KR20140053169A - 아르테롤란 및 피페라퀸의 안정한 제형 - Google Patents
아르테롤란 및 피페라퀸의 안정한 제형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140053169A KR20140053169A KR1020147003043A KR20147003043A KR20140053169A KR 20140053169 A KR20140053169 A KR 20140053169A KR 1020147003043 A KR1020147003043 A KR 1020147003043A KR 20147003043 A KR20147003043 A KR 20147003043A KR 20140053169 A KR20140053169 A KR 20140053169A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- active compound
- formulation
- rti
- dosage form
- solid oral
- Prior art date
Links
- BRJULSXZDFYSPG-MSMJXPJBSA-N CC(C)(N)NC(=O)C[C@H]1CC[C@]2(CC1)OOC1(O2)[C@H]2CC3CC(C2)C[C@H]1C3 Chemical compound CC(C)(N)NC(=O)C[C@H]1CC[C@]2(CC1)OOC1(O2)[C@H]2CC3CC(C2)C[C@H]1C3 BRJULSXZDFYSPG-MSMJXPJBSA-N 0.000 title 1
- 229950007854 arterolane Drugs 0.000 title 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title 1
- UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N piperaquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)Cl)=CC=NC2=C1 UCRHFBCYFMIWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229950006717 piperaquine Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 119
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 58
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 48
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 45
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 33
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 33
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000009491 slugging Methods 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- -1 terpene lactone Chemical class 0.000 description 19
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 17
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 17
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 16
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 15
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 15
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 12
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 9
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 9
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 9
- RZYIPLSVRHWROD-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxolane Chemical compound C1OCOO1 RZYIPLSVRHWROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 8
- SWMNGXODFOCPKQ-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n'-methoxy-4-[5-[4-[(z)-n'-methoxycarbamimidoyl]phenyl]furan-2-yl]benzenecarboximidamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(C(=N)NOC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NOC)O1 SWMNGXODFOCPKQ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 5
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 5
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 4
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- NQQWFVUVBGSGQN-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;piperazine Chemical compound OP(O)(O)=O.C1CNCCN1 NQQWFVUVBGSGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGWVMALVHHWUDF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-6,8-dimethoxychromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C(O)C(OC)=CC(OC)=C21 MGWVMALVHHWUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 229960001954 piperazine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- MAAKQSASDHJHIR-UHFFFAOYSA-N trioxolane Chemical class C1COOO1 MAAKQSASDHJHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N (3s)-3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVWNPAMKCDKRB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetraoxane Chemical compound C1OOCOO1 UYVWNPAMKCDKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004903 1,2,4-trioxanes Chemical class 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAARVZGODBESIF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanal Chemical compound CC(Cl)C=O UAARVZGODBESIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000256182 Anopheles gambiae Species 0.000 description 1
- 235000003826 Artemisia Nutrition 0.000 description 1
- 235000001405 Artemisia annua Nutrition 0.000 description 1
- 240000000011 Artemisia annua Species 0.000 description 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-KDTBHNEXSA-N Dihydroartemisinin (DHA) Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-KDTBHNEXSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HDIFHQMREAYYJW-XGXNLDPDSA-N Glyceryl Ricinoleate Chemical class CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-XGXNLDPDSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N Nonylphenol Natural products CCCCCCCCCC1=CC=C(O)C=C1 IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000337007 Oceania Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035500 Plasmodium falciparum infection Diseases 0.000 description 1
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 208000035999 Recurrence Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- QCNVFAQSXRNCES-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)(O)C(C(=O)OCCCCCCCC)CC(=O)[O-].[Na+].[Na+].C(CCCCCCC)OC(C(CC(=O)[O-])S(=O)(=O)O)=O Chemical compound S(=O)(=O)(O)C(C(=O)OCCCCCCCC)CC(=O)[O-].[Na+].[Na+].C(CCCCCCC)OC(C(CC(=O)[O-])S(=O)(=O)O)=O QCNVFAQSXRNCES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- KTXOMTYYRXOZPI-UHFFFAOYSA-N [Na].CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCC[Na] KTXOMTYYRXOZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 244000030166 artemisia Species 0.000 description 1
- 235000009052 artemisia Nutrition 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 description 1
- GJXWDTUCERCKIX-UHFFFAOYSA-N fosmidomycin Chemical compound O=CN(O)CCCP(O)(O)=O GJXWDTUCERCKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006501 fosmidomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940116338 glyceryl ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K hemin Chemical compound [Cl-].[Fe+3].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)[N-]3)C=C)=N2)C=C)=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 BTIJJDXEELBZFS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 108010080417 hemozoin Proteins 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N lumefantrine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=2C(C(O)CN(CCCC)CCCC)=CC(Cl)=CC=2\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N 0.000 description 1
- 229960004985 lumefantrine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100001096 no neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N nonylphenol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1O SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010451 perlite Substances 0.000 description 1
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229930183339 qinghaosu Natural products 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 description 1
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000010965 sucrose esters of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001959 sucrose esters of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 (a) 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[[[(2'-아미노-2'-메틸프로필)아미노]카르보닐]-메틸]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 하이드로겐 말레에이트 (활성 화합물Ⅰ); (b) 피페라퀸; 및 (c) 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 고형 경구 제형, 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제형은 건식 공정으로 제조된다.
Description
본 발명은 스피로(spiro) 또는 디스피로(dispiro) 1,2,4-트리옥솔란 항말라리아제, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 유사체를 포함하는 안정한 경구 제형(stable oral dosage form), 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
인간의 가장 흔한 기생충 질병인 말라리아(Malaria)는, 대부분의 열대 국가들에게 여전히 주요한 건강 및 경제적 부담으로 남아있다. 중앙 및 남아메리카의 넓은 지역, 히스파니올라(아이티 및 도미니크 공화국), 아프리카, 중동, 인도 아대륙(subcontinent), 동남아시아, 및 오세아니아가 말라리아-위험 지역으로 간주된다. 이 질병은 특히 아동 및 임산부에 대한 발병률 및 사망률이 높다. 세계 보건 기구(WHO)에 의하면, 매년 약 4억 명이 이 질병에 감염되며, 대략 2백만 명 내지 3백만 명이 매년 말라리아로 사망한다고 추정된다. 인체에 감염하는 4가지 종류의 말라리아 원충(malaria parasite)이 있다: 열대열원충(Plasmodium falciparum), 삼일열원충(Plasmodium vivax), 난형열원충(Plasmodium ovale) 및 사일열원충(Plasmodium malariae).
말라리아는 운반체(vector) 역할을 하는 모기(말라리아 매개 모기, Anopheles gambiae)에 물림으로서, 한 사람에서 다른 사람으로 전파된다. 모기가 사람의 피를 빨 때, 모기의 침과 함께 포자 소체(sporozoite)가 인체로 들어온다(transfuse). 포자 소체는 간세포(hepatocyte)에 들어가서, 무성 생식하며, 최종적으로 혈류로 들어간다. 이 기생충은 적혈구가 터져서 다수의 분열 소체(merozoite)가 유출될 때까지, 계속하여 적혈구 세포 내부에서 증식한다. 이 과정이 계속되면, 심각하게 많은 수의 적혈구가 파괴되어, 이 질병에 관련된 특징적인 발작(paroxysm)("오한 및 고열")을 유발한다. 적혈구에서, 일부 분열 소체는 수컷 또는 암컷 생식모세포(gametocyte)가 된다. 이들 생식모세포는 혈액 중에서 있을 때 모기에 의해 섭취된다. 생식 모세포는 운반체의 장(gut)에서 수정(fuse)하여; 포자 소체가 생성되고, 운반체의 침샘으로 이동한다.
말라리아의 임상적 징후는 적혈구 용혈과 관련되며, 이로 인해 일반적으로 오한과 관련된 집중적인 고열로 감염된 개체가 탈진하여 앓아누울 수도 있게 된다. 열대열원충에 의한 감염 및/또는 반복적 감염과 관련된 더욱 중한 징후는, 빈혈 (anaemia), 심한 두통(severe headache), 경련(convulsion), 망상(delirium)을 포함하며, 일부의 경우 사망에 이르기도 한다.
기나 나무(cinchona tree)의 껍질(bark)에서 추출한 항말라리아 화합물인 퀴닌(Quinine)은, 현존하는 가장 오래되고도 가장 효과적인 약들 중 하나이다. 클로로퀴닌(chloroquine) 및 메플로퀴닌(mefloquine)은 1940년대에 개발된 퀴닌의 합성 유사체이며, 이들의 효율성, 제조 용이성 및 일반적으로 부작용 적음으로 인하여 선택받는 약물(drug of choice)이 되었다. 퀴닌 및 이의 유도체에 대한 단점은, 약효가 짧고(short-acting), 맛이 쓰다는 것이다. 추가로, 이들은 병의 재발을 방지할 수도 없고, 또한 메스꺼움(nausea), 구토(vomiting), 어지럼증(dizziness), 현기증(vertigo) 및 청각상실(deafness)이 특징인 흔히 "기나 중독증(Chinchonism)"으로 알려진 부작용과도 관계된다. 그러나, 최근 약물-저항성 기생충 균주 및 살충제 저항성 운반체 종의 출현으로 인하여, 이들 종래의 약물로는 말라리아의 치료 및/또는 구제가 어려워지고 있다.
말라리아 치료는, 개똥쑥(Artemisia annua) 식물에서 분리한 자연발생적 엔도페록시드 세스퀴테르펜 락톤(endoperoxide sesquiterpene lactone)인 아르테미시닌(artemisinin)(칭하오수, qinghaosu)의 발견(Meshnick et al., Microbiol. Rev. 1996, 60, p.301-315; Vroman et al., Curr. Pharm. Design, 1999, 5, p.101-138; Dhingra et al., 2000, 66, p. 279-300) 및 항말라리아 특성을 갖는 것으로 나타난 다수의 이의 전구체, 대사물질 및 반-합성(semi-synthetic) 유도체에 의해 더욱 발전하였다. 아르테미시닌의 항말라리아 작용은 이들이 말라리아 원충의 자유 헴 분자 내에서 철과 반응하여, 자유 라디칼을 생성하고 세포 파괴를 일으키기 때문이다. 이로 인해 그 작용에 대한 분자 메커니즘을 밝히고(Jefford, dv. Drug Res. 1997, 29, p. 271-325; Cumming et al., Adv. Pharmacol. 1997, 37, p. 254-297), 신규한 항말라리아 페록시드를 식별해내기 위한(Dong and Vennerstrom, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, p. 1753-1760) 상당한 노력이 시작되었다.
