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KR20130030306A - 약학 조성물 - Google Patents

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KR20130030306A
KR20130030306A KR1020137005435A KR20137005435A KR20130030306A KR 20130030306 A KR20130030306 A KR 20130030306A KR 1020137005435 A KR1020137005435 A KR 1020137005435A KR 20137005435 A KR20137005435 A KR 20137005435A KR 20130030306 A KR20130030306 A KR 20130030306A
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KR1020137005435A
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KR101590115B1 (ko
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루드비히 다니엘 바이벨
에리크 필리프
Original Assignee
비포르 (인터내셔날) 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명에는 철 옥시수산화물을 고함량으로 포함하는, 경구 투여, 특히 바로 삼키거나 구강 내에서 붕해 가능한 경구 전달계로서 투여하기 위한 약학 조성물이 제공된다.

Description

약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 구강 투여, 특히 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 (intact swallowing) 투여형 (예컨대, 필름 코팅형), 또는 신속 붕해 가능한 투여형인, 구강 전달계로서 투여하기에 적합한 형태의 철 옥시수산화물을 고함량으로 포함하는 약학 조성물과, 이 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
만성 신부전에 걸린 환자에서는 사구체 여과율 감소로 인하여 병리학적으로 증가된 혈중 인산염 수준이 발생한다. 그로 인하여 생기는 2차 부갑상선기능항진증은 신장 정골요법 (renal osteopathy)의 발생의 원인 중 하나로 간주되어야만 한다. 투석에 의하거나 또는 위장관에서 음식물 인산염의 재흡수를 억제하는 경구 인산염 흡수제의 투여에 의하거나, 또는 상기 두 가지 방법을 모두 이용함으로써 인산염의 균형을 평형으로 유지하기 위한 시도들이 일반적으로 이루어져 왔지만, 이 기술 분야에서 현재에는 충분히 경제적인 것도 아니고 효과적인 것도 아니며, 또는 부작용의 위험을 안고 있다.
철 옥시수산화물, 특히 탄수화물 및/또는 흄산 (humic acid) 등의 안정화제에 의하여 안정화된 베타-철 옥시수산화물을 함유하는 철 옥시수산화물에 기초하는 신규의 효과적인 인산염 흡수제는 개시된 바 있다 (EP 0 868 125). 이들 흡수제는 수용액으로부터의 탁월한 인산염 흡수능을 보이는데, 예를 들어, 무기 인산염 및 음식물에 결합된 인산염에 대한 흡수능을 보이고 (EP 0 868 125), 고인산증의 치료에서 효과적인 경구 인산염 결합제인 것으로 밝혀졌다 (Neophrol. Dial. Transplant 14, 863, 1999).
양호한 환자 복약 순응도를 유지하면서 최대 효과를 달성하기 위하여, 고용량으로 이러한 흡수제를 투여할 것이 요구된다. 그러나, 철 함량이 높은 인산염 흡수제는 아직도 구입 가능하지 않다. 일반적으로 투여의 용이함, 허용 가능하지 않은 맛 뿐만 아니라 저장 및 안정성 문제 등의 인자들은 현재 시판되고 있는 인산염 결합제의 활용 가능성을 제한한다.
본 출원인의 공개 제WO 2006/000547호는 고인산혈증을 예방 및 치료하기 위하여 사용될 수 있는 철-술페이트계 인산염 흡수제의 제조 방법을 기술하고 있다. 개시된 것은 흄산 및 탄수화물로부터 선택되는 안정화제를 함유하는 페릭 술페이트 및/또는 니트레이트로부터 제조되고 철 함량이 최대 20.3 내지 22.3 wt%인 철 옥시수화물 조성물이다. 이들 조성물은 회전식 증발법에 의하여 수득한다. 정제 등의 구체적인 경구 제제는 기재되지 않았다. 철 조성물은 보통의 부형제와 보조제와 함께 정제 또는 기타의 경구용 제제로 제형될 수 있다는 것이 설명되어 있다. 이는 철 옥시수산화물 조성물로부터 얻어진 정제의 철 함량은 최대 20% (w/w)일 수 있는데, 이는 32% (w/w) 철 옥시수산화물 중량에 해당함을 의미한다.
본 출원인과 동일 출원인의 EP 1 757 299는 철(III) 탄수화물 착화합물을 기술하고 있으며, 만성 염증성 장질환을 가진 환자에서 철 결핍을 치료하기 위하여 경구로 또는 비경구로 사용한다. 이 문헌에서는 100 mg 철 (III)을 함유하는 Maltofer? 필름 정제를 참조한다. 따라서 정제의 철 함량은 16 중량%인데, 이는 철 옥시수산화물 25.6% w/w에 해당한다. 조제물은 철 결핍을 치료하려는 것인데, 즉, 본 발명에서 정의된 인산염 흡수제와는 정 반대로 철 (III)을 공급하기 위한 것이다. 건조 절차는 기재되어 있지 않다.
WO 92/01458은 인산염 흡수제로서 사용하기 위한 치료 투여형으로서 제제된 옥시-철 화합물, 특히 철산화물, 철수산화물 및 철 옥시수산화물을 개시하고 있다. 구체적인 경구용 제제는 개시된 바 없고, 특별한 철 함량이 언급되어 있지도 않다. 더욱이, 부형제 및 제조 방법도 구체적으로 기재되어 있지 않지만, "허용 가능한 방법 및 부형제"가 참조되긴 한다. 각 경구 투여량은 옥시-철 화합물을 50 mg 내지 약 500 mg 이상 함유할 수 있다. 현재 이 기술 분야의 상태에 따르면, 희망하는 인산염 흡수도를 달성하기 위하여 필요한 500 mg 옥시-철 화합물을 함유하는 정제는 환자가 삼킬 수 없을 정도로 크기가 크게 된다. 이 문헌은 높은 철 함량을 얻는 것에 관하여는 어떠한 기재도 하지 않았다.
US 5,514,281은 사포닌화 디비닐에틸렌 우레아 비닐아세테이트 공중합체, Lewatit R?, 실리카, 유리 및 덱스트란으로 변형된 유기 다공성 지지체 등의 지지체에 결합된 폴리뉴클리어 철 옥시수산화물을 개시하고 있다. 철 (III)을 보유하는 지지체의 최대 철 함량은 29.3 건조 중량%인 것으로 보고되어 있다. 이 제품은 건조 지지체로부터 형성되는데, 이는 팽윤되어 그 이후 건조되지 않을 수 있는데, 왜냐하면 그렇지 않으면 투석물로부터 인산염의 제거가 전혀 일어나지 않기 때문이다. US 5,514,281호의 어떤 실시예에서도 경구 투여를 위한 건조/정제 제제를 설명하고 있지 않다. 흡수제를 서술하고 있는 실시예는 모두 외용이며, 이들의 제조를 위하여 사용되는 지지체 중 어느 것도 의료용으로 사용가능한 것이 아니었다. 경구용 제제의 제조는 "...용 분말로 압착"으로 기재되어 있다. 이들 제품은 철을 방출시키도록 개발된 것이다.
