[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20120104613A - 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체 - Google Patents

사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체 Download PDF

Info

Publication number
KR20120104613A
KR20120104613A KR1020127019046A KR20127019046A KR20120104613A KR 20120104613 A KR20120104613 A KR 20120104613A KR 1020127019046 A KR1020127019046 A KR 1020127019046A KR 20127019046 A KR20127019046 A KR 20127019046A KR 20120104613 A KR20120104613 A KR 20120104613A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
gly
thr
tyr
leu
Prior art date
Application number
KR1020127019046A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101842570B1 (ko
Inventor
더블유 마크 슬리만
빅토리아 구사로바
지 에이치 김
강 첸
Original Assignee
리제네론 파라마큐티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리제네론 파라마큐티칼스 인코포레이티드 filed Critical 리제네론 파라마큐티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20120104613A publication Critical patent/KR20120104613A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101842570B1 publication Critical patent/KR101842570B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4(hANGPTL)과 특이적으로 결합하고 이것을 억제하는 완전한 사람 항체 또는 사람항체의 항원-결합 단편은 제공된다. 사람 항-ANGPTL4 항체는 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 카일로마이크론혈증, 등을 포함하는, 과지질혈증, 과지질단백혈증, 및 이상지질혈증과 같은, ANGPTL4와 연관이 있는 병 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 게다가, 항-hANGPTL4 항체는 비정상적인 지질 대사가 위험 인자인 병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해, 이것을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 병 또는 장애는 죽상동맥경화증 및 관상동맥질환과 같은, 심장혈관계 병; 급성 췌장염; 비알콜성 지방간 (NASH); 비만; 등을 포함한다.

