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KR20110013238A - 멜라닌 생산 억제제 및 미백제 - Google Patents

멜라닌 생산 억제제 및 미백제 Download PDF

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Publication number
KR20110013238A
KR20110013238A KR1020100069765A KR20100069765A KR20110013238A KR 20110013238 A KR20110013238 A KR 20110013238A KR 1020100069765 A KR1020100069765 A KR 1020100069765A KR 20100069765 A KR20100069765 A KR 20100069765A KR 20110013238 A KR20110013238 A KR 20110013238A
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KR
South Korea
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melanin production
formula
compound
acid
extract
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020100069765A
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English (en)
Inventor
마사루 가와고시
마사요시 야마다
Original Assignee
가부시키가이샤환케루
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2010120406A external-priority patent/JP5513258B2/ja
Application filed by 가부시키가이샤환케루 filed Critical 가부시키가이샤환케루
Publication of KR20110013238A publication Critical patent/KR20110013238A/ko
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Abstract

본 발명은 멜라닌 생산 억제제 및 미백제를 제공하는 것을 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 멜라닌 생산 억제제 및 미백제는, 하기의 화학식 1의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00009

Description

멜라닌 생산 억제제 및 미백제{Melanogenesis inhibitor and skin-whitening agent}
본 발명은 멜라닌 생산 억제제 및 미백제에 관한 것이다.
대기오염과 오존층의 파괴에 의해 표피에 이르는 자외선량은 매년 증가하는 경향에 있어, 그에 따라, 자외선에 의한 피부의 기미, 주근깨, 검은 피부 등의 피부고민이 커지고 있다. 자외선에 의해, 피부 내에 존재하는 티로신이 티로시나아제 효소의 작용에 의해 산화되어 멜라닌 색소가 생산되고, 과잉으로 생산되면 기미, 주근깨, 검은 피부 등의 피부고민으로 된다. 이 멜라닌 색소의 생산을 억제하여, 기미, 주근깨, 검은 피부를 예방하는 방법으로서 종래부터 알부틴을 배합한 피부외용제(특허문헌 1: 일본국 특허공개 소60-16906호 공보), L-아스코르빈산 및 그의 유도체인 L-아스코르빈산의 글루코오스 배당체를 배합한 피부화장료(특허문헌 2: 일본국 특허공개 평4-182412호 공보)가 제안되어 있다. 알부틴을 배합한 피부외용제나, L-아스코르빈산 및 그의 유도체인 L-아스코르빈산의 글루코오스 배당체를 배합한 미백제는, 미백효과가 충분하지 않거나, 미백효과를 나타내는 성분을, 미백효과가 확인되는 농도로 배합하면 안전성에 문제를 발생시키는 경우가 있었다.
또한, 화학식 1의 화합물은 항바이러스성을 갖는 성분으로서 알려져 있으나, 멜라닌 생산 억제효과의 유무는 알려져 있지 않았다(특허문헌 3: 일본국 특허공개 평8-311056호 공보).
Figure pat00001
일본국 특허공개 소60-016906호 공보 일본국 특허공개 평04-182412호 공보 일본국 특허공개 평08-311056호 공보
본 발명은 유용한 멜라닌 생산 억제제 및 미백제의 제공을 과제로 한다.
(본 발명에 이른 경위)
화장료 등의 인체에 직접 적용하는 멜라닌 생산 억제능을 갖는 화합물을 탐색할 목적으로, 멜라닌 생산 억제능을 갖는 것이 기대되는 다수의 화합물을, 멜라닌 억제능을 측정하는 장치에 통과시켜 스크리닝하여, 멜라닌 억제능이 높은 화합물을 선정하였다. 추가적으로 인체에 직접 적용할 수 있는 안전성을 확인하기 위해, 안전성을 확인하는 시험을 행하여, 멜라닌 억제능과 안전성이 모두 높은 화합물을 탐색하였다.
그 결과, 다수의 화합물 중에서 멜라닌 생산 억제능이 공지의 화합물보다도 높고, 또한 우수한 안전성을 구비하는 화합물을 특정하였다.
(본 발명의 주된 구성)
이 특정된 화합물이 하기의 화학식 1의 화합물로, 본 발명은 이 화합물을 함유하는 멜라닌 생산 억제제 및 미백제이다.
