MX2014000463A - Formas de dosificacion estables de aterolane y piperaquina. - Google Patents

Abstract

El campo de la invención se relaciona a formas de dosificación orales estables que comprenden: (a) hidrógeno maleato de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[[[(2'-amino-2'-metilpropil)aminolc arbonil]-metil]1' ,2' ,4'-trioxaespiro-[4,5]decano (Compuesto activo I); (b) piperaquina y (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y procesos para su preparación, especialmente en donde la forma de dosificación se prepara mediante un proceso en seco.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN ESTABLES DE ARTEROLANE Y PIPERAQUINA Campo de la Invención El campo de la invención se relaciona a formas de dosificación orales estables que comprenden antipalúdicos de espiro o diespiro 1 , 2 , 4-trioxolano, o sus sales, profármacos y análogos farmacéuticamente aceptables y procesos para su preparación.

Antecedentes de la Invención El paludismo, la enfermedad parasítica mucho más común de humanos, permanece como una carga mayor para la salud y económica en la mayoría de países tropicales. Grandes áreas de América Central y de Sur, la Española (Haití y República Dominicana) , África, el Oriente Medio, el subcontinente de la India, Asia del Sureste y Oceanía se consideran como áreas en riesgo de paludismo. Esto conduce a una carga pesada de enfermedad y muerte, especialmente entre los niños y las mujeres embarazadas. De acuerdo con la Organización Mundial para la Salud, se estima que la enfermedad infecta aproximadamente 400 millones de personas cada año, y alrededor de dos a tres millones de personas mueren por paludismo cada año. Hay cuatro clases de parásitos de paludismo que infectan a humanos: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale y Plasmodium malariae.

El paludismo se dispersa de una persona a otra mediante la picadura del mosquito, Anopheles gambiae, que sirve como vector. Cuando un mosquito succiona la sangre del humano, se transfusionan esporozoitos en el cuerpo humano junto con saliva del mosquito. Los esporozoitos entran en los hepatocitos, se reproducen asexualmente y finalmente entran en la corriente sanguínea. Los parásitos continúan multiplicándose dentro de los glóbulos rojos, hasta que se rompen y liberan un número grande de merozoitos. Este proceso continúa, destruyendo un número significativo de células de la sangre y causando el paroxismo característico ("escalofríos y fiebre") asociados con la enfermedad. En los glóbulos rojos, algunos de los merozoitos llegan a ser gametocitos masculinos o femeninos. Estos gametocitos se ingieren por el mosquito cuando se alimenta de sangre. Los gametocitos se fisionan en el intestino del vector; los esporozoitos se producen y se migran a las glándulas salivales del vector.

Los síntomas clínicos del paludismo están generalmente asociados con la ruptura de glóbulos rojos que causan una fiebre intensa asociada con escalofríos que pueden dejar al individuo infectado, agotado y postrado en cama. Los síntomas más severos asociados con infecciones de repetición y/o infección por Plasmodium falciparum incluyen anemia, dolores de cabeza severos, convulsiones, delirio y, en algunos casos, la muerte.

La quinina, un compuesto antipalúdico que se extrae de la corteza del árbol chinchona, es uno de los fármacos más viejos y efectivos en existencia. La cloroquina y mefloquina son los análogos sintéticos de quinina desarrollados en los años de 1940, que debido a su efectividad, facilidad de fabricación, y carencia general de efectos secundarios, llegan a ser los fármacos de elección. El inconveniente de la quinina y sus derivados es que son de acción corta y tienen sabor amargo. Además, no logran prevenir las recaídas de la enfermedad y también están asociadas con efectos secundarios comúnmente conocidos como "síndrome Chinchonismo" caracterizado por náusea, vómito, mareo, vértigo y sordera. Sin embargo, en años recientes, con la emergencia de cepas de parásitos resistentes a fármaco y cepas de vector resistentes a insecticida, el tratamiento y/o control del paludismo está llegando a ser difícil con estos fármacos convencionales.

El tratamiento palúdico además progresó con el descubrimiento de Artemisinina (qinghaosu), una sesquiterpeno lactona de endoperóxido que ocurre naturalmente aislada de la planta Artemisia annua (Meshnick y colaboradores, Rev. Microbiol 1996, 60, p. 301-315, Vroman y colaboradores, Curr Pharm Disign, 1999, 5, p. 101-138; Dhingra y colaboradores, 2000, 66, p. 279-300), y un número de sus precursores, metabolitos y derivados semi-sintéticos que han mostrado que poseen propiedades antipalúdicas. La acción antipalúdica de la artemisinina es debido a su reacción con el hierro en las moléculas heme libres del parásito de paludismo, con la generación de radicales libres que conducen a la destrucción celular. Esto inició un esfuerzo sustancial para poner en claro su mecanismo de acción molecular (Jefford, dv. Drug Res. 1997, 29, p. 271-325; Cumming y colaboradores, Adv. Pharmacol 1997, 37, p. 254-297) y para identificar peróxidos antimaláricos novedosos (Dong y Vennerstrom, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, p. 1753-1760) .

Aunque los derivados de artemisinina clínicamente útiles son de acción rápida y fármacos antipalúdicos potentes, ellos tienen varias desventajas que incluyen la recrudescencia, neurotoxicidad, (Wesche y colaboradores, Antimicrob. Agents. Chemother. 1994, 38, p. 1813-1819) e inestabilidad metabólica (White, Trans . R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1994, 88, p. 41-43). Un número principal de estos compuestos son muy activos in vitro, pero la mayoría sufren de baja actividad oral (White, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1994, 88, p. 41-43 y van Agtmael y colaboradores, Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, p. 199-205).

Además de todos estos derivados de artemisinina que se obtienen convencionalmente de fuente de planta y son por lo tanto costosos. A medida que el cultivo del material de planta es de dependiente de muchos factores, incluyendo las condiciones de clima, la fuente de suministro llega a ser de esta manera finita y hay oportunidades de variar el rendimiento y potencia. Esto conduce a inconsistencias de calidad y restricciones de suministro. Como paludismo es más prevalente en países en desarrollo, un cambio a la medicina más barata y efectiva es altamente deseable.

Así aún existe una necesidad en la técnica para identificar nuevos agentes antipalúdicos de peróxido, especialmente aquellos que no sean dependientes de la fuente de planta y se puedan sintetizar fácilmente, están libres de neurotoxicidad, y que posean solubilidad mejorada, estabilidad y propiedades farmacocinética .

Siguiendo eso, muchos 1 , 2 , 4-trioxanos antipalúdicos sintéticos (Jefford, Adv. Drug Res. 1997, 29, p. 271-325, Cumming y colaboradores, Adv. Pharmacol 1997, 37, p. 254-297), 1, 2, 4 , 5-tetraoxanos (Vennerstrom y colaboradores, J. Med. Chem., 2000, 43, p. 2753-2758) y otros endoperóxidos se han preparado. Varias patentes/solicitudes describen medios y el método para tratar la malaria utilizando Espiro o diespiro 1, 2, -trioxolanos por ejemplo, la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2004/0186168 y las Patente de los Estados Unidos No. 6,486,199 y 6,825,230. La presente invención se relaciona a formas de dosificación sólidas de los diversos compuestos antipalúdicos de espiro o diespiro 1,2,4-trioxolanos descritos en estas patentes/solicitudes y se incorporan en la presente por referencia.