광범위한 약물을 위하여, 정제 등의 경구 투여형은 명백히 양호한 전달 형태이다. 이는 고수준의 환자 수용성과 복약 순응도 (이들은 정확한 투여량을 제공하고 투여하기에 쉽기 때문이다)을 비롯하여, 이들이 만족스러운 물리 화학적 안정성을 보이고, 포장 선적 및 투여에 편리하며, 제조 속도 및 비용에 장점을 제공하는 등의 제조 도중 또는 제조 후 유리한 특징 때문이다.
그러나, 경구 투여형은 혼입된 약물에 대한 희망하는 생물학적 가치를 달성하기 위한 신중하게 디자인된 붕해 특징이 필요한데, 즉 흡수 전에 용해가 이루어져야 하고, 즉시 방출 정제의 경우에는 약물의 용해를 촉진하기 위하여 섭취 후 신속하게 붕해되어야 한다. 더욱이, 기존의 정제 제형의 약물 함량은 작열감 (국소적 고농도에 의하여 유발) 및/또는 환자의 복약 순응도 (용이한 삼킴을 달성하기 위하여 크기 및 모양을 제한한 것)을 위하여 종종 제한된다.
이들 제한점들은 고함량 인산염 결합제로서 철 옥시수산화물용의 효과적인 경구 전달제의 개발을 방해하여 왔다.
출원인들은 철 옥시수산화물 (앞으로 활성제로서 언급), 특히 베타-철 옥시수산화물을 함유하는 철 옥시수산화물 및 특히 EP 0 868 125 B1에서 서술된 바와 같은 안정화제로서 작용할 수 있는 탄수화물 및/또는 흄산을 더 함유하는 것은 고함량의 경구 전달계 형태로 성공적으로 제제될 수 있으며 (앞으로 본 발명의 약학 조성물 또는 조성물이라고 언급), 좋기로는 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형 (예컨대, 필름 코팅), 또는 (구강 내에서 또는 섭취 전에 소량의 액체에서) 신속하게 붕해 가능한 투여형으로서 제형될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 약학 조성물은 최소한의 크기를 유지하면서 고함량 및 적당한 붕해 특징을 한꺼번에 달성할 수 있으며, 이에 따라서 현재 알려져 있는 제형의 단점을 극복할 수 있다.
본 발명의 조성물은 인산염 흡수제에 필수적인 것인 2.5 % w/w 이하의 낮은 철 방출율을 가진다. 이와는 대조적으로, 철 결핍증을 치료하기 위하여 사용되는 조성물은 높은 철 방출율을 가지고 이에 따라 본 발명의 조성물과는 완전히 다르다.
더욱이, 본 발명의 약학 조성물은 결합제 및/또는 충전재 및/또는 붕해제 기능을 한꺼번에 수행할 수 있는 부형제 1종 이상의 존재하에, 기존의 몰딩법 또는 타정법(打錠法), 더욱 좋기로는 직접 압착 타정법을 통하여 얻을 수 있다.
구강 내에서 붕해 가능한 투여형으로 투여된 경우, 활성 제제와 관련된 임의의 불쾌한 맛은 적당한 교미제(橋味劑), 감미료 및/또는 증미제(增味劑)를 사용하여 제거할 수 있다는 것이 더 발견되었다.
더욱이, 성분들의 수성 현탁액을 건조 분무시킴으로써 제조된 유동성 분말의 실질적인 양으로 이루어진 경우에, 특히 고함량 철 옥시수산화물을 함유하는 양호한 제제가 얻어질 수 있다는 것을 발견하였다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 경구 투여에 적합한 형태, 특히 고함량을 함유한 구강 전달계로서의, 좋기로는 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형 (예컨대, 필름 코팅된) 또는 (구강 내에서 또는 섭취 전 소량의 액체에서) 신속하게 붕해 가능한 투여형 중 하나인 철 옥시수산화물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
양호한 실시 상태에 있어서, 철 옥시수산화물 함유 약학 조성물은 1종 이상의 탄수화물 및/또는 흄산, 좋기로는, 단당류, 이당류 또는 다당류 등의 탄수화물, 좋기로는 사카로스 (수크로스), 전분, 아가로스, 덱스트란, 덱스트린, 셀룰로스 및 이들의 각각의 유도체를 포함한다. 이들 탄수화물 및/또는 흄산은 EP 0 868 125 B1에 기술되어 있는 안정화제로서 작용할 수 있다. 이와는 별도로, 또는 이에 덧붙여, 탄수화물 및/또는 흄산은 결합제 및/또는 충전재 및/또는 붕해제로서 작용할 수 있다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 교미제 및/또는 향미료, 감미료, 증미제, 색소 등의 색상 첨가제를 1종 이상 포함한다. 의도한 정제의 용도에 따라서, 즉, 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형인지 또는 예컨대, 씹을 수 있는 정제 등의 (구강 내에서 또는 섭취전 소량의 액체에서) 신속한 붕해용인지에 따라서, 보통의 부형제, 가령 초붕해제, 글리단트, 윤활제, 항산화제, 압착 보조제 등을 원하는 경우 첨가할 수 있다. 정제는 원하는 경우 보통의 필름 형성제로 코팅될 수 있다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 임의의 투여형인데, 씹을 수 있는 형태, 건조 분말, 과립, 이들을 함유하는 캡슐 또는 샤셋, 과립, 웨이퍼, 필름, 겔, 로젠지 등을 비롯하여 특히 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형 (예컨대, 필름 코팅형) 또는 (섭취 후 구강 내에서 또는 섭취 전 소량의 액체에) 신속하게 붕해 가능한 형태의 정제 및 알약이 포함된다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 경구 전달계를 제형하기 위한 방법을 제공하는 것이며, 특히 기존의 몰딩법 또는 타정법을 사용하여, 좋기로는 직접적 압착 타정법을 사용함으로써 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형으로서 (예컨대, 필름 코팅형) 또는 (구강 내에서 또는 섭취 전에 소량의 액체에서) 신속하게 붕해 가능한 투여형으로서의 구강 전달계를 제형하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
그러므로, 본 발명의 첫번째 측면은 활성 제제로서 철 옥시수산화물을 고함량으로 포함하고, 목적하는 붕해 특징을 보이는 구강 투여에 적합한 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형 (예컨대, 필름 코팅형)으로서, 또는 (구강 내에서 또는 섭취 전 소량의 액체에서) 신속하게 붕해 가능한 투여형으로서 활성 제제 고함량을 함유한 구강 투여할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
위에서 지적한 바와 같이, 본 명세서에 사용된 "활성 제제"라는 용어는 철 (III)-옥시수산화물을 포함한다. 철(III)-옥시수산화물 또는 철 (III)-수화물-수산화물은 보통 FeO(OH) 또는 Fe2O3 x H2O을 말한다. 본 발명에 따라 사용될 이러한 철 옥시수산화물은 보통 철 (III)-염 수용액에서 가수분해 및 침전시 형성된다 (참조: 예컨대, Rompp Lexikon Chemie, 10. Auflage, 1997; U. Schwertmann, R. M. Cornell "Iron Oxides in the Laboratory", VCH Verlagsgesellschaft mbH, 1991, Seiten 95 - 100). 그러므로 본 명세서에 사용된 "철 옥시수산화물"라는 용어는 특히 알파, 베타, 감마 및 델타 FeOOH 및 이들의 혼합물을 포함한다. 좋기로는, 철 옥시수산화물은 다른 철 옥시수산화물과 임의로는 혼합된 베타 FeOOH를 포함한다.