[화학식 1]
Figure pat00002
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 함유하는 멜라닌 생산 억제제 및 미백제로 함으로써, 종래의 멜라닌 생산 억제제가 첨가된 미백제 등보다도 멜라닌 생산 억제작용이 강하여, 기미, 주근깨나 검은 피부의 발생을 억제하는 동시에, 안전성이 우수하다는 효과를 나타내는 것이다.
도 1은 본 발명의 화학식 1과 양성 대조 및 비교시료의 화합물에 의한 멜라닌 생산 억제의 IC50값과 세포독성의 IC50값을 비교한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화학식 1과 양성 대조 및 비교시료의 화합물에 의한 안전계수를 비교한 그래프이다.
도 3은 배양 5일째에 있어서의 멜라닌 침착부의 바닥면상의 비교이다.
도 4는 배양 5일째에 있어서의 바닥면 멜라닌 피복면적을 비교한 그래프이다.
이하 본 발명의 실시형태를 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 사용하는 다음의 화학식 1의 화합물은, 2,2',3,3'-테트라히드로-5,5',7,7'-테트라히드록시-2,2'-비스(4-히드록시페닐)-3,3'-비[4H-1-벤조피란]-4,4-디온{2,2',3,3'-Tetrahydro-5,5',7,7'-tetrahydroxy-2,2'-bis(4-hydroxyphenyl)-3,3'-bi[4H-1-benzopyran]-4,4'-dione}, 조성식은 C30H22O10이다.
[화학식 1]
Figure pat00003
화학식 1의 화합물은, 2분자의 플라바논(flavanone)이 크로마논(chromanone) 고리의 3번 위치의 위치끼리 결합한 화합물이다. 크로마논 고리의 2번 위치와 3번 위치는 비대칭탄소로서, 어느 입체 이성체여도 되고, 또한, 입체 이성체의 혼합물이어도 된다.
화학식 1의 화합물은 시판품을 사용할 수 있고, 예를 들면 AnalytiCon사로부터 구입할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물은 의약품인 한방생약 낭독(狼毒)에 포함되어 있는 것이 알려져 있다(특허문헌 3).
본 발명의 멜라닌 생산 억제제는, 미백작용을 발현시키기 위한 사용에 있어서, 각종 미백제용 기제(基劑)나 첨가제 등과 혼합하여, 본 발명의 미백제로 할 수 있다.
본 발명의 미백제는, 각종 공지의 형태 및 용도, 예를 들면 미백용 유화 화장료, 미백용 크림, 미백용 화장수, 미백용 유성 화장료, 미백용 팩제, 미백용 파운데이션 등으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 미백제는, 미백용 피부외용 의약, 미백용 의약부외품, 미백용 화장료를 포함한다. 또한, 본 발명의 미백제는, 미백용 경구제, 주사제, 경구 의약으로서도 좋다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 함유하는 멜라닌 생산 억제제 및 미백제는 통상 사용되는 제제화 방법에 따라, 제조할 수 있다.
본 발명의 멜라닌 생산 억제제 및 미백제에는, 식물유와 같은 유지류, 고급 지방산, 고급 알코올, 실리콘, 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양성 계면활성제, 비이온 계면활성제, 방부제, 당류, 금속이온 봉쇄제, 수용성 고분자와 같은 고분자, 증점제, 분체성분, 자외선 흡수제, 자외선 차단제, 히알루론산과 같은 보습제, 향료, pH 조정제 등을 함유시킬 수 있다. 비타민류, 피부부활제, 혈행촉진제, 상재균 조절제, 활성산소 소거제, 항염증제, 다른 미백제, 살균제 등의 다른 약효성분, 생리활성성분을 함유시키는 것도 가능하다.
유지류로서는, 예를 들면, 동백 오일, 달맞이꽃 오일, 마카다미아넛 오일, 올리브 오일, 평지씨 오일, 옥수수유, 참기름, 호호바 오일, 배아유, 소맥배아유, 트리글리세린, 트리옥탄산글리세린 등의 액체 유지, 카카오 버터, 야자유, 경화 야자유, 팜유, 팜핵유, 목랍(木蠟), 목랍핵유, 경화유, 경화 피마자유 등의 고체 유지, 밀랍(蜜蠟), 칸델릴라 왁스(candelilla wax), 면랍(綿蠟), 쌀겨 왁스, 라놀린, 초산라놀린, 액상 라놀린, 사탕수수 왁스 등의 왁스류, 유동 파라핀, 스쿠알렌, 스쿠알란, 마이크로크리스탈린 왁스 등을 들 수 있다.
