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KR102007516B1 - 신규한 인돌리진 유도체, 이의 생성을 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 인돌리진 유도체, 이의 생성을 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR102007516B1
KR102007516B1 KR1020167004588A KR20167004588A KR102007516B1 KR 102007516 B1 KR102007516 B1 KR 102007516B1 KR 1020167004588 A KR1020167004588 A KR 1020167004588A KR 20167004588 A KR20167004588 A KR 20167004588A KR 102007516 B1 KR102007516 B1 KR 102007516B1
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KR
South Korea
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methyl
compound
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carbonyl
group
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KR1020167004588A
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English (en)
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KR20160034387A (ko
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아노드 레 티란
티에리 레 디궈레
제롬-베노이트 스탁
진-미첼 헨린
기욤 데 낭퇴이유
올리비어 제네스테
제임스 에드워드 폴 데이비슨
제임스 브루크 머래이
아이-젠 첸
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
베르날리스 (알 앤드 디) 리미티드
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Publication date
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Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르, 베르날리스 (알 앤드 디) 리미티드 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 Ra, Rb, Rc, Rd, T, R3, R4, R5, X, Y 및 Het가 상세한 설명에 정의된 바와 같은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이를 함유하는 약물에 관한 것이다.

Description

신규한 인돌리진 유도체, 이의 생성을 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물{NOVEL INDOLIZINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 신규한 인돌리진 화합물, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 아폽토시스 및 암종학의 분야에서 매우 가치있는 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스, 또는 프로그램화 세포 사멸은 배아 발달 및 조직 항상성의 유지에 중요한 생리학적 과정이다.
아폽토시스-유형 세포 사멸은 형태학적 변화, 예를 들어, 핵의 응축, DNA 단편화 및 또한 생화학적 현상, 예를 들어, 세포의 중요 구조 성분에 대한 손상을 야기시켜, 세포의 분해 및 사멸을 유도하는 카스파제의 활성화를 수반한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 수반한다(Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
아폽토시스의 탈규제는 특정 병리와 관련된다. 증가된 아폽토시스는 신경변성 질병, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈과 관련된다. 역으로, 아폽토시스의 이행에서의 결핍은 암 및 이들의 항암제 저항성의 발생, 자가면역 질병, 염증성 질병 및 바이러스 감염에서 유의한 역할을 한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형적 징후 중 하나이다(Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 다수의 병리와 관련된다. Bcl-2 패밀리의 단백질의 관련성은 다수의 유형의 암, 예를 들어, 결장직장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프 백혈병, 소포림프종, 골수종, 전립선 암 등에 기재되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과발현은 종양발생, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상 예후와 관련된다. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료적 필요성이 존재한다.
신규함에 더하여, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 촉진 특성을 가지며, 이는 이러한 화합물을 아폽토시스의 결핍을 수반하는 병리, 예를 들어, 암, 자가면역 질병 및 면역계의 질병의 치료에서 이를 사용 가능하게 만든다.
본 발명은 더욱 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112016017373989-pct00001
상기 식에서,
◆ X 및 Y는 탄소 원자 또는 질소 원자이며, 이들은 동시에 2개의 탄소 원자 또는 2개의 질소 원자일 수 없음이 이해되고,
◆
Figure 112016017373989-pct00002
기의 Het 모이어티는 X 또는 Y에 의해 표시된 질소에 더하여 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5, 6 또는 7개의 고리 일원으로 구성된 치환되거나 비치환된, 방향족 또는 비-방향족 고리이며, 당해 질소가 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 -C(O)-O-Alk 기(여기서, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)인 기에 의해 치환될 수 있음이 이해되고,
◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C2-C4)알킬-NR1R2 기, 또는 (C1-C4)알킬-OR6 기이고,
◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R1 및 R2는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
◆ R3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 사이클로알킬기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬기이며, 여기서 알킬 모이어티는 선형 또는 분지형, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있음이 이해되고,
◆ R4는 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며, 상기 기들 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있음이 이해되고,
◆ R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
◆ R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
◆ Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 서로 독립적으로 R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 하이드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 트리플루오로메톡시기, -NR7R7', 니트로, R7-CO-(C0-C6)알킬-, R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-O-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-, 헤테로사이클로알킬기이거나, (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 쌍 중 하나의 치환기는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리 일원으로 구성된 고리를 형성하고, 상기 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있거나, 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있음이 또한 이해되고,
◆ R7 및 R7'은 각각 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R7 및 R7'은 이들을 갖는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 일원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소(4차 질소를 포함함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 일원으로 구성된 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 일원을 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 비-방향족, 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 일원을 함유하고, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 비-방향족, 축합 또는 스피로 기를 의미하는 것이 이해되고,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기는 치환되거나 비치환된, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 치환되거나 비치환된, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는, 적절한 경우 N-옥시드), 니트로, 시아노, -COOR', -OCOR', NR'R", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐, 할로겐, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, R' 및 R"는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 것이 이해되고,
화학식 (I)에서 정의된
Figure 112016017373989-pct00003
기의 Het 모이어티는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, NR1'R1" 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, R1' 및 R1"은 상기 언급된 R' 및 R" 기에 대해 정의된 바와 같음이 이해된다.
약학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
약학적으로 허용되는 염기 중에서, 소듐 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드, 트리에틸아민, 터트-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다.
유리하게는,
Figure 112016017373989-pct00004
기는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진; 인돌리진; 메틸에 의해 치환되거나 비치환된 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진; 피롤로[1,2-a]피리미딘의 기 중 하나이다. 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진 및 인돌리진 기가 더욱 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, T는 수소 원자, 메틸기(및 더욱 특히 (R)-메틸), 2-(모르폴린-4-일)에틸, 3-(모르폴린-4-일)프로필, -CH2-OH, 2-아미노에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에틸, 2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]에틸 또는 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸기이다.
바람직하게는, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자이고, (Rb,Rc)는 이를 갖는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란기 또는 1,4-디옥산기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd는 각각 수소 원자이고, Rb는 수소, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이거나; Ra, Rb 및 Rd는 각각 수소 원자이고, Rc는 하이드록시 또는 메톡시기이다. 더욱 더 바람직하게는, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자이고, (Rb,Rc)는 이를 갖는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd는 각각 수소 원자이고, Rb는 할로겐이다.
R4 기에 대해 우선적으로 제공되는 것은 4-하이드록시페닐이다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R3는 선형 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 시아노 및 헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 알킬 모이어티는 선형 또는 분지형이다. 더욱 더 바람직하게는, R3는 1H-인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 1H-인다졸, 피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피라졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 기로부터 선택된 헤테로아릴기이고, 상기 기 모두는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 기에 포함된다:
- N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
- N-{3-플루오로-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(2-메틸피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
- 3-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드, 및
이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
본 발명은 또한 시작 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고, 화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에서 수성 또는 유기 매질 중에서 헤크 반응(Heck reaction)에 적용시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 획득하고, 화학식 (IV)의 화합물의 알데하이드 작용기를 카르복실산으로 산화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키고, 화학식 (V)의 화합물을 이후 하기 화학식 (VI)의 화합물과의 펩티드 커플링에 적용시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 생성시키고,
화학식 (VII)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 상응하는 카르복실산 또는 카르복실레이트를 생성시키고, 이를 아민 NHR3R4(여기서, R3 및 R4는 화학식 (I)에 대해서와 동일한 의미를 가짐)와 커플링시키기 전에 상응하는 아실 클로라이드 또는 무수물과 같은 산 유도체로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시킬 수 있고,
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 이는 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리시키고,
상기 기재된 방법의 과정에서 적절한 것으로 간주되는 임의의 시점에서, 시약 또는 합성 중간체의 특정 기(하이드록시, 아미노...)가 보호될 수 있고, 이후 합성의 필요조건에 따라 탈보호될 수 있음이 이해됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다:
Figure 112016017373989-pct00005
Figure 112016017373989-pct00006
Figure 112016017373989-pct00007
Figure 112016017373989-pct00008
Figure 112016017373989-pct00009
Figure 112016017373989-pct00010
상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd, T, R5, X, Y 및 Het 기는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
더욱 상세히, 아민 NHR3R4의 R3 또는 R4 기 중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환되는 경우, 아민 NHR3R4는 화학식 (VII)의 화합물로부터 형성된 카르복실산 또는 이의 상응하는 산 유도체와의 임의의 커플링 전에 보호 반응에 사전에 적용될 수 있고, 생성된 화학식 (I)의 보호된 화합물은 이후 탈보호 반응을 겪고, 이후 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나로 임의로 전환된다.
화학식 (II), (III), (VI)의 화합물 및 아민 NHR3R4는 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 기재된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 획득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구는 이들이 아폽토시스 촉진 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암, 자가면역 질병 및 면역계의 질병의 치료에서 주요 치료 관심사이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학-내성 또는 방사선-내성 암, 및 악성 혈액병증 및 소세포폐암의 치료에서 유용할 것이다.
예견된 암 치료 중에서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 결장직장암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 및 소세포폐암이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것을 의미하지는 않는다. 비-호지킨 림프종 중에서, 더욱 바람직하게는 소포림프종, 외투세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 소림프구 림프종 및 변연부 B-세포 림프종이 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 더욱 특히 경구, 비경구, 비내, 피부경유 또는 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 약학적 조성물, 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 샤세(sachet), 파퀘트(paquet), 캡슐, 글로셋(glossette), 로젠지(lozenge), 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 및 음용성 또는 주사용 앰풀이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성멸, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증 또는 임의의 관련 치료의 특성에 따라 다양하며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g의 범위이다.
또한, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과 유전자독성 작용제, 유사분열 독, 항-대사물, 프로테아좀 억제제, 키나제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제의 회합물, 및 또한 상기 유형의 회합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 함께 사용될 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체 또는 이의 단편과 연결될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질과 연결될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 타입 또는 디아바디(diabody)의 단편으로 이해되어야 하며, 이는 일반적으로 이들이 유래되는 항체와 동일한 결합 특이성을 갖는다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 효소, 예를 들어, 펩신 또는 파파인에 의한 분해, 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화 가교의 분해와 같은 방법에 의해 항체로부터 시작하여 획득될 수 있다. 또 다른 방식에서, 본 발명에 포함되는 항체 단편은 당업자에게 또한 널리 공지된 유전자 재조합의 기술 또는, 예를 들어, Applied Biosystems사 등에 의해 공급되는 것과 같은 자동화 펩티드 합성기에 의한 그 밖의 펩티드 합성에 의해 획득될 수 있다.
모노클로날 항체와 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 폴드를 함유하거나 함유하지 않고, 모노클로날 항체와 유사한 결합 능력을 발생시키는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자는 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법을 알고 있다. 더욱 상세히, 계통발생학적으로 우수한 보존, 널리 공지된 3차원 분자 구성을 갖는 확실한 구조(예를 들어, 결정화 또는 NMR), 작은 크기, 없거나 단지 적은 정도의 번역후 변형, 생산, 발현 및 정제 용이성과 같은 여러 특징을 나타내는 상기 스캐폴드가 선택되어야 하는 것이 공지되어 있다(Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187). 상기 단백질 스캐폴드는 섬유결합소 및 우선적으로 열번째 섬유결합소 타입 III 도메인(FNfn10), 리포칼린(lipocalin), 안티칼린(anticalin)(Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), 스태필로코쿠스 단백질 A의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A 또는 반복된 도메인, 예를 들어, "안키린 반복부(ankyrin repeat)"(Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No.4, 1700-1705), "아르마딜로 반복부(armadillo repeat)", "류신-풍부 반복부" 또는 "테트라트리코펩티드 반복부"를 갖는 임의의 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 구조일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 독소(예를 들어, 전갈, 곤충, 식물 또는 연체동물 독소)로부터의 스캐폴드 유도체 또는 신경세포 산화질소 신타제(PIN)의 단백질 억제제가 또한 언급될 수 있다.
하기 제조 및 실시예는 본 발명을 예시하나, 어떠한 방식으로든 이를 제한하지는 않는다.
일반 절차
모든 시약 및 무수 용매는 상업적 공급처로부터 획득되며, 추가 정제 또는 건조 없이 사용되었다. 플래시 크로마토그래피는 미리 패킹된 실리카-겔 카트리지(SiliaSep™ F60 (40-63㎛, 60Å)를 갖는 ISCO CombiFlash Rf 200i 장치에서 수행된다. 박층 크로마토그래피는 Merck Type 60 F254 실리카 겔이 코팅된 5 x 10 cm 플레이트로 수행되었다. 마이크로파 가열은 CEM Discover® SP 장치로 수행되었다.
분석 LC-MS
본 발명의 화합물은 다중-모드 소스(m/z 150 내지 1000 범위의 원자 질량 단위 또는 amu)를 갖는 6140 질량 검출기에 커플링된 Agilent HP1200 신속-분해 장치 또는 전기분무 이온화 소스(m/z 150 내지 1000 범위의 amu)를 갖는 1946D 질량 검출기에 커플링된 Agilent HP1100 장치에서 질량 분광법(HPLC-MS)과 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 특성 규명되었다. 하기 나열된 조건 및 방법은 둘 모두의 기계에 대해 동일하다.
검출: 230, 254 및 270 nm에서 UV 검출.
주입 부피: 2　μL
이동상: 약 pH 3.5에서 A - 물 + 10 mMol / 암모늄 포르메이트 + 0.08% (v/v) 포름산.
B - 95% 아세토니트릴 + 5% A + 0.08% (v/v) 포름산.
방법 A (3.75 분; 양성 ( pos ) 또는 양성 및 음성 ( pos / neg ) 이온화)
컬럼: Gemini 5㎛, C18, 30 mm x 4.6mm (Phenomenex).
온도: 35℃.
구배:
Figure 112016017373989-pct00011
방법 B (1.9 분; 양성 ( pos ) 또는 양성 및 음성 ( pos / neg ) 이온화)
컬럼: Gemini 5㎛, C18, 30 mm x 4.6mm (Phenomenex).
온도: 35℃.
구배:
Figure 112016017373989-pct00012
제조 1 : 6 -[1-( 메톡시카르보닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -3- 인돌리지닐 ]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
단계 A : 1- 포르밀 -2-피페리딘- 카르복실산
0℃에 둔 300 mL의 포름산 중 40 g의 2-피페리딘-카르복실산(0.310 mmol)의 라세미 혼합물의 용액에 200 mL(2.15 mmol)의 아세트산 무수물을 적가하였다. 이후, 배치를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 250 mL의 물을 첨가하여 가수분해시키고, 0℃에서 반시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 이에 의해 획득된 오일을 200 mL의 메탄올에 취한 후, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 98%의 수율로 오일의 형태로 획득하였다. 이를 달리 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13.0 (m, 1H OH); 8.0-8.05 (2s, 1H 알데하이드); 4.9-4.5 (2d, N에 대해 1H α 및 COOH)　; 4.1-2.6 (m, N에 대해 2H α); 2.2-1.2 (m, 6H 피페리딘)
IR: ν: -OH: 2000-3000 cm-1 산; ν: >C=O 1703 cm-1 넓은 밴드
단계 B : 메틸 5,6,7,8- 테트라하이드로 -1- 인돌리진 -카르복실레이트
65 mL의 디클로로메탄 중 단계 A에서 획득된 10 g의 카르복실산(63.6 mmol)의 용액에 연속적으로 13.4 g의 토실 클로라이드(70.4 mmol), 11.5　mL의 메틸 2-클로로아크릴레이트(113.5 mmol)를 첨가한 후, 17.8 mL의 N,N,N-트리에틸아민(127.2 mmol)을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 이후, 이를 주위 온도에 둔 후, 5 mL의 메틸 2-클로로아크릴레이트(48.9 mmol)를 첨가하고, 9 mL의 N,N,N-트리에틸아민(64 mmol)을 적가하였다. 배치(batch)를 밤새 환류시켰다.