임상적으로 유용한 아르테미시닌 유도체는 빠르고 강력한 효과를 보이는 항말라리아 약물이기는 하나, 재발(recrudescence), 신경독성(neurotoxicity) (Wesche et al., Antimicrob. Agents. Chemother. 1994, 38, p.1813-1819), 및 대사 불안정(White, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1994, 88, p.41-43)을 포함하는 몇 가지 단점들을 갖는다. 이들 화합물의 상당수는 시험관내(in vitro)에서는 매우 활성이 있으나, 대부분은 경구 활성이 낮아서 문제가 된다(White, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1994, 88, p.41-43 and van Agtmael et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, p.199-205).
나아가, 이들의 모든 아르테미시닌 유도체는 종래에 식물 원천으로부터 얻었기 때문에 비쌌다. 식물 재료의 재배가 날씨 조건을 포함한 많은 인자에 의존되므로, 원료 공급이 한정되고, 산출율 및 효능이 가변될 위험성이 있었다. 이는 품질 불일치 및 공급 제한을 초래한다. 말라리아는 개발 도상국에서 더욱 유행하므로, 더욱 값싸고 효과적인 약물로의 전환이 매우 요망되고 있다.
따라서, 종래에 새로운 페록시드 항말라리아제, 특히 식물 원천에 의존하지 않고 쉽게 합성가능하며, 신경독성이 없고, 용해성, 안정성 및 약동학적 특성이 개선된 것들을 식별해내야 할 필요성이 있었다.
이에 따라서, 많은 합성 항말라리아성 1,2,4-트리옥산(Jefford, Adv. Drug Res. 1997, 29, p. 271-325; Cumming et al., Adv. Pharmacol. 1997, 37, p. 254-297), 1,2,4,5-테트라옥산(Vennerstrom et al., J. Med. Chem., 2000, 43, p. 2753-2758), 및 다른 엔도페록시드들이 제조되었다. 다양한 특허/출원에서 스피로 또는 디스피로 1,2,4-트리옥솔란을 사용한 말라리아의 치료 수단 및 방법에 대해 기재하였으며, 그 예로서 미국 특허출원 제 2004/0186168호 및 미국 특허 제 6,486,199호 및 6,825,230호를 들 수 있다. 본 발명은 이들 특허/출원(본 명세서에 전체로서 참고됨)에 기재된 다양한 스피로 및 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 항말라리아 화합물의 고형 제형(dosage form)에 관한 것이다.
다양한 스피로 및 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 유도체로 대표되는 활성 화합물들은, 말라리아 원충(Plasmodium parasite)에 대해 탁월한 효능, 효과 및 약한 신경 독성, 및 추가로 구조의 단순함과 합성의 용이성도 갖고 있다. 나아가, 이들 화합물은 단기 치료법이 가능하다고 생각되는 반감기를 가지며, 이로 인해 다른 아르테미시닌 유사 약물에 비해 유리하다. 일반적으로, 트리옥솔란 유도체의 치료 투여량은 약 0.1~1000 mg/kg/일, 특히 약 1~100 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 상기 투여는 단독 투여되거나, 또는 반복(multiple) 투여로 나누어 투여될 수 있다. 말라리아 예방을 위해서, 전형적인 투여 스케줄은 예를 들어 말라리아 노출에 1~2주 앞서 시작하여, 계속하여 길게는 말라리아 노출 후 1~2주까지 매 주당 2.0~1000 mg/kg 일 수 있다.
(천연 및 합성) 아르테미시닌류 약물의 단독 치료(monotherapy)로 3일 이내에 환자를 치료할 수 있으나, WHO에서는 매우 강력한 아르테미시닌류 약물에 대해 저항성을 발생시키는 말라리아 원충의 잠재적 위협을 인식하여, 단독-약물 아르테미시닌 말라리아 알약의 공급(provision)을 즉각 중지하도록 엄격히 요청하였다. 말라리아의 경우 복합 치료(combination therapy)는 저항성 발생을 지연시키고, 재발률을 낮춤으로서 효과를 개선시키며, 시너지 효과를 제공하고, 약물에 대한 말라리아 원충의 노출을 증가시킨다.
아르테미시닌계 병용제는 오랫동안 시장에서 판매되고 있다. 아르테메테르-루마펜트린(Artemether-lumafentrine)(Co-artem®)는 아르테미시닌 유도체를 함유하는 최초의 고정 투여량 항말라리아 복합제(fix-dose antimalaria combination)로서, 1999년 이후 알려져 왔다. 이 복합제는 넓은 범위의 안정성 및 효능 시험을 통과하였고, 70개가 넘는 규제 기관에 의해 승인받았다. Co-artem®는 WHO에 의해 합병증이 없는 말라리아의 최우선 치료제(first line treatment)로 추천되었다.
다른 아르테미시닌계 복합제는 아르테수네이트(artesunate)과 아모디아퀸(amodiaquine)(Coarsucam®), 및 디히드로아르테미신(dihydroartemisin)과 피페라퀸(Eurartesim®)을 포함한다. 불행하게도, 모든 사용가능한 아르테미시닌계 복합제는 복잡한 투여법을 갖고 있으며, 이로 인하여 환자가 총 처방 기간 동안 완벽하게 치료법을 따르기가 힘들고 불편하게 된다. 예를 들어, 체중이 35kg를 넘는 성인에 대한 Co-artem®의 투여법은, 3일 동안 6회의 투여를 포함한다. 1회차 투여는 개시시 4알의 정제를 포함하며, 2회차 투여는 8시간 이후 4알의 정제를 포함하고, 3회차 내지 6회차 투여는 이틀 동안 하루에 두 번씩 4알의 정제를 포함하며; 이로 인하여 총 24알의 정제가 필요하다. 체중이 36kg를 넘거나 14세 초과의 성인에 대한 Coarsucam®의 투여법은, 3일에 걸쳐 3회의 투여를 포함한다; 각각의 투여는 2알의 정제를 포함하며; 이로 인하여 총 6알의 정제가 필요하다. 체중 36kg ~ 75kg의 성인에 대한 Eurartesim®의 투여법은 3일에 걸쳐 3회의 투여를 포함하며, 각 투여시 3알의 정제를 포함하여, 총 9알의 정제가 필요하다.
사용가능한 아르테미닌-계 복합제들은 너무 많은 정제를 사용할 필요가 있어, 환자에게 심한 알약 부담을 주는 것이 명백하다. 상기에서 기재한 바와 같이, 이로 인해 몇 회의 투여를 건너뛸 가능성이 높아지고, 그 결과 치료-불순응에 기인한 효능 감소를 가져오며, 심지어 약물에 대한 내성이 발생할 수도 있다.
따라서, 알약 부담을 낮추어 치료 순응도(compliance)를 증가시킬, 간편하고 매일 투여하는 항-말라리아 복합제에 대한 긴급하고도 만족되지 않는 요청이 있다.
치료법의 단순화와는 별개로, 트리옥솔란을 포함하는 제제의 개발자들에게는 특정한 제한이 있는데, 첫째로 수분의 존재 하에서 분해(degradation)될 가능성이 있어, 저장 수명(shelf life)을 단축시키는 결과를 가져온다는 점이다. 또 다른 점은 쓴 맛인데, 이로 인해 치료법을 따르기 어려워지거나 가능한한 덜 효과적인 다른 치료제를 선택하게 될 수도 있다.
본 발명자들은 물 함량을 특정 제한치 미만으로 조절함으로써, 스피로 또는 디스피로 1,2,4-트리옥솔란을 포함하는 안정한 항말라리아 경구 고형 제형이, 생산할 수 있다는 것을 발견하였다. 나아가 쓴 맛은 상기 고형 제형에 필름 코팅층을 입혀서 차단할 수 있다.
하나의 일반적인 측면에서, 치료유효량의 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 폴리모르프, 약리학적으로 허용가능한 염, 약리학적으로 허용가능한 용매화물, 및 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 고형 경구 제형이 제공되며, 5% w/w 이하의 총 관련 물질이 6개월에 걸쳐 40℃±2℃ 및 75%±5% 상대 습도에서 저장할 때 형성되는 것을 특징으로 한다:
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2은 동일 또는 상이하며, 수소, 치환 또는 비치환의 선형 또는 분지형 알킬, 아릴 및 알카릴(alkaryl)기, 및 하나 이상의 산소, 황, 또는 질소 원자를 선택적으로 갖는 치환 또는 비치환 지방족 고리기, 및 하나 이상의 산소, 황, 또는 질소 원자를 가질 수 있는 치환 또는 비치환의 방향족 또는 헤테로시클릭기, 히드록시기 및 할로겐으로부터 선택되며, 또한 R1 및 R2가 결합한 스피로시클로헥실 고리가 선택적으로 하나 이상의 산소, 황, 또는 질소 원자를 포함한다).
고형 경구 제형의 구현예는 하기의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제형은 하나 이상의 다른 항말라리아 약물을 포함할 수 있다. 다른 항말라리아 약물은 퀴닌(quinine), 메플로퀸(mefloquine), 루메판트린(lumefantrine), 설파독신-피리메타민(sulfadoxine-pyrimethamine), 디히드로아르티미시닌(dihydroartimisinin), 피페라퀸(piperaquine), 클로로퀸(chloroquine), 아모디아퀸(amodiaquine), 프로구아닐(proguanil), 아토바쿠온(atovaquone), 클로로프로구아닐(chloroproquanil), 답손(dapsone), 포스미도마이신(fosmidomycin), 테트라사이클린(tetracycline), DB 289(파푸라미딘 말레에이트, pafuramidine maleate), 클린다마이신(clindamycin), 또는 이의 염 및 유도체를 포함할 수 있다. 특히, 피페라퀸, 루메판트린 및 DB 289을 사용할 수 있다.
