KR20130133905A - 트로포미오신-관련 키나제의 억제제인 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 - Google Patents
트로포미오신-관련 키나제의 억제제인 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20130133905A KR20130133905A KR1020137029237A KR20137029237A KR20130133905A KR 20130133905 A KR20130133905 A KR 20130133905A KR 1020137029237 A KR1020137029237 A KR 1020137029237A KR 20137029237 A KR20137029237 A KR 20137029237A KR 20130133905 A KR20130133905 A KR 20130133905A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyrimidin
- carbonyl
- alkyl
- acetamide
- Prior art date
Links
- 0 **C(N(*)c1cc(C(c2c[n](*)c3nc(*)ncc23)=O)cnc1*)=O Chemical compound **C(N(*)c1cc(C(c2c[n](*)c3nc(*)ncc23)=O)cnc1*)=O 0.000 description 8
- REAWBUYYYAJMCH-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2cnccc2c(C(O)=O)c1 Chemical compound C[n]1c2cnccc2c(C(O)=O)c1 REAWBUYYYAJMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDLIUMXRLQCZRG-UHFFFAOYSA-N C=CCc(c(Cl)ncn1)c1Cl Chemical compound C=CCc(c(Cl)ncn1)c1Cl PDLIUMXRLQCZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLLDNDLSFFMNIF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(OC)=O)[n]1c2ncncc2c(I)c1 Chemical compound CC(C)(C(OC)=O)[n]1c2ncncc2c(I)c1 PLLDNDLSFFMNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOYGBPQSLAZQR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[n]1c2nc(N)ncc2c(C(c2cncc(NC(Cc(cc3)ccc3C#N)=O)c2)=O)c1 Chemical compound CC(C)(C)[n]1c2nc(N)ncc2c(C(c2cncc(NC(Cc(cc3)ccc3C#N)=O)c2)=O)c1 IMOYGBPQSLAZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUVCAOOYMOMEQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CO)[n]1c2nc(Cl)ncc2c(I)c1 Chemical compound CC(C)(CO)[n]1c2nc(Cl)ncc2c(I)c1 IZUVCAOOYMOMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZKVGKSNRVGHQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(COC)[n]1c2ncncc2c(I)c1 Chemical compound CC(C)(COC)[n]1c2ncncc2c(I)c1 MVZKVGKSNRVGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTNTAVJAXDPRS-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1c2ncncc2c(C(c2cc(NC(Cc3c(C(F)(F)F)[n](C4CC4)nc3)=O)cnc2)=O)c1 Chemical compound CC(C)[n]1c2ncncc2c(C(c2cc(NC(Cc3c(C(F)(F)F)[n](C4CC4)nc3)=O)cnc2)=O)c1 XPTNTAVJAXDPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGQQDVVSUPHLE-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1c2ncncc2c(C(c2cncc(NC(CN(CC3)Cc4c3cccn4)=O)c2)=O)c1 Chemical compound CC(C)[n]1c2ncncc2c(C(c2cncc(NC(CN(CC3)Cc4c3cccn4)=O)c2)=O)c1 SLGQQDVVSUPHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJUQWIDBOCXCOH-MVJHLKBCSA-N CC(C)[n]1c2ncncc2c(C(c2cncc(NC(c3cccc(/N=N\C(F)(F)F)c3)=O)c2)=O)c1 Chemical compound CC(C)[n]1c2ncncc2c(C(c2cncc(NC(c3cccc(/N=N\C(F)(F)F)c3)=O)c2)=O)c1 FJUQWIDBOCXCOH-MVJHLKBCSA-N 0.000 description 1
- XUTHQVKUVQDVQS-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1nc(C(F)(F)F)c(CO)c1 Chemical compound CC(C)[n]1nc(C(F)(F)F)c(CO)c1 XUTHQVKUVQDVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GERIEBXUZCOGIY-UHFFFAOYSA-N CC(CO)[n]1c2nc(N)ncc2c(C(c2cncc(N)c2)=O)c1 Chemical compound CC(CO)[n]1c2nc(N)ncc2c(C(c2cncc(N)c2)=O)c1 GERIEBXUZCOGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONZTAMBFSEGBT-UHFFFAOYSA-N CC(COC1OCCCC1)[n]1c2ncncc2c(C(C(C=C2)=CC(N)=CC2=C)=O)c1 Chemical compound CC(COC1OCCCC1)[n]1c2ncncc2c(C(C(C=C2)=CC(N)=CC2=C)=O)c1 OONZTAMBFSEGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSOOPSDKUNVXNQ-UHFFFAOYSA-N CC(COC1OCCCC1)[n]1c2ncncc2c(I)c1 Chemical compound CC(COC1OCCCC1)[n]1c2ncncc2c(I)c1 XSOOPSDKUNVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWLWLWXNYKIJJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C[n]1ncc2cc(F)ccc12)=O Chemical compound CCOC(C[n]1ncc2cc(F)ccc12)=O NEWLWLWXNYKIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYVIYFDSYLMGY-UHFFFAOYSA-N CCOC(C[n]1nnc(C2CC2)c1)=O Chemical compound CCOC(C[n]1nnc(C2CC2)c1)=O FGYVIYFDSYLMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDGYDDBTAXFSN-UHFFFAOYSA-N CCOC(Cc(cc1)cc2c1[o]nc2N)=O Chemical compound CCOC(Cc(cc1)cc2c1[o]nc2N)=O SBDGYDDBTAXFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWDRNKYLWMKWTH-UHFFFAOYSA-N CCOC(Cc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCOC(Cc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)=O DWDRNKYLWMKWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAFCWRXNUIZGKW-UHFFFAOYSA-N CCOC(Cc(nc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CCOC(Cc(nc1)ccc1Cl)=O MAFCWRXNUIZGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJAPLCMNQIZCCT-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1c(C(F)(F)F)[n](C2CC2)nc1)=O Chemical compound CCOC(c1c(C(F)(F)F)[n](C2CC2)nc1)=O PJAPLCMNQIZCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PATDBNKGRWENKT-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1cc(C2(C(F)(F)F)NN2)ccc1)=O Chemical compound CCOC(c1cc(C2(C(F)(F)F)NN2)ccc1)=O PATDBNKGRWENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSYGTEPJDXJRIO-UHFFFAOYSA-N CN(C(c1cncc(N=C(c2ccccc2)c2ccccc2)c1)=O)OC Chemical compound CN(C(c1cncc(N=C(c2ccccc2)c2ccccc2)c1)=O)OC LSYGTEPJDXJRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHIHNSTPKONQN-FQEVSTJZSA-N C[C@@H](COC)[n]1c2ncncc2c(C(c2cncc(N=C(c3ccccc3)c3ccccc3)c2)=O)c1 Chemical compound C[C@@H](COC)[n]1c2ncncc2c(C(c2cncc(N=C(c3ccccc3)c3ccccc3)c2)=O)c1 NZHIHNSTPKONQN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YIISFUWHUOOFED-UHFFFAOYSA-N C[n](c1c2)nc(CC(O)=O)c1ccc2Cl Chemical compound C[n](c1c2)nc(CC(O)=O)c1ccc2Cl YIISFUWHUOOFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCVSDXKTRGSGEN-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2ncnc(Cl)c2c(I)c1 Chemical compound C[n]1c2ncnc(Cl)c2c(I)c1 CCVSDXKTRGSGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAEGDXMMPHVKHB-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2ncncc2c(C(c2cc(N)cnc2)=O)c1 Chemical compound C[n]1c2ncncc2c(C(c2cc(N)cnc2)=O)c1 CAEGDXMMPHVKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHUBQVNLBWQHPZ-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c(C(F)(F)F)c1C(O)=O Chemical compound Cc1n[nH]c(C(F)(F)F)c1C(O)=O AHUBQVNLBWQHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEUJPALNYOVQBB-UHFFFAOYSA-N Clc1ncc(cc[n]2C3(C4)CC4C3)c2n1 Chemical compound Clc1ncc(cc[n]2C3(C4)CC4C3)c2n1 KEUJPALNYOVQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBITPOSBYZLCY-UHFFFAOYSA-N O=CCc(c(Cl)ncn1)c1Cl Chemical compound O=CCc(c(Cl)ncn1)c1Cl QEBITPOSBYZLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXUQTSIMIWFRQ-UHFFFAOYSA-N OC(C[n]1ncc(C2CC2)c1)=O Chemical compound OC(C[n]1ncc(C2CC2)c1)=O PKXUQTSIMIWFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMXSQUVFCNLJX-UHFFFAOYSA-N OC(Cc(cc1)ccc1OC1CC1)=O Chemical compound OC(Cc(cc1)ccc1OC1CC1)=O RBMXSQUVFCNLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WALFONURXOTCQX-UHFFFAOYSA-N OC(c1c[n](C2CCC2)cn1)=O Chemical compound OC(c1c[n](C2CCC2)cn1)=O WALFONURXOTCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQDOIKMMIVVMJA-SEYXRHQNSA-N OC(c1cccc(/N=N\C(F)(F)F)c1)=O Chemical compound OC(c1cccc(/N=N\C(F)(F)F)c1)=O RQDOIKMMIVVMJA-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 1
- UQADNFKCBLPCTM-UHFFFAOYSA-N OC(c1cccc(C(C(F)(F)F)=O)c1)=O Chemical compound OC(c1cccc(C(C(F)(F)F)=O)c1)=O UQADNFKCBLPCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPRPCMGNPANFE-UHFFFAOYSA-N OCc1c(C(F)(F)F)[n](C2CC2)nc1 Chemical compound OCc1c(C(F)(F)F)[n](C2CC2)nc1 IYPRPCMGNPANFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 의약, 특히 Trk 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
치환기는 본원에 기술된 기술된 바와 같다.
화학식 I
상기 식에서,
치환기는 본원에 기술된 기술된 바와 같다.
Description
본원에 기술된 발명은 특정 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 화합물을 함유하는 조성물, 및 트로포미오신-관련 키나제(Trk) 활성과 관련된 질병 또는 병태의 치료에 있어서 이러한 화합물 및 염의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 Trk의 억제제로서 유용한 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
트로포미오신-관련 키나제(Trk)는 뉴로트로핀에 의해 활성화되는 수용체 티로신 키나제의 한 부류이다. Trk는 종양 세포 성장 및 생존 신호전달뿐만 아니라 통증 감각에서 중요한 역할을 한다. 따라서, Trk 수용체 키나제의 억제제는 통증 및 암과 같은 병태를 위한 표적화된 치료를 제공할 수 있다. 이러한 분야에서의 최근의 발달이 문헌[Wang et al in Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3): 305-319]에 의해 검토되었고, 발췌 내용이 하기 제시된다.
"1.1 Trk 수용체
인간 게놈에 의해 코딩되는 가장 큰 부류의 단백질중 하나로서, 단백질 키나제는 다양한 복잡한 세포 과정의 조절뿐만 아니라 신호 변화의 중심적인 조절제이다. 수용체 티로신 키나제(RTK)는 단백질의 티로신 잔기에 특이적으로 작용하는 세포 막에 결합된 단백질 키나제의 하위 부류(100개 이하의 구성원)이다. 이러한 하위 부류내의 하나의 작은 군이 Trk 키나제이고, 고도의 동족성 이성질형을 갖는다: TrkA, TrkB 및 TrkC. 3개의 이성질형 모두 뉴로트로핀(NT)으로 명명되는 고도의 친화성 성장 인자에 의해 활성화된다: i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자(NGF); ii) TrkB를 활성화시키는 뇌-유래 뉴로트로핀성 인자(BDNF) 및 NT-4/5; 및 iii) TrkC를 활성화시키는 NT-3. Trk의 세포외 도메인에 대한 뉴로트로핀의 결합은 Trk 키나제가 다수의 세포내 티로신 부위에서 자가인산화되도록 하고, 다운스트림 신호 변환을 유발한다. Trk 및 뉴로트로핀은 신경 성장 및 생존에 대한 이들의 효과에 대해 널리 공지되어 있다.
1.2 Trk 및 암
신경 조직으로부터 원래 단리된 Trk는 주로 신경 세포의 유지 및 생존에 영향을 주는 것으로 여겨졌다. 그러나, 지난 20년 동안, 증가한 증거는 TrK가 인간 종양에서의 악성 형질전환, 주화성, 전이 및 생존 신호전달에서 핵심 역할을 함을 시사하였다. Trk와 암 사이의 결합은 초기에 전립선암에 초점을 맞췄고, 주제가 검토되었다. 예를 들어, 악성 전립선 상피 세포가 일련의 뉴로트로핀 및 하나 이상의 Trk를 분비함이 보고되었다. 췌장암에서, 근거리분비(paracrine) 및/또는 자가분비(autocrine) 뉴로트로핀-Trk 상호작용이 암의 침습성 거동에 영향을 줄 수 있음이 제안되었다. TrkB는 또한 전이성 인간 췌장암 세포에서 과발현되는 것으로 보고되었다. 최근에, 다른 암 설정에서 다수의 새로운 발견이 존재하였다. 예를 들어, 전좌는 ETV6 전사 인자의 N-말단 및 TrkC의 C-말단 키나제 도메인으로부터 유도된 융합 단백질의 발현을 야기한다. 생성된 ETV6-TrkC 융합은 시험관내에서 발암성이고 분비성 유방 암종 및 일부 급성 골수성 백혈병(AML)의 원인이 되는 것으로 보인다. 구성요소 활성 TrkA 융합은 유두상 갑상선암 및 결장 암종의 부분 집합에서 발생하였다. 신경아세포종에서, TrkB 발현이 공격적인 종양 성장 및 불량한 예후의 강한 예측자인 것으로 보고되었고, TrkB 과발현이 또한 시험관내 신경아세포종 종양 세포에서 화학요법에 대한 증가된 내성과 관련되었다. 하나의 보고서는 TrkAIII으로 지칭되는 TrkA의 새로운 스플라이스 변이체가 신경아세포종의 부분 집합에서 이노시톨 포스페이트-AKT 경로를 통해 뉴로트로핀의 부재하에 신호전달됨을 나타냈다. 또한, 티로신 키놈의 돌연변이 분석은 Trk 돌연변이가 대장암 및 폐암에서 발생함을 나타냈다. 간략하게, Trk는 다양한 인간의 암과 관련이 있고, Trk 억제제의 개발 및 이의 임상 시험이 표적화된 치료법으로 암을 치료하는 생물학적 및 의학적 가정에 대해 추가적인 통찰력을 제공할 수 있다.
1.3 Trk 및 통증
새로이 발견된 암과의 관련성 이외에, Trk는 또한 통증 감각의 중요한 매개자인 것으로 인정된다. 선천성 무통각증 및 무한증(CIPA)은 환자가 통증 자극을 적절히 지각하고나 땀을 흘리는 것을 방해하는 말초 신경(및 통상적으로 자극된 땀샘)의 질환이다. TrkA 결함은 다양한 민족 군에서 CIPA를 야기하는 것으로 나타난다.
현재, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 아편제가 신경병성 통증에 대한 낮은 효능 및/또는 부작용(예컨대, 각각 위장/신장 및 항정신성 부작용)을 갖고, 이에 따라 새로운 통증 치료의 개발이 매우 요구된다. NGF 수준이 만성 통증, 손상 및 염증에 반응하여 증가되고, 외인성 NGF가 통증 과민성을 증가시키는 것으로 인정되었다. 또한, 항-NGF 항체 또는 비-선택성 소 분자 Trk 억제제에 의한 NGF 기능의 억제가 동물 모델의 통증에 대한 효과를 갖는 것으로 나타났다. 선택적인 Trk 억제제(적어도 NGF의 표적을 억제함, TrkA 수용체)가 통증의 치료를 위한 임상적인 이점을 제공할 수 있는 것으로 보인다. 우수한 초기 검토는 통증의 치료를 위해 NGF/BDNF를 표적화하는 것을 포함하였고, 이에 따라 이러한 검토는 단지 암 및 통증에 대해 주장된 소 분자 Trk 키나제 억제제에 초점을 맞출 것이다. 그러나, NGF 항체 타네주맙이 골관절염성 무릎 통증에 대한 II 상 시험에서 양호한 효능을 나타냄이 매우 최근에 보고되었다.
국제특허공개 제WO2009/012283호는 Trk 억제제로서 다양한 플루오로페닐 화합물을 언급하고; 국제특허공개 제WO2009/152087호, 제WO2008/080015호 및 제WO2008/08001호 및 제WO2009/152083호는 키나제 조절제로서 다양한 융합 피롤을 언급하고; 국제특허공개 제WO2009/143024호 및 제WO2009/143018호는 Trk 억제제로서 치환된 다양한 피롤로[2,3-d]피리미딘을 언급하고; 국제특허공개 제WO2004/056830호 및 제WO2005/116035호는 Trk 억제제로서 다양한 4-아미노-피롤로[2,3-d]피리미딘을 기술한다. 국제특허공개 제WO2011/133637호는 다양한 키나제의 억제제로서 다양한 피롤로[2,3-d]피리미딘 및 피롤로[2,3-b]피리딘을 기술한다.
미국 가출원 제US61/471758호가 2012년 4월 5일자 출원되었고, 이의 전체 내용이 참고로서 본원에 포함된다.
따라서, Trk 억제제는 광범위하고 다양한 잠재적인 의약용도를 갖는다. 양호한 약물 후보군인 새로운 Trk 억제제의 제공에 대한 요구가 존재한다. 구체적으로, 화합물은 바람직하게는 다른 키나제 및/또는 GPC 수용체를 비롯한 다른 수용체에 대해 매우 적은 친화성을 나타내면서, 다른 수용체에 비해 선택적인 방식으로 Trk 수용체에 강력하게 결합하여야 하고, Trk 수용체 길항제로서 작용적인 활성을 나타내야 한다. 이들은 비-독성이어야 하고 매우 적은 부작용을 나타내야 한다. 또한, 이상적인 약물 후보군은 안정하고 비-흡습성이고 용이하게 제형화되는 물리적인 형태로 존재하여야 한다. 이들은 바람직하게는, 예컨대 위장관으로부터 양호하게 흡수되어야 하고/하거나, 혈류, 근육 또는 피하에 직접 주사가능하여야 하고/하거나, 대사적으로 안정하고 바람직한 약동학적 특성을 가져야 한다.
본 발명의 목적은 활성 약물 물질, 특히 Trk, 예컨대 TrkA(NGF) 수용체의 세포내 키나제 활성을 차단하는 Trk 길항제로서 사용될 수 있는 경구-활성의 효과적인 화합물 및 염을 제공하는 것이다. 다른 바람직한 특징은 양호한 HLM/간세포 안정성, 경구 생체이용가능성, 대사 안정성, 흡수성, 다른 유형의 키나제에 대한 선택성, 도페틸리드 선택성을 포함한다. 바람직한 화합물 및 염은 CYP 억제/유도의 결핍을 나타낼 것이고, CNS-회피성(sparing)일 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 하나 이상의 본원 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 대상에서, Trk 길항제에 의한 치료가 요구되는 질병 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 하기 명세서 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 Trk 수용체에서 강력한 길항제이고, 매일 1회 투여를 가능하게 하는 적합한 PK 프로파일을 갖는다.
본 발명의 화합물은 Trk 길항제가 지시되는 광범위한 질환, 특히 통증 적응증의 치료에 매우 유용하다. 환자의 질병 및 병태에 따라서, 본원에 사용된 용어 "치료"는 하나 이상의 치료적, 완화적 및 예방적 처치를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 생리학적 통증, 예컨대 염증성 통증, 자극성 통증, 신경병 통증, 급성 통증, 만성 통증, 근골격 통증, 진행 통증, 중추성 통증, 심혈관 통증, 두통, 구강-안면 통증을 치료하는데 유용할 수 있다. 치료될 수 있는 다른 통증 상태는 병리생리학적 과정에 의해 구동된 동일한 통증 경로를 포함하고, 그 자체로 보호적인 기전을 제공하는 것을 중단하고 대신에 광범위한 질병 상태와 관련된 증상을 약화시키는데 공헌할 수 있는 격렬한 급성 통증 및 만성 통증 상태를 포함한다.
통증은 많은 외상 및 질병 상태의 특징이다. 질병 또는 외상을 통해 신체 조직에 대한 실질적인 손상이 발생하는 경우, 통각 활성화의 특징이 변경되고, 이는 손상 부위 및 근처 정상 조직에서 과민증을 야기한다. 급성 통증에서, 손상이 치유되는 경우 감각은 정상으로 돌아온다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서, 과민증은 치유 과정중에 보다 오래 지속되고, 이는 구심성 섬유의 부적응에 기인한 신경 시스템 손상에 통상적으로 기인한다(문헌[Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768]). 임상적인 통증은 고통 및 비정상적인 민감도가 환자의 증상의 특색을 이루는 경우에 존재한다. 다수의 전통적인 통증 아형이 존재한다: 1) 둔하거나 격렬하거나 통렬할 수 있는 자발적인 통증; 2) 유해 자극에 대한 과장된 통증 반응(통각과민증); 3) 무해 자극에 의해 생성된 통증(이질통)(문헌[Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44]). 통증은 상이한 병리생리학에 기인하여 다수의 상이한 영역으로 분류될 수 있고, 이들은 특히 자극성, 염증성, 신경병 통증을 포함한다. 일부 유형의 통증의 다중의 병인을 가질 수 있고, 이에 따라 하나 초과의 영역으로 분류될 수 있고, 예컨대 등 통증, 암 통증은 자극성 및 신경병 성분 둘다를 갖는다.
자극성 통증
자극성 통증은 조직 손상, 또는 손상을 야기하는 잠재력을 갖는 격렬한 자극에 의해 유도된다. 통증 구심성은 손상 부위에서 통각수용기에 의한 자극의 변환에 의해 활성화되고, 이들의 말단 수준에서 척수를 민감하게 만든다. 이때, 이는 척추로로부터 통증이 인지되는 뇌까지 중계된다(문헌[Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44]). 통각수용기의 활성화는 두가지 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 골수가 있는 A-델타 섬유는 신속하게 전도하고, 날까롭고 통렬한 통증 감각을 유발하는 반면, 골수가 없는 C 섬유는 보다 느린 속도로 전도하고, 둔하고 아픈 통증을 전달한다. 중간 내지 심각한 급성 자극성 통증은, 비제한적으로 근육 염좌/인대 염좌로부터의 통증, 수술 후 통증(임의 유형의 외과적 과정에 이은 통증), 외상 후 통증, 화상, 심근 경색, 급성 췌장염 및 신산통의 두드러진 특징이다. 또한, 암-관련 급성 통증 증후군은 치료적 상호작용, 예컨대 화학요법 독성, 면역요법, 호르몬요법 및 방사선요법에 통상적으로 기인한다. 중간 내지 심각한 급성 자극성 통증은 종양-관련 통증일 수 있는 암 통증(예컨대, 골 통증, 두통 및 안면 통증, 내장 통증)이거나 암 치료법(예컨대, 화학요법 후 증후군, 만성 수술 후 통증 증후군, 방사선 후 증후군)과 관련될 수 있는 암 통증, 또는 탈출되거나 파열된 척추판 또는 척추주위근 또는 후종인대의 비정상에 기인할 수 있는 등 통증의 두드러진 특징이다.
신경병 통증
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 신경병 통증, 및 신경병 통증의 증상, 예컨대 통각과민증, 이질통 및 진행성 통증의 치료에 잠재적으로 사용될 수 있다. 신경병 통증은 신경 시스템의 주요 병변 및 기능장애에 의해 개시되거나 유발된 통증(IASP 정의)으로서 정의된다. 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 유발될 수 있고, 이에 따라 용어 "신경병 통증"은 다양한 병인을 갖는 많은 질환을 포함한다. 이들은 비제한적으로, 당뇨병성 신경병, 헤르페스 후 신경통, 등 통증, 암 신경병, HIV 신경병, 환각지 통증, 수근관 증후군, 만성 알콜 중독, 갑상선 기능 저하증, 삼차 신경통, 요독증 및 비타민 결핍증을 포함한다. 신경병 통증은 보호적인 역할이 없으므로 병이다. 이는 종종 원래 원인이 사라진 후에도 오랫동안 존재하고, 통상적으로 수년간 지속되고, 환자의 삶의 질을 상당히 감소시킨다(문헌[Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964]). 신경병 통증의 증상은 심지어 동일한 질병을 갖는 환자 사이에서도 종종 이질적이므로 치료하기 어렵다(문헌[Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964]). 이들은 연속적이서나 발작성이고 비정상적으로 발생하는 통증일 수 있는 자발적인 통증, 예컨대 통각과민증(유해한 자극에 대한 증가된 감수성) 및 이질통(정상적인 무해 자극에 대한 감수성)을 포함한다.
격렬한 급성 통증 및 만성 통증
격렬한 급성 통증 및 만성 통증은 병리생리학적 과정에 의해 구동된 동일한 경로를 포함할 수 있고, 그 자체로 보호적인 기전을 제공하는 것을 중단하고 대신에 광범위한 질병 상태와 관련된 증상을 완화시키는데 공헌한다. 통증은 많은 외상 및 질병 상태의 특징이다. 질병 또는 외상을 통해 신체 조직에 대한 실질적인 손상이 발생하는 경우, 통각수용기 활성화의 특징이 변경된다. 말초에서 국소적으로 손상 주위 및 중심적으로 통각수용기가 종결하는 말초에서 감작이 존재한다. 이는 손상 부위 및 주변 정상 조직에서 과민증을 야기한다. 급성 통증에서, 이러한 기전은 유용하고 회복 과정이 일어나도록 할 수 있고, 과민증은 손상이 치유된 경우 정상으로 돌아간다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서, 과민증을 치유 과정을 오래 지속시키고, 이는 신경계 손상에 통상적으로 기인한다. 이러한 손상을 종종 구심성 섬유의 부적응을 야기한다(문헌[Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768]). 임상적인 통증은 고통 및 비정상적인 민감도가 환자의 증상의 특색을 이루는 경우 존재한다. 환자는 매우 이질적인 경향이 있고, 다양한 통증 증상이 존재할 수 있다. 다수의 전통적인 통증 아형이 존재한다: 1) 둔하거나 격렬하거나 통렬할 수 있는 자발적인 통증; 2) 유해 자극에 대한 과장된 통증 반응(통각과민증); 3) 무해 자극에 의해 생성된 통증(이질통)(문헌[Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44]). 통증은 상이한 병리생리학에 기인하여 다수의 상이한 영역으로 분류될 수 있고, 이들은 특히 자극성, 염증성, 신경병 통증을 포함한다. 일부 유형의 통증은 다중의 병인을 가질 수 있고, 이에 따라 하나 초과의 영역으로 분류될 수 있고, 예컨대 등 통증, 암 통증은 자극성 및 신경병 성분 둘다를 갖는다. 등 통증, 관절염 통증, CNS 외상 또는 신경병 통증을 갖는 환자가 유사한 증상을 가질 수 있지만, 근원적인 기전은 상이하고, 이에 다라 상이한 치료 전략이 필요할 수 있다.
만성 통증
만성 통증은 하나 이상의 만성 자극성 통증, 만성 신경병 통증, 만성 염증성 통증, 돌발성 통증, 지속성 통증 통각과민증, 이질통, 중추 감작, 말초 감작, 억제불능 및 증가된 촉진으로 구성된다.
만성 통증은 암 통증, 예컨대 악성 종양, 선상 조직내의 선암, 기관의 배조직내의 아세포종, 상피 조직내의 암종, 혈액 세포를 형성하는 조직내의 백혈병, 림프 조직내의 림프종, 골수내의 골수종, 결합 또는 지지 조직내의 육종, 부신암, AIDS-관련 림프종, 빈혈, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 유암종 종양, 자궁경부암, 화학요법, 결장암, 혈구감소증, 자궁내막암, 식도암, 위암, 두부 암, 경부 암, 간담도암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 호지킨병, 림프종, 비-호지킨병, 신경계 종양, 경구암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 요도암, 골암, 결합 조직의 육종 암, 골 조직의 암, 조혈 세포의 암, 골수의 암, 다발성 골수종, 백혈병, 원발성 또는 2차 골암, 골로 전이되는 종양, 신경 또는 유강장기를 침윤하는 종양, 신경 구조 근처의 종양으로부터 생성되는 암 통증을 포함한다. 암 통증은 또한 내장 통증, 예컨대 췌장 암 및/또는 복부내의 전이로부터 발생하는 내장 통증, 체장 통증, 예컨대, 골암, 골내의 전이, 수술 후 통증, 결합 조직의 육종 암, 골 조직의 암, 골수의 조혈 세포의 암, 다발성 골수종, 백혈병, 원발성 또는 2차 골암중 하나 이상에 기인한 체강 통증을 포함한다.
염증성 통증
염증성 병태는 급성 염증, 지속적인 급성 염증, 만성 염증 및 조합된 급성 및 만성 염증을 포함한다.
염증성 통증은 만성 염증성 통증이 말초 및 중심 감작 둘다를 포함하는 통증 및/또는 염증성 통증 및 신경병 통증 또는 자극성 통증 성분 둘다를 포함하는 혼합된 병인 통증일 수 있는 급성 염증성 통증 및/또는 만성 염증성 통증을 포함한다. 염증성 통증은 또한 통각과민증, 예컨대 원발성 및/또는 2차 통각과민증을 포함한다. 추가적으로 또는 다르게는, 염증성 통증은 이질통을 포함할 수 있다. 염증성 통증은 또한 근본적인 질환 또는 염증성 병태 또는 손상의 치유 뒤에도 지속되는 통증을 포함한다.
염증성 통증은, 예컨대 외상에 기인한 급성 조직 손상, 질병, 예컨대 염증성 질병, 면역 반응, 외래 물질, 화학물질 또는 감염성 입자, 예를 들어 미생물의 존재에 반응하는 염증성 병태를 야기하는 통증이다. 염증성 병태는 급성 또는 만성 염증 또는 둘다일 수 있다.
염증성 통증은 염증성 질병, 예컨대 염증성 관절 질병, 염증성 연결 조직 질병, 염증성 자가면역 질병, 염증성 근육병, 염증성 소화계 질병, 염증성 기도 질병, 세포성 면역 염증 질병, 과민증 및 알러지, 혈관 염증 질병, 비-면역 염증성 질병, 활막염, 융모결정 활막염, 관절통, 강직성 척추염, 척추관절염, 척추관절증, 통풍, 파젯병, 관절주위 질환, 예컨대 윤활낭염, 류마티스병, 류마티스 관절염 및 골관절염에 기인한 염증성 병태로부터 유발될 수 있다. 류마티스성 관절염은 특히 심각한 통증과 관련된 진행성 염증을 나타낸다. 관절염 통증은 염증성 통증의 형태이고, 말초 감작 및 중추 감작 둘다를 유발하는 관절내의 염증으로부터 발생한다. 염증성 병태하에, 자극성 시스템은 통상적으로 무해 및 무통 기전의 자극에 의해 활성화된다. 추가로, 관절이 쉬고 있는 경우, 통증이 존재하고, 자발적인 통증 및 통각과민증(유해 자극에 대한 증가된 통증 반응 및 정상적인 무통 자극에 대한 통증)으로서 나타난다. 말초 조직내의 염증성 과정은 척수에서의 중추 감작을 야기하고, 전형적으로 염증성 통증과 관련된 통각과민증 및 이질통에 공헌한다. 다른 유형의 염증성 통증은 염증성 대장 질병(IBD)을 포함한다.
다른 유형의 통증
다른 유형의 통증은 비제한적으로 하기 통증을 포함한다:
근골격 질환, 예컨대 비제한적으로 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청-음성(비-류마티스) 관절증, 비-관절 류마티스병, 디스트로피노퍼티(dystrophinopathy), 글리코겐분해, 다발성 근염, 화농성 근염;
뇌졸중 후 중추 통증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병 및 간질을 비롯한 신경 시스템의 기능이상 또는 병변에 의해 유발된 통증으로 정의되는 중추성 통증 또는 "시상통";
심혈관 통증, 에컨대 비제한적으로 협심증, 심근경색, 승모판막 협착증, 심낭염, 레이노드 현상(Raynaud's phenomenon), 스클레러도마(scleredoma), 골격근 허혈;
내장 통증 및 위장관 질환(내장은 복강의 기관을 포함한다. 이들 기관은 성 기관, 비장 및 소화계의 부분을 포함한다. 내장과 관련된 통증은 소화 내장 통증 및 비-소화 내장 통증으로 분류될 수 있다. 통상적인 위장관(GI)은 기능성 장 질환(FBD) 및 염증성 장 질병(IBD)을 포함한다. 이러한 GI 질환은 현재 단지 중간 정도로 조절되는 광범위한 질병, 예컨대 FBD의 경우, 위-식도 역류, 소화불량, 과민성 장 증후군(IBS) 및 기능성 복부 통증 증후군(FAPS), 및 IBD의 경우, 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염을 포함하고, 모두 규칙적으로 내장 통증을 발생시킨다. 다른 유형의 내장 통증은 월경통, 골반통, 방광염 및 췌장염과 관련된 통증을 포함함);
두통, 예컨대 비제한적으로 편두통, 전조증상(aura)을 갖는 편두통, 전조증상 없는 편두통, 군발성 두통, 긴장형 두통; 구강-안면 통증, 예컨대 비제한적으로 치통, 악관절 근막 통증, 이명, 열감, 하지 불안 증후군 및 남용 가능성의 발생 차단; 추가의 통증 병태, 예컨대 등 통증(예컨대, 만성 하부 등 통증), 암 통증, 복합 영역 증후군, HIV-관련 신경병 통증, 수술 후 유발된 신경병 통증, 뇌졸중 후 통증, 척수 손상 통증, 외상성 신경 손상 통증, 당뇨병성 말초 신경병, 중간/심각한 간질성 방광염 통증, 과민성 장 증후군 통증, 중간/심각한 자궁내막증 통증, 중간/심각한 골반통, 중간/심각한 전립선염 통증, 중간/심각한 골관절염 통증, 헤르페스 후 신경통, 류마티스 관절염 통증, 월경통, 선제적인 수술 후 통증, 삼차 신경통, 윤활낭염, 치통, 섬유근육통 또는 근막 통증, 월경 통증, 편두통, 신경병 통증(예컨대 통증성 당뇨병성 신경병), 헤르페스 후 신경통, 수술 후 통증, 연관통, 삼차 신경통, 내장 통증(예컨대, 간질성 방광염 및 IBS)과 관련된 통증, 및 AIDS, 이질통, 화상, 암, 통각과민증, 과민증, 척추 외상 및/또는 퇴행 및 뇌졸중과 관련된 통증.
본 발명의 양태 1은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 H; OH, CON(R5R6), SO2R7, SR7, OR7, CH2OH, CO2R5, SONR7R7, NR7SO2R5, CN, NO2 및 R8로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬; 또는 C3-5 사이클로알킬, 프로펠란일 및 4 내지 6원 포화 헤테로사이클릴 고리로부터 선택된 고리 시스템으로서, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖고, 메틸, OH, CON(R5R6), SO2R7, OR7, CH2OH, CO2R5, SONR7R7, NR7SO2R5, CN, NO2 및 R8로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 고리 시스템이고;
R2는 H 또는 메틸이고;
R3은 H, NH2 또는 NH(OH 및 O(C1-3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬)이고;
R101은 H, OH, 메틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에틸, 에톡시 또는 CN이고;
X는 결합, O, (CH-R4)n, NR104, OCH2 또는 CH2O이고;
R4는 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2NHCH3 또는 CH2N(CH3)2이고;
R104는 H, C1-3 알킬 또는 C4-6 포화 카보사이클이고, 이들 각각은 C1-3 알킬, CH2OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
R102는 3 내지 7원 일환형 카보사이클 또는 헤테로사이클 시스템, 또는 8 내지 14원 이환형 시스템인 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 상기 헤테로사이클 고리 시스템은 N, S 및 O로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로원자를 가질 수 있고, 상기 이환형 고리 시스템은 융합되거나 단일 결합에 의해 연결된 2개의 고리(카보사이클-카보사이클, 카보사이클-헤테로사이클, 헤테로사이클-카보사이클 또는 헤테로사이클-헤테로사이클)일 수 있고, 상기 고리 시스템은 가능한 경우 할로, CN, NR5R6, SO2R7, SR7; 3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬; OH, O(C1-3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬), O(3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 치환된 C1-3 알킬), NR5SO2R7, =O, R8, C(O)R8, NO2, NR5CO2R7, NR5COR7, OR8, S(O)R7 및 CH2R8로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; OH, CONR7R7, SO2R7, OR7, CH2OH, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2 및 R9로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬; 또는 C3-5 사이클로알킬, 프로펠란일 및 4 내지 6원 포화 헤테로사이클릴 고리로부터 선택된 고리 시스템으로서, OH, CON(R7R7), SO2R7, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2, 할로, NR7R7, SR7; 3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬; O(3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬), O(3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 치환된 C1-3 알킬), NR7SO2R7, =O, NO2, NR7CO2R7 및 S(O)R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 고리 시스템이거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 N과 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, C1-3 알콕시 및/또는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 고리일 수 있고;
R7은 H, C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시이고, 상기 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8은 3 내지 7원 일환형 카보사이클 또는 헤테로사이클 시스템, 또는 8 내지 14원 이환형 시스템인 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 상기 헤테로사이클 고리 시스템은 N, S 및 O로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로원자를 가질 수 있고, 상기 이환형 고리 시스템은 융합되거나 단일 결합에 의해 연결된 2개의 고리(카보사이클-카보사이클, 카보사이클-헤테로사이클, 헤테로사이클-카보사이클 또는 헤테로사이클-헤테로사이클)일 수 있고, 상기 고리 시스템은 가능한 경우 할로, CN, NR5R6, SO2R7, SR7; 3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬; OH, O(C1-3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 치환된 C3-6 사이클로알킬), O(3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 치환된 C1-3 알킬); NR5SO2R7, =O, NO2, NR7COR7, NR5CO2R7 및 S(O)R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R9는 3 내지 7원 일환형 카보사이클 또는 헤테로사이클 시스템, 또는 8 내지 14원 이환형 시스템인 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 상기 헤테로사이클 고리 시스템은 N, S 및 O로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로원자를 가질 수 있고, 상기 이환형 고리 시스템은 융합되거나 단일 결합으로 연결된 2개의 고리(카보사이클-카보사이클, 카보사이클-헤테로사이클, 헤테로사이클-카보사이클 또는 헤테로사이클-헤테로사이클)일 수 있고, 상기 고리 시스템은 가능한 경우 할로, CN, NR7R7, SO2R7, SR7; 3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; 3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬; OH, O(C1-3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬), O(3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1-3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 치환된 C1-3 알킬), NR7SO2R7, =O, NO2, NR7CO2R7, NR7COR7 및 S(O)R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 CH 잔기는 CF 잔기에 의해 대체될 수 있다.
