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KR101723997B1 - 화합물의 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

화합물의 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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KR101723997B1
KR101723997B1 KR1020167021434A KR20167021434A KR101723997B1 KR 101723997 B1 KR101723997 B1 KR 101723997B1 KR 1020167021434 A KR1020167021434 A KR 1020167021434A KR 20167021434 A KR20167021434 A KR 20167021434A KR 101723997 B1 KR101723997 B1 KR 101723997B1
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Abstract

본 발명은 합성 치환 이형고리 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 형태의 암, 통증, 염증, 재협착, 동맥경화증, 건선, 혈전증, 알츠하이머병, 수초형성부전 또는 탈수초와 관련된 질환, 이상, 손상 또는 기능부전의 치료 및/또는 예방에서 이런 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물의 조성물 및 이의 용도{Compositions of Compounds and Uses Thereof}
본 발명은 단백질 키나아제 활성을 억제할 수 있거나 길항작용할 수 있는 합성 치환 이형고리 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 형태의 암, 가려움, 아토피 피부염, 옴, 비강진, 염증, 재협착, 동맥경화증, 건선, 혈전증, 알츠하이머병, 통증, 수초형성부전 또는 탈수초와 관련된 질환, 이상, 손상 또는 기능부전 또는 단백질 키나아제의 비정상 활성과 관련된 질환 또는 이상의 치료 및/또는 예방에서 이런 화합물의 용도에 관한 것이다.
Trk 패밀리 단백질은 3개 패밀리 멤버, TrkA TrkB 및 TrkC로 구성된 수용체 티로신 키나아제이다. 이들은 높은 친화력으로 원형 멤버가 신경 성장 인자(NGF), 뇌-유래 신경영양인자(BDNF) 및 뉴로트로핀 3-5(NT 3-5)인 리간드의 뉴로트로핀 패밀리에 결합하고 이에 의해 유도된 신호 전달을 매개한다. 또한, 모든 뉴로트로핀(NTs)과 낮은 친화력으로 결합하고 뉴크로핀 시그널링을 조절하는 효소 활성이 없는 보조수용체, p75가 동정되었다. 중추 및 말초 신경계의 발달 동안 Trk 및 이들의 리간드의 중요 역할은 생쥐에서 유전자 파괴 연구를 통해 확립되었다. 특히, TrkA-NGF 상호작용은 통증 시그널링을 매개하는데 관여한 중추 말초 뉴런 집단의 생존을 위한 필요조건으로 나타내어졌다. TrkA의 증가된 발현은 췌장암의 경우에서 통증의 증가된 수준과 상관이 있다(Zhu, et al, Journal of clinical oncology, 17:2419-2428 (1999)). NGF 및 TrkA의 증가된 발현은 인간 골관절염 연골세포에서 관찰되었다(Iannone et al, Rheumatology 41:1413-1418 (2002)).
TrkA(트로포니오신-수용체 키나아제 A)는 세포외, 막투과, 및 세포질 키나아제 도메인을 함유하는 세포 표면 수용체 키나아제이다. 뉴로트로핀의 결합은 키나아제 도메인에서 수용체의 올리고머화, 티로신 잔기의 인산화 및 Ras/MAPK 캐스케이드, P13K/AKT 및 IP3-의존성 Ca2+ 배출을 포함하는 세포내 시그널링 경로의 활성화를 일으킨다. 티로신 키나아제 활성은 이런 종류의 수용체를 통한 신호 전달에 절대적 필요조건이다. NGF 수용체는 또한 신경 시스템의 외부의 다양한 세포 형태에서 발견되었다. 예를 들어, TrkA는 인간 단세포, T- 및 B-림프구 및 비만 세포에서 발견되었다.
당업계에 공지된 항-TrkA 항체 또는 항-NGF 항체의 여러 예가 존재한다. 예를 들어, PCT 공개공보 Nos. WO 2006/131952, WO 2005/061540 및 EP 1181318은 염증 및 신경병성 통증의 인-비보 동물 모델에서 효과적인 진통제로서 항-TrkA 항체의 사용을 개시한다. PCT 출원 Nos. WO 01/78698, WO 2004/058184 및 WO 2005/019266은 통증을 예방하거나 치료하기 위한 NGF 길항제의 사용을 개시한다. PCT 출원 WO 2004/096122는 항-NGF 항체 및 오피오이드 진통제의 동시 투여에 의한 통증의 치료법 또는 예방법을 기술한다. PCT 출원 WO 2006/137106은 항-TrkA 항체 및 오피오이드 진통제의 동시-투여에 의한 통증의 치료법 또는 예방법을 기술한다. 또한, 전립선 암 전이에 의해 유발된 골 통증의 완전한 또는 현저하게 약화된 감소는 항-NGF 항체의 사용에 의해 성취되었다(Sevik, MA, et al, Pain 115:128-141 (2005)).
TrkA에서 기능소실 돌연변이(loss of function mutation)(NTRK1)는 무한증에 의한 통증에 대한 선천적 무감각[Nat Genet 1996; 13:485-8]을 유도하고 항-NGF 항체 타네주맙은 골관절염 통증 및 당뇨성 신경병성 통증에 임상적 효과를 입증하였다[N Engl J Med 2010;363 :1521- 31; Arthritis Rheum 2013;65 :1795-803]. 또한, Trk 억제제는 통증의 임상전 모델에서 뛰어난 효과를 보인다[Mol Pain 2010;6 :87-100]. 분석법은 최근에 통증 모델에서 다른 자리 입체성 TrkA-선택적 억제제와 동일한 효과를 입증하였고, 나중에 논의한 대로 pan-Trk 억제제보다 더 안전한 효능을 가진다[Array Website, 20l2. Available:http : //www.arraybiopharrna.conm/_documents/Pubbcation/PubAttachment587.pdf [2014년 1월22일 최종 방문].
Trk의 억제가 알츠하이머 병의 치료에 효과적일 수 있다는 일부 증거가 존재한다. NGF 및 TrkA 수준은 천식 환자(천식)의 기도에서 증가되며) [J Asthma 2013;50:712-17; Respirology (2009) 14, 60-68; and PLoS ONE 4(7): e6444. doi:10.1371/journal.pone.0006444] 염증, 과민반응성 및 재형성에 기여할 수 있다. NGF 및 TrkA는 또한 설치류에서 오브알부민-유도 기도 염증을 악화시키는 것으로 나타났다[Exp Ther Med 2013;6 :1251-8]. CT327은 아토피 피부염, 건선 및 가려움과 같은 질환에서 만성 소양증에 대해 크레아빌리스(Creabilis)에 의해 임상적으로 평가된 국소적 TrkA 억제제이다[http://clinicaltrials.gov/show/NCT01808157]. TrkA의 억제는 샤가스병의 치료에 유용성을 가질 수 있다. 샤가스병의 치료제인 트리파노소마 크루지는 인간 숙주에서 여러 세포 형태를 공격하는데 Trk를 사용한다[Infect Immun 2009;77: 1368-75; Infect Immun 2011;79:4081-7].
TrkA 키나아제 활성의 선택적 억제는 또한 귀 질환[Laryngoscope 2011 Oct;121(10):2199-213], 간경화 및 간세포암[World J Gastroenterol 2007 October 7; 13(37): 4986 -4995], 폐 염증 질환[Immunology and Microbiology ≫"Inflammatory Diseases - A Modern Perspective", book edited by Amit Nagal , ISBN 978-953-307-444-3, Published: December 16, 2011, Chapter 5: Expression and Role of the TrkA Receptor in Pulmonary Inflammatory Diseases], 섬유증[J Cell Commun Signal. Mar 2010; 4(1): 15 -23. Patent Application: PCT/GB2004/004795], 익상편[Int . J. Exp . Path. (2009), 90, 615-620], 폐 질환[Expert Rev Respir Med . 2010 June ; 4(3): 395 -411.], 폐 사르코이도시스[Dagnell et al. Respiratory Research 2010, 11:156], 방광 이상[Neurourology and Urodynamics 30:1227-1241 (2011); BJU International 111, 372-380; J Urol . 2013 August ; 190(2): 757 -764; Neurourology and Urodynamics 33:39-45 (2014)], 하부 요로관 이상[International Journal of Urology (2013) 20, 13-20], 파제트 병[J Cutan Pathol 2010: 37: 1150 -1154], 당뇨성 신장질환[Diabetes. Sep2012 , Vol. 61 Issue 9, p2280-2288.; Regulatory Peptides 135 (2006) 30-38.], 과민성 장 증후군[Neurogastroenterol Motil (2013) 25, e740-e754], 방사선 방호 [Radiother Oncol . 2012 June; 103(3): 380 - 387]의 치료에서 유용성을 가질 수 있다.
또한, 질환 자체 또는 치료에 의해 유발될 수 있는 통증은 비록 모든 암 환자가 통증을 경험하지는 않을 것이나, 암 환자에서 일반적이다. 대략 암 환자의 30% 또는 50%가 통증을 경험하는 반면 치료 중에는, 진행된 암 환자의 70% 내지 90%가 통증을 경험한다[Lesage P. and Portenoy RK . Cancer Control; Journal of the Moffitt Cancer Center 1999;6(2) :136-145]. 암 통증은 복잡하고, 순식간에 변하는 증상이며 이는 혼합 작용기작의 통증의 최종 결과이다. 이는 여러 위치에서 염증, 신경통증, 허혈 및 압축 작용기작을 필요로 한다[Pathophysiology of cancer pain and opioid tolerance. In: The British Pain Society's Cancer Pain Management. The British Pain Society website. www.britishpainsociety.org. Published January 2010. Accessed January 29, 2013]. 이것은 개인 유전, 이력, 기분, 예상 및 문화에 의해 변형되는 주관적이고 이질적인 경험이다. 암 통증 증후군은 개시와 지속을 기초로 급성과 만성으로 분류된다. 급성 통증 증후군은 갑작스럽고, 잘-정의된 개시, 확인가능한 원인(예를 들어, 수술), 교감 신경 결과에 대한 영향(싸움 또는 비행 반응)을 가지며, 관리에 의해 개선될 것으로 예상된다. 한편 만성 통증은 덜 뚜렷한 개시를 가지며, 연장되고 요동하는 과정을 가지며, 급성 손상에 의한 중추 민감화 및 신경가소성 반응에 의해 주로 영향을 받는다[Fornasari D. Pain mechanisms in patients with chronic pain. Clin Drug Investig 2012; 32(suppl 1):45-52; Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain 2009; 10:895-926]. 이는 주로 돌발성 통증으로 불리는 "통증 격발"을 특징으로 한다[Portenoy RK , Dhingra LK . Assessment of cancer pain. In: Drews RE, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; 2013].
효과적인 Trk 억제제의 치료적 관여는 통증 치료를 훨씬 넘을 것이다. TrkA 다형체는 정신분열증과 관련이 있는 것으로 확인되었다[J Psychiatr Res. 2009 Oct;43(15) :1195-9]. 특정 악성 종양에서 이런 수용체 및 이의 시그널링 경로의 하위버젼은 또한 입증되었다. 종양학에서 Trk 억제제의 잠재적 유용성은 이미 다루었다(검토를 위해, Expert Opin Ther Pat. 2014 Jul ; 24(7):731-44; Nat Rev Cancer, 2004: 4 :361-70; Clin Cancer Res, 2009; 15:5962-7 참조). TrkA 및/또는 Trk(B/C)는 전립선 암[Expert Opin Investig Drugs, 2007;16 :303-9; Prostate, 2000:45:140-8], 유방암[Cytokine Growth Factor Rev, 2012;23;357 -65], 간세포암(hepatocellular carcinoma(liver cancer)) 및 간경화[World J Gastroenterol . 2007 Oct 7;13(37) :4986-95; Gastroenterology . 2002 Jun;122(7) :1978-86; Biochem Biophys Res Commun . 2011 Mar 4;406(1) :89-95.; Digestive Diseases and Sciences, Vol.55, No.10, (October 2010), pp. 2744-55, ISSN 0163-2116], 간내 담관암[World J Gastroenterol 2014 April 14; 20(14): 4076 -4084], 간 섬유증[Expert Rev Mol Med . ; 11: e7. doi:10 .1017/S1462399409000994], 난소 암[Gynecol Oncol . 2007 Jan;104(1) :168-75], 췌장암[Clin Cancer Res., 2005;11:440-9], 구강암[Dermatol Surg 2004;30 :1009-1016] 및 구강암 통증[J Dent Res 91(5):447-453, 2012], 피부암[Am J Clin Pathol 2004;122 :412-420], 자궁경부암[African Journal of Biotechnology Vol. 10(38), pp. 7503-7509, 25 July, 2011], 골암[J Vet Intern Med 2008;22 :1181- 1188]의 생존 및 전이에 관여되었다. 선천성 간아세포성 신종, 소아 섬유육종[Am J Pathol, 1998;153 :1451-8] 및 분비성 유방암[Cancer Cell, 2002; 347- 8]과 같은 다른 휘귀암은 Tel-TrkC 유전자 재배열을 가지고 있다. TrkA의 체세포 재배열은 갑상선 유두암 종양의 작지만 밀착된 서브세트에서 탐지되었다[Cancer Lett 2006;232 :90-8; Mol Cell Endocrinol 2010;321 :44-9; Genomics . 1995 Jul 1;28(1):15-24; Int J Cancer. 1999 Mar 15;80(6):842-7].
관련분야에서 흥미롭게 새로운 방법이 폐암 환자[Nat Med 2013;19 :1469-72] 및 대장암(TPM3-TrkA 융합체 돌연변이로서)[Mol Oncol . 2014 Jun 12. pii : S1574-7891(14)00125-2]의 작은 하부집단에서 종양성 TrkA(NTRK1) 재배열의 발견과 함께 최근에 이용할 수 있게 되었다. 이미 확인된 유전자 변형이 없는 91명 폐암 환자 중 3명으로부터의 종양 샘플은 TrkA 유전자(NTRK1) 융합체의 증거를 입증하였다. 이런 유전자 융합 돌연변이는 세포내 종양성 단백질이며 이들은 구조성 활성화된 세 포내 TrkA 키나아제 활성 및 변형된 섬유아세포를 가진다.
TrkA (NTRK1), TrkB (NTRK2), 또는 TrkC (NTRK3) 융합체는 또한 뇌암, 스피츠 종양, 스피츠양 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 분비성 유방암에서 확인되었다[Greco A, et al. Mol Cell Endocrinol 2009; Alberti L, et al. J Cell Physiol 2003; Martin- Zanca D et al. Nature 1986; Wiesner T, et al. Nat Commun 2013; Vaishnavi A, et al, Nat Med 2013]. 이런 유전자 재배열 또는 융합체 돌연변이의 확인은 피아자에 의해 효과적으로 사용된 방법과 유사한, 환자 배열 방법을 가능하게 할 수 있어서, 크리조티닙의 빠른 등록과 승인을 가능하게 한다[Drugs 2013;73:2031-51].
사실, TrkA-양성 전이성 대장암은 RXDX-101, pan Trk 억제제로 최근에 임상적으로 치료하였고 부분적 반응을 얻었다[Ignyta , Inc. News Release. May 31, 2014. Website: http://finance.yahoo.com/news/ignyta-announces-interim-data-rxdx-190000889.html]. 공공의 인간 암 게놈 데이터베이스의 본 발명자 자신의 연구는 여러 형태의 인간 암, 예를 들어, 유방암(예를 들어, 5명 환자로부터의 CAL-51, CAMA-1 및 다른 3명 인간 유방암 세포), 자궁내막암(예를 들어, 8명 환자로부터의 RK95-2 및 다른 7명 인간 암세포), 혈액암(예를 들어, 4명 환자로부터의 CML-T1 및 다른 3명 인간 암세포), 간 암(예를 들어, 3명 환자로부터의 SNU-878 및 다른 2명 인간 암세포), 대장암(예를 들어, 11명 환자로부터의 SNU-878 및 다른 10명 인간 암세포), 췌장암(예를 들어, 2명 환자로부터 panc 02.13 및 panc 03.27) 및 피부암(예를 들어, 5명 환자로부터 LOX IMVI 및 다른 4명 인간 암세포)은 TrkA 융합체 또는 융합체 돌연변이를 가지며 본 발명에 개시된 것과 같은 TrkA 선택적 억제제 또는 본 발명의 화합물은 구조성 활성화된 세포내 종양성 단백질, 즉 TrkA 융합체 돌연변이에서 세포내 TrkA 키나아제 활성을 정확하게 불활성화하는데 사용되고 상기한 형태의 인간 암을 위한 효과적인 인간 암 치료로서 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
Trk의 티로신 키나아제 활성은 세포 확산 조직의 조절되지 않은 활성화를 촉진하는 것으로 생각된다. 개별적으로 또는 조합으로, TrkA, TrkB 또는 TrkC 키나아제의 억제제는 뇌, 흑색종, 다발성 골수종, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방 머리, 목, 식도, 전립선, 대장, 폐, 신장, 난소, 부인과, 갑상선암 및 특정 형태의 혈액암과 같은 가장 일반적인 암의 일부에 대해 유용성을 가진다. 레스타우르티닙(CEP-701, Cephalon), Flt-3 및 TrkA를 포함하는 여러 티로신 키나아제의 인돌로카바졸 억제제 및 CEP-751, 팬 Trk 억제제는 급성 골수성 백혈병(AML), 췌장암 및 다발성 골수종(MM) 및/또는 전립선암의 치료를 위한 II 단계 임상 실험에 들어갔다.
NGF 및 TrkA 수용체 키나아제의 비정상적 발현이 인간 전립선암 및 췌관 선암종의 발생과 진행에 관여한다는 보고가 특히 중요하며 급성 골수성 백혈병(AML), 갑상선 및 유방암의 염색체 재배열의 활성화는 결장 종양에서 구조적으로 활성화될 것으로 예측된다. 이런 활성화 작용기작 이외에, 증가된 Trk 수용체 및 리간드가 또한 다발성 골수종, 흑색종, 신경모세포종, 난소암 및 췌장암을 포함하는 다양한 종양 형태로 보고되었다. 뉴로트로핀 및 이들의 상응하는 Trk 수용체 하부형태는 증가된 종양 침투 및 화학주성, 세포자멸사의 활성화, 클론 성장의 자극 및 변형된 세포 형태를 포함하는 악성 세포에 대한 다양한 다면발현 반응을 발휘하는 것으로 나타났다. 이런 효과는 전립선, 유방, 갑상선, 결장, 악성 흑색종, 폐암, 교모세포종, 췌장 유암 및 윌름스 종양, 신경모세포종 및 수질아세포종을 포함하는 매우 다양한 소아 및 신경외배엽-유래 종양에서 관찰되었다. 뉴로트로핀 및 이들의 수용체 하부형태는 암세포 및 주변 실질조직 및 기질 조직을 필요로 하는 오토크린 또는 파라크린 메커니즘을 통해 이런 암과 관련되었다. 전체적으로, 여러 종양 형태에서 Trk 시그널링의 종양 특성은 Trk 수용체 시그널링의 조절이 다른 악성 종양에서 잠재적으로 매력적인 치료적 개입 요점으로 만든다.