Los compuestos activos que representan varios derivados de Espiro y diespiro 1, 2, 4-trioxolano poseen excelente potencia, eficacia contra los parásitos de Plasmodium y un menor grado de neurotoxicidad, además de su simplicidad estructural y facilidad de síntesis. Además, estos compuestos tienen vidas medias que se cree que permiten los regímenes de tratamiento a corto plazo que se comparan favorablemente a otros fármacos similares a artemisinina . En general, la dosis terapéutica de derivado de trioxolano puede variar entre aproximadamente 0.1-1000 mg/kg/día, en particular entre aproximadamente 1-100 mg/kg/día. La dosis anterior se puede administrar como una sola dosis o se puede dividir en múltiples dosis. Para la prevención de paludismo, un programa de dosificación típico podría ser, por ejemplo, 2.0-1000 mg/kg iniciando semanalmente 1-2 semanas antes de la exposición al paludismo, con continuación hasta 1-2 semanas de post-exposición .

La monoterapia con la clase de fármaco de artemisinina (natural o sintética) podría curar a los pacientes dentro de 3 días, sin embargo se percibe la amenaza potencial de la resistencia del desarrollo del parásito de paludismo hacia a una clase de fármacos de artemisinina muy potente de otra manera, quienes han estrictamente llamado para un impedimento inmediato a provisión de pildoras de paludismo de artemisinina de un solo fármaco. La terapia de combinación en el caso de paludismo retarda el desarrollo de resistencia, mejorar la eficacia al disminuir la tasa de recrudescencia, proporciona efecto sinérgico y exposición incrementada del parásito a los fármacos.

Las combinaciones a base de Artemisinina están disponibles en el mercado por un gran tiempo. Arteméter-lumafentrine (Co-artem®) fue la primera combinación antipalúdica de primera dosis fija que contiene un derivado de artemisinina y se ha mostrado desde 1999. Esta combinación ha pasado los experimentos extensivos de seguridad y eficacia y se ha aprobado por más de 70 agencias reguladoras. Co-artem® es recomendado por WHO como el tratamiento de primera linea para el paludismo no complicado.

Otras combinaciones a base de artemisinina incluyen artesunato y amodiaquina (Coarsucam ®) y dihidroartemisina y piperaquina (Eurartesim®) . Desafortunadamente, todas las combinaciones a base de artemisinina disponibles han complicado los regímenes de dosificación que los hacen difíciles e inconvenientes para un paciente cumplir completamente con la duración de prescripción total. Por ejemplo, el régimen de dosificación de Co-artem® para un adulto que tiene peso corporal de más de 35 kg incluye 6 dosis en tres días. La primera dosis comprende cuatro tabletas inicialmente, la segunda dosis comprende cuatro tabletas después de ocho horas, la tercera a seis dosis comprende cuatro tabletas dos veces por otros dos días; haciendo un total de 24 tabletas. El régimen de dosificación de Coarsucam® para un adulto que tiene peso corporal de más de 36 kg o edad arriba de entre 14 años incluye tres dosis durante tres días, cada dosis comprende dos tabletas, haciendo un total de seis tabletas. El régimen de dosificación de Eurartesim® para un adulto que tiene un peso corporal entre 36 kg - 75 kg incluye 3 dosis durante tres días, cada dosis que comprende de tres tabletas, siendo un total de nueve tabletas.

Es evidente que las combinaciones a base de artemisinina disponibles tienen una alta carga en los pacientes ya que necesitan consumir demasiadas tabletas. Como se mencionó en lo anterior, esto puede incrementar la posibilidad de perder unas pocas dosis, y consecuentemente, podría dar por resultado la eficacia reducida debido al no cumplimiento y aún puede conducir al desarrollo de resistencia para el fármaco.

Por lo tanto, hay una necesidad urgente y no satisfecha para combinaciones anti-palúdicas con un régimen de dosificación diario simplificado que reduzca la carga de pildoras e incremente al cumplimiento del paciente.

Aparte de simplificar el régimen, hay ciertas limitaciones para formuladores que desarrollan formulaciones con trioxolonas, el primero que es su susceptibilidad a la degradación en la presencia de humedad que da por resultado vidas en anaquel reducidas. Otra es su sabor amargo, que puede dar por resultado el pobre cumplimiento del régimen o la selección de otro, posiblemente menos efectivo, agente terapéutico .

Los inventores ahora han descubierto que una forma de dosificación sólida oral antipalúdica estable que comprende espiro o diespiro 1, 2, -trioxolanos se pueden preparar al control del contenido de agua por abajo de un cierto límite crítico. Además, el sabor amargo se puede enmascarar al aplicar una capa de recubrimiento de película a la forma de dosificación sólida.

Breve Descripción de la Invención En un aspecto general se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula I estructural, Formula I y sus enantiómeros , diastereómeros, polimorfos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo, arilo y alcarilo lineales o ramificados, sustituido o no sustituidos y grupos aliciclicos sustituidos o no sustituidos que se interrumpen opcionalmente por uno o más átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, grupos aromáticos o heterociclicos sustituidos o no sustituidos que pueden ser interrumpidos por uno o más átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, un grupo hidroxi, y un halógeno, y que además proporciona que los anillos de espirociclohexilo que unen Ri y R2 estén opcionalmente interrumpidos por uno o más átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde no más de 5% p/p de sustancias relacionadas totales se forman en el almacenamiento a 40°C ± 2°C y 75% ± 5% de humedad relativa durante un periodo de 6 meses .

Las modalidades de la forma de dosificación oral sólida pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la forma de dosificación puede incluir uno o más de otros fármacos antipalúdicos. Los otros fármacos antipalúdicos pueden incluir quinina, mefloquina, lumefantrina, sulfadoxina-pirimetamina, dihidroartimisinina, piperaquina, cloroquina, amodiaquina, proguanil, atovacuona, cloroproguanil , dapsona, fosmidomicina, tetraciclina, DB 289 (maleato de pafuramidina) , clindamicina o sus sales y derivados de los mismos. En particular, se pueden utilizar piperaquina, lumefantrina y DB 289.

En otro aspecto general, se proporciona un método para el tratamiento de paludismo. El método incluye administrar una forma de dosificación sólida que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I estructural; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde no más de 5% p/p de sustancias relacionadas totales se forman el almacenamiento a 40°C + 2°C y 75% ± 5% de humedad relativa durante un período de 6 meses.

En otro aspecto, se proporciona un método de tratamiento de paludismo, el método incluye administrar una forma de dosificación sólida que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I estructural, formulada utilizando un proceso en seco o no acuoso.