본 발명의 양태 2는 R1이 H; 또는 2개 이하의 OH로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬이거나, R1이 CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, CO2H, CO2CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3으로 치환된 C1 -5 알킬이거나, R1이 C3 -5 사이클로알킬, 프로펠란일 및 옥세탄일로부터 선택된 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템이 메틸, OH 또는 CH2OH로 선택적으로 치환된 양태 1에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 3은 R1이 tert-부틸, 하이드록시-tert-부틸, 다이하이드록시-tert-부틸, 1-하이드록시프로프-2-일 또는 1,3-다이하이드록시프로프-2-일인 양태 1 또는 2에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 4는 R2가 H인 양태 1 내지 3중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 5는 R3이 H 또는 NH2인 양태 1 내지 4중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 6은 R3이 NH2인 양태 1 내지 5중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 7은 R3이 H인 양태 1 내지 5중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 8은 R101이 H인 양태 1 내지 7중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 9는 R101이 OH인 양태 1 내지 7중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 10은 X가 결합, O, CH2, C2H4, CH(CH3)CH2, CH(CH3), CH(CH2OH), CH2O, CH(NH2), CH(OH) 또는 NH인 양태 1 내지 9중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 11은 X가 CH2인 양태 1 내지 10중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 12는 R102가 질소 고리 원자를 통해 X 잔기에 연결된 선택적으로 치환된 질소-함유 고리 시스템인 양태 1 내지 11중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 13은 R102가 선택적으로 치환된 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템이 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸란일, 벤족사졸릴, 벤조트라이아졸릴, 바이페닐, 바이피라졸릴, 신놀린일, 사이클로부틸이미다졸릴, 사이클로부틸피라졸릴, 사이클로부틸티아졸릴, 사이클로펜틸트라이아졸릴, 사이클로프로필이속사졸릴, 사이클로프로필옥사졸릴, 사이클로프로필피라졸릴, 사이클로프로필트라이아졸릴, 다이아지렌일페닐, 다이하이드로나프티리딘일, 다이하이드로피롤로피라졸릴, 다이옥시노피리딘일, 푸라잔일, 푸로피리딘일, 푸로피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조피라진일, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딘일, 이미다조피리미딘일, 이미다조티아다이아졸릴, 이미다조티아졸릴, 인단일, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이속사졸로피리딘일, 이속사졸릴, 이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 옥사졸릴, 페닐, 페닐사이클로프로필, 페닐이미다졸릴, 페닐피라졸릴, 페닐피롤릴, 페닐테트라졸릴, 프탈라진일, 푸린일, 피라진일, 피라졸릴, 피라졸로피리딘일, 피라졸로피리미딘일, 피라졸로트라이아진일, 피리딘일, 피리다진일, 피리딘일트라이아졸릴, 피리미딘일, 피롤로이미다졸릴, 피롤로피라진일, 피롤로피리미딘일, 피롤로피리딘일, 피롤릴, 퀴놀린일, 퀴나졸릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로벤즈이속사졸릴, 테트라하이드로사이클로펜타피라졸릴, 테트라하이드로트라이아졸로피리딘일, 테트라졸로피리다진일, 테트라졸로피리딘일, 티아졸릴, 티아졸로피리딘일, 티아졸로피리미딘일, 티엔일피라졸릴, 티에노피리딘일, 트라이아졸로피리딘일 및 트라이아졸릴로부터 선택된 양태 1 내지 11중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 14는 선택적인 치환기가 가능한 경우 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CHF2, CH2F, CH2OCH3, CN, CH2OH, OCH3, =O, NH2, SCH3, SO2CH3, 페녹시, 플루오로페녹시, 벤질, SCF3, OCF3, SO2CF3, NHSO2CH3, NHSO2CF3, C(O)CF3, C(O)CH3, 벤조일, 아제티딘일메틸, 플루오로아제티딘일메틸 및 모폴리노메틸로부터 독립적으로 선택된 양태 13에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 15는 R102가 페닐, 피라졸-1-일, 1,2,3-트라이아졸-1-일, 벤조트라이아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되고, 이들 각각이 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CHF2, CH2F, CH2OCH3, CN, CH2OH, OCH3, =O, NH2, SCH3, SO2CH3, 페녹시, 플루오로페녹시, 벤질, SCF3, OCF3, SO2CF3, NHSO2CH3, NHSO2CF3, C(O)CF3, C(O)CH3, 벤조일, 아제티딘일메틸, 플루오로아제티딘일메틸 및/또는 모폴리노메틸로 선택적으로 치환된 양태 1 내지 11, 13 및 14중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 16은 R5 및 R6 기가 존재하고, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, C1-3 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, C3-5 사이클로알킬, 프로펠란일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 또는 피란일이거나, R5 및 R6이 이들이 부착된 N과 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린 고리일 수 있고, 상기 고리가 C1-3 알콕시 및/또는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환된 양태 1 내지 15중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 17은 하기 화학식 IA의 구조를 갖는 양태 1에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IA]
상기 식에서,
R3은 H 또는 NH2이고;
R1은 1 또는 2개의 OH 기로 선택적으로 치환된 C2-4 알킬이고;
R101은 H 또는 OH이고;
R102는 페닐, 또는 방향족이거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 추가의 페닐, 또는 5 내지 7원 방향족이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 고리(이때, 각각의 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 가짐)에 선택적으로 융합되고, 상기 고리 시스템은 할로, CF3, C1-4 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 양태 18은 R101이 H인 양태 17에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 19는 R1이 tert-부틸, 하이드록시-tert-부틸 또는 1-하이드록시프로프-2-일이고; R102가 4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 3-트라이플루오로메틸피라졸릴-1-일, 4-트라이플루오로메틸피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-5-메틸피라졸-1-일, 3-사이클로프로필피라졸-1-일, 4-사이클로프로필피라졸-1-일, 4-트라이플루오로메틸-(1,2,3-트라이아졸-1-일), 4-사이클로프로필-(1,2,3-트라이아졸-1-일) 또는 벤조트라이아졸-2-일인 양태 18에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 양태 20은 하기 화합물들로부터 선택된 양태 1에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-{5-[(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아미드;
N-{5-[(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-{5-[(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트아미드;
N-{5-[(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드;
N-{5-[(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-[5-({7-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드;
N-{5-[(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-[5-({7-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-[5-({7-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-[5-({7-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드;
N-(5-{[7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-{[7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드; 및
N-{5-[(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아미드.
본 발명의 양태 21은 양태 1 내지 20중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 양태 22는 약제로서 사용하기 위한, 양태 1 내지 20중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 양태 23은 Trk 수용체 길항제가 요구되는 질병의 치료에 사용하기 위한, 양태 1 내지 20중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 양태 24는 통증의 치료에 사용하기 위한, 양태 1 내지 20중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 양태 25는 Trk 수용체 길항제가 요구되는 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 양태 1 내지 20중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조성물이다.
본 발명의 양태 26은 통증의 치료용 약제의 제조를 위한, 양태 1 내지 20중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조성물이다.
본 발명의 양태 27은 효과량의 양태 1 내지 20중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 포유동물을 치료함을 포함하는, Trk 수용체 길항제가 요구되는 질병의 치료를 위한, 포유동물의 치료 방법이다.
본 발명의 양태 28은 효과량의 양태 1 내지 20중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 포유동물을 치료함을 포함하는, 포유동물의 통증의 치료 방법이다.
본 발명의 양태 29는 추가의 약물 물질과 병용으로 의학 치료에 사용하기 위한, 양태 1 내지 20중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이다.
본 발명의 추가 양태는 하기 양태를 포함한다:
R1이 하기 실시예에 예시된 값을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 염;
X가 하기 실시예에 예시된 값을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 염;
R102가 하기 실시예에 예시된 값을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 염;
R1, R2, R3, R101, X 및 R102가 하기 실시예에 예시된 값을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 염;
하기 실시예로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
본원에 개시된 임의의 신규한 중간체 화합물.
다른 양태가 하기 기재사항에 근거하여 예상될 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 의미한다.
필요한 수의 탄소 원자를 함유하는 "알킬" 기는 비분지되거나 분지될 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 이의 산 부가 및 염기 부가 염(이염, 반염 등을 포함함)을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티온에이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙신에이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적함한 염기 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적함한 염에 대한 검토를 위하여, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참고한다.
본 발명의 화합물은 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 다형체, 하기 정의된 이의 이성질체(광학, 기하 및 호변 이성질체를 포함함) 및 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이, 예를 들어, 케토 또는 구아니딘 기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변이성질체성 이성질성("호변이성질성")이 발생할 수 있다. 단일 화합물은 하나 초과의 유형의 이성질성을 나타낼 수 있음이 하기 기술된다.
화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 예컨대 하나 초과의 유형의 이성질성을 나타내는 화합물, 이들중 하나 이상의 혼합물이 본 발명의 청구된 화합물의 범위에 포함된다. 상대이온이 광학적 활성인 산 부가 또는 염기 부가 염, 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신 또는 라세미체, 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 또한 포함된다.
본 발명의 화합물에 의해 제시된 잠재적인 호변이성질성의 유형의 예는 하이드록시피리딘 ⇔ 피리돈; 아미드 ⇔ 하이드록실-이민 및 케토 ⇔ 엔올 호변이성질성을 포함한다:
시스 /트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 다른 유도체의 라세미체)의 용해 또는 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성을 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체중 하나 또는 둘다는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20%의 이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상 및 비대칭 정지상을 갖는 수지상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체적으로 강화된 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농도는 강화된 혼합물을 가능하게 한다.
입체 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다(예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참고]
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 약학적으로 허용되는 모든 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되는 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 방사선 동위원소를 포함하는 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 검출의 용이한 수단의 관점에서 특히 유용하다.
보다 큰 동위원소, 예컨대 이중수소, 즉 2H에 의한 치환이 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터의 특정 치료 이점을 부여할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직하다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환이 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 단층 촬영(Positron Emission Topography, PET)에 유용하다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 또는 종전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 동위원소-표지된 시약을 사용하는 하기 실시예 및 제조예에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
실시예 및 제조예에 언급된 경로를 비롯한 하기 경로는 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 설명한다. 당업자는 본 발명의 화합물 및 이의 중간체가 본원에 구체적으로 기술된 방법 이외의 방법, 예를 들어 본원에 기술된 방법에 대한 변형, 예를 들어 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음을 인정할 것이다. 합성, 작용기 전환, 보호기의 사용 등에 대한 적합한 지침은, 예를 들어 문헌["Comprehensive Organic Transformations" by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry" by J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" by S Warren, Wiley Interscience (1978); "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" by S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); and "Protecting Groups" by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)] 및 상기 표준 문헌의 임의의 최근 개정된 버전이다.
하기 일반적인 합성 방법에서, 달리 특정되지 않는 한, 치환기는 상기 화학식 I의 화합물과 관련되어 상기 정의된 바와 같다. R1011은 R101과 동일하거나 이의 적절히 보호된 버전이다.
반응식 1은 중간체(Int 1)의 제조법을 설명하고, 이때 이들은 아민(Int 3)으로부터 제조될 수 있고, R1이 알콜을 함유하는 경우, 적합한 하이드록실 보호기(PG)에 의한 R1의 보호된 형태가 사용된다. 임의의 적합한 산소 보호기가 사용될 수 있다(문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis" 3rd edition T.W. Greene and P.G. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참고). 본원에 사용하기에 적합한 통상적인 산소 보호기는 tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS), 테트라하이드로피란일(THP) 및 tert-부틸실릴(TBS)을 포함한다.
화합물(Int 1)이 화합물(Int 2)로부터 반응식 1에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 1]
이때, R301은 H 또는 할로겐, 전형적으로 염소일 수 있다.
화합물(Int 1)은 아민(Int 3 및 Int 4)으로부터 환화 단계 및 이어서 탈염소 단계에 의해 제조될 수 있다. 사용된 전형적인 상태는, 바람직하게는 실온 내지 80℃의 온도에서 에탄올중에서 아민(Int 3)과 알데하이드(Int 4)를 함께 교반함을 포함한다. (예컨대 제조예 1 내지 5에 예시된 바와 같음)
중간체 클로라이드(Int 2), 표준 문헌 조건, 예를 들어 적합한 촉매, 예컨대 탄소상의 팔라듐, 및 첨가제, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 에탄올중의 암모니아를 사용하는 수소화에 의해 환원된다. 다르게는, 클로라이드는 클로로를 메탄 티올로 치환한 후, SMe 중간체의 라니 니켈(Raney Nickel) 제거에 의해 제거될 수 있다. (예컨대, 제조예 8 내지 13에 예시된 바와 같음)
R1이 하나 이상의 알콜을 함유하는 경우, 적합한 하이드록실 보호기(PG)에 의한 R1의 보호된 형태가 사용될 수 있다. 임의의 적합한 산소 보호기 보호/탈보호 시스템이 사용될 수 있다(문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis" 3rd edition T.W. Greene and P.G. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참고). 본원에 사용하기에 적합한 통상적인 산소 보호기는 tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS) 및 테트라하이드로피란일(THP)을 포함한다.
중간체들(Int 3 및 Int 4)은 시판중이거나 본원의 제조예 및/또는 종래 문헌을 참고하여 당업자에게 널리 공지된 것일 수 있다.
화합물(Int 1)은 화합물(Int 7)로부터 반응식 2에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 2]
R3이 H 또는 할로겐, 전형적으로 염소일 수 있는 화합물(Int 1)은 또한 화합물(Int 7)로부터 아민(Int 3)에 의한 할로겐, 전형적으로 염소의 치환을 통해 팔라듐 촉매화된 스즈끼 반응(Suzuki reaction) 및 이어지는 산성 환화에 의해 제조될 수 있다.
전형적인 조건은 아세토니트릴 또는 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 트라이에틸아민과 같은 적합한 염기와 함께 아민(Int 3) 및 중간체(Int 7)를 교반하여 화합물(Int 6)을 제공함을 포함한다.
비닐 에터는 실온 내지 70℃ 이하의 온도에서 THF와 같은 용매중에서 중간체(Int 6)를 적합한 보론산 에스터 및 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드 및 적합한 촉매 예컨대 테트라키스(트라이닐포스핀)팔라듐(0)과 반응시킴으로써 도입될 수 있다.
중간체(Int 1)는 실온 내지 70℃의 온도에서 유기 용매, 예컨대 이소프로판올중에서 중간체(Int 5)를 산, 예컨대 수소 클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. (예컨대, 제조예 60 내지 62에 예시된 바와 같음)
중간체들(Int 3 및 Int 7)은 시판중이거나 본원의 제조예 및/또는 종래 문헌을 참고하여 당업자에게 널리 공지된 것일 수 있다.
화합물(Int 8)은 화합물(Int 1)로부터 반응식 3에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 3]
이때, R301은 H 또는 할로겐, 전형적으로 염소이다.
화합물(Int 8)은 전형적으로 피롤로피리미딘 중간체(Int 1)의 요오드화에 의해 제조된다. 사용된 전형적인 조건은 화학식 XI의 중합체를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 아세토니트릴중에서 요오드화제, 예컨대 N-요오도숙신이미드와 함께 교반함을 포함한다. (예컨대, 제조예 14 내지 19, 40 및 63에 예시된 바와 같음)
화합물(Int 8)은 또한 화합물(Int 9)로부터 반응식 4에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 4]
이때, R301은 H 또는 할로겐, 전형적으로 염소이고; LG는 할로겐 또는 토실레이트, 트라이플레이트 또는 메실레이트이다.
다르게는, 중간체(Int 8)는 유기 용매중에서 적합한 염기 예컨대 세슘 카본에이트 또는 칼륨 카본에이트를 사용하여 피롤로피리미딘 중간체(Int 9)를 화합물(Int 10)로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 대안은 첨가제(예컨대 칼륨 요오다이드) 및 염기를 사용하는 것이다. 바람직한 조건은 실온에서 DMF중 세슘 카본에이트를 포함한다.
R1이 하나 이상의 알콜을 함유하는 경우, 반응식 1에 기술된 바와 같이 R1의 보호된 형태가 사용될 수 있다. (예컨대 제조예 20에 예시된 바와 같음)
화합물(Int 12)은 화합물(Int 11)로부터 반응식 5에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 5]
이때, R301은 H 또는 할로겐, 전형적으로 염소이다.
중간체(Int 9)는 알킬화 반응으로 반응하여 에스터 중간체(Int 11 또는 Int 13)를 제공하고, 이로부터 에스터 기가 환원되고 보호되어 R200이 H 또는 메틸 기인 화합물(Int 14)을 제공한다. 상기 반응식 1에 언급된 바와 같이, 하이드록시 기는 적합한 산소 보호기(PG)로 보호될 수 있고, 바람직한 보호기는 TBDMS, TBS 및 THP이다.
알킬화에 사용된 전형적인 조건은 반응식 4에 기술된 바와 같이 합한 염기와 함께 화합물(Int 9)을 적절한 할라이드와 같이 교반함을 포함한다. R200이 H인 화합물(Int 11)은 전형적으로 유기 용매 예컨대 THF중에서 적합한 알킬화제, 예컨대 메틸 요오다이드 및 적합한 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡사이드를 포함하는 추가의 알킬화에 의해 R200이 메틸인 중간체(Int 13)로 전환된다. (예컨대, 제조예 20, 21, 41, 53에 예시된 바와 같음)
에스터 중간체(Int 11 및 Int 13)의 환원은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 THF중에서 적합한 환원제, 예컨대 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용함으로써 수행될 수 있다. 다르게는, 중간체(Int 12)는 적합한 유기 용매, 예컨대 THF중에서 적합한 염기, 예컨대 수성 리튬 하이드록사이드를 사용하여 에스터(Int 11 또는 Int 13)를 적절한 산으로 가수분해시키고, 이어서 적합한 시약, 예컨대 이소부틸 클로로폼에이트 및 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 활성화시킴으로써 2단계 반응으로 제조될 수 있다. (예컨대, 제조예 22, 42, 43, 54에 예시된 바와 같음)
화합물(Int 14)은, 반응식 1에 기술된 바와 같이, 적합한 산소 보호기(PG)에 의한 중간체(Int 12)의 하이드록시 기의 보호에 의해 제조될 수 있고, 바람직한 보호기는 TBDMS 및 THP이다. (예컨대, 제조예 44, 45, 55에 예시된 바와 같음)
화합물(Int 16)은 화합물(Int 8)로부터 반응식 6에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 6]
이때, R301은 H 또는 할로겐, 전형적으로 염소이고; X1은 적합한 할로겐, 전형적으로 브롬 또는 요오드이다.
화합물(Int 16)은 화합물(Int 8 및 Int 15)로부터 중간체(Int 8)의 금속화(적합한 유기 금속 시약, 예컨대 부틸리튬 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용함) 및 -78℃ 내지 실온의 온도에서의 웨인렙(Weinreb) 아미드 중간체(Int 15)와의 반응을 통해 제조될 수 있다. (예컨대, 제조예 26, 27, 46, 47, 56, 58, 64에 예시된 바와 같음)
다르게는, 화합물(Int 15)은 적합한 환원제를 사용하는 웨인렙 아미드 중간체의 환원에 의해 알데하이드(Int 17)로 전환될 수 있다. 바람직한 조건은 제조예 106에 예시된 바와 같이, -78℃에서 THF중 다이이소프로필알루미늄 하이드라이드를 포함한다.
이어서, 화합물(Int 17)은 상기한 바와 동일한 금속화 과정에 따라 화합물(Int 8)과 반응할 수 있다. 이어서, 중간체 알콜(Int 18)은 케톤(Int 16)으로 산화될 수 있다. 전형적인 산화 조건은 실온 내지 환류 온도에서 산화제, 예컨대 DCM중 데스-마틴(Dess-Martin) 시약 또는 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트중 2-요오도옥시 벤조산을 사용하는 것을 포함한다. (예컨대, 제조예 27, 30에 예시된 바와 같음)
중간체(Int 15 및 Int 17)는 시판중이거나 본원의 제조예 및/또는 종래 문헌을 참고하여 당업자에게 널리 공지된 것일 수 있다.
상응하는 중간체 및 R101이 OH인 화학식 I의 화합물이 피리돈의 호변 이성질체로서 고려되고, 하기 설명된 바와 같이 웨인렙 아미드 단계를 위한 벤질 보호기(즉, R1011은 벤질옥시(OBn)임)를 사용하는 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
화합물(Int 20)은 화합물(Int 8)로부터 반응식 7에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 7]
이때, R301은 H 또는 할로겐, 전형적으로 염소이다.
화합물(Int 20)은 화합물(Int 8 및 Int 19)로부터 상기 반응식 6에 기술된 금속화 과정에 따라 제조될 수 있다.
사용된 전형적인 조건은 중간체 할라이드(Int 8)(적합한 유기 금속 시약, 예컨대 부틸리튬 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용함)의 금속화 및 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 웨인렙 아미드 중간체(Int 19)와의 반응을 포함한다. (예컨대, 제조예 24, 25, 28, 50에 예시된 바와 같음)
중간체(Int 19)는 종래 문헌 및/또는 본원의 제조예를 참고하여 당업자에게 널지 공지되어 있다. (예컨대, 제조예 23에 예시된 바와 같음)
화합물(Int 21)은 화합물(Int 16)로부터 반응식 8에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 8]
이때, X1은 브롬 또는 요오드이다.
화합물(Int 21)은 화합물(Int 16)로부터 표준 문헌 조건을 사용하는 할라이드의 직접적인 아민화를 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 아민(Int 21)은 전형적으로 실온 내지 140℃의 온도에서 밀봉된 용기에서 적합한 용매, 예컨대 NMP중에서 아민은 적합한 구리 촉매, 예컨대 구리(II) 설페이트 또는 구리(I) 옥사이드와 함께 사용하여 제조된다. R301이 Cl인 경우, 동일한 조건하에 암모니아에 의해 치환되어 R3이 NH2인 아민(Int 21)을 제공한다. (예컨대, 제조예 31, 32, 36, 48, 49, 57, 59, 65에 예시된 바와 같음)
R1(존재하는 경우)상의 하이드록실 보호기의 탈보호가 또한 이러한 조건하에 발생할 수 있다. 이러한 경우에, 보호기가 상기 반응식 5에 기술된 바와 같이 다시 적용될 수 있거나, 아민(Int 21)이 직접 사용될 수 있다.
다르게는, R3이 H인 화합물(Int 21)은 R301이 H인 중간체(Int 16)를 화합물(Int 22)을 통해 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 사용된 전형적인 조건은 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 유기 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시에탄중에서 R301이 H인 할라이드(Int 16)를 벤조페논 이민, 적합한 염기 예컨대 칼륨 포스페이트, 적합한 리간드, 예컨대 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐 및 적합한 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐과 함께 교반함을 포함한다.
중간체(Int 22)가 탈보호되어 아민(Int 21)을 제공할 수 있다. 전형적인 조건은 유기 용매, 예컨대 THF중에서 수성 산, 예컨대 수소 클로라이드 또는 시트르산에 의한 처리를 포함한다. (예컨대, 제조예 33, 37 내지 39에 예시된 바와 같음)
화합물(Int 20)은 화합물(R301이 Cl인 Int 22)로부터 반응식 9에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 9]
화합물(Int 20)은 R301이 클로로인 화합물(Int 22)로부터 상기 기술된 아민화 반응을 통해 제조될 수 있다. 이때, 염소는 2,4-다이메톡시벤질아민과 반응하고, 아민은 상기한 바와 같이 탈보호될 수 있다.
사용된 전형적인 조건은 R301이 Cl인 클로로-피리미딘(Int 22)을 실온 내지 환류 온도의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산중에서 2,4-다이메톡시벤질아민 및 적합한 첨가제, 예컨대 4-다이메틸아미노피리딘과 교반함을 포함한다. (예컨대, 제조예 51에 예시된 바와 같음)
화학식 I의 화합물은 화합물(Int 21 및 Int 23)로부터 반응식 10에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 10]
화학식 I의 화합물은 화합물(Int 21 및 Int 23)로부터 필요에 따라 적합한 염기(예컨대, DIPEA) 및/또는 첨가제(예컨대, DMAP), 및 적합한 용매(예컨대, 피리딘)를 첨가하는 아미드 형성을 통해 제조될 수 있다.
사용된 전형적인 조건은 적합한 커플링제, 예컨대 HATU 또는 1-프로필포스폰산 환형 무수물과 함께 아민(Int 21) 및 산(Int 23)을 교반하고, 필요에 따라 실온 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 피리딘, THF, DMF 또는 DMA중에서 적합한 염기, 예컨대 NMM, DIPEA 또는 TEA를 첨가함을 포함한다. 적합한 대안은 첨가제(예컨대, 4-다이메틸아미노피리딘) 및 염기를 사용하는 것이다. 임의의 적합한 용매가 상기 언급된 용매 대신에 사용될 수 있다. 1당량 이상의 산(Int 23) 및 1당량 이상의 커플링제가 사용되어야 하고, 이들중 하나 또는 둘다의 과량이 필요에 따라 사용될 수 있다. (예컨대, 실시예 1 내지 8, 34 내지 45, 48 내지 53, 57 내지 64, 제조예 34, 35, 52, 66 내지 78에 예시된 바와 같음)
중간체(Int 21)에서 R1이 적합한 하이드록실 보호기인 경우, 보호기(PG)의 제거는 동일 반응계에서 또는 추가적인 단계로서, 아미드 형성이 발생한 후에 적합한 산 및 유기 용매의 조질 잔사로의 첨가에 의해 수행될 수 있다. 사용하기 위한 통상적인 보호기는 TBDMS를 포함하고, 유기 용매, 예컨대 THF중에서 산, 예컨대 수성 수소 클로라이드 또는 수성 시트르산에 의한 처리, 또는 유기 용매, 예컨대 THF 및 THP중에서 플루오라이드 공급원, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 처리에 의해 용이하게 제거될 수 있다(이는 또한 유기 용매, 예컨대 THF중에서 산, 예컨대 수성 수소 클로라이드에 의한 처리에 의해 용이하게 제거될 수 있음). (예컨대, 실시예 9 내지 33, 54 내지 56에 예시된 바와 같음)
중간체(Int 23)는 시판중이거나 본원의 제조예 및/또는 종래 문헌을 참고하여 당업자에게 널리 공지된 것일 수 있다.
R3이 NH2인 화학식 I의 화합물은 화합물(Int 20)로부터 반응식 11에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 11]
화학식 I의 화합물은 화합물(Int 24)로부터 상기 반응식 10에 기술된 바와 같은 아미드 결합 형성, 및 이어지는 다이메톡시벤질아민 기의 동일 반응계 제거, 이어서 아미드 형성이 발생한 후에 적합한 산 및 유기 용매의 조질 잔사로의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 이러한 탈보호에 적합한 산은 유기 용매, 예컨대 THF중에서 수소 클로라이드 또는 트라이플루오로아세트산을 포함한다. (예컨대, 실시예 46 및 47에 예시된 바와 같음)
R2가 메틸인 화학식 I의 화합물은 R2가 H인 화학식 I의 화합물로부터 반응식 12에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 12]
R2가 메틸인 화학식 I의 화합물은 R2가 H인 화학식 I의 화합물로부터 반응식 4에 기술된 바와 같이 메틸 요오다이드와의 알킬화 반응에 따라 제조될 수 있다.
XR102가 boc인 경우, 표준 보호기 조건을 사용하여 탈보호되어 중간체(Int 21)를 제공할 수 있다.
X가 NR104인 화학식 I의 화합물은 화합물(Int 21)로부터 반응식 13에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 13]
X가 NR104인 화학식 I의 화합물은 화합물(Int 21, Int 25) 및 페닐클로로폼에이트로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은, 실시예 526에 예시된 바와 같이, 페닐 클로로폼에이트 및 화합물(Int 24)과 0 내지 100℃에서 THF중 피리딘을 포함한다.
R102의 고리상의 치환기가 아미노메틸 CH2NR2 기인 화학식 I의 화합물은 화합물(1)로부터 반응식 14에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 14]
1차 알콜이 존재하는 화학식 I의 화합물은 실온에서 DCM중 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 알데하이드로 산화되고, 이어서 DCM중 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산을 사용하여 적합한 아민 HNR2에 의해 환원될 수 있다.
화합물(Int 26)은 화합물(Int 27)로부터 반응식 15에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 15]
이때, R103은 Me 또는 CH2OH이다.
화합물(Int 26)은 화합물(Int 27)로부터 적합한 이탈기로의 알콜의 전환, 및 이어지는 염기성 조건하의 환화를 통해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 토실 클로라이드, 및 THF중 n-부틸 리튬을 포함한다.
추가 양태에 따라서, 본 발명은 신규한 중간체 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 용액을 적절하고 바람직한 산 또는 염기와 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 경우부터 거의 이온화되지 않은 경우까지 변할 수 있다.
약학 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 하나 이상의 본 발명의 화합물과 병용으로, 또는 하나 이상의 다른 약물 약품(또는 이들의 임의의 조합)과 병용으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 결합된 제형으로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"가 본원에 사용되어 본 발명의 화합물 및 염 이외의 임의의 생물학적 불활성 성분을 기술한다. 부형제의 선택은 구체적인 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 따라 크게 변할 것이다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하나 이상의 다른 약물 약품과 병용으로 동시에(예컨대, 고정된 투여 조합으로서), 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
예시적인 추가적인 약품은 하나 이상의 하기 약품으로부터 선택될 수 있다:
Nav1.7 채널 조절제, 예컨대 국제특허공개 제WO2009/012242호 또는 제WO2010/079443호에 기술된 화합물;
선택적인 나트륨 채널 조절제, 예컨대 Nav1.3 조절제(예컨대, 국제특허공개 제WO2008/118758호에 기술됨); 또는 Nav1.8 조절제(예컨대, 국제특허공개 제WO2008/135826호에 기술됨, 보다 구체적으로 N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드);
신경 성장 인자 신호전달의 억제제, 예컨대 NGF에 결합하고 NGF 생물학적 활성 및/또는 NGF 신호전달에 의해 매개된 다운스트림 경로를 억제하는 약품(예컨대, 타네주맙), TrkA 길항제 또는 p75 길항제;
엔도카나비노이드의 수준을 증가시키는 화합물, 예컨대 지방산 아미드 가수분해효소 억제성(FAAH) 활성을 갖는 화합물, 구체적으로 국제특허공개 제WO2008/047229호에 기술된 화합물(예컨대, N-피리다진-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리덴-1-카복스아미드);
아편 진통제, 예컨대 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르판올, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜탄일, 코카인, 코데인, 다이하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀 또는 펜타조신;
비-스테로이드 항염증 약물(NSAID), 예컨대, 아스피린, 다이클로페낙, 다이플루신알, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메펜암산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술라이드, 니트로플루르바이프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
바비투레이트 진정제, 예컨대, 아모바비탈, 아프로바비탈, 부타바비탈, 부타비탈, 메포바비탈, 메타비탈, 메토헥시탈, 펜토바비탈, 페노바비탈, 세코바비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;
진정 작용을 갖는 벤조다이아제핀, 예컨대 클로르다이아제폭사이드, 클로르아제페이트, 다이아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트라이아졸랄;
진정 작용을 갖는 H1 길항제, 예컨대 다이펜하이드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니르아민 또는 클로르사이클리진;
진정제, 예컨대 글루테티미드, 메프로밤에이트, 메타쿠알론 또는 다이클로르알페나존;
골격근 이완제, 예컨대 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카밤올 또는 오르프레나딘;
NMDA 수용체 길항제, 예컨대 덱스트로메토르판((+)-3-하이드록시-N-메틸모피난) 또는 이의 대사산물 덱스트로판((+)-3-하이드록시-N-메틸모피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀, EN-3231(모피덱스(MorphiDex, 등록상표)), 모르핀 및 덱스트로메토르판의 조합 제형), 토피라메이트, 네라멕산 또는 퍼킨포텔, 예컨대 NR2B 길항제, 예컨대 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]-1-하이드록시에틸-3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀린온;
알파-아드레날린작용제, 예컨대 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다핀일 또는 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메탄-설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
삼환형 항우울제, 예컨대 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
항경련제, 예컨대 카바마제핀, 리모트리긴, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예컨대 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-다이온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴린일]-메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
무스카린 길항제, 예컨대 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
COX-2 선택적 억제제, 예컨대 셀레콕십, 로페콕십, 파레콕십, 발데콕십, 데라콕십, 에토리콕십 또는 루미라콕십;
콜타르 진통제, 구체적으로 파라세타몰;
신경이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트라이플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프라이드, 조테핀, 바이페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프라이드, 발라페리돈, 팔린도레, 엡리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(Miraxion, 등록상표) 또는 사리조탄;
바닐로이드 수용체 작용제(예컨대, 레신페라톡신) 또는 길항제(예컨대, 캅사제핀);
베타-아드레날린작용제, 예컨대 프로프란올롤;
국소 마취제, 예컨대 멕시레틴;
코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
5-HT 수용체 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 작용제 예컨대 엘레트립탄, 수마트립탄, 마라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
5-HT2A 수용체 길항제, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-다이메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론;
콜린성(니코틴) 진통제, 예컨대 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리딘일)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티딘일메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴;
트라마돌(Tramadol, 등록상표);
PDEV 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라진일-설폰일)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온(IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설폰일)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복스아미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아미드;
알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산;
대사자극성 글루타메이트 아형 1 수용체(mGluR1) 길항제;
세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린, 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복스아민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루르아민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사산물 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(비발란(Vivalan, 등록상표)), 특히 선택적인 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 구체적으로 (S,S)-레복세틴;
이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
유도성 산화질소 생성효소(iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-다이옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복스아미딘 또는 구아니디노에틸다이설파이드;
아세틸콜린에스터라제 억제제, 예컨대 도네페질;
프로스타글란딘 E2 아형 4(EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카본일]-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카본일}아미노)에틸]벤조산;
마이크로좀 프로스타글란딘 E 생성효소 유형 1 (mPGES-1) 억제제;
류코트리엔 B4 길항제; 예컨대 1-(3-바이페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥센일]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870;
5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트라이메틸-6-(3-피리딜메틸)-1,4-벤조퀴논(CV-6504).
본 발명의 화합물 및 염의 전달에 적합한 약학 조성물, 및 이들의 제조 방법은 당업자에게 즉시 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 , 예를 들어, 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 발견될 수 있다.
약학 용도로 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물로서 제조되고 투여될 수 있다. 이들은 예를 들면 침전, 결정화, 동결-건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 이러한 목적을 위해 마이크로파 또는 무선 주파수 건조를 이용할 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 진입하도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 화합물이 입으로부터 혈류로 직접 진입하도록 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 예컨대 정제; 캡슐(입자, 액체 또는 분말 함유); 로젠지(액체-충전된 것 포함); 츄; 다중- 및 나노-입자; 겔; 고체 용액, 리포좀, 필름(점막-접착성인 것 포함), 소란, 비말 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있으며, 통상적으로는 담체, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제, 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제형은 또한 예를 들면 샤세로부터의 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 바와 같은 고속-용해, 고속-붕해 투여 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 투여량에 따라, 약물은 투여 형태의 1중량% 내지 80중량%, 보다 통상적으로는 투여 형태의 5중량% 내지 60중량%로 구성될 수 있다. 약물 이외에도, 정제는 일반적으로는 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시 프로필 셀룰로스, 전분, 전호화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1중량% 내지 25중량%, 바람직하게는 5중량％ 내지 20중량%로 포함될 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착 특성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무, 폴리비닐피롤리돈, 전호화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 선택적으로 표면 활성 제제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성 제제는 정제의 0.2중량% 내지 5중량%로 포함될 수 있고, 활택제는 정제의 0.2중량% 내지 1중량%로 포함될 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트와의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 3중량%로 포함된다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차단 제제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유한다(이러한 특정 범위는 상대적임에 유의함).
정제 배합물을 직접 또는 롤러에 의해 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 일부는 다르게는 타정 전에 습윤-, 건조- 또는 용융 과립화되거나, 용융 응결되거나 압출성형될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 비코팅될 수 있고, 심지어는 캡슐화될 수 있다.
정제 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
상기 논의된 다양한 유형의 투여를 위한 상기 제형은 즉석-제형화 및/또는 변형-방출 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄싱 방출, 제어 방출, 표적화 방출 또는 프로그래밍 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 제형은 미국특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자에 대한 상세한 내용은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 사용은 국제특허공개 제WO00/35298호에 기재되어 있다.
비경구 투여
본 발명의 화합물 및 염은 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하 수단을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 통상적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, 3 내지 9의 pH)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이거나, 일부 적용의 경우에는 멸균 발열원-부재 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 멸균 비-수성 용액 또는 건조된 형태로 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
예를 들여 동결건조에 의해 멸균 조건하에 비경구 제형을 제조하는 것은 당업자에게 공지된 표준 약학 기술을 이용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 염의 용해도는 적절한 제형화 기술, 예컨대 용해도-향상제의 혼입을 사용하여 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉석-제형화 및/또는 변형-방출 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 염은 활성 화합물의 방출을 변형시키는 이식된 데포로 투여하기 위한 고체, 반-고체 또는 틱소트로픽(thixotropic) 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트를 포함한다.
국소 투여
본 발명의 화합물 및 염은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부(내) 또는 경피 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 국소 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포성 분말, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀도 사용될 수 있다. 통상적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 향상제가 혼입될 수 있으며, 예를 들면 문헌[Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)]을 참조한다. 국소 투여에 사용되는 다른 수단은 전기영동, 이온삼투, 음파영동, 초음파영동 방법 및 미세바늘 또는 바늘-무함유(예를 들면, 파워젝트(Powderject, 상표, 바이오젝트(Bioject, 상표) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.
