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KR20140088887A - mGluR2-음성 알로스테릭 조절제로서의 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 유도체, 조성물, 및 그의 용도 - Google Patents

mGluR2-음성 알로스테릭 조절제로서의 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 유도체, 조성물, 및 그의 용도 Download PDF

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KR20140088887A
KR20140088887A KR1020147014513A KR20147014513A KR20140088887A KR 20140088887 A KR20140088887 A KR 20140088887A KR 1020147014513 A KR1020147014513 A KR 1020147014513A KR 20147014513 A KR20147014513 A KR 20147014513A KR 20140088887 A KR20140088887 A KR 20140088887A
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KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
compound
stereoisomer
Prior art date
Application number
KR1020147014513A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 제임스 번가드
안토넬라 콘베르소
파블로 드 레옹
바바라 헤니
티모시 존 하팅
제시 조셉 마니코브스키
피터 제이. 맨리
로버트 마이스너
쟈오양 멍
제임스 제이. 퍼킨스
마이클 티. 루드
요우헝 슈
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 비경쟁적 mGluR2 길항제, 또는 mGluR2 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)로서 유용하고, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자 (바람직하게는 인간)에게 투여함으로써 mGluR2-NAM 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증 및 다른 기분 장애, 통증 장애 및 수면 장애에 대해 상기 환자를 치료하는 방법에서 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (임의로 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합됨) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 질환의 치료에서 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00303

상기 식에서, 고리 A, RQ, -L-, R1, n, R2, 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

mGluR2-음성 알로스테릭 조절제로서의 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 유도체, 조성물, 및 그의 용도 {QUINOLINE CARBOXAMIDE AND QUINOLINE CARBONITRILE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE}
본 발명은 특정 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 유도체, 이들의 염, 이들을 포함하는 제약 조성물, 및 인체 요법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 퀴놀린 카르복스아미드 유도체는 대사성 글루타메이트 수용체 2 (mGluR2) 조절제이고, 따라서 알츠하이머병 및 mGluR2 수용체에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에 유용하다.
알츠하이머병은 노인에게 발병하는 통상의 신경변성 질환이며, 진행성 기억 장애, 언어 및 시공간 능력의 상실, 및 행동의 결핍을 야기한다. 대뇌 피질 및 해마에 주로 존재하고 주요 신경 시냅스에서 뇌의 주요 흥분성 신경전달물질 글루타메이트의 방출을 조절하는 대사성 글루타메이트 수용체 2의 조절은 인지 처리에서 주요한 역할을 하는 것으로 입증되어 있다. 추가로, mGluR2의 조절은 임상전 종에서 인지 능력을 개선한다 (문헌 [Higgins, G.A. et al. (2004)]). mGlu2 수용체의 약리학적 처치는 설치류에서 인지 능력에 영향을 미친다 (문헌 [Neuropharmacology 46, 907-917]).
대사성 글루타메이트 수용체는 하나 이상의 알로스테릭(allosteric) 부위를 함유하는 것으로 공지되어 있으며, 이는 글루타메이트 및 다른 mGluR 리간드가 1차 결합 또는 오르토스테릭(orthosteric) 부위에 결합하는 친화도를 변경시킬 수 있다. 오르토스테릭 결합 부위는 공지된 대사성 글루타메이트 수용체 모두 사이에서 고도로 보존되기 때문에, 기능적 선택성은 수용체와의 알로스테릭 상호작용을 통해 가장 잘 달성될 수 있다.
특정 치환 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 번호 2008/0188521, WO2007/038865, WO 1996/13500 (이들 특허 출원 각각은 류코트리엔 억제제로서의 화합물을 개시함), 및 캐나다 특허 출원 번호 2169231 (이 출원은 류코트리엔 및 SRS-A 억제제로서의 화합물을 개시함)을 참조한다. 비경쟁적 mGluR2 조절제, 및/또는 mGluR2 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)로서 효과적인 신규 화합물에 대한 필요성이 당업계에 여전히 존재한다.
본 발명은, 본원에 기재된 바와 같이, "본 발명의 화합물(들)"로서 본원에서 총괄적으로 또는 개별적으로 지칭되는 특정 신규 치환 퀴놀린 카르복스아미드 및 퀴놀린 카르보니트릴 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 비경쟁적 mGluR2 길항제, 또는 mGluR2 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)로서 유용하고, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자 (바람직하게는 인간)에게 투여함으로써, mGluR2-NAM 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증 및 다른 기분 장애, 통증 장애 및 수면 장애에 대해 상기 환자를 치료하는 방법에서 유용하다. 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 질환의 치료에서의 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 A는 페닐, -(C5-C6) 시클로알킬, -(C5-C6) 시클로알케닐, -피리디닐, 피리미디닐, -피라졸릴, -티에닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, 및 -옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고;
RQ는 -CN 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L-은 결합이거나 -(C(R1L)2)p-,
Figure pct00002
, -C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
p는 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R1L은 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -OH, -C(O)-, 할로겐, -시클로프로필, -O-CH3, 및 -O-CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은,
(1) 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐
(여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐은 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 각각의 상기 고리계의 1, 2, 또는 3개의 원자는 N, S, S(O), S(O)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 고리 헤테로원자이고,
여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬 기 및 각각의 상기 헤테로시클로알케닐 기는 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 스피로헤테로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1A)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1A)2, -C(O)N(R1A)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(2) 헤테로아릴
(여기서 상기 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 상기 고리계의 1 내지 4개의 원자는 고리 질소 원자이고,
여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1B)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1B 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되,
단, R1은 비치환 또는 치환된 트리아졸릴이 아니고, 추가로 R1이 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴인 경우, -L-은 -(C(R1L)2)p-, 및
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(3) 페닐
(여기서 상기 페닐은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1C)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1C)2, -C(O)N(R1C)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1C 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(4) H 및 -( C 1 - C 6 ) 알킬 ;
(5) - CH 2 N ( R 1D )R 1E
(여기서 R1D는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1E는 -O-(C1-C6) 알킬, 헤테로알킬, -알킬-C(O)N(R1H), 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
(6) - CH 2 N ( R 1F )OR 1G
(여기서 R1F는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1G는 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R2 (존재할 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -C(O)O(C1-C6) 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I.1 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
<화학식 I.1>
Figure pct00004
상기 식에서,
고리 A는 페닐, -(C5-C6) 시클로알킬, -(C5-C6) 시클로알케닐, -피리디닐, 피리미디닐, -피라졸릴, 및 -티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고;
RQ는 -CN 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L-은 결합이거나 -(C(R1L)2)p-,
Figure pct00005
, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
p는 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R1L은 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -OH, -C(O)-, 할로겐, -시클로프로필, -O-CH3, 및 -O-CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은,
(1) 헤테로시클로알킬 , 헤테로시클로알케닐
(여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐은 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 각각의 상기 고리계의 1, 2, 또는 3개의 원자는 N, S, S(O), S(O)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 고리 헤테로원자이고,
여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬 기 및 각각의 상기 헤테로시클로알케닐 기는 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬 (여기서 상기 알킬은 히드록실로 치환되거나 비치환됨), -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1A)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1A)2, -C(O)N(R1A)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(2) 헤테로아릴
(여기서 상기 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 상기 고리계의 1 내지 4개의 원자는 고리 질소 원자이고,
여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬 (여기서 상기 알킬은 히드록실로 치환 또는 비치환됨), -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1B)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1B 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되,
단, R1은 비치환 또는 치환된 트리아졸릴이 아니고, 추가로 R1이 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴인 경우, -L-은 -(C(R1L)2)p-, 및
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(3) 페닐
(여기서 상기 페닐은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1C)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1C)2, -C(O)N(R1C)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1C 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(4) H, -( C 1 - C 6 ) 알킬 ; 및
(5) - CH 2 N ( R 1D )R 1E
(여기서 R1D는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1E는 -O-(C1-C6) 알킬, 헤테로알킬, -알킬-C(O)N(R1H), 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R2 (존재할 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서, n은 0이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서, n은 1이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서, n은 2이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서, n은 3이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-프로필, i-부틸, n-부틸, tert-부틸, -OCH3, -OCH2CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CFH2, -CH2CF2H, -CH2CF3, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서, R1, RQ, -L-, n, R2, 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 대안적 실시양태는 하기 화학식 II.1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 II.1>
Figure pct00008
상기 식에서, R1, RQ, -L-, n, R2, 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 또 다른 대안적 실시양태는 하기 화학식 II.2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 II.2>
Figure pct00009
상기 식에서, R1, RQ, -L-, n, R2, 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 II, II.1, 및 II.2 각각에서, n은 0이다.
한 실시양태에서, 화학식 II, II.1, 및 II.2 각각에서, n은 1이고, 각각의 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 II, II.1, 및 II.2 각각에서, n은 2이고, 각각의 R2는 독립적으로 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 II, II.1, 및 II.2 각각에서, n은 3이고, 각각의 R2는 독립적으로 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 II, II.1, 및 II.2 각각에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, CN, OH, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
<화학식 III>
Figure pct00010
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고, 점선은 임의적 이중 결합을 나타내고, R1, RQ, -L-, n, R2, 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 대안적 실시양태는 하기 화학식 III.1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
<화학식 III.1>
Figure pct00011
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고, 점선은 임의적 이중 결합을 나타내고, R1, RQ, -L-, n, R2, 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 또 다른 대안적 실시양태는 하기 화학식 III.2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 III.2>
Figure pct00012
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고, 점선은 임의적 이중 결합을 나타내고, R1, RQ, -L-, n, R2, 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 III, III.1 및 III.2 각각에서, 모이어티
Figure pct00013
는
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 식에서, n 및 각각의 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다
한 실시양태에서, 화학식 III, III.1 및 III.2 각각에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, CN, OH, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 III, III.1 및 III.2 각각에서, m은 0이고 n은 0이다.
한 실시양태에서, 화학식 III, III.1 및 III.2 각각에서, m은 0이고, n은 1이고, R2는 할로겐, CN, OH, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 III, III.1 및 III.2 각각에서, m은 0이고, n은 2이고, R2는 독립적으로 할로겐, CN, OH, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 III, III.1 및 III.2 각각에서, m은 0이고, n은 3이고, R2는 독립적으로 할로겐, CN, OH, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
<화학식 IV>
Figure pct00015
상기 식에서,
고리 A는 -피리디닐, 피리미디닐, -피라졸릴, -티에닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, 및 -옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고; R1, RQ, -L-, n, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 대안적 실시양태는 하기 화학식 IV.1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 IV.1>
Figure pct00016
상기 식에서,
고리 A는 -피리디닐, 피리미디닐, -피라졸릴, -티에닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, 및 -옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고; R1, RQ, -L-, n, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 또 다른 대안적 실시양태는 하기 화학식 IV.2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 IV.2>
Figure pct00017
상기 식에서,
고리 A는 -피리디닐, 피리미디닐, -피라졸릴, -티에닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, 및 -옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고; R1, RQ, -L-, n, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 1 내지 2개의 R2 기로 치환되거나 비치환된 피라졸릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 1 내지 3개의 R2 기로 치환되거나 비치환된 티에닐이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 1 내지 3개의 R2 기로 치환되거나 비치환된 피리디닐이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 1 내지 3개의 R2 기로 치환되거나 비치환된 피리미디닐이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 1 내지 2개의 R2 기로 치환되거나 비치환된 -티아졸릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 1개의 R2 기로 치환되거나 비치환된 -티아디아졸릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 1 내지 2개의 R2 기로 치환되거나 비치환된 -옥사졸릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, n은 0이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R2는 독립적으로 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, n은 1이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, n은 1이고; R2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 한 실시양태에서, R2는 플루오로이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, n은 2이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 피라졸릴이고 모이어티
Figure pct00018
는
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 R2는 독립적으로 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 이러한 실시양태에서, n은 1 또는 2이고 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 피라졸릴이고 모이어티
Figure pct00023
는
Figure pct00024
이고, 여기서 각각의 R2는 독립적으로 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -(C1-C6) 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 피라졸릴 이고 모이어티
Figure pct00025
는
Figure pct00026
이고, 여기서 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 -(C1-C6) 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 티에닐 이고 모이어티
Figure pct00027
는
Figure pct00028
이고, 여기서 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 피리디닐 이고 모이어티
Figure pct00029
는
Figure pct00030
이고, 여기서 R2 및 n은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 피리미디닐 이고 모이어티
Figure pct00031
는
Figure pct00032
이고, 여기서 R2 및 n은 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 티아졸릴 이고 모이어티
Figure pct00033
는
Figure pct00034
이고, 여기서 R2는 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 티아졸릴 이고 모이어티
Figure pct00035
는
Figure pct00036
이고, 여기서 R2는 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 티아디아졸릴이고 모이어티
Figure pct00037
는
Figure pct00038
이고, 여기서 R2는 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 티아디아졸릴이고 모이어티
Figure pct00039
는
Figure pct00040
이고, 여기서 R2는 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 옥사졸릴이고 모이어티
Figure pct00041
는
Figure pct00042
이고, 여기서 R2는 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 옥사졸릴이고 모이어티
Figure pct00043
는
Figure pct00044
이고, 여기서 R2는 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, 고리 A는 옥사졸릴이고 모이어티
Figure pct00045
는
Figure pct00046
이고, 여기서 R2는 각각 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 또 다른 이러한 실시양태에서, R2는 할로, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -시클로프로필, -시클로부틸, 및 -시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기에 나타낸 화학식 V를 갖는다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서,
RQ는 CN이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서,
RQ는 -C(O)NH2이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서,
R3은 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서,
R3은 플루오린이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서,
-L-은 공유 결합을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서,
-L-은 -C(O)-이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서,
-L-은 -C(R1L)p-이고, 여기서 p는 0, 1, 또는 2이고, 각각의 R1L은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서,
-L-은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CF3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -C(CH3)(OH)-, -CH(OCH3)-,
Figure pct00047
-C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서,
-L-은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CF3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -C(CH3)(OH)-, -CH(OCH3)-,
Figure pct00048
및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐 각각은 N, S, S(O), S(O)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬 기 및 각각의 상기 헤테로시클로알케닐 기는 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1A)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1A)2, -C(O)N(R1A)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1A기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케 닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐 각각은 N, S, S(O), S(O)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고,
여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬 기 및 각각의 상기 헤테로시클로알케닐 기는 옥소, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -N(H)C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환된다. 상기 실시양태의 대안으로, 각각의 상기 헤테로시클로알킬 기 및 각각의 상기 헤테로시클로알케닐 기는 1 내지 4개의 기, 또는 대안으로, 1 내지 3개의 기, 또는 대안으로 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 상기 기는 독립적으로 옥소, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -N(H)C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케 닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐 각각은 N, S, S(O), S(O)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고,
여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐 각각은 옥소, 알킬, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, 및 -(C1-C6) 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기, 대안으로 1 내지 4개의 기, 대안으로 1 내지 3개의 기, 또는 대안으로, 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
상기 실시양태 각각에서, 상기 임의로 치환된 헤테로시클로알킬의 헤테로시클로알킬 부분의 비제한적 예는 피페리디닐, 옥세타닐, 피롤릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 베타 락탐, 감마 락탐, 델타 락탐, 베타 락톤, 감마 락톤, 델타 락톤, 및 피롤리디논, 및 그의 옥시드 (N-옥시드 포함)를 포함한다.