이후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 연속적으로 1N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 이후 중성 pH가 획득될 때까지 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시키고, 실리카 겔(헵탄/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300K): 6.55-6.40 (d, 2H, 테트라하이드로인돌리진); 3.91 (t, 3H 메틸 에스테르); 3.78 (s, 3H 테트라하이드로인돌리진); 3.08 (t, 2H, 테트라하이드로인돌리진); 1.95-1.85 (m, 4H, 테트라하이드로인돌리진)
IR: ν:>C=O 1692 cm-1 에스테르
단계 C : 메틸 3-(6- 포르밀 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1-인돌리진-카르복실레이트
12 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 중 단계 B에서 획득된 6.4 g의 에스테르(35.7 mmol)의 용액에 연속적으로 12.3 g의 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드(53.6 mmol) 및 7 g의 포타슘 아세테이트(71.4 mmol)를 첨가한 후, 배치를 20분 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 1.3 g의 팔라듐 촉매 PdCl2(PPh3)2(1.8 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 가열한 후, 여기에 139 μL의 H2O를 첨가하였다. 가열을 밤새 상기 동일 온도에서 유지시켰다. 혼합물을 주위 온도로 복귀시킨 후, 이를 AcOEt로 희석시켰다. 골탄(animal charcoal)(생성물의 g 당 2 g)을 첨가하고, 배치를 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과시켰다. 이후, 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이에 의해 획득된 미정제 생성물을 실리카 겔(헵탄/ACOEt 구배) 상에서 정제하였다. 표제 생성물을 오일의 형태로 ?득하였다.
1 H NMR: δ:(400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9.65 (s, 1H, H 알데하이드); 7.3-7.15 (2s, 2H, 방향족 Hs); 6.45 (s, 1H 테트라하이드로인돌리진); 6.20 (s, 2H 메틸렌디옥시); 3.70 (s, 3H 메틸 에스테르); 3.5-4.0 (m, 2H 테트라하이드로인돌리진); 3.05 (m, 2H 테트라하이드로인돌리진); 1.85 (m, 4H 테트라하이드로인돌리진)
IR: ν: >C=O 1695 cm-1 에스테르; ν: >C=O 1674 cm-1
단계 D : 6-[1-( 메톡시카르보닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -3- 인돌리지닐 ]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
9.3 mL의 아세톤 및 8.8 mL(80.24 mmol)의 2-메틸-2-부텐 중 단계 C에서 획득된 3.37 g의 화합물(10.3 mmol)을 함유하는 용액을 제조하고, 0℃에 두었다. 3.3 g의 NaClO2(36.05 mmol) 및 3.6 g의 Na2PO4(25.75 mmol)의 혼합물을 함유하는 9.3 mL의 수용액을 적가하였다. 이후, 배치를 7시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시켜, 아세톤을 제거하였다. 이후, 획득된 고체를 여과시키고, 물로 세척한 후, 밤새 진공하에서 40℃에서 건조시켰다. 표제 생성물을 고체의 형태로 획득하고, 이를 달리 정제하지 않고 이후에 사용하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12.10 (m, 1H, H 카르복실산); 7.40-6.88 (2s, 2H, 방향족 Hs); 6.20 (s, 1H, H 테트라하이드로인돌리진); 6.18 (s, 2H, H 메틸렌디옥시); 3.70 (s, 3H, 메틸 에스테르); 3.55 (t, 2H 테트라하이드로인돌리진); 3.00 (t, 2H 테트라하이드로인돌리진); 1.80 (m, 4H, H 테트라하이드로인돌리진)
IR: ν: -OH: 3000-2000 cm-1 산; ν: >C=O 1686-1676 cm-1　에스테르+산; ν: >C=C< 1608　cm-1
제조 2 : 2 -[2-( 터트 - 부톡시카르보닐 )-8-( 메톡시카르보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진 -6-일]-4-클로로벤조산
단계 A : 1- 터트 -부틸 3- 메틸 4- 포르밀 -1,3- 피페라진디카르복실레이트
0℃에 둔 520 mL의 무수 에테르 중 펜타플루오로페놀의 용액에 나누어진 49 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(286 mmol) 및 12 mL의 포름산(312 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 배치를 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 520 mL의 CH2Cl2에 용해된 32 g의 1-터트 -부틸 3-메틸 1,3-피페라진디카르복실레이트(130 mmol) 및 18 mL의 트리에틸아민(130 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 배치를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 가수분해시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 이후, 유기상을 결합시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 후, 중성이 될때까지 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축 건조시키고, 생성물을 실리카 겔(석유 에테르/AcOEt 구배: 0-30%) 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
IR: ν: C=O: 1674-1745 cm-1
m/z (C12H20N2O5): 272.1(M+); 295.121 (M+Na)+; 567.253 (2M+Na)+
단계 B : 리튬 4-( 터트 - 부톡시르보닐 )-1- 포르밀 -2- 피페라진카르복실레이트
515 mL의 디옥산 중 단계 A에서 획득된 28 g의 화합물(103 mmol)의 용액에 100 mL의 H2O에 용해된 4.8 g의 LiOH(113 mmol)를 첨가하였다. 배치를 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 에틸 아세테이트로 수회 공동-증발시켰다. 표제 생성물을 고체의 형태로 획득하고, 하기 고리화 단계에서 직접 사용하였다.
13 C NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 46 (s, C 피페라진); 42-38 (m, C 피페라진); 58-53 (s, C 피페라진); 28.5 (s, C tBu)
IR: ν: C=O: 1650 cm-1　; 2800 cm-1　
단계 C : 2- 터트 -부틸 8- 메틸 3,4- 디하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -2,8(1H)- 디카르복실레이트
800 mL의 디클로로메탄 중 단계 B에서 획득된 29 g의 화합물(103 mmol)의 현탁액에 연속적으로 24 g의 토실 클로라이드(124 mmol), 12.6 mL의 메틸 2-클로로아크릴레이트(124 mmol) 및 이후 35 mL의 트리에틸아민(247 mmol)을 첨가하였다. 배치를 2시간 동안 환류하에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기상을 중성이 될때까지 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축 건조시키고, 표제 생성물을 실리카 겔(석유 에테르/AcOEt 구배: 0-20%) 상에서의 크로마토그래피에 의해 고체의 형태로 분리시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.8-6.43 (m, 2H, H 피롤); 4.75-3.75 (m, 6H, H 피페라진); 3.73 (s, 3H, H COOCH3); 1.48 (s, 9H, H tBu)
IR: ν: C=O (컨쥬게이션된 에스테르): 1712 cm-1; C=O (카르바메이트): 1677 cm-1
단계 D : 2-[2-( 터트 - 부톡시카르보닐 )-8-( 메톡시카르보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -6-일]-4-클로로벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 1의 단계 C 및 D에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조 3 : 4 - 클로로 -2-[1-( 메톡시카르보닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -3- 인돌리지닐 ]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 1의 방법을 따랐다.
제조 4 : 7 -[2-( 터트 - 부톡시카르보닐 )-8-( 메톡시카르보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진 -6-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산
단계 A : 2- 터트 -부틸 8- 메틸 3,4- 디하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -2,8(1H)- 디카르복실레이트
본 절차는 제조 2의 단계 A-C에 기재된 방법을 따랐다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.8-6.43 (m, 2H, H 피롤); 4.75-3.75 (m, 6H, H 피페라진); 3.73 (s, 3H, H COOCH3); 1.48 (s, 9H, H tBu)
IR: ν: C=O (컨쥬게이션된 에스테르): 1712 cm-1; C=O (카르바메이트): 1677 cm-1
단계 B : 7-[2-( 터트 - 부톡시르보닐 )-8-( 메톡시카르보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -6-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데하이드로 대체하여, 제조 1의 단계 C 및 D에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조 5: 4 - 클로로 -2-[1-( 메톡시카르보닐 )-3- 인돌리지닐 ]벤조산
단계 A : 1-( 카르복시메틸 )-1,2- 디하이드로피리디늄 브로마이드
120 mL의 에틸 아세테이트 중 16.2 mL의 피리딘(200 mmol)의 용액에 27.8 g(200 mmol)의 브로모아세트산을 나누어 첨가하였다. 이후, 배치를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이에 의해 획득된 침전물을 여과시킨 후, 저온 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 분말의 형태로 획득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.15 (d, 2H, 방향족 Hs 피리딘); 8.7 (t, 1H, 방향족 H); 8.25 (t, 2H, 방향족 H); 5.65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR: ν: C=O: 1732 cm-1; -OH 산: 2800 cm-1
단계 B : 메틸 1- 인돌리진카르복실레이트
240 mL의 톨루엔 중 단계 A에서 획득된 6.55 g의 피리디늄 염(30 mmol)의 현탁액에 연속적으로 16.7 mL의 메틸 아크릴레이트(150 mmol), 4.2 mL의 트리에틸아민(30 mmol)을 첨가한 후, 20.9 g의 MnO2(240 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이후, 배치를 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 케이크 상에서 여과시키고, 농축 건조시켰다. 이후, 표제 생성물을 실리카 겔(헵탄/AcOEt 구배: 0-10%) 상에서의 정제에 의해 오일의 형태로 분리시키고, 이를 저온 상태에서 결정화시켰다.
1 H NMR: δ (300 MHz; dmso-d6; 300K): 8.5 (d, 1H, H 인돌리진); 8.05 (d, 1H, H 인돌리진); 7.6 (s, 1H, H 인돌리진); 7.15 (m, 2H, H 인돌리진); 6.85 (m, 1H, H 인돌리진); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
IR: ν: C=O 에스테르: 1675 cm-1; 방향족 C=C 모이어티: 1634 cm-1
단계 C : 4- 클로로 -2-[1-( 메톡시카르보닐 )-3- 인돌리지닐 ]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 1의 단계 C 및 D에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조 6: 2 -[2-( 터트 - 부톡시카르보닐 )-8-( 메톡시카르보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진 -6-일]-4-플루오로벤조산
본 절차는 단계 D에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 2에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조 7: 6 -[2-( 터트 - 부톡시카르보닐 )-8-( 메톡시카르보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진 -6-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
본 절차는 단계 D에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체하여, 제조 2에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조 8: 6 -[1'-( 메톡시카르보닐 )-5',6'- 디하이드로 - 8' H - 스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,7'-인돌리진]-3'-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
단계 A : 메틸 8- 포르밀 -1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -7- 카르복실레이트
24 g의 메틸 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트(111 mmol)를 80 mL의 에틸 아세테이트 및 80 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 26 g의 (4-니트로페닐)포르메이트(155 mmol)를 첨가하고, 배치를 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트에 취하였다. 이후, 유기상을 연속적으로 1N NaOH 용액, 물로 세척한 후, 중성 pH가 획득될 때까지 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 이후, 이를 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 이에 의해 획득된 오일을 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 8.15 (s, 1H, CHO); 5.0-4.75 (m, 1H, 3차 H); 4.3-3.7 (m, 5H, 4H 에틸렌디옥시 + 1H 지방족 피페리딘); 3.70 (s, 3H, Me); 3.4-2.9 (2m, 1H, H 지방족 피페리딘); 2.3-1.75 (m, 2H, H 지방족 피페리딘); 1.7-1.5 (m, 2H, H 지방족 피페리딘)
단계 B : 8- 포르밀 -1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -7- 카르복실산
단계 A에서 획득된 15.25 g의 화합물(62.7 mmol)을 160 mL의 디옥산에 용해시켰다. 125 mL의 1M KOH의 용액을 적가하고, 배치를 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 125 mL의 1M HCl을 첨가하고, 화합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 분말의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K) 13.5-12 (m, 1H, OH); 8.1 + 8.0 (2s, 1H, CHO); 4.9 + 4.6 (2m, 1H, 3차 H); 4.0-3.8 (m, 4H, 에틸렌디옥시); 4.2 + 3.7 (2ms, 1H, H 지방족 피페리딘); 3.4 + 2.9 (2m, 1H, H 지방족 피페리딘); 2.4-1.5 (m, 4H, H 지방족 피페리딘)
IR: ν: OH: 3500-2000 cm-1; -C=O (산 + 알데하이드): 1731 + 1655 cm-1
단계 C : 메틸 5',6'- 디하이드로 - 8'H - 스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,7'- 인돌리진 ]-1'-카르복실레이트
380 mL의 디클로로메탄 중 단계 B에서 획득된 13.5 g(62.7 mmol)의 산의 용액에 연속적으로 39.5 mL(238.4 mmol)의 트리에틸아민 및 이후 나누어진 12.5 g(65.6 mmol)의 파라-톨루엔설포닐 클로라이드 및 23.7 mL(238.4 mmol)의 메틸 클로로아크릴레이트를 첨가하였다. 배치를 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시켰다. 이후, 여과액을 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 이에 의해 획득된 오일을 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 고체의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K) 6.70 (d, 1H, 피롤); 6.40 (d, 1H, 피롤); 4.05 (t, 2H, H 지방족, 피페리딘); 4.00 (m, 4H, 에틸렌디옥시); 3.70 (s, 3H, 메틸); 3.15 (s, 2H, H 지방족 피페리딘); 2.05 (t, 2H, H 지방족 피페리딘)
IR: ν:-C=O (에스테르):1689 cm-1
단계 D : 메틸 3'-(6- 포르밀 -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-5',6'- 디하이드로 - 8'H - 스피로 [1,3-디옥솔란-2,7'-인돌리진]-1'-카르복실레이트
본 절차는 제조 1의 단계 C의 방법을 따랐다.
단계 E : 6-[1'-( 메톡시카르보닐 )-5',6'- 디하이드로 - 8'H - 스피로 [1,3- 디옥솔란 -2,7'-인돌리진]-3'-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복실산
본 절차는 제조 1의 단계 D의 방법을 따랐다.