흡입/비강내 투여
본 발명의 화합물 및 염은 또한 통상적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태(단독 형태, 또는 예를 들면 락토스와의 건조 배합물중 혼합물로서 또는 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자 형태로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 미세한 미스트를 생성하는 전기유체역학을 이용하는 분무기) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이(적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인을 사용하거나 사용하지 않음)로서 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생물학적 부착제, 예를 들면 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저는, 예를 들면 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 성분의 분산, 용해 또는 확장 방출에 적합한 다른 제제, 용매로서의 추진제, 및 임의의 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는, 본 발명의 화합물 및 염의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입 전달에 적합한 크기(통상적으로, 5㎛ 미만)로 미세화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유체 베드 제트 밀링, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 처리 공정, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐(예를 들면, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조함), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물 또는 염, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 변형제, 예컨대 L-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물이거나 일수화물 형태일 수 있고, 바람직하게는 일수화물 형태이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세한 미스트를 생성하는 전기유체역학을 사용하는 분무기에 사용하기에 적합한 용액 제형은 발동작용 당 본 발명의 화합물 또는 염을 1g 내지 20mg 함유할 수 있고, 발동작용 부피는 1 내지 100㎕ 범위일 수 있다. 통상적인 제형은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용할 수 있는 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은 즉석-제형화 및/또는 변형-방출 제형화(예를 들어, 폴리(DL-락틱-고글리콜산)(PGLA) 사용)될 수 있다. 변형-방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄싱 방출, 제어 방출, 표적화 방출 또는 프로그래밍 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 사전 충전된 캡슐, 블리스터 또는 포켓에 의해, 또는 중력적으로 공급되는 투여 챔버를 이용하는 시스템에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 통상적으로 계량된 투여량 또는 1 내지 5000μg의 화합물 또는 염을 함유하는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 일일 투여량은 통상적으로 1μg 내지 20mg의 범위일 것이며, 이는 단일 투여되거나, 보다 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할 투여될 수 있다.
직장/질내 투여
본 발명의 화합물 및 염은 예를 들어 좌약, 페서리 또는 관장약의 형태로 직장 또는 질 경로에 의해 투여될 수 있다. 코코아 버터가 통상적인 좌약 베이스이지만, 널리 공지된 여러 가지 다른 물질이 적절하게 사용될 수 있다.
안구 및 귀 투여
본 발명의 화합물 및 염은 또한 통상적으로 등장성 pH-조정된 멸균 염수중 미세화된 현탁액 또는 용액의 점적 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀에 투여하기에 적합한 다른 제형은 연고, 겔, 생물분해성(예를 들면, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생물분해성(예를 들면, 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 및 소낭 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들면 젤란 고무가 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 이온삼투법에 의해 전달될 수 있다.
다른 기술
본 발명의 화합물 및 염은 상기 언급된 임의의 투여 방식에 사용하기 위해 용해도, 용해 속도, 맛-차단, 생물학적 이용가능성 및/또는 안정성을 개선하기 위한 가용성 거대분자 화합물, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이들의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들면, 약물-사이클로덱스트린 착체가 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 봉입 및 비-봉입 착체 둘 모두가 사용될 수 있다. 약물과 직접 착체를 형성하는 다른 방법으로, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 예를 들면 국제특허공개 제WO91/11172호, 제WO94/02518호 및 제WO98/55148호에서 찾아볼 수 있다.
인간 환자로의 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 염의 총 일일 투여량은 당연히 투여 방식에 따라서 전형적으로 0.1 내지 200mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 50mg이다. 총 일일 투여량은 단일 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
이러한 투여량은 약 65 내지 70kg의 중량을 갖는 평균 인간 대상을 기준으로 한다. 내과의는 중량이 이러한 범위를 벗어나는 대상, 예컨대 유아 및 노인을 위한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
상기 치료 용도의 경우, 투여되는 투여량은 당연히 사용되는 화합물 또는 염, 투여 방식, 바람직한 치료 및 지시되는 질환에 따라 변할 것이다. 화학식 I의 화합물/염/용매화물(활성 성분)의 총 일일 투여량은, 일반적으로, 1mg 내지 1g, 바람직하게는 1 내지 250mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 100mg의 범위이다. 총 일일 투여량은 단일 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 지속-방출 조성물을 포함한다.
약학 조성물은, 예를 들어, 비경구 주사에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌약일 수 있다. 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약학 조성물은 통상적인 약학 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 다른 의약 또는 약학 약품, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요에 따라 적절히 완충될 수 있다.
적합한 약학 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약학 조성물은, 필요에 따라, 추가적인 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 요구되는 경우, 본원의 활성 화합물은 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착재 물질 또는 염료, 및, 필요에 따라, 에멀젼화제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.
투여 섭생법은 바람직한 최적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 다수의 분할된 투여량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 투여량이 치료 상화의 응급도에 따라 지시된 바와 같이 비례적으로 감소되거나 증가할 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료되는 포유동물 대상을 위한 단일 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 약학 담체와 결합하여 요구되는 치료 효과를 제공하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태의 상세한 사항은 (a) 화학치료제의 독특한 특징 및 달성되는 구체적인 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개인의 감수성의 치료를 위한 활성 화합물을 화합하는 분야에 고유한 제한에 의해 지시되거나 이에 직접적으로 의존한다.
따라서, 당업자는, 본원에 제공된 개시내용에 근거하여, 투여량 및 투여 섭생법이 치료 분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정됨을 인정할 것이다. 즉, 최대 내성 투여량은 용이하게 확립될 수 있고, 환자에 대한 검출가능한 치료 이익을 제공하는 효과량이 또한 결정될 수 있고, 환자에 대한 검출가능한 치료 이익을 제공하기 위해 각각의 약품을 투여하기 위한 시간 요건이 결정될 수 있다. 따라서, 특정 투여량 및 투여 섭생법이 본원에 예시되지만, 이러한 예는 어떠한 방식으로든지 본 발명의 실시에 있어서 환자에게 제공될 수 있는 투여량 및 투여 섭생법을 제한하지 않는다.
투여량 값이 완화되는 병태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있고, 단일 또는 다중 투여량을 포함할 수 있음에 유의한다. 임의의 특정 대상의 경우, 구체적인 투여 섭생법이 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 감독하고 투여하는 개인의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정될 수 있고, 본원에 설정된 투여량 범위가 단지 예시적이고 청구된 조성물의 실시를 제한하려는 의도가 아님이 또한 이해되어야 한다. 예를 들어, 투여량은 약동학적 변수에 따라 조정될 수 있고, 이는 임상적인 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험적인 값을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에 의해 결정된 환자 내부의 투여량-증가를 포함한다. 화학치료제의 적절한 투여량 및 투여 섭생법의 결정은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 개시된 교시를 제공하는 경우 당업자에 의해 포함될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 약학 조성물은 단일 투여량 또는 다수의 단일 투여량으로서 벌크로 제조되거나, 포장되거나, 시판될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 별개 양의 약학 조성물이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상에게 투여되거나, 상기 투여량의 편리한 분획, 예컨대, 예를 들어, 상기 투여량의 1/2 또는 1/3인 활성 성분의 투여량과 동일하다.
비경구 투여량의 경우, 이는 약사, 의료진 또는 환자에 의한 용해를 필요로 하는 무수 분말 또는 용액으로서 제조될 수 있다. 이는 병 또는 멸균 주사기로 제공될 수 있다. 예를 들어 이는 무수 분말 또는 용매가 (장기 안정성 및 저장을 위해) 투여 직전에 혼합되도록 하는 다중분획의 분말로서 제공될 수 있다. 주사기는 다중 투여량이 단일 장치로부터 투여되도록 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물내의 활성 성분, 약학적으로 허용되는 담체의 상대적인 양은 치료되는 대상의 본질, 크기 및 상태에 따라서, 및 조성물이 투여되는 경로에 따라서 변할 것이다. 예로써, 상기 조성물은 0.1 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
활성 성분 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 약학 활성 약품을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 제어-방출 또는 지속-방출 제형은 전통적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 약학 조성물의 "비경구 투여"는 대상의 조직의 물리적인 파괴를 특징으로 하는 임의의 경로의 투여 및 조직내의 갈라진 틈을 통한 투여를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는, 비제한적으로, 조성물의 주사, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용, 조직-침투 비-외과적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 약학 조성물의 투여를 포함한다. 구체적으로, 비경구 투여는, 비제한적으로, 피하, 복강내, 근육내, 흉골내 주사 및 신장 투석 주입 기술을 포함하는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균 등장성 염수와 조합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있다. 주사용 제형이 단위 투여 형태, 예컨대 앰풀 또는 보존제를 함유하는 다중투여 용기로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 비제한적으로, 하기 논의된 바와 같은 현탁액, 용액, 오일 또는 수성내의 에멀젼, 페이스트 및 이식가능한 지속-방출 또는 생체분해성 제형을 포함한다. 이러한 제형은 하나 이상의 추가적인 성분, 예컨대, 비제한적으로, 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형의 하나의 양태에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예컨대, 멸균 발열원-부재 물)에 의해 재구성되기 위한 무수 형태(즉, 분말 또는 과립)로 제공된다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 변한다. 활성 화합물은 빠른 방출로부터 화합물을 보호하는 담체, 예컨대 제어-방출 제형, 예컨대 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템과 함께 제조될 수 있다. 생체분해성 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스터 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 많은 방법은, 예컨대 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, (1978)]에 기술되어 있다. 약학 조성물은 바람직하게는 GMP 조건하에 제조된다.
약학 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태로 제조되거나, 포장되거나, 판매될 수 있다. 이러한 현탁액 또는 용액은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분 이외에 추가적인 성분, 예컨대 본원에 기술된 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주사용 제형은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 1,3-부탄 다이올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용되는 희석제 및 용매는, 비제한적으로, 링거액, 등장성 나트륨 클로라이드 용액 및 고정된 오일, 예컨대 합성 모노 또는 다이-글리세라이드를 포함한다. 다른 유용한 비경구-투여가능한 제형은 미세결정질 형태, 리포좀 제제, 또는 생체분해성 중합체 시스템으로 활성 성분을 포함하는 것들이다. 지속-방출 또는 이식을 위한 조성물은 약학적으로 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질, 예컨대 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 중합체 또는 난용성 염이다.
각각의 활성 성분의 정확한 투여량은 비제한적으로, 치료되는 동물의 유형 및 질병의 유형, 동물의 연령 및 투여 경로를 비롯한 임의의 인자의 수에 따라 변할 것이다.
하기 비제한적인 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물 및 염의 제조를 설명한다.
일반적인 실험
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하지만, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 모든 출발 물질은 시판중이거나 문헌에 기술되어 있다. 모든 온도는 ℃이다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카 겔 60(9385)을 사용하여 수행되었다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 머크 실리카 겔 60 플레이트(5729)상에서 수행되었다. "Rf"는 TLC 플레이트상의 전면에서 용매에 의해 이동한 거리로 나눈 화합물에 의해 이동한 거리를 나타낸다. 융점은 갈렌캄프(Gallenkamp) MPD350 장치를 사용하여 측정하였고, 보정하지 않았다. NMR은 베리언-유니티 이노바(Varian-Unity Inova) 400MHz NMR 분광계 또는 베리언 머큐리(Varian Mercury) 400MHz NMR 분광계를 사용하여 수행하였다. 질량 분석은 핀니간 네비게이터(Finnigan Navigator) 단일 사중극자 전기분무 질량 분석계 또는 핀니간 aQa APCI 질량 분광계를 사용하여 수행하였다.
화합물이 이전의 제조예 또는 실시예에 기술된 방식으로 제조되었다고 언급되는 경우, 당업자는 반응 시간, 시약의 당량 및 반응 온도가 각각의 특정 반응을 위해 변경될 수 있고, 그럼에도 불구하고 상이한 후처리 또는 정제 조건이 사용되는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은 하기 약어 및 정의가 사용되는 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명된다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하지만, 본 발명을 어떠한 방식으로든지 제한하지 않는다. 모든 출발 물질은 시판중이거나 문헌에 기술되어 있다. 모든 온도는 ℃이다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 머트 실리카 겔 60(9385) 또는 레디셉(Redisep) 실리카를 사용하여 수행하였다. NMR은 베리언 머큐리 400MHz NMR 분광계 또는 제올(Jeol) ECX 400MHz NMR을 사용하여 수행하였다.
질량 스펙트럼은 하기에 의해 수득되었다:
워터스(Waters) ZQ ESCI
어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystem)의 API-2000 5분 LC-MS
ZQ2000(ESI)을 갖는 워터스 얼라이언스(Waters Alliance)
아글리언트(Aglient) 110 HPLC 5분(시스템 5)
워터스 ZQ ESCI 8분 LC-MS
ZQ2000(ESI)을 갖는 워터스 얼라이언스 2695 25분
워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ 질량 검출기를 갖는 HP 1100 HPLC 12.5분 LC-MS
UPLC 질량 스펙트럼은 하기를 사용하여 수득되었다:
워터스 억퀴티(Waters Acquity) ZQD(ESI) 1.5분 LC-MS
워터스 억퀴티 UPLC/워터스 3100 MSD/PL-ELS 2100 ICE ELSD
개체 화합물이 LCMS에 의해 분석되는 경우, 사용된 6개의 방법이 존재한다. 이들은 하기 설명된다.
시스템 1
6분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.1% 폼산
B: 아세토니트릴중 0.1% 폼산
컬럼: 5㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 워터스 선파이어(Waters Sunfire) 50 x 4.6mm
구배: 3분에 걸친 95-5%, 1분 유지, 2분 재평형, 1.5㎖/분 유속
UV: 210 내지 450nm DAD
온도: 50℃
시스템 2
2분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.1% 폼산
B: 아세토니트릴중 0.1% 폼산
컬럼: 3㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 페노메넥스(Phenomenex) 20 x 4.0mm
구배: 1.5분에 걸쳐 70-2% A, 0.3분 유지, 0.2 재평형, 1.8㎖/분 유속
UV: 210 내지 450nm DAD
온도: 75℃
시스템 3
5분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.1% 폼산
B: 아세토니트릴중 0.1% 폼산
컬럼: 5㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 워터스 선파이어 50 x 4.6mm
구배: 3분에 걸쳐 95-5% A, 1분 유지, 1분 재평형, 1.5㎖/분 유속
UV: 225nm - ELSD - MS
온도: 상온
시스템 4
5분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.1% 암모늄 하이드록사이드
B: 아세토니트릴중 0.1% 암모늄 하이드록사이드
컬럼: 5㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 엑스테라(XTerra) 50 x 4.6mm
구배: 3분에 걸쳐 95-5% A, 1분 유지, 1분 재평형, 1.5㎖/분 유속
UV: 225nm - ELSD - MS
온도: 상온
시스템 5
5분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.0375% TFA
B: 아세토니트릴중 0.01875% TFA
컬럼: 5㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 웰치(Welch) XB 50 x 2.1mm
구배: 4분에 걸쳐 99-0% A, 0.70분 재평형, 0.8 ㎖/분 유속
UV: 225nm - ELSD - MS
온도: 50℃
시스템 6
5분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.0375% TFA
B: 아세토니트릴중 0.01875% TFA
컬럼: 5㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 웰치 XB 50 x 2.1mm
구배: 4분에 걸쳐 90-0% A, 0.70분 재평형, 0.8 ㎖/분 유속
UV: 225nm - ELSD - MS
온도: 50℃
시스템 7
25분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 10mmol 암모늄 바이카본에이트
B: 아세토니트릴
컬럼: 5㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 엑스브리지(XBridge) 150 x 3.0mm
구배: 15분에 걸쳐 95-5% A, 10분 유지, 2분 재평형, 0.5 ㎖/분 유속
UV: 200 내지 350nm DAD
온도: 30℃
시스템 8
3분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.05% 폼산
B: 아세토니트릴
컬럼: 3㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 레스텍(Restek) 30 x 2.1mm
구배: 2분에 걸쳐 98-2% A, 0.25분 유지, 0.75분 재평형, 1.5 ㎖/분 유속
UV: 200 내지 350nm DAD
온도: 50℃
시스템 9
5분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.05% 폼산
B: 아세토니트릴
컬럼: 5㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 엑스 브리지 50 x 4.6mm
구배: 3분에 걸쳐 90-10% A, 1분 유지, 1분 재평형, 1.2 ㎖/분 유속
UV: 200nm 내지 260nm DAD
온도: 25℃
시스템 10
5분 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 10mM 암모늄 아세테이트
B: 아세토니트릴
컬럼: 5㎛ 입자 크기를 갖는 C18 상 게미니(Gemini) NX 50 x 4.6mm
구배: 3분에 걸쳐 90-10% A, 1분 유지, 1분 재평형, 1.2 ㎖/분 유속
UV: 200 내지 260nm DAD
온도: 25℃
개체 화합물은 달리 언급되지 않는 한 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 제조되었고, 4개의 방법중 하나가 사용되었고, 이들은 하기 제시된다.
질량 분석 또는 UV 검출에 의한 워터스 정제 시스템
제조 시스템 1
10분 제조 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.1% 폼산
B: 아세토니트릴중 0.1% 폼산
컬럼: C18 상 선파이어 100 x 19.0mm
구배: 7분에 걸쳐 95-2% A, 2분 유지, 1분 재평형, 18 ㎖/분 유속
온도: 상온
제조 시스템 2
10분 제조 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.1% DEA
B: 아세토니트릴중 0.1% DEA
컬럼: C18 상 엑스테라 100 x 19.0mm
구배: 7분에 걸쳐 95-2% A, 2분 유지, 1분 재평형, 18 ㎖/분 유속
온도: 상온
제조 시스템 3
7분 제조 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.05% 암모니아
B: 아세토니트릴
컬럼: C18 상 엑스브리지 50 x 19.0mm
구배: 7분에 걸쳐 90-20% A, 20 ㎖/분 유속
온도: 상온
제조 시스템 4
8분 제조 LC-MS 구배 및 장치 조건
A: 물중 0.1% TFA
B: 아세토니트릴
컬럼: C18 상 세팍스(Sepax) BR 100 x 21.2mm
구배: 8분에 걸쳐 96-33% A, 30 ㎖/분 유속
온도: 상온
화합물이 이전의 제조예 또는 실시예에 기술된 방식으로 제조되었다고 언급되는 경우, 당업자는 반응 시간, 시약의 당량 및 반응 온도가 각각의 특정 반응을 위해 변경될 수 있고, 그럼에도 불구하고 상이한 후처리 또는 정제 조건이 사용되는 것이 필수적이거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 하기 약어 및 정의가 사용되는 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명된다:
AcOH - 아세트산; APCI - 대기압 화학적 이온화; 아보셀(Arbocel) - 필터 약품이다; br s - 넓은 단일선; BINAP - 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸; nBuLi - n-부틸리튬; CDCl3 - 중수소화된 클로로폼; Cs2CO3 - 세슘 카본에이트; CuI - 구리(I) 요오다이드; Cu(OAc)2 - 구리 (II) 아세테이트; δ - 화학적 이동; d - 이중선; DAD - 다이오드 어레이 검출기; DCE - 1,2-다이클로로에탄; DCM - 다이클로로메탄; DEA - 다이에틸아민; DIBAL - 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드; DIPEA - 다이이소프로필에틸아민; DMAP - 4-다이메틸아미노피리딘; DME - 다이메톡시에탄; DMF - N,N-다이메틸폼아미드; DMF-DMA - N,N-다이메틸폼아미드-다이메틸아세탈; DMSO - 다이메틸설폭사이드; DPPF - 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; ELSD - 증발성 광 산란 검출기; ESI - 전기분무 이온화; Et2O - 다이에틸에터; EtOAc/EA - 에틸 아세테이트; EtOH - 에탄올; g - 그램; HATU - 2-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU - O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HCl - 염산; HOBT - N-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트; HPLC - 고압 액체 크로마토그래피; IPA - 이소프로필 알콜; K2CO3 - 칼륨 카본에이트; KHSO4 - 칼륨 수소 설페이트; KOAc - 칼륨 아세테이트; KOH - 칼륨 하이드록사이드; K3PO4 - 칼륨 포스페이트 삼염기성; KF - 칼륨 플루오라이드; ℓ - 리터; LCMS - 액체 크로마토그래피 질량 분석; LiHMDS - 리튬 헥사메틸다이실라자이드; m - 다중선; mg - 밀리그램; ㎖ - 밀리리터; M/Z - 질량 스펙트럼 피크; MeCN - 아세토니트릴; MeOH - 메탄올; 2-MeTHF - 2-메틸테트라하이드로푸란; MgSO4 - 마그네슘 설페이트; MnO2 - 망간 다이옥사이드; NaClO2 - 나트륨 클로라이트; NaH - 나트륨 하이드라이드; NaHCO3 - 나트륨 수소카본에이트; Na2CO3 - 나트륨 카본에이트; NaH2PO4- 나트륨 포스페이트; NaHSO3 - 나트륨 바이설파이트; NaHSO4 - 나트륨 수소설페이트; NaOH - 나트륨 하이드록사이드; Na2SO4 - 나트륨 설페이트; NH3 - 암모니아; NH4Cl - 암모늄 클로라이드; NMM - N-메틸모폴린; NMR - 핵 자기 공명; Pd/C - 탄소상의 팔라듐; PdCl2 - 팔라듐 다이클로라이드; Pd2(dba)3 - 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0); Pd(PPh3)4 - 팔라듐 테트라키스(트라이닐포스핀); Pd(OAc)2 - 팔라듐 아세테이트; PTSA - 파라-톨루엔설폰산; Prep - 제조; Rt - 체류 시간; q - 사중선; s - 단일선; TBDMS - tert-부틸다이메틸실릴; TBME - tert-부틸다이메틸에터; TCP - 1-프로필포스폰산 환형 무수물; TEA - 트라이에틸아민; TFA - 트라이플루오로아세트산; THF - 테트라하이드로푸란; TLC - 박막 크로마토그래피; (R,S) - 라세미 혼합물; WSCDI - 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드.
의심을 피하기 위하여, 본원에 사용되고 명명된 화합물은 IUAPC, 켐드로(Chemdraw) 및/또는 네임 프로 ACD 랩스 네임 소프트웨어 v7.11(Name Pro ACD Labs Name Software v7.11, 상표)을 사용하거나, 다른 표준 명명법을 사용하여 명명되었다. NMR 스펙트럼은 중수소화된 용매에서 측정하였고, 하기 제공된 명칭/구조와 일치하였다.
실시예 1: N-{5-[(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트산(23.1mg, 0.149mmol)(제조예 92)을 THF(3㎖)중 (5-아미노피리딘-3-일)(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(40mg, 0.135mmol)(제조예 31), 1-프로필포스폰산 환형 무수물(0.2㎖, 0.338mmol, EtOAc중 50%) 및 트라이에틸아민(0.65㎖, 0.474mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 진공중에 증발시키고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(5㎖)와 에틸 아세테이트(5㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 잔사를 펜탄:다이에틸 에터(3:1, 1㎖)로 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(65% 수율, 38mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.79 (s, 9H), 3.95 (s, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.72 (s, 1H); LCMS (시스템 4): Rt = 2.86분; m/z 433 [M+H]+.
실시예 2 내지 8을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 31) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 9: N-[5-({7-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드
4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산(33.6g, 165mmol)을 THF(400㎖)중 (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(45.2g, 110mmol)(제조예 37), 1-프로필포스폰산 환형 무수물(194㎖, 329mmol, EtOAc중 50% 용액) 및 트라이에틸아민(53.6㎖, 384mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(250㎖)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 200㎖)로 추출하고 모든 유기 상을 합하고, 나트륨 설페이트상에서 건조한 후 진공중에 증발시켰다.
잔사인 갈색 고체를 THF(400㎖)에 용해시키고, 수성 HCl(200㎖, 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 0℃까지 냉각하고, 나트륨 하이드록사이드(28g)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 물(100㎖)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 300㎖)로 추출하고, 모든 유기 상을 합하고, 나트륨 설페이트상에서 건조한 후 진공중에 증발시켰다. 조질 고체를 에틸 아세테이트(150㎖)에 의해 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(63% 수율, 33.4g).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.51 (d, 3H), 3.68-3.79 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 3H), 4.93-5.06 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 8.41-8.49 (m, 2H), 8.73 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.72 (s, 1H); LCMS (시스템 1): Rt = 4.53분; m/z 484 [M+H]+.
실시예 10: N-[5-({7-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
1,4-다이옥산(0.2㎖)중 10% 염산을 THF(2㎖)중 제조예 66(59mg, 0.098mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 펜탄:다이에틸 에터(3:1, 1㎖)로 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(86% 수율, 41mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 2.85분; m/z 488.2 [M+H]+.
실시예 11 내지 16을 적절히 보호된 알콜로부터 출발하여 실시예 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 17: N-[5-({7-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
(5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)아세트산(46.8mg, 0.225mmol)을 THF(5㎖)중 (R,S) (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(66mg, 0.173mmol)(제조예 36), 1-프로필포스폰산 환형 무수물(0.31㎖, 0.519mmol) 및 DIPEA(0.09㎖, 0.606mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하고, 진공중에 증발시키고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(5㎖)와 에틸 아세테이트(5㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:헥산 85:15)에 의해 정제하여 중간체를 회백색 고체로서 수득하였다(53% 수율, 52mg).
1,4-다이옥산(0.4㎖)중 10% 염산을 THF(2㎖)중 중간체(52mg, 0.091mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 펜탄:다이에틸 에터(3:1, 1㎖)로 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(94% 수율, 42mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.49 (d, 3H), 2.32 (d, 3H), 3.56 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 9.48 (s, 1H), 11.05 (s, 1H);
LCMS(시스템 4): Rt = 2.86분; m/z 488 [M+H]+.
실시예 18 내지 24를 (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 36)으로부터 출발하여 실시예 17에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 25: (R,S) 2-(4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)-N-(5-{[7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)아세트아미드
표제 화합물을 (R,S) (5-아미노피리딘-3-일){7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 39) 및 (4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세트산(제조예 88)을 사용하여 실시예 9에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(14% 수율, 20mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 0.46 (d, 2H), 0.79 (d, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.70 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 5.00 (s, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.75 (s, 1H); LCMS (시스템 4): Rt = 2.53분; m/z 445 [M+H]+.
실시예 26 내지 33을 적절히 보호된 알콜 TBDMS 에터로부터 출발하여 실시예 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 34: N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드(거울상 이성질체 1)
4-클로로페닐아세트산(25mg, 0.14mmol)을 피리딘(2㎖)중 [2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온(50mg, 0.16mmol)(제조예 57) 및 HATU(91mg, 0.24mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(5㎖)를 첨가한 후 에틸 아세테이트(3 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5㎖)로 세척한 후 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 잔사를 분취용 TLC(95:5 DCM:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(48% 수율, 32mg).
LCMS (시스템 5): Rt = 2.90분; m/z 465 [M+H]+.
실시예 35 내지 45를 [2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 57, 거울상 이성질체 1 또는 제조예 59, 거울상 이성질체 2) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 46: N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
(5-클로로피리딘-2-일)아세트산(26.1g, 152mmol)(제조예 90)을 THF(423㎖)중 (5-아미노피리딘-3-일){7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-[(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(75.0g, 130mmol)(제조예 51), 1-프로필포스폰산 환형 무수물(187㎖, 317mmol, EtOAc중 50% 용액) 및 트라이에틸아민(61.9㎖, 444mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(400㎖)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(400㎖)로 추출하고, 모든 유기 상을 합하고, 나트륨 설페이트상에서 건조한 후 진공중에 증발시켰다.
잔사인 갈색 고체를 트라이플루오로아세트산(300㎖)에 용해시키고, 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후 진공중에 증발시켰다. 메탄올(1800㎖)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 에탄올(3 x 200㎖)과 함께 공비혼합하였다.
칼륨 카본에이트(87.7g, mmol)를 메탄올(300㎖)중 조질 트라이플루오로아세트아미드에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2000㎖)에 붓고, 여과하였다. 고체를 물(200㎖)로 세척한 후 에탄올(실온에서 2 x 200㎖, 이어서 50℃에서 380㎖)로 마쇄하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(48% 수율, 29.9g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64 (s, 6H), 3.90 (d, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.05 (t, 1H), 6.54 (br s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.71 (s, 1H); LCMS (시스템 3): Rt = 9.92분; m/z 480 [M+H]+.
실시예 47: N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일){7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-[(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 51) 및 (5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)아세트산(46.8mg, 0.225mmol)을 사용하여 실시예 46에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(79% 수율, 82mg).
LCMS (시스템 1): Rt = 2.83분; m/z 517 [M+H]+.
실시예 48 내지 53을 [2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 48) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 54: N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트아미드
표제 화합물을 [7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]{5-아미노피리딘-3-일}메탄온(제조예 48a) 및 [4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트산(제조예 81)을 사용하여 실시예 9에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(85% 수율, 62mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 (s, 6H), 3.89 (d, 2H), 5.01 (br, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.67 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.94-8.96 (m, 3H), 11.05 (s, 1H); LCMS (시스템 5): Rt = 2.71분; m/z 502 [M-H]+.
실시예 55: N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(2H-벤조트라이아졸-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 {2-아미노-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}(5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 49)을 사용하여 실시예 9에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(46% 수율, 20mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 (s, 6H), 3.88 (d, 2H), 5.04 (t, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.95-7.97 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESCI): m/z 486 [M+H]+.
실시예 56: N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-[5-({2-아미노-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아미드(제조예 52)를 사용하여 실시예 10에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(24% 수율, 14mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0.71-0.72 (m, 2H), 0.89-0.91 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.94-1.99 (m, 1H), 3.89 (d, 2H), 5.07 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 11.04 (s, 1H); LCMS (시스템 5): Rt = 2.42분; m/z 476 [M+H]+.
실시예 57 내지 64를 (2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 65) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95) 및 적절한 산으로부터 방법 a(50℃에서 실시예 34) 또는 방법 b(DIPEA를 사용하는 실시예 1)에 따라 제조하였다.
실시예 166: 2-(5-시아노피리딘-2-일)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드
아연 시아나이드(28mg, 0.23mmol)를 DMF(2㎖)중 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-N-[5-(7-(프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-아세트아미드(실시예 317, 75mg, 0.16mmol)에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 이어서, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(3mg, 0.003mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(7mg, 0.012mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 40분 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(5㎖)로 희석하고, 물(2㎖), 염수(2㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 분취용 TLC(DCM중 3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(18% 수율, 12mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.55 (d, 6H), 4.07 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.98-8.99 (m, 3H), 9.44 (s, 1H), 10.79 (s, 1H);
LCMS (시스템 9): Rt = 2.75분; m/z 426 [M+H]+.
실시예 167: 2-[5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-{5-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드
1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 HCl(150㎕, DMF중 0.5M)을 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산(90μmol), N-메틸모폴린(25㎕, 150μmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(15μmol, DMF중 0.05M) 및 (5-아미노피리딘-3-일)(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 110, 75μmol, DMF중 0.25M)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공중에 증발시키고, 분취용-HPLC(방법 4)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 5): Rt = 2.66분; m/z 458 [M+H]+
하기 실시예를 (5-아미노피리딘-3-일)(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 110) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 167에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 198: 3-(2-클로로페닐)-N-{5-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}프로판아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 110) 및 3-(2-클로로페닐)프로판산으로부터 출발하여 실시예 167에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
LCMS (시스템 5): Rt = 2.66분; m/z 420 [M+H]+
하기 실시예를 (5-아미노피리딘-3-일)(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 31) 및 적절한 산으로부터 출발하여 상기한 바와 같은 방법 b(DIPEA를 사용하는 실시예 1)에 따라 제조하였다.
실시예 204: N-[5-({7-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드
1,4-다이옥산(0.2㎖)중 10% 염산을 THF(2㎖)중 N-(5-{7-[(S)-2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1-메틸-에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일}-피리딘-3-일)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드(제조예 105, 59mg, 0.098mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 에터-펜탄으로 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(86% 수율, 41mg).
LCMS (시스템 9): Rt = 2.97분; m/z 484 [M+H]+.
하기 실시예를 적절한 제법을 사용하여 실시예 204에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 [2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온(거울상 이성질체 1, 제조예 57) 및 적절한 산으로부터 출발하여 50℃에서 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 [2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온(거울상 이성질체 2, 제조예 59) 및 적절한 산으로부터 출발하여 50℃에서 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 (5-아미노피리딘-3-일)(7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 100) 및 적절한 산으로부터 출발하여 50℃에서 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 상기 제법을 사용하여 실시예 204에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 229: 라세미 2-{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}프로판아미드
2-브로모프로피온아미드(46.5mg, 0.31mmol)를 DMF(1.3㎖)중 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일카본일)피리딘-3-일]아세트아미드(실시예 308, 100mg, 0.26mmol) 및 세슘 카본에이트(150mg, 0.46mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 상 분리기에 통과시키고, 진공중에 증발시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(34% 수율, 15mg).
LCMS (시스템 3): Rt = 2.13분; m/z 463 [M+H]+.
실시예 230: 라세미 2-{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-N,N-다이메틸프로판아미드
표제 화합물을 라세미 2-{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}프로판산(실시예 354) 및 다이메틸아민을 사용하여 50℃에서 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 분취용 HPLC(방법 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 3): Rt = 2.39분; m/z 491 [M+H]+.
실시예 231: 라세미 2-{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-N-메틸프로판아미드
표제 화합물을 2-{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}프로판산(실시예 354) 및 메틸아민을 사용하여 50℃에서 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 분취용 HPLC(방법 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 3): Rt = 2.31분; m/z 477 [M+H]+.
실시예 232: 2-(4-시아노페닐)-N-[5-({7-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드
4-시아노페닐아세트산(19mg, 0.10mmol)을 테트라하이드로푸란(3㎖)중 (5-아미노피리딘-3-일){7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 116, 54mg, 0.97mmol), 1-프로필포스폰산 환형 무수물(0.17㎖, 0.291mmol) 및 트라이에틸아민(0.047㎖, 0.291mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(5㎖)를 첨가한 후 다이클로로메탄(3 x 7㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다.
잔사를 테트라하이드로푸란(3㎖)에 용해시키고, THF(1㎖의 1M 용액, 1mmol)중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(5㎖)를 첨가한 후 다이클로로메탄(3 x 5㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 분취용 HPLC(방법 2)로 정제하였다.
LCMS (시스템 4): Rt = 2.52분; m/z 471 [M+H]+
하기 실시예를 (5-아미노피리딘-3-일){7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 116) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 232에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 (2-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 122) 및 적절한 산으로부터 출발하여 DIPEA 및 분취용 HPLC에 의한 정제를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 255: N-{5-[(2-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(5-시아노피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-{5-[(2-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드(실시예 318)를 사용하여 실시예 166에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(45% 수율, 30mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45 (d, 6H), 4.06 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.95-8.98 (m, 2H), 10.75 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.49분; m/z 441 [M+H]+.
하기 실시예를 [2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 48) 및 적절한 산으로부터 출발하여 50℃에서 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 261: 4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-N-(5-(7-(1,3-다이하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)피리딘-3-일)아세트아미드
2-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산(제조예 164, 29.8mg, 0.13mmol)을 피리딘(0.5㎖)중 (5-아미노피리딘-3-일){7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 116, 55.6mg, 0.10mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(57mg, 0.15mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후 실온까지 냉각하고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(5㎖) 및 DCM(5㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 진공중에 농축하여 3㎖의 THF중에 용해된 잔사를 제공한 후 3㎖의 HCl 1N 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 45시간 동안 신속히 교반한 후, 4㎖의 1N 수성 NaOH 용액을 첨가하여 염기성화시켰다. 혼합물을 95/5 DCM/MeOH 혼합물의 별개의 5㎖ 분획으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 상 분리기를 통하는 통로에 의해 건조한 후 진공중에 농축하여 조질 잔사를 수득하였다. 이러한 잔사를 1㎖ DMSO에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(56% 수율, 30mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.68 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.97 (m, 2H), 9.40 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
LCMS (시스템 2): Rt = 0.90분; m/z 539 [M+H]+.
하기 실시예를 ((5-아미노피리딘-3-일){7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 116) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실릴 기 탈보호에 의해 실시예 261에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 266: 2-[3-(아제티딘-1-일메틸)페닐]-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드 폼에이트 염.
아제티딘 하이드로클로라이드(10mg, 0.11mmol)를 DCM(1㎖) 및 아세트산(0.04㎖, 0.60mmol)중 2-(3-폼일페닐)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드(제조예 192, 23mg, 0.05mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(29mg, 0.14mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 물(1㎖)을 첨가하고, 혼합물은 진공중에 농축하였다(톨루엔 공비혼합과 함께). 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 폼에이트 염으로서 수득하였다(12% 수율, 3.4mg).
LCMS: Rt = 2.95분; m/z 469 [M+H]+.
실시예 267: 2-{3-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]페닐}-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드
표제 화합물을 2-(3-폼일페닐)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드(제조예 192, 60mg, 0.14mmol) 및 3-플루오로아제티딘을 사용하여 실시예 266에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(16% 수율, 11mg).
LCMS: Rt = 2.75분; m/z 487 [M+H]+.
실시예 268: N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-[3-(모폴린-4-일메틸)페닐]아세트아미드 폼에이트 염
표제 화합물을 2-(3-폼일페닐)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드(제조예 192, 60mg, 0.14mmol) 및 모폴린을 사용하여 실시예 266에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 폼에이트 염으로서 수득하였다(30% 수율, 21mg).
LCMS: Rt = 2.70분; m/z 499 [M+H]+
실시예 269 내지 283 일반적인 방법:
피리딘(0.5㎖)중 (5-아미노피리딘-3-일)(7-(2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-다이옥사-3,9-다이실라운데칸-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 196, 54.2mg, 0.10mmol), HATU(57mg, 0.15mmol) 및 필수 카복실산(0.13mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 포화 나트륨 바이카본에이트 용액(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(5㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 진공중에 농축시켰다. 생성된 잔사를 THF(2㎖)에 용해시키고, 1N 수성 HCl(2㎖)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 1N 수성 NaOH(3㎖)로 급랭시켰다. 이어서, 혼합물을 하기 방법에 따라 처리하였다:
방법 A
상기 혼합물을 DCM/MeOH(95/5, 5㎖ x 3)의 혼합물로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 진공중에 농축하여 조질 잔사를 수득하였다. 이러한 잔사를 DMSO(1㎖)에 용해시키고, HPLC를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
방법 B
혼합물을 DCM/MeOH(95/5, 5㎖)에 현탁하고, 고체를 여과하고, 물(5㎖) 및 DCM(5㎖)으로 세척하고, 진공중에 건조하여 목적 화합물을 수득하였다.
방법 C
상기 혼합물을 EtOAc/MeOH(95:5, 5㎖ x 3)의 혼합물로 추출하고, 합한 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 진공중에 농축하여 조질 잔사를 수득하였다. 이러한 잔사를 DMSO(1㎖)에 용해시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 284: 4-벤조일-N-알파-(tert-부톡시카본일)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-L-페닐알란인아미드
(5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(20mg, 0.07mmol)(제조예 95)을 피리딘(1㎖)에 용해시키고, 4-벤조일-N-(tert-부톡시카본일)-D-페닐알란인(26mg, 0.07mmol) 및 이어서 HATU(27mg, 0.07mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 후 냉각하고, 진공중에 증발시키고, 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM:메탄올 100:0 → 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(52% 수율, 23mg).
