 비만 세포 과립에 결합 또는 저장되는 모르핀이 있다. 담배 연기는 또한 개 비만 세포로부터 매개인자 방출을 유도하고, 천식을 유발하는 프로스타글란딘 생산을 조절한다. 또한, 비만세포증을 앓는 환자는 정상 집단보다 물질 사용 장애를 더 발생시키는 성향이 있다. 이는 화학적 불균형 및 신경전달 변화에 기여하는 비만 세포의 탈과립화 및 인자의 방출을 유도하는, c-kit 수용체에서의 활성화 돌연변이의 존재에 의해 설명될 수 있다.
또한, 비만 세포는 약물 의존 및 금단 증상에 관여하거나 또는 이에 기여하는 것으로 확인되었다.
다양한 질환에서 비만 세포, SCF 및 c-kit 키나제 사이의 관계는 하기 참고문헌에 논의되어 있다:
추가로, c-kit 억제제의 투여를 사용한 천식 및 관절염의 치료는 하기 참고문헌에 제시되어 있다:
c-kit 수용체의 활성은 정상 세포에서 조절되고, 이 c-kit 유전자 산물의 정상 기능 활성은 정상 조혈, 멜라닌생성, 배우자형성, 및 비만 세포의 성장 및 분화의 유지에 중요하다. c-kit 키나제 활성의 억제는 비만 세포의 성장 및 분화를 감소시키고, 이에 의해 비만 세포와 연관된 질환 및/또는 상태, 예컨대 자가면역 질환, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD), 호흡기 질환, 알레르기성 질환, 알레르기성 비염, 알레르기성 부비동염, 아나필락시성 증후군, 두드러기, 혈관부종, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 결절성 홍반, 다형성 홍반, 피부 괴사성 세정맥염 및 곤충 교상 피부 염증, 기관지 천식, 종양 혈관신생, 배세포 종양, 비만 세포 종양, 위장 기질 종양, 소세포 폐암, 흑색종, 유방암, 급성 골수 백혈병, 교모세포종, 신경모세포종 및 비만세포증, 염증성 질환, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 과민성 장 증후군 (IBS), CNS 장애 및 간질성 방광염을 매개한다.
정상 세포의 생리학적 활성에서의 중요성 외에도, c-kit 키나제는 특정 인간 암의 생물학적 측면에서 소정의 역할을 하고, 비조절된 c-kit 키나제 활성은 인간 암의 발병기전 및 특정 종양 유형과 연관되어 있다. c-kit에 의해 매개되는 종양 세포 성장의 증식은 리간드 비의존적 활성화를 일으키는 c-kit 폴리펩티드의 특정 돌연변이에 의해 또는 수용체의 자가분비 자극에 의해 발생할 수 있다. 전자의 경우, SCF 결합의 부재 하에 c-kit 키나제 활성의 구성적 활성화를 일으키는 돌연변이는 배세포 종양, 비만 세포 종양, 위장 기질 종양, 소세포 폐암, 흑색종, 유방암, 급성 골수 백혈병, 교모세포종, 신경모세포종 및 비만세포증을 비롯한 악성 인간 암과 연관된다.
c-kit 억제제 및 PDGFR 억제제의 효능의 평가를 위한 증식 검정은 하기 문헌에 제공된다:
이 검정은 증식에 있어서 SCF에 의존적인 인간 전골수거핵구성 백혈병 세포주인 MO7e 세포를 사용한다. 문헌 [Berlin et al., Ekland et al., 및 Miyachi et al.] (상기 언급됨)과 조합된 이들 참고문헌은 이 증식 검정을 통해 스크리닝되는 c-kit 키나제 억제제가 이후에 류마티스 관절염 및 천식을 치료하는 것으로 밝혀졌음을 나타내었다.
또한, Ba/F3 세포 및 Ba/F3-유래 세포를 기반으로 하는 증식 검정을 이용하여 c-kit 억제제로서의 그의 효능에 대해 초기 평가된 화합물 (WO 2004/01903 참조)은 이후에 비만 세포 종양 및 천식의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다 (하기 문헌 참조).
c-kit 수용체는 PDGF 수용체 및 CSF-1 수용체 (c-Fms)에 대해 실질적 상동성을 갖는다.
혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 패밀리
PDGF (혈소판-유래 성장 인자)는 정상 성장 및 병리학적 세포 증식 둘 다에서 중요한 역할을 하는 통상적으로 발생하는 성장 인자이다. 예로서, 예컨대 발암에서 및 혈관의 평활근 세포의 질환에서, 예를 들어 아테롬성동맥경화증 및 혈전증에서 관찰된다. PDGF 성장 인자 패밀리는 PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C 및 PDGF-D로 구성되며, 이는 단백질 티로신 키나제 수용체 PDGFR-α 및 PDGFR-β에 결합하는 동종- 또는 이종이량체 (AA, AB, BB, CC, DD)를 형성한다. 성장 인자들의 단량체 형태가 비활성이기 때문에, 이들의 이량체화는 키나제의 활성화를 위한 전제조건이다. 2개의 수용체 이소형은 결합시에 이량체화되어, PDGFR-αα, PDGFR-ββ 및 PDGFR-αβ의 3가지의 가능한 수용체 조합을 생성한다. 성장 인자 AA는 단지 -αα에만 결합하고, 성장 인자 BB는 -αα, -ββ 및 -αβ에 결합할 수 있고, 성장 인자 CC 및 AB는 -αα 및 -αβ와 특이적으로 상호작용하고, 성장 인자 DD는 -ββ에 결합한다. PDGF-수용체는 조혈 및 비-조혈 세포의 유지, 성장 및 발생에 중요한 역할을 한다.
PDGFR 신호전달의 주요 하류 매개인자는 Ras/미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK), PI-3 키나제 및 포스포리파제-γ (PLCγ) 경로이다. MAPK 패밀리 구성원은 표적 분자 (전사 인자 및 다른 키나제)의 인산화에 의해 다양한 생물학적 기능을 조절하고, 따라서 세포 과정, 예컨대 증식, 분화, 아폽토시스 및 면역반응의 조절에 기여한다. PI-3 키나제 활성화는 하류 티로신 키나제 Btk 및 Itk, Ser/Thr 키나제 PDK1 및 Akt (PKB)를 활성화시키는 2차 메신저로서 기능하는 PIP3을 생성한다. Akt 활성화는 생존, 증식 및 세포 성장에 관여한다. 활성화 후에 PLC는 그의 기질, PtdIns(4,5)P2를 가수분해하여, 2종의 2차 메신저, 디아실글리세롤 및 Ins(1,4,5)P3을 형성하며, 이는 세포내 과정, 예컨대 증식, 혈관신생 및 세포 운동성을 자극한다.
PDGFR은 초기 줄기 세포, 비만 세포, 골수 세포, 중간엽 세포 및 평활근 세포 상에서 발현된다. 단지 PDGFR-β만이 통상적으로 Tel, 헌팅틴 상호작용 단백질 (HIP1) 또는 라밥틴5(Rabaptin5)에 대한 전좌 파트너로서 골수성 백혈병과 연관된다. PDGFR-α 키나제 도메인에서의 활성화 돌연변이는 위장 기질 종양 (GIST)과 연관되어 있다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 PDGF 수용체 (PDGFRα 및 PDGFRβ) 활성을 억제하고, PDGF 수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 종양 질환, 예컨대 신경교종, 육종, 전립선 종양, 소세포 폐암, 및 결장, 유방 및 난소의 종양의 치료에 유용하다. 또한, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 장애, 예컨대 혈전증, 건선, 경피증, 섬유증, 천식, 대사 질환 (예컨대 당뇨병: 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병) 및 과다호산구증가증의 치료에 유용하다. 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 또한 혈관 평활근 세포 이동 및 증식과 연관된 질환, 예컨대 재협착 및 아테롬성동맥경화증에 대해 효과적이다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 PDGF 수용체 (PDGFRα 및 PDGFRβ) 활성을 억제하고, 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 치료에 유용하다.