다른 측면에서, 말라리아의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 유효량의 상기 화학식 1의 화합물; 및 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 고형 제형을 투여하는 것을 포함하며, 5% w/w 이하의 총 관련 물질이 40℃±2℃의 온도 및 75%±5%의 상대 습도에서 6개월의 기간 동안 저장될 때 형성되는 것을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 말라리아의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 건식 공정 또는 비-수성 공정에 의해 제제화된 치료 유효량의 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 고형 제형을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 안정한 고형 경구 제형을 제공하며, 상기 제형은 치료 유효량의 상기 화학식 1의 화합물; 루메판트린, 피페라퀸, 및 DB 289로부터 선택된 하나 이상의 다른 항말라리아 약물; 및 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
경구 제형의 구현예는 하기의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제형의 물 함량은 6.5% w/w를 초과할 수 없다.
다른 측면에서, 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[[[(2'-아미노-2'-메틸프로필)아미노]카르보닐]-메틸]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 하이드로겐 말레에이트; 피페라퀸; 및 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공하며:
(a) 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[[[(2'-아미노-2'-메틸프로필)아미노]카르보닐]-메틸]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 하이드로겐 말레에이트(활성 화합물Ⅰ);
(b) 피페라퀸; 및
(c) 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제,
상기 제형은 건식 공정으로 제조된다.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공하며:
(a) 활성 화합물Ⅰ; 및
(b) 피페라퀸,
여기에서 총 약물의 함량은, 제형의 총 중량을 기준으로 약 25% 내지 약 85% w/w의 범위 내에 있다.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공한다:
상기 제형의 총 중량을 기준으로,
(a) 약 5% 내지 약 25% w/w 활성 화합물Ⅰ; 및
(b) 약 40% 내지 약 80% w/w 피페라퀸.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공하며:
상기 제형의 총 중량을 기준으로,
(a) 약 5% 내지 약 25% w/w 활성 화합물Ⅰ; 및
(b) 약 40% 내지 약 80% w/w 피페라퀸,
여기에서 총 약물 함량은, 제형의 총 중량을 기준으로 85% w/w를 초과하지 않는다.
또 다른 측면에서, 활성 화합물Ⅰ 및 피페라퀸의 안정한 고형 경구 제형을 제공하며; 상기 제형은 USP 타입Ⅱ 장비에서 45분 이내에 70% w/w 이상의 활성 화합물Ⅰ이 2% 트윈 80을 포함하는 pH 4.5 아세테이트 버퍼 중에서 용해될 정도의 용해 성능(dissolution performance)을 갖는다.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 약 1:1 내지 약 1:10의 중량비로 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공한다:
(a) 활성 화합물Ⅰ; 및
(b) 피페라퀸.
또 다른 측면에서, 약 100 내지 약 300mg의 투여량 범위로 존재하는 활성 화합물Ⅰ, 및 약 700mg 내지 약 850mg의 투여량 범위로 존재하는 피페라퀸을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 포함한다:
제형의 총 중량을 기준으로,
(a) 약 5% 내지 약 25% w/w 활성 화합물Ⅰ;
(b) 약 40% 내지 약 80% w/w 피페라퀸;
(c) 약 10% 내지 약 40% w/w 희석제;
(d) 약 1% 내지 약 10% w/w 붕해제; 및
(e) 약 1% 내지 약 5% w/w 활택제.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공한다:
(a) 활성 화합물Ⅰ;
(b) 피페라퀸;
(c) 미세결정질 셀룰로스;
(d) 크로스포비돈; 및
(e) 마그네슘 스테아레이트.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공한다:
제형의 총 중량을 기준으로,
(a) 약 5% 내지 약 25% w/w 활성 화합물Ⅰ;
(b) 약 40% 내지 약 80% w/w 피페라퀸; 및
(c) 약 10% 내지 약 40% w/w 미세결정질 셀룰로스.
또 다른 측면에서, 약 1:1 내지 약 1:5의 중량비로 활성 화합물Ⅰ 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공한다.
약리학적으로 허용가능한 부형제는, 결합제, 희석제, 유동화제(glidant)/활택제(lubricant), 붕해제, 계면활성제 및 착색제로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
고형 제형은 정제(tablet), 캡슐(capsule), 펠렛(pellet), 알약(pill), 과립(granule) 또는 분말의 형태일 수 있다. 특히 제형은 정제 또는 캡슐이다. 더욱 바람직하게는, 제형은 정제이다.
다른 측면에서, 안정한 고형 경구 제형을 제공하며, 상기 제형은 27℃ 미만의 온도 및 50%의 상대 습도에서 가공 및 저장된다.
공정의 구현예는 하기의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제형은 건식 공정 또는 비-수성 공정을 사용하여 제제화될 수 있다. 비-수성 공정은 결합제 용액을 제조하기 위하여 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤, 또는 디클로로메탄으로부터 선택된 비-수성 과립화액을 포함할 수 있다. 건식 공정은 직접 압축(direct compression) 또는 건식 과립화(dry granulation)를 포함할 수 있다. 건식 과립화는 압축(compaction) 또는 슬러깅(slugging) 일 수 있다. 특히, 건식 과립화는 압축, 예를 들어, 건식 롤러 압축(dry roller compaction) 일 수 있다.
다른 측면에서, 하기의 단계를 포함하는 안정한 고형 경구 제형의 제조 방법을 제공한다:
(a) 활성 화합물Ⅰ, 피페라퀸, 및 하나 이상의 과립내(intragranular) 부형제를 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 롤러 압축에 의해 밀링(milling), 그라인딩(grinding)하거나 또는 체로 쳐서(sieving), 과립을 형성하는 단계;
(c) 상기 과립을 하나 이상의 과립외(extragranular) 부형제와 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 혼합물을 정제로 압축하거나, 또는 캡슐 내에 충전시키는 단계.
다른 측면에서, 하기의 단계를 포함하는 안정한 고형 경구 제형의 제조 방법을 제공한다:
(a) 활성 화합물Ⅰ, 피페라퀸, 및 하나 이상의 과립내 부형제를 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 슬러깅에 의해 과립화시키는 단계;
(c) 상기 과립을 하나 이상의 과립외 부형제와 혼합시키는 단계; 및
(d) 상기 혼합물을 정제로 압축하거나, 또는 캡슐 내에 충전시키는 단계.
또 다른 측면에서, 하기의 단계를 포함하는 안정한 고형 경구 제형의 제조 방법을 제공한다:
(a) 활성 화합물Ⅰ, 피페라퀸, 및 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계; 및
(b) 상기 혼합물을 정제로 직접 압축하거나, 또는 캡슐 내에 충전시키는 단계.
또 다른 측면에서, 하기의 단계를 포함하는 안정한 고형 경구 제형의 제조 방법을 제공한다:
(a) 하나 이상의 부형제들의 혼합물을 과립화하는 단계;
(b) 상기 부형제의 과립을 건조시키는 단계;
(c) 상기 부형제의 과립을 활성 화합물Ⅰ 및 피페라퀸과 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 혼합물을 정제로 압축하거나, 또는 캡슐 내에 충전시키는 단계.
정제는 하나 이상의 필름 형성 폴리머 층으로 코팅될 수 있다.
또 다른 측면에서, 말라리아의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 안정한 고형 경구 제형의 투여를 포함하며:
(a) 활성 화합물Ⅰ;
(b) 피페라퀸; 및
(c) 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제,
상기 제형은 건식 공정에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 제공하며:
(a) 150 mg의 활성 화합물Ⅰ; 및
(b) 750 mg의 피페라퀸,
상기 제형은 3일 동안 하루에 1회씩 투여된다.
또 다른 측면에서, 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 투여하는 것을 포함하는 말라리아의 치료 방법을 제공하며:
(a) 150 mg의 활성 화합물Ⅰ; 및
(b) 750 mg의 피페라퀸,
상기 제형은 3일 동안 하루에 1회씩 투여된다.
하나 이상의 구현예의 상세는, 하기의 상세한 설명에서 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 대상 및 장점은, 상세한 설명 및 청구항에서 명확해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 스피로 또는 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 항말라리아제의 안정한 고형 경구 제형이 유의할 정도로 분해되지(degradation) 않으며, 허용가능한 저장 수명을 제공한다는 것을 발견하였다.
본 명세서에서 사용될 때 "안정한(stable)"이라 함은, 저장 수명 동안 가수분해로 발생한 분해(decomposition)에 대한 고형 제형 내 활성 성분의 화학적 안정성을 말하며, 5% w/w 이하의 총 관련 물질이 6개월의 기간에 걸쳐 40℃±2℃ 및 75%±5%의 상대 습도에서 저장될 때 형성되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 물 함량이 낮은 부형제를 사용하고 건식 공정 또는 비-수성 제제화 공정에 의해 제조함으로서, 안정한 고형 경구 제형을 제공한다.
"활성 화합물(active compound)"이라 함은, 본 명세서에서 사용될 때, 하기 화학식 1의 스피로 또는 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 화합물을 포함한다.
(화학식 1)
(상기 화학식 1에서,
상기 R1 및 R2은 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, 치환 또는 비치환의 선형 또는 분지형 알킬, 아릴, 및 알카릴기, 및 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 선택적으로 갖는 치환 또는 비치환 지방족 고리기, 및 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 가질 수 있는 치환 또는 비치환 방향족 또는 헤테로시클릭기, 히드록시기 및 할로겐으로부터 선택되며, 또한 R1 및 R2가 결합한 헤테로시클로헥실 고리가 선택적으로 하나 이상의 산소, 황, 또는 질소 원자를 포함한다). 특히, 활성 화합물은 R1이 수소인 상기 화학식 1의 화합물, 예를 들어 하기 화학식 2의 화합물을 포함한다.