상기 실시양태 각각에서, 상기 임의로 치환된 헤테로시클로알케닐의 헤테로시클로알킬 부분의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 및 디히드로티오피라닐을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 헤테로아릴이고,
여기서 상기 헤테로아릴은 모노 또는 비시클릭이고 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1B)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기, 대안으로 1 내지 4개의 기, 대안으로 1 내지 3개의 기, 또는 대안으로, 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되고,
여기서 각각의 R1B 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되,
단, R1은 비치환 또는 치환된 트리아졸릴이 아니고, 추가로 R1이 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴인 경우, -L-은 -(C(R1L)2)p-, 및
Figure pct00049
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 헤테로아릴이고,
여기서 상기 헤테로아릴은 모노 또는 비시클릭이고 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1B)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되고,
여기서 각각의 R1B 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되,
단, R1은 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴이 아니다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 헤테로아릴이고,
여기서 상기 헤테로아릴은 모노 또는 비시클릭이고 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 포함하고,
여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -N(H)C(O)-(C1-C6) 알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되되, 단, R1은 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴이 아니다. 상기 실시양태의 대안으로, 각각의 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 기, 또는 대안으로, 1 내지 3개의 기, 또는 대안으로 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 상기 기는 옥소, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -N(H)C(O)-(C1-C6) 알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기, 또는 대안으로, 1 내지 3개의 기, 또는 대안으로 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되되, 단, R1은 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴이 아니다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 헤테로아릴은 모노 또는 비시클릭이고 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 포함하고,
여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -N(R6)2, -C(O)N(R6)2, CN, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -S(O)2H, -S(O)2-(C1-C6) 알킬, 및 -(C1-C6) 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되되, 단, R1은 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴이 아니다. 상기 실시양태의 대안으로, 상기 헤테로아릴은 1 내지 4개의 기, 대안으로 1 내지 3개의 기, 대안으로 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 상기 기는 독립적으로 옥소, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -N(R6)2, -C(O)N(R6)2, CN, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -S(O)2H, -S(O)2-(C1-C6) 알킬, 및 -(C1-C6) 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R1은 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴이 아니다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, 및 IV.2 각각에서, R1의 상기 임의로 치환된 헤테로아릴의 헤테로아릴 부분은 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐 (대안으로 티오페닐로서 지칭될 수 있음), 피리미디닐, 피리돈 (N-치환 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 (1,2,4-티아디아졸 포함), 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 및 벤조티아졸릴, 및 그의 옥시드 (N-옥시드 포함), 및 그의 벤조-융합된 버전으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 및 티아디아졸은, 존재할 경우, 비치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1의 상기 임의로 치환된 헤테로아릴의 헤테로아릴 부분은 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐 (대안으로 티오페닐로서 지칭될 수 있음), 피리미디닐, 피리돈 (N-치환 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 (1,2,4-티아디아졸 포함), 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 및 벤조티아졸릴, 및 그의 옥시드 (N-옥시드 포함), 및 그의 벤조-융합된 버전으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1C)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1C)2, -C(O)N(R1C)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1C 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 페닐, -O-(C1-C6) 알킬, CN, -S(O)-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환된다. 상기 실시양태의 대안으로, 상기 페닐은 1 내지 4개의 기, 대안으로 1 내지 3개의 기, 대안으로 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 기는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 페닐, -O-(C1-C6) 알킬, CN, -S(O)-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, -O-(C1-C6) 알킬, CN, -S(O)-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환된다. 상기 실시양태의 대안으로, 상기 페닐은 1 내지 4개의 기, 대안으로 1 내지 3개의 기, 대안으로 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 기는 독립적으로 할로겐, -O-(C1-C6) 알킬, CN, -S(O)-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1-L-은 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 및 임의로 치환된 -CH2CH2-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 임의적 치환기는 할로겐, -O-(C1-C6) 알킬, CN, -S(O)-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 H 및 -( C 1 - C 6 ) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 - CH 2 N ( R 1D )R 1E 이고,
여기서 R1D는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1E는 -O-(C1-C6) 알킬, 헤테로알킬, -(C1-C6) 알킬-C(O)N(R1H), 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및 V.2 각각에서, R1은 - CH 2 N ( R 1F )OR 1G
(여기서 R1F는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1G는 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 총괄적으로 및 개별적으로, 하기 표에 나타낸 실시예 화합물 각각, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 화합물 각각의 적합한 제약상 허용되는 염은 이하에 논의된 것들을 포함한다.
정의
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각 경우에서 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학명, 일반명 및 화학 구조는 상호교환적으로 사용되어 동일한 구조를 기재할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대해 화학명 및 구조가 일치하는 않는 경우에, 구조가 지배한다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지의 여부와 관계없이 적용된다. 따라서 "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", 아릴알킬-, 알킬아릴-, "알콕시" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
본원에 기재된 본 발명의 다양한 실시양태에서, 실시양태와 관련하여 명확하게 정의되지 않은 임의의 가변기는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것으로 이해되어야 한다. 명확하게 채워지지 않은 모든 원자가는 수소로 채워지는 것으로 추정된다.
본원에 기재된 다양한 실시양태에서, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 다른 것들과 독립적으로 선택된다.
"환자"는 인간 및 비-인간 동물 둘 다를 포함한다. 비-인간 동물은 연구용 동물 및 반려 동물, 예컨대 마우스, 래트, 영장류, 원숭이, 대형 유인원, 침팬지, 개(canine) (예를 들어, 개(dog)) 및 고양이 (예를 들어, 집고양이)를 포함한다.
"제약 조성물" (또는 "제약상 허용되는 조성물")은 환자에게 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다. 이러한 조성물은 본 발명의 순수한 화합물 (또는 화합물들) 또는 그의 혼합물, 또는 그의 염, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 또는 호변이성질체를 함유할 수 있거나, 이들은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 용어 "제약 조성물"은 또한, 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께, 1종 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 작용제 목록으로부터 선택된 추가의 작용제 등으로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "1종 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예컨대 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"은, 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물을, 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등; 주사가능한 투여 형태, 예컨대 IV, IM, 또는 IP 등; 경피 투여 형태 (크림, 젤리, 분말, 또는 패치 포함); 협측 투여 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 등; 및 직장 좌제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 치료상 유용한 형태 및 치료상 유용한 양으로 개체의 신체에 도입할 수 있는 형태로 제공함을 의미한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에서 언급된 질환을 억제하고 따라서 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 야기하기에 유효한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하며, (1) 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내는 동물에서 질환을 억제하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 더 이상의 발달을 정지시키는 것), 또는 (2) 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내는 동물에서 질환을 개선하는 것 (즉, 병리상태 및/또는 증상을 역전시키는 것)을 포함한다.
"할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다. 플루오린, 염소 및 브로민이 바람직하다.
"알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고 쇄 중에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알킬 기는 쇄 중에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 보다 바람직한 알킬 기는 쇄 중에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 중에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. 적합한 알킬 기의 비제한적 예는, 각각 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥타닐 등을 포함한다.
"할로알킬"은 알킬 상의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 할로 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
"헤테로알킬"은, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자로 대체된 1개 이상의 탄소 원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 의미하며, 여기서 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통해 이루어진다. 적합한 이러한 헤테로원자는 O, S, S(O), S(O)2, 및 -NH-, -N(알킬)-을 포함한다. 비제한적 예는 에테르, 티오에테르, 아민 등을 포함한다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 쇄 중에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 쇄 중에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 보다 바람직하게는 쇄 중에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 중의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. "알케닐"은, 비치환되거나 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 알콕시, 및 -S(알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 정의된 알킬 기로부터 수소 원자의 제거에 의해 수득된 이관능기를 의미한다. 알킬렌의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다. 보다 일반적으로, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 등에서의 접미어 "엔"은 2가 모이어티를 나타내며, 예를 들어 -CH2CH2-는 에틸렌이고,
Figure pct00050
는 파라-페닐렌이다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며 쇄 중에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 쇄 중에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 보다 바람직하게는 쇄 중에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 쇄 중의 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 비치환되거나 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 독립적으로 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"알케닐렌"은 상기 정의된 알케닐 기로부터 수소의 제거에 의해 수득된 이관능기를 의미한다. 알케닐렌의 비제한적 예는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, 및 -CH=CHCH2-를 포함한다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 아릴 기는, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. "모노시클릭 아릴"은 페닐을 의미한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐 (이는 대안으로 티오페닐로 지칭될 수 있음), 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 용어 "모노시클릭 헤테로아릴"은 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리돈일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴), 이미다졸릴, 및 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,4-트리아지닐), 및 그의 옥시드를 포함한다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알킬 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알킬은 본원에 기재된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬은 본원에 기재된 시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭한다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 시클로알킬의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00051
"시클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐 고리는 약 5 내지 약 7개의 고리 원자를 함유한다. 시클로알케닐은 본원에 기재된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "모노시클릭 시클로알케닐"은 본원에 기재된 시클로알케닐 기의 모노시클릭 버전을 지칭하며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 비제한적 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알케닐의 비제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"헤테로시클로알킬" (또는 "헤테로시클릴")은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하며, 고리계 내 원자 중 1개 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 고리계에는 어떤 인접 산소 및/또는 황 원자도 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로시클릴은 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클릴 고리 내의 임의의 -NH는, 예컨대 예를 들어 -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등으로서 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호도 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로시클릴은 본원에 기재된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 따라서, 용어 "옥시드"는 본원에 기재된 일반적 구조에서 가변기의 정의에 나타나는 경우에, 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드를 지칭한다. "헤테로시클릴"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체하는 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클릴은 고리 중에 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함함). 이러한 =O 기는 본원에서 "옥소"로 지칭될 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 피롤리디논 (또는 피롤리돈):
Figure pct00052
이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 본원에 기재된 헤테로시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피페리딜, 옥세타닐, 피롤릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 베타 락탐, 감마 락탐, 델타 락탐, 베타 락톤, 감마 락톤, 델타 락톤 및 피롤리디논, 및 그의 옥시드를 포함한다. 저급 알킬-치환된 옥세타닐의 비제한적 예는 모이어티:
Figure pct00053
를 포함한다.
"헤테로시클로알케닐" (또는 "헤테로시클레닐")은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리계 내 원자 중 1개 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자 (단독 또는 조합)이며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 고리계에는 어떤 인접 산소 및/또는 황 원자도 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로시클레닐 고리는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클레닐 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클레닐은 본원에 기재된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로시클레닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐, 디히드로티오페닐, 디히드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로시클레닐"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체하는 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클레닐은 고리 중에 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함함). 이러한 모이어티의 예는 피롤리데논 (또는 피롤론):
Figure pct00054
이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알케닐"은 본원에 기재된 헤테로시클로알케닐 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O), 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로시클로알케닐 기의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 디히드로푸라닐, 플루오로디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐 및 디히드로티오피라닐, 및 그의 옥시드를 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에 어떤 히드록실 기도 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에 어떤 N 또는 S 기도 존재하지 않는다는 것도 주목하여야 한다.
Figure pct00055
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에는 직접적으로 부착되어 있는 어떤 -OH도 존재하지 않는다.
"히드록시알킬"은 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 것인 HO-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 히드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함한다.
"시아노알킬"은 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 것인 NC-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 시아노알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 시아노알킬 기의 비제한적 예는 시아노메틸 및 2-시아노에틸을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 기가 이전에 기재된 바와 같은 것인 알킬-O- 기를 의미한다. 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 모이어티에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"스피로시클로알킬"은 단일 탄소 원자에서 모 모이어티에 부착되어 있는 시클로알킬 기를 의미한다. 모 모이어티가 시클로알킬인 스피로시클로알킬의 비제한적 예는 스피로 [2.5] 옥탄, 스피로 [2.4] 헵탄 등을 포함한다. 융합된 고리계를 연결하는 알킬 모이어티 (예컨대, 헤테로아릴 융합된 헤테로아릴알킬-에서의 알킬 모이어티)는 스피로시클로알킬 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 기로 임의로 치환될 수 있다. 비제한적 스피로시클로알킬 기는 스피로시클로프로필, 스피로시클로부틸, 스피로시클로헵틸 및 스피로시클로헥실을 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 기로 대체되는 것을 의미하되, 단, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며, 치환으로 결과적으로 안정한 화합물이 초래된다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합으로 결과적으로 안정한 화합물이 초래되는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리, 및 효능 있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로 임의로 치환된 것을 의미한다.
가변기가 기에서 1회 초과로 나타나거나 (예를 들어, -N(R6)2에서의 R6), 가변기가 본원에 제시된 구조에서 1회 초과로 나타나는 경우에, 가변기는 동일하거나 상이할 수 있다.
결합으로서의 선----은 일반적으로, 예를 들어 (R)- 및 (S)- 입체화학을 함유하는 가능한 이성질체의 혼합물 또는 둘 중 하나를 나타낸다. 예를 들어,
Figure pct00056
은
Figure pct00057
및
Figure pct00058
둘 다를 함유하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 파상선
Figure pct00059
은 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어
Figure pct00060
와 같이 고리계 내로 그려진 선은 표시된 선 (결합)이 치환가능한 고리 탄소 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.
"옥소"는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐 또는 본원에 기재된 다른 고리, 예를 들어
Figure pct00061
내의 고리 탄소에 이중 결합되어 있는 산소 원자로서 정의된다.
본 명세서에서, 고리계에는 다중 산소 및/또는 황 원자가 존재하는 경우, 상기 고리계에는 어떤 인접 산소 및/또는 황도 존재할 수 없다.
당업계에 주지된 바와 같이, 결합의 말단 끝에 모이어티가 도시되지 않은 특정한 원자로부터 그려진 결합은, 달리 명시되지 않는 한, 상기 원자에 대한 그 결합을 통해 결합되어 있는 메틸 기를 나타낸다. 예를 들어,
Figure pct00062
은
Figure pct00063
를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그를 포함하는 조성물은 단리 및/또는 정제된 형태로 존재한다. 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리 및 정제된 형태"는 생체내 또는 의약 용도에 적합하고/거나 본원에 기재되거나 당업자에게 주지된 표준 분석 기술에 의해 특성화가능하기에 충분한 순도로, 본원에 기재되거나 당업자에게 주지된 정제 공정 또는 공정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후의 상기 화합물 (또는 그의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 화합물, 상기 입체이성질체 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)의 물리적 상태를 지칭한다.
본원의 본문, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족시키지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 개수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 추정된다는 것이 이해되어야 한다.
화합물 중의 관능기가 "보호된" 것으로 일컬어지는 경우에, 이는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 원치 않는 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에 의해 뿐만 아니라, 표준 교과서, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York] 등을 참조함으로써 인식될 것이다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 전구약물 및/또는 용매화물을 제공한다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro - drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [in Bioreversible Carriers in Drug Design , (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 산출하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정에 의해), 예를 들어 혈액에서의 가수분해 등을 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공되어 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를, 예를 들어 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알칸일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각각의 α-아미노아실 기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨) 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를, 예를 들어 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노임), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서의 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조가 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제법이 문헌 [E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)]; 및 [A. L. Bingham et al, Chem . Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매 (유기 용매 또는 물, 또는 그의 혼합물)에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예를 들어 I. R. 분광분석법 등은 용매화물 (또는 수화물)로서의 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서의 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염 뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염도 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이, 예컨대 피리딘 또는 이미다졸에 제한되지는 않는 염기성 모이어티, 및 예컨대 카르복실산에 제한되지는 않는 산성 모이어티 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성의 생리학상 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염도 또한 유용하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본 발명의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical 염 s . Properties , Selection and Use . (2002) Zurich: Wiley-VCH]; [S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19]; [P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) -33 201-217]; [Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; 및 [The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. (그의 웹사이트에서)]에 의해 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것들과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 대해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르를 제공한다. 이러한 에스테르는 하기 군을 포함한다: (1) 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르, 여기서 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 예를 들어 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택됨; (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C1 -20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 호변이성질체를 제공한다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라, 혼합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 거울상이성질체를 제공한다. 부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 당업자에게 주지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화 등에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 입체이성질체 포함), 예컨대 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체 (거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태 포함)는 본 발명의 범주 내의 실시양태로서 고려되며, 마찬가지로 위치 이성질체 (예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜 등)도 고려된다. (예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라, 혼합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.).
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 추가 예는 (존재할 경우) 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl 각각을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 연구용 또는 진단용 작용제로서 사용하기 위해 동위원소 표지된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 사용하기 위해 표지될 수 있다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출성으로 인해 바람직하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 중수소 농축은 보다 우수한 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있거나, 생체 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 이하에 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 하기 절차에 의해, 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
조성물 및 투여
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중/일이다. 특히 바람직한 투여량은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 약 0.01 내지 10 mg/kg 체중/일이다.
용어 "제약 조성물"은 또한, 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께, 1종 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 작용제 목록으로부터 선택된 추가의 치료제 등으로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "1종 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 투여 단위는 경구 투여 단위, 예컨대 정제, 환제 등이다. 유사하게, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 제약상 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95 퍼센트의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토스이다. 정제, 분말, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences , 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 이러한 액체 형태 제제를 형성하는데 유용한 물질의 예는 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 용액, 현탁액 및 유화액을 위한 감미제 및 불투명화제를 포함한다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있는, 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피로 전달가능할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유화액의 형태를 취할 수 있고, 이러한 목적을 위해 당업계에서 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장소 유형의 경피 패치 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하 전달될 수 있다.