동종 폐 이식의 만성 거부인 폐쇄성 세기관지염 (OB)을 갖는 환자는 종종 기관지폐포 세척 유체 중에서 상승된 PDGF 농도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 이식, 예를 들어, 동종 이식의 결과로서 발생하는 장애, 특히 조직 거부, 예컨대 폐쇄성 세기관지염 (OB)의 치료에 유용한 효과를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 예를 들어 화학요법제, 예컨대 5-플루오로우라실의 혈액독성 효과를 방지하기 위한 줄기 세포의 보호에 유용하다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성의 억제제이거나, 또는 c-kit 키나제 및 PDGFR (α 및 β) 활성의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성의 억제제이다. 본원에 제공된 화학식 I의 이러한 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 PDGFR (α 및 β) 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제가 질환 또는 장애의 병리상태 및/또는 증상학에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 또는 장애는 비만 세포 연관 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 알레르기 장애, 섬유증 질환, 대사 질환, 자가면역 질환, CNS 관련 장애, 신경변성 장애, 신경계 질환, 피부과 질환, 이식편-대-숙주 질환, 통증 상태, 신생물성 장애, 심혈관 질환 및 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 질환의 비제한적 예는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 부비동염, 기관지 천식, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 폐동맥 고혈압 (PAH), 특발성 동맥 고혈압 (IPAH), 원발성 폐고혈압 (PPH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 혈구감소증 (단지 예로서, 빈혈, 백혈구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 과립구감소증, 범혈구감소증 및 특발성 혈소판감소성 자반증), 전신 홍반성 루푸스, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 림프종 (단지 예로서, B 및 T 세포 림프종), 골수이형성 증후군, 유방암, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 난소 암종, 인간 선양 낭성 암종, 비소세포 폐암, 분비 유방 암종, 선천성 섬유육종, 선천성 중배엽성 신종, 급성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병 전이, 암-관련 통증, 신경모세포종, 골육종, 흑색종, 골 전이, 유방, 신장, 폐, 전립선, 췌장, 결장, 난소, 갑상선의 종양, 결장직장 종양, 신경 종양, 자궁 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 신경교종, 육종, 종양 혈관신생, 배세포 종양, 비만 세포 종양, 교모세포종, 신경모세포종, 비만세포증, 골다공증, 과다호산구증가증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 아나필락시성 증후군, 혈관부종, 결절성 홍반, 다형성 홍반, 피부 괴사성 세정맥염, 곤충 교상 피부 염증, CNS 장애 및 간질성 방광염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 PDGFR (α 및 β) 키나제가 질환 또는 장애의 병리상태 및/또는 증상학에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환의 비제한적 예는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 부비동염, 기관지 천식, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 혈구감소증 (단지 예로서, 빈혈, 백혈구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 과립구감소증, 범혈구감소증 및 특발성 혈소판감소성 자반증), 전신 홍반성 루푸스, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 림프종 (단지 예로서, B 및 T 세포 림프종), 골수이형성 증후군, 유방암, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 난소 암종, 인간 선양 낭성 암종, 비소세포 폐암, 분비 유방 암종, 선천성 섬유육종, 선천성 중배엽성 신종, 급성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병 전이, 암-관련 통증, 신경모세포종, 골육종, 흑색종, 골 전이, 유방, 신장, 폐, 전립선, 췌장, 결장, 난소, 갑상선의 종양, 결장직장 종양, 신경 종양, 자궁 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 신경교종, 육종, 종양 혈관신생, 배세포 종양, 비만 세포 종양, 교모세포종, 신경모세포종, 비만세포증, 골다공증, 과다호산구증가증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 아나필락시성 증후군, 혈관부종, 결절성 홍반, 다형성 홍반, 피부 괴사성 세정맥염, 곤충 교상 피부 염증, CNS 장애 및 간질성 방광염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 c-kit 키나제 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제가 질환 또는 장애의 병리상태 및/또는 증상학에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환의 비제한적 예는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 부비동염, 기관지 천식, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 혈구감소증 (단지 예로서, 빈혈, 백혈구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 과립구감소증, 범혈구감소증 및 특발성 혈소판감소성 자반증), 전신 홍반성 루푸스, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 림프종 (단지 예로서, B 및 T 세포 림프종), 골수이형성 증후군, 유방암, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 난소 암종, 인간 선양 낭성 암종, 비소세포 폐암, 분비 유방 암종, 선천성 섬유육종, 선천성 중배엽성 신종, 급성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병 전이, 암-관련 통증, 신경모세포종, 골육종, 흑색종, 골 전이, 유방, 신장, 폐, 전립선, 췌장, 결장, 난소, 갑상선의 종양, 결장직장 종양, 신경 종양, 자궁 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 신경교종, 육종, 종양 혈관신생, 배세포 종양, 비만 세포 종양, 교모세포종, 신경모세포종, 비만세포증, 골다공증, 과다호산구증가증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 아나필락시성 증후군, 혈관부종, 결절성 홍반, 다형성 홍반, 피부 괴사성 세정맥염, 곤충 교상 피부 염증, CNS 장애 및 간질성 방광염을 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 세포-증식성 질환의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 세포-증식성 질환을 치료하는 방법을 포함하며; 여기서 세포-증식성 질환은 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴런, 폐, 자궁의 종양 또는 위장 종양이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 질환 및/또는 장애, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만, 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발 천식, 약물-유발 천식 (아스피린 및 NSAID-유발 천식 포함) 및 먼지-유발 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항신생물 요법의 합병증인 섬유증 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 진균 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증 및 분비 상태와 연관된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열); 비강 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 피부과 장애, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물- 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드, 기저 세포 암종, 광선 각화증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형성 홍반; 봉와직염, 감염성 및 비-감염성 둘 다; 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성 병변; 약물-유발 장애, 예컨대 고정 약물 발진의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 류마티스 관절염, 과민성 장 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 크론병, 염증성 장 질환 (IBD), 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리 증후군의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 및 제약 조성물은 암, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만, 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식계 이환 악성종양, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종 (전이성 질환 및 종양 재발의 예방 및 치료 포함) 및 부신생물성 증후군의 치료에 사용된다.
PDGFR (α 및 β) 키나제 활성, 또는 c-kit 키나제 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성을 활성화하는데 사용되고 이에 따라 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성, 또는 c-kit 키나제 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 함유하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 단독으로 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 일부로서 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 및/또는 장애를 앓는 대상체의 치료 방법이 본원에 제공된다.
또한, c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 단독으로 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 일부로서 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 및/또는 장애를 앓는 대상체의 치료 방법이 본원에 제공된다.
PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물의 용도가 본원에 제공된다. 또한, c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물의 용도가 본원에 제공된다.
추가로, 키나제 활성, 특히 PDGFR (α 및 β) 키나제, 또는 c-kit 및 PDGFR (α 및 β) 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 및 임의로 치료 유효량의 제2 작용제와의 조합물의 용도가 본원에 제공된다.
상기에 따라, 본 발명은 추가로 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 용도 중 임의의 것에 대하여, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정한 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조).
투여 및 제약 조성물
본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체의 치료 용도에 있어서, 이러한 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 치료 유효량으로 투여된다. 따라서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 또는 이성질체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 이러한 화합물 및 조성물의 투여 방법은 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 비경구, 정맥내 투여, 유리체내 투여, 근육내 투여, 폐 투여, 흡입 투여, 비강내 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물 및 조성물의 투여 방법은 경구 투여이다. 다른 실시양태에서, 이러한 화합물 및 조성물의 투여의 방법은 폐 투여, 흡입 투여 또는 비강내 투여이다.
치료 유효량은 특히 나타난 질환, 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여되는 화합물의 효력, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 화학식 I의 화합물의 1일 투여량의 특정 실시양태에서, 만족스러운 결과는 체중당 약 0.03 내지 2.5mg/kg의 1일 투여량에서 전신으로 수득되는 것으로 나타난다. 특정 실시양태에서, 흡입에 의해 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 킬로그램당 0.05 마이크로그램 (μg/kg) 내지 체중 킬로그램당 100 마이크로그램 (μg/kg) 범위이다. 다른 실시양태에서, 경구로 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 킬로그램당 0.01 마이크로그램 (μg/kg) 내지 체중 킬로그램당 100 밀리그램 (mg/kg) 범위이다. 보다 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서 지정된 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.5mg 내지 약 100mg 범위이며, 편리하게는 예를 들어 1일 4회까지의 분할 용량으로 또는 제어 방출 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 약 1 내지 50 mg을 포함한다.
본원에 제공된 다른 측면은 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 또는 이성질체를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 또는 이성질체을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 또는 이성질체 형태의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 및/또는 코팅 방법에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 임의로 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 멸균된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 c-kit 키나제 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 폐 투여, 흡입 투여 또는 비강내 투여를 비롯한 흡입 투여에 적합하다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 c-kit 키나제 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 폐 투여, 흡입 투여 또는 비강내 투여를 비롯한 흡입 투여에 적합하다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 c-kit 키나제 활성과 연관된 호흡기 질환의 치료를 위한 폐 투여, 흡입 투여 또는 비강내 투여를 비롯한 흡입 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 호흡기 질환은 알레르기성 비염 또는 천식이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 c-kit 키나제 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 호흡기 질환의 치료를 위한 폐 투여, 흡입 투여 또는 비강내 투여를 비롯한 흡입 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 호흡기 질환은 알레르기성 비염 또는 천식이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 비경구 또는 정맥내 투여에 적합하다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 c-kit 키나제 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 비경구 또는 정맥내 투여에 적합하다.
경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 이산 투여 형태로서 경구로 투여되며, 여기서 이러한 투여 형태는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 정제, 저작성 정제, 분말, 과립, 시럽, 향미 시럽, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 식용 폼 또는 휩, 및 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 하나 이상의 화합물의 경구 투여에 사용되는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 정제, 저작성 정제, 분말 또는 과립은 통상의 제약 배합 기술을 이용하여 화학식 I의 하나 이상의 화합물 (활성 성분)을 하나 이상의 부형제와 함께 혼합함으로써 제조된다. 본원에 기재된 경구 투여 형태에 사용되는 부형제의 비제한적 예는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 흡수제, 착색제, 향미제, 보존제 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 결합제의 비제한적 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 전분 페이스트, 예비젤라틴화 전분 또는 다른 전분, 당, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (단지 예로서, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스), 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 충전제의 비제한적 예는 활석, 탄산칼슘 (예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
이러한 붕해제의 비제한적 예는 한천-한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물에 사용되는 붕해제의 양은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제인 한편, 다른 실시양태에서, 상기 양은 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제이다.