본 발명에 따라 사용될 철 옥시수산화물은 좋기로는 EP 0868125 B1에 설명되어 있는 바와 같이 철(III)-염 수용액에 염기를 첨가한 후 건조시킴으로써 제조된다. 좋기로는, 안정화제에 의하여 안정된 철 옥시수산화물이 사용된다.
"안정화제에 의하여 안정된 철 옥시수산화물"라는 말은 좋기로는 특히 탄수화물및 흄산을 포함하는 안정화제와 함께 철 옥시수산화물을 포함한다. EP 0868125 B1에 설명되어 있는 바와 같이, 이러한 안정화제는 보통 착화합물로서 철 옥시수산화물에 결합하지 않고, 이는 예컨대, 안정화된 철 옥시수산화물을 물로 세척함으로써 수용성 안정화제가 제거될 수 있다는 것을 의미한다. EP 0868125 B1에 추가로 설명되어 있는 바와 같이, 안정화제는 에이징에 대하여 철 옥시수산화물을 안정화시킬 것으로 예상되며, 이에 의하여 인산염 흡수능을 보존하게 될 것이다. 이는 일반적으로 비안정화된 철 옥시수산화물에 비하여 더 높은 인산염 흡수능 (EP 0868125 B1에서 측정한 바와 같음)을 가진다는 것을 의미한다. 본 발명에 따르면, 양호한 "안정화제에 의하여 안정화된 철 옥시수산화물"은 1종 이상의 탄수화물 및/또는 흄산으로 EP 0868125 B1에 설명된 바와 같이 안정화된 베타-철 옥시수산화물을 포함한다.
일반적으로, 화학적 성질 때문에, 본 발명에 따라 사용되고 투여된 철 옥시수산화물은 본질적으로 인체에 흡수되지 않는데, 즉 이들은 본질적으로 비생체 흡수성이다.
따라서, 본 명세서에 사용된 "안정화제"라는 용어는 좋기로는 특히 EP 0868125 B1에 설명된 바와 같이 1종 이상의 탄수화물 및/또는 흄산을 포함한다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 1종 이상의 탄수화물은 가용성이고 1종 이상의 단당류, 이당류 또는 다당류, 예컨대 아가로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트란 유도체, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 사카로스 (수크로스), 말토스, 또는 락토스, 좋기로는 사카로스 (수크로스), 덱스트린 또는 전분을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "전분"이라는 용어에는 좋기로는 직접 압착에 적합한 임의의 통상적으로 사용되는 천연, 프리젤라틴화, 분해, 변형되고 유도체화된 형태의 전분 제품 (예컨대 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 타피오카 전분) 및 이들의 혼합물이 포함된다.
*양호한 제품에는 천연 및 프리젤라틴화 전분, 예컨대 10:1 내지 0.5:1, 좋기로는 3:1 내지 0.5:1, 더욱 좋기로는 2:1 내지 1:1 범위의 비율 (천연 전분: 프리젤라틴화 전분)의 혼합물이 포함된다. 천연 전분 및 프리젤라틴화 전분의 혼합물을 사용하는 것이 높은 철 함량을 가지는 정제의 제조 과정에 있어서 특히 유리한 것으로 밝혀졌는데, 이는 직접적으로 또는 매우 소량의 추가의 부형제를 사용하여 적당한 정제로 압착될 수 있는 안정화된 예비 혼합물의 제조를 가능하게 하기 때문이다.
구체적인 실시 상태에 있어서, 선택된 안정화제는 1.0 내지 50% (w/w), 좋기로는 5.0 내지 30 % (w/w) 범위로 존재할 수 있다.
이 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 모든 중량% (w/w)는 별도로 표시하지 않은 한, 약학 조성물의 총중량을 기준으로 표현한 것이다.
본 명세서에 사용된 "고함량"이라는 용어는 철 옥시수산화물이 10% 내지 80% (w/w), 더욱 좋기로는 30% 내지 65% (w/w)의 양으로 존재한다는 것을 의미한다.
철 옥시수산화물의 함량은 철 함량의 약 1.6 x(배)로서 계산된다.
따라서, 위에서 언급한 값은 6 내지 50 % (w/w)의 철 함량에 해당하고, 더욱 좋기로는 19 내지 41 % (w/w)에 해당한다.
본 발명의 양호한 실시 상태에 있어서, 더 높은 철 함량이 실현되는데, 즉, 좋기로는 31 내지 56 % (w/w), 좋기로는 35 내지 41% (w/w) 철에 해당하는 50 % 내지 90 % (w/w), 좋기로는 56% 내지 65% (w/w) 철 옥시수산화물의 함량이 실현된다.
