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KR20120126587A - 음전하성 다당류를 이용한 안토시아닌 복합체, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

음전하성 다당류를 이용한 안토시아닌 복합체, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20120126587A
KR20120126587A KR1020110044491A KR20110044491A KR20120126587A KR 20120126587 A KR20120126587 A KR 20120126587A KR 1020110044491 A KR1020110044491 A KR 1020110044491A KR 20110044491 A KR20110044491 A KR 20110044491A KR 20120126587 A KR20120126587 A KR 20120126587A
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KR
South Korea
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anthocyanin
polysaccharide
complex
cyanidin
sulfate
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KR1020110044491A
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나건
정두용
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가톨릭대학교 산학협력단
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Publication date
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Abstract

본 발명은 안토시아닌과 음전하성 다당류를 이용한 새로운 형태의 복합체에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 다당류와 안토시아닌의 복합체 및 그 제조방법과 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 복합체는 다당류와 안토시아닌간의 이온결합으로 형성된 것으로 다당류에 의하여 안토시아닌의 수화에 의한 분해를 방지할 수 있어서 pH에 의한 안토시아닌의 구조적 안정성 증진을 유도한다는 효과가 있다.

Description

음전하성 다당류를 이용한 안토시아닌 복합체, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조방법{Anthocyanin via Charge Complex with Anionic Polysaccharide Having Improved Stability, Composition Containing the Same, and Method for Preparing the Same}
본 발명은 안토시아닌의 안정성 및 항산화효과를 증진시키기 위하여 음전하성 다당류를 이용하는 복합체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
저농도의 활성산소는 세포의 증식이나 방어기작을 약화시키는 반면, 고농도의 활성산소는 노화나 질병을 유발하며, 초고농도의 활성산소는 세포의 사멸을 유발한다. 그렇기 때문에, 세포내 적정 활성산소의 유지는 항상성을 유지하는 측면에서 매우 중요하다고 할 수 있다.
산화스트레스란 이러한 활성산소의 불균형을 뜻한다. 산화스트레스를 유발하는 활성산소에는 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼(superoxide anion radical), 싱글렛 산소(singlet oxygen), 과산화수소(hydrogen peroxide), 고반응성 하이드록시 라디칼(highly reactive hydroxyl radical) 등이 있으며, 이들은 두 가지의 중요한 역할을 가지고 있다. 첫째는, DNA의 구조를 파괴하거나, 지질의 과산화, 세포내 단백질의 변성 등 세포의 구성성분에 손상을 입히는 것이고, 둘째는, 특별한 신호전달을 개시하는 것이다. 이 두 가지의 역할은 많은 세포 기전이나, 노화관련 질병, 예를 들면 당뇨, 암, 파킨슨, 아츠하이머 등과 연관되어 있다.
항산화물질은 라디칼의 생성이나 혹은 이미 생성된 라디칼의 기능 전해, 라디칼에 의한 세포 손상 복구를 통해 산화스트레스를 줄이는데 사용된다. 생체내 시스템에서는 1) 효소 [SOD(superoxide dismutase), 글루타치온 퍼옥시다제(glutathione peroxidase), 카탈라제(catalase) 등], 2) 거대분자 [알부민, 세룰로플라스민(ceruloplasmin), 페리틴(ferritin), 기타 단백질], 3) 작은 분자 [아스코르브산, 글루타치온, 우린산(uric acid), 토코페롤, 카로티노이드 (폴리)페놀류], 4) 호르몬 [에스트로겐, 안지오텐신(angiotensin), 멜라토닌 등]의 4개 종류의 일반적인 항산화물질이 존재한다.
플라보노이드는 식물의 천연발생 폴리페놀류로서, 고리 상의 상이한 치환기의 존재 및 고리 C의 산화 정도에 따라 플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바놀, 플라바놀룰, 이소플라본, 안토시아닌, 프로안토시아니딘, 찰콘, 오론, 히드록시쿠마린 등 여러 군으로 분류될 수 있다.
그 중 안토시아닌은 최근에 가장 주목을 받고 있는 항산화제인데, 천연물로부터 추출이 용이하여 대량생산이 가능하고, 암, 노화, 면역반응, 당뇨, 박테리 감염증, 신경계 질환 등에 약리활성이 우수한 물질로 알려져 있다.
그러나 In vitro에서 활성을 나타내는 안토시아닌은 위장관에서 머무르는 시간, 낮은 장관 벽 투과성, 낮은 용해도, 상업화를 위한 공정상에서의 불안정성이나 온도, 주변의 산소, 빛, 소화관 내에서의 pH, 효소 및 다른 영양분에 의한 분해 등에 의해 In vivo에서 5% 이하의 낮은 활성을 갖는다. 따라서 체외 환경에서와 동일한 활성을 갖기 위해서는 더 많은 양을 필요로 하는 단점이 있다.
이러한 안토시아닌의 단점을 보완하기 위하여 안토시아닌을 안정화시키거나, 그 항산화 활성을 증대시키기 위한 기술 개발이 요구되고 있다.