En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable, en donde la forma de dosificación incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I estructural; por lo menos otro fármaco antipalúdico seleccionado de lumefantrina, piperaquina o DB 289; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las modalidades de la forma de dosificación oral pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, el contenido de agua de la forma de dosificación no puede no ser más que 6.5% p/p.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación sólida oral estable que comprende hidrógeno maleato de cis-adamantano-2-espiro-3' -8 ' -[[[ ( 2 ' -amino-2 ' -metilpropil) amino] carbonil] -metil] -1 , 2' , 4' -trioxaespiro [4.5] decano; piperaquina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable que comprende: (a) hidrógeno maleato de cis-adamantano-2-espiro-3' -8' - [ [ [ (2' -amino-2' -metilpropil) amino] carbonil] -metil] - 1 ', 2 4 ' -trioxaespiro [ , 5 ] decano (compuesto Activo I); (b) piperaquina, y (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en donde la forma de dosificación se prepara mediante un proceso en seco.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable que comprendería) compuesto Activo I; y (b) piperaquina en donde el contenido de fármaco total está dentro del intervalo de aproximadamente 25% a aproximadamente 85% p/p en base al peso total de la forma de dosificación.

En otro aspecto general, se proporciona forma de dosificación oral sólido estable que comprende: (a) el compuesto Activo I en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%; y (b) piperaquina en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, p/p en base al peso total de la forma de dosificación.

En otro aspecto general, se proporciona una dosificación oral sólida estable que comprende: (a) el compuesto activo I en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, y (b) piperaquina en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80% en donde el contenido de fármaco total no excede a 85% p/p en base al peso total de la forma de dosificación.

En otro aspecto general, se proporciona una dosificación oral sólida estable del compuesto Activo I y piperaquina; en donde la forma de dosificación tiene un desempeño de disolución tal que más de 70% p/p del compuesto Activo I se disuelve dentro de 45 minutos, en una solución amortiguadora de acetato de pH 4.5 con tween 80 al 2% en el aparato USP tipo II.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable que comprende: (a) el compuesto Activo I y (b) piperaquina; en una relación en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación sólida oral estable que comprende el compuesto Activo I presente en un intervalo de dosis de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg y piperaquina presente en un intervalo de dosis de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 850 mg.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable que comprende: (a) el compuesto Activo I en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%; (b) piperaquina en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%; (c) diluyente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%; (d) desintegrante en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%; y (e) lubricante en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%; p/p en base al peso total de la forma de dosificación.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable que comprende: (a) el compuesto Activo I; (b) piperaquina; (c) celulosa microcristalina; (d) crospovidona; y (e) estearato de magnesio.

En otro aspecto general, se proporciona una dosificación sólida oral estable que comprende: (a) El compuesto Activo I en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%; (b) piperaquina en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%; y (c) celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%; p/p en base al peso total de la forma de dosificación.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable que comprende el compuesto Activo I y celulosa microcristalina en una relación en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar del grupo que consiste en aglutinantes, diluyentes, deslizantes/lubricantes, desintegrantes, surfactantes y agentes colorantes.

La forma de dosificación sólida puede estar en la forma de una tableta, cápsula, pelotilla, pildora, gránulo o polvo. Particularmente la forma de dosificación es una tableta o una cápsula. Más particularmente, la forma de dosificación es una tableta.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable, en donde la forma de dosificación se procesa y se almacena a una temperatura abajo de 27 °C y humedad relativa de 50%.

Las modalidades del proceso pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la forma de dosificación se formula utilizando un proceso en seco o no acuoso. El proceso no acuoso puede incluir un líquido de granulación no acuoso seleccionado de etanol, alcohol isopropílico, acetona, diclorometano para preparar la solución aglutinante. El proceso en seco puede incluir la compresión directa o la granulación seca. La granulación seca puede ser la compactación o compresión. En particular, la granulación seca puede ser la compactación por ejemplo, compactación con rodillo seco.

En otro aspecto general, se proporciona un proceso para la preparación de una forma de dosificación oral sólida estable, que comprende las etapas de: (a) mezclar el compuesto Activo I, piperaquina y uno o más excipientes intragranulares; (b) pulir, pulimentar o tamizar la mezcla mediante la compactación de rodillo para formar gránulos; (c) mezclar los gránulos con uno o más excipientes extragranulares ; (d) comprimir la mezcla en tabletas o rellenar en cápsulas.

En otro aspecto general, se proporciona un proceso para la preparación de una forma de dosificación oral sólida estable, que comprende las etapas de: (a) mezclar el compuesto Activo I, piperaquina y uno o más excipientes intragranulares; (b) granular la mezcla mediante batido; (c) mezclar los gránulos con uno o más excipientes extragranulares ; (d) comprimir la mezcla en tabletas o llenar en cápsulas.

En otro aspecto general, se proporciona un proceso para la preparación de una forma de dosificación oral sólida estable, que comprende las etapas de: (a) mezclar el compuesto Activo I, piperaquina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y (B) directamente comprimir la mezcla en tabletas o llenar en cápsulas.

En otro aspecto general, se proporciona un proceso para la preparación de una forma de dosificación oral sólida estable, que comprende las etapas de: (a) granular una mezcla de uno o más excipientes; (b) secar los gránulos con excipiente; (c) mezclar los gránulos con excipiente con el compuesto Activo I y piperaquina, y (d) comprimir la mezcla en tabletas o llenar en cápsulas .

La tableta puede ser recubierta con capa(s) de uno o más polímeros formadores de película.

En otro aspecto general, se proporciona un método de tratamiento de paludismo. El método incluye administrar una forma de dosificación sólida oral estable que comprende: (a) compuesto Activo I; (b) piperaquina, y (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en donde la forma de dosificación se prepara mediante un proceso en seco.

En otro aspecto general, se proporciona una forma de dosificación oral sólida estable que comprende: (a) 150 mg del compuesto Activo I y (b) 750 mg de piperaquina en donde la forma de dosificación se administra una vez al día durante tres días.

En otro aspecto general, se proporciona un método para tratar paludismo que comprende administrar una forma de dosificación oral sólida estable que comprende: (a) 150 mg del compuesto Activo I y (b) 750 mg de piperaquina en donde la forma de dosificación se administra una vez al día durante tres días.

Los detalles de una o más modalidades se exponen en la descripción siguiente. Otras características, objetivos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción en las reivindicaciones.

Descripción Detallada de la Invención Los inventores ahora han descubierto que las formas de dosificación orales sólidas estables de antipalúdicos de Espiro o diespiro 1, 2, -trioxolanos se pueden preparar de modo que no se degradan significativamente y proporciona vida en anaquel aceptable.

El término "estable" como se utiliza en la presente se refiere a la estabilidad química del compuesto activo en formas de dosificación sólidas contra la descomposición que ocurre durante la vida en anaquel debido a la hidrólisis, en donde no más de 5% p/p de sustancias relacionadas totales se forman en el almacenamiento a 40°C + 2°C y 75% ± 5% de humedad relativa durante un período de 6 meses.

La presente invención proporciona formas de dosificación- orales sólidas estables del compuesto activo, al utilizar excipientes que tienen bajo contenido de agua y fabricadas utilizando procesos de formulación en seco o no acuosos .