Description

사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체{HUMAN ANTIBODIES TO HUMAN ANGIOPOIETIN-LIKE PROTEIN 4}
본 발명은 특이적으로 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 결합하는 사람 항체 및 사람 항체의 항원-결합 단편, 및 그 항체를 사용한 치료적 방법과 관련이 있다.
지질단백질 리파제 (LPL)는 혈액 내에 정상적인 지질단백질 레벨을 유지하기 위해, 및 그것의 활성의 조직 특이적 조절을 통해, 언제 및 무슨 조직에서 트리글리세리드 (TG)가 언로드되는지 결정하기 위해 지질단백질 대사에서 중심적인 역할을 갖는다. ANGPTL4는, 사람 및 쥐에서, LPL을 억제하고 지질단백질 이화작용을 지연시킨다고 보고되었다. ANGPTL4 null 마우스는 혈청 TG의 상당한 감소를 나타낸다. 반대로, 마우스에 ANGPTL4 주사는 혈중 지질의 신속한 증가를 생산하고 이것은 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 주사보다 더 높은 비율이다 (Yoshida et al ., 2002, J Lipid Res 43:1770-1772). ANGPTL4의 N-말단 작살구조 (coiled-coil) 영역은, C-말단 피브리노겐-유사 도메인은 아님, LPL 활성의 억제에 중요하고, 그러므로, 과트리글리세리드혈증 (hypertriglyceridemia) 징후에 대해 중요한 것으로 알려져 있다. 이 관찰은 ANGPTL4의 억제가 비만, 신진대사장애, 타입 II 당뇨병, 등과 연관된 일차적인 이상지질혈증 (dyslipidemia) 및 과트리글리세리드혈증을 포함하는, 증가된 지질 레벨에 의해 특징지어진 병의 치료에 이로울 수 있다는 것을 나타낸다. ANGPTL4는 또한 혈관 형성 및 암에서 역할이 있는 것으로 연루된다 (Galaup et al ., 2006, PNAS 103(49):18721-18726; Kim et al ., 2000, Biochem J 346:603-610; 및 Ito et al ., 2003, Cancer Res 63(20):6651-6657).
사람 ANGPTL4의 핵산 및 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NOS: 475 및 476에서 나타난다. ANTPTL4에 대한 항체는, 예를 들어, WO 2006/074228 및 WO 2007/109307에서 개시된다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 사람 ANGPTL4 (hANGPTL4)에 특이적으로 결합하고 그 활성을 중화하는, 사람 단클론성 항체 (mAbs) 및 이것의 항원-결합 단편을 충분히 제공한다.
항체 (Abs)는 충분한 길이 (예를 들어, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나 단지 항원-결합 부분 (예를 들어, Fab, F(ab)2 또는 scFv 단편)을 포함하고, 예를 들어, 잔기의 효과기 기능을 제거하는, 기능성에 영향을 주기 위해 변형될 수도 있다 (Reddy et al ., 2000, J. Immunol . 164:1925-1933).
한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO:2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 466, 468 및 487, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:26, 42, 46, 487, 74, 90, 94, 122, 138, 142, 146, 162 및 166로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:42, 487, 90, 138, 또는 162를 포함하는 HCVR을 포함한다.
한 구체예에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452 및 456, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 34, 44, 48, 82, 92, 96, 130, 140, 144, 154, 164 및 168으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 44, 92, 140 또는 164를 포함하는 LCVR을 포함한다.
추가적인 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 487/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/394, 466/404 및 468/408로 구성된 그룹으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR (HCVR/LCVR) 서열쌍을 포함한다. 한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:26/34, 42/44, 487/44, 46/48, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164 및 166/168의 아미노산 서열쌍으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 42/44, 487/44, 90/92, 138/140 또는 162/164를 포함하는 HCVR/LCVR 쌍을 포함한다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 SEQ ID NO:8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440 및 464, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 중쇄 상보성 결정 영역 3 (heavy chain complementarity determining region 3; HCDR3) 아미노산 서열 ; 및 SEQ ID NO:16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424 및 448, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR3 (LCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 32/40, 80/88, 128/136 또는 152/160을 포함하는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 32/40 또는 80/88을 포함하는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
추가적인 구체예에서, SEQ ID NO:4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436 및 460, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 이것의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1) 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO:6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438 및 462, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 중쇄 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열을 더 포함하고; 선택적으로 SEQ ID NO:12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420 및 444, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR1 (LCDR1) 아미노산 서열; 및/또는 SEQ ID NO:14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422 및 446, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 더 포함한다.
대안으로, 본 발명은 SEQ ID NO:4/6/8, 28/30/32, 52/54/56, 76/78/80, 100/102/104, 124/126/128, 148/150/152, 172/174/176, 196/198/200, 220/222/224, 244/246/248, 268/270/272, 292/294/296, 316/318/320, 340/342/344, 364/366/368, 388/390/392, 412/414/416, 436/438/440 및 460/462/464로 구성된 그룹으로부터 선택된 HCDR1/HCDR2/HCDR3 조합; 및/또는 SEQ ID NO:12/14/16, 36/38/40, 60/62/64, 84/86/88, 108/110/112, 132/134/136, 156/158/160, 180/182/184, 204/206/208, 228/230/232, 252/254/256, 276/278/280, 300/302/304, 324/326/328, 348/350/352, 372/374/376,396/398/400, 420/422/424 및 444/446/448로 구성된 그룹으로부터 선택된 LCDR1/LCDR2/LCDR3 조합을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 한다.
한 구체예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3는 SEQ ID NO:28/30/32, 76/78/80, 124/126/128, 및 148/150/152로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및/또는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3는 SEQ ID NO:36/38/40, 84/86/88, 132/134/136, 및 156/158/160로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열은 SEQ ID NO:28/30/32/36/38/40, 76/78/80/84/86/88, 124/126/128/132/134/136, 및 148/150/152/156/158/160로 구성된 그룹으로부터 선택된 CDR 서열 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 28/30/32/36/38/40, 또는 76/78/80/84/86/88의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
관련된 구체예에서, 본 발명은 hANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는데, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 487/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/394, 466/404 및 468/408로 구성된 그룹으로부터 선택된 HCVR/LCVR 쌍 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내에 CDRs을 확인하는 방법 및 기술은 업계에 알려져 있고 여기에 개시된 명시된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내에 CFRs를 확인하기 위해 적용될 수 있다. CDRs의 경계를 확인하기 위해 적용될 수 있는 고전적인 정의는 카바트 (Kabat) 정의, 초티아 (Chothia) 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 용어에서, 카바트 정의는 서열 가변성에 기초하고, 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치에 기초하고, AbM 정의는 카바트 및 초티아 접근법 사이의 타협안이다. 예를 들어, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al ., J. Mol . Biol . 273:927-948 (1997); 및 Martin et al ., Proc . Natl . Acad . Sci. USA 86:9268-9272 (1989) 참조. 공공의 데이터베이스는 또한 항체 내에 CDR 서열을 확인하기 위해 사용 가능하다. 한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 26/34, 42/44, 487/44, 46/48, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164 및 166/168의 아미노산 서열 쌍으로 구성된 그룹으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR 쌍 내에 함유된 CDR 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 42/44, 487/44, 90/92, 138/140 또는 162/164의 HCVR 및 LCVR 서열 쌍 내에 함유된 CDR 서열을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 28/30/32/36/38/40, 76/78/80/84/86/88, 124/126/128/132/134/136, 또는 148/150/152/156/158/160의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편과 hANGPTL4에 특이적인 결합에 대해 경쟁하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:42/44, 487/44, 90/92, 138/140, 또는 162/164의 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함하는 항체와 hANGPTL4에 특이적인 결합에 대해 경쟁한다.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 28/30/32/36/38/40, 76/78/80/84/86/88, 124/126/128/132/134/136, 또는 148/150/152/156/158/160의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 이것의 단편에 의해 인식된 hANGPTL4에서 같은 에피토프와 결합하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:42/44, 487/44, 90/92, 138/140, 또는 162/164의 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함하는 항체에 의해 인식된 hANGPTL4에서 에피토프를 인식한다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 항-ANGPTL4 항체 또는 이것의 단편을 암호화하는 핵산 분자, 특히, 상기 설명된 것을 제공한다. 본 발명의 핵산을 운반하는 재조합 발현 벡터, 및 이러한 벡터가 도입된, 숙주세포, 예를 들어, E.coli 같은 박테리아 세포, 또는 CHO 세포와 같은 포유동물 세포는 또한 항체의 생산을 허용하는 조건 하에 숙주세포를 배양하는 단계 및 생산된 항체를 회수하는 단계에 의해 항체를 생산하는 방법으로, 본 발명에 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 265, 281, 285, 289, 305, 309, 313, 329, 333, 337, 353, 357, 361, 377, 381, 385, 401, 405, 409, 425, 429, 433, 449, 453, 457, 465, 467 및 486, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함하는 항체 또는 이것의 단편을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 25, 41, 45, 73, 89, 93, 121, 137, 141, 145, 161, 165 및 486으로 구성된 그룹으로부터 선택딘 핵산 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 41, 89, 137, 161 또는 486의 핵산 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함한다.
한 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 273, 283, 287, 297, 307, 311, 321, 331, 335, 345, 355, 359, 369, 379, 383, 393, 403, 407, 417, 427, 431, 441, 451 및 455, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 LCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 33, 43, 47, 81, 91, 95, 129, 139, 143, 153, 163 및 167로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 LCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:43, 91, 139 또는 163의 핵산 서열에 의해 암호화되는 LCVR을 포함한다
추가적인 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:1/9, 17/19, 21/23, 25/33, 41/43, 486/43, 45/47, 49/57, 65/67, 69/71, 73/81, 89/91, 93/95, 97/105, 113/115, 117/119, 121/129, 137/139, 141/143, 145/153, 161/163, 165/167, 169/177, 185/187, 189/191, 193/201, 209/211, 213/215, 217/225, 233/235, 237/239, 241/249, 257/259, 261/263, 265/273, 281/283, 285/287, 289/297, 305/307, 309/311, 313/321, 329/331, 333/335, 337/345, 353/355, 357/359, 361/369, 377/379, 381/383, 385/393, 401/403, 405/407, 409/417, 425/427, 429/431, 433/441, 449/451, 453/455, 457/393, 465/403 및 467/407로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCVR 및 LCVR (HCVR/LCVR) 서열 쌍을 포함한다. 한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 25/33, 41/43, 486/43, 45/47, 73/81, 89/91, 93/95, 121/129, 137/139, 141/143, 145/153, 161/163 및 165/167로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:41/43, 486/43, 89/91, 137/139 또는 161/163의 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCVR/LCVR 쌍을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO:7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223, 247, 271, 295, 319, 343, 367, 391, 415, 439 및 463, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 HCDR3 도메인; 및 SEQ ID NO: 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231, 255, 279, 303, 327, 351, 375, 399, 423 및 447, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 LCDR3 도메인을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 31/39, 79/87, 127/135 또는 151/159의 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCDR3 및 LCDR3 서열 쌍을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 31/39 또는 79/87의 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCDR3 및 LCDR3 서열 쌍을 포함한다.
추가적인 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219, 243, 267, 291, 315, 339, 363, 387, 411, 435 및 459, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 HCDR1 도메인; 및 SEQ ID NO:5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221, 245, 269, 293, 317, 341, 365, 389, 413, 437 및 461, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 HCDR2 도메인을 포함하고; 선택적으로 SEQ ID NO: 11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227, 251, 275, 299, 323, 347, 371, 395, 419 및 443, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 LCDR1 도메인; 및 선택적으로 SEQ ID NO: 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229, 253, 277, 301, 325, 349, 373, 397, 421 및 445, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 LCDR2 도메인을 더 포함한다.
대안으로, 본 발명은 SEQ ID NO:3/5/7, 27/29/31, 51/53/55, 75/77/79, 99/101/103, 123/125/127, 147/149/151, 171/173/175, 195/197/199, 219/221/223, 243/245/247, 267/269/271, 291/293/295, 315/317/319, 339/341/343, 363/365/367, 387/389/391, 411/413/415, 435/437/439 및 459/461/463으로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된 HCDR1/HCDR2/HCDR3 조합; 및/또는 SEQ ID NO:11/13/15, 35/37/39, 59/61/63, 83/85/87, 107/109/111, 131/133/135, 155/157/159, 179/181/183, 203/205/207, 227/229/231, 251/253/255, 275/277/279, 299/301/303, 323/325/327, 347/349/351, 371/373/375, 395/397/399, 419/421/423 및 443/445/447로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된 LCDR1/LCDR2/LCDR3 조합을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 한다.
한 구체예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3는 SEQ ID NO:27/29/31, 75/77/79, 123/125/127, 및 147/149/151로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화되고; 및/또는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3는 SEQ ID NO:35/37/39, 83/85/87, 131/133/135, 및 155/157/159로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 27/29/31/35/37/39; 75/77/79/83/85/87; 123/125/127/131/133/135; 및 147/149/151/155/157/159로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 27/29/31/35/37/39; 또는 75/77/79/83/85/87의 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
네 번째 양태에서, 본 발명은 HCDR3 및 LCDR3을 포함하는, hANGPTL4에 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 하는데, HCDR3은 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 - X20 (SEQ ID NO:471)의 아미노산 서열을 포함하고 X1은 Ala, X2는 Arg 또는 Lys, X3은 Gly 또는 Glu, X4는 Gly, Asp 또는 없음, X5는 Asp 또는 없음, X6은 Leu, Arg 또는 없음, X7은 Arg 또는 Ser, X8은 Phe, Gly 또는 Arg, X9 는 Leu, His 또는 Asn, X10은 Asp, Pro 또는 Tyr, X11은 Trp, Tyr 또는 Phe, X12는 Leu, Phe, Val 또는 Asp, X13은 Ser, Tyr 또는 Gly, X14는 Ser, Tyr 또는 Asp, X15는 Tyr, X16은 Phe 또는 Gly, X17은 Leu 또는 없음, X18는 Asp, X19는 Tyr, Val 또는 Phe, 및 X20은 Trp이고; LCDR3은 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 (SEQ ID NO:474)의 아미노산 서열을 포함하고 X1은 Gln, X2는 Asn 또는 Gln, X3은 Tyr 또는 Leu, X4는 Asn, His, Ser 또는 Asp, X5는 Thr 또는 Ser, X6은 Ala 또는 Tyr, X7은 Pro, Ser 또는 Phe, X8은 Leu 또는 Arg, X9는 Thr, 및 X10은 Phe이다.
추가적인 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 X1은 Gly, X2는 Gly 또는 Phe, X3은 Ser 또는 Thr, X4는 Phe, X5는 Ser, X6은 Ile, Ser 또는 Thr, X7은 His 또는 Tyr, 및 X8은 His, Gly 또는 Asp인 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:469)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 서열; X1은 Ile, X2는 Asn, Ser 또는 Gly, X3은 His, Phe, Ser 또는 Val, X4는 Arg, Asp 또는 Ala, X5는 Gly, X6은 Gly 또는 absent, X7은 Ser, Asn 또는 Asp, 및 X8은 Thr 또는 Lys인 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:470)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 서열; X1은 Gln, X2는 Gly 또는 Ser, X3은 Ile, X4는 Ser 또는 Asn, X5는 Asp, Ser 또는 Arg, 및 X6은 Tyr 또는 Trp인 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 (SEQ ID NO:472)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 서열; 및 X1은 Ala 또는 Lys, X2는 Ala, 및 X3은 Ser인 식 X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO:473)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 서열을 더 포함한다. H1H268P, H1H284P, H1H291P 및 H1H292P 단클론성 항체의 서열 정렬은 도 1 (HCVR) 및 도 2 (LCVR)에 나타난다.
다섯 번째 양태에서, 본 발명은 VH, DH 및 JH 생식세포계열 서열로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역 (HCVR), 및 VK 및 JK 생식세포계열 서열로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는 사람 항-ANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 특징으로 하는데, HCVR 및 LCVR은 (i) VH3-30, DH5-12, JH6, VK1-9 및 JK4; (ii) VH4-34, DH3-3, JH4, VK1-27 및 JK4; 및 (iii) VH3-13, DH1-26, JH4, VK1-5 및 JK1으로 구성된 그룹으로부터 선택된 생식세포 계열 유전자 조합으로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된다.
여섯 번째 양태에서, 본 발명은 표면 플라스몬 공명 (surface plasmon resonance) 검정 (예를 들어, BIOCORETM)에 의해 측정된 바와 같이, 약 1 nM 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 hANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 항체는 약 500pM 이하; 약 400pM 이하; 약 300pM 이하; 약 200pM 이하; 약 150pM 이하; 약 100pM 이하; 또는 약 50pM 이하의 KD를 나타낸다.
일곱 번째 양태에서, 본 발명은 여기에 설명된 바와 같이, 예를 들어, ELISA, 표면 플라스몬 공명 검정, 또는 LUMINEX®XMAP® 기술에 의해 결정된 바와 같이, SEQ ID NO: 476의 hANGPTL4 단백질과 결합하지만, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (hANGPTL3; SEQ ID NO:485)과 같은, 관련된 단백질과 교차반응하지 않는 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다. ANGPTL3은 LPL 활성을 감소시키는 것으로 알려진 또 다른 분비된 단백질이고 N-말단 작살구조 영역 및 C-말단 피브리노겐-유사 도메인을 갖는다 (Ono et al ., 2003, J Biol Chem 43:41804-41809). 관련된 구체예에서, 본 발명은 hANGPTL4 단백질과 결합하고 hANGPTL3 단백질과 교차반응하는 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다. 어떤 구체예에서, hANGPTL3 단백질에 대한 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편의 결합 친화도는 hANGPTL4 단백질에 대한 항체 또는 단편의 결합 친화도의 약 75% 이하, 또는 약 50% 이하이다. 또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명은 마우스 ANGPTL4 (mANGPTL4: SEQ ID NO: 478)과 교차반응하지 않지만 게먹이원숭이 (Macaca fascicularis; N-말단 1-148 잔기의 아미노산 서열 및 암호화 DNA 서열은 SEQ ID NOS:490 및 489에 각각 나타난다) 및/또는 붉은털원숭이 (Macaca mulatta ; N-말단 1-148 잔기의 아미노산 서열 및 암호화 DNA 서열은 SEQ ID NOS:492 및 491에 각각 나타난다) ANGPTL4와 교차반응하는 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 가진 항-hANGPTL4 항체를 포함한다. 일부 적용에서, 원하지 않는 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는, 예를 들어, 항체 의존적인 세포 독성 (ADCC) 기능을 증가시키기 위한 푸코스 일부의 제거는 유용할 수도 있다 (Shield et al. (2003) JBC 277:26733 참조). 다른 적용에서, N-글리코실화 부위의 제거는 치료적 항체에 대한 원하지 않는 면역 반응을 감소시키거나, 항체의 친화도를 증가시킬 수도 있다. 다른 적용에서, 갈락토실화의 변형은 보체 의존적 세포 독성 (CDC)을 변형하기 위해서 만들어질 수 있다.
여덟 번째 양태에서, 본 발명은 hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 재조합 사람 항체 또는 이것의 단편 및 약학적 담체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편 및 2차 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 2차 치료제는 (1) 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 등과 같은, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A (HMG-CoA) 환원 억제제; (2) 콜레스테롤 흡수 및/또는 담즙산 재-흡수의 억제제; (3) 니아신, 이것은 지질단백질 이화작용을 증가시킨다; (4) 피브레이트 또는 양극성 카르복실 산, 이것은 저-밀도 지질단백질 (LDL) 레벨을 감소시키고, 고-밀도 지질단백질 및 TG 레벨을 향상시키고, 비-치명적 심장 마비의 수를 감소시킨다; 및 (5) 22-히드록시 콜레스테롤, 또는 이제티미브 플러스 심바스타틴; 담즙 레진과 스타틴 (예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람)과 같은 고정된 조합, 니아신 플러스 스타틴의 고정된 조합 (예를 들어, 로바스타틴과 니아신); 또는 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 (예를 들어, 오마코)와 같은 다른 지질 저하제와 고정된 조합과 같이 콜레스테롤 억제에 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성제와 같은 시약중 하나 이상일 수도 있다. 게다가, 2차 치료제는 ANGPTL4의 하나 이상의 다른 억제제뿐만 아니라 ANGPTL3, ANGPTL5, ANGPTL6 및 풋단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9 (PCSK9)와 같은, 다른 분자의 억제제일 수 있는데, 이것은 지질 대사, 특히, 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 수반된다. 이 분자의 억제제는 이 분자에 특이적으로 결합하고 그들의 활성을 차단하는 작은 분자 및 항체를 포함한다.
관련된 구체예에서, 2차 치료제는 화학치료제, 항-혈관형성제, 성장 억제제, 세포독성제, 아폽토시스성 시약, 및 암 또는 다른 증식성 병 또는 장애를 치료하기 위한 업계에 잘 알려진 다른 시약, 뿐만 아니라 진통제, Cox-2 억제제 같은, 비-스테로이드성 항-염증 약을 포함하는 (NSAIDS) 항-염증제, 등과 같은 다른 치료제와 같은, 근본적인 암/종양에 동반하는 증상을 개선하고 및/또는 감소시키기 위한 하나 이상의 항암제 일 수도 있다.
아홉 번째 양태에서, 본 발명은 항-hANGPTL4 항체 또는 본 발명의 항체의 항원-결합 부분을 사용하여 hANGPTL4 활성을 억제하는 방법을 특징으로 하는데, 치료적 방법은 항체 또는 본 발명의 항체의 항원-결합 단편, 및 선택적으로 상기 설명된 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 조성물의 치료적으로 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 치료된 병 또는 장애는 향상된, 개선된, 억제된 또는 예방된 병 또는 질환, 또는 ANGPTL4 활성의 제거, 억제 또는 감소에 의해 항-hANGPTL4 항체 처리 안 한 것과 비교하여 감소된 그것의 발생률이다 (예를 들어, ANGPTL4-매개된 병 또는 장애). 본 발명의 방법에 의해 치료 가능한 병 또는 장애의 예는 과지질혈증 (hyperlipidemia), 당뇨성 이상지질혈증 (diabetic dyslipidemia), TG > 1000 mg/dL인 심각한 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia), 카일로마이크론혈증 (chylomicronemia), 혼합형 이상지질혈증 (mixed dyslipidemia) (비만, 신진대사 장애, 당뇨병, 등), 지질영양이상증 (lipodystrophy), 지방조직위축증 (lipoatrophy), 등을 포함하는, 과트리글리세리드혈증과 같은, 예를 들어, 감소된 LPL 활성 및/또는 LPL 결핍, 감소된 LDL 수용체 활성 및/또는 LDL 수용체 결핍, 바뀐 ApoC2, ApoE 결핍, 증가된 ApoB, 초저-밀도 지질단백질 (VLDL)의 증가된 생산 및/또는 감소된 제거, 어떤 시약 처리 (예를 들면, 글루코코르티코이드 처리-유발된 이상지질혈증), 유전적 성향, 식단, 생활 방식, 등에 의해 일어나는 지질 대사를 수반하는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법은 또한 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 동맥류 (aneurysm), 고혈압 (hypertension), 협심증 (angina), 뇌졸중 (stroke), 뇌혈관 병 (cerebrovascular disease), 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 관상 동맥 질병 (coronary artery disease), 심근경색 (myocardial infarction), 말초 혈관 병, 등을 포함하는, 심장혈관계 병 또는 장애; 급성 췌장염 (pancreatitis), 비알콜성 지방간 (nonalcoholic steatohepatitis; NASH); 당뇨병; 비만, 등과 같은, 혈당 장애를 포함하지만, 이제 제한되지 않는, 과지질혈증, 과지질단백혈증 (hyperlipoproteinemia), 및/또는 이상지질혈증과 연관이 있거나 이로부터 초래된 병 또는 장애를 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료 가능한 병 또는 장애의 다른 예는 암/종양뿐만 아니라 나이-관련된 황반 변성 (macular degeneration), 망막 중심 정맥 폐쇄증 (central retinal vein occlusion), 망막 정맥 분지 폐쇄증 (branch retinal vein occlusion), 당뇨성 망막병증 (diabetic retinopathy), 미숙아 망막병증 (retinopathy of prematurity), 등과 같은 눈의 혈관형성 병 또는 장애, 및 관절염 (arthritis), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis; RA), 건선 (psoriasis), 등과 같은, 염증성 질환 및 장애를 포함하는, 비-신생물적 혈관형성-연관된 병 또는 장애를 포함한다.
다른 구체예는 다음의 상세한 설명의 리뷰에서 명백해질 것이다.
도 1은 항체 H1H268P, H1H284P, H1H291P 및 H1H292P의 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 서열 정렬을 나타낸다.
도 2는 항체 H1H268P, H1H284P, H1H291P 및 H1H292P의 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 서열 정렬을 나타낸다.
도 3a 및 3b는 야생형 마우스에서 (도 3a) 및 사람 ANGPTL4를 발현하는 유전자 변형된 마우스 [hANGPTL4 (+/+) 마우스; 또는 "사람화된 ANGPTL4 마우스"] (도 3b)에서 항-ANGPTL4 항체의 약물동력학적 제거를 나타낸다. H4H268P2 (□); H4H284P (▲); 및 hIgG4 대조군 (●).
도 4는 ApoE null 마우스와 교배된 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 혈청 트리글리세리드 (TG) 레벨에 대한 항-ANGPTL4 항체의 효과를 나타낸다. 무관한 특이성의 대조군 항체와 비교하여, H4H268P2에 의한 혈청 TG 레벨의 퍼센트 (%) 변화가 나타난다. 대조군 항체 (○); 및 H4H268P2 (■).
도 5는 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 혈청 TG 레벨에 대한, 각각 단독으로 또는 조합으로, 항-ANGPTL4 항체 H4H268P2 및 TG-감소시키는 약 페노피브레이트의 효과를 나타낸다.
도 6은 비만인 붉은털원숭이 (Macaca mulatta)에서, 다른 지질 중, 금식의 혈청 TG 레벨에 대한 항-ANGPTL4 항체의 효과에 관한 단계 I 기초연구의 결과를 나타낸다. 모든 원숭이는 -5일에 비히클 (10 mM 히스티딘, pH 6) 및 0일에 10 mg/kg로 H4H268P2 (n=3) (●) 또는 H4H284P (n=3) (□) 정맥 내 (IV) 주입을 받았다. 혈청 샘플은 기저선 기간부터 투여 후 35일에 걸쳐 수거하였다. 각 동물에 대한 평균 기저선을 -7, -5 및 0일에 채취한 샘플에 기초하여 결정하였고, 기저선으로부터 혈청 TG 레벨의 퍼센트 (%) 변화를 결정하였고 각 Ab 그룹에 대해 평균을 구하였다.
도 7은, 비히클 주입 단계를 생략한 것을 제외하고, 도 6에 설명된 바와 같이, 비만 원숭이에서 금식의 혈청 TG 레벨에 대한 항-ANGPTL4 항체 H4H268P2의 효과에 관한 단계 II 기초연구의 결과를 나타낸다. 각 원숭이들에 대한 평균 기저선을 -7, -3 및 0일에 채취한 샘플에 기초하여 얻었다. 원숭이들을 그들의 기저선에 기초하여 그룹으로 분류하였다: A. TG < 150 mg/dL (n=3; □); B. 150 mg/dL < TG < 500 mg/dL (n=4; ●); 및 C. TG > 1000 mg/dL (n=1; ▽). 각 원숭이에 대해 기저선으로부터 금식의 TG 레벨의 퍼센트 (%) 변화를 결정하였고 각 그룹에 대해 평균을 구하였다.
모든 그래프의 에러 바는 평균 ± 평균의 표준 오차를 나타낸다.
본 발명이 상세히 설명되기 전, 방법 및 조건이 다를 수도 있기 때문에, 본 발명은 설명된 특정 방법 및 실험적 조건에 제한되지 않는다고 생각되어야 한다. 또한 여기에 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적이고, 본 발명의 범위 첨부된 청구 사항에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 제한하려고 하지 않는다고 생각되어야 한다.
달리 정의되지 않으면, 여기에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 보통 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 여기에 설명된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 수행 및 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 지금 설명된다.
정의
용어 "사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4" 또는 "hANGPTL4"는, 여기에 사용된 바와 같이, SEQ ID NO:475에 나타난 핵산 서열 및 SEQ ID NO:476의 아미노산 서열, 또는 이것의 생물학적으로 활성인 단편을 갖는 hANGPTL4를 나타낸다.
용어 "항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 네 개의 폴리펩티드 사슬, 이황화 결합에 의해 상호연결된 두 개의 중쇄 (H) 및 두 개의 경쇄 (L)로 구성된 면역글로불린 분자를 나타내려고 한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 중쇄 불변 영역 (CH; CH1, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 경쇄 불변 영역 (CL)으로 구성된다. HCVR 및 LCVR은 상보성 결정 영역 (CDR)이라고 불리는, 과변이의 영역과 골격 영역 (FR)이라고 불리는, 더 많이 보존된 배치된 영역으로 더 세분될 수 있다. 각 HCVR 및 LCVR은 세 개의CDRs 및 네 개의 FRs로 구성되고, FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4의 순서로 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 배열된다.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDRs의 생략은 또한 가능하다. 결합을 위해 하나 또는 두 개의 CDRs가 없어질 수도 있는 항체는 과학 문헌에 설명되었다. Padlan et al . (1995 FASEB J. 9:133-139)은 항체 및 그들의 항원 사에의 접촉 영역을 연구하였고 발표된 결정 구조에 기초하였고, 및 CDR 잔기의 단지 약 5분의 1 내지 3분의 1이 실제로 항원과 접촉한다고 결론을 내렸다.
항원에 접촉하지 않는 CDR 잔기는 이전 연구 (예를 들어, CDRH2ml 잔기 H60-H65는 종종 필요 없다)에 기초하여 분자 모델링에 의해 및/또는 경험적으로, 초티아 CDRs 밖에 있는 카바트 CDRs의 영역으로부터, 확인될 수 있다. 만약 이것의 CDR 또는 잔기 (들)가 생략되면, 보통 다른 사람 항체 서열 또는 이러한 서열의 공통배열에서 해당하는 자리를 차지하는 아미노산으로 치환된다. CDRs 내에 치환을 위한 위치 및 치환되는 아미노산은 또한 경험적으로 선택될 수 있다. 경험적 치환은 보존적 또는 비-보존적 치환일 수 있다.
용어 " 사람 항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하려고 한다. 본 발명의 사람 mAbs는, 예를 들어, CDRs에서 및 특정 CDR3에서 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수도 있다 (예를 들어, 시험관 내에서 임의로 또는 부위-특이적 돌연변이 생성 또는 생체 내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이). 하지만, 용어 "사람 항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 또 다른 포유동물 종 (예를 들면, 마우스)으로부터 유래된 CDR 서열이, 사람 FR 서열에 이식된 mAbs를 포함하려고 하지 않는다.
여기에 개시된 전체-사람 항-hANGPTL4 항체는 해당하는 생식세포계열 서열과 비교된 바와 같이 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 골격 영역 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수도 있다. 이러한 돌연변이는 여기에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 사용 가능한 생식세포계열 서열에 비교에 의해 쉽게 알아낼 수 있다. 본 발명은 항체, 및 이것의 항원-결합 단편을 포함하고, 이것은 여기에 개시된 아미노산 서열 중 하나로부터 유래되는데, 하나 이상의 골격 및/또는 CDR 영역 내에 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기 (들)로, 또는 다른 사람 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기 (들)로, 또는 해당하는 생식세포계열 잔기 (들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이 된다 (이러한 서열 변화는 여기에 총칭 "생식세포계열 돌연변이"로 나타난다). 여기에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하는, 당업자는 하나 이상의 개개의 생식세포계열 복귀 돌연변이를 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편 또는 이것의 조합을 쉽게 생산할 수 있다. 어떤 구체예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내에 모든 골격 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 원래의 생식세포계열 서열에서 발견된 잔기로 복귀 돌연변이 된다. 다른 구체예에서, 단지 어떤 잔기, 예를 들어, FR1의 처음 8개의 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산에서 발견되는 돌연변이도니 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3에서 발견되는 돌연변이된 잔기만 원래의 생식세포계열 서열로 복귀 돌연변이된다.다른 구체예에서, 하나 이상의 골격 및/또는 CDR 잔기 (들)는 다른 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기 (들)로 돌연변이 된다 (즉, 항체가 원래 유래된 생식세포계열과 다른 생식세포계열 서열). 게다가, 본 발명의 항체는 골격 및/또는 CDR 영역 내에 둘 이상의 생식세포계열 돌연변이의 조합을 함유하는데, 예를 들면, 원래의 생식세포계열 서열과 다른 어떤 다른 잔기는 유지되거나 다른 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이 되지만, 어떤 개개의 잔기는 특정 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이 된다. 한번 얻으면, 하나 이상의 생식세포계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 향상된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 향상되거나 강화된 반작용적 또는 작용적 생물학적 특성 (경우에 따라), 감소된 면역원성, 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 쉽게 테스트 될 수 있다. 이 일반적인 방식에서 얻어지는 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존 치환을 갖는 여기에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변종을 포함하는 항-ANGPTL4 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 예를 들어, 여기에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 하나와 관련된 10 이하, 8 이하, 6 이하, 4 이하, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환 (들)이 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-ANGPTL4 항체를 포함한다. 한 구체예에서, HCVR은 그 안에 10 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, HCVR은 그 안에 8 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, HCVR은 그 안에 6 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, HCVR은 그 안에 4 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, HCVR은 그 안에 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환(들)이 있는 SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함한다. 한 구체예에서, LCVR은 그 안에 10 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, LCVR은 그 안에 8 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, LCVR은 그 안에 6 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, LCVR은 그 안에 4 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, LCVR은 그 안에 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환(들)이 있는 SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함한다.
달리 특이적으로 지시되지 않으면, 용어 "항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 2개의 면역글로불린 중쇄 및 2개의 면역글로불린 경쇄 (즉, "전체 항체 분자") 뿐만 아니라 이것의 항원-결합 단편을 포함하는 항체 분자를 포함하는 것으로 생각되어야 한다. 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편", 등은, 여기에 사용된 바와 같이, 복합체를 형성하기 위해 항원과 결합하는, 자연적으로 발생한, 효소로 얻을 수 있는, 합성의, 또는 유전적으로 설계된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다.
항체의 항원-결합 단편은 단백질 가수 분해의 소화 또는 항체 가변 도메인 및 (선택적으로) 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전 설계 기술과 같은 적합한 표준 기술을 사용하여 예를 들어, 전체 항체 분자로부터 유래될 수도 있다. 이러한 DNA는 알려져 있고 및/또는 예를 들어, 상업적인 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-디스플레이 항체 라이브러리를 포함하는)로부터 쉽게 사용 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 예를 들어, 하나 이상의 가변 도메인 및/또는 불변 도메인을 적합한 배열로 정리하기 위해, 또는 코돈을 도입하고, 시스테인 잔기를 창조하고, 아미노산을 변형, 추가 또는 제거하기 위해 서열이 배열될 수도 있고 화학적으로 또는 분자 생물학적 기술의 사용에 의해 조작될 수도 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 (i)Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 사슬 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역 (예를 들어, 분리된 상보성 결정 영역 (CDR))을 모방하는 아미노산 잔기로 구성되는 최소 인식 단위를 포함한다. 디아바디 (diabody), 트리아바디 (triabody), 테트라바디 (tetrabody) 및 미니바디 (minibody) 같은, 다른 설계된 분자는 또한, 여기에 사용된 바와 같이, 표현 "항원-결합 단편"에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 아미노산 조성물의 어떤 크기일 수도 있고 일반적으로 하나 이상의 골격 서열이 있는 프레임으로 또는 프레임 내에 인접한, 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 연관된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 적합한 배열에 서로 상대적으로 위치할 수도 있다. 예를 들어, 가변 영역은 다이머일 수도 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 다이머를 함유할 수도 있다. 대안으로, 항체의 항원-결합 단편은 모노머의 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수도 있다.
어떤 구체예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인과 공유 결합으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수도 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수도 있는 가변 도메인 및 불변 도메인의 비-제한적, 전형적인 배열은 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 나열된 전형적인 배열 중 하나를 포함하는, 가변 도메인 및 불변 도메인의 배열에서, 가변 도메인 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결되거나 전체 또는 부분적 경첩 영역 또는 연결 영역에 의해 연결될 수도 있다. 경첩 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 도메인 및/또는 불변 도메인 사이의 플렉시블한 또는 세미플렉시블한 연결을 초래하는, 적어도 2개의 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60 이상) 아미노산으로 구성될 수도 있다. 게다가, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 모노머의 VH 또는 VL 도메인과 (예를 들어, 이황화결합 (들)에 의해) 비-공유결합에서 상기 나열된 가변 도메인 및 불변 도메인 배열 중 하나의 호모다이머 또는 헤테로다이머 (또는 다른 멀티머)를 포함할 수도 있다.
전체 항체 분자와 마찬가지로, 항원-결합 단편은 단일 특이적 또는 다중 특이적 (예를 들어, 이중 특이적)일 수도 있다. 항체의 다중 특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 다른 가변 도메인을 포함하는데, 각 가변 도메인은 분리 항원, 또는 같은 항원에 다른 에피토프와 특이적으로 결합할 수 있다. 여기에 개시된 전형적인 이중 특이적 항체 포맷을 포함하여, 다중 특이적 항체 포맷은 업계에서 사용 가능한 일상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편에서 사용에 대해 조정될 수도 있다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 세포 독소, 화학치료 약, 면역억제제 또는 방사성 동위원소와 같은, 치료적 일부 ("면역접합")에 접합될 수도 있다.
용어 "특이적으로 결합하다", 등은 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이 생리학적인 조건 하에 비교적 안정한, 항원과 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적 결합은 약 1 X 10-6M 이하의 평형 해리 상수 (KD)에 의해 특징지어질 수 있다 (즉, 더 작은 KD가 더 단단한 결합을 나타낸다). 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지 결정하는 방법은 업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명, 등을 포함한다. 하지만, hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종의 ANGPTL4 분자, 예를 들어, 게먹이 원숭이 ANGPTL4, 및/또는 SEQ ID NO: 485의 아미노산 서열을 갖는 hANGPTL3과 같은 다른 항원에 교차-반응을 나타낼 수도 있다. 게다가, hANGPTL4 및 하나 이상의 추가적인 항원에 결합하는 다중-특이적 항체 (예를 들어, 이중 특이적)는, 여기에 사용된 바와 같이, hANGPTL4와 "특이적으로 결합하는" 항체로 생각된다.
용어 "높은 친화도"의 항체는, 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORETM 또는 용액-친화성 ELISA에 의해 측정된 바와 같이, 약 1 X 10-9M, 약 0.5 X 10-9M 이하, 약 0.25 X 10-9M 이하, 약 1 X 10-10M 이하, 약 0.5 X 10-10M의, KD로서 표현되는, hANGPTL4에 결합 친화도를 갖는 그 항체를 나타낸다.
용어 "KD"는, 여기에 사용된 바와 같이, 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 나타내려고 한다.
용어 "슬로우 오프 속도", "Koff" 또는 "kd"는, 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORETM에 의해 결정된 바와 같이, 1 X 10-3 s-1 이하, 바람직하게 1 X 10-4 s-1 이하의 속도 상수로 hANGPTL4와 분리된 항체를 의미한다.
용어 "고유 친화도 상수" 또는 "ka"는, 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORETM에 의해 결정된 바와 같이, 약 1 X 103M-1s-1 이상의 속도 상수로 hANGPTL4와 연관된 항체를 의미한다.
"분리된 항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 다른 항원의 특이성을 갖는 다른 mAbs에서 실질적으로 자유로운 항체를 나타내려고 한다 (예를 들면, hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hANGPTL4 외에 항원과 특이적으로 결합하는 mAbs에서 실질적으로 자유롭다). 하지만, hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 게먹이 원숭이와 같은, 다른 종의 ANGPTL, 및/또는 사람 ANGPTL3과 같은, 다른 관련된 단백질과 같은, 다른 항원에 교차-반응한다.
"항체를 중화시키는 것" (또는 "ANGPTL4 활성을 중화시키는 항체")은, 여기에 사용된 바와 같이, ANGPTL4에 결합이 ANGPTL4의 적어도 하나의 생물학적 활성의 억제를 초래하는 항체를 나타내려고 한다. ANGPTL4의 생물학적 활성의 이 억제는 업계에 알려진 다양한 표준 시험관 내 또는 생체 내 검정 중 하나 이상에 의해 하나 이상의 ANGPTL4 생물학적 활성의 지표의 측정에 의해 평가될 수 있다 (또한 하기 실시예 참조).
용어 "표면 플라스몬 공명"은, 여기에 사용된 바와 같이, 예를 들어 BIACORETM 시스템 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden 및 Piscataway, N.J.)을 사용하여, 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도의 변화의 탐지에 의한 실시간 생물특이적 상호작용의 분석에 대해 허용하는 시각적 현상을 나타낸다.
용어 "에피토프"는 항체에 의해 결합되는 항원의 영역이다. 에피토프는 구조적 또는 기능적으로 정의될 수도 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 서브셋이고 상호작용의 친화도에 직접적으로 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 또한 구조적일 수도 있는데, 그것은, 비-선형 아미노산으로 구성된다. 어떤 구체예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기, 또는 술포닐기와 같은 분자의 화학적으로 활성화된 표면을 분류하는 결정 요인을 포함할 수도 있고, 어떤 구체예에서, 특이적 3차원 구조적 특징, 및/또는 특이적 전하 특징을 가질 수도 있다.
핵산 또는 이것의 단편을 나타낼 때, 용어 "실질적인 동일성" 또는 실절적으로 동일한"은 하기 논의된 바와 같이, FASTA, BLAST 또는 GAP과 같은, 서열 동일성의 잘 알려진 알고리즘에 의해 측정된 바와 같이, 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 또 다른 핵산의 (또는 그것의 상보성 가닥) 결실이 시각적으로 정렬될 때, 뉴클레오티드 염기의 적어도 90%, 및 더 바람직하게 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 뉴클레오티드 서열 동일성이 있다는 것을 나타낸다.
폴리펩티드에 적용된 바와 같이, 용어 "실질적인 유사성" 또는 실질적으로 유사한"은, 디폴트 갭 무게를 사용하여 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의한 것과 같이, 시각적으로 정렬될 때, 2개의 펩티드 서열은 적어도 90% 서열 동일성을 공유하고, 더 바람직하게 적어도 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 자리는 보존적 아미노산 치환에 의해 구분된다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특징의 측쇄 (알 그룹)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적인 아미노산 치환은 실질적으로 단백질의 기능적 특성을 변화시키지 않을 것이다. 둘 이상의 아미노산 서열은 보존적 치환에 의해 각각 구분되는 경우, 유사성의 정도의 퍼센트는 치환의 보존적 성질을 정정하기 위해 위로 조정될 수도 있다. 이 조정을 만드는 수단은 당업자에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331 참조. 유사한 화학적 성질의 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 루신 및 이소루신; 2) 지방족 히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유한 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; 5) 기본적인 측쇄: 리신, 아르기닌, 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르트산 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유한 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은 발린-루신-이소루신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르트산, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안으로, 보존적 대체는 Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45.에 개시된 PAM250 로그-가능성 매트릭스에서 양의 값을 갖는 변화이다. "적당히 보존적인" 대체는 PAM250 로그-가능성 매트릭스에서 0 이상의 값을 갖는 변화이다.
폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 다양한 치환, 보존적 아미노산 치환을 포함하는, 결실 및 다른 변형에 대해 할당된 유사성의 측정을 사용하여 유사한 서열을 맞춘다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 유기체의 다른 종의 상동성 폴리펩티드와 같은, 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이의 또는 야생형 단백질 및 이것의 돌연변이된 단백질 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위한 디폴트 파라미터로 사용될 수 있는, GAP 및 BESTFIT과 같은 프로그램을 함유한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1. 참조. 폴리펩티드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 파라미터로 FASTA를 사용하여 비교될 수 있다; GCG 버전 6.1. FASTA (예를 들면, FASTA2 및 FASTA3)의 프로그램은 질문 및 검색 서열 사이의 최고의 중복된 영역의 정렬 및 퍼센트 서열 동일성을 제공한다 (Pearson (2000) supra).
본 발명의 서열을 포함할 때, 다른 유기체의 많은 수의 서열을 함유한 데이터베이스에 대한 또 다른 바람직한 알고리즘은 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 디폴트 파라미터를 사용하는, BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 및 (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402 참조.
구 "치료적으로 유효량"은 투여된 것에 대해 원하는 효과를 생산하는 양을 의미한다. 정확한 양은 처리의 목적, 나이, 처리되는 대상체의 크기, 투여 경로, 등에 의존적일 것이고, 당업자에 의해 알려진 기술을 사용하여 확인될 것이다 (예를 들어 Lloyd (1999) The art, Science 및 Technology of Pharmaceutical Compounding 참조)