실시예 285: 4-벤조일-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-D-페닐알란인아미드
4-벤조일-N알파-(tert-부톡시카본일)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-D-페닐알란인아미드(실시예 284, 20mg, 0.03mmol)를 1,4-다이옥산(5㎖)중 10% 염산과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(56% 수율, 9mg).
LCMS (시스템 5): Rt = 2.89분; m/z 533 [M+H]+.
실시예 286: 4-벤조일-N-알파-(tert-부톡시카본일)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-L-페닐알란인아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95) 및 4-벤조일-N-(tert-부톡시카본일)-L-페닐알란인을 사용하여 실시예 284에 따라 제조하였다.
실시예 287: 4-벤조일-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-L-페닐알란인아미드
표제 화합물을 4-벤조일-N알파-(tert-부톡시카본일)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-L-페닐알란인아미드(실시예 286)를 사용하여 실시예 285에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(36% 수율, 5mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 2.30분; m/z 533 [M+H]+.
실시예 288: 2-(3-벤조일페닐)-N-(5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)피리딘-3-일)아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95) 및 2-(3-벤조일페닐)아세트산으로부터 출발하여 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(86% 수율, 31mg).
LCMS (시스템 3): Rt = 3.05분; m/z 504 [M+H]+.
실시예 289: 2-(4-벤조일페닐)-N-(5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)피리딘-3-일)아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95) 및 2-(4-벤조일페닐)아세트산(JOC, 1961, 1635)으로부터 출발하여 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(94% 수율, 34mg). LCMS (시스템 3): Rt = 3.12분; m/z 504 [M+H]+.
실시예 290: N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-3-[3-(트라이플루오로메틸)-3H-다이아지렌-3-일]벤즈아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95) 및 3-[3-(트라이플루오로메틸)-3H-다이아지렌-3-일]벤조산(제조예 197)으로부터 출발하여 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(36% 수율, 23mg).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ:1.65 (s, 6H), 5.20 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 9.55 (s, 1H).
실시예 291: N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-4-[3-(트라이플루오로메틸)-3H-다이아지렌-3-일]벤즈아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95) 및 4-[3-(트라이플루오로메틸)-3H-다이아지렌-3-일]벤조산으로부터 출발하여 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4% 수율, 2mg). LCMS (시스템 3): Rt = 3.64분; m/z 494 [M+H]+.
실시예 292: N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-3-(트라이플루오로아세틸)벤즈아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95) 및 3-(트라이플루오로아세틸)벤조산(제조예 200)으로부터 출발하여 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(80% 수율, 41mg). LCMS (시스템 3): Rt = 2.52분; m/z 482 [M+H]+.
실시예 293: 1-(4-클로로페닐)-3-{5-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-우레아
1-클로로-4-이소시아나토벤젠(24mg, 0.15mmol)을 피리딘(1.0㎖)중 (5-아미노피리딘-3-일)(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(30mg, 0.12mmol)(제조예 232)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 진공중에 증발시켜 생성물을 조질 잔사로서 수득하였다. 조질 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(49% 수율, 24mg).
LCMS: Rt = 1.58분; m/z 407 [M+H]+
하기 실시예를 (5-아미노피리딘-3-일)(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 232) 및 적절한 이소시아네이트로부터 출발하여 실시예 293에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 297: 2-(4-클로로페닐)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-N-메틸아세트아미드
(4-클로로페닐)아세트산(22mg, 0.13mmol)을 피리딘(1.0㎖)중 (7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)[5-(메틸아미노)피리딘-3-일]메탄온(30mg, 0.10mmol)(제조예 149) 및 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(57mg, 0.15mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 16시간 동안 가열하고, 진공중에 증발시키고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(10㎖)와 EtOAc(10㎖) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc(2 x 10㎖)로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(43% 수율, 19mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.52 (d, 6H), 3.40 (br. s, 3H), 3.59 (s, 2H), 5.00-5.18 (m, 1H), 7.00-7.42 (m, 4H), 8.21 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.90-9.12 (m, 2H), 9.48 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.99분; m/z 448 [M+H]+
하기 실시예를 (7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)[5-(메틸아미노)피리딘-3-일]메탄온(제조예 149) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 297에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 299: 2-(4-클로로-페닐)-N-{5-[7-(3-하이드록시메틸-옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일]-피리딘-3-일}-아세트아미드
N-(5-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일}-피리딘-3-일)-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드(제조예 203 35mg, 0.059mmol)를 무수 THF(0.5㎖)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1M 용액 0.065㎖, 0.065mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(정량적인 수율 28mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 3.03분; m/z 478 [M+H]+
실시예 300: N-{5-[7-(3-하이드록시메틸-옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일]-피리딘-3-일}-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
표제 화합물을 N-(5-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일}-피리딘-3-일)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드(제조예 204)로부터 출발하여 실시예 299에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(정량적인 수율, 30mg). LCMS: Rt = 2.74분; m/z 512 [M+H]+.
실시예 301: 2-(5-클로로피리딘-2-일)-N-[5-({7-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물을 N-[5-({7-[3-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드(제조예 223)로부터 출발하여 실시예 299에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다(87% 수율, 23mg). LCMS (시스템 4): Rt = 1.57분; m/z 479 [M+H]+.
실시예 302: N-[5-({7-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
표제 화합물을 N-[5-({7-[3-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드(34mg, 0.055mmol)(제조예 224)로부터 출발하여 실시예 299에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(63% 수율, 17.7mg).
LCMS (시스템 5) Rt = 1.57분; m/z 502 [M+H]+.
실시예 303: N-(5-{[7-(2-아미노-2-옥소에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드
DMF(1㎖)중 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일카본일)피리딘-3-일]아세트아미드(실시예 308, 50mg, 0.13mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(75mg, 0.23mmol) 및 이어서 2-브로모아세트아미드(21.3mg, 0.154mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(5㎖)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 5㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물(5㎖) 및 이어서 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(59% 수율, 34mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 1.56분; m/z 449 [M+H]+.
실시예 304: 2-{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}-N,N-다이메틸아세트아미드
{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}아세트산 칼륨 염(실시예 307, 50mg, 0.102mmol)을 피리딘(2㎖)중 다이메틸 아민 HCl(12.5mg, 0.153mmol) 및 HATU(58.2mg, 0.153mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃(리액티바이알(reactivial))에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃까지 냉각하고, DCM(5㎖)으로 희석한 후 포화 NaHCO3(aq)(5㎖)으로 급랭시키고, 추가 DCM(3 x 5㎖)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 포화 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(55% 수율, 26.6mg).
LCMS: Rt = 1.86분; m/z 477 [M+H]+.
실시예 305: 2-(4-클로로페닐)-N-[5-({7-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드
{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}아세트산 칼륨 염(실시예 307, 50mg, 0.102mmol)을 피리딘(2㎖)중 메틸 아민 하이드로클로라이드(10.3mg, 0.153mmol) 및 HATU(58.2mg, 0.153mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃(리액티바이알)에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃까지 냉각하고, DCM(5㎖)으로 희석한 후, 포화 NaHCO3(aq)(5㎖)으로 급랭시키고, 추가 DCM(3 x 5㎖)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 포화 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(65% 수율, 30.5mg).
LCMS: Rt = 2.63분; m/z 463 [M+H]+.
실시예 306: 메틸 {5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}아세테이트
DMF(4㎖)중 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일카본일)피리딘-3-일]아세트아미드(실시예 308, 250mg, 0.638mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(374mg, 1.15mmol) 및 이어서 메틸 브로모아세테이트(73㎕, 0.766mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 물(10㎖)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물(10㎖) 및 포화 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 방치 시 고체화되는 연황색 오일(356mg)을 수득하였다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배:DCM중 0-100% 90:10:1 DCM/MeOH/NH3)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(70% 수율, 208mg). 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.78-8.82 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.65 (s, 1H). LCMS (시스템 4): Rt = 2.07분; m/z 464 [M+H]+.
실시예 307: {5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}아세트산 칼륨 염
MeOH(4㎖)중 메틸 {5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}아세테이트(실시예 306, 197mg, 0.425mmol)의 현탁액에 KOH의 수용액(0.425㎖의 1M 용액, 0.425mmol)을 첨가한 후, 추가 MeOH(4㎖)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공중에 농축하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(99% 수율, 205mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 1.76분; m/z 450 [M+H]+.
실시예 308: 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일카본일)피리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물을 실시예 46에 기술된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(87% 수율, 930mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO) ㅴ: 3.74 (s, 2H), 7.38 (m, 4H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 13.14 (s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 2.87분; m/z 392 [M+H]+.
실시예 309: 2-(4-클로로페닐)-N-(5-{[7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)아세트아미드
(5-아미노피리딘-3-일)[7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 222, 15.5mg, 0.05mmol)을 피리딘(0.25㎖)중 4-클로로페닐아세트산(11.1mg, 0.065mmol) 및 HATU(28.5mg, 0.075mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 나트륨 바이카본에이트 용액(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 5㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거하여 자가정제(autopurifying)되는 조질 생성물을 수득하였다.
LCMS (시스템 4): Rt = 3.08분; m/z 462[M+H]+.
하기 실시예를 (5-아미노피리딘-3-일)[7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 222) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 309에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 313: 2-(4-클로로페닐)-N-[5-({7-[(메틸티오)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드
칼륨 카본에이트(38mg, 0.275mmol)를 DMF(1.0㎖)중 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일카본일)피리딘-3-일]아세트아미드(실시예 308, 60.0mg, 0.153mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 10분 후, 클로로메틸 메틸 설파이드(19㎕, 0.23mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(3㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, EtOAc(3 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 100% DCM → 90:10:1 DCM/MeOH/NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(36% 수율, 25mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.74-8.75 (d, 1H), 8.82-8.83 (d, 1H), 9.05 (s,1H), 9.65 (s, 1H); LCMS (시스템 4): Rt = 1.97분; m/z 452; 454 [M+H]+.
실시예 314: 2-(4-클로로페닐)-N-[5-({7-[(메틸설폰일)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드
칼륨 퍼옥소모노설페이트(옥손, 67.2mg, 0.110mmol)를 0℃의 메탄올(1.0㎖) 및 물(0.25㎖)중 2-(4-클로로페닐)-N-[5-({7-[(메틸티오)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드(실시예 313, 25.0mg, 0.055mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온까지 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 나트륨 메타바이설파이트(0.5M, 1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 물(3㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, EtOAc(3 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 조질 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 100% DCM → 90:10:1 DCM/MeOH/NH3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(17% 수율, 27mg). LCMS (시스템 4): Rt = 1.91분; m/z 484; 486 [M+H]+.
실시예 315: 2-(1-사이클로프로필-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-아세트아미드
THF(1㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 95, 50mg, 0.17mmol), (1-사이클로프로필-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산(제조예 141, 47.1mg, 0.21mmol) 및 TEA(0.08㎖, 0.62mmol)의 용액에 1-프로필포스폰산 환형 무수물(EtOAc중 50% 용액, 0.26㎖, 0.44mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 나트륨 바이카본에이트 용액으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:헥산 0:100 → 80:20)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(76% 수율, 67mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.05-1.07 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.54 (d, 6H), 3.73-3.76 (m, 3H), 5.06-5.13 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.61 (s, 1H). LCMS (시스템 10): Rt = 3.03분 m/z 498 [M+H]+
실시예 316: N-(5-{[2-아미노-7-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 [2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 48) 및 (5-브로모피리딘-2-일)아세트산을 사용하여 50℃에서 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(60% 수율, 75mg). LCMS (시스템 10): Rt = 2.69분; m/z 524 [M+H]+
실시예 317: 2-(5-브로모피리딘-2-일)-N-(5-{[7-(프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)아세트아미드
표제 화합물을 DIPEA와 함께 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95) 및 (5-브로모피리딘-2-일)아세트산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(45% 수율, 75mg). LCMS (시스템 9): Rt = 2.97분; m/z 479 [M+H]+.
실시예 318: N-{5-[(2-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 DIPEA와 함께 (2-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 122) 및 (5-브로모피리딘-2-일)아세트산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(57% 수율, 75mg).
LCMS (시스템 10): Rt = 2.81분; m/z 494 [M+H]+ .
라이브러리 프로토콜 1
하기 화합물을 하기 방식에 따라 동시에 제조하였다.
무수 DMF중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 110)의 0.25M 저장 용액을 제조하였다. 각각의 산 단량체의 저장 용액(0.30M)을 무수 DMF에서 제조하였다. 무수 DMF중 EDCI(0.5M) 및 HOBT(0.05M)의 저장 용액을 제조하였다. 300㎕(90μmol)의 각각의 산 단량체 용액을 8㎖ 바이알에 넣고, 이어서 300㎕(75μmol)의 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온 용액을 넣었다. N-메틸 모폴린(150μmol, 2.0당량), 300㎕ EDCI 용액(150μmol) 및 HOBT(15μmol)를 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 50℃에서 2시간 동안 진탕하였다. 용매를 스피드백(Speedvac)을 사용하여 제거하고, 최종 생성물을 열거된 조건하에 HPLC에 의해 제거하여 최종 화합물을 수득하였다.
실시예 336: N-{5-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-1-페닐사이클로프로판카복스아미드
표제 화합물을 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 110) 및 1-페닐사이클로프로판카복실산으로부터 출발하여 라이브러리 프로토콜 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. LCMS: Rt = 2.61분; m/z 398 [M+H]+.
실시예 337: N-{5-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}인단-2-카복스아미드
표제 화합물을 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 110) 및 인단-2-카복실산으로부터 출발하여 라이브러리 프로토콜 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. LCMS: Rt = 2.58분; m/z 398 [M+H]+.
실시예 338: (2R)-N-{5-[(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-페닐프로판아미드
표제 화합물을 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 110) 및 (2R)-2-페닐프로판산으로부터 출발하여 라이브러리 프로토콜 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. LCMS: Rt = 2.52분; m/z 386 [M+H]+.
실시예 339: 3-하이드록시-2-페닐-N-(5-{[7-(프로판-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)프로판아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95) 및 트로프산을 사용하여 실시예 167에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(7% 수율, 15mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.57 (d, 6H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.30 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.30-7.32 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
LCMS (시스템 10): Rt = 2.36분; m/z 430 [M+H]+.
하기 실시예 상기 방법 a 및 b를 위한 실시예 1 및 34에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 95) 및 적절한 산을 사용하여 실시예 356에 따라 제조하였다.
실시예 350: 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-N-(5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)피리딘-3-일)아세트아미드
tert-부틸 (1-(4-클로로페닐)-2-((5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카밤에이트(제조예 299, 64mg, 0.11mmol)에 4M HCl/다이옥산(5㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 상아색 고체로서 수득하였다(8% 수율, 4mg).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.59 (d, 6H), 4.63 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.81분; MS m/z 449 [M+H]+
실시예 351: N-{5-[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일]-피리딘-3-일}-2-(5-시아노-피리딘-2-일)-아세트아미드
DMF(2㎖)중 N-{5-[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일]-피리딘-3-일}-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-아세트아미드(실시예 316, 75mg, 0.143mmol)의 용액에 Zn(CN)2(25mg, 0.215mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 이어서, Pd2(dba)3(3mg, 0.002mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(6mg, 0.011mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 40분 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석하고, 물(2 x 10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 분취용 TLC(DCM중 7% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(31% 수율, 21mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.63 (s, 6H), 3.89 (d, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.04 (t, 1H), 6.53 (s, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.29 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.93-8.97 (m, 3H), 10.75 (s, 1H).
LCMS (시스템 10): Rt = 2.50분 MS m/z 471[M+H]+
실시예 352: 2-(1-사이클로프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-아세트아미드
THF(1㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 95, 50mg, 0.17mmol), (1-사이클로프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산(제조예 148, 47.1mg, 0.21mmol) 및 TEA(0.08㎖, 0.62mmol)의 용액에 1-프로필포스폰산 환형 무수물(EtOAc중 50% 용액, 0.26㎖, 0.44mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 나트륨 바이카본에이트 용액으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(77% 수율, 68mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.00-1.01 (m, 2H), 1.06-1.14 (m, 2H), 1.54 (d, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 5.08-5.12 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
LCMS (시스템 10): Rt = 3.02분 MS m/z 498 [M+H]+.
실시예 353: 라세미 메틸 2-{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}프로판오에이트
표제 화합물을 2-(4-클로로페닐)-N-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일카본일)피리딘-3-일]아세트아미드(실시예 308), 메틸 2-브로모프로피온에이트 및 세슘 카본에이트를 사용하여 실시예 229에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 분취용 HPLC(방법 1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 2): Rt = 1.42분 MS m/z 478 [M+H]+
실시예 354: 라세미 2-{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}프로판산
표제 화합물을 메틸 2-{5-[(5-{[(4-클로로페닐)아세틸]아미노}피리딘-3-일)카본일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}프로판오에이트(실시예 353)를 사용하여 제조예 155에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 97mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 1.40분; m/z 464 [M+H]+.
실시예 355: 2-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-N-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-아세트아미드(방법 d)
(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-아세트산(25.2mg, 0.130mmol)을 무수 DMF(1㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(28.1mg, 0.1mmol), HATU(49.4mg, 0.130mmol) 및 DIPEA(51.7 ㎕, 0.300mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후 진공중에 증발시키고, 분취용-HPLC(방법 5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(46% 수율, 21.2mg).
LCMS (시스템 8): Rt = 1.55분; m/z 458 [M+H]
실시예 356: 7-다이플루오로메틸-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산 [5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-아미드(방법 e)
7-다이플루오로메틸-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카복실산(29.64mg, 0.130mmol)을 무수 DMF(1㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(28.1mg, 0.1mmol), HATU(49.42mg, 0.130mmol) 및 DIPEA(22.4㎕, 0.13mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 진공중에 증발시키고, 분취용-HPLC(방법 5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(12% 수율, 6.1mg).
LCMS (시스템 8): Rt = 1.56분; m/z 492 [M+H]+
하기 실시예를 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95)을 사용하여 실시예 355(방법 d) 및 356(방법 e)을 위한 방법중 하나에 따라 제조하였다.
실시예 517: 2-(5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-일)-N-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-아세트아미드
(5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-일)-아세트산 하이드로클로라이드(제조예 235)(34.2mg, 0.18mmol)의 DMF 용액에 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 95)(50mg, 0.18mmol), HATU(136.4mg, 0.36mmol) 및 후니그(Hunig) 염기(0.092㎖, 0.54mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열한 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발 건조시켰다. 조질 고체를 5% MeOH/EtOAc로 용리하는 분취용 TLC상에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(26% 수율, 21mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.55 (d, 6H), 2.85-2.92 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 1.77분; m/z 456 [M+H]+.
실시예 518: 2-하이드록시-N-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-페닐-아세트아미드
다이옥산(1㎖)중 N-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-페닐-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아세트아미드(60mg, 0.12mmol)(제조예 237)의 교반 용액에 0℃에서 다이옥산-HCl(1㎖의 4N 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 진공중에 제거하고, 수득한 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(78% 수율, 42mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.55 (d, 6H), 5.08-5.12 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 10.56 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.81분; m/z 416 [M+H]+.
실시예 519: N-[2-에톡시-5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-(5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노-6-에톡시-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 242) 및 (5-메틸-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-아세트산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(50% 수율, 40mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (t, 3H), 1.60 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.14-5.22 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.48분; m/z 516 [M+H]+.
실시예 520: N-[5-(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-(4-시아노-페닐)-아세트아미드
표제 화합물을 (2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-(5-아미노-피리딘-3-일)-메탄온(제조예 65) 및 4-시아노 페닐 아세트산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(58%, 23mg).
LCMS (시스템 10): Rt = 2.78분; m/z 454 [M+H]+.
실시예 521: 2-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-N-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드
2-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-프로피온산(570mg, 2.84mmol)(제조예 244)을 THF(5㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(200mg, 0.71mmol)(제조예 95)의 용액에 첨가하였다. 다이-이소프로필 에틸아민(0.64㎖, 3.56mmol), EDCI·HCl(273mg, 1.42mmol) 및 HOBT(193mg, 1.42mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(2㎖)으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 분취용 TLC(다이클로로메탄:메탄올 93:7)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3% 수율, 10mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.55 (d, 6H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 4.04 (t, 1H), 5.07-5.13 (m, 2H), 7.41 (s, 4H), 8.47 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 9.43 (s, 1H), 10.65 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.99분; m/z 464 [M+H]+.
실시예 522: 2-(4-시아노-페닐)-N-{5-[7-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일]-피리딘-3-일}-아세트아미드
(4-시아노-페닐)-아세트산(6.1mg, 0.04mmol)을 THF(1㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-사이클로프로필]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(15mg, 0.04mmol)(제조예 251)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 1-프로필포스폰산 환형 무수물(0.07㎖, 0.11mmol) 및 트라이에틸아민(0.02㎖, 0.13mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(2㎖)으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 메탄올(1㎖)에 용해시키고, PTSA(5mg)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(2㎖)으로 급랭시키고, 다이클로로메탄(5 x 5㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 분취용 TLC(다이클로로메탄:메탄올 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(58% 수율, 10mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.13-1.15 (m, 2H), 1.27-1.29 (m, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.00 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.73 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.57분; m/z 453 [M+H]+.
하기 실시예를 (5-아미노-피리딘-3-일)-[7-(3-메틸-옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온(제조예 251) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 522에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 526: 1-(3-사이클로프로필-1'-메틸-1'H-[1,4']바이피라졸릴-5-일)-3-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-우레아
페닐 클로로폼에이트(0.03㎖, 0.24mmol)를 0℃에서 THF(2㎖)중 3-사이클로프로필-1'-메틸-1'H-[1,4']바이피라졸릴-5-일아민(제조예 297, 40mg, 0.19mmol) 및 피리딘(0.03㎖)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(1㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 95)(55.4mg, 0.19mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액(2 x 10㎖), 물(10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발 건조시켰다. 조질 물질을 분취용 TLC 플레이트(DCM중 5% 메탄올로 용리함)상에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(15% 수율, 15mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.64-0.65 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 2H), 1.56 (d, 6H), 1.82-1.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.09-5.12 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.45 (s, 2H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.75분; m/z 511 [M+H]+.
실시예 527: 1-(3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']바이피라졸릴-5-일)-3-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-우레아
표제 화합물을 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 95) 및 3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-[1,4']바이피라졸릴-5-일아민(제조예 296)을 사용하여 실시예 526에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(35% 수율, 17mg). LCMS (시스템 10): Rt = 3.01분; m/z 527 [M+H]+.
하기 실시예를 (2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 65) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 (5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[(S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(제조예 33) 및 적절한 산을 사용하여 실시예 522에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 (5-아미노-피리딘-3-일)-[7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온(제조예 186) 및 적절한 산을 사용하여 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 540: N-[5-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
무수 THF(4.5㎖)중 N-[5-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아미드(실시예 546, 115mg, 0.27mmol)의 교반 용액에 NaH(파라핀 오일중 60%, 10.7mg, 0.27mmol)를 0℃에서 질소하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, MeI(0.017㎖, 0.27mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 포화 암모늄 클로라이드(5㎖)를 첨가하고, 혼합물 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물(10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발 건조시켰다. 조질 물질을 분취용 TLC(DCM중 5% 메탄올로 용리함)를 통해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(46% 수율, 55mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.79 (s, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (br, 2H), 7.08-7.20 (m, 4H), 8.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.97 (br, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.08분; m/z 446 [M+H]+.
실시예 541: [5-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
DCM(4㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 31)(200mg, 0.68mmol)의 교반 용액에 boc-무수물(0.155㎖, 0.68mmol) 및 후니그 염기(0.24㎖, 1.36mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DCM(15㎖)으로 희석하고, 물(2 x 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발 건조시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(메탄올:DCM 2:98)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 검으로서 수득하였다(41% 수율, 110mg). LCMS (시스템 10): Rt = 3.16분; m/z 396 [M+H]+.
실시예 542: [5-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터
표제 화합물을 [5-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 541)를 사용하여 실시예 540에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(79% 수율, 90mg). LCMS (시스템 10): Rt = 3.83분; m/z 410 [M+H]+.
실시예 543: N-[5-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-(5-클로로-피리딘-2-일)-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물을 (7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-(5-메틸아미노-피리딘-3-일)-메탄온(제조예 187) 및 (5-클로로-피리딘-2-일)-아세트산(제조예 90)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(21% 수율, 25mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.78 (s, 9H), 3.32 (s, 3H), 3.77 (brs, 2H), 7.26 (br, 1H), 7.83 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.51 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.29분; m/z 463.2 [M+H]+.
실시예 544: N-[5-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-(4-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
표제 화합물을 (7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-(5-메틸아미노-피리딘-3-일)-메탄온(제조예 187) 및 (4-클로로-페닐)-아세트산을 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(45% 수율, 21mg).
LCMS (시스템 10): Rt = 3.28분; m/z 462 [M+H]+.
하기 실시예를 (5-아미노피리딘-3-일)(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 31) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 [2-아미노-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-(5-아미노-피리딘-3-일)-메탄온(제조예 261) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 (5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[(S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(제조예 49) 및 적절한 산을 사용하여 실시예 522에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
하기 실시예를 (5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[(S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(제조예 49) 및 적절한 산을 사용하여 실시예 73 내지 87에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 570: 2-(4-시아노-페닐)-N-[5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-시아노-페닐)-N-{5-[7-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일]-피리딘-3-일}-아세트아미드(제조예 277)를 사용하여 실시예 343에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(99% 수율), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.97 (m, 2H), 9.47 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 13.14 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.48분; m/z 383 [M+H]+.
하기 실시예를 (5-아미노-피리딘-3-일)-[7-(3-메틸-옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온(제조예 222) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 576: N-{5-[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일]-피리딘-3-일}-2-(4-사이클로프로필-피라졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을 {2-아미노-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-(5-아미노-피리딘-3-일)-메탄온(제조예 49) 및 (4-사이클로프로필-피라졸-1-일)-아세트산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(72% 수율, 16.5mg).
LCMS (시스템 10): Rt = 2.62분; m/z 475 [M+H]+.
실시예 577: N-[5-(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-(4-사이클로프로필-피라졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을 (2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-(5-아미노-피리딘-3-일)-메탄온(제조예 65) 및 (4-사이클로프로필-피라졸-1-일)-아세트산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(16% 수율, 12mg). LCMS (시스템 10): Rt = 2.80분; m/z 459 [M+H]+.
실시예 578: N-[5-(2-아미노-7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아세트아미드
실온의 THF(5㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-[7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-(4-메톡시-벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온(제조예 287)(50mg, 0.11mmol)의 용액에 5-플루오로 피리딘-2-일 아세트산(27mg, 0.17mmol), TEA(0.08㎖, 0.56mmol) 및 1-프로필포스폰산 환형 무수물(EtOAc중 50% 용액, 0.20㎖, 0.34mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이전에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 포화 나트륨 바이카본에이트 용액(10㎖)과 에틸 아세테이트(25㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. TFA(1.5㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 포화 나트륨 바이카본에이트(10㎖)와 에틸 아세테이트(30㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 감압하에 농축하고, 분취용 TLC(MeOH:DCM 5: 95)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(31% 수율, 16mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.32 (s, 6H), 2.66 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.67 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.85분; m/z 458 [M+H]+.
하기 실시예를 ((5-아미노-피리딘-3-일)-[7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-(4-메톡시-벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온(제조예 287) 및 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 578에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 584 내지 592는 피리돈 호변이성질성 때문에 화학식 I의 화합물에 속하는 하기 화학식의 화합물을 설명한다:
제조예 1: 7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
(S)-2-tert-부틸다이메틸실릴옥시-1-메틸에틸아민(120g, 636mmol)을 에탄올(500㎖)중 (4,6-다이클로로피리미딘-5-일)아세트알데하이드(52.8g, 276mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공중에 증발시킨 후 잔사를 물(400㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(600㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 진공중에 증발시키고, 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 펜탄:EtOAc 90:10 → 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(67% 수율, 60.4g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.92 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.58 (d, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).
제조예 2: 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 (4,6-다이클로로피리미딘-5-일)아세트알데하이드 및 1-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 제조예 1에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(38% 수율, 377mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.00 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.97 (s, 6H), 4.28 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).
제조예 3: (2R)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판-1-올
표제 화합물을 (4,6-다이클로로피리미딘-5-일)아세트알데하이드 및 (R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 제조예 1에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 11.12g).
LCMS (시스템 2): Rt = 0.89분; m/z 212 [M+H]+.
제조예 DL3: (R,S) 7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 (4,6-다이클로로피리미딘-5-일)아세트알데하이드 및 2-tert-부틸다이메틸실릴옥시-1-메틸에틸아민을 사용하여 제조예 1에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다(77% 수율, 4.08g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.90 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.58 (d, 3H), 3.84 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.60 (s, 1H).
제조예 4: (2S)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판-1-올
표제 화합물을 (4,6-다이클로로피리미딘-5-일)아세트알데하이드 및 (S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 제조예 1에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 크림 고체로서 수득하였다(98% 수율, 10.9g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.42 (d, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.59 (s, 1H).
제조예 5: 7- tert -부틸-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 (4,6-다이클로로피리미딘-5-일)아세트알데하이드 및 tert-부틸아민을 사용하여 제조예 1에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(77% 수율, 1.61g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.75 (s, 9H), 6.60 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.63 (s, 1H).
제조예 6: 4-클로로-7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
2,3-다이하이드로피란(25.0㎖, 270mmol)을 DCM(150㎖)중 (2R)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판-1-올(11.00g, 51.97mmol)(제조예 3) 및 피리디늄 톨루엔-4-설폰에이트(3.92g, 15.6mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(200㎖)로 세척하고, 수성 상을 DCM(2 x 150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헵탄:EtOAc 100:0 → 70:30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(100% 수율, 15.65g).
LCMS (시스템 2): Rt = 1.30분; m/z 296 [M+H]+.
제조예 7: 4-클로로-7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 (2S)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판-1-올(제조예 4)을 사용하여 제조예 6에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(87% 수율, 11.5g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.71 (m, 9H), 3.42 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
제조예 8: 7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
팔라듐(탄소상 10%, 18g)을 에탄올(900㎖)중 7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(182g, 558mmol)(제조예 1) 및 농축 암모니아 용액(100㎖)에 첨가하고 18시간 동안 수소화시켰다(60psi, 20℃) . 반응 혼합물을 아보셀(상표)을 통해 여과하고, 여액을 진공중에 증발시켰다. 다이에틸 에터(300㎖)를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다(94% 수율, 162.7g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.90 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.58 (d, 3H), 3.86 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
제조예 9: 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 2)을 사용하여 제조예 8에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(97% 수율, 327mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.01 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.02 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
제조예 10: (R,S) 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 (R,S) 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 DL3)을 사용하여 제조예 8에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다(78% 수율, 1.12g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0.01 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.69 (d, 3H), 4.09 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
제조예 11: 7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 4-클로로-7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 6)을 사용하여 제조예 8에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(100% 수율, 13.78g).
LCMS (시스템 2): Rt = 0.73분; m/z 262 [M+H]+.
제조예 12: 7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 4-클로로-7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 7)을 사용하여 제조예 8에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(90% 수율, 9.18g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.69 (m, 9H), 3.42 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
제조예 13: 7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-tert-부틸-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 5)을 사용하여 제조예 8에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(94% 수율, 1.27g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.75 (s, 9H), 6.57 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
제조예 14: 7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
N-요오도숙신이미드(124g, 553mmol)를 아세토니트릴(700㎖)중 7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(153.4g, 526mmol)(제조예 8)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 포화 수성 나트륨 티오설페이트(700㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(800㎖)로 추출한 후 유기 추출물을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 펜탄:EtOAc 90:10 → 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(66% 수율, 145g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.90 (d, 6H) 0.80 (s, 9H) 1.58 (d, 3H) 3.84 (m, 2H) 5.07 (m, 1H) 7.48 (s, 1H) 8.73 (s, 1H) 8.86 (s, 1H).
제조예 15: 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 9)을 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(59% 수율, 270mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.01 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.00 (s, 6H), 4.20 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
제조예 16: (R,S) 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 (R,S) 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 10)을 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(74% 수율, 1.18g).
LCMS (시스템 1): Rt = 4.03분; m/z 418 [M+H]+.
제조예 17: 5-요오도-7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 11)을 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(34% 수율, 7.50g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.74 (m, 9H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
제조예 18: 5-요오도-7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 12)을 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(71% 수율, 9.68g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.65 (m, 9H), 3.45 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
제조예 19: 7-tert-부틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 13)을 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(71% 수율, 1.55g).
LCMS (시스템 1): Rt = 3.12분; m/z 302 [M+H]+.
제조예 20: (R,S) 메틸 2-(5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판오에이트
메틸-2-브로모프로피온에이트(6.83㎖, 61.2mmol)를 DMF(75㎖)중 5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(15.0g, 61.0mmol) 및 세슘 카본에이트(35.9g, 110.0mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250㎖)로 희석하고, 다이에틸 에터(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(70㎖)로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(83% 수율, 16.87g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.72 (q, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
제조예 21: 메틸 2-(5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판오에이트
칼륨 t-부톡사이드(71.3㎖, 71.3mmol, THF중 1.0M)를 THF(100㎖)중 (R,S) 메틸 2-(5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판오에이트(16.9g, 50.9mmol)(제조예 20) 및 요오도메탄(4.44㎖, 71.3mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 물(20㎖) 및 수성 HCl(0.3㎖, 2M)을 첨가하였다. THF를 진공중에 증발시킴으로써 제거한 후, 수성 잔사를 EtOAc(250㎖)로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 고체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(80:20 펜탄:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(51% 수율, 8.92g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
제조예 22: 2-(5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-1-올
리튬 보로하이드라이드(32.3㎖, 64.6mmol, THF중 2.0M)를 에탄올(70㎖)중 메틸 2-(5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판오에이트(8.92g, 25.9mmol)(제조예 21)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후 물(70㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 진공중에 증발시킨 후 잔사를 DCM(250㎖)과 물(50㎖) 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM:MeOH(90:10, 2 x 250㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 8.20g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (s, 6H), 3.16 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
제조예 23: 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드
벤조페논 이민(205㎖, 1.22mol)을 1,2-다이메톡시에탄(2500㎖)중 5-브로모-N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드(250g, 1.02mol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(28.0g, 31.0mmol), 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(34.7g, 82.0mmol) 및 새로이 연마된 칼륨 포스페이트 삼염기성(541g, 2.55mol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아보셀(상표)을 통해 여과하고, 패드를 EtOAc(500㎖)로 세척하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헵탄:EtOAc 70:30 → 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물을 주황색 검으로서 수득하였다(51% 수율, 180.0g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 3.19 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
제조예 24: {7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온
이소프로필 마그네슘 클로라이드(68.8㎖, 138mmol, THF중 2.0M)를 0℃에서 질소하에 THF(400㎖)중 7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(52.2g, 125mmol)(제조예 14)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 THF(100㎖)중 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(47.5g, 138mmol)(제조예 23)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 이러한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 암모늄 클로라이드(250㎖)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 250㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(250㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:펜탄 10:90 → 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(88% 수율, 63.2g).
Rt = 7.94분; m/z 576 [M+H]+.
제조예 25: [7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온
표제 화합물을 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 15) 및 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(제조예 23)를 사용하여 제조예 24에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(56% 수율, 1.49g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.21 (s, 6H), 0.67 (s, 9H), 1.80 (s, 6H), 4.10 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
제조예 26: (5-브로모피리딘-3-일){7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
표제 화합물을 5-요오도-7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 17) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 사용하여 제조예 24에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(66% 수율, 215mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 1.27분; m/z 447 [M+H]+.
제조예 27: (5-브로모피리딘-3-일){7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
표제 화합물을 5-요오도-7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 18) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 사용하여 제조예 24에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(32% 수율, 181mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 1.27분; m/z 447 [M+H]+.
제조예 28: (R,S) {7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온
n부틸리튬(0.57㎖, 1.31mmol, 헥산중 2.3M)을 -78℃에서 무수 에터(20㎖)중 (R,S) 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(500mg, 1.19mmol)(제조예 16)에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 에터(25㎖)중 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(372mg, 1.07mmol)(제조예 23)를 동일한 온도에서 적가하였다. 15분 후 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(50㎖)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(70㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(19% 수율, 134mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 4.53분; m/z 576 [M+H]+.
제조예 29: (R,S) (5-브로모피리딘-3-일)(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄올
표제 화합물을 7-tert-부틸-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 19) 및 5-브로모-피리딘-3-카브알데하이드를 사용하여 제조예 28에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(37% 수율, 486mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 2.94분; m/z 362 [M+H]+.
제조예 30: (5-브로모피리딘-3-일)(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
2-요오도옥시벤조산(909mg, 3.25mmol)을 에틸 아세테이트(30㎖)중 (R,S) (5-브로모피리딘-3-일)(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄올(405mg, 1.34mmol)(제조예 29)에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(95% 수율, 554mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 3.28분; m/z 360 [M+H]+.
제조예 31: (5-아미노피리딘-3-일)(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
구리 설페이트 펜타하이드레이트(55mg, 0.24mmol)를 (5-브로모피리딘-3-일)(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(292mg, 0.81mmol)(제조예 30) 및 농축 암모니아 용액(20㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 17시간 동안 밀봉된 용기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 수성 염산(10㎖, 2M)중에서 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 카본에이트로 pH 9까지 염기성화시키고, DCM(3 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(49% 수율, 240mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 2.68분; m/z 296 [M+H]+.
제조예 32: (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
표제 화합물을 (5-브로모피리딘-3-일){7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 27)을 사용하여 제조예 31에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(10% 수율, 134mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 0.59분; m/z 298 [M+H]+.
제조예 33: (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
벤조페논 이민(0.40㎖, 2.4mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(4㎖)중 (5-브로모피리딘-3-일){7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(891mg, 2.0mmol)(제조예 27), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(55mg, 0.06mmol), 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(68mg, 0.16mmol) 및 새로이 연마된 칼륨 포스페이트 삼염기성(1.06g, 5.0mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 DCM(10㎖)으로 희석하고, 아보셀(상표)을 통해 여과하고, 패드를 DCM(5㎖)으로 세척하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 조질 물질을 THF(10㎖)에 용해시켰다. 수성 시트르산(5㎖, 2M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(40㎖)을 첨가한 후 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 혼합물을 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 40㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:MeOH 100:0 → 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(70% 수율, 506mg).
LCMS (시스템 1): Rt = 3.27분; m/z 382 [M+H]+.