El término "compuesto activo" como se utiliza en la presente incluye el compuesto de espiro o diespiro 1,2,4-trioxolano de la Fórmula I estructural Formula l en donde Ri y R2 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo, arilo o alcarilo lineales o ramificados sustituidos o no sustituido y grupos aliciclicos sustituidos o no sustituidos que se interrumpen opcionalmente por uno o más átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, grupos aromáticos o heterocíclicos sustituidos o no sustituidos que pueden ser interrumpidos por uno o más átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno, un grupo hidroxi, y un halógeno y que además proporcionan que los anillos de espirociclohexilo que unen Ri y R2 sean opcionalmente interrumpidos por uno o más átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno. En particular, esto incluye los compuestos de Fórmula I, en donde Rx es hidrógeno, por ejemplo compuestos de Fórmula II estructural.

Formula II El compuesto activo incluye uno o más de los diversos derivados de espiro y diespiro trioxolano descritos en la Solicitud de los Estados Unidos No. 2004/0186168 y la Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,486,199 y 6,825,230, que se incorporan en la presente por referencia. Estos trioxolanos son de manera relativa estéricamente impedidos en por lo menos un lado del heterociclo de trioxolano que proporciona mejor actividad in vivo, especialmente con respecto a la administración oral. Particularmente, los derivados de espiro y diespiro 1,2, -trioxolanos poseen excelente potencia y eficacia contra los parásitos de Plasmodium y un menor grado de neurotoxicidad .

El término "compuesto Activo I" en la presente significa hidrógeno maleato de cis-adamantano-2-espiro-3' -8 ' - [ [ [ (2' -amino-2' -metilpropil) amino] carbonil] -metil] -1' , 2' , 4' -trioxaespiro [4.5] decano. El compuesto Activo I que puede presentar en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, p/p en base a la forma de dosificación total .

Además, percibiendo la amenaza potencial de la resistencia que desarrolla el parásito de paludismo hacia una clase de fármacos de artemisinina muy potente de otra manera, la doble HO ha requerido un impedimento inmediato a la provisión de polidoras de paludismo de artemisinina de un solo fármaco. En el caso de paludismo, la terapia de combinación se ha aplicado desde alrededor de los años de 1990. Sin embargo, esta estrategia está siendo obstaculizada debido a que el parásito de Plasmodium ha desarrollado resistencia, como un resultado de la monoterapia, a ciertos componentes de los fármacos de combinación actualmente aplicados. La terapia de combinación se espera que retarde el desarrollo de resistencia, mejore la eficacia al disminuir la tasa de recrudescencia, proporcione efecto sinérgico e incremente la exposición del parásito a los fármacos.

Las modalidades de la dosificación oral sólida de la presente invención además incluyen uno o más de fármacos antipalúdicos. Los fármacos antipalúdicos pueden incluir quinina, mefloquina, lumefantrina, sulfadoxina-pirimetamina, dihidroart imisinina, piperaquina, cloroquina, amodiaquina, proguanil, atovacuona, cloroproguanil, dapsona, fosmidomicina, tetraciclina, DB 289 (maleato de pafuramidina ) , clindamicina o sus sales y derivados de los mismos. En particular, se puede utilizar piperaquina, lumefantrina y DB 289; sin embargo la piperaquina permanece como el único preferido.

La selección de combinación como una terapia antipalúdica se basa en ciertos atributos. Los derivados de artemisinina sintéticos exhiben su acción mediante su reacción con el hierro en las moléculas heme libres en el parásito de paludismo con la generación de radicales libres que conducen a la destrucción celular. Por otra parte los derivados de bisquinolina tal como piperaquina interfieren con la desintoxicación de hemina en la vacuola digestiva del parásito a pigmento de malario no tóxico, de modo que la hemina puede generar radicales libres y por consiguiente el daño de la membrana. El modo de acción no relacionado de los dos fármacos proporcionaría terapia mejorada, y tratamiento contra todas las etapas de los parásitos incluyendo gametocitos . Adicionalmente, puesto que los derivados de artemisinina sintéticos son muy eficaces y altamente potentes, estos de esta manera combatirían los síntomas rápidamente, exhibiendo tasas de recuperación rápidas. La combinación de los derivados de artemisinina sintéticos y derivados de bisquinolina tal como piperaquina proporcionan una duración corta de tratamiento.

La piperaquina es un compuesto de bisquinolina que tiene actividad antipalúdica contra tanto P. vivax como P. falciparum, incluyendo las cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina. La tolerabilidad, eficacia, perfil farmacocinético, bajo costo y la piperaquina de acción más larga la hace un candidato muy perfecto para el uso en la combinación con el compuesto Activo I de acción corta y rápida. La piperaquina de la presente invención incluye fosfato de piperaquina. La piperaquina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, p/p en base a la forma de dosificación total.

El contenido de fármaco total de las formas de dosificación oral de la presente invención está dentro del intervalo de aproximadamente 25% a aproximadamente 85%, y en particular no excede 85% p/p en base a la forma de dosificación total.

Las formas de dosificación orales de la presente invención comprenden el compuesto Activo I y piperaquina en una relación en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10.

Las formas de dosificación orales de la presente invención comprenden el compuesto Activo I presente en un intervalo de dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg y piperaquina presente en un intervalo de dosis de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 850 mg.

Las formas de dosificación orales de la presente invención comprenden el compuesto Activo I presente en una dosis unitaria de 100 mg, 150 mg o 250 mg y piperaquina presente en una dosis unitaria de 750 mg.

Las formas de dosificación orales de la presente invención comprenden el compuesto Activo I en una dosis unitaria de aproximadamente 100 mg y piperaquina presente en una dosis unitaria de aproximadamente 750 mg.

Las formas de dosificación orales de la presente invención comprenden el compuesto Activo I en una dosis unitaria de aproximadamente 150 mg y piperaquina presente en una dosis unitaria de aproximadamente 750 mg .

Las formas de dosificación orales de la presente invención comprenden el compuesto Activo I en una dosis unitaria de aproximadamente 200 mg y piperaquina presente en una dosis unitaria de aproximadamente 750 mg.

El régimen de dosificación de la presente invención incluye la administración de una combinación de dosis fija de 150 mg del compuesto Activo I y 750 mg de piperaquina una vez al día durante tres días.

La dosis de compuesto Activo I en la presente significa la dosis equivalente a la base libre del compuesto Activo I.

El régimen de dosificación de la presente invención incluye tres dosis durante tres dias.

La primera dosis se administra inmediatamente en la diagnosis, la segunda dosis aproximadamente 24 horas después de la primera dosis, y la tercera dosis aproximadamente 24 horas después de la segunda dosis.

El régimen de dosificación de la presente invención es adecuado para todos los pacientes con edad de 12 a 65 años y de esta manera elimina la necesidad para calcular la dosis en base a los parámetros de peso de individuo. En las combinaciones a base de artemisinina existentes, la dosis se calcula con respecto al peso individual del paciente y en muchos casos las tabletas se marcan para ajusfar la dosis. Sin embargo, el régimen de dosificación de esta combinación es sorprendentemente simple y efectivo, tanto para pacientes como para las personas que prescriben.