이러한 윤활제의 비제한적 예는 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (단지 예로서, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실리카, 실로이드 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 메릴랜드주 발티모어의 더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (텍사스주 플래이노의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 판매), CAB-O-SIL (매사추세츠주 보스턴의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 판매 중인 발열성 이산화규소 제품) 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물에 사용되는 윤활제의 양은 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양이다.
이러한 희석제의 비제한적 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 (활성 성분)을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 혼합한 후, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 제형으로 형상화함으로써 제조된다. 특정 실시양태에서, 정제는 압축에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 정제는 성형에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 제어 방출 투여 형태로서 경구로 투여된다. 이러한 투여 형태는 화학식 I 또는 화학식 II의 하나 이상의 화합물의 느린 또는 제어-방출을 제공하기 위해 사용된다. 제어 방출은, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구체 또는 그의 조합을 이용하여 수득된다. 특정 실시양태에서, 제어-방출 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 활성의 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응도의 증가를 위해 사용된다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르로서의 화학식 I의 화합물의 투여는, 주어진 양의 용액, 시럽 또는 엘릭시르가 예정량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유하도록 단위 투여 형태로 제조된다. 시럽은 화합물을 적합하게 향미화된 수용액 중에 용해시킴으로써 제조되는 한편, 엘릭시르는 비-독성의 알콜성 비히클의 사용에 의해 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제화된다. 경구 투여를 위한 경구 유체에 사용되는 부형제의 비제한적 예는 가용화제, 유화제, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 가용화제 및 유화제의 비제한적 예는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보존제의 비제한적 예는 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 향미제의 비제한적 예는 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다양한 경로에 의해 비경구로 투여된다.
이러한 비경구 투여 형태는 멸균 또는 멸균가능 주사액, 현탁액, 제약상 허용되는 주사용 비히클 중에 즉석 용해 또는 현탁되는 건조 및/또는 동결건조 제품 (재구성가능 분말) 및 에멀젼의 형태로 투여된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 비히클은 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
경피 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경피로 투여된다. 이러한 경피 투여 형태는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 포함하며, 이는 피부에 적용되어 목적하는 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 침투를 허용하는 특정한 기간 동안 착용된다. 단지 예로서, 이러한 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 대상체의 피부에 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 다른 실시양태에서, 매트릭스 경피 제제가 사용된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 경피 전달을 위한 제제는 유효량의 화학식 I의 화합물, 담체 및 임의적 희석제를 포함한다. 담체는 대상체의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매, 예컨대 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 이러한 경피 전달 시스템은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 조직에 전달하는 것을 돕는 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제는 아세톤; 다양한 알콜, 예컨대 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 등급 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르, 예컨대 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 실시양태에서, 이러한 경피 제약 조성물 또는 투여 형태의 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 조정하여, 화학식 I 또는 화학식 II의 하나 이상의 화합물의 전달을 개선한다. 다른 실시양태에서, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 장성을 조정하여 전달을 개선한다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트와 같은 화합물을 첨가하여 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변화시켜 전달을 개선한다. 특정 실시양태에서, 이러한 스테아레이트는 상기 제제에 대한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 기능한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물은 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 이온영동에 의해 패치로부터 경피로 전달된다.
국소 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 로션, 겔, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 크림 형태의 제약 조성물을 국소 적용에 의해 투여된다. 피부로의 국소 적용에 적합한 제제는 수용액, 연고, 크림 또는 겔인 한편, 안구 투여를 위한 제제는 수용액이다. 이러한 제제는 임의로 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
이러한 국소 제제는 하나 이상의 담체 및 임의로 하나 이상의 희석제를 포함한다. 이러한 담체 및 희석제는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 이러한 국소 제제는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 조직에 전달하는 것을 돕는 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제는 아세톤; 다양한 알콜, 예컨대 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 등급 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르, 예컨대 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬 60 (소르비탄 모노스테아레이트)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
흡입 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 흡입은 구강을 통해 흡입되든지 또는 비도를 통해 흡입되든지 환자의 폐 내로의 투여를 지칭한다. 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 건조 분말, 현탁액 또는 용액 조성물로서 제제화된다. 건조 분말 조성물은 미분된 분말로서의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 미분된 분말로서의 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유한다. 건조 분말에 사용된 이러한 제약상 허용되는 부형제는 락토스, 전분, 만니톨, 및 모노-, 디- 및 폴리사카라이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 미분된 분말은 마이크로화 및 밀링에 의해 제조되며, 여기서 크기-감소 (마이크로화) 화합물은 약 1 내지 약 10 마이크로미터의 D50 값에 의해 정의된다.
흡입 투여를 위한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매/추진제 중의 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함한다. 적합한 추진제는 할로카본, 탄화수소 및 다른 액화 기체를 포함한다. 대표적인 추진제는 트리클로로플루오로메탄 (추진제 11), 디클로로플루오로메탄 (추진제 12), 디클로로테트라플루오로에탄 (추진제 114), 테트라플루오로에탄 (HFA-134a), 1,1-디플루오로에탄 (HFA-152a), 디플루오로메탄 (HFA-32), 펜타플루오로에탄 (HFA-12), 헵타플루오로프로판 (HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄 및 펜탄을 포함한다. 또한, 이러한 제약 조성물은 분말 기재, 예컨대 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 및 임의로 성능 개질제, 예컨대 L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 임의로 포함한다. 에어로졸은 또한 추가의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 다른 부형제를 임의로 함유하여 제제의 물리적 안정성을 개선하거나, 용해도를 개선하거나 또는 맛을 개선한다.
에어로졸 제제에 함유되어 있는 화학식 I의 마이크로화된 화합물의 입자 크기는 100 마이크로미터 미만인 한편, 다른 실시양태에서는 20 마이크로미터 미만이다. 특정 실시양태에서, 입자 크기는 1 내지 10 마이크로미터 범위이고, 또 다른 실시양태에서 1 내지 5 마이크로미터 범위인 한편, 다른 실시양태에서 2 내지 3 마이크로미터이다.
따라서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 추진제로서의 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본을, 임의로 계면활성제 및/또는 공용매와 조합하여 포함하는 제약 에어로졸 제제가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 제약 에어로졸 제제에서 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 흡입 투여를 위해 제제화되는, 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 현탁액 및 용액은 네뷸라이저를 통해 투여된다. 네뷸라이징에 사용되는 용매 또는 현탁액제는 임의의 제약상 허용되는 액체, 예컨대 물, 수성 염수, 알콜 또는 글리콜 (단지 예로서, 에탄올, 이소프로필알콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 혼합물)이다. 염수 용액은 투여 후 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 나타내지 않는 염을 사용한다. 이러한 염은 알칼리 금속 또는 암모늄 할로겐 염 또는 유기 산 (단지 예로서, 아스코르브산, 시트르산, 아세트산 및 타르타르산)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 현탁액은 본원에 제공된 다른 제약상 허용되는 부형제를 임의로 함유한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 적합한 저비점 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 함유하는 캐니스터를 이용하는 계량 용량 흡입기 ("MDI"), 또는 기체 방출을 이용하여 용기 내부에서 건조 분말 구름을 생성하고 이어서 이것이 환자에 의해 흡입되는 건조 분말 흡입기 (DPI) 장치를 이용하여 흡입에 의해 폐로 직접 투여된다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화학식 I의 화합물과 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분과의 분말 혼합물을 함유하여 제제화된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 액체 분무 장치를 이용하여 폐로 전달되며, 여기서 이러한 장치는 극소형의 노즐 구멍을 이용하여 액체 약물 제제를 에어로졸화하며, 이어서 이는 직접 폐로 흡입될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 네뷸라이저 장치를 이용하여 폐로 전달되며, 여기서 네뷸라이저는 초음파 에너지를 이용함으로써 액체 약물 제제의 에어로졸을 생성하여, 용이하게 흡입할 수 있는 미립자를 형성한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전기수력학적 ("EHD") 에어로졸 장치를 이용하여 폐로 전달되며, 여기서 이러한 EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 이용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다.
특정 실시양태에서, 흡입 또는 취입을 위한 분말에 사용되는 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율은 0.1 내지 10% 범위 내에 있다. 다른 실시양태에서, 흡입 또는 취입을 위한 분말에 사용되는 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비율은 0.1 내지 5% 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 에어로졸 제제는 20μg 내지 10mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 한편, 다른 실시양태에서 에어로졸 제제는 20μg 내지 2000μg의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 에어로졸 제제는 20μg 내지 500μg의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1일 1회 흡입 투여에 의해 투여되는 한편, 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 흡입 투여에 의해 1일 수회 투여되며, 단지 예로서, 이러한 다중 1일 투여량은 1일 2, 3, 4 또는 8회 수행되며, 예를 들어 각 회차에 1, 2 또는 3 용량을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 또한 하나 이상의 흡수 증진제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 이러한 흡수 증진제는 글리코콜산나트륨, 카프르산나트륨, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA 및 혼합 미셀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 비강내로 투여된다. 비강 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 용액, 점적제, 겔 또는 건조 분말로서 제제화된다. 폐 또는 코에 대한 투여를 위한 수성 제제는 본원에 제공된 바와 같은 통상의 부형제, 예컨대 완충제, 장성 개질제 등을 임의로 포함한다.
직장 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 좌제, 관장제, 연고, 크림, 직장 폼 또는 직장 겔의 형태로 직장으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드로부터 제조된다.