그러나, 항체 이외에, 적은 TrkA 억제제가 공지되어 있고 (있는 경우) 매우 적은 TrkA 억제제가 높은 TrkA 키나아제 선택성(스타우로스포린 유래 TrkA 억제제, CEP-751 및 CEP-701)을 나타낸다. 합성 유기 분자 또는 화합물은 특히 통증의 치료 또는 예방을 위한 직접 TrkA 또는 NGF 억제제 또는 길항제로서 사용되었다는 것이 (있는 경우에도) 거의 알려지지 않았다. 비록 TrkA 수용체와 복합된 NGF의 결정 구조가 결정되었지만, 이는 강력하고 특히 선택적인 항-TrkA 또는 항-NGF 소형 유기 화합물을 확인하기가 어렵다는 사실 때문일 수 있다(Nature 401:184-188 (1996) & 254:411(1991)).
효과적인 Trk 억제제의 치료적 관여는 통증 치료를 훨씬 넘을 것이다. 특정 악성 종양에서 이런 수용체 및 이의 시그널링 경로의 하부버젼이 또한 입증되었다. Trk의 티로신 키나아제 활성은 세포 확산 조직의 조절되지 않은 활성화를 촉진하는 것으로 생각된다. 개별적으로 또는 조합으로, TrkA, TrkB 또는 TrkC 키나아제의 억제제는 뇌, 흑색종, 다발성 골수종, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방 머리, 목, 식도, 전립선, 직장, 폐, 항문, 난소, 부인과, 갑상선암 및 특정 형태의 혈액암과 같은 가장 일반적인 암의 일부에 대해 유용성을 가진다. 레스타우르티닙(CEP-701, Cephalon), Flt-3 및 TrkA를 포함하는 여러 티로신 키나아제의 인돌로카바졸 억제제 및 CEP-751, 팬 Trk 억제제는 급성 골수성 백혈병(AML), 췌장암 및 다발성 골수종(MM) 및/또는 전립선암의 치료를 위한 II 단계 임상 실험에 들어갔다.
TrkA를 억제하는 것과 관련된 치료 약속 및 강력하고 선택적인 억제제의 상대적 부족 때문에, 강력하며 특정한 동형 선택적 TrkA 억제제, 특히 TrkA 활성과 관련된 질환 또는 이상의 가능한 치료 또는 예방을 위한 경구 활성 소형 합성 분자를 발견하는 것이 매우 필요하다.
본 발명의 목적은 특정 암(예를 들어, 췌장암, 위암, 식도암, 위장암, 대장암, 폐 (소형 세포 및 비-소형 세포) 암, 간암, 간세포암, 간내 담관암, 뇌암 또는 인간 신경모세포종, 교모세포종 및 수질아세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 중피종, 유방암, 방광암, 난소암, 전립선암 또는 전이, 갑상선암, 편평세포암, 스피츠 종양, 스피츠양 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 자궁내막암, 피부암, 구강암, 골암, 흑색종), 가려움, 아토피 피부염, 옴, 비강진, 염증성 장 질환, 염증성 관절염, 천식, 인간 기도 질환, 호흡기 질환, 섬유성 질환, 신장 섬유증, 간 섬유증, 간경화, 재협착, 동맥경화증, 건선, 혈전증, 샤가스병, 기생충병, 알츠하이머, 통증(즉 급성 통증, 만성 통증, 염증 통증, 신경병성 통증, 암 통증 및 일반적인 통증 이상을 포함하는 필요한 대상에 대한 통증 감소), 폐 염증 질환, 폐 사르코이드증, 방광 이상 또는 하부 요로관 이상, 파제트 병, 당뇨성 신경병증, 과민성 장 증후군, 방사선, 정신분열증, 수초형성부전 또는 탈수초와 관련된 질환, 이상, 손상 또는 기능 부전 또는 단백질 키나아제의 비정상 활성과 관련된 질환 또는 이상을 포함하는 TrkA를 억제하는 것과 직접으로 또는 간접적으로 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 단백질 키나아제 억제제 및/또는 길항제, 특히 NGF 수용체 TrkA 억제제 및/또는 길항제로서, 소형 합성 분자 및 이의 염 또는 용매화물 또는 프로드럭의 용도이다.
한 양태에서, 본 발명은, 다른 것들 중에서, 현재 또는 미래 진단 도구에 의해 임상적으로 진단될 수 있는 TrkA-양성 돌연변이, 융합체들 또는 융합체 돌연변이 또는 유전자 비정상 TrkA 키나아제 활성을 가진 다음 암 형태, 예를 들어, 췌장암, 전립선암, 또는 전이, 유방암, 간세포암, 간내 담관암, 간암, 난소암, 갑상선암, 폐 (소형 세포 및 비-소형 세포) 암, 대장암, 교모세포종, 스피츠 종양, 스피츠양 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 자궁내막암, 피부암, 구강암, 골암, 흑색종, 위암, 식도암, 위장암, 뇌암 또는 인간 신경모세포종, 수질아세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 악성 중피종, 방광암, 편평세포암을 가진 특정 환자 집단에서 TrkA 단백질 키나아제 또는 활성의 조절과 직접으로 또는 간접적으로 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 NGF 수용체 TrkA 억제제 및/또는 길항제로서 소형 분자 화합물 및 이들의 염 또는 용매화물 또는 프로드럭을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 구조식(I)을 가진 화합물:
Figure 112016076009788-pct00001
또는 이의 염, 용매화물, 에스터 또는 프로드럭을 제공한다;
여기서:
A1 및 A2는 독립적으로 산소 또는 황이며;
R1은 NH2 또는 R7를 나타내며;
R2는 NR7 또는 CR7R10를 나타내며;
R3, R5, R6, 및 R9은 독립적으로 R7이며;
또는 선택적으로 R6 및 R9은 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자를 함유하는 3 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클기를 형성하며;
R4는 할로겐, CN, NO2, CF3, -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, C1-4 할로알킬, -OC1-4-할로알킬, C2-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알카인일, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC5 -8 헤테로사이클, -(CHR)nC3 -8 사이클로알킬, -O-C6-10 아릴, -O-C5-10 헤테로사이클, -(CHR)nC(O)CF3, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -(CH2)n할로겐, -OR10, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOOR11, -NRaSO2R11, -NRaCONR11R12, -COR11, 테트라졸, -(CHR)n테트라졸, -S-C1-6 알킬, 또는 -CONR11R12를 나타내며, 각각의 상기 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
또는 선택적으로 R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자를 함유하는 3 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클기를 형성하며;
R7 및 R10은 수소, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4 할로알킬, -OC1-4 할로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알카인일, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC5 -8 헤테로사이클, -(CHR)nC3-8 사이클로알킬, -O-C6-10 아릴, -O-C5-10 헤테로사이클, -C(O)CF3, -(CH2)n할로겐, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOORa, -NRaSO2R, -NRaCONR11R12, -CORa, -(CHR)nCOORa, -S-C1-6 알킬, 및 -CONR11R12로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 상기 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R11 및 R12는 수소, N(R a)C(=O)R, 할로겐, CN, NH2, NHRa, NO2, C1-4 할로알킬, -OC1-4 할로알킬, C1-6 알킬, C2-8 알켄일, -S-C1-6 알킬, -C(=O)-(O)n-Ra, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -(CHR)nC3 -10 사이클로알킬, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC5-10 헤테로아릴, 및 -(CHR)nC5 -10 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 상기 알킬의 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자로 대체될 수 있으며;
또는 선택적으로 R11 및 R12는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자를 함유하는 3 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클기를 형성하며; 선택적 치환기는 R8이며;
R은 각각 수소, 할로겐, CN, NO2, NH2, 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
Ra는 각각 수소 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
R8는 각각 C1-6 알킬, 할로겐, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11, 또는 NRaSO2R11를 나타내며;
n은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
다음을 조건으로 한다:
R2가 CH2일 때 R4는 H 또는 CH3가 아니며;
R2가 NCH2CH2OH일 때, (a) R4는 H 또는 OCH3가 아니며 또는 (b) R5는 OCH3가 아니며;
R2가 N(CH3)일 때, R4는 H, CH3, OCH3 또는 F가 아니다.
식(I)의 한 실시태양에서, R1은 수소, -(CH2)n할로겐, -CN, -CH3, NH2, NHRa, 및 -C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
식(I)의 한 실시태양에서, R4는 -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2, -C(O)NR11R12, -CN, -CF3, -NO2, -C(O)CF3, -(CH2)n할로겐,
Figure 112016076009788-pct00002
,
Figure 112016076009788-pct00003
,
Figure 112016076009788-pct00004
,
Figure 112016076009788-pct00005
,
Figure 112016076009788-pct00006
,
Figure 112016076009788-pct00007
및
Figure 112016076009788-pct00008
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
식(I)의 한 실시태양에서, R3, R5, R6 및 R9는 수소이다.
식(I)의 한 실시태양에서, R2는
Figure 112016076009788-pct00009
Figure 112016076009788-pct00010
및
Figure 112016076009788-pct00011
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 구조식(II)을 가진 화합물:
Figure 112016076009788-pct00012
또는 이의 염, 용매화물, 에스터 또는 프로드럭을 제공한다;
여기서:
X는 N 또는 CH를 나타내며;
R4는 -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, -(CHR)nC5 -8 헤테로사이클, 또는 -(CHR)nC(OH)(CF3)2로부터 선택된 카복시 생물학적동등체(bioisostere)를 나타내며, 각각의 상기 헤테로사이클은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R11은 수소, C1-6 알킬, NH2, NHRa 및 NRaC(=O)R로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 상기 알킬은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 상기 알킬의 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자로 대체될 수 있으며;
R8 각각은 C1-6 알킬, 할로겐, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11, 또는 NRaSO2R11를 독립적으로 나타내며;
R 각각은 수소, 할로겐, CN, NO2, NH2, 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
Ra 각각은 수소 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
n은 0을 나타낸다.
식(II)의 한 실시태양에서, X는 N을 나타낸다.
식(II)의 한 실시태양에서, R4는 -COOR11을 나타내며, R11은 수소이다. 식(II)의 한 실시태양에서, R4는 -COOR11을 나타내며, R11은 C1-6 알킬이다. 식(II)의 일부 실시태양에서, R4는 -COOR11을 나타내며, R11은 C1-6 알킬이며 C1-6 알킬의 한 탄소 원자는 한 질소 원자로 대체된다.
식(II)의 한 실시태양에서, X는 N을 나타내며 R4는 -COOR11을 나타내며, R11은 수소이다.
식(II)의 다른 실시태양에서, R4는 -SO2R11을 나타내며, R11은 NH2 또는 NRaC(=O)R이다. 식(II)의 일부 실시태양에서, R4는 -SO2R11을 나타내며, R11은 NHC(=O)R이며 R은 C1-6 알킬이다.
식(II)의 한 실시태양에서, R4는 C5 헤테로사이클을 나타내며, 헤테로사이클은 테트라졸이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기한 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터, 프로드럭 또는 생리학적으로 기능적 유도체; 및 약학적으로 허용가능한 운반제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기한 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터, 프로드럭 또는 생리학적으로 기능적 유도체로 암(예를 들어, 췌장암, 위암, 식도암, 위장암, 대장암, 폐암, 간암, 뇌암 또는 인간 신경모세포종, 교모세포종 및 수질아세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 중피종, 유방암, 방광암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 편평세포암, 가려움, 아토피 피부염, 옴, 비강진, 염증성 장 질환, 염증성 관절염, 천식, 인간 기도 질환, 재협착, 동맥경화증, 건선, 혈전증, 샤가스병, 기생충병, 알츠하이머, 통증, 수초형성부전 또는 탈수초와 관련된 질환, 이상, 손상 또는 기능 부전 또는 단백질 키나아제의 비정상 활성과 관련된 질환 또는 이상을 포함하는 특정 질환, 이상, 증상 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 NGF 수용체 TrkA를 선택적으로 억제하거나 길항작용하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 치료적 유효량의 상기한 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터, 프로드럭 또는 생리학적으로 기능적 유도체 및 (b1) TrkA 길항제와 다른 작용기작에 의해 작용하는 오피오이드 진통제 또는 적어도 하나의 진통제 또는 (b2) 현존하는 또는 증명된 항암제 또는 적어도 하나의 현존하는 또는 증명된 항암제의 조합으로 특정 암(예를 들어, 췌장암, 위암, 식도암, 위장암, 대장암, 폐암, 간암, 뇌암 또는 인간 신경모세포종, 교모세포종 및 수질아세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 중피종, 유방암, 방광암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 편평세포암, 가려움, 아토피 피부염, 옴, 비강진, 염증성 장 질환, 염증성 관절염, 천식, 인간 기도 질환, 재협착, 동맥경화증, 건선, 혈전증, 샤가스병, 기생충병, 알츠하이머, 통증, 수초형성부전 또는 탈수초와 관련된 질환, 이상, 손상 또는 기능 부전 또는 단백질 키나아제의 비정상 활성과 관련된 질환 또는 이상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
추가 실시태양은 상기 실시태양 중 임의의 것 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 조합을 포함한다. 다른 실시태양은 상기 결정 형태, 비결정 형태 또는 조합 중 임의의 것을 포함하는 고체 또는 반고체 제형과 같은 제형을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 결정 형태, 비결정 형태 또는 조합 중 임의의 것을 포함하는 제형은 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 분말, 좌약, 및 겔의 하나 이상 및 주사 형태, 경피 패치, 분사 형태 및 이식 데포(implantable depot)의 하나 이상을 포함한다.
다른 실시태양은 NGF 수용체, TrkA를 억제하기 위한 제형을 제조하는데 상기 실시태양 중 임의의 것의 용도이다. 또 다른 실시태양은 통증(즉 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 암 통증 및 일반적인 통증 이상을 포함하는 필요한 대상에 대한 통증 감소), 암(예를 들어, 췌장암, 전립선암 또는 전이, 유방암, 간세포암, 간내 담관암, 간암, 난소암, 갑상선암, 폐 (소형 세포 및 비-소형 세포) 암, 대장암, 신경교아세포종, 스피츠 종양, 스피츠양 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 자궁내막암, 피부암, 구강암, 골암, 흑색종, 위암, 식도암, 위장암, 뇌암 또는 인간 신경모세포종, 교모세포종 및 수질아세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 악성 중피종, 방광암, 편평세포암), 아토피 피부염, 건선, 피부 질환, 가려움, 간 섬유증, 간경화, 옴, 비강진, 염증성 장 질환, 염증성 관절염, 천식, 인간 기도 질환, 샤가스병, 기생충병, 알츠하이머, 재협착, 동맥경화증, 혈전증, 간경화, 간 섬유증, 폐 염증 질환, 폐 사르코이드증, 방광 이상 또는 하부 요로관 이상, 파제트병, 당뇨성 신경병증, 과민성 장 증후군, 방사선, 정신분열증, 수초형성부전 또는 탈수초와 관련된 질환, 이상 또는 손상 또는 TrkA 단백질 키나아제 또는 TrkA(NTRK1) 단백질의 융합체 또는 돌연변이의 비정상 활성과 관련된 질환 또는 이상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이상, 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제형을 제조하는데 상기 실시태양 중 임의의 것의 용도이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 치료적 유효량의 상기한 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터, 프로드럭 또는 생리학적으로 기능적 유도체 및 (b1) TrkA 길항제와 다른 작용기작에 의해 작용하는 오피오이드 진통제 또는 적어도 하나의 진통제 또는 (b2) 현존하는 또는 증명된 항암제 또는 화학치료제 또는 적어도 하나의 현존하는 또는 증명된 항암제의 조합으로 통증(즉 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 암 통증 및 일반적인 통증 이상을 포함하는 필요한 대상에 대한 통증 감소), 암(예를 들어, 췌장암, 전립선암 또는 전이, 유방암, 간세포암, 간내 담관암, 간암, 난소암, 갑상선암, 폐 (소형 세포 및 비-소형 세포) 암, 직장암, 신경교아세포종, 스피츠 종양, 스피츠양 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 자궁내막암, 피부암, 구강암, 골암, 흑색종, 위암, 식도암, 위장암, 뇌암 또는 인간 신경모세포종, 교모세포종 및 수질아세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 악성 중피종, 방광암, 편평세포암), 아토피 피부염, 건선, 피부 질환, 가려움, 간 섬유증, 간경화, 옴, 비강진, 염증성 장 질환, 염증성 관절염, 천식, 인간 기도 질환, 샤가스병, 기생충병, 알츠하이머, 재협착, 동맥경화증, 혈전증, 간경화, 간 섬유증, 폐 염증 질환, 폐 사르코이드증, 방광 이상 또는 하부 요로관 이상, 파제트병, 당뇨성 신경병증, 과민성 장 증후군, 방사선, 정신분열증, 수초형성부전 또는 탈수초와 관련된 질환, 이상 또는 손상 또는 TrkA 단백질 키나아제 또는 TrkA(NTRK1) 단백질의 융합체 또는 돌연변이의 비정상 활성과 관련된 질환 또는 이상의 의학적 치료 및 예방에서 구조식(I) 및/또는 구조식(II)을 가진 화합물의 사용 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 구조식(I) 및/또는 구조식(II)을 가진 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 구조식(I) 및/또는 구조식(II)을 가진 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 앓고 있는 환자에서 불규칙한 TrkA 활성 또는 TrkA 단백질 또는 NTRK1 유전자의 융합체 또는 돌연변이와 관련된 질환, 이상, 증상 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 약학적 조성물은 경구 단위 제형(분말, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 분말, 약용 박하 드롭스, 과립, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서제, 지속-방출 제제, 에어로졸, 스프레이 및 캐플릿 포함), 흡입 단위 제형(스프레이, 에어로졸, 흡입기, 기화기, 연기 및 증발기), 비경구 단위 제형(피내, 근내, 골내, 복강내, 정맥내, 경막외, 심장내, 안내, 관절내, 피하 및 척수강내 주사 단위 제형 포함), 국소 단위 제형(크림, 겔, 리니먼트 또는 발삼, 로션 또는 연고, 이어 드랍, 아이 드랍, 스킨 패치 및 질링), 비강내 단위 제형, 좌약 단위 제형(질, 관수, 페서리 및 직장 포함), 경막외 단위 제형, 설하 단위 제형(약용 박하 드롭스 및 트로키 포함) 및 뇌내 단위 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단위 제형으로 제제화된다.
다른 양태에서, 본 발명은 구조식(I) 및/또는 구조식(II)을 가진 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 앓고 있는 환자에서 불규칙한 TrkA 활성 또는 TrkA 단백질 또는 NTRK1 유전자의 융합체 또는 돌연변이와 관련된 질환, 이상, 증상 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 약학적 조성물은 체중의 kg당 약 0.002mg의 화합물 내지 체중의 kg당 약 60mg의 화합물을 포함하는 경구 단위 제형으로 제제화된다.
다른 양태에서, 본 발명은 구조식(I) 및/또는 구조식(II)을 가진 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 앓고 있는 환자에서 불규칙한 TrkA 활성 또는 TrkA 단백질 또는 NTRK1 유전자의 융합체 또는 돌연변이와 관련된 질환, 이상, 증상 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 약학적 조성물은 체중의 kg당 약 0.002mg의 화합물 내지 체중의 kg당 약 60mg의 화합물을 포함하는 정맥 단위 제형으로 제제화된다.