바람직하게는 화합물은 경구 투여된다
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
제제의 투여 용량 중 활성 화합물의 양은 포유 동물 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, kg 당 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg으로 달리하거나 조정될 수 있다. 사용된 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 병태의 중증도에 따라 달리할 수 있다. 특정한 상황에 관한 적당한 투여 요법에 대한 결정은 당업계의 기술 수준 내에 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 분할하고 필요에 따라 하루 동안 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가로, 하기에 더 상세히 논의된 바와 같이 1종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염; (ii) 본 발명의 화합물이 아닌 1종 이상의 추가의 치료제; 및 (iii) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 조성물 중 양은 함께 본원에서 논의된 질환 또는 병태 중 하나를 치료하기에 효과적이다.
본 발명의 화합물의 용도
또 다른 실시양태는 mGluR2 수용체가 관여하는 질환 또는 장애에 대해 환자 (예를 들어, 인간 환자 또는 연구 동물)를 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물 (또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염)을 포함하는 조성물을 mGluR2 수용체가 관여하는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태는 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 mGluR2 수용체가 관여하는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 방법 또는 상기 용도에서 유용한 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은, 화학식 I, I.1, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및/또는 V.2 중 어느 한 화학식에 따른, 또는 상기한 다양한 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법 및 상기 용도에서 유용한 본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 표에 제시된 바와 같은, 실시예의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 방법 및/또는 용도 각각에서, 하기 화학식 I.2에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 사용하는 방법을 포함한다:
<화학식 I.2>
Figure pct00064
상기 식에서,
R1은 헤테로아릴이고,
여기서 상기 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 상기 고리계의 1 내지 4개의 원자는 고리 질소 원자이고,
여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1B)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환되고,
여기서 각각의 R1B 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L-, R3, RQ, 고리 A, R2, 및 n은 각각 상기 화학식 I.1에서 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 방법 및/또는 용도 각각에서, 하기 화학식 V에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 사용하는 방법을 포함한다:
<화학식 V>
Figure pct00065
상기 식에서,
고리 A는 페닐, -(C5-C6) 시클로알킬, -(C5-C6) 시클로알케닐, -피리디닐, 피리미디닐, -피라졸릴, -티에닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, 및 -옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고;
RQ는 -CN 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
-L-은 결합이거나 -(C(R1L)2)p-,
Figure pct00066
, -C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
p는 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R1L은 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -OH, -C(O)-, 할로겐, -시클로프로필, -O-CH3, 및 -O-CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은,
(1) 헤테로시클로알킬 , 헤테로시클로알케닐
(여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐은 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 각각의 상기 고리계의 1, 2, 또는 3개의 원자는 N, S, S(O), S(O)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 고리 헤테로원자이고,
여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬 기 및 각각의 상기 헤테로시클로알케닐 기는 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 스피로헤테로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1A)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1A)2, -C(O)N(R1A)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(2) 헤테로아릴
(여기서 상기 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 상기 고리계의 1 내지 4개의 원자는 고리 질소 원자이고,
여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1B)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1B 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(3) 페닐
(여기서 상기 페닐은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1C)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1C)2, -C(O)N(R1C)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
여기서 각각의 R1C 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(4) H, -( C 1 - C 6 ) 알킬 ;
(5) - CH 2 N ( R 1D )R 1E
(여기서 R1D는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1E는 -O-(C1-C6) 알킬, 헤테로알킬, -알킬-C(O)N(R1H), 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
(6) - CH 2 N ( R 1F )OR 1G
(여기서 R1F는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1G는 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R2 (존재할 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -C(O)O(C1-C6) 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법 또는 상기 용도에서 유용한 화학식 V의 화합물의 대안적 실시양태는 하기 화학식 V.1에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 V.1>
Figure pct00067
상기 식에서, R1, -L-, 고리 A, R2, n, R3, 및 RQ 각각은 화학식 V에서 정의된 바와 같다.
상기 방법 또는 상기 용도에서 유용한 화학식 V의 화합물의 또 다른 대안적 실시양태는 하기 화학식 V.2에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 V.2>
Figure pct00068
상기 식에서, R1, -L-, 고리 A, R2, n, R3, 및 RQ 각각은 화학식 V에서 정의된 바와 같다.
화학식 V, V.1 및 V.2의 대안적 실시양태에서, R1이 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 페닐인 경우, 각각의 상기 R1 기는 1 내지 4개의 기, 또는 대안으로, 1 내지 3개의 기, 또는 대안으로 1 내지 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 상기 기는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.
mGluR2 수용체가 관여할 수 있는 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 기분 장애 (우울증 및 불안증 포함), 위장 장애, 통증 장애 및 수면 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
통증 장애의 추가 예는 급성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한다. 신경병증성 통증은 포진 후 신경통, 신경 손상, "통증(dynia)", 예를 들어, 외음부통, 환지 통증, 신경근 결출, 통증성 당뇨병성 신경병증, 통증성 외상성 단발신경병증, 통증성 다발신경병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 통증 장애의 추가 예는 중추 통증 증후군 (잠재적으로는 신경계의 임의 수준에서의 실질적인 임의의 병변에 의해 유발됨); 수술후 통증 증후군 (예를 들어, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 절단 통증); 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통); 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증, 월경통 뿐만 아니라, 협심증과 관련된 통증, 및 다양한 기원의 염증성 통증 (예를 들어 골 관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 건활막염 및 통풍), 두통, 편두통 및 군발 두통, 두통, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작에 의해 유발된 다른 통증을 포함한다.
인지 장애의 추가 예는 경미한 인지 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 다른 병태는 파킨슨병, 폐 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 요실금, 녹내장, 삼염색체성 21 (다운 증후군), 뇌 아밀로이드 혈관병증, 퇴행성 치매, 네덜란드형의 아밀로이드증을 수반하는 유전성 뇌출혈 (HCHWA-D), 크로이츠펠트-야콥병, 프리온 장애, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 두부 외상, 뇌졸중, 췌장염, 봉입체 근염, 다른 말초 아밀로이드증, 당뇨병, 자폐증 및 아테롬성동맥경화증을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 상기 화합물은 알츠하이머 유형의 치매의 예방 뿐만 아니라 알츠하이머 유형의 초기 단계, 중간 단계 또는 후기 단계 치매의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 잠재적 정신분열증 병태 또는 장애는 하기 병태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 정신분열증 또는 정신병 [정신분열증 (편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분류형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반 의학적 병태로 인한 정신병적 장애, 및 물질-유발성 또는 약물-유발성 (펜시클리딘, 케타닌 및 다른 해리성 마취제, 암페타민 및 다른 정신자극제 및 코카인) 정신병/정신병적 장애, 정동 장애와 관련된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동형 정신병, "정신분열증-범주" 장애, 예컨대 정신분열성 또는 분열형 인격 장애, 또는 정신병 (예컨대 주요 우울증, 조울 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군)과 관련된 질병 (정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 둘 모두의 증상 포함) 포함]; 인지 장애 [치매 (알츠하이머병, 허혈, 다발경색 치매, 외상, 혈관 문제 또는 뇌졸중, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 주산기 저산소증, 다른 일반 의학적 병태 또는 물질 남용과 관련된 것) 포함]; 섬망, 기억상실 장애 또는 연령 관련 인지 저하.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 정신분열증 또는 정신병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물 (또는 화합물을 제공하는 조성물) 또는 그의 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 또는 정신병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 잠재적 수면 병태 또는 장애는 수면의 질 향상; 수면의 질 개선; 수면 유지 증대; 대상체가 수면에 들어간 시간을 대상체가 수면을 시도한 시간으로 나눈 것으로부터 산출된 값의 증가; 수면 잠복기 또는 입면 (잠이 들 때까지 걸리는 시간) 감소; 잠들기 곤란함의 감소; 수면 연속성의 증가; 수면 동안의 각성 횟수 감소; 야간 각성의 감소; 최초 입면 후 각성에 소비되는 시간 감소; 총 수면 양 증가; 수면의 단절 감소; REM 수면 차례(sleep bout)의 시기, 빈도 또는 지속시간 변경; 서파 (즉 3기 또는 4기) 수면 차례의 시기, 빈도 또는 지속시간 변경; 2기 수면의 양 및 비율 증가; 서파 수면 촉진; 수면 동안의 EEG-델타 활성 강화; 주간 각성 증가; 주간 졸음 감소; 과도한 주간 졸림증의 치료 또는 감소; 불면증; 과다수면; 기면증; 단속적 수면; 수면 무호흡증; 각성; 야간 근간대성 경련; REM 수면 중단; 시차증; 교대 근무자의 수면 장애; 수면이상; 야경증; 우울증, 감정/기분 장애 뿐만 아니라, 몽유병 및 야뇨증과 관련된 불면증, 및 노화에 따른 수면 장애; 알츠하이머 황혼 증후군; 일주기 리듬과 관련된 병태 뿐만 아니라 시간대를 거치는 여행 및 순환 교대-근무 일정과 관련된 정신적 및 신체적 장애; REM 수면의 감소를 야기하는 약물로 인한 부작용으로서의 병태; 수면 동안의 호흡 곤란과 관련된 수면 무호흡증 또는 근육 통증 및 비-회복성 수면으로 나타나는 증후군; 및 수면의 질 저하로 야기되는 병태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 운동이상증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 통증의 오피오이드 치료에 대한 내성 및/또는 의존의 감소, 및 예를 들어 알콜, 오피오이드, 및 코카인의 금단 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여되는 대상체 또는 환자는 일반적으로 mGluR2 수용체 억제가 요구되는 인간 남성 또는 여성이지만, 또한 상기 언급한 장애의 치료, 또는 mGluR2의 연구가 요구되는, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 양, 토끼, 원숭이, 침팬지 또는 기타 유인원 또는 영장류를 비롯한, 상기 열거된 것과 같은 기타 동물을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 (또는 화합물을 포함하는 조성물) 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 상기 열거된 질환 또는 장애 중 어느 한 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자 (바람직하게는 인간)에 대해 mGluR2 수용체를 억제하고/거나 상기 열거된 질환 또는 장애 중 어느 한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약 또는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 (또는 화합물을 포함하는 조성물) 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을, 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는, mGluR2-NAM 수용체를 억제하고/거나 상기 열거된 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약 또는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
조합 요법
약물의 조합이 바람직한 경우, 예를 들어 상기 조합이 약물의 어느 것이든 단독보다 더 안전하거나 더 효과적일 경우, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 병태의 치료에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성을 치료, 예방, 조절, 개선하거나, 그의 위험을 감소시키는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 대해 통상 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물이 포함된다. 조합물은 단위 투여 형태 조합 생성물의 일부로서, 또는 1종 이상의 추가 약물이 치료 요법의 일부로서 별도의 투여 형태로 투여되는 키트 또는 치료 프로토콜로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 조합물에서 유용한 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은, 또는 본원에 기재된 다양한 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I, I.1, I.2, II, II.1, II.2, III, III.1, III.2, IV, IV.1, IV.2, V, V.1, 및/또는 V.2 중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 조합물에서 유용한 본 발명의 화합물은 예를 들어 본원에서 표에 본 발명의 실시예 화합물로서 제시된 바와 같은, 실시예의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 및 리바스티그민, NMDA 길항제, 예컨대 메만틴, 무스카린성 수용체 조절제, AMPA 수용체 조절제, mGluR3 수용체 조절제, 니코틴성 알파-7 및 알파4-베타 2 수용체 조절제, 5-HT6 및 5-HT4 수용체 조절제, 포스포디에스테라제 (PDE)의 조절제, 알파 2c 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제, 및 항산화제 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 베타-아밀로이드 조절 치료, 예컨대 BACE1 억제제, 감마-세크레타제 조절제, 타우 및/또는 포스포르-타우 조절제를 비롯한, 질환 진행의 과정을 변경하거나 변형시킬 수 있는 치료, 및 항체, RNAi, miRNA, 및 세포-치료를 비롯한 신경 장애와 관련된 플라크를 조절하는 생물학적 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 레보도파 (선택적인 뇌외 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 이들 없이), 항콜린제, 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 히드로클로라이드, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수라이드, 낙사골리드, 페르골리드 또는 프라미펙솔과 조합하여 사용될 수 있다. 도파민 효능제는 제약상 허용되는 염의 형태, 예를 들어 알렌테몰 히드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트일 수 있음을 인지할 것이다.
화합물의 조합의 추가 예는 통증의 치료를 위한 작용제, 예를 들어 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴; COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브, 406381 및 644784; CB-2 효능제, 예컨대 842166 및 SAB378; VR-1 길항제, 예컨대 AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 및 A425619; 브라디키닌 B1 수용체 길항제, 예컨대 SSR240612 및 NVPSAA164; 나트륨 채널 차단제 및 길항제, 예컨대 VX409 및 SPI860; 산화질소 신타제 (NOS) 억제제 (iNOS 및 nNOS 억제제 포함), 예컨대 SD6010 및 274150; 글리신 부위 길항제 (라코사미드 포함); 뉴런 니코틴성 효능제, 예컨대 ABT 894; NMDA 길항제, 예컨대 AZD4282; 칼륨 채널 개방제; AMPA/카이네이트 수용체 길항제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 지코노티드 및 NMED160; GABA-A 수용체 IO 조절제 (예를 들어, GABA-A 수용체 효능제); 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제; 혈전 용해제; 오피오이드 진통제, 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜; 호중구 억제 인자 (NIF); 프라미펙솔, 로피니롤; 항콜린제; 아만타딘; 모노아민 옥시다제 B15 ("MAO-B") 억제제; 5HT 수용체 효능제 또는 길항제; mGlu5 길항제, 예컨대 AZD9272; 알파 효능제, 예컨대 AGNXX/YY; 뉴런 니코틴성 효능제, 예컨대 ABT894; NMDA 수용체 효능제 또는 길항제, 예컨대 AZD4282; NKI 길항제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 ("SSRI") 및/또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 ("SSNRI"), 예컨대 둘록세틴; 트리시클릭 항우울제 약물, 노르에피네프린 조절제; 리튬; 발프로에이트; 가바펜틴; 프레가발린; 리자트립탄; 졸미트립탄; 나라트립탄 및 수마트립탄과의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 항히스타민제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 시클로피롤론, 오렉신 길항제, 알파-1 길항제, GABA 효능제, 5HT-2 길항제 (5HT-2A 길항제 및 5HT-2A/2C 길항제 포함), 히스타민 길항제 (히스타민 H3 길항제 포함), 히스타민 H3 역 효능제, 이미다조피리딘, 약한 진정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 다른 오렉신 길항제, 오렉신 효능제, 프로키네티신 효능제 및 길항제, 피라졸로피리미딘, T-유형 칼슘 채널 길항제, 트리아졸로피리딘 등을 비롯한, 정신분열증의 치료 또는 수면의 질 향상 및 수면 장애(sleep disorder) 및 수면 장애(sleep disturbance)의 예방 및 치료에 유용한 화합물과 조합하여 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물은 물리적 방법의 이용, 예컨대 광 요법 또는 전기 자극과 함께 투여될 수 있다.
조합 요법을 그러한 투여를 필요로 하는 환자에게 투여시, 조합물로서의 치료제, 또는 상기 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은, 임의의 순서로, 예를 들어 순차적으로, 병행하여, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과, 또는 그 반대로의 효과를 나타내는 동안 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상기 작용제가 장애를 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우 통상 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상기 작용제가 장애를 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우 통상 사용되는 용량 미만의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 동일 조성물에 존재하며, 이는 경구 투여에 적합하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)은 부가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 1종 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 1종 이상의 작용제의 덜 빈번한 투여를 가능하게 할 수 있다. 1종 이상의 작용제의 보다 낮은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는 치료의 효능을 감소시키지 않으면서 치료의 독성을 저하시킬 수 있다.
질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에서 사용되는 추가의 치료제(들)의 용량 및 투여 요법은, 담당 임상의에 의해, 사용설명서 중의 승인된 용량 및 투여 요법; 환자의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 참작함으로써 결정될 수 있다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 (또는 화합물을 포함하는 조성물) 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을, 임의로 상기 열거된 1종 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는 키트를 제공한다.
조합 요법을 그러한 투여를 필요로 하는 환자에게 투여시, 치료제는 조합물로, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은, 임의의 순서로, 예를 들어 순차적으로, 병행하여, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과, 또는 그 반대로의 효과를 나타내는 동안 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상기 작용제를 장애를 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우 통상 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상기 작용제를 장애를 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우 통상 사용되는 용량 미만의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 동일 조성물에 존재하며, 이는 경구 투여에 적합하다.