안과적 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 점안제로서 안과적으로 투여된다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액이다.
귀 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 점이제로서 귀로 투여된다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액이다.
데포 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 데포 제제로 제제화된다. 이러한 제제는 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염을 포함한다.
조합 치료
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 단독으로 (추가의 치료제 없이) 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 단독으로 (추가의 치료제) 투여된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 제제화되며, PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 투여된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 제제화되며, c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 투여된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여 후 하나 이상의 추가의 치료제의 투여를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여 후 하나 이상의 추가의 치료제의 투여를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제의 투여에 후속적인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제의 투여에 후속적인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 PDGFR (α 및 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가의 치료제와 공동으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 c-kit 키나제 활성 및 PDGFR (α 및/또는 β) 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위해 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가의 치료제와 공동으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 추가의 치료제 작용제(들)는 부가적으로 작용한다. 본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 추가의 치료제 작용제(들)는 상승작용적으로 작용한다.
본 발명의 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과 조합하여 사용되는 추가의 치료제는 항구토제, 항염증제, 면역조절제, 시토카인, 항우울제, 호르몬, 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 항유사분열제, 토포이소머라제 억제제, 세포증식억제제, 항침습제, 항혈관신생제, 성장 인자 기능의 억제제, 항암제 및 톨-유사 수용체 조절제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 천식을 치료하기 위해 제2 치료제와 조합하여 사용된다. 특정 조합에서, 제2 치료제는 기관지확장제, 항염증제, 류코트리엔 길항제 또는 IgE 차단제이다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과 조합하여 사용되는 항구토제는 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과 조합하여 사용되는 항염증제는 비-스테로이드성 항염증 약물, 예컨대 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 소듐, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메톰, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존 및 니메술리드, 류코트리엔 길항제, 예컨대 비제한적으로, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 소듐 티오말레이트 및 아우라노핀, 스테로이드, 예컨대 비제한적으로, 알클로메타손 디프로프리오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로프리오네이트, 클로코르톨론 피발레이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 할시놀시드, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니솔론 테부아테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 및 트리암시놀론 헥스아세토니드, 및 다른 항염증제, 예컨대 비제한적으로, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 탈리도미드 또는 그의 유도체, 5-아미노살리실산, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올, 술핀피라존 및 벤즈브로마론을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과 조합하여 사용되는 면역조절제는 아자티오프린, 타크롤리무스, 시클로스포린 메토트렉세이트, 레플루노미드, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, 미코페놀레이트 모페틸, 아스코마이신, 라파마이신 (시롤리무스), FK-506, 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 미코페놀산, 말로노니트릴로아미드 (예컨대, 단지 예로서, 레플루나미드), T 세포 수용체 조절제, 및 시토카인 수용체 조절제, 펩티드 모방체, 및 항체 (예컨대, 단지 예로서, 인간, 인간화, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자 (예컨대, 단지 예로서, 안티센스 핵산 분자 및 삼중 나선), 소분자, 유기 화합물 및 무기 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. T 세포 수용체 조절제의 예는 항-T 세포 수용체 항체 (예컨대, 단지 예로서, 항-CD4 항체 (예컨대, 단지 예로서, cM-T412 (베링거(Boehringer)), IDEC-CE9.1™ (IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 및 OKTcdr4a (얀센-실락(Janssen-Cilag))), 항-CD3 항체 (예컨대, 단지 예로서, 누비온(Nuvion) (프로덕트 디자인 랩스(Product Design Labs)), OKT3 (존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)), 또는 리툭산 (IDEC)), 항-CD5 항체 (예컨대, 단지 예로서, 항-CD5 리신-연결 면역접합체), 항-CD7 항체 (예컨대, 단지 예로서, CHH-380 (노파르티스(Novartis))), 항-CD8 항체, 항-CD40 리간드 모노클로날 항체 (예컨대, 단지 예로서, IDEC-131 (IDEC)), 항-CD52 항체 (예컨대, 단지 예로서, 캄파트 1H (일렉스(Ilex))), 항-CD2 항체, 항-CD11a 항체 (예컨대, 단지 예로서, 크사넬림(Xanelim) (제넨테크(Genentech))), 항-B7 항체 (예컨대, 단지 예로서, IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-이뮤노글로불린 및 톨 수용체-유사 (TLR) 조절제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시토카인 수용체 조절제의 예는 가용성 시토카인 수용체 (예컨대, 단지 예로서, TNF-α 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, IL-1β 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, 및 IL-6 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편), 시토카인 또는 그의 단편 (예컨대, 단지 예로서, 인터류킨 (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, 인터페론 (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF), 항-시토카인 수용체 항체 (예컨대, 단지 예로서, 항-IFN 수용체 항체, 항-IL-2 수용체 항체 (예컨대, 단지 예로서, 제나팍스 (프로테인 디자인 랩스(Protein Design Labs))), 항-IL-4 수용체 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-IL-10 수용체 항체 및 항-IL-12 수용체 항체), 항-시토카인 항체 (예컨대, 단지 예로서, 항-IFN 항체, 항-TNF-α 항체, 항-IL-1β 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-8 항체 (예컨대, 단지 예로서, ABX-IL-8 (아브게닉스(Abgenix))) 및 항-IL-12 항체)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과 조합하여 사용되는 알킬화제는 질소 머스타드, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 카르무스틴, 로무스틴, 트리아젠, 멜팔란, 메클로레타민, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라닌, 티오테파, 부술판, 카르무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과 조합하여 사용되는 항대사물은 시타라빌, 겜시타빈 및 항폴레이트제, 예컨대 단지 예로서, 플루오로피리미딘 (단지 예로서, 5-플루오로우라실 및 테가푸르), 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과 조합하여 사용되는 항종양 항생제는 안트라시클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과 조합하여 사용되는 항유사분열제는 빈카 알칼로이드 (단지 예로서, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 탁소이드 (단지 예로서, 탁솔, 파클리탁셀 및 탁소테레) 및 폴로키나제 억제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과 조합하여 사용되는 토포이소머라제 억제제는 에피포도필로톡신, 단지 예로서 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 캄프토테신을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005와의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과, 페노티아진-3-ls, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 싱귤레어(SINGULAIR)™, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4)에 대한 수용체 길항제와의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 선택적 PDE 동종효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만, 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트, 이소형 PDE4D의 억제제 또는 PDE5의 억제제와의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과, 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과, 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제와의 조합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과, 히스타민 제4형 수용체의 길항제와의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과, 알파-l/알파-2 아드레날린수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과, 이뮤노글로불린 (Ig), 감마 글로불린, Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (오말리주맙)와의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물과, 세포 증식성 장애, 예컨대 비제한적으로, 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴런, 폐, 자궁의 종양 또는 위장 종양을 치료하기 위해 화학요법제와의 조합물을 포함한다. 이러한 조합에 사용되는 화학요법제의 비제한적 예는 안트라시클린, 알킬화제 (예를 들어, 미토마이신 C), 알킬 술포네이트, 아지리딘, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 항생제, 항대사물, 폴산 유사체 (예를 들어, 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트), 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 효소, 포도필로톡신, 백금-함유 작용제, 인터페론 및 인터류킨이다. 이러한 조합물에 사용되는 화학요법제의 기타 비제한적 예는 부술판, 임프로술판, 피포술판, 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파, 우레데파, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 트리메틸올로멜라민, 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 피포브로만, 아클라시노마이신, 악티노마이신 F(1), 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다우노마이신, 6-디아조-5-옥소-1-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루오로우라실, 테가푸르, L-아스파라기나제, 풀모자임, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 카르보플라틴, 시스플라틴, 데포파미드, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르니틴, 엘립티늄 아세테이트, 에토글루시드, 에토포시드, 플루타미드, 갈륨 니트레이트, 히드록시우레아, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터류킨-2, 렌티난, 로니다민, 미토구아존, 미톡산트론, 모피다몰, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 포도필린산, 2-에틸히드라지드, 프로카르바진, 라족산, 시조피란, 스피로게르마늄, 파클리탁셀, 타목시펜, 테니포시드, 테누아존산, 트리아지쿠온, 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민, 우레탄, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 함유하는 제약 조성물의 투여를 포함한다. 이러한 추가의 치료제는 포스포디에스테라제-5 억제제, 프로스타노이드, 엔도텔린 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 산소 요법, 일로프로스트, 실데나필, 타달리필, 디곡신, 푸로세미드, 스피로노락톤, 와파린, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 보센탄과 및 암브리센탄을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물의 제조를 예시하기 위해 제공되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
중간체의 합성
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-메틸벤조산 (4)의 합성
0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 및 DMF (0.25 mL) 중 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (1) (4.09 g, 25.3 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (4.15 mL, 48.0 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, LCMS에 의해 완전 전환이 검출될 때까지 교반하였다. 반응물을 후속적으로 건조되도록 감소시키고, 디클로로메탄 (100 mL) 중에 현탁시키고, 디클로로메탄 (100 mL) 및 트리에틸아민 (7.1 mL) 중 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (2) (4.6 g, 27.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 반응물을 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 감소시켰다. 조 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 과량의 아닐린을 제거하고, 건조시켜 메틸 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-메틸벤조에이트 (3)를 백색 고체로서 수득하였다.