활성 화합물Ⅰ은 미국 특허출원 제 2004/0186168호 및 미국 특허 제 6,486,199호 및 제 6,825,230호(이들은 본 명세서에서 전체로서 참고됨)에 기재된 다양한 스피로 및 디스피로 트리옥솔란 유도체 중 하나 이상을 포함한다. 이들 트리옥솔란은 트리옥솔란 헤테로고리의 하나 이상의 측면에서 비교적 입체적으로 방해를 받으며, 이로 인해 특히 경구 투여에 대하여 개선된 생체내(in vivo) 활성이 생긴다. 특히, 스피로 및 디스피로 1,2,4-트리옥솔란 유도체는 말라리아 원충에 대한 탁월한 효능 및 효과를 가지며, 신경 독성이 낮다.
"활성 화합물Ⅰ"이라 함은, 본 명세서에서 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[[[(2'-아미노-2'-메틸프로필)아미노]카르보닐]-메틸]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 하이드로겐 말레에이트를 의미한다. 활성 화합물Ⅰ은 총 제형을 기준으로 약 5% 내지 약 25% w/w 양으로 존재할 수 있다.
추가로, WHO는 말라리아 원충이 매우 강력한 아르테미시닌류 약물에 대해 내성을 발생시킬 잠재적 위협을 인식하여, 단독-약물 아르테미시닌 말라리아 알약의 공급을 즉시 중단하도록 요청하였다. 말라리아의 경우, 복합 치료가 1990년 정도부터 적용되어 왔다. 그러나, 이러한 전략은 말라리아 원충이 단독 치료법의 결과로 현재 적용 중인 복합 약물의 특정 성분에 대해 내성을 갖게 됨으로서, 방해를 받았다. 복합 치료는 내성의 발생을 저지하고, 재발률을 낮춤으로서 효능을 개선시키고, 시너지 효과를 제공하며, 약물에 대한 말라리아 원충의 노출을 증가시킬 것으로 기대된다.
본 발명의 고형 경구 제형의 구현예는 추가로 하나 이상의 항말라리아 약물을 포함한다. 항말라리아 약물은 퀴닌, 메플로퀸, 루메판트린, 설파독신-피리메타민, 디히드로아르티미시닌, 피페라퀸, 클로로퀸, 아모디아퀸, 프로구아닐, 아토바쿠온, 클로로프로구아닐, 답손, 포스미도마이신, 테트라사이클린, DB 289(파푸라미딘 말레에이트), 클린다마이신, 또는 이의 염 및 유도체를 포함할 수 있다. 특히, 피페라퀸, 루메판트린 및 DB 289을 사용할 수 있다; 그러나 피페라퀸이 바람직하다.
항말라리아 치료법으로서 복합 치료를 선택하는 것은, 특정 속성(attribute)에 기인한다. 합성 아르테미시닌 유도체는 말라리아 원충의 자유 헴(heme) 분자 내에서 철과 반응하며, 이로 인해 자유 라디칼이 생성되어 세포 파괴를 초래한다. 반면, 비스퀴놀린 유도체, 예컨대 피페라퀸은 말라리아 원충의 소화 액포(digestive vacuole)에서 헤민(haemin)이 무독성 말라리아 색소로 해독되는 것을 방해하므로, 헤민이 자유 라디칼을 생성하여 세포막 손상이 뒤따른다. 두 약물 작용 간의 비관련 모드는, 생식 모세포를 포함하는 말라리아 원충의 모든 단계에 대한 개선된 치료법 및 처치를 제공할 것이다. 추가적으로, 합성 아르테미시닌 유도체는 매우 효과가 우수하고 강력하므로, 증상을 빠르게 치료하고 신속한 회복 속도를 나타낸다. 합성 아르테미시닌 유도체와 비스퀴놀린 유도체, 예컨대 피페라퀸의 조합으로, 단기간의 치료가 제공된다.
피페라퀸은 클로로퀸 저항성의 P. falciparum 균주를 포함하는 P. falciparum 및 P. vivax 모두에 대하여 항말라리아 활성을 갖는 비스퀴놀린 화합물이다. 피페라퀸은 내약성(tolerability), 효능, 약동학적(pharmacokinetic) 프로파일, 저 비용 및 장기지속성(longer-acting)으로 인해, 단기 지속성 및 속효성(rapidly acting)의 활성 화합물Ⅰ과 조합하여 사용하기에 매우 좋은 후보 물질이 된다. 본 발명의 피페라퀸은 피페라퀸 포스페이트를 포함한다. 피페라퀸은 총 제형을 기준으로 약 40% 내지 약 80% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 경구 제형의 총 약물 함량은, 총 제형을 기준으로 약 25% 내지 약 85% w/w의 범위 내이며, 특히 85% w/w을 초과할 수 없다.
본 발명의 경구 제형은, 활성 화합물Ⅰ 및 피페라퀸을 약 1:1 내지 약 1:10의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 경구 제형은, 약 100mg 내지 약 300mg 범위의 투여량으로 존재하는 활성 화합물Ⅰ 및 약 700mg 내지 약 850mg 범위의 투여량으로 존재하는 피페라퀸을 포함한다.
본 발명의 경구 제형은, 100mg, 150mg 또는 250mg의 단위 투여량으로 존재하는 활성 화합물Ⅰ 및 750mg의 단위 투여량으로 존재하는 피페라퀸을 포함한다.
본 발명의 경구 제형은, 약 100mg의 단위 투여량의 활성 화합물Ⅰ 및 약 750mg의 단위 투여량으로 존재하는 피페라퀸을 포함한다.
본 발명의 경구 제형은, 약 150mg의 단위 투여량의 활성 화합물Ⅰ 및 약 750mg의 단위 투여량으로 존재하는 피페라퀸을 포함한다.
본 발명의 경구 제형은, 약 200mg의 단위 투여량의 활성 화합물Ⅰ 및 약 750mg의 단위 투여량으로 존재하는 피페라퀸을 포함한다.
본 발명의 투여 방법은, 150mg 활성 화합물Ⅰ 및 750mg 피페라퀸의 조합을 고정 투여량으로 3일 동안 하루 1회씩 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 활성 화합물Ⅰ의 투여량은, 활성 화합물Ⅰ의 유리 염기와 동일한 투여량을 의미한다.
본 발명의 투여 방법은, 3일간 3회 투여하는 것을 포함한다. 1회차 투여는 진단 직후에, 2회차 투여는 1회차 투여 약 24시간 후에, 그리고 3회차 투여는 2회차 투여 약 24시간 후에 투여한다.
본 발명의 투여 방법은 12 내지 65세의 모든 환자들에게 적합하므로, 개별 체중 변수에 기초하여 투여량을 계산해야 할 필요성이 없어진다. 기존의 아르테미시닌계 복합제에서는, 투여량이 환자의 개별 체중에 대하여 계산되며, 많은 경우 정제는 투여량을 조정하기 위하여 계산된다(scored). 그러나, 본 발명의 복합제의 투여 방법은 놀랍게도 환자 및 조제자 모두에게 간편하고 효과적이다.
본 명세서에서 사용된 고형 제형은, 정제 또는 코팅 정제, 캡슐, 펠렛, 알약, 과립 및 분말로 이루어지는 군에서 선택된다. 특히 적합한 고형 제형은 정제이다.
추가로, 철저한 실험을 통해, 활성 화합물이 제형, 예컨대 액상 뿐만 아니라 고형의 제형으로 제제화되는 경우에도, 가수분해에 의해 분해된다는 것을 관찰하였다. 분해는 부형제에 연관되거나 또는 공정 도중 첨가된 물에 기인할 수 있다. 따라서, 원하는 저장 수명을 갖는 액상 경구 제형, 예컨대 수성 시럽, 현탁액 또는 용액은, 성공적으로 제조될 수 없었다. 또한, 물을 사용하는 것과 관련된 공정, 예컨대 습윤 과립화, 분무 건조(spray drying), 또는 압출-구형과립화(extrusion-spheronization) 공정을 사용하여 활성 화합물의 고형 경구 제형을 제조하는 경우, 그 제형은 일정하지 않은(wavering) 안정성 결과를 갖게 된다. 그러나, 허용가능한 안정성 결과는 고형 제형을 물 함량이 낮은 적절한 부형제 및 물을 포함하지 않는 공정, 예컨대 건식 과립화, 직접 압축 또는 비-수성 과립화를 사용하여 제제화하는 경우 얻어진다. 부형제가 물을 사용하여 과립화될 경우, 부형제 과립은 활성 화합물, 또는 과립을 포함하는 활성 화합물과 혼합하기 전에 적절히 건조되어 허용가능한 안정성을 갖는 고형 제형으로 가공된다.