제조예
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 및 그에 대해 유사한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 발명은 하기 제법 및 실시예에 의해 예시되고 이는 개시 내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 대안적 기계론적 경로 및 유사 구조는 당업자에게 명백할 것이다. 전문가는 이들 방법에 제한되지는 않는다.
당업자는 한 경로가 부속물 치환기의 선택에 따라 최적화될 것이라는 점을 인식할 것이다. 게다가, 당업자는 일부 경우에 단계의 순서가 제어되어 관능기 부적합성을 피하여야 한다는 점을 인식할 것이다.
제조된 화합물은 그의 조성 및 순도에 대해 분석될 수 있을 뿐만 아니라 표준 분석 기술, 예를 들어 원소 분석, NMR, 질량 분석법 및 IR 스펙트럼에 의해 특성화될 수 있다.
당업자는 실제로 사용된 시약 및 용매는 효과적인 등가물인 것으로 당업계에 주지된 몇몇 시약 및 용매로부터 선택될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 따라서, 구체적 용매 또는 시약이 언급되는 경우, 이는 하기 기재된 특정한 반응식 또는 제법에 바람직한 조건의 예시적 예인 것으로 여겨진다.
NMR 데이터가 제시되는 경우, 1H 스펙트럼은 배리안(Varian) VXR-400 (400 MHz, 1H), 배리안 제미니(Varian Gemini)-300 (300 MHz), 배리안 머큐리(Varian Mercury) VX-400 (400 MHz), 브루커-바이오스핀(Bruker-Biospin) AV-500 (500 MHz) 또는 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX-500 (500 MHz) 상에서 수득되었고, 화학적 이동은 괄호로 명시된 양성자의 수 및 다중도와 함께 ppm으로서 보고된다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, 1.8 μM 조르박스(Zorbax) SB-C18 칼럼 (2.7분에 걸쳐 10-95%의 MeCN-H2O와 0.1% TFA, 1 mL/분) 또는 어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystem) API-150 질량 분석계 및 제미니 C18 칼럼 (50 x 4.6 mm, 5분에 걸쳐 10-95% CH3CN-H2O와 0.05% TFA, 1 mL/분)을 갖춘 1200 시리즈 애질런트(Agilent) 6140 쿼드루폴(Quadrupole) LCMS를 사용하여 분석을 수행하였다.
정제용 키랄 HPLC 분리는 일반적으로, 이소프로판올 및 초임계 CO2의 이동상과 함께 키랄 칼럼, 예컨대 OJ-H, (4.6 x 250 mm, 키랄 테크놀로지스, 인크.(키랄 Technologies, Inc.), 펜실베이니아주 웨스트 체스터)를 용리함으로써 초임계 액체 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다.
하기에 기재된 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주) 및 아크로스 오르가닉스 캄파니(Acros Organics Co.) (미국 뉴저지주)로부터 입수가능하거나 당업자에게 공지된 문헌 방법에 의해 제조되었다.
하기 반응식에서, R1은 화학식 I을 포함하여 본 발명의 화합물의 다양한 실시양태에서 나타낸 모이어티
Figure pct00069
에 상응한다. 본 발명의 화합물은 반응식 A 내지 G에 개요가 서술된 바와 같이 제조될 수 있다. 주요 중간체 A-9는 하기 반응식 A에 기재되어 있다. 7-메틸퀴놀린 A-1은 산화 후 활성화 N-옥시드 상의 시아나이드의 친핵 공격에 의해 7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 A-2로 전환될 수 있다. A-2의 추가 산화 후 POCl3를 사용한 처리로 4-클로로-7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 A-3을 산출한다. 금속 촉매화된 커플링은 기 R1을 도입하여 A-5를 제공한 다음, 이를 벤질 위치에서 브로민화하여 A-6을 제공한다. 브로마이드 A-6은 극성 용매 중 염기의 존재하에 친핵체 A-7에 의해 치환되어 A-8을 산출한다. 후속적으로 A-8 중 니트릴을 염기성 퍼옥시드를 사용하여 또는 산성 조건하에 1급 아미드 A-9로 가수분해시킬 수 있다.
반응식 A의 화합물 A-3 내지 A-9는 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않음), 당업계에서 공지된 일반적인 방법에 의해 치환기 군의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 상기 변형은 탈보호 전에 또는 후에 일어날 수 있다.
<반응식 A>
Figure pct00070
A-9와 같은 화합물로의 대안적 경로는 반응식 B에 도시되어 있다. A-3으로부터 출발하여, 브로민화 후 친핵성 치환으로 B-2를 산출하고, 이는 금속 촉매화된 교차 커플링을 겪어 시아노퀴놀린 A-8을 제공한다. A-8 중 니트릴의 1급 아미드 A-9로의 가수분해는 반응식 A의 것들과 유사한 조건을 사용하여 완수될 수 있다. 게다가, A-9를 제공하는 친핵성 치환 및 가수분해 단계의 순서는 필요에 따라 역전될 수 있다. 반응식 B의 화합물 B-2는 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 치환기 군의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 상기 변형은 탈보호 전에 또는 후에 일어날 수 있다.
<반응식 B>
Figure pct00071
금속 촉매화된 교차 커플링 단계는 또한 반응식 C에서와 같이 C-1 중 1급 카르복스아미드의 존재하에 수행되어 일반식 A-9의 화합물을 합성할 수 있다.
<반응식 C>
Figure pct00072
화학식 D-4의 화합물은 하기 합성 반응식 D에 따라 합성될 수 있다. 시아노퀴놀린 A-5는 NBS와 함께 비스-브로민화되어 겜-디브로마이드 D-1을 산출하고 이는 질산은과 함께 상응하는 알데히드 D-2로 전환될 수 있다. 카르복실산 D-3으로의 산화 후 아민 A-7과의 아미드 커플링은 아미드 D-4를 산출한다. 반응식 D의 화합물 D-2 내지 D-4는 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 치환기 군의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 상기 변형은 탈보호 전에 또는 후에 일어날 수 있다.
<반응식 D>
Figure pct00073
화학식 E-1의 화합물은 하기 합성 반응식 E에 따라 합성될 수 있다. 유기금속 시약의 알데히드 D-2로의 첨가는 알콜 E-1을 산출한다. 반응식 E의 화합물 E-1은 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 치환기 군의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 상기 변형은 탈보호 전에 또는 후에 일어날 수 있다.
<반응식 E>
Figure pct00074
화학식 케토-카르복스아미드 F-4는 하기 합성 반응식 F에 따라 합성될 수 있다. 알데히드-함유 친핵체 F-5를 사용한 브로마이드 A-6의 치환은 시아노퀴놀린 F-1을 산출한다. 니트릴의 상응하는 카르복스아미드 F-2로의 가수분해 및 유기금속 시약을 사용한 알데히드의 후속 반응은 알콜 F-3을 산출하고 이는 산화제, 예컨대 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난을 사용하여 F-4로 산화될 수 있다. 반응식 F의 화합물 F-1 내지 F-4는 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 치환기 군의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 상기 변형은 탈보호 전에 또는 후에 일어날 수 있다.
<반응식 F>
Figure pct00075
주요 화합물, 예컨대 G-9의 제조는 하기 반응식 G에 기재되어 있다. 플루오로-치환 아닐린 G-1은 TsOH의 존재하에 디메틸 2-옥소부탄디오에이트와의 축합에 의해 상응하는 부탄디오에이트 G-2로 전환될 수 있다. G-2의 마이크로웨이브 조사 후 POCl3을 사용한 처리로 플루오로-4-클로로-7-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트 G-4가 산출된다. 금속 촉매화된 커플링은 기 R1을 도입하여 G-5를 제공한 다음, 이를 벤질 위치에서 브로민화하여 G-6을 제공한다. 브로마이드 G-6은 극성 용매 중 염기의 존재하에 숙신이미드에 의해 치환되어 G-7을 산출한다. 에스테르의 가수분해 및 수산화암모늄을 사용한 후속 커플링으로 1급 아미드 G-9가 산출된다. 반응식 G의 화합물 G-4 내지 G-9는 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 치환기 군의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 상기 변형은 탈보호 전에 또는 후에 일어날 수 있다.
<반응식 G>
Figure pct00076
금속 촉매화된 교차 커플링은 반응식 H에서와 같이 브로마이드 A-6 및 아릴보론산과 함께 수행되어 일반식 H-2의 화합물을 합성할 수 있다. 반응식 H의 화합물 H-1 및 H-2는 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 치환기 군의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 상기 변형은 탈보호 전에 또는 후에 일어날 수 있다.
<반응식 H>
Figure pct00077
화학식 I-6의 화합물은 반응식 I에 따라 합성될 수 있다. 디클로라이드 I-1의 금속 촉매화된 교차 커플링은 니트릴의 메틸 에스테르로의 가수분해 후 I-3을 제공한다. 클로라이드 I-3은 비닐 트리플루오로보레이트 염과 교차 커플링되어 스티레닐 화합물 I-4를 산출할 수 있다. 비닐 치환기의 히드로붕소화 및 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와의 후속 교차 커플링으로 I-5가 산출된다. 에스테르의 아미노분해는 I-6을 제공한다. 반응식 I의 화합물 I-2 내지 I-6은 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 (그러나 이에 제한되지는 않음), 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 치환기 군의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 상기 변형은 탈보호 전에 또는 후에 일어날 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00078
실시예
<반응식 1.1>
Figure pct00079
실시예 1.1: 4-(4- 플루오로페닐 )-7- 메틸퀴놀린 -2- 카르복스아미드 (1-7)의 합성
7- 메틸퀴놀린 N- 옥시드 (1-2)
7-메틸퀴놀린 (1-1, 240 g, 1.7 mol, 1.0 당량)을 메틸렌 클로라이드 (5 L, 0.34 M)에 용해시켰다. 3-클로로페옥시벤조산 (488 g, 2.2 mol, 1.3 당량)을 냉각하면서 나누어 첨가하여 반응 온도가 34℃ 초과로 상승하지 않도록 하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 2L의 1N 수성 NaOH로 켄칭하고 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합해진 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 헵탄을 첨가하고 유기층을 증발 건조시켜, 246 g의 7-메틸퀴놀린 N-옥시드 (1-2)를 핑크색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 이월하였다.
Figure pct00080
7- 메틸퀴놀린 -2- 카르보니트릴 ( 1-3 )
메틸렌 클로라이드 (5 L, 0.31 M) 중 7-메틸퀴놀린 N-옥시드 (1-2, 246 g, 1.54 mol, 1.0 당량)의 용액에 TMS-CN (414 ml, 3.1 mol., 2 당량), 이어서 디메틸카르바모일 클로라이드 (284 ml, 3.1 mol. 2 당량)를 첨가하고, 생성 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 260 g의 조 물질을 수득하고 이를 메탄올로부터 재결정화시켜 186 g의 7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 (1-3)을 2개의 크롭(crop)으로 수득하였다.
Figure pct00081
7- 메틸퀴놀린 -2- 카르보니트릴 N- 옥시드 ( 1-4 )
7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 (181 g, 1.1 mol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (3.3 L, 0.3 M)에 용해시켰다. m-클로로퍼벤조산 (500 g, 2.9 mol, 2.6 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 3시간 후 mCPBA (7 g, 40 mmol, 0.04 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 3 L의 1N 수성 NaOH로 추출하고, 20 ml의 디클로로메탄로 2회 세척하고 합해진 유기상을 DI 수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기물을 여과하고 용매를 제거하여 192 g의 7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 N-옥시드 (1-4)를 수득하였다.
Figure pct00082
4- 클로로 -7- 메틸퀴놀린 -2- 카르보니트릴 ( 1-5 )
7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 N-옥시드 (1-4, 5.3 g, 28.8 mmol, 1.0 당량)를 CHCl3 (80 ml, 0.36 M)에 용해시키고, POCl3를 첨가하였다 (16.09 ml, 173 mmol, 6.0 당량). 혼합물을 밤새 70℃로 가열하고, 분쇄된 얼음 위로 켄칭하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 물, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 조 황색 고체를 산출하였다. 헵탄/EtOAc로부터 재결정화시켜 95 g의 4-클로로-7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 (1-5)을 수득하였다.
Figure pct00083
4-(4-플루오로 페닐 )-7-메틸 퀴놀린 -2- 카르보니트릴 ( 1-6 )
4-클로로-7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 (1-5, 2.47 g, 12.2 mmol, 1.0 당량), 4-플루오로페닐보론산 (2.05 g, 14.63 mmol, 1.2 당량), Pd(PPh3)4 (0.7 g, 0.61 mmol, 0.05 당량), 및 1M 수성 Na2CO3 (12.2 ml, 2.39 mmol)를 1,4-디옥산 (40 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 출발 물질이 소멸될 때까지 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (2 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 50 ml의 MeOH로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하고, 혼합물을 여과하고 MeOH로 세척하였다. 고체를 수집하고 진공 건조시켰다. 여액을 농축하고 MeOH로 재처리하여 백색 고체의 제2 크롭을 얻고 이를 제1 크롭과 합하여 2.75 g의 4-(4-플루오로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 (1-6)을 수득하였다.
Figure pct00084
4-(4-플루오로 페닐 )-7-메틸 퀴놀린 -2-카르복스아미드 ( 1-7 )
4-(4-플루오로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 (1-6, 25 mg, 0.095 mmol, 1.0 당량)을 아세톤 (2.3 mL)/물 (1.5 mL)에 용해시키고 과탄산나트륨 (79.0 mg, 0.477 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 Na2CO3으로 처리하였다. 생성 혼합물을 CHCl3으로 추출하였다. 합해진 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 4-(4-플루오로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복스아미드 (1-7)를 수득하였다.
Figure pct00085
<반응식 1.2>
Figure pct00086
실시예 1.2: 4-(2,6- 디클로로 -4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (1-9)의 합성
4-(2,6- 디클로로 -4-플루오로 페닐 )퀴놀린-2-카르복스아미드 ( 1-9 )
4-브로모퀴놀린-2-카르복스아미드 (1-8, 50.0 mg, 0.199 mmol, 1.0 당량), (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)보론산 (77.0 mg, 0.398 mmol, 2.0 당량), 탄산세슘 (130.0 mg, 0.398 mmol, 2.0 당량), Pd(OAc)2 (2.2 mg, 0.01 mmol, 0.05 당량), DPPF (11.0 mg, 0.020 mmol, 0.1 당량) 및 염화구리(I) (19.7 mg, 0.199 mmol, 1.0 당량)를 DMF (1.0 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 냉각 후, 수성 탄산수소나트륨 (포화, 2.0 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (2x 5 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제) 에 의해 정제하여 4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (1-9, 6.20 mg, 9.8%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00087
하기 화합물은 적절한 퀴놀린 유도체 및 보론산 유도체를 선택하여 반응식 1.1 및 1.2에서의 것과 유사한 절차에 따라 제조되었고 본 발명에서의 화합물의 예를 제공한다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
<반응식 2.1>
Figure pct00092
실시예 2.1: 4-(4- 플루오로페닐 )-7-((3- 메틸 -2,5- 디옥소이미다졸리딘 -1-일) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (2-3)의 합성
7-( 브로모메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 2-1 )
4-(4-플루오로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 (1-6, 450 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량)을 사염화탄소 (8.5 mL)에 용해시켰다. NBS (310 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량) 및 AIBN (8 mg, 0.05 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고 백색 침전물을 여과해 내어 7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-1)을 수득하였다.