종래 안토시아닌을 안정화시키기 위한 기술로는 아실화, 계면활성제 첨가, 과산화방지제 첨가 등의 방법이 있다(일본공개특허공보 제2006-306966호, 일본공개특허공보 제2001-64531호). 또한 대한민국공개특허 제2006-0082790호는 ω-치환된 C6 내지 C22 지방산을 갖는 플라보노이드 에스테르를 제시하여, 안토시아닌을 포함한 플라보노이드의 화학 안정성을 높이고자 하였다.
그러나 당업계에서는 여전히 안토시아닌을 보다 안정화할 수 있고, 그 항산화 활성을 더욱 증대시킬 수 있는 새로운 기술 개발에 대한 요구가 계속되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 안토시아닌의 안정성 및 항산화 효과를 증진시키기 위하여 음전하성 다당류를 이용하는 새로운 형태의 안토시아닌-다당류 복합체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 안토시아닌-다당류 복합체를 포함하는 약제학적, 화장학적 또는 식품학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 안토시아닌-다당류 복합체의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 안토시아닌과 음전하성 다당류가 이온결합된 안토시아닌-다당류 복합체를 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 음전하성 다당류는 한 개 이상의 카르복실기, 혹은 설페이트기를 가지는 다당류일 수 있다. 구체적인 예에서, 히알루론산, o-황산화 히알루론산(o-sulfated HA), 덱스트란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라틴 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 알긴산, 이들의 혼합물 및 이들의 복합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 안토시아닌은 페오니딘(Peonidin), 시아니딘 3-아라비노시드(cyanidin 3-arabinoside), 시아니딘-3-(크실로실글루코오스)-5-갈락토오스(cyanidin-3-(xylosylglucose)-5-galactose), 시아니딘 3-글루코시드(cyanidin 3-glucoside), 시아니딘 3-갈락토시드(cyanidin 3-galactoside), 시아니딘-3-(쿠마로일-크실로실 글루코오스)-5-갈락토오스(cyanidin-3-(coumaroyl-xylosylglucose)-5-galactose), 델피니딘 3-글루코시드(delphinidin 3-glucoside), 델피니딘 3-루티노시 드(delphinidin 3-rutinoside), 페오니딘 3-아라비노시드(peonidin 3-arabinoside), 페오니딘 3-갈락토시드(peonidin 3-galactoside), 페투니딘 3-글루코시드(petunidin 3-glucoside), 시아니딘(Cyanidin), 델피니딘(delphinidin), 말비딘(malvidin), 펠라르고니딘(pelargonidin), 페오니딘(peonidin), 시아니딘 3,5-디글루코시드(cyanidin 3,5-diglucoside), 시아니딘 3-루티노시드(cyanidin 3-rutinoside), 펠라르고니딘 3-글루코시드(pelargonidin 3-glucoside), 페오니딘 3-글루코시드(peonidin 3-glucoside), 말비딘 3-글루코시드(malvidin 3-glucoside) 및 말비딘 3,5-디글루코시드( malvidin 3,5-diglucoside)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 음전하성 다당류는 중량평균분자량이 1000 내지 1,000,000 범위이고, 음전하성 다당류와 안토시아닌의 복합체 형성 비율은 0.001:1 내지 1:1000 범위일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 복합체는 10㎚ 내지 1000㎛ 범위의 크기를 가질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 안토시아닌-다당류 복합체는 생체적합성 또는 생분해성 캐리어를 추가로 포함할 수 있다. 이 때, 상기 안토시아닌-다당류 복합체는 상기 캐리어 내에 있거나 그 일부이며, 상기 캐리어는 리포좀, 미셀(micelle), 또는 중합된 소포(vesicle)일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 안토시아닌-다당류 복합체를 포함하는 약제학적, 화장학적 또는 식품학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 안토시아닌-다당류 복합체를 포함하는 항산화용 또는 안정성이 향상된 약제학적, 화장학적 또는 식품학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 안토시아닌-다당류 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 산성환경에서 안토시아닌과 다당류의 복합체를 형성하는 단계 및 상기 형성된 복합체를 회수한 후 중성 pH로 중화시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 중성환경에서 안토시아닌과 음전하성 다당류의 복합체를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 복합체는 다당류와 안토시아닌간의 이온결합으로 형성된 것으로 다당류에 의하여 안토시아닌의 수화에 의한 분해를 방지할 수 있어서 pH에 의한 안토시아닌의 구조적 안정성 증진을 유도한다.
즉, 본 발명에 따른 안토시아닌-다당류 복합체는 활성물질인 안토시아닌의 성상 및 특성을 지니면서 저장 안정성이 향상된 것이다. 이러한 복합체는 특히 산화안정성 및 저장안정성이 매우 뛰어나기 때문에 약품 또는 식품에 응용시 가공조건, 유통과 저장성을 향상시킬 수 있다.