제조 9: 6 -[1-( 메톡시카르보닐 )-3- 인돌리지닐 ]-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카르복실산
본 절차는 단계 C에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체하여, 제조 5에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조 10: 4 - 메틸 -2-[1-( 메톡시카르보닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -3- 인돌리지닐 ]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-메틸벤즈-알데하이드로 대체하여, 제조 1에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조 11: 2 -[1-( 메톡시카르보닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -3- 인돌리지닐 ]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 1에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조 12: 6 -[8- (메톡시카르보닐)피롤로[1,2- a ]피리미딘 -6-일]-1,3- 벤조디옥솔 -5-카르복실산
단계 A : 메틸 피롤로[1,2-a]피리미딘 -8- 카르복실레이트
250 mL의 아세톤 중 6.2 g의 메틸 2-피리미딘-2-일아세테이트(40.75 mmol)의 용액에 연속적으로 분말 형태의 14.04 g(167 mmol)의 NaHCO3, 13.2 mL(203.75 mmol)의 클로로아세트알데하이드 및 이후 3.54　g(40.75 mmol)의 리튬 브로마이드를 첨가하였다. 배치를 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 취하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 농축 건조시켰다. 이후, 이에 의해 획득된 고체를 실리카 겔(AcOEt) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예상 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
질량 스펙트럼:
실험식: C8H8N2O2
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 177
단계 B : 메틸 6- (6-포르밀-1,3-벤조디옥솔-5-일)피롤로 [1,2-a]피리미딘-8- 카르복실레이트
80 mL의 무수 디메틸아세트아미드 중 단계 A에서 획득된 3.93 g의 화합물(22.3 mmol)의 용액에 7.66 g(33.45 mmol)의 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드 및 4.4 g(44.6 mmol)의 포타슘 아세테이트를 첨가하였다. 배치를 15분 동안 질소하에서 탈기시켰다. 이후, 1.56 g(2.23 mmol)의 PdCl2(PPh3)4 촉매를 첨가하였다. 반응 혼합물을 비활성 대기하에서 16시간 동안 130℃에서 가열하였다. 건조 후, 잔여물을 디클로로메탄에 취하고, 배치를 셀라이트의 케이크 상에서 여과시킨 후, 여과액을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이후, 흑색 고체를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 5%) 상에서 크로마토그래피하였다. 예상 생성물을 고체 형태로 획득하였다.
질량 스펙트럼:
실험식: C17H12N2O3
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 325
단계　C :　6-[8- (메톡시카르보닐)피롤로[1,2-a]피리미딘 -6-일]-1,3- 벤조디옥솔 -5-카르복실산
0℃로 냉각된 140 mL의 아세톤 중 단계 B에서 획득된 2.91 g(8.97 mmol)의 알데하이드의 용액에 2-메틸부텐을 첨가한 후, 30　mL의 물에 용해된 2.8　g(17.94 mmol)의 NaH2PO4.2H2O 및 2.84 g(31.4 mmol)의 NaClO2의 혼합물을 적가하였다. 배치를 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 아세톤을 제거하고, 0℃에 둔 후, 5N HCl 용액을 적가함으로써 pH = 2-3으로 산성화시켰다. 침전물의 형성을 관찰하고, 이를 여과시키고, 물로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12.7 (m, 1H, COOH); 8.45 (d, 1H, 방향족 H, H 피롤로 [1,2-a]피리미딘); 8.19 (d, 1H, 방향족 H, H 피롤로 [1,2-a]피리미딘); 6.9 (dd, 1H, 방향족 H, H 피롤로 [1,2-a]피리미딘); 7.51 (s, 1H, 방향족 H); 7.21 (s, 1H, 방향족 H); 7.07 ( s, 1H, 방향족 H); 6.2 (s, 2H, 지방족 Hs, O-CH 2 -O); 3.8 (s, 3H, 지방족 Hs, COOCH 3 )
IR: ν　-OH-: 3300 내지 1800 cm-1; ν　-CO-: 1705 cm-1, ν　>C=C<: 1616 cm-1
제조 13: 4 - 메톡시 -2-[1-( 메톡시카르보닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -3- 인돌리지닐 ]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-메톡시-벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 1에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조 14: 5 - 메톡시 -2-[1-( 메톡시카르보닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -3- 인돌리지닐 ]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-5-메톡시-벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 1에 기재된 프로토콜을 따랐다.
제조　15:　 7-[1-( 메톡시카르보닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -3- 인돌리지닐 ]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데하이드로 대체하여, 제조 1의 방법을 따랐다.
제조 16 : 2 -[1-( 메톡시카르보닐 )-3- 인돌리지닐 ]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 5의 방법을 따랐다.
제조 17 : 4 - 플루오로 -2-[1-( 메톡시카르보닐 )-3- 인돌리지닐 ]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 5의 방법을 따랐다.
제조 18 : 4 - 플루오로 -2-[1-( 메톡시카르보닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -3- 인돌리지닐 ]벤조산
본 절차는 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하여, 제조 1의 방법을 따랐다.
제조 1': (3 R )-3- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
단계 A: 　{(3S)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
750 mL의 디클로로메탄 중 30.2 g의 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올(185 mmol)의 용액에 연속적으로 91.71 g의 토실 클로라이드(481　mmol)을 첨가한 후, 122.3 mL의 N,N,N -트리에틸아민(740 mmol)을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 이를 디클로로메탄으로 희석시키고, 연속적으로 1M HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 이후 중성이 될때까지 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 이후, 획득된 고체를 최소 부피의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 침전물이 형성될 때까지 사이클로헥산을 첨가하였다. 이후, 이러한 침전물을 여과시키고, 사이클로헥산으로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 결정의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.75 (d, 2H, 방향족 Hs, 오르쏘 O-토실); 7.6 (d, 2H, 방향족 Hs, 오르쏘 N-토실); 7.5 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 O-토실); 7.3 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 N-토실); 7.15-6.9 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.4-4.15 (dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.25 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.0-3.8 (2dd, 2H, 지방족 Hs, CH 2 -O-토실); 2.7 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH 3 ); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH 3 )
IR: ν: -SO2: 1339-1165 cm-1
단계 B :　(3R)-3- 메틸 -2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
800 mL의 메틸 터트 -부틸 에테르(MTBE) 중 8.15 g(214.8 mmol)의 LiAlH4의 현탁액에 200 mL의 MTBE에 용해된 단계 A에서 획득된 101.2 g의 디토실 화합물(214.8 mmol)을 첨가하였다. 이후, 배치를 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이를 냉각시키고, 0℃에 둔 후, 12 mL의 5N NaOH 용액을 적가하였다. 배치를 45분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 이에 의해 획득된 고체를 여과시키고, MTBE로 세척한 후, 디클로로메탄으로 세척하였다. 이후, 여과액을 농축 건조시켰다. 이후, 표제 생성물을 고체의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.70 (d, 2H, 방향족 Hs, 오르쏘 N-토실); 7.38 (d, 2H, 방향족 Hs, 메타 N-토실); 7.2-7.0 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.4 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.3 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85-2.51 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH 3 ); 0.90 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 )
IR : ν: -SO2: 1332-1154 cm-1
단계 C: 　(3R)-3- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
500 mL의 무수 메탄올 중 단계 B에서 획득된 31.15 g(103.15 mmol)의 모노토실 화합물의 용액에 3.92 g(161 mmol)의 마그네슘 부스러기(turning)를 나누어 첨가하였다. 배치를 96시간 동안 초음파의 존재하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 메탄올로 수회 세척하였다. 이후, 여과액을 농축 건조시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/EtOH/NH4OH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 표제 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.90 (m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.68-2.4 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.12 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 ); 2.9-2.3 (m, 브로드(broad), 1H, HN (테트라하이드로이소퀴놀린))
IR: ν: -NH: 3248 cm-1
단계 D : (3R)-3- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
20 mL의 무수 에탄올 중 단계 C에서 획득된 14.3 g(97.20 mmol)의 화합물의 용액에 100 mL의 에테르 중 HCl의 1M 용액을 적가하였다. 배치를 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과시켰다. 이에 의해 획득된 결정을 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 결정의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.57 (m, 브로드, 2H, NH 2 + (테트라하이드로이소퀴놀린); 7.22 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.27 (s, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.52 (m, 1H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.03--2.85 (2dd, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.39 (d, 3H, 테트라하이드로이소퀴놀린-CH 3 )
IR: ν: -NH2 +: 3000-2300 cm-1　; ν: 방향족 -CH: 766 cm-1
제조 2': (3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀 린 하이드로클로라이드
단계 A: 터트 -부틸 (3S)-3-(2- 모르폴리노 -2-옥소-에틸)-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
100 mL의 디클로로메탄 중 3 g(10.30 mmol)의 [(3S)-2-(터트 -부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]아세트산의 용액에 1.10 mL(11.32 mmol)의 모르폴린을 적가하고, 4.3 mL(30.9 mmol)의 트리에틸아민, 2.20 g(12.40 mmol)의 1,2-디클로로메탄 및 1.70 g(1.68 mmol)의 하이드록시벤조트리아졸을 또한 적가하였다. 배치를 15시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 연속적으로 1M HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 이후 중성이 될 때까지 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 표제 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.70 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.75-4.20 (2m, 2H, 지방족 Hs, N에 대해 CH2 알파 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.60 (m, 8H, 지방족 Hs, 모르폴린); 3.00 및 2.70 (2dd, 2H, 지방족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.50-2.20 (2d, 2H, 지방족 Hs, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
IR: ν: C=O: 1687　;1625 cm-1
단계 B: 1-(모르폴린-4-일)-2-[(3S)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일]에타논 하이드로클로라이드
16 mL의 디클로로메탄 중 단계 A에서 획득된 2.88 g(7.18 mmol)의 화합물의 용액에 80 mL(80 mmol)의 에테르 중 HCl의 1M 용액을 적가하였다. 배치를 15시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 현탁액을 여과시키고, 침전물을 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 고체의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2 +); 7.30-7.10 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (m, 2H, 지방족 Hs, N에 대해 CH2 알파 N 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.80 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.70-3.40 (2m, 8H, 지방족 Hs, 모르폴린); 3.15 및 2.8 (m, 4H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린 및 CH2CO)
IR: ν: -NH2 +: 2800-1900 cm-1; ν: C=O: 1620 cm-1
단계 C : (3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
22 mL의 MTBE 및 5 mL의 디클로로메탄 중 단계 B에서 획득된 2.2 g(7.44 mmol)의 화합물의 용액을 제조하였다. 0℃에서 얼음 배쓰(bath)에서 냉각 후, 여기에 15 mL(15 mmol)의 테트라하이드로푸란 중 1M LiAlH4 용액을 적가하였다. 이후, 배치를 6시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이를 0℃에 둔 후, 1 mL의 5N NaOH 용액을 적가하였다. 배치를 45분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 고체를 여과시키고, MTBE로 세척한 후, 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 이에 의해 획득된 오일을 디클로로메탄으로 희석시키고, 6.3 mL의 에테르 중 HCl의 1M 용액을 적가하였다. 배치를 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과시켰다. 이에 의해 획득된 결정을 에틸 에테르로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 고체의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2 +); 10.00 (m, H, NH+); 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.30 (s, 2H, 지방족 Hs, N에 대해 CH2 알파 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, 지방족 Hs, N에 대해 CH2 알파 모르폴린); 3.70 (m, 1H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.55-3.30 (m, 4H, 지방족 Hs, O에 대해 CH 알파 모르폴린 및 CH2-모르폴린); 3.15 (dd, 1H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.10 (m, 2H, 지방족 H, O에 대해 CH 알파 모르폴린); 2.90 (dd, 1H, 지방족 H, CH2 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, 지방족 H, CH2-테트라하이드로이소퀴놀린)
IR: ν: NH+ / -NH2 +: 3500 내지 2250 cm-1　; ν: C=C: 약한 1593 cm-1　; ν: 방향족 C-H: 765 cm-1
제조　3': 　 터트 -부틸　{2-[(3 S )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일]에틸}카르바메이트
단계 A: 벤질 (3S)-3-(2-하이드록시에틸)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카르복실레이트
문헌(Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004)으로부터의 프로토콜을 기초로 하여 (3S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산으로부터 시작하여 표제 화합물을 획득하였다.
단계 B: 벤질 (3S)-3-{2-[( 메틸설포닐 ) 옥시 ]에틸}-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카르복실레이트
0℃에 둔 350 mL의 무수 CH2Cl2 중 10.6 g의 단계 A의 화합물(35.6 mmol)의 용액에 연속적으로 10.1 mL의 트리에틸아민(71.2 mmol)을 첨가한 후, 3.1 mL의 메탄설포닐 클로라이드(39 mmol)를 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 물을 천천히 첨가하여 가수분해를 수행하였다. 생성물을 CH2Cl2로 수회 추출하였다. 이후, 유기상을 결합시키고, 연속적으로 1N HCl 용액, 포화 NaCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 중성이 될 때까지 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이후, 이들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 후, 예상 생성물을 포움(foam)의 형태로 획득하였다.
LC/MS: m/z = (M + H)+ = 375
단계 C: 벤질 (3S)-3-( 시아노메틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트
250 mL의 무수 DMSO 중 단계 B에서 획득된 15.4 g의 화합물(41.02 mmol)의 용액에 22 g(449 mmol)의 소듐 시아니드를 첨가하였다. 이후, 배치를 12시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석시켰다. 이후, 가수분해를 포화 NaHCO3 용액으로 수행하였다. 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출한 후, 유기상을 결합시키고, H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(헥산/AcOEt 7/3) 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 307.1
단계 D: 벤질 (3S)-3-(2- 아미노에틸 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트
0℃에 둔 300 mL의 무수 THF 중 단계 C에서 획득된 15.4 g의 화합물(50.3 mmol)의 용액에 1N 용액의 BH3-THF를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 점진적으로 복귀시킨 후, 배치를 14시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액을 천천히 첨가함으로써 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기상을 결합시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축 건조시키고, 예상 생성물을 포움의 형태로 획득하고, 이를 다음 보호 단계에서 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 E: 벤질 (3S)-3-{2-[( 터트 - 부톡시카르보닐 )아미노]에틸}-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-카르복실레이트
670 mL의 CH2Cl2 중 단계 D에서 획득된 15.6 g의 화합물(50.3 mmol)의 용액에 나누어서 13.2 g(60.36 mmol)의 Boc2O, 14　mL의 트리에틸아민(100.6 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 연속적으로 첨가하였다. 배치를 5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 가수분해시키고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 결합시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축 건조 및 실리카 겔(헵탄/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
LC/MS: m/z = (M + H)+ = 411
단계 F: 터트 -부틸 {2-[(3S)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일]에틸}카르바메이트
210 mL의 무수 MeOH 중 단계 E에서 획득된 10.4 g의 화합물(25.5 mmol)의 용액에 2.71 g(2.55 mmol)의 Pd/C 10%를 첨가하였다. 배치를 30분 동안 탈기시킨 후, 16시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 농축 건조시켰다. 예상 생성물을 고체의 형태로 획득하고, 이를 펜탄/Et2O(90/10)의 혼합물에 취하고, 분쇄시키고, 여과시켰다. 건조 후, 생성물을 고체의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.1-6.98 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 6.83 (m, 1H, CH2 NHBoc); 3.85 (s, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.09 (q, 2H, CH 2 NHBoc); 2.73 (m, 1H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.70 및 2.39 (2m, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.63 (m, 2H, 지방족 Hs); 1.38 (s, 9H, NHCOOtBu)
IR: ν: >NH: 3378, -3201 cm-1 (아민, 아미드); ν: >C=O: 1683 cm-1　(아미드); ν: >NH: 1524　cm-1 (아미드);　　ν: >C=O: 1168 cm-1
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 277
제조 4': (3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
단계 A: 　{(3S)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
본 절차는 제조 1'의 단계 A의 절차와 동일하였다.
단계 B: 터트 -부틸 2-({(3R)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}메틸)-3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로파노에이트
30 mL의 MTBE 중 1 g의 NaH(60%)(25.08 mmol)의 현탁액에 20　mL의 무수 MTBE 중 5 g의 터트-부틸 3-모르폴리노-3-옥소프로파노에이트(21.81 mmol)의 용액을 적가하였다. 이러한 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 단계 A에서 획득된 화합물을 분말의 형태로 첨가하였다. 배치를 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 100 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
1 H NMR (500 MHz; dmso-d6)　δ ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H); 7.13 (m, 2H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73/3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H).