사람 항체의 제조.
형질전환된 마우스에서 사람 항체를 생성하는 방법은 업계에 알려져 있다. 이러한 알려진 방법은 ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 만들기 위해 본 발명에 사용될 수 있다.
VELOCIMMUNETM 기술 또는 단클론성 항체를 생성하는 다른 알려진 방법을 사용하여, ANGPTL4에 대한 높은 친화도의 키메라화 항체는 처음에 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 것으로 분리된다. 하기 실험적 섹션에서와 같이, 항체는, 친화도, 선택성, 에피토프, 등을 포함하는, 바람직한 특징을 특징으로 하고 이에 대해 선택된다.
일반적으로, 본 발명의 항체는 아주 높은 친화도를 소유하고, 고체 단계 또는 액체 단계에서 고정된 항원에 결합에 의해 측정될 때, 전형적으로 약 10-12M에서 약 10-9M의 KD를 소유한다. 마우스 불변 영역은 본 발명의 항체를 완전히 생성하기 위해, 원하는 사람 불변 영역, 예를 들어, 야생형 IgG1 (SEQ ID NO:481) 또는 IgG4 (SEQ ID NO:482), 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4 (예를 들어, SEQ ID NO:483)로 대체된다. 선택된 불변 영역이 특이적 사용에 따라 달라질 수도 있지만, 항체의 높은 친화도의 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
에피토프 매핑 및 관련된 기술
특정 에피토프에 결합하는 항체에 대해 분류하기 위해, Antibodies, Harlow 및 Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY) 에서 설명된 것과 같은 일상적인 교차-차단 검정은 수행될 수 있다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이, 펩티드 블롯 (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248: 443-63), 또는 펩티드 분열 분석을 포함한다. 게다가, 에피토프 삭제, 에프토프 추출 및 항원의 화학적 변화와 같은 방법은 활용될 수 있다 (Tomer (2000) Protein Science 9:487-496).
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원의 부위를 나타낸다. B-세포 에피토프는 인접한 아미노산 또는 단백질의 세 번째 폴딩에 의해 병치된 비인접한 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 인접한 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용액에 노출에 유지되는 반면, 세 번째 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용액의 처리에 잃게 된다. 에피토프는 독특한 공간적 구조에서 전형적으로 적어도 3개, 및 더 보통, 적어도 5 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다.
Antigen Structure-based Antibody Profiling (ASAP)으로 또한 알려진, Modification-Assisted Profiling (MAP)은 화학적으로 또는 효소로 변형된 항원 표면에 각 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 같은 항원에 관련된 많은 수의 단클론성 항체 (mAbs)를 분류하는 방법이다 (US 2004/0101920). 각 범주는 또 다른 범주에 의해 대표되는 에피토프와 뚜렷하게 다르거나 부분적으로 겹치는 독특한 에피토프를 반영할 수도 있다. 이 기술은 유전적으로 특징이 뚜렷한 mAbs에 초점 맞춰질 수 있는 것과 같은, 유전적으로 동일한 mAbs의 신속한 필터링을 허용한다. 혼성세포 분류에 적용될 때, MAP는 원하는 특징을 갖는 mAbs를 생산하는 드문 혼성세포 클론의 확인을 가능하게 할 수도 있다. MAP는 본 발명의 항-ANGPTL4 mAbs를 다른 에피토프와 결합하는 mAbs의 그룹으로 분류하기 위해 사용될 수도 있다.
ANGPTL4는 아미노-말단 작살구조 도메인 및 카르복실-말단 피브리노겐 유사 도메인을 함유하고 전체 길이 ANGPTL4 단백질은 분자간 이황화 결합에 의해 결합된 올리고머를 형성시킨다 (Ge et al., 2004, J Bio Chem 279(3):2038-2045). N-말단 작살구조 도메인은 AMGPTL4의 올리고머화를 매개하고 (Ge, et al., supra) LPL 활성의 억제에 또한 중요하다고 (Ge et al., 2005, J Lipid Res 46:1484-1490; 및 Ono et al., 2003, J Biol Chem 278:41804-41809) 보고되었다. 따라서, 어떤 구체예에서, 항-hANGPTL4 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 hANGPTL4 (SEQ ID NO: 476)의 N-말단 작살구조 도메인 (잔기 1-123) 내에 에피토프와 결합한다. 어떤 구체예에서항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편은 hANGPTL4 (SEQ ID NO: 476)의 약 잔기 1부터 약 잔기 25, 약 잔기 25부터 약 잔기 50, 약 잔기 50부터 약 잔기 75, 약 잔기 75부터 약 잔기 100, 약 잔기 100부터 약 잔기 125, 약 잔기 125부터 약 잔기 150의 영역 내에 에피토프와 결합한다. 어떤 구체예에서, 항체 또는 항체 단편은 hANGPTL4의 N-말단 작살구조 도메인 내에 열거된 에피토프 중 하나 이상을 포함하는 에피토프와 결합한다. 다른 구체예에서, hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편은 hANGPTL4의 하나 이상의 단편, 예를 들어, SEQ ID NO: 476의 잔기 26부터 406, 잔기 26부터 148, 잔기 34부터 66, 및/또는 잔기 165부터 406의 단편과 결합한다.
본 발명은 여기에 설명된 특이적 전형적인 항체 중 하나와 같은 에피토프에 결합하는 hANGPTL4 항체를 포함한다. 비슷하게, 본 발명은 또한 여기에 설명된 특이적 전형적인 항체 중 하나와 hANGPTL4 또는 hANGPTL4 단편에 결합하기 위해 경쟁하는 항-hANGPTL4 항체를 포함한다.
하나는 업계에 알려진 일상적인 방법의 사용에 의해 항체가 참고 항-hANGPTL4 항체와 같은 에피토프에 결합하는지 또는 항-hANGPTL4 항체와 결합에 대해 경쟁하는지 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 테스트 항체가 본 발명의 참고 항-hANGPTL4 항체와 같은 에피토프에 결합하는지 결정하기 위해서, 참고 항체는 포화 조건 하에 hANGPTL4 단백질 또는 펩티드에 결합하는 것이 허용된다. 다음, 테스트 항체의 hANGPTL4 분자에 결합하는 능력은 평가된다. 만약 테스트 항체가 참고 항-hANGPTL4 항체가 있는 포화 결합 후 hANGPTL4에 결합할 수 있으면, 테스트 항체는 참고 항-hANGPTL4 항체보다 다른 에피토프에 결합한다고 결론 내릴 수 있다. 다른 한편으로는, 만약 테스트 항체가 참고 항-hANGPTL4 항체가 있는 포화 결합 후 hANGPTL4 분자에 결합할 수 없으면, 테스트 항체는 본 발명의 참고 항-hANGPTL4 항체에 의해 결합된 에피토프와 같은 에피토프에 결합할 수도 있다.
항체가 결합에 대해 참고 항-hANGPTL4 항체와 경쟁하는지 결정하기 위해서, 상기-설명된 결합 방법론이 두 가지 방향으로 수행된다: 첫 번째 방향에서, 참고 항체는 포화 조건 하에 hANGPTL4 분자에 결합 후 ANGPTL4 분자에 테스트 항체의 결합을 평가하는 것이 허용된다. 두 번째 방향에서, 테스트 항체는 포화 조건 하에 hANGPTL4 분자에 결합 후 ANGPTL4 분자에 참고 항체의 결합을 평가하는 것이 허용된다. 만약, 두 방향에서, 단지 첫 번째 (포화) 항체만 ANGPTL4 분자와 결합할 수 있으면, 테스트 항체 및 참고 항체는 hANGPTL4에 결합하는 것에 대해 경쟁한다고 결론 내려진다. 당업자에 의해 평가될 것과 같이, 결합하는 것에 대해 참고 항체과 경쟁하는 항체는 참고 항체와 반드시 동일한 에피토프에 결합하지 않을 수도 있지만, 겹치는 또는 인접한 에피토프에 결합에 의해 참고 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수도 있다.
만약 각각 경쟁적으로 다른 것이 항원에 결합하는 것을 억제 (차단)하면, 두 항체는 같거나 겹치는 에피토프에 결합한다. 그것은,
한 항체의 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 초과량은 다른 것의 결합을 경쟁적 결합 검정에서 측정된 바와 같이 적어도 50% 하지만 바람직하게 75%, 90% 또는 99%까지 억제한다 (예를 들어 Junghans et al., Cancer Res, 1990:50:1495-1502 참조). 대안으로, 만약 본질적으로 항 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원에서 모든 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하면 두 항체는 같은 에피토프를 갖는다. 만약 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하면 두 항체는 겹치는 에피토프를 갖는다.
추가적인 일상적인 실험 (예를 들어, 펩티드 돌연변이 및 결합 분석)은 테스트 항체의 결합의 관찰된 결핍이 사실은 참고 항체와 같은 에피토프에 결합하기 때문인지 또는 입체적인 차단 (또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합의 결핍에 대해 책임이 있는지 확인하기 위해서 수행될 수 있다. 이런 종류의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라스몬 공명, 유동 세포분석법 또는 업계에 사용 가능한 양적 또는 질적 항체-결합 검정을 사용하여 수행될 수 있다.
면역접합
본 발명은 세포 독소, 화학치료 약, 면역억제제 또는 방사성 동위원소와 같은, 치료적 일부 ("면역접합")에 접합된 사람 항-ANGPTL4 단클론성 항체를 포함한다. 세포 독소 시약은 세포에 해로운 시약을 포함한다. 면역접합을 형성하기 위한 적합한 세포 독소 시약 및 화학치료제의 예는 업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, WO 05/103081 참조.
이중 특이성
본 발명의 항체는 단일 특이성, 이중 특이성, 또는 다중 특이성일 수도 있다. 다중 특이성 mAbs는 하나의 표적 폴리펩티드의 다른 에피토프에 대해 특이적일 수도 있거나 하나의 표적 폴리펩티드보다 많은 것에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유한다. 예를 들어, Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60-69 참조. 사람 항-hANGPT4는 또 다른 기능적 분자, 예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질에 결합될 수 있거나 동시발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이것의 단편은 두 번째 결합 특이성이 있는 이중 특이적 또는 다중 특이적 항체를 생산하기 위해서, 기능적으로 또 다른 항체 또는 항체 단편과 같은, 하나 이상의 다른 분자적 개체에 연결될 수 있다 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유결합 또는 그 반대에 의해).
본 발명에서 사용될 수 있는 전형적인 이중-특이적 항체 포맷은 첫 번째 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인 및 두 번째 Ig CH3 도메인의 사용을 수반하는데, 첫 번째 및 두 번째 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산에 의해 서로와 다르고, 아미노산 차이가 결핍된 이중-특이적 항체와 비교하여 적어도 하나의 아미노산 차이가 이중 특이적 항체가 단백질 A에 결합하는 것을 감소시킨다. 한 구체예에서, 첫 번째 Ig CH3 도메인은 단백질 A와 결합하고 두 번째 Ig CH3 도메인은 H95R 변형과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 폐지하는 돌연변이를 함유한다 (IMGT 엑손 넘버링에 의해; EU 넘버링에 의해 H435R). 두 번째 CH3은 Y96F 변형을 더 포함할 수도 있다 (IMGT에 의해; EU에 의해 Y436F). 게다가 두 번째 CH3 내에서 발견될 수도 있는 변형은 IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M 및 V82I를 포함한다 (IMGT에 의해; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N, 및 V82I (IMGT; EU에 의해 N384S, K392N, 및 V422I); IgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I (IMGT에 의해; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)를 포함한다. 상기 설명된 이중-특이적 항체 포맷으 변화는 본 발명의 범위 내에서 생각된다.
생물학적 등가성
본 발명의 항-hANGPTL4 항체 및 항체 단편은 설명된 mAbs의 아미노산 서열과 다르지만 사람 ANGPTL4와 결합하는 능력을 유지하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변종 mAbs 및 항체 단편은 부모 서열과 비교할 때 하나 이상의 아미노산의 추가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 본질적으로 설명된 mAbs의 생물학적 활성과 등가성인 생물학적 활성을 나타낸다. 비슷하게, 본 발명의 hANGPTL4 항체를 암호화하는 DNA 서열은 개시된 서열과 비교할 때 하나 이상의 뉴클레오티드의 추가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 본질적으로 본 발명의 항-hANGPTL4 항체 또는 항체 단편과 생물학적 등가성인 항-hANGPTL4 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다. 이러한 변종 아미노산 및 DNA 서열은 상기 논의된다.
두 개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는, 만약, 예를 들어, 그것들이 유사한 실험 조건 하에, 단일 투여 또는 복수 투여로 같은 몰의 투여량을 투여할 때 흡수율 및 흡수량이 큰 차이를 나타내지 않는 약학적 동등물 또는 약학적 대안이면, 생물학적 등가성이라고 생각된다. 일부 항체는 만약 그것들이 흡수량에서 동등하지만 흡수율이 그렇지 않으면 동등물 또는 약학적 대안으로 생각될 것이지만 흡수율의 이러한 차이는 의도적이고 표지에 반영되고, 예를 들어, 만성적으로 사용에서 효과적인 체내 약 농도의 달성에 본질적이지 않고, 연구된 특정 약 생산에 대해 의학적으로 사소하다고 생각되기 때문에 생물학적 등가성이라고 생각될 수도 있다. 한 구체예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 만약 그들의 안전성, 순도, 및 효능에서 임상적으로 의미있는 차이가 없으면 생물학적 등가성이다.
한 구체예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 이러한 스위치가 없는 지속적인 치료와 비교하여, 만약 환자가 면역원성, 또는 감소된 효과적임에서 임상적으로 큰 변화를 포함하는, 부정적인 효과의 위험에서 예상되는 증가 없이 참고 산물 및 생물학적 산물 사이에서 한 번 이상 교대될 수 있으면 생물학적 등가성이다.
한 구체예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 만약 그들이 조건 또는 사용된 조건들에 대해 일반적인 메카니즘 또는 작용의 메카니즘에 의해 작용하면 이러한 메카니즘이 알려진 정도에 대해, 생물학적 등가성이다.
생물학적 등가성은 생체 내 및 시험관 내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 등가성 측정은, 예를 들어, (a) 항체의 농도 및 그것의 대사 산물은 시간의 기능으로서 혈액, 혈장, 혈청, 또는 다른 생물학적 유동체에서 측정되는, 사람 또는 다른 포유동물의 생체 내 테스트; (b) 사람 생체 내 생물학적 사용 가능성 데이타와 연관있고 합리적으로 예측되는 시험관 내 테스트; (c) 항체의 적절한 급성 약학적인 효과가 시간의 기능으로서 측정되는 사람 또는 다른 포유동물의 생체 내 테스트; 및 (d) 안정성, 효능, 또는 생물학적 사용 가능성 또는 생물학적 등가성을 규명하는 잘 조절된 임상적인 시험을 포함한다.
본 발명의 항-hANGPTL4 항체의 생물학적 등가성인 변종은, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 만들거나 생물학적 활성에 대해 필요없는 말단의 또는 내부의 잔기 또는 서열을 결실함으로써 구성될 수도 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 대해 본질적이지 않은 시스테인 잔기는 재생에서 불필요하거나 부정확한 분자 내 이황화 결합의 형성을 예방하기 위해서 결실되거나 다른 아미노산으로 대체될 수 있다.
치료적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 포함하는 치료적 조성물 및 그것의 치료적 사용 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료적 조성물의 투여는 적합한 담체, 첨가제, 및 개선된 전이, 배달, 내성, 등을 제공하기 위해 제형에 포함되지 않은 다른 시약들이 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 약사에게 알려진 공식집: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 발견될 수 있다. 이 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트 (paste), 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 베지클 (LIPOFECTINTM과 같은)을 함유하는 지질 (양이온 또는 음이온), DNA 접합체, 무수의 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 젤, 및 카보왁스를 함유한 반고체 혼합물. 또한 Powell et al . "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311 참조.
투여량은 투여되는 대상체의 나이 및 크기, 표적 병, 치료의 목적, 상태, 투여의 경로, 등에 의존적으로 달라질 수도 있다. 본 발명의 항체가
과콜레스테롤혈증, LDL 및 아포지방단백질 B와 연관된 장애, 및 지질 대사 장애, 등을 포함하여, ANGPTL4와 직접적으로 또는 간접적으로 연관된 다양한 상태 또는 병을 치료하기 위해 사용될 때, 성인 환자에서, 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 5, 약0.05 내지 3 mg/kg 체중의 1회 투여량으로 정맥 내 또는 피하에 본 발명의 항체를 투여하는 것이 유리하다. 상태의 심각도에 의존적으로, 치료의 빈도 및 기간이 조정될 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 적어도 약 0.1mg 내지 약 800mg, 약 1 내지 약 500mg, 약 5 내지 300mg, 약 10 내지 200mg, 내지 약 100mg, 또는 내지 약 50mg의 처음의 투여량으로 투여될 수 있다. 어떤 구체예에서, 처음 투여량은 이후 처음 투여량보다 대략 같거나 작을 수 있는 양으로 항체 또는 이것의 항원-결합 단편의 2차 또는 복수의 다음 투여량의 투여로 이어질 수도 있는데, 다음 투여량은 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주, 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주에 의해 분리된다.
다양한 배달 시스템은 알려져 있고 본 발명의 약학적 조성물, 예를 들어, 리포솜, 미립자, 미소캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 식균작용 매개된 수용체를 투여하기 위해 사용될 수 있다 (예를 들어, Wu et al . (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조). 도입의 방법은 피내의, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하의, 비강 내, 경막 외, 및 구강 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 조성물은 어떤 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 1회 분 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부 내벽 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 창자의 점막, 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수도 있고 다른 생물학적으로 활성화된 시약과 함께 투여될 수도 있다. 투여는 전신의 또는 국부적일 수 있다.
약학적 조성물은 또한 베지클에서, 특히 리포솜에서 배달될 수 있다 (Langer (1990) Science 249:1527-1533; Treat et al . (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease 및 Cancer, Lopez Berestein 및 Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참조; 일반적으로 같은 책을 참조).
어떤 구체예에서, 약학적 조성물은 방출조절 시스템으로 배달될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 참조). 또 다른 구체예에서, 폴리머의 물질은 사용될 수 있다; Medical Applications of Controlled Release, Langer 및 Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974) 참조. 또 다른 구체예에서, 방출조절 시스템은 조성물의 표적 근처에 위치할 수 있고, 따라서 전신의 투여량의 일부만을 필요로 한다 (예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138, 1984 참조).
주사 가능한 조제용 물질은 정맥 내, 피하의, 피내의 및 근육 내 주사, 점적주입, 등의 투여 형태를 포함한다. 이 주사 가능한 조제용 물질은 공개적으로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 조제용 물질은, 예를 들어, 주사에 고전적으로 사용된 멸균 수성 배지 또는 유성 배지에서 상기 설명된 항체 또는 그것의 염의 용해, 현탁 또는 에멀젼화에 의해 제조될 수도 있다. 주사를 위한 수성 배지로서, 예를 들어, 생리학적인 식염수, 글루코스 및 다른 보조 시약을 함유하는 등장성 용액, 등이 있는데 이것은 알콜 (예를 들어, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (히드로제네이티드 캐스터 오일의 폴리옥시에틸렌 (50mol) 부가 생성물)], 등과 조합으로 사용될 수도 있다. 유성 배지로서, 예를 들어, 참기름, 콩기름, 등이 활용되는데, 이것은 벤질 벤조산염, 벤질 알콜, 등과 같은 가용화제와 조합으로 사용될 수도 있다. 따라서 제조된 주사는 바람직하게 적절한 앰플에 채워진다. 본 발명의 약학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기로 피하 또는 정맥 내로 배달될 수 있다. 게다가, 피하의 전달에 대해, 펜 배달 장치는 쉽게 본 발명의 약학적 조성물을 배달하는 응용프로그램을 갖는다. 이러한 펜 배달 장치는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 배달 장치는 일반적으로 약학적 조성물을 함유하는 대체할 수 있는 카트리지를 활용한다. 카트리지 내에 모든 약학적 조성물은 투여되고 카트리지가 비면, 빈 카트리지는 쉽게 폐기될 수 있고 약학적 조성물을 함유한 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 펜 배달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 배달 장치에서, 대체 가능한 카트리지는 없다. 오히려, 일회용 펜 배달 장치는 장치 내에 저장소에 약학적 조성물을 미리 채워서 온다. 저장소가 약학적 조성물이 비면, 전체 장치를 폐기한다.
많은 재사용 가능한 펜 및 자기주사기 배달 장치는 본 발명의 약학적 조성물의 피하 배달의 응용프로그램을 갖는다. 예는, 몇 개만 예를 들면, AUTOPENTM (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONICTMpen (Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25TMpen, HUMALOGTMpen, HUMALIN 70/30TMpen (Eli Lilly 및 Co., Indianapolis, IN), NOVOPENTM I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BDTMpen (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETTM, 및 OPTICLIKTM (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)을 포함하지만, 분명히 이제 제한되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물의 피하 배달의 응용프로그램을 갖는 일회용 펜 배달 장치의 예는 SOLOSTARTMpen (sanofi-aventis), FLEXPENTM (Novo Nordisk), 및 KWIKPENTM (Eli Lilly)을 포함하지만, 이제 제한되지 않는다.
유리하게, 상기 설명된 구강 또는 비경구 사용에 대한 약학적 조성물은 활성화된 구성 요소의 투여에 맞게 적합한 단위 투여의 투여 형태로 준비된다. 단위 투여의 이러한 투여 형태는 예를 들어, 타블렛, 알약, 캡슐, 주사 (앰플), 좌약, 등을 포함한다. 함유된 상기 항체의 양은 일반적으로 단위 투여의 투여 형태 당 약 0.1 내지 80mg이다; 특히 주사의 형태에서, 상기 항체는 다른 투여 형태에 비해 약 1 내지 약 500mg, 약 8 내지 200mg, 및 약 10 내지 약 100mg으로 함유된다.
조합 치료
본 발명은 본 발명의 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편을 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합으로 투여에 의해 병 또는 장애를 치료하는 치료적 방법을 더 제공하는데, 이것은 직접적으로 또는 간접적으로 hANGPTL4와 연관된다. 추가적인 치료제는 세로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 등과 같은, HMG-CoA 환원 억제제; 니아신; 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 등과 같은, 다양한 피브레이트; LXR 전사 인자 활성제, 등을 포함하는, 본 발명의 항체 또는 이것의 단편과 유리하게 조합되는 하나 이상의 시약일 수도 있다. 게다가, 본 발명의 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편은 다른 ANGPTL4 억제제 뿐만 아니라 ANGPTL3, ANGPTL5, ANGPTL6과 같은, 다른 분자의 억제제 및 단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9 (PCSK9)와 함께 동시-투여될 수 있는데, 이것은 지질 대사, 특히, 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 수반된다. 이 분자들의 억제제는 작은 분자 및 이 작은 분자에 특이적으로 결합하고 그들의 활성을 차단하는 항체를 포함한다 (예를 들어, U.S. 2010/0166768 A1에 개시된 항-PCSK9 항체 참조).
게다가, 추가적인 치료제는 화학치료제, 항-혈관형성제, 성장 억제제, 세포독성제, 아폽토시스성 시약, 및 암또는 다른 증식성 병 또는 장애를 치료하기 위한 업계에 잘 알려진 다른 시약과 같은, 하나 이상의 항암제일 수도 있다. 항암제의 예는 도세탁셀, 파클리탁셀, 등과 같은, 항-유사분열제; 시스플라틴, 이프로플라틴, 옥살리플라틴, 등과 같은, 백금-기초의 화학치료 화합물; 또는 5-플로오로우라실, 카페시타빈, 이리노테칸, 류코보린, 젬시타빈, 등과 같은, 다른 고전적 세포독성제, 및 항-VEGF 항체, 예를 들어, 베바시쥬맙 (AVASTIN®, Genentech) 및 수용체-기초한 VEGF 차단제, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,070,959에 설명된 "VEGF 트랩"과 같은, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 반작용제, 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0181899에 설명된 바와 같이 항-Dll4 항체와 같은, 델타-유사 리간드 4 (Dll4) 반작용제, 및 Dll4의 세포 밖 도메인, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0107648에 설명된 바와 같이 Dll4-Fc를 함유하는 융합 단백질을 포함하는 항-혈관형성제; 소라페닙 (Bayer Pharmaceuticals Corp.의 NEXAVAR®), 수니티닙 (Pfizer의 SUTENT®), 파조파닙 (GlaxoSmithKline의 VOTRIENT™ ), 토세라닙 (Pfizer의 PALLADIA™), 반데타닙 (AstraZeneca의 ZACTIMA™), 세디라닙 (AstraZeneca의 RECENTIN®), 레고라페닙 (Bayer의 BAY 73-4506), 악시티닙 (Pfizer의 AG013736), 레스타우르티닙 (Cephalon의 CEP-701), 엘로티닙 (Genentech의 TARCEVA®), 게피티닙 (AstraZeneca의 IRESSA™), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim의 TOVOK™), 라파티닙 (GlaxoSmithKline의 TYKERB®), 네라티닙 (Wyeth/Pfizer의 HKI-272), 등을 포함하는, 수용체 티로신 키나제 및/또는 혈관형성의 억제제, 및 약학적으로 수용 가능한 염, 산 또는 상기 중 하나의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 게다가, 진통제, Cox-2 억제제와 같은 비-스테로이드성 항-염증제 (NSAIDS)를 포함하는, 항-염증제, 등과 같은, 다른 치료제는 또한 근본적인 암/종양에 동반하는 증상을 개선 및/또는 완화하기 위해서 본 발명의 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편과 함께 동시투여될 수도 있다.
본 발명의 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편 및 추가적 치료제 (들)는 함께 또는 따로 동시투여될 수 있다. 분리된 투여 제형이 사용될 경우, 본 발명의 항체 또는 이것의 단편 및 추가제는 동시에, 또는 적절한 순서로 시차를 둔 시간에 따로, 즉 순차적으로, 투여될 수 있다.
항체의 진단상의 사용
본 발명의 항-ANGPTL4 항체는 또한 진단의 목적을 위해 샘플의 ANGPTL4를 검출 및/또는 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-ANGPTL4 항체 또는 이것의 단편은, 비정상적인 ANGPTL4의 발현 (예를 들어, 과발현, 발현 부족, 발현의 결핍, 등)에 의해 특징지어지는 상태 또는 병을 진단하기 위해 사용될 수 있다. ANGPTL4에 대한 전형적인 진단 검정은, 예를 들어, 환자로부터 얻은 샘플이, 본 발명의 항-ANGPTL4 항체와, 접촉하는 것을 포함할 수도 있는데, 항-ANGPTL4 항체는 검출 가능한 라벨 또는 리포터 분자로 표지되거나 환자의 샘플로부터 ANGPTL4 단백질을 선택적으로 캡쳐하고 분리하기 위해 사용된다. 대안으로, 표지되지 않은 항-ANGPTL4 항체는 스스로 검출 가능하게 표지된 2차 항체와 조합으로 진단상의 응용프로그램에 사용될 수도 있다. 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자는, 3H, 14C, 32P, 35S, 131I, 또는 125I와 같은, 방사성 동위원소; 플루오레세인 이소티오시아산염, 또는 로다민과 같은, 형광발광 또는 화학발광 부분; 또는 알칼린 포스파타제, β-갈락토시다제, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, 또는 루시퍼라제와 같은 효소일 수 있다. 샘플의 ANGPTL4를 검출하거나 측정하기 위해 사용될 수 있는 검정은 효소-연결된 면역흡착제 검정 (ELISA), 방사 면역 검정 (RIA), 형광발광-활성화된 세포 분류 (FACS), 등을 포함한다.
실시예
다음 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 만들고 사용하는 방법의 완벽한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제안되고, 발명자들이 그들의 발명이라고 생각하는 것들의 범위를 제한하려고 하지 않는다. 사용된 숫자에 관해 정확도를 보장하기 위해 노력하였지만 실험적 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 지시되지 않으면, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 수준이다.
실시예1 : 사람 ANGPTL4 에 대한 사람 항체의 생성
VELOCIMMUNETM 마우스를 사람 ANGPTL4로 면역화하였고, 이 마우스로부터 얻어진 혈청을 사용한 항원-특이적 면역검정에 의해 관찰된 항체 면역 반응은
항-hANGPTL4를 발현하는 B 세포를 향상된 항-hANGPTL4 항체 티터를 갖는 것으로 나타난 면역화된 마우스의 췌장으로부터 수확하였고 혼성세포주를 형성하기 위해 마우스 골수종 세포와 융합하였다. 혼성세포주를 hANPTL4-특이적인 항체를 발현하는 세포주를 확인하기 위해 하기 설명된 바와 같이 검정을 사용하여 분류하였고 선택하였다. 검정은 H1 M222, H1 M223, H1 M224, H1 M225, H1 M234 및 H1 M236로 지정된 키메라화 항-hANPTL4 항체를 생산하는 여러 세포주를 확인하였다.
사람 ANPTL4-특이적 항체를 또한 미국 2007/0280945 A1에 설명된 바와 같이, 골수종에 융합하지 않고 항원-면역화된 B 세포로부터 직접적으로 분리하였다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 H1 H257, H1 H268, H1 H283, H1 H284, H1 H285, H1 H291 , H1 H292, H1 H295, H1 H624, H1 H637, H1 H638, H1 H644 및 H1 H653으로 지정된 전체 사람 항-hANGPTL4 항체를 생성하기 위해 클로닝하였다. 안정적인 재조합 항체를 발현하는 CHO 세포주를 입증하였다.
실시예2 . 가변 유전자 활용 분석
생산된 항체의 구조를 분석하기 위해서, 핵산을 암호화하는 항체 가변 영역을 콜로닝하고 서열을 배열하였다. 항체의 핵산 서열 및 예측된 아미노산 서열로부터 유전자 사용을 확인하였다. 표 1은 본 발명에 따라 선택된 항체에 대한 유전자 사용을 나타낸다.
표 1
Figure pct00001
표 2는 선택된 항-hANGPTL4 항체 및 그들의 해당하는 항체 식별자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍을 나타낸다. N, P 및 L 지정은 동일한 CDR 서열이 있지만 CDR 서열의 범위 밖에 있는 (즉, 골격 영역에서) 서열 변화가 있는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체를 나타낸다. 따라서, 특정 항체의 N, P 및 L 변종은 그들의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 내에 동일한 CDR 서열을 갖지만 골격 영역 내에 변형을 함유한다.
표 2
Figure pct00002
실시예 3. hANGPTL4 겨합 친화도 결정
마우스 IgG2a에 한 줄로 늘어서서 융합된 사람 ANGPTL4 (hANGPTL4-mFc; SEQ ID NO:480)의 아미노산 잔기 26-148과 결합하는 선택된 항체에 결합하는 항원에 대한 평형 해리 상수 (KD 값)를 표면 동력학에 의해 실시간 바이오센서 표면 플라스몬 공명 검정 (BIACORETM T100)을 사용하여 결정하였다. hANGPTL4-mFc를 자유 아미노기를 통해 화학적으로 BIACORETM 칩에 결합된 고트 항-마우스 IgG 다클론성 항체 (GE Healthcare)로 캡쳐하였다. 항-ANGPTL4 항체의 변하는 농도 (12.5 nM에서 50 nM)를 캡쳐된 항원 표면에 90초 동안 주사하였다. 항원-항체 결합 및 해리를 25℃ 및 37℃에서 실시간으로 관찰하였다. KD 및 항원/항체 복합체 해리의 반감기를 계산하기 위해 동력 분석을 수행하였다. 결과는 표 3에 나타난다. 사람 항-EGFR 항체를 음성 대조군으로 사용하였는데, 캡쳐된 hANGPTL4-mFc에 결합하지 않았다.
표 3
Figure pct00003
H1H268P 및 H1H284P를 위해, Fab 단편을 파파인 소화에 의해 제조하였고 표준 정제 방법에 의해 정제하였고, 본질적으로 상기 설명된 방법에 따라, 그들의 hANGPTL4에 대한 결합 친화도를 BIACORETM 시스템을 사용하여 25℃에서 pH7.2 및 pH 5.75에서 측정하였다. 간단히 말하면, 항-hANGPTL4 항체 (즉, H1H268 Fab, 전체 H1H268 mAb, H1H284 Fab, 및 전체 H1H284 mAb) 의 다양한 농도 (3.125 nM-100 nM)를 저농도 항-mFc 캡쳐된 hANGPTL4(26-148)-mFc (~68±4 RU) 표면, 또는 아미노-결합된 hANGPTL4(26-406)-His (R&D Systems) (450 RU) 또는 C-말단 헥사-히스티딘 태그 (MfANGPTL4(1-130)-His) (1,028 RU)와 함께 발현된, 아미노-결합된 게먹이 원숭이 N-말단 영역 (SEQ ID NO:490의 아미노산 잔기 1-130)의 표면에 주입하였다. ka 및 kd를 측정하기 위해 동력 분석을 수행하였고 KD 값 및 항원/항체 복합체 해리의 반감기를 계산하였다. 결과는 표 4 (H1H268P) 및 표 5 (H1H284P)에 나타난다.
표 4
Figure pct00004
표 5
Figure pct00005
전체 항체 분자보다 더 낮은 친화도에도 불구하고, Fab 단편 둘 다는 모든 형태의 ANGPTL4에 결합할 수 있었다.
실시예 4. 항- hANGPTL4 항체 교차-반응 결정
항-hANGPTL4 항체의 관련된 단백질, 즉, hANGPTL3, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 5 (hANGPTL5) 및 마우스 ANGPTL4 (mANGPTL4)에 대한 가능한 교차-반응을 BIACORETM 시스템을 사용하여, 선택된 항체, 즉, H1H268P 및 H1H284P에 대해 테스트하였다. 간단히 말하면, 항-hANGPTL4 항체뿐만 아니라 음성 대조군, 즉 ANGPTL 단백질에 결합하지 않는 두 개의 단클론성 항체 (대조군 a 및 대조군 b)를 3.125 ug/mL-50 ug/mL로 5228 RU에서 hANGPTL3-His (R&D Systems, 카탈로그 번호 #3829-AN), 6247 RU에서 hANGPTL4-His (R&D Systems, 카탈로그 번호 # 4487-AN), 5265 RU에서 hANGPTL5-His (Abnova Corp., 카탈로그 번호 # H00253935-P01) 및 5233 RU에서 mANGPTL4-His [C-말단 6-히스티딘 태그로 AS 연결자와 융합된 mANGPTL4 (SEQ ID NO: 478)의 R26-S410]의 아민 결합된 칩 표면에 각각 주사하였다. hANGPTL3 (R&D Systems, 카탈로그 번호 #BAF3485)에 대해 특이적인 다클론성 항체를 또한 테스트 하였다. 특이적인 RU 값으로서 발현되는, 각 항체의 결합을 결정하였고 결과는 표 6에 나타난다.
표 6
Figure pct00006
H1H268P 및 H1H284P는 hANGPTL4-His에만 특이적으로 결합하고 다른 관련된 ANGPTL 단백질과 결합하지 않는다.
게다가, 다양한 ANGPTL3 및 ANGPTL4 펩티드에 대한 H1H268P 및 H1H284P의 결합 친화도를 또한 BIACORETM 시스템에 의해 결정하였다. 간단히 말하면, H1H268P (1348 ± 11 RU) 및 H1H284P (868 ±13 RU)를 항-사람 Fc 표면에 캡쳐하였고다양한 농도 (62.5 nM-500 nM)의 hANGPTL3 및 hANGPTL4 펩티드를 주사하였다. 페트스된 펩티드는 hANGPTL4 (SEQ ID NO:476의 R34-L66), N-terminally biotinylated hANGPTL4 (SEQ ID NO:476의 R34-L66), hANGPTL3 (SEQ ID NO:485의 R36-I68), 및 N-말단으로 비오티닐화된 hANGPTL3 (R36-I68 of SEQ ID NO:485)이었다. ka 및 kd를 측정하기 위해 동력 분석을 수행하였고, KD 값 및 항원/항체 복합체 해리의 반감기를 계산하였다. 결과는 도 7에 나타난다. NB: 설명된 실험적 조건 하에 결합 안 함.
표 7
Figure pct00007
항체 중 아무것도 hANGPTL3 펩티드 중 하나와 결합하지 않는다. 게다가, H1H268P는 hANGPTL4 펩티드 둘 다와 결합할 수 있었지만, H1H284P는 테스트된 가장 높은 펩티드 농도 (500 nM)에서도 hANGPTL4 펩티드 중 하나에 결합하지 않았다. 이것은 H1H268P가 34-66 영역 내에 선형 에피토프를 인식한다는 것을 제안한다. 반대로, H1H284P는 이 영역의 밖에서 결합하거나 이 영역에서 선형 에피토프를 인식하지 않는다.
실시예 5. 항- ANGPTL4 항체에 의한 hANGPTL4 의 억제
지질 단백질 리파제 (LPL)는 사람의 지질 대사에서 결정적인 역할을 한다. LPL은 트리글리세리드의 가수분해를 촉진시키고 대사되는 지방산을 방출한다. ANGPTL4는 LPL 활성을 억제하고 증가된 지질 레벨로 이끈다 (Oike et al., 2005, Trends in Molecular Medicine 1 1 (10):473-479). 별개로 및 C-말단 피브리노겐-유사 영역과 결합할 때 둘 다, ANGPTL4의 N-말단 작살구조 영역은 상동멀티머화된다. ANGPTL4-유발된 LPL 활성의 감소를 억제하는 선택된 항-hANGPTL4 항체의 능력을 결정하기 위해서 세포 없는 생물학 검정을 발달시켰다.
선택된 항-hANGPTL4 항체에 의한 hANGPTL4 활성의 억제를 C-말단 헥사-히스티딘 태그 (hANGPTL4-His; R&D Systems, MN) 및 N-마말단 작살구조 영역을 함유하는 hANGPTL4-mFc (SEQ ID NO: 480)와 함께 두 개의 hANGPTL4 단백질:전체-길이 hANGPTL4 (즉, SEQ ID NO: 476의 아미노산 잔기 26-406)를 사용하여 CONFLUOLIPTM Continuous Fluorometric Lipase Test (Progen, Germany)를 사용하여 결정하였다.
간단히 말하면, 2 nM 소 LPL, 0.25 uM 사람 APOCII (LPL의 공통인자), 2 mg/mL BSA 및 1.6 mM CaCl2를 96-웰 검정판에 마리 섞어두었다. hANGPTL4-His 또는 hANGPTL4-mFc 단백질을 최종 농도 10 nM 및 2 nM로 Apo/LPL 혼합물에 각각 추가하였다. Apo/LPL/ANGPTL4 단백질 혼합물을 시작 농도 300 nM (hANGPTL-4-His의 억제에 대해) 또는 100 nM (hANGPTL4-mFc의 억제에 대해)로 순차적으로 희석된 항-hANGPTL4 항체와 함께 추가하였고 상온에서 30분 동안 배양하였다 (최종 부피 50ul). 배양 후, 환원된 리파제 기질 200ul, 1-트리니트로페닐-아미노-도데카노일-2-피렌데카노일-3-0-헥사데실-sn-글리세롤 (LS-A, Progen)을항체 혼합물에 추가하였고 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 형광발광을 FlexStation®3 Microplate Reader (Molecular Devices, CA)를 사용하여 342 nm/400 nm (흥분/방출)에서 측정하였다. 형광발광은 직접적으로 LPL 활성에 비례한다. 결과는 표 8에 나타난다. 대조군 I: hANGPTL4에 특이적인 래빗 다클론성 항체 (BioVendor). 대조군 II: hANGPTL4와 결합하지 않는 무관한 사람 항체. NT: 테스트 안 함. 항-ANNGPTL4 항체 및 ANGPTL4 단백질의 부재시, 전체 억제 (즉, 100% 억제)를 2 nM th LPL, 0.25 uM 사람 ApoCII, 2 mg/mL BSA 및 1.6 mM CaCl2로 검정의 상대적인 형광발광 단위 (RFU)로부터 결정하였다.
표 8
Figure pct00008
항체 H1H284P 및 H1H268P는 다클론성 hANGPTL4 항체 대조군을 포함하는, 테스트된 항체 중 LPL에 대한 ANGPTL4의 억제 활성의 가장 높은 억제를 나타냈다. 항체 H1H284P 및 H1H268P에 대해, 2 nM hANGPTL4-mFC의 50% 최대 억제 (IC50)에 대해 필요한 항체의 농도를 각각, 0.8 nM 및 1.2 nM로 결정하였다. 게다가, 10 nM hANGPTL4-His의 50% 최대 억제에 대해 필요한 항체 농도를 각각, 0.5 nM 및 0.2 nM로 결정하였다.
유사하게, H1H284P 및 H1H268P를 교차-종 오솔로그를 억제하는 능력에 대해 LPL 생물검정으로 테스트하였다: 게먹이 원숭이 N-말단 헥사-히스티딘 태그 (His-MfANGPTL4; SEQ IF NO: 488)와 함께 발현되는 N-말단 영역 (아미노산 잔기 26-148) 및 C-말단 헥사-히스티딘 (mANGPTL4-His)와 함께 마우스 전체-길이 오솔로그 (SEQ ID NO:478의 아미노산 잔기 26-410). LPL 검정에서 각 실험에 대한 ANGPTL4 EC50을 결정하기 위해 ANGPTL4 단백질을 사용하여 전체 농도-반응을 먼저 수행하였고 그때 각 항체에 대한 IC50 결정을 표 9에 나타난 바와 같이, 일정한 농도의 ANGPTL4를 사용하여 수행하였다. 항체 농도는 0 내지 100 nM이었다. NB: 차단 안 함.
표 9
Figure pct00009
항체 둘 다는 약 0.3-0.5 nM의 IC50으로 사람 ANGPTL4 (전체-길이 및 N-말단) 및 원숭이 ANGPTL4 (N-말단) 둘 다의 단백질 활성을 억제하였다; 하지만 항체 둘 다는 테스트된 가장 높은 항체 농도 (즉, 100 nM)까지 마우스 ANGPTL4 (전체-길이)를 억제하지 않았다.
실시예 6. 혈장 지질 레벨에 대한 ANGPTL4 의 생체 내 효과
혈장 지질 레벨에 대한 hANGPTL4의 생물학적 효과를 결정하기 위해 hANGPTL4를 C57BL/6 마우스에 정맥 내 주사하였다. 간단히 말하면, C57BL/6 마우스를 5 동물씩 4개의 그룹으로 나누었고 각 그룹을 다른 양의 hANGPTL4-mFc 단백질 (SEQ ID NO:480)을 투여하였다: 마우스 당 25 ug, 50 ug, 100 ug 및 300 ug. PBS가 투여된 대조군 그룹. hANGPTL4-mFc 단백질 및 PBS를 꼬리 정맥을 통해 정맥 주사 (i.v.)하였다. hANGPTL4-mFc 또는 PBS의 전달 후 15분, 30분, 60분 및 120분에 마우스의 피를 뽑았고 혈장 지질 레벨을 ADIVA® 1650 Chemistry System (Siemens)으로 결정하였다. 각 투여 그룹에 대해 트리글리세리드, 전체 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질 (LDL), 에스테르화 되지 않은 지방산 (NEFA-C) 및 고밀도 지질단백질 (HDL)의 측정값을 결정하였다. 전체 콜레스테롤, LFL, NEFA-C 및 HDL의 측정값은 각 투여 후 시점에 대한 각 투여 그룹에서 크게 다르지 않았다. 25 ug/마우스의 hANGPTL-4mFc의 투여는 투여 후 30분에 대조군 마우스 (PBS)와 비교하여 두 배-이상 증가하였다. 따라서, hANGPTL-4mFc의 25 ug 투여를 하기 설명된 바와 같이 선택된 항-hANGPTL4 항체에 의한 혈중 트리글리세리드 레벨의 ANGPTL4-유도된 증가의 억제의 분석에 대한 가능한 최소 투여량으로 선택하였다.
실시예 7. 항- ANGPTL4 항체에 의한 ANGPTL4 의 생체 내 억제
실험의 또 다른 세트에서, 선택된 항-hANGPTL4 항체를 트리글리세리드 레벨의 hANGPTL4-유도된 증가를 억제하는 능력을 테스트하였다. 전체 콜레스테롤 (전체-C), LDL, NEFA-C 및 HD:의 측정값을 또한 만들었다. 간단히 말하면, C57BL/6 마우스를 테스트된 각 항체에 대해 5마리의 마우스씩 그룹으로 나누었다. 항체를 5 mg/kg으로 피하 주사하였다. 대조군 I, 즉 항-hANGPTL4 항체 및 hANGPTL4를 받지 않은 마우스에 PBS를 투여하였다. 항체의 투여-후 24시간에, hANGPTL4-mFc (SEQ ID NO: 480)를 각 항체 그룹에 대해 25 ug/마우스의 농도로 투여하였다 (정맥 내). hANGPTL4-mFc 주사 후 30분에 마우스의 피를 뽑았고 지질 레벨은 ADVIA® 1650 Chemistry System (Siemens)으로 결정하였다. 각 항체 또는 대조군에 대해 각 트리글리세리드, 전체 콜레스테롤, LDL, NEFA-C 및 HDL의 측정값 각각에 대해 평균을 계산하였다. 혈중 항-hANGPTL 항체 (혈청 항체)의 레벨을 또한 표준 ELISA 검정을 사용하여 결정하였다. 간단히 말하면, 혈청 항체를 캡쳐하기 위해 판을 고트 항-사람 Fc 항체 (Sigma-Aldrich)로 코팅하였다. 혈청을 판에 추가하였고 캡쳐된 항-hANGPTL4 항체를 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) 접합된 고트 항-사람 IgG 항체 (Sigma-Aldrich)를 사용하여 화학발광에 의해 검출하였다. 혈청 지질 농도의 (평균 ± 표준 평균의 오차)로서 표현된, 결과는 표 10-12에 나타난다. 대조군 I : PBS를 받았지만, 항-hANGPTL4 항체 및 hANGPTL4-mFc를 받지 않은 마우스. 대조군 II: CD 20에 대해 특이적인 사람 항체 (즉, US 2008/0260641에 개시된 2F2 클론의 서열을 갖는 mAb) 및 hANGPTL4-mFc를 받은 마우스.
표 10
Figure pct00010
표 11
Figure pct00011
표 12
Figure pct00012
hANGPTL4-mFc (25 ug)의 투여 후, 테스트된 대부분의 항-hANGPTL4 항체 (표 10-12에 나타난)는 무관한 항체가 처리된 마우스 (대조군 II)과 비교하여 혈청 트리글리세리드의 크게 감소된 레벨을 나타냈다.
실시예 8. hIgG4 이소타입이 있는 항- ANGPTL4 의 제조.
hIgG1 이소타입이 있는 항체 H1H268P 및 H1H284P를 SEQ ID NO:483의 hIgG4 아미노산 서열로 각각의 불변 영역을 대체함으로써 hIgG4 이소타입으로 전환하였는데, 이것은 경첩 영역에 S108P 돌연변이를 함유한다. 게다가, IgG4 버전에서 H4H268P2 (SEQ ID NO:487)을 형성하기 위해 단일 아미노산 치환을 H1H268P (SEQ ID NO:42)의 프레임 워크 영역 1에 도입하였다. 상기 실시예 3에 설명된 바와 같이 프로토콜에 따라, hANGPTL-4mFc (SEQ ID NO:480) 결합에 대해, 각각, H4H268P2 및 H4H284P로 지정된, IgG4 항체의 KD (pM) 및 t1 /2 값을 pH7.4 및 25℃에서 Biacore에 의해 얻었다. 결과는 하기 표 13에 나타난다.
표 13
Figure pct00013
상기 실시예 5에 설명된 바와 같이, IC50 값을 결정하기 위해, 해당하는 IgG1 버전, H1H268P 및 H1H284P가 있는 H4H268P2 및 H4H284P를, 각각, LPL 억제 검정으로 테스트하였다.
표 14
Figure pct00014
이 검정에서, H4H248P2 및 H4H284P는 1.0-2.0 nM 범위의 IC50를 나타냈지만, H1H268P 및 H1H284P는 전체 길이 및 N-말단 hANGPTL4 단백질에 대해 약 0.2-0.7 nM 범위의 IC50를 나타내었다.
실시예 9. 항- ANGPTL4 항체의 약물동력학적 연구
야생형 마우스 및 사람 ANGPTL4 [hANGPTL4 (+/+) 마우스]를 발현하는 형질전환된 마우스에서 항-hANGPTL4 항체 H4H268P2 및 H4H284P의 약물동력학적 제거율을 결정하였다. 야생형 및 형질전환된 마우스 둘 다의 종의 배경은 C57BL/6 (75%) 및 129Sv (25%)이었다. 야생형 또는 hANGPTL4 (+/+) 마우스의 각각 5마리로 구성된 집단은 1 mg/kg의 H4H268P2, H4H284P, 또는 무관한 특이성을 가진 이소타입-매치된 (hIgG4) 대조군을 피하에 (s.c.) 받았다. 혈액 샘플을 투여 후 0시간, 6시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 7일, 10일 및 15일, 22일, 및 30일에 수거하였다. 사람 항체의 혈청 레벨은 샌드위치 ELISA에 의해 결정되었다. 간단히 말하면, 고트 다클론성 항-사람 IgG (Fc-특이적) 캡쳐 항체 (Jackson ImmunoResearch, PA)를 1 ug/mL의 농도로 96-웰 판에 코팅하였고 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 판을 BSA로 차단한 후, 6 지점 순차적 희석한 혈청 샘플 및 12 지점 순차적 희석의 각각의 항체의 참고 표준을 판에 추가하였고 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 적합한 세척 완충액으로 세척 후, 캡쳐된 사람 항체를 같은 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP)와 접합된 고트 다클론성 항-사람 IgG (Fc-특이적) 항체 (Jackson ImmunoResearch, PA)를 사용하여 검출하였고 판 판독기의 450 nM에서 흡수율을 측정하는, 테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질을 사용하여 표준 비색 반응에 의해 발달하였다. 혈청에서 사람 항체의 농도를 같은 샘플 판에 대해 발생된 참고 표준 곡선을 사용하여 결정하였다. 결과는 표 15 및 도 3a 및 3b에 나타난다.
표 15
Figure pct00015
표 15에 나타난 바와 같이, 항-hANGPTL4 항체 둘 다는 H4H268P2, H4H284P, 및 hIgG4 대조군에 대해 30일 동안 각각, 약 318, 200, 및 199 (hr * ug/mL)로 계산된 곡선 아래 면적 (AUC)에 반영된 바와 같이, 야생형 마우스에서 이소타입-매치된 대조군 항체와 유사한 제거율을 나타내었다 (또한 도 3a 참조). 사람 ANGPTL4만 발현하는 형질전환된 마우스에서 [hANGPTL4 (+/+)], AUCs에 반영된 바와 같이 제거율은 야생형 마우스의 제거율과 비교하여 (318 및 200 hr * ug/mL, 각각) 및 hANGPTL4 (+/+) 마우스 (168 hr * ug/mL) 또는 야생형 마우스 (199 hr * ug/mL)의 이소타입-매치된 대조군 항체의 제거율과 비교하여 더 빨랐다 (또한 도 3b 참조). hANGPTL4 (+/+) 마우스에서, H4H284P에 대한 30일 AUC (7.6 hr * ug/mL)는 H4H268P2에 대한 것 (37.0 hr * ug/mL)보다 약 5배 미만이었다. 이 결과는 항-hANGPTL4 항체 둘 다가 사람 ANGPTL4를 발현하는 마우스에서 표적-매개된 제거를 나타내고, H4H284P는 H4H268P2보다 실질적으로 더 빠른 제거를 나타낸다.
실시예 10. 사람화된 ANGPTL4 마우스의 혈중 TG 레벨에 대한 IgG1 항- hANGPTL4 항체의 생체 내 효과
혈청 TG 레벨에 대한 항-hANGPTL4 항체 H1H268P 및 H1H284P의 효과를 사람 N-말단 작살구조 영역을 함유하는 ANGPTL4 단백질을 발현하는 마우스 ("사람화된 ANGPTL4 마우스")에서 결정하였다. 사람화된 ANGPTL4 마우스를 C57BL6/129 (F1H4) 배아 줄기 세포에서 사람 N-말단 작살구조 ANGPTL4 서열과 일치하는 마우스 Angptl 유전자의 처음 3개의 엑손 (N 말단 작살구조 영역)을 대체함으로써 만들었다. 생식계열세포 전달이 입증된 후, C57BL/6 배경에서 상동접합체 마우스 [ANGPTL4 hum/hum 또는 hANGPTL4 (+/+)]를 발생시키기 위해 이형접합체 마우스 (ANGPTL4 hum/+)을 함께 교배하였다. 사람화된 ANGPTL4 마우스를 실험 전 7일 (일 -7)에 사전-교배하였고 테스트된 각 항체에 대해 각 6마리 마우스씩 그룹으로 나누었다. 항체 [H1H268P, H1H284P 및 마우스 항원에 대해 알려진 교차-반응이 없는 이소타입-매치된 (hIgG1) 대조군]를 10 mg/kg 투여로 피하 주사에 의해 투여하였다. 항체 투여 후 1,일, 4일, 7일 및 11일에서 4시간의 금식의 후 마우스의 피를 뽑았고; 및 혈청 TG 레벨을 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 결정하였다. 평균 TG 레벨을 각 항체에 대한 각 시점에 대해 계산하였다. 혈청 TG 농도의 (평균 ± 표준 평균의 오차)로 표현된, 결과는 표 16에 나타난다.
표 16
Figure pct00016
혈중 항-hANGPTL4 항체의 ("혈청 사람 Ab")의 레벨을 또한 표준 ELISA 검정을 사용하여 결정하였다. 간단히 말하면, 혈청 사람 항체를 캡쳐하기 위해 판을 고트 항-사람 Fc 항체 (Sigma-Aldrich)로 덮었다. 그때 혈청을 판에 추가하였고 캡쳐된 항-hANGPTL4 항체를 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP)-접합된 고트 항-사람 IgG 항체 (Sigma-Aldrich)를 사용하여 화학발광에 의해 검출하였다. 혈청 사람 항체의 (평균 ± 표준 평균의 오차)로 표현된, 결과는 표 17에 나타난다.
표 17
Figure pct00017
사람화된 ANGPTL4 마우스에 H1H268P의 투여는 이소타입-매치된 대조군 항체로 투여된 마우스와 비교하여, 항체 투여 후 4-11일 후 혈중 TG의 ~25-30% 감소로 이끌었다. H1H284P 투여로부터 초래된 TG 감소는 항체의 투여 후 4일에 가장 효과적이지만 (TG 감소에서 ~34%), 아마도 항체의 빠른 제거율 때문에, 11일까지 TG 레벨은 대조군 레벨로 다시 증가되었다.
실시예 11. 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 혈중 TG 레벨에 대한 IgG4 항- hANGPTL4 항체의 생체 내 효과
혈청 TG 레벨에 대한 항-hANGPTL4 항체,H4H268P2 및 H4H284P의 효과는 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 결정되었다. 사람화된 ANGPTL4 마우스를 실험 전 7일에 사전-교배하였고 테스트된 각 항체에 대해 각 6마리씩 그룹으로 나누었다.
항체 (H4H268P2, H4H284P 및 마우스 항원에 대해 알려진 교차-반응이 없는 이소타입-매치된 (hIgG4) 대조군)를 10 mg/kg 투여로 피하 주사에 의해 투여하였다. 항체 투여 후 1,일, 4일, 7일 및 11일에서 4시간의 금식의 후 마우스의 피를 뽑았고; 및 혈청에서 TG 레벨을 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 결정하였다. 평균 TG 레벨을 각 항체에 대한 각 시점에 대해 계산하였다. 혈청 TG 농도의 (평균 ± 표준 평균의 오차)로 표현된, 결과는 표 18에 나타난다.
표 18
Figure pct00018
사람화된 ANGPTL4 마우스에 H4H268P2 및 H4H284P의 투여는 이소타입-매치된 대조군 항체가 투여된 마우스와 비교하여, 항체 투여 후 1일 (H4H268P2) 및 4일 (H4H268P2 및 H4H284P)에 혈중 TG의 큰 감소로 이끌었다.
혈중 TG 레벨에 대한 H4H268P2의 효과를 ApoE null 마우스와 교배된 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 더 연구하였다. ApoE null 마우스 모델은 손상된 VLDL 나머지 제거 때문에 VLDL에서 순환하는 대부분의 콜레스테롤 및 TG를 가진 아테롬성 과지질혈증의 모델로 알려져 있다. 사람화된 ANGPTL4 x ApoE null 마우스를 실험 전 7일에 사전-교배하였고 각 6마리씩 2개의 그룹으로 나누었다. 항체 H4H268P2 및 대조군 항체를 10 mg/kg 투여로 피하 주사에 의해 투여하였다. 항체 투여 후 1,일, 4일, 7일, 11일 및 17일에서 4시간의 금식의 후 마우스의 피를 뽑았고; 및 혈청에서 TG 레벨을 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 결정하였다. 도 4에 나타난 TG 감소는 대조군 항체와 비교된 TG 레벨의 퍼센트로서 나타난다.
TG 레벨은 대조군 항체가 투여된 마우스와 비교하여, H4H268P2의 투여 후 7일에 가장 큰 감소 (~50%)와 함께 모든 17일 동안 크게 감소하였다 (42% 이상).
실시예 12. 혈청 TG 레벨에서 페노피브레이트와 조합에서 항- hANGPTL4 의 생체 내 효과
혈청 TG 레벨에 대한 항-ANGPTL4 항체 H4H268P2 및 TG-감소시키는 약물 페노피브레이트의 효과는, 각각 또는 조합으로, 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 평가되었다. 마우스를 4시간의 금식의 후 실험 전 7일에 사전-교배하였고 각 6마리씩 4개의 그룹으로 나누었다. 그룹 2 및 4에 H4H268P2를 0일에 10 mg/kg으로 피하 주사에 의해 투여하였고 그룹 1 (대조군 그룹) 및 2를 규칙적인 차우 식단 (chow diet)에 올려놓았다. 그룹 3 및 4는 0.05% (w/w)의 페노피브레이트 (투여량 레벨을 예비 조사에서 실험적으로 결정하였다)로 보충된 차우 식단을 받았다. 혈청을 H4H268P2 및/또는 페노피브레이트 투여 후 7일에 마지막 출혈로부터 수거하였고 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 분석하였다. 결과는 도 5에 나타난다.
H4H268P2 단독 또는 페노피브레이트와 조합으로 투여는 투여 후 7일에 혈중 TG 레벨의 큰 감소로 이끌었다. TG 레벨은 차우 식단을 처리한 대조군과 비교하여, H4H268P2 단독 투여 후 7일에 ~40%까지 (평균), 페노피브레이트 단독 처리 후 ~25%까지, 및 H4H268P2 및 페노피브레이트의 조합 처리 후 ~50%까지 감소하였다. H4H268P2는 마우스 모델에서 감소하는 혈중 TG 레벨에 페노피브레이트보다 더 효능을 나타내었다. 조합 처리는 TG 레벨에 대한 H4H268P2 및 페노피브레이트의 시너지 효과를 나타내었다. 현저하게, 7일 동안 페노피브레이트를 소모한 마우스 (그룹 3 및 4)로부터 수거된 간은 대조군 차우 식단을 소모한 마우스 (그룹 1 및 2)와 비교하여, 상당히 커져 있었다 (1.8배, 간 무게/몸무게) (데이터 미도시).
실시예 13. 비만 붉은털 원숭이에서 항- ANGPTL4 항체의 약물동력학 / 약력학에 대한 예비 조사
단계 I: 예비 비-GLP 약물동력학/약력학 (PK/PD) 조사에서, H4H268P2 및 H4H284P를 1회 분 정맥 내 (IV) 주사로, 비만 붉은털 원숭이 (Macaca muulatta)에 투여하였다. 붉은털 원숭이를 이 종이, 계통 발생적으로 및 생리학적으로 둘 다, 사람과 밀접하게 관련이 있기 때문에 선택하였고 보통 비임상적 독성 평가에 tkyd된다. 6개월 이상 고지방 식단이었던 비만 원숭이를 그들이 전형적으로 적당히 향상된 TG 레벨을 나타내기 때문에 (즉, 평균 > 100 mg/dL; 과-TG) 선택하였다. 8마리의 건강한 것이 확인된, 암컷 원숭이를 투여 전 7일 동안 기저선 평가를 위한 연구에 적응시켰고 할당하였다. 모든 동물은 -5일에 비히클 (10 mM 히스티딘, pH 6) 정맥 내 주입을 받았고, 그 후 0일에 정맥 내 10 mg/kg으로 그들 중 넷은 H4H268P2를 받았고 또 다른 넷은 H4H284P를 받았다. 주사 부위 바능 또는 다른 해로운 효과는 주입 후 어떤 시점에서도 관찰되지 않았다.
혈청 샘플을 기저선 기간부터 투여 후 35일에 걸쳐 수거하였고 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 혈청 지질 레벨에 대해 평가하였다. 각 동물에 대한 평균 기저선을 -7, -5 및 0일에 채취한 샘플에 기초하여 결정하였다. 비히클 투여 후 채취한 샘플의 예비 분석은 각 그룹의 1마리의 동물이 정상 범위 내의 평균 TG 레벨 (즉, 42 mg/dL 및 84 mg/DL의 평균 금식의 TG 레벨)을 갖지만, 각 그룹의 3마리의 비만 동물이 향상된 공복의 TG 레벨 (즉, TG > 100 mg/dL)을 나타내는 것을 가리킨다. 따라서 데이터 분석을 각 그룹에서 3마리의 동물로 행하였다. 기저선의 혈청 TG 레벨의 퍼센트 (%) 변화를 각 동물에 대해 결정하였고 각 항체 그룹에 대해 평균을 내었다. 결과는 도 6에 나타난다.
3마리의 약간 과-TG 동물에 H4H268P2의 투여는 투여 후 4일에 57%의 최대 감소를 나타냈다. H4H268P2 처리 후 이 동물에 대한 평균 혈청 TG 레벨은 약 25일 까지 100 mg/dL 이하에 남아있다. 중간의 효과를 LDL-콜레스테롤 (LDL-C) 및 HDL-C와 같은, 추가적인 지질에서 관찰하였다; 하지만 전체-C는 바뀌지 않았다 (데이터 미도시). 낮은 TG 레벨의 단일 비만 동물에 H4H268P2의 투여는 더 낮은 금식의 TG 또는 다른 지질 파라미터에 큰 효과를 내지 않았는데 (데이터 미도시), 항체에 의한 TG 레벨의 감소에 대한 더 낮은 한계를 제안한다.
단계 II: 두 번째 비-GLP 약물동력학/약력학 (PK/PD) 연구에서 단지 H4H268P2를 비만 붉은털 원숭이 (Macaca mulatta)1회 분 정맥 내 (IV) 주사로 투여하였다. 사전-투여 비히클 주사의 단계를 이 연구에서 생략하였다. 3개의 기저선 평가를 연구의 -7일, -3일 및 0일에 채취하였고 모든 8마리의 원숭이는 0일에 정맥 내로 10 mg/kg으로 H4H268P2를 받았다. 혈청 샘플을 기저선 기간부터 투여 후 35일에 걸쳐 수거하였고 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 혈청 지질 레벨에 대해 평가하였다. 동물을 장래에 대하여 효과를 예측하기 위해 평균 기저선 TG 레벨에 따라 데이터 분석을 위해 분류하였다: A. TG < 150 mg/dL (n=3); B. 150 mg/dL < TG < 500 mg/dL (n=4); 및 C. TG > 1000 mg/dL (n=1).