THF (225 mL) 및 MeOH (150 mL) 중 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-메틸벤조에이트 (3) (5.43 g, 17.6 mmol)의 현탁액에 3M LiOH (17.5 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 회전 증발기 상에서 부피를 감소시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, 3M HCl (17.5 mL)로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-메틸벤조산 (4)을 백색 고체로서 수득하였다.
메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (7)의 합성
메탄올 (300 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤조산 (5) (20 g, 108.11 mmol) 및 진한 H2SO4 (20 mL)의 용액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 얼음 물 (600 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (6)를 백색 고체로서 수득하였다.
메탄올 (250 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (6) (13 g, 65.33 mmol)의 용액 내로 질소 분위기 하에 Pd/C (5 g)를 첨가하였다. 현탁액을 H2 분위기 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (7)를 황색 오일로서 수득하였다.
4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (9)의 합성
디클로로메탄 (300 mL) 중 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (1) (10 g, 61.73 mmol)의 용액에 0-10℃에서 DMF (2 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (18 g, 141.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디클로로메탄 중 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (7) (10 g, 59.17 mmol) 및 TEA (20 g, 198.02 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (250 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 포화 Na2CO3 (2x200 mL) 및 메탄올 (2x50 mL)로 세척하여 메틸 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조에이트 (8)를 담황색 고체로서 수득하였다.
THF:MeOH:H2O (4:1:1, 150 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조에이트 (8) (9.2 g, 29.39 mmol) 및 LiOH·H2O (6.2 g, 147.62 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 얼음 물 (600 mL)로 희석하고, pH 값을 진한 HCl을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O (2x100 mL) 및 메탄올 (2x50 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (9)을 회백색 고체로서 수득하였다.
7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13)의 합성
에틸 2-클로로아세테이트 (20 mL, 187 mmol) 및 에틸 포르메이트 (15.1 mL, 187 mmol)를 건조 디이소프로필에테르 (300 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (21.4 g, 188 mmol)의 교반 및 냉각된 현탁액에 동시에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 황색 현탁액을 여과하고, 고체 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (10)를 진공 건조시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
실온에서 EtOH (200 mL) 중 4-메틸피리딘-2-아민 (11) (10 g, 92.5 mmol) 및 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (10) (43.46 g, 231.3 mmol)의 교반 현탁액에 황산 (7.66 mL, 115.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 78℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 피리딘 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, pH 값을 포화 중탄산나트륨을 사용하여 6-8로 조정하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (12)를 수득하였다.
THF:MeOH (4:1, 50 mL) 중 에틸 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (12) (10 g, 38.7 mmol)의 교반 용액에 2M LiOH (25 mL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 물 중에 재용해시켰다. pH 값을 고체 NaHSO4를 사용하여 4-5로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13)을 수득하였다.
하기 화합물을 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13)에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16)의 합성
DMF (20 mL) 중 3-아미노-4-플루오로벤조산 (14) (1.0 g, 6.4 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.4 ml, 19.3 mmol) 및 HATU (2.45 g, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (1R,2S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (15) (0.96 g, 0.64 mmol)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 감소시켰다. 조 생성물을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16)를 백색 황색 고체로서 수득하였다.
(1R,2S)-1-아미노-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (21a)의 합성
5-플루오로-1-인다논 (17) (1g, 6.7mmol)을 실온에서 메탄올 (15 mL) 중에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 분말 (8.0 mmol)을 교반하면서 몇 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증류수 (10 mL)로 희석하고, 1M 염산 (10 mL 포함)을 사용하여 산성화시킨 다음, 에테르 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-플루오로 -1-인단올 (18)을 투명한 오일로서 수득하였다.
5-플루오로 -1-인단올 (18) (6.5 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 (0.03 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 물 수집기 하에 3시간 동안 환류한 다음, 5% 황산나트륨 (3 x 10 mL) 및 염수 (1 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물 5- 플루오로-1H-인덴 (19)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 5- 플루오로-1H-인덴 (19) (2.4 mmol), (R,R)-야콥슨(Jacobsen) 촉매 (0.24 mmol) 및 4-페닐피리딘 N-옥시드 (0.24 mmol)의 교반 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 차아염소산나트륨의 차가운 수용액 (2 mL)을 반응 온도를 0 - 2℃에서 유지하면서 격렬한 교반 하에 천천히 첨가하였다. 표백제의 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 헥산 (10 mL)을 교반하면서 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 큰 부흐너 깔때기 상의 셀라이트(Celite)™ 패드를 통해 여과하였다. 여과물 갈색 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에폭시드 (20)를 갈색 액체 (250 mg)로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
질소 분위기 하에 3구 플라스크를 인덴 옥시드 (20) (1.7 mmol), 아세토니트릴 (5 mL)을 충전시킨 다음, 교반하고, -40℃로 냉각시켰다. 이 슬러리에 반응 온도를 -30℃에서 유지하면서 트리플루오로메탄술폰산 (3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 감압 하에 아세토니트릴을 제거한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2개 상을 분리하고, 아미노 인단올을 함유하는 수성 층을 수집하였다. 수용액을 1M 수산화나트륨 (5 mL)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 목적 (1R, 2S)-시스-아미노 알콜 (21a)을 담황색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 (1R,2S)-1-아미노-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (21a)에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
(21b)의 (S)- 모셔(Mosher) 아미드를 통해 키랄 순도를 결정하는 (S)-3,3,3-트리플루오로-N-((1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메톡시 -2 -페닐프로판아미드 (22)의 합성
DMF (2 mL) 중 (S)-(-)-MTPA [(S)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산] (14 mg, 0.06 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (20 μl, 0.11 mmol) 및 HATU (30 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (1R,2S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-6-플루오로-2-올 (21b) (10 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 감소시켰다. 조 생성물을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 (S)-3,3,3-트리플루오로-N-((1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메톡시 -2 -페닐프로판아미드 (22)를 수득하였다.
3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-5-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (23a)의 합성
DMF (20 mL) 중 3-아미노-4-플루오로벤조산 (14) (80 mg, 0.52 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (270 ml, 1.6 mmol) 및 HATU (290 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (1R,2S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-플루오로-2-올 (21a)(85 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 감소시켰다. 조 생성물을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-5-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (23a)를 백색 황색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 (1R,2S)-1-아미노-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (23a)에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (7)의 합성
메탄올 (300 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤조산 (5) (20 g, 108.11 mmol) 및 진한 H2SO4 (20 mL)의 용액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 얼음 물 (600 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (6)를 백색 고체로서 수득하였다.
질소 분위기 하에 메탄올 (250 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (6) (13 g, 65.33 mmol)의 용액 내로 Pd/C (5 g)를 첨가하였다. 현탁액을 H2 분위기 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (7)를 황색 오일로서 수득하였다.
4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (9)의 합성
디클로로메탄 (300 mL) 중 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (1) (10 g, 61.73 mmol)의 용액에 0-10℃에서 DMF (2 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (18 g, 141.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디클로로메탄 중 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (7) (10 g, 59.17 mmol) 및 TEA (20 g, 198.02 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (250 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 포화 Na2CO3 (2x200 mL) 및 메탄올 (2x50 mL)로 세척하여 메틸 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조에이트 (8)를 담황색 고체로서 수득하였다.
THF:MeOH:H2O (4:1:1, 150 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조에이트 (8) (9.2 g, 29.39 mmol) 및 LiOH·H2O (6.2 g, 147.62 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 얼음 물 (600 mL)로 희석하고, pH 값을 진한 HCl을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O (2x100 mL) 및 메탄올 (2x50 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (9)을 회백색 고체로서 수득하였다.
7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13)의 합성
에틸 2-클로로아세테이트 (20 mL, 187 mmol) 및 에틸 포르메이트 (15.1 mL, 187 mmol)를 건조 디이소프로필에테르 (300 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (21.4 g, 188 mmol)의 교반 및 냉각된 현탁액에 동시에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 황색 현탁액을 여과하고, 고체 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (10)를 진공 건조시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
실온에서 EtOH (200 mL) 중 4-메틸피리딘-2-아민 (11) (10 g, 92.5 mmol) 및 칼륨 2-클로로-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (10) (43.46 g, 231.3 mmol)의 교반 현탁액에 황산 (7.66 mL, 115.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 78℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 피리딘 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, pH 값을 포화 중탄산나트륨을 사용하여 6-8로 조정하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (12)를 수득하였다.
THF:MeOH (4:1, 50 mL) 중 에틸 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (12) (10 g, 38.7 mmol)의 교반 용액에 2M LiOH (25 mL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 물 중에 재용해시켰다. pH 값을 고체 NaHSO4를 사용하여 4-5로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13)을 수득하였다.
하기 화합물을 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13)에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16)의 합성
DMF (20 mL) 중 3-아미노-4-플루오로벤조산 (14) (1.0 g, 6.4 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.4 ml, 19.3 mmol) 및 HATU (2.45 g, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (1R,2S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (15) (0.96 g, 0.64 mmol)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 감소시켰다. 조 생성물을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16)를 백색 황색 고체로서 수득하였다.
(1R,2S)-1-아미노-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (21a)의 합성
5-플루오로-1-인다논 (17) (1g, 6.7mmol)을 실온에서 메탄올 (15 mL) 중에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 분말 (8.0 mmol)을 교반하면서 몇 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증류수 (10 mL)로 희석하고, 1M 염산 (10 mL 포함)으로 산성화시킨 다음, 에테르 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-플루오로 -1-인단올 (18)을 투명한 오일로서 수득하였다.