IR (ATR) cm-1: ν: >C=O: 1731 (에스테르); ν: >C=O: 1644 (아미드); ν: -SO2: 1334-1156; ν: >C-O-C<: 1155; γ: >CH-Ar: 815-746-709
단계 C: 2-({(3R)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}메틸)-3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로판산
40 mL의 디옥산 중 단계 B에서 획득된 9.5 g(17.97 mmol)의 화합물의 용액에 20 mL의 디옥산 중 HCl의 4M 용액을 적가하였다. 배치를 48시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 용액을 농축 건조시켰다. 건조 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
1 H NMR (400 MHz; dmso-d6)　δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H); 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7/4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: -OH : 3500 내지 2000; ν: >C=O: 1727 (산); ν: >C=O: 1634 (아미드); ν: -SO2: 1330-1155
단계 D: 3-{(3R)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온
100　mL의 DMSO 중 단계 C에서 획득된 7.80 g(16.51 mmol)의 화합물의 용액에 1.16 g(19.83 mmol)의 고체 소듐 클로라이드를 첨가한 후, 5　mL의 물을 적가하였다. 배치를 1시간 동안 130℃에서 교반한 후, 용액을 ¾로 농축시켰다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 연속적으로 포화 리튬 클로라이드 용액 및 이후 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
1 H NMR (400 MHz; dmso-d6)　δ ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H); 7.15/7 (2m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >C=O: 1639; ν: -SO2: 1331-1156; γ: >CH-Ar: 815-675
단계 E: (3R)-2-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
60　mL의 MTBE 및 14 mL의 디클로로메탄 중 단계 D에서 획득된 6.0 g(14.0 mmol)의 화합물의 용액에 5분에 걸쳐 1.06　g(28 mmol)의 LAH를 나누어 첨가하였다. 배치를 15시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 1.5 mL의 물을 적가하고, 15분 동안 교반을 수행하였다. 이후, 1.5　mL의 5M 소듐 하이드록시드 용액을 적가하고, 교반을 15분 동안 수행하였다. 이후, 반응 혼합물을 MTBE 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 이후, 현탁액을 여과시키고, 침전물을 MTBE 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/EtOH/NH4OH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
1 H NMR (400 MHz; dmso-d6)　δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H); 7.1 (분해되지 않은 피크, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H)
IR (ATR) cm-1: ν: -SO2: 1333-1158
단계 F: (3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
20 mL의 무수 메탄올 중 단계 E에서 획득된 1.50 g(3.62 mmol)의 화합물의 용액에 2.0 g(82.3 mmol)의 마그네슘 부스러기를 나누어 첨가하였다. 배치를 96시간 동안 초음파의 존재하에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 메탄올로 수회 세척하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/EtOH/NH4OH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
1 H NMR (400 MHz　; dmso-d6)　δ ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H); 7.1 (d + t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >NH2+/NH+ : 3500-2300; ν: >C-O-C<: 1115
고해상도 질량 분광법　( ESI +-/ FIA /HR ):
실험식: C16H24N2O
[M+H]+, 계산치: 261.1961
[M+H]+, 측정치: 261.1959
제조 5': (3 S )-3-[2-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라하 이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
본 절차는 단계 A에서 사용된 모르폴린을 3,3-디플루오로-1-피페리딘으로 대체하여, 제조 2'의 방법을 따랐다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.3 (m, 1H, NH + ); 10.2-9.8 (m, 2H, NH 2 + ); 7.25 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.3 (브로드 s, 2H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.0-3.3 (m, 7H, 지방족 Hs); 3.15-2.95 (dd, 2H, 지방족 Hs, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.4-1.9 (m, 6H, 지방족 Hs, H 3,3-디플루오로-1-피페리딘)
IR: ν: NH+ /NH2 +: 300 내지 2500 cm-1　; ν: C-F: 1204 cm-1
제조 6': (3 S )-3-[2-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)에틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
본 절차는 단계 A에서 사용된 모르폴린을 3-메톡시아제티딘으로 대체하여, 제조 2'의 방법을 따랐다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.3 (m, 1H, NH+); 10.00 (m, 2H, NH2 +); 7.20 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.4 (m, 1H, 지방족 H, 3-메톡시 아제티딘); 4.30 (s, 2H, 지방족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.2-3.45 (m, 4H　, 3-메톡시아제티딘); 4.2-3.6 (m, 3H, 지방족 Hs); 3.1 및 2.95 (dd, 2H, 지방족 Hs); 3.25 (s, 3H, OCH 3 )
제조 7': (3 S )-3- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
본 절차는 단계 A에서 사용된 [(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올을 [(3R)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일]메탄올로 대체하여, 제조 1'의 방법을 따랐다.
제조 1" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4- 아민
단계 A: 4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }아닐린
문헌(S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005)에 기재된 프로토콜에 따라 이미다졸 및 터트 -부틸(디메틸)실릴 클로라이드의 존재하에서 THF 중 4-아미노페놀로부터 시작하여 표제 화합물을 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, 방향족 Hs); 4.60 (m, 2H, NH 2 -Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH 3 )2); 0.10 (s, 6H, Si (CH 2 )2CH(CH3)2)
IR: ν: -NH2 +: 3300-3400 cm-1
단계 B: N-[4-[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시페닐 ]-1- 메틸 - 피라졸 -4- 아민
525 mL의 무수 톨루엔 중 30.8 g(0.137 mol)의 단계 A의 화합물의 용액에 연속적으로 29.8 g의 소듐 터트 -부틸레이트(0.310 mol), 4.55 g의 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로도 언급됨)(4.96 mmol), 4.81　g의 2-디-터트-부틸포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-바이페닐(9.91 mmol) 및 12.8　mL의 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(0.124 mol)을 첨가하였다. 배치를 30분 동안 아르곤 하에서 탈기시킨 후, 3시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 디클로로메탄에 취하고, 셀라이트 상에서 여과시킨 후, 다시 농축 건조시켰다. 이후, 잔여물을 실리카 겔(구배 CH2Cl2/AcOEt) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상 생성물을 고체의 형태로 생성시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, 피라졸); 7.23 (s, 1H, 피라졸); 7.18 (브로드 s, 1H, NH 2 -Ph); 6.64 (m, 4H, 방향족 Hs); 3.77 (s, 3H, CH 3 -피라졸); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH 3 )2); 0.12 (s, 6H, Si (CH 2 )2CH(CH3)2)
IR: ν　-NH+: 3275 cm- 1; ν　Ar 및 C=N: 1577 및 1502 cm-1; ν　-Si-C-: 1236 cm-1; ν　-Si-O-: 898 cm-1; ν　-Si-C-: 828, 774 cm-1
제조 2": N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-1- 메틸 -1 H -인돌-5- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-1H-인돌로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 3" : N- (4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H-인돌 -5-아민
단계 A: 5- 브로모 -1-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1H-인돌
0℃에 둔 무수 THF(300 mL) 중 NaH(4.5 g; 112 mmol)의 현탁액에 5-브로모-1H-인돌(10.4 g; 51 mmol)을 나누어 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반 후, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(10.4 g; 56 mmol)를 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에 두었다. 이를, 수성 소듐 바이카르보네이트 및 디클로로메탄의 혼합물 상에 부었다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300K): 7.75 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.70 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.45 (m, 4H)
단계 B: 5- 브로모 -1-[2-(모르폴린-4- 일 )에틸]-1H-인돌
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 단계 A에서 획득된 화합물로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.35 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.85 (d, 3H); 6.70 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.25 (d, 1H), 4.20 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 2.65 (t, 2H); 2.45 (m, 4H); 1.45 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
제조 4" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-2,3-디하이드로-1 H -인돌-5-아민
본 절차는 단계 A에서 사용된 5-브로모인돌을 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌로 대체하여, 제조 2"의 방법을 따랐다.
제조 5" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-4- 플루오로아닐린
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 1-브로모-4-플루오로벤젠으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 6" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-3- 플루오로 -4- 메틸아닐린
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 7" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-1- 메틸 -1 H - 인다졸 -5- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 8" : 4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }- N - 페닐아닐린
200 mL의 아세토니트릴 중 12 g의 4-아닐리노페놀(64.7 mmol)의 용액에 주위 온도에서 6.7 g의 이미다졸(97.05 mmol) 및 11.7 g의 터트 -부틸-(클로로)디메틸실란(77.64 mmol)을 첨가하였다. 배치를 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 이후, 이에 의해 획득된 미정제 생성물을 실리카 겔(석유 에테르/디클로로메탄 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 분말의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H 아닐린); 6.98 (d, 2H 페녹시); 6.94 (d, 2H 아닐린); 6.76 (d, 2H 페녹시); 6.72 (t, 1H 아닐린); 0.95 (s, 9H 터트-부틸); 0.15 (s, 6H 디메틸)
IR: ν: >NH: 3403 cm-1; >Ar: 1597 cm-1
제조 9" : 4- 벤질옥시 - N-페닐 -아닐린
아세토니트릴(400 mL) 중 4-하이드록시-N-페닐-아닐린(30 g; 162 mmol)의 용액에 58 g의 Cs2CO3(178 mmol)를 첨가하고, 교반을 주위 온도에서 15분 동안 수행하였다. 이후, 벤질 브로마이드(22.5 mL; 178 mmol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 여과 및 아세토니트릴을 이용한 헹굼 후, 여과액을 농축시키고, 실리카 겔(석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서 크로마토그래피하였다. 이후, 표제 생성물을 무색 고체의 형태로 획득하였다.
제조　10" :　 N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-3- 플루오로 -4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]아닐린
본 절차는 단계 A에서 사용된 5-브로모-1H-인돌을 4-브로모-2-플루오로페놀로 대체하여, 제조 3"의 방법을 따랐다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.75 (d, 1H); 7 (dd, 1H); 6.9 (d, 2H); 6.75 (m, 3H); 6.7 (ddd, 1H); 4.05 (t, 2H); 3.6 (t, 4H); 2.65 (t, 2H); 2.45 (t, 4H); 0.95 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)
제조 11" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)피리딘-4- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3200 및 2500 cm- 1; ν　-Si-O-: 902 cm-1; ν　-Si-C-: 820 cm-1
제조 12" : 3-[(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)아미노]벤조니트릴
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 3-브로모벤조니트릴로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 13" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-3- 플루오로아닐린
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 1-브로모-3-플루오로벤젠으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 14" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-3,4- 디플루오로아닐린
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 15" : 4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }- N -{4-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)메틸]페닐}아닐린
단계 A: 1-(4- 브로모벤질 )-3,3- 디플루오로피페리딘
12 mL의 디클로로메탄 중 4-브로모벤즈알데하이드(500 mg; 2.7 mmol)의 용액에 언급된 순서로 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(470 mg; 3　mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(860 mg; 4 mmol) 및 아세트산(0.17 mL; 3　mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 수성 소듐 바이카르보네이트 및 디클로로메탄의 혼합물 상에 부었다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7.55 (dd, 2H); 7.25 (dd, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.7 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.65 (m, 2H)
단계 B: 4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-N-{4-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)메틸]페닐}아닐린
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 1-[(4-브로모페닐)메틸]-3,3-디플루오로피페리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 16" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)퀴놀린-6- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 6-브로모-퀴놀린으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3300 cm-1
제조 17" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-2- 메틸피리딘 -4- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모-2-메틸-피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3200 및 3100 cm-1
제조 18" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-1- 메틸 -1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(문헌[Heterocycles, 60(4), 865, 2003]으로부터의 프로토콜에 따라 획득함)으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν:-NH-: 3278 cm-1; ν: 방향족 -C=C- 모이어티: 1605 cm-1
제조 19" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)피리딘-3- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 3-브로모-피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 20" : 4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }- N -{4-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)에틸]페닐}아닐린
단계 A: 2-(4- 브로모페닐 )-1-(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일) 에타논
디클로로메탄(190 mL) 중 4-브로모페닐아세트산(4 g; 18.6 mmol) 및 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(2.5 g; 20.4 mmol)의 용액에 EDC(3.8　g; 22.3 mmol), HOBt(3 g; 22.3 mmol) 및 트리에틸아민(1.3 mL; 593 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 후, 수성 소듐 바이카르보네이트 및 에틸 아세테이트의 혼합물 상에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 0.1N 염산, 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7.5 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 3.8 (t, 2H); 3.7 (s, 3H); 3.5 (t, 2H); 2 (m, 2H); 1.6 (m, 2H)
단계 B: 1-[2-(4- 브로모페닐 )에틸]-3,3- 디플루오로피페리딘
무수 THF(145 mL) 중 단계 A의 화합물(4.6 g; 14.5 mmol)의 용액에 THF 중 보란 디메틸 설파이드의 1M 용액(14.5 mL; 14.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 80℃에서 가열한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 메탄올(50 mL)로 처리한 후, 5N HCl(5.8 mL)로 처리하였다. 주위 온도에서의 밤새 교반 및 3시간 동안의 환류 후, 반응 혼합물의 pH를 포화 소듐 바이카르보네이트 용액을 이용하여 8로 조정한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7.45 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 2.71 (m, 2H); 2.69 (t, 2H); 2.58 (dd, 2H); 2.45 (dd, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.63 (m, 2H)
단계 C: 4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-N-{4-[(3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일)에틸]페닐}아닐린
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 단계 B의 화합물로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.39 (t, 2H); 7.31 (t, 1H); 7.0 (m, 4H); 6.9 (d, 2H); 6.81 (d, 2H); 5.05 (s, 2H); 2.7 (t, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.5 (t, 2H); 2.45 (t, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.68 (m, 2H)
제조 21" : 4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }- N -{4-[2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)에틸]페닐}아닐린
본 절차는 단계 A의 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 대체하여, 제조 19"의 방법을 따랐다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.7 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.35 (t, 2H); 7.34 (t, 1H); 7.05-6.85 (m, 8H); 5.05 (s, 2H); 2.9 (t, 2H); 2.75-2.25 (m, 8H)
제조 22" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-2,6-디메틸피리딘-4- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모-2,6-디메틸피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν:　-NH-: 3300 및 2700 cm-1; ν:-Si-O-: 900 cm-1; ν:　-Si-C-: 823 cm-1
제조 23" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피라졸-4-아민
본 절차는 단계 A에서 사용된 5-브로모인돌을 4-브로모-1H-피라졸로 대체하여, 제조 2"의 방법을 따랐다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.61 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 6.65 (m, 4H); 4.15 (t, 2H); 3.55 (t, 4H); 2.7 (t, 2H); 2.4 (t, 4H); 0.95 (s, 9H); 0.15 (s, 6h)
제조 24" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-3- 플루오로피리딘 -4- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모-3-플루오로피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3200 및 3000 cm-1; ν　-Si-O-: 900 cm-1; ν　-Si-C-: 820 cm-1