Forma de dosificación sólida como se utiliza en la presente se selecciona del grupo que consiste de tabletas o tabletas recubiertas, cápsulas, pelotillas, pildoras, gránulos y polvos. Una forma de dosificación sólida particularmente adecuada es aquella de tabletas comprimidos.

Además, se ha observado a través de la experimentación exhaustiva que cuando el compuesto activo se formula en forma de dosificación, incluyendo formas de dosificación liquidas o asi como sólidas, este se degrada mediante hidrólisis. La degradación puede ser debido al agua asociada con los excipientes o adicionada durante el curso del procesamiento. De esta manera, las formas de dosificaciones orales liquidas tales como jarabes acuosos, suspensiones o soluciones que tienen vida en anaquel deseada no se podrían ser preparadas exitosamente. Además, la preparación de formas de dosificación orales sólidas del compuesto activo utilizando técnicas que involucran el uso de agua, tal como la granulación húmeda, secado por roció o procesos de extrusión-esferonización dieron por resultado formas de dosificación con resultados de estabilidad variantes. Sin embargo, los resultados de estabilidad aceptables se obtuvieron cuando las formas de dosificación sólidas se formularon utilizando excipientes apropiados con bajo contenido de agua y un proceso en el cual el agua estuvo ausente, tal como granulación seca, compresión directa o granulación no acuosa. En caso donde los excipientes se granularon utilizando agua, los gránulos de excipientes se secaron apropiadamente antes del mezclado con el compuesto activo como tales o con los gránulos que contienen compuesto activo, y se procesaron en formas de dosificación sólidas de estabilidad aceptables.

La función de los excipientes y el contenido de agua se evalúan al conducir los estudios de compatibilidad del compuesto activo con varios excipientes en diferentes proporciones, y al evaluar el grado de degradación mediante la degradación forzada a 60°C durante el periodo de 2 semanas y a 50°C durante 4 semanas. El contenido de agua se analizó utilizando el método de Karl Fischer y las sustancias relacionadas totales (% p/p) se determinaron mediante el método de HPLC. Los resultados del estudio se representan enseguida en la Tabla 1.

Tabla 1 : Estudios de compatibilidad del compuesto activo (compuesto Activo I) con varios excipientes El estudio claramente indica la importancia del uso de excipientes que tienen bajo contenido de agua o de humedad en formas de dosificación sólidas estabilizantes del compuesto activo. En la presente invención, los inventores han descubierto que el uso de excipientes que tienen contenido de agua menor que 6.5% p/p se incrementa sorprendentemente la estabilidad del compuesto activo, y de esta manera proporciona vidas en anaquel razonablemente largas. El almidón se encontró que es incompatible con el compuesto activo cuando se utiliza en cantidades más altas. Además, la lactosa también se encontró que es incompatible debido a la degradación por otros mecanismos tal como la reacción de Maillard, y el fosfato dicalcio no fue preferido debido a un incremento en sustancias relacionadas a 60°C. Sin embargo, la celulosa microcristalina dio los resultados más satisfactorios.

Las formas de dosificación orales sólidas estables de la presente invención además pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen todos los excipientes fisiológicamente inertes utilizados en la técnica para la preparación de formas de dosificación sólidas. Ejemplos incluyen aglutinantes, diluyentes, deslizantes/lubricantes, desintegrantes, surfactantes, agentes colorantes y los similares. Los excipientes se pueden utilizar ya sea intragranularmente o extragranularmente, o ambos. La relación en peso del compuesto activo y excipientes en las formas de dosificación puede variar de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1:30.

Ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, etil celulosa, alcohol polivinílico, pululano, agar, tragacanto y alginato de sodio o mezclas de los mismos.

Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa en polvo, celulosa microcristalina, dextratos, dextrinas, excipientes de dextrosa, fructosa, caolín, lactitol, manitol, sorbitol, sacarosa, azúcar comprimible y confituras azúcar, en particular celulosa microcristalina. Los diluyentes se pueden presentar en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% p/p en base al peso total de la forma de dosificación. Además la relación en peso del compuesto Activo I a celulosa microcristalina puede variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5.

Los ejemplos de desintegrantes incluyen arcillas, celulosas, alginatos, gomas, polímeros reticulados (tal como polivinilpirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa de sodio reticulada) , almidón glicolato de sodio, hidroxipropil celulosa bajamente sustituida y polisacárido de soja, en particular crospovidona . El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p en base al peso total de la forma de dosificación .

Ejemplos de lubricantes o deslizantes incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, celulosa microcristalina, aceite mineral, ceras, behenato de glicerilo, polietilenglicol , benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, laurilsulfato de sodio, estearil fumarato de sodio y aceites vegetales hidrogenados, ásteres de sacarosa de ácido graso, cera microcristalina, cera de abejas amarilla, cera de abejas blanca, en particular estearato de magnesio. El lubricante se puede presentar en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, p/p en base al peso total de la forma de dosificación.

Ejemplos de surfactantes incluyen tanto no iónicos y iónicos (catiónicos, aniónicos y zwiteriónicos) adecuados para el uso en composiciones de edulcorante. Estos incluyen ácidos grasos polietoxilados y sus derivados, por ejemplo, diestearato de polietilenglicol 400, dioleato de polietilenglicol-20, mono dilaurato de polietilenglicol 4-150, estearato de polietilenglicol-20 glicerilo; productos de transesterificación de alcohol-aceite, por ejemplo, aceite de maíz de polietilenglicol-6; ácidos grasos poliglicerizados, por ejemplo pentaoleato de poliglicerilo-6; ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo, monocaprilato de propilenglicol; mono- y diglicéridos, por ejemplo ricinoleato de glicerilo; esterol y derivados de esterol; ésteres de ácido graso de sorbitán y sus derivados, por ejemplo monooleato de polietilenglicol-20 sorbitán, monolaurato de sorbitán; éter alquilico de polietilenglico o fenoles, por ejemplo éter cetilico de polietilenglicol-20, nonil fenol de polietilenglicol-10-100 ; ésteres de azúcar, por ejemplo monopalmitato de sacarosa; copolimeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno conocidos como "poloxámero" ; surfactantes iónicos, por ejemplo caproato de sodio, glicocolato de sodio, lecitina de soja, estearil fumarato de sodio, alginato de propilenglicol, octil sulfosuccinato disódico y palmitoil carnitina.

Los agentes colorantes incluyen a cualquiera de los colores aprobados por la FDA para uso oral.

Las formas de dosificación sólidas además se pueden recubrir con uno o más capas funcionales y/o no funcionales que comprenden polímeros formadores de película, y otros aditivos de recubrimiento.

Ejemplos de polímeros formadores de película incluyen derivados de celulosa tales como etil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa , hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa; ceras tal como polietilenglicol ; y polímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit® RL y RS . Alternativamente, las composiciones de recubrimiento comercialmente disponibles que comprenden polímeros formadores de película comercializados bajo diversos nombres comerciales, tal como Opadry®, también se pueden utilizar para recubrimiento.

Los aditivos de recubrimiento comprenden uno o más plastificantes , deslizantes o reguladores de flujo, opacificantes y lubricantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables y/o polímeros formadores de película y aditivos de recubrimiento se pueden seleccionar para proporcionar un perfil de liberación inmediata o un perfil de liberación modificada.