Figure pct00093
4-(4-플루오로 페닐 )-7-[(3-메틸-2,5-디옥소 이미다졸리딘 -1- 일 )메틸]퀴놀린-2-카 르 보니트릴 ( 2-2 )
7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-1, 50.0 mg, 0.147 mmol, 1.0 당량), 1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (18.4 mg, 0.161 mmol, 1.1 당량) 및 탄산세슘 (95.0 mg, 0.293 mmol, 2.0 당량)을 1.0 ml의 DMF 내로 배합하였다. 생성 혼합물을 16시간 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-7-[(3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-2, 48.0 mg, 87.0%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
4-(4-플루오로 페닐 )-7-[(3-메틸-2,5-디옥소 이미다졸리딘 -1- 일 )메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드 ( 2-3 )
4-(4-플루오로페닐)-7-[(3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-2, 44.9 mg, 0.120 mmol, 1.0 당량)을 아세톤 (1.5 mL)/물 (0.75 mL)에 용해시키고 과탄산나트륨 (188.0 mg, 0.600 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 수성 NH4Cl (1.0 mL)상에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 5.0 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-7-[(3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드 (2-3, 35.3 mg, 75.0%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
<반응식 2.2>
Figure pct00096
실시예 2.2: 7-((2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (2-7)의 합성
7-( 브로모메틸 )-4- 클로로퀴놀린 -2- 카르보니트릴 ( 2-4 )
4-클로로-7-메틸-2-퀴놀린카르보니트릴 (1-5, 57 g, 0.37 mol, 1.0 당량), NBS (75 g, 0.42 mol, 1.14 당량) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.8 g, 3.3 mmol, 0.01 당량)를 실온에서 CH3CN (30 ml, 12.3 M) 중에서 교반하였다. 16시간 후, 용매를 제거하고 잔류물을 AcOEt와 물에 분배하고, 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매의 제거 후, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 60 g의 목적 7-(브로모메틸)-4-클로로퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-4)을 수득하였다.
Figure pct00097
4- 클로로 -7-[(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 ]퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 2-5 )
무수 아세토니트릴 (89 mL, 0.4 M) 중 숙신이미드 (4.22 g, 42.6 mmol, 1.2 당량)의 실온 용액에 후니그 염기 (12.4 ml, 71.0 mmol, 2.0 당량) 및 7-(브로모메틸)-4-클로로퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-4, 10.0 g, 35.5 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 마이크로웨이브에서 100℃로 가온하였다. 그 다음, 반응물을 0℃로 냉각하고 침전물이 형성되었다. 그 다음, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 냉 아세토니트릴로 세척하여 4-클로로-7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-5)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 취하였다.
Figure pct00098
7-[(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 2-6 )
디옥산:물 (10:1, 177 mL, 0.2 M) 중 4-플루오로페닐보론산 (5.96 g, 42.6 mmol, 1.2 당량)의 실온 용액에 중탄산나트륨 (5.96 g, 71.0 mmol, 2.0 당량), 4-클로로-7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-5, 10.6 g, 35.5 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (4.1 g, 3.55 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가온하였다. 그 다음, 반응물을 0℃로 냉각하고 침전물이 형성되었다. 그 다음, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 물 및 냉 아세토니트릴로 세척하여 7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-6)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 취하였다.
Figure pct00099
7-[(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2-카르복스아미드 ( 2-7 )
7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-6, 12.8 g, 35.5 mmol, 1.0 당량)을 아세톤 (473 mL)/물 (237 mL)에 용해시키고 과탄산나트륨 (55.7g, 178 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 수성 NH4Cl (포화, 250 mL)상에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (2-7, 5.5 g, 3 단계에 걸쳐 41%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
하기 화합물은 적절한 퀴놀린 유도체, 친핵체, 및 보론산 유도체를 선택하여 반응식 2.1 및 2.2에서 제시된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었고 본 발명에서의 화합물의 예를 제공한다.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
<반응식 3.1>
Figure pct00108
실시예 3.1: 7-((1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (3-2)의 합성
7-( 브로모메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 3-1 )
물 (52.8 ml) 중 과탄산나트륨 (2.98 g, 9.50 mmol, 3.0 당량)을 아세톤 (106 ml) 중 7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-1, 1.08 g, 3.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 적가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 KH2PO4로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (120 g SiO2, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-1, 650 mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00109
7-((1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 3-2 )
Cs2CO3 (91 mg, 0.278 mmol, 2.0 당량)를 DMF (696 μl) 중 7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-1, 50 mg, 0.139 mmol, 1.0 당량) 및 벤즈이미다졸 (18.09 mg, 0.153 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하고 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 워터스 포라팩(Waters Porapak)® Rxn CX (6 cc)를 MeOH (5 mL)로 컨디셔닝하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 카트리지 상으로 로딩하고 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 목적 생성물을 MeOH (5 mL) 중 2M NH3으로 용리시키고 용매를 진공 제거하여 7-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-2, 23.6 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
<반응식 3.2>
Figure pct00111
실시예 3.2: 4-(4- 플루오로페닐 )-7-((5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 히드록시부탄 -2-일)-2H- 테트라졸 -2-일) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (3-6)의 합성
1,1,1- 트리플루오로 -2-(2H- 테트라졸 -5-일)부탄-2-올 ( 3-3 )
1,1,1-트리플루오로부탄-2-온 (5.0 g, 39.7 mmol, 1.0 당량)에 트리메틸실릴시아나이드 (4.7 g, 47.6 mmol, 1.2 당량)를 서서히 첨가하고 생성 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물에 물 (80 mL), 이어서 염화아연 (5.4 g, 39.7 mmol, 1.0 당량) 및 소듐 아지드 (3.1 g, 47.1 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과하고 진공 건조시켜 1,1,1-트리플루오로-2-(2H-테트라졸-5-일)부탄-2-올 (3-3)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112
4-(4- 플루오로페닐 )-7-{[5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 히드록시부탄 -2-일)-2H- 테트라졸 -2-일] 메틸 }퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 3-4 )
7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-1, 120 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량), 1,1,1-트리플루오로-2-(2H-테트라졸-5-일)부탄-2-올 (3-3, 83 mg, 0.42 mmol, 1.2 당량) 및 탄산칼륨 (146 mg, 1.1 mmol, 3.0 당량)을 DMF (1.8 mL) 중에서 배합하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-7-{[5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일)-2H-테트라졸-2-일]메틸}퀴놀린-2-카르보니트릴 (3-4) 및 4-(4-플루오로페닐)-7-{[5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일)-1H-테트라졸-1-일]메틸}퀴놀린-2-카르보니트릴 (3-5)을 수득하였다.
Figure pct00113
4-(4- 플루오로페닐 )-7-{[5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 히드록시부탄 -2-일)-2H- 테 트라졸-2-일] 메틸 }퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 3-6 )
4-(4-플루오로페닐)-7-{[5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일)-2H-테트라졸-2-일]메틸}퀴놀린-2-카르보니트릴 (3-4, 14 mg, 0.031 mmol, 1.0 당량)을 아세톤 (0.5 mL)/물 (0.25 mL)에 용해시키고 과탄산나트륨 (48 mg, 0.15 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 수성 NH4Cl (1 mL) 상에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g ISCO 칼럼, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-7-{[5-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일)-2H-테트라졸-2-일]메틸}퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-6)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00114
<반응식 3.3>
Figure pct00115
실시예 3.3: 7-{[4-( 시클로프로필카르보닐 )-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 }-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (3-11)의 합성
4-(4- 플루오로페닐 )-7-[(4- 포르밀 -1 H - 피라졸 -1-일) 메틸 ]퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 3-8 )
7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-1, 100.0 mg, 0.293 mmol, 1.0 당량), DIEA (0.051 ml, 0.293 mmol, 1.0 당량), 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (33.8 mg, 0.352 mmol, 1.2 당량)를 마이크로웨이브 반응 용기 중 아세토니트릴 (1.0 mL)에 첨가하고 생성 혼합물을 30분 동안 180℃에서 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하고 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-7-[(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)메틸]퀴놀린-2-카르보니트릴 (3-8, 55.0 mg, 52.7%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00116
4-(4- 플루오로페닐 )-7-[(4- 포르밀 -1 H - 피라졸 -1-일) 메틸 ]퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 3-9 )
4-(4-플루오로페닐)-7-[(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)메틸]퀴놀린-2-카르보니트릴 (3-8, 51 mg, 0.143 mmol, 1.0 당량)을 아세톤 (1.0 mL)/물 (0.5 mL)에 용해시키고 과탄산나트륨 (225.0 mg, 0.716 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 수성 NH4Cl (포화, 1.0 mL) 상에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 5.0 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-7-[(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)메틸]퀴놀린-2-카르보니트릴 (3-9, 40.0 mg, 74.7%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
7-({4-[시클로프로필(히드록시) 메틸 ]-1 H - 피라졸 -1-일} 메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 3-10 )
무수 THF 중 4-(4-플루오로페닐)-7-[(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)메틸]퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-9, 36.0 mg, 0.0960 mmol, 1.0 당량)의 0℃ 용액에, 질소하에 THF (0.769 mL, 0.385 mmol, 4.0 당량) 중 0.5 M 시클로프로필마그네슘 브로마이드를 적가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5.0 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 7-({4-[시클로프로필(히드록시)메틸]-1H-피라졸-1-일}메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-10, 25.0 mg, 62.4%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
7-{[4-( 시클로프로필카르보닐 )-1 H - 피라졸 -1-일] 메틸 }-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2-카르복스아미드 ( 3-11 )
메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 7-({4-[시클로프로필(히드록시)메틸]-1H-피라졸-1-일}메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-10, 22 mg, 0.053 mmol, 1.0 당량)의 실온 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (67.2 mg, 0.158 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수성 Na2S2O3 (포화, 2.0 mL) 및 수성 탄산수소나트륨 (포화, 5.0 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 7-{[4-(시클로프로필카르보닐)-1H-피라졸-1-일]메틸}-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-11, 3.30 mg, 15.1%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119
<반응식 3.4>
Figure pct00120
실시예 3.4: 4-(o- 톨릴 )-7-((4-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 히드록시부탄 -2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (3-15)
7-( 아지도메틸 )-4- 클로로퀴놀린 -2- 카르보니트릴 ( 3-12 )
소듐 아지드 (1.690 g, 26.0 mmol, 1.3 당량)를 100 ml의 EtOH 중 7-(브로모메틸)-4-클로로퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-4, 5.63 g, 20.00 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성 슬러리 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 ml)을 첨가하고, 슬러리를 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성 고체를 여과 수집하고 공기 건조시켜 7-(아지도메틸)-4-클로로퀴놀린-2-카르보니트릴 (3-12, 4.75 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
(S)-2-(1-((4- 클로로 -2- 시아노퀴놀린 -7-일) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일 4- 니트로벤조에이트 ( 3-13 )
THF (20.5 mL) 중 7-(아지도메틸)-4-클로로퀴놀린-2-카르보니트릴 (3-12, 1 g, 4.10 mmol, 1 당량) 및 (S)-3-(트리플루오로메틸)펜트-1-인-3-일 4-니트로벤조에이트 (1.360 g, 4.51 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA (3.58 ml, 20.52 mmol, 5 당량) 및 아이오딘화구리(I) (1.172 g, 6.16 mmol, 1.5 당량)를 첨가한 다음, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl을 첨가하여 중지시켰다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 MeOH로 처리하였다. 생성 고체를 여과 수집하고, MeOH로 세척하고, 공기 건조시켜 (S)-2-(1-((4-클로로-2-시아노퀴놀린-7-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일 4-니트로벤조에이트 (3-13, 1.58 g, 71%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
4- 클로로 -7-((4-[(2S)-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 히드록시부탄 -2-일)]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 3-14 )
아세톤/H2O (38.7 ml/19.33 mL) 중 (S)-2-(1-((4-클로로-2-시아노퀴놀린-7-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일 4-니트로벤조에이트 (3-13, 1.58 g, 2.90 mmol, 1 당량)에 과탄산나트륨 (4.55 g, 14.50 mmol, 5 당량)을 첨가하고 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 반응이 불완전하였다. 과탄산나트륨 (4.55 g, 14.50 mmol, 5 당량)을 첨가하고 추가의 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 4-클로로-7-((4-[(2S)-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일)]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-14, 1.09 g, 91%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123
7-({4-[(1S)-1-히드록시-1-( 트리플루오로메틸 )프로필]-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일} 메 틸)-4-(2- 메틸페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 3-15 )
4-클로로-7-({4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-14, 8 mg, 0.02 mmol, 1.0 당량), (2-메틸페닐)보론산 (5 mg, 0.04 mmol, 2 당량), Pd(PPh3)4 (0.7 mg, 0.0006 mmol, 0.03 당량) 및 2M 수성 Na2CO3 (0.02 mL, 0.05 mmol, 2.5 당량)를 디옥산 (0.4 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 조 혼합물을 여과하고, 농축하고 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 (7-({4-[(1S)-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)프로필]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)-4-(2-메틸페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-15)를 수득하였다.
Figure pct00124
<반응식 3.5>
Figure pct00125
실시예 3.5: 4-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-7-({4-[(2S)-1,1,1- 트리플루오로 -2- 히드록시부탄 -2-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일} 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (3-16)의 합성
4-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-7-({4-[(2S)-1,1,1- 트리플루오로 -2- 히드록시부탄 -2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일} 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 3-16 )
4-클로로-7-({4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-14, 16.0 mg, 0.039 mmol, 1.0 당량), (5-플루오로피리딘-2-일)보론산 (22 mg, 0.097 mmol, 2.5 당량), 탄산세슘 (25 mg, 0.077 mmol, 2.0 당량), DPPF (2.1 mg, 0.004 mmol, 0.1 당량), 염화구리(I) (3.8 mg, 0.039 mmol, 1.0 당량) 및 팔라듐(II)아세테이트 (0.43 mg, 0.002 mmol, 0.05 당량)를 배합하고 아르곤으로 퍼징하였다. DMF (0.4 mL)를 첨가하고 혼합물을 14시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-({4-[(2S)-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-16)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00126
하기 화합물은 적절한 퀴놀린 유도체, 친핵체, 및 보론산 유도체를 선택하여 반응식 2.1, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 및 3.5에서 제시된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었고 본 발명에서의 화합물의 예를 제공한다.