다른 양태에서, 본 발명은 구조식(I) 및/또는 구조식(II)을 가진 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 앓고 있는 환자에서 불규칙한 TrkA 활성 또는 TrkA 단백질 또는 NTRK1 유전자의 융합체 또는 돌연변이와 관련된 질환, 이상, 증상 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 약학적 조성물은 체중의 kg당 약 0.02mg의 화합물 내지 체중의 kg당 약 6mg의 화합물을 포함하는 비강내 단위 제형으로 제제화된다.
다른 양태에서, 본 발명은 구조식(I) 및/또는 구조식(II)을 가진 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 앓고 있는 환자에서 불규칙한 TrkA 활성 또는 TrkA 단백질 또는 NTRK1 유전자의 융합체 또는 돌연변이와 관련된 질환, 이상, 증상 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 약학적 조성물은 체중의 kg당 약 0.001mg의 화합물 내지 체중의 kg당 약 50mg의 화합물을 포함하는 좌약 단위 제형으로 제제화되며 약 0.5중량% 내지 약 10중량% 범위로 활성 성분을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 구조식(I) 및/또는 구조식(II)을 가진 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 앓고 있는 환자에서 불규칙한 TrkA 활성 또는 TrkA 단백질 또는 NTRK1 유전자의 융합체 또는 돌연변이와 관련된 질환, 이상, 증상 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 약학적 조성물은 비경구 단위 제형(피내, 근내, 골내, 복강내, 정맥내, 경막외, 심장내, 안내, 관절내, 피하 및 척수강내 주사 단위 제형 포함), 국소 단위 제형(크림, 겔, 리니먼트 또는 발삼, 로션 또는 연고, 이어 드랍, 아이 드랍, 스킨 패치 및 질링), 비강내 단위 제형, 좌약 단위 제형(질, 관수, 페서리 및 직장 포함), 경막외 단위 제형, 설하 단위 제형(약용 박하 드롭스 및 트로키 포함) 및 뇌내 단위 제형, 피내 단위 제형, 근내 단위 제형, 복강내 단위 제형, 피하 단위 제형, 경막외 단위 제형, 설하 단위 제형 및 뇌내 단위 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단위 제형으로 제제화되며, 상기 단위 제형은 체중의 kg당 약 0.001mg의 화합물 내지 체중의 kg당 약 60mg의 화합물을 포함한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
본 발명은 Trk 패밀리 단백질 키나아제, 특히 NGF 수용체, TrkA의 일원의 억제제 및/또는 길항제로서 작용하는 새로운 합성 소형 분자에 관한 것이다.
정의
청구항 및 명세서에서 사용된 용어는 달리 명시하지 않는 한 아래 설명한 대로 정의된다.
용어 "본 발명의 화합물"("a compound of the present disclosure", "the compound of the present disclosure", "compounds of the present disclosure", 또는 "the present compounds")은 본 발명에 개시된 구조식 및/또는 임의의 하부일반식에 의해 포함된 하나 이상의 화합물을 의미하며 구조가 본 발명에 개시된 일반식 내에 임의의 특정 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며 따라서, 이중-결합 이성질체(즉, 기하학적 이성질체, 라세믹 혼합물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 묘사된 화학 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수, 거울상이성질체적으로 순수 또는 부분입체이성질체적으로 순수) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 포함하는 예시 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 여러 토토머 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 묘사된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 토토머 형태를 포함한다. 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견된 원자량과 다른 원자량을 가진 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 상기 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화 형태를 포함하는 용매화된 형태 및 N-산화물로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 염, 수화, 용매화 및 N-산화물 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 화합물은 여러 결정 형태 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도를 위해 동일하며 본 발명의 범위 내인 것으로 생각된다.
본 발명에 사용된 용어 "생리학적으로 기능적 유도체(들)"는 포유류, 예를 들어, 인간에게 투여되자마자, 식(I) 및/또는 식(II)의 화합물 또는 이의 활성 대사산물로 직접적으로 또는 간접적으로 변형되는 본 발명의 화합물의 임의의 생리학적으로 용인된 유도체, 예를 들어, 에스터 또는 프로드럭을 의미한다. 생리학적으로 기능적 유도체는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 프로드럭의 예는 H. Okada et al., Chem . Pharm . Bull. 1994, 42, 57-61에 기술된다. 이런 프로드럭은 본 발명의 화합물로 생체내에서 대사될 수 있다. 이런 프로드럭은 자체로 활성이거나 아닐 수 있다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "알킬"은 부모 알케인, 알켄 또는 알카인의 단일 탄소 원자로부터 한 수소 원자의 제거에 의해 유래된 포화 또는 불포화, 가지형, 직선형 또는 고리 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알킬"은 구체적으로 임의의 포화 등급 또는 수준을 가진 그룹, 즉, 전적으로 단일 탄소-탄소 결합을 가진 그룹, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가진 그룹, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가진 그룹 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 가진 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 특정 수준의 포화를 의도하는 경우, 표현 "알케인일", "알켄일" 및 "알카인일"이 사용된다. 일부 실시태양에서, 알킬기는 1 내지 20개 탄소 원자(C1-C20 알킬)를 포함한다. 다른 실시태양에서, 알킬기는 1 내지 10개 탄소 원자(C1-C10 알킬)를 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 알킬기는 1 내지 6개 탄소 원자(C1-C6 알킬)를 포함한다. 대표적인 알킬기는 메틸; 에테인일, 에텐일, 에탄인일과 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 사이클로프로프-1-엔-1-일, 사이클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로필; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부틸; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "알케인일"은 부모 알케인의 단일 탄소 원자로부터 한 수소 원자의 제거에 의해 유래된 포화 또는 불포화, 가지형, 직선형 또는 고리 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 알케인일기는 메테인일; 에테인일; 프로판-1-일, 프로판-2-일(아이소프로필), 사이클로프로판-1-일 등과 같은 프로페인일; 부탄-1-일, 부탄-2-일(sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일(아이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일(t-부틸), 사이클로부탄-1-일 등과 같은 부테인일; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "알켄일"은 부모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 한 수소 원자의 제거에 의해 유래된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 불포화, 가지형, 직선형 또는 고리 알킬 라디칼을 의미한다. 기는 이중 결합(들) 주위에서 시스 또는 트랜스 형태일 수 있다. 대표적인 알켄일기는 에텐일; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1일, 사이클로프로프-2-엔-1일과 같은 프로펜일; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일 등과 같은 부텐일; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "알카인일"은 부모 알카인의 단일 탄소 원자로부터 한 수소 원자의 제거에 의해 유래된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 불포화, 가지형, 직선형 또는 고리 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 알카인일기는 에타인일; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로파인일; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 프로파인일; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "알킬다이일"은 부모 알케인, 알켄 또는 알카인의 2개의 다른 탄소 원자의 각각으로부터 한 수소 원자의 제거 또는 부모 알케인, 알켄 또는 알카인의 단일 탄소 원자로부터 2개 수소 원자의 제거에 의해 유래된 포화 또는 불포화, 가지형, 직선형 또는 고리 2가 탄화수소기를 의미한다. 두 1가 라디칼 센터 또는 2가 라디칼 센터의 각 최외각 전자는 동일하거나 다른 원자와 결합을 형성할 수 있다. 대표적인 알킬다이일기는 메테인다이일; 에탄-1,1-다이일, 에탄-1,2-다이일, 에텐-1,1-다이일, 에텐-1,2-다이일과 같은 에틸다이일; 프로판-1,1-다이일, 프로판-1,2-다이일, 프로판-2,2-다이일, 프로판-1,3-다이일, 사이클로프로판-1,1-다이일, 사이클로프로판-1,2-다이일, 프로프-1-엔-1,1-다이일, 프로프-1-엔-1,2-다이일, 프로프-2-엔-1,2-다이일, 프로프-1-엔-1,3-다이일, 사이클로프로프-1-엔-1,2-다이일, 사이클로프로프-2-엔-1,2-다이일, 사이클로프로프-2-엔-1,1-다이일, 프로프-1-인-1,3-다이일 등과 같은 프로필다이일; 부탄-1,1-다이일, 부탄-1,2-다이일, 부탄-1,3-다이일, 부탄-1,4-다이일, 부탄-2,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,1-다이일, 2-메틸-프로판-1,2-다이일, 사이클로부탄-1,1-다이일, 사이클로부탄-1,2-다이일, 사이클로부탄-1,3-다이일, 부트-1-엔-1,1-다이일, 부트-1-엔-1,2-다이일, 부트-1-엔-1,3-다이일, 부트-1-엔-1,4-다이일, 2-메틸-프로프-1-엔-1,1-다이일, 2-메테인일리덴-프로판-1,1-다이일, 부타-1,3-디엔-1,1-다이일, 부타-1,3-디엔-1,2-다이일, 부타-1,3-디엔-1,3-다이일, 부타-1,3-디엔-1,4-다이일, 사이클로부트-1-엔-1,2-다이일, 사이클로부트-1-엔-1,3-다이일, 사이클로부트-2-엔-1,2-다이일, 사이클로부타-1,3-디엔-1,2-다이일, 사이클로부타-1,3-디엔-1,3-다이일, 부트-1-인-1,3-다이일, 부트-1-인-1,4-다이일, 부타-1,3-다이인-1,4-다이일 등과 같은 부틸다이일; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 수준의 포화를 의도할 때, 명명법 알케인일다이일, 알켄일다이일 및/또는 알카인일다이일이 사용된다. 일부 실시태양에서, 알킬다이일기는 (C1-C20) 알킬다이일, 더욱 바람직하게는 (C1-C10) 알킬다이일, 가장 바람직하게는 (C1-C6) 알킬다이일이다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "알킬레노"는 직선형 부모 알케인, 알켄 또는 알카인의 2개의 말단 탄소 원자의 각각으로부터 한 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개 말단 1가 라디칼 중심을 가진 직선형 알킬다이일기를 의미한다. 대표적인 알킬레노기는 메타노; 에타노, 에테노, 에티노와 같은 에틸레노; 프로파노, 프로프[1]에노, 프로파[1,2]디에노, 프로프[1]이노 등과 같은 프로필레노 등; 부타노, 부트[1]에노, 부트[2]에노, 부타[1,3]다이에노, 부트[1]이노, 부트[2]이노, 부트[1,3]다이노 등과 같은 부틸레노; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 수준의 포화를 의도할 때, 명명법 알카노, 알케노 및/또는 알키노가 사용된다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "아실"은 라디칼 -C(O)R200을 의미하며, R200은 본 발명에 정의한 대로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예는 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카본일, 사이클로헥실메틸카본일, 벤조일, 벤질카본일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "아미노"는 라디칼 -NRaRb를 의미하며, Ra 및 Rb는 독립적으로 본 발명에서 정의한 대로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이며 또는 선택적으로 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 대표적인 예는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-페닐, -NH-CH2-페닐, 피롤리딘 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "아릴"은 본 발명에서 정의한 대로, 부모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 1가 방향족 탄화수소기를 의미한다. 대표적인 아릴기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 키리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인데인, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥타렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜타렌, 펜타펜, 퍼릴렌, 펜나렐, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌, 트라이나프탈렌 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, 아릴기는 6 내지 20개 탄소 원자(C6-C20 아릴)를 포함한다. 다른 실시태양에서, 아릴기는 6 내지 15개 탄소 원자(C6-C15 아릴)를 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 아릴기는 6 내지 10개 탄소 원자(C6-C10 아릴)를 포함한다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "아릴알킬"은 본 발명에서 정의된 대로, 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 아릴기로 대체되는 비고리 알킬기를 의미한다. 대표적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 알킬 모이어티를 의도할 때, 명명법 아릴알케인일, 아릴알켄일 및/또는 아릴알카인일이 사용된다. 일부 실시태양에서, 아릴알킬기는 (C6-C30) 아릴알킬기이며, 예를 들어, 아릴알킬기의 알케인일, 알켄일, 또는 알카인일 모이어티는 (C1-C10) 알킬이며 아릴 모이어티는 (C6-C20) 아릴이다. 다른 실시태양에서, 아릴알킬기는 (C6-C20) 아릴알킬기이며, 예를 들어, 아릴알킬기의 알케인일, 알켄일, 또는 알카인일 모이어티는 (C1-C8) 알킬이며 아릴 모이어티는 (C6-C12) 아릴이다. 또 다른 실시태양에서, 아릴알킬기는 (C6-C15) 아릴알킬기이며, 예를 들어, 아릴알킬기의 알케인일, 알켄일, 또는 알카인일 모이어티는 (C1-C5) 알킬이며 아릴 모이어티는 (C6-C10) 아릴이다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "아릴옥시"는 식 -O-R201의 라디칼을 의미하며, R201은 아릴, 치환된 아릴, 아릴아킬 또는 치환된 아릴알킬이다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "아릴옥시카본일"은 식 -C(O)-O-R201의 라디칼을 의미하며, R201은 아릴, 치환된 아릴, 아릴아킬 또는 치환된 아릴알킬이다.
본 발명에 사용된 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "카복시 생물학적동등체"는 생리학적 pH에서 화합물의 동일한 위치에서 카복실산의 모이어티의 유사한 화학적 또는 생물학적 특성을 나타내는 것으로 예상되는 모이어티를 의미한다. 특정 실시태양에서, 카복실레이트 생물학적동등체는 -C(O)OR11, -SO2R11, -C5-8 헤테로사이클, 및 -C(OH)(CF3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모이어티이며; R11은 수소, C1-6 알킬, NH2, NHRa, 및 NRaC(=O)R로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 각각의 상기 알킬은 독립적으로 선택적으로 치환되며, 상기 알킬의 한 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 이형원자로 대체될 수 있고; R은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO2, NH2, 또는 C1-6 알킬을 나타내며; Ra는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다.
본 발명에서 정의한 대로, 자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "사이클로알킬" 또는 "카보사이클일"은 포화 또는 불포화 고리 알킬 라디칼을 의미한다. 특정 수준의 포화를 의도할 때, 명명법 "사이클로알케인일" 또는 "사이클로알켄일"이 사용된다. 대표적인 사이클로알킬기는 사이클로프로페인, 사이클로부테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, 사이클로알킬기는 3 내지 10개 고리 원자(C3-C10 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시태양에서, 사이클로알킬기는 3 내지 7개 고리 원자(C3-C7 사이클로알킬)를 포함한다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "사이클로헤테로알킬" 또는 "헤테로사이 클일"은 하나 이상의 탄소 원자(및 선택적으로 임의의 관련 수소 원자)가 동일한 또는 다른 이형원자로 독립적으로 대체되는 포화 또는 불포화 고리 알킬 라디칼을 의미한다. 탄소 원자(들)를 대체하는 대표적인 이형원자는 B, N, P, O, S, Si 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 수준의 포화를 의도할 때, 명명법 "사이클로헤테로알케인일" 또는 "사이클로헤테로알켄일"이 사용된다. 대표적인 사이클로헤테로알킬기는 에폭사이드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리돈, 퀴누클리딘, 보로레인, 다이옥사보로레인 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, 사이클로헤테로알킬기는 3 내지 10개 고리 원자(3-10원 사이클로헤테로알킬)를 포함한다. 다른 실시태양에서, 사이클로알킬기는 5 내지 7개 고리 원자(5-7원 사이클로헤테로알킬)를 포함한다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA(17)족을 자치하는 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 아스타틴 원소 중 임의의 것을 의미한다.
사이클로헤테로알킬기는 이형원자, 예를 들어, 질소 원자에서 (C1-C6) 알킬기로 치환될 수 있다. 구체적인 예로서, N-메틸-이미다졸리딘일, N-메틸-모르폴린일, N-메틸-피페라진일, N-메틸-피페리딘일, N-메틸-피라졸리딘일 및 N-메틸-피롤리딘일이 "사이클로헤테로알킬"의 정의 내에 포함된다. 사이클로헤테로알킬기는 고리 탄소 원자 또는 고리 이형원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 "헤테로알킬 , 헤테로알케인일 , 헤테로 알켄일, 헤테로알카인일 , 헤테로알킬다이일 및 헤테로알킬레노"는 각각 알킬, 알케인일, 알켄일, 알카인일, 알킬다이일 및 알킬레노기를 의미하며, 탄소 원자(및 임의의 관련 수소 원자)의 하나 이상은 각각 동일한 또는 다른 이형원자기로 각각 독립적으로 대체된다. 이런 기에 포함될 수 있는 대표적인 이형원자기는 -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR203R204-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR205R206, -PR207-, -P(O)2-, -POR208-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR209R210-, -BR211R212, BOR213OR214 등을 포함하나 이에 제한되지 않으나, R203, R204, R205, R206, R207, R208, R209, R210, R211, R212, R213 및 R214는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "헤테로아릴"은 본 발명에서 정의된 대로, 부모 이형방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 한 수소 원자의 제거에 의해 유래된 1가 이형방향족 라디칼을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴기는 아크리딘, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 아이소벤조퓨란, 아이소크로멘, 아이소인돌, 아이소인돌린, 아이소퀴놀린, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아졸, 잔텐, 퓨로피리딘 등으로 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시태양에서, 헤테로아릴기는 5 내지 20개 고리 원자(5-20원 헤테로아릴)를 포함한다. 다른 실시태양에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개 고리 원자(5-10원 헤테로아릴)를 포함한다. 예시적 헤테로아릴기는 퓨란, 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 인돌, 피리딘, 피라졸, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸, 아이소옥사졸 및 피라진으로부터 유래된 것들을 포함한다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "헤테로아릴알킬"은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 헤테로아릴기로 대체되는 비고리 알킬기를 의미한다. 특정 알킬 모이어티를 의도할 때, 명명법 헤테로아릴알케인일, 헤테로아릴알켄일 및/또는 헤테로아릴알카인일이 사용된다. 일부 실시태양에서, 헤테로아릴알킬기는 6-21원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어, 헤테로아릴알킬의 알케인일, 알켄일 또는 알카인일 모이어티는 (C1-C6) 알킬이며 헤테로아릴 모이어티는 5-15원 헤테로아릴이다. 다른 실시태양에서, 헤테로아릴알킬은 6-13원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어, 알케인일, 알켄일 또는 알카인일 모이어티는 (C1-C3) 알킬이며 헤테로아릴 모이어티는 5-10원 헤테로아릴이다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "헤테로아릴옥시"는 식 -O-R201의 라디칼을 의미하며, R201은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
자체 또는 다른 치환체의 일부로서 "헤테로아릴옥시카본일"은 식 -C(O)-O-R201의 라디칼을 의미하며, R201은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
"조절하는 것"은 조정하는 것, 변경하는 것 또는 변화하는 것을 의미한다. 본 발명에 사용된 대로, 칼슘 이온 채널의 조절은 길항작용하는 것, 효현작용하는 것 또는 부분적으로 길항작용하는 것을 포함한다. 즉, 본 발명의 화합물은 칼슘 이온 채널 활성의 길항제, 효현제 또는 부분 길항제로서 작용할 수 있다.