또는 철 옥시수산화물은 좋기로는 투여형 당 > 300 mg의 양으로, 더욱 좋기로는 투여형 당 300 내지 2000 mg의 양으로 존재한다. 활성 제제의 양은 목적하는 투여 경로에 따라서 달라지는데, 즉, 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 필름 코팅된 정제에서의 양은 좋기로는 350 내지 850 mg 범위인 반면, (구강 내에서 또는 섭취 전 소량의 액체 중에서) 신속하게 붕해 가능한 경구 투여형에 존재하는 양은 좋기로는 700 내지 1700 mg이다.
활성 제제 외에도, 통상적인 약학 조성물은 보통 부형제 및/또는 첨가제로서 알려져 있는 다양한 추가의 불활성 성분을 함유한다. 특히, 목적하는 치료 효과, 영양학적 효과, 화학적 효과를 달성하는 데 필요한 활성제의 양이 매우 소량인 경우에, 불활성 희석제, 충전재, 결합제, 부형제 및 붕해제, 윤활제, 글리단트 및 감미료, 교미제, 색소 등의 존재는 활성 제제의 정확하고 효과적인 투여를 달성하기 위한 경구 투여형을 제조하는 실제적이고 편리한 방법을 가능하게 하는 데 중요하다.
대조적으로, 본 발명에서와 같이, 고함량 활성 제제를 함유하는 경구 투여되는 약학 조성물의 경우에, 이러한 추가의 불활성 성분은 최소화되는데, 왜냐하면 경구 투여되는 약학 조성물의 크기는 양호한 환자 복약 순응도를 달성하기 위한 중요한 특징이기 때문이다.
전술한 바와 같이, 단당류 이당류 또는 다당류 등의 탄수화물, 좋기로는 사카로스 (수크로스), 전분, 아가로스, 덱스트란, 덱스트린, 셀룰로스 및 이들 각각의 유도체, 더욱 좋기로는 사카로스 (수크로스), 덱스트린 또는 전분은 철 옥시 수산화물에 대한 안정화 효과와 별도로, 또는 이러한 효과에 덧붙여 본 발명의 약학 조성물의 결합제 및/또는 충전재 및/또는 붕해제로서 작용한다.
따라서, 본 발명의 양호한 조성물은 철 옥시수산화물을 전술한 양으로 포함하고, 선택한 안정화제를 1.0 내지 50% (w/w), 좋기로는 5.0 내지 30% (w/w)의 양으로 포함하며, 안정화제와는 상이한 선택한 부형제를 1.0 내지 50% (w/w), 좋기로는 5.0 내지 30% (w/w)를 포함할 수 있는데, 이들은 각각 조성물의 총중량을 기준으로 표현한 것이다.
본 발명의 또 한 가지의 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 교미제 및 색상 첨가제, 예컨대 향료, 감미료, 증미제, 색소 등 경구 투여형에 사용되는 것들을 포함한다.
교미제 등의 증미제, 향료, 및/또는 천연 또는 강력 감미료를 비롯한 인공 감미료를 씹을 수 있는 투여형 등의 구강 투여형에 혼입하여 더욱 좋은 맛을 내게 하고, 더 상쾌한 맛을 내게 하거나 불쾌한 맛을 차단하게 할 수 있다.
전형적인 감미료로는 덱스트로스, 수크로스, 프럭토스, 락토스, 과자 당, 분말 설탕이 있으나, 이에 한정되는 것은 아닌 당, 또는 소르비톨 (예컨대, Neosorb), 자일리톨, 말티톨, 말토스 및 폴리덱스트로스인 폴리올, 또는 이들의 혼합물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 전형적인 강력한 감미료로는 아스파탐, 수크랄로스, 아세술팜 K, 및/또는 사카린 유도체, 또는 이들의 혼합물이 있을 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가의 적합한 감미료 또는 증미제로는 네오헤스페리딘 디하이드로찰콘 (네오헤스페리딘 DC 또는 NHDC) 등의 글리코시드, 글리시리진, 글루타메이트 등이 있다. 후자는 매우 소량으로 사용할 수 있기 때문에, 증미제로도 일컫는다. 위의 모든 것들은 단독으로 사용하기에 적합하거나, 감미료 및/또는 향미제와 함께 혼합물로서 사용하기에 적합하다. 이들 물질은 단맛이 매우 감돌도록 하고 원하지 않는 뒷맛을 없애준다. 양호한 감미료 및/또는 증미제에는 네오헤스피리딘 디하이드로찰콘 등의 글리코시드가 있다.
한 가지 실시 상태에 있어서, 선택된 감미료는 조성물의 총중량을 기준으로 0.01 내지 2.5 % (w/w), 좋기로는 0.1 내지 1.5% (w/w), 가장 좋기로는 0.2 내지 1.0% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
선택된 증미제는 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 50 ppm, 좋기로는 1 내지 10 ppm, 가장 좋기로는 1 내지 5 ppm의 양으로 존재할 수 있다.
전형적인 향료에는 약학적으로 적용하기에 적합한 천연 및 인공 향료가 있는데, 예컨대, 스파이스, 과일 또는 과일 쥬스, 야채 또는 야채 쥬스 등에서 유래한 향료와, 예컨대 코코아, 캐러멜, 바닐라, 사과, 살구, 딸기 (예컨대, 블랙베리, 레드 커런트, 블랙 커런트, 스트로베리, 라즈베리, 우드베리 등), 민트, 페네톤, 꿀, 너트, 말트, 콜라, 베르베인 (베르베나)를 기반으로 한 향료 또는 이들의 혼합물, 예컨대 캐러멜/바닐라, 과일/크림 (예컨대, 스트로베리/크림) 등이 있다.
한 가지 실시 상태에 있어서, 선택한 향료는 조성물의 총중량을 기준으로 0.01 내지 10% (w/w), 좋기로는 0.1 내지 5% (w/w), 가장 좋기로는 0.1 내지 1 % (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 조성물은 조성물의 총중량을 기준으로, 철 옥시수산화물을 전술한 양으로 포함할 수 있고, 선택된 안정화제를 1.0 내지 50 % (w/w), 좋기로는 5.0 내지 30% (w/w), 안정화제와는 상이한 선택된 부형제를 1.0 내지 50% (w/w), 좋기로는 5.0 내지 30% (w/w), 선택된 증미제를 0.1 내지 50 ppm, 좋기로는 1 내지 10 ppm, 가장 좋기로는 1 내지 5 ppm, 및/또는 선택된 향료를 0.01 내지 10 % (w/w), 좋기로는 0.1 내지 5 % (w/w), 가장 좋기로는 0.1 내지 1 % (w/w) 포함한다.