도 7은 3개의 기저선 TG 값의 평균으로부터 TG 레벨의 퍼센트 변화로서 발현된 세 그룹의 TG 레벨을 나타낸다. 전임상의 데이터에 기초하여 예상된 바와 같이, 더 높은 기저 혈청 TG 레벨의 동물에서 금식의 TG 레벨의 더 큰 감소를 보았다. 특히 TG 레벨의 극적이고 신속한 하락을 기저선 TG 레벨이 > 1000 mg/dL인 개개의 동물에서 관찰하였다. TG 레벨의 강력한 감소 (50-68%)를 기저선 150 mg/dL < TG < 500 mg/dL인 동물에 대해 관찰하였다. 비만 원숭이의 이 그룹에서 H4H268P2의 투여는 HDL-C를 증가시켰지만, LDL-C 또는 전체-C에 대해 아무 효과 없었다 (데이터 미도시). 기저선 TG < 150 mg/dL인 동물 (정상 TG 레벨)은 H4H268P2에 대해 크게 반응하지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> HUAMN ANTIBODIES TO HUMAN ANGIOPOIETIN-LIKE PROTEIN 4 <130> 6250A-WO <140> To be assigned <141> Filed herewith <150> 61/290,092 <151> 2009-12-24 <150> 61/306,359 <151> 2010-02-19 <150> 61/328,316 <151> 2010-04-27 <150> 61/349,273 <151> 2010-05-28 <150> 61/356,126 <151> 2010-06-18 <160> 492 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt tctgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 2 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Val Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 ggattcactt tcagtagcta cgac 24 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 attggtactg ctggtgacac a 21 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 7 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 gcaagaggag acagtagaaa ctactacgtt ggggactact ttgactac 48 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 8 Ala Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 9 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 9 gccatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctatcag gcgtccaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatgatagtt attctcgggc gttcggccga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 10 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 10 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Gln Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Ala Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 11 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 11 cagagtatta gtaggtgg 18 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 12 Gln Ser Ile Ser Arg Trp 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 13 caggcgtcc 9 <210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 14 Gln Ala Ser 1 <210> 15 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 15 caacagtatg atagttattc tcgggcg 27 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 16 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Ser Arg Ala 1 5 <210> 17 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 17 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt tctgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 18 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 18 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Val Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 19 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 19 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctatcag gcgtccaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatgatagtt attctcgggc gttcggccga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 20 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 20 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Gln Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Ala Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 21 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 21 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 22 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 22 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 23 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 23 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatcag gcgtccagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatgatagtt attctcgggc gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 24 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 24 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gln Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 25 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 25 caggtacagc tgcagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctatggtgg atccttcagt attcatcact ggacctggat ccgccatccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggag atcaatcatc gtggaagcac caactacaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccatatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagcg ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtatatt actgtgcgag aggcttacga 300 tttttggact ggttatcgtc ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 26 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 26 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Ile His 20 25 30 His Trp Thr Trp Ile Arg His Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ala Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Leu Arg Phe Leu Asp Trp Leu Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 27 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 27 ggtggatcct tcagtattca tcac 24 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 28 Gly Gly Ser Phe Ser Ile His His 1 5 <210> 29 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 29 atcaatcatc gtggaagcac c 21 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 30 Ile Asn His Arg Gly Ser Thr 1 5 <210> 31 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 31 gcgagaggct tacgattttt ggactggtta tcgtcctact ttgactac 48 <210> 32 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 32 Ala Arg Gly Leu Arg Phe Leu Asp Trp Leu Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 33 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 33 gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc gattatttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagttc ctaacctcct gatctatgct gcgtccgctt tacaatcagg ggtcccatct 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaggatgttg caacttatta ctgtcaaaat tataacactg ccccgctcac tttcggcggg 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 34 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 34 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asp Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Asn Thr Ala Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 35 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 35 cagggcatta gcgattat 18 <210> 36 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 36 Gln Gly Ile Ser Asp Tyr 1 5 <210> 37 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 37 gctgcgtcc 9 <210> 38 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 38 Ala Ala Ser 1 <210> 39 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 39 caaaattata acactgcccc gctcact 27 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 40 Gln Asn Tyr Asn Thr Ala Pro Leu Thr 1 5 <210> 41 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 41 caggtgcagc tgcaggagtc gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctatggtgg atccttcagt attcatcact ggacctggat ccgccatccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggag atcaatcatc gtggaagcac caactacaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccatatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagcg ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtatatt actgtgcgag aggcttacga 300 tttttggact ggttatcgtc ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcactgtc 360 tcctca 366 <210> 42 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 42 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Ile His 20 25 30 His Trp Thr Trp Ile Arg His Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ala Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Leu Arg Phe Leu Asp Trp Leu Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 43 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 43 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc gattatttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagttc ctaacctcct gatctatgct gcgtccgctt tacaatcagg ggtcccatct 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaggatgttg caacttatta ctgtcaaaat tataacactg ccccgctcac tttcggcggg 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 44 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 44 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asp Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Asn Thr Ala Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 45 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 45 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg atccttcagt attcatcact ggagctggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactacaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggcttacga 300 tttttggact ggttatcgtc ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 46 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 46 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Ile His 20 25 30 His Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Leu Arg Phe Leu Asp Trp Leu Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 47 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 47 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc gattatttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagttc ctaagctcct gatctatgct gcgtccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaat tataacactg ccccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa ac 322 <210> 48 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asp Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Asn Thr Ala Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 49 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 49 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt tctgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 50 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 50 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Val Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 51 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 51 ggattcactt tcagtagcta cgac 24 <210> 52 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 52 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 53 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 53 attggtactg ctggtgacac a 21 <210> 54 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 54 Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 55 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 55 gcaagaggag acagtagaaa ctactacgtt ggggactact ttgactac 48 <210> 56 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 56 Ala Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 57 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 57 gacatcgtga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 ggaaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 58 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 58 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 59 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 59 cagagtatta gtaggtgg 18 <210> 60 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 60 Gln Ser Ile Ser Arg Trp 1 5 <210> 61 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 61 aaggcgtct 9 <210> 62 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 62 Lys Ala Ser 1 <210> 63 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 63 caacagtata atagttattc tcggacg 27 <210> 64 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 64 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 65 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 65 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt tctgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 66 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 66 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Val Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 67 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 67 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 ggaaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 68 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 68 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 69 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 69 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 70 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 70 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 71 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 71 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 72 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 72 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 73 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 73 gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg gatggcagtt atatcatttg atggaggtaa taaaaataat 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attattgtgc gaaagagggc 300 gatagaagtg gtcaccctta cttctactat tacggtttgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 74 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 74 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Gly Asn Lys Asn Asn Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Gly Asp Arg Ser Gly His Pro Tyr Phe Tyr Tyr Tyr Gly 100 105 110 Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 75 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 75 ggattcacct tcagtagtta tggc 24 <210> 76 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 76 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 77 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 77 atatcatttg atggaggtaa taaa 24 <210> 78 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 78 Ile Ser Phe Asp Gly Gly Asn Lys 1 5 <210> 79 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 79 gcgaaagagg gcgatagaag tggtcaccct tacttctact attacggttt ggacgtc 57 <210> 80 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 80 Ala Lys Glu Gly Asp Arg Ser Gly His Pro Tyr Phe Tyr Tyr Tyr Gly 1 5 10 15 Leu Asp Val <210> 81 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 81 gccatccaga tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgagacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttcatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 82 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 82 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Glu Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu His Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 83 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 83 cagggcatta gcagttat 18 <210> 84 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 84 Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 85 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 85 gctgcatcc 9 <210> 86 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 86 Ala Ala Ser 1 <210> 87 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 87 caacagcttc atagttaccc tctcact 27 <210> 88 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 88 Gln Gln Leu His Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 89 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 89 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg gatggcagtt atatcatttg atggaggtaa taaaaataat 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attattgtgc gaaagagggc 300 gatagaagtg gtcaccctta cttctactat tacggtttgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcc 375 <210> 90 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 90 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Gly Asn Lys Asn Asn Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Gly Asp Arg Ser Gly His Pro Tyr Phe Tyr Tyr Tyr Gly 100 105 110 Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 <210> 91 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 91 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgagacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttcatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 92 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 92 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Glu Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu His Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 93 <211> 376 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 93 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatttg atggaggtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagagggc 300 gatagaagtg gtcaccctta cttctactat tacggtttgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcct 376 <210> 94 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 94 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Gly Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Gly Asp Arg Ser Gly His Pro Tyr Phe Tyr Tyr Tyr Gly 100 105 110 Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 <210> 95 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 95 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgca gagccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tggcacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttcatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 96 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 96 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu His Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 97 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 97 gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttagtacagc cgggggggtc cctgcgactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt cggtacgaca tgcactgggt ccgccaagtg 120 acaggaaaag gtctggaatg ggtatcaggc attggtacag caggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg acaagaactc cctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagt cggggacacg gctgtttatt actgtgcaag aggagatagt 300 aagaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 98 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 98 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Asp Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Lys Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 99 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 99 ggattcacct tcagtcggta cgac 24 <210> 100 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 100 Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Asp 1 5 <210> 101 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 101 attggtacag caggtgacac a 21 <210> 102 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 102 Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 103 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 103 gcaagaggag atagtaagaa ctactacgtt ggggactact ttgactac 48 <210> 104 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 104 Ala Arg Gly Asp Ser Lys Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 105 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 105 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 ttcacttgcc gggccagtca cagtattggt aattggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctatgag gcgtctagtt tagaagatgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacaa tatgatactt attttcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 106 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 106 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Gly Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Tyr Phe Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 107 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 107 cacagtattg gtaattgg 18 <210> 108 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 108 His Ser Ile Gly Asn Trp 1 5 <210> 109 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 109 gaggcgtct 9 <210> 110 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 110 Glu Ala Ser 1 <210> 111 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 111 caacaatatg atacttattt tcggacg 27 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 112 Gln Gln Tyr Asp Thr Tyr Phe Arg Thr 1 5 <210> 113 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 113 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtacagc cgggggggtc cctgcgactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt cggtacgaca tgcactgggt ccgccaagtg 120 acaggaaaag gtctggaatg ggtatcaggc attggtacag caggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg acaagaactc cctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagt cggggacacg gctgtttatt actgtgcaag aggagatagt 300 aagaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 114 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 114 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Asp Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Lys Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 115 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 115 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 ttcacttgcc gggccagtca cagtattggt aattggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctatgag gcgtctagtt tagaagatgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacaa tatgatactt attttcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 116 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 116 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Gly Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Tyr Phe Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 117 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 117 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt cggtacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtacag caggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagatagt 300 aagaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 118 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 118 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Lys Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 119 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 119 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca cagtattggt aattggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacaa tatgatactt attttcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 120 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 120 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Gly Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Tyr Phe Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 121 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 121 caggtgcagc tggtggagtc cgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctacgaca tgcactgggt ccgccaaggt 120 ctaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgctt caccatctcc agagacaatg ccaagagctc cttgtttctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctctatatt actgtgcaag aggagatagt 300 cggaactact tcgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 122 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 122 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Gly Leu Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Ser Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Phe Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 123 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 123 ggattcacct tcagtaccta cgac 24 <210> 124 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 124 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asp 1 5 <210> 125 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 125 attggttctg ctggtgacac a 21 <210> 126 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 126 Ile Gly Ser Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 127 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 127 gcaagaggag atagtcggaa ctacttcgtt ggggactact ttgactac 48 <210> 128 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 128 Ala Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 129 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 129 gccatccaga tgacccagtc tccgtccacc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agttggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctagtt tagaagctgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240 gatgattttg caagttatta ctgccaacag tatagtagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 130 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 130 Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 131 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 131 cagagtatta gtagttgg 18 <210> 132 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 132 Gln Ser Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 133 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 133 aaggcgtct 9 <210> 134 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 134 Lys Ala Ser 1 <210> 135 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 135 caacagtata gtagttattc tcggacg 27 <210> 136 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 136 Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 137 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 137 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctacgaca tgcactgggt ccgccaaggt 120 ctaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgctt caccatctcc agagacaatg ccaagagctc cttgtttctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctctatatt actgtgcaag aggagatagt 300 cggaactact tcgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 138 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 138 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Gly Leu Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Ser Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Phe Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 139 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 139 gacatccaga tgacccagtc tccgtccacc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agttggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctagtt tagaagctgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240 gatgattttg caagttatta ctgccaacag tatagtagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 140 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 140 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 141 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 141 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagatagt 300 cggaactact tcgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 142 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 142 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Ser Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 143 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 143 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agttggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatagtagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 144 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 144 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 145 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 145 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt caccttcagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaactt 120 ccaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtgttg ctggtgacac atactatcca 180 gcctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 gggaactact acgatgggga ctactttgac ttctggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 146 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 146 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Leu Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Val Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Gly Asn Tyr Tyr Asp Gly Asp Tyr Phe Asp Phe Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 147 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 147 ggattcacct tcagtagtta cgac 24 <210> 148 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 148 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 149 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 149 attggtgttg ctggtgacac a 21 <210> 150 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 150 Ile Gly Val Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 151 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 151 gcaagaggag acagtgggaa ctactacgat ggggactact ttgacttc 48 <210> 152 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 152 Ala Arg Gly Asp Ser Gly Asn Tyr Tyr Asp Gly Asp Tyr Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 153 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 153 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattaat aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatgatagtt attttcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 154 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 154 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Phe Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 155 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 155 cagagtatta ataggtgg 18 <210> 156 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 156 Gln Ser Ile Asn Arg Trp 1 5 <210> 157 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 157 aaggcgtct 9 <210> 158 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 158 Lys Ala Ser 1 <210> 159 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 159 caacagtatg atagttattt tcggacg 27 <210> 160 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 160 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Phe Arg Thr 1 5 <210> 161 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 161 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt caccttcagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaactt 120 ccaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtgttg ctggtgacac atactatcca 180 gcctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 gggaactact acgatgggga ctactttgac ttctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 162 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 162 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Leu Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Val Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Ala Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Gly Asn Tyr Tyr Asp Gly Asp Tyr Phe Asp Phe Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 163 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 163 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattaat aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatgatagtt attttcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 164 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 164 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Phe Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 165 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 165 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtgttg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 gggaactact acgatgggga ctactttgac ttctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 166 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 166 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Val Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Gly Asn Tyr Tyr Asp Gly Asp Tyr Phe Asp Phe Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 167 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 167 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattaat aggtggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatgatagtt attttcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 168 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 168 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Phe Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 169 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 169 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 ccaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagagctc cttgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctctatatt actgtgcaag aggagatagt 300 cggaactact tcgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 170 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 170 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Ser Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 171 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 171 ggattcacct tcagtaccta cgac 24 <210> 172 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 172 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asp 1 5 <210> 173 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 173 attggttctg ctggtgacac a 21 <210> 174 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 174 Ile Gly Ser Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 175 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 175 gcaagaggag atagtcggaa ctacttcgtt ggggactact ttgactac 48 <210> 176 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 176 Ala Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 177 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 177 gacatccagt tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattggt acctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagatcct gatctataag gcgtctagtt tagaaggtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caaattacta ctgccaacag tataatagtt tttatcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 178 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 178 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ile Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Tyr Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 179 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 179 cagagtattg gtacctgg 18 <210> 180 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 180 Gln Ser Ile Gly Thr Trp 1 5 <210> 181 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 181 aaggcgtct 9 <210> 182 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 182 Lys Ala Ser 1 <210> 183 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 183 caacagtata atagttttta tcggacg 27 <210> 184 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 184 Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Tyr Arg Thr 1 5 <210> 185 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 185 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 ccaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagagctc cttgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctctatatt actgtgcaag aggagatagt 300 cggaactact tcgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 186 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 186 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Ser Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 187 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 187 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattggt acctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagatcct gatctataag gcgtctagtt tagaaggtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caaattacta ctgccaacag tataatagtt tttatcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 188 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 188 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ile Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Tyr Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 189 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 189 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttctg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagatagt 300 cggaactact tcgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 190 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 190 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Ser Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 191 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 191 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattggt acctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt tttatcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 192 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 192 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Tyr Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 193 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 193 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaatt catttttagc agctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtc attagtggta gtggtgatag caaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaagatggg 300 aaggacaggt atggttttta ctacaacttc tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 