"부모 방향족 고리 시스템"은 컨쥬게이트 π 전자 시스템을 가진 불포화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. "부모 방향족 고리 시스템"의 정의 내에 고리의 하나 이상이 방향족이며 고리의 하나 이상이 포화 또는 불포화인, 예를 들어, 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등과 같은 융합 고리 시스템이 구체적으로 포함된다. 대표적인 부모 방향족 고리 시스템은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 키리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인데인, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥타렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜타렌, 펜타펜, 퍼릴렌, 펜나렐, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌, 트라이나프탈렌 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"부모 이형방향족 고리 시스템"은 하나 이상의 탄소 원자(및 선택적으로 임의의 관련 수소 원자)가 동일한 또는 다른 이형원자로 독립적으로 대체되는 포화 또는 불포화 고리 알킬 라디칼을 의미한다. 탄소 원자(들)를 대체하는 대표적인 이형원자는 B, N, P, O, S, Si 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "부모 이형방향족 고리 시스템"의 정의 내에 고리의 하나 이상이 방향족이며 고리의 하나 이상이 포화 또는 불포화인, 예를 들어, 벤조다이옥산, 벤조퓨란, 크로만, 크로먼, 인돌, 인돌린, 잔텐 등의 융합 고리 시스템이 포함된다. 대표적인 부모 이형방향족 고리 시스템은 아르신돌, 카바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 아이소벤조퓨란, 아이소크로멘, 아이소인돌, 아이소인돌린, 아이소퀴놀린, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아졸, 잔텐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"환자" 또는 "대상"은 동물, 예를 들어, 포유류를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 이상을 획득하는 위험의 감소(즉, 질환에 노출 또는 영향받기 쉬우나 질환의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 질환의 임상적 증상의 적어도 하나가 환자에서 나타나지 않게 하는)를 의미한다.
"보호 그룹"은 분자에서 반응성 작용기에 부착될 때, 작용기의 반응성을 차단, 감소 또는 예방하는 원자의 그룹을 의미한다. 보호 그룹의 예는 Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)에서 발견할 수 있다. 대표적인 아미노 보호 그룹은 포밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카본일("CBZ"), tert-부톡시카본일("Boc"), 트라이메틸실일("TMS"), 2-트라이메틸실일-에테인설폰일("SES"), 트리틸 및 치환 트리틸 그룹, 알릴옥시카본일, 9-플루오렌일메틸옥시카본일("FMOC"), 나이트로-베라트릴옥시카본일("NVOC") 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대표적인 하이드록시 보호 그룹은 하이드록시기가 벤질, 및 트리틸 에터 뿐만 아니라 알킬 에터, 테트라하이드로피란일 에터, 트라이알킬실일 에터 및 알릴 에터와 같은 아실화 또는 알킬화된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"염"은 부모 화합물의 원하는 약학적 활성을 가진 화합물의 염을 의미한다. 이런 염은 (1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜테인프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 시남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산과 같은 유기산으로 형성된 산 첨가염; 또는 (2) 부모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때; 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기염기과 배위될 때 형성된 염을 포함한다.
"용매화물"은 용매화(용매 분자와 용질, 즉 본 발명의 화합물의 분자 또는 이온의 조합)에 의해 형성된 화합물 또는 하나 이상의 용매 분자와 용질 이온 또는 분자(본 발명의 화합물)로 이루어진 응집체를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적절하고, 합리적 이득/위험 비율과 동일함며, 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 의도된 사용에 효과적인 것을 의미한다.
"프로드럭 또는 소프트드럭"은 약학적으로 활성인 화합물의 전구체를 의미하며 전구체 자체는 약학적으로 활성일 수 있거나 아닐 수 있으나, 투여 시에, 신진대사적으로 또는 다르게 관심 약학적으로 허용가능한 활성 화합물 또는 약물로 전환될 것이다. 예를 들어, 프로드럭 또는 소프트드럭은 약학적으로 활성인 화합물의 에스터 또는 에터 형태이다. 여러 프로드럭이 제조되었고 다양한 약전에 개시되었다. 예를 들어, Bundgaard, H. and Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989) 참조. 따라서, 당업자 중 하나는 유기 합성의 일반적으로 사용된 기술로 이런 전구체, 프로드럭 또는 소프트드럭을 어떻게 제조하는지 안다.
특정 기 또는 라디칼을 변형하는데 사용될 때 "치환된"은 특정 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자는 각각 서로 독립적으로 동일하거나 다른 치환체(들)로 대체된다. 특정 기 또는 라디칼에서 포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기는 -Ra, 할로겐, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N-ORb, 트라이할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하나 이제 제한되지 않으며, Ra는 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 알킬다이일, 치환된 알킬다이일, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로알킬다이일, 치환된 헤테로알킬다이일, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 Ra이며; 각각의 Rc는 독립적으로 Rb이며 또는 선택적으로, 두 Rc는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 다른 추가 이형원자의 1 내지 4개를 선택적으로 포함할 수 있는 사이클로이형알킬 고리를 형성한다. 구체적으로 예로서, -NRcRc는 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리딘일 및 N-모르폴린일을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 특정 기 또는 라디칼에서 불포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기는 -Ra, 할로겐, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, 트라이할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하나 이에 제한되지 않으며, Ra, Rb 및 Rc는 이미 정의한 것과 같다.
헤테로알킬 및 사이클로헤테로알킬기에서 질소 원자를 치환하는데 유용한 치환기는 -Ra, -O-, -ORb, -SRb, -S-, -NRcRc, 트라이할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하나 이에 제한되지 않으며, Ra, Rb 및 Rc는 이미 정의한 것과 같다.
다른 구체적인 기 또는 원자를 치환하는데 유용한 상기 목록으로부터의 치환기는 당업자에게 명백할 것이다. 특정 기를 치환하는데 사용된 치환기는, 통상적으로 구체적으로 상기한 다양한 그룹으로부터 선택된 동일하거나 다른 그룹의 하나 이상에 의해 추가로 치환될 수 있다. 특정 기와 사용될 때, 용어 "선택적으로 치환된"은 구체적인 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬은 치환된 알킬 또는 치환되지 않은 알킬을 의미한다.
임의의 질환 또는 이상의 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는, 일부 실시태양에서, 질환 또는 이상을 완화하거나 예방하는 것을 의미한다(즉, 질환 또는 이의 임상적 증상의 적어도 하나의 진행을 저지, 예방, 억제, 또는 감소). 또 다른 실시태양에서, "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 구분가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체적 변수의 안정화) 또는 둘 다로 질환 또는 이상의 진행을 저지 또는 억제 또는 예방을 의미한다. 또 다른 실시태양에서, "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 질환 또는 이상의 개시를 지연하는 것을 의미한다.
"치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 환자에 투여될 때, 질환에 대한 치료를 초래하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 심각성 및 치료될 환자의 나이, 체중 등에 따라 변할 것이다.
"부형제(vehicle)"는 화합물이 함께 투여되는 희석제, 항원보강제, 부형제(excipient) 또는 담체를 의미한다.
참조는 본 발명의 바람직한 실시태양에 대해 상세하게 이루어질 것이다. 본 발명은 바람직한 실시태양과 함께 기술될 것이며, 본 발명을 이런 바람직한 실시태양에 제한하는 것을 의도하지 않는다는 것이 이해될 것이다. 반대로, 첨부된 청구항에 의해 정의된 대로 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함될 것과 같이 대안물, 변형물 및 균등물을 포함하는 것을 의도한다.
용어 "수용체"는 분자 또는 분자들, 통상적으로 (비록 필수적이진 않으나) 하나 이상의 특정 리간드에 의해 특이적으로 결합되는 단백질(들)의 복합체를 의미한다. 수용체는 이런 리간드(들)를 위한 수용체인 것으로 알려져 있다. 여러 경우에, 리간드-수용체 결합은 하나 이상의 생물학적 반응을 유도한다. 폴리펩타이드의 "조절제"는 폴리펩타이드의 작용 또는 기능의 억제제 또는 강화제이다. 유사하게, 시그널링 경로의 "조절제"는 시그널링 경로에 의해 매개된 적어도 하나의 기능의 억제제 또는 강화제이다. 조절제의 양태는 폴리펩타이드에 대해 아래 정의되며; 그러나, 당업자는 이런 정의가 시그널링 경로에 적용된다는 것을 쉽게 이해한다.
폴리펩타이드의 "비-선택적" 조절제는 특정 폴리펩타이드의 조절에 통상적으로 사용된 농도에서 폴리펩타이드의 동일한 패밀리의 다른 일원을 조절하는 물질이다.
폴리펩타이드의 "선택적" 조절제는 폴리펩타이드의 동일한 패밀리의 다른 일원이 현저하게 조절되지 않는 농도에서 특정 폴리펩타이드를 현저하게 조절하는 물질이다.
조절제는 조절제가 폴리펩타이드와 직접 상호작용에 의해 이의 작용을 발휘할 때 폴리펩타이드에 "직접 작용한다".
조절제는 조절제가 폴리펩타이드 이외의 분자와 상호작용함으로써 이의 작용을 발휘할 때 폴리펩타이드에 "간접적으로 작용하며, 이런 상호작용은 폴리펩타이드의 작용 또는 기능의 조절을 초래한다.
폴리펩타이드의 "억제제" 또는 "길항제"는 물질의 부존재(또는 더 소량의 물질의 존재)에서 관찰된 것과 비교하여, 폴리펩타이드의 임의의 작용 또는 기능을, 임의의 작용기작에 의해, 감소시키는 물질이다. 폴리펩타이드의 억제제는 (1) 폴리펩타이드의 발현, mRNA 안정성, 단백질 트래피킹, 조절(예를 들어, 인산화) 또는 분해, 또는 (2) 폴리펩타이드의 정상 작용 또는 기능의 하나 이상에 영향을 미칠 수 있다. 폴리펩타이드의 억제제는 비 선택적이거나 선택적일 수 있다. 바람직한 억제제(길항제)는 일반적으로 표적 폴리펩타이드에 직접 작용하며 선택적인 일반적으로 소형 분자이다.
"가역적" 억제제는 작용 효과가 역전될 수 있는 것(즉, 표적 폴리펩타이드를 비가역적으로 불활성화하지 않는 것)이다.
폴리펩타이드의 "경쟁적" 억제제는 폴리펩타이드 기능에 필요한 다른 구성요소를 가진 폴리펩타이드에 대한 결합을 경쟁하는 것이다. 예를 들어, TrkA 기능은 ATP와 기질의 결합을 필요로 한다. 따라서, TrkA의 경쟁적 억제제는, 예를 들어, ATP에서 또는 기질 결합 위치에서 결합함으로써 작용할 수 있다. 이런 억제는 일반적으로 반응 혼합물에 대한 ATP 또는 기질의 농도를 증가시킴으로써 가역적이다. 이런 억제제는 각각 ATP 또는 기질에 대해 TrkA를 경쟁적으로 억제하는 것으로 알려져 있다.
폴리펩타이드의 "비-경쟁적" 억제제는 일반적으로 폴리펩타이드 기능에 필요한 다른 구성요소의 결합 위치 이외의 위치에서 폴리펩타이드와 결합한다. 이런 억제는 폴리펩타이드 기능에 필요한 구성요소(들)의 농도를 증가시킴으로써 가역적이 될 수 없다.
본 발명에 사용된 대로, 통상적으로 효소 또는 수용체인 폴리펩타이드의 "알로스테릭 조절자"(allosteric modulator)는 표적 폴리펩타이드의 활성 위치이외의 위치에 결합하여, 표적 폴리펩타이드의 형태에 알로스테릭 변화를 유도함으로써 활성을 변화시키는 조절자이다.
용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 본 발명에서 서로 교환하여 사용되어 아미노산의 폴리머를 의미하며, 달리 제한하지 않는 한, 자연적으로 발생하는 아미노산과 유사한 방식으로 기능할 수 있는 비전형적인 아미노산을 포함한다.
용어 "특이적 결합"은 특이적 위치에서 다른 것(예를 들어, 두 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 및 핵산 분자, 또는 두 핵산 분자)에 대한 결합 파트너의 우선적 결합으로 정의된다. 용어 "특이적으로 결합한다"는 표적 분자/서열에 대한 결합 우위(예를 들어, 친화력)가 비-특이적 표적 분자(예를 들어, 특이적으로 인식된 위치(들)가 업이 무작위로 생성된 분자)에 비해 적어도 2배, 더욱 바람직하게는 적어도 5배, 가장 바람직하게는 적어도 10배 또는 20배인 것을 나타낸다.
문구 "유효량" 및 "충분한 양"은 의도한 생물학적 활성을 일으키는 생물학적으로 활성인 물질의 양을 의미한다.
Trk(즉, TrkA) 길항제 및 다른 물질의 투여와 관련하여 사용될 때 용어 "동시-투여하다" 또는 "동시-투여하는"은 대상에 대한 생리적 활성에 적어도 일부 연대순으로 겹침이 존재하도록 길항제 및 다른 물질(들)이 조화된 방식으로 투여된다. 따라서, TrkA 길항제는 다른 물질과 동시에 및/또는 연속적으로 투여될 수 있다. 연속 투여에서, 제 2 투여된 물질이 대상에 투여되거나 활성이 될 때 제 1 투여 물질이 유기체에 대해 일부 생리학적 효과를 발휘하는 한 제 2 물질의 투여 전에 약간의 상당한 지연(예를 들어, 분, 또는 시 또는 일)이 존재할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "통증을 감소시키다"는 개입이 없다면 대상이 인식했을 통증의 수준에 비해 대상이 인식하는 통증의 수준을 감소시키는 것을 의미한다. 대상이 사람인 경우, 사람이 인식하는 통증의 수준은 남성 또는 여성에게 통증을 평가하라고 요청하거나 다른 통증 경험과 비교하라고 요청함으로써 평가될 수 있다. 선택적으로, 통증 수준은 말초 신경계 또는 CNS에서 스트레스-관련 인자의 배출 또는 통증-변환 신경의 작용과 같이 통증에 대한 대상의 신체적 반응을 측정함으로써 결정될 수 있다. 또한 사람이 통증이 존재하지 않는다는 평가를 하거나 대상이 통증의 증상을 나타내는 것을 멈추는데 필요한 잘-묘사된 진통제의 양을 측정함으로써 통증 수준을 결정할 수 있다. 통증의 감소는 대상이 소정의 자극을 통증으로 경험하는 임계치의 증가로서 측정될 수 있다. 특정 실시태양에서, 통증의 감소는 "통각과민", 유해한 자극에 대한 증가된 민감성을 감소시킴으로써 얻어지며, 이런 억제는 "침해수용", "유해한 자극"에 대한 대상의 정상적인 민감성을 손상시키지 않고 일어날 수 있다.
통증 감소와 관련하여 사용될 때, "필요한 대상"은 가까운 장래에 통증을 경험할 것으로 예상된 동물 또는 사람, 바람직하게는 사람을 의미한다. 이런 동물 또는 사람은 지금은 통증을 일으키고 있고 지속해서 통증을 일으키기 쉬운 진행 중인 상태를 가질 수 있다. 선택적으로, 동물 또는 사람은 주로 통증의 결과를 가진 과정 또는 사건을 견뎠고, 견디며 또는 견딜 것이다. 당뇨성 신경병증 통각과민 및 콜라겐 혈관 질환과 같은 만성 통증 상태가 제 1 형태의 예이며; 특히 염증 또는 신경 손상을 통반하는 치과 치료 및 독신 노출(화학치료제에 대한 노출 포함)이 후자 형태의 예이다.
"염증성 통증"은 염증으로부터 발생하는 통증을 의미한다. 염증성 통증은 주로 기계적 자극(기계적 통각과민 또는 민감함)에 대해 증가된 민감성으로 나타난다. 예를 들어, 염증성 통증은 화상, 볕에 탐, 관절염, 골관절염, 대장염, 심장염, 피부염, 근육염, 신경염, 점막염, 요도염, 방광염, 위염, 폐렴 및 콜라겐 혈관 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 때문이다.
"신경병증 통증"은 신경 손상을 초래하는 상태 또는 사건으로부터 발생하는 통증을 의미한다. "신경병증"은 신경 손상을 초래하는 질환 과정을 의미한다. "작열통"은 신경 손상 이후 만성 통증 상태를 의미한다. "이질통"은 사람이 부드러운 접촉과 같은 일반적으로 비통증 자극에 반응하여 통증을 경험하는 상태를 의미한다. 예를 들어, 신경병증 통증은 작열통, 당뇨병, 당뇨성 말초 신경병증, 콜라겐 혈관 질환, 삼차신경통, 척수 손상, 뇌간 손상, 시상증후군, 복합 부위 통증 증후군 형태 I/반사성 교감신경 위축증, 파브리병, 소 섬유 신경병증, 암, 암 화학요법, 만성 알콜중독, 뇌졸중, 농양, 탈수초성 질환, 바이러스 감염, 항-바이러스 치료, AIDS 및 AIDS 치료로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 때문이다. 신경병증 통증은 외상, 수술, 절단, 독소 및 화학치료로부터 선택된 물질 때문이다.
본 발명에 사용된 용어 "일반화된 통증 이상"은 병원성 작용기작이 현재 알려지지 않고, 확산된 또는 일반화된 통증 및 통증의 직접 원인으로서 염증 또는 신경병증의 진단이 배제되는 특발성 통증 증후군(예를 들어, 섬유근통, 자극성 장 증후군 및 악관절 장애)을 의미한다.
"진통제"는 통증 감소를 일으키는 분자 또는 분자의 조합을 의미한다.
"급성" 및 "만성" 통증의 차이는 시기의 차이이다: 급성 통증은 이런 통증을 유도하는 사건(염증 또는 신경 손상)의 발생 후 즉시 경험된다(예를 들어, 일반적으로 약 48시간 이내, 더욱 통상적으로 약 24시간 이내 및 가장 통상적으로 약 12시간 이내). 반대로, 만성 통증의 경험과 이런 통증을 유도하는 사건의 발생 사이에 현저한 시간 지연이 존재한다. 이런 시간 지연은 일반적으로 이런 사건 후 약 48시간, 더욱 통상적으로 이런 사건 후 약 96시간, 및 가장 통상적으로 이런 사건 후 적어도 약 1주이다.
용어 "부적합 물질 사용"은 물질로부터 유래된 이의의 이득을 초과하는 나쁜 결과를 사용자에게 초래하는 임의의 물질의 사용을 의미한다. 부적합 방식으로 사용된 물질은 일반적으로 소비되거나 임의의 투여 경로에 의해 신체에 투여(주로 자가-투여)되어, 사용자가 일반적으로 기분 좋게 경험하는 작용을 신체에 일으킨다. 물질은 단일 물질(예를 들어, 코케인) 또는 물질의 형태(예를 들어, 일반적으로 식품)일 수 있다. 나쁜 결과는, 예를 들어, 건강, 자신을 돌보는 능력, 인간 관계를 형성하고 유지하는 능력 및/또는 일하는 능력에 대한 악영향을 포함한다. 나쁜 결과는 일반적으로 사용자가 물질 사용을 제어, 감소 또는 중단하고 싶거나 선택적으로 사용자가 가족 구성원 및/또는 친구가 물질 사용을 제어, 감소 또는 중단하고 싶을 정도로 충분히 현저하다. 부적합 물질 사용은 물질에 대한 제어할 수 없는 욕구; 생리학적 및/또는 신체적 의존성을 포함하는 물질 의존성; 및 부적합 물질 사용; 물질 의존성 및/또는 아래 나열한 남용의 개별적 증상 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
용어 "신경스테로이드"는 스테로이드의 한 종류를 의미하며, 이의 천연 형태는, 내분비선의 스테로이드생성 활성과 무관하게, 중추 또는 말초 신경계의 세포에 의해 생산된다. 신경스테로이드는 콜레스테롤로부터 유래되며 신경스테로이드의 예는 3α,5α-테트라하이드로프로게스테론, 3α,5β-테트라하이드로프로게스테론 및 3α,5α-테트라하이드로데옥시코르티코스테론을 포함한다. 예를 들어, 가낙살론 및 알팍살론.