제조예 34: 2-(2H-벤조트라이아졸-2-일)-N-[5-({7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 33) 및 벤조트라이아졸-2-일-아세트산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(72% 수율, 70mg).
LCMS (시스템 5): Rt = 2.98분, m/z 541 [M+H]+.
제조예 35: 2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-[5-({7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1S)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 33) 및 2,5-다이플루오로페닐아세트산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(75% 수율, 75mg).
LCMS (시스템 5): Rt = 3.08분, m/z 536 [M+H]+.
제조예 36: (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
구리(I) 옥사이드(9.2mg, 0.06mmol)를 1-메틸-2-피롤리딘온(0.5㎖)중 (5-브로모피리딘-3-일){7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(285mg, 0.64mmol)(제조예 26) 및 농축 암모니아 용액(2㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(5㎖) 및 물(5㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후 유리 필터를 통해 여과하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 고체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:MeOH:cNH3 100:0:0 → 95:5:0.5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(70% 수율, 171mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 0.78분; m/z 382 [M+H]+.
제조예 37: (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
수성 시트르산(120㎖, 2.0M)을 THF(274㎖)중 {7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온(63.2g, 110mmol)(제조예 24)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(200㎖)을 첨가하고, 혼합물을 나트륨 하이드록사이드(28g)로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출한 후 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(600㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 반-고체로서 수득하였다(정량적인 수율, 45.2g).
LCMS (시스템 2): Rt = 1.16분; m/z 412 [M+H]+.
제조예 38: (5-아미노피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온
표제 화합물을 [7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온(제조예 25)을 사용하여 제조예 37에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(81% 수율, 872mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.22 (s, 6H), 0.63 (s, 9H), 1.66 (s, 6H), 4.12 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
제조예 39: (R,S) (5-아미노피리딘-3-일){7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
표제 화합물을 (R,S) {7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온(제조예 28)을 사용하여 제조예 37에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(89% 수율, 86mg).
LCMS (시스템 4): Rt =1.37분; m/z 412 [M+H]+.
제조예 40: 2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
N-요오도숙신이미드(742g, 3.30mol)를 12℃의 아세토니트릴(2500㎖)중 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(482.5g, 3.14mol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 나트륨 메타바이설파이트(4500㎖의 물중 650g)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다(82% 수율, 716.2g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 7.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 12.73 (s, 1H).
제조예 41: 메틸 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판오에이트
메틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트(663㎖, 5.13mmol)를 DMF(7162㎖)중 2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(358.1g, 1.28mol)(제조예 40), 칼륨 요오다이드(21.3g, 128mmol) 및 세슘 카본에이트(1670g, 5.13mol)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(7000㎖)로 희석하고, 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물(500㎖)로 세척하여 표제 화합물을 상아색 고체로서 수득하였다(92% 수율, 445.8g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
제조예 42: 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(4.08g, 97.5mmol)를 THF(185㎖) 및 물(45㎖)중 메틸 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판오에이트(18.5g, 48.7mmol)(제조예 41)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후 반응 혼합물 부피를 진공중에 증발시켜 3분의 1까지 감소시켰다. 수성 잔사를 수성 HCl(2.0M)로 산성화시킨 후 EtOAc(4 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 상을 진공중에 증발시키고, 조질 물질을 헥산(100㎖)으로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(90% 수율, 16.0g).
LCMS (시스템 5) Rt = 2.24분; m/z 366 [M+H]+.
제조예 43: 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-1-올
경로 a
이소부틸 클로로폼에이트(6.6㎖, 50.02mmol)를 0℃에서 질소하에 THF(300㎖)중 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판산(16.6g, 45.48mmol)(제조예 42) 및 트라이에틸아민(12.64㎖, 90.9mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 셀라이트(Celite, 상표)의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 0℃까지 냉각하고, 물(300㎖)중 나트륨 보로하이드라이드(8.6g, 227.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)로 추출한 후 유기 추출물을 염수(150㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 용액을 진공중에 증발시키고, 잔사를 헥산으로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(63% 수율, 10.0g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.64 (s, 6H), 3.85 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
경로 b
다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(300㎖, 300mmol, THF중 1M)를 0℃의 THF(150㎖)중 메틸 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판오에이트(51.8g, 136mmol)(제조예 41)에 적가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반한 후 메탄올(27.9㎖) 및 수성 HCl(20㎖, 2M)을 첨가하였다. 물(100㎖), 수성 HCl(280㎖, 2M) 및 EtOAc(150㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물(150㎖) 및 tert-부틸메틸 에터(150㎖)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(56% 수율, 26.8g).
LCMS (시스템 1) Rt = 4.88분; m/z 352 [M+H]+.
제조예 44: 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
t-부틸다이메틸실릴 클로라이드(78.8g, 518mmol)를 0℃의 DMF(996㎖)중 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-1-올(140g, 398mmol)(제조예 43) 및 이미다졸(67.8g, 996mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(1500㎖)에 붓고, 헵탄:EtOAc(1:1, 1500㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(2 x 900㎖)로 세척한 후 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다(96% 수율, 178.2g).
LCMS (시스템 1) Rt = 8.32분; m/z 466 [M+H]+.
제조예 45: 2-클로로-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-1-올(제조예 43)을 사용하여 제조예 6에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(74% 수율, 7.3g).
LCMS (시스템 5) Rt = 4.01분; m/z 436 [M+H]+.
제조예 46: (5-브로모피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온
표제 화합물을 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 44) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 사용하여 제조예 28에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(42% 수율, 1.40g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.18 (s, 6 H), 0.63 (s, 9 H), 1.72 (s, 6H), 4.09 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).
제조예 47: (5-브로모피리딘-3-일){2-클로로-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
표제 화합물을 2-클로로-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 45) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 사용하여 제조예 28에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(41% 수율, 3.0g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.62 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).
제조예 48: [2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온
표제 화합물을 (5-브로모피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 46)을 사용하여 제조예 36에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(48% 수율, 300mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.64 (s, 6H), 3.90 (d, 2H), 5.07 (t, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.93 (s, 1H).
[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]{5-아미노피리딘-3-일}메탄온(제조예 48a)을 또한 반응 혼합물로부터 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: -0.18 (s, 6H), 0.66 (s, 9H), 1.67 (s, 6H), 4.05 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
제조예 49: {2-아미노-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}(5-아미노피리딘-3-일)메탄온
표제 화합물을 (5-브로모피리딘-3-일){2-클로로-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 47)을 사용하여 제조예 36에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(52% 수율, 1.3g).
LCMS (시스템 5) Rt = 2.72분; m/z 411 [M+H]+.
제조예 50: [7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온
이소프로필 마그네슘 클로라이드(105㎖, 210mmol, THF중 2.0M)를 0℃에서 질소하에 THF(450㎖)중 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(89.0g, 190mmol)(제조예 44)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 THF(200㎖)중 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(72.6g, 210mmol)(제조예 23)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 이러한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 암모늄 클로라이드(500㎖)로 급랭시키고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(400㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헵탄:EtOAc 100:0 → 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(66% 수율, 78.9g).
LCMS (시스템 1) Rt = 8.60분; m/z 624 [M+H]+.
제조예 51: (5-아미노피리딘-3-일){7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-[(2,4-다이메톡시벤질)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
2,4-다이메톡시벤질아민(99.4g, 594mmol)을 1,4-다이옥산(170㎖)중 [7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온(53.0g, 85mmol)(제조예 50) 및 4-다이메틸아미노피리딘(2.07g, 17.0mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 가열 환류한 후 실온까지 냉각하고, 여과하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 잔사를 EtOAc(300㎖)에 용해시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드(500㎖)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다.
조질 잔사를 THF(200㎖)에 용해시키고, 수성 시트르산(200㎖, 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 물(200㎖)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 수성 칼륨 카본에이트(300㎖, 2M)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 잔사를 실리카상 컬럼 크로마토그래피(구배: 펜탄:EtOAc 100:0 → 0:100, 및 이어서 EtOAc:MeOH 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(78% 수율, 39.0g).
LCMS (시스템 1) Rt = 5.97분; m/z 591 [M+H]+.
제조예 52: N-[5-({2-아미노-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아미드
표제 화합물을 {2-아미노-7-[1,1-다이메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}(5-아미노피리딘-3-일)메탄온(제조예 49) 및 (4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산(제조예 83)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(86% 수율, 70mg).
LCMS (시스템 5): Rt = 2.87분; m/z 560 [M+H]+.
제조예 53: (R,S) 메틸 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판오에이트
표제 화합물을 2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 40)을 사용하여 제조예 20에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(62% 수율, 18.0g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.67 (q, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
제조예 54: (R,S) 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판-1-올
표제 화합물을 (R,S) 메틸 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판오에이트(제조예 53)를 사용하여 제조예 22에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(75% 수율, 11.0g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.40 (d, 3H), 3.62-3.74 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
제조예 55: 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 2-(2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판-1-올(제조예 54)을 사용하여 제조예 44에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(89% 수율, 12.50g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.09 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.53 (d, 3H), 3.80 (d, 2H), 5.04 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
거울상 이성질체를 키랄팩(Chiralpak) IC 20 x 250mm, 98:2:0.1 헵탄:IPA:다이에틸아민(유속 - 18.0㎖/분)을 사용하여 분리하였다.
거울상 이성질체 1 수율 5.2g, 99% e.e.(7.10분에서의 제1 용리 피크)
거울상 이성질체 2 수율 5.0g, 99% e.e.(7.64분에서의 제2 용리 피크)
제조예 56: (5-브로모피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(거울상 이성질체 1)
표제 화합물을 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 55, 거울상 이성질체 1) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 사용하여 제조예 28에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(30% 수율, 1.0g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: -0.14 (s, 6H), 0.61 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 3.91-3.96 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.33 (s, 1H).
제조예 57: [2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온(거울상 이성질체 1)
표제 화합물을 (5-브로모피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 56)을 사용하여 제조예 36에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(51% 수율, 450mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.41 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.01 (t, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.55 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 8.91 (s, 1H); LCMS (시스템 5) Rt = 1.72분; m/z 313 [M+H]+.
제조예 58: (5-브로모피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(거울상 이성질체 2)
표제 화합물을 7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 55, 거울상 이성질체 2) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 사용하여 제조예 28에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(30% 수율, 1.4g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: -0.14 (s, 6H), 0.61 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 3.91-3.96 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.33 (s, 1H).
제조예 59: [2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일](5-아미노피리딘-3-일)메탄온(거울상 이성질체 2)
표제 화합물을 (5-브로모피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 58)을 사용하여 제조예 36에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(51% 수율, 450mg).
LCMS (시스템 5) Rt = 1.70분; m/z 313 [M+H]+.
제조예 60: 5-브로모-N-tert-부틸-2-클로로피리미딘-4-아민
tert-부틸아민(5.28g, 72mmol)을 아세토니트릴(450㎖)중 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘(15g, 66mmol) 및 트라이에틸아민(19.9g, 197mmol)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공중에 증발시키고, 조질 잔사를 EtOAc(450㎖)와 물(400㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(400㎖)로 세척한 후 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 88:12)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(52% 수율, 8.8g).
LCMS (시스템 5): Rt = 3.46분; m/z 265 [M+H]+.
제조예 61: N-tert-부틸-2-클로로-5-[(E)-2-에톡시비닐]피리미딘-4-아민
THF(50㎖)중 카테코보란(7.8g, 65.4mmol)을 0 내지 5℃에서 질소하에 헥산(12.8㎖, 72.5mmol)중 40% 에톡시아세틸렌의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각하고, THF(50㎖)중 5-브로모-N-tert-부틸-2-클로로피리미딘-4-아민 (10g, 37.8mmol)(제조예 60)의 용액을 첨가하였다. 용액을 약 25분 동안 아르곤으로 탈기한 후 Pd(PPh3)4(1.3g, 1.13mmol) 및 분말화된 나트륨 하이드록사이드(4.53g, 113mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열할 후 실온까지 냉각하였다. EtOAc(200㎖)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헥산:EtOAc 93:7 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(55% 수율, 5.3g).
LCMS (시스템 5): Rt = 3.65분; m/z 256 [M+H]+.
제조예 62: 7-tert-부틸-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
농축 HCl(25㎖)을 이소프로판올(210㎖)중 N-tert-부틸-2-클로로-5-[(E)-2-에톡시비닐]피리미딘-4-아민(5.3g, 20.72mmol)(제조예 61)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, EtOAc(200㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헥산:EtOAc 93:7 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(85% 수율, 3.7g).
LCMS (시스템 5): Rt = 3.42분; m/z 210 [M+H]+.
제조예 63: 7-tert-부틸-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-tert-부틸-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 62)을 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(87% 수율, 4.7g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (s, 9H), 7.39 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
제조예 64: (5-브로모피리딘-3-일)(7-tert-부틸-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
표제 화합물을 7-tert-부틸-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 63) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 사용하여 제조예 28에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(36% 수율, 2.1g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82 (s, 9H), 7.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
제조예 65: (2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-아미노피리딘-3-일)메탄온
표제 화합물을 (5-브로모피리딘-3-일)(7-tert-부틸-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 64)을 사용하여 제조예 36에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(55% 수율, 870mg).
LCMS (시스템 5): Rt = 2.42분; m/z 311 [M+H]+.
제조예 66 내지 70을 (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 37) 및 하기 화학식의 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 1에 따라 제조하였다:
제조예 71 내지 78을 (5-아미노피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 38) 및 하기 화학식의 적절한 산으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다:
제조예 79: 에틸 (3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일) 아세테이트
칼륨 카본에이트(7.67g, 55.56mmol)를 무수 DMF(20㎖)중 3-사이클로프로필-1H-피라졸(2.0g, 18.52mmol)에 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(2.06㎖, 18.52mmol)를 첨가한 후 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1.0M)로 중화시키고, 에터(40㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조한 후 진공중에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 88:12)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(42% 수율, 1.50g).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 0.59 (d, 2H), 0.83 (d, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.94 (d, 1H), 7.54 (d, 1H).
제조예 80: (3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 에틸 (3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세테이트(제조예 79)를 사용하여 제조예 42에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(83% 수율, 4.06g).
LCMS(시스템 4): Rt = 1.16분; m/z 167 [M+H]+.
제조예 81: [4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트산
THF(210㎖)중 트라이플루오로메틸 아세틸렌(22.0g, 0.234mol)을 물(105㎖)중 나트륨 아스코베이트(2.77g, 14.0mmol), 에틸 아지도아세테이트(27.1g, 0.210mol) 및 구리 설페이트(4.76㎖, 물중 0.3M)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 240시간 동안 교반한 후 진공중에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(500㎖)로 추출하고, 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조한 후 진공중에 증발시켰다.
물(30㎖)중 나트륨 하이드록사이드(7.32g, 0.183mol)를 메탄올(50㎖)중 잔사(32.7g, 0.146mol)에 첨가한 후 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공중에 증발시키고, 잔사를 물(10㎖)로 희석하였다. 물(70㎖)중 칼륨 수소 설페이트(26.6g, 0.195mol)를 첨가하였다. 용액을 진공중에 증발시키고, 조질 고체를 물에 의한 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(75% 수율, 25.8g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.40 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 13.50 (br s, 1H).
제조예 82: 에틸 (4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트
아세토니트릴(100㎖)중 사이클로프로필아세틸렌(15g, 0.116mol), 에틸 아지도아세테이트(11.5g, 0.174mol), 트라이에틸아민(0.32㎖, 2.33mmol) 및 구리 요오다이드(442mg, 2.33mmol)를 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 물(100㎖)과 에틸 아세테이트(100㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 40:60)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(95% 수율, 21.6g).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 0.68 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.81 (s, 1H).
제조예 83: (4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 에틸 (4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세테이트(제조예 82)를 사용하여 제조예 42에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(63% 수율, 13.0g).
LCMS (시스템 4): Rt = 1.86분; m/z 186[M+H]+.
제조예 84: tert-부틸 [4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트
표제 화합물을 4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸 및 tert-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 제조예 79에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(24% 수율, 1.32g).
LCMS(시스템 4): Rt =3.64분; m/z 251 [M+H]+.
제조예 85: [4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트산
트라이플루오로아세트산(10㎖)을 무수 DCM(10㎖)중 tert-부틸 [4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(1.3g, 5.2mmol)(제조예 84)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 다이에틸 에터:펜탄(1:9, 2㎖)에 의한 마쇄에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(79% 수율, 800mg).
LCMS(시스템 4): Rt = 1.39분; m/z 193 [M+H]+.
제조예 86: tert-부틸 [4-브로모-1H-피라졸-1-일]아세테이트
표제 화합물을 4-브로모-1H-피라졸 및 tert-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 제조예 79에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(34% 수율, 48.0g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 4.70 (s, 2H), 7.40 (s, 2H).
제조예 87: tert-부틸 (4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세테이트
팔라듐 아세테이트(215mg, 0.957mmol)를 톨루엔:물(60㎖:15㎖)중 tert-부틸 [4-브로모-1H-피라졸-1-일]아세테이트(5g, 19.14mmol)(제조예 86), 사이클로프로필 보론산(8.22g, 95.74mmol), 칼륨 포스페이트(8.12g, 38.29mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀(537mg, 1.91mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 탈기한 후 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공중에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:헥산 15:85)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(21% 수율, 1.3g).
LCMS (시스템 4): Rt =3.17분; m/z 223[M+H]+.
제조예 88: (4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 tert-부틸 (4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세테이트(제조예 87)를 사용하여 제조예 85에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(75% 수율, 1.0g).
LCMS (시스템 4): R t=1.13분; m/z 165[M+H]+.
제조예 89: 에틸 (5-클로로피리딘-2-일)아세테이트
세슘 카본에이트(71g, 218mmol)를 무수 1,4-다이옥산(280㎖)중 2-브로모-5-클로로피리딘(14g, 73mmol) 및 다이에틸 말론에이트(22㎖, 145mmol)에 첨가하고, 용액을 30분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 이어서, 구리(I) 옥사이드(2.8g, 14.55mmol) 및 피콜린산(3.6g, 29mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 용기에서 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(100㎖)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(200㎖), 염수(200㎖)로 세척하였다, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 92:8)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(54% 수율, 8.0g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (t, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H).
제조예 90: (5-클로로피리딘-2-일)아세트산
표제 화합물을 에틸 (5-클로로피리딘-2-일)아세테이트(제조예 89)를 사용하여 제조예 42에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(51% 수율, 3.5g).
LCMS (시스템 4): Rt = 1.00분; m/z 172 [M+H]+.
제조예 91: 에틸 (5-플루오로피리딘-2-일)아세테이트
표제 화합물을 2-브로모-5-플루오로피리딘을 사용하여 제조예 89에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(20% 수율, 5g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (t, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 8.48 (d, 1H).
제조예 92: (5-플루오로피리딘-2-일)아세트산
표제 화합물을 에틸 (5-플루오로피리딘-2-일)아세테이트(제조예 91)를 사용하여 제조예 42에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(57% 수율, 2.4g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.75 (s, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 12.50 (br s, 1H).
제조예 93: 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF(45㎖)중 5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 201, 2.90g, 12.0mmol) 및 세슘 카본에이트(5.78g, 17.8mmol)의 혼합물에 2-요오도프로판(1.78㎖, 17.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(500㎖)에 부었고, 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(200㎖)로 세정하고, 감압하에 17시간 동안 건조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(77% 수율, 2.61g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (d, 6H), 5.15 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); LCMS (시스템 2): Rt = 1.02분; m/z 288 [M+H]+.
제조예 94: (5-브로모피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
THF(90㎖)중 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 93, 4.85g, 16.9mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소하에 이소프로필 마그네슘 클로라이드(9.28㎖, 18.6mmol, 다이에틸 에터중 2.0M)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 THF(10㎖)중 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(제조예 227, 4.55g, 18.6mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(200㎖)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 감압하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:DCM 95:5 → 50:50의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 연갈색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 EtOAc:헵탄(15:200㎖)으로 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(33% 수율, 2.16g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60 (d, 6H), 5.20 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); LCMS (시스템 2): Rt = 1.36분; m/z 346 [M+H]+.
제조예 95: (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
표제 화합물을 (5-브로모피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 94)을 사용하여 제조예 31에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(69% 수율, 1.20g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58 (d, 6H), 3.98 (br s, 2H), 5.18 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); LCMS (시스템 2): Rt = 0.50분; m/z 282 [M+H]+.
제조예 96: 4-클로로-7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 (4,6-다이클로로피리미딘-5-일)아세트알데하이드(제조예 208) 및 옥세탄-3-아민을 사용하여 제조예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(67% 수율, 2.81g).
LCMS (시스템 1): Rt = 1.92분; m/z 210, 212 [M+H]+.
제조예 97: 7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 4-클로로-7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 96)을 사용하여 제조예 8에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(90% 수율, 1.20g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.97-5.06 (m, 4H), 5.96 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
제조예 98: 5-요오도-7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 97)을 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(49% 수율, 999mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.92-5.08 (m, 4H), 5.94 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
제조예 99: {5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}(7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
표제 화합물을 5-요오도-7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 98) 및 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(제조예 23)를 사용하여 제조예 94에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(55% 수율, 253mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.95-5.06 (m, 2H), 5.15-5.24 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 7.21-7.80 (m, 11H), 8.22 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
제조예 100: (5-아미노피리딘-3-일)(7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
표제 화합물을 {5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}(7-옥세탄-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 99)을 사용하여 제조예 37에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(96% 수율, 128mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.95-5.04 (m, 2H), 5.14-5.22 (m, 2H), 5.66 (br s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
제조예 101: 5-요오도-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF(5㎖)중 5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 201, 735mg, 3.00mmol)의 교반 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(132mg, 3.30mmol, 오일중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, -20℃까지 냉각하고, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.58㎖, 3.30mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 교반한 후 물(30㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 고체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 100:0 → 50:50의 구배로 용리함)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(61% 수율, 691mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0.11 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 5.61 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
제조예 102: {5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}(7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
표제 화합물을 5-요오도-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 101) 및 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(제조예 23)를 사용하여 제조예 28에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(32% 수율, 460mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0.11 (s, 9H), 0.84 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 2.36분; m/z 534 [M+H]+.
제조예 103: (5-아미노피리딘-3-일)(7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
표제 화합물을 {5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}(7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 102)을 사용하여 제조예 37에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(73% 수율, 2.10g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.09 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 5.66 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H); LCMS(시스템 9): Rt = 3.25분; m/z 370 [M+H]+.
제조예 104: 2-(4-클로로페닐)-N-(5-(7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)피리딘-3-일)아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 103) 및 4-클로로페닐아세트산을 사용하여 실시예 73 내지 87에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(66% 수율, 223mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0.11 (s, 9H), 0.82 (t, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.37 (t, 4H), 8.47 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.48 (s, 1H);
LCMS (시스템 9): Rt = 3.50분; m/z 522 [M+H]+.
제조예 105: N-[5-({7-[(1S)-2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드
(S)(5-아미노피리딘-3-일){2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 37) 및 3-트라이플루오로메틸페닐아세트산을 염기로서 DIPEA와 함께 사용하여 실시예 1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: -0.24 (s, 3H), -0.18 (s, 3H), 0.56 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 3.86 (m,3H), 3.94 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.63 (t,2H), 7.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.98 (s,1H), 9.45 (s,1H), 10.73 (s,1H).
LCMS (시스템 9): Rt = 3.89분; m/z 598 [M+H]+.
제조예 106: 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]니코틴알데하이드
-70℃의 THF(150㎖)중 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(제조예 23, 7.50g, 0.021mol)의 교반 용액에 다이이소프로필알루미늄 하이드라이드(42㎖, 0.042 mol, THF중 1.0M)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 감압하에 농축하고, EtOAc:석유 에터 1:10으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(65% 수율, 4g).
표제 화합물을 또한 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:
DME(30.0㎖)중 5-브로모니코틴알데하이드(2790mg, 15.0mmol), 다이페닐메탄이민(3.01㎖, 18mmol), Pd2(dba)3(412mg, 0.45mmol), 다이-tert-부틸(2',4',6'-트라이이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀(510mg, 1.2mmol) 및 K3PO4(7960mg, 37.5mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응물을 DCM(50㎖)으로 희석하고, 혼합물 아보셀의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(50㎖)으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화시켜 목적 화합물을 고체로서 수득하였다(78% 수율, 3341mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.18-7.26 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 10.00 (s, 1H).
제조예 107: 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-다이옥사-3,9-다이실라운데칸-6-올
0℃의 DMF(150㎖)중 글리세롤(4.01㎖, 55mmol) 및 이미다졸(18.7g, 275mmol)의 교반 용액에 DMF(33㎖)중 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(17.2g, 113mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 물(500㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 헵탄(500㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(300㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 헵탄:EtOAc 100:0 → 80:20의 구배 용리제를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(68% 수율, 11.9g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.03 (s, 12H), 0.86 (s, 18H), 3.40-3.59 (m, 5H), 4.58 (d, 1H).
제조예 108: 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-다이옥사-3,9-다이실라운데칸-6-일 트라이플루오로메탄설폰에이트
-50℃의 DCM(40㎖)중 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-다이옥사-3,9-다이실라운데칸-6-올(제조예 107, 6410mg, 20mmol) 및 피리딘(2.42㎖, 30mmol)의 교반 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(5.05㎖, 30mmol)을 첨가하고, 반응물을 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 1N HCl(40㎖)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 DCM(40㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하여 무색 오일을 수득하고, 후속 단계(제조예 196)에서 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 109: 4-클로로-[7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온
표제 화합물을 4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 226) 및 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]니코틴알데하이드(제조예 106)를 사용하여 제조예 28 및 이어서 제조예 30에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(11.0g, 48%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.87 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.70 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.69 (s, 1H).
제조예 110: (5-아미노피리딘-3-일)(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
시트르산(2M, 200㎖)을 THF(200㎖)중 4-클로로-[7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온(제조예 109, 30g, 0.066mol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에터(200㎖)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 수성 나트륨 카본에이트로 중화시킨 후 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조하여 (5-아미노피리딘-3-일)(4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온을 갈색 고체로서 수득하였다(18g, 95%).
메탄티올 나트륨 염(15.5g, 0.22mol)을 메탄올(300㎖)중 5-아미노피리딘-3-일)(4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(21g, 0.073mol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물(200㎖)에 붓고, 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 물(100㎖) 및 이어서 아세톤(20㎖)으로 세척하여 (5-아미노피리딘-3-일)[7-메틸-4-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온을 갈색 고체로서 수득하였다(15g, 69%).
라니 니켈(10g)을 1,4-다이옥산(150㎖)중 (5-아미노피리딘-3-일)[7-메틸-4-(메틸티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(1.5g, 5.0mmol) 및 농축 암모니아(150㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류한 후 여과하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 분취용 HPLC(방법 4)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 1.9g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 3.88 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
제조예 111: 2,2,3,3,6,9,9,10,10-노나메틸-4,8-다이옥사-3,9-다이실라운데칸-6-아민
표제 화합물을 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올을 사용하여 제조예 44에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(100% 수율, 23.0g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 12H), 0.87-0.99 (m, 21H), 3.36-3.42 (m, 4H).
제조예 112: 7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 2,2,3,3,6,9,9,10,10-노나메틸-4,8-다이옥사-3,9-다이실라운데칸-6-아민(제조예 111)을 사용하여 제조예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(75% 수율, 8.91g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.09-0.11 (m, 12H), 0.78-0.79 (m, 18H), 1.74 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 8.56 (m, 1H).
제조예 113: 7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 112)을 사용하여 제조예 8에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(99% 수율, 8.14g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.13 (s,6H), -0.10 (s,6H), 0.78 (s,18H), 1.75 (s, 3H), 4.11 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.78 (s,1H), 8.90 (s, 1H).
제조예 114: 7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 113)을 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(88% 수율, 7.98g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.10 (s, 12H), 0.79 (s, 18H), 1.75 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
제조예 115: {7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온
표제 화합물을 7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 114) 및 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(제조예 23)를 사용하여 제조예 28에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다(69% 수율, 1.76g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.10-0.12 (m, 12H), 0.73-0.76 (m, 18H), 1.77 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
제조예 116: (5-아미노피리딘-3-일){7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
표제 화합물을 {7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}{5-[(다이페닐메틸렌)아미노]피리딘-3-일}메탄온(제조예 115)을 사용하여 제조예 37에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다(85% 수율, 1.15g).
LCMS (시스템 1): Rt = 4.01분; m/z 556 [M+H]+.
제조예 117: 1-이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
DMF(70㎖)중 5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(13g, 62.5mmol) 및 세슘 카본에이트(61.1g, 187.5mmol)의 현탁액에 2-요오도-프로판(6.86㎖, 68.75mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50㎖ x 2), 염수(50㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(65% 수율, 10.2g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (t, 3H), 1.53 (d, 6H), 4.30 (q, 2H), 4.50-4.57 (m, 1H), 8.00 (s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 3.55분; m/z 251 [M+H]+.
제조예 118: (1-이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올
표제 화합물을 1-이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(제조예 117)를 사용하여 제조예 183에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(97% 수율, 8.3g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (d, 6H), 1.72 (t, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 7.50 (s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 2.77분; m/z 209 [M+H]+.
제조예 119: (1-이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세토니트릴
표제 화합물을 (1-이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올(제조예 118)을 사용하여 제조예 184에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(58% 수율, 5g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.42 (d, 6H), 3.92 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 8.06 (s, 1H).
제조예 120: 2-클로로-5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 40)을 사용하여 제조예 93에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(87% 수율, 5.5g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (d, 6H), 5.10 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); LCMS (시스템 10) Rt = 3.6분; m/z 322 [M+H]+.
제조예 121: (5-브로모피리딘-3-일)(2-클로로-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
표제 화합물을 2-클로로-5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 120) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 사용하여 제조예 28에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(41% 수율, 1.2g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.54 (d, 6H), 5.02 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.0 (m, 2H), 9.33 (s, 1H).
제조예 122: (2-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-아미노피리딘-3-일)메탄온
표제 화합물을 (5-브로모피리딘-3-일)(2-클로로-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 121)을 사용하여 제조예 31에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(58% 수율, 500mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.47 (d, 6H), 4.82-4.86 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.91 (s, 1H); LCMS (시스템 9) Rt = 0.99분; m/z 297 [M+H]+.
제조예 123: (1-이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산
표제 화합물을 (1-이소프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세토니트릴(제조예 119)을 사용하여 제조예 185에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(82% 수율, 4.5g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.41 (d, 6H), 3.50 (s, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 12.35 (br, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.56분; m/z 235 [M-H]-.
제조예 124: (3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아세토니트릴
DME(250㎖)중 칼륨 tert-부톡사이드(8.95g, 79.9mmol)의 현탁액에 -78℃에서 질소하에 DME(50㎖)중 1-(이소시아노메틸 설폰일)-4-메틸 벤젠(9.36g, 47.94mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, DME(100㎖)중 3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드(6g, 39.95mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(50㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(200㎖)으로 급랭시키고, EtOAc(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 50㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 헥산:EtOAc 90:10으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(67% 수율, 4.3g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.67-0.7 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.54 (s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 2.53분; m/z 162 [M+H]+.
제조예 125: (3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산
표제 화합물을 (3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아세토니트릴(제조예 124)을 사용하여 제조예 141에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(83% 수율, 4g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.62-0.66 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 12.22 (br, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 1.97분; m/z 181 [M+H]+.
제조예 126: (3-시아노-4-플루오로-페닐)-아세트산
DMF(65㎖)중 (3-브로모-4-플루오로-페닐)-아세트산(10g, 42.9mmol)의 용액에 구리(I) 시아나이드(7.7g, 85.8mmol)를 첨가하고, 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(250㎖)로 희석하였다. 유기 층을 물(5 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 다이에틸 에터 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(65% 수율, 5g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.68 (s, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 12.53 (br s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.39분; m/z 178 [M-H]-.
제조예 127: (3-시아노-4-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스터
DMF(5㎖)중 (3-시아노-4-플루오로-페닐)-아세트산(500mg, 2.79mmol)(제조예 126) 및 칼륨 카본에이트(770mg, 5.58mmol)의 현탁액에 에틸 요오다이드(0.89㎖, 11.16mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(5 x 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(87% 수율, 500mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, 3H), 3.61 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H).
제조예 128: (3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-일)-아세트산 에틸 에스터
DMF(40㎖) 및 물(15㎖)중 (3-시아노-4-플루오로-페닐)-아세트산 에틸 에스터(제조예 127, 400mg, 1.93mmol) 및 아세토하이드록삼산(362mg, 4.83mmol)의 용액에 칼륨 카본에이트(1.6g, 11.58mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 조질 물질을 구배: 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 97:3으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(59% 수율, 250mg).
LCMS (시스템 9): Rt = 2.87분; m/z 221 [M+H]+.
제조예 129: (3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-일)-아세트산
표제 화합물을 (3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-일)-아세트산 에틸 에스터(제조예 128)를 사용하여 제조예 141에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(69% 수율, 30mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.65 (s, 2H), 6.36 (br s, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 12.37 (br s, 1 H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.65분; m/z 193 [M+H]+.
제조예 130: 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아세트산 에틸 에스터
무수 다이옥산(15㎖)중 7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘(600mg, 3.0mmol) 및다이에틸 말론에이트(0.93㎖, 6.1mmol)의 교반 용액에 세슘 카본에이트(3 gm, 9.1mmol)를 첨가하였다. 아르곤으로 혼합물을 10분 동안 통과시켜 발포시키고, 이어서 구리(I) 요오다이드(116mg, 0.61mmol) 및 피콜린산(150mg, 1.22mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 관에서 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(10㎖)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 구배: 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 98:2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 검으로서 수득하였다(29% 수율, 180mg).
LCMS (시스템 10): Rt = 2.61분; m/z 205 [M+H]+.
제조예 131: N-(5-{[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-시아노페닐)아세트아미드
(5-아미노피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 38) 및 4-시아노페닐아세트산을 DIPEA와 함께 사용하여 실시예 1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: -0.26 (s, 6H), 0.58 (s, 9H), 1.75 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 10.73 (s, 1H);
LCMS (시스템 9): Rt = 3.80분; m/z 569 [M+H]+.
제조예 132: 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아세트산
0℃의 다이옥산(4㎖)중 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-아세트산 에틸 에스터(180mg, 0.65mmol)(제조예 130)의 용액에 2N 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(4㎖)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 0℃까지 냉각한 후, 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 0℃까지 냉각한 후, 혼합물을 2N 수성 염산에 의해 pH 4까지 산성화시키고, 다이클로로메탄중 20% 이소프로판올로 추출하였다(8 x 10㎖). 합한 유기물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(70% 수율, 80mg).
LCMS (시스템 10): Rt = 1.40분; m/z 177 [M+H]+.
제조예 133: 피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-아세트산 에틸 에스터
DMF(8㎖)중 7-아자-인다졸(250mg, 2.1mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(0.47㎖, 4.2mmol)의 용액에 K2CO3(1.16mg, 8.4mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하였다. 유기 층을 물(2 x 5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 EtOAc:헥산 10:90으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(49% 수율, 210mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.55 (d, 1H).
제조예 134: 피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-아세트산
0℃의 THF(4㎖) 및 물(1㎖)중 피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일-아세트산 에틸 에스터(210mg, 1.02mmol)(제조예 133)의 용액에 LiOH·H2O(129mg, 3.06mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH를 2N 수성 염산에 의해 pH 4까지 조정하고, 다이클로로메탄중 20% 이소프로판올로 추출하였다(8 x 5㎖). 합한 유기물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(40% 수율, 70mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.22 (s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 13.15 (brs, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 1.93분; m/z 178 [M+H]+.
제조예 135: 1-사이클로프로필-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스터(16g, 86.4mmol)를 아세트산 무수물(33.6g, 329.6mmol)에 용해시키고, 트라이에틸 오르토폼에이트(38.4g, 260mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 20g의 2-[1-에톡시-메트-(E)-일리덴]-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스터를 조질 물질로서 수득하였다. EtOH(50㎖)에 용해시키고, -20℃의 EtOH(150㎖)중 사이클로프로필 하이드라진 하이드로클로라이드(9.95g, 91.7mmol) 및 DIPEA(28.3㎖, 166.7mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 형성된 잔자를 EtOAc(50㎖)와 물(50㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 2N HCl(25㎖), 물(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 5:95)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 점성 고체로서 수득하였다(7% 수율, 1.4g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.10-1.21 (m, 4H), 1.26 (t, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 7.98 (s, 1H).
제조예 136: N-(5-{[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드
(5-아미노피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 38) 및 3-트라이플루오로메틸페닐아세트산을 DIPEA와 함께 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: -0.27 (s, 6H), 0.56 (s, 9H), 1.75 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.57-7.64
제조예 137: (1-사이클로프로필-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올
무수 톨루엔(25㎖)중 1-사이클로프로필-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(제조예 135, 1.4g, 5.64mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, DIBAL-H(11.8㎖의 톨루엔중 1.2M 용액, 14.1mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 2N HCl(10㎖)에 부었다. 추가로 4시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc(2 x 25㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(2 x 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 1.2g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.03-1.17 (m, 4H), 3.68-3.73 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 5.15 (t, 1H), 7.51 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.68분; m/z 207 [M+H]+
제조예 138: N-(5-{[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아미드.
(5-아미노피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 38) 및 [4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트산(제조예 85)을 염기로서 DIPEA와 함께 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
LCMS (시스템 9): Rt = 3.67분; m/z 577 [M+H]+.
제조예 139: (1-사이클로프로필-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세토니트릴
DCM(15㎖)중 (1-사이클로프로필-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올(제조예 137, 1.2g, 5.82mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 티온일 클로라이드(0.85㎖, 11.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 수득한 조질 잔사를 다이옥산(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시키고, 테트라부틸 암모늄 브로마이드(1.38g, 4.28mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, KCN(1.28g, 19.82mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(1 x 10㎖), 염수(1 x 10㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 10:90)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(56% 수율, 700mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06-1.13 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 7.49 (s, 1H).
제조예 140: N-(5-{[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-퀴놀린-7-일아세트아미드
(5-아미노피리딘-3-일)[7-(2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온(제조예 38) 및 2-퀴놀린-7-일아세트산을 염기로서 DIPEA와 함께 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: -0.28 (s, 6H), 0.55 (s, 9H), 1.74 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 10.77 (s, 1H);
LCMS (시스템 9): Rt = 3.72분; m/z 595 [M+H]+.
제조예 141: (1-사이클로프로필-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산
EtOH(15㎖)중 (1-사이클로프로필-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세토니트릴(제조예 139, 700mg, 3.25mmol)의 용액에 수성 1N NaOH(15㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 물(10㎖)에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층의 pH를 1N HCl에 의해 5까지 조정하고, DCM중 10% IPA로 추출하였다(4 x 30㎖). 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(85% 수율, 650mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.04-1.07 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 12.45 (br, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.50분; m/z 233 [M-H]+.