또 하나의 실시 상태에 있어서, 초붕해제, 글리단트, 윤활제, 항산화제 등의 부형제는 정제의 목적하는 용도에 따라, 즉 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형인지 또는 (구강에서 또는 섭취 전 소량의 액체에서) 신속하게 붕해되는지에 따라, 원하는 경우 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
따라서, 특정 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 초붕해제를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "초붕해제"라는 용어는 이 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려진 일군의 붕해제를 말하는 것인데, 이는 투여 후 투여형의 붕해 또는 "브레이크업 (breakup)"을 촉진하는 동일한 효과를 얻는 데 있어서 보통의 붕해제 양의 일부의 양이 사용될 수 있음을 말한다. 적당한 예로는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈 (Kollidon? CL 및 Polyplasdone? XL로 시판), 특히 Crospovidone?, 변형된 전분, 특히 나트륨 전분 글리콜레이트 (상표명 Primojel? 및 Explotab?로 시판됨, Starch 1500, 변형된 셀룰로스, 특히 크로스카멜로스 나트륨 (가교 결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 상표명 Ac-Di-Sol로 시판), LHPC (저치환 하이드록시프로필셀룰로스) 및 Veegum?이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 정제에 사용하기 위한 예에는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈 및 변형된 전분, 특히 나트륨 전분 글리콜레이트가 있다.
본 발명에 따르면, 초붕해제는 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 10% (w/w), 좋기로는 0.5 내지 8% (w/w), 더욱 좋기로는 2.5 내지 6% (w/w)로 정제 중에 존재할 수 있다. 초붕해제는 단일 초붕해제이거나 또는 초붕해제의 배합물일 수 있고, 또는 1종 이상의 보통의 붕해제, 예컨대 전분, 메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 프리젤라틴화 전분, 진흙, 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 프리젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 알긴산, 구아르검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 포타슘 등과 배합하여 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 조성물은 조성물의 총중량을 기준으로 철 옥시수산화물을 전술한 양으로 포함할 수 있고, 선택된 안정화제를 1.0 내지 50% (w/w), 좋기로는 5.0 내지 30% (w/w)의 양으로 포함할 수 있으며, 안정화제와 상이한 선택된 부형제를 1.0 내지 50% (w/w), 좋기로는 5.0 내지 30% (w/w)의 양으로 포함할 수 있으며, 상기 부형제는 초붕해제를 0.1 내지 10 %, 좋기로는 0.5 내지 8 % (w/w), 더욱 좋기로는 2.5 내지 6 % (w/w) 포함하고, 선택된 증미제를 0.1 내지 50 ppm (w/w), 좋기로는 1 내지 10 ppm (w/w), 더욱 좋기로는 1 내지 5 ppm (w/w), 및/또는 선택된 향료를 0.01 내지 10% (w/w), 좋기로는 0.1 내지 5% (w/w), 더욱 좋기로는 0.1 내지 1 % (w/w) 포함한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 글리단트 및/또는 윤활제를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "글리단트" 및/또는 "윤활제"라는 용어는 적당한 유동성, 압착성 등을 달성함으로써 정제 제조를 촉진하기 위하여 사용되는 일군의 첨가제를 말하는 것이다. 적당한 글리단트의 예에는 산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼륨, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소 첨가된 카스터 오일, 수소 첨가된 식물유 타입 I, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 스테아르산아연, 실리카 유도체, 예컨대 콜로이드성 실리카 (예컨대, Aerosil?), 피로제닉 실리카, 수소 첨가된 실리코알루미늄산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 미네랄 오일 및 라이트 미네랄 오일이 있다.
양호한 글리단트에는 산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 콜로이드성 실리카가 있다.
한 가지 실시 상태에 있어서, 선택된 글리단트는 조성물의 총중량을 기준으로 0.01 내지 10 % (w/w), 좋기로는 0.1 내지 5% (w/w), 가장 좋기로는 1 내지 2% (w/w)의 양으로 존재한다.
구강에서 신속한 붕해가 가능한 경구 투여형으로 특히 사용하기 위한 추가의 첨가제로는 삼키기 용이하도록 해 주는 타액 분비제가 있다 (타액 분비제는 타액의 생성을 촉진시킬 수 있는 화합물을 말한다). 이들은 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 산, 예컨대 시트르산, 말산, 타르트레이트 또는 Optamint? 및 Optaflow? 화합물이다. 이러한 산성 화합물, 가령 시트르산을 사용함으로 인하여 철 방출이 증가되는지와, 이에 따라 이들 물질의 양이 적당히 선택되는지에 대하여 관심을 기울여야 한다. 한 가지 실시 상태에서, 선택된 산은 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.01 내지 10% (w/w), 좋기로는 0.1 내지 5% (w/w), 가장 좋기로는 2 내지 5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
전술한 바와 같이, 약학 조성물은 무기 인산염의 선택적 제거를 위한 경구 투여용으로 적합한 형태이고, 특히 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 필름 코팅된 투여형이나, (구강 내에서 또는 섭취 전 소량의 액체에서) 붕해 가능한 투여형으로서 경구 전달계로서 투여하기에 적합한 형태이다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 구강 투여에 적합한 투여형, 특히 씹을 수 있는 형태, 건조 분말, 과립, 이들 과립을 함유하는 캡슐 또는 샤셋, 웨이퍼, 로젠지 등을 비롯하여 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형 형태 (예컨대, 필름 코팅된 형태) 또는 (섭취 후 구강 내에서 또는 섭취 전 소량의 액체에서) 신속하게 붕해 가능한 형태의 정제 및 알약을 포함할 수 있다. 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형은 원하는 경우 필름 코팅될 수 있다.
양호한 투여형에는 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여형 (예컨대, 필름 코팅형) 또는 씹을 수 있는 형태, 과립 및 이들 과립을 함유하는 캡슐 또는 샤셋 및 로젠지 형태인 정제 및 알약이 있다.
경구 투여할 수 있는 투여형의 경우에, 필름 코팅형을 원하는 경우, 이들은 씹지 않고 온전한 형태로 삼키도록 투여되어 위에서 붕해가 발생하고, 이 때에 활성 제제가 인산염의 흡수를 위하여 방출되어 인산염의 전신 흡수를 감소시킨다.
본 명세서에 사용된 "필름 코팅된"이라는 용어는 정제로 압착되는 활성 성분의 압착된 정제, 비드, 과립 또는 입자에 보통 적용되는 약학적으로 허용되는 부형제의 혼합물에 관한 것이다. 대안적으로는 활성 성분에 첨가되거나, 활성 성분과 혼합, 배합될 수도 있다. 선택된 코팅은 활성 제제와 혼용될 수 있어야 한다는 것이 이해된다. 이 기술 분야의 숙련자는 코팅을 구성하는 부형제 성분, 이의 타입 및/또는 이의 두께를 선택함으로써 위에서의 붕해를 달성하기 위하여 코팅을 어떻게 취급해야 할지 잘 알고 있음이 또한 이해된다.