또한 본 발명에 따른 안토시아닌-다당류 복합체는 안토시아닌을 외부환경, 즉 산소, 빛, 자외선, 증발, 분자간의 상호작용 등으로부터 보호하여 손실을 줄이고, 반응성이 큰 물질을 격리시킬 수도 있으며, 냄새나 맛 등을 은폐시킬 뿐만 아니라 고형화시켜 취급을 간편하게 하는 등 그 응용성이 다양하다고 할 수 있다.뿐만 아니라 본 발명의 안토시아닌-다당류 복합체는 중성 pH에서의 안토시아닌의 색도를 오랫동안 높게 유지 가능하게 하고 안토시아닌의 보관기간을 개선할 수 있다.
도 1은 안토시아닌의 pH별 변화 및 수화에 의한 분해에 따른 안토시아닌 구조변화에 대한 화학구조이다.
도 2은 안토사이닌과 음전하성 다당류의 이온결합으로 이루어진 복합체에 관한 전자현미경 사진이다.
도 3은 pH에 따른 실시예 1과 비교예 1의 색상 사진이다.
도 4는 pH에 따른 실시예 1에서 추출한 안토시아닌과 비교예 1의 HPLC 분석결과이다.
도 5은 pH에 따른 실시예 1에서 추출한 안토시아닌과 비교예 1의 항산화능 분석결과이다.
도 6은 복합체 형성 비율에 따른 시간별 실시예 1과 실시예 2의 항산화능 분석결과이다. (a) 실시예 1, (b) 실시예 2
도 7 및 8은 실시예 3의 직경측정 및 주사현미경 사진이다.
안토시아닌-다당류 복합체
본 발명은 항산화제인 안토시아닌의 생체내 활성을 높이기 위해 산성 조건에서 안정한 형태의 안토시아닌 복합체를 제공하는 바, 구체적으로 복합체는 안토시아닌과 생체적합성 다당류가 이온결합에 의해 안정화되어 있다.
안토시아닌은 낮은 pH에서 높은 안정성을 가지며, 이 중에서도 특히 pH 3이하에서 가장 높은 안정성과 가장 높은 항산화 활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 안토시아닌은 pH3 이하에서 하기 반응식 1과 같이 양전하를 가진다.
하기 반응식 1에서, 안토시아닌의 분해는 ①, ④, ⑤, ⑥의 순서로 이루어진다. 그러나, 안토시아닌이 반응식 1의 ①의 형태에서 본 발명에서와 같이 음전하성 물질과 결합할 경우에는 도면 1의 ②와 같은 형태를 가지며, 이런 경우에 안토시아닌의 수화를 방해하여 ④, ⑤, ⑥으로 이어지는 안토시아닌의 분해를 방지할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
기존에 안토시아닌과 조색소의 이온결합을 통하여 안토시아닌의 수화에 의한 분해를 방지하는 연구가 진행되었으나, 조색소는 단분자이므로 안토시아닌과의 이온결합이 쉽게 떨어져 안토시아닌을 장기간 보존하는데 있어 효율적이지 못하고 안토시아닌이 체내 환경에서 활성을 유지하는데 있어서 활용가치가 낮다.
본 발명자들은 생체적합성을 갖는 음전하성 다당류가 안토시아닌의 양전하와 이온결합을 함으로써 안토시아닌을 구조적으로 안정화시키고, 체내와 유사한 조건에서 상기 안토시아닌의 항산화 활성 증대 및 방출패턴 조절과 안토시아닌의 보관기간 증진 및 색도 향상에 매우 효과적이라는 사실을 발견하였다.
즉, 다당류와 안토시아닌이 이온결합을 함으로써 안토시아닌의 용해도와 안정성을 증진시킨다. 따라서 본 발명의 복합체는 전달하고자 하는 안토시아닌의 항산화 활성 증대에 도움을 줄 수 있다. 또한, 안토시아닌이 이온결합을 할 경우 중성 pH에서 나타내는 색(보라색)의 보존도가 높아져 식품 및 음료의 색 보존성 및 항산화 활성을 장기간 유지하기 위해 유용하다.
본 발명의 음전하성 다당류는 생체적합성을 갖는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 음전하인 작용기를 한 종류 이상 포함할 수 있다. 용어 "다당류"는 둘 이상의 단당류 분자의 중합체를 말하며, 여기서 단당류는 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 다당류는 가교결합되거나 가교결합되지 않을 수 있다.
본 발명의 복합체를 형성하는데 이용되는 다당류는 음전하성 다당류 그 자체를 이용하거나, 음전하성 작용기가 없거나 소량 포함하는 일반 다당류에 화학적 수식을 도입하여 음전하성 작용기를 부여하여 형성할 수 있다. 음전하성 작용기는 예를 들어, 1 또는 2 이상의 카르복실기 또는 설페이트기일 수 있다.