고급 지방산으로서, 예를 들면, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타엔산(EPA) 등을 들 수 있다.
고급 알코올로서, 예를 들면, 라우릴알코올, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 세토스테아릴알코올 등의 직쇄 알코올, 모노스테아릴글리세린에테르, 라놀린알코올, 콜레스테롤, 피토스테롤, 옥틸도데칸올 등의 분지쇄 알코올 등을 들 수 있다.
실리콘으로서, 예를 들면, 쇄상 폴리실록산의 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산 등, 환상 폴리실록산의 데카메틸폴리실록산 등을 들 수 있다.
음이온 계면활성제로서, 예를 들면, 라우린산나트륨 등의 지방산염, 라우릴황산나트륨 등의 고급알킬 황산에스테르염, POE 라우릴 황산트리에탄올아민 등의 알킬에테르 황산에스테르염, N-아실사르코신산, 설포숙신산염, N-아실아미노산염 등을 들 수 있다.
양이온 계면활성제로서, 예를 들면, 염화스테아릴트리메틸암모늄 등의 알킬트리메틸암모늄염, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등을 들 수 있다.
양성 계면활성제로서, 예를 들면, 알킬베타인, 아미도베타인 등의 베타인계 계면활성제 등을 들 수 있다.
비이온 계면활성제로서, 예를 들면, 소르비탄모노올레에이트 등의 소르비탄 지방산 에스테르류, 경화 피마자유 유도체를 들 수 있다.
방부제로서, 예를 들면, 메틸파라벤, 에틸파라벤 등을 들 수 있다.
금속이온 봉쇄제로서, 예를 들면, 에틸렌디아민사초산이나트륨, 에데트산, 에데트산나트륨염 등의 에데트산염을 들 수 있다.
고분자로서, 예를 들면, 아라비아고무, 트래거캔스검, 갈락탄, 구아검, 카라기난, 펙틴, 한천, 퀸스시드, 덱스트란, 플루란, 카르복시메틸 전분, 콜라겐, 카제인, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 메틸히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC), 알긴산나트륨, 카르복시비닐 폴리머(CARBOPOL 등) 등의 비닐계 고분자, 벤토나이트 등을 들 수 있다.
증점제로서, 예를 들면, 카라기난, 트래거캔스검, 퀸스시드, 카제인, 덱스트린, 젤라틴, CMC, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 구아검, 크산탄검 등을 들 수 있다.
분말성분으로서는, 예를 들면, 탈크, 카올린, 운모, 실리카, 제올라이트, 폴리에틸렌 분말, 폴리스티렌 분말, 셀룰로오스 분말, 무기 백색 안료, 무기 적색계 안료, 산화티탄 코티드 마이카, 산화티탄 코티드 탈크, 착색 산화티탄 코티드 마이카 등의 펄안료, 적색 201호, 적색 202호 등의 유기 안료를 들 수 있다.
자외선 흡수제로서는, 예를 들면, 파라아미노안식향산, 살리실산페닐, 파라메톡시계피산이소프로필, 파라메톡시계피산옥틸, 2,4-디히드록시벤조페논 등을 들 수 있다.
자외선 차단제로서, 예를 들면, 산화티탄, 탈크, 카르민, 벤토나이트, 카올린, 산화아연 등을 들 수 있다.
보습제로서, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린, 디글리세린, 폴리글리세린, 크실리톨, 말티톨, 말토오스, 소르비톨, 포도당, 과당, 자당, 젖당, 콘드로이틴황산나트륨, 히알루론산나트륨, 젖산나트륨, 피롤리돈카르복실산, 시클로덱스트린 등을 들 수 있다.
약효성분으로서는, 예를 들면, 비타민 A유, 레티놀 등의 비티민 A류, 리보플라빈 등의 비타민 B2류, 피리독신 염산염 등의 B6류, L-아스코르빈산, L-아스코르빈산 인산에스테르, L-아스코르빈산 모노팔미틴산에스테르, L-아스코르빈산 디팔미틴산에스테르, L-아스코르빈산-2-글루코시드 등의 비타민 C류, 판토텐산칼슘 등의 판토텐산류, 비타민 D2, 콜레칼시페롤 등의 비타민 D류; α-토코페롤, 초산토코페롤, 니코틴산 DL-α-토코페롤 등의 비타민 E류 등의 비타민류를 들 수 있다.