Las formas de dosificación sólidas del compuesto Activo I se pueden preparar al densificar el compuesto Activo I y uno o más excipientes, y el procesar en formas de dosificación sólidas. La densificación se puede llevar a cabo utilizando el método convencional conocido en la técnica. En particular, se puede utilizar granulación o extrusión-esferonización .

En una de las modalidades, las tabletas orales estables del compuesto Activo I se pueden preparar mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar el compuesto Activo I y la porción intragranular de un diluyente, lubricante y desintegrante; al pasar la mezcla a través de un compactador de rodillos para formar una masa compacta; al reducir la masa compacta en gránulos de tamaño adecuado; al mezclar los gránulos con la porción extragranular de un lubricante, desintegrante y diluyente en un mezclador de doble cono y finalmente comprimir en tabletas utilizando las herramientas adecuadas.

En otra modalidad, las cápsulas orales estables de compuesto Activo I se pueden preparar mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar el compuesto Activo I y la porción intragranular de un diluyente, lubricante, y desintegrante; comprimir la mezcla en una prensa formadoras de tabletas pesada para formar residuos; reducir los reducidos en gránulos de tamaño adecuado; mezclar los gránulos con la porción extragranular de un lubricante, desintegrante y diluyente en un mezclador de doble cono, y finalmente comprimir en tabletas utilizando las herramientas adecuadas .

En otra modalidad, las cápsulas orales estables del compuesto Activo I se pueden preparar mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar el compuesto Activo I y la porción intragranular de un diluyente, lubricante, y desintegrante; pasar la mezcla a través de un compactador de rodillos para formar una masa compacta; reducir el compacto en gránulos de un tamaño adecuado; mezclar los gránulos con la porción extragranular de un lubricante de un mezclador de doble cono y finalmente rellenar en cápsulas de un tamaño adecuado .

En otra modalidad, las cápsulas orales estables de compuesto Activo I se pueden preparar mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar el compuesto Activo I y la porción intragranular de un diluyente, lubricante, y desintegrante; comprimir la mezcla en una prensa para formar tabletas densa para formar residuos; reducir los residuos en gránulos de un tamaño adecuado; mezclar los gránulos con la porción extragranular de lubricante en un mezclador de doble cono y finalmente rellenar en cápsulas de un tamaño adecuado.

En otra modalidad, las tabletas orales estables del compuesto Activo I se pueden preparar mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar el compuesto Activo I, un diluyente, un lubricante y un desintegrante; y directamente comprimir en tabletas utilizando las herramientas adecuadas.

En otra modalidad, las cápsulas orales estables de compuesto Activo I se pueden preparar mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar el compuesto Activo I, un diluyente y un lubricante; y llenar en cápsulas de un tamaño adecuado.

En otra modalidad, las tabletas orales estables del compuesto Activo I se pueden preparar mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar el compuesto Activo I y porción intragranular de un diluyente, y desintegrante; granular en húmedo la mezcla con un fluido de granulación no acuoso o una solución/dispersión de excipientes farmacéuticamente aceptables en el fluido de granulación no acuoso; secar y reducir los gránulos de un tamaño adecuado, mezclar los gránulos con la porción extragranular de un lubricante, desintegrante y diluyente en un mezclador de doble cono, y finalmente comprimir en tabletas utilizando las herramientas adecuadas.

En todavía modalidad, las cápsulas orales estables del compuesto Activo I se pueden preparar mediante un proceso que comprende las etapas de mezclar el compuesto Activo I y la porción intragranular de diluyente, y desintegrante; granular en húmedo la mezcla con un fluido de granulación no acuoso o una solución/dispersión de excipientes farmacéuticamente aceptables en el fluido de granulación no acuoso; secar y reducir los gránulos a un tamaño adecuado; mezclar los gránulos con la porción extragranular de lubricante en un mezclador de doble cono, y finalmente rellenar en cápsulas de un tamaño adecuado.

Ejemplos del fluido de granulación no acuosa incluyen solventes orgánicos tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, diclorometano, acetona o .mezclas de los mismos.

En todavía otra modalidad, las tabletas preparadas mediante cualquiera de los procesos descritos en lo anterior además se pueden recubrir con polímeros formadores de película y uno o más aditivos de recubrimiento, utilizando técnicas bien conocidas en el arte tal como el recubrimiento por rocío en una charola de recubrimiento convencional o un procesador o de lecho fluidizado o recubrimiento por inmersión. Alternativamente, el recubrimiento también se puede realizar utilizando una técnica de fusión en caliente.

Las capas de recubrimiento sobre la tableta se pueden aplicar como una solución/dispersión de componentes de recubrimiento en un solvente adecuado. Ejemplos de solventes utilizados para preparar una solución/dispersión de los ingredientes de recubrimiento incluyen alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, acetona, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, agua y los similares y mezclas de los mismos.

En todavía otra modalidad, uno o más de los fármacos antipalúdicos seleccionados de piperaquina, lumefantrina y DB 289 (maleato de pafuramidina) se pueden adicionar en la mezcla que comprende el compuesto activo, en cualquiera de las modalidades anteriores.

La forma de dosificación de la presente invención se procesa y se almacena a una temperatura abajo de 27°C y una humedad relativa del 50%.

La invención descrita en la presente además se ilustra por los siguientes ejemplos, que no se deben considerar como limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Procedimiento : 1. El compuesto Activo I y la porción intragranular de celulosa microcristalina se tamizaron a través del tamiz BSS #44 y se mezclaron conjuntamente en un mezclador de doble cono para formar una mezcla uniforme. 2. A la mezcla de la etapa 1, la porción intragranular de estearato de magnesio tamizado se adicionó y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos. 3. La mezcla de la etapa 2 se compactó en un compactador de rodillos y se tamizó a través del tamiz BSS #22 para formar gránulos.

. La porción extragranular de celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio se tamizaron a través del tamiz BSS #44 y se mezclaron con los gránulos de la etapa 3. 5. La mezcla de la etapa 4 se comprimió utilizando punzones de tamaño adecuado para obtener tabletas comprimidas . 6. Las tabletas como son obtenidas de la etapa 5 se recubrieron con Opadry® utilizando técnicas de recubrimiento convencionales.

Las tabletas preparadas según el Ejemplo 1 se sometieron a estudios de estabilidad a 25°C/RH 60%, 30°C/RH 65% y 40°C/RH 75% durante un periodo de 6 meses. Los resultados se resumen en la Tabla 2. Los resultados de la liberación de fármaco in vitro analizada en periodos de tiempo predeterminado se dan en la Tabla 3.

Tabla 2 : Sustancias relacionadas totales * (Por ciento p/p) El % de Sustancia Relacionada Total no Debe ser más que Tabla 3: Porcentaje (%) de liberación de fármaco in vitro en el aparato USP II * (medio: tween 80 al 2% en agua, 900 mi a 75 rpm, en 45 min) * La liberación de fármaco in vitro (% p/p) no debe ser menor que 70% (Q) de la cantidad marcada disuelta en 45 minutos.