양호한 실시 상태에 있어서, 필름 코팅은 철 옥시수산화물과 1종 이상의 부형제를 압착된 형태로 포함하는 약학 조성물에 적용된다.
본 발명에 따른 필름 코팅에 적합한 중합체는 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 단독 및/또는 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아크릴산 수지 및 폴리비닐피롤리돈 및 젤라틴 또는 기타의 시판되는 필름 코팅 제조물 (Dri-Klear? (Crompton & Knowles Corp., Mahwah, N.J.) 또는 Opadry? (Colorcon, West Point Pa.))과의 혼합물 등의 약 1.2 내지 약 5의 pH에서 용해성인 것들이다.
본 발명의 양호한 필름 코팅은 수용성 필름 형성 수지, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜 (또는 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 등의 적당한 가소제)과 임의로는 이산화티타늄 함유 수지 (또는 기타의 색소 또는 불투명화 제제)를 함유하는 수용성 필름 코팅으로 고안된 시판되는 필름 코팅 제품으로 이루어진다. 이러한 제품은 상표명 Opadry? White (Colorcon, West Point, Pa.)로 시판되고 있다.
코팅을 위한 적당한 배합물은 이산화티타늄 또는 색소 0 내지 약 20% w/w, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 약 5 내지 약 95% w/w, 폴리에틸렌 글리콜 0 내지 약 25% w/w를 포함할 수 있다. 가장 양호한 실시 상태에서 10.5%는 물이 아닌 첨가제이고, 코팅의 총중량을 기준으로 이 중 7.5%는 Opadry?이다.
이러한 코팅용 배합물은 위에서 정의한 바와 같은 향료, 교미제 및 타액 분비제를 예컨대 코팅용 배합물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 1.0% (w/w), 좋기로는 0.1 내지 0.4% 등의 소량으로 더 포함할 수 있다. 양호한 향료 및/또는 교미제는 전술한 바와 같은 제제의 군으로부터 선택될 수 있다. 양호한 양은 코어 정제의 맛을 차단하고, 차별되는 특징적인 맛있는 맛을 제공하기에 적합한 양을 첨가하는 목적과, 정제가 지나치게 캔디 제품과 같이 되는 것을 막기 위한 목적의 균형을 잘 잡음으로써 용이하게 결정된다. 희망하는 향료 및/또는 교미제의 강도는 정제의 타입, 목적하는 수여자 및 향료 및/또는 교미제의 정체에 따라서 달라질 수 있다.
정제에 침착되는 코팅의 양은 약 1.0% 내지 약 6.0% 중량 획득, 좋기로는 2.0% 내지 40% 중량 획득 범위 내인데, 이는 코팅되지 않은 정제의 중량을 기준으로 코팅시 정제의 중량 획득을 의미한다.
경구 투여될 수 있는 신속하게 붕해되는 투여형의 경우에, 붕해는 투여 즉시 발생하여, 활성 제제를 재빨리 방출하여 활성 제제를 함유하는 소립자를 구강에서 형성하게 한다. 적당한 붕해 속도는 1초 내지 3분 범위이다. 양호한 붕해 시간은 표준 유럽 약전 시험법에 따라 측정시, 보통 30초 이내이다.
그러므로, 한 가지 실시 상태에 있어서, 제형은 1종 이상의 감미료, 증미제, 향료, 초붕해제, 글리단트, 항산화제 등을 비롯하여 철 옥시수산화물, 안정화제, 부형제 (안정화제와는 상이한 것)을 포함하는 직접 압착법, 건조 과립화법 등의 표준 정제 제조 기법으로 만들어진 정제이다. 습식 제조 방법은 피해야 한다. 이는 유기 용매, 보통은 이소프로판올을 사용하는 경우에 제품의 특징과 호환가능하지 않은 건조 후 과립물로 용매가 잔류하기 때문이다. 습식 과립화를 위한 용매로서 물을 사용한 경우에는, 제품으로부터 철 방출량이 증가되는데, 이는 인산염 흡수제 조성물에 대한 환경 하에서도 피해야만 하는 것이다. 압출 기술은 철 함량이 높을 경우, 소형의 경질 구체(硬質球體)가 형성될 수 있다는 문제점을 일으킬 수 있는데, 이러한 소형의 경질 구체는 임의의 인산염 흡수 성질을 거의 나타내지 않기 때문에 본 발명에는 적합하지 않다.
건조 과립화에서, 분말화된 성분은 보통 혼합한 후 압착하는데, 이를 전(pre)-압착이라고 부르기도 하며, 이를 통하여 단단한 슬러그가 생성되고, 이를 분쇄 및 체질하고, 다른 성분을 첨가하여 최종 압착을 한다.
좋기로는, 본 발명의 조성물은 직접 압착법에 의하여 만들어지는데, 이는 정제를 제조하기 위한 가장 간단한 방법이자 가장 경제적인 방법으로 보인다.
본 발명의 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 성분들 (성분들의 총중량을 기준으로 50% 이상, 좋기로는 70% 이상, 더욱 좋기로는 90% 내지 100%)을 모두 혼합함으로써, 예를 들어 표 1에 제시된 성분들을 수용액 형태로 혼합하고 (건조 성분의 양으로 예컨대 1 내지 50% (w/w), 좋기로는 10 내지 40% (w/w), 더욱 좋기로는 20 내지 30 %(w/w)), 이 현탁액을 공기 또는 좋기로는 질소 등의 뜨거운 기체에 노출시키는 통상의 노출 조건 하에 분무 건조 공정에서 135 내지 200℃의 온도에 투입하여, 유동성 분말을 얻는데, 이 때에 추가 성분들 (예컨대, 표 2에 제시된 것)을 추후 혼합하는 것도 가능하고, 이어서 10 내지 20 kN 등의 압착력 하에 직접 압착하여 정제를 형성한다.
좋기로는, 현탁액은 철 3 내지 9% (w/w), 더욱 좋기로는 4 내지 8% (w/w), 가장 좋기로는 6% (w/w)를 함유한다.
