[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20100137572A - 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물 - Google Patents

발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100137572A
KR20100137572A KR1020107025930A KR20107025930A KR20100137572A KR 20100137572 A KR20100137572 A KR 20100137572A KR 1020107025930 A KR1020107025930 A KR 1020107025930A KR 20107025930 A KR20107025930 A KR 20107025930A KR 20100137572 A KR20100137572 A KR 20100137572A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
valdenafil
tablets
trihydrate
hcl
tablet
Prior art date
Application number
KR1020107025930A
Other languages
English (en)
Inventor
페터 세르노
알폰스 그루넨베르크
안드레아스 옴
라이너 벨린크하우젠
아이머 폴러스
얀-올라프 헨크
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29796385&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20100137572(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20100137572A publication Critical patent/KR20100137572A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 발데나필 하이드로클로라이드를 특히 고형의 삼수화물로서 포함하는 약물의 제조 방법 및 이러한 방법에 따라 수득될 수 있는 약물에 관한 것이다.

Description

발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물{MEDICAMENTS CONTAINING VARDENAFIL HYDROCHLORIDE TRIHYDRATE}
본원은 실질적으로 고형의 삼수화물로서 발데나필 하이드로클로라이드를 포함하는 약물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
국제 특허 공개공보 제 WO 99/24433 호에는 활성 약학 성분인 발데나필(국제순수 및 응용화학연맹(IUPAC) 명칭: 2-{2-에톡시-5-[(4-에틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온), 발데나필 하이드로클로라이드 및 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 및 이들의 발기부전 치료 용도가 실시예 19, 20 및 336에 개시되어 있다.
발데나필 하이드로클로라이드는 4가지 상이한 다형태(217℃의 융점을 갖는 무수 변형형태 I, 190℃의 융점을 갖는 변형형태 II, 183 내지 186℃의 융점을 갖는 변형형태 III, 및 166℃의 전이점을 갖는 변형형태 IV)로 존재하고, 실온에서는 이들 다형태중 어느 것도 우세하게 형성되지 않는다고 알려져 있다. 또한, 개개의 다형태는 주위 습도 및 온도에 따라 다른 양의 물을 흡수하여 물과 함께 유사다형태(pseudopolymorphic form)로 불리는 또다른 다형태들을 형성할 수 있다.
특정 물질의 여러 다형태들은 용해 양태가 다른 경우가 많기 때문에, 예를 들어 생체이용률(AUC), 최고 혈장 농도(Cmax) 및 최고 혈장 농도 도달 시간(AUCmax) 등에서 차이가 나타날 수 있다. 또한, 흡수율이 감소되어 효과가 부적절하거나 전혀 나타나지 않을 수 있다.
즉, 한편으로는 고형 약물이 활성 성분인 발데나필 하이드로클로라이드를 확정된 재현가능한 형태로 포함하여야 하는 문제가 존재한다. 그러나, 다른 한편으로 발데나필 HCl의 다형태들은 각각 소량의 물을 흡수하여 다형태와 수화물의 혼합물로 존재하기 때문에 순수한 형태로 제조하거나 단리할 수 없다.
이러한 이유들로 인해, 발데나필 하이드로클로라이드는 활성 성분이 고형으로 존재하여야 하는 약물의 성분으로서는 부적합하다.
도 1a는 재수화되지 않은 발데나필 HCl 무수물 정제를 재수화시키기 전의 실시예 6의 정제의 라만 차이 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 1b는 재수화되지 않은 발데나필 HCl 무수물 정제를 재수화시킨 후의 실시예 6의 정제의 라만 차이 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 발데나필 HCl 3H2O의 라만 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 20mg 정제내 발데나필 HCl의 삼수화물 형태의 검출을 나타낸 것이다.
도 4는 발데나필 HCl 3H2O의 IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 발데나필 HCl 3H2O의 NIR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 발데나필 HCl 3H2O의 FIR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 발데나필 HCl 3H2O의 13C 고체 NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 8은 발데나필 HCl 3H2O의 X선 회절패턴을 나타낸 것이다.
이제, 삼수화물 형태의 발데나필 하이드로클로라이드를 사용함으로써, 고형 약물이 제조되는 동안 또는 제조된 후에 습윤되는 경우에도 균일하고 재현가능한 형태로 고형 약물을 수득할 수 있음이 밝혀지게 되었다.