기타 약효성분으로서, 글루타티온, 범의귀 추출물 등의 미백제, 로열젤리, 너도밤나무 추출물 등의 피부부활제, 캡사이신, 진겔론, 칸탈리스 팅크, 이크타몰, 카페인, 탄닌산, γ-오리자놀 등의 혈행촉진제, 글리시리진산 유도체, 글리시레틴산 유도체, 아줄렌 등의 소염제, 아르기닌, 세린, 류신, 트립토판 등의 아미노산류, 상재균 조절제의 말토오스 자당 축합물, 염화리소자임 등을 들 수 있다.
또한, 카밀레 추출물, 파슬리 추출물, 와인 효모 추출물, 그레이프프루트 추출물, 인동덩굴 추출물, 쌀 추출물, 포도 추출물, 홉 추출물, 쌀겨 추출물, 비파 추출물, 황벽나무 추출물, 의이인 추출물, 자주쓴풀 추출물, 멜리로트 추출물, 버찌 추출물, 감초 추출물, 작약 추출물, 사포나리아 추출물, 수세미외 추출물, 고추 추출물, 레몬 추출물, 겐티아나 추출물, 차조기 추출물, 알로에 추출물, 로즈마리 추출물, 세이지 추출물, 타임 추출물, 차 추출물, 해조 추출물, 오이 추출물, 정향나무 추출물, 인삼 추출물, 마로니에 추출물, 하마멜리스 추출물, 뽕나무 추출물 등의 각종 추출물을 들 수 있다.
미백용 경구제로서는, 화학식 1의 화합물을 그대로, 또는 각종 영양성분을 첨가하여, 또는 음식품 중에 함유시켜서, 영양보조식품, 기능성식품, 건강식품, 특정 보건용식품 또는 통상 식품의 소재로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 전분, 젖당, 맥아당, 식물유지 분말, 카카오버터 분말, 스테아린산 등의 적당한 보조제를 첨가할 수 있다.
미백용 경구제로서의 화학식 1의 화합물의 유효 투여량은, 대상자의 연령, 체중, 증상, 투여경로, 투여스케쥴, 제제형태, 소재의 활성 강도 등에 따라, 적절히 선택 결정되나, 예를 들면, 1일당 1~5000 ㎎이 바람직하고, 특히 바람직하게는 10~1000 ㎎이다. 이것을 1일에 수회로 나눠 투여해도 된다.
미백제로의 화학식 1의 화합물의 배합량으로서는, 0.00001~80 질량%가 바람직하나, 반드시 이에 제한되지 않고, 0.0001~80 질량%로 해도 된다.
실시예
[멜라닌 생산 억제시험]
화학식 1의 화합물에 대해서, 이하의 시험에 의해 멜라닌 생산 억제활성을 측정하였다.
화학식 1의 화합물, 양성 대조로서 알부틴, 비교시료로서 히드록시티로솔, 하이드로퀴논, 코우지산, 아스코르빈산 2-글루코시드를 검체로 하여, 각각 디메틸설폭시드를 사용하여 10 ㎎/㎖로 조제하였다.
멜라닌 생산 억제활성은, 이하의 방법으로 구하였다.
마우스 유래 B16 멜라노머 F10을 20% 컨플루언트가 되도록 파종하고, [NLE4, D-PHE7]α-MSH(SIGMA-ALDRICH사제), 및 화학식 1의 화합물, 알부틴, 히드록시티로솔, 하이드로퀴논, 코우지산, 아스코르빈산 2-글루코시드의 각 시료를 배양액 중의 검체의 농도가 1.56 μM~400 μM이 되도록 첨가하였다. 각 시료를 첨가하여 96시간의 배양 후, 배양액을 제거하고, 세포를 PBS로 세정하였다. 세포가 생산한 멜라닌 생산량은, 비색정량법으로 측정하였다. [NLE4, D-PHE7]α-MSH만 처리했을 때의 멜라닌 생산량을 100%로 하여, 각 검체를 각 농도로 첨가했을 때의 멜라닌 생산량을 산출하였다.
멜라닌 생산량(%)은, [NLE4, D-PHE7]α-MSH만 처리했을 때의 정량값을 A, 각 농도로 검체를 첨가했을 때의 정량값을 As로 하여, 다음 식으로 구하였다.