5-플루오로 -1-인단올 (18) (6.5 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 (0.03 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중 용해시켰다. 혼합물을 딘-스타크 물 수집기 하에 3시간 동안 환류한 다음, 5% 황산나트륨 (3 x 10 mL) 및 염수 (1 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물 5- 플루오로-1H-인덴 (19)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
디클로로메탄 (2.0 mL) 중 5- 플루오로-1H-인덴 (19) (2.4 mmol), (R,R)-야콥슨 촉매 (0.24 mmol) 및 4-페닐피리딘 N-옥시드 (0.24 mmol)의 교반 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 차아염소산나트륨의 차가운 수용액 (2 mL)을 반응 온도를 0 - 2℃에서 유지하면서 격렬한 교반 하에 천천히 첨가하였다. 표백제의 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 헥산 (10 mL)을 교반하면서 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 큰 부흐너 깔때기 상의 셀라이트™ 패드를 통해 여과하였다. 여과물 갈색 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 에폭시드 (20)를 갈색 액체 (250 mg)로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
질소 분위기 하에 3구 플라스크를 인덴 옥시드 (20) (1.7 mmol), 아세토니트릴 (5 mL)로 채운 다음, 교반하고, -40℃로 냉각시켰다. 이 슬러리에 반응 온도를 -30℃에서 유지하면서 트리플루오로메탄술폰산 (3.4 mmol)을 첨가였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 감압 하에 아세토니트릴을 제거한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 2개 상을 분리하고, 아미노 인단올을 함유하는 수성 층을 수집하였다. 수용액을 1M 수산화나트륨 (5 mL)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 목적 (1R, 2S)-시스-아미노 알콜 (21a)을 담황색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 (1R,2S)-1-아미노-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (21a)에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
(21b)의 (S)- 모셔 아미드를 통해 키랄 순도를 결정하는 (S)-3,3,3-트리플루오로-N-((1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메톡시 -2 -페닐프로판아미드 (22)의 합성
DMF (2 mL) 중 (S)-(-)-MTPA [(S)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산] (14 mg, 0.06 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (20 μl, 0.11 mmol) 및 HATU (30 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (1R,2S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-6-플루오로-2-올 (21b) (10 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 감소시켰다. 조 생성물을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 (S)-3,3,3-트리플루오로-N-((1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-메톡시 -2 -페닐프로판아미드 (22)를 수득하였다.
3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-5-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (23a)의 합성
DMF (20 mL) 중 3-아미노-4-플루오로벤조산 (14) (80 mg, 0.52 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (270 mL, 1.6 mmol) 및 HATU (290 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (1R,2S)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-5-플루오로-2-올 (21a)(85 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 감소시켰다. 조 생성물을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-5-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (23a)를 백색 황색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 (1R,2S)-1-아미노-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (23a)에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
(+/-)-1-(2-(아미노메틸)페닐)피페리딘-3-올 (27a)의 합성
10 mL DMSO 중 2-플루오로벤조니트릴 (24) (401 mg, 3.31 mmol), (+/-)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (25) (500 mg, 3.65 mmol) 및 탄산칼륨 (1.37g, 9.9 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 감소시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴 (26)을 수득하였다.
(+/-)-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴 (26) (320 mg, 1.58 mmol)을 실온에서 MeOH (10mL) 중에 용해시켰다. 라니(Raney) 니켈을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, H2(g)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 (+/-)-1-(2-(아미노메틸)페닐)피페리딘-3-올 (27a)을 수득하였다.
하기 화합물을 (+/-)-1-(2-(아미노메틸)페닐)피페리딘-3-올 (27a)에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다.
(rac)-시스-4-아미노크로만-3-올 브로민화수소산 염 (30)의 합성
자기 교반 막대가 구비된 1-L 1-목 둥근 바닥 플라스크를 KOH (13.6 g, 243 mmol), MeOH (200 mL)로 채우고, 용액을 빙조에서 30분 동안 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 4-크로마논 (12 g, 81 mmol), MeOH (400 mL)로 채우고, 용액을 반응 혼합물에 10분에 걸쳐 적하하였다. 디아세톡시아이오도벤젠 (30 g, 93 mmol)을 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 용액을 1시간 동안 빙조에서 숙성시키고, 조로부터 제거하고, 실온에서 19시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 거의 농축 건조시키고, 생성된 슬러리에 포화 K2CO3 (400 mL) 및 EtOAc (400 mL)를 첨가하였다. 2상 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수 (1 x 200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 생성된 연한 갈색 고체 (17 g)를 뜨거운 (40℃) Et2O (490 mL)에 1시간에 걸쳐 녹이고, 뜨거운 동안 진공 여과하여 불용성 미립자를 제거하고, 여과물을 25분에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 다음, 빙조에 2시간 동안 두었다. 생성된 고체를 진공 여과하고, 빙냉 Et2O (50 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 회백색 결정질 고체 7.03 g을 수득하였다. 1H NMR은 예상되는 케탈 중간체와 일치하였다 (나타내지 않음). 여과물을 농축 건조시키고, 생성된 고체 (9.36 g)를 상기 기재된 바와 같이 뜨거운 Et2O (237 mL)로부터 결정화하여 추가 4.28 g의 회백색 결정질 고체를 수득하였다. 이를 제1 배치와 합하고, 후속 단계에 사용하였다 (하기 참조).
자기 교반 막대가 구비된 2-L 1-목 둥근 바닥 플라스크를 상기로부터의 케탈 중간체 (11.31 g), EtOH (300 mL)로 채우고, 이 교반 현탁액에 3N HCl (108 mL)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O (500 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. K2CO3 (30 g)을 조금씩 첨가하여 (주의: 기체 발생) 반응 혼합물을 중화시키고, EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 2상 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수 (1 x 250 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 연황색 분말 7.75 g을 수득하였다. 1H NMR은 목적 생성물 (rac)-3-히드록시-4-크로마논 (28)과 일치하였다.
자기 교반 막대가 구비된 200-mL 1-목 둥근 바닥 플라스크를 (rac)-3-히드록시-4-크로마논 (28) (794 mg, 4.8 mmol), (NH3OH)2SO4 (1.59 g, 9.7 mmol), NaOAc (1.59 g, 19.4 mmol) 및 수성 THF (24 mL, 1-2 % H2O 함유)로 채웠다. 현탁액을 실온에서 19시간 동안 숙성시키고, 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중에 용해시키고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 연한 적색 고체 854 mg을 수득하였다. 고체를 SiO2 (3 g) 상에 함침시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g SiO2, 0-100 % EtOAc:헥산 구배)에 의해 정제하였다. 옥심 (29) 755 mg을 이렇게 수득하고, 추가의 분석 없이 하기에 사용하였다 (하기 참조).
250-mL 파르 용기를 상기로부터의 옥심 (29) (488 mg, 2.7 mmol), MeOH (10 mL)로 채우고, 용액을 빙조에서 냉각시켰다. HBr의 수용액 (0.38 mL, 48% 수성)을 첨가하고, 이어서 10% w/w 건조 Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온하고, 용기를 밀봉하고, H2 40 psig로 가압하고, 파르 진탕기 상에서 17시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 진공 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (50 mL)로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켜 연황색 분말 639 mg을 수득하였다. 1H NMR은 목적 생성물 (rac)-시스-4-아미노크로만-3-올 브로민화수소산 염 (30)과 일치하였다.
4-플루오로-3-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (32)의 합성
디클로로메탄 (300 mL) 중 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13f) (1 g, 5.68 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (2.4 mL, 28.4 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 무수 피리딘 중 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (7) (1.05 g, 6.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 교반하고 (50℃), 그 후에 이를 물에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 정제 없이 사용하여 메틸 4-플루오로-3-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조에이트 (31)를 수득하였다.
LiOH (1 g)를 THF (10 mL), MeOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 상기 메틸 에스테르의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 고체를 물에 재현탁시키고, 1N HCl로 중화시켰다. 생성물 4-플루오로-3-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (32)을 여과에 의해 단리하였다.
메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트 (33)의 합성
N2 하에 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13c)(1.8 g, 대략 7.47 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (10 mL, 137 mmol)를 포함하는 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (7) (1.263 g, 7.47 mmol) (45℃에서 사전-건조시킴)를 첨가하고, 이어서 피리딘을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 크림색 고체를 수득하였다. 고체를 합하고, 45℃에서 건조시켜 표제 화합물 (33)을 수득하였다.
4-플루오로-3-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (34)의 합성
메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트 (33) (7 g, 17.99 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4.49 g, 21.58 mmol) 및 탄산세슘 (23.44 g, 71.9 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (60 mL) 및 물 (25 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 질소로 재충전하면서 완전히 탈기시켰다. PdCl2(dppf).DCM 부가물 (0.350 g, 0.429 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 재충전하면서 완전히 탈기시켰다. 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 50℃로 냉각시키고, 유리-섬유 종이를 통해 여과하였다. 여과물을 2M HCl의 첨가에 의해 pH 5로 산성화시키고, 여과하였다. 발포체 잔류물을 DCM/MeOH (1:1) 중에 용해시키고, 톨루엔 (x2)과 공비혼합하였다. 생성된 고체를 진공 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 (34)을 수득하였다.