제조 25" : N - (4-{[ 터트- 부틸(디메틸)실릴]옥시} 페닐) 이미다조[1,2- a ]피리딘 -7-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(문헌 WO　2008124323 A1호의 프로토콜에 따라 4-브로모피리딘-2-아민으로부터 시작하여 제조됨)으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3300-3000 cm-1; ν　-C=N-: 1652 cm-1; ν　-C=C-: 1610 cm-1; ν　-Si-C-: 1236 cm-1; ν　-Si-O-: 898 cm-1; ν　-Si-C-: 828, 774 cm-1
제조 26" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-2- 메틸 - 이미다조[1,2- a ]피리딘 -7-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 7-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(문헌[A. J. Helliot et al J. Heterocyclic Chemistry 19, 1437, 1982]의 프로토콜에 따라 4-브로모피리딘-2-아민으로부터 시작하여 제조됨)으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3300-3000 cm-1; ν　-C=N-: 1652 cm-1; ν　-C=C-: 1610 cm-1; ν　-Si-C-: 1236 cm-1; ν　-Si-O-: 898 cm-1; ν　-Si-C-: 828, 774 cm-1
제조 27" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-6- 메틸피리딘 -3- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 3-브로모-6-메틸-피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3251 cm-1; ν 방향족 -C=C- 모이어티: 1605 cm-1
제조 28" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-5- 플루오로피리딘 -3- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 3-브로모-5-플루오로피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3400-3000 cm-1; ν　-C-F-: 1245 cm-1
제조 29" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-2- 메톡시피리딘 -4- 아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모-2-메톡시-피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3200 및 3000 cm-1; ν　방향족 -C=C- 모이어티: 1618, 1601 cm-1
제조 30" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-2-(프로판-2-일)피리딘-4-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모-2-(프로판-2-일)피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3300 및 3100 cm-1
제조 31" : N - (4-{[ 터트- 부틸(디메틸)실릴]옥시} 페닐) 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3272 cm-1; ν　-C=N-: 1634 cm-1; ν　-C=C-: 1616 cm-1
제조 32" : N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-3,3a- 디하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ] 피리미딘-6-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 및 2-브로모프로판디알로부터 시작하여 문헌(WO 2011015343호)에 따라 제조된 6-브로모-3,3a-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3244 cm-1
제조 33": N -(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)피리딘-4- 아민 1- 옥사이드
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모피리딘으로부터 시작하여 문헌(WO 2009117269호)에 따라 제조된 4-브로모피리딘 1-옥사이드로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
IR: ν　-NH-: 3246 cm-1; ν　방향족 -C=C- 모이어티: 1618 cm-1
질량 스펙트럼:
실험식: C17H24N2O2Si
[M]+. 측정된 m/z: 316
[M-O]+. 측정된 m/z: 300
[M-C4H9]+. 측정된 m/z: 259
제조 34": N- [4-[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시페닐 ]-1- 메틸 -피리딘-1-윰-4-아민 클로라이드
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 4-브로모피리딘으로부터 시작하여 문헌에 따라 제조된 4-브로모-1-메틸-피리딘-1-윰 클로라이드로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
제조 35": N- [4-[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시페닐 ]-1- 메틸 - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 문헌(WO 2006052568호)에 따라 제조된 5-브로모-1-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.33 (d, 1 H), 7.94 (bs, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.76 (d, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.17 (s, 6 H)
IR (ATR) cm - 1 : 3290 ν >OH; 1503 ν Ar; 1249 γ -Si-CH3
제조 36": N -[4-[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시페닐 ]-3- 메틸 - 피라졸로[1,5- a ]피리미딘 -6-아민
본 절차는 단계 B에서 사용된 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 문헌(WO 2011015343호 및 WO2011049917호)에 따라 제조된 6-브로모-3-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로 대체하여, 제조 1"의 방법을 따랐다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.49 (d, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7 (d, 2 H), 6.81 (d, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H)
IR (ATR) cm - 1 : 3257 ν >NH
R3 및 R4가 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴기인 아민 NHR3R4는 문헌(Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968)에 기재된 방법에 따라 획득하였다. 제조 8"에 기재된 4-아닐리노페놀의 하이드록시 작용기를 보호하는 반응이 상업적으로 이용가능한 경우 하나 이상의 하이드록시 작용기를 갖는 다양한 이차 아민 NHR3R4(상기 정의된 바와 같음)에 적용될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 하이드록시 치환기를 갖는 이차 아민은 하이드록시 작용기가 사전에 보호된 시약으로부터 시작하여 보호된 형태로 직접 합성될 수 있다. 보호기 중에서, 터트-부틸(디메틸)실릴옥시 및 벤질옥시가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 하이드록시 치환기를 갖는 아민 NHR3R4 중에서, 4-(4-톨루이디노)페놀, 4-(4-클로로아닐리노)페놀, 4-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)페놀, 4-[4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]페놀, 4-[4-하이드록시아닐리노]페놀, {4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페닐}-메탄올, 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]사이클로헥사놀, 4-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀리닐)아미노]페놀, 4-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일)아미노]페놀, 4-[4-(디에틸아미노)아닐리노]페놀, 4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]페놀, 4-[(1'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-5'-일)아미노]페놀, 4-[(1,3,3-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페놀, 4-[4-(메틸설파닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페놀, 2-플루오로-4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-에틸-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-에틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-(부틸아미노)페놀, 3-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-프로파놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-부타놀, 4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(3-클로로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 3-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-[(3-메톡시페닐)아미노]페놀, 4-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-[(3-클로로페닐)아미노]페놀, 4-(피리미딘-2-일아미노)페놀, 4-[(사이클로부틸-메틸)아미노]페놀, 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}페놀, 4-[(사이클로프로필메틸)아미노]페놀, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}페놀, 4-(부트-2-인-1-일아미노)페놀, 4-(피라진-2-일-아미노)페놀, 4-(피리딘-2-일아미노)페놀, 4-(피리다진-3-일아미노)페놀, 4-(피리미딘-5-일-아미노)페놀, 4-(피리딘-3-일아미노)페놀, 4-[(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아미노]페놀, 4-(피리딘-4-일아미노)페놀, 4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]페놀, 2-(페닐아미노)피리미딘-5-올, 5-[(4-하이드록시페닐)아미노]-2-메톡시벤조니트릴, 4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페놀, 4-(메틸아미노)페놀, 4-(에틸아미노)페놀 및 4-(프로판-2-일아미노)페놀이 언급될 수 있다.
상기 나열된 이차 아민의 하이드록시 작용기(들)은 이전의 일반 방법에 정의된 바와 같이 화학식 (VII)의 화합물의 산 유도체로의 임의의 커플링 전에 적합한 보호기에 의해 사전에 보호된다.
실시예 1. N- (4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 메틸 3-(6-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
20 mL의 디클로로메탄 중 2 g의 제조 1의 화합물의 용액에 주위 온도에서 5.5 mL의 N,N,N-트리에틸아민(6.96 mmol), 제조 1'의 화합물(6.96 mmol), 및 이후 0.94 g의 하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 1.34 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC)(6.96　mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 이를 암모늄 클로라이드의 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 이후, 이에 의해 획득된 미정제 생성물을 실리카 겔(헵탄/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.2-6.8 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 7.10 (s, 1H, 방향족 H, 벤조디옥솔); 6.92 (s, 1H, 방향족 H, 벤조디옥솔); 6.25 (m, 1H, H 테트라하이드로인돌리진); 6.10 (s, 2H, 지방족 Hs, OCH 2 O); 4.80 (m, 1H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.20 (m, 1H, 지방족 H, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.1-3.5 (m, 3H); 3.60 (s, 3H, COOCH 3 ); 2.90 (m, 2H, 지방족 Hs, H 테트라하이드로인돌리진); 2.45 (m, 2H, 지방족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.70 (m, 4H, 지방족 Hs, H 테트라하이드로인돌리진); 0.80 (m, 3H, 지방족 Hs, CH 3 -THIQ).
IR: ν: >C=O 1694 cm-1　(컨쥬게이션된 에스테르); ν: >C=O 1624 cm-1 (아미드); ν: >C-Ar 772-742 cm-1
단계 B: 리튬 3-(6-{[(3R)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
24 mL의 디옥산 중 8.26 mmol의 단계 A의 화합물을 함유하는 용액에 리튬 하이드록시드(675 mg, 16.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 배치를 2시간 30분의 기간 동안 140 W, 100℃에서 마이크로파 오븐에 두었다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켰다. 이에 의해 획득된 고체를 P2O5의 존재하에서 오븐 중에서 40℃에서 건조시켰다.
단계 C: N-(4-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
47 mL의 디클로로메탄 중 4.73 mmol의 단계 B의 화합물을 함유하는 용액에 0℃에서 1.2 mL의 옥살릴 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 11시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 디클로로메탄과 함께 수회 공동 증발시켰다. 이에 의해 획득된 생성물을 37 mL의 디클로로메탄에 현탁시킨 후, 0.6 mL의 피리딘(7.1 mmol)의 존재하에서 10 mL의 디클로로메탄 중 7.1 mmol의 제조 2"에서 획득된 화합물을 함유하는 용액에 첨가하였다. 배치를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상 생성물을 생성시켰다.
단계 D: N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
4 mL의 메탄올 중 2.3 mmol의 단계 C에서 획득된 화합물을 함유하는 용액에 8 mL의 메탄올에 용해된 0.646 g(11.5 mmol)의 포타슘 하이드록시드를 첨가하였다. 배치를 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 연속적으로 1N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 이후 중성 pH가 획득될 때까지 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 이에 의해 획득된 미정제 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서 정제한 후, 동결건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
고해상도 질량 분광법( ESI +):
실험식: C42H38CN4O5
[M+H]+, 계산치: 679.2920
[M+H]+, 측정치: 679.2908
실시예 2. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N- {1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 적절한 시약을 이용하여 실시예 1의 단계 A-D에 기재된 방법을 따랐다. 실리카 겔(이전에 수행된 단계 D) 상에서의 정제 단계 후, 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 2 mL의 에테르 중 1N HCl를 첨가하였다. 전체 배치를 1시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 이에 의해 획득된 하이드로클로라이드를 용해가 완료될 때까지 물/아세토니트릴의 혼합물에 용해시킨 후, 동결 건조시켰다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.32:68.93; %H=5.94:5.74; %N=8.6:8.51; %Cl-=4.35:4.6
달리 언급되지 않는 한, 하기 실시예의 화합물은, 단계 A에서, (i) 제조 1 내지 18 중 하나에 따라 획득된 적절한 산 및 (ii) 제조 1' 내지 7' 중 하나에 따라 획득된 적절한 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물, 단계 C에서, (iii) 적합한 NHR 3 R 4 아민을 이용하여 실시예 1의 방법에 따라 합성된다(총망라된 것은 아닌 목록이 제조 1" 내지 36"에서 제시된다).
실시예 　3. 　6-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제조 1의 화합물을 제조 2의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제조 1"의 화합물을 N-(4-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하여 실시예 1의 방법을 따랐고, 이에 의해 획득된 생성물은 실시예 1의 단계 D에 기재된 바와 같이 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용되지 않음이 이해된다. 이에 의해 획득된 화합물을 밤새 주위 온도에서 10 당량의 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산(10　mL/mmol)의 존재하에서 탈보호시켰다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시킴으로써 생성물을 분리시켰다. 최종적으로, 이를 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용시켰다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=67.99:65.52; %H=5.28:4.49; %N=9.91:9.24; %Cl=10.03:9.95; %Cl-=5.02:5.45
고해상도 질량 분광법( ESI +):
실험식: C40H36ClN5O3
[M+H]+, 계산치: 670.2585
[M+H]+, 측정치: 670.2587
실시예 4. 3-[5-클로로-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일카르보닐)페닐]- N -(4-하이드록시페닐)- N -{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % 측정치 ( 이론치)
%C=70.85(71.65);%H=5.39(5.88);%N=9.11(9.28);%Cl=4.48(4.7)
실시예 5. 3-[5-클로로-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일카르보닐)페닐]- N -(4-하이드록시페닐)- N -{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-2,3-디하이드로-1 H -인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계　A: 　N-(4-{[ 터트 - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }페닐)-3-[5- 클로로 -2-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일카르보닐)페닐]-N-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
본 절차는 제조 3의 화합물 및 단계 A에서의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 및 단계 C에서의 제조 4"의 화합물을 이용하여, 실시예 1의 단계 A-C에 기재된 프로토콜을 따랐다.
단계 B: 3-[5-클로로-2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)페닐]-N-(4-하이드록시페닐)-N-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
13 mL의 아세트산 중 1.3 g(1.45 mmol)의 단계 A의 화합물의 용액에 주위 온도에서 소듐 시아노보로하이드라이드(900 mg; 15 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 메탄올(8 mL)로 희석시키고, 메탄올 중 포타슘 하이드록시드의 1M 용액(6.3 mL; 6.3 mmol)을 처리하였다. 주위 온도에서 1시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서 크로마토그래피한 후, 동결 건조시켜, 분말의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
원소 미량분석: % 측정치 ( 이론치)
%C=70.74(71.46);%H=5.74(6.13);%N=9(9.26);%Cl=4.46(4.69)
실시예 6. N -(4-하이드록시페닐)-2-메틸-6-(7-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)- N -(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 단계 A에서 제조 2의 화합물을 제조 4의 화합물로 대체하여 실시예 7에 대해 기재된 절차와 유사하였다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.39:69.13; %H=5.69:4.98; %N=9.41:9.37; %Cl-=4.76:4.65
실시예 7. 6-(5-클로로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드
단계 A: 터트 -부틸 8-[(4-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(1-메틸-1H-인돌-5-일)카르바모일]-6-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
본 절차는 단계 A에서의 제조 2 및 1'의 화합물, 및 단계 C에서의 제조 2"의 화합물을 이용하여 실시예 1의 단계 A-C에 기재된 프로토콜을 따랐다.
단계 B: 터트 -부틸 6-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-8-[(4-하이드록시페닐)(1-메틸-1H-인돌-5-일)카르바모일]-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
메탄올(6 mL) 중 단계 A의 화합물(1.1 g; 1.25 mmol)의 용액에 메탄올 중 포타슘 하이드록시드의 1M 용액(6.2 mL; 6.2 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 후, 메탄올을 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄 및 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 구성된 혼합물에 취하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 획득된 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
IR : ν: NH: 3450 cm-1; ν: CO: 1745-1620 cm-1
단계 C: 터트 -부틸 6-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-8-[{4-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]페닐}(1-메틸-1H-인돌-5-일)카르바모일]-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
디클로로메탄(7 mL) 중 단계 B의 화합물(0.7 g; 0.93 mmol)의 용액에 주위 온도에서 트리에틸아민(0.2 mL; 1.39 mmol) 및 이후 피발로일 클로라이드(0.11 mL; 0.93 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 획득된 잔여물을 분석 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 D: 2,2-디메틸 4-[{[6-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진-8-일]카르보닐}(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]페닐 프로파노에이트
디클로로메탄(9 mL) 중 이전 단계의 화합물(0.82 g; 0.93 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(0.7 mL; 13.9 mmol)을 적가하였다. 주위 온도에서 15시간 동안 교반 후, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가한 후, 상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 획득된 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
LC/MS: m/z = [M+H]+= 754.30
단계 E: 2,2-디메틸 4-[{[6-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진-8-일]카르보닐}(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]페닐 프로파노에이트
디클로로메탄(2 mL) 중 이전 단계의 화합물(0.41 g; 0.54 mmol)의 용액에 주위 온도에서 포름알데하이드(48 μL; 1.74 mmol) 및 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(161 mg; 0.76 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 획득된 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예상 생성물을 고체의 형태로 획득하였다.