구체적인 예에서, 상기 음전하성 다당류는 히알루론산, o-황산화 히알루론산(o-sulfated HA), 덱스트란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라틴 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 퓨코이단, 알긴산 및 이들의 혼합물 또는 복합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 다당류는 식품 및 음료 등에 자주 사용되는 물질로써 인체에 무해할 뿐만 아니라 중성의 용액에서 강한 음전하를 가짐으로써 양전하의 안토시아닌과 효과적으로 이온결합 할 수 있다.
상술한 다당류는 특별한 제한은 없으나, 중량평균분자량이 약 1000 내지 1,000,000 범위, 바람직하게는 약 10000 내지 300,000 범위, 더욱 바람직하게는 20,000 내지 50,000 범위일 수 있다.
상기에서 안토시아닌은 추출종에 따른 성질에 따라 음전하성 다당류가 가지는 작용기와 상호반응하여 안정화 될 수 있다. 즉, 본 발명의 전달체는 안토시아닌의 성질에 상관없이 음전하성 다당류와 복합체를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 안토시아닌은 페오니딘(Peonidin), 시아니딘 3-아라비노시드(cyanidin 3-arabinoside), 시아니딘-3-(크실로실글루코오스)-5-갈락토오스(cyanidin-3-(xylosylglucose)-5-galactose), 시아니딘 3-글루코시드(cyanidin 3-glucoside), 시아니딘 3-갈락토시드(cyanidin 3-galactoside), 시아니딘-3-(쿠마로일-크실로실 글루코오스)-5-갈락토오스(cyanidin-3-(coumaroyl-xylosylglucose)-5-galactose), 델피니딘 3-글루코시드(delphinidin 3-glucoside), 델피니딘 3-루티노시드(delphinidin 3-rutinoside), 페오니딘 3-아라비노시드(peonidin 3-arabinoside), 페오니딘 3-갈락토시드(peonidin 3-galactoside), 페투니딘 3-글루코시드(petunidin 3-glucoside), 시아니딘(Cyanidin), 델피니딘(delphinidin), 말비딘(malvidin), 펠라르고니딘(pelargonidin), 페오니딘(peonidin), 시아니딘 3,5-디글루코시드(cyanidin 3,5-diglucoside), 시아니딘 3-루티노시드(cyanidin 3-rutinoside), 펠라르고니딘 3-글루코시드(pelargonidin 3-glucoside), 페오니딘 3-글루코시드(peonidin 3-glucoside), 말비딘 3-글루코시드(malvidin 3-glucoside) 및 말비딘 3,5-디글루코시드(malvidin 3,5-diglucoside)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 음전하성 다당류는 다당류가 가지는 기존의 음전하의 종류와 수를 이용하여 안토시아닌과의 이온결합 비율을 조절함으로써 안토시아닌의 봉입율이 조절 가능하므로, 음전하를 가지는 다당류라면 목적에 따라 한 개 이상의 종류 및 다양한 분자량의 다당류가 사용될 수 있다. 상기 복합체에서 한 종류 이상의 다당류와 안토시아닌의 중량비는 예를 들어 0.001 내지 1000, 즉, 0.001:1 내지 1:1000범위일 수 있다. 상기 범위 내에서, 본 발명의 다당류로부터 형성되는 복합체가 안토시아닌의 안정성 증진 및 항산화 활성 증진면에서 유리한 효과를 나타낸다.
이 때, 본 발명의 복합체에 사용되는 항산화 물질의 양은, 상기 복합체 중량 대비 50 중량% 이하가 적당하며, 30 중량% 이하가 바람직하고, 20 중량% 이하가 보다 바람직하다. 최적 함량은 5 중량%이다. 이와 같이 본 발명의 복합체는 적은 양의 안토시아닌을 사용하면서도, 안토시아닌의 구조적 안정성을 향상시켜 항산화 활성을 증진시키는 결과를 나타내므로, 효과 면에서 우수하다.
상기에서 안토시아닌의 항산화 활성 증진은 항산화물질과 다당류의 중량비율에 따라 조절이 가능하다.
또한 본 발명의 복합체는 10㎚ 내지 1000㎛ 범위의 크기를 가질 수 있고, 안토시아닌이 다당류에 의해 캡슐화된 형태일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 안토시아닌-다당류 복합체는 사용 목적이나 이용분야에 따라 현탁액 또는 분말상태 일 수 있다.
경우에 따라 상기 안토시아닌-다당류 복합체는 생체적합성 또는 생분해성 캐리어를 추가로 포함할 수 있다. 이 때, 상기 안토시아닌-다당류 복합체는 상기 캐리어 내에 있거나 그 일부이며, 상기 캐리어는 리포좀, 미셀(micelle), 또는 중합된 소포(vesicle)일 수 있다.
본 발명의 복합체로서 가장 바람직한 형태는, 음전하성 다당류는 카르복시 작용기를 가지는 콘드로이친 설페이트이며, 다당류의 중량평균분자량이 20,000 내지 50,000 범위이고, 안토시아닌으로는 시아니딘 3-글루코시드(Cyadinin 3 Glucose)이 적합하며, 상기 다당류와 안토시아닌의 중량비가 1:0.01 내지 1:30인 것이다.