최종 화합물의 합성
N-(5-((1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바모일)-2-메틸페닐)이미다조 [1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F1)의 합성
DMF (2 mL) 중 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-메틸벤조산 (4) (60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.4 mmol) 및 HATU (76 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (30 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 교반을 6시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 감소시켰다. 조 생성물을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(5-((1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바모일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F1)를 투명한 유리질 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-((1R,2S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F5)의 합성
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (9) (40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 HATU (53 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, (1R,2S)-2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (15) (19 mg, 0.13 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (24 μL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물에 물 20 mL를 첨가하고, 초음파처리하고, 여과하여 N-(2-플루오로-5-((1R,2S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F5)를 백색 고체로서 수득하였다.
7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [2-플루오로-5-(1-히드록시-인단-2-일카르바모일)-페닐]-아미드 (F14)의 합성
DMF (2 mL) 중 7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [2-플루오로-5-(1-히드록시-인단-2-일카르바모일)-페닐]-아미드 (F10) (120 mg, 0.236 mmol), 1-메틸-5-(-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (49.0 mg, 0.236 mmol) 및 탄산세슘 (154 mg, 0.471 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)2Cl2.DCM 부가물 (19.24 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 무수 조건 하에, 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% MeOH/EtOAc로 희석하고, H2O 및 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 이스코 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 4 g 실리카 플래쉬 칼럼을 사용하여 MeOH/DCM 중 0-15% 2M NH3의 구배로 용리하면서 정제하였다.
7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [2-플루오로-5-(1-히드록시-인단-2-일카르바모일)-페닐]-아미드 (F14)를 키랄팩(Chiralpak) IB, 250 x 10 mm, 5 um 칼럼 및 50% 메탄올 / 50% CO2 이동상을 10 mL/분으로 사용하는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 화합물 7-(2-메틸-2H피라졸 3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [2-플루오로-5-((1S,2R)-1-히드록시-인단-2-일카르바모일)-페닐]-아미드 (F15) 및 7-(2-메틸-2H피라졸 3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [2-플루오로-5-((1R,2S)-1-히드록시-인단-2-일카르바모일)-페닐]-아미드 (F16)로 분리하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F17)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13g) (75 mg, 0.43 mmol)의 용액에 0-10℃에서 옥살릴 클로라이드 (75 μl, 0.84mmol) 및 DMF (20 μl)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 피리딘 3 mL 중 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16) (122 mg, 0.43 mmol)의 용액을 상기 수득된 고체에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F17)를 담황색 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F18)의 합성
디클로로메탄 (2 mL) 중 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13b) (13 mg, 0.069 mmol)의 용액에 0-10℃에서 옥살릴 클로라이드 (20 μl, 0.23 mmol) 및 DMF (5 μl)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 피리딘 1 mL 중 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16) (20 mg, 0.069 mmol)의 용액을 상기 수득된 고체에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F18)를 밝은 백색 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F19)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중 6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13e) (70 mg, 0.36 mmol)의 용액에 0-10℃에서 옥살릴 클로라이드 (95 μl, 1.1 mmol) 및 DMF (20 μl)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 피리딘 3 mL 중 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16) (104 mg, 0.36 mmol)의 용액을 상기 수득된 고체에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F19)를 백색 분말로서 수득하였다.
N-(5-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카르바모일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F20)의 합성
DMF (2 mL) 중 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-메틸벤조산 (4) (40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 HATU (51 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, (1R,2S)-2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (15) (18 mg, 0.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (24 μL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL에 첨가하고, 초음파처리하고, 여과하여 N-(5-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카르바모일)-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F20)를 백색 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-5,6,7,8-테트라듀테륨이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F25)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중 5,6,7,8-테트라듀테륨이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13i) (70 mg, 0.43 mmol)의 용액에 0-10℃에서 옥살릴 클로라이드 (112 μl, 1.3 mmol) 및 DMF (20 μl)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 피리딘 3 mL 중 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16) (122 mg, 0.43 mmol)의 용액을 상기 수득된 고체에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-5,6,7,8-테트라듀테륨이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F25)를 백색 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F26)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13f) (80 mg, 0.45 mmol)의 용액에 0-10℃에서 옥살릴 클로라이드 (90 μl, 1.0 mmol) 및 DMF (20 μl)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 피리딘 3 mL 중 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16) (135 mg, 0.45 mmol)의 용액을 상기 수득된 고체에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F26)를 담황색 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F27)의 합성
디클로로메탄 (8 mL) 중 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13a) (210 mg, 1.2 mmol)의 용액에 0-10℃에서 옥살릴 클로라이드 (250 μl, 2.8 mmol) 및 DMF (40 μl)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 피리딘 3 mL 중 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (16) (350 mg, 1.2 mmol)의 용액을 상기 수득된 고체에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F27)를 담황색 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-5-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F28)의 합성
디클로로메탄 (2 mL) 중 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13g) (12 mg, 0.066 mmol)의 용액에 0-10℃에서 옥살릴 클로라이드 (10 μl, 0.23mmol) 및 DMF (20 μl)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 피리딘 3 mL 중 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-5-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (23a) (20 mg, 0.066 mmol)의 용액을 상기 수득된 고체에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-5-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F28)를 백색 황색 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F29)의 합성
디클로로메탄 (2 mL) 중 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13g) (12 mg, 0.066 mmol)의 용액에 0-10℃에서 옥살릴 클로라이드 (20 μl, 0.23mmol) 및 DMF (20 μl)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 피리딘 3 mL 중 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (23b) (20 mg, 0.066 mmol)의 용액을 상기 수득된 고체에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F29)를 백색 황색 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-6-클로로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F33)의 합성
디클로로메탄 (2 mL) 중 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (13g) (20 mg, 0.11 mmol)의 용액에 0-10℃에서 옥살릴 클로라이드 (30 μl, 0.33mmol) 및 DMF (20 μl)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 피리딘 3 mL 중 3-아미노-4-플루오로-N-((1R,2S)-6-클로로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)벤즈아미드 (23c) (36 mg, 0.11 mmol)의 용액을 상기 수득된 고체에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1R,2S)-6-클로로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일) 페닐)-6-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F33)를 백색 황색 고체로서 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((rac)-시스-3-히드록시크로만-4-일) 카르바모일) 페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F34)의 합성
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (9) (20 mg, 0.067 mmol)의 용액에 HATU (51 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, (rac)-시스-4-아미노크로만-3-올 브로민화수소산 염 (30) (16.3 mg, 0.067 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (36 μL, 0.20 mmol)을 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL에 첨가하고, 초음파처리하고, 여과하여 N-(2-플루오로-5-(((rac)-시스-3-히드록시크로만-4-일) 카르바모일) 페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F34)를 백색 고체로서 수득하였다.
N-(5-(((1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일)카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F123)의 합성
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (9) (60 mg, 0.20 mmol)의 용액에 HATU (84 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, (1S,2S)-2-아미노-1-페닐프로판-1,3-디올 (37 mg, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.40 mmol)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL에 첨가하고, 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 2 mL 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(5-(((1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일)카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F123)를 수득하였다.
N-(2-플루오로-5-(((1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일)카르바모일)페닐-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F126)의 합성
DMF (5 mL) 중 4-플루오로-3-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (32) (150 mg, 0.48 mmol)의 용액에 HATU (201 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, (1S,2S)-2-아미노-3-메톡시-1-페닐프로판-1-올 (87 mg, 0.48 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (167 μL, 0.96 mmol)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-(((1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일)카르바모일)페닐-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F126)를 수득하였다.
N-(5-(((1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F127)의 합성
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-3-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (32) (60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 HATU (80 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, (1S,2S)-2-아미노-1-페닐프로판-1,3-디올 (35 mg, 0.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (66 μL, 0.38 mmol)을 첨가하고, 교반을 48시간 동안 계속하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 질량 유발 LCMS에 의해 정제하여 N-(5-(((1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (F127)를 수득하였다.
7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [2-플루오로-5-((1R,2R)-2-히드록시-1-히드록시메틸-2-페닐-에트일카르바모일)-페닐]-아미드 (F128)의 합성
4-플루오로-3-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (50 mg, 0.132 mmol) (34), (1R,2R)-2-아미노-1-페닐프로판-1,3-디올 (24.24 mg, 0.145 mmol), HATU (55.1 mg, 0.145 mmol) 및 휘니그(Huenig) 염기 (25.3 μL, 0.145 mmol)를 DCM (439 μL) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 침전물이 층에 형성되고, 생성된 백색 고체를 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (F128)을 수득하였다.
1 nM 내지 200 nM 범위의 PDGFR 억제 IC50 값을 갖고 상기 기재된 절차에 따라 제조된 화학식 I의 대표적인 화합물은 표 1에 제시된다.
<표 1>
200 nM 초과의 PDGFR 억제 IC50 값을 갖고 상기 기재된 절차에 따라 제조된 화학식 I의 대표적인 화합물은 표 2에 제시된다.
<표 2>
검정
본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 하기 기재된 적절한 검정을 이용하여 c-kit 및 PDGFR 키나제를 억제하는 그의 능력을 측정하기 위해 검정되었다: c-Kit 억제는 Mo7e 세포 증식 검정을 이용하여 평가하였고, PDGFR 억제는 래트 A10 세포 증식 검정 및 인간 TG/HA-VSMC 세포 증식 검정을 이용하여 평가하였다.