따라서, 본 발명은
(a) 일정량의 결정수를 포함하는 발데나필 하이드로클로라이드를 사용하여 약물을 제조하는 단계;
(b) 중간 가공 단계나 최종 생성물 단계에서 발데나필 하이드로클로라이드를 삼수화물 형태로 전환시키는 단계; 및
(c) 경우에 따라 이후 가공 단계의 가공 조건을 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 결정수 함량이 거의 변하지 않도록 제어하는 단계
를 포함함을 특징으로 하는, 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 고형으로 포함하는 약물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법에서는 임의 수분 함량의 발데나필 하이드로클로라이드가, 즉 삼수화물로 또는 결정수의 함량이 실질적으로 9.3 중량%가 아닌 어떤 형태로도 사용될 수 있다.
발데나필 하이드로클로라이드는 그 이후의 가공 단계들중 한 단계나 최종 생성물 단계에서 삼수화물 형태로 전환되며, 경우에 따라 이후 가공 단계의 가공 조건은 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 결정수 함량이 변하지 않도록 제어된다.
본 발명에 따른 삼수화물 형태로의 전환은 중간 가공 단계나 최종 단계의 생성물을 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물이 실질적으로 형성될 때까지 적절한 시스템에서 습윤 기체와 접촉시킴으로써 이루어질 수 있다.
습윤 기체는, 구체적으로, 35% 내지 100%, 특히 바람직하게는 50% 내지 99%의 상대습도를 갖는 공기이다. 적합한 시스템은 습윤 기체가 도입되거나 제공되어 가능한 한 균일하게 약제 형태와 접촉하거나 또는 약제 형태가 상기 조건하에서 항온처리될 수 있는 모든 시스템 또는 챔버이다. 습윤 기체가 통과하거나 넘어가는 시간 또는 약제 형태의 시스템내 체류 시간, 및 기체의 상대습도는 약제 형태의 초기 수분 함량 및 습윤 기체와 약제 형태의 함량비에 따라 좌우된다. 상기 시간은 수분 내지 며칠로 다양할 수 있으며, 대부분의 경우 0.5 내지 12시간이면 충분하다. 팩키지(package)화된 약제 형태의 경우, 일반적으로 1일 내지 6개월의 시간이면 충분하다.
고형 약물은 분말, 과립, 정제, 필름-코팅정(film-coated tablet), 당의정, 속용성 플레이크 또는 경질 젤라틴 캡슐과 같이 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 고형으로 포함하는 모든 약제 형태이다.
본 발명의 목적에 있어서, 고형 약물은 바람직하게는 정제, 특히 코팅정인데, 그 이유는 통상적인 방법에 의해 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 정제로 제조하는 공정에서는, 특히 정제를 코팅하는 동안 삼수화물이 다시 특정한 정도로 부분적으로 탈수되거나 또는 완전히 탈수되어 활성 성분이 다시 불균일하게 여러가지 다형태 및 유사다형태로 존재하게 되기 때문이다.
본 발명에 따른 약물 제품은, 실온에서 단지 1가지 결정성 변형형태로 존재하는 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물(발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 수분 함량은 9.3 중량%이다) 이외에 당업자에게 알려져 있는 추가의 약학적 부형제를 포함한다.
본 발명의 정제는 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물 뿐만 아니라, 바람직하게는 충전제, 붕해제, 윤활제 및 경우에 따라 그밖의 추가의 부형제를 포함한다. 본 발명의 정제는 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%의 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 0.1 내지 10 중량%의 붕해제, 0.1 내지 2 중량%의 윤활제 및 경우에 따라 추가의 보조약, 및 나머지 성분으로서 충전제를 포함한다.
상기 정제는 바람직하게는 충전제로서 미세결정질 셀룰로스를, 붕해제로서 크로스포비돈을, 윤활제로서 스테아르산마그네슘을 포함한다.
경우에 따라 정제에 첨가될 수 있는 추가의 보조약은, 예를 들면 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소와 같은 유량 조절제이다.
활성 성분인 발데나필 하이드로클로라이드를 재현성있게 삼수화물 변형형태로서 또한 즉시 투여가능한 형태로서 포함하는 코팅정이 특히 바람직하다.
코팅정은 문헌[European Pharmacopeia, 3판, 1997, pp. 1852]에 다음과 같이 명확하게 정의되어 있다: "코팅정은 천연 또는 합성 수지, 검(gum), 젤라틴, 불활성 불용성 충전제, 당, 가소제, 폴리올, 왁스, 소관 관청에 의해 허가된 착색제 및 때때로 방향 물질 및 활성 물질과 같은 다양한 물질들의 혼합물로 이루어진 하나 이상의 층들로 감싸져 있는 정제이다. 코팅제로 사용되는 물질들은 일반적으로 용매 또는 분산제가 증발하는 조건하에서 용액 또는 현탁액으로 도포된다. 코팅제가 매우 얇은 중합체성 코팅제인 경우, 이러한 정제는 필름-코팅정으로 공지되어 있다."