안토시아닌-다당류 복합체 함유 조성물
본 발명에 따른 안토시아닌-다당류 복합체는 체내로의 전달체로서의 역할을 한다. 본 발명의 복합체는 안토시아닌을 그 안에 포함시켜 전달함으로써, 외부환경 변화로부터 불안정한 안토시아닌을 안정화하고, 그 항산화 활성을 증대시켜 체내 반감기를 증진시킬 수 있다.
이에, 본 발명은 다른 측면에 있어서, 저장안정성과 체내에서의 기능성이 향상된 본 발명의 안토시아닌-다당류 복합체를 포함하는 약제학적, 화장학적 또는 식품학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 항산화 안토시아닌-다당류 복합체를 포함하는 항산화용 또는 안정성이 향상된 약제학적, 화장학적 또는 식품학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 비히클(vehicle), 희석제(diluent), 부형제(excipient), 또는 이들의 조합을 포함하여 제조할 수 있다.
상기 비히클은 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 상기 약제학적으로 허용되는 비히클로는 예를 들어, 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 여러 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 비히클은 본 발명의 유효성분인 살리노마이신-무기 수산화물 나노혼성체와 양립가능해야 하며, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있고, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 희석제는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
상기 부형제는 예를 들어, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등의 고형 제제용 부형제, 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등을 포함하는 개념이다
필요에 따라, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 성분으로서, 습윤제(wetting agent), 완충제, 현탁화제, 윤활제(lubricationg agent), 에멀젼화제, 붕해제, 흡수제, 보존제, 계면활성제, 착색제, 풍미제(flavorant), 감미제(sweetener), 및 추가적인 치료제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 경피, 정맥내, 국소(topically), 흡입, 또는 직장으로 피험자에게 전달되며, 전달은 지속 방출(sustained release)에 의한 것일 수도 있다. 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 과립제, 시럽, 주사가능한 유체, 크림, 연고, 친수성 연고, 흡입성 유체(inhalable fluids), 및 좌약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 당업자에게 알려진 모든 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장 투여, 비강, 협측(buccally), 질, 또는 매식 저장소(implanted reservoir)를 통하여 투여될 수 있다. 여기에서 사용되는 "비경구적"이란 용어는 피하, 복막내, 수막강내, 정구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 장관, 설하 및 주입 기술을 포함한다. 정확한 투여 프로토콜은 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강상태(general health), 성별, 및 식이(diet)를 포함하는 다양한 인자에 의존하여 변경되며; 특정한 투여 절차의 결정은 이 분야의 당업자에게 일상적일 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일회량, 다중 분할 투여량(multiple discrete doses), 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 펌프 수단, 특히, 피하 펌프 수단은 연속 주입에 유용하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하거나 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 안토시아닌-다당류 복합체의 유효용량은 농도 의존적이나 바람직하게는 0.1 mg 내지 1,000 mg/kg이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/kg이며, 하루 1 - 6회 투여할 수 있다. 따라서, 성인 체중 1 kg 당0.1 ~ 6,000 mg/일 범위로 투여될 수 있다.
임의의 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성 및 가능한 독성; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 및 식이(diet); 투여 시간; 배출 속도; 약물 조합; 질병의 심각성; 및 투여의 형태를 포함하는 다양한 인자에 의존하여 변경될 수 있다.
전형적으로, 시험관내의 용량-효과 결과는 환자 투약을 위한 적당한 투여량에 대한 유용한 가이드라인을 제공한다. 또한, 동물 모델에서 연구는 유용하다. 적당한 투여량 수준을 결정하기 위하여 고려할 사항들은 이 분야에 잘 알려져 있으며, 일반적인 의사가 갖는 기술에 속한다.
시간을 규칙적이 되게 하며 약물 전달의 연속을 위하여 공지된 모든 투약 요법은 본 발명의 방법에 있어서 효과적인 치료에 필요한 것으로서 사용되고 재경험될 수 있다. 상기 요법은 전처리(pretreatment) 및/또는 추가적인 치료제(들)과의 복합투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하며, 본 기술분야의 통상의 전문가가 용이하게 결정할 수 있다.
상기 식품 조성물은, 바람직하게는 안토시아닌이 항산화 활성을 나타낼 수 있는 건강 및 기능성 식품 조성물이다. 본 명세서에서 “건강 및 기능성 식품”이란 일반 식품에 나노혼성체를 첨가함으로써 일반 식품의 기능을 향상시킨 식품이며, 나노혼성체를 일반식품에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조할 수 있다. 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오고 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하였기 때문에 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다.