부형제의 역할 및 물 함량은 활성 화합물과 상이한 조성비의 다양한 부형제와의 적합성 연구를 실시함으로서 평가되었고, 분해(degradation)의 정도는 60℃에서 2주간 및 50℃에서 4주간에 걸친 강제 분해에 의해 평가되었다. 물 함량은 칼 피셔법(Karl Fischer method)을 사용하여 분석하였고, 총 관련 물질(% w/w)은 HPLC 법에 의해 결정되었다. 연구 결과를 이하 표 1에 나타내었다.
| 활성 화합물(활성 화합물Ⅰ)과 다양한 부형제와의 적합성 연구 | |||||
|
부형제 |
약물:
부형제 |
물
(%w/w) |
총 관련 물질(% w/w) | ||
| 개시시 | 4주후 /50℃ | 2주후 / 60℃ | |||
| 크로스카르멜로스 소듐 | 1:0.5 | 0.59 | 0.09 | 0.34 | 0.35 |
| 크로스 포비돈 | 1:0.5 | 3.49 | 0.13 | 0.40 | 0.68 |
| 소듐스타치 글리콜레이트 | 1:0.5 | 1.43 | 0.13 | 0.43 | 0.89 |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로스 5cps |
1:0.5 | 1.22 | 0.17 | 0.70 | 1.05 |
| 폴리비닐 피롤리돈 K 30 | 1:0.5 | 3.02 | 0.00 | 0.33 | 0.79 |
| 소듐 라우릴 소듐 | 1:0.5 | 0.79 | 0.15 | 0.92 | 1.59 |
| Opadry® | 1:0.5 | 0.46 | 0.17 | 1.85 | 0.96 |
| 티타늄 디옥시드 | 1:0.5 | 0.18 | 0.16 | 0.57 | 0.93 |
| 탈크 | 1:0.1 | 0.12 | 0.15 | 0.63 | 0.90 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1:0.1 | 0.46 | 0.13 | 0.65 | 0.86 |
| 에어로졸 | 1:0.1 | 0.27 | 0.14 | 0.66 | 0.86 |
| 폴리에틸렌 글리콜 400 | 1:0.1 | 0.88 | 0.14 | 0.66 | 0.68 |
| 미세결정질 셀룰로스 | 1:2 | 3.69 | 0.19 | 0.70 | 0.74 |
| 스타치 | 1:2 | 4.73 | 0.08 | 0.60 | 0.74 |
| 디칼슘 포스페이트 | 1:2 | 2.01 | 0.07 | 0.77 | 1.32 |
| 펄리톨(pearlitol) | 1:2 | 0.02 | 0.14 | 0.72 | 0.77 |
| 미세결정질 셀룰로스 | 1:10 | 4.94 | 0.39 | 0.78 | 1.02 |
| 스타치 | 1:10 | - | 0.07 | 0.60 | 4.13 |
| 디칼슘 포스페이트 | 1:10 | 2.14 | 0.17 | 0.61 | 6.07 |
| 펄리톨 | 1:10 | 0.52 | 0.14 | 0.46 | 0.70 |
연구에서, 물 또는 수분 함량이 낮은 부형제를 사용하는 것이 활성 화합물의 고형 제형을 안정화시키는데 중요하다는 것이 명확하게 나타났다. 본 발명에서, 본 발명자들은 6.5% w/w 미만의 물 함량을 갖는 부형제를 사용함으로서, 놀랍게도 활성 화합물의 안정성이 증가하여, 합리적으로 긴 저장 수명을 제공한다는 것을 발견하였다. 스타치(starch)는 다량으로 사용되는 경우, 활성 화합물과 적합성이 없는 것으로 나타났다. 추가로, 락토오스는 다른 메커니즘, 예컨대 메일라드 반응(Maillard reaction)에 의한 분해 때문에 적합하지 않은 것으로 나타났고, 디칼슘 포스페이트는 60℃에서 관련 물질이 증가하므로 바람직하지 않다. 그러나, 미세결정질 셀룰로스는 가장 만족스런 결과를 가져왔다.
본 발명의 안정한 고형 경구 제형은 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 추가로 포함하며, 이들은 고형 제형의 제조시 종래 사용되는 생리적으로 불활성인 모든 부형제를 포함한다. 예로서, 결합제, 희석제, 유동화제/활택제, 붕해제, 계면활성제, 착색제 등을 포함한다. 부형제는 과립 내부(intragranular) 또는 과립 외부(extragranular), 또는 양쪽 모두에 사용될 수 있다. 제형 내의 활성 화합물 및 부형제의 중량비는, 약 1.5:1 내지 약 1:30로 다양하다.
결합제(binder)의 예로서는, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 풀루란, 아가, 트라가칸트(tragacantth) 및 소듐 알지네이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
희석제(diluent)의 예로서는, 분말 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프룩토스, 카올린, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 압축 설탕(sugar compressible), 및 분말 설탕(sugar confectioner), 특히 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 희석제는 제형의 총 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 40% w/w의 양으로 존재한다. 추가로, 활성 화합물Ⅰ 대 미세결정질 셀룰로스의 중량비는, 약 1:1 내지 약 1:5로 다양하다.
붕해제(disintegrant)의 예로서는, 클레이(clay), 셀룰로스, 알지네이트, 검, 가교성 폴리머(예컨데, 가교성 폴리비닐피롤리돈 및 가교성 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 소듐 스타치 글리콜레이트, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 및 대두 폴리사카라이드, 특히 크로스포비돈(crospovidone)을 포함한다. 붕해제는 제형의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
활택제(lubricant) 또는 유동화제(glidant)의 예로서는, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 미네랄 오일, 왁스, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 소듐 라우릴설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 수소첨가 식물유, 지방산의 수크로스 에스테르, 미세결정질 왁스, 황색 밀랍, 백색 밀랍, 특히 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 활택제는 제형의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 5%의 양으로 존재할 수 있다.
계면활성제(surfactant)의 예로서는, 감미제 조성물에 사용하기에 적합한 비이온성 및 이온성(양이온성, 음이온성, 양쪽성) 계면활성제를 모두 포함한다. 이들은 폴리에톡실화 지방산 및 이의 유도체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜-20 디올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 4-150 모노 디라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜-20 글리세릴 스테아레이트; 알콜-오일 에스테르교환반응(alcohol-oil transesterification) 산물, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-6 옥수수유; 폴리글리세르산 지방산(polyglycerated fatty acid), 예컨대 폴리글리세릴-6 펜타올레에이트; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트; 모노 및 디글리세라이드, 예를 들어 글리세릴 리시놀레에이트; 스테롤 및 스테롤 유도체; 소르비탄 지방산 에스테르 및 이의 유도체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-20 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르 또는 페놀, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜-20 세틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-10-100 노닐 페놀; 당 에스테르, 예컨대 수크로스 모노팔미테이트; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체("폴리옥사머(poloxamer)"로 알려짐); 이온성 계면활성제, 예를 들어 소듐 카프로에이트, 소듐 글리코콜레이트, 대두 레시틴, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 옥틸 설포숙시네이트 디소듐, 및 팔미토일 카르니틴을 포함한다.
착색제(coloring agent)에는 경구 용도로 FDA가 승인한 어떠한 색소도 포함된다.
고형 제형은 추가로 필름-형성 폴리머 및 다른 코팅 첨가제를 포함하는 하나 이상의 기능성 및/또는 비기능성 층으로 코팅될 수 있다.
필름-형성 폴리머(film-forming polymer)의 예로서는, 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리메틸리테이트; 왁스, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 및 메타크릴산 폴리머, 예컨대 Eudragit® RL 및 RS를 포함한다. 대안적으로는, 다양한 상품명 예컨대 Opadry®로 판매 중인 필름-형성 폴리머를 포함하는 시판용 코팅 조성물도, 또한 코팅에 사용할 수 있다.
코팅 첨가제는 하나 이상의 가소제(plasticizer), 유동화제 또는 유동조절제(flow regulator), 불투명화제(opacifier) 및 활택제를 포함한다.
약리학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 필름 형성 폴리머 및 코팅 첨가제는, 즉시-유리 형태(immediate-release profile) 또는 변형된 유리 형태(modified release profile)를 제공하도록 선택될 수 있다.
활성 화합물Ⅰ의 고형 제형은, 활성 화합물Ⅰ 및 하나 이상의 부형제를 치밀화(densify)하여, 고형 제형으로 가공함으로서 제조될 수 있다. 치밀화는 당업계에 공지된 종래의 어떠한 방법을 사용해서도 실시할 수 있다. 특히, 과립화 또는 압출-구형과립화를 사용할 수 있다.
하나의 구현예에서, 활성 화합물Ⅰ의 안정한 경구 정제는, 활성 화합물Ⅰ과 희석제, 활택제, 및 붕해제의 과립내 부분을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 롤러 압축기를 통과시켜, 압축된 메스(compact mass)를 형성하는 단계; 상기 압축된 메스를 적합한 크기의 과립으로 줄이는 단계; 상기 과립을 이중 콘 블렌더(double cone blender)에서 활택제, 붕해제, 및 희석제의 과립외 부분과 혼합하는 단계; 및 최종적으로 적합한 기구를 사용하여 정제로 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
다른 구현예에서, 활성 화합물Ⅰ의 안정한 경구 정제는, 활성 화합물Ⅰ과 희석제, 활택제 및 붕해제의 과립내 부분을 혼합시키는 단계; 상기 혼합물을 무거운 정제 프레스(tabletting press)로 압축하여, 슬러그(slug)를 형성하는 단계; 상기 슬러그를 적합한 크기의 과립으로 줄이는 단계; 상기 과립을 이중 콘 블렌더에서 활택제, 붕해제 및 희석제의 과립외 부분과 혼합시키는 단계; 및 최종적으로 이를 적합한 기구를 사용하여 압축시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 활성 화합물Ⅰ의 안정한 경구 캡슐은, 활성 화합물Ⅰ과 희석제, 활택제 및 붕해제의 과립내 부분을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 롤러 압축기를 통과시켜, 압축된 메스를 형성하는 단계; 상기 압축물을 적절한 크기의 과립으로 줄이는 단계; 상기 과립을 이중 콘 블렌더에서 활택제의 과립외 부분과 혼합시키는 단계; 및 최종적으로 이를 적합한 크기의 캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 활성 화합물Ⅰ의 안정한 경구 캡슐은, 활성 화합물Ⅰ과 희석제, 활택제 및 붕해제의 과립내 부위를 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 무거운 정제 프레스로 압축하여, 슬러그를 형성하는 단계; 상기 슬러그를 적합한 크기의 과립으로 줄이는 단계; 상기 과립을 이중 콘 블렌더에서 활택제의 과립외 부분과 혼합시키는 단계; 및 최종적으로 이를 적합한 크기의 캡슐에 충전시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 활성 화합물Ⅰ의 안정한 경구 정제는, 활성 화합물Ⅰ, 희석제, 활택제 및 붕해제를 혼합하는 단계; 및 이를 적합한 기구를 사용하여 직접 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 활성 화합물Ⅰ의 안정한 경구 캡슐은, 활성 화합물Ⅰ, 희석제, 및 활택제를 혼합하는 단계; 및 이를 적합한 크기의 캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 활성 화합물Ⅰ의 안정한 경구 정제는, 활성 화합물Ⅰ을 희석제, 및 붕해제의 과립내 부분과 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 비수성 과립화액 또는 비수성 과립화액 중의 약리학적으로 허용가능한 부형제의 용액/분산액으로 습윤 과립화하는 공정; 상기 과립을 건조하고 적합한 크기로 감소시키는 단계; 상기 과립을 이중 콘 블렌더에서 활택제, 붕해제 및 희석제의 과립외 부분과 혼합시키는 단계; 및 최종적으로 이를 적합한 기구를 사용하여 정제로 압축시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 활성 화합물Ⅰ의 안정한 경구 캡슐은, 활성 화합물Ⅰ을 희석제, 및 붕해제의 과립내 부분과 혼합시키는 단계; 상기 혼합물을 비-수성 과립화액 또는 비수성 과립화액 중의 약리학적으로 허용가능한 부형제의 용액/분산액으로 습윤 과립화하는 단계; 상기 과립을 건조하고 적당한 크기로 감소시키는 단계; 상기 과립을 이중 콘 블렌더에서 활택제의 과립외 부분과 혼합하는 과정; 및 이를 적절한 크기의 캡슐에 충전시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
비-수성 과립화액(granulating fluid)은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 디클로로메탄, 아세톤, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기에서 기재한 공정 중 어느 하나에 의해 제조된 정제는, 추가로 종래의 코팅 팬의 분무 코팅, 또는 유동층 프로세서(fluidized bed processor) 또는 딥 코팅(deep coating)과 같은 당업계에 종래에 잘 알려진 기술을 사용하여, 필름-형성 폴리머 및 하나 이상의 코팅 첨가제로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 코팅은 핫 멜팅 기술(hot melt technique)을 사용하여 실시할 수도 있다.