멜라닌 생산량(%)=As/A×100
결과를 표 1에 나타낸다. 각 검체 농도에 있어서의 멜라닌 생산량의 측정값을 사용하여 멜라닌 생산 억제의 IC50(멜라닌 생산량이 50%가 될 때의 배양액 중의 검체의 농도)을 구하였다. 멜라닌 생산 억제의 IC50에 대해서, 도 1에 그래프화하였다. 또한, 코우지산과 아스코르빈산 2-글루코시드를 첨가한 계에 대해서는, 본 실험계의 농도범위에서는 멜라닌의 생산이 억제되지 않았기 때문에, 멜라닌 생산 억제의 IC50을 구할 수 없었다.
Figure pat00004
[세포 생존율 시험(MTT 시험)]
화학식 1의 화합물, 양성 대조로서 알부틴, 비교시료로서 히드록시티로솔, 하이드로퀴논, 코우지산, 아스코르빈산 2-글루코시드를 검체로 하여, 각각 디메틸설폭시드를 사용하여 10 ㎎/㎖로 조제하였다.
세포 생존율은 MTT 시험으로 구하였다. 마우스 유래 B16 멜라노머 F10을 20% 컨플루언트가 되도록 파종하고, [NLE4, D-PHE7]α-MSH(SIGMA-ALDRICH사제), 및 화학식 1의 화합물, 알부틴, 히드록시티로솔, 하이드로퀴논, 코우지산, 아스코르빈산 2-글루코시드의 각 시료를 배양액 중의 검체의 농도가 1.56 μM~400 μM이 되도록 첨가하였다. 96시간의 배양 후, MTT 시험법의 일반적인 프로토콜에 따라 세포를 처리하여, 세포 생존율을 측정하였다. [NLE4, D-PHE7]α-MSH만 처리했을 때의 세포 생존율을 100%로 하여, 각 검체를 각 농도로 첨가했을 때의 세포 생존율을 산출하였다. 세포 생존율(%)은, [NLE4, D-PHE7]α-MSH만 처리했을 때의 정량값을 B, 각 농도로 검체를 첨가했을 때의 정량값을 Bs로 하여, 다음 식으로 구하였다.
세포 생존율(%)=Bs/B×100
결과를 표 2에 나타낸다. 각 검체 농도에 있어서의 세포 생존율의 측정값을 사용하여 세포독성의 IC50(세포 생존율이 50%가 될 때의 배양액 중의 검체의 농도)을 구하였다. 세포독성의 IC50에 대해서, 도 1에 그래프화하였다. 또한, 아스코르빈산 2-글루코시드를 첨가한 계에 대해서는, 본 실험계의 농도범위에서는 세포 생존율이 저하되지 않았기 때문에, 세포 독성의 IC50을 구할 수 없었다.
Figure pat00005
[안전계수]
세포독성의 IC50을 멜라닌 생산 억제의 IC50으로 나눈 것을 안전계수로 하였다. 안전계수가 클수록, 낮은 세포독성으로 멜라닌 생산을 억제할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 알부틴과 비교하더라도, 안전계수가 매우 높아, 미백제로서 우수하다. 안전계수를 표 3에 나타내고, 그래프화한 것을 도 2에 나타낸다. 또한, 코우지산과 아스코르빈산 2-글루코시드에 대해서는, 멜라닌 생산 억제, 세포독성의 IC50을 구할 수 없었기 때문에, 안전계수도 구할 수 없었다.
Figure pat00006
상기 결과로부터, 본 발명 중의 화학식 1의 화합물은 1.5625~25 μM이라는 농도범위에 있어서 멜라닌 생산량이 53~23%로, 다른 5종의 화합물과 비교하여 명백하게 소량으로도 멜라닌 생산 억제효과를 발휘할 수 있다고 할 수 있다. 또한, 50~100 μM의 농도에 있어서도 알부틴, 히드록시티로솔, 코우지산, 아스코르빈산 2-글루코시드와 비교한 멜라닌 생산 억제효과는 현저하다. 그리고, 화학식 1의 화합물은, 멜라닌 생산 억제의 IC50(μM)이 1.8 μM로 다른 5종의 화합물보다도 명백하게 작아, 다른 5종의 화합물보다 저농도여도 멜라닌 생산 억제작용을 나타낸다. 또한, 세포독성의 IC50에 관해서는, 본 발명 중의 화학식 1의 화합물은 히드록시티로솔, 하이드로퀴논과 동일하거나 또는 보다 높은 값을 나타내, 독성이 낮다.