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
<반응식 4.1>
Figure pct00136
실시예 4.1: 4-(4- 플루오로페닐 )-7-(모르폴린-4- 일메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (4-1)의 합성
4-(4- 플루오로페닐 )-7-(모르폴린-4- 일메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 4-1 )
아세토니트릴 (10.0 mL) 중 7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-1, 311.0 mg, 0.895 mmol, 1.0 당량)의 실온 용액에 모르폴린 (85.77 mg, 0.985 mmol, 1.1 당량) 및 5.0 M 수성 NaOH (2.69 mL, 13.43 mmol, 15 당량)를 첨가하고, 생성 혼합물을 4일 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 (100.0 mL)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 황색 고체를 흡인 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 고체를 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-7-(모르폴린-4-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (4-1, 291.0 mg, 80.0%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00137
<반응식 4.2>
Figure pct00138
실시예 4.2: 4-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-7-(((2R,6R)-2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )모르폴리노) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (4-9)의 합성
(R)-3-( 벤질아미노 )-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-올 ( 4-2 )
CH3CN (30 ml) 중 리튬 트리플루오로메탄술포네이트 (1.43 g, 9.17 mmol)의 용액에 (R)-(+)-3,3,3-트리플루오로-1,2-에폭시프로판 (10.77 g, 96 mmol)을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 5분 후 벤질아민 (10 ml, 92 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 배스(bath)가 밤새 실온으로 가온됨에 따라 가온하였다. 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (330 g, 0-50% EtOAc/헥산, 10분 구배)에 적용시켜 (R)-3-(벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (4-2, 15.9 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00139
(S)-N-벤질-2-히드록시-N-((R)-3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시프로필) 프로판아미드 ( 4-3 )
CH3CN (200 ml) 중 (R)-3-(벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (4-2, 5 g, 22.81 mmol)의 용액에 DIEA (12 ml, 68.7 mmol), (S)-2-클로로프로피온산 (2.4 ml, 27.4 mmol), 이어서 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (16.3 ml, 27.4 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 2.5 시간 후 혼합물을 농축하였다. 물질을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3, H2O, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 농축하여 (S)-N-벤질-2-히드록시-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)프로판아미드 (4-3)를 투명 오일로서 수득하고 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
(2R,6R)-4-벤질-2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )모르폴린-3-온 ( 4-4 )
THF (200 ml) 중 (S)-N-벤질-2-히드록시-N-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)프로판아미드 (4-3)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 NaH (광유 중 60% 분산액, 1.05 g, 26.3 mmol)를 고체로서 나누어 첨가하였다. 1시간 후 냉각조(cooling bath)를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가의 1시간 후 혼합물을 염수로 켄칭하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합해진 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 (2R,6R)-4-벤질-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-3-온 (4-4)을 투명 오일로서 수득하고 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
(2R,6R)-4-벤질-2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )모르폴린 ( 4-5 )
(2R,6R)-4-벤질-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-3-온 (4-4)의 용액에 THF 중 1M LAH (48 ml, 48.0 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 환류 가열하였다. 1시간 후 혼합물을 실온 이어서 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 기체 방출이 중단될 때까지 2M NaOH로 서서히 켄칭하고 미세 백색 침전물이 형성되었다. 무수 MgSO4를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (120 g, 0-10% EtOAc/헥산, 15분 구배)에 적용시켜 (2R,6R)-4-벤질-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린 (4-5, 4.1 g, 3 단계에 걸쳐 66%)을 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00140
(2R,6R)-2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )모르폴린 히드로클로라이드 ( 4-6 )
MeOH (80 ml) 중 (2R,6R)-4-벤질-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린 (4-5, 4.1 g, 15.81 mmol)의 용액에 진한 HCl (6.6 ml, 79 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10% Pd/C (1.7 g, 1.597 mmol)를 함유하는 파르(Parr) 병에 옮겼다. 혼합물을 밤새 수소화하였다 (45 psi). 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 MeOH로 세척한 다음, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 농축하여 (3x) (2R,6R)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린 히드로클로라이드 (4-6, 3.34 g, 103%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00141
4- 클로로 -7-(((2R,6R)-2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 ) 모르폴리노 ) 메틸 )퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 4-7 )
(2R,6R)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴린 히드로클로라이드 (4-6, 500 mg, 2.432 mmol) 및 K2CO3 (739 mg, 5.35 mmol)를 실온에서 CH3CN (10 ml) 중에서 배합하였다. 여기에 7-(브로모메틸)-4-클로로퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-4, 753 mg, 2.68 mmol)을 고체로서 모두 함께 첨가한 다음, 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합해진 유기층을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용시켜 (50 g, 0-10% EtOAc/헥산, 15분 구배) 4-클로로-7-(((2R,6R)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴 (4-7, 859, 96%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00142
4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7-(((2R,6R)-2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 ) 모르폴리노 )메틸)퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 4-8 )
4-클로로-7-(((2R,6R)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴 (4-7, 859 mg, 2.323 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (725 mg, 3.48 mmol), Pd(OAc)2 (26 mg, 0.116 mmol), 및 X-Phos (111 mg, 0.232 mmol)를 THF (10 ml) 중에서 배합하였다. 여기에 1M K3PO4 (7 ml, 7.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기 (3 x 펌프/N2)한 다음, 밤새 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합해진 유기층을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한 다음, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (100 g, 50% EtOAc/헥산)에 적용시켜 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(((2R,6R)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴 (4-8, 650 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00143
4-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일 )-7-(((2R,6R)-2-메틸-6-(트리플 루오로메틸 )모르폴리노)메틸)퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 4-9 )
4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(((2R,6R)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴 (4-8, 650 mg, 1.565 mmol)을 진한 HCl (10 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 3시간 후 혼합물을 100 ml H2O 중 K2CO3 (17 g)의 용액에 서서히 첨가함으로써 혼합물을 켄칭하였다. 반응 플라스크를 총 부피가 150 mL H2O이 되도록 하면서 H2O로 켄칭물 내로 세정하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 회백색 고체를 여과 수집하고, H2O로 세척하고, 공기 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (40 g, 100% EtOAc)에 적용시켜 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(((2R,6R)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (4-9, 592 mg, 87%)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00144
<반응식 4.3>
Figure pct00145
실시예 4.3: 7-((2- 시클로프로필티오모르폴리노 ) 메틸 )-4-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)퀴놀린-2- 카르복스아미드 (4-16)의 합성
1- 시클로프로필 -2- 니트로에탄올 ( 4-10 )
THF (10 ml)와 t-BuOH (10.00 ml)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 여기에 시클로프로판카르복스알데히드 (1.1 ml, 14.60 mmol) 및 니트로메탄 (1.18 ml, 21.88 mmol)을 첨가하였다. 5분 교반 후 THF 중 1M KOtBu (2.92 ml, 2.92 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 동안 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 배스가 밤새 실온으로 가온됨에 따라 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합해진 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 (가열 없음) 1-시클로프로필-2-니트로에탄올 (4-10, 1.9 g, 99%)을 투명 오일로서 수득하고 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure pct00146
(E)-(2- 니트로비닐 ) 시클로프로판 ( 4-11 )
조 1-시클로프로필-2-니트로에탄올 (4-10, 1.9 g, 14.49 mmol)을 CH2Cl2 (20 ml)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 여기에 TFAA (2.3 ml, 16.28 mmol)를 첨가한 후 TEA (4.5 ml, 32.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 배스가 실온으로 가온됨에 따라 가온하였다. 3시간 후 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축하여 (가열 없음) 황색 오일을 얻었다. 오일을 20% Et2O/헥산에 용해시키고 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 20% Et2O/헥산으로 세척하였다. 여액을 농축하여 (가열 없음) (E)-(2-니트로비닐)시클로프로판 (4-11, 1.49 g, 91%)을 매우 담황색 오일로서 수득하고 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
에틸 2-((1- 시클로프로필 -2- 니트로에틸 ) 티오 )아세테이트 ( 4-12 )
(E)-(2-니트로비닐)시클로프로판 (4-11, 750 mg, 6.63 mmol)을 THF (20 mL)에 용해시켰다. 여기에 에틸 티오글리콜레이트 (0.88 mL, 7.98 mmol) 이어서 TEA (1.2 mL, 8.61 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반 후 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (40 g, 0-20% EtOAc/헥산, 10분 구배)에 적용시켜 에틸 2-((1-시클로프로필-2-니트로에틸)티오)아세테이트 (4-12, 1.46 g, 94%)를 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00148
6- 시클로프로필티오모르폴린 -3-온 ( 4-13 )
에틸 2-((1-시클로프로필-2-니트로에틸)티오)아세테이트 (4-12, 1.46 g, 6.26 mmol)를 AcOH (30 ml)에 용해시켰다. 여기에 아연 분말 (4093 mg, 62.6 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 밤새 교반 후 혼합물을 실온으로 냉각하고, AcOH로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 AcOH로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (40 g, 0-100% EtOAc/헥산, 10분 구배)에 적용시켜 6-시클로프로필티오모르폴린-3-온 (4-13, 355 mg, 36%)을 호박유로서 수득하고 이를 진공하에 서서히 고체화시켰다.
Figure pct00149
2- 시클로프로필티오모르폴린 ( 4-14 )
THF (10 ml) 중 6-시클로프로필티오모르폴린-3-온 (4-13, 355 mg, 2.258 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 2M LAH (2.3 ml, 4.60 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 밤새 교반 후 혼합물을 0℃로 냉각하고 기체 방출이 중단될 때까지 2M NaOH로 서서히 켄칭하고 미세 백색 침전물이 형성되었다. 무수 Na2SO4를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 THF로 세척하고 여액을 농축하여 2-시클로프로필티오모르폴린 (4-14, 242 mg, 75%)을 담황색 오일로서 수득하고 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
7-((2- 시클로프로필티오모르폴리노 ) 메틸 )-4-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 4-15 )
CH3CN (3 ml) 중 조 2-시클로프로필티오모르폴린 (4-14, 100 mg, 0.698 mmol)의 용액에 K2CO3 (289 mg, 2.094 mmol) 이어서 7-(브로모메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르보니트릴 (251 mg, 0.768 mmol)을 모두 함께 고체로서 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (25 g, 0-100% EtOAc/헥산, 10분 구배)에 적용시켜 7-((2-시클로프로필티오모르폴리노)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르보니트릴 (4-15, 123 mg, 45%)을 담오렌지색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00150
7-((2- 시클로프로필티오모르폴리노 ) 메틸 )-4-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)퀴놀린-2- 카르 복스아미드 ( 4-16 )
7-((2-시클로프로필티오모르폴리노)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르보니트릴 (4-15, 40 mg, 0.103 mmol)을 진한 HCl (0.6 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 4시간 후 혼합물을 포화 NaHCO3에 서서히 첨가함으로써 혼합물을 켄칭하였다. 생성 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합해진 유기층을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2로 세척한 다음, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (25 g, 100% EtOAc)에 적용시켜 7-((2-시클로프로필티오모르폴리노)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (4-16, 28 mg, 67%)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00151
<반응식 4.4>
Figure pct00152
실시예 4.4: 4-(4- 플루오로페닐 )-7-(((2S)-2- 메틸 -5(R 또는 S)-( 트리플루오로메틸 )피페라진-1-일) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (4-22)의 합성
Tert -부틸 ((2S)-1-((1,1,1- 트리플루오로 -3-히드록시프로판-2-일)아미노)프로판-2-일) 카르바메이트 ( 4-17 )
(S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (3.15 g, 18.18 mmol), 및 DCM (91 ml)의 교반 용액에 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (2.230 g, 17.28 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.78 g, 27.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석한 다음, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 4.0 그램의 tert-부틸 ((2S)-1-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트를 무색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00153
Tert -부틸 ((2S)-1-((1,1,1- 트리플루오로 -3- 아이오도프로판 -2-일)아미노)프로판-2-일) 카르바메이트 ( 4-18 )
DCM (48.9 ml) 중 트리페닐포스핀 (결합된 수지, 1.88 mmol/그램, 7.70 g, 14.67 mmol)의 교반 혼합물에 아이오딘 (3.72 g, 14.67 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반하였다. 이미다졸 (1.332 g, 19.56 mmol)을 첨가하고 15분 동안 교반한 다음, tert-부틸 ((2S)-1-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트 (2.8 g, 9.78 mmol)를 첨가하고, DCM (48 ml)에 용해시킨 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성 용액을 포화 티오황산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 헥산 내지 EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-((1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00154
(2S)- N1 -(1,1,1- 트리플루오로 -3- 아이오도프로판 -2-일)프로판-1,2-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 ( 4-19 )
tert-부틸 ((2S)-1-((1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트 (1.6 g, 4.04 mmol) 및 DCM (8.08 ml)의 교반 용액에 TFA (6.22 ml, 81 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (3 x 10 ml)과 공비혼합하여 (2S)-N1-(1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판-2-일)프로판-1,2-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 황색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00155
4-(4- 플루오로페닐 )-7-(((2S)-2- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )피페라진-1-일) 메틸 )퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 4-21 )
(2S)-N1-(1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판-2-일)프로판-1,2-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.66 g, 4.05 mmol) 및 아세토니트릴 (20.24 ml)을 배합한 다음, 탄산칼륨 (1.678 g, 12.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 원래 부피의 1/3로 농축하였다.
(2S)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피페라진 (4-20)의 용액에 DMA (1.76 ml), DIEA (0.614 ml, 3.52 mmol), 이어서 7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (300 mg, 0.879 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석한 다음, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 헥산 내지 EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-7-(((2S)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00156
4-(4- 플루오로페닐 )-7-(((2S)-2- 메틸 -5(R 또는 S)-( 트리플루오로메틸 )피페라진-1-일) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 4-22 )
4-(4-플루오로페닐)-7-(((2S)-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-2-카르보니트릴 (275 mg, 0.642 mmol)을 진한 HCl (2636 μl, 32.1 mmol)에 용해시킨 다음, 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 황색 용액을 0℃에서 수성 탄산칼륨 (12.8 ml, 5M, 64 mmol)에 서서히 부었다. 생성 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 분량을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 20% IPA/헥산 + 0.1% Et2NH로 용리시키면서 정제용 HPLC 키랄팩(Chiralpak) AD, 5 cm x 500 cm, 50 ml/분에 의해 정제하여, 4-(4-플루오로페닐)-7-(((2S)-2-메틸-5(R 또는 S)-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드의 이성질체 A 및 B를 무색 발포체로서 수득하였다.
이성질체 A,
Figure pct00157
이성질체 B,
Figure pct00158
키랄 HPLC 분석 데이터: 1 ml/분 20% IPa/헥산, 4.6 x 250 mm AD 칼럼
이성질체 A: 7.63분
이성질체 B: 8.63분
하기 화합물은 적절한 퀴놀린 유도체, 친핵체, 및 보론산 유도체를 선택하여 반응식 4.1, 4.2, 4.3, 및 4.4에서 제시된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었고 본 발명에서의 화합물의 예를 제공한다.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
<반응식 5>
Figure pct00185
실시예 5: 4-(4- 플루오로페닐 )-7-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (5-4)의 합성
7-( 디브로모메틸 )-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 5-1 )
4-(4-플루오로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르보니트릴 (1-6, 7.86 g, 30.0 mmol, 1.0 당량)을 사염화탄소 (150.0 mL, 0.2 M)에 용해시켰다. NBS (5.44 g, 30.6 mmol, 1.02 당량) 및 AIBN (148.0 mg, 0.899 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 백색 침전물을 여과해 냈다. 여액을 농축하고 잔류물을 EtOAc/이소헥산 (0-50%)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 정제하여 7-(디브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (5-1, 1.27 g, 10.1%)을 수득하였다.
Figure pct00186
4-(4- 플루오로페닐 )-7- 포르밀퀴놀린 -2- 카르복스아미드 ( 5-2 )
1,4-디옥산 (40.0 mL, 0.075 M) 중 7-(디브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (5-1, 1.27 g, 3.02 mmol, 1.0 당량)의 용액에 물 (20.0 mL) 중 질산은 (2.05 g, 12.1 mmol, 4.0 당량)의 슬러리를 첨가하였다. 생성 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한 다음, 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 4-(4-플루오로페닐)-7-포르밀퀴놀린-2-카르복스아미드 (5-2, 850.0 mg, 96.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00187
2-( 아미노카르보닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-7- 카르복실산 ( 5-3 )
t-BuOH (14.0 mL, 0.05 M) 중 4-(4-플루오로페닐)-7-포르밀퀴놀린-2-카르복스아미드 (5-2, 200.0 mg, 0.680 mmol, 1.0 당량) 및 2-메틸-2-부텐 (3.96 mL, 37.4 mmol, 55 당량)의 용액에 물 (6.5 mL) 중 아염소산나트륨 (553.0 mg, 6.12 mmol, 9 당량) 및 인산이수소나트륨 일수화물 (559.0 mg, 4.08 mmol, 6 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 물 (100.0 ml)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 흡인 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜 2-(아미노카르보닐)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-7-카르복실산 (5-3, 150.0 mg, 71.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00188
4-(4- 플루오로페닐 )-7-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 5-4 )
2-(아미노카르보닐)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-7-카르복실산 (5-3, 50.0 mg, 0.161 mmol, 1.0 당량), 피롤리딘 (11.5 mg, 0.161 mmol, 1.0 당량), BOP (93.0 mg, 0.209 mmol, 1.3 당량), 및 TEA (0.0670 mL, 0.483 mmol, 3 당량)를 DMF (1.0 mL) 내로 용해시키고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-7-(피롤리딘-1-일카르보닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (5-4, 50.0 mg, 85.0%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00189
하기 화합물은 적절한 퀴놀린 유도체 및 보론산 유도체를 선택하여 반응식 5에 제시된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었고 본 발명에서의 화합물의 예를 제공한다.
Figure pct00190
<반응식 6.1>
Figure pct00191
실시예 6.1: 7-((2- 시클로프로필피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-2- 카르복스아미드 (6-2)의 합성
7-((2- 시클로프로필피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-2-카 르 보니트릴 ( 6-1 )
N2로 탈기한 후, 1,4-디옥산 (13.7 mL) 및 H2O (1.7 mL) 중 7-(브로모메틸)-4-클로로퀴놀린-2-카르보니트릴 (2-4, 650 mg, 2.31 mmol), 2-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (580 mg, 2.36 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (94 mg, 0.11 mmol), 및 K3PO4 (1960 mg, 9.24 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 30분 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (528 mg, 2.54 mmol)을 첨가하였다. N2로 탈기한 후, 혼합물을 이어서 마이크로웨이브 조건하에 30분 동안 115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, H2O (10 mL)로 냉각하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-((2-시클로프로필피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르보니트릴 (6-1, 649 mg, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00192
7-((2- 시클로프로필피리미딘 -5-일) 메틸 )-4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-2-카 르 복스아미드 ( 6-2 )
7-((2-시클로프로필피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르보니트릴 (5-1, 71.3 mg, 0.19 mmol.)을 아세톤 (6.5 mL)에 용해시키고 H2O (3.24 mL) 중 과탄산나트륨 (85 mg, 0.58 mmol.)을 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NH4Cl (1.5 mL), 이어서 H2O (30 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 수득되었다. 고체를 여과 수집하고, H2O 및 이어서 헥산으로 세척하고, 진공 건조시켜 7-((2-시클로프로필피리미딘-5-일)메틸)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복스아미드 (6-2, 72.1 mg, 96.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
<반응식 6.2>
Figure pct00194
실시예 6.2: 4-(4- 플루오로페닐 )-7-(피리미딘-5- 일메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (6-3)의 합성
4-(4- 플루오로페닐 )-7-(피리미딘-5- 일메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 6-3 )
탈기된 DME (1237 μl)/물 (619 μl)을 7-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (3-1, 100 mg, 0.278 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (41.4 mg, 0.334 mmol), Pd(PPh3)4 (16.09 mg, 0.014 mmol), 및 Na2CO3 (62.0 mg, 0.585 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 마이크로웨이브에서 100℃에서 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (12 g SiO2, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 불순물이 섞인 생성물을 수득하였다. 물질을 역상 HPLC (20 x 150 mm, 워터스 선파이어(Waters Sunfire), 용매 A = 0.1% TFA/H2O, 용매 B = 0.1% TFA/MeCN, 20 ml/분)에 의해 추가로 정제하여, 기본 후처리(basic workup) 후, 4-(4-플루오로페닐)-7-(피리미딘-5-일메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (6-3, 8.16 mg, 8.18% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00195
하기 화합물은 적절한 퀴놀린 유도체 및 보론산 유도체를 선택하여 반응식 6.1 및 6.2에 제시된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었고 본 발명에서의 화합물의 예를 제공한다.