LC/MS: m/z = [M+H]+= 768.32
단계 F: 6-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-2-메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복사미드
디옥산(1　mL) 중 이전 단계의 화합물(0.25 g; 0.32 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 리튬 하이드록시드(27 mg; 0.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 5시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 희석시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 획득된 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 예상 생성물을 고체의 형태로 획득하였다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=71.97:71.51; %H=5.6:5.25; %N=10.24:10.12
실시예 　8. 　3-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -인돌-5-일}인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69:69.16; %H=5.41:4.82; %N=8.75:8.69; %Cl-=4.43:4.13
실시예 9. 6-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-플루오로페닐)- N -(4-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]-피라진-8-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제조 1의 화합물을 제조 6의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제조 1"의 화합물을 제조 5"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 방법을 따랐고, 이에 의해 획득된 생성물은 실시예 1의 단계 D에 기재된 바와 같이 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용되지 않음이 이해된다. 이에 의해 획득된 화합물을 밤새 주위 온도에서 10 당량의 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산(10 mL/mmol)의 존재하에서 탈보호시켰다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시킴으로써 생성물을 분리시켰다. 최종적으로, 이를 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용시켰다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=67.83:67.41; %H=5.08:4.61; %N=8.55:8.39; %Cl-=5.41:5.28
실시예 　10. 　6-(5- 플루오로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(3-플루오로-4-메틸페닐)- N -(4-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제조 1의 화합물을 제조 6의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제조 1"의 화합물을 제조 6"의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 방법을 따랐고, 이에 의해 획득된 생성물이 실시예 1의 단계 D에 기재된 바와 같이 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용되지 않음이 이해된다. 이에 의해 획득된 화합물을 밤새 주위 온도에서 10 당량의 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산(10 mL/mmol)의 존재하에서 탈보호시켰다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시킴으로써 생성물을 분리시켰다. 최종적으로, 이를 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용시켰다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=68.21:68.29; %H=5.27:4.91; %N=8.37:8.34; %Cl-=5.3:5.17
실시예 11. N -(4-하이드록시페닐)-6-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(1-메틸-1 H -인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제조 1의 화합물을 제조 7의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제조 1"의 화합물을 N-(4-{[터트 -부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로 대체하여, 실시예 1의 방법을 따랐고, 이에 의해 획득된 생성물은 실시예 1의 단계 D에 기재된 바와 같이 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용되지 않음이 이해된다. 이에 의해 획득된 화합물을 밤새 주위 온도에서 10 당량의 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산(10 mL/mmol)의 존재하에서 탈보호시켰다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시킴으로써 생성물을 분리시켰다. 최종적으로, 이를 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용시켰다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%H=5.2:4.83; %N=11.72:11.64; %Cl-=4.94:5.34; %C=66.99:66.19
실시예 　12. 　6-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -인다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 한편으로 단계 A에서 사용된 제조 1의 화합물을 제조 2의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로 단계 C에서 사용된 제조 1"의 화합물을 N-(4-{[터트 -부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로 대체하여, 실시예 1의 방법을 따랐고, 이에 의해 획득된 생성물은 실시예 1의 단계 D에 기재된 바와 같이 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용되지 않음이 이해된다. 이에 의해 획득된 화합물을 밤새 주위 온도에서 10 당량의 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산(10 mL/mmol)의 존재하에서 탈보호시켰다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시킴으로써 생성물을 분리시켰다. 최종적으로, 이를 에테르 중 HCl의 존재하에서 염의로의 전환 단계에 적용시켰다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=66.19:65.83; %H=5.13:4.99; %N=11.88:11.85; %Cl-=5.01:5.36
실시예 13. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.42:69.47; %H=5.96:5.58; %N=7.36:7.36; %Cl-=4.66:4.42
실시예 14. N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -인다졸-5-일)-3-(6-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=67.76:67.81; %H=5.81:5.63; %N=10.31:10.13; %Cl-=4.35:4.22
실시예 15. 7-아미노- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: 메틸 3'-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5',6'-디하이드로-8'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,7'-인돌리진]-1'-카르복실레이트
본 절차는 제조 1의 화합물을 제조 8의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A의 프로토콜을 따랐다.
단계 B: 메틸 3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
75 mL의 THF에 용해된 4.47 mmol의 단계 A의 화합물을 15시간 동안 환류하에서 37 mL의 1M HCl의 존재하에서 교반하였다. 100 mL의 물 및 100 mL의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후, 염기성 pH가 획득될 때까지 분말 형태의 4 g의 NaHCO3(4.7 mmol)를 첨가하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다.
단계 C: 메틸 7-하이드록시-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
30 mL의 메탄올 중 4.47 mmol의 단계 B에서 획득된 화합물의 용액에 558 mg(14.75 mmol)의 소듐 보로하이드라이드를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 50 mL의 1M HCl을 첨가하고, 메탄올을 증발시켰다. 이후, 수성상을 NaHCO3를 이용하여 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 연속적으로 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 이에 의해 획득된 오일을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올-암모니아 구배)에 의해 정제하여, 예상 생성물을 생성시켰다.
단계 D: 메틸 3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-(프로프-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
0℃로 냉각된 15 mL의 무수 THF 중 331 mg(8.26 mmol)의 소듐 하이드라이드의 현탁액에 4.13 mmol의 단계 C에서 획득된 화합물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 10 mL의 THF 중 790 μL(9.1　mmol)의 알릴 브로마이드의 용액을 천천히 첨가(15분에 걸쳐 첨가)하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 가수분해시켰다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 이에 의해 획득된 오일을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여, 예상 생성물을 생성시켰다.
단계 E: N-(4-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-7-(프로프-2-엔-1-일옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
본 절차는 적절한 시약을 이용하여 실시예 1의 단계 B 및 C에 기재된 방법을 따랐다.
단계 F: N-(4-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-7-하이드록시-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
이후, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 중 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온(디메틸바르비투레이트로도 언급됨) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서 알릴기를 탈보호시키는 반응을 수행하였다.
단계 G: 7-아지도-N-(4-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
메틸렌 클로라이드(6　mL) 중 단계 F의 화합물(550 mg; 0.72 mmol)의 용액에 주위 온도에서 트리에틸아민(300 μL; 1.8 mmol) 및 메실 클로라이드(0.14 mL; 1.8 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 10 mL의 DMSO로 희석시켰다. 470 mg의 분말 형태의 NaN3(7.2 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 및 이후 50℃에서 20시간 동안 방치하였다. 이후, 이를 디클로로메탄 및 물의 혼합물에 부었다. 유기상을 물로 3회 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축 건조시켜, 예상 생성물을 생성시키고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 H: 7-아미노-N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
에탄올(10 mL) 중 550 mg의 단계 G의 화합물(0.7 mmol)의 용액에 주위 온도에서 20 mg의 Pd/C 10%를 첨가하였다. 1 바(bar)의 수소하에서 15시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 와트만(Whatman) 필터를 통해 통과시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 2　mL의 에테르 중 1N HCl을 첨가하였다. 전체 배치를 1시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 이에 의해 획득된 하이드로클로라이드를 용해가 완료될 때까지 물/아세토니트릴의 혼합물에 용해시킨 후, 동결 건조시켜, 분말의 형태로 예상 화합물을 생성시켰다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.17:68.68; %H=5.51:5.09; %N=8.27:8.41; %Cl-=5.24:5.28
실시예 16. 3-(6-{[(3 S )-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(4-하이드록시페닐)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A: 메틸 3-(6-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
본 절차는 (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메탄올을 이용하여 실시예 1의 단계 A의 방법을 따랐다.
단계 B: 메틸 3-(6-{[(3S)-3-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
THF(20 mL) 중 NaH(703 mg; 17.6 mmol)의 현탁액에 THF(50 mL) 및 DMF(30 mL)의 혼합물에 용해된 7.8 g의 단계 A의 화합물(16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 알릴 브로마이드(1.7 mL; 19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기상을 물로 3회, 및 포화 LiOH 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 후, 예상 생성물을 고체의 형태로 획득하였다.
1 H NMR: δ: (500MHz; dmso-d6; 300K): 7.2-6.9 (m, 4H); 7.05 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 6.45-6.1 (m, 1H); 6.15 (m, 2H); 5.9-5.65 (m, 1H); 5.2-5.0 (m, 2H); 5.05-3.8 (m, 1H); 4.85-4.25 (m, 2H); 4.3-3.45 (m, 7H); 3.4-2.4 (m, 6H); 1.95-1.45 (m, 4H)
단계 C: N-[4-(벤질옥시)페닐]-N-페닐-3-(6-{[(3S)-3-[(프로프-2-n-1-일옥시)메틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
본 절차는 4-(벤질옥시)-N-페닐아닐린을 이용하여(이전에 수행된 제조 9") 실시예 1의 단계 B 및 C의 방법을 따랐다.
단계 D: 3-(6-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
디클로로메탄(7 mL) 및 메탄올(2 mL)의 혼합물 중 5.1 g(6.65 mmol)의 단계 C의 화합물의 현탁액에 디메틸바르비투르산(2.1　g; 13.3 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(300 mg; 0.3 mmol)을 첨가하였다. 45℃에서 15시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기상을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 메탄올(5 mL)로 희석시켰다. 이후, 배치를 Pd/C(100 mg)의 존재하에서 수소 대기하에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 와트만 필터를 통해 통과시키고, 농축 건조시킨 후, 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서 크로마토그래피하고, 최종적으로 동결 건조시켜, 분말의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=72.38(73);%H=5.22(5.5);%N=6.59(6.55)
실시예 17. N -{3-플루오로-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=67.12:66.79; %H=5.26:4.98; %N=6.96:7.17; %Cl-=4.4:4.77
실시예 18. 3-[6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일카르보닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]- N -{3-플루오로-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}- N -(4-하이드록시페닐)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=66.99(66.79);%H=4.93(5.1);%N=7.11(7.08);%Cl-=4.46(4.48)
실시예 19. N -(4-하이드록시페닐)-3-(5-메틸-2-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=72.26:72.51; %H=6.48:6.13; %N=7.66:7.71; %Cl=4.85:4.95; %Cl-=4.85:4.64
실시예 20. N -(4-하이드록시페닐)-3-(2-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=72:71.11; %H=6.32:5.94; %N=7.81:7.65; %Cl-=4.94:5.08
실시예 21. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.24:69.12; %H=4.74:4.23; %N=8.5:8.45; %Cl-=5.38:5.2
실시예 22. N -(4-하이드록시페닐)-6-(6-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -페닐피롤로[1,2- a ]피리미딘-8-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=68.11:66.66; %H=5.32:4.93; %N=9.24:8.84; %Cl-=4.68:5.78
고해상도 질량 분광법( ESI +):
실험식: C43H39N5O6
[M+H]+, 계산치: 655.2915
[M+H]+, 측정치: 655.2915
실시예 23. N -(3-시아노페닐)- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=68.74:68.59; %H=5.64:5.5; %N=8.91:8.98; %Cl-=4.51:4.48
실시예 24. N -(3-플루오로페닐)- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=67.81:67.45; %H=5.69:5.61; %N=7.19:7.42; %Cl-=4.55:4.84
실시예 　25. 　 N -(3,4- 디플루오로페닐 )- N -(4- 하이드록시페닐 )-3-(6-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=66.28:66.56; %H=5.44:5.25; %N=7.03:7.21; %Cl-=4.45:4.32
실시예 26. N -(3-플루오로페닐)-3-(6-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.24:70.16; %H=5.81:5.79; %N=7.34:7.47; %Cl-=4.64:4.58
실시예 27. 3-(5-클로로-2-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(3-플루오로페닐)- N -(4-하이드록시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=67.1:67.68; %H=5.63:5.4; %N=7.28:7.34; %Cl-=4.61:4.59
실시예 28. N -(4-하이드록시페닐)-3-(5-메톡시-2-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=70.72:70.05; %H=6.34:5.95; %N=7.5:7.33; %Cl-=4.74:4.74
실시예 29. N -(4-하이드록시페닐)-3-(4-메톡시-2-{[(3 S )-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=70.72:68.96; %H=6.34:5.78; %N=7.5:7.24; %Cl-=4.74:4.62
고해상도 질량 분광법( ESI +):
실험식: C44 H46 N4 O5
[M+H]+, 계산치: 711.3546
[M+H]+, 측정치: 711.3540
실시예 30. N -{4-[(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐}- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=68.31:69.12; %H=5.22:4.93; %N=7.08:6.96; %Cl-=4.48:4.07
실시예 31. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(퀴놀린-6-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=71.13:71.29; %H=4.69:4.39; %N=7.9:8.14; %Cl-=5:4.5
실시예 32. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(2-메틸피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.59:69.81; %H=4.94:4.53; %N=8.32:8.59; %Cl-=5.27:5.01
실시예 33. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.14:70.09; %H=4.81:4.55; %N=9.83:10.09; %Cl-=4.98:3.26
실시예 34. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(피리딘-3-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.24:70.21; %H=4.74:4.42; %N=8.5:8.51; %Cl-=5.38:3.33
실시예 35. N -{4-[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]페닐}- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=68.61:67.96; %H=5.38:5.14; %N=6.96:6.76; %Cl-=4.4:4.36
실시예 36. N -{4-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]페닐}- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=68.31:68.51; %H=5.22:4.85; %N=7.08:6.83; %Cl-=4.48:4.48
실시예 37. 3-(6-{[(3 S )-3-(2-아미노에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(4-하이드록시페닐)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A : 메틸 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(터트-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
20 mL의 디클로로메탄 중 2 g의 제조 1의 화합물의 용액에 주위 온도에서 5.5 mL의 N,N,N-트리에틸아민(6.96 mmol), 제조 3'의 화합물(6.96 mmol), 및 이후 0.94 g의 하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 1.34 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC)(6.96　mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 후, 이를 암모늄 클로라이드 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 이후, 이에 의해 획득된 미정제 생성물을 실리카 겔(헵탄/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.2-6.8 (m, 4H, 방향족 Hs, H 테트라하이드로이소퀴놀린); 7.15-6.90 (m, 4H, 방향족 H, 테트라하이드로이소퀴놀린); 7.00-6.80 (m, 2H, 방향족 H, 벤조디옥솔); 6.68+6.55+6.25 (m, 1H, NH); 6.50-6.05 (m, 1H, 방향족 H, 테트라하이드로인돌리진); 6.12 (m, 2H, 지방족 Hs, OCH 2 O); 4.95+4.20+4.10 (m, 2H, 지방족 H, CH 2 N 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.85+4.78+3.80 (m, 1H, 지방족 H, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.00-3.40 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 N 테트라하이드로인돌리진); 3.70-3.50 (m, 3H, COOCH 3 ); 2.95-2.45 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 NHBoc); 2.98-2.30 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 C 테트라하이드로인돌리진); 3.00+2.60+2.42 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH 테트라하이드로인돌리진); 1.95-1.40 (m, 4H, 지방족 Hs, CH 2 CH 2 테트라하이드로인돌리진); 1.35-1.25 (m, 9H, 지방족 Hs, tBu); 1.50-1.15 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH2NHBoc)
단계 B: 리튬 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(터트-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로인돌리진 -1-카르복실레이트
24 mL의 디옥산 중 8.26 mmol의 단계 A의 화합물을 함유하는 용액에 리튬 하이드록시드(675 mg, 16.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 배치를 2시간 30분의 기간 동안 140 W, 100℃에서 마이크로파 오븐에 두었다. 이후, 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켰다. 이에 의해 획득된 고체를 P2O5의 존재하에서 오븐에서 40℃에서 건조시켰다.