본 발명의 안토시아닌-다당류 복합체를 식품 첨가물로 사용할 경우에는, 상기 복합체 그대로 첨가하거나, 항산화 활성을 나타내는 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 그 외의 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에는, 원료의 전체중량에 대하여 0.0001 내지 30중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로 조절할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강식품은 상기 약학적 조성물로 이용하는 경우는 측정된 독성 범위내의 안토시아닌-다당류 복합체를 함유되도록 하는 것이 바람직하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 예를 들면 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 분유, 선식, 생식, 유산균 발효유, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 예를 들어, 본 발명 안토시아닌-다당류 복합체는 우유나 요쿠르트와 같은 음료, 식품 등에 대하여 일정 농도로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기의 유효 성분 외에 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있으며, 그 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수도 있다. 이러한 첨가제 성분은 조성물 100 중량부 당 0.0001 내지 10 중량부로 첨가될 수 있다.
상기 화장학적 조성물에서, 안토시아닌-다당류 복합체는 그대로 첨가하거나 다른 화장품 성분과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 안토시아닌-다당류 복합체를 화장품 제조시에 원료의 전체중량에 대하여 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 화장품으로는 스킨, 로션, 크림, 팩 및 색조화장품 등에 적용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
다당류-안토시아닌 복합체의 제조방법
본 발명의 다당류-안토시아닌 이온결합 복합체의 제조방법은, 특별히 제한은 없으나, 일 실시예에서,
(i) 산성환경에서 안토시아닌과 음전하성 다당류의 복합체를 형성하는 단계; 및/또는
(ii) 상기에서 형성된 복합체를 회수한 후 중성 pH로 중화시키는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, (iii) 안토시아닌-다당류 복합체의 제조방법은, 중성환경에서 안토시아닌과 음전하성 다당류의 복합체를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기에서, 안토시아닌과 음전하성 다당류의 복합체를 형성할 때 용매는 특별한 제한은 없으나 식용 가능한 것일수록 좋다. 다당류와 안토시아닌을 각각 적당한 비율로 준비한 후 두 용액을 고르게 교반하여 약 4℃에서 복합체가 완전히 형성될 때까지 기다린다.
상기 (i)의 방법으로 형성된 복합체는 제형에 따라 경구형일 경우에는 산성환경을 그대로 유지해도 좋으나, 주사제로 사용할 경우에는 (ii)의 방법으로 중성 pH로 중화시키도록 한다.
상기 (i)과 (iii)의 방법을 이용할 때의 차이점은, 복합체를 형성하는 다당류가 어떤 종류의 작용기를 가지는가에 따라 다르다. 예를 들어, 설페이트기를 가지는 다당류는 pKa 값이 낮기 때문에 (i)과 (iii)의 방법을 모두 이용할 수 있지만, 카르복실기를 가지는 다당류는 (iii)의 방법을 이용하는 것이 적합하며, 카르복실기를 가지는 다당류도 (i)의 방법을 사용할 수 있지만, 반드시 (ii)의 과정을 거쳐야 안토시아닌과 안정하게 복합체를 형성할 수 있다.
이렇게 제조되는 본 발명에 따른 안토시아닌과 다당류의 복합체는 도 2와 같은 형태로 나노 내지 마이크로 크기의 입자나 겔을 형성할 수 있다. 나노 내지 마이크로 크기의 입자나 겔을 형성함으로써 안토시아닌 다당류 복합체는 넓은 표면적을 가지게 됨으로써 그 자체적으로 외부의 라디칼과 반응할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[안토시아닌 음전하성 다당류 복합체의 제조]
< 제조예 1>
<1-1> 안토시아닌- 콘드로이틴설페이트 복합체의 제조
2mg의 안토시아닌과 10mg의 콘드로이틴설페이트를 각각 pH3 phosphate buffer 1ml에 녹인 후 두 용액을 고르게 교반하고 4℃에서 24시간 동안 보관하여 안토시아닌-콘드로이틴설페이트 복합체를 제조한다.
<1-2> 안토시아닌- 콘드로이틴설페이트 복합체의 중화
<1-1>에서 얻은 복합체를 13000rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 남아있는 복합체를 pH 7 phosphate buffer 2ml에 다시 고르게 분산시켰다.
< 제조예 2>
<2-1> 안토시아닌-알긴산 복합체의 제조
2mg의 안토시아닌과 10mg의 알긴산을 각각 pH7 phosphate buffer 1ml에 녹인 후 두 용액을 고르게 교반하고 4℃에서 24시간 동안 보관하여 안토시아닌-알긴산 복합체를 제조하였다.
< 제조예 3>
<3-1> 안토시아닌- 퓨코이단 복합체의 제조
안토시아닌과 퓨코이단을 2.5:0 내지 2.5:7.7의 중량비로 준비하여 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
< 비교예 1>
제조예 1 내지 3에 사용된 것과 동량의 안토시아닌을 사용하였다.
[안토시아닌 음전하성 다당류 복합체의 효과 평가]
< 실험예 1>
다당류에 따른 안토시아닌- 음전하성 다당류 복합체의 형성 확인
음전하성 다당류의 종류에 관계없이 안토시아닌이 음전하성 다당류와 이온결합하여 복합체를 형성하였음을 DLS 장비와 주사전자현미경을 이용하여 확인하였다.