194 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 194 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Ile Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Lys Asp Arg Tyr Gly Phe Tyr Tyr Asn Phe Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 195 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 195 gaattcattt ttagcagcta tgcc 24 <210> 196 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 196 Glu Phe Ile Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 197 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 197 attagtggta gtggtgatag caaa 24 <210> 198 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 198 Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Lys 1 5 <210> 199 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 199 gcgaaagatg ggaaggacag gtatggtttt tactacaact tctacggtat ggacgtc 57 <210> 200 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 200 Ala Lys Asp Gly Lys Asp Arg Tyr Gly Phe Tyr Tyr Asn Phe Tyr Gly 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 201 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 201 gcacatccga tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcataagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagatcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg ccagtgggtc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatca ctgtcaacag cttaatagtt acccattcac tttcggccct 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 202 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 202 Ala His Pro Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ile Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 203 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 203 cagggcataa gcagttat 18 <210> 204 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 204 Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 205 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 205 gctgcatcc 9 <210> 206 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 206 Ala Ala Ser 1 <210> 207 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 207 caacagctta atagttaccc attcact 27 <210> 208 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 208 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 209 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 209 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaatt catttttagc agctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtc attagtggta gtggtgatag caaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaagatggg 300 aaggacaggt atggttttta ctacaacttc tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcc 375 <210> 210 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 210 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Ile Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Lys Asp Arg Tyr Gly Phe Tyr Tyr Asn Phe Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 <210> 211 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 211 gacatccaga tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca gggcataagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagatcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg ccagtgggtc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatca ctgtcaacag cttaatagtt acccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 212 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 212 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ile Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 213 <211> 376 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 213 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgaatt catttttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtgatag caaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatggg 300 aaggacaggt atggttttta ctacaacttc tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcct 376 <210> 214 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 214 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Ile Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Lys Asp Arg Tyr Gly Phe Tyr Tyr Asn Phe Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 <210> 215 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 215 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcataagc agttatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt acccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa ac 322 <210> 216 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 216 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 217 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 217 gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggagac ttggtacagt ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt tcctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 aaaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggaactg ctggtgacac atactatcaa 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtatatt actgtgcaag aggagatagt 300 agaaactact tcgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 218 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 218 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Lys Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Gln Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 219 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 219 ggattcacct tcagttccta cgac 24 <210> 220 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 220 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 221 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 221 attggaactg ctggtgacac a 21 <210> 222 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 222 Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 223 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 223 gcaagaggag atagtagaaa ctacttcgtt ggggactact ttgactac 48 <210> 224 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 224 Ala Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 225 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 225 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aactggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctaatt tagaaggtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccataagcaa cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 226 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 226 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 227 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 227 cagagtatta gtaactgg 18 <210> 228 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 228 Gln Ser Ile Ser Asn Trp 1 5 <210> 229 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 229 aaggcgtct 9 <210> 230 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 230 Lys Ala Ser 1 <210> 231 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 231 caacagtata atagttattc tcggacg 27 <210> 232 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 232 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 233 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 233 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagac ttggtacagt ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt tcctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 aaaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggaactg ctggtgacac atactatcaa 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtatatt actgtgcaag aggagatagt 300 agaaactact tcgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 234 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 234 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Lys Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Gln Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 235 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 235 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aactggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctaatt tagaaggtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccataagcaa cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 236 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 236 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 237 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 237 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt tcctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggaactg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagatagt 300 agaaactact tcgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 238 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 238 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Phe Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 239 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 239 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aactggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 240 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 240 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 241 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 241 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtcgcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtctctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 242 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 242 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Val Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 243 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 243 ggattcacct tcagtagcta cgac 24 <210> 244 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 244 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 245 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 245 attggtactg ctggtgacac a 21 <210> 246 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 246 Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 247 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 247 gcaagaggag acagtagaaa ctactacgtt ggggactact ttgactac 48 <210> 248 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 248 Ala Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 249 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 249 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctagtt taaaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 250 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 250 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 251 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 251 cagagtatta gtaggtgg 18 <210> 252 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 252 Gln Ser Ile Ser Arg Trp 1 5 <210> 253 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 253 aaggcgtct 9 <210> 254 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 254 Lys Ala Ser 1 <210> 255 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 255 caacagtata atagttattc tcggacg 27 <210> 256 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 256 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 257 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 257 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtcgcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtctctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 258 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 258 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Val Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 259 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 259 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctagtt taaaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 260 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 260 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 261 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 261 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 262 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 262 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 263 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 263 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 264 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 264 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 265 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 265 caggtgcagc tggtacagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggatacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 266 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 266 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Val Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 267 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 267 ggattcacct tcagtagcta cgac 24 <210> 268 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 268 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp 1 5 <210> 269 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 269 attggtactg ctggtgacac a 21 <210> 270 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 270 Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 271 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 271 gcaagaggag acagtagaaa ctactacgtt ggggactact ttgactac 48 <210> 272 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 272 Ala Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 273 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 273 gacatccagt tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 274 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 274 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 275 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 275 cagagtatta gtaggtgg 18 <210> 276 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 276 Gln Ser Ile Ser Arg Trp 1 5 <210> 277 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 277 aaggcgtct 9 <210> 278 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 278 Lys Ala Ser 1 <210> 279 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 279 caacagtata atacttattc tcggacg 27 <210> 280 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 280 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Arg Thr 1 5 <210> 281 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 281 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggatacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 282 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 282 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Val Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 283 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 283 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctataag gcgtctaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 284 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 284 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 285 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 285 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 286 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 286 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 287 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 287 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt aggtggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 288 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 288 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 289 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 289 caggtgcagc tgcaggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cgtctggatt caccttcagc agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg gatggcagtt atttggtatg atggaagtaa taagtacttt 180 gcagactccg tgaaggaccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acactctgag acctgacgac acggctgtgt attactgtgt gaaggcggac 300 gcccccctcc tgatctatgg tgtggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 290 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 290 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Ala Asp Ala Pro Leu Leu Ile Tyr Gly Val Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 291 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 291 ggattcacct tcagcagcta tggc 24 <210> 292 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 292 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly 1 5 <210> 293 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 293 atttggtatg atggaagtaa taag 24 <210> 294 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 294 Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 295 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 295 gtgaaggcgg acgcccccct cctgatctat ggtgtggacg tc 42 <210> 296 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 296 Val Lys Ala Asp Ala Pro Leu Leu Ile Tyr Gly Val Asp Val 1 5 10 <210> 297 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 297 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca agagaaacca 120 ggaaaagccc ctaagcgcct gatctatttt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacgtatta ctgtctacag cataatagtt acccttacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 298 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 298 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 299 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 299 cagggcatta gaaatgat 18 <210> 300 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 300 Gln Gly Ile Arg Asn Asp 1 5 <210> 301 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 301 tttgcatcc 9 <210> 302 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 302 Phe Ala Ser 1 <210> 303 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 303 ctacagcata atagttaccc ttacact 27 <210> 304 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 304 Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 305 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 305 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cgtctggatt caccttcagc agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg gatggcagtt atttggtatg atggaagtaa taagtacttt 180 gcagactccg tgaaggaccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acactctgag acctgacgac acggctgtgt attactgtgt gaaggcggac 300 gcccccctcc tgatctatgg tgtggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 <210> 306 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 306 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Ala Asp Ala Pro Leu Leu Ile Tyr Gly Val Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 307 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 307 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca agagaaacca 120 ggaaaagccc ctaagcgcct gatctatttt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacgtatta ctgtctacag cataatagtt acccttacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 308 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 308 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 309 <211> 361 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 309 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagc agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtatg atggaagtaa taagtactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgt gaaggcggac 300 gcccccctcc tgatctatgg tgtggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 t 361 <210> 310 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 310 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Ala Asp Ala Pro Leu Leu Ile Tyr Gly Val Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 311 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 311 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatttt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccttacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa ac 322 <210> 312 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 312 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 313 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 313 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagg agttatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg gactggagtg ggtggcactt atattatatg atggaagtag tgaggactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa tatggtgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtct attactgtgc gagagattta 300 ttggcaattg gctggttcga ccgctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 314 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 314 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Ser Glu Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Val Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Leu Ala Ile Gly Trp Phe Asp Arg Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 315 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 315 ggattcacct tcaggagtta tggc 24 <210> 316 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 316 Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Gly 1 5 <210> 317 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 317 atattatatg atggaagtag tgag 24 <210> 318 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 318 Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Ser Glu 1 5 <210> 319 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 319 gcgagagatt tattggcaat tggctggttc gaccgc 36 <210> 320 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 320 Ala Arg Asp Leu Leu Ala Ile Gly Trp Phe Asp Arg 1 5 10 <210> 321 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 321 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgactttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgta gggccagtca gagtcttagt agttataact tagcctggta ccagcagaag 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtacatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagacttgag 240 cctgaagatt ttacagtgta ttattgtcag caatatggta gctcacctct cactttcggc 300 ggagggacca cggtggagat caaa 324 <210> 322 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 322 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Thr Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Thr Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 323 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 323 cagagtctta gtagttataa c 21 <210> 324 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 324 Gln Ser Leu Ser Ser Tyr Asn 1 5 <210> 325 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 325 ggtacatcc 9 <210> 326 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 326 Gly Thr Ser 1 <210> 327 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 327 cagcaatatg gtagctcacc tctcact 27 <210> 328 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 328 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 329 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 329 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagg agttatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg gactggagtg ggtggcactt atattatatg atggaagtag tgaggactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa tatggtgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtct attactgtgc gagagattta 300 ttggcaattg gctggttcga ccgctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 330 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 330 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Ser Glu Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Val Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Leu Ala Ile Gly Trp Phe Asp Arg Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 331 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 331 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgactttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgta gggccagtca gagtcttagt agttataact tagcctggta ccagcagaag 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtacatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagacttgag 240 cctgaagatt ttacagtgta ttattgtcag caatatggta gctcacctct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaa 324 <210> 332 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 332 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Thr Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 333 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 333 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagg agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atattatatg atggaagtag tgagtactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagattta 300 ttggcaattg gctggttcga ccgctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 334 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 334 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Ser Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Leu Ala Ile Gly Trp Phe Asp Arg Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 335 <211> 325 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 335 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtcttagt agttataact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtacatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag caatatggta gctcacctct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaac 325 <210> 336 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 336 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Tyr 20 25 30 Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 337 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 337 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctacgaca tgaactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggaatg ggtctcaggt attgatactg ctggtgacac atactatcca 180 gactccgtga agggccgttt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagt cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag agggggcgat 300 ttttggagtg gtccagacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 338 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 338 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Gly Asp Phe Trp Ser Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 339 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 339 ggattcacct tcagtaccta cgac 24 <210> 340 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 340 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asp 1 5 <210> 341 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 341 attgatactg ctggtgacac a 21 <210> 342 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 342 Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 343 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 343 gcaagagggg gcgatttttg gagtggtcca gactac 36 <210> 344 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 344 Ala Arg Gly Gly Asp Phe Trp Ser Gly Pro Asp Tyr 1 5 10 <210> 345 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 345 gacatccaga tgacccagtc tccatcatca ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcattcagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtgtatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ttgccaacag tatattactt acccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 346 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 346 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Thr Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 347 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 347 caggacatta gcaattat 18 <210> 348 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 348 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 349 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 349 gctgcattc 9 <210> 350 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 350 Ala Ala Phe 1 <210> 351 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 351 caacagtata ttacttaccc attcact 27 <210> 352 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 352 Gln Gln Tyr Ile Thr Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 353 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 353 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctacgaca tgaactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggaatg ggtctcaggt attgatactg ctggtgacac atactatcca 180 gactccgtga agggccgttt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagt cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag agggggcgat 300 ttttggagtg gtccagacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 354 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 354 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Gly Asp Phe Trp Ser Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 355 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 355 gacatccaga tgacccagtc tccatcatca ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcattcagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtgtatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ttgccaacag tatattactt acccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 356 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 356 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Thr Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 357 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 357 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attgatactg ctggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag agggggcgat 300 ttttggagtg gtccagacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 358 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 358 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Gly Asp Phe Trp Ser Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 359 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 359 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcattcagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tatattactt acccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa ac 322 <210> 360 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 360 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Thr Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 361 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 361 gaagtggaac tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag catagaatat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatcac 300 tgggactacg actttgaata cttccaccac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 362 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 362 Glu Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp His Trp Asp Tyr Asp Phe Glu Tyr Phe His His Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 363 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 363 ggattcacct ttgatgatta tgcc 24 <210> 364 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 364 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 365 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 365 attagttgga atagtggtag cata 24 <210> 366 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 366 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5 <210> 367 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 367 gcaaaagatc actgggacta cgactttgaa tacttccacc ac 42 <210> 368 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 368 Ala Lys Asp His Trp Asp Tyr Asp Phe Glu Tyr Phe His His 1 5 10 <210> 369 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 369 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaggccc ctaacctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attacacttt tggccagggg 300 accaagctgg agatcaaa 318 <210> 370 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 370 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 371 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 371 cagagtatta gtagctgg 18 <210> 372 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 372 Gln Ser Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 373 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 373 aaggcgtct 9 <210> 374 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 374 Lys Ala Ser 1 <210> 375 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 375 caacagtata atagttatta cact 24 <210> 376 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 376 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 1 5 <210> 377 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 377 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag catagaatat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatcac 300 tgggactacg actttgaata cttccaccac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 378 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 378 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp His Trp Asp Tyr Asp Phe Glu Tyr Phe His His Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 379 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 379 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaggccc ctaacctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attacacttt tggccagggg 300 accaagctgg agatcaaa 318 <210> 380 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 380 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 381 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 381 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatcac 300 tgggactacg actttgaata cttccaccac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 382 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 382 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp His Trp Asp Tyr Asp Phe Glu Tyr Phe His His Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 383 <211> 319 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 383 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attacacttt tggccagggg 300 accaagctgg agatcaaac 319 <210> 384 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 384 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 385 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 385 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag catagtctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctaat atctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatgaa 300 aacagctcgt cggggaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 386 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 386 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Glu Asn Ser Ser Ser Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 387 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 387 ggattcacct ttgatgatta tgcc 24 <210> 388 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 388 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 389 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 389 attagttgga atagtggtag cata 24 <210> 390 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 390 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5 <210> 391 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 391 gcaaaagatg aaaacagctc gtcggggaac tggttcgacc cc 42 <210> 392 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 392 Ala Lys Asp Glu Asn Ser Ser Ser Gly Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 393 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 393 gaagtagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcaggaa tataataatt ggatcacctt cggccaaggg 300 acacgactgg agattaaa 318 <210> 394 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 394 Glu Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Glu Tyr Asn Asn Trp Ile Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 395 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 395 cagagtgtta gcagcaac 18 <210> 396 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 396 Gln Ser Val Ser Ser Asn 1 5 <210> 397 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 397 ggtgcatcc 9 <210> 398 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 398 Gly Ala Ser 1 <210> 399 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 399 caggaatata ataattggat cacc 24 <210> 400 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 400 Gln Glu Tyr Asn