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
<반응식 7.1>
Figure pct00202
실시예 7.1: 8- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (7-5)의 합성
디메틸 (2 E )-2-[(2- 플루오로페닐 )아미노] 부트 -2- 엔디오에이트 ( 7-1 )
0℃에서 MeOH (11.1 mL) 중 용액 2-플루오로아닐린 (1.00 g, 9.00 mmol)에 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (DMAD, 1.34 mL, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (구배 헥산 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 디메틸 (2E)-2-[(2-플루오로페닐)아미노]부트-2-엔디오에이트 (7-1, 1.9 g, 83%)를 수득하였다.
Figure pct00203
8- 플루오로 -4- 히드록시퀴놀린 -2- 카르복실레이트 ( 7-2 )
디메틸 (2E)-2-[(2-플루오로페닐)아미노]부트-2-엔디오에이트 (7-1, 1.90 g, 7.50 mmol)를 이튼 시약 (8.00 mL, 50.4 mmol)에 용해시키고 1시간 동안 55℃에서 가열하였다. LC-MS는 완전한(clean) 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 NaHCO3의 냉 포화 용액에 서서히 부었다. 형성된 담황색 침전물을 여과 수집하고, H2O로 세척하고 진공 건조시켜 메틸 8-플루오로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-2)를 수득하였다.
Figure pct00204
메틸 4- 브로모 -8- 플루오로퀴놀린 -2- 카르복실레이트 ( 7-3 )
아세토니트릴 (0.884 mL) 및 톨루엔 (8.84 ml)의 혼합물 중 8-플루오로-4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-2, 0.860 g, 3.89 mmol)의 용액에 옥시브로민화인 (1.23 g, 4.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 75℃에서 가열하였다. 제2 분량의 옥시브로민화인 (0.50 g)을 첨가하고 또 다른 30분 동안 75℃에서 가열하였다. LC-MS는 완료된 반응을 나타냈다. 반응물을 냉각하고 얼음물로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 EtOAc로 연속하여 추출하였다. 합해진 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (구배 헥산 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-8-플루오로퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-3)를 수득하였다.
Figure pct00205
8- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복실산 ( 7-4 )
메틸 4-브로모-8-플루오로퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-3, 100.0 mg, 0.352 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (59.1 g, 0.422 mmol), 테트라키스 (20.3 mg, 0.0180 mmol), 및 Na2CO3 (0.704 ml, 0.704 mmol)를 마이크로웨이브 반응 용기 중 1,4-디옥산 (1.0 mL) 내로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로웨이브로 조사하였다. 실온으로 냉각하고, 수성 탄산수소나트륨 (포화, 2.0 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복실산 (7-4, 100.0 mg, 100.0% 조)을 수득하였다.
Figure pct00206
8- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 7-5 )
8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복실산 (7-4, 100.0 mg, 0.351 mmol), 포름산암모늄 (88.0 mg, 1.40 mmol), BOP (202.0 mg, 0.456 mmol), 및 트리에틸아민 (0.147 ml, 1.052 mmol)을 DMF (1.0 mL) 내로 용해시키고, 생성 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC (H2O/ CH3CN 구배 w/ 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하여 8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (7-5, 9.00 mg, 9.0%)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00207
<반응식 7.2>
Figure pct00208
실시예 7.2: 7-[(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-8- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (7-13)의 합성
디메틸 (2 E )-2-[(2- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 이미노 ] 부탄디오에이트 ( 7-6 )
3-아미노-2-플루오로톨루엔 (4.89 g, 39.1 mmol), 디메틸 2-옥소부탄디오에이트 (6.26 g, 39.1 mmol), 및 토식산(TosicAcid) (0.223 g, 1.172 mmol)을 1시간 동안 딘-스타크 조건하에 환류가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-15%)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디메틸 (2E)-2-[(2-플루오로-3-메틸페닐)이미노]부탄디오에이트 (7-6, 5.48 g, 53% 수율)를 투명 오일로서 수득하였고, LCMS는 화합물이 100% 순수함을 나타냈다.
Figure pct00209
메틸 8- 플루오로 -7- 메틸 -4-옥소-1,4- 디히드로퀴놀린 -2- 카르복실레이트 ( 7-7 )
DMA (24.47 ml) 중 디메틸 (2E)-2-[(2-플루오로-3-메틸페닐)이미노]부탄디오에이트 (7-6, 3.27 g, 12.24 mmol)를 5분 동안 마이크로웨이브에서 240℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 에테르로 연화처리하여 황갈색 고체를 수득하였다. 목적 생성물을 여과해 내고 에테르가 무색이 될 때까지 에테르로 세척하여 메틸 8-플루오로-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-7, 1.23 g, 43% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였고, LCMS는 93% 순수함을 나타냈다.
Figure pct00210
메틸 4- 클로로 -8- 플루오로 -7- 메틸퀴놀린 -2- 카르복실레이트 ( 7-8 )
POCl3 (11 ml) 중 메틸 8-플루오로-7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-7, 1.23 g, 5.23 mmol)를 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 과잉 POCl3를 진공 제거하였다. 생성 잔류물을 에테르로 연화처리한 다음, 여과하고 어떤 갈색도 에테르에 잔류하지 않을 때까지 에테르로 세척하였다. 잔류 고체는 메틸 4-클로로-8-플루오로-7-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-8, 993 mg, 75% 수율)이었고 LCMS에 의해 100% 순수하였다.
Figure pct00211
메틸 8- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )-7- 메틸퀴놀린 -2- 카르복실레이트 ( 7-9 )
메틸 4-클로로-8-플루오로-7-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-8, 993 mg, 3.91 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (575 mg, 4.11 mmol), 및 Pd(Ph3P)4 (226 mg, 0.196 mmol)를 탈기된 톨루엔 (25 mL)에서 용해시켰다. 탈기된 EtOH (2.7mL), 이어서 탈기된 2M 수성 탄산나트륨 (4.31 mL, 8.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 75℃에서 가열한 다음, 물로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 메틸 8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-9, 991 mg, 81% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였고, LCMS는 화합물이 89% 순수함을 나타냈다.
Figure pct00212
메틸 7-( 브로모메틸 )-8- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복실레이트 ( 7-10 )
메틸 8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트 7-9 (991 mg, 3.16 mmol), 벤조일 퍼옥시드 (102 mg, 0.316 mmol), 및 NBS (591 mg, 3.32 mmol)를 5시간 동안 CCl4 중에서 환류 가열하였다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (0 내지 50%)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-(브로모메틸)-8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 7-10 (1.05 g, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였고, LCMS는 화합물이 67% 순수함을 나타냈다.
Figure pct00213
메틸 7-[(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-8- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2-카르복실레이트 ( 7-11 )
Cs2CO3 (1.745 g, 5.35 mmol)를 DMF (13.39 ml) 중 숙신이미드 (0.292 g, 2.94 mmol) 및 메틸 7-(브로모메틸)-8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 7-10 (1.05 g, 2.68 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 KH2PO4 (포화)로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]-8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 7- 11를 백색 고체로서 수득하였고, LCMS는 화합물이 90% 순수함을 나타냈다.
Figure pct00214
7-[(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-8- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2-카 르 복실산 ( 7-12 )
6M HCl (2964 μl)을 아세트산 (2964 μl) 중 메틸 7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]-8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 7-11 (629 mg, 1.482 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 마이크로웨이브에서 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 KH2PO4 (포화)로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]-8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복실산 7-12 (499 mg, 85% 수율)을 LCMS에 의해 100% 순수한 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00215
7-[(2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 ]-8- 플루오로 -4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2-카 르 복스아미드 ( 7-13 )
TEA (105 μl, 0.757 mmol)를 DMF (1262 μl) 중 7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]-8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복실산 7-12 (100 mg, 0.252 mmol) 및 HATU (96 mg, 0.252 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수산화암모늄 (50.5 μl, 0.757 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산수소나트륨 (포화)으로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 실리카겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)메틸]-8-플루오로-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 7-13 (63 mg, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였고, LCMS는 화합물이 100% 순수함을 나타냈다.
Figure pct00216
<반응식 7.3>
Figure pct00217
실시예 7.3: (R)- 및 (S)- (S)-8- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7-((2-( 트리플루오로메틸 ) 모르폴리노 ) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (7-20a 및 7-20b)의 합성
(E)-디메틸 2-(2- 플루오로 -3- 메틸페닐이미노 ) 숙시네이트 ( 7-14 )
0℃에서, 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (8.70 mL, 70.4 mmol)를 MeOH (58.7 mL) 중 2-플루오로-3-메틸아닐린 (7.34 g, 58.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 밤새 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (구배 0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (E)-디메틸 2-(2-플루오로-3-메틸페닐이미노)숙시네이트 (7-14, 14.59 g, 93%)를 수득하였다.
Figure pct00218
메틸 8- 플루오로 -4-히드록시-7- 메틸퀴놀린 -2- 카르복실레이트 ( 7-15 )
(E)-디메틸 2-(2-플루오로-3-메틸페닐이미노)숙시네이트 (7-14, 14.59 g, 54.6 mmol) 및 이튼 시약 (52.0 mL, 328 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 냉 포화 NaHCO3 용액에 서서히 첨가한 후 (기체 방출됨!), EtOAc 추출 (2회)하였다 . 합해진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 메틸 8-플루오로-4-히드록시-7-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-15, 11.9 g)를 수득하였다.
Figure pct00219
메틸 4- 브로모 -8- 플루오로 -7- 메틸퀴놀린 -2- 카르복실레이트 ( 7-16 )
톨루엔 (8.14 mL) 및 CH3CN (0,81 mL) 중 (메틸 8-플루오로-4-히드록시-7-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-15, 842.1 mg, 3.58 mmol) 및 POBr3 (1129 mg, 3.94 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 75℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 얼음-H2O의 혼합물에 부은 후, CH2Cl2 추출 (2회)하였다. 합해진 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (구배 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-8-플루오로-7-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-16, 710 mg)를 수득하였다.
Figure pct00220
메틸 8- 플루오로 -7- 메틸 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-2- 카르복실레이트 ( 7-17 )
N2로 탈기한 후, 1,4-디옥산 (12.9 mL) 및 H2O (1.6 mL) 중 메틸 4-브로모-8-플루오로-7-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-16, 650 mg, 2.18 mmol.), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (544 mg, 2.62 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (89 mg, 0.11 mmol), 및 K3PO4 (1388 mg, 6.54 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 8-플루오로-7-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-17, 481 mg, 74%)를 수득하였다.
Figure pct00221
메틸 7-(브로모메틸)-8-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 ( 7-18 )
N2로 탈기한 후, CCl4 (2.8 ml) 중 메틸 8-플루오로-7-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-17, 169.2 mg, 0.57 mmol), NBS (106 mg, 0.59 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (13.7 mg, 0.057 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 5시간 후, 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAC 및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 농축하여 메틸 7-(브로모메틸)-8-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-18)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00222
(R)- 메틸 8- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7-((2-( 트리플루오로메틸 )모르폴리노) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복실레이트 ( 7-19a ) 및 (S)- 메틸 8- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-7-((2-( 트리플루오로메틸 ) 모르폴리노 ) 메틸 )퀴놀린-2- 카르복실레이 트 ( 7-19b )
Cs2CO3 (345 mg, 1.06 mmol)를 DMF (4.2 mL) 중 메틸 7-(브로모메틸)-8-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-18, 160 mg, 0.42 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)모르폴린 (79 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 8-플루오로-7-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-2-카르복실레이트를 라세미 혼합물 (31.4 mg, 16%)로서 수득하였다.
Figure pct00223
SFC 크로마토그래피를 사용하여 키랄 분리하여 (R)-메틸 8-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-19a, 15 mg) 및 (S)-메틸 8-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르복실레이트 (7-19b, 14.3 mg)를 수득하였다.