단계 C: 터트 -부틸 (2-{(3S)-2-[(6-{1-[(4-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(페닐)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일}에틸)카르바메이트
47 mL의 디클로로메탄 중 4.73 mmol의 단계 B의 화합물을 함유하는 용액에 0℃에서 1.2 mL의 옥살릴 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 11시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 디클로로메탄과 함께 수회 공동 증발시켰다. 이에 의해 획득된 생성물을 37 mL의 디클로로메탄에 현탁시킨 후, 0.6 mL의 피리딘(7.1 mmol)의 존재하에서 10 mL의 디클로로메탄 중 7.1 mmol의 제조 8"에서 획득된 화합물을 함유하는 용액에 첨가하였다. 배치를 밤새 주위 온도에서 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상 생성물을 생성시켰다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.0 (m, 11H, 방향족 Hs, Ph + 4H, 테트라하이드로이소퀴놀린 + 2H, PhO); 6.80-6.65 (m, 2H, 방향족 Hs, PhO); 6.95-6.85 (m, 2H, 방향족 H, 벤조디옥솔); 6.70+6.40 (3tl, 1H, NH); 6.10 (m, 2H, 지방족 Hs, OCH 2 O); 5.25-4.85 (m, 1H, 방향족 H, 테트라하이드로인돌리진); 5.00+4.00 (m, 2H, 지방족 H, CH 2 N 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.90-3.60 (m, 1H, 지방족 H, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.10-3.40 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 N 테트라하이드로인돌리진); 3.00-2.50 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 C 테트라하이드로인돌리진); 3.00+2.40 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH 테트라하이드로인돌리진); 3.00-2.50 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 NHBoc); 1.80-1.50 (m, 4H, 지방족 Hs, CH 2 CH 2 테트라하이드로인돌리진); 1.50-1.30 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH2NHBoc); 1.35 (2s, 9H, 지방족 Hs, tBu); 0.90 (s, 9H, 지방족 Hs, tBu-Si); 0.10 (m, 6H, 지방족 Hs, Me-Si)
단계 D: 3-(6-{[(3S)-3-(2-아미노에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
10 mL의 메탄올 중 800 mg(0.92 mmol)의 단계 C의 화합물의 용액에 258 mg(4.60 mmol)의 KOH를 첨가하였다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 6 mL의 디옥산 중 4M HCl 용액을 처리하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 이후, 이에 의해 획득된 미정제 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 화합물을 5　mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2.5 mL의 에테르 중 1M HCl을 첨가하였다. 화합물을 여과시키고, 진공하에서 건조시켰다. 예상 생성물을 포움의 형태로 획득하였다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.51:69.53; %H=5.69:5.27; %N=8.11:8.04; %Cl-=5.13:5.2
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C40H38N4O5
[M+H]+, 계산치: 655.2915
[M+H]+, 측정치: 655.2915
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.55+9.45 (2s, 1H, OH); 7.80+7.75 (2s, 3H, NH3 + ); 7.46-6.55 (m, 11H, 방향족 Hs, Ph + 4H, 테트라하이드로이소퀴놀린 + 2H, PhO); 6.90-6.55 (m, 2H, 방향족 Hs, PhO); 7.00-6.70 (여러 s, 2H, 방향족 H, 벤조디옥솔); 5.35-5.00 (여러 s, 1H, 방향족 H, 테트라하이드로인돌리진); 6.10 (여러 s, 2H, 지방족 Hs, OCH 2 O); 5.00-3.35 (여러 m, 4H, 지방족 H, CH 2 N 테트라하이드로이소퀴놀린 + CH 2 N 테트라하이드로인돌리진); 4.85+4.75+3.60 (여러 m, 1H, 지방족 H, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.85-2.45 (여러 m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 NH2); 3.00-2.45 (여러 m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 C 테트라하이드로인돌리진); 3.05+2.30 (여러 m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.85-1.40 (여러 m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.95-1.35 (여러 m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.75-1.40 (여러 m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH2NH2)
IR: ν: -OH: 3375 cm-1　(페놀); ν: -NH3+: 3500-2300 cm-1　(일차 아민의 염); ν: >C=O 1612 cm-1 + 숄더(shoulder)(아미드)
실시예 38. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.71:69.62; %H=6.11:5.67; %N=7.23:7.12; %Cl-=4.57:4.81
실시예 39. N -(2,6-디메틸피리딘-4-일)- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.91:69.68; %H=5.13:4.78; %N=8.15:8.03; %Cl-=5.16:5.16
실시예 40. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=74.86:74.88; %H=5.64:5.31; %N=6.72:6.78
실시예 41. 3-(6-{[(3 S )-3-[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(4-하이드록시페닐)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=67.96:68.34; %H=5.7:5.4; %N=7.04:6.97; %Cl-=4.46:4.27
실시예 42. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=68.82:69.46; %H=5.32:4.95; %N=8.45:8.48; %Cl-=5.35:4.6
실시예 43. 3-(6-{[(3 S )-3-{2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]에틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(4-하이드록시페닐)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
단계 A : 에틸 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(터트-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
본 방법은 실시예 37의 단계 A에 기재된 방법과 유사하다.
단계 B : 에틸 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(터트-부톡시카르보닐)(2,2-디플루오로에틸)아미노]에틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복실레이트
13 mL의 디메틸포름아미드 중 337 mg의 NaH(60%)(8.41 mmol)의 현탁액에 13　mL의 디메틸포름아미드 중 1.01 g(1.68 mmol)의 단계 A의 화합물의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 13 mL의 디메틸포름아미드 중 1.08 g(5.04 mmol)의 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 첨가하였다. 배치를 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 20 mL의 포화 암모늄 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 예상 생성물을 오일의 형태로 획득하였다.
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C37H43CN3O7
[M+H]+, 계산치: 680.3142
[M+H]+, 측정치: 680.3145
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.25-6.90 (m, 4H, 방향족 Hs, 테트라하이드로이소퀴놀린); 7.10-6.75 (m, 2H, 방향족 H, 벤조디옥솔); .40-6.05 (m, 1H, 방향족 H, 테트라하이드로인돌리진); 6.10 (m, 2H, 지방족 Hs, OCH 2 O); 6.25-5.90 (m, 1H, 지방족 Hs, CHF 2 ); 4.95-4.10 (m, 2H, 지방족 H, CH 2 N 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.80+3.80 (2m, 1H, 지방족 H, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.10-4.00 (m, 2H, CH 2 Et); 4.05-3.40 (m, 2H, 지방족 H, CH 2 N 테트라하이드로인돌리진); 3.60-2.60 (m, 4H, 지방족 H, CH 2 CHF2 +CH 2 NBoc); 3.00-2.35 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 C 테트라하이드로인돌리진); 3.00+2.45 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 1.95+1.40 (m, 4H, 지방족 Hs, CH 2 CH 2 테트라하이드로인돌리진); 1.40 (m, 9H, 지방족 Hs, t Bu); 1.65-1.20 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH2NBoc); 1.18+1.10 (2t, 3H, 지방족 Hs CH 3 Et)
단계 C : 터트 -부틸 (2-{(3S)-2-[(6-{1-[(4-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)(페닐)카르바모일]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-3-일}-1,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일}에틸)(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트
본 방법은 실시예 37의 단계 B 및 C에 기재된 방법과 유사하다.
1 H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.30-6.60 (m, 9H, 방향족 Hs, 4H 테트라하이드로이소퀴놀린 + Ph); 6.90-6.70 (m, 2H, 방향족 H, 벤조디옥솔); 6.80-6.60 (m, 4H, PhO); 6.10 (m, 2H, 지방족 Hs, OCH 2 O); 6.20-5.90 (m, 1H, 지방족 Hs, CHF 2 ); 5.50-4.80 (4s, 1H, 방향족 H, 테트라하이드로인돌리진); 5.20-4.00 (m, 2H, 지방족 H, CH 2 N 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.80+4.70+3.50 (3m, 1H, 지방족 H, CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.20-3.40 (m, 2H, 지방족 H, CH 2 N 테트라하이드로인돌리진); 3.60-3.10 (m, 4H, 지방족 H, CH 2 CHF2 +CH 2 NBoc); 3.00+2.60 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.00-2.50 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 C 테트라하이드로인돌리진); 1.80+1.50 (m, 4H, 지방족 Hs, CH 2 CH 2 테트라하이드로인돌리진); 1.60-1.30 (m, 2H, 지방족 Hs, CH 2 CH2NBoc); 1.40-1.30 (m, 9H, 지방족 Hs, tBu); 0.90 (4s, 9H, 지방족 Hs, tBu-Si); 0.10 (4s, 6H, 지방족 Hs, Me-Si)
단계 D : 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]에틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
10 mL의 메탄올 중 933 mg(1.00 mmol)의 단계 C의 화합물의 용액에 280 mg(5.00 mmol)의 KOH를 첨가하였다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 6 mL의 디옥산 중 4M HCl 용액을 처리하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 처리한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 이후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 이에 의해 획득된 미정제 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 포움의 형태로 예상 생성물을 생성시켰다.
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=70.18:69.79; %H=5.61:5.67; %N=7.79:7.7
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C42H40F2N4O5
[M+H]+, 계산치: 655.2915
[M+H]+, 측정치: 655.2915
실시예 44. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 S )-3-[2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=72.91:72.73; %H=6.12:5.67; %N=7.73:7.74
실시예 45. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1 H -피라졸-4-일}인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=66.27:66.05; %H=5.43:5.27; %N=11.04:11.07; %Cl-=4.66:4.61
실시예 46. N -(3-플루오로피리딘-4-일)- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C38H29FN4O5
[M+H]+, 계산치: 641.2195
[M+H]+, 측정치: 641.2195
실시예 47. 3-(5-클로로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.72:69.53; %H=5.53:5.6; %N=11.29:10.85
실시예 48. N -(4-하이드록시페닐)-3-(7-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=70.9:70.89; %H=5.79:5.56; %N=10.88:10.8
실시예 49. 3-(5- 클로로 -2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=68.42:68.17; %H=4.65:4.48; %N=8.63:8.48; %Cl-=5.46:5.13
실시예 50. 3-(5-클로로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=72.12:71.58; %H=4.84:4.84; %N=10.51:10.48
실시예 51. N -(4-하이드록시페닐)- N -(이미다조[1,2- a ]피리딘-7-일)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=68.81:68.28; %H=4.62:4.59; %N=10.03:9.66; %Cl-=5.08:4.81
실시예 52. N -(4-하이드록시페닐)-3-(2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=76.05:75.88; %H=5.26:5.24; %N=11.09:11.09
실시예 53. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(2-메틸이미다조[1,2- a ]피리딘-7-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.14:69.65; %H=4.81:4.75; %N=9.83:9.79; %Cl-=4.98:4.7
실시예 54. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(6-메틸피리딘-3-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=69.59:68.78; %H=4.94:5; %N=8.32:8.33; %Cl-=5.27:5.18
실시예 55. N -(5-플루오로피리딘-3-일)- N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=71.24:70.77; %H=4.56:4.36; %N=8.75:8.82
실시예 56. N -(4-하이드록시페닐)- N -(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C39H32N4O6
[M+H]+, 계산치: 653.2395
[M+H]+, 측정치: 653.2385
실시예 57. 3-[6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=74.17(74.62);%H=5.43(5.44);%N=6.87(6.87)
실시예 58. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -[2-(프로판-2-일)피리딘-4-일]인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=70.23:69.95; %H=5.32:5.4; %N=7.99:7.99; %Cl-=5.06:4.92
실시예 59. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: ( % , 이론치:측정치 )
%C=70.68:70.47; %H=4.56:4.61; %N=12.68:12.45
실시예 60. 3-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=71.85(72.11);%H=4.78(5.04);%N=10.79(11.68)
실시예 61. 3-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=72.31(71.62);%H=5.6(5.68);%N=10.94(11.6)
실시예 62. 3-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=74.08(74.48);%H=4.82(4.9);%N=8.59(9.39)
실시예 63. 3-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=73.14(73.95);%H=4.83(4.96);%N=10.29(10.78)
실시예 64. 3-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=74.61(73.98);%H=5.26(5.54);%N=8.94(9.33)
실시예 65. 3-(5-플루오로-2-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=73.59(73.49);%H=5.22(5.55);%N=9.93(10.71)
실시예 66. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=68.57(68.77);%H=3.92(4.4);%N=14.21(14.77)
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C38H29N7O5
[M+H]+, 계산치: 664.2303
[M+H]+, 측정치: 664.2310
실시예 67. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(1-옥시도피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=69.7(71.46);%%H=4.43(4.73);%N=8.54(8.77)
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C38H30N4O6
[M+H]+, 계산치: 639.2238
[M+H]+, 측정치: 639.2234
실시예 68. N -(4- 하이드록시페닐 )-3-(2-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )-일]카르보닐}페닐)- N -(피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로 클로라이드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=71.97(72.25);%H=5.21(5.08);%N=8.99(9.11);%Cl-=5.32(5.76)
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C37H30N4O3
[M+H]+, 계산치: 579.2391
[M+H]+, 측정치: 579.2403
실시예 69. N -(4-하이드록시페닐)- N -(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)-3-(6-{[(3 R )-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=67.63(68.06);%H=5.27(5.95);%N=10.08(10.13);%Cl-=4.53(4.27)
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C47H48N6O6
[M+H]+, 계산치: 793.3708
[M+H]+, 측정치: 793.3704
실시예 70. N -(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(1-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드
단계 A: N-[4-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시페닐]-3-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드
표제 생성물을 제조 36"의 화합물을 제조 35"의 화합물로 대체하여, 실시예 86의 단계 A의 방법을 따라 획득하였다.
LCMS : [M+H]+ = 791.4 대 791.3 계산치
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 단계 D에 기재된 프로토콜과 유사한 프로토콜을 따랐다. 이에 의해 획득된 생성물을 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용시켰다.