"벤조디아제핀"은 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로르다이아제폭사이드 하이드로클로라이드, 클로르메자논, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트 다이포타슘, 다이아제팜, 드로페리돌, 에스타졸람, 펜탄일 시트레이트, 플루라제팜 하이드로클로라이드, 할라제팜, 로라제팜, 미다졸람 하이드로클로라이드, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜 및 트라이아졸람으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 물질을 의미한다.
"바르비튜레이트"는 아모바르비탈, 아모바르비탈 소듐, 아프로바르비탈, 부타바르비탈 소듐, 헥소바르비탈 소듐, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈 소듐, 펜토바르비탈, 펜토바르비탈 소듐, 페노바르비탈, 페노바르비탈 소듐, 세코바르비탈, 세코바르비탈 소듐, 탈부탈, 티아밀알 소듐 및 티오펜탈 소듐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 물질을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "조성물"은 특정량으로 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정량으로 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다. 약학적 조성물과 관련하여 이런 용어는 담체를 구성하는 활성 성분(들) 및 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 덩어리화 또는 하나 이상의 성분의 분해 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 형태로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다. "약학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분과 양립해야 하며 이의 복용자에게 무해해야 한다는 것을 의미한다.
용어 "암"은 통상적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유류의 생리학적 상태를 의미 또는 기술한다. 암의 예는, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 모세포종, 암종 및 육종을 포함한다. 이런 암의 더욱 구체적인 예는 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성모구성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프성모구성 백혈병(Ph+ALL), 편평 세포 암종, 폐암(소형 세포 폐암 및 비-소형 세포 폐암), 신경교종, 위장관암, 신장암, 난소암, 간암(예를 들어, 간세포암종, 섬유층판암종, 담관암종, 혈관육종, 혈관종, 간선종 및 국소성 결절 과형성 및 전이성 간암), 대장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 신경모세포종, 췌장암(예를 들어, 선암종, 도세포 암종, 낭성 췌아세포종, 분리 육종 및 림프종, 가성유두상 종양, 팽대부선암, 외분비 종양, 신경 내분비 종양 및 내분비 종양), 다형성아교모세포종, 자궁경부암, 위암(stomach cancer), 방광암, 간암, 유방암, 결장암 및 두경부암, 위암(gastric cancer), 생식 세포 종양, 소아 육종, 부비동 자연 킬러, 다발성 골수종, 전이, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 만성 림프성 백혈병(CML)을 포함한다.
본 발명은 물론 변할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 본 발명에 사용된 용어는 단지 특정 양태를 기술하기 위한 것이며 제한하려는 것이 아니라는 것이 이해될 것이다. 본 명세서와 첨부된 실시태양에 사용된 것과 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 내용이 분명하게 나타내지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 참조는 둘 이상의 화합물 또는 분자 등의 조합을 포함한다.
5.2 화합물
한 양태에서, 본 발명은 구조식(I)을 가진 화합물,
Figure 112016076009788-pct00013
또는 이의 염, 용매화물, 에스터 또는 프로드럭을 제공한다;
여기서:
A1 및 A2는 독립적으로 산소 또는 황이며;
R1은 NH2 또는 R7를 나타내며;
R2는 NR7 또는 CR7R10를 나타내며;
R3, R5, R6, 및 R9은 독립적으로 R7이며;
또는 선택적으로 R6 및 R9은 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자를 함유하는 3 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클기를 형성하며;
R4는 할로겐, CN, NO2, CF3, -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, C1-4 할로알킬, -OC1-4-할로알킬, C2-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알카인일, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC5 -8 헤테로사이클, -(CHR)nC3 -8 사이클로알킬, -O-C6-10 아릴, -O-C5-10 헤테로사이클, -(CHR)nC(O)CF3, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -(CH2)n할로겐, -OR10, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOOR11, -NRaSO2R11, -NRaCONR11R12, -COR11, 테트라졸, -(CHR)n테트라졸, -S-C1-6 알킬, 또는 -CONR11R12를 나타내며, 각각의 상기 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
또는 선택적으로 R4 및 R5는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자를 함유하는 3 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클기를 형성하며;
R7 및 R10은 수소, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4 할로알킬, -OC1-4 할로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알카인일, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC5 -8 헤테로사이클, -(CHR)nC3-8 사이클로알킬, -O-C6-10 아릴, -O-C5-10 헤테로사이클, -C(O)CF3, -(CH2)n할로겐, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOORa, -NRaSO2R, -NRaCONR11R12, -CORa, -(CHR)nCOORa, -S-C1-6 알킬, 및 -CONR11R12로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 상기 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R11 및 R12는 수소, N(R a)C(=O)R, 할로겐, CN, NH2, NHRa, NO2, C1-4 할로알킬, -OC1-4 할로알킬, C1-6 알킬, C2-8 알켄일, -S-C1-6 알킬, -C(=O)-(O)n-Ra, -(CHR)n-(O)n-C(=O)R8, -(CHR)n-(S)n-C(=O)R8, -ORa, -(CHR)nC3 -10 사이클로알킬, -(CHR)nC6 -10 아릴, -(CHR)nC5-10 헤테로아릴, 및 -(CHR)nC5 -10 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 상기 알킬의 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자로 대체될 수 있으며;
또는 선택적으로 R11 및 R12는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자를 함유하는 3 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클기를 형성하며; 선택적 치환기는 R8이며;
R은 각각 수소, 할로겐, CN, NO2, NH2, 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
Ra는 각각 수소 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
R8는 각각 C1-6 알킬, 할로겐, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11, 또는 NRaSO2R11를 나타내며;
n은 0 내지 3의 정수, 즉 0, 1, 2, 또는 3을 나타내며;
다음을 조건으로 한다:
R2가 CH2일 때 R4는 H 또는 CH3가 아니며;
R2가 NCH2CH2OH일 때, (a) R4는 H 또는 OCH3가 아니며 또는 (b) R5는 OCH3가 아니며;
R2가 N(CH3)일 때, R4는 H, CH3, OCH3 또는 F가 아니다.
식(I)의 한 실시태양에서, R1은 수소, -(CH2)n할로겐, -CN, -CH3, NH2, NHRa, 및 -C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
식(I)의 한 실시태양에서, R4는 -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2, -C(O)NR11R12, -CN, -CF3, -NO2, -C(O)CF3, -(CH2)n할로겐,
Figure 112016076009788-pct00014
,
Figure 112016076009788-pct00015
,
Figure 112016076009788-pct00016
,
Figure 112016076009788-pct00017
,
Figure 112016076009788-pct00018
,
Figure 112016076009788-pct00019
및
Figure 112016076009788-pct00020
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
식(I)의 한 실시태양에서, R3, R5, R6 및 R9는 수소이다.
식(I)의 한 실시태양에서, R2는
Figure 112016076009788-pct00021
Figure 112016076009788-pct00022
및
Figure 112016076009788-pct00023
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
식(I)의 한 실시태양에서, A1 및 A2는 산소이며; R1은 NH2를 나타내며; R2는 NR7 또는 CHR7를 나타내며; R3, R5, R6, 및 R9은 수소이며; R7은 C5-8 이형고리 또는 C3-8 사이클로알킬이며; R4는 -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2, -C(O)NR11R12, -CN, -CF3, -NO2, -C(O)CF3, -(CH2)n할로겐,
Figure 112016076009788-pct00024
Figure 112016076009788-pct00025
및
Figure 112016076009788-pct00026
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R2의 한 실시태양에서, 이것은
Figure 112016076009788-pct00027
Figure 112016076009788-pct00028
및
Figure 112016076009788-pct00029
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 구조식(II)을 가진 화합물:
Figure 112016076009788-pct00030
또는 이의 염, 용매화물, 에스터 또는 프로드럭을 제공한다;
여기서:
X는 N 또는 CH를 나타내며;
R4는 -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, -(CHR)nC5 -8 헤테로사이클, 또는 -(CHR)nC(OH)(CF3)2로부터 선택된 카복시 생물학적동등체를 나타내며, 각각의 상기 헤테로사이클은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R11은 수소, C1-6 알킬, NH2, NHRa 및 NRaC(=O)R로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 상기 알킬은 R8의 1 내지 2개 그룹으로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 상기 알킬의 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자로 대체될 수 있으며;
R8 각각은 C1-6 알킬, 할로겐, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11, 또는 NRaSO2R11를 독립적으로 나타내며;
R 각각은 수소, 할로겐, CN, NO2, NH2, 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
Ra 각각은 수소 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
n은 0을 나타낸다.
식(II)의 한 실시태양에서, X는 N을 나타낸다.
식(II)의 한 실시태양에서, R4는 -COOR11을 나타내며, R11은 수소이다. 식(II)의 한 실시태양에서, R4는 -COOR11을 나타내며, R11은 C1-6 알킬이다. 식(II)의 일부 실시태양에서, R4는 -COOR11을 나타내며, R11은 C1-6 알킬이며 C1-6 알킬의 한 탄소 원자는 한 질소 원자로 대체된다.
식(II)의 한 실시태양에서, X는 N을 나타내며 R4는 -COOR11을 나타내며, R11은 수소이다.
식(II)의 다른 실시태양에서, R4는 -SO2R11을 나타내며, R11은 NH2 또는 NRaC(=O)R이다. 식(II)의 일부 실시태양에서, R4는 -SO2R11을 나타내며, R11은 NHC(=O)R이며 R은 C1-6 알킬이다.
식(II)의 한 실시태양에서, R4는 C5 헤테로사이클을 나타내며, 헤테로사이클은 테트라졸이다.
특정한 구체적인 실시태양에서, 식(I) 및/또는 식(II)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112016076009788-pct00031
Figure 112016076009788-pct00032
Figure 112016076009788-pct00033
Figure 112016076009788-pct00034
Figure 112016076009788-pct00035
Figure 112016076009788-pct00036
Figure 112016076009788-pct00037
Figure 112016076009788-pct00038
Figure 112016076009788-pct00039
Figure 112016076009788-pct00040
Figure 112016076009788-pct00041
Figure 112016076009788-pct00042
Figure 112016076009788-pct00043
Figure 112016076009788-pct00044
Figure 112016076009788-pct00045
표 1에 나열된 화합물은 다음 화학 명칭으로 나타내어질 수 있다:
ID IUPAC 명칭
10 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤젠설폰아마이드;
12 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조산;
14 N-[(4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}페닐)설폰일]아세트아마이드;
16 1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
18 1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
20 1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
22 메틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
24 2-(다이메틸아미노)에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
26 에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
30 4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤젠설폰아마이드;
32 4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조산;
34 N-[(4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}페닐)설폰일]아세트아마이드;
36 1-아미노-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-4-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
38 2-(다이메틸아미노)에틸 4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트; 및
40 1-아미노-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온
본 발명의 한 실시태양에서, 식(III)을 기초로 한 표 2에 나열된 화합물은 배제된다.
Figure 112016076009788-pct00046
화합물 ID X R 4 R 5
E1 CH2 H H
E2 CH2 CH3 H
E3 NCH3 H H
E4 NCH3 CH3 H
E5 NCH3 F H
E6 NCH3 OCH3 H
E7 NCH3 H F
E8 NCH3 H OCH3
E9 NCH2CH2OH H H
E10 NCH2CH2OH OCH3 H
E11 NCH2CH2OH H OCH3
5.3 화합물의 합성
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법이 다음 계획과 실시예에서 예시된다. 출발 재료는 당업계에 공지된 또는 본 발명에 예시된 절차에 따라 제조된다. 다음 약어가 본 발명에 사용된다: Me: 메틸; Et: 에틸; t-Bu: tert-부틸; Ar: 아릴; Ph: 페닐; Bn: 벤질; BuLi: 부틸리튬; Piv: 피발로일; Ac: 아세틸; THF: 테트라하이드로퓨란; DMSO: 다이메틸설폭사이드; EDC: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드; Boc: tert-부틸옥시 카본일; Et3N: 트라이에틸아민; DCM: 다이클로로메테인; DCE: 다이클로로에테인; DME: 다이메톡시에테인; DBA: 다이에틸아민; DAST: 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드; EtMgBr: 에틸마그네슘 브로마이드; BSA: 소 혈청 알부민; TFA: 트라이플루오로아세트산; DMF: N,N-다이메틸포름아마이드; SOCl2: 티온일 클로라이드; CDI: 카본일 다이이미다졸; rt: 실온; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; TLC: 박층 크로마토그래피. 본 발명에 기술된 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 본 발명에 기술된 절차는 보호 및 탈보호(예를 들어, 아세탈기의 형성 및 제거)의 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 또한, 아래에 개시된 합성 절차는 컬럼 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피(TLC), 재결정, 증류, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 다양한 정제를 포함할 수 있다. 또한, 양성자 및 탄소-13 핵자기공명(1H 및 13C NMR), 적외선 및 자외선 분광학(IR 및 UV), X-레이 결정학, 원소 분석(EA), HPLC 및 질량 분광학(MS)과 같은 화학 반응 생성물의 동정 및 정량화를 위한 화학 분야에 주지된 다양한 기술이 또한 사용될 수 있다. 보호 및 탈보호, 정제 및 동정 및 정량화의 방법이 화학 분야에서 주지되어 있다.
식(I) 및/또는 식(II)의 화합물에 대한 합성 계획의 한 예:
Figure 112016076009788-pct00047
중간체 2의 제조. 30.0kg의 4-아미노-10-하이드록시안트라센-9(10H)-온(출발 재료 1)을 MeOH(70L)에 현탁시켰다. 현탁액에, 53.7kg의 브롬을 60℃에 약 1시간 첨가하였다. 브롬의 첨가 후, 반응 혼합물을 약 18-24시간 동안 50-60℃에서 교반하였다. 그런 후에 반응 혼합물을 냉각하였다. 최종 현탁액을 여과하고, MTBE로 세척하였다. 적색 고체를 건조하여 적색 고체(~50.0kg, 수율 98%)로서 중간체 2를 생성하였다. HPLC 분석은 96% 순도를 나타내었다. 1H-NMR (CDCl3, 300Hz) δ8.26 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (m, 2H).
중간체 3a의 제조. 2.99kg의 NaNO2를 냉각된 H2SO4 (27.8 L) 용액에 부드럽게 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 35℃에서 교반하였다. 그런 후에, 중간체 2(15.0kg)를 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 50-55℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 속에 부었다. 노란색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 얼음물로 세척하고, 에탄올/MTBE의 1:1 혼합물로 세척하여 젖은 고체를 생성하고, 건조하였다. 24.7kg의 미정제 축축한 생성물을 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 3의 제조. 100L 덮개를 씌운 반응기를 물속 NaN3(2.73kg)의 용액으로 채웠다. 중간체 3a를 실온에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH(6N)의 수용액을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 고체를 여과하여 수집하고 물로 세척하였다. 여과물 케이크를 물로 슬러리로 만들고, 여과하고, 물로 세척하고, 아세톤/물(9:1)의 혼합물로 세척하고, 공기 건조하여 미정제 중간체 3(23.2kg의 축축한 생성물)를 생성하였다. HPLC 분석은 95% 순도를 나타내었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 2H).
중간체 4의 제조. 26.5kg의 미정제 중간체 3을 약 50-70℃에서 톨루엔에 첨가하였다. 그런 후에 혼합물을 50-70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 온도를 RT로 냉각한 후, 고체 생성물을 수집하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 얻은 고체를 MeOH에 재현탁하고 약 1-3시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 13.3kg의 중간체 4의 젖은 생성물을 노란색 고체로 얻었다. HPLC 분석은 98.7% 순도를 나타내었다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.78 (m, 1H).
중간체 5의 제조. DMAc에 4-아미노 벤조산 및 수산화리튬을 혼합한 후, 3,5-다이브로모-6H-안트라[1,9-cd]아이소옥사졸-6-온을 혼합물에 약 40-60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 24시간 동안 교반하였다. MTBE를 반응 혼합물에 첨가하였다. 고체를 여과하고 건조하여 4-((3-브로모-6-옥소-6H-안트라[1,9-cd]아이소옥사졸-5-일)아미노)벤조산(중간체 5)을 생성하였다.
중간체 6의 제조. DMSO에 중간체 5를 용해한 후, 트라이에틸아민과 1-사이클로헥실 피페라진을 약 50-70℃ 온도에서 용액에 첨가하였다. MTBE 및 MeOH 용액을 첨가하고, MTBE와 MeOH로 젖은 케이크를 분리하고 세척한 후 여과하여 고체로서 중간체 6을 생성하였다.
화합물 12의 제조. 플라스크에, 중간체 6, Pd/C 및 하이드라진을 혼합하고 약 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였고, TFA/DMAc 및 활성탄에 재용해하고, 작은 공동을 통해 여과하였다. NaHCO3를 첨가하여 혼합물을 중화하고 고체를 여과하여 수집하였다. 화합물 12를 정제하고 건조하였다. 약 99%(HPLC, 면적 %) 순도를 나타내었다. 질량 스펙트럼은[M+1] = 525.5를 나타내었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), ppm (δ): 12.36 (1H, s), 8.27 (2H, d), 7.95 (2H, d), 7.85 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.25 (1H, s), 2.96 (4H, m), 2.74 (4H, m), 2.27 (2H, m), 1.57-1.80 (6H, m), 1.06-1.23 (5H, m).