Asn Trp Ile Thr 1 5 <210> 401 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 401 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag catagtctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctaat atctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatgaa 300 aacagctcgt cggggaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 402 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 402 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Glu Asn Ser Ser Ser Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 403 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 403 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcaggaa tataataatt ggatcacctt cggccaaggg 300 acacgactgg agattaaa 318 <210> 404 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 404 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Glu Tyr Asn Asn Trp Ile Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 405 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 405 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatgaa 300 aacagctcgt cggggaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 406 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 406 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Glu Asn Ser Ser Ser Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 407 <211> 319 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 407 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcaggaa tataataatt ggatcacctt cggccaaggg 300 acacgactgg agattaaac 319 <210> 408 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 408 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Glu Tyr Asn Asn Trp Ile Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 409 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 409 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccat attcaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtacaaca 300 gcagattacg atttttggag tggggttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcttca 366 <210> 410 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 410 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly His Ile Gln Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Ala Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Val Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 411 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 411 ggattcactt tcagtaacgc ctgg 24 <210> 412 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 412 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp 1 5 <210> 413 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 413 attcaaagca aaactgatgg tgggacaaca 30 <210> 414 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 414 Ile Gln Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr 1 5 10 <210> 415 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 415 acaacagcag attacgattt ttggagtggg gttgactac 39 <210> 416 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 416 Thr Thr Ala Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 417 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 417 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag tctggtatca gcagaaacca 120 gggaaggccc ctaagctcct gatttatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatgtcaa a 321 <210> 418 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 418 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Val Lys 100 105 <210> 419 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 419 cagggtatta gcagctgg 18 <210> 420 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 420 Gln Gly Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 421 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 421 gctgcatcc 9 <210> 422 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 422 Ala Ala Ser 1 <210> 423 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 423 caacaggcta acagtttccc attcact 27 <210> 424 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 424 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 425 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 425 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccat attcaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtacaaca 300 gcagattacg atttttggag tggggttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 426 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 426 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly His Ile Gln Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Ala Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Val Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 427 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 427 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag tctggtatca gcagaaacca 120 gggaaggccc ctaagctcct gatttatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 428 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 428 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 429 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 429 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attcaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtacaaca 300 gcagattacg atttttggag tggggttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 430 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 430 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Gln Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Ala Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Val Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 431 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 431 gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa ac 322 <210> 432 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 432 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 433 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 433 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtatcaca 300 gcagattacg atttttggag tggggttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 434 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 434 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ile Thr Ala Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Val Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 435 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 435 ggattcactt tcagtaacgc ctgg 24 <210> 436 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 436 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp 1 5 <210> 437 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 437 attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 30 <210> 438 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 438 Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr 1 5 10 <210> 439 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 439 atcacagcag attacgattt ttggagtggg gttgactac 39 <210> 440 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 440 Ile Thr Ala Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 441 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 441 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 442 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 442 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 443 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 443 cagggtatta gcagctgg 18 <210> 444 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 444 Gln Gly Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 445 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 445 gctgcatcc 9 <210> 446 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 446 Ala Ala Ser 1 <210> 447 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 447 caacaggcta acagtttccc attcact 27 <210> 448 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 448 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr 1 5 <210> 449 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 449 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtatcaca 300 gcagattacg atttttggag tggggttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 450 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 450 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ile Thr Ala Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Val Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 451 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 451 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 452 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 452 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 453 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 453 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtatcaca 300 gcagattacg atttttggag tggggttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 454 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 454 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ile Thr Ala Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Val Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 455 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 455 gacatccaga tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa ac 322 <210> 456 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 456 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 457 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 457 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag catagtctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctaat atctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatgaa 300 agcagctcgt cggggaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 458 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 458 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Glu Ser Ser Ser Ser Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 459 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 459 ggattcacct ttgatgatta tgcc 24 <210> 460 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 460 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 461 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 461 attagttgga atagtggtag cata 24 <210> 462 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 462 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5 <210> 463 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 463 gcaaaagatg aaagcagctc gtcggggaac tggttcgacc cc 42 <210> 464 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 464 Ala Lys Asp Glu Ser Ser Ser Ser Gly Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 465 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 465 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag catagtctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctaat atctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatgaa 300 agcagctcgt cggggaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 466 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 466 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Glu Ser Ser Ser Ser Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 467 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 467 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatgaa 300 agcagctcgt cggggaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 468 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 468 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Glu Ser Ser Ser Ser Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 469 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Gly <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Gly or Phe <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Ser or Thr <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Phe <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Ser <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Ile, Ser, or Thr <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = His or Tyr <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = His, Gly, or Asp <400> 469 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 470 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Ile <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Asn, Ser, or Gly <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = His, Phe, Ser, or Val <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Arg, Asp, or Ala <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Gly <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Gly or absent <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = Ser, Asn, or Asp <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Thr or Lys <400> 470 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 471 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Ala <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Arg or Lys <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Gly or Glu <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Gly, Asp, or absent <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Asp or absent <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Leu, Arg, or absent <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = Arg or Ser <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Phe, Gly, or Arg <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = Leu, His, or Asn <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Asp, Pro, or Tyr <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = Trp, Tyr, or Phe <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = Leu, Phe, Val, or Asp <220> <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = Ser, Tyr, or Gly <220> <221> VARIANT <222> (14)...(14) <223> Xaa = Ser, Tyr, or Asp <220> <221> VARIANT <222> (15)...(15) <223> Xaa = Tyr <220> <221> VARIANT <222> (16)...(16) <223> Xaa = Phe or Gly <220> <221> VARIANT <222> (17)...(17) <223> Xaa = Leu or absent <220> <221> VARIANT <222> (18)...(18) <223> Xaa = Asp <220> <221> VARIANT <222> (19)...(19) <223> Xaa = Tyr, Val, or Phe <220> <221> VARIANT <222> (20)...(20) <223> Xaa = Trp <400> 471 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 472 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Gln <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Gly or Ser <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Ile <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Ser or Asn <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Asp, Ser, or Arg <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Tyr or Trp <400> 472 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 473 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Ala or Lys <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Ala <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Ser <400> 473 Xaa Xaa Xaa 1 <210> 474 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Gln <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Asn or Gln <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Tyr or Leu <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Asn, His, Ser, or Asp <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Thr or Ser <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Ala or Tyr <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = Pro, Ser, or Phe <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Leu or Arg <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = Thr <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Phe <400> 474 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 475 <211> 1221 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 475 atgagcggtg ctccgacggc cggggcagcc ctgatgctct gcgccgccac cgccgtgcta 60 ctgagcgctc agggcggacc cgtgcagtcc aagtcgccgc gctttgcgtc ctgggacgag 120 atgaatgtcc tggcgcacgg actcctgcag ctcggccagg ggctgcgcga acacgcggag 180 cgcacccgca gtcagctgag cgcgctggag cggcgcctga gcgcgtgcgg gtccgcctgt 240 cagggaaccg aggggtccac cgacctcccg ttagcccctg agagccgggt ggaccctgag 300 gtccttcaca gcctgcagac acaactcaag gctcagaaca gcaggatcca gcaactcttc 360 cacaaggtgg cccagcagca gcggcacctg gagaagcagc acctgcgaat tcagcatctg 420 caaagccagt ttggcctcct ggaccacaag cacctagacc atgaggtggc caagcctgcc 480 cgaagaaaga ggctgcccga gatggcccag ccagttgacc cggctcacaa tgtcagccgc 540 ctgcaccggc tgcccaggga ttgccaggag ctgttccagg ttggggagag gcagagtgga 600 ctatttgaaa tccagcctca ggggtctccg ccatttttgg tgaactgcaa gatgacctca 660 gatggaggct ggacagtaat tcagaggcgc cacgatggct cagtggactt caaccggccc 720 tgggaagcct acaaggcggg gtttggggat ccccacggcg agttctggct gggtctggag 780 aaggtgcata gcatcacggg ggaccgcaac agccgcctgg ccgtgcagct gcgggactgg 840 gatggcaacg ccgagttgct gcagttctcc gtgcacctgg gtggcgagga cacggcctat 900 agcctgcagc tcactgcacc cgtggccggc cagctgggcg ccaccaccgt cccacccagc 960 ggcctctccg tacccttctc cacttgggac caggatcacg acctccgcag ggacaagaac 1020 tgcgccaaga gcctctctgg aggctggtgg tttggcacct gcagccattc caacctcaac 1080 ggccagtact tccgctccat cccacagcag cggcagaagc ttaagaaggg aatcttctgg 1140 aagacctggc ggggccgcta ctacccgctg caggccacca ccatgttgat ccagcccatg 1200 gcagcagagg cagcctccta g 1221 <210> 476 <211> 406 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 476 Met Ser Gly Ala Pro Thr Ala Gly Ala Ala Leu Met Leu Cys Ala Ala 1 5 10 15 Thr Ala Val Leu Leu Ser Ala Gln Gly Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser 20 25 30 Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly Leu 35 40 45 Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg Ser 50 55 60 Gln Leu Ser Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys 65 70 75 80 Gln Gly Thr Glu Gly Ser Thr Asp Leu Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg 85 90 95 Val Asp Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln 100 105 110 Asn Ser Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg 115 120 125 His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln His Leu Gln Ser Gln Phe 130 135 140 Gly Leu Leu Asp His Lys His Leu Asp His Glu Val Ala Lys Pro Ala 145 150 155 160 Arg Arg Lys Arg Leu Pro Glu Met Ala Gln Pro Val Asp Pro Ala His 165 170 175 Asn Val Ser Arg Leu His Arg Leu Pro Arg Asp Cys Gln Glu Leu Phe 180 185 190 Gln Val Gly Glu Arg Gln Ser Gly Leu Phe Glu Ile Gln Pro Gln Gly 195 200 205 Ser Pro Pro Phe Leu Val Asn Cys Lys Met Thr Ser Asp Gly Gly Trp 210 215 220 Thr Val Ile Gln Arg Arg His Asp Gly Ser Val Asp Phe Asn Arg Pro 225 230 235 240 Trp Glu Ala Tyr Lys Ala Gly Phe Gly Asp Pro His Gly Glu Phe Trp 245 250 255 Leu Gly Leu Glu Lys Val His Ser Ile Thr Gly Asp Arg Asn Ser Arg 260 265 270 Leu Ala Val Gln Leu Arg Asp Trp Asp Gly Asn Ala Glu Leu Leu Gln 275 280 285 Phe Ser Val His Leu Gly Gly Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Leu Gln Leu 290 295 300 Thr Ala Pro Val Ala Gly Gln Leu Gly Ala Thr Thr Val Pro Pro Ser 305 310 315 320 Gly Leu Ser Val Pro Phe Ser Thr Trp Asp Gln Asp His Asp Leu Arg 325 330 335 Arg Asp Lys Asn Cys Ala Lys Ser Leu Ser Gly Gly Trp Trp Phe Gly 340 345 350 Thr Cys Ser His Ser Asn Leu Asn Gly Gln Tyr Phe Arg Ser Ile Pro 355 360 365 Gln Gln Arg Gln Lys Leu Lys Lys Gly Ile Phe Trp Lys Thr Trp Arg 370 375 380 Gly Arg Tyr Tyr Pro Leu Gln Ala Thr Thr Met Leu Ile Gln Pro Met 385 390 395 400 Ala Ala Glu Ala Ala Ser 405 <210> 477 <211> 1233 <212> DNA <213> Mus muscular <400> 477 atgcgctgcg ctccgacagc aggcgctgcc ctggtgctat gcgcggctac tgcggggctt 60 ttgagcgcgc aagggcgccc tgcacagcca gagccaccgc gctttgcatc ctgggacgag 120 atgaacttgc tggctcacgg gctgctacag ctcggccatg ggctgcgcga acacgtggag 180 cgcacccgtg ggcagctggg cgcgctggag cgccgcatgg ctgcctgtgg taacgcttgt 240 caggggccca agggaaaaga tgcacccttc aaagactccg aggatagagt ccctgaaggc 300 cagactcctg agactctgca gagtttgcag actcagctca aggctcaaaa cagcaagatc 360 cagcaattgt tccagaaggt ggcccagcag cagagatacc tatcaaagca gaatctgaga 420 atacagaatc ttcagagcca gatagacctc ttggccccca cgcacctaga caatggagta 480 gacaagactt cgaggggaaa gaggcttccc aagatgaccc agctcattgg cttgactccc 540 aacgccaccc acttacacag gccgccccgg gactgccagg aactcttcca agaaggggag 600 cggcacagtg gacttttcca gatccagcct ctggggtctc caccattttt ggtcaactgt 660 gagatgactt cagatggagg ctggacagtg attcagagac gcctgaacgg ctctgtggac 720 ttcaaccagt cctgggaagc ctacaaggat ggcttcggag atccccaagg cgagttctgg 780 ctgggcctgg aaaagatgca cagcatcaca gggaaccgag gaagccaatt ggctgtgcag 840 ctccaggact gggatggcaa tgccaaattg ctccaatttc ccatccattt ggggggtgag 900 gacacagcct acagcctgca gctcactgag cccacggcca atgagctggg tgccaccaat 960 gtttccccca atggcctttc cctgcccttc tctacttggg accaagacca tgacctccgt 1020 ggggacctta actgtgccaa gagcctctct ggtggctggt ggtttggtac ctgtagccat 1080 tccaatctca atggacaata cttccactct atcccacggc aacggcagga gcgtaaaaag 1140 ggtatcttct ggaaaacatg gaagggccgc tactatcctc tgcaggctac caccctgctg 1200 atccagccca tggaggctac agcagcctct tag 1233 <210> 478 <211> 410 <212> PRT <213> Mus muscular <400> 478 Met Arg Cys Ala Pro Thr Ala Gly Ala Ala Leu Val Leu Cys Ala Ala 1 5 10 15 Thr Ala Gly Leu Leu Ser Ala Gln Gly Arg Pro Ala Gln Pro Glu Pro 20 25 30 Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Leu Leu Ala His Gly Leu 35 40 45 Leu Gln Leu Gly His Gly Leu Arg Glu His Val Glu Arg Thr Arg Gly 50 55 60 Gln Leu Gly Ala Leu Glu Arg Arg Met Ala Ala Cys Gly Asn Ala Cys 65 70 75 80 Gln Gly Pro Lys Gly Lys Asp Ala Pro Phe Lys Asp Ser Glu Asp Arg 85 90 95 Val Pro Glu Gly Gln Thr Pro Glu Thr Leu Gln Ser Leu Gln Thr Gln 100 105 110 Leu Lys Ala Gln Asn Ser Lys Ile Gln Gln Leu Phe Gln Lys Val Ala 115 120 125 Gln Gln Gln Arg Tyr Leu Ser Lys Gln Asn Leu Arg Ile Gln Asn Leu 130 135 140 Gln Ser Gln Ile Asp Leu Leu Ala Pro Thr His Leu Asp Asn Gly Val 145 150 155 160 Asp Lys Thr Ser Arg Gly Lys Arg Leu Pro Lys Met Thr Gln Leu Ile 165 170 175 Gly Leu Thr Pro Asn Ala Thr His Leu His Arg Pro Pro Arg Asp Cys 180 185 190 Gln Glu Leu Phe Gln Glu Gly Glu Arg His Ser Gly Leu Phe Gln Ile 195 200 205 Gln Pro Leu Gly Ser Pro Pro Phe Leu Val Asn Cys Glu Met Thr Ser 210 215 220 Asp Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln Arg Arg Leu Asn Gly Ser Val Asp 225 230 235 240 Phe Asn Gln Ser Trp Glu Ala Tyr Lys Asp Gly Phe Gly Asp Pro Gln 245 250 255 Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Met His Ser Ile Thr Gly Asn 260 265 270 Arg Gly Ser Gln Leu Ala Val Gln Leu Gln Asp Trp Asp Gly Asn Ala 275 280 285 Lys Leu Leu Gln Phe Pro Ile His Leu Gly Gly Glu Asp Thr Ala Tyr 290 295 300 Ser Leu Gln Leu Thr Glu Pro Thr Ala Asn Glu Leu Gly Ala Thr Asn 305 310 315 320 Val Ser Pro Asn Gly Leu Ser Leu Pro Phe Ser Thr Trp Asp Gln Asp 325 330 335 His Asp Leu Arg Gly Asp Leu Asn Cys Ala Lys Ser Leu Ser Gly Gly 340 345 350 Trp Trp Phe Gly Thr Cys Ser His Ser Asn Leu Asn Gly Gln Tyr Phe 355 360 365 His Ser Ile Pro Arg Gln Arg Gln Glu Arg Lys Lys Gly Ile Phe Trp 370 375 380 Lys Thr Trp Lys Gly Arg Tyr Tyr Pro Leu Gln Ala Thr Thr Leu Leu 385 390 395 400 Ile Gln Pro Met Glu Ala Thr Ala Ala Ser 405 410 <210> 479 <211> 1110 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 479 ggacccgtgc agtccaagtc gccgcgcttt gcgtcctggg acgagatgaa tgtcctggcg 60 cacggactcc tgcagctcgg ccaggggctg cgcgaacacg cggagcgcac ccgcagtcag 120 ctgagcgcgc tggagcggcg cctgagcgcg tgcgggtccg cctgtcaggg aaccgagggg 180 tccaccgacc tcccgttagc ccctgagagc cgggtggacc ctgaggtcct tcacagcctg 240 cagacacaac tcaaggctca gaacagcagg atccagcaac tcttccacaa ggtggcccag 300 cagcagcggc acctggagaa gcagcacctg cgaattcagc atctgcaaag ccagtttggc 360 ctcctggacc ccgggtctct cgaattcgcc cttgagagaa actccggaga gcccagaggg 420 cccacaatca agccctgtcc tccatgcaaa tgcccagcac ctaacctctt gggtggacca 480 tccgtcttca tcttccctcc aaagatcaag gatgtactca tgatctccct gagccccata 540 gtcacatgtg tggtggtgga tgtgagcgag gatgacccag atgtccagat cagctggttt 600 gtgaacaacg tggaagtaca cacagctcag acacaaaccc atagagagga ttacaacagt 660 actctccggg tggtcagtgc cctccccatc cagcaccagg actggatgag tggcaaggag 720 ttcaaatgca aggtcaacaa caaagacctc ccagcgccca tcgagagaac catctcaaaa 780 cccaaagggt cagtaagagc tccacaggta tatgtcttgc ctccaccaga agaagagatg 840 actaagaaac aggtcactct gacctgcatg gtcacagact tcatgcctga agacatttac 900 gtggagtgga ccaacaacgg gaaaacagag ctaaactaca agaacactga accagtcctg 960 gactctgatg gttcttactt catgtacagc aagctgagag tggaaaagaa gaactgggtg 1020 gaaagaaata gctactcctg ttcagtggtc cacgagggtc tgcacaatca ccacacgact 1080 aagagcttct cccggactcc gggtaaatga 1110 <210> 480 <211> 369 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 480 Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met 1 5 10 15 Asn Val Leu Ala His Gly Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu 20 25 30 His Ala Glu Arg Thr Arg Ser Gln Leu Ser Ala Leu Glu Arg Arg Leu 35 40 45 Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys Gln Gly Thr Glu Gly Ser Thr Asp Leu 50 55 60 Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg Val Asp Pro Glu Val Leu His Ser Leu 65 70 75 80 Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln Asn Ser Arg Ile Gln Gln Leu Phe His 85 90 95 Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile 100 105 110 Gln His Leu Gln Ser Gln Phe Gly Leu Leu Asp Pro Gly Ser Leu Glu 115 120 125 Phe Ala Leu Glu Arg Asn Ser Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys 130 135 140 Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro 145 150 155 160 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser 165 170 175 Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp 180 185 190 Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr 195 200 205 Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val 210 215 220 Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu 225 230 235 240 Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg 245 250 255 Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val 260 265 270 Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr 275 280 285 Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr 290 295 300 Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu 305 310 315 320 Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys 325 330 335 Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu 340 345 350 Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly 355 360 365 Lys <210> 481 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 481 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 482 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 482 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 483 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 483 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 484 <211> 455 <212> PRT <213> Mus muscular <400> 484 Met His Thr Ile Lys Leu Phe Leu Phe Val Val Pro Leu Val Ile Ala 1 5 10 15 Ser Arg Val Asp Pro Asp Leu Ser Ser Phe Asp Ser Ala Pro Ser Glu 20 25 30 Pro Lys Ser Arg Phe Ala Met Leu Asp Asp Val Lys Ile Leu Ala Asn 35 40 45 Gly Leu Leu Gln Leu Gly His Gly Leu Lys Asp Phe Val His Lys Thr 50 55 60 Lys Gly Gln Ile Asn Asp Ile Phe Gln Lys Leu Asn Ile Phe Asp Gln 65 70 75 80 Ser Phe Tyr Asp Leu Ser Leu Arg Thr Asn Glu Ile Lys Glu Glu Glu 85 90 95 Lys Glu Leu Arg Arg Thr Thr Ser Thr Leu Gln Val Lys Asn Glu Glu 100 105 110 Val Lys Asn Met Ser Val Glu Leu Asn Ser Lys Leu Glu Ser Leu Leu 115 120 125 Glu Glu Lys Thr Ala Leu Gln His Lys Val Arg Ala Leu Glu Glu Gln 130 135 140 Leu Thr Asn Leu Ile Leu Ser Pro Ala Gly Ala Gln Glu His Pro Glu 145 150 155 160 Val Thr Ser Leu Lys Ser Phe Val Glu Gln Gln Asp Asn Ser Ile Arg 165 170 175 Glu Leu Leu Gln Ser Val Glu Glu Gln Tyr Lys Gln Leu Ser Gln Gln 180 185 190 His Met Gln Ile Lys Glu Ile Glu Lys Gln Leu Arg Lys Thr Gly Ile 195 200 205 Gln Glu Pro Ser Glu Asn Ser Leu Ser Ser Lys Ser Arg Ala Pro Arg 210 215 220 Thr Thr Pro Pro Leu Gln Leu Asn Glu Thr Glu Asn Thr Glu Gln Asp 225 230 235 240 Asp Leu Pro Ala Asp Cys Ser Ala Val Tyr Asn Arg Gly Glu His Thr 245 250 255 Ser Gly Val Tyr Thr Ile Lys Pro Arg Asn Ser Gln Gly Phe Asn Val 260 265 270 Tyr Cys Asp Thr Gln Ser Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile Gln His Arg 275 280 285 Lys Asp Gly Ser Gln Asp Phe Asn Glu Thr Trp Glu Asn Tyr Glu Lys 290 295 300 Gly Phe Gly Arg Leu Asp Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Ile 305 310 315 320 Tyr Ala Ile Val Gln Gln Ser Asn Tyr Ile Leu Arg Leu Glu Leu Gln 325 330 335 Asp Trp Lys Asp Ser Lys His Tyr Val Glu Tyr Ser Phe His Leu Gly 340 345 350 Ser His Glu Thr Asn Tyr Thr Leu His Val Ala Glu Ile Ala Gly Asn 355 360 365 Ile Pro Gly Ala Leu Pro Glu His Thr Asp Leu Met Phe Ser Thr Trp 370 375 380 Asn His Arg Ala Lys Gly Gln Leu Tyr Cys Pro Glu Ser Tyr Ser Gly 385 390 395 400 Gly Trp Trp Trp Asn Asp Ile Cys Gly Glu Asn Asn Leu Asn Gly Lys 405 410 415 Tyr Asn Lys Pro Arg Thr Lys Ser Arg Pro Glu Arg Arg Arg Gly Ile 420 425 430 Tyr Trp Arg Pro Gln Ser Arg Lys Leu Tyr Ala Ile Lys Ser Ser Lys 435 440 445 Met Met Leu Gln Pro Thr Thr 450 455 <210> 485 <211> 460 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 485 Met Phe Thr Ile Lys Leu Leu Leu Phe Ile Val Pro Leu Val Ile Ser 1 5 10 15 Ser Arg Ile Asp Gln Asp Asn Ser Ser Phe Asp Ser Leu Ser Pro Glu 20 25 30 Pro Lys Ser Arg Phe Ala Met Leu Asp Asp Val Lys Ile Leu Ala Asn 35 40 45 Gly Leu Leu Gln Leu Gly His Gly Leu Lys Asp Phe Val His Lys Thr 50 55 60 Lys Gly Gln Ile Asn Asp Ile Phe Gln Lys Leu Asn Ile Phe Asp Gln 65 70 75 80 Ser Phe Tyr Asp Leu Ser Leu Gln Thr Ser Glu Ile Lys Glu Glu Glu 85 90 95 Lys Glu Leu Arg Arg Thr Thr Tyr Lys Leu Gln Val Lys Asn Glu Glu 100 105 110 Val Lys Asn Met Ser Leu Glu Leu Asn Ser Lys Leu Glu Ser Leu Leu 115 120 125 Glu Glu Lys Ile Leu Leu Gln Gln Lys Val Lys Tyr Leu Glu Glu Gln 130 135 140 Leu Thr Asn Leu Ile Gln Asn Gln Pro Glu Thr Pro Glu His Pro Glu 145 150 155 160 Val Thr Ser Leu Lys Thr Phe Val Glu Lys Gln Asp Asn Ser Ile Lys 165 170 175 Asp Leu Leu Gln Thr Val Glu Asp Gln Tyr Lys Gln Leu Asn Gln Gln 180 185 190 His Ser Gln Ile Lys Glu Ile Glu Asn Gln Leu Arg Arg Thr Ser Ile 195 200 205 Gln Glu Pro Thr Glu Ile Ser Leu Ser Ser Lys Pro Arg Ala Pro Arg 210 215 220 Thr Thr Pro Phe Leu Gln Leu Asn Glu Ile Arg Asn Val Lys His Asp 225 230 235 240 Gly Ile Pro Ala Glu Cys Thr Thr Ile Tyr Asn Arg Gly Glu His Thr 245 250 255 Ser Gly Met Tyr Ala Ile Arg Pro Ser Asn Ser Gln Val Phe His Val 260 265 270 Tyr Cys Asp Val Ile Ser Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile Gln His Arg 275 280 285 Ile Asp Gly Ser Gln Asn Phe Asn Glu Thr Trp Glu Asn Tyr Lys Tyr 290 295 300 Gly Phe Gly Arg Leu Asp Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Ile 305 310 315 320 Tyr Ser Ile Val Lys Gln Ser Asn Tyr Val Leu Arg Ile Glu Leu Glu 325 330 335 Asp Trp Lys Asp Asn Lys His Tyr Ile Glu Tyr Ser Phe Tyr Leu Gly 340 345 350 Asn His Glu Thr Asn Tyr Thr Leu His Leu Val Ala Ile Thr Gly Asn 355 360 365 Val Pro Asn Ala Ile Pro Glu Asn Lys Asp Leu Val Phe Ser Thr Trp 370 375 380 Asp His Lys Ala Lys Gly His Phe Asn Cys Pro Glu Gly Tyr Ser Gly 385 390 395 400 Gly Trp Trp Trp His Asp Glu Cys Gly Glu Asn Asn Leu Asn Gly Lys 405 410 415 Tyr Asn Lys Pro Arg Ala Lys Ser Lys Pro Glu Arg Arg Arg Gly Leu 420 425 430 Ser Trp Lys Ser Gln Asn Gly Arg Leu Tyr Ser Ile Lys Ser Thr Lys 435 440 445 Met Leu Ile His Pro Thr Asp Ser Glu Ser Phe Glu 450 455 460 <210> 486 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 486 caggtacagc tgcagcagtc gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctatggtgg atccttcagt attcatcact ggacctggat ccgccatccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggag atcaatcatc gtggaagcac caactacaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccatatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagcg ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtatatt actgtgcgag aggcttacga 300 tttttggact ggttatcgtc ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 487 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 487 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Ile His 20 25 30 His Trp Thr Trp Ile Arg His Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ala Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Leu Arg Phe Leu Asp Trp Leu Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 488 <211> 130 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 488 Met His His His His His His Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser Pro Arg 1 5 10 15 Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly Leu Leu Gln 20 25 30 Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg Ser Gln Leu 35 40 45 Asn Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys Gln Gly 50 55 60 Thr Glu Gly Ser Thr Ala Leu Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg Val Asp 65 70 75 80 Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln Asn Ser 85 90 95 Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg His Leu 100 105 110 Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln Arg Leu Gln Ser Gln Val Gly Leu 115 120 125 Leu Asp 130 <210> 489 <211> 444 <212> DNA <213> Macaca fascicularis <400> 489 atgcgcggtg ctccgacggc cggagcagcc ctgatgctct gcgtcgccac ggccgtgctg 60 ctgagagctc agggcggccc ggtgcagtcc aagtctccgc gctttgcgtc ctgggacgag 120 atgaatgtcc tggcgcacgg actcctgcag ctaggccagg ggctgcgcga acacgcggag 180 cgcacccgca gtcagctgaa cgcgctggag cggcgcctca gcgcttgcgg gtctgcctgc 240 cagggaaccg aggggtccac cgccctcccg ttagcccctg agagccgggt ggaccctgag 300 gtccttcaca gcctgcagac acaactcaag gctcagaaca gcaggatcca gcaactcttc 360 cacaaggtgg cccagcagca gcggcacctg gagaagcagc acctgcgaat tcagcgtctg 420 caaagccagg ttggcctcct ggac 444 <210> 490 <211> 148 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 490 Met Arg Gly Ala Pro Thr Ala Gly Ala Ala Leu Met Leu Cys Val Ala 1 5 10 15 Thr Ala Val Leu Leu Arg Ala Gln Gly Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser 20 25 30 Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly Leu 35 40 45 Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg Ser 50 55 60 Gln Leu Asn Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys 65 70 75 80 Gln Gly Thr Glu Gly Ser Thr Ala Leu Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg 85 90 95 Val Asp Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln 100 105 110 Asn Ser Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg 115 120 125 His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln Arg Leu Gln Ser Gln Val 130 135 140 Gly Leu Leu Asp 145 <210> 491 <211> 444 <212> DNA <213> Macaca mulatta <400> 491 atgcgcggtg ctccgacggc cggagcagcc ctgatgctct gcgtcgccac ggccgtgctg 60 ctgagagctc agggcggccc ggtgcagtcc aagtctccgc gcttcgcgtc ctgggacgag 120 atgaatgtcc tggcgcacgg actcctgcag ctaggccagg ggctgcgcga acacgcggag 180 cgcacccgca gtcagctgaa cgcgctggag cggcgcctca gcgcttgcgg gtctgcctgc 240 cagggaaccg aggggtccac cgccctcccg ttagcccctg agagccgggt ggaccctgag 300 gtccttcaca gcctgcagac acaactcaag gctcagaaca gcaggatcca gcaactcttc 360 cacaaggtgg cccagcagca gcggcacctg gagaagcagc acctgcgaat tcagcgtctg 420 caaagccagg ttggcctcct ggac 444 <210> 492 <211> 148 <212> PRT <213> Macaca mulatta <400> 492 Met Arg Gly Ala Pro Thr Ala Gly Ala Ala Leu Met Leu Cys Val Ala 1 5 10 15 Thr Ala Val Leu Leu Arg Ala Gln Gly Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser 20 25 30 Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly Leu 35 40 45 Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg Ser 50 55 60 Gln Leu Asn Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys 65 70 75 80 Gln Gly Thr Glu Gly Ser Thr Ala Leu Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg 85 90 95 Val Asp Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln 100 105 110 Asn Ser Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg 115 120 125 His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln Arg Leu Gln Ser Gln Val 130 135 140 Gly Leu Leu Asp 145