Como es evidente de los estudios anteriores, las tabletas preparadas mediante el. proceso de la presente invención en el cual el agua está ausente muestran estabilidad en anaquel aceptable.

Ejemplo 2 : Procedimiento : 1. El compuesto Activo I, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio se tamizaron a través del tamiz BSS #44. 2. El compuesto Activo I, la celulosa microcristalina, y croscarmelosa sódica tamizados se mezclaron en un mezclador de doble cono durante aproximadamente 15 minutos para formar una mezcla uniforme. 3. A la mezcla de la etapa 2, el estearato de magnesio tamizado se adicionó y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos . 4. La mezcla obtenida en la etapa 3 se comprimió directamente utilizando punzones en forma de cápsula de tamaño adecuado para obtener tabletas comprimidas.

Ejemplos 3 y 4: Procedimiento : 1. El compuesto Activo I, fosfato de piperaquina y la porción intragranular de celulosa microcristalina y crospovidona se tamizaron a través del tamiz BSS #44 y se mezclaron conjuntamente en un mezclador de doble cono para formar una mezcla uniforme. 2. A la mezcla de la etapa 1, la porción intragranular de estearato de magnesio tamizado se adicionó y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos. 3. La mezcla de la etapa 2 se compactó en un compactador de rodillo y se tamizó a través del tamiz BSS #18 para formar gránulos. 4. La porción extragranular de celulosa microcristalina y crospovidona se tamizaron a través del tamiz BSS #44 y se mezclaron con los gránulos de la etapa 3. 5. La porción extragranular de estearato de magnesio se tamizó a través del tamiz BSS #44 y se mezcló con la mezcla de la etapa 4 en un mezclador de doble cono durante unos 5 minutos. 6. La mezcla de la etapa 5 se comprimió utilizando punzones de tamaño adecuado para obtener tabletas comprimidas . 7. Las tabletas como son obtenidas de la etapa 6 se recubrieron con Opadry® utilizando técnicas de recubrimiento convencionales y la acumulación en peso de hasta 2.5% p/p.

Las tabletas preparadas según el Ejemplo 3 y 4 se sometieron a estudios de estabilidad en 40°C/HR 75% durante un periodo de 3 meses, como es representado en la Tabla 4.

Tabla 4: Por ciento de sustancias relacionadas totales* * % El Por ciento de sustancia relacionada total no debe ser Ejemplo 5 Procedimiento: 1. El compuesto Activo I, fosfato de piperaquina y la porción intragranular de celulosa microcristalina y crospovidona se tamizaron a través del tamiz BSS #44 y se mezclan conjuntamente. 2. A la mezcla de la etapa 1, la porción intragranular de estearato de magnesio tamizado se adicionó y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos. 3. La mezcla de la etapa 2 se compactó y los compactos se tamizaron a través del tamiz BSS #18 para formar gránulos. . La porción extragranular de celulosa microcristalina y crospovidona se tamizaron a través del tamiz BSS #44 y se mezcla con los gránulos de la etapa 3. 5. La porción extragranular de estearato de magnesio se tamizaron a través del tamiz BSS #44 y se mezclaron con la mezcla de la etapa 4 en un mezclador de doble cono durante aproximadamente 5 minutos. 6. La mezcla de la etapa 5 se comprimió utilizando pinzones de tamaño adecuado para obtener tabletas comprimidas . 7. Las tabletas como son obtenidas de la etapa 6 se recubrieron con Opadry® utilizando técnicas de recubrimiento convencionales y la acumulación en peso de hasta 2.4% p/p. Tabla 5 : Porcentaje (% p/p) de liberación de fármaco In vítro del compuesto Activo I, del ejemplo 5, en el aparato* USP II (medio: t een 80 de 2% en agua, 900 mi, 75 rpm) * La liberación del fármaco in vitro (% p/p) no debe ser menor que 70% (Q) de la cantidad marcada disuelta en 45 minutos .

Un estudio de descubrimiento de dosis, aleatorizado, de grupo paralelo, doble ciego de Fase II se realizó para determinar la seguridad y eficacia de tres niveles de dosis (50 mg, 100 mg y 200 mg) del compuesto Activo I administrado durante tres días en pacientes con paludismo de P. falciparum no complicado. Los datos preliminares mostraron que el tiempo de evacuación del parásito medio para el paciente en 50 mg fue 52 horas, y todos los 3 pacientes quienes fueron seguidos hasta por 28 días mostraron reaparición de los parásitos. Los pacientes que reciben 100 mg tuvieron un tiempo de evacuación de parásito de 46.6 horas y 5 de los 6 pacientes totales mostraron reaparición de los parásitos. Los pacientes que reciben 200 mg tuvieron un tiempo de evacuación de parásito de 30.4 horas y 4 de entre 5 pacientes mostraron respuesta clínica y parasitológica adecuada (ACPR) en el día 28. Solamente 1 paciente mostró reaparición de los parásitos. Los resultados obtenidos hasta ahora indican que el compuesto Activo I fue un fármaco de acción corta y produjo evacuación rápida de los parásitos. La velocidad relativamente alta de recrudescencia con el compuesto Activo I después de tres días de monoterapia resaltó de la necesidad de combinar el fármaco con un fármaco de acción larga.

El fosfato de piperaquina se eligió como un fármaco asociado y un estudio de placebo controlado, de grupo paralelo, aleatorizado, doble ciego de Fase I se condujo en sujetos masculinos saludables jóvenes para investigar la seguridad, tolerabilidad y perfil farmacocinético del compuesto Activo I y el fosfato de piperaquina después de la co-administración de múltiples dosis orales. El estudio comprendió tres grupos. El Grupo I recibió una dosis diaria oral de 100 mg de compuesto Activo I y 750 mg de fosfato de piperaquina, el Grupo II recibió una dosis diaria oral 200 mg del compuesto Activo I y 750 mg de fosfato de piperaquina y el Grupo III recibieron una dosis diaria oral de 200 mg del compuesto Activo I y 1000 mg de fosfato de piperaquina. Todas las tres dosis se administraron una vez al día durante tres días en cada grupo. No se observó evento adverso relacionado con el fármaco hasta niveles de dosis de 200 mg del compuesto Activo I y 750 mg de fosfato de piperaquina. Sin embargo, la somnolencia y vómitos se reportaron en un nivel de dosis de 200 mg del compuesto Activo I y 1000 mg de fosfato de piperaquina. La exposición sistémica al compuesto Activo I después de la dosificación repetida no fue apreciablemente diferente a aquellas después de la única dosis, por consiguiente no se observó acumulación para el compuesto Activo I en la dosificación repetida de 3 días de la combinación de compuesto Activo I - fosfato de piperaquina. Las exposiciones de compuesto Activo I se incrementaron en una manera proporcional de dosis en el duplicamiento de la dosis de 100 mg a 200 mg, cuando la dosis de fosfato piperaquina se mantuvo constante (Tabla 6) .

O O Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos de media geométrica del compuesto Activo I (base libre) después de la co-administración ora compuesto Activo I y fosfato de piperaquina a sujetos masculinos saludables jóvenes (n=6).