5.3 생물학적 활성
복사 기반 혼합 미셀 분석법에서 화합물 억제 : 25μL의 최종 반응 부피에서, TrkA(h)(3nM)는 키나아제 반응 버퍼(20mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij 35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO), 0.2mg/ml 기질 PolyEY(4:1) 및 2 nM MnCl2 및 [33P-ATP](비활성 대략. 500cpm/pmol. 필요한 농도)로 배양한다. 반응을 MgATP 혼합물의 첨가로 개시한다. 실온에서 적어도 40분 동안 배양 후, 반응은 5μL의 3% 인산 용액의 첨가에 의해 정지시킨다. 그런 후에 10μL의 반응액을 P30 필터 상에 찍고 건조 전에 75mM 인산에서 5분 동안 3회 세척하고 건조 및 섬광 계수 전에 메탄올에서 한 번 세척하였다. TrkA: 재조합 인간 세포질 도메인(아미노산 441-796), 히스티딘-태그, 곤충 세포에서 발현. 자가 인산화를 통한 생체외 활성화. Mw=42.8kDa. 키나아제를 위한 기질: TRKA를 위한 poly(EY); 2 mM MnCl2를 가진 poly(EY)(4:1), 평균 Mw=16 kDa 표준 조건(달리 명시하지 않는 한): 30 nM TRKA, 0.2 mg/ml poly(EY) + 2 mM MnCl2, 및 10 μM ([γ-33P]) ATP. 재조합 인간 세포질 도메인의 다른 키나아제와 유사한 분석 조건을 사용하여, 다른 키나아제의 활성을 측정할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 화합물의 TrkA 키나아제 길항제 활성은 이런 분석법에 의해 측정될 수 있다. 특히, 표 1을 포함하는 본 발명의 상기한 예의 화합물은 일반적으로 약 25μM 미만의 IC50을 가진, 상기 분석법에서 TrkA 키나아제 활성을 길항작용하는데 활성을 가졌다. 본 발명의 내의 바람직한 화합물은 약 2.5μM 미만의 IC50을 가진 상기 분석법에서 TrkA 키나아제 활성을 길항작용하는데 활성을 가졌다. 본 발명의 내의 더 바람직한 화합물은 약 0.25μM 미만의 IC50을 가진 상기 분석법에서 TrkA 키나아제 활성을 길항작용하는데 활성을 가졌다. 본 발명의 내의 훨씬 더 바람직한 화합물은 약 0.1μM 미만의 IC50을 가진 상기 분석법에서 TrkA 키나아제 활성을 길항작용하는데 활성을 가졌다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 A는 0.085μM의 IC50을 가지며; 본 발명의 화합물 12는 10μM 농도에서 TrkA 키나아제의 약 99.6%의 억제 또는 약 50 내지 150nM의 IC50을 가지며, 예를 들어, 다음 구조적으로 관련된 단백질 키나아제 및 TrkB, TrkC, ABL1, AKT1, ALK5/TGFB-R1, ARAF, AXL, BMX, BTK, CDK1/cyclinB, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, c-MET, c-Src, EPHA1, FES/FPS, FGFR1, FGR,,FLT1, FLT3 (CD), FMS, FYN, IGF-1R, IR, ITK, JAK3, JNK3, LCK, LYN, MEK1, MEK2, MLK1/MAP3K9, MUSK, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, PDGFRa, PDGFRb, PKA, PKCalpha, PKCbetaI, PKCbetaII, PKCdelta, PKCepsilon, PKCeta, PKCgamma, PKCiota, PKCmu/PKD1, PKCtheta, PKCzeta, PKD2/PRKD2, PKG1a, PKG1b, RAF1, RET, TEC, TGFbR2, TIE2/TEK, VEGFR2/KDR, VEGFR3/FLT4 (이중, pan-키나아제 억제제, 스타우로스포린 또는 K-252a의 양성 대조군 화합물)를 포함하는 다른 400개 초과 키나아제를 길항작용하는 약 10μM 초과의 IC50을 가진다. 이런 결과는 TrkA 키나아제 활성의 아이소폼-선택적 길항제로서 사용에서 화합물의 고유 활성을 나타낸다.
살아있는, 전 세포 기반 기능적 분석법에서 화합물 억제 : 살아있는 세포에서 천연 리간드 또는 효현제 NGF에 의해 자극된 전장 TrkA 활성화를 측정하는 여러 방법이 존재한다. 예를 들어, DiscoveRx(Fremont, CA)에 의해 제공된 패스헌터 프로파일링 서비스. 패스헌터 기술은 단백질-단백질 상호작용을 탐지하기 위한 새롭고, 유전자 기능적 세포-기반 분석법 형식을 제공하는 효소 단편 보충의 적용물이다. 이런 세포-기반 분석법에서, U20S 세포 백그라운드에 의해, 소형 펩타이드 에피토프(PK)는 TrkA의 세포내 C-말단(인간 전장) 상에 재조합적으로 발현된다. 이것은 세포내적으로 TrkA와 상호작용할 세포질 단백질 SHC1에 부착된 효소 수용체(EA)로 불리는 대형 서열과 공동 발현된다. TrkA 수용체의 NGF 유도 활성화는 TrkA의 동형- 또는 이형-다이머화를 일으켜서 교차-인산화를 초래한다. SHC1-EA 융합 단백질은 인산화 TrkA 수용체와 결합하여 PK 및 EA 단편의 보충을 강화한다. 이런 상호작용은 활성 베타-갈락토시다아제 효소를 생성하며, 이는 화학형광 기질을 사용하여 탐지된다.
이런 세포-기반 기능적 분석법에서, 예를 들어, 본 발명의 화합물 12는 낮은 나노몰 농도(세포 IC50은 약 50-150nM이다)에서 NGF 자극 TrkA 활성화를 억제하는 반면, BDNF 자극 TrkB 또는 NT3 자극 TrkC 활성화(두 경우 IC50 > 10μM, 삼중, pan-키나아제 억제제의 양성 대조 화합물, 스타우로스포린 또는 K-252a, 내부 효현제 대조 및 음성 대조 화합물)에 대해 사실상 효과가 없다.
ATP에 대한 억제 방식 . TrkA 키나아제 분석시험을 실온에서 실행하였다. 네 농도의 화합물(0, 0.037, 0.11 및 0.33μM)을 음향 기술을 사용하여 효소/기질 혼합물에 첨가하였고, 40분 동안 배양하여 모든 화합물이 평형화되고 효소에 결합되는 것을 보장하였다. 그런 후에 다양한 농도의 ATP(0.2 mg/ml poly(EY)에 의한 10, 100, 200, 350, 및 500μM ATP)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 활성은 시간 과정 동안 매 5-15분마다 관찰하였다. 이런 동역학적 분석은, 예를 들어, 화합물 D가 ATP에 대해 비-경쟁적으로 TrkA를 억제하는 것을 나타낸다: 라인위버-버크 이중-역수 그래프(Lineweaver-Burk double-reciprocal plot)는 네 조건에 대해 Vmax에 차이를 보이나 km에는 차이를 보이지 않는다.
기질에 대한 억제 방식 . TrkA 키나아제 분석시험을 ATP 연구와 유사한 방식으로 실행하였다. 다양한 농도의 화합물(0, 0.037, 0.11 및 0.33μM)을 음향 기술을 사용하여 효소/기질 혼합물에 첨가하였고, 40분 동안 배양하여 모든 화합물이 평형화되고 효소에 결합되는 것을 보장하였다. 그런 후에 10μM ATP 및 다양한 농도의 기질(0.02, 0.05, 0.1, 0.2 및 0.5 mg/ml poly(EY))를 첨가하여 반응을 개시하였다. 활성은 시간 과정 동안 매 5-15분마다 관찰하였다. 이런 동역학적 분석은, 예를 들어, 화합물 D가 ATP에 대해 비-경쟁적으로 TrkA를 억제하는 것을 나타낸다: 라인위버-버크 이중-역수 그래프(Lineweaver-Burk double-reciprocal plot)는 네 조건에 대해 Vmax에 차이를 보이나 km에는 차이를 보이지 않는다.
세포 생존가능성 및 증식 분석시험 . 종양 세포의 화학민감성을 평가하기 위해서, 세포 생존가능성을 제조사의 지시에 따라 CellTiter-Glo® 형광 세포 생존가능성 분석시험(Promega; WI, USA)에 의해 측정하였다. 간략하게, 5 x 103 내지 7 x 105 cells/ml를 증가하는 농도의 약물(테스트 제품, 0 내지 100μM) 또는 RPMI 배지 속 부형제의 존재하에서 살균 96-웰 플레이트에서 배양한다. 그런 후에 플레이트를 24 내지 96시간 동안 배양하고, 100㎕의 CellTiter-Glo 시약을 첨가하여 세포를 용해한다. 실온에서 10분 배양 후, 웰 당 1s의 노출시간(Integration time)으로 발광분석기에서 발광을 기록한다. 약물-처리 세포에 대한 발광 신호는 부형제-처리 세포로부터 얻은 발광 신호에 의해 정규화한다. 세포 생존가능성을 정량화하는 다른 방법으로서, 트립판 블루 배제 염색 방법을 사용하였다. 부형제- 또는 약물-처리 세포를 배지에 트립판 블루 용액(인산염-버퍼 식염수[PBS] 속 0.4%)을 첨가함으로써 분석하였다. 3분 후, 염료를 보유한 죽은 세포의 숫자를 전체 세포 숫자와 비교하여 세포 생존가능성을 계산한다. GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산하고 약물의 효과-복용량 곡선을 그린다. EnVision 2104 (PerkinElmer). 대조군 생존가능성의 % = 100*[(X(약물_처리) - L(기준선))/(H(부형제_대조군) - L(기준선))]. 이런 분석시험은, 예를 들어, 화합물 12는 24시간 배양 후, AsPC-1, MIA PaCa-2, BxPC-3, Capan-1 및 Panc-1의 인간 췌장암 세포(ATCC로부터)에서 약 2 내지 5μM; SK-HEP-1 및 HepG2의 인간 간암 세포에서 약 5μM; 및 NCI-N87의 인간 위암 세포에서 약 7μM의 IC50 값을 가진다는 것을 나타낸다. 탁솔, 에르로티닙, 소라페닙 및 젬시타빈은 대조군으로 사용되며 본 발명의 화합물은 췌장암 세포에서 젬시타빈과 상승효과적이거나 부가적이며 또는 간암 세포에서 소라페닙과 상승효과적이거나 부가적이다.
CD-1 생쥐에서 구강 및 복강(i.p.) 치료 후 약물동역학 및 생체이용가능성 . CD-1 생쥐(복용 그룹당 n=4)에서 구강 및 i.p. 치료 후 약물동역학 및 생체이용가능성을 측정한다. 예를 들어, 화합물 12의 경우, CD-1 생쥐에서 구강 생체이용가능성은 약물의 50mg/kg 경구 복용 후 약 100%이다; i.p. 생체이용가능성은 약물 50mg/kg i.p. 복용 후 약 100%이다; 제거 반감기는 화합물 12의 정맥 복용 후 약 1시간 i.p. 복용 후 약 3.5시간 및 경구 복용 후 약 4.5시간이다.
쥐의 신경병성 통증의 만성 협착 손상( CCI ) 모델 . CCI 모델은 베네트 및 자이(Bennett GJ, Xie YK. Pain. 1988;33(1):87-107)에 의해 먼저 상세하게 기술된 가장 일반적으로 사용된 모노-신경병성 통증 모델의 하나이다. CCI 모델은 기계적 이질통 및 열적 통각과민과 같은 중요한 임상적 만성 통증 증상을 모방한다. 좌골 신경의 만성 협착 손상은 베네트 및 자이의 방법에 따라 왼쪽 좌골 신경 근처에 4개의 느슨한 결찰을 묶음으로써 발생시켰다. 이런 절차는 왼쪽 뒷발에 촉감 이질통을 초래하였다. 교정된 본 프레이 필라멘트를 사용하여 쥐 뒷발에서 활발한 발 회피 반사를 재현하는데 필요한 최저 기계적(촉감) 임계값을 측정하였다. 폰 프레이 테스팅 이전에 15-20분 동안 쥐를 와이어 메시 케이지에서 순응시킨다. 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 발 회피 임계값(PWTs)의 평가를 CCI-수술(0일 수술 전 기준선) 이전에 착수하였다. 14일 약물 복용 전에, 각 쥐에 대한 복용전 기준선을 기록하였다. 쥐들이 운동 장애(예를 들어, 발 끌기 또는 떨어뜨리기)를 나타내지 않았고 이들의 PWT가 4g 아래이었을 때에만 연구에 포함시켰다. 약물-미복용 CCI-쥐(그룹 당 n = 4-6)를 사용하였다. 경구 부형제는 증류수 속 0.5% CMC-Na/0.1% Tween 80이었다. 양성 대조군 가바펜틴을 부형제에 현탁하였고 50mg/kg 및 100mg/kg을 경구로 제공하였다. 각 CCI-쥐에게 PWT의 평가 2시간 전에 테스트 화합물, 가바펜틴 또는 부형제 대조군의 단일 경구 복용량을 투여하였다. 이런 쥐 신경병성 통증 모델에서, 예를 들어, 화합물 12는 3mg/kg, s.c로 모르핀(HCl)에 의해 발생된 진통 효과와 비교된 150mg/kg 경구 복용량에서 약 48% 상대 진통 효과를 나타내었다.
결과는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 D의 경구 투여는 복용량-의존 방식에서 신경병성 통증 모델의 CCI 쥐에서 기계적 이질통을 현저하게 감소시켰다는 것을 입증하였다. 또한, 100mg/kg의 동일한 경구 복용량에서, 화합물 D는 신경병성 통증을 위한 현재 골드 표준 의약인 가바펜틴과 비교하여 CCI 신경병성 통증에서 기계적 이질통을 억제하는데 약 98% 더욱 효과적인 반면, 50mg/kg에도 경구 화합물 D는 100mg/kg 경구 가바펜틴보다 약 28% 더욱 효과적이다. 물론, 가바펜틴을 복용한 CCI-쥐는 졸림 또는 운동 부조화를 나타내었고, 이는 가바펜틴의 알려진 부작용과 일치한다.그러나, 화합물 D를 복용한 CCI-쥐에서 이런 효과 또는 다른 비정상이 관찰되지 않았다. 또한, 100mg/kg의 화합물 D의 동일한 단일 경구 복용량으로 처리한 CCI-쥐의 동일한 그룹에 대해 14일 및 20일에 측정된 대로 항-이질통 효과의 통계적으로 유의한 차이가 없으며, 이는 내성 문제가 없다는 것을 나타낸다.
쥐에서 척수 신경 결찰 ( SNL ) 모노- 신경병성 통증 . 수술 절차는 김 및 정(Kim SH, Chung JM. Pain. 1992;50(3):355-63)에 의해 먼저 기술된 방법에 따라 실행될 것이다. 이 절차는 왼쪽 뒷발에 촉감 이질통을 초래할 것이다. 쥐들이 운동 장애(예를 들어, 발 끌기 또는 떨어뜨리기)를 나타내지 않고 이들의 PWT가 4.0g 아래일 때에만 연구에 포함시킬 것이다.
테스트 화합물의 복용량-반응 항- 이질통 효과 : 수술 후 14일에, 쥐를 경구 가바지에 의해 4회 복용량 중 하나의 테스트 화합물, 부형제 또는 양성 대조군으로 처리할 것이며, PWT는 0(약물 복용 직전, 복용 전 기준선), 0.5, 1, 2, 4 및 6시간의 시점에서 교정된 본 프레이 필라멘트로 측정한다.
내성 효과 : 14일 테스트 후 6일, 즉 수술 후 20일에, 14일의 동일한 절차는 14일과 같은 동일한(유효) 복용량으로 처리된 CCI-쥐의 동일한 그룹으로 20일에 반복될 것이다. 14일 및 20일에 테스트된 테스트 화합물의 항-이질통 효과의 결과는 동물에서 테스트 화합물의 어떠한 내성 효과가 있는지를 확인하기 위해 비교될 것이다.
테스트 화합물의 반복 투여의 항- 이질통 효과 : 테스트 화합물의 투여는 7일 동안 하루 한 번, 수술 후 7일에 시작될 것이다. PWT는 화합물 복용 2시간 후, 하루 한 번 교정된 본 프레이 필라멘트에 의해 측정될 것이다. 복용 7일 후, 측정을 추가 7일 동안 화합물 복용 없이 이틀마다 지속할 것이다. PWT는 위에 제공된 시점에서 측정될 것이다.
열적 통각과민 효과 . 열적 통각과민은 위에 제공된 시점에서 테스트 화합물의 단일 복용으로 발바닥 테스트에 의해 SNL 쥐에서 평가할 수 있다.
스트렙토조토신 -유도 당뇨병성 다중- 신경병성 통증 모델 . 당뇨병성 말초 신경병증은 당뇨병의 장기간 합병증이다. 쥐는 스트렙토조토신의 i.p. 주사(STZ, 주사 직후 pH 4.5에서 시트르산염 버퍼에 용해된 50mg/kg)를 받아 인슐린-의존성 당뇨병을 유도하고 촉감 이질통을 일으킬 것이다. 한 주 후, 표준 테스트 스트립 및 비색계를 사용하여, 꼬리 정맥으로부터 채취한 샘플로부터 혈당 수준을 평가할 것이다. 혈당 수준 > 350mg/dL을 가진 동물만이 당뇨병인 것으로 생각되어 테스팅에 포함될 것이다. 신경병성 통증(촉감 이질통)의 전형적인 특징은 STZ 주사 약 2 내지 3주 후 시작하여 뒷발에서 나타날 것이다. 4주 후, 안정적 수준의 이질통에 주로 도달될 것이다. 이 시점에서, 4.5g 아래의 PWT를 가진 쥐는 화합물 테스팅에 등록될 것이다. 이질통 상태는 STZ 주사 8주 후까지 지속될 것이다. 모든 동물은 매일 관찰될 것이며 연구 기간 동안 규칙적으로 계량될 것이다. 이런 모델의 신경병증 통증은 당뇨병 환자의 신경병증의 증상을 모방한다(Lynch JJ, 3rd, et al Eur J Pharmacol. 1999;364(2-3):141-6; Calcutt NA, J Neurol Sci. 2004;220(1-2):137-9).
테스트 화합물의 복용량-반응 항- 이질통 효과: STZ 주사 후 28일에, 쥐를 4회 복용량 중 하나의 테스트 화합물 또는 대조군(부형제 및 양성)으로 경구 가바지에 의해 처리할 것이며, PWT는 0(약물 복용 직전, 복용 전 기준선), 0.5, 1, 2, 4 및 6시간의 시점에서 교정된 본 프레이 필라멘트로 측정한다.
내성 효과 : 28일 테스트 후 6일, 즉 STZ 주사 후 34일에, 28일의 동일한 절차는 28일과 같은 동일한(유효) 복용량으로 처리된 STZ-쥐의 동일한 그룹으로 34일에 반복될 것이다. 28일 및 34일에 테스트된 테스트 화합물의 항-이질통 효과의 두 결과는 동물에서 테스트 화합물의 어떠한 내성 효과가 있는지를 확인하기 위해 비교될 것이다.
테스트 화합물의 반복 투여의 항- 이질통 효과 : 테스트 화합물의 투여(p.o.)는 7일 동안 하루 한 번, STZ 주사 후 21일에 시작될 것이다. PWT는 화합물 복용 1시간 후, 하루 한 번 교정된 본 프레이 필라멘트에 의해 측정될 것이다. 복용 7일 후, 측정을 추가 7일 동안 화합물 복용 없이 이틀마다 지속할 것이다. PWT는 위에 제공된 시점에서 측정된다. 발바닥 테스트에 의한 열적 통각과민 평가는 단일 복용에 의한 STZ 모델에서 실행될 수 있고 PWT는 위에 제공된 시점에서 측정될 것이다.