제조예 1에서 형성된 안토시아닌-콘드로이틴설페이트 복합체의 전자현미경 사진을 도 2에 나타내었으며, 형성된 복합체는 직경 100 내지 200 나노미터 크기의 입자로 형성되었다.
또한 제조예 3에서 비율별로 형성된 안토시아닌-퓨코이단 복합체의 직경 및 주사전자현미경 사진을 도 7에 나타내었으며, 형성된 복합체는 직경 100 내지 1,100 나노미터 크기의 입자로 형성되었다.
< 실험예 2>
pH 에 따른 안토시아닌의 구조적 안정성 증진 효과 평가
안토시아닌은 pH에 매우 불안정한 항산화제로서 구조에 따라 색이 변한다. 따라서 제조예 1에서 수득한 안토시아닌-다당류 복합체와 비교예 1의 안토시아닌을 각각 pH 3 내지 pH 12의 용액에 넣고 색깔을 비교함으로써 안토시아닌의 구조적 안정성을 비교하였다.
그 결과를 도 3에 표시하였다. 도 3에서 보듯이, 본 발명의 복합체를 이용하여 봉입된 안토시아닌(실시예 1)은 봉입되지 않은 안토시아닌(비교예 1)과 달리 pH 변화에도 일정한 색을 유지하여 안정성이 증진된 모습을 보여주었으며 0.01M 염산이 포함된 메탄올 용액으로 복합체로부터 안토시아닌만을 추출하여 HPLC 분석하였을 때 활성을 가지는 안토시아닌의 양이 비교예 1과 비교하였을 때 보다 더 많이 남아있음을 알 수 있었다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
< 실험예 3>
음전하성 다당류의 작용기에 따른 안토시아닌의 항산화 활성 증진 효과 평가
제조예 1에서 형성된 복합체로부터 실험예 1과 같은 방법으로 안토시아닌만을 추출하여 비교예 1과 비교하였을 때 안토사아닌이 음전하성 다당류와 이온결합하였을 때 도 4와 같이 안토시아닌의 구조적 안성성이 증진됨에 따라 안토시아닌의 항산화 활성이 외부환경에 노출된 안토시아닌보다 더 높은 항산화효율을 가지고 있음을 확인할 수 있었으며 그 결과를 도 5에 나타내었다.
상기한 안토시아닌의 항산화 활성은 DPPH(2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) 라디칼 소거능 테스트를 통해 비교하였다. 사용된 DPPH 시약은 4mg의 DPPH를 25 ml의 에탄올에 녹인 후 25 ml의 증류수를 넣어 준비하였다. 샘플 1ml 당 2ml의 DPPH를 넣어 10분간 반응한 후, 518nm에서 흡광도를 측정하여 소거된 DPPH 라디칼의 양을 정량하였다.
< 실험예 4>
다당류 농도, 시간별 안토시아닌 항산화 활성의 비교
제조예 1 내지 2에서 수득한 안토시아닌-다당류 복합체와 비교예 1의 안토시아닌에 대해 과산화수소 라디칼 소거능 확인을 통해 시간에 따른 안토시아닌의 항산화 활성을 비교하였다. 각각의 제조예와 비교예에 0.01M 과산화수소를 처리하고 DCF-DA(dichlorofluorescein diacetate)를 이용하여 형광분석하였다.
그 결과를 도 6에 표시하였다. 도 6에서 보듯이, 본 발명의 복합체에 봉입된 안토시아닌은 음전하성 다당류의 양이 증가할수록, 비교예 1내지 2에 비해 높은 과산화수소 소거능을 나타내었다.
< 실시예 1> 정제의 제조
안토시아닌-다당류 복합체 ……………… 300 g
유청단백 ……………… 540 g
결정셀룰로오스 ……………… 140 g
스테아르산 마그네슘 ……………… 10 g
하이드록시프로필메칠셀룰로오스 ……………… 10 g
총량: ……………… 1000 g
< 실시예 2> 분말제의 제조
안토시아닌-다당류 복합체 ……………… 10 g
대두분리단백 ……………… 50 g
카르복시 셀룰로오스 ……………… 40 g
총량: ……………… 100 g
상기에서 나열된 성분들을 잘게 부순 후 혼합하여 분말을 제조하였다. 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐에 분말 500 ㎎을 넣어 캡슐제를 제조하였다.