„=Grado de acumulación calculado como ( AUCo-24(->ia 3)/AUCo-24 ( Dia 1 )) Estudio de Biodisponibilidad Comparativo de la combinación de dosis fijada del compuesto Activo I 150 mg + fosfato de piperaquina 750 mg y formulaciones de co-paquete.

Un estudio de diseño paralelo, de dos tratamientos, de una sola dosis que compara la biodisponibilidad de las tabletas de combinación de dosis fijada de compuesto Activo I 150 mg + fosfato de piperaquina de 750 mg con el compuesto Activo I co-administrado 150 mg y fosfato de piperaquina 750 mg se condujo como un diseño paralelo, de dos tratamientos, de única dosis, aleatorizado, balaceado de etiqueta abierta en 36 sujetos masculinos saludables, adulto, humanos bajo condiciones en ayunas. Los parámetros farmacocinéticos se presentan en las Tablas 7 y 8. Los resultados de este estudio sugieren que la farmacocinética del compuesto Activo I permaneció no alterada cuando se administra en combinación de dosis fijada con fosfato de piperaquina como se compara a su co-administración como tabletas individuales.

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos de la media geométrica de compuesto Activo I (base libre) después de la administración de la combinación de dosis fijada (FDC) y formulaciones de co-paquete del compuesto Activo I y fosfato de piperaquina a sujetos masculinos saludables, jóvenes.

FDC: Tableta de combinación de dosis fijada del compuesto Activo I 150 mg y fosfato de piperaquina 750 mg como una tableta (n=16) ; Co-paquete: Tres tabletas de compuesto Activo I 50 mg y una tabletas de fosfato de piperaquina 750 mg como tabletas individuales (n=17), AUCo-t = AUC 0 a la última concentración medible (muestreo hasta 96 h) .

Tabla 8 : Parámetros farmacocinéticos de la media geométrica de piperaquina después de la administración de la combinación de dosis fijada (FDC) y las formulaciones de co-paquete del compuesto Activo I y fosfato de piperaquina a sujetos masculinos saludables, jóvenes.

FDC: Tableta de combinación de dosis fijada del compuesto Activo I 150 mg y fosfato de piperaquina 750 mg como una tableta (n=16) ; Co-paquete: Tres tabletas de compuesto Activo I 50 mg y una tabletas de fosfato de piperaquina 750 mg como tabletas individuales (n=17), AUC0-t = AUC 0 a la última concentración medible (muestreo hasta 96 h) .

Mientras que varias composiciones particulares se han descrito, será evidente que varias modificaciones combinaciones de las composiciones detalladas en el texto pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación oral sólida estable, caracterizada porque comprende: (a) hidrógeno maleato de cis-adamantano-2-espiro-3'-8'-[[[(2' -amino-2' -metilpropil) amino] carbonil] -metil] - 1 ' , 2' , 4 ' -trioxaspiro [ 4.5] decano (compuesto Activo I); (b) piperaquina, y (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde la forma de dosificación se prepara mediante un proceso en seco.

2. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación comprende: (a) compuesto Activo I en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, y (b) piperaquina en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, p/p en base al peso total de la forma de dosificación.

3. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de aglutinantes, diluyentes, deslizantes/lubricantes, desintegrantes, surfactantes y agentes colorantes.

4. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el diluyente es celulosa microcristalina .

5. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación tiene un desempeño de disolución tal que, más de 70% p/p del compuesto Activo I se disuelve dentro de 45 minutos, en una solución amortiguadora de acetato de pH 4.5 con tween 80 al 2%, en el aparato USP tipo II.

6. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto Activo I y la piperaquina están presentes en una relación en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10.

7. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto Activo I está presente en un intervalo de dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg y piperaquina presente en un intervalo de dosis de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 850 mg.

8. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación comprende: (a) compuesto Activo I en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%; (b) piperaquina en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%; (c) diluyente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%; (d) desintegrante en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%; y (e) lubricante en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, p/p en base al peso total de la forma de dosificación.

9. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación comprende: a) compuesto Activo I; (b) piperaquina; (c) celulosa microcristalina; (d) crospovidona; y (e) estearato de magnesio.

10. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación comprende: (a) compuesto Activo I en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%; (b) piperaquina en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, y (c) celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%; p/p en base al peso total de la forma de dosificación.

11. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación comprende el compuesto Activo I y celulosa microcristalina en una relación en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5.

12. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación se selecciona de un grupo que consiste de tableta, cápsula, pildora, gránulo y polvo.

13. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la tableta se recubre con una o más capas de recubrimiento funcionales y/o no funcionales que comprenden polímeros lormadores de película y aditivos de recubrimiento.

14. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque los aditivos de recubrimiento comprenden uno o más de plastificantes , deslizantes o reguladores de flujo, opacificantes y lubricantes.

15. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación se procesa y se almacena a una temperatura por abajo de 27°C y humedad relativa de 50%.

16. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el proceso en seco comprende la compresión directa o granulación seca .

17. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de: (a) mezclar el compuesto Activo I, piperaquina, y uno o más excipientes intragranulares; (b) moler, pulverizar o tamizar la mezcla mediante compactacion con rodillo para formar gránulos; (c) mezclar los gránulos con uno o más excipientes extragranulares, y (d) comprimir la mezcla en tabletas o rellenar en cápsulas.

18. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de: (a) mezclar el compuesto Activo I, piperaquina, y uno o más excipientes intragranulares; (b) granular la mezcla mediante batido; (c) mezclar los gránulos con uno o más excipientes extragranulares, y (d) comprimir la mezcla en tabletas o rellenar en cápsulas .

19. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de: (a) mezclar el compuesto Activo I, piperaquina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y (b) comprimir directamente la mezcla en tabletas o rellenar en cápsulas.

20. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de: (a) qranular una mezcla de uno o más excipientes; (b) secar los gránulos excipientes; (c) mezclar los gránulos excipientes con el compuesto Activo I y piperaquina; y (d) comprimir la mezcla en tabletas o rellenar en cápsulas .

21. Una forma de dosificación oral sólida estable, caracterizada porque comprende: (a) 150 mg del compuesto Activo I y (b) 750 mg de piperaquina, en donde la forma de dosificación se administra una vez al dia durante tres días.

22. La forma de dosificación oral sólida estable de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la primera dosis de la forma de dosificación se administra inmediatamente en la diagnosis, la segunda dosis aproximadamente 24 horas después de la primera dosis y la tercera dosis aproximadamente 24 horas después de la segunda dosis .

23. Un método de tratamiento de paludismo, el método caracterizado porque comprende administrar una forma de dosificación sólida oral estable que comprende: (a) un compuesto Activo I; (b) piperaquina, y (c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en donde la forma de dosificación se prepara mediante un proceso en seco.

24. Un método para tratar paludismo, caracterizado porque comprende administrar una forma de dosificación oral sólida estable que comprende: (a) 150 mg del compuesto Activo I y (b) 750 mg de piperaquina en donde la forma de dosificación se administra una vez al dia durante tres días.