정제에 대한 코팅층은, 적합한 용매 중의 코팅 성분의 용액/분산액으로 도포될 수 있다. 상기 코팅 성분의 용액/분산액의 제조시 사용되는 용매의 예로서는, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜, 아세톤, 아크릴로니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 물 등 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 피페라퀸, 루메판트린, 및 DB 289(파푸라미딘 말레에이트)로부터 선택된 하나 이상의 다른 항말라리아 약물은, 상기 구현예 중 어느 하나에 기재된 활성 화합물을 포함하는 혼합물 중에 첨가될 수 있다.
본 발명의 제형은 27℃ 이하의 온도 및 50%의 상대 습도에서 가공 및 저장된다.
본 명세서에 기재된 발명은 하기의 실시예에 의해 추가로 설명되나, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해해서는 안될 것이다.
실시예
1. 활성 화합물Ⅰ 및 미세결정질 셀룰로스의 과립내 부분을 시브 BSS #44를 통하여 체로 치고, 이중 콘 블렌더에서 함께 혼합하여, 균일 혼합물을 형성한다.
2. 상기 단계 1의 혼합물에, 체로 친(sift) 마그네슘 스테아레이트의 과립내 부분을 첨가하고, 약 5 분 동안 혼합한다.
3. 상기 단계 2의 혼합물을 롤러 압축기에서 압축하고, 시브 BSS #22를 통하여 체로 쳐서, 과립을 형성한다.
4. 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐(croscarmellose soduim) 및 마그네슘 스테아레이트의 과립외 부분을 시브 BSS # 44를 통하여 체로 치고, 상기 단계 3의 과립과 혼합한다.
5. 상기 단계 4의 혼합물을 적합한 크기의 펀치(punch)를 사용하여 압축하여, 압축 정제를 얻는다.
6. 상기 단계 5에서 얻은 정제를 종래의 코팅 기술을 사용하여, Opadry®로 코팅한다.
실시예 1에 따라 제조된 정제에 대해, 25℃/RH 60%, 30℃/RH 65% 및 40℃/RH 75%에서 6 개월에 걸쳐 안정성 연구를 실시하였다. 그 결과를 표 2에 요약하였다. 미리 결정된 기간 동안 분석된 시험관내 약물 유리 결과를 표 3에 나타내었다.
| 총 관련 물질*(% w/w) | |||||
| 저장 조건 | 개시시 | 1 개월 | 2 개월 | 3 개월 | 6 개월 |
| 25℃ 및 60% 상대 습도 | 0.11 | - | - | 0.27 | 0.28 |
| 30℃ 및 65% 상대 습도 | 0.11 | 0.37 | 0.27 | 0.29 | 0.34 |
| 40℃ 및 75% 상대습도 | 0.11 | 0.55 | 0.67 | 1.40 | 1.82 |
* 총 관련 물질의 %는 5% w/w를 초과해서는 안된다.
|
USP
Ⅱ 장비*(매체: 2% 트윈 80을 포함하는 물, 900
ml
, 75
rpm
, 45분간)에서의
시험관내 약물 유리율 퍼센트(%) |
|||||
| 저장 조건 | 개시시 | 1개월 | 2개월 | 3개월 | 6개월 |
| 25℃ 및 60% 상대 습도 | 93 | - | - | 101 | 95 |
| 30℃ 및 65% 상대 습도 | 93 | 98 | 93 | 94 | 96 |
| 40℃ 및 75% 상대습도 | 93 | 98 | 96 | 92 | 94 |
* 시험관내 약물 유리율(%w/w)은 45분간 용해된 표지량의 70%(Q) 미만이어서는 안된다.
상기 연구에서 밝혀진 바와 같이, 본 발명의 공정으로 제조된 물을 포함하지 않는 정제는, 허용가능한 저장 안정성을 보여준다.
공정:
1. 활성 화합물Ⅰ, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 시브 BSS #44를 통하여 체로 친다.
2. 체로 친 활성 화합물Ⅰ, 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 소듐을, 약 15분간 이중 콘 블렌더에서 혼합하여, 균일 혼합물을 형성한다.
3. 상기 단계 2의 혼합물에, 체로 친 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 약 5분간 혼합하였다.
3. 상기 단계 3의 혼합물을 적절한 크기의 캡슐형 펀치(capsule shape punch)를 사용하여 압축하여, 압축 정제를 얻었다.
(실시예 3 및 4)
공정:
1. 활성 화합물Ⅰ, 피페라퀸 포스페이트, 및 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈의 과립내 부분을, 시브 BSS #44를 통하여 체로 치고, 이중 콘 블렌더에서 함께 혼합하여, 균일한 혼합물을 형성한다.
2. 상기 단계 1의 혼합물에, 체로 친 마그네슘 스테아레이트의 과립내 부분을 첨가하고, 약 5 분동안 혼합하였다.
3. 상기 단계 2의 혼합물을 롤러 압축기로 압축하고, 시브 BSS # 18로 체로 쳐서, 과립을 형성하였다.
4. 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈의 과립외 부분을 시브 BSS # 44로 체로 치고, 상기 단계 3의 과립과 혼합하였다.
5. 마그네슘 스테아레이트의 과립외 부분을 시브 BSS # 44를 통하여 체로 치고, 약 5 분동안 이중 콘 블렌더에서 상기 단계 4의 혼합물과 혼합하였다.
6. 상기 단계 5의 혼합물을 적합한 크기의 펀치를 사용하여 압축하여, 압축 정제를 얻었다.
7. 상기 단계 6에서 얻은 정제를 종래의 코팅 기술을 사용하여 Opadry®로 코팅하여, 많게는 2.5% w/w의 중량을 얻었다.
실시예 3 및 4에 따라서 제조된 정제들을, 표 4에 나타낸 바와 같이, 3 개월 동안 40℃/RH 75%에서 안정성 연구를 실시하였다.
| *총 관련 물질의 % (% w/w) | |||||
| 성분 | 개시시 | 1 개월 | 2 개월 | 3 개월 | |
| 화학식 2의 화합물의 말레에이트 염[활성 화합물Ⅰ] |
실시예 3 | 0.19 | 0.27 | 0.44 | 0.54 |
| 실시예 4 | 0.25 | 0.32 | 0.45 | 0.54 | |
| 피페라퀸 포스페이트 | 실시예 3 | 1.16 | 1.1 | 1.11 | 1.16 |
| 실시예 4 | 1.15 | 1.03 | 1.13 | 1.16 | |
* 총 관련 물질의 %는 5% w/w를 초과해서는 안된다.
(실시예 5)
공정:
1. 활성 화합물Ⅰ, 피페라퀸 포스페이트, 및 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈의 과립내 부분을 시브 BSS # 44를 통하여 체로 쳐서, 함께 혼합하였다.
2. 상기 단계 1의 혼합물에, 체로 친 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다.
3. 상기 단계 2의 혼합물을 압축하고, 이 압축물을 시브 BSS # 18를 통하여 체로 쳐서, 과립을 형성하였다.
4. 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈의 과립외 부분을 시브 BSS # 44를 통하여 체로 치고, 상기 단계 3의 과립과 혼합하였다.
5. 마그네슘 스테아레이트의 과립외 부분을 시브 BSS # 44를 통하여 체로 치고, 약 5분 동안 이중 콘 블렌더에서 상기 단계 4의 혼합물과 혼합하였다.
6. 상기 단계 5의 혼합물을 적합한 크기의 펀치를 사용하여 압축하여, 압축 정제를 얻었다.
7. 상기 단계 6에서 얻은 정제를 종래의 코팅 기술을 사용하여 Opadry®로 코팅하여, 많게는 2.4% w/w의 중량을 얻었다.
| USP Ⅱ 장비* (매체: 2% 트윈 80를 포함하는 물, 900 ml , 75 rpm )에서의, 실시예 5로부터의 활성 화합물 Ⅰ의 시험관내 유리율 퍼센트(% w/w) | |
| 시간(분) | (% w/w) |
| 15 | 88 |
| 30 | 87 |
| 45 | 90 |
* 시험관내 약물 유리율(% w/w)은 45분 동안 용해된 표지량의 70% (Q) 미만이어서는 안된다.