Claims (27)

  1. SEQ ID NO: 28/30/32, 76/78/80, 4/6/8, 52/54/56, 100/102/104, 124/126/128, 148/150/152, 172/174/176, 196/198/200, 220/222/224, 244/246/248, 268/270/272, 292/294/296, 316/318/320, 340/342/344, 364/366/368, 388/390/392, 412/414/416, 436/438/440 및 460/462/464로부터 선택된 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1)/HCDR2/HCDR3 조합을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  2. SEQ ID NO: 36/38/40, 84/86/88, 12/14/16, 60/62/64, 108/110/112, 132/134/136, 156/158/160, 180/182/184, 204/206/208, 228/230/232, 252/254/256, 276/278/280, 300/302/304, 324/326/328, 348/350/352, 372/374/376, 396/398/400, 420/422/424 및 444/446/448로부터 선택된 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1)/LCDR2/LCDR3 조합을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, SEQ ID NO:28/30/32/36/38/40, 76/78/80/84/86/88, 4/6/8/12/14/16, 52/54/56/60/62/64, 100/102/104/108/110/112, 124/126/128/132/134/136, 148/150/152/156/158/160, 172/174/176/180/182/184, 196/198/200/204/206/208, 220/222/224/228/230/232, 244/246/248/252/254/256, 268/270/272/276/278/280, 292/294/296/300/302/304, 316/318/320/324/326/328, 340/342/344/348/350/352, 364/366/368/372/374/376, 388/390/392/396/398/400, 412/414/416/420/422/424, 436/438/440/444/446/448 및 460/462/464/396/398/400으로부터 선택된 CDR 서열 조합을 포함하는, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  4. SEQ ID NO:487, 90, 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 466 및 468로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  5. 제 4항에 있어서, SEQ ID NO:44, 92, 10, 20, 24, 34, 48, 58, 68, 72, 82, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452 및 456으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 한 항에 있어서, SEQ ID NO:487/44, 90/92, 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/394, 466/404 및 468/408로부터 선택된 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, HCVR/LCVR 서열 쌍 SEQ ID NO:487/44 또는 90/92를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편의 HCVR/LCVR 서열 쌍 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는, hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  9. 제 3항, 제 6항 및 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, hANGPTL4의 결합에 대해항체 또는 이것의 항원-결합 단편과 경쟁하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  10. 제 3항, 제 6항, 제 7항 및 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편과 같은 에피토프와 결합하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  11. 제 3항, 제 6항 및 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 게먹이 원숭이 ANGPTL4 및 붉은털 원숭이 ANGPTL4와 교차-반응하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 항원-결합 단편.
  12. (a) X1은 Ala, X2는 Arg 또는 Lys, X3은 Gly 또는 Glu, X4는 Gly, Asp 또는 없음, X5는 Asp 또는 없음, X6은 Leu, Arg 또는 없음, X7은 Arg 또는 Ser, X8은 Phe, Gly 또는 Arg, X9 는 Leu, His 또는 Asn, X10은 Asp, Pro 또는 Tyr, X11은 Trp, Tyr 또는 Phe, X12는 Leu, Phe, Val 또는 Asp, X13은 Ser, Tyr 또는 Gly, X14는 Ser, Tyr 또는 Asp, X15는 Tyr, X16은 Phe 또는 Gly, X17은 Leu 또는 없음, X18는 Asp, X19는 Tyr, Val 또는 Phe, 및 X20은 Trp인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 - X20 (SEQ ID NO:471)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3); 및
    (b) X1은 Gln, X2는 Asn 또는 Gln, X3은 Tyr 또는 Leu, X4는 Asn, His, Ser 또는 Asp, X5는 Thr 또는 Ser, X6은 Ala 또는 Tyr, X7은 Pro, Ser 또는 Phe, X8은 Leu 또는 Arg, X9는 Thr, 및 X10은 Phe인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 (SEQ ID NO:474)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3);
    을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  13. 제 12항에 있어서,
    (c) X1은 Gly, X2는 Gly 또는 Phe, X3은 Ser 또는 Thr, X4는 Phe, X5는 Ser, X6은 Ile, Ser 또는 Thr, X7은 His 또는 Tyr, 및 X8은 His, Gly 또는 Asp인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:469)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
    (d) X1은 Ile, X2는 Asn, Ser 또는 Gly, X3은 His, Phe, Ser 또는 Val, X4는 Arg, Asp 또는 Ala, X5는 Gly, X6은 Gly 또는 absent, X7은 Ser, Asn 또는 Asp, 및 X8은 Thr 또는 Lys인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:470)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
    (e) X1은 Gln, X2는 Gly 또는 Ser, X3은 Ile, X4는 Ser 또는 Asn, X5는 Asp, Ser 또는 Arg, 및 X6은 Tyr 또는 Trp인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 (SEQ ID NO:472)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 및
    (f) X1은 Ala 또는 Lys, X2는 Ala, 및 X3은 Ser인, 식 X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO:473)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  14. VH, DH 및 JH 생식세포계열 유전자 세그먼트로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역 (HCVR), 및 VK 및 JK 생식세포계열 유전자 세그먼트로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편으로서, HCVR 및 LCVR은 (i) VH4-34, DH3-3, JH4, VK1-27 및 JK4; 또는 (ii) VH3-30, DH5-12, JH6, VK1-9 및 JK4의 조합으로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화되는, 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 암호화하는 분리된 핵산 분자.
  16. 제 15항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
  17. 제 16항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  18. 항체 또는 이것의 단편의 생산을 허용하는 조건 하에 제 17항의 숙주세포를 성장시키는 단계, 및 이렇게 생산된 항체 또는 이것의 단편을 회수하는 단계를 포함하는, 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
  19. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소의 억제제; 콜레스테롤 흡수 또는 담즙산 재-흡수, 또는 둘 다의 억제제; 지질단백질 이화작용을 증가시키는 제제; 비-치명적 심장 마비의 수를 감소시키는 제제; 및 LXR 전사 인자의 활성화제로부터 선택된 하나 이상의 추가적 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제 19항에 있어서, 스타틴, 니아신, 피브레이트, 및 항-PCSK9 항체로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제 19항 내지 제 21항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 치료적으로 유효량을 이것을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, ANGPTL4 활성의 감소 또는 억제에 의해 예방, 개선, 향상 또는 억제되는 병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 병 또는 장애는 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 카일로마이크론혈증, 아테롬성 이상지질혈증, 심장혈관계 병 또는 장애, 급성 췌장염, 비알콜성 지방간 (NASH), 당뇨병 및 비만으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, ANGPTL4-매개된 병 또는 장애를 향상, 개선, 억제 또는 예방을 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  25. 제 24항에 있어서, ANGPTL4-매개된 병 또는 장애는 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 카일로마이크론혈증, 아테롬성 이상지질혈증, 심장혈관계 병 또는 장애, 급성 췌장염, 비알콜성 지방간 (NASH), 당뇨병 및 비만으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  26. ANGPTL4-매개된 병 또는 장애를 향상, 개선, 억제 또는 예방하기 위해 사용하는 약의 제조에서의 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편의 사용.
  27. 제 26항에 있어서, ANGPTL-매개된 병 또는 장애는 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 카일로마이크론혈증, 아테롬성 이상지질혈증, 심장혈관계 병 또는 장애, 급성 췌장염, 비알콜성 지방간 (NASH), 당뇨병 및 비만으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
KR1020127019046A 2009-12-24 2010-12-23 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체 KR101842570B1 (ko)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29009209P 2009-12-24 2009-12-24
US61/290,092 2009-12-24
US30635910P 2010-02-19 2010-02-19
US61/306,359 2010-02-19
US32831610P 2010-04-27 2010-04-27
US61/328,316 2010-04-27
US34927310P 2010-05-28 2010-05-28
US61/349,273 2010-05-28
US35612610P 2010-06-18 2010-06-18
US61/356,126 2010-06-18
PCT/US2010/061987 WO2011079257A2 (en) 2009-12-24 2010-12-23 Human antibodies to human angiopoietin-like protein 4