카라기난 통증 모델 카라기난 모델은 염증성 통증을 차단하기 위해 진통 능력을 평가하는데 사용된 빠르고 신뢰가능한 모델이다. 통증 발생에 대한 테스트 제품 조합의 진통 효과는 쥐에서 카라기난-유도 통증 모델을 사용하여 분석된다. 성인 수컷 스프라귀-다울리 쥐에 연구 약물을 경구로(부형제, 본 발명의 화합물) 2일 동안 하루 한 번(-2일 및 -1일) 및 0(시간 = 0)일 카라기난 주사 30분 전에 투여한다. 카라기난 주사의 경우, 동물을 약하게 마취하고 0.1ml의 2% 카라기난을 오른쪽 뒷발의 발다닥 표면에 주사한다. 양성 대조군 인도메타신(30mg/kg, p.o.)를 카라기난 주사 직전에 경구로 투여한다. -2일에 약물 투여 전에 부종측정기를 사용하여 발 부피(오른쪽 및 왼쪽)를 측정하며 기준선 측정값으로 역할을 한다. 카라기난 주사 2시간 후 다시 발 부피를 측정한다. 기계적 이질통의 정도는 증가하는 수치 순서로 뒷발의 발바닥 표면에 가해진 본 프레이 필라멘트를 사용하여 눈을 가린 관찰자에 의해 측정된다. 각 필라멘트는 발에 가해진 힘을 증가시킨다. 필라멘트는 동물 발 회피가 이루어질 때까지 사용한다. 이 절차는 시간 = 카라기난 이후 0, 20, 40, 60, 80 및 120분에 약물 투여(-2일) 전, -1일 및 0일에 실행된다. 카라기난 주사 후 발 회피에 필요한 힘(그램으로 표현)을 카라기난 주사 전 발 회피에 필요한 힘에서 뺀다. 결과는 카라기난 주사 후 5회 시점에 걸쳐 기준선으로부터 평균 변화로서 표현된다. 이런 쥐 통증 모델에서, 예를 들어, 화합물 12는 인도메타신(30mg/kg, p.o.)에 의해 발생된 약 100% 진통 효과와 비교된 150mg/kg 경구 복용량에서 약 85% 상대 진통 효과를 나타내었다.
PANC -1 피하 인간 췌장암 이종 이식 생쥐 모델에서 식(I) 및/또는 식(II)의 화합물의 항-종양 효과의 생체내 평가 .
BALB/c 암컷 누드 생쥐(18-23그램의 체중을 가짐)에서 PANC-1 피하 인간 췌장암 이종 이식에서 식(I) 및/또는 식(II)의 화합물(테스트 제품) 및 젬시타빈과의 이의 조합의 생체내 치료 효과를 실행하였다.
동물 숙소: 동물을 일정한 온도와 습도에서 층류 방(laminar flow room)에 두었고, 각 케이지에서 네마리 또는 세마리 동물이 있었다. 온도: 22±3℃. 습도: 50±20%. 빛 주기: 12시간 밝음 및 12시간 어두움. 케이지: 부드러운 나무 재료가 삽입된 300mm x 180mm x 150mm의 폴리카보네이트 케이지를 사용하였다. 침구류는 한 주에 2회 바꿨다. 식사: 동물은 인증된 상업용 실험실 식사에 자유롭게 접근하였다. 식사에서 오염물의 농도는 오염물이 허용가능한 최대값 아래이어서 종양 성장에 영향을 미치지 않을 것을 보장하도록 제조사에 의해 일상적으로 분석된다.
물: 동물은 살균 음료수에 자유롭게 접근하였다. 케이지 확인: 각 케이지에 대한 확인 표지는 다음 정보: 동물의 숫자, 성별, 종, 받은 날짜, 치료, 그룹 숫자 및 치료의 시작 날짜를 포함하였다. 간략하게, PANC-1 세포주를 ATCC(CRL-1469)로부터 최초로 구입하였고 PANC-1 일차 세포주는 PANC-1 피하 이종 이식 종양으로부터 유래되었다. PANC-1 일차 세포는 5% CO2 공기의 대기에서 37℃에서 10% 열 불활성화 태아 소 혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신 및 L-글루타민(2mM)으로 보충된 DMEM 배지에서 단층 배양으로서 생체외로 유지하였다. 지수 단계로 성장하는 세포를 채취하고 종양 접종을 계산하였다.
종양 세포 접종 및 무작위화: 각 동물을 0.1mL의 PBS 속 PANC-1 일차 종양 세포(5 x 106/동물)로 오른쪽 옆구리에 피하로 접종하였다. 평균 종양 부피가 대략 85mm3에 도달할 때까지 종양 성장이 중단되지 않게 하였다. 그런 후에 동물을 6개 그룹으로 무작위화하였고, 각 그룹은 8마리로 이루어졌다. 테스트 제품을 소정의 복용요법에 따라 종양을 가진 동물에 투여하였다. 본 연구에서 동물 처리, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 실험동물관리인증협회(AAALAC)의 안내에 따라 테스팅 랩의 동물실험윤리위원회(IACUC)에 의해 승인된 지침에 따라 실행하였다. 일상적 관찰의 시기에, 이동성, 음식 및 물 소비(단지 관찰함), 체중(BW) 증가/감소(BW는 주 2회 측정하였다), 눈/머리카락 윤기 없음 및 임의의 다른 비정상적 효과와 같은 정상적인 행동에 대한 종양 성장의 임의의 효과에 대해 동물을 확인하였다. 사망 및 관찰된 임상적 신호를 각 하위집단 내의 동물의 숫자를 기초로 기록하였다.
종양 측정 및 종점: 주요 종점은 종양 성장이 억제될 수 있는지를 평가하는 것이었다. 종양 측정을 캘리퍼로 매주 2회 실시하였고 종양 부피(mm3)를 a 및 b가 각각 종양의 긴 지름 및 짧은 지름인 식: TV=a x b2/2를 사용하여 평가하였다. 그런 후에 종양 크기를 항-종양 효과의 지표인 T/C 값 및 TGI(종양 성장 억제)에 사용하였다. T/C 값(백분율)은 항종양 효과의 지표이다. T 및 C는 소정의 날에, 각각 치료그룹 및 대조 그룹의 평균 부피이다. %로 표현된 BW 변화는 다음 식을 사용하여 계산한다: BW 변화(%) = (BW_DayX/ BW_Day0) x 100, BW_DayX는 소정의 날의 BW이며, BW_Day0은 0일(종양 접종)의 BW이었다.
종양 샘플 수집: 각각 그룹 1, 2 및 3으로부터의 두 종양 샘플; 그룹 4로부터의 6개 종양 샘플; 각각 그룹 5 및 6으로부터의 5개 종양 샘플을 액체 질소에 급랭하고 -80℃로 보관하였다. 전체 22개 종양 샘플을 수집하였다.
통계 분석: 원-웨이 ANOVA를 실행하여 그룹 중의 종양 부피와 비교하였다. 모든 데이터는 SPSS 17.0 소프트웨어를 사용하여 분석하였고; p < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 생각하였다. 화합물 12 단독 또는 젬시타빈과 조합의 생체내 항-종양 효과는 아래 두 표에 나열된다.
결과는 화합물 12는 단독 또는 현재 표준 관리 의약, 젬시타빈과의 조합으로 종양 성장을 감소시키는데 효과적이었고 화합물 12 및 젬시타빈의 조합은 큰 시너지 효과를 나타내었고, 화합물 12 또는 젬시타빈 단독보다 더 큰 종양 감소를 가진다는 나타내었다.
다른 그룹의 평균 종양 부피
일 종양 부피 ( mm 3 ) a
부형제 젬시타빈
10 mg/kg		 젬시타빈
20 mg/kg		 화합물-12 젬시타빈
10 mg/kg +
화합물-12		 젬시타빈
20 mg/kg +
화합물-12
7 84 ± 5 83 ± 4 83 ± 3 84 ± 4 85 ± 5 82 ± 4
11 149 ± 11 142 ± 12 109 ± 8 111 ± 5 90 ± 6 89 ± 6
14 193 ± 15 174 ± 9 138 ± 9 157 ± 15 128 ± 12 115 ± 7
18 357 ± 25 346 ± 21 184 ± 13 234 ± 8 138 ± 8 127 ± 10
19 402 ± 27 374 ± 19 216 ± 18 276 ± 27 150 ± 10 143 ± 7
주해: a 평균 ± SEM
피하 PANC -1 인간 췌장암 이종 이식 모델의 치료에서 화합물-12 및 젬시타빈과 이의 조합의 항종양 활성
치료 종양 부피
( mm 3 , D18) a 		P 값 b TGI ( % , D18)
G1: 부형제 357 ± 25 -- --
G2: 젬시타빈 10 mg/kg 346 ± 21 1.000 3
G3: 젬시타빈 20 mg/kg 184 ± 13 0.001 48
G4: 화합물-12 234 ± 8 0.018 34
G5: 젬시타빈 10 mg/kg + 화합물-12 138 ± 8 < 0.001 61
G6: 젬시타빈 20 mg/kg + 화합물-12 127 ± 10 < 0.001 64
주해: a 평균 ± SEM; b vs. 대조군.
P 값: G2 vs. G3 < 0.001; G2 vs. G4 = 0.008; G2 vs. G5 < 0.001; G2 vs. G6 < 0.004;
G3 vs.G4 = 0.094; G3 vs. G5 = 0.134; G3 vs. G6 = 0.062;
G4 vs. G5 < 0.001; G4 vs. G6 < 0.001;
G5 vs. G6 = 0.998
5.4 치료 용도
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭 또는 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭을 함유하는 약학적 조성물은 다양한 이상을 앓고 있는 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다. 다양한 이상은 암, 불안, 일반화된 통증 이상, 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증 및 신경병성 통증을 포함한다.
본 발명은 특정 실시태양을 참조하여 기술되고 예시되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화, 변형 및 치환이 가해질 수 있다는 것을 알 것이다.
5.5 치료/예방 투여
본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭 또는 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭을 함유하는 약학적 조성물은 인간 의약에서 유리하게 사용될 수 있다. 상기 섹션 6.4에 이미 기술한 대로, 본 발명의 화합물은 다양한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
상기 질환 또는 이상을 치료 또는 예방하는데 사용될 때, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 활성 물질(예를 들어, 다른 통증 물질)과 조합으로 투여 또는 도포될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 하나 이상 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭의 치료적 유효량을 이런 치료가 필요한 환자에 대한 투여에 의한 치료 및 예방을 제공한다. 환자는 동물, 더욱 바람직하게는, 포유류 및 가장 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 또한 임의의 다른 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사, 상피 또는 점막 안감(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 화합물 및/또는 이의 약학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있는 다양한 전달 시스템이 공지되어 있다(예를 들어, 리포좀 캡슐, 미세입자, 미세캡슐, 캡슐 등). 투여 방법은 피내, 근육내, 보강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 비강내, 뇌실내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 대한 국소를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 의사의 자유재량에 맞기며 부분적으로 의학적 상태의 위치에 의존할 것이다. 대부분의 경우에, 투여는 환자의 혈류 속에 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭의 배출을 초래할 것이다.
구체적인 실시태양에서, 본 발명의 화합물의 하나 이상 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 치료가 필요한 영역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은, 예시적이며 제한적이지 않은, 수술 중 국소 주입, 국소 도포, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께, 주사, 카테터에 의해, 좌약에 의해 또는 임플란트에 의해 성취될 수 있으며, 상기 임플란트는 실라스틱 막(silastic membrane) 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴 재료이다. 일부 실시태양에서, 투여는 암 또는 관절염의 위치(또는 앞선 위치)에 직접 주사에 의해 완성될 수 있다.
특정 실시태양에서, 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 심실내, 척수강내 및 경막외 주사를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 환자의 중추신경계 속에 주입되는 것이 바람직할 수 있다. 심실내 주사는, 예를 들어, 오마야 저장소와 같은 저장소에 부착된, 심실내 카테터에 의해 수월해질 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 또한 흡입에 의해 폐에 직접 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 여러 다른 장치에 의해 폐에 편리하게 전달될 수 있다. 예를 들어, 적절한 저 비등 추진제(예를 들어, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이크로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 임의의 다른 적절한 기체)를 함유하는 깡통을 사용하는 계량된 복용량 흡입기("MDI")가 본 발명의 화합물을 폐에 직접 전달하는데 사용될 수 있다.
선택적으로, 건조 분말 흡입기("DPI") 장치는 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭을 폐에 투여하는데 사용될 수 있다. DPI 장치는 통상적으로 용기 내부에 건조 분말의 구름을 형성하기 위해 기체의 분출과 같은 메커니즘을 이용하며, 그런 후에 환자에 의해 흡입될 수 있다. DPI 장치는 또한 당업계에 주지되어 있다. 인기있는 변형은 다중 복용량 DPI("MDDPI") 시스템이며, 1회 초과의 치료적 복용량의 전달을 가능하게 한다. 예를 들어, 흡입기 또는 살포기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 본 발명의 화합물의 분말 믹스 및 이런 시스템을 위한 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기재를 함유하도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭을 폐에 전달하는데 사용될 수 있는 다른 형태의 장치는, 예를 들어, Aradigm Corporation, Hayward, CA에 의해 공급된 액체 스프레이 장치이다. 액체 스프레이 시스템은 폐에 직접 흡입될 수 있는 액체 약물 제제를 에어로졸화하는 매우 작은 노즐 구멍을 사용한다.
일부 실시태양에서, 분무기가 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭을 폐에 전달하는데 사용된다. 분무기는, 예를 들어, 쉽게 흡입될 수 있는 미세 입자를 형성하는 초음파 에너지를 사용함으로써 액체 약물 제제로부터 에어로졸을 형성한다(예를 들어, et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96 참조). 분무기는 Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics와 같은 여러 상업적 공급체로부터 구입할 수 있다.
다른 실시태양에서, 전기수력학적("EHD") 에어로졸 장치가 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭을 폐에 전달하는데 사용된다. EHD 에어로졸 장치는 액체 폐 용액 또는 현탁액을 에어로졸화하기 위해 전기 에너지를 사용한다(예를 들어, Noakes et al., 미국특허 No. 4,765,539 참조). 제제의 전기화학적 특성은 EHD 에어로졸 장치로 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭을 폐에 전달할 때 최적화될 중요 변수일 수 있으며 이런 최적화는 당업자에 의해 일상적으로 실행된다. EHD 에어로졸 장치는 현존하는 폐 전달 기술보다 폐에 약물을 더욱 효과적으로 전달할 수 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 소포, 특히 리포좀에 전달될 수 있다(Langer, 1990, Science, 249:1527-1533; Treat et al., in "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer," Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989) 참조; generally "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer," Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989) 참조).
다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 지속 배출 시스템을 통해 전달될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 지속 배출 시스템은 경구 지속 배출 시스템이다. 또 다른 실시태양에서, 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321:574 참조).
또 다른 실시태양에서, 폴리머 재료는 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭을 함유하는 약학적 조성물에 사용될 수 있다(예시적 폴리머 재료의 경우, "Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol . Sci . Rev. Macromol Chem . 23:61 참조; 또한 Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol . 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg . 71:105 참조). 또 다른 실시태양에서, 폴리머 재료는 경구 약학적 조성물의 지속 배출 전달에 사용된다. 예시적 폴리머는 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시에틸셀룰로오스(가장 바람직하게는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 셀룰로오스 에터도 기술되었다(Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr ., 1984, 5(3) 1-9). 약물 배출에 영향을 미치는 인자는 당업자에게 주지되어 있고 당업계에 기술되어 있다(Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
다른 실시태양에서, 장-코팅 제제가 경구 지속 배출 투여에 사용될 수 있다. 코팅 재료는 pH-의존성 용해도(즉, pH-제어 배출)를 가진 폴리머, 느린 또는 pH-의존성 팽창, 용해 또는 부식 속도를 가진 폴리머(즉, 시간-제어 배출), 효소에 의해 분해되는 폴리머(즉, 효소-제어 배출) 및 압력 증가에 의해 파괴되는 단단한 층을 형성하는 폴리머(즉, 압력-제어 배출)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 삼투압 전달 시스템이 경구 지속 배출 투여에 사용된다(Verma et al., Drug Dev . Ind . Pharm., 2000, 26:695-708). 또 다른 실시태양에서, OROSTM 삼투압 장치가 경구 지속 배출 전달 장치에 사용된다(Theeuwes et al., United States Patent No. 3,845,770; Theeuwes et al., United States Patent No. 3,916,899).
또 다른 실시태양에서, 제어 배출 시스템은 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭의 표적의 근처에 놓일 수 있어서, 전신 복용량의 단지 일부를 필요로 한다(예를 들어, Goodson, in "Medical Applications of Controlled Release," supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)) 참조). Langer, 1990, Science 249:1527-1533 에서 논의된 다른 제어 배출 시스템이 또한 사용될 수 있다.
5.6 본 발명의 약학적 조성물
한 양태에서, 본 발명은 구조식(I) 및/또는 구조식(II)을 가진 화합물 및 상기한 아속 그룹 중 임의의 것 및 섹션 5.2에서 상기한 특정 실시태양을 포함하는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제의 적절한 양과 함께, 바람직하게는 정제된 형태로, 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭의 치료적 유효량을 함유하여, 환자에 대한 적절한 투여를 위한 형태를 제공한다. 환자에게 투여될 때, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제는 바람직하게는 살균된다. 화합물이 정맥으로 투여될 때 물은 바람직한 부형제이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사 용액을 위한 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 적절한 약학적 부형제는 또한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 분유, 실리카 겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 포함한다. 원하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유한다. 또한, 보조제, 안정제, 점증제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립, 당의정-제조, 균질, 유화, 캡슐, 포괄 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 처리하는 것을 촉진하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하는 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다.
본 발명의 약학적 제제는 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 지속 배출 제제, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태 또는 사용하기 적합한 임의의 다른 형태를 가질 수 있다. 일부 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 캡슐이다(예를 들어, Grosswald et al., 미국특허 No. 5,698,155 참조). 적절한 약학적 부형제의 다른 예는 당업계에 기술되었다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 20th Edition, 2000 참조).
국소 투여의 경우, 화합물은 당업계에 주지된 것과 같이, 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제제화될 수 있다.
전신 제제는 주사, 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 척수강내 또는 복강내 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것뿐만 아니라 경피, 경점막, 구강 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다. 전신 제제는 다른 항암제와 같은 추가 활성제와 조합으로 제조될 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 인간에 대한 정맥 투여에 적합한 약학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제제화된다. 통상적으로, 정맥 투여를 위한 화합물은 살균 등장 수성 버퍼 속 용액이다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 수용액, 바람직하게는, 행크스 용액, 링거 용액 또는 생리학적 식염수 버퍼와 같은 생리학적으로 혼용가능한 버퍼에서 제제화될 수 있다. 용액은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 물질을 함유할 수 있다. 필요할 때, 약학적 조성물은 또한 안정화제를 포함할 수 있다. 정맥 투여를 위한 약학적 조성물은 선택적으로 주사의 위치에서 통증을 감소시키기 위해 리그노케인과 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은, 예를 들어, 활성 물질의 양을 나타내는 앰풀 또는 사셰트와 같은 기밀 용기에 동결건조 분말 또는 물 제거 농축물로서, 단위 제형으로 개별적으로 또는 함께 혼합하여 공급된다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭이 주입에 의해 투여될 때, 예를 들어, 살균 약학적 등급 수 또는 식염수를 함유하는 주입병으로 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭이 주사에 의해 투여될 때, 주사용 살균수 또는 식염수의 앰풀이 제공될 수 있어서 성분은 투여 전에 혼합될 수 있다.