합병증이 없는 P. falciparum 말라리아 환자를 대상으로 3일간 투여된 3개 투여 수준(50 mg, 100 mg and 200 mg)의 활성 화합물Ⅰ에 대하여 안정성 및 효능을 결정하기 위해, 제 2 상의 이중 블라인드, 병렬 그룹에 대한 무작위의 투여량 조사 연구(Phase Ⅱ, double blind, parallel group, randomized, dose finding study)를 실시하였다. 예비 데이타는 50mg을 투여받은 환자에 대한 평균 기생충 박멸 시간(mean parasite clearance time)이 52 시간이라는 것을 보여주며, 추후 28일 동안 관찰한(followed up) 모든 3명의 환자에게서 기생충이 재발생하는 것으로 나타났다. 100mg을 투여받은 환자는 46.6 시간의 기생충 박멸 시간을 가지며, 총 6명의 환자 중 5명에서 기생충이 재발생하였다. 200mg을 투여받은 환자는 30.4 시간의 기생충 박멸 시간을 가지며, 5명의 환자 중 4명이 28 일차에 적절한 임상 및 기생충 반응(parasitological response, ACPR)을 보였다. 단지 1%의 환자에게서만 기생충이 재발생하는 것으로 나타내었다. 상기에서 얻은 결과는 활성 화합물Ⅰ이 단기 지속성(short-acting) 약물이며, 기생충의 빠른 박멸을 가져온다는 것을 나타낸다. 3일간의 단독 치료 이후 활성 화합물Ⅰ에 의한 비교적 높은 재발 비율로 인해, 상기 약물과 장기 지속성 약물을 병용해야 할 필요성이 부각된다.
피페라퀸 포스페이트가 파트너 약물로서 선택되었고, 활성 화합물Ⅰ 및 피페라퀸 포스페이트의 반복 경구 투여량을 병용-투여(co-administration)한 이후의 안정성, 내약성 및 약동학 프로파일을 조사하기 위하여, 젊고 건강한 남성 피험체에 대해 제 1상의 이중 블라인드, 무작위 병렬 그룹의 위약 대조군 연구(PhaseⅠ double blind, randomized, parallel group, placebo controlled study)를 실시하였다. 이 연구는 3개의 코호트 집단(cohort)으로 구성된다. 코호트 Ⅰ 집단은 100mg의 활성 화합물Ⅰ 및 750mg의 피페라퀸 포스페이트를 매일 경구 투여받았고, 코호트 Ⅱ 집단은 200mg의 활성 화합물Ⅰ 및 750mg의 피페라퀸 포스페이트를 매일 경구 투여받았고, 코호트 Ⅲ 집단은 200mg의 활성 화합물Ⅰ 및 1000mg의 피페라퀸 포스페이트를 매일 경구 투여받았다. 세 가지 투여량 모두는, 각 코호트 집단에서 3일 동안 매일 1회씩 투여되었다. 많게는 200mg 활성 화합물Ⅰ 및 750mg의 피페라퀸 포스페이트의 투여 수준에서도, 아무런 약물 관련 부작용이 관찰되지 않았다. 그러나, 졸림(somnolence)과 구토(vomiting)가 200mg의 활성 화합물Ⅰ 및 1000mg의 피페라퀸 포스페이트의 투여 수준에서 보고되었다. 반복 투여 후의 활성 화합물Ⅰ에 대한 전신 노출은, 단독 투여 후의 경우와 눈에 띄게 차이가 없어서, 활성 화합물Ⅰ-피페라퀸 포스페이트 복합제의 3일간 반복 투여시에도 활성 화합물Ⅰ의 축적이 보이지 않았다. 피페라퀸 포스페이트의 투여량이 일정하게 유지된 경우, 활성 화합물Ⅰ의 노출은 그 투여량이 100mg에서 200mg로 두 배로 증가했을 때 투여량-비례 방식(dose-proportional manner)으로 증가한다(표 6).
Ro = (AUC0 -24(3일차)/AUC0 -24(1일차))로서 계산된 축적의 정도
활성 화합물Ⅰ 150
mg
+
피페라퀸
포스페이트
750
mg
의 고정-투여량 복합제 및 코-팩(
co
-
pack
) 제제에 대한 비교 생물학적 가용성 연구
활성 화합물Ⅰ 150mg + 피페라퀸 포스페이트 750mg의 고정 투여량 복합 정제의 생물학적 가용성을, 활성 화합물Ⅰ 150 mg 및 피페라퀸 포스페이트 750mg의 병용-투여와 비교하기 위해, 단독-투여, 이중-치료의 병렬 디자인 연구가, 단식 조건 하에서 36명의 건강한 성인 인간 남성 피험체에 대하여, 오픈 레벨, 균형, 무작위, 단독-투여, 이중-치료의 병렬적 디자인(open label, balanced, randomized, single-dose, two-treatment, parallel design)으로서 수행되었다. 약동학 변수는 표 7 및 표 8에 나타내었다. 이 연구 결과에서 볼 때, 활성 화합물Ⅰ의 약동학은 피페라퀸 포스페이트와 함께 고정-투여량 복합제로 투여된 경우, 개별 정제로서 병용-투여된 경우에 비해, 변화가 없이 유지됨을 암시한다.
| 활성 화합물Ⅰ 및 피페라퀸 포스페이트의 고정-투여량 복합제 ( FDC ) 및 코-팩 제제를 젊고 건강한 남성 피험체에 투여한 후, 활성 화합물Ⅰ(유리 염기)의 기하평균 약동학 변수 | |||||||||
| T max (h) | C max ( ng / ml ) | AUC 0 -24 ( ng .h/ ml ) | AUC 0 -t ( ng .h/ ml ) | T 1 /2 (h) | |||||
| FDC | 코-팩 | FDC | 코-팩 | FDC | 코-팩 | FDC | 코-팩 | FDC | 코-팩 |
| 3.38 | 3.84 | 127.73 | 116.98 | 1143.01 | 1100.39 | 1146.70 | 1113.48 | 3.98 | 3.91 |
FDC: 한 알의 정제로서, 활성 화합물Ⅰ 150mg 및 피페라퀸 포스페이트 750mg의 고정-투여량 복합 정제(n=16); 코-팩: 개별 정제로서, 3 알의 활성 화합물Ⅰ 50mg 정제 및 한 알의 피페라퀸 포스페이트 750mg 정제(n=17); AUC0 -t = 0에서부터 최종 측정가능한 농도까지의 AUC(96시간까지 샘플링).
| 활성 화합물Ⅰ 및 피페라퀸 포스페이트의 고정-투여량 복합제( FDC ) 및 코-팩 제제를 젊고 건강한 남성 피험체에 대해 투여한 후, 피페라퀸의 기하평균 약동학 변수 | |||||||
| T max (h) | C max ( ng / ml ) | AUC 0 -24 ( ng .h/ ml ) | AUC 0 -t ( ng .h/ ml ) | ||||
| FDC | 코-팩 | FDC | 코-팩 | FDC | 코-팩 | FDC | 코-팩 |
| 4.59 | 4.46 | 92.68 | 95.90 | 728.79 | 915.19 | 1431.48 | 1747.66 |
FDC: 하나의 정제로서, 활성 화합물Ⅰ 150mg 및 피페라퀸 포스페이트 750mg의 고정-투여량 복합 정제(n=16); 코-팩: 개별적 정제로서, 3 알의 활성 화합물Ⅰ 50mg 정제 및 한 알의 피페라퀸 포스페이트 750mg 정제(n=17); AUC0 -t = 0에서부터 최종 측정가능한 농도까지의 AUC(96시간까지 샘플링).
몇몇의 특정 조성물이 기재되기는 했으나, 본 명세서에 상술한 조성물의 다양한 변형 및 조합이 본 발명의 기술 사항 및 범주를 범어나지 않고도 가능하다는 것은 자명할 것이다.