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120104613A true KR20120104613A (ko) 2012-09-21
KR101842570B1 KR101842570B1 (ko) 2018-03-28

Family

ID=43629324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127019046A KR101842570B1 (ko) 2009-12-24 2010-12-23 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8354103B2 (ko)
EP (1) EP2516466B1 (ko)
JP (2) JP6000855B2 (ko)
KR (1) KR101842570B1 (ko)
CN (1) CN102741284A (ko)
AR (1) AR079708A1 (ko)
AU (1) AU2010336369C1 (ko)
BR (1) BR112012017765A2 (ko)
CA (1) CA2785158C (ko)
CY (1) CY1118898T1 (ko)
DK (1) DK2516466T3 (ko)
ES (1) ES2628135T3 (ko)
HR (1) HRP20170524T1 (ko)
HU (1) HUE034722T2 (ko)
IL (1) IL220402A (ko)
JO (1) JO3274B1 (ko)
LT (1) LT2516466T (ko)
MX (1) MX337082B (ko)
NZ (1) NZ600768A (ko)
PL (1) PL2516466T3 (ko)
PT (1) PT2516466T (ko)
RS (1) RS56009B1 (ko)
RU (1) RU2580045C2 (ko)
SG (1) SG181784A1 (ko)
SI (1) SI2516466T1 (ko)
SM (1) SMT201700280T1 (ko)
TW (1) TWI488643B (ko)
UY (1) UY33144A (ko)
WO (1) WO2011079257A2 (ko)
ZA (1) ZA201204507B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101538787B1 (ko) * 2013-06-27 2015-07-22 인하대학교 산학협력단 췌장염 진단용 바이오 마커 조성물

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013018740A2 (pt) 2011-01-28 2019-01-08 Sanofi Sa anticorpos humanos para pcsk9 para uso em métodos de tratamento de grupos específicos de indivíduos
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
JP5813880B2 (ja) * 2011-09-19 2015-11-17 カイマブ・リミテッド ヒトへの使用に合わせて作製された抗体、可変ドメインおよび鎖
US20150071941A1 (en) * 2012-04-13 2015-03-12 The Johns Hopkins University Treatment of ischemic retinopathies
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
TW201823460A (zh) * 2012-05-29 2018-07-01 美商再生元醫藥公司 生產細胞株增強子
MX363213B (es) 2012-08-13 2019-03-15 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-pcsk9 con características de unión dependientes del ph.
GB201301313D0 (en) * 2013-01-25 2013-03-06 Univ Singapore Respiratory Tract Infections
RU2015155601A (ru) 2013-06-10 2017-07-14 Мерк Шарп И Доум Корп. Нейтрализующие цитомегаловирус (цмв) антигенсвязывающие белки
SG10201806532RA (en) * 2014-01-07 2018-09-27 Bioatla Llc Proteins targeting orthologs
PT3177642T (pt) 2014-08-07 2022-02-14 Novartis Ag Anticorpos semelhantes a angiopoietina 4 e métodos de uso
WO2016020882A2 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Novartis Ag Angiopoetin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use
US9556225B2 (en) * 2014-10-15 2017-01-31 Uniao Quimica Farmaceutica Nacional S/A Peptide stimulator of cell survival and proliferation
WO2016181409A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Cadila Healthcare Limited Saroglitazar magnesium for the treatment of chylomicronemia syndrome -
WO2017011929A1 (zh) * 2015-07-17 2017-01-26 北京大学第一医院 检测血清血管生成素样蛋白2含量的物质在制备检测肝脏炎症和纤维化程度产品中的应用
TW201713690A (zh) 2015-08-07 2017-04-16 再生元醫藥公司 抗ａｎｇｐｔｌ８抗體及其用途
KR20240172758A (ko) 2015-08-18 2024-12-10 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 지단백질 분리반출술을 경험하고 있는 고지혈증을 갖는 환자를 치료하기 위한 항-pcsk9 억제성 항체
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
CA3044249A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating obesity with anti-angptl8 antibodies
WO2018129090A1 (en) * 2017-01-03 2018-07-12 Trellis Bioscience, Llc Native human antibodies for immune checkpoint modulation targets tim-3 and b7-h3
US20190031774A1 (en) 2017-06-09 2019-01-31 Sanofi Biotechnology Methods for treating hyperlipidemia in diabetic patients by administering a pcsk9 inhibitor
JP2022525703A (ja) * 2019-03-20 2022-05-18 ジャベリン・オンコロジー・インコーポレイテッド 抗ａｄａｍ１２抗体およびキメラ抗原受容体、ならびにそれを含む組成物および方法
AU2020399633A1 (en) * 2019-12-09 2022-07-07 Empirico Inc. Oligonucleotides for treatment of Angiopoietin like 4 (ANGPTL4) related diseases
BR112022017048A2 (pt) 2020-02-26 2022-11-16 Vir Biotechnology Inc Anticorpos contra sars-cov-2 e métodos para usar os mesmos
WO2022006555A2 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Gigagen, Inc. BISPECIFIC ANTIGEN BINDING PROTEINS TARGETING PD-L1 AND TGF-β AND METHODS OF USE
TW202218682A (zh) * 2020-07-02 2022-05-16 美商瑪柏里提克斯公司 細胞結合蛋白及使用方法
CN119343148A (zh) * 2022-06-10 2025-01-21 南洋理工大学 使用angptl4拮抗剂治疗肝纤维化、炎症或相关疾病的方法
TW202415409A (zh) * 2022-08-02 2024-04-16 中國商諾納生物（蘇州）有限公司 Msln抗體藥物複合體
CN117535353A (zh) * 2023-10-11 2024-02-09 首都医科大学附属北京潞河医院 一种糖尿病视网膜病变模型的建立方法及应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7070959B1 (en) 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
US7850962B2 (en) 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
RS52036B (en) * 2004-12-21 2012-04-30 Medimmune Limited ANGIOPOETIN-2 ANTIBODIES AND ITS USES
WO2006074228A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Monoclonal antibodies against angiopoietin-like protein 4 (angptl4 )
AU2006326417B2 (en) 2005-12-16 2012-05-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic methods for inhibiting tumor growth with Dll4 antagonists
WO2007109307A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Curagen Corporation Antibodies directed to angiopoietin-like protein 4 and uses thereof
NZ587107A (en) 2006-06-02 2012-05-25 Regeneron Pharma High affinity antibodies to human il-6 receptor
NO347649B1 (no) 2006-12-14 2024-02-12 Regeneron Pharma Humant antistoff eller antistoff fragment som spesifikt binder human deltaliknende ligand 4 (hDII4), nukleinsyremolekyl som koder for slike og vektor og vert-vektorsystemer, samt fremgangsmåte for fremstilling, sammensetning og anvendelse.
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101538787B1 (ko) * 2013-06-27 2015-07-22 인하대학교 산학협력단 췌장염 진단용 바이오 마커 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20110159015A1 (en) 2011-06-30
RU2012131547A (ru) 2014-01-27
UY33144A (es) 2011-06-30
HUE034722T2 (en) 2018-02-28
WO2011079257A3 (en) 2011-08-18
AR079708A1 (es) 2012-02-15
US20130266574A1 (en) 2013-10-10
US9120851B2 (en) 2015-09-01
JP6000855B2 (ja) 2016-10-05
CA2785158A1 (en) 2011-06-30
CN102741284A (zh) 2012-10-17
KR101842570B1 (ko) 2018-03-28
EP2516466B1 (en) 2017-03-15
SG181784A1 (en) 2012-07-30
TWI488643B (zh) 2015-06-21
DK2516466T3 (en) 2017-05-15
AU2010336369C1 (en) 2015-08-27
RS56009B1 (sr) 2017-09-29
LT2516466T (lt) 2017-05-25
NZ600768A (en) 2014-09-26
RU2580045C2 (ru) 2016-04-10
WO2011079257A2 (en) 2011-06-30
PL2516466T3 (pl) 2017-09-29
JP2013515486A (ja) 2013-05-09
ZA201204507B (en) 2013-02-27
JP2015145424A (ja) 2015-08-13
US8354103B2 (en) 2013-01-15
TW201132354A (en) 2011-10-01
SMT201700280T1 (it) 2017-07-18
EP2516466A2 (en) 2012-10-31
MX337082B (es) 2016-02-11
CA2785158C (en) 2018-07-24
SI2516466T1 (sl) 2017-06-30
PT2516466T (pt) 2017-06-06
HRP20170524T1 (hr) 2017-06-02
JO3274B1 (ar) 2018-09-16
BR112012017765A2 (pt) 2017-06-20
ES2628135T3 (es) 2017-08-01
AU2010336369B2 (en) 2015-06-04
IL220402A (en) 2016-10-31
CY1118898T1 (el) 2018-01-10
MX2012007460A (es) 2012-08-23
AU2010336369A1 (en) 2012-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220403016A1 (en) Anti-angptl3 antibodies and uses thereof
KR101842570B1 (ko) 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체
KR101781786B1 (ko) 사람 안지오포이에틴-2에 대한 고 친화성 사람 항체
JP2012511913A (ja) Ｐｃｓｋ９に対する高親和性ヒト抗体

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20120719

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20151221

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20170515

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20180129

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20180321

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20180322

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20220101