< 실시예 3> 우유에의 적용
우유 ……………… 99.9%
안토시아닌-다당류 복합체 ……………… 0.1%
< 실시예 4> 오렌지쥬스에의 적용
액상과당 ……………… 5%
폴리덱스트로스 ……………… 1%
구연산 ……………… 5%
비타민C ……………… 0.02%
안토시아닌-다당류 복합체 ……………… 0.1%
오렌지과즙농축액 ……………… 25%
자당지방산에스테르 ……………… 0.2%
물 ……………… 63%
< 실시예 5> 음료의 제조
젖산칼슘 ……………… 50 ㎎
구연산 ……………… 5 ㎎
니코틴산아미드 ……………… 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 ……………… 3 ㎎
염산피리독신 ……………… 2 ㎎
아르기닌 ……………… 10 ㎎
자당지방산에스테르 ……………… 10 ㎎
안토시아닌-다당류 복합체 ……………… 10 ㎎
물 ……………… 200 ㎖
< 실시예 6> 화장품 로션( lotion )에의 적용
1,3-butylene glycol ……………… 5%
glycerine ……………… 5%
EDTA-2Na ……………… 0.02%
Trimethylglycine ……………… 2.0%
Cetanol ……………… 1.0%
glyceryl monostearate emulsifier ……………… 1.0%
polysorbate 60 ……………… 1.2%
sorbitan sesquioleate ……………… 0.3%
cetyl 2-ethyl-hexaoate ……………… 4.0%
squalane ……………… 5.0%
dimethicone ……………… 0.3%
glyceryl stearate ……………… 0.5%
carbomer ……………… 0.15%
triethanoamine ……………… 0.5%
imidazolidinyl urea ……………… 0.2%
안토시아닌-다당류 복합체 ……………… 1%
정제수 ……………… 71.8%
< 실시예 7> 화장품 스킨(skin)에의 적용
1,3-butylene glycol ……………… 4.0%
dipropylene glycol ……………… 5.0%
EDTA-2Na ……………… 0.02%
octyldodeceth-16 ……………… 0.3%
PEG60 hydrogenate castor oil ……………… 0.2%
안토시아닌-다당류 복합체 ……………… 0.1%
정제수 ……………… 90%
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 안토시아닌과 음전하성 다당류가 이온결합된 안토시아닌-다당류 복합체.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 음전하성 다당류가 설페이트기 또는 카르복시기를 포함하는 것을 특징으로 하는 안토시아닌-다당류 복합체.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 음전하성 다당류는 히알루론산, o-황산화 히알루론산(o-sulfated HA), 덱스트란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라틴 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 알긴산, 이들의 혼합물 및 이들의 복합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 안토시아닌-다당류 복합체.
  4. 제 1항에 있어서
    상기 안토시아닌은 페오니딘(Peonidin), 시아니딘 3-아라비노시드(cyanidin 3-arabinoside), 시아니딘-3-(크실로실글루코오스)-5-갈락토오스(cyanidin-3-(xylosylglucose)-5-galactose), 시아니딘 3-글루코시드(cyanidin 3-glucoside), 시아니딘 3-갈락토시드(cyanidin 3-galactoside), 시아니딘-3-(쿠마로일-크실로실 글루코오스)-5-갈락토오스(cyanidin-3-(coumaroyl-xylosylglucose)-5-galactose), 델피니딘 3-글루코시드(delphinidin 3-glucoside), 델피니딘 3-루티노시 드(delphinidin 3-rutinoside), 페오니딘 3-아라비노시드(peonidin 3-arabinoside), 페오니딘 3-갈락토시드(peonidin 3-galactoside), 페투니딘 3-글루코시드(petunidin 3-glucoside), 시아니딘(Cyanidin), 델피니딘(delphinidin), 말비딘(malvidin), 펠라르고니딘(pelargonidin), 페오니딘(peonidin), 시아니딘 3,5-디글루코시드(cyanidin 3,5-diglucoside), 시아니딘 3-루티노시드(cyanidin 3-rutinoside), 펠라르고니딘 3-글루코시드(pelargonidin 3-glucoside), 페오니딘 3-글루코시드(peonidin 3-glucoside), 말비딘 3-글루코시드(malvidin 3-glucoside) 및 말비딘 3,5-디글루코시드(malvidin 3,5-diglucoside)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 안토시아닌-다당류 복합체.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 음전하성 다당류는 중량평균분자량이 1000 내지 1,000,000 범위이고, 음전하성 다당류와 안토시아닌의 복합체 형성 비율은 0.001:1 내지 1:1000 범위인 것을 특징으로 하는 안토시아닌-다당류 복합체.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 복합체는 10㎚ 내지 1000㎛ 범위의 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 안토시아닌-다당류 복합체.
  7. 제1항에 있어서,
    생체적합성 또는 생분해성 캐리어를 추가로 포함하며, 상기 안토시아닌-다당류 복합체는 상기 캐리어 내에 있거나 그 일부이며, 상기 캐리어는 리포좀, 미셀(micelle) 또는 중합된 소포(vesicle)인 것을 특징으로 하는 안토시아닌-다당류 복합체.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 안토시아닌-다당류 복합체를 포함하는 약제학적, 화장학적 또는 식품학적 조성물.
  9. 산성환경에서 안토시아닌과 음전하성 다당류의 복합체를 형성하는 단계; 및
    상기 형성된 복합체를 회수한 후 중성 pH로 중화시키는 단계를 포함하는 안토시아닌-다당류 복합체의 제조방법.
  10. 중성환경에서 안토시아닌과 음전하성 다당류의 복합체를 형성하는 단계를 포함하는 안토시아닌-다당류 복합체의 제조방법.
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