Claims (24)
- 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형으로서,
(a) 시스-아다만탄-2-스피로-3'-8'-[[[(2'-아미노-2'-메틸프로필)아미노]카르보닐]-메틸]-1',2',4'-트리옥사스피로[4.5]데칸 하이드로겐 말레에이트 (활성 화합물Ⅰ);
(b) 피페라퀸; 및
(c) 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제;
건식 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형은 하기의 것들을 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형:
제형의 총 중량을 기준으로,
(a) 약 5% 내지 약 25% w/w 활성 화합물Ⅰ; 및
(b) 약 40% 내지 약 80% w/w의 피페라퀸. - 제 1 항에 있어서,
상기 약리학적으로 허용가능한 부형제는 결합제, 희석제, 유동화제/활택제, 붕해제, 계면활성제 및 착색제로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 3 항에 있어서,
상기 희석제는 미세결정질 셀룰로스인 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형은, 70% w/w 이상의 활성 화합물Ⅰ이 USP 타입Ⅱ 장비에서 2% 트윈 80을 포함한 pH 4.5 아세테이트 버퍼 중에 45분 이내에 용해되도록 하는 용해 성능 (dissolution performance)을 갖는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 1 항에 있어서,
상기 활성 화합물Ⅰ 및 피페라퀸이 약 1:1 내지 약 1:10의 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 1 항에 있어서,
상기 활성 화합물Ⅰ이 약 100mg 내지 약 300mg의 투여량 범위로 존재하고, 상기 피페라퀸이 약 700mg 내지 약 850mg의 투여량 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형이 하기의 것들을 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형:
제형의 총 중량을 기준으로,
(a) 약 5% 내지 약 25% w/w 활성 화합물Ⅰ;
(b) 약 40% 내지 약 80% w/w 피페라퀸;
(c) 약 10% 내지 약 40% w/w 희석제;
(d) 약 1% 내지 약 10% w/w 붕해제; 및
(e) 약 1% 내지 약 5% w/w 활택제. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형이 하기의 것들을 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형:
(a) 활성 화합물Ⅰ;
(b) 피페라퀸;
(c) 미세결정질 셀룰로스;
(d) 크로스포비돈; 및
(e) 마그네슘 스테아레이트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형이 하기의 것들을 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형:
제형의 총 중량을 기준으로,
(a) 약 5% 내지 약 25% w/w 활성 화합물Ⅰ;
(b) 약 40% 내지 약 80% w/w 피페라퀸; 및
(c) 약 10% 내지 약 40% w/w 미세결정질 셀룰로스. - 제 1 항에 있어서,
활성 화합물Ⅰ 및 미세결정질 셀룰로스를 약 1:1 내지 약 1:5의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형이 정제, 캡슐, 알약, 과립 및 분말로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 12 항에 있어서,
상기 정제가 필름-형성 폴리머 및 코팅 첨가제를 포함하는 하나 이상의 기능성 및/또는 비-기능성 코팅층으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 13 항에 있어서,
상기 코팅 첨가제는 하나 이상의 가소제, 유동화제 또는 유동 조절제(flow regulator), 불투명화제 및 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형이 27℃ 이하의 온도와 50%의 상대 습도에서 가공 및 저장되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 1 항에 있어서,
상기 건식 공정이 직접 압축 또는 건식 과립화를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형이 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형:
(a) 활성 화합물Ⅰ, 피페라퀸, 및 하나 이상의 과립내(intergaranular) 부형제를 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 롤러 압축(roller compaction)에 의해 밀링, 그라인딩하거나 또는 체로 쳐서, 과립을 형성하는 단계;
(c) 상기 과립과 하나 이상의 과립외(extragranular) 부형제를 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 혼합물을 정제로 압축하거나, 또는 캡슐 내에 충전하는 단계. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형이 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형:
(a) 활성 화합물Ⅰ, 피페라퀸, 및 하나 이상의 과립내 부형제를 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 슬러깅(slugging)에 의해 과립화하는 단계;
(c) 상기 과립을 하나 이상의 과립외 부형제와 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 혼합물을 정제로 압축하거나, 또는 캡슐 내에 충전하는 단계. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형이 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형:
(a) 활성 화합물Ⅰ, 피페라퀸, 및 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계; 및
(b) 상기 혼합물을 바로 정제로 압축하거나, 또는 캡슐 내에 충전하는 단계. - 제 1 항에 있어서,
상기 제형이 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형:
(a) 하나 이상의 부형제들의 혼합물을 과립화하는 단계;
(b) 부형제 과립을 건조시키는 단계;
(c) 부형제 과립을 활성 화합물Ⅰ 및 피페라퀸과 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 혼합물을 정제로 압축하거나, 또는 캡슐 내에 충전시키는 단계. - 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형로서,
(a) 150 mg의 활성 화합물Ⅰ; 및
(b) 750 mg의 피페라퀸;
3일 동안 하루에 1회씩 투여되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 제 21 항에 있어서,
상기 제형의 1회차 투여가 진단 즉시 투여되고, 2회차 투여가 1회차 투여 약 24시간 후에 투여되며, 3회차 투여가 2회차 투여 약 24시간 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 안정한 고형 경구 제형. - 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 투여하는 것을 포함하는 말라리아의 치료 방법으로서,
(a) 활성 화합물Ⅰ;
(b) 피페라퀸; 및
(c) 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 부형제;
상기 제형이 건식 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 말라리아의 치료 방법. - 하기의 것들을 포함하는 안정한 고형 경구 제형을 투여하는 것을 포함하는 말라리아의 치료 방법으로서,
(a) 150 mg의 활성 화합물Ⅰ; 및
(b) 750 mg의 피페라퀸;
상기 제형이 3일 동안 하루에 1회씩 투여되는 것을 특징으로 하는 말라리아의 치료 방법.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/183,119 | 2011-07-14 | ||
| US13/183,119 US8664265B2 (en) | 2005-05-18 | 2011-07-14 | Stable dosage forms of spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials |
| IN2703/DEL/2011 | 2011-09-19 | ||
| IN2703DE2011 | 2011-09-19 | ||
| IN2156/DEL/2012 | 2012-07-12 | ||
| IN2156DE2012 | 2012-07-12 | ||
| PCT/IB2012/053614 WO2013008218A1 (en) | 2011-07-14 | 2012-07-13 | Stable dosage forms of arterolane and piperaquine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140053169A true KR20140053169A (ko) | 2014-05-07 |
Family
ID=47505579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147003043A KR20140053169A (ko) | 2011-07-14 | 2012-07-13 | 아르테롤란 및 피페라퀸의 안정한 제형 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2731603A1 (ko) |
| JP (1) | JP2014522856A (ko) |
| KR (1) | KR20140053169A (ko) |
| CN (1) | CN103930107A (ko) |
| AP (1) | AP2014007413A0 (ko) |
| AU (1) | AU2012282077A1 (ko) |
| CA (1) | CA2850089A1 (ko) |
| EA (1) | EA201490233A8 (ko) |
| MX (1) | MX2014000463A (ko) |
| WO (1) | WO2013008218A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP2015008748A0 (en) | 2013-02-28 | 2015-09-30 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Stable dispersible formulation of arterolane maleate and piperaquine and process of preparation thereof |
| KR101698003B1 (ko) * | 2016-06-20 | 2017-01-19 | 여오영 | 퀴닌 염 현탁액을 포함하는 항암 치료를 위한 국소 투여용 주사제 조성물 |
| BR112020011506A2 (pt) * | 2017-12-12 | 2020-11-17 | Intervet International B.V. | composições farmacêuticas de isoxazolina implantáveis e usos das mesmas |
| CN116322688A (zh) * | 2020-08-14 | 2023-06-23 | 太阳制药工业有限公司 | 用于治疗疟疾的固定剂量的联合用药 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6486199B1 (en) | 2001-06-21 | 2002-11-26 | Medicines For Malaria Venture Mmv International Centre Cointrin | Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials |
| US6906205B2 (en) | 2002-06-21 | 2005-06-14 | Medicines For Malaria Venture Mmv | Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials |
| US6825230B2 (en) | 2002-06-21 | 2004-11-30 | Medicines For Malaria Venture Mmv | Spiro and dispiro 1,2,4-trixolane antimalarials |
| HUE033191T2 (en) * | 2005-05-18 | 2017-11-28 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Stable dosage forms of spiro and dispiro-1,2,4-trioxolane anti-malarial agents |
| US20090306091A1 (en) * | 2006-05-17 | 2009-12-10 | Vyas Madhavrao Shingatgeri | Antimalarial therapy using a combination of synthetic artemisinin derivative and bisquinoline derivative |
-
2012
- 2012-07-13 CN CN201280044576.7A patent/CN103930107A/zh active Pending
- 2012-07-13 AU AU2012282077A patent/AU2012282077A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-13 AP AP2014007413A patent/AP2014007413A0/xx unknown
- 2012-07-13 MX MX2014000463A patent/MX2014000463A/es unknown
- 2012-07-13 EP EP12743776.2A patent/EP2731603A1/en not_active Withdrawn
- 2012-07-13 CA CA2850089A patent/CA2850089A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-13 EA EA201490233A patent/EA201490233A8/ru unknown
- 2012-07-13 WO PCT/IB2012/053614 patent/WO2013008218A1/en active Application Filing
- 2012-07-13 KR KR1020147003043A patent/KR20140053169A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-07-13 JP JP2014519689A patent/JP2014522856A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2014000463A (es) | 2014-07-09 |
| CA2850089A1 (en) | 2013-01-17 |
| AP3777A (ko) | 2016-08-31 |
| CN103930107A (zh) | 2014-07-16 |
| AP2014007413A0 (en) | 2014-02-28 |
| EA201490233A8 (ru) | 2015-01-30 |
| EA201490233A1 (ru) | 2014-07-30 |
| WO2013008218A1 (en) | 2013-01-17 |
| AU2012282077A1 (en) | 2014-01-30 |
| EP2731603A1 (en) | 2014-05-21 |
| JP2014522856A (ja) | 2014-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8664265B2 (en) | Stable dosage forms of spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials | |
| KR101489401B1 (ko) | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 | |
| RU2328274C2 (ru) | Препарат ламотриджин с контролируемым высвобождением | |
| JP2010519201A (ja) | シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法 | |
| EP3424499B1 (en) | A pharmaceutical composition for neuropathic pain | |
| EP0749308B1 (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| KR101828630B1 (ko) | 구강 내 붕괴 정제 | |
| KR100846945B1 (ko) | 파라세타몰을 포함하는 연하 정제 | |
| KR20140053169A (ko) | 아르테롤란 및 피페라퀸의 안정한 제형 | |
| WO2005023304A2 (en) | Antimalarial compositions and manufacturing process thereof | |
| KR101912191B1 (ko) | 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법 | |
| AU2020286220B2 (en) | An orally disintegrating pharmacutical composition comprising nefopam and process for preparing the same | |
| WO2007017646A2 (en) | Anti-malarial composition comprising artesunate and lumefantrine | |
| KR20150045446A (ko) | 하이드로모르폰염산염 함유의 경구용 서방성 의약 조성물 | |
| MX2014007635A (es) | Composicion farmaceutica no enterica que comprende crofelemer. | |
| US10335376B2 (en) | Raloxifene sprinkle composition | |
| WO2014132226A1 (en) | Stable dispersible formulation of arterolane maleate and piperaquine and process of preparation thereof | |
| OA16845A (en) | Stable dosage forms of arterolane and piperaquine | |
| US12138242B1 (en) | Controlling neuropathic pain | |
| JP7432501B2 (ja) | チモキノン含有組成物の調製法 | |
| KR20160141044A (ko) | 실데나필 제어방출성 경구제제 | |
| KR20180002437A (ko) | 독실아민 및 피리독신을 포함하는 약제학적 복합 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Withdrawal due to no request for examination |