이들 데이터를 종합하여, 멜라닌 생산 억제의 IC50값의 1단위당 세포독성의 IC50을 구한 표 3 및 도 2의 데이터에 의하면, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 안전계수는 39.4로 알부틴의 11.8보다도 약 4배의 안전성을 나타내, 히드록시티로솔, 하이드로퀴논과 같이 1 전후의 값을 나타내는 화합물보다도 더욱 안전성이 우수하다고 할 수 있다.
이러한 결과로부터는, 본 발명의 화학식 1의 화합물은, 멜라닌 생산 억제제 및 미백제에 함유되었을 때에는, 다른 멜라닌 생산 억제작용을 갖는 화합물보다도, 보다 강한 멜라닌 생산 억제작용을 갖는 동시에, 미백효과를 발휘하는 화장료가 되며, 또한 보다 안전한 것을 알 수 있다.
[3차원 피부 모델을 사용한 멜라닌 생산 억제시험]
화학식 1의 화합물에 대해서, 이하의 시험에 의해 3차원 피부 모델에 있어서의 멜라닌 생산 억제효과를 조사하였다.
(샘플용액의 조제)
화학식 1의 화합물을, 디메틸설폭시드(049-07213 와코순약공업주식회사)를 사용하여 10 질량%의 농도로 조제하고, 다음으로 그 용액을 0.5 질량%의 농도로 D-PBS-에 첨가하여, 화학식 1의 화합물의 샘플용액으로 하였다. 샘플용액 중의 화학식 1의 화합물의 농도는 0.05 질량%이다. 또한, 화학식 1의 화합물을 함유시키지 않고, 디메틸설폭시드를 0.5 질량%의 농도로 D-PBS-에 첨가한 용액을 대조로 하였다.
(3차원 피부 모델의 배양과 샘플용액의 첨가)
3차원 피부 모델은 MEL-300A(Lot#10892, MatTek Corp.)를 사용하였다. MEL-300A는, 정상 인간 표피 멜라닌 세포를 포함하는 정상 인간 표피 각화세포로 구성되는 인간 피부 3차원 모델이다. 3차원 피부 모델은 키트의 설명에 따라 배양(각화)을 개시하였다. 배지는 EPI-100-LLMM 유지 배지(Lot#302410PND, MatTek Corp.)를 사용하였다. 배양은 6 웰 플레이트 내의 중앙에 Stelile Washers(MatTek Corp.)를 2개씩 겹치고, EPI-100-LLMM 유지 배지를 5 ㎖씩 첨가하여, 그 위에 피부 모델 컵을 설치함으로써 행하였다.
조제한 샘플용액을 MEL-300A 3차원 피부 모델의 컵의 표면에 50 ㎕씩 투여하여, 화장료의 적용 모델로 하였다. 배지는 2일 후, 4일 후에 새로운 배지로 교환하고, 5일간 배양하였다(n=3). 샘플용액은 2일 후, 4일 후에 오래된 샘플용액을 흡인제거하고, D-PBS-로 세정 후, 새로운 샘플용액으로 교환하고, 화장료의 연용(連用) 모델로 하였다.
(3차원 피부 모델 바닥면의 관찰)
배양 개시로부터 5일 후에 3차원 피부 모델의 바닥면이 색소침착된 멜라노사이트를 관찰하였다. 관찰은, 배양 중의 3차원 피부 모델 컵을, 도립현미경을 사용하여 CCD 카메라로 촬영하였다. 관찰시의 배율은 100배로 하였다. 대조를 투여한 3차원 피부 모델의 바닥면상을 도 3a에, 화학식 1의 화합물의 샘플용액을 투여한 3차원 피부 모델의 바닥면상을 도 3b에 나타낸다. 화학식 1의 화합물의 샘플용액을 투여한 경우, 멜라노사이트의 색이 엷어, 침착된 멜라닌이 대조와 비교하여 적었다.
(화상처리한 3차원 피부 모델 바닥면의 관찰과 멜라닌 피복면적의 측정)
멜라닌 침착부를 정량적으로 비교하기 위해, 3차원 피부 모델의 바닥면의 멜라닌 피복면적을 화상해석에 의해 수치화하였다. 3차원 피부 모델의 바닥면의 화상을 컴퓨터 소프트웨어(Adobe photoshop)에 의해 그레이스케일로 변환하여, 화상 내의 배경계조를 256계조로 하여 각 화상의 배경값을 통일하였다. 그 후, 멜라닌에 의한 염색이 일어난 부분의 계조인 180계조를 경계값으로 하여 이치화를 행하여, 흑색 부분을 3차원 피부 모델의 바닥면의 멜라닌 피복면적으로서 화상해석 컴퓨터 소프트웨어(Image J)의 Analyze Particle 기능을 사용하여 수치화하였다.
대조를 투여한 멜라닌 침착부의 이치화 화상처리한 바닥면상을 도 3c에, 화학식 1의 화합물의 샘플용액을 투여한 멜라닌 침착부의 이치화 화상처리한 바닥면상을 도 3d에 나타낸다.
3차원 피부 모델의 바닥면의 멜라닌 피복면적의 비교는, 대조 투여구의 바닥면 멜라닌 피복면적의 합계를 100%로 하고, 백분율에 의해 행하여, Student-T-test를 사용해서 통계처리를 행하였다. 결과를 도 4에 나타낸다.
화학식 1의 화합물의 샘플용액을 투여한 3차원 피부 모델의 바닥면 멜라닌 피복면적의 합계는 대조를 투여한 경우의 48%로 유의하게 적었다.
이 3차원 피부 모델을 사용한 멜라닌 생산 억제시험에 의해서도, 화학식 1의 화합물은, 단순히 멜라닌 생산량을 저하시킬 뿐 아니라, 멜라닌 침착부의 면적을 적게 하는 효과를 갖는, 즉, 육안으로도 멜라닌 피복면적, 즉 기미, 주근깨나 검은 피부를 발생시킨 면적의 감소, 또는 보다 엷은 색인 것을 확인할 수 있는 것이 인정되어, 이 사실로부터도 화학식 1의 화합물을 화장료에 배합하면 미백효과를 발휘하는 것을 확인할 수 있었다.
이하에, 본 발명의 처방예를 나타낸다. 각각 통상의 방법에 따라 제조하였다.
처방예 1 미백용 로션
성분 배합량(질량%)
1. 글리세린 10
2. 1,3-부틸렌글리콜 5
3. 포도당 2
4. 에탄올 5
5. 카르복시비닐 폴리머 0.02
6. 글리시리진산 디칼륨 0.1
7. 히알루론산나트륨 0.001
8. 화학식 1의 화합물 0.1
9. 구연산 0.05
10. 구연산나트륨 0.1
11. 수산화칼륨 0.01
12. 정제수 잔여
처방예 2 미백용 크림
성분 배합량(질량%)
1. 스테아릴알코올 6
2. 스테아린산 2
3. 스쿠알란 10
4. 옥틸도데칸올 5
5. 올리브 오일 5
6. 1,3-부틸렌글리콜 8
7. 폴리에틸렌글리콜 1500 4
8. POE(25)세틸알코올에테르 3
9. 모노스테아린산글리세릴 2
10. 화학식 1의 화합물 0.1
11. 정제수 잔여
처방예 3 미백용 팩
성분 배합량(질량%)
1. 폴리비닐알코올 15
2. 카르복시메틸셀룰로오스 5
3. 1,3-부틸렌글리콜 5
4. 에탄올 12
5. 화학식 1의 화합물 0.05
6. POE 올레일알코올에테르 0.5
7. 구연산 0.02
8. 구연산나트륨 0.04
9. 정제수 잔여
처방예 4 미백용 정제
성분 배합량(질량%)
1. 화학식 1의 화합물 63
2. 젖당 24
3. 콘스타치 12
4. 구아검 1
처방예 5 미백용 음료
성분 배합량(질량%)
1. 화학식 1의 화합물 10
2. 과당 포도당 액당 15
3. 구연산 10
4. 비타민 C 5
5. 향료 1
6. 색소 1
7. 정제수 잔여

Claims (2)

  1. 다음의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 멜라닌 생산 억제제.
    [화학식 1]
    Figure pat00007
  2. 다음의 화학식 1의 화합물을 함유하는 미백제.
    [화학식 1]
    Figure pat00008
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