제조예 142 N-[5-({7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드
(5-아미노피리딘-3-일){7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 36) 및 3-트라이플루오로메틸페닐아세트산을 염기로서 DIPEA와 함께 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.42 (m, 5H), 1.54 (d, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.96 (m, 2H), 9.45 (s, 1H), 10.72 (s, 1H);
LCMS (시스템 9): Rt = 3.56분; m/z 568 [M+H]+.
제조예 143: 5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
EtOH(500㎖)중 하이드라진 하이드로클로라이드(10g, 147mmol)의 현탁액에 DIPEA(45.3㎖, 267mmol)를 -20℃에서 천천히 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-[1-에톡시-메트-(E)-일리덴]-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스터(제조예 135, 32g, 133.33mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 EtOAc(200㎖)와 물(50㎖) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(25㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(43% 수율, 13g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.26 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 8.57 (s, 1H), 14.10 (br s, 1H).
제조예 144: N-[5-({7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아미드
(5-아미노피리딘-3-일){7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 36) 및 (4-이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트산을 염기로서 DIPEA와 함께 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.22 (6H, d), 1.23-1.30 (m, 5H), 1.54(d, 3H), 3.4 (1H, m), 3.72 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 5.20 (1H, m), 5.36 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.97 (m, 2H), 9.45 (s, 1H), 10.96 (s, 1H);
LCMS (시스템 9): Rt = 2.86분; m/z 533 [M+H]+.
제조예 145: 1-사이클로프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
사이클로프로필 보론산(11g, 127mmol), 구리 아세테이트(17.4g, 95.7mmol), 피리딘(17.7g, 223mmol) 및 트라이에틸아민(22.4㎖, 160mmol)을 연속적으로 THF(70㎖)중 5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(제조예 143, 6.63g, 31.9mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층상에서 여과하고, 여액을 진공중에 농축하고, EtOAc(200㎖)로 희석하였다. 유기 층을 1N HCl(1 x 25㎖), 염수(1 x 25㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(29% 수율, 2.3g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.14 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.30 (q, 2H), 8.01 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.39분; m/z 249 [M+H]+.
제조예 146: (1-사이클로프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올
무수 톨루엔(70㎖)중 1-사이클로프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(제조예 145, 3.5g, 14.11mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, DIBAL-H(29.4㎖의 톨루엔중 1.2M 용액, 35.3mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 2N HCl(25㎖)에 붓고, 2시간 동안 실온에서 추가로 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(2 x 15㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 3g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.07 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 2H), 1.68 (t, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 7.53 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.57분; m/z 207 [M+H]+.
제조예 147: (1-사이클로프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세토니트릴
표제 화합물을 (1-사이클로프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올(제조예 146)을 사용하여 제조예 139에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(70% 수율, 2.2g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0.98-1.03 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 8.08 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.10분; m/z 216 [M+H]+.
제조예 148: (1-사이클로프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산
표제 화합물을 (1-사이클로프로필-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-아세토니트릴(제조예 147)을 사용하여 제조예 141에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(79% 수율, 1.9g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0.96-1.07 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.76-3.84 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 12.27 (br, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.41분; m/z 233 [M-H]+.
제조예 149: (7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)[5-(메틸아미노)피리딘-3-일]메탄온
표제 화합물을 (5-브로모피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 94) 및 메틸아민(20㎖)을 사용하여 제조예 31에 기술된 방법에 따라 제조하였다(13% 수율, 78mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 0.91분; m/z 296 [M+H]+
하기 제조예를 (5-아미노피리딘-3-일){7-[(1R)-1-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온(제조예 36) 및 상응하는 카복실산을 DIPEA와 함께 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 모든 카복실산은 달리 언급하지 않는 한 시판중이다.
제조예 154: 에틸 (2-사이클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)아세테이트
에틸 4-클로로아세토아세테이트(20.0g, 122.0mmol)를 톨루엔(100㎖) 및 1,4-다이옥산(100㎖)중 사이클로프로판카복스아미드(3.52g, 41.5mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 17시간 동안 환류한 후 진공중에 증발시켰다. 조질 고체를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(80:20 석유 에터:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(50% 수율, 4.00g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.80-1.00 (m, 4H), 1.20 (t, 3H), 2.10 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.80 (s, 1H).
제조예 155: (2-사이클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)아세트산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(7.83g, 186.7mmol)를 THF(200㎖) 및 물(100㎖)중 에틸 (2-사이클로프로필-1,3-옥사졸-4-일)아세테이트(제조예 154, 7.00g, 35.9mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물 부피를 진공중의 증발에 의해 3분의 1까지 감소시켰다. 수성 잔사를 수성 HCl(1.0M)에 의해 산성화시킨 후 EtOAc(200㎖)로 추출하였다. 유기 상을 진공중에 증발시키고, 조질 물질을 다이에틸 에터(100㎖)로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(66% 수율, 4.00g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.05 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H).
제조예 156: 메틸 [2-(비닐옥시)페닐]아세테이트
구리 아세테이트(1.42g, 7.82mmol)를 DCM(6㎖)에 첨가하고, 부착된 건조 관을 사용하여 20분 동안 교반하였다. 트라이비닐사이클로보록산(1.24g, 5.16mmol), 세슘 카본에이트(2.55g, 7.82mmol) 및 메틸 2-하이드록시페닐 아세테이트(1.30g, 7.82mmol)를 첨가하고, 혼합물 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(25㎖)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(20㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 여과하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 흑색 오일로서 수득하였다(52% 수율, 784mg). 이러한 물질을 후속 단계에서 조질로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.67 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 4.40 (dd, 1H), 4.69 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H).
제조예 157: 메틸 [4-(비닐옥시)페닐]아세테이트
표제 화합물을 메틸 4-하이드록시페닐 아세테이트를 사용하여 제조예 156에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(70% 수율, 914mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.58 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H).
제조예 158: 메틸 [3-(비닐옥시)페닐]아세테이트
표제 화합물을 메틸 3-하이드록시페닐 아세테이트를 사용하여 제조예 156에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(56% 수율, 835mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.61 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.27 (m, 1H).
제조예 159: 메틸 [5-(비닐옥시)피리딘-3-일]아세테이트
표제 화합물을 메틸 (5-하이드록시피리딘-3-일)아세테이트를 사용하여 제조예 156에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(25% 수율, 76mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 0.85분; m/z 194 [M+H]+.
제조예 160: [2-(사이클로프로필옥시)페닐]아세트산
다이에틸 아연(2.34㎖, 2.34mmol, 헵탄중 1M)을 질소하에 0℃까지 냉각한 후, DCE(1㎖)중 클로로요오도메탄(0.35㎖, 4.68mmol)을 적가하였다. 혼합물을 질소하에 0℃에서 20분 동안 교반한 후, DCE(1㎖)중 메틸 [2-(비닐옥시)페닐]아세테이트(제조예 156, 150mg, 0.78mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드(10㎖)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(4 x 8㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 나트륨 하이드록사이드(3.28㎖, 3.28mmol, 1M)를 THF(3㎖)중 잔사에 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 80℃까지 가열한 후 진공중에 증발시켰다. 염산(10㎖, 1M)을 잔사에 첨가한 후 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 유기 상을 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(53% 수율, 83mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.71 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.05-7.23 (m, 2H).
제조예 161: [4-(사이클로프로필옥시)페닐]아세트산
메틸 [4-(비닐옥시)페닐]아세테이트(제조예 157)를 사용하여 제조예 160에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(44% 수율, 360mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.71 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H).
제조예 162: [3-(사이클로프로필옥시)페닐]아세트산
표제 화합물을 메틸 [3-(비닐옥시)페닐]아세테이트(제조예 158)를 사용하여 제조예 160에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(33% 수율, 50mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.81 (m, 4H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 6.74-7.03 (m, 3H), 7.22 (m, 1H).
제조예 163: [5-(사이클로프로필옥시)피리딘-3-일]아세트산
표제 화합물을 메틸 [5-(비닐옥시)피리딘-3-일]아세테이트(제조예 159)를 사용하여 제조예 160에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(38% 수율, 28mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 0.55분; m/z 194 [M+H]+.
제조예 164: [4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트산
리튬 다이이소프로필아미드(13.8㎖, 24.8mmol, THF중 1.8M)를 -78℃의 THF(20㎖)중 4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)벤조니트릴(2.30g, 12.4mmol)에 첨가하고, -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 과량의 고체 탄소 다이옥사이드를 첨가한 후 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드(10.5㎖) 및 EtOAc(20㎖)를 첨가한 후 수성 층을 HCl 산 용액(1M)으로 산성화시켰다. EtOAc(3 x 15㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(88% 수율, 2.52g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.81 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, 1H).
제조예 165: (2-메틸퀴놀린-7-일)아세트산
크로톤 알데하이드(33.0㎖, 0.40mol)를 농축 염산(400㎖) 및 톨루엔(100㎖)중 3-아미노페닐아세트산(30.0g, 0.20mmol)에 110℃에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 90분 동안 가열하였다. 수성 층을 분리하고, 다이에틸 에터(350㎖)로 세척하고, 수성 암모니아로 중화시켰다. 수용액을 클로로폼(3 x 500㎖)으로 세척하고, 유기 상을 진공중에 증발시켰다. 고체 잔사를 클로로폼(900㎖) 및 메탄올(100㎖)로 환류한 후 용액을 경사분리하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 클로로폼:MeOH 9:1 → 4:1)에 의해 정제하여 이성질체성 산의 혼합물을 수득하였다. 이소프로판올을 사용하는 분별 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(12% 수율, 4.90g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.64 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 12.40 (br s, 1H).
제조예 166: 에틸 (3-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트
에틸 브로모아세테이트(1.00㎖, 9.03mmol)를 DMF(10㎖)중 5-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸(1.07g, 8.60mmol) 및 칼륨 카본에이트(3.57g, 25.9mol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후 EtOAc(20㎖) 및 수성 HCl(20㎖, 1M)을 첨가하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조한 후 진공중에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(34% 수율, 607mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (m, 9H), 2.03 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.13 (s, 1H).
제조예 167: (3-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산
물(4㎖)중 리튬 하이드록사이드(342mg, 8.15mmol)를 메탄올(4㎖)중 에틸 (3-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트(제조예 166, 571mg, 2.72mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 염산(2M)을 첨가하여 혼합물을 산성화시킨 후, 용액을 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 크림 고체로서 수득하였다(66% 수율, 328mg).
m/z 183 [M+H]+.
제조예 168: 에틸 (6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세테이트
농축 황산(0.25㎖)을 EtOH(10㎖)중 2-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트산(2.024g, 9.60mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 후 진공중에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(30㎖)와 5% 수성 나트륨 바이카본에이트(30㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 99:1)에 의해 정제하여 화합물 3을 백색 고체로서 수득하였다(83% 수율, 1.90g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (t, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 13.00 (s, 1H).
제조예 169: 에틸 (6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)아세테이트
나트륨 하이드라이드(24mg, 0.602mmol, 오일중 60%)를 0℃의 THF(4㎖)중 에틸 (6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세테이트(제조예 168, 120mg, 0.502mmol)에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(0.09㎖, 1.508mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 물(4㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 수성 잔사를 수성 HCl(6M)로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하고, 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 150mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (t, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.74 (d, 1H);
LCMS (시스템 9): Rt =3.48분; m/z 253 [M+H]+.
제조예 170: (6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)아세트산
수성 칼륨 하이드록사이드(5.93㎖, 10%)를 MeOH(30㎖)중 에틸 (6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)아세테이트(제조예 169, 1.78g, 0.704mol)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반한 후 메탄올을 진공중에 증발시켰다. 수성 잔사를 다이에틸 에터(30㎖)로 세척한 후 수성 HCl(6M)로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하고, 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(56% 수율, 865mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.79 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.83 (s, 1H). 12.51 (s, 1H).
제조예 171: 에틸 (5-플루오로-1H-인다졸-1-일)아세테이트
표제 화합물을 5-플루오로-1H-인다졸 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 제조예 93에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(53% 수율, 260mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.99 (s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 3.14분; m/z 223 [M+H]+.
제조예 172: (5-플루오로-1H-인다졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 에틸 (5-플루오로-1H-인다졸-1-일)아세테이트(제조예 171)를 사용하여 제조예 155에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(62% 수율, 140mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.26 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 13.11 (br s, 1H).
LCMS (시스템 9): Rt = 1.49분; m/z 193 [M-H]-
제조예 173: 에틸 (5-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트
표제 화합물을 5-플루오로-1H-인다졸 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 제조예 93에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(27% 수율, 130mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.96 (s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 3.04분; m/z 223 [M+H]+
제조예 174: (5-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세트산
표제 화합물을 에틸 (5-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트(제조예 173)를 사용하여 제조예 155에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 160mg).
LCMS (시스템 9): Rt = 1.49분; m/z 193 [M-H]-
제조예 175: 에틸 (7-플루오로-1H-인다졸-1-일)아세테이트
표제 화합물을 7-플루오로-1H-인다졸 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 제조예 93에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(41% 수율, 200mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.02 (d, 1H).
제조예 176: (7-플루오로-1H-인다졸-1-일)아세트산
표제 화합물을 에틸 (7-플루오로-1H-인다졸-1-일)아세테이트(제조예 175)를 사용하여 제조예 155에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(68% 수율, 120mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.27 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 13.18 (br s, 1H); LCMS (시스템 9):
Rt = 1.38분; m/z 195 [M+H]+
제조예 177: 에틸 (7-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트
표제 화합물을 7-플루오로-1H-인다졸 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 제조예 93에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(35% 수율, 175mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).
제조예 178: (7-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세트산
표제 화합물을 에틸 (7-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트(제조예 177)를 사용하여 제조예 155에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(75% 수율, 110mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.34 (s, 2H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 13.30 (br s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 1.40분; m/z 195 [M+H]+
제조예 179: 에틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일아세테이트
표제 화합물을 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 제조예 93에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(49% 수율, 210mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.55 (d, 1H).
제조예 180: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일아세트산
표제 화합물을 에틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일아세테이트(제조예 179)를 사용하여 제조예 155에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(40% 수율, 70mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.22 (s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 13.15 (br s, 1H).
제조예 181: tert-부틸 1H-인다졸-6-일아세테이트
톨루엔(20㎖)중 6-브로모-1H-인다졸(1.3g, 6.6mmol) 및 tert-부틸아세테이트(1.33㎖, 9.9mmol)를 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃까지 냉각하고, LiHMDS(16.5㎖, 16.5mmol, 헥산중 1M)를 적가하였다. 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(380mg, 0.66mmol) 및 트라이-tert-부틸 포스핀 테트라플루오로보레이트(383mg, 1.32mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10㎖)로 급랭시킨 후 EtOAc(3 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2 x 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트(Na2SO4)상에서 건조하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(65%, 1.00g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H).
제조예 182: 1H-인다졸-6-일아세트산
염산(10㎖, 1,4-다이옥산중 4M)을 0℃의 1,4-다이옥산(5㎖)중 tert-부틸 1H-인다졸-6-일아세테이트(제조예 181, 1.00g, 4.3mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 무수 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 800mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.69 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 12.81 (br s, 1H).
제조예 183: [1-이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올
다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(99㎖, 120mmol, 톨루엔중 1.2M 용액)를 -78℃의 톨루엔(220㎖)중 에틸 1-이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(국제특허공개 제WO2007/071900호, 12g, 48mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 수성 HCl(100㎖, 2M)에 부었다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후 EtOAc(400㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물(200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 여액을 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(100% 수율, 10.5g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51 (d, 6H), 4.57-4.66 (m, 3H), 7.58 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.67분; m/z 189.9 [M+H]+.
제조예 184: [1-이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아세토니트릴
티온일 클로라이드(5.26㎖, 72mmol)를 0℃의 DCM(75㎖)중 [1-이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올(제조예 183, 7.5g, 36mmol)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(30㎖)으로 희석하고, 유기 상을 물(75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 여액을 진공중에 증발시켜 4-(클로로메틸)-1-이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 수득하였다(86% 수율, 7g).
테트라부틸 암모늄 브로마이드(7.95 gm, 24.7mmol)를 다이옥산(75㎖) 및 물(75㎖)중 4-(클로로메틸)-1-이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(7g, 31mmol)에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 칼륨 시아나이드(7.42g, 114mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석한 후 유기 상을 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 여액을 진공중에 증발시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 7.00g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.43 (d, 6H), 3.99 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 7.71 (s, 1H).
제조예 185: [1-이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아세트산
수성 나트륨 하이드록사이드(150㎖의 1M 용액)를 EtOH(150㎖)중 [1-이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아세토니트릴(제조예 184, 6.2g, 28.6mmol)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 물(50㎖)에 용해시킨 후 EtOAc(100㎖)로 세척하였다. 수성 상을 1N HCl에 의해 pH 5까지 산성화시키고, DCM중 10% IPA(4 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(75% 수율, 5.0g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.42 (d, 6H), 3.56 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 12.28 (br s, 1H).
제조예 186: (5-아미노-피리딘-3-일)-[7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온
표제 화합물을 (5-브로모-피리딘-3-일)-[7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온(제조예 263)을 사용하여 제조예 65에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(41% 수율, 650mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.76 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.56분; m/z 327 [M+H]+.
제조예 187: (7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-(5-메틸아미노-피리딘-3-일)-메탄온
[5-(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 542)를 다이옥산중 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 수득한 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 76mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.80 (s, 9H), 2.84 (s, 3H), 7.27 (br s, 1 H), 8.21 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.49 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.74분; m/z 310 [M+H]+.
제조예 188: 1,5-나프티리딘-3-일아세트산
1,4-다이옥산(6㎖)중 3-브로모-1,5-나프티리딘(540mg, 2.58mmol), 다이에틸말론에이트(0.8㎖, 5.17mmol) 및 세슘 카본에이트(2.53g, 7.75mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시킨 후 피콜린산(64mg, 0.517mmol) 및 CuI(50mg, 0.258mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 관에서 110℃에서 24시간 동안 가열한 후 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석하고, 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조한 후 진공중에 증발시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 70:30)에 의해 정제하여 450mg의 에틸 1,5-나프티리딘-3-일아세테이트를 수득하였다.
나트륨 하이드록사이드(10㎖, 2.0M)를 1,4-다이옥산(10㎖)중 에틸 1,5-나프티리딘-3-일아세테이트에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 수성 2M HCl에 의해 pH 4까지 산성화시킨 후 진공중에 증발시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 15㎖)과 공비혼합한 후 THF(50㎖)에 용해시키고, 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에 증발시키고, 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(200mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.94 (s, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H), 12.65 (br s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.49분; m/z 187 [ M-H]+
제조예 189: tert-부틸 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일아세테이트
tert-부틸 브로모아세테이트(0.55㎖, 3.69mmol)를 무수 DMF(7㎖)중 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(220mg, 1.85mmol) 및 Cs2CO3(723mg, 2.22mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고, 물(3 x 30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 80:20)에 의해 정제하여 무색 검을 수득하였다(51% 수율, 220mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.39 (s, 9H), 5.32 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.55 (d, 1H).
제조예 190: 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일아세트산
tert-부틸 1H-피라졸로[4,3,b]피리딘-1-일아세테이트(제조예 189, 220mg, 0.944mmol)를 HCl(4㎖, 1,4-다이옥산중 4.0M)에 용해시키고, 질소하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 무수 다이에틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(60% 수율, 120mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 5.36 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (d, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.39분; m/z 176 [M-H]+.
제조예 192: 2-(3-폼일페닐)-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드
데스-마틴 퍼요오딘안(392mg, 0.93mmol)을 다이클로로메탄(15㎖)중 (2-[3-(하이드록시메틸)페닐]-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드(제조예 193, 265mg, 0.62mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 수성 층을 다이클로로메탄/메탄올(3 x 10㎖)의 95:5 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올(10:1 → 9:1))로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(80% 수율, 211mg).
LCMS (시스템 4): Rt = 2.11분; m/z 428 [M+H]+.
제조예 193: 2-[3-(하이드록시메틸)페닐]-N-{5-[(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}아세트아미드
피리딘(7㎖)중 (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 95, 250mg, 0.89mmol), [4-(하이드록시메틸)페닐]아세트산(177mg, 1.06mmol) 및 HATU(505mg, 1.33mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안, 및 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔사를 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 → 다이클로로메탄/메탄올(10:1 → 9:1))로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. 이러한 물질을 다이클로로메탄/메탄올(1.5㎖)의 9:1 혼합물에 용해시키고, 다이에틸 에터(100㎖)에 적가하고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 진공중에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고(412mg), 후속 반응에 조질로 사용하였다.
LCMS (시스템 2): Rt = 1.33분; m/z 430 [M+H]+.
제조예 194: (5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄올
MeOH(16㎖)중 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 202, 953mg, 8.0mmol), 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]니코틴알데하이드(제조예 106, 3340mg, 11.7mmol) 및 KOH(1350mg, 24mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 중화시키고, 혼합물을 EtOAc(3 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 조질 잔사를 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:MeOH = 100:0 → 80:20)에 의해 정제하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다(62% 수율, 2003mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.88-5.99 (m, 2H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.64-7.69 (m,2H), 7.89 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 11.92 (br s, 1H)
제조예 195: (5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
MeCN(45㎖)중 (5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄올(제조예 194, 1820mg, 4.5mmol)의 교반 용액에 MnO2(1960mg, 22.5mmol)를 분획식으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. MnO2(1960mg, 22.5mmol)의 다른 분획을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 아보셀의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM(100㎖)으로 세정하고, 생성된 여액을 진공중에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:MeOH 100:0 → 90:10)에 의해 정제하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다(61% 수율, 1120mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.24-7.33 (m, 2H), 7.37-7.64 (m, 7H), 7.64-7.78 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 13.09 (br s, 1H)
제조예 196: (5-아미노피리딘-3-일){7-[2-{[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}-1-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}메탄온
DMF(10㎖)중 (5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 195, 1120mg, 2.77mmol) 및 Cs2CO3(2710mg, 8.31mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(3.8㎖)중 조질 2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-다이옥사-3,9-다이실라운데칸-6-일 트라이플루오로메탄설폰에이트(제조예 108)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(100㎖)으로 급랭시키고, 혼합물을 EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헵탄:EtOAc 100:0 → 50:50)에 의해 정제하여 (5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)(7-(2,2,3,3,9,9,10,10-옥타메틸-4,8-다이옥사-3,9-다이실라운데칸-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온을 수득하였다.
상기 물질을 THF(20㎖)에 용해시키고, 수성 1N 시트르산(20㎖)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 물(100㎖)로 희석하고, NaOH로 pH 7까지 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 150㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헵탄:EtOAc = 40:60 → 0:100)에 의해 정제하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(49% 수율, 739mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0.11 (s, 6H), -0.07 (s, 6H), 0.68 (s, 18H), 3.99-4.16 (m, 4H), 5.01-5.11 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
제조예 197: 3-(3-(트라이플루오로메틸)-3H-다이아지린-3-일)벤조산
에틸 3-(3-(트라이플루오로메틸)-3H-다이아지린-3-일)벤조에이트(제조예 198, 60mg, 0.23mmol)를 THF:물(2㎖)의 2:1 혼합물중에서 교반하였다. 리튬 하이드록사이드(5mg, 0.23mmol)를 첨가하고, 혼합물 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 수성 염산에 의해 pH 1까지 산성화시킨 후 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(75% 수율, 40mg). 이러한 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
제조예 198: 메틸 3-(3-(트라이플루오로메틸)-3H-다이아지린-3-일)벤조에이트
에틸 3-(3-(트라이플루오로메틸)다이아지리딘-3-일)벤조에이트(제조예 199, 226mg, 0.87mmol)를 트라이에틸아민(0.36㎖, 2.61mmol)과 함께 메탄올(10㎖)중에서 교반하였다. 요오드(662mg, 2.61mmol)를 2㎖ 메탄올에 용해시키고, 주황색-갈색이 지속되는 한 적가하였다. 반응 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 1M 수성 NaOH(30㎖)에 희석한 후 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(27% 수율, 60mg). 이러한 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.08 (d, 1H).
제조예 199: 에틸 3-(3-(트라이플루오로메틸)다이아지리딘-3-일)벤조에이트
에탄올중 에틸 3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)벤조에이트(500mg, 2.15mmol)의 용액에 피리딘(5㎖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(500mg, 7.2mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 57℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 메탄올(30㎖)로 용리하는 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 메탄올 용액을 진공중에 증발시켜 (E)-에틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-(하이드록시이미노)에틸)벤조에이트를 오일로서 수득하였고(71% 수율, 401mg), 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 다이클로로메탄(10㎖)중 (E)-에틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-(하이드록시이미노)에틸)벤조에이트(401mg, 1.54mmol)의 교반 용액에 DMAP(17mg, 0.14mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 4-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드(331mg, 1.74mmol)를 다이클로로메탄(5㎖)중 용액으로서 분획식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 (E)-에틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-((토실옥시)이미노)에틸)벤조에이트 오일로서 수득하였다(78% 수율, 500mg). 이러한 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 내부 온도계 및 응축기가 장착된 3-목 플라스크에서 다이에틸에터(5㎖)중 (E)-에틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-((토실옥시)이미노)에틸)벤조에이트(500mg, 1.2mmol)의 혼합물을 -78℃까지 냉각하였다. 암모니아 기체를 5분 동안 도입한 후 45분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 -33℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반한 후 교반하에 실온까지 밤새 가온하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄:에틸 아세테이트 100:0 → 90:10)로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(76% 수율, 240mg).
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 1.31 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
제조예 200: 3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)벤조산
표제 화합물을 에틸 3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)벤조에이트를 사용하여 제조예 42에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(26% 수율, 23mg).
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.71 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.80 (s, 1H).
제조예 201: 5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
아세토니트릴(470㎖)중 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 202, 28.0g, 235mmol) 및 N-요오도숙신이미드(55.4g, 246mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴(150㎖)로 세정하고, 진공중에 건조하였다. 고체를 1.5ℓ의 1N 수성 나트륨 하이드록사이드 용액에 용해시키고, 약 pH 9까지 2N 수성 수소 클로라이드 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물(300㎖)로 세정하고, 진공중에 16시간 동안 70℃ 및 약 10mbar에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(81% 수율, 46.84g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.56 (br s, 1H); LCMS (시스템 1): Rt = 0.87분; m/z 246 [M+H]+.
제조예 202: 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4개의 개별적인 반응 용기 각각에서, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(50.0g, 260mmol)을 에탄올(1.4ℓ) 및 농축 암모늄 하이드록사이드 용액(140㎖)에 현탁하였다. 10% 탄소상의 팔라듐(2.5g)을 각각의 용기에 첨가하고, 혼합물을 20psi 수소까지 가압하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질을 함유하는 이들 반응물을 추가의 1g의 10% 탄소상의 팔라듐으로 충전하고, 20psi 수소까지 가압하고, 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 아보셀상에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 4개의 조질 반응 생성물을 합하고, 500㎖ 물에 현탁하고, 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공중에 농축하여 122g의 백색 고체를 수득하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트중 5% 메탄올(3 x 500㎖)로 추가로 추출하고, 유기 층을 합하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 여액 진공중에 농축하여 추가로 30g의 백색 고체를 수득하였다. 고체를 합하여 표제 화합물을 수득하였다(98% 수율, 152g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.63 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.65 (br. s., 1 H).
제조예 203: N-(5-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일}-피리딘-3-일)-2-(4-클로로-페닐) 아세트아미드
(5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(제조예 216, 30mg, 0.068mmol)을 질소하에 무수 피리딘(2㎖)에 용해시키고, (4-클로로-페닐)-아세트산(17mg, 0.102mmol) 및 이어서 HATU(39mg, 0.102mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트를 첨가하였다. 상기 상을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 5㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 농축 건조하여 N-(5-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일}-피리딘-3-일)-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드를 연황색 고체로서 수득하였다(35mg, 87% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ-0.23 (s, 6 H) 0.65 (s, 9 H) 3.77 (s, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 4.89 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 5.27 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 9.64 (s, 1 H).
제조예 204: N-(5-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일}-피리딘-3-일)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
(5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(제조예 216, 30mg, 0.068mmol)을 질소하에 무수 피리딘(2㎖)에 용해시키고, (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산(21mg, 0.102mmol) 및 이어서 HATU(39mg, 0.102mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온까지 냉각하고, 다이클로로메탄(5㎖)으로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(5㎖)를 첨가하였다. 상기 상을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 5㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 농축 건조하여 N-(5-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일}-피리딘-3-일)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아미드를 연황색 고체로서 수득하였다(39mg, 92% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ-0.29 (s, 6 H) 0.58 (s, 9 H) 3.84 (s, 2 H) 4.16 (s, 2 H) 4.77 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 5.21 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 8.46 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.91 - 8.95 (m, 2 H) 9.46 (s, 1 H) 10.71 (s, 1 H).
제조예 205: 2-알릴-말론산 다이에틸 에스터
말론산 다이에틸 에스터(100g, 0.625mol)를 0℃에서 에탄올(1ℓ)중 나트륨 에톡사이드(46.8g, 0.688mol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 3-브로모-프로펜(83.2g, 0.688mol)을 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 가온 환류하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하고(86% 수율, 100g), 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 206: 5-알릴-6-하이드록시-3H-피리미딘-4-온
2-알릴-말론산 다이에틸 에스터(제조예 205, 100g, 0.5mol)를 0 내지 5℃에서 에탄올(1ℓ)중 나트륨 메톡사이드(27g, 0.5mol)에 적가하고, 혼합물을 이러한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 폼아미딘 아세테이트(51.9g, 0.5mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 수성 염산(36.5%) 및 물을 첨가하여 0 내지 20℃에서 pH를 약 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(57% 수율, 87.12g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 2.96 (d, 1H), 4.89 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 7.89 (s, 1H).
제조예 207: 5-알릴-4,6-다이클로로-피리미딘
5-알릴-6-하이드록시-3H-피리미딘-4-온(제조예 206, 40g, 0.263mol)을 POCl3(100㎖)에 실온에서 첨가하였다. 용액을 교반하고, 6시간 동안 가온 환류하였다. 혼합물을 진공중에 증발시켜 대부분의 POCl3을 제거하였다. 잔사를 얼음-물에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트(500㎖ x 4)로 추출하고, 염수(300㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(59% 수율, 31g).
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 3.59 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 5.79 (m, 1H), 8.59 (s, 1H).
제조예 208: (4,6-다이클로로-피리미딘-5-일)-아세트알데하이드
무수 다이클로로메탄(400㎖)중 5-알릴-4,6-다이클로로-피리미딘(제조예 207, 30g, 0.159mol)의 교반 용액에 오존을 -70℃에서 30분 동안 발포시켰다. 과량의 오존을 질소 기체로 퍼징한 후, 다이메틸 설파이드(10㎖)를 -5℃에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 펜탄-다이에틸 에터로부터 마쇄에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(84% 수율, 10g).
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 4.15 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
제조예 209: 2-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올
트리스아민(1.27g, 10.5mmol)을 에탄올(40㎖)중 4,6-다이클로로-피리미딘-5-일)-아세트알데하이드(제조예 208, 1.0g, 5.2mmol)에 첨가하고, 환류 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 증발시키고, 다이클로로메탄과 수성 포화 나트륨 바이카본에이트 사이에 분배하였다. 분리된 수성 상을 다이클로로메탄으로 2회 더 추출하고, 합한 유기물을 포화 염수로 세척하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다(74% 수율, 1.0g).
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.97 (br. s, 1H), 3.09 - 3.27 (m, 2H), 3.51 (d, J=9.18 Hz, 1H), 3.83 - 4.00 (m, 4H), 4.06 (d, J=11.13 Hz, 1H), 5.43 (dd, J=6.44, 1.76 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=10.74, 4.69 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H); LCMS (시스템 2): Rt = 1.04분; m/z 258 [M+H]+.
제조예 210: 톨루엔-4-설폰산 2-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로필 에스터
트라이에틸아민(0.879㎖, 6.31mmol) 및 트라이메틸아민 하이드로클로라이드(253mg, 2.65mmol)를 0℃의 다이클로로메탄(20㎖)중 2-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올(제조예 209, 650mg, 2.52mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 토실 클로라이드(505mg, 2.65mmol)로 분획식으로 처리하고, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 시트르산, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 및 포화 염수로 세척한 후, 진공중에 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:DCM 0:100 → 30:70)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(55% 수율, 570mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 1.28분; m/z 412 [M+H]+.
제조예 211: [3-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-옥세탄-3-일]-메탄올
n부틸리튬(12.2㎖, 30.6mmol, 헥산중 2.5M)을 THF(100㎖)중 톨루엔-4-설폰산 2-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로필 에스터(제조예 210, 5.73g, 13.9mmol)에 0℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 이때 포화 수성 암모늄 클로라이드로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖ x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조하고(MgSO4), 진공중에 농축시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄으로 마쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다(36% 수율, 1.2g).
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 4.15 (s, 2H), 4.92 (d, J=7.22 Hz, 2H), 5.22 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=3.51 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.71 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H).
제조예 212: 7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
이미다졸(277mg, 4.07mmol)을 다이클로로메탄(10㎖)중 [3-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-옥세탄-3-일]-메탄올(제조예 211, 650mg, 2.71mmol)에 첨가하고, 이러한 혼합물을 다이클로로메탄(5㎖)중 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(495mg, 3.25mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물(50㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50㎖)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 포화 염수로 세척하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(91% 수율, 875mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.21 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 4.22 (s, 2H), 4.88 (d, J=7.22 Hz, 2H), 5.19 (d, J=7.03 Hz, 2H), 6.61 (d, J=3.71 Hz, 1H), 7.11 (d, J=3.71 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H); LCMS (시스템 2): Rt = 1.82분; m/z 354 [M+H]+.
제조예 213: 7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 212)을 사용하여 제조예 8에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(82% 수율, 650mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.24 (s, 6H), 0.76 (s, 9H), 4.24 (s, 2H), 4.91 (d, J=7.03 Hz, 2H), 5.22 (d, J=7.03 Hz, 2H), 6.55 (d, J=3.51 Hz, 1H), 7.08 (d, J=3.71 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); LCMS (시스템 2): Rt = 0.90분; m/z 320 [M+H]+.
제조예 214: 7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 213) 및 DMF를 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(75% 수율, 675mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.24 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 4.20 (s, 2H), 4.88 (d, J=7.22 Hz, 2H), 5.21 (d, J=7.03 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); LCMS (시스템 2): Rt = 1.55분; m/z 446 [M+H]+.
제조예 215: (7-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)메탄온
표제 화합물을 7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 214) 및 5-[(다이페닐메틸렌)아미노]-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(제조예 23)를 사용하여 제조예 24에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 자주색 고체로서 수득하였다(51% 수율, 240mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.20 (s, 6H), 0.70 (s, 9H), 4.28 (s, 2H), 4.89 (d, J=7.22 Hz, 2H), 5.20 (d, J=7.22 Hz, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.57 (m, 3H), 7.79 (d, J=7.42 Hz, 2H), 8.18 (d, J=2.54 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.95 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
제조예 216: (5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온
표제 화합물을 (7-(3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)메탄온(제조예 215)을 사용하여 제조예 37에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(76% 수율, 132mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.01 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 4.11 (br. s, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.17 (m, 2H), 5.40 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
제조예 217: 2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-1,3-다이올
표제 화합물을 (4,6-다이클로로피리미딘-5-일)아세트알데하이드(제조예 208) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1,3-다이올을 사용하여 제조예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(79% 수율, 3.88g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.66 (s, 3H), 3.86 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 4.92 (t, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.59 (s, 1H).
제조예 218: 4-클로로-7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
n-BuLi(6.6㎖의 2.5M 헥산 용액, 16.5mmol)를 THF(80㎖)중 2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸프로판-1,3-다이올(제조예 217, 3.63g, 15.0mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간내에 -50℃까지 가온하고, THF(20㎖)중 TsCl(3.15mg, 16.5mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 3시간내에 0℃까지 가온하고, 추가의 n-BuLi(6.6㎖의 헥산 용액중 2.5M 용액, 16.5mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응물을 50㎖의 포화 수성 NH4Cl 용액 및 100㎖의 물로 급랭시키고, 혼합물을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 농축시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:헵탄 20:80 → 70:30)로 정제하여 고체를 수득하였다955% 수율, 1.87mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.79 (s, 3H) 4.72 (d, 2H) 5.15 (d, 2H) 6.69 (d, 1H) 7.78 (d, 1H) 8.59 (s, 1H).
제조예 219: 7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 4-클로로-7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 218)을 사용하여 제조예 8에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(22% 수율, 0.341g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.81 (s, 3H), 4.72-4.77 (m, 2H), 5.16-5.21 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
표제 화합물을 또한 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:
LiHMDS(14.5㎖의 THF 1M 용액, 14.5mmol)를 무수 THF(200㎖)중 2-메틸-2-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-프로판-1,3-다이올(제조예 278, 3g, 14.5mmol)에 2시간에 걸쳐(주사기 펌프를 사용함) 질소하에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 추가로 40분 동안 교반한 후 THF(50㎖)중 용액으로서 TsCl(2.76g, 14.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소비를 나타냈고, 추가 당량의 LiHMDS(14.5㎖, 14.5mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 수용액(200㎖)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:헥산 3:7 → 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(37% 수율, 1g).
제조예 220: 5-요오도-7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 219)을 사용하여 제조예 14에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(78% 수율, 0.44g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.80 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 5.18 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
제조예 221: (5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)(7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온
표제 화합물을 5-요오도-7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 220)을 사용하여 제조예 24에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 2): Rt = 1.24분; m/z 474 [M+H]+.
제조예 222: (5-아미노피리딘-3-일)[7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메탄온
표제 화합물을 (5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)(7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 221)을 사용하여 제조예 37에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2단계에 결쳐 14% 수율, 64mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.89 (s, 3H), 4.75 (d, 2H), 5.23 (d, 2H), 5.64 (br s, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); LCMS (시스템 4): Rt = 2.30분; m/z 310 [M+H]+.
제조예 223: N-[5-({7-[3-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드
(5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(제조예 216, 30mg, 0.068mmol)을 피리딘(2㎖)중 (5-클로로피리딘-2-일)아세트산(17.5mg, 0.102mmol) 및 HATU(38.8mg, 0.102mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가온하고, 이러한 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 추가 분획의 HATU(38.8mg, 0.102mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 가온하고, 이러한 온도에서 8시간 동안 교반한 후 실온까지 냉각하고, 추가로 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석하고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3(20㎖)으로 급랭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(3 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)로 세척한 후 진공중에 농축하여 조질 생성물을 연황색 오일(35mg)로서 수득하고, 실시예 238의 제조에 사용하기 위해 취하였다.