Mo7e 세포 증식 검정
표 1 및 표 2의 화합물을 384 웰 포맷에서 c-kit를 내인성으로 발현하는 인간 Mo7e 세포를 사용하여 SCF 의존성 증식의 억제에 대해 시험하였다. 3배 연속 희석된 시험 화합물 (Cmax=10 mM)을 인간 재조합 SCF로 자극되는 Mo7e 세포의 항증식 활성에 대해 평가하였다. 37℃에서 48시간 인큐베이션 후에, 세포 생존율은 셀타이터 글로(CellTiter Glo) (프로메가(Promega)) 25 uL를 세포에 첨가함으로써 측정하였고, 발광은 CLIPR CCD 카메라 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에 의해 측정하였다.
래트 A10 세포 증식 검정
래트 A10 세포 (ATCC)를 1% FBS 및 10 ng/mL 재조합 래트 PDGF-BB가 보충된 DMEM 중에 20,000개 세포/mL로 재현탁하였다. 세포를 384 웰 플레이트 내로 50 μL/웰로 분취하고, 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. DMSO 중 3배 연속 희석된 시험 화합물 0.5 μL를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가 68시간 동안 인큐베이터에 복귀시켰다. 셀타이터-글로 (프로메가) 25 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 벤치 상에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 발광은 CLIPR CCD 카메라 (몰레큘라 디바이시스)를 이용하여 판독하였다.
인간 TG/HA-VSMC 세포 증식 검정
인간 TG/HA-VSMC 세포 (ATCC)를 1% FBS 및 30 ng/mL 재조합 인간 PDGF-BB가 보충된 DMEM 중에 60,000개 세포/mL로 재현탁하였다. 세포를 384 웰 플레이트 내로 50 μL/웰로 분취하고, 4시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. DMSO 중 3배 연속 희석된 시험 화합물 0.5 μL를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가 68시간 동안 인큐베이터에 복귀시켰다. 셀타이터-글로 (프로메가) 25 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 벤치 상에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 발광은 CLIPR CCD 카메라 (몰레큘라 디바이시스)를 이용하여 판독하였다.
특정 검정 결과
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 다양한 화합물은 예를 들어 본원에 기재된 시험에 의해 나타낸 바와 같은 약리학적 특성을 나타내고, 표 1 및 표 2에 제시된다. IC50 값은 기준선 및 최대 반응 사이의 반응 중간을 유발하는 해당 시험 화합물의 농도로서 제공된다. 200 nM 이하의 PDGFR 억제 값에 대한 특이적 IC50을 갖는 화학식 I의 특정 화합물은 표 1에 열거되어 있는 한편, 200 nM 초과의 PDGFR 억제 값에 대한 특이적 IC50을 갖는 화학식 I의 특정 화합물은 표 2에 열거되어 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 1 μM 범위의 PDGFR 억제에 대한 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 500 nM 범위의 PDGFR 억제에 대한 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 200 nM 범위의 PDGFR 억제에 대한 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 100 nM 범위의 PDGFR 억제에 대한 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 50 nM 범위의 PDGFR 억제에 대한 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 25 nM 범위의 PDGFR 억제에 대한 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 10 nM 범위의 PDGFR 억제에 대한 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 5 nM 범위의 PDGFR 억제에 대한 IC50 값을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 2.5 nM 범위의 PDGFR 억제에 대한 IC50 값을 갖는다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 본원의 취지 및 범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다는 것이 이해된다.
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
m은 1이고, R20은 H, 할로, C1-C6알킬, R8, R10, -OR4, C1-C6할로알킬 및 -(CR9 2)nOR11로부터 선택되거나;
또는 m은 4이고, R20은 중수소이고;
R1은 H, C1-C6알킬 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R3은 -C(R5R9)(CR9 2)nOH, -C(R5R9)C(R6R9)(CR9 2)nOH, -(CR9 2)nC(R9R6R11), -(CR9 2)nR10, 1-3개의 R6으로 치환된 C5-C8시클로알킬, -(CR9 2)nC(R9R6R12), -(CR9R6)(CR9 2)nSR4, -(CR9R6)C(R9R6R12), -(CR9R13)C(R9R6R12), R10으로 치환된 벤질,, 및 R6, 할로 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 C5-C8시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R5는 C1-C6알킬, -(CR9 2)n R10, 페닐 또는 벤질이고;
각각의 R6은 독립적으로 -OH 또는 -(CR9 2)nOH로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, -OR4 및 할로로부터 선택되고;
R8은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 R8 중 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴은 C1-C6알킬 및 -O(C(R9)2)nNR4 2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C8시클로알킬, 비치환된 아다만틴, 치환된 아다만틴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C3-C8시클로알킬으로부터 선택되고,
여기서 R10 중 치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 아다만틴 및 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬은 1-3개의 R6으로 치환되거나 또는 R6 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R11은 C1-C6할로알킬이고;
R12는 비치환된 페닐, 또는 할로 및 -SR4로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R13은 -(CR9 2)nOR4이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다. - 히기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
m은 1이고, R20은 H, 할로, C1-C6알킬, R8, R10, -OR4, C1-C6할로알킬 및 -(CR9 2)nOR11로부터 선택되거나;
또는 m은 4이고, R20은 중수소이고;
R1은 H, C1-C6알킬 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R3은 -C(R5R9)(CR9 2)nOH, -(CR9 2)nC(R9R6R11), -(CR9 2)n R10, 1-3개의 R6으로 치환된 C5-C8시클로알킬, R10으로 치환된 벤질,로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R5는 C1-C6알킬, -(CR9 2)n R10, 페닐 또는 벤질이고;
각각의 R6은 독립적으로 -OH 또는 -(CR9 2)nOH로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, -OR4 및 할로로부터 선택되고;
R8은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴, N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 원 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 R8 중 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 및 N으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 원 헤테로아릴은 C1-C6알킬 및 -O(C(R9)2)nNR4 2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C8시클로알킬, 비치환된 아다만틴, 치환된 아다만틴, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C3-C8시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 R10 중 치환된 C3-C8시클로알킬, 치환된 아다만틴 및 치환된 4-6 원 헤테로시클로알킬은 1-3개의 R6으로 치환되고;
R11은 C1-C6할로알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R9가 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -CH(R5)CH2OH, 또는 R10으로 치환된 벤질인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -(CR9R6)C(R9R6R12)인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, -CH3 및 F로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 -OH 및 -CH2OH로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 H, -F 및 -Cl로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 벤질, 페닐, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R20이 H, 할로, C1-C6알킬, R8, -OR4로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R20이 H, -F, -Br, -CH3, -OCH3 및 R8로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R8이 피리딜 및 피라졸릴로부터 선택되고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 이들 각각이 C1-C6알킬 및 -O(C(R9)2)nNR4 2로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된 것인
화합물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R8이 피리딜 및 피라졸릴로부터 선택되고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 이들 각각이 -CH3 및 -O(CH2CH2CH2N(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된 것인
화합물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R20이 -CH3인 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R20이 H인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 H 또는 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, m이 4이고, R20이 중수소인 화합물.
- 제1항에 있어서,
N-{5-[(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바모일]-2-메틸페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-2-메틸페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{5-[(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)카르바모일]-2-메틸페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-브로모-N-{2-플루오로-5-[(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로헵틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-{6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리딘-3-일}-N-{2-플루오로-5-[(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바모일]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{2-플루오로-5-[(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)카르바모일]페닐}-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-플루오로-N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-5,6,7,8-테트라히드로게니오이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-7-메틸이미다조1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-플루오로-N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-5-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[5-({[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)페닐]메틸}카르바모일)-2-메틸페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[5-({[2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐]메틸}카르바모일)-2-메틸페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-{6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]피리딘-3-일}-N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1R,2S)-6-클로로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(3R,4R)-3-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(2S)-1-히드록시펜탄-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-2-히드록시-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-플루오로-N-(2-플루오로-5-{[(1R,2S)-6-플루오로-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]카르바모일}페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[2-플루오로-5-({[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]메틸}카르바모일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[2-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(2S)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(2S)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2R)-2-히드록시-2-메틸시클로헥실]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(3S,4S)-3-히드록시티안-4-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-{[(1S,2S)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-{[(1S,2S)-1-히드록시-3-메톡시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및
N-(5-{[(1R,2R)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
로부터 선택된 화합물. - 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, PDGFR 키나제 활성, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제 활성과 연관된, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 원발성 폐고혈압 (PPH)인 질환을 치료하기 위한 의약.
- 제23항에 있어서, 질환이 연령-관련 황반 변성 (AMD), 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병인 의약.
- PDGFR 키나제 활성, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제 활성과 연관된 환자에서의 연령-관련 황반 변성 (AMD), 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 원발성 폐고혈압 (PPH)인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- PDGFR 키나제 활성, 또는 c-kit 및 PDGFR 키나제 활성이 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 질환이 연령-관련 황반 변성 (AMD), 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 원발성 폐고혈압 (PPH)인 방법.
- 제27항에 있어서, 질환이 연령-관련 황반 변성 (AMD), 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, PDGFR 키나제 활성, 또는 PDGFR 및 c-kit 키나제 활성에 의해 매개되는, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)로부터 선택된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
- 제29항에 있어서, 질환이 연령-관련 황반 변성 (AMD), 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병인 화합물.
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