분무 건조 컬럼의 직경과 높이가 충분히 크도록 신경을 써야 한다. 또한, 온도는 부형제 및 다른 성분이 용융되거나 카라멜화하지 않도록 하는 범위로 선택되어야 한다. 용융되거나 카라멜화하는 것은 모두 건조 분말이 되도록 하는 것이 아니라, 고체 용융물이 되게 하는데, 그 고체 용융물은 본 발명에 적합하지 않다.
좋기로는, 정제 제조 공정 전의 유동성 분말은 미세한 분말 (먼지)의 양을 줄이고 입자 크기를 균질화하기 위하여 건조 압착법을 사용하여 먼저 압착시킨다. 이렇게 하는 데 있어서, 얻어진 정제의 25 내지 400 N 범위의 경도가 달성된다. 압착력은 씹을 수 있는 정제에 대해서는 압착된 혼합물로부터 얻어진 정제의 경도가 50 내지 100 N 범위이고, 코팅된 정제 또는 삼키는 정제에 대해서는 100 내지 200 N 범위이도록 조정된다. 이들 범위가 사용되는 경우, 얻어진 정제의 붕해 시간은 유럽 약전에 의하여 요구되는 사항 내에 있다.
이러한 방법으로 인하여, 적합한 특성, 예컨대 정제의 강도, 붕해 특성을 갖는 정제를 얻기 위하여 요구되는 부형제의 양은 줄어들 수 있고, 이로써 약학 조성물, 특히 정제 형태로 철 옥시수산화물을 고함량으로 함유하면서 생성될 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
정확한 성분들의 양은 정제의 크기 및 깊이를 결정할 것이라는 것을 이해할수 있을 것이다. (구강에서, 즉, 씹을 수 있는 정제 또는 섭취 전 소량의 액체에서) 신속하게 붕해 가능한 정제는 원형, 사각형, 삼각형 등의 기하학적 형태를 취할 수 있다. 보통 이들은 원형이고 직경이 15 내지 30 mm, 가장 좋기로는 20 mm이며, 높이가 2 내지 8 mm, 좋기로는 4 내지 6 mm이다. 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 투여용 필름 코팅된 정제는 장방형인데, 가령 길이가 19 mm, 폭이 10 mm, 높이가 8 mm이다. 이들 예는 주로 예시적인 것이며, 한정하려는 의도는 없다. 이 기술 분야의 숙련자는 총 성분의 양을 기준으로 적당한 형태를 선택할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 압착은 투여량 투여 중에 성분을 함께 합치기에 충분하여야 하고, 반면에 구강에서 붕해가 쉽도록 해야 한다. 보통 10 내지 20 kN이 사용된다.
또 한 가지의 실시 상태에 있어서, 약학 조성물은 구강에서 붕해되기에 또는 소량의 물에서 신속하게 용해되기에 적합한 과립 형태이다. 이 과립은 고전단 과립화 또는 좋기로는 유동층 과립화 또는 (건식) 혼합법에 의하여 제조될 수 있다. 위에서 지적한 바와 같이, 용매를 사용한 습식 기술은 피해야 한다. 과립은 보관 및 구강에의 투여를 위하여 캡슐 또는 샤셋에 채워질 수 있다.
다른 실시 상태에 있어서, 분말 건조법에 대안적인 방법으로서, 약학 조성물은 웨이퍼 형태로 제공될 수 있다. 웨이퍼는 분말을 압착하고, 케이크를 동결 건조하거나, 현탁액, 에멀젼 또는 겔을 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로는, 혼합된 건조 물질을 압착기 또는 롤러 중에서 편평하게 만들거나 압착하여 분말을 형성할 수 있는데, 예컨대, 구강에 삽입될 수 있는 적당한 형태로 절단될 수 있는 시트로 형성될 수 있다. 한 가지 실시 상태에 있어서, 활성 제제, 용매, 결합제 또는 다른 첨가제를 물과 같은 용매 중에 현탁시킴으로써 형성한다. 소정량의 현탁액을 플라스틱 몰드 중에 있는 웰에 담고, 웰에서 동결건조시켜 물을 제거하면 웨이퍼가 형성된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 본질적으로 비생체 흡수성인 철 옥시수산화물의 기지의 약효로 사용하기 위한 것으로 의도되며, 특히 고인산혈증의 치료 등의 무기 인산염의 선택적 제거를 위한 용도로 사용하기 위한 것으로 의도된다.
그러므로, 본 발명의 다른 측면에서는 고인산혈증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 필요로 하는 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 고인산혈증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 고인산혈증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 조성물의 용도는 표준 임상 시험에서 관찰될 수 있다.
투여될 철 옥시수산화물 및 조성물의 정확한 양은 질병의 위중도, 희망한 치료 기간 등의 여러 가지 인자에 의하여 좌우된다.
이하, 본 발명을 다음의 구체적이고 비제한적인 예를 활용하여 더욱 자세히 설명하고자 한다.
실시예
10 내지 20 kN의 압착력으로 표준 타정 프레스를 사용하여 직접 압착을 수행하였다. 분무 건조 공정은 135 내지 200℃의 온도에서 수행하였다.
정제 시험 방법:
표준 유럽 약전 시험 방법에 따라 정제의 경도 및 붕해 시간을 측정하였다.
실시예 1: 안정화된 철 옥시수산화물 예비 혼합물의 제조
안정화된 철 옥시수산화물 예비 혼합물을 표 1에 따른 부형제와 함께 철 옥시수산화물 현탁액 (EP 0 868 125 B1)의 양/비율을 혼합함으로써 제조하였다. 이 현탁액을 135 내지 200℃의 분무 건조 단계에 투입하여 유동 가능한 분말 형태의 예비 혼합물을 얻었다. 이 예비 혼합물을 직접 압착 단계에 투입하여 정제를 얻었는데, 그 조성은 표 1에 제시된 바와 같다.
실시예
1a		 실시예
1b		 실시예
1c		 실시예
1d		 실시예
1e
성분 mg mg mg mg mg
Fe-OOH 800 800 800 800 800
사카로스1 ) 800 800 800 800 -
천연 전분2 ) - 533 400 533 -
프리젤라틴화 전분3 ) 800 267 400 267 -
Polyplasdone?XL4 ) - - - 120 -
덱스트린2 ) - - - - 1600
물5 ) 8400 8400 8400 8400 8400
붕해 시간 (초) nd nd nd 35 nd

1) 안정화제
2) 충전재/붕해제
3) 안정화제/결합제/충전재/붕해제
4) 초붕해제
5) 물은 (다른 총성분의) 약 5%의 건조 중량의 비율이 남아있는 것을 제외하고는 건조 후에 예비 혼합물에 더 이상 존재하지 않는다.