제조예 224: N-[5-({7-[3-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
(5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[3-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(제조예 216, 30mg, 0.068mmol)을 피리딘(2㎖)중 [3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트산(19.8mg, 0.102mmol) 및 HATU(38.8mg, 0.102mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가온하고, 이러한 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM(20㎖)으로 희석하고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3(20㎖)으로 급랭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(3 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20㎖)로 세척한 후 진공중에 농축하여 조질 생성물을 연황색 고체(44mg)로서 수득하고, 실시예 239의 제조에 사용하기 위해 조질로서 취하였다.
제조예 225: 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DCM(1.8ℓ)중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(70.5g, 0.45mol)의 현탁액에 N-요오도숙신이미드(120g, 0.54mol)를 분획으로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 물(250㎖), MeOH(280㎖) 및 CH2Cl2(280㎖)로 순차적으로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조하여 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 갈색 고체로서 수득하였다(79% 수율, 107g).
제조예 226: 4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF(150㎖)중 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 225, 30g, 0.1mol), Cs2CO3(50g, 0.15mol)의 혼합물에 MeI(28.4g, 0.2mol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(500㎖)의 첨가에 의해 급랭시켰다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O(100㎖)로 세척하여 4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 갈색 고체로서 수득하였다(61% 수율, 20g).
제조예 227: 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드
0℃의 THF(2ℓ)중 5-브로모-니코틴산(100g, 0.5mol)의 용액에 (COCl)2(95g, 0.74mol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, Et3N(152g, 1.5mol) 및 O,N-다이메틸 하이드록실아민·HCl(140g, 1.5mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 물(200㎖) 및 EtOAc(500㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(82% 수율, 100%).
제조예 228: (4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)메탄올
THF(130㎖)중 4-클로로-5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 226, 6.6g, 22.7mmol)의 교반 용액에 N2하에 -75℃에서 n-BuLi(18.2㎖의 헥산중 2.5M 용액, 45mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 무수 THF(50㎖)중 5-((다이페닐메틸렌)아미노)니코틴알데하이드(제조예 106, 6.5g, 22.7mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -70에서 80분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭시키고, EtOAc(300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(48% 수율, 5.2g.
제조예 229: (4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)메탄온
CH2Cl2(150㎖)중 (4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-3-일)메탄올(제조예 228, 11.4g, 25mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오딘안(15.9g, 37mmol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후 수성 NaOH(30㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(100㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 에터로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(99% 수율, 11g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.15 (d, J=2.4,1H), 8.49 (d, J=1.2,1H), 8.68 (s, 1H).
제조예 230: (5-아미노-피리딘-3-일)-(4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온
THF(200㎖)중 [5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)피리딘-3-일]-(4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 229, 30g, 0.066mol)의 용액을 수성 시트르산(200㎖)에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 에터를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 수성 Na2CO3에 의해 pH 7까지 조정하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔으로 증발시키고, 잔사를 EtOAc(200㎖)로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(95% 수율, 18g).
제조예 231: (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-4-메틸설판일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온
MeOH(300㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 230, 21g, 0.073mol)의 용액에 CH3SNa(15.5g, 0.22mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(200㎖)에 붓고, 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 물(100㎖) 및 이어서 아세톤(20㎖)으로 세척하여 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-4-메틸설판일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온을 갈색 고체로서 수득하였다(69% 수율, 15g).
제조예 232: (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온
다이옥산(150㎖)중 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-4-메틸설판일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 231, 1.5g, 5mmol), 라니 Ni(10g) 및 NH3H2O(150㎖)의 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC를 통해 여과하여 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온을 갈색 고체로서 수득하였다(15% 수율, 0.19g). 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) 3.88 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 7.27-7.28 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
제조예 233: 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘 하이드로클로라이드
7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘(문헌[J. Het. Chem. 2001, 38, 535])(1.5g, 6.69mmol)의 메탄올 용액(25㎖)을 20분 동안 아르곤으로 탈기한 후 다이옥산(2㎖)중 4N HCl 및 Pd/C(300mg, 20중량%)를 첨가하고, 50psi 수소 압력하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드상에서 여과하고, 메탄올(4 x 25㎖)로 세척하였다. 여액을 진공중에 증발 건조시키고, 메탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다(65% 수율(2HCl 염으로서 계산됨), 900mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 3.10 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.96 (brs, 2H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.56분; m/z 135.2 [M+H]+.
제조예 234: (5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-일)-아세트산 tert-부틸 에스터
5,6,7,8-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘하이드로클로라이드(제조예 233, 400mg, 1.93mmol), 브로모-아세트산 tert-부틸 에스터(414.1mg, 2.12mmol) 및 트라이에틸아민(1.64㎖, 11.92mmol)의 DMF 용액(8㎖)을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40㎖)로 희석하고, 물(3 x 25㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 증발 건조시켜 표제 화합물을 무색 점성 고체로서 수득하였다(100% 수율, 480mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.43 (s, 9H), 2.81 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.29 (d, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.02분; m/z 249.4 [M+H]+.
제조예 235: (5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-일)-아세트산 하이드로클로라이드
(5,8-다이하이드로-6H-[1,7]나프티리딘-7-일)-아세트산 tert-부틸 에스터(제조예 234, 1.25g, 5.03mmol)를 다이옥산(25㎖)중 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 진공중에 증발 건조시키고, 고체 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(78% 수율(HCl 염으로서 계산됨), 900mg).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 3.38 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.70 (d, 1H).
제조예 236: 페닐-[(테트라하이드로-피란-2-일옥시)]-아세트산
DCM(30㎖)중 하이드록시-페닐-아세트산(2g, 13.4mmol)의 교반 용액에 PTSA(51.2mg, 0.27mmol)를 0℃에서 첨가한 후 3,4-다이하이드로-2H-피란(1.55g, 18.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반한 후 실온까지 점진적으로 가온하고 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 Na2CO3(2 x 20㎖), 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터 2:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 점성 고체로서 수득하였다(48% 수율, 1.5g). LCMS (시스템 10): Rt = 1.82분; m/z 237 [M+H]+.
제조예 237: N-[5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)-피리딘-3-일]-2-페닐-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아세트아미드
표제 화합물을 페닐-[(테트라하이드로-피란-2-일옥시)]-아세트산(제조예 236) 및 (5-아미노-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 95)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(68% 수율, 60mg).
LCMS (시스템 10): Rt = 3.56분; m/z 500.2 [M+H]+.
제조예 238: 5-브로모-6-하이드록시-니코틴산
브롬(3.6㎖, 70.5mmol)을 물(70㎖)중 6-하이드록시-니코틴산(7g, 50.32mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 차가운 물로 세적하고, 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(82% 수율, 9g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 8.03 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 12.57 (br s, 1H).
제조예 239: 5-브로모-6-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드
5-브로모-6-하이드록시-니코틴산(제조예 238, 4g, 18.4mmol), HATU(13.95g, 36.71mmol), O,N-다이메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.15g, 22.02mmol) 및 DIPEA(15.82㎖, 91.75mmol)를 무수 DMF(30㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(2 x 50㎖), 물(4 x 30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 혼합물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc:Hex 4:6 → 6:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 점성 고체로서 수득하였다(38%, 1.8g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 3.22 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 12.45 (br s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.67분; m/z 261, 263 [M+H]+.
제조예 240: 5-브로모-6-에톡시-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드
DCM(10㎖)중 5-브로모-6-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드(제조예 239, 1.80g, 6.90mmol), 에틸 요오다이드(2.8㎖, 34.5mmol) 및 카본에이트(3.8g, 13.8mmol)의 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석하고, 물(2 x 30㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터 2:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 점성 고체로서 수득하였다(30% 수율, 600mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (t, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.54 (d, 1H).
제조예 241: (5-브로모-6-에톡시-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온
무수 다이에틸 에터(8㎖)중 5-요오도-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 93, 530mg, 1.85mmol)의 용액을 질소하에 -78℃까지 냉각하고, n-BuLi(1㎖의 헥산중 2.03M 용액, 2.03mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. n-BuLi의 첨가의 완료 직후, 무수 다이에틸 에터(7㎖)중 5-브로모-6-에톡시-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드(제조예 240)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하고, 동일한 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가 시간 동안 교반한 후 포화 수성 NH4Cl(15㎖)로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 15㎖)로 추출하고, 물(20㎖), 염수(15㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터 2:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(49% 수율, 350mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (t, 3H), 1.60 (d, 6H), 4.55 (q, 2H), 5.15-5.20 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
제조예 242: (5-아미노-6-에톡시-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온
구리(I) 옥사이드(38.6mg, 0.27mmol)를 농축 암모니아 용액(6㎖) 및 NMP(1㎖)중 (5-브로모-6-에톡시-피리딘-3-일)-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메탄온(제조예 241, 350mg, 0.89mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 용기에서 130℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(10㎖)로 희석하였다. DCM(6 x 50㎖)중 20% i-PrOH로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM 5:95)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(24% 수율, 70mg). LCMS (시스템 10): Rt = 2.99분; m/z 326 [M+H]+.
제조예 243: 2-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터
DMSO(22㎖)중 (4-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(2g, 10.8mmol)의 교반 용액에 나트륨 메톡사이드(29.2mg, 0.54mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 파라폼알데하이드(342mg, 11.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(3 x 20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헥산:EtOAc 100:0 → 84:16)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(52% 수율, 1.2g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.23 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d, 2H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.03분; m/z 215 [M+H]+.
제조예 244: 2-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-프로피온산
THF(7㎖)중 2-(4-클로로-페닐)-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(제조예 243, 500mg, 2.33mmol)의 교반 용액에 물(2㎖)중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(244mg, 5.82mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고(약 pH 3), DCM(3 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(90% 수율, 420mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 3.58 (dd, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 12.36 (br, 1H).
제조예 245: 1-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
에탄올(30㎖)중 (4,6-다이클로로-피리미딘-5-일)아세트알데하이드(제조예 208, 2g, 10.5mmol) 및 1-아미노-사이클로프로판-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1.33g, 11.6mmol)의 교반 용액에 트라이에틸아민(4.4㎖, 31.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 관에서 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 아세트산(1.21㎖, 21.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM(200㎖)으로 희석하였다. 유기 층을 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헥산:EtOAc 100:0 →90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(35% 수율, 900mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.66 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.89분; m/z 252.1 [M+H]+.
제조예 246: 1-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
에탄올(20㎖)중 1-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(제조예 245, 920mg, 3.65mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 암모늄 하이드록사이드(4㎖) 및 목탄상 10% 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소(풍선 압력)하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층상에서 여과하고, 에탄올(2 x 10㎖)로 세척하고, 여액을 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM:메탄올 100:0 → 98:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(59% 수율, 470mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.66 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.94 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.22분; m/z 218.2 [M+H]+.
제조예 247: (1-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-사이클로프로필)-메탄올
에탄올(15㎖)중 1-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(제조예 246, 610mg, 2.80mmol)의 교반 용액에 나트륨 보로하이드라이드(318.7mg, 8.42mmol)를 첨가하고, 혼합물 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 물(5㎖)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM:메탄올 100:0 → 98:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(47% 수율, 250mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.67분; m/z 189.9 [M+H]+.
제조예 248: 7-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-사이클로프로필]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
THF(12㎖)중 (1-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-사이클로프로필)-메탄올(제조예 247, 240mg, 1.27mmol)의 교반 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(0.46㎖, 5.07mmol)을 첨가하고, PTSA(24mg, 0.13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 수성 나트륨 바이카본에이트 용액(15㎖)으로 급랭시키고, 다이클로로메탄(3 x 25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 98:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 검으로서 수득하였다(90% 수율, 320mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.26 (m, 4H), 1.31-1.55 (m, 5H), 1.67-1.69 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.88-8.90 (m, 2H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.82분; m/z 274.6 [M+H]+.
제조예 249: 5-요오도-7-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-사이클로프로필]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF(8㎖)중 7-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-사이클로프로필]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 248, 390mg, 1.43mmol)의 교반 용액에 N-요오도숙신이미드(481.5mg, 2.14mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(8㎖)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(5 x 15㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 99:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(79% 수율, 450mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.70 (m, 10H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.28분; m/z 400.2 [M+H]+.
제조예 250: (5-브로모-피리딘-3-일)-{7-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-사이클로프로필]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온
다이에틸 에터(6㎖)중 5-요오도-7-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-사이클로프로필]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 249, 450mg, 1.13mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬(헥산중 2M, 0.62㎖, 1.24mmol)을 -70℃에서 적가하였다. 이어서, 다이에틸 에터(2.5㎖)중 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드(304mg, 1.24mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(10㎖)으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 98:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 점성 고체로서 수득하였다(35% 수율, 250mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.25-1.57 (m, 10H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.64 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.17분; m/z 456.8, 459 [M+H]+.
제조예 251: (5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-사이클로프로필]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온
1-메틸-피롤리딘-2-온(1.5㎖)중 (5-브로모-피리딘-3-일)-{7-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-사이클로프로필]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(제조예 250, 200mg, 0.45mmol)의 교반 용액에 암모늄 하이드록사이드(15㎖)를 첨가하였다. 이어서, 구리(I) 옥사이드(3mg, 0.02mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 관에서 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 다이클로로메탄중 10% 메탄올(5 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 96:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 점성 고체로서 수득하였다(45% 수율, 80mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.17-1.53 (m, 10H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 3H), 8.99 (s, 1H), 9.42 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.59분; m/z 394.1 [M+H]+.
제조예 252: (S)-2-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-프로판-1-올
표제 화합물을 (2S)-2-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로판-1-올(제조예 4)을 사용하여 제조예 8에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(100% 수율, 2.8g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.43 (d, 3H), 3.68-3.79 (m, 2H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
제조예 253: (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터
THF중 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올(2g, 22.43mmol) 및 트라이에틸 아민(3.12㎖, 22.43mmol)의 혼합물에 boc-무수물(4.89g, 22.43mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(92% 수율, 3.9g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 3.56-3.58 (d, 2H), 4.00 (brs, 1H), 4.62 (brs, 1H).
제조예 254: (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터
KOH(3.47g, 61.82mmol)를 1,4-다이옥산(30㎖)중 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(제조예 253, 3.9g, 20.6mmol)의 용액에 첨가한 후 다이메틸 설페이트를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 더욱 교반하였다. 반응 매스를 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, DCM(3 x 50㎖)으로 세척하였다. 합한 여액을 물(2 x 50㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(88% 수율, 3.7g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 3.29 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.73 (brs, 1H).
제조예 255: 2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸아민
TFA(5.8㎖, 78.7mmol)를 0℃에서 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(제조예 254, 3.2g, 15.74mmol)의 DCM(25㎖) 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반한 후 모든 휘발성 물질을 진공중에 제거하였다. 잔사를 수성 포화 NaHCO3 용액(50㎖)으로 처리하고, IPA/DCM(1:4)의 혼합물(4 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(100% 수율, 1.6g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 7.80 (brs, 2H).
제조예 256: (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-아민
트라이에틸 아민(73.1㎖, 526.6mmol)을 아세토니트릴(400㎖)중 5-브로모-2,4-다이클로로-피리미딘(40g, 175.5mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가한 후 2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸아민(제조예 255, 23.4g, 263.3mmol)을 상기 혼합물에 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC는 미반응된 출발 피리미딘의 존재를 나타내지만, 반응물은 더 이상 연속되지 않는다. 모든 휘발성 물질을 진공중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발 건조시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 구배: 에틸 아세테이트:헥산 1:9 → 2:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(23% 수율 (10g의 출발 피리미딘이 회수됨), 12g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.40 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.56분; m/z 294, 296 [M+H]+.
제조예 257: [2-클로로-5-((E)-2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일]-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-아민
표제 화합물을 (5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-아민(제조예 256), 카테콜 보란 및 에톡시아세틸렌(헥산중 40%)을 사용하여 제조예 61에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연갈색 검으로서 수득하였다(44% 수율, 2.6g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.25 (t, 3H), 1.37 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.92 (q, 2 H), 5.74 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.88 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.65분; m/z 286.3 [M+H]+.
제조예 258: 2-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 [2-클로로-5-((E)-2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일]-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-아민(제조예 257)을 사용하여 제조예 62에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(91% 수율, 2g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.68 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.90 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.29분; m/z 240 [M+H]+.
제조예 259: 2-클로로-5-요오도-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 2-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 258)을 사용하여 제조예 63에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다(75% 수율, 2.3g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.67 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.65분; m/z 365.8 [M+H]+.
제조예 260: (5-브로모-피리딘-3-일)-[2-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온
표제 화합물을 2-클로로-5-요오도-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 259) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드를 사용하여 제조예 64에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(34% 수율, 900mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.73 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.98 (t, 2H), 9.35 (s, 1H).
제조예 261: [2-아미노-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-(5-아미노-피리딘-3-일)-메탄온
표제 화합물을 (5-브로모-피리딘-3-일)-[2-클로로-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온(제조예 260)을 사용하여 제조예 65에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(41% 수율, 300mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.68 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.11 (dd, 2H), 8.93 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 2.40분; m/z 341.2 [M+H]+.
제조예 262: 5-요오도-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
2-(5-요오도-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸-프로판-1-올(제조예 22)(32g, 100.91mmol)의 무수 THF(100㎖) 용액을 무수 THF(200㎖)중 NaH(파라핀 오일중 60%, 2.98g, 121.13mmol)의 현탁액에 0℃에서 질소하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 다시 0℃까지 냉각하고, 메틸 요오다이드(19㎖, 302.82mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 포화 암모늄 클로라이드로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발 건조시켰다. 조질 물질을 실리카상 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬, 구배: 헥산:EtOAc 100:0 → 70:30)로 정제하여 표제 화합물을 황색 점성 고체로서 수득하였다(22% 수율, 7.5g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.70 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.42분; m/z 331.6 [M+H]+.
제조예 263: (5-브로모-피리딘-3-일)-[7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온
표제 화합물을 5-요오도-7-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 262) 및 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-니코틴아미드를 사용하여 제조예 64에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 연갈색 검으로서 수득하였다(51% 수율, 3g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.76 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.98 (brs, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.47 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.13분; m/z 388.6, 390.6 [M+H]+.
제조예 264: 2-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-말론산 다이에틸 에스터
다이메틸 설폭사이드(20㎖)중 2,3,5-트라이플루오로-피리딘(2g, 15.02mmol)의 교반 용액에 다이에틸 말론에이트(4.60g, 28.72mmol)를 첨가하였다. 이어서, 세슘 카본에이트(9.35g, 28.72mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 110℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하였다. 유기 층을 물(2 x 25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(85% 수율, 3.5g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.30 (m, 6 H), 4.20-4.29 (m, 4 H), 4.88 (s, 1 H), 7.77-7.81 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H).
제조예 265: (3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-아세트산
THF(15㎖)중 2-(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일)-말론산 다이에틸 에스터(1g, 3.56mmol)(제조예 264)의 교반 용액에 물(4㎖)중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(462mg, 10.4mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 2N 염산으로 산성화시키고(약 pH 3), 20% 이소프로판올-다이클로로메탄(5 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM: MeOH 100:0 → 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(53% 수율, 336mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 3.32 (s, 2H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.99 (t, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 0.65분; m/z 174 [M+H]+.
제조예 266: (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스터
에탄올(30㎖)중 (4-니트로-페닐)-아세트산(3g, 16.4mmol)의 교반 용액에 황산(1㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 2N 수성 NaOH 용액으로 중화시키고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(98% 수율, 3.4g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.18 (d, 2H).
제조예 267: (4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터
메탄올(100㎖)중 (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스터(제조예 266, 3.4g, 16.1mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 목탄상 10% 팔라듐(700mg)으로 처리한 후, 실온에서 수소(풍선 압력)하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올(2 x 20㎖)로 세척하고, 여액을 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(96% 수율, 2.8g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (t, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 4.11 (q, 2 H), 6.63 (d, 2H), 7.05 (d, 2H).
제조예 268: (4-폼일아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터
아세트산 무수물(0.33㎖, 3.57mmol) 및 폼산(0.17㎖, 4.46mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, THF(10㎖)중 (4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터(제조예 267, 500mg, 2.79mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 중화시키고, 다이에틸 에터(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM:MeOH 100:0 → 98:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(93% 수율, 500mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (t, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.15 (s, 1H).
제조예 269: (4-메틸아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터
THF(10㎖)중 (4-폼일아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터(제조예 268, 500mg, 2.41mmol)의 교반 용액에 보란-다이메틸 설파이드 착물(0.3㎖, 3.13mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5㎖)로 급랭시키고, 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헥산:EtOAc 100:0 → 75:25)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(91% 수율, 460mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (t, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.66 (br s, 1 H), 4.11 (q, 2H), 6.56 (d, 2H), 7.09 (d, 2 H).
제조예 270: [4-(메탄설폰일-메틸-아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스터
피리딘(4㎖)중 (4-메틸아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터(제조예 269, 418mg, 2.16mmol)의 교반 용액에 메탄설폰일 클로라이드(0.25㎖, 3.24mmol)를 첨가하고, 혼합물 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(78% 수율, 460mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H).
제조예 271: [4-(메탄설폰일-메틸-아미노)-페닐]-아세트산
표제 화합물을 [4-(메탄설폰일-메틸-아미노)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(제조예 270)를 사용하여 제조예 265에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(85% 수율, 350mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.92 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (d, 2H); LCMS (시스템 10): Rt = 1.05분; m/z 244 [M+H]+.
제조예 272: 2-요오도-5-메틸-피리딘
아세토니트릴(25㎖)중 2-브로모-5-메틸-피리딘(2g, 11.6mmol)의 교반 용액에 나트륨 요오다이드(6.97g, 46.5mmol)를 첨가하고, 혼합물 가열 환류하였다. 아세틸 클로라이드(1.24㎖, 17.44mmol)를 환류 조건하에 적가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 수성 Na2CO3 용액(15㎖)으로 급랭시키고, EtOAc(3 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(55% 수율, 1.4g).
LCMS (시스템 10): Rt = 3.10분; m/z 220 [M+H]+.
제조예 273: 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-말론산 다이에틸 에스터
무수 다이옥산(12㎖)중 2-요오도-5-메틸-피리딘(제조예 272, 1g, 4.57mmol) 및 다이에틸 말론에이트(2.08㎖, 13.70mmol)의 교반 용액에 세슘 카본에이트(4.46 gm, 13.7mmol)를 첨가하고, 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. CuI(174mg, 0.91mmol) 및 피콜린산(225mg, 1.83mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 관에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(25㎖)로 급랭시키고, EtOAc(3 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: 헥산:EtOAc 100:0 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(23% 수율, 300mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.15-1.18 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 4.12-4.17 (m, 4H), 5.01 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H).
제조예 274: (5-메틸-피리딘-2-일)-아세트산
표제 화합물을 2-(5-메틸-피리딘-2-일)-말론산 다이에틸 에스터(제조예 273)를 사용하여 제조예 265에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(83% 수율, 100mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.26 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.29 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 0.73분; m/z 152 [M+H]+.
제조예 275: [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산
DMF(97.5㎖)중 메틸 2-아미노이소니코틴에이트(28.8g, 191mmol)의 용액에 DMF-DMA(70.6㎖, 496mmol)를 첨가하고, 혼합물 130℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 잔사를 수득하였다. MeOH(381㎖) 및 이어서 NH2OHSO4(31.9g, 248mmol)를 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트를 수득하였다(18% 수율, 6g). 메탄올중 메틸 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(3g, 16mmol)의 용액에 1M 수성 LiOH(70㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. pH를 수성 HCl에 의해 5 내지 6으로 조정하고, 전체 혼합물을 EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(38% 수율, 1.05g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56-7.58 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.04-9.06 (m, 1H), 13.5-14.0 (s, 1H).
제조예 276: 1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카브알데하이드(국제특허공개 제WO05/066132호)(6.5g, 40.6mmol)를 질소하에 THF(120㎖) 및 tert-부틸 알콜(40㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 2-메틸-2-부텐(THF중 2M 용액 120㎖, 46mmol), 및 이어서 물(30㎖)중 NaClO2(11.0g, 122mmol) 및 NaH2PO4(21.9g, 183mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔사를 여과하였다. 침전물은 백색 고체로서 표제 화합물을 함유하였다(57% 수율, 4.1g).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.96 (S, 3H), 7.87-7.89 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.3 (s, 1H).
제조예 277: 2-(4-시아노-페닐)-N-{5-[7-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일]-피리딘-3-일}-아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노-피리딘-3-일)-[7-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온(제조예 103) 및 4-시아노페닐아세트산을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(71% 수율, 235mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: -0.11 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.75 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.25분; m/z 513 [M+H]+.
제조예 278: 2-메틸-2-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-프로판-1,3-다이올
표제 화합물을 2-(4-클로로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸-프로판-1,3-다이올(제조예 217)을 사용하여 제조예 246에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(93% 수율, 800mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.65 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 4.94 (t, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
제조예 279: N-(5-{7-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1,1-다이메틸-에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일}-피리딘-3-일)-2-(4-사이클로프로필-피라졸-1-일)-아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노-피리딘-3-일)-{7-[2-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시)-1,1-다이메틸-에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-메탄온(제조예 38) 및 (4-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세트산(제조예 88)을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(41% 수율, 55mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: -0.24 (s, 6H), 0.46 (m, 2H), 0.60 (s, 9H), 0.79 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (s, 6H), 4.11 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 10.75 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.78분; m/z 574 [M+H]+.
제조예 280: 바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아민
아세토니트릴(60㎖)중 5-브로모-2,4-다이클로로-피리미딘(6g, 26.3mmol) 및 바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일아민(4.7g, 39.5mmol)의 용액에 TEA(16.5㎖, 118mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공중에 제거하고, 잔사 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:99)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(82% 수율, 4.8g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.10 (d, 6H), 2.48-2.50 (m, 1H), 8.26 (d, 2H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.64분; m/z 276 [M+H]+.
제조예 281: 바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-[2-클로로-5-((Z)-2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일]-아민
무수 톨루엔(70㎖)중 바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-아민(제조예 280, 2g, 7.29mmol)의 교반 용액에 (Z)-1-에톡시-2-(트라이부틸스탠일)에텐(2.7㎖, 8.03mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 N2로 퍼징시킨 후, Pd(PPh3)4(421mg, 0.36mmol)를 첨가하고, 이어서 추가로 20분 동안 탈기시키고, 110℃에서 N2하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, KF의 2M 용액으로 급랭시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물(50㎖)과 EtOAc(200㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수(2 x 25㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 18:82)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연두색 고체로서 수득하였다(77% 수율, 1.5g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.24 (t, 3H), 2.08 (d, 6H), 2.47 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 5.17 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.54분; m/z 266 [M+H]+.
제조예 282: 7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-[2-클로로-5-((Z)-2-에톡시-비닐)-피리미딘-4-일]-아민(제조예 281)을 사용하여 제조예 62에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(89% 수율, 1.4g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.41 (d, 6H), 2.69 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.92 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.45분; m/z 220 [M+H]+.
제조예 283: 7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
표제 화합물을 7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 282)을 사용하여 제조예 63에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(72% 수율, 1.3g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.40 (d, 6H), 2.68 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.89분; m/z 346 [M+H]+.
제조예 284: (7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄온
표제 화합물을 7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(제조예 283)을 사용하여 제조예 64에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(58% 수율, 1.1g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.47 (d, 6H), 2.72 (m, 1H), 8.40-8.42 (m, 2H), 8.99-9.00 (m, 2H), 9.33 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.73분; m/z 405 [M+H]+.
제조예 285: [7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-(4-메톡시-벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄온
다이옥산(40㎖)중 (7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄온(제조예 284, 1.1g, 2.72mmol) 및 4-메톡시 벤질 아민(1.06㎖, 8.16mmol)의 용액에 DIPEA(1.7㎖, 10.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 마이크로파 조사하에 6시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공중에 제거하고, 잔사를 물(50㎖)과 에틸 아세테이트(150㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 증발시키고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EA:헥산 25:75)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(84% 수율, 1.15g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.35 (d, 6H), 2.64 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.75 (s, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.91-8.94 (m, 2H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.81분; m/z 504.2 [M+H]+.
제조예 286: [5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-피리딘-3-일]-[7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-(4-메톡시-벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온
무수 톨루엔(50㎖)중 [7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-(4-메톡시-벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄온(제조예 285, 1.18g, 2mmol) 및 벤조페논이민(0.50㎖, 3mmol)의 교반된 용액에 세슘 카본에이트(3.2g, 10mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2하에 20분 동안 퍼징한 후 Pd(OAc)2(45mg, 0.2mmol) 및 BINAP(125mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 이어서 추가로 10분 동안 탈기시키고, 밤새 환류하였다. 반응 매스를 실온까지 냉각하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물(25㎖)과 EtOAc(100㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 25:75)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(85% 수율, 1.1g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.36 (d, 6H), 2.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.36-7.37 (m, 3H), 7.50-7.52 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.89 (s, 1H); LCMS (시스템 9): Rt = 4.02분; m/z 605 [M+H]+.
제조예 287: (5-아미노-피리딘-3-일)-[7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-(4-메톡시-벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온
THF(15㎖)중 [5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-피리딘-3-일]-[7-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-2-(4-메톡시-벤질아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메탄온(제조예 286, 475mg, 0.78mmol)의 용액에 시트르산(15㎖의 1N 수성 용액)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 급랭시키고, EtOAc(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 중성 알루미나상 컬럼 크로마토그래피(메탄올:DCM 3:97)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(92% 수율, 320mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 2.36 (d, 6H), 2.64 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.92 (s, 1H); LCMS (시스템 10): Rt = 3.10분; m/z 441 [M+H]+.
제조예 288: 1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-카복실산 하이드로클로라이드
에틸 3-(다이메틸아미노)-2-이소시아노아크릴레이트(국제특허공개 제WO2007/042545호)(45g, 0.27mol) 사이클로부틸아민(50g, 0.70mol)에 첨가하고, 2시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 용액을 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(3:1 EtOAc:헵탄)로 정제하였다. 유성 잔사를 TBME:헵탄(1:1)으로 마쇄하고, 생성된 고체를 수집하고, 건조하여 1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(35g, 67%, 2번째 수확물은 수확하지 않음)를 수득하였다. 1-사이클로부틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(35g, 0.21mol)를 6N HCl(300㎖)에 용해시키고, 1일 동안 환류하였다. 용액을 진공중에 농축 건조하였다. 고체를 톨루엔과 공비혼합하고, 톨루엔으로 마쇄한 후 진공하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(88% 수율, 37.2g, m/z 167 [M+H]+).
제조예 289: (2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)아세트산 하이드로클로라이드
에틸 4-브로모-3-옥소부탄오에이트(92g, 0.35mol)를 아세톤(400㎖)중 5-메틸티아졸-2-아민(40g, 0.35mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 방치한 후 증발시켜 2-아미노-3-(4-에톡시-2,4-다이옥소부틸)-5-메틸티아졸-3-윰 브로마이드(82% 수율, 101g)를 수득하였다. 이어서, 2-아미노-3-(4-에톡시-2,4-다이옥소부틸)-5-메틸티아졸-3-윰 브로마이드(101g, 0.28mol)를 에탄올(250㎖)중에서 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 에틸 2-(2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)아세테이트 하이드로브로마이드를 황색 결정으로서 수득하였다(97% 수율, 85g). 고체 K2CO3을 물(300㎖)중 에틸 2-(2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)아세테이트 하이드로브로마이드(85g, 0.28mol)의 용액에 약 pH 8까지 첨가하였다. 생성물을 클로로폼(3 x 100㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켜 에틸 2-(2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)아세테이트를 수득하였다(84% 수율 52g). 에틸 2-(2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)아세테이트(52g, 0.23mol)를 10% 수성 HCl(150㎖)중에서 2시간 동안 환류하였다. 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물을 갈색 결정으로서 수득하였다(59% 수율 32.3 g; m/z 197 [M+H]+).
제조예 290: 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산
350㎖의 압력 용기중에서 MeOH(50㎖)중 벤질 아세토아세테이트(57.6g, 300mmol)의 용액에 H2NMe(150㎖의 MeOH중 2M 용액, 300mmol) 및 아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 캡핑된 용기를 70℃의 오일 욕에 위치시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 황색 에멀젼을 생성하고, EtOAc(500㎖)에 용해시키고, MgSO4를 첨가하여 물을 제거하였다. 건조제를 여과 제거하고, 용매를 진공중에 증발시켜 벤질 3-(메틸아미노)부트-2-엔오에이트를 점성 황색 오일로서 수득하고(정량적인 수율 60g), 추가 정제 없이 사용하였다.
-20℃까지 냉각된 THF(500㎖)중 벤질 3-(메틸아미노)부트-2-엔오에이트(60g, 300mmol) 및 피리딘(27㎖, 330mmol)의 용액에 트라이플릭 무수물(45㎖, 315mmol)을 30분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 -10℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온까지 밤새 가온하여 황색의 투명한 반응 혼합물을 수득하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 주황색 잔사를 물(1ℓ) 및 Et2O(1ℓ)에 용해시켰다. 혼합물을 3-ℓ 분별 깔대기에서 잘 진탕하는 경우, 모든 고체 물질이 용해되었다. 유기 층을 분리하고, 물(3 x 500㎖), 염수(500㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 벤질 3-(메틸아미노)-2-(트라이플루오로아세틸)부트-2-엔오에이트를 회백색 고체로서 수득하고(97% 수율, 90g), 추가 정제 없이 사용하였다.
THF(900㎖) 및 아세트산(100㎖)의 혼합물중 벤질 3-(메틸아미노)-2-(트라이플루오로아세틸)부트-2-엔오에이트(90g, 300mmol)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(14.6㎖, 300mmol)를 5분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하고, 실온까지 냉각하고, 용매를 진공중에 증발시켜 연황색 매스를 수득하였다. 매스를 적절히 가온하면서 EtOAc(1ℓ) 및 물(1ℓ)에 잘 용해시키고, 실온까지 냉각하고, 수성 층을 NaHCO3에 의해 pH 7 내지 8까지 중화시켰다. 이러한 혼합물을 3-ℓ 분별 깔대기로 옮기고, 층을 격렬히 혼합하고, 분리하고, 유기 층을 물(3 x 500㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 증발시켜 벤질 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하고(89% 수율 74g), 추가 정제 없이 사용하였다.
벤질 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(74g, 285mmol), Pd/C(45g, C상의 10%) 및 EtOAc(1ℓ)의 혼합물을 파르(Parr) 장치에서 실온에서 H2(15psi)로 5시간 동안 처리하였다. 촉매를 셀라이트상에서 여과 제거하고, 용매를 진공중에 제거하였다. Et2O(1ℓ) 및 물(200㎖)을 첨가하고, 수성 층을 Na2CO3에 의해 약간 염기성으로 만들었다(pH 8 내지 9). 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O(5 x 200㎖)로 추출하였다. 수성 층에 농축 HCl을 pH 4 내지 5까지 적가하고, Et2O(3 x 500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(74% 수율 7.4g; 융점 308 내지 310℃(dec.) m/z 195 [M+H]+).
제조예 291: 에틸 [4-(3-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세테이트
에틸 아지도아세테이트(14.9g, 115mmol)를 tert-부탄올(200㎖)에 용해시키고, 95% 3-하이드록시벤조니트릴(13.7g, 110mmol)을 첨가하였다. 물(100㎖)중 나트륨 아스코베이트(2.18g, 11mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 아르곤하에 구리 설페이트의 0.3M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 진공중에 증발 건조시키고, 잔사를 EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 결정으로서 수득하였다(약 100%(27.7g) 수율).
MS m/z 246 [M-H]-
제조예 292: [4-(3-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트산 하이드레이트
에틸 [4-(3-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세테이트(제조예 291, 27.2g, 0.110mol)를 메탄올(200㎖)에 용해시키고, 물(40㎖)중 NaOH(4.84g, 121mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 메탄올을 진공중에 증발시키고, 물(120㎖)을 첨가하고, 용액을 활성화된 목탄과 함께 환류하였다. 혼합물을 여과하고, 11M HCl을 여액에 첨가하였다. 혼합물을 물(120㎖)의 첨가에 의해 용해시키고, 냉각하여 결정화를 수행하였다. 결정을 여과하고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 갈색 결정으로서 수득하였다(융점 186.3 내지 188.7℃)(99.0% 수율 23.9g). MS m/z 218 [M-H]-
제조예 293: 에틸 [4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세테이트
에틸 아지도아세테이트(2.58g, 20mmol)를 tert-부탄올(15㎖)에 용해시키고, 1-하이드록시사이클로펜탄카보니트릴(2.20g, 20mmol)을 첨가하였다. 물(10㎖)중 나트륨 아스코베이트(0.792g, 4mmol)의 용액 및 이어서 구리 설페이트(0.67㎖)의 0.3M 용액을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 용액을 진공중에 증발 건조시키고, 잔사를 EtOAc(50㎖)에 용해시키고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 녹색-황색 결정으로서 수득하였다(98% 수율, 4.69g).
MS m/z 238 [M-H]-
제조예 294: [4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트산
물(50㎖)중 에틸 [4-(1-하이드록시사이클로펜틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세테이트(제조예 293, 36.4g, 151mmol)의 용액에 물(25㎖)중 NaOH(7.60g, 190mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 활성화된 목탄과 함께 환류하고, 셀라이트를 통해 여과하고, NaHSO4(25.8g, 190mmol)를 첨가하였다. EtOAc(50㎖)를 여액에 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 물 층을 EtOAc(10 x 50㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 100㎖의 부피까지 증발시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 세척하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 무색 결정질 물질로서 수득하였다(87% 수율, 27.8g). 융점 124.0 내지 126.0℃; MS m/z 212 [M+H]+
제조예 295: 다이-tert-부틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)하이드라진-1,2-다이카복실레이트
-78℃의 무수 에터(200㎖)중 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸(21g, 0.12mol)의 용액에 n-BuLi(84.5㎖의 헥산중 2.5M 용액 , 0.18mol)를 30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 에터(100㎖)중 다이-tert-부틸 (Z)-다이아젠-1,2-다이카복실레이트(30.4g, 0.12mol)의 용액을 반응 혼합물에 10분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 가온하고, 얼음-물로 급랭시키고, 에터(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 증발시켰다. 조질 물질을 헥산으로 세척한 후 진공하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(30% 수율, 11.2g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.60 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 1.44 (m, 18 H). LCMS: 313 (M+H)+
제조예 296: 3-tert-부틸-1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-5-아민
다이-tert-부틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)하이드라진-1,2-다이카복실레이트(제조예 295, 12.3g, 0.039mol) 및 4,4-다이메틸-3-옥소펜탄니트릴(5.4g, 0.043mol)의 혼합물을 MeOH(36㎖)에 용해시키고, HCl(12㎖)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 증류하여 MeOH를 제거하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 약 pH 8까지 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(Na2SO4), 진공중에 농축하였다. 조질 혼합물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(41% 수율, 7.2g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 1.21 (s, 9 H); LCMS: m/z 220 [M+H]+.