IR (ATR) cm - 1 : 2500 내지 3000 ν -OH, 1614 ν >C=O 아미드, 1236 ν >C-O-C<, 740 γ >CH-Ar
원소 미량분석: % , 측정치 (이론치)
%C=71.07(70.99);%H=4.45(4.77);%N=12.37(12.42)
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C40H32N6O5
[M+H]+, 계산치: 677.2507
[M+H]+, 측정치: 677.2510
실시예 71. 4-[(4-하이드록시페닐){[3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-일]카르보닐}아미노]-1-메틸-피리디늄 클로라이드
단계 A: 4-[(4-하이드록시페닐){[3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-일]카르보닐}아미노]-1-메틸 피리디늄 아이오다이드
실시예 21의 화합물(311 mg, 0.5 mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 수용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서의 유기상 건조 및 증발 건조 후, 잔여물을 에탄올(30 mL)에 용해시켰다. 이후, 메틸 아이오다이드(45 μL, 0.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 이에 의해 획득된 용액을 증발 건조시켰다. 미정제 반응 생성물을 용매로서 디클로로메탄 및 메탄올을 이용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 화합물을 백색 분말의 형태로 획득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9.95 (bs, 1 H), 8.6-8.45 (m, 2 H), 8.35-8.05 (여러 m, 1 H), 8.3-8 (여러 m, 1 H), 7.45-6.7 (여러 m, 8 H), 7.4-6.9 (여러 m, 4 H), 6.45-6.3 (여러 s, 1 H), 6.45-6.3 (m, 2 H), 6.15 (s, 2 H), 5.05-3.55 (여러 d, 2 H), 4.75/3.8 (m+m, 1 H), 4.15 (2*s, 3 H), 2.95-2.1 (여러 m, 2 H), 1-0.15 (여러 m, 3 H)
단계 B: 4-[(4-하이드록시페닐){[3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-일]카르보닐}아미노]-1-메틸　피리디늄 클로라이드
이전 단계의 화합물(320 mg, 0.42 mmol)을 메탄올(20　mL)에 용해시킨 후, 은 카르보네이트(173 mg, 0.628 mmol)를 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축 건조시킨 후, 50 mL의 2N 염산 용액을 처리하고, 30분 동안 60℃에서 가열한 후, 증발 건조시켰다. 최종 생성물을 용매로서 0.1% 염산 용액 및 아세토니트릴을 이용하여 실리카 C18 컬럼 상에서의 정제 후에 획득하였다. 표제 화합물을 백색 분말의 형태로 획득하고, 이를 물/아세토니트릴의 혼합물 중에서 동결건조시켰다.
IR (ATR) cm - 1 : 3388 ν -OH 페놀, 1650 + 1627 ν >C=O 아미드
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C39H33N4O5
[M]+, 계산치 = 637.2445.
[M]+, 측정치 = 637.2431
실시예 72, 73, 77, 78-80, 84 및 85의 화합물을 제조 7의 산, 적절한 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 또는 제조 1' 내지 7' 중 하나에 따라 획득된 적절한 화합물, 및 적합한 NHR 3 R 4 아민을 이용하여 실시예 3의 방법에 따라 합성하였다.
실시예 72. N -(4-하이드록시페닐)- N -메틸-6-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]-피라진-8-카르복사미드
LC/MS (C33H32N4O5) 565 [M+H]+; RT 1.47 (방법 B), RT는 체류 시간을 나타냄이 이해된다.
실시예 73. N -에틸- N -(4-하이드록시페닐)-6-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]-피라진-8-카르복사미드
LC/MS (C34H34N4O5) 579 [M+H]+; RT 1.55 (방법 B)
실시예 74. 3-[6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일카르보닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]- N -(4-하이드록시페닐)- N -메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
LC/MS (C33H31N3O5) 550 [M+H]+; RT 1.24 (방법 B)
실시예 75. 3-[6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일카르보닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]- N -에틸- N -(4-하이드록시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; RT 1.30 (방법 B)
실시예 76. N -부틸-3-[6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일카르보닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]- N -(4-하이드록시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
LC/MS (C36H37N3O5) 592 [M+H]+; RT 1.39 (방법 B)
실시예 77. N -에틸- N -(4-하이드록시페닐)-6-(6-{[(3 S )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]-피라진-8-카르복사미드
LC/MS (C34H34N4O5) 579 [M+H]+; RT 1.50 (방법 B)
실시예 78. N , N -디부틸-6-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드
LC/MS (C34H42N4O4) 571 [M+H]+; RT 1.79 (방법 B)
실시예 79. N -부틸- N -(4-하이드록시페닐)-6-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]-피라진-8-카르복사미드
LC/MS (C36H38N4O5) 607 [M+H]+; RT 1.65 (방법 B)
실시예 80. N -(4- 하이드록시페닐 )-6-(6-{[(3 R )-3- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴 놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)- N -(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드
LC/MS (C35H36N4O5) 593 [M+H]+; RT 1.58 (방법 B)
실시예 81. N -(4-하이드록시페닐)- N -메틸-3-(6-{[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; RT 2.48 (방법 A)
실시예 82. N -(4-하이드록시페닐)- N -메틸-3-(6-{[(3 S )-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; RT 2.55 (방법 A)
실시예 83. 3-[6-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1 H )- 일카르보닐 )-1,3- 벤조디옥솔 -5-일]- N -(4-하이드록시페닐)- N -메틸인돌리진-1-카르복사미드
LC/MS (C33H27N3O5) 546 [M+H]+; RT 2.40 (방법 A)
실시예 84. 6-[6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일카르보닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]- N -(4-하이드록시페닐)- N -메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드
LC/MS (C32H30N4O5) 551 [M+H]+; RT 1.45 (방법 B)
실시예 85. 6-[6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일카르보닐)-1,3-벤조디옥솔-5-일]- N -에틸- N -(4-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-8-카르복사미드
LC/MS (C33H32N4O5) 565 [M+H]+; RT 1.49 (방법 B)
실시예 86. N -(4-하이드록시페닐)-3-[6-[(3 R )-3-메틸-3,4-디하이드로-1 H -이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일]- N -(3-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: N-[4-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시페닐]-3-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일]-N-(3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)인돌리진-1-카르복사미드
6 mL의 디클로로에탄 중 0.6 g의 3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복실산(1.3 mmol)의 용액에 0.18 mL의 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민(2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 0.8 g의 제조 36"의 화합물(2.2 mmol)을 첨가하였다. 배치를 20시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 디클로로메탄 및 포화 NaHCO3 용액의 혼합물로 희석시켰다. 상의 분리 후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이에 의해 획득된 미정제 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
LC/MS: [M+H]+ = 791.4 대 791.3 계산치
단계 B : N-(4-하이드록시페닐)-3-[6-[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일]-N-(3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 단계 D에 기재된 프로토콜과 유사한 프로토콜을 따랐다. 이에 의해 획득된 생성물을 에테르 중 HCl의 존재하에서 염으로의 전환 단계에 적용시켰다.
IR (ATR) cm - 1 : 2500 내지 3000 ν -OH, 1614 ν >C=O 아미드, 1236 ν >C-O-C<, 740 γ >CH-Ar
고해상도 질량 분광법　( ESI +):
실험식: C40H32N6O5
[M+H]+, 계산치: 677.2507
[M+H]+, 측정치: 677.2506
약리학적 연구
실시예 A: 형광 분극 기술에 의한 Bcl -2의 억제
마이크로플레이트(384 웰)에서 형광 분극 시험을 수행하였다. 2.50x10-8 M의 최종 농도의 표지(Bcl-2가 UniProtKB®에 해당하는 histag-Bcl-2 일차 등록 번호: P10415)된 Bcl-2 단백질을 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 완충액(Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4) 중 1.00x10-8　M의 최종 농도의 형광 펩티드(플루오레세인-REIGAQLRRMADDLNAQY)와 혼합하였다. 2시간의 인큐베이션 후, 형광 분극을 측정하였다.
결과는 IC50(형광 분극을 50%까지 억제하는 화합물의 농도)으로 표현되고, 하기 표 1에 제시된다.
결과는 본 발명의 화합물이 Bcl-2 단백질과 상기 기재된 형광 펩티드 사이의 상호작용을 억제하는 것을 나타낸다.
실시예 B: 시험관내 세포독성
RS4;11 백혈병 종양 세포주에 대해 세포독성 연구를 수행하였다.
세포를 마이크로플레이트에 분배하고, 48시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이후, 세포 생활력을 비색 검정, 마이크로컬쳐 테트라졸륨 검정(Microculture Tetrazolium Assay)(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)에 의해 정량하였다.
결과는 IC50(세포 생활력을 50%까지 억제하는 화합물의 농도)으로 표현되고, 하기 표 1에 제시된다.
결과는 본 발명의 화합물이 세포독성인 것을 나타낸다.
표 1: Bcl -2 억제(형광 분극 시험) 및 RS4;11 세포에 대한 세포독성의 IC 50
Figure 112016017373989-pct00013
Figure 112016017373989-pct00014
ND: 결정되지 않음
부분적 억제제에 대해, 제공된 농도의 시험 화합물에 대한 형광 분극 억제제 백분율이 표시된다. 따라서, 25.1% @10 μM은 10 μM과 동등한 시험 화합물의 농도에 대해 25.1%의 형광 분극 억제가 관찰되는 것을 의미한다.
실시예 C: 생체내 카스파제 활성의 유도.
카스파제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107개의 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스(SCID 계통)에 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 동물에 다양한 화합물을 경구 처리하였다. 처리 16시간 후, 종양 덩어리를 회수하고, 용해시키고, 종양 용해질에서 카스파제 3 활성을 측정하였다.
이러한 효소 측정을 플루오르생성(fluorigenic) 분해 생성물의 출현(DEVDase 활성, Promega)을 검정함으로써 수행하였다. 이는 대조군 마우스에 대한 활성에 의해 나누어진 처리된 마우스에 대한 활성인 2개의 카스파제 활성 사이의 비에 해당하는 활성 인자의 형태로 표현된다.
획득된 결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있음을 나타낸다.
실시예 D: 생체내에서의 카스파제 3의 분해된 형태의 정량.
카스파제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107개의 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스(SCID 계통)로 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 동물에 다양한 화합물을 경구 처리하였다. 처리 후, 종양 덩어리를 회수하고(기간 T 후), 용해시키고, 카스파제 3의 분해된(활성화된) 형태를 종양 용해질에서 정량하였다.
정량을 카스파제 3의 분해된 형태를 특별히 검정하는 "메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)(MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 이용하여 수행하였다. 이는 대조군 마우스에서의 분해된 카스파제 3의 양에 의해 나누어진 처리된 마우스에서의 분해된 카스파제 3의 양 사이의 비에 해당하는 활성 인자의 형태로 표현된다.
결과는 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있음을 나타낸다.
표 2: 경구 경로에 의한 처리(괄호 내 정확한 용량) 후의 생체 내에서의 카 스파제 활성 인자(대조군 마우스에 비한 처리된 마우스의 종양에서의 분해된 카스파제 3 MSD 시험)
Figure 112016017373989-pct00015
실시예 E: 생체 내에서의 항-종양 활성
본 발명의 화합물의 항-종양 활성을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107개의 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스(SCID 계통)에 피하 이식하였다. 이식 25 내지 30일 후, 종양 덩어리가 약 150 mm3에 도달한 경우, 마우스에 2개의 상이한 요법(2주 동안 주 당 5일 동안 매일 처리, 또는 2주 동안 매주 2회 처리)으로 다양한 화합물을 경구 처리하였다. 종양 덩어리를 처리 시작으로부터 매주 2회 측정하였다.
이에 따라 획득된 결과는 본 발명의 화합물이 처리 기간 동안 유의한 종양 회귀를 유도할 수 있음을 나타낸다.
실시예 F: 약학적 조성물: 정제
5 mg의 용량의 실시예 1 내지 86으로부터 선택된 화합물을 함유하는 1000개의 정제 5 g
밀 전분.............................................. 20 g
옥수수 전분.......................................... 20 g
락토스............................................... 30 g
마그네슘 스테아레이트................................ 2 g
실리카............................................... 1 g
하이드록시프로필셀룰로스............................. 2 g

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112019021549858-pct00016

    상기 식에서,
    ◆ X 및 Y는 탄소 원자 또는 질소 원자이며, 이들은 동시에 2개의 탄소 원자 또는 2개의 질소 원자일 수 없는 것으로 이해되고,
    ◆
    Figure 112019021549858-pct00017
    기는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진; 인돌리진; 메틸에 의해 치환되거나 비치환된 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진 또는 피롤로[1,2-a]피리미딘이고,
    ◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C2-C4)알킬-NR1R2 기, 또는 (C1-C4)알킬-OR6 기이고,
    ◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R1 및 R2는 이들을 갖는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    ◆ R3는 선형 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴기가 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, 상기 기들의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있고,
    ◆ R4는 4-하이드록시페닐기이고, 상기 기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있고,
    ◆ R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
    ◆ R6는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    ◆ Ra 및 Rd가 각각 수소 원자이고, (Rb,Rc)가 이를 갖는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란기 또는 1,4-디옥산기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd가 각각 수소 원자이고, Rb가 수소, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이거나; Ra, Rb 및 Rd가 각각 수소 원자이고, Rc가 하이드록시 또는 메톡시기이고,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소(4차 질소를 포함함)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 일원으로 구성된 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 의미하고,
    정의된 상기 아릴 및 헤테로아릴 기들, 및 알킬 및 알콕시 기들은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는, 적절한 경우 N-옥시드), 니트로, 시아노, -COOR', -OCOR', NR'R", 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고, R' 및 R"는 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 것으로 이해된다.
  2. 제 1항에 있어서, T가 수소 원자, 메틸기, 2-(모르폴린-4-일)에틸기, 3-(모르폴린-4-일)프로필, -CH2-OH, 2-아미노에틸, 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에틸, 2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]에틸 또는 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸기인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3가 1H-인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 1H-인다졸, 피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피라졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 및 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 기로부터 선택된 헤테로아릴기이며, 상기 기 모두는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    - N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
    - N-{3-플루오로-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(2-메틸피리딘-4-일)인돌리진-1-카르복사미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
    - N-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
    - 3-(5-클로로-2-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)인돌리진-1-카르복사미드,
    - N-(4-하이드록시페닐)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-(6-{[(3R)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)인돌리진-1-카르복사미드의 기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물을 사용하고, 화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에서 수성 또는 유기 매질 중에서 헤크 반응(Heck reaction)에 적용시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 획득하고, 화학식 (IV)의 화합물의 알데하이드 작용기를 카르복실산으로 산화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키고, 화학식 (V)의 화합물을 이후 하기 화학식 (VI)의 화합물과의 펩티드 커플링에 적용시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 생성시키고,
    화학식 (VII)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해시켜 상응하는 카르복실산 또는 카르복실레이트를 생성시키고, 이를 아민 NHR3R4(여기서, R3 및 R4는 화학식 (I)에 대해서와 동일한 의미를 가짐)와 커플링시키기 전에 상응하는 아실 클로라이드 또는 무수물과 같은 산 유도체로 전환시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성시킬 수 있고,
    화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 이는 요망시 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 임의로 분리시키고,
    상술한 방법의 과정에서 적절한 것으로 간주되는 임의의 시점에서, 시약 또는 합성 중간체의 하이드록시 및 아미노 기가 보호될 수 있고, 이후 합성의 필요조건에 따라 탈보호될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는,
    제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112019021549858-pct00020

    Figure 112019021549858-pct00021

    Figure 112019021549858-pct00022

    Figure 112019021549858-pct00023

    Figure 112019021549858-pct00024

    Figure 112019021549858-pct00025

    상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd, T, R5, X, Y 및 Het 기는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
  6. 제 5항에 있어서, R3 또는 R4 기 중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환되고, 아민 NHR3R4가 화학식 (VII)의 화합물로부터 형성된 카르복실산 또는 이의 상응하는 산 유도체와의 임의의 커플링 전에 하이드록시 작용기를 보호하는 반응에 사전에 적용되고, 생성된 화학식 (I)의 보호된 화합물이 이후 탈보호 반응을 겪고, 이후 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나로 임의로 전환됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 암 또는 자가면역 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 결장직장암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 및 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 결장직장암, 식도암 및 간암, 림프모구 백혈병, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암 및 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 따른 화학식 (I)의 화합물과 유전자독성 작용제, 유사분열 독, 항-대사물, 프로테아좀 억제제, 키나제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제를 포함하는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 암의 치료에서 방사선요법과 함께 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
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