실시예 2: 정제의 제조
표 2에 따른 성분을 혼합하여 건조 혼합물을 제조하고, 직접 압착에 투입하여 정제를 얻었다.
실시예 2a 실시예 2b 실시예 2c 실시예 2d
성분 mg mg mg mg
예비 혼합물
(실시예 1a-d에 따른 것)		 2500
(1a)		 2500
(1b)		 2500
(1c)		 2500
(1d)
선택한 향료 15 15 15 15
NHDC 0.025 0.025 0.025 0.025
Aerosil? 25 25 25 25
Mg-스테아레이트 12.5 12.5 12.5 12.5
Explotab? - 12.5 200 -
Polyplasdone?XL - - - 50
실시예 3: 정제의 필름 코팅
양을 50%로만 한 것을 제외하고, 실시예 2에 따라서 얻은 정제를 장방형으로 압착하고 이어서 다음 표에 따른 성분들을 혼합함으로써 필름 코팅하였다 (2 내지 5%의 중량 획득).
성분 mg
Opadry?II White 83.4
Optaflow?WA 1.7
살구향 1.7
실시예 4: 과립
실시예 1e에 따라 얻은 분말을 과립화 액체로서 이소프로판올을 사용하고, 다음 표에 따른 성분을 첨가함으로써 고전단 과립화를 사용하여 과립화하였다.
성분 mg
예비 혼합물 (실시예 1e) 2500
Neosorb?(Sorbitol) 1060
폴리비닐피롤리돈 200
잔탄 37.5
실시예 5: 샤셋 또는 스틱팩으로 충전하기 위한 즉시 분산되는 과립 제품인 최종 제품의 제조
다음 표에 따라 성분들을 혼합하여 건조 혼합물을 제조하고, 샤셋 또는 스틱팩으로 충전함으로써 건조 혼합물을 제조하였다.
성분 mg
과립
(실시예 4, 상이한 기재 물질로부터 얻은 변이체)		 3797.5
아스파탐 15
향료* 70
시트르산 155
* 콜라, 버베인 (vervein), 블랙베리 등의 "리프레쉬 향료"
실시예 6: 샤셋 또는 스틱팩으로 충전하기 위한 즉시 분산되는 과립물인 최종 제품의 제조
다음 표에 따라 성분을 혼합하여 건조 혼합물을 제조하고, 샤셋 또는 스틱팩으로 충전하였다.
성분 mg
과립
(실시예 4, 상이한 기재 물질로부터 얻은 변이체)		 3797.5
아스파탐 25
카라멜향 100
바닐라향 30
실시예 7: 유동성 분말의 제조
FeOOH 9.6 kg (Fe 원소로서 6.0 kg Fe에 해당)을 표 7에 제시된 부형제 및 보조제의 양과 함께 물에 현탁시켰다. 현탁액 100 kg을 분무 건조에 투입하였다. 얻어진 분말의 철 함량은 표 8에 나타나 있다.
생성물 FeOOH의 양
[kg]		 수크로스
[kg]		 PST1 )
[kg]		 덱스트린
[kg]		 Lycatab?2)
[kg]
a 9.6 8.9 5.9 3.0
b 9.6 6.9
c 9.6 6.9
d 9.6 2.0 2.0 2.9
e 9.6 1.7 1.7 1.7 1.7
f 9.6 3.0 2.1 0.9 0.9
g 9.6 3.4 2.3 1.1
1) 감자 전분
2) 프리젤라틴화 전분, Roquette사에서 구입
생성물 Fe
[% w/w]		 FeOOH (Fe x 1.6)
[% w/w]		 LOD1 ) (약)
[% w/w]		 생성물의 총량
[kg]
a 20-22 33,6 4 28.6
b 34-36 56 4 17.1
c 34-36 56 4 17.1
d 34-36 56 4 17.1
e 34-36 56 4 17.1
f 34-36 56 4 17.1
g 34-36 56 4 17.1
1) 건조시 손실, 할로겐 수분 분석기로 측정. (일정한 질량: 180초당 1 mg 미만의 질량 변화)
실시예 8: 얻어진 유동성 분말의 정제 제조
실시예 7a) 내지 g)에서 얻은 생성물을 표 9에 제시된 성분과 혼합하였고, 생성된 혼합물로 이루어진 정제가 형성되었다. 생성된 정제의 Fe 함량, pH 3에서 Fe 방출량 및 인산염 흡수량은 표 10에 제시되어 있다.
Fe 방출량은 표준 용해 장치 및 모노그래프에 기재된 매개 변수를 사용하여 유럽 약전 챕터 2.9.3.에 따라 측정하였다. 시험 배지는 물이었고, 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 2시간 후에 시료를 측정하고, 철 함량을 적정하여 분석하였다.
인산염 흡수는 WO 2006/000547에 기재된 바와 같이 특정 농도의 인산염 용액의 정해진 양에 얻어진 정제를 용해시키고, pH를 3으로 조정하고, 37℃에서 2시간 동안 반응시키고, 원심분리 및 따라내기 후에 이온 크로마토그래피 또는 광도 측정을 통하여 인산염 함량을 측정함으로써 측정하였다.
성분 양 [% w/w]
유동성 분말 7a) - 7g) 98 내지 93, 코팅 없이 98 내지 95 % w/w
교미제를 포함한 향 (네오헤스페리딘 디하이드로찰콘) 0.2~1
윤활제/글리단트/유동 보조제 총 0.5~2
압착 보조제(ProSolv?) 0.5~2
임의적 코팅 최대 3
생성물 사용된
유동성 분말		 Fe 함량
[% w/w]		 pH 3에서
철 방출
[% w/w]		 인산염 흡수
[mg P/mg Fe]
8a 7a 19.5 1.8 0.314
8b 7b 34.7 3.4 0.319
8c 7c 36.7 0.5 0.241
8d 7d 35.9 0.4 0.216
8e 7e 36.3 0.6 0.229
8f 7f 36.2 0.2 0.219
8g 7g 37.5 0.2 0.170

Claims (1)

  1. 철 옥시수산화물을 조성물의 전체 중량에 대해 10 내지 80% (w/w)의 함량으로 포함하고, 상기 철 옥시수산화물은 씹지 않고 온전한 형태로 삼키기 위한 (intact swallowing) 필름 코팅된 투여형, 또는 구강 또는 섭취 전 소량의 액체 내에서 붕해 가능한 투여형으로부터 선택되는 투여형 당 >300 mg의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
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