제조예 297: 3-사이클로프로필-1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-5-아민
표제 화합물을 다이-tert-부틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)하이드라진-1,2-다이카복실레이트(제조예 295) 및 3-사이클로프로필-3-옥소프로판니트릴을 사용하여 제조예 296에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(48% 수율, 1.7g).
1HNMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.55-0.57 (m, 2H), 0.75-0.80 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 1H), 3.83(s, 3H), 5.08-5.09 (m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.90(s, 1H).
LCMS: [M+H]+ 204
제조예 298: N-[5-({7-[3-({[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시}메틸)옥세탄-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-(4-클로로페닐)아세트아미드
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-3-일)(7-(3-메틸옥세탄-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(제조예 222)을 사용하여 제조예 223에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(87% 수율, 35mg).
LCMS (시스템 2): Rt = 1.49분; m/z 592 [M+H]+.
제조예 299: 5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산
MeOH중 에틸 5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(국제특허공개 제WO97/43277호)(177mg, 0.893mmol)의 용액에 LiOH의 0.5M 용액(5.3㎖, 2.68mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 2N HCl 용액에 의해 pH 5로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(95%, 145mg).
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) 6.68 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H). MS m/z 171 [M+H]+
제조예 300: 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
MeOH(30㎖) 및 트라이에틸아민(1.8㎖)중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘(1.17g, 6mmol), BINAP(18mg, 0.06mmol), PdCl2(6mg)의 혼합물을 DMF(97.5㎖)중에서 CO(50psi)하에 12시간 동안 80℃까지 가열하였다. DMF-DMA(70.6㎖, 495.8mmol)를 첨가하고, 혼합물 12시간 동안 130℃까지 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 메틸 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트(365mg, 35%)를 황색 고체로서 수득하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 메탄올중 메틸 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트(365mg, 2.1mmol)의 용액에 1M 수성 LiOH(9.0㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. pH를 수성 HCl에 의해 5 내지 6으로 조정하고, 전체 혼합물을 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(39% 수율, 133mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.15 (m, 1H), 8.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.65 (m, 1H),
제조예 301: [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산
DMF(97.5㎖)중 메틸 2-아미노이소니코틴에이트(28.8g, 191mmol)의 용액에 DMF-DMA(70.6㎖, 496mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 130℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 잔사를 수득하였다. 메탄올(381㎖) 및 이어서 NH2OHSO4(31.9g, 248mmol)를 잔사에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메틸 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트를 수득하였다(18% 수율, 6g). 메탄올중 메틸 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(3g, 16mmol)의 용액에 1M 수성 LiOH(70㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. pH를 수성 HCl에 의해 5 내지 6으로 조정하고, 전체 혼합물을 EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(38% 수율, 1.05g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.5-14.0 (s, 1H), 9.04-9.06 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), δ7.56-7.58 (m, 1H).
제조예 302: 1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카복실산
1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카브알데하이드(국제특허공개 제WO05/066132호)(6.5g, 40.6mmol)를 THF(120㎖) 및 tert-부틸 알콜(40㎖)의 혼합물 용매에 질소하에 용해시켰다. THF(120㎖, 46mmol)중 2M 2-메틸-2-부텐 용액, 및 이어서 물(30㎖)중 NaClO2(11.02g, 122mmol) 및 NaH2PO4(21.9g, 183mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔사를 여과하였다. 침전물은 표제 화합물을 백색 고체로서 함유하였다(57% 수율, 4.1g).
1H NMR: DMSO-d6 400MHz: δ 3.96 (S, 3 H), 7.87-7.89 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 12.3 (s, 1 H).
제조예 303: 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-2-(4-클로로페닐)아세트산
물(20㎖)중 4-클로로페닐글리신(1.50g, 8.08mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(0.65g, 16.2mmol)에 아세토니트릴(15㎖)중 다이-tert-부틸 다이카본에이트(1.76g, 8.08mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(20㎖)으로 세척하고, 2N HCl로 산성화시켰다. 생성된 수성 층을 DCM(2 x 25㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 후 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(87% 수율, 2.00g).
제조예 304: tert-부틸 (1-(4-클로로페닐)-2-((5-(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카본일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카밤에이트
밀봉된 용기중 피리딘(4㎖)에 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-2-(4-클로로페닐)아세트산(67mg, 0.24mmol)(제조예 303), (5-아미노피리딘-3-일)(7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(52mg, 0.18mmol)(제조예 95) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(105mg, 0.28mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 18시간 동안 가열한 후 진공중에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(구배: 100:0 → 88:12 DCM:MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(49% 수율, 64mg). LCMS (염기성): Rt = 0.81분; m/z 549 [M+H]+.
생물학적 활성
단리된 TRK 효소 분석은 HTRF KinEASE-TK 키트(시스바이오(Cisbio) 카탈로그 번호 62TK0PEJ)를 인비트로겐으로부터 공급된 각각의 TRK 수용체의 재조합 His-태깅된 시토플라즘 도메인(하기 표 참고)과 함께 사용한다. 이러한 활성-분석은 TRK 수용체를 비롯한 다양한 티로신 키나제를 위해 시스바이오에 의해 입증된 HTRF 키트로부터 기질내의 티로신 잔기의 인산화를 측정한다.
분석 세부사항:
시험 화합물의 0.5mM 저장 용액을 제조하고, 100% DMSO중에서 멸균적으로 희석하였다. 국제특허공개 제WO2005/116035호 개시된 실시예 135의 화합물 150μM을 사용하는 표준 곡선이 또한 각각의 시험 플레이트상에서 제작되었다. 높은 백분율 효과(HPE)는 150μM PF-00593157-00에 의해 정의되고, 0% 효과(ZPE)는 100% DMSO에 의해 정의된다. 0.2㎕의 멸균적으로 희석된 화합물, 표준 및 HPE/ZPE를 함유하는 그라이너(Greiner) 저 부피 흑색 플레이트를 브라보(Bravo) 나노리터 디펜서를 사용하여 제작하였다.
1X 효소 완충액을 밀리큐(MilliQ) 물을 사용하는 시스바이오 KinEASE TK 키트로부터의 5X 효소 완충액으로부터 제조하였다. 이어서, 완충액에 10mM MgCl 및 2mM DTT(둘다 시그마(Sigma)에서 시판중)를 보충하였다. TRKB의 경우, 완충액에 또한 시스바이오 키트로부터의 125nM 보충 효소 완충액(SEB)를 보충하였다.
1X 완전 효소 완충액에 희석된 효소의 2X FAC 및 2X FAC ATP를 실온에서 20분 동안 항온처리하여 효소를 예비활성화시켰다. 이러한 예비활성화 단계에 이어서, 5㎕/웰의 효소 + ATP 믹스를 멀티드롭 마이크로(Multidrop Micro)를 사용하여 0.2㎕ 100% DMSO 화합물이 스파팅(spotting)된 분석 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 방치한 후 1X 효소 완충액(1μM FAC)에 희석된 5㎕의 2μM TK-기질-바이오틴(시스바이오 키트로부터)을 멀티드롭 마이크로를 사용하여 첨가하였다. 반응물을 최적화된 분석 반응 시간(표 참고) 동안 실온에서 항온처리하였다. 0.25μM 스트렙타비딘-XL665(0.125μM FAC) 및 1:200 TK 항체-크립테이트를 함유하는 10㎕/웰 HTRF 검출 완충액을 멀티드롭을 사용하여 첨가함으로써 반응을 중단시켰다.
검출 시약 첨가 후, 플레이트를 덮고, 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. HTRF 신호를 엔비젼(Envision) 판독기를 사용하여 판독하고, 2개의 상이한 파장 620nm 및 665nm에서의 방출 비로서 측정한다. TRK 키나제의 작용을 억제하는 임의의 화합물은 TRK 키나제를 억제하지 않는 화합물보다 낮은 형광 비 값 665/620nM을 가질 것이다. 시험 화합물 데이터를 각각의 플레이트에 대한 HPE 및 ZPE 값으로 정의된 억제율(%)로서 표시한다. 시험 화합물의 존재하의 억제율은 생성된 S자 곡선으로부터 IC50을 측정하는 로그 규모로 화합물 농도에 대하여 도표화된다.
세포 기반 분석을 길항제 분석에서 이들의 패스헌터(PathHunter) 기술 및 시약을 이용하는 디스코브알엑스(DiscoveRx)로부터의 세포주를 사용하여 수행하였다:
분석은 디스코브알엑스의 전매 특허인 효소 단편 상보성(Enzyme Fragment Complementation, EFC) 기술을 기초로 한다. TRK 세포주의 경우, 효소 수용체(EA) 단밸질이 SH2 단백질에 융합되고, 해당 TRK 수용체는 프로링크(Prolink) 태그로 태깅된다.
뉴로트로핀 결합 시, TRK 수용체는 인산화되고, 태깅된 SH2 단백질이 결합한다. 이는 패스헌터 시약 키트내의 발광 갈락톤 스타(Galacton Star) 기질을 사용하여 측정될 수 있는 작용성 상보성 및 회복된 β-갈락토시다제 활성을 야기한다.
일반적으로, 소 분자 억제제는 키나제 도메인에 결합하여 세포외 부위에 결합하는 뉴로트로핀(작용제)과 경쟁하지 않는다. 이는 IC50이 친화도의 양호한 측정값이고 농도 뉴로트로핀 자극제에 의해 영향을 받지 않아야 함을 의미한다.
본 발명자들이 생산한 회분 또는 디스코브알엑스로부터 직접 구입한 냉동보관된 패스헌터 세포를 사용하였다. 냉동보관된 세포를 소생시키고, 4분 동안 1000rpm으로 회전시켜 배지를 제거하고, MEM + 0.5% 말 혈청(둘다 인비트로겐)에 5e5 세포/㎖로 재현탁하였다. 이어서, 세포를 그라이너 백색 조직 배양 처리된 플레이트에서 20 ㎕/웰로 멀티드롭을 사용하여 평판배양하고, 37℃, 5% CO2, 고 습도에서 24시간 동안 항온처리하였다. 분석하는 날에, 세포 플레이트를 30분 동안 실온까지 냉각한 후 분석하였다.
시험 화합물의 4mM 저장 용액을 제조하고, 100% DMSO에 멸균적으로 희석하였다. 150μM의 최고 온도로 국제특허공개 제WO2005/116035호 실시예 135의 화합물을 사용하는 표준 곡선을 또한 각각의 시험 플레이트상에서 제작하였다. 높은 백분율 효과(HPE)는 150μM의 제WO2005/116035호 실시예 135의 화합물에 의해 정의되고, 0% 효과(ZPE)는 100% DMSO에 이해 정의된다. 1㎕의 멸균적으로 희석된 화합물, 표준 및 HPE/ZPE를 함유하는 플레이트를 웰메이트(Wellmate)를 사용하여 분석 완충액(PBS 마이너스 Ca2+, 0.05% 플루론닉 F127을 갖는 마이너스 Mg2+)에서 1/66 희석하였다. 이어서, 플레이트메이트 플러스(Platemate Plus)를 사용하여, 5㎕의 1/66 희석된 시험 화합물을 세포 플레이트에 옮기고, 30분 동안 실온에서 항온처리함으로써 평형에 도달하게 한 후 하기 작용제 자극을 첨가하였다: 작용제 완충액(0.25% BSA를 갖는 HBSS)에 희석된 10 ㎕/웰의 2nM(0.571nM FAC)의 동족 뉴로트로핀(페프로텍(Peprotech)). 시험 화합물의 최종 분석 농도는 8.66μM이었다(제WO2005/116035호 실시예 135의 화합물 FAC는 0.325μM임). 플레이트를 실온에서 추가로 2시간 동안 방치한 후, 10㎕의 디스코브알엑스 패스헌터 검출 시약(제조사의 설명서에 따라 1부 갈락톤 스타, 5부 에머랄드(Emerald) II 및 19부 세포 분석 완충액을 첨가함으로써 제조됨)을 첨가하였다.
시약 첨가 후, 플레이트를 덮고, 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 발광 신호를 엔비젼을 사용하여 판독하였다. 시험 화합물 데이터를 각각의 플레이트에 대한 HPE 및 ZPE 값으로 정의된 억제율(%)로서 표시한다. 시험 화합물의 존재하의 억제율은 생성된 S자 곡선으로부터 IC50을 측정하는 로그 규모로 화합물 농도에 대하여 도표화된다.
뇌 침투 분석
시험관내
MDCK-BCRP: MDCK-BCRP 데이터를 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 수집하였다:
"A 96-Well Efflux Assay To Identify ABCG2 Substrates Using a Stably Transfected MDCK II Cell Line"
http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/mp050088t
Yongling Xiao, Ralph Davidson, Arthur Smith, Dennis Pereira, Sabrina Zhao, John Soglia, David Gebhard, Sonia de Morais, and David B. Duignan, Mol. Pharm. , 2006, 3 (1), pp 45-54.
MDCK-MDR1: MDCK-MDR1 데이터를 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 수집하였다:
"Are MDCK Cells Transfected with the Human MDR1 Gene a Good Model of the Human Intestinal Mucosa?"
http://www.springerlink.com/content/qfhqlqbr4fnp3khf/fulltext.pdf
Fuxing Tang, Kazutoshi Horie, and Ronald T. Borchardt, Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 6, June 2002.
생체내
뇌 침투를 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 측정하였다:
"Assessing brain free fraction in early drug discovery". Read, K; Braggio, S., Expert Opinion Drug Metab Toxicol. (2010) 6 (3) 337- 344.
본원에 인용된 모든 문헌은 이의 전체 내용이 참고로서 본원에 각각 혼입된다.
본 발명이 개선된 양태를 참고하여 상기 기술되었지만, 당업자는 상세히 설명된 특정 실험이 본 발명을 단지 설명함을 인정할 것이다. 다양한 개질이 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 단지 하기 특허청구범위에 의해서 제한된다.
Claims (29)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 H; OH, CON(R5R6), SO2R7, SR7, OR7, CH2OH, CO2R5, SONR7R7, NR7SO2R5, CN, NO2 및 R8로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-5 알킬; 또는 C3-5 사이클로알킬, 프로펠란일 및 4 내지 6원 포화 헤테로사이클릴 고리로부터 선택된 고리 시스템으로서, N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖고, 메틸, OH, CON(R5R6), SO2R7, OR7, CH2OH, CO2R5, SONR7R7, NR7SO2R5, CN, NO2 및 R8로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 고리 시스템이고;
R2는 H 또는 메틸이고;
R3은 H, NH2 또는 NH(OH 및 O(C1 -3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬)이고;
R101은 H, OH, 메틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에틸, 에톡시 또는 CN이고;
X는 결합, O, (CH-R4)n, NR104, OCH2 또는 CH2O이고;
R4는 독립적으로 H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2NHCH3 또는 CH2N(CH3)2이고;
R104는 H, C1 -3 알킬 또는 C4 -6 포화 카보사이클이고, 이들 각각은 C1 -3 알킬, CH2OH 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
R102는 3 내지 7원 일환형 카보사이클 또는 헤테로사이클 시스템, 또는 8 내지 14원 이환형 시스템인 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 상기 헤테로사이클 고리 시스템은 N, S 및 O로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로원자를 가질 수 있고, 상기 이환형 고리 시스템은 융합되거나 단일 결합에 의해 연결된 2개의 고리(카보사이클-카보사이클, 카보사이클-헤테로사이클, 헤테로사이클-카보사이클 또는 헤테로사이클-헤테로사이클)일 수 있고, 상기 고리 시스템은 가능한 경우 할로, CN, NR5R6, SO2R7, SR7; 3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬; 3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬; 3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬; OH, O(C1 -3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬), O(3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 치환된 C1 -3 알킬), NR5SO2R7, =O, R8, C(O)R8, NO2, NR5CO2R7, NR5COR7, OR8, S(O)R7 및 CH2R8로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; OH, CONR7R7, SO2R7, OR7, CH2OH, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2 및 R9로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬; 또는 C3 -5 사이클로알킬, 프로펠란일 및 4 내지 6원 포화 헤테로사이클릴 고리로부터 선택된 고리 시스템으로서, OH, CON(R7R7), SO2R7, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2, 할로, NR7R7, SR7; 3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬; 3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬; O(3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬), O(3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 치환된 C1 -3 알킬), NR7SO2R7, =O, NO2, NR7CO2R7 및 S(O)R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 고리 시스템이거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 N과 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, C1 -3 알콕시 및/또는 C1 -3 알킬로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 고리일 수 있고;
R7은 H, C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알콕시이고, 상기 C1 -5 알킬 또는 C1 -5 알콕시는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8은 3 내지 7원 일환형 카보사이클 또는 헤테로사이클 시스템, 또는 8 내지 14원 이환형 시스템인 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 상기 헤테로사이클 고리 시스템은 N, S 및 O로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로원자를 가질 수 있고, 상기 이환형 고리 시스템은 융합되거나 단일 결합에 의해 연결된 2개의 고리(카보사이클-카보사이클, 카보사이클-헤테로사이클, 헤테로사이클-카보사이클 또는 헤테로사이클-헤테로사이클)일 수 있고, 상기 고리 시스템은 가능한 경우 할로, CN, NR5R6, SO2R7, SR7; 3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬; 3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬; OH, O(C1 -3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬), O(3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 치환된 C1 -3 알킬); NR5SO2R7, =O, NO2, NR7COR7, NR5CO2R7 및 S(O)R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R9는 3 내지 7원 일환형 카보사이클 또는 헤테로사이클 시스템, 또는 8 내지 14원 이환형 시스템인 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 포화되거나 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있고, 상기 헤테로사이클 고리 시스템은 N, S 및 O로부터 선택된 5개 이하의 고리 헤테로원자를 가질 수 있고, 상기 이환형 고리 시스템은 융합되거나 단일 결합으로 연결된 2개의 고리(카보사이클-카보사이클, 카보사이클-헤테로사이클, 헤테로사이클-카보사이클 또는 헤테로사이클-헤테로사이클)일 수 있고, 상기 고리 시스템은 가능한 경우 할로, CN, NR7R7, SO2R7, SR7; 3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬; 3개 이하의 OH 및/또는 C1-3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬; OH, O(C1 -3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 선택적으로 치환된 C3 -6 사이클로알킬), O(3개 이하의 할로겐으로 치환된 C1 -3 알킬), O(3개 이하의 OH 및/또는 C1 -3 알콕시 기로 치환된 C1 -3 알킬), NR7SO2R7, =O, NO2, NR7CO2R7, NR7COR7 및 S(O)R7로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 CH 잔기는 CF 잔기에 의해 대체될 수 있다. - 제1항에 있어서,
R1이 H, 또는 2개 이하의 OH로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬이거나, R1이 CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, CO2H, CO2CH3, OCH3, SCH3 또는 SO2CH3으로 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬이거나, R1이 C3 -5 사이클로알킬, 프로펠란일 및 옥세탄일로부터 선택된 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템이 메틸, OH 또는 CH2OH로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 tert-부틸, 하이드록시-tert-부틸, 다이하이드록시-tert-부틸, 1-하이드록시프로프-2-일 또는 1,3-다이하이드록시프로프-2-일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,
R2가 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서,
R3이 H 또는 NH2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서,
R3이 NH2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서,
R3이 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
R101이 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
R101이 OH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서,
X가 결합, O, CH2, C2H4, CH(CH3)CH2, CH(CH3), CH(CH2OH), CH2O, CH(NH2), CH(OH) 또는 NH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서,
X가 CH2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서,
R102가 질소 고리 원자를 통해 X 잔기에 연결된 선택적으로 치환된 질소-함유 고리 시스템인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서,
R102가 선택적으로 치환된 고리 시스템으로서, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸란일, 벤족사졸릴, 벤조트라이아졸릴, 바이페닐, 바이피라졸릴, 신놀린일, 사이클로부틸이미다졸릴, 사이클로부틸피라졸릴, 사이클로부틸티아졸릴, 사이클로펜틸트라이아졸릴, 사이클로프로필이속사졸릴, 사이클로프로필옥사졸릴, 사이클로프로필피라졸릴, 사이클로프로필트라이아졸릴, 다이아지렌일페닐, 다이하이드로나프티리딘일, 다이하이드로피롤로피라졸릴, 다이옥시노피리딘일, 푸라잔일, 푸로피리딘일, 푸로피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조피라진일, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딘일, 이미다조피리미딘일, 이미다조티아다이아졸릴, 이미다조티아졸릴, 인단일, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이속사졸로피리딘일, 이속사졸릴, 이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 옥사졸릴, 페닐, 페닐사이클로프로필, 페닐이미다졸릴, 페닐피라졸릴, 페닐피롤릴, 페닐테트라졸릴, 프탈라진일, 푸린일, 피라진일, 피라졸릴, 피라졸로피리딘일, 피라졸로피리미딘일, 피라졸로트라이아진일, 피리딘일, 피리다진일, 피리딘일트라이아졸릴, 피리미딘일, 피롤로이미다졸릴, 피롤로피라진일, 피롤로피리미딘일, 피롤로피리딘일, 피롤릴, 퀴놀린일, 퀴나졸릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로벤즈이속사졸릴, 테트라하이드로사이클로펜타피라졸릴, 테트라하이드로트라이아졸로피리딘일, 테트라졸로피리다진일, 테트라졸로피리딘일, 티아졸릴, 티아졸로피리딘일, 티아졸로피리미딘일, 티엔일피라졸릴, 티에노피리딘일, 트라이아졸로피리딘일 및 트라이아졸릴로부터 선택된 고리 시스템인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, - 제13항에 있어서,
선택적인 치환기가 가능한 경우 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CHF2, CH2F, CH2OCH3, CN, CH2OH, OCH3, =O, NH2, SCH3, SO2CH3, 페녹시, 플루오로페녹시, 벤질, SCF3, OCF3, SO2CF3, NHSO2CH3, NHSO2CF3, C(O)CF3, C(O)CH3, 벤조일, 아제티딘일메틸, 플루오로아제티딘일메틸 및 모폴리노메틸로부터 독립적으로 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제11항, 제13항 및 제14항중 어느 한 항에 있어서,
R102가 페닐, 피라졸-1-일, 1,2,3-트라이아졸-1-일, 벤조트라이아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되고, 이들 각각이 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CHF2, CH2F, CH2OCH3, CN, CH2OH, OCH3, =O, NH2, SCH3, SO2CH3, 페녹시, 플루오로페녹시, 벤질, SCF3, OCF3, SO2CF3, NHSO2CH3, NHSO2CF3, C(O)CF3, C(O)CH3, 벤조일, 아제티딘일메틸, 플루오로아제티딘일메틸 및/또는 모폴리노메틸로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제15항중 어느 한 항에 있어서,
R5 및 R6 기가 존재하고, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, C1 -3 알콕시로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬, C3 -5 사이클로알킬, 프로펠란일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일 또는 피란일이거나, R5 및 R6이 이들이 부착된 N과 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린 고리일 수 있고, 상기 고리가 C1 -3 알콕시 및/또는 C1-3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 IA
상기 식에서,
R3은 H 또는 NH2이고;
R1은 1 또는 2개의 OH 기로 선택적으로 치환된 C2 -4 알킬이고;
R101은 H 또는 OH이고;
R102는 페닐, 또는 방향족 또는 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 추가의 페닐 또는 5 내지 7원 방향족 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 고리에 선택적으로 융합되고, 각각의 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 고리 시스템은 할로, CF3, C1 -4 알킬 및 C3 -5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된다. - 제17항에 있어서,
R101이 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제18항에 있어서,
R1이 tert-부틸, 하이드록시-tert-부틸 또는 1-하이드록시프로프-2-일이고;
R102가 4-트라이플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 5-클로로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 3-트라이플루오로메틸피라졸릴-1-일, 4-트라이플루오로메틸피라졸-1-일, 3-트라이플루오로메틸-5-메틸피라졸-1-일, 3-사이클로프로필피라졸-1-일, 4-사이클로프로필피라졸-1-일, 4-트라이플루오로메틸-(1,2,3-트라이아졸-1-일), 4-사이클로프로필-(1,2,3-트라이아졸-1-일) 또는 벤조트라이아졸-2-일인
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-{5-[(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아미드;
N-{5-[(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-{5-[(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트아미드;
N-{5-[(2-아미노-7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(5-클로로피리딘-2-일)아세트아미드;
N-{5-[(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일]아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-[5-({7-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드;
N-{5-[(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-[4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-[5-({7-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-[5-({7-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-[5-({7-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카본일)피리딘-3-일]아세트아미드;
N-(5-{[7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-{[7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(5-{[2-아미노-7-(2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]카본일}피리딘-3-일)-2-[5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드; 및
N-{5-[(7-tert-부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카본일]피리딘-3-일}-2-(4-사이클로프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아세트아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서,
트로포미오신-관련 키나제(Trk) 수용체 길항제가 요구되는 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서,
통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - Trk 수용체 길항제가 요구되는 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 용도.
- 통증의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 용도.
- 효과량의 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 포유동물을 치료함을 포함하는, Trk 수용체 길항제가 요구되는 질병을 치료하기 위한, 포유동물의 치료 방법.
- 효과량의 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 포유동물을 치료함을 포함하는, 포유동물의 통증의 치료 방법.
- 제1항 내지 제20항중 어느 한 항에 있어서,
추가의 약물 물질과 병용으로 의학적 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161471758P | 2011-04-05 | 2011-04-05 | |
| US61/471,758 | 2011-04-05 | ||
| PCT/IB2012/051363 WO2012137089A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-03-22 | Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130133905A true KR20130133905A (ko) | 2013-12-09 |
Family
ID=45937493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137029237A KR20130133905A (ko) | 2011-04-05 | 2012-03-22 | 트로포미오신-관련 키나제의 억제제인 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8846698B2 (ko) |
| EP (1) | EP2694509B1 (ko) |
| JP (1) | JP5595616B2 (ko) |
| KR (1) | KR20130133905A (ko) |
| CN (1) | CN103534257A (ko) |
| AP (1) | AP2013007159A0 (ko) |
| AR (1) | AR085852A1 (ko) |
| AU (1) | AU2012238369A1 (ko) |
| BR (1) | BR112013025792A2 (ko) |
| CA (1) | CA2832291C (ko) |
| CL (1) | CL2013002821A1 (ko) |
| CO (1) | CO6801740A2 (ko) |
| CR (1) | CR20130470A (ko) |
| CU (1) | CU20130129A7 (ko) |
| DO (1) | DOP2013000221A (ko) |
| EA (1) | EA201391239A1 (ko) |
| EC (1) | ECSP13013009A (ko) |
| ES (1) | ES2581848T3 (ko) |
| GE (1) | GEP20156417B (ko) |
| GT (1) | GT201300236A (ko) |
| IL (1) | IL228590A0 (ko) |
| MA (1) | MA35024B1 (ko) |
| MX (1) | MX2013011612A (ko) |
| NI (1) | NI201300103A (ko) |
| PE (1) | PE20141050A1 (ko) |
| SG (1) | SG193513A1 (ko) |
| TN (1) | TN2013000394A1 (ko) |
| TW (1) | TWI443101B (ko) |
| UA (1) | UA108926C2 (ko) |
| UY (1) | UY34004A (ko) |
| WO (1) | WO2012137089A1 (ko) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112014028042A2 (pt) * | 2012-05-11 | 2017-06-27 | Abbvie Inc | inibidores de nampt |
| EP2903989A1 (en) | 2012-10-04 | 2015-08-12 | Pfizer Limited | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors |
| US20150250785A1 (en) * | 2012-10-04 | 2015-09-10 | Pfizer Limited | Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors |
| JP2015531395A (ja) | 2012-10-04 | 2015-11-02 | ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ピロロ［３，２−ｃ］ピリジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 |
| CA2897200C (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| KR102311840B1 (ko) | 2013-01-15 | 2021-10-14 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물 |
| WO2014149819A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic analgesic compounds |
| JP2016169161A (ja) * | 2013-07-19 | 2016-09-23 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規イミダゾピリジン化合物 |
| JP2016528298A (ja) | 2013-08-23 | 2016-09-15 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物 |
| TWI663159B (zh) | 2013-12-10 | 2019-06-21 | 美商健臻公司 | 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑 |
| US10189780B2 (en) | 2013-12-12 | 2019-01-29 | Zeno Royalties & Milestones, LLC | Bicyclic alkyl compounds and synthesis |
| WO2015092610A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Pfizer Limited | N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors |
| WO2015112754A1 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Abbvie Inc. | Furo-3-carboxamide derivatives and methods of use |
| KR101723997B1 (ko) * | 2014-02-05 | 2017-04-06 | 브이엠 온콜로지 엘엘씨 | 화합물의 조성물 및 이의 용도 |
| JP6741343B2 (ja) | 2014-03-07 | 2020-08-19 | リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー | プロペラン誘導体および合成 |
| WO2015143654A1 (en) * | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
| EP3140298A1 (en) * | 2014-05-07 | 2017-03-15 | Pfizer Inc. | Tropomyosin-related kinase inhibitors |
| CN103992319B (zh) * | 2014-05-27 | 2015-09-16 | 天津市斯芬克司药物研发有限公司 | 一种吡啶羧酸类化合物的制备方法 |
| US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| WO2016009296A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Pfizer Inc. | N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors |
| WO2016020784A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Pfizer Inc. | N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors |
| CN106999451B (zh) | 2014-09-17 | 2021-04-02 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | 双环化合物 |
| KR102561692B1 (ko) | 2014-12-18 | 2023-07-28 | 젠자임 코포레이션 | 트로포미오신-관련 키나제(trk) 억제제의 약제학적 제형 |
| US10202376B2 (en) | 2014-12-24 | 2019-02-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| CN105837574B (zh) * | 2015-02-02 | 2018-03-02 | 四川大学 | N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| WO2017027883A1 (en) | 2015-08-13 | 2017-02-16 | San Diego State University Research Foundation | Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity |
| AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
| MX2018003215A (es) | 2015-09-14 | 2018-06-08 | Pfizer | Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina e imidazo[4,5-c][1,5]naftirid ina novedosos como inhibidores de lrrk2. |
| WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| JP7090037B2 (ja) * | 2016-06-23 | 2022-06-23 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体 |
| CN107011347B (zh) * | 2017-04-18 | 2019-01-18 | 华东师范大学 | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 |
| US11242327B2 (en) | 2017-05-15 | 2022-02-08 | Recurium Ip Holdings, Llc | Analgesic compounds |
| ES2968421T3 (es) | 2017-06-23 | 2024-05-09 | San Diego State Univ Research Foundation | Atropisomerismo para la selectividad potenciada de inhibidor de cinasa |
| AR113922A1 (es) | 2017-12-08 | 2020-07-01 | Incyte Corp | Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas |
| BR112020018238A2 (pt) * | 2018-03-28 | 2020-12-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compostos heterocíclicos e uso dos mesmos |
| CN109053575A (zh) * | 2018-08-24 | 2018-12-21 | 遵义医学院 | 3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲醛的制备工艺 |
| WO2020084389A1 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Lupin Limited | Ribociclib intermediate and process for preparation thereof |
| EP3897670A4 (en) | 2018-12-19 | 2022-09-07 | Disarm Therapeutics, Inc. | MRSA1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH NEUROPROTECTIVE AGENTS |
| BR112021018168B1 (pt) | 2019-03-21 | 2023-11-28 | Onxeo | Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer |
| JP2021050161A (ja) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物及びその用途 |
| EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| AR122141A1 (es) | 2020-05-28 | 2022-08-17 | Lilly Co Eli | Inhibidor de trka |
| JP2024524236A (ja) * | 2021-06-21 | 2024-07-05 | ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド | Ｔｒｋキナーゼ阻害剤化合物及びその使用 |
| WO2024209363A1 (en) | 2023-04-06 | 2024-10-10 | Pfizer Inc. | Substituted indazole propionic acid derivative compounds and uses thereof as ampk activators |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| TW438796B (en) | 1996-05-15 | 2001-06-07 | Hoffmann La Roche | 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same |
| WO2000035298A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Chewing gum containing medicament active agents |
| KR20000076426A (ko) * | 1997-03-19 | 2000-12-26 | 스타르크, 카르크 | 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 및 티로신 키나제 저해제로서의 그의 용도 |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| WO2001072751A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
| JP2003321472A (ja) | 2002-02-26 | 2003-11-11 | Takeda Chem Ind Ltd | Ｇｒｋ阻害剤 |
| GB0218168D0 (en) * | 2002-08-06 | 2002-09-11 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
| US20070185079A1 (en) | 2004-01-07 | 2007-08-09 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents I |
| US7417063B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| BRPI0511512A (pt) | 2004-05-27 | 2007-12-26 | Pfizer Prod Inc | derivados pirrolpirimidina úteis no tratamento do cáncer |
| WO2007013896A2 (en) * | 2005-05-17 | 2007-02-01 | Plexxikon, Inc. | Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors |
| WO2007042545A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Neurosearch A/S | Imidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex |
| GB0526044D0 (en) | 2005-12-21 | 2006-02-01 | Syngenta Ltd | Novel herbicides |
| RU2323058C1 (ru) | 2006-07-12 | 2008-04-27 | ООО Научно-внедренческий центр "Машины и оборудование для энергетики" | Способ формирования наружной резьбы на концевом участке трубной заготовки |
| ES2357340T3 (es) | 2006-10-18 | 2011-04-25 | Pfizer Products Inc. | Compuestos de biaril éter urea. |
| CN101641351A (zh) | 2006-12-21 | 2010-02-03 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
| ATE461177T1 (de) | 2007-03-23 | 2010-04-15 | Icagen Inc | Ionenkanal-hemmer |
| WO2008135826A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Limited | 2 -pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators |
| EP2173743A2 (en) | 2007-07-13 | 2010-04-14 | Icagen, Inc. | Sodium channel inhibitors |
| SG183036A1 (en) | 2007-07-17 | 2012-08-30 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
| US8158636B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-04-17 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| EP2313411A1 (en) | 2008-06-10 | 2011-04-27 | Plexxikon, Inc. | 5h-pyrr0l0 [2,3-b]pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor |
| WO2009152087A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Plexxikon, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| NZ593473A (en) | 2009-01-12 | 2013-02-22 | Pfizer Ltd | Sulfonamide derivatives |
| KR101483215B1 (ko) * | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
| TWI619713B (zh) | 2010-04-21 | 2018-04-01 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
-
2012
- 2012-03-22 CN CN201280022159.2A patent/CN103534257A/zh active Pending
- 2012-03-22 GE GEAP201213253A patent/GEP20156417B/en unknown
- 2012-03-22 CA CA2832291A patent/CA2832291C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-22 AP AP2013007159A patent/AP2013007159A0/xx unknown
- 2012-03-22 PE PE2013002178A patent/PE20141050A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-03-22 EA EA201391239A patent/EA201391239A1/ru unknown
- 2012-03-22 EP EP12713362.7A patent/EP2694509B1/en active Active
- 2012-03-22 ES ES12713362.7T patent/ES2581848T3/es active Active
- 2012-03-22 SG SG2013070032A patent/SG193513A1/en unknown
- 2012-03-22 UA UAA201311548A patent/UA108926C2/ru unknown
- 2012-03-22 MA MA36302A patent/MA35024B1/fr unknown
- 2012-03-22 BR BR112013025792A patent/BR112013025792A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-03-22 AU AU2012238369A patent/AU2012238369A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-22 MX MX2013011612A patent/MX2013011612A/es unknown
- 2012-03-22 WO PCT/IB2012/051363 patent/WO2012137089A1/en active Application Filing
- 2012-03-22 KR KR1020137029237A patent/KR20130133905A/ko active IP Right Grant
- 2012-03-22 JP JP2014503236A patent/JP5595616B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-30 UY UY0001034004A patent/UY34004A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-04-02 TW TW101111719A patent/TWI443101B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-04-04 US US13/439,131 patent/US8846698B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-04 AR ARP120101171A patent/AR085852A1/es unknown
-
2013
- 2013-09-17 CR CR20130470A patent/CR20130470A/es unknown
- 2013-09-27 TN TNP2013000394A patent/TN2013000394A1/fr unknown
- 2013-09-29 IL IL228590A patent/IL228590A0/en unknown
- 2013-09-30 CL CL2013002821A patent/CL2013002821A1/es unknown
- 2013-09-30 CU CU2013000129A patent/CU20130129A7/es unknown
- 2013-10-03 NI NI201300103A patent/NI201300103A/es unknown
- 2013-10-04 CO CO13236624A patent/CO6801740A2/es active IP Right Grant
- 2013-10-04 GT GT201300236A patent/GT201300236A/es unknown
- 2013-10-04 DO DO2013000221A patent/DOP2013000221A/es unknown
- 2013-11-05 EC ECSP13013009 patent/ECSP13013009A/es unknown
-
2014
- 2014-08-26 US US14/468,614 patent/US20140364415A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI443101B (zh) | 可作為原肌球蛋白相關之激酶抑制劑之吡咯並［２，３－ｄ］嘧啶化合物 | |
| JP7326276B2 (ja) | 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物 | |
| CN108431007B (zh) | 用于治疗癌症的作为btk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物 | |
| EP2593431A2 (en) | Chemical compounds | |
| US10221142B2 (en) | Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof | |
| EP3131891A1 (en) | Tropomyosin-related kinase inhibitors containing both a 1h-pyrazole and a pyrimidine moiety | |
| JP2015531394A (ja) | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 | |
| TW201546060A (zh) | 肌旋蛋白相關（ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ）之激酶抑制劑 | |
| US9163021B2 (en) | Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors | |
| TW201422616A (zh) | 作爲Ｓｙｋ抑制劑的取代吡啶並吡嗪類化合物 | |
| JP2016540811A (ja) | Ｎ−アシルピペリジンエーテルトロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 | |
| JP2022548602A (ja) | アゾール縮合ピリダジン－３（２ｈ）－オン誘導体 | |
| JP2015531393A (ja) | トロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 | |
| NZ615557B2 (en) | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases | |
| OA16607A (en) | Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |