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KR20110030686A - 트리시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

트리시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Publication number
KR20110030686A
KR20110030686A KR1020117003376A KR20117003376A KR20110030686A KR 20110030686 A KR20110030686 A KR 20110030686A KR 1020117003376 A KR1020117003376 A KR 1020117003376A KR 20117003376 A KR20117003376 A KR 20117003376A KR 20110030686 A KR20110030686 A KR 20110030686A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
compound
methyl
cancer
Prior art date
Application number
KR1020117003376A
Other languages
English (en)
Inventor
패트릭 카사라
티에리 레 디구아르허
디디에르 두랜드
올리비에르 게네스테
존 힉맨
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20110030686A publication Critical patent/KR20110030686A/ko

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다:
Figure pct00021

상기 식에서,
◆ A는 5원, 6원 또는 7원의 (헤테로)방향족 또는 비방향족 고리이고,
◆ Z1, Z2 및 Z3는 서로 독립적으로 CH기 또는 질소 원자이고, 상기 3개의 기 중 하나 이상은 질소 원자이고,
◆ X는 본원의 상세한 설명에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고,
◆ R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
◆ R1기는 본원에 상세한 설명에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅱ)의 기이다.

Description

트리시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물{NOVEL TRICYCLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 신규한 트리시클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 아폽토시스 및 암종양학 분야에서 매우 가치있는 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스 또는 프로그램화된 세포 사멸은 배아 발달 및 조직 항상성의 유지에 중요한 생리학적 과정이다. 아폽토시스형 세포 사멸은 형태 변화, 예를 들어, 핵의 응축, DNA 분절화 및 또한 생화학적 현상, 예를 들어, 세포의 중요한 구조적 성분에 손상을 야기시켜 세포의 디스어셈블리(disassembly) 및 사멸을 야기시키는 카스파아제의 활성화를 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하고, 이는 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다(Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656). 아폽토시스의 탈규제(deregulation)는 특정 병상과 관련된다. 아폽토시스 증가는 신경변성 질병, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈과 관련된다. 역으로, 아폽토시스의 수행 결핍은 암의 발달 및 암의 항암제 내성(chemoresistance), 자가면역 질병, 염증 질병 및 바이러스 감염에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 현상적 징후 중 하나이다(Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
신규함 외에, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 암의 치료에서 아폽토시스의 결함을 포함하는 병상에서 사용하는 것을 가능하게 하는 아폽토시스-유발(pro-apoptotic) 특성을 갖는다.
본 발명은 더욱 특히 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
◆ A는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5, 6 또는 7원의 방향족 또는 비방향족 고리이고, 후자는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고, 상기 정의된 고리 A는 2개의 황 원자 또는 2개의 산소 원자를 함유할 수 없음과, 상기 고리 일원 중 하나는 C=0 기일 수 있음이 이해되며,
◆ Z1, Z2 및 Z3는 서로 독립적으로 CH기 또는 질소 원자이고, 이러한 3개의 기 중 하나 이상은 질소 원자이고,
◆ R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
◆ X는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고, 상기 탄소 원자 중 1 또는 2개는 산소 원자, 시클로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기 또는 SO2기로 대체될 수 있고,
◆ R1은 하기 화학식(Ⅱ)의 기이고:
Figure pct00002
상기 식에서,
- Y는 C=0 또는 CH2 기이고,
- R4는 수소 원자이고, 이러한 경우 R5는 수소 원자, 또는 -NR6R'6 또는 -CH2-NR6R'6 기이고, 여기서 동일하거나 상이할 수 있는 상기 R6 및 R'6는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클로알킬 또는 -NR9R'9 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
여기서,
* 동일하거나 상이할 수 있는 R9 및 R'9는 수소, 선형 또는 분지형(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형(C1-C6)알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나,
* R9 및 R'9는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 시클릭 또는 바이시클릭기를 형성하고, 상기 고리 일원 중 하나 이상은 C=0기일 수 있거나, 하기에 제공되는 헤테로사이클의 정의에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있거나,
R4 및 R5는 이들을 갖는 2개의 탄소 원자와 함께 SO2기에 대해 파라 위치의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6개의 고리 일원을 함유하고, 상기 질소 원자 외에 추가의 질소 원자 및/또는 SO2기를 함유할 수 있는 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 상기 정의된 고리는 상기 정의된 바와 같은 R6기로 치환되고,
- R3는 할로겐 원자 또는 NO2, R7, SO2-R8, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 R6의 의미 중 임의의 의미를 가질 수 있고,
- R8은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 아미노기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
여기서,
- "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 부분을 갖고, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 10개의 고리 일원, 예를 들어, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸린, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 1,3-벤조디옥솔 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 기를 함유하는 임의의 모노시클릭 또는 바이시클릭기를 의미하고,
- "헤테로시클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 4 내지 10개의 고리 일원을 함유하는 임의의 모노시클릭 또는 바이시클릭 비방향족기를 의미하고,
- "시클로알킬"은 4 내지 10개의 고리 일원을 함유하는 임의의 모노시클릭 또는 바이시클릭 비방향족기를 의미하고,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬기는 히드록시 또는 아미노기로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 카르복시, 포르밀, 니트로, 시아노, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 알킬옥시카르보닐 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
- "아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "시클로알킬렌"은 각각 알킬렌 사슬의 탄소 원자의 위치에 삽입된, 상기 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬기를 의미한다.
약학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
약학적으로 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 터트-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
Y는 유리하게는 C=O 기이다.
바람직하게는, R3 기는 NO2이다.
바람직한 X-R2 기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 ([1,1'-비페닐]-2-일)메틸기이다.
R4는 바람직하게는 수소 원자이다.
바람직하게는, R6기는 1-(N,N-디메틸아미노)-4-(페닐술파닐)-부탄-3-일 기이다.
R'6는 유리하게는 수소 원자이다.
본 발명은 더욱 특히 하기 화합물인 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다:
·N-({2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-8-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드,
·N-({8-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-6,7,8,9,9a,10-헥사히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-2-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드,
·N-({7-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-3-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드,
·N-({3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-α][1,5]나프티리딘-8-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드,
·N-({8-[4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피라지노[1,2-α][1,7]나프티리딘-3-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드,
·N-({8-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피라지노[1,2-α][1,8]나프티리딘-3-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 또한 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명은 또한 Y가 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Cy가 하기 화학식(Ⅳ)의 융합된 트리시클릭 시스템인 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 상기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 커플링 작용제의 존재 또는 부재하에서 염기성 매질 중에서 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 HNR6R'6의 화합물과 축합시켜, 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 경우인 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 생성시키고, 요망시, 이를 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서,
A, X, Y, Z1, Z2, Z3, R2, R3, R6 및 R'6는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, -Y-Cl기는 상기 정의된 트리시클릭 시스템의 위치에 부착되고, Cy는 상기 정의된 바와 같다.
화학식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
유리한 변형은 Y가 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Cy가 하기 화학식(Ⅳ)의 융합된 트리시클릭 시스템인 하기 화학식(Ⅲ')의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 상기 화학식(Ⅲ')의 화합물을 커플링 작용제의 존재하에서 염기성 매질 중에서 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물과 축합시켜, 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키고, 요망시, 이를 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 식에서,
A, X, Z1, Z2, Z3, R2, R3, R4 및 R5는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, -Y-OH기는 상기 정의된 트리시클릭 시스템의 위치에 부착된다.
화학식(Ⅲ') 및 (Ⅶ)의 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구는 이들이 아폽토시스-유발 특성을 갖는 것을 밝혀내었다. 암세포에서의 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암의 치료에서 주요 치료 관심사이다. 더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학 내성 또는 방사성 내성 암의 치료, 및 악성 혈액병 및 소세포 폐암에 유용할 것이다. 예견되는 암 치료는 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 소포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암 및 소세포 폐암이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
본 발명은 또한 단독이거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 화학식(Ⅰ)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 더욱 특히 경구, 비경구, 비내, 피부경유 또는 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것, 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 향낭(sachet), 패킷(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지(lozenge), 좌약, 크림, 연고, 피부 겔, 및 음용성 또는 주사용 앰풀이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증의 특성, 및 임의의 관련 치료에 따라 상이하고, 이는 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g의 범위이다.
또한, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물과, 유전자독성 작용제, 유사분열독, 항대사물질, 프로테아좀 억제제 및 키나아제 억제제로부터 선택된 항암제의 회합물(association), 및 또한 암 치료용 약제의 제조에서의 상기 유형의 회합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 함께 사용될 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 본 발명을 예시하나, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
제법 1 : 2-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-8- 카르복실산 트리스 ( 트리플루오로아세테이트 )
단계 A : 2- 메톡시 -4- 메틸 -5- 니트로피리딘
45 mL의 메탄올(30 중량%) 중의 소듐 메탄올레이트 용액(이 중 메탄올은 30 mL)에 45분에 걸쳐 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘(25 g)을 나누어 첨가하였다. 이에 의해 수득된 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 환류하에서 1시간 동안 교반하고, 1 L의 얼음 냉각수에 부었다. 이종성 혼합물을 밤새 교반한 후, 여과시키고, 건조시킨 후에 밤갈색(chestnut-brown) 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 B : 에틸 3-(2- 메톡시 -5-니트로-4- 피리딜 )-2- 옥소프로파노에이트
30 mL의 에탄올에 포타슘 터트-부틸레이트(15.14 g), 디에틸 에테르(300 mL) 및 디에틸 옥살레이트(18.43 mL)를 첨가하였다. 15분 동안 접촉시킨 후, 단계 A의 화합물(22.69 g)을 첨가한 후, 이에 의해 수득된 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 교반하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 수득된 적색 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 헹군 후, 500 mL의 물로 희석시켰다. 빙초산을 pH 4가 수득될 때까지 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과시켜, 베이지색 고체 형태로 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 C : 에틸 5- 메톡시 -1 H - 피롤로[2,3- c ]피리딘 -2- 카르복실레이트
350 mL의 에탄올 중의 단계 B의 화합물(27.84 g)의 이종성 용액에 탄소상 팔라듐(5.9 g, 20 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 수소 처리한 후, 여과시키고, 농축시켰다. 수득된 잔여물을 에테르/물의 혼합물에 용해시킨 후, 생성물을 에테르를 이용하여 추출하였다. 유기상을 포화 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 갈색 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 D : 에틸 1-아세틸-5- 메톡시 -2,3- 디히드로 -1 H - 피롤로[2,3- c ]피리딘 -2- 카르복실레이트
60 mL의 디클로로메탄 중의 10 g의 단계 C의 화합물 용액에 트리에틸아민(7.57 mL), 4-디메틸아미노피리딘(550 mg)을 첨가하고, 아세트산 무수물(5.48 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 물로 희석시켰다. 생성물을 디클로로메탄을 이용하여 추출한 후, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하였다. 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 200 mL의 에탄올 중의 상기에서 수득된 잔여물의 용액에 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(798 mg)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 24시간 동안 수소처리하였다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 E : 에틸 5- 메톡시 -2,3- 디히드로 -1 H - 피롤로[2,3- c ]피리딘 -2- 카르복실레이트
75 mL의 1N 에탄올성 HCl 중의 상기 단계의 보호된 아자인돌린(17.9 g) 용액을 8시간 동안 환류하에 두었다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 잔여물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 F : 8- 메톡시 -2,3,10,10a- 테트라히드로피리도[4',3':4,5]피롤로 [1,2- α ]피라진-1,4- 디온
0℃에서 300 mL의 테트라히드로푸란 중의 벤질옥시카르보닐아미노아세트산(17 g) 용액에 PCl5(15 g)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 동일 온도에서 교반한 후, 여기에 100 mL의 테트라히드로푸란 및 50 mL의 피리딘 중의 단계 E의 화합물의 용액을 적가하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 상에서 여과 후, 수득된 고체를 100 mL의 테트라히드로푸란 및 350 mL의 메탄올에 용해시켰다. 이후, 포름산 암모늄(4.8 g)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 10시간 동안 환류하에 두었다. 여과시키고, 가온된 테트라히드로푸란 및 가온된 디메틸포름아미드를 이용하여 헹군 후, 여과액을 농축시키고, 저온 메탄올에 용해시켜, 백색 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 G : 2-벤질-8- 메톡시 -2,3,10,10a-테트라히드로피리도[4',3':4,5] 피롤로 [ 1,2- α ]피라진 -1,4- 디온
0℃에서 50 mL의 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨(1.82 g)의 이종성 용액에 450 mL의 디메틸포름아미드 중의 단계 F의 화합물(7.09 g) 용액을 2시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 4시간에 걸쳐 주위 온도로 복귀시킨 후, 벤질 브로마이드(4.54 mL)를 25분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 생성물을 추출하였다. 유기상을 포화 염화리튬 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 후, 회백색 고체 형태로 표제 생성물을 수득하였다.
단계 H : 2-벤질-8- 메톡시 -1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5] 피롤로 [ 1,2- α ]피라진
0℃에서 225 mL의 테트라히드로푸란 및 225 mL의 톨루엔 중의 단계 G의 화합물(7.72 g)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 리튬 알루미늄 히드라이드의 1M 용액(75 mL)을 50분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에 두었다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 0℃에서 10 mL의 물, 10 mL의 15% 수산화나트륨 수용액 및 30 mL의 물을 각각 적가하여 가수분해시켰다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 혼합물을 6시간 동안 강하게 교반한 후, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액의 혼합물에 용해시켰다. 이후, 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기 상을 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 Ⅰ : 2-벤질-1,2,3,4,10,10a- 헥사히드로피리도[4',3':4,5]피롤로 [1,2- α ]피라진-8-일 트리플루오로메탄술포네이트
아세트산 중의 브롬화수소산의 33% 용액 중의 단계 H의 화합물(2.6 g)의 용액을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 0℃에서 탄산수소나트륨 수용액을 pH 8이 수득될 때까지 적가하였다. 생성물을 디클로로메탄을 이용하여 추출한 후, 유기상을 조합시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 0℃에서 70 mL의 피리딘 중의 상기에서 수득된 잔여물의 용액에 트리플릭 무수물(triflic anhydride)(13 mL)을 50분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 주위 온도로 되돌린 후, 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 후, 유기상을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 녹색 오일 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 J : 메틸 2-벤질-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5] 피롤로 [ 1,2- α ]피라진 -8- 카르복실레이트
58 mL의 디메틸 술폭시드/메탄올(3/2)의 혼합물 중의 상기 단계의 트리플레이트 화합물(2.3 g)의 용액에 트리에틸아민(1.8 mL), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(643 mg) 및 팔라듐(Ⅱ) 디아세테이트(130.2 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 아르곤의 버블링 내(bubbling-in)에 적용시킨 후, 일산화탄소에 적용시켰다. 이후, 플라스크를 일산화탄소 하에서 가압시켰다. 반응 혼합물을 65℃로 가열한 후, 18시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔여물을 에틸 아세테이트/물의 혼합물에 용해시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 디옥산 중에서 동결건조시킨 후, 잔여물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 K : 메틸 1,2,3,4,10,10a- 헥사히드로피리도[4',3':4,5]피롤로 [1,2- α ]피라진-8- 카르복실레이트 디히드로클로라이드
35 mL의 1N 메탄올성 HCl 용액 중의 상기 단계의 화합물(1.49 g)의 용액에 탄소상 팔라듐(Ⅱ) 히드록시드(300 mg, 20 중량%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 수소처리한 후, 여과시키고, 농축시켜, 갈색 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 L : 메틸 2-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-8- 카르복실레이트
15 mL의 디메틸포름아미드 중의 단계 K의 화합물(1.016 g)의 용액에 트리에틸아민(1.84 mL), 4'-클로로-2-클로로메틸비페닐(787 mg) 및 요오드화나트륨(50 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하고, 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합물에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 이용하여 추출한 후, 유기상을 포화 염화리튬 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 M : 2-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-8- 카르복실산 트리스 ( 트리플루오로아세테이트 )
디옥산/물(4/1)의 혼합물 중의 상기 단계의 에스테르 화합물(1.085 g)의 현탁액에 수산화리튬(525 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 농축시키고, 20 mL의 물 및 1N 염산 수용액의 혼합물(1/1)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔여물을 오아시스(Oasis) 카트리지(물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산)에서 정제하고, 아세토니트릴 및 물의 혼합물에서 동결건조시켜, 표제 생성물을 생성시켰다.
제법 2 : 8-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-6,7,8,9,9a,10-헥사히드로피리도[2',3':4,5] 피롤로 [1,2- α ] 피라진-2- 카르복실산 트리플루오로아세테이트
본 절차는 제법 1의 단계 A의 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘을 6-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘으로 대체한, 제법 1의 단계 A 내지 M과 동일하다.
제법 3 : 7-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3',2':4,5] 피롤로 [1,2- α ] 피라진-3- 카르복실산 트리플루오로아세테이트
단계 A: 터트 -부틸 3- 메틸 -2- 피리딜카르바메이트
400 mL의 헥산 중의 디-터트-부틸디카르보네이트(161.5 g)의 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트 중의 3-메틸-2-아미노피리딘(50 g)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열한 후, 550 mL의 헥산으로 희석시키고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 침전물을 여과시켜, 백색 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 B : 에틸 3-{2-[( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노]-3- 피리딜 }-2- 옥소프로파노에이트
5℃ 미만의 온도에서 200 mL의 테트라히드로푸란 중의 상기 단계의 화합물(10 g)의 용액에 n-부틸리튬을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간 15분 동안 0℃에서 교반하고, -3℃ 미만의 온도에서 캐뉼러에 의해 50 mL의 테트라히드로푸란 중의 디에틸 옥살레이트(14 mL)의 용액으로 옮겼다.
단계 C : 에틸 1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복실레이트
상기 단계의 반응 혼합물을 2시간 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 10℃를 초과하지 않는 온도에서 30 mL의 5N 염산 용액에 서서히 부었다. 수득된 용액을 2시간 동안 환류 하에 두었다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 5N 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH가 3이 될때까지 중화시켰다. 생성물을 에테르를 이용하여 추출한 후, 유기상을 포화 탄산칼륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 메탄올 중에 용해시켜, 베이지색 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 D : 에틸 1-아세틸-2,3- 디히드로 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -2- 카르복실레이트
제법 1의 단계 D에 기재된 절차를 상기 단계에서 수득된 아자인돌에 적용시켰다. 표제 생성물은 궁극적으로 밝은 녹색의 고체 형태였다.
단계 E : 5,5a,7,8- 테트라히드로피리도[3',2':4,5]피롤로 [1,2- α ]피라진-6,9-디온
제법 1의 단계 E에 기재된 절차를 상기 단계에서 수득된 아자인돌린에 적용시켰다. 표제 생성물은 궁극적으로 백색 고체 형태였다.
단계 F : 7-벤질-5,5a,7,8- 테트라히드로피리도[3',2':4,5]피롤로 [1,2- α ]피라진-6,9- 디온
제법 1의 단계 F에 기재된 절차를 상기 단계의 화합물에 적용시켰다. 표제 생성물은 궁극적으로 담황색 고체 형태였다.
단계 G : 7-벤질-5,5a,6,7,8,9- 헥사히드로피리도[3',2':4,5]피롤로 [1,2- α ]피라진
제법 1의 단계 G에 기재된 절차를 상기 단계의 화합물에 적용시켰다. 표제 생성물은 궁극적으로 갈색 오일 형태였다.
단계 H : 7-벤질-3- 브로모 -5,5a,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3',2':4,5] 피롤로 [ 1,2- α ]피라진
0℃에서 50 mL의 디메틸포름아미드 중의 단계 G의 화합물의 용액에 30 mL의 디메틸포름아미드 중의 N-브로모숙신이미드(785 mg)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 가수분해시켰다. 이후, 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 포화 염화리튬 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 I : 메틸 7-벤질-5,5a,6,7,8,9- 헥사히드로피리도[3',2':4,5]피롤로 [1,2- α ]피라진-3- 카르복실레이트
제법 1의 단계 J에 기재된 절차를 상기 단계의 화합물에 적용시켰다. 표제 생성물은 궁극적으로 갈색 오일 형태였다.
단계 J : 메틸 5,5a,6,7,8,9- 헥사히드로피리도[3',2':4,5]피롤로 [1,2- α ]피라진-3- 카르복실레이트 디히드로클로라이드
제법 1의 단계 K에 기재된 절차를 상기 단계의 화합물에 적용시켰다. 표제 생성물은 궁극적으로 갈색 고체 형태였다.
단계 K : 메틸 7-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3',2':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-3- 카르복실레이트
제법 1의 단계 L에 기재된 절차를 상기 단계의 화합물에 적용시켰다. 표제 생성물은 궁극적으로 백색 고체 형태였다.
단계 L : 7-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3',2':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-3- 카르복실산 트리플루오로아세테이트
제법 1의 단계 M에 기재된 절차를 상기 단계의 화합물에 적용시켰다. 표제 생성물은 궁극적으로 백색 고체 형태였다.
제법 4 : 3-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-2,3,4,4a,5,6- 헥사히드로 -1 H -피 라지노[1,2- α ][1,5]나프티리 딘-8- 카르복실산 트리플루오로아세테이트
제법 1의 단계 F에서 제법 1의 단계 E의 화합물을 메틸 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1,5]나프티리딘-2-카르복실레이트로 대체하여, 제법 1의 단계 F 내지 M에 기재된 작업을 반복하였다.
제법 5 : 8-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-6,6a,7,8,9,10- 헥사히드로 -5 H -피 라지노[1,2- α ][1,7]나프티 리딘-3- 카르복실산 트리플루오로아세테이트
제법 1의 단계 F에서 제법 1의 단계 E의 화합물을 메틸 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트로 대체하여, 제법 1의 단계 F 내지 M에 기재된 작업을 반복하였다.
제법 6 : 8-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-6,6a,7,8,9,10- 헥사히드로 -5 H -피 라지노[1,2- α ][1,8]나프티리 딘-3- 카르복실산 트리플루오로아세테이트
제법 1의 단계 F에서 제법 1의 단계 E의 화합물을 메틸 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로[1,8]나프티리딘-2-카르복실레이트로 대체하여, 제법 1의 단계 F 내지 M에 기재된 작업을 반복하였다.
실시예 1 : N -({2-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-8-일}카르보닐)-4-({(1 R )-3-(디메틸아미노)-1-[( 페닐술파닐 ) 메틸 ]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 트리히드로클로라이드
단계 A : N -({2-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-8-일}카르보닐)-4-({(1 R )-3-(디메틸아미노)-1-[( 페닐술파닐 ) 메틸 ]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드
10 mL의 디클로로메탄 중의 제법 1의 화합물(346 mg)의 용액에 디이소프로필에틸아민(300 ㎕), 4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드(191 mg), N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이민(121 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(77 mg, 0.63 mmol, 1.4 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 이용하여 가수분해시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(디클로로메탄/암모니아성 메탄올) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
단계 B : N -({2-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-8-일}카르보닐)-4-({(1 R )-3-(디메틸아미노)-1-[( 페닐술파닐 ) 메틸 ]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 트리히드로클로라이드
단계 A의 화합물을 4 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 1N 에테르성 HCl 용액(805 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 농축시켜, 동결건조 후에 황색 고체 형태의 표제 생성물을 생성시켰다.
원소 미량분석 :
%C %H %N %S % Cl
계산치 50.66 5.56 9.85 6.44 12.80
실측치 50.43 5.38 10.02 6.37 12.93
실시예 2 : N -({8-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-6,7,8,9,9a,10-헥사히드로피리도[2',3':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-2-일}카르보닐)-4-({(1 R )-3-(디메틸아미노)-1-[( 페닐술파닐 ) 메틸 ]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
실시예 1의 단계 A에서 제법 1의 화합물을 제법 2의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B와 같은 절차를 수행하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N %S % Cl
계산치 54.40 5.27 10.57 6.91 12.23
실측치 54.73 5.21 10.45 6.45 12.49
실시예 3 : N -({7-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3',2':4,5] 피롤로 [1,2- α ]피라진-3-일}카르보닐)-4-({(1 R )-3-(디메틸아미노)-1-[( 페닐술파닐 ) 메틸 ]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 트리히드로클로라이드
실시예 1의 단계 A에서 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B와 같은 절차를 수행하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N %S % Cl
계산치 53.50 5.21 10.40 6.80 13.91
실측치 53.82 5.24 10.20 6.74 14.13
실시예 4 : N -({3-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-2,3,4,4a,5,6- 헥사히드로 -1 H - 피라지노[1,2- α ][1,5]나프티리딘 -8-일}카르보닐)-4-({(1 R )-3-(디메틸아미노)-1-[( 페닐술파닐 ) 메틸 ]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
실시예 1의 단계 A에서 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 5 : N -({8-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-6,6a,7,8,9,10- 헥사히드로 -5 H - 피라지노[1,2- α ][1,7]나프티리딘 -3-일}카르보닐)-4-({(1 R )-3-( 디메틸아 미노)-1-[( 페닐술파닐 ) 메틸 ]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 디히드로클로 라이드
실시예 1의 단계 A에서 제법 1의 화합물을 제법 5의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 6 : N -({8-[(4'- 클로로 [1,1'-비페닐]-2-일) 메틸 ]-6,6a,7,8,9,10- 헥사히드로 -5 H - 피라지노[1,2- α ][1,8]나프티리딘 -3-일}카르보닐)-4-({(1 R )-3-(디메틸아미노)-1-[( 페닐술파닐 ) 메틸 ]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 디히드로클로 라이드
실시예 1의 단계 A에서 제법 1의 화합물을 제법 6의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B와 같은 절차를 수행하였다.
약리학적 연구
실시예 A: 시험관내에서의 카스파아제 활성의 유도
본 연구를 다음과 같은 인간 종양 세포주에서 수행하였다:
- 1 소세포 폐암종, H146.
상기 세포주를 5% CO2의 존재하에서 37℃에서 인큐베이터에서 배양하였다. 더욱 특히, H146 세포를 10% 우 태아 혈청, 2mM 글루타민, 50 유닛/ml의 페니실린, 50 ㎍/ml의 스트렙토마이신 및 10mM Hepes 완충액, pH = 7.4을 함유하는 완전 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 6-웰 플레이트에 분배하고, 6시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이후, 이러한 세포를 수거하고, 용해시키고, 세포 용해질에서 카스파아제 활성을 측정하였다. 이러한 효소적 측정을 형광(fluorigenic) 분해 생성물(Pharmacia)의 출현을 측정함으로써 수행하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 강력한 아폽토시스 유도인자임을 나타내며, 이는 시험된 종양 세포주에서 카스파아제 3 활성을 측정함으로써 평가되었다. 예를 들어, 10uM의 실시예 1 내지 3의 화합물은 각각 15395, 9948 및 17776 RFU(상대 형광 단위, Relative Fluorescence Units)의 활성을 나타내었다.
실시예 B : 시험관내에서의 세포독성
실시예 A에 제공된 종양 세포주에서 세포독성 연구를 수행하였다. 세포를 마이크로플레이트에 분배하고, 48시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이후, 세포 생활력을 비색 검정, 마이크로컬쳐 테트라졸륨 검정(Microculture Tetrazolium Assay)(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)으로 정량하였다.
결과를 IC50(세포 생활력을 50%까지 억제시키는 화합물의 농도)로 표현하고, 이는 본 발명의 화합물이 세포독성임을 나타내었다.
실시예 C: 생체내에서의 카스파아제 활성의 유도
카스파아제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 H146 소세포 폐암종 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다. 5x106개의 H146세포를 면역억제된 마우스(NOD SCID 계통)에 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 시험 화합물을 Tween 80/물의 혼합물 중에서 복막내 경로로 주사하였다. 처리 16시간 후, 종양 덩어리를 회수하고, 용해시키고, 카스파아제 3 활성을 종양 용해질에서 측정하였다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 H146 종양 세포주에서 아폽토시스를 유도할 수 있는 것을 나타낸다.
실시예 D: 약학적 조성물 : 정제
5 mg의 N-({2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-8-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드 트리히드로클로라이드(실시예 1)의 용량을 함유하는 1000개의 정제..................... 5 g
밀 전분.........................................................20 g
옥수수 전분.....................................................20 g
락토오스........................................................30 g
마그네슘 스테아레이트............................................2 g
실리카...........................................................1 g
히드록시프로필셀룰로오스.........................................2 g

Claims (17)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure pct00011

    상기 식에서,
    ◆ A는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5, 6 또는 7원의 방향족 또는 비방향족 고리이고, 후자는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고,
    상기 정의된 고리 A는 2개의 황 원자 또는 2개의 산소 원자를 함유할 수 없음과, 상기 고리 일원 중 하나는 C=0 기일 수 있음이 이해되고,
    ◆ Z1, Z2 및 Z3는 서로 독립적으로 CH기 또는 질소 원자이고, 이러한 3개의 기 중 하나 이상은 질소 원자이고,
    ◆ R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    ◆ X는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고, 상기 탄소 원자 중 1 또는 2개는 산소 원자, 시클로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기 또는 SO2기로 대체될 수 있고,
    ◆ R1은 하기 화학식(Ⅱ)의 기이고:
    Figure pct00012

    상기 식에서,
    - Y는 C=0 또는 CH2 기이고,
    - R4는 수소 원자이고, 이러한 경우 R5는 수소 원자, 또는 -NR6R'6 또는 -CH2-NR6R'6 기이고, 여기서 동일하거나 상이할 수 있는 상기 R6 및 R'6는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클로알킬 또는 -NR9R'9 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    여기서,
    * 동일하거나 상이할 수 있는 R9 및 R'9는 수소, 선형 또는 분지형(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형(C1-C6)알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되거나,
    * R9 및 R'9는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 시클릭 또는 바이시클릭기를 형성하고, 상기 고리 일원 중 하나 이상은 C=0기일 수 있거나, 하기에 제공되는 헤테로사이클의 정의에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있거나,
    R4 및 R5는 이들을 갖는 2개의 탄소 원자와 함께 SO2기에 대해 파라 위치의 질소 원자를 포함하는 5 또는 6개의 고리 일원을 함유하고, 상기 질소 원자 외에 추가의 질소 원자 및/또는 SO2기를 함유할 수 있는 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 상기 정의된 고리는 상기 정의된 바와 같은 R6기로 치환되고,
    - R3는 할로겐 원자 또는 NO2, R7, SO2-R8, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 R6의 의미 중 임의의 의미를 가질 수 있고,
    - R8은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 아미노기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    여기서,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 부분을 갖고, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 10개의 고리 일원, 예를 들어, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸린, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 1,3-벤조디옥솔 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신기를 함유하는 임의의 모노시클릭 또는 바이시클릭기를 의미하고,
    - "헤테로시클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 4 내지 10개의 고리 일원을 함유하는 임의의 모노시클릭 또는 바이시클릭 비방향족기를 의미하고,
    - "시클로알킬"은 4 내지 10개의 고리 일원을 함유하는 임의의 모노시클릭 또는 바이시클릭 비방향족기를 의미하고,
    상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬기는 히드록시 또는 아미노기로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 카르복시, 포르밀, 니트로, 시아노, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 알킬옥시카르보닐 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
    - "아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "시클로알킬렌"은 각각 알킬렌 사슬의 탄소 원자의 위치에 삽입된, 상기 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬기를 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, Y가 C=0기인 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R3가 NO2 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, X-R2가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 ([1,1'-비페닐]-2-일)메틸기인 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, R4가 수소 원자인 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, R6가 1-(N,N-디메틸아미노)-4-(페닐술파닐)-부탄-3-일 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, R'6가 수소 원자인 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. ·N-({2-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-1,2,3,4,10,10a-헥사히드로피리도[4',3':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-8-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드,
    ·N-({8-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-6,7,8,9,9a,10-헥사히드로피리도[2',3':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-2-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드,
    ·N-({7-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-5,5a,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3',2':4,5]피롤로[1,2-α]피라진-3-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드,
    ·N-({3-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-α][1,5]나프티리딘-8-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드,
    ·N-({8-[4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피라지노[1,2-α][1,7]나프티리딘-3-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드, 또는
    ·N-({8-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-5H-피라지노[1,2-α][1,8]나프티리딘-3-일}카르보닐)-4-({(1R)-3-(디메틸아미노)-1-[(페닐술파닐)메틸]프로필}아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드인, 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. Y가 제 1항의 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Cy가 하기 화학식(Ⅳ)의 융합된 트리시클릭 시스템인 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 상기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 커플링 작용제의 존재 또는 부재하에서 염기성 매질 중에서 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 HNR6R'6의 화합물과 축합시켜, 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 경우인 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 생성시키고, 요망시, 이를 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00013

    Figure pct00014

    Figure pct00015

    Figure pct00016

    Figure pct00017

    상기 식에서,
    A, X, Y, Z1, Z2, Z3, R2, R3, R6 및 R'6는 제 1항의 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, -Y-Cl기는 상기 정의된 트리시클릭 시스템의 위치에 부착되고, Cy는 상기에 정의된 바와 같다.
  10. Y가 제 1항의 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Cy가 하기 화학식(Ⅳ)의 융합된 트리시클릭 시스템인 하기 화학식(Ⅲ')의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 상기 화학식(Ⅲ')의 화합물을 커플링 작용제의 존재하에서 염기성 매질 중에서 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물과 축합시켜, 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키고, 요망시, 이를 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00018

    Figure pct00019

    Figure pct00020

    상기 식에서,
    A, X, Z1, Z2, Z3, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항의 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, -Y-OH기는 상기 정의된 트리시클릭 시스템의 위치에 부착된다.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 아폽토시스 유발(pro-apoptotic) 작용제로서의 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  14. 제 11항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 소포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암 및 소세포 폐암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물과 유전자독성 작용제, 유사분열독, 항대사물질, 프로테아좀 억제제 및 키나아제 억제제로부터 선택된 항암제의 회합물(association).
  16. 암 치료용 약제의 제조에서의 제 15항에 따른 회합물의 용도.
  17. 방사선요법과 조합된 암 치료용 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물의 용도.
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