경점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침윤제가 제제에 사용된다. 이런 침윤제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 전달을 위한 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 약용 박하 드롭스, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭서제 형태일 수 있다. 경구 투여 약학적 조성물은, 예를 들어, 프룩토오스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 스위트닝제; 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 착색제와 같은 방향제 및 방부제인 하나 이상의 선택적인 물질을 함유하여 약학적으로 맛있는 제제를 제공할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태에서, 조성물은 위장관에서 분해 및 흡수를 지연하도록 코팅될 수 있어서, 연장된 시간 동안 지속된 작용을 제공한다. 삼투압적으로 활성인 추진 화합물을 둘러싸는 선택적 투과성 막은 또한 본 발명의 경구 투여 화합물에 적합하다. 이런 후자 형태에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 추진 화합물에 의해 흡수되어, 팽창하여 물질 또는 물질 조성물을 구멍을 통해 추방한다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 사카린 나트륨, 셀룰로오스, 탄산 마그네슘 등과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 이런 부형제는 바람직하게는 약학적 등급이다.
예를 들어, 현탁액, 엘릭서제 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 식염수, 알킬렌글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜) 오일, 알코올, pH 4 내지 pH 6의 약산성 버퍼(예를 들어, 약 5.0mM 내지 약 50.0mM의 아세트산염, 시트르산염, 아스코르브산염) 등을 포함한다. 추가로, 방향제, 방부제, 착색제, 담즙 염, 아실카르니틴 등이 첨가될 수 있다.
구강 투여의 경우, 약학적 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 약용 박하 드롭스 등의 형태를 가질 수 있다.
분무기 및 액체 스프레이 장치 및 EHD 에어로졸 장치와 사용하기에 적합한 액체 약물 제제는 통상적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 포함할 것이다. 일부 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 알코올, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로탄소와 같은 액체이다. 선택적으로, 다른 재료가 본 발명에 개시된 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성을 변화시키기 위해 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 이 재료는 알코올, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치에서 사용하기에 적합한 액체 약물 용액 또는 현탁액을 제제화하는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, Biesalski, 미국특허 No. 5,112,598; Biesalski, 미국특허 No. 5,556,611 참조).
본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 또는 질 약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
상기한 제제 이외에, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 또한 디팟 제제(depot preparation)으로 제제화될 수 있다. 이런 장기 작용 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 적절한 폴리머 또는 소수성 재료(예를 들어, 허용가능한 오일 속 에멀젼) 또는 이온 교환 수지 또는 예를 들어, 약한 가용성 염과 같은 약한 가용성 유도체와 함께 제제화될 수 있다.
5.7 치료 복용량
본 발명의 화합물 또는 이의 염, 프로드럭 또는 소프트드럭, 프로드럭 또는 소프트드럭의 염, 용매화물 또는 수화물 및 약학적으로 허용가능한 부형제가 제공된다. 하향 조절된 세포자멸사를 특징으로 하는 본 발명의 질환 또는 이상을 치료 또는 예방하기 위한 용도의 경우, 화합물 및/또는 이의 약학적 조성물은 치료적 유효량으로 투여 또는 도포된다.
본 발명에 개시된 특정 이상 또는 상태의 치료에 효과적일 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭의 양은 이상 또는 상태의 특성에 의존할 것이며 당업계에 공지된 표준 임상적 기술에 의해 측정될 수 있다. 또한, 생체외 또는 생체내 분석시험은 선택적으로 최적 복용량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 투여될 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭의 양은 물론, 다른 인자 중에서, 치료될 대상, 대상의 체중, 고통의 심각성, 투여 방식 및 주치의의 판단에 의존할 것이다.
예를 들어, 복용량은 단일 투여, 다중 도포 또는 제어 방출에 의해 약학적 조성물로 전달될 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 경구 지속 배출 투여에 의해 전달된다. 복용은 단속적으로 반복될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약물과 조합으로 제공될 수 있고 질환 상태 또는 이상의 효과적인 치료에 필요한 만큼 길게 지속될 수 있다.
필요한 환자에 대한 경구 투여(경구 단위 제형)를 위한 적절한 복용량 범위는 본 발명의 화합물의 효과에 의존하나, 일반적으로 kg 체중당 본 발명의 화합물의 약 0.001mg 내지 약 200mg; 더욱 바람직하게는, kg 체중당 본 발명의 화합물의 약 0.01mg 내지 약 50mg; 더욱더 바람직하게는, kg 체중당 본 발명의 화합물의 약 0.05mg 내지 약 20mg이며; 환자는 동물이며; 더욱 바람직하게는 포유류이며; 가장 바람직하게는 인간이다. 복용량 범위는 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 측정될 수 있다.
필요한 환자에 대한 정맥(i.v.) 투여를 위한 적절한 복용량 범위는 kg 체중당 약 0.001mg 내지 약 100mg; 더욱 바람직하게는, kg 체중당 본 발명의 화합물의 약 0.01mg 내지 약 20mg이며; 환자는 동물이며; 더욱 바람직하게는 포유류이며; 가장 바람직하게는 인간이다. 필요한 환자에 대한 비강 투여를 위한 적절한 복용량 범위는 일반적으로 약 0.001mg/kg 체중 내지 약 10mg/kg; 더욱 바람직하게는, kg 체중당 본 발명의 화합물의 약 0.01mg 내지 약 1mg이며; 환자는 동물이며; 더욱 바람직하게는 포유류이며; 가장 바람직하게는 인간이다. 좌약은 일반적으로 kg 체중당 본 발명의 화합물의 약 0.01mg 내지 약 50mg을 함유하며 약 0.5중량% 내지 약 10중량%의 범위로 활성 성분을 포함한다. 필요한 환자에 대한 피내, 균육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하 또는 뇌실내 투여를 위한 권장 복용량은 kg 체중당 본 발명의 화합물의 약 0.001mg 내지 약 200mg의 범위이며; 환자는 동물이며; 더욱 바람직하게는 포유류이며; 가장 바람직하게는 인간이다. 유효 복용량은 생체외 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래된 복용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다. 이런 동물 모델 및 시스템은 당업계에 주지되어 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 인간에게 사용하기 전에, 원하는 치료 또는 예방 활성에 대해, 생체외 및 생체내에서 분석시험될 수 있다. 예를 들어, 생체외 분석시험은 본 발명의 특정 화합물 또는 화합물들의 조합의 투여가 bcl-2 단백질 또는 단백질 키나아제를 과다 발현하는 세포에서 세포자멸사 또는 신호 전달을 유도하기에 바람직한지를 측정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 또한 동물 모델 시스템을 사용하여 효과적이며 안전한 것으로 입증될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭의 치료적 유효량은 상당한 독성을 일으키지 않고 치료적 이득을 제공할 것이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭의 독성은 표준 약학적 절차를 사용하여 측정될 수 있고 당업자가 쉽게 확인할 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 복용량 비는 치료 지수이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 일반적으로 세포자멸사 관련 질환 및 이상을 치료하는데 특히 높은 치료 지수를 나타낸다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭의 복용량은 바람직하게는 독성이 적거나 없는 유효량을 포함하는 순환하는 농도 범위 내에 있을 것이다.
5.8 조합 치료
본 발명의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 적어도 하나의 추가 활성제 또는 치료제와 함께 조합 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭 및 적어도 하나의 추가 활성제 또는 치료제는 부가적으로 또는 더욱 바람직하게는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 프로드럭은 다른 치료제의 투여와 동시에, 연속적으로 또는 개별적으로 투여된다. 예시적 활성제 또는 화학치료제는 아세글라톤, 아클라루비신, 알트레타민, 아미노글루테티미드; 5-아미노글레아불린산, 암사크린, 아나스트로졸, 안시타빈 하이드로클로라이드, 17-1a 항체, 안티림포사이트 면역글로불린, 안티네오플라스톤 a10, 아스파라기나제, 페가스파르가스, 아자시티딘, 아자티오프린, 바티마스타트, 벤조포르피린 유도체, 바이칼루타민, 바이산트렌 하이드로클로라이드, 블레오마이신 설페이트, 브레퀴나르 소듐, 브록수리딘, 부설판, 캄파스-ih, 카라세미드, 카르베티미어, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모퍼, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로조토신, 크로모마이신, 시스플라틴, 클라드리빈, 콜리네박테륨 파븀, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 데시타빈, 다이아지쿠논, 다이클로로다이에틸설파이드, 디데민 b., 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신 하이드로클로라이드, 드로록시펜, 에키노마이신, 에타트렉세이트, 엘리프티니움, 엘무스틴, 엔로플라틴, 에노시타빈, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에롤티닙, 에스트라무스틴 소듐 포스페이트, 에타니다졸, 에토글루시드, 에토포시드, 파드로졸 하이드로클로라이드, 파자라빈, 펜레티니드, 플록우리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스테인, 포테무스틴, 갈륨 나이트레이트, 젬시타빈, 구스페리무스, 호모하링토닌, 하이드록시우레아, 아다루비신 하이드로클로라이드, 이포스파미드, 일모포신, 임프로설판 토실레이트, 이놀리모맙, 인터루킨-2; 이리노테칸, jm-216, 레트로졸, 리튬 가몰레네이트, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프파미드, 메이파란, 메노가릴, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 미보플라틴, 밀테포신, 미소니다졸, 미토브로니톨, 미토구아존 다이하이드로클로라이드, 미톨락톨, 미토마이신, 미토테인, 미토자네트론 하이드로클로라이드, 미조리빈, 모피다몰, 무이틀라이칠펩타이드, 무로모납-cd3, 무스틴 하이드로클로라이드, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 네다플라틴, 니루타민, 니무스틴 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, pcnu, 페노스타틴, 페플로마이신 설페이트, 피포브로만, 피라루비신, 피리트렉심 이세티오네이트, 피록산트론 하이드로클로라이드, 플라카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족세인, 로글레티미드, 로퀴니멕스, 세브리플라틴, 세무스틴, 시롤리무스, 시조피란, 소부족세인, 소듐 브로메브레이트, 소라페닙, 스파르포시산, 스파르포세이트 소듐, 스렙토조신, 설로페누르, 타크롤리무스, 타목시펜, 테가푸르, 텔록산트론 하이드로클로라이드, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 테트라소듐 메소테트라페닐포스핀-설포네이트, 티오구아닌, 티오이노신, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 트레오설판, 트라이메트렉세이트, 트로포스파미드, 종양 괴사 인자, 우베니멕스, 우라무스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신 설페이트, 비노렐빈 타르트레이트, 보로졸, 지노스타틴, 졸리모맙 아리톡스 및 조루비신 하이드로클로라이드 등을 개별적으로 또는 임의의 조합으로, 단백질 키나아제 A(PKA)의 억제제, cAMP 시그널링의 억제제, PKC(입실론 또는 알파 또는 베타) 단백질 키나아제의 억제제, Bcl-2 (Bcl-2, 또는 MCL-1, 또는 Bcl-xL)의 억제제, 비스테로이드 항-염증 약물, 프로스타글란딘 합성 억제제, 프로스타글란딘 합성 억제제, 국소 마취제, 항경련제, 항우울제, 오피오이드성 수용체 효현제 및 신경이완제, 벤조디아제핀, 바르비튜레이트, 신경스테로이드 및 흡입 마취제, 마취제 및 다른 통증 제거제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 상세한 설명은 단지 이해의 명확함을 위해 제공되었고 변형으로부터 불필요한 제한은 없다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명에 제공된 정보 중 임의의 것이 종래 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련이 있거나 또는 구체적으로 또는 은연중에 제공된 임의의 공개공보가 종래 기술이라는 것을 승인하는 것이 아니다.
본 발명을 실행하기 위해 발명자들에게 알려진 최선의 방식을 포함하는 본 발명의 실시태양이 기술된다. 이런 바람직한 실시태양의 변화는 상기 설명을 읽으면 당업자에게 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 당업자가 이런 변화를 적절하게 사용할 것을 예상하며 본 발명자들은 구체적으로 본 발명에 기술된 것과 다르게 본 발명이 실시될 것을 생각한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용된 대로 첨부된 청구항에서 인용된 주제의 모든 변형물 및 균등물을 포함한다. 또한, 모든 가능한 변화에서 상기 요소의 임의의 조합은 본 발명에서 달리 나타내거나 내용이 분명하게 부정하지 않는 한 본 발명에 포함된다.
참조 문헌
본 발명에 인용된 모든 참조문헌, 논문, 출판물, 특허, 특허 공개공보 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전문이 참조로 포함된다.
그러나, 본 발명에 인용된 임의의 참조문헌, 논문, 출판물, 특허, 특허 공개공보 및 특허 출원의 언급은 이들이 합법적인 종래 기술을 구성하거나 전세계 임의의 나라에서 일반적인 상식의 일부를 형성한다는 것의 인정 또는 어떠한 형태의 암시가 아니며 이로 해석되지 않아야 한다.

Claims (14)

  1. 구조식(I)을 가진 화합물:
    Figure 112016080203150-pct00048

    또는 이의 염, 또는 이의 용매화물;
    여기서:
    A1 및 A2는 독립적으로 산소 또는 황이며;
    R1은 수소, -(CH2)n할로겐, -CN, -CH3, NH2, NHRa, C1-6 알킬, N(CHR)nC3-10사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 사이클로알킬은 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11, 및 NRaSO2R11의 1개 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R은 수소, 할로겐, CN, NO2, NH2, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    R2는
    Figure 112016080203150-pct00060
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    여기서 각각의 기재된 R2 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 독립적으로 C1-6 알킬, 할로겐, CN, NO2, NH2, NHRa, SO2R11, 및 NRaSO2R11의 1개 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R3, R5, R6, 및 R9은 독립적으로 R7이며;
    R4는 할로겐, CN, NO2, CF3, -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, C1-4 할로알킬, -OC1-4-할로알킬, C2-6 알킬, -(CHR)nC(O)CF3, -(CHR)nC(OH)(CF3)2, -(CH2)n할로겐, -OR10, -NR11R12, -NRaCOR11, -NRaCOOR11, -NRaSO2R11, -NRaCONR11R12, -COR11, 테트라졸, -(CHR)n테트라졸, -S-C1-6 알킬, -CONR11R12, -C(O)OR11, -SO2NHC(=O)CH3, -C(CF3)(CF3)OH, -SO2NH2, -C(O)CF3,
    Figure 112016080203150-pct00061
    ,
    Figure 112016080203150-pct00062
    ,
    Figure 112016080203150-pct00063
    ,
    Figure 112016080203150-pct00064
    ,
    Figure 112016080203150-pct00065
    ,
    Figure 112016080203150-pct00066
    및
    Figure 112016080203150-pct00067
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R7 및 R10은 수소, 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4 할로알킬, -OC1-4 할로알킬, C1-6 알킬, -C(O)CF3, -(CH2)n할로겐, -ORa, 및 NRaRa로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R11 및 R12는 수소, N(R a)C(=O)R, 할로겐, CN, NH2, NHRa, NO2, C1-4 할로알킬, -OC1-4 할로알킬, C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -C(=O)-(O)n-Ra, 및 -ORa로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬의 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자로 대체될 수 있으며;
    Ra는 각각 수소 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
    n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤젠설폰아마이드;
    4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조산;
    N-[(4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}페닐)설폰일]아세트아마이드;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    메틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
    2-(다이메틸아미노)에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
    에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
    4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤젠설폰아마이드;
    4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조산;
    N-[(4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}페닐)설폰일]아세트아마이드;
    1-아미노-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-4-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    2-(다이메틸아미노)에틸 4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트; 및
    1-아미노-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112016080203150-pct00068
    인 화합물.
  4. 구조식(II)을 가진 화합물:
    Figure 112016080203150-pct00059

    또는 이의 염, 또는 이의 용매화물;
    여기서:
    X는 N 또는 CH를 나타내며;
    R4는 -C(O)OR11, -C(CF3)(CF3)OH, -CF3, -(CHR)nCOOR11, -(CHR)nSO2R11, -(CHR)nC(OH)(CF3)2,
    Figure 112016080203150-pct00069
    ,
    Figure 112016080203150-pct00070
    ,
    Figure 112016080203150-pct00071
    ,
    Figure 112016080203150-pct00072
    ,
    Figure 112016080203150-pct00073
    ,
    Figure 112016080203150-pct00074
    및
    Figure 112016080203150-pct00075
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R11은 수소, NRaC(=O)R, 할로겐, CN, NH2, NHRa, NO2, C1-4 할로알킬, -OC1-4 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C(=O)-(O)n-Ra, -ORa 또는 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬의 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 이형원자로 대체될 수 있으며;
    R은 수소, 할로겐, CN, NO2, NH2, 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
    Ra는 각각 수소 또는 C1-6 알킬을 독립적으로 나타내며;
    n은 0을 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤젠설폰아마이드;
    4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조산;
    N-[(4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}페닐)설폰일]아세트아마이드;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    메틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
    2-(다이메틸아미노)에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트; 및
    에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물.
  6. a) 제 1 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 치료적 유효량; 및
    b) 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체
    를 포함하는 NGF 수용체 TrkA와 관련된 질환, 이상, 증상 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 약학적 조성물로, 상기 질환, 이상, 증상 또는 상태는 통증 또는 암인 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화합물은
    4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤젠설폰아마이드;
    4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조산;
    N-[(4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}페닐)설폰일]아세트아마이드;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    메틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
    2-(다이메틸아미노)에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
    에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
    4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤젠설폰아마이드;
    4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조산;
    N-[(4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}페닐)설폰일]아세트아마이드;
    1-아미노-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-4-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    2-(다이메틸아미노)에틸 4-{[4-아미노-3-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트; 및
    1-아미노-2-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물인 약학적 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    화합물은
    Figure 112016080203150-pct00076
    인 약학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구 단위 제형, 주사 단위 제형, 경피 패치 단위 제형, 또는 디팟 제제의 이식 단위 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단위 제형으로 제제화되는 것인 약학적 조성물.
  10. a) 제 4 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 치료적 유효량; 및
    b) 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체
    를 포함하는 NGF 수용체 TrkA와 관련된 질환, 이상, 증상 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 약학적 조성물로, 상기 질환, 이상, 증상 또는 상태는 통증 또는 암인 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    화합물은
    4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤젠설폰아마이드;
    4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조산;
    N-[(4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}페닐)설폰일]아세트아마이드;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    1-아미노-2-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-{[4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]아미노}안트라센-9,10-다이온;
    메틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트;
    2-(다이메틸아미노)에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트; 및
    에틸 4-{[4-아미노-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-9,10-다이옥소-9,10-다이하이드로안트라센-1-일]아미노}벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물인 약학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구 단위 제형, 주사 단위 제형, 경피 패치 단위 제형, 또는 디팟 제제의 이식 단위 제형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단위 제형으로 제제화되는 것인 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    화합물은
    Figure 112016080203150-pct00077
    인 약학적 조성물.
  14. 삭제
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