(R)-8- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7-((2-( 트리플루오로메틸 ) 모르폴리노 )메틸)퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 7-20a )
MeOH (372 μl) 중 7 N NH3 중 (R)-8-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (7-19a, 15.3 mg)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축하고 고체를 헥산으로 세척하여 (R)-8-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (7-20a, 12.8 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00224
(S)-8- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7-((2-( 트리플루오로메틸 ) 모르폴리노 )메틸)퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 7-20b )
(S)-8-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (7-19b, 14 mg)로부터, 7-20a에 대한 동일한 합성 절차를 적용하여, (S)-8-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)퀴놀린-2-카르복스아미드 (7-20b, 13 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00225
하기 화합물은 적절한 아닐린 유도체, 보론산 유도체, 및 친핵체를 선택하여 반응식 7.1, 7.2, 및 7.3에 제시된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었고 본 발명에서의 화합물의 예를 제공한다.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
<반응식 8.1>
Figure pct00231
실시예 8.1: 7-[2-(6- 클로로피리딘 -3-일)-1(R 또는 S)- 히드록시에틸 ]-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2- 카르복스아미드 (8-1 (이성질체 A), 8-2 (이성질체 B))의 합성
7-[2-(6- 클로로피리딘 -3-일)-1(R 또는 S)- 히드록시에틸 ]-4-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-2-카 르복스아미 드 ( 8-1, 8-2 )
4-(4-플루오로페닐)-7-포르밀퀴놀린-2-카르복스아미드 (275 mg, 0.934 mmol) 및 THF (2336 μl)의 교반 용액에 (2-클로로-5-피리딜)메틸아연 클로라이드 (0.5M THF, 9345 μl, 4.67 mmol)를 1분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 20분 동안 50℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 다음, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 분량을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 CHCl3 내지 70:25:5 CHCl3/EtOAc/MeOH로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 아미드를 무색 고체로서 수득하였다. 라세미 아미드를 60% EtOH/헥산+ 0.1% Et2NH, 50 ml/분으로 용리시키면서 정제용 HPLC 키랄팩 AD에 의해 정제하여 8-1 (이성질체 A, 38 mg, 0.090 mmol, 9.64% 수율)를 무색 고체로서 및 8-2 (이성질체 B, 43 mg, 0.102 mmol, 10.91% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
8-1
Figure pct00232
8-2
Figure pct00233
<반응식 8.2>
Figure pct00234
실시예 8.2: 7-[2-(6- 시아노피리딘 -3-일)에틸]-4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )퀴놀린-2-카 르복스아미 드 (8-7)의 합성
7- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )퀴놀린-2- 카르보니트릴 ( 8-3 )
10:1 톨루엔 (48.9 ml):에탄올 (4.89 ml) 중 4,7-디클로로퀴놀린-2-카르보니트릴 (6 g, 26.9 mmol), (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (5.03 g, 29.6 mmol), 2M 탄산나트륨 (29.6 ml, 59.2 mmol)의 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.777 g, 0.672 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 N2 하에 75℃에서 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 가온 EtOAc (100 ml)에 대부분 용해시키고, 100 ml의 Et2O를 첨가하고, 1시간 동안 주위 온도에서 방치하였다. 고체를 수집하고 냉 Et2O (50 ml)로 세척하여 7-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (4.4 g, 14.07 mmol, 52.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00235
메틸 7- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )퀴놀린-2- 카르복실레이트 (8-4)
7-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르보니트릴 (4.4 g, 14.07 mmol)을 MeOH (70.3 ml)에 현탁시키고, 200 ml 포화 HCl/MeOH를 첨가한 다음, 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각한 다음, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 다음, 1:1 1N NaOH/포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 메틸 7-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 (4.4 g, 12.73 mmol, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00236
메틸 7- 에테닐 -4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )퀴놀린-2- 카르복실레이트 ( 8-5 )
메틸 7-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 (1.8 g, 5.21 mmol)를 디옥산 (23.43 ml)에 용해시키고, N2로 10분 탈기하였다. 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (1.395 g, 10.41 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (0.088 g, 0.390 mmol), 2-비시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.321 g, 0.781 mmol) 및 탄산세슘 (5.09 g, 15.62 mmol), 이어서 탈기수 (2.60 ml)를 첨가하였다. 또 다른 10분 동안 N2로 탈기한 다음, 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음, EtOAc로 희석하였다. EtOAc를 물과 함께 분배하고, EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 사용하여 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔류물을 헥산 내지 EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-에테닐-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 (1.25 g, 3.71 mmol, 71.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00237
메틸 7-[2-(6- 시아노피리딘 -3-일)에틸]-4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )퀴놀린-2- 카르 복실레이트 ( 8-6 )
메틸 7-에테닐-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 (250 mg, 0.741 mmol)를 THF (1.3 ml)에 용해시키고, 60℃로 가열한 다음, 9-BBN (0.5M THF, 1.85 ml, 0.93 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각하였다. 5-브로모피리딘-2-카르보니트릴 (203 mg, 1.112 mmol), Pd2(dba)3 (33.9 mg, 0.037 mmol), 부틸디-1-아다만틸포스핀 (26.6 mg, 0.074 mmol), 탄산칼륨 (410 mg, 2.96 mmol) 및 물 (135 μl)을 첨가하고, N2로 5분 탈기한 다음, 30분 동안 밀봉관에서 90℃로 가열하였다. 반응을 진행시키고, 주위 온도로 냉각하였다. 염수, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 유기 분량을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 헥산 내지 EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-[2-(6-시아노피리딘-3-일)에틸]-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.362 mmol, 48.9% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00238
7-[2-(6-시아노피리딘-3- 일 )에틸]-4-(2-플루오로-4-메톡시 페닐 )퀴놀린-2-카르복스아미드 ( 8-7 )
메틸 7-[2-(6-시아노피리딘-3-일)에틸]-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.362 mmol) 및 MeOH (1450 μl)의 교반 용액을 5 ml 7N NH3/MeOH로 처리한 다음, 30분 동안 밀봉관에서 60℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각한 다음, 농축하였다. 고체를 EtOH로 연화처리하고, 수집하고, 5 ml Et2O로 세척한 다음, 진공 건조시켜 7-[2-(6-시아노피리딘-3-일)에틸]-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르복스아미드 (105 mg, 0.246 mmol, 67.9% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
<반응식 8.3>
Figure pct00240
실시예 8.3: 4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-7-[1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)프로판-2(R 또는 S)-일]퀴놀린-2- 카르복스아미드 (8-10, 8-11)의 합성
메틸 4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-7-( 프로프 -1-엔-2-일)퀴놀린-2- 카르복실레이트 ( 8-8 )
이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (2.67 g, 15.91 mmol), 메틸 7-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카르복실레이트 (5 g, 14.46 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (9.21 g, 43.4 mmol) 및 디옥산 (43.8 ml)/물 (4.38 ml)을 배합한 다음, 5분 동안 질소로 탈기하였다. 팔라듐(II)아세테이트 (0.243 g, 1.085 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 (0.515 g, 1.085 mmol)을 첨가한 다음, 4시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응이 완료되었고 주위 온도로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 헥산 내지 EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-(프로프-1-엔-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (3.3 g, 9.39 mmol, 64.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00241
메틸 4-(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-7-[1-(2- 메틸피리미딘 -5-일)프로판-2-일]퀴놀린-2-카 르복실레이 트 ( 8-9 )
메틸 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-(프로프-1-엔-2-일)퀴놀린-2-카르복실레이트 (1.5 g, 4.27 mmol)를 THF (7.8 ml)에 용해시키고, 60℃로 가열한 다음, 9-BBN (0.5M THF, 10.7 ml, 5.35 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각하였다. 5-브로모-2-메틸피리미딘 (0.886 g, 5.12 mmol), Pd2(dba)3 (0.195 g, 0.213 mmol), 부틸디-1-아다만틸포스핀 (0.153 g, 0.427 mmol), 탄산칼륨 (2.360 g, 17.08 mmol) 및 물 (0.776 ml)을 첨가하고, 질소로 5분 탈기한 다음, 30분 동안 밀봉관에서 90℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하였다. 혼합물에 염수, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 유기 분량을 수집하고, 건조시킨 다음 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 CHCl3 내지 70:25:5 CHCl3/EtOAc/MeOH로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-[1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일]퀴놀린-2-카르복실레이트 (335 mg, 0.752 mmol, 17.62% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00242
4-(2-플루오로-4-메톡시 페닐 )-7-[1-(2-메틸피리미딘-5- 일 ) 프로판 -2(R 또는 S)-일]퀴놀린-2- 카르복스아미드 ( 8-10, 8-11 )
메틸 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-[1-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판-2-일]퀴놀린-2-카르복실레이트 (335 mg, 0.752 mmol) 및 MeOH (3008 μl)의 교반 용액을 5 ml 7N NH3/MeOH로 처리한 다음 30분 동안 밀봉관에서 60℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각한 다음, 농축하였다. 고체를 5 ml Et2O와 공비혼합한 다음, 진공 건조시켜 라세미 생성물을 무색 발포체로서 수득하였다.
잔류물을 100% EtOH로 용리시키면서, 정제용 HPLC 키랄팩 AD, 5 cm, 40 ml/분으로 정제하여, 8-10 (이성질체 A, 95 mg, 0.221 mmol, 58.7% 수율)을 무색 발포체로서 및 8-11 (이성질체 B, 85 mg, 0.197 mmol, 52.5% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
8-10, 이성질체 A
Figure pct00243
8-11, 이성질체 B
Figure pct00244
하기 화합물은 적절한 퀴놀린 유도체, 보론산 유도체, 및 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 선택하여 반응식 8.1, 8.2, 및 8.3에 제시된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었고 본 발명에서의 화합물의 예를 제공한다.
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
생물학적 검정
대사성 글루타메이트 수용체 활성, 특히 mGluR2 활성의 길항제로서 본 발명에 따른 화합물의 유용성은 당업계에 공지된 방법론으로 입증될 수 있다. 길항제 상수는 하기와 같이 측정되었다. 본 발명의 화합물을 형광 레이저 이미징 플레이트 리더 기반 (fluorescence laser imaging plate reader) 기반 검정으로 시험하였다. 본 검정은 무작위(promiscuous) G-단백질과 커플링된 재조합 수용체를 발현하는 전세포에서 Ca2+ 가동화를 모니터링하는 통상의 기능 검정이다. 플루오(Fluo)-4 AM (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼즈배드)로 로딩된 재조합 인간 mGluR2 및 Gα16을 안정하게 발현하는 CHO dhfr-세포를 다양한 농도의 화합물의 길항제로 처리하고 효능제 활성에 관해 Ca2+ 반응을 FLIPR384 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 캘리포니아주 서니데일) 상에서 모니터링하였다. 그 다음, 2,500 nM 글루타메이트를 첨가하고 길항제 반응을 모니터링하였다. 효능제 또는 길항제에 관한 화합물의 각각의 농도에서 최대 칼슘 반응을 용량 반응으로서 플로팅하고 곡선을 반복 비선형 곡선 적합(curve fitting) 소프트웨어 ADA (머크 앤드 캄파니(Merck & Co))를 사용하여 힐(Hill) 계수 및 IC50을 제공하는 4 파라미터 로지스틱 방정식(parameter logistic equation)으로 적합화하였다. 특히, 상기 표에 나타낸 실시예의 화합물은 상기 언급된 검정에서 mGluR2 수용체를 길항하는데 있어서 활성을 가졌고, 약 700 nM 미만의 IC50을 가졌고, 이는 mGluR2 기능의 길항제로서 그의 활성을 나타내는 것이다. 본 발명의 대표적 예 화합물에 관한 구체적 IC50 값을 하기 표에 제공하였다:
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
하기 약어는 본문 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
Me = 메틸; Et = 에틸; t-Bu: = tert-부틸; Ar: = 아릴; Ph = 페닐; Bn = 벤질; DCE = 디클로로에틸렌; HMDS = 헥사메틸디실라잔; DMF = 디메틸포름아미드; DMFDMA = N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈; THF = 테트라히드로푸란; BOP = 벤조트리아졸릴옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Boc = tert-부틸옥시카르보닐; TEA = 트리에틸아민; TPAP = 테트라-n-프로필 암모늄 퍼루테네이트; NMO = N-메틸 모르폴린 N-옥시드; ClZn = 클로로아연; dppf = 디페닐포스포러스페로세닐; PMB = p-메톡시벤질; Ms = 메실; Ac = 아세틸; DMSO = 디메틸 술폭시드; DCM = 디클로로메탄; m-CPBA = 메타-클로로페옥시벤조산; DMEM = 둘베코 변형 이글 배지 (고 글루코스); FBS = 소 태아 혈청; rt = 실온; aq = 수성; HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피; MS = 질량 분석법.
본 발명을 그의 특정 실시양태와 관련하여 기재하고 예시하였지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 적합화, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 첨가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위의 범주에 의해 정의되며 이러한 특허청구범위는 합리적인 선에서 가능한 넓게 해석되도록 의도된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00259

    상기 식에서,
    고리 A는 페닐, -(C5-C6) 시클로알킬, -(C5-C6) 시클로알케닐, -피리디닐, 피리미디닐, -피라졸릴, -티에닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, 및 -옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고;
    RQ는 -CN 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -L-은 결합이거나 -(C(R1L)2)p-,
    Figure pct00260
    , -C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    p는 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R1L은 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -OH, -C(O)-, 할로겐, -시클로프로필, -O-CH3, 및 -O-CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은,
    (1) 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐
    (여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐은 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 각각의 상기 고리계의 1, 2, 또는 3개의 원자는 N, S, S(O), S(O)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 고리 헤테로원자이고,
    여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬 기 및 각각의 상기 헤테로시클로알케닐 기는 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 스피로헤테로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1A)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1A)2, -C(O)N(R1A)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
    여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (2) 헤테로아릴
    (여기서 상기 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 상기 고리계의 1 내지 4개의 원자는 고리 질소 원자이고,
    여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1B)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
    여기서 각각의 R1B 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    단, R1은 비치환 또는 치환된 트리아졸릴이 아니고, 추가로 R1이 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴인 경우, -L-은 -(C(R1L)2)p-, 및
    Figure pct00261
    로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (3) 페닐
    (여기서 상기 페닐은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1C)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1C)2, -C(O)N(R1C)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
    여기서 각각의 R1C 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (4) H 및 -( C 1 - C 6 ) 알킬 ;
    (5) - CH 2 N ( R 1D )R 1E
    (여기서 R1D는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1E는 -O-(C1-C6) 알킬, 헤테로알킬, -알킬-C(O)N(R1H), 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (6) - CH 2 N ( R 1F )OR 1G
    (여기서 R1F는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1G는 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R2 (존재할 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -C(O)O(C1-C6) 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐 각각은 N, S, S(O), S(O)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고,
    여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬 기 및 각각의 상기 헤테로시클로알케닐 기는 옥소, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -N(H)C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 헤테로아릴은 모노 또는 비시클릭이고 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 포함하고,
    여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -N(H)C(O)-(C1-C6) 알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -(C1-C6) 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되되, 단, R1이 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 티아졸릴, 또는 치환된 티아디아졸릴이 아닌 경우인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 페닐이고,
    여기서 상기 페닐은 할로겐, -O-(C1-C6) 알킬, CN, -S(O)-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 H 및 -( C 1 - C 6 ) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1이 - CH 2 N ( R 1D )R 1E 이고,
    여기서 R1D는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1E는 -O-(C1-C6) 알킬, 헤테로알킬, -(C1-C6) 알킬-C(O)N(R1H), 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 - CH 2 N ( R 1F )OR 1G 이고,
    여기서 R1F는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1G는 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 0, 1, 2, 또는 3인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RQ가 CN인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RQ가 -C(O)NH2인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, -L-이
    -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CF3)-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -C(CH3)(OH)-, -CH(OCH3)-,
    Figure pct00262
    , -C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, n이 0, 1, 2, 또는 3이고; 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-프로필, i-부틸, n-부틸, tert-부틸, -OCH3, -OCH2CH3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CFH2, -CH2CF2H, -CH2CF3, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265
  13. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269
  14. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274
  15. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286
  16. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00287

    Figure pct00288
  17. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292
  18. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295
  19. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300
  20. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 및 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  21. 유효량의 하기 화학식 V의 mGluR2 NAM 화합물 또는 그의 입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 입체이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, mGluR2 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    <화학식 V>
    Figure pct00301

    상기 식에서,
    고리 A는 페닐, -(C5-C6) 시클로알킬, -(C5-C6) 시클로알케닐, -피리디닐, 피리미디닐, -피라졸릴, -티에닐, -티아졸릴, -티아디아졸릴, 및 -옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고;
    RQ는 -CN 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    -L-은 결합이거나 -(C(R1L)2)p-,
    Figure pct00302
    , -C(O)-, -S(O)-, 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    p는 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R1L은 독립적으로 H, -CH3, -CF3, -OH, -C(O)-, 할로겐, -시클로프로필, -O-CH3, 및 -O-CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은,
    (1) 헤테로시클로알킬 , 헤테로시클로알케닐
    (여기서 상기 헤테로시클로알킬 및 상기 헤테로시클로알케닐은 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 각각의 상기 고리계의 1, 2, 또는 3개의 원자는 N, S, S(O), S(O)2, 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 고리 헤테로원자이고,
    여기서 각각의 상기 헤테로시클로알킬 기 및 각각의 상기 헤테로시클로알케닐 기는 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -(C3-C8) 스피로헤테로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1A)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1A)2, -C(O)N(R1A)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
    여기서 각각의 R1A 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (2) 헤테로아릴
    (여기서 상기 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계이고, 여기서 상기 고리계의 1 내지 4개의 원자는 고리 질소 원자이고,
    여기서 상기 헤테로아릴은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, 히드록시-치환된 -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 페닐, -알킬-페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1B)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1B)2, -C(O)N(R1B)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
    여기서 각각의 R1B 기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (3) 페닐
    (여기서 상기 페닐은 옥소, CN, -OH, 할로겐, -(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 알키닐, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C3-C8) 시클로알킬, -알킬-시클로알킬, -CH(OH)시클로알킬, 모노시클릭 헤테로아릴, -알킬- 모노시클릭 헤테로아릴, -(C3-C8) 스피로시클로알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)O(C1-C6) 알킬, -N(R1C)C(O)-(C1-C6) 알킬, -N(R1C)2, -C(O)N(R1C)2, -S(O)2H, -S(O)-페닐, -S(O)-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2-페닐, -S(O)2-(C1-C6) 알킬-페닐, -S(O)2OH, 및 -S(O)2-(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
    여기서 각각의 R1C기는 독립적으로 H 및 -(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (4) H, -( C 1 - C 6 ) 알킬 ;
    (5) - CH 2 N ( R 1D )R 1E
    (여기서 R1D는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1E는 -O-(C1-C6) 알킬, 헤테로알킬, -알킬-C(O)N(R1H), 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (6) - CH 2 N ( R 1F )OR 1G
    (여기서 R1F는 H, -(C1-C6) 알킬, 및 -C(O)OR1H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1H는 독립적으로 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1G는 H 및 -(C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R2 (존재할 경우)는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -(C1-C6) 알킬, -O-(C1-C6) 알킬, -(C1-C6) 할로알킬, -O-(C1-C6) 할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6알킬)2, -C(O)O(C1-C6) 알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 및 플루오린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증, 및 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증, 및 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택된, mGluR2 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 및 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체의 용도.
  24. 알츠하이머병, 인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증, 및 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택된, mGluR2 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 및 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체의 용도.
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