추가적으로 정제의 정의는 문헌[European Pharmacopeia, 3판, 1997]을 참조한다.
통상적인 방법에 의해 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 코팅정을 제조할 때, 이러한 방법에서는 용매 또는 분산제를 증발시켜 코팅 재료로부터 필름을 형성하는 것이 목적이기 때문에 활성 성분으로부터 결정수의 손실이 특히 많다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시태양은 발데나필 하이드로클로라이드를 재현성있게 삼수화물 형태로 또한 즉시 투여가능한 형태로 포함하는 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물 코팅정의 제조 방법이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 발데나필 HCl 코팅정은 재수화 공정을 거친다. 이 경우, 놀랍게도 상기 코팅정에서 초기에 발데나필 하이드로클로라이드의 어떤 다형태 또는 다형태 혼합물이 존재하였었는지와는 상관없이, 모든 경우에서 발데나필 HCl의 동일한 삼수화물이 코팅정에서 형성된다.
본 발명의 또다른 양태는 통상적인 방법으로 제조되고 발데나필 하이드로클로라이드를 어느 하나 또는 다수의 (수화물) 변형형태로 포함하는 코팅정을 재수화시킴을 특징으로 하는, 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 코팅정의 제조 방법이다.
재수화 공정은 바람직하게는 발데나필 HCl의 삼수화물이 코팅정 약제 형태중에 형성될 때까지 코팅정을 적절한 시스템내에서 습윤 기체와 접촉시키는 방식으로 수행된다.
재수화 공정의 수행에 적합한 시스템은, 예를 들어 바람직하게는 제어 환경 캐비넷, 제어 환경실, 유동층 과립기, 코팅 장치 또는 드럼(drum)이다.
습윤 기체는, 예를 들어 바람직하게는 35% 내지 100%, 특히 바람직하게는 50% 내지 99%의 상대습도를 갖는 공기이다.
재수화 단계 동안, 코팅정은 시스템내에, 예를 들어 제어 환경 캐비넷의 트레이(tray)상에 또는 유동층 과립기의 층상에 체류하거나, 또는 아니면 더욱 양호한 혼합을 위해, 예를 들어 드럼 또는 코팅 시스템에서 연속적으로 또는 가끔씩 교반될 수 있다. 또한, 코팅정을 수증기 투과성 팩에 팩키지화시킨 후 재수화 공정을 수행할 수도 있다. 이를 위해, 팩키지화된 코팅정은 제어 환경실에서 항온처리된다.
재수화 지속시간은 코팅정의 초기 수분 함량, 습윤 기체의 상대습도 및 습윤 기체와 코팅정의 함량비에 따라 좌우된다. 재수화 시간은 수분 내지 며칠로 다양할 수 있으며, 대부분의 경우 0.5 내지 12시간이면 충분하다. 수증기 투과성 팩에서 재수화시키는 경우, 재수화 시간은 추가적으로 패키지 재료의 수증기 투과도에 따라 달라진다. 약학적으로 통상적인 블리스터(blister) 팩의 경우, 일반적으로 1일 내지 6개월의 시간이면 충분하다.
재수화 공정을 중간 가공 단계에서 수행하는 경우, 이후의 공정 조건은 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 결정수 함량이 변하지 않도록 제어된다. 이를 위해, 이후의 가공 단계는 생성물과 접촉하는 공기의 상대습도 30 내지 100%, 바람직하게는 35 내지 99%에서 수행된다.
본 발명의 방법에 의해, 놀랍게도 심지어 조밀한 구조의 완성된 코팅정에서도 불확정된 발데나필 하이드로클로라이드 변형형태들의 혼합물이 완전히 삼수화물 형태로 전환될 수 있다. 또한, 코팅정의 품질과 관련하여서도, 예를 들어 코팅층의 부서짐, 균열 또는 활성 성분의 방출 속도 지연과 같은 원하지 않는 부작용이 전혀 없다.
또한, 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제는 통상적인 방법으로 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 사용하여 제조된 코팅정에 비해 수많은 이점들을 가진 것으로 확인되었다.
따라서, 본원은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제에 관한 것이다.
본 발명의 정제 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제의 이점은 약물내 활성 성분의 결정 구조가 넓은 범위의 상대습도에 걸쳐서도 명확하게 확정되고 재현가능하며 안정하다는 점, 이에 상응하는 코팅정이 지금까지 선행 기술(데이비드 J.W. 그랜트(David J.W. Grant) 및 T. 히구치(T. Higuchi)의 문헌[Techniques of Chemistry, Vol . XXI, pp. 38, 42 및 43])로부터 기대되는 것과는 달리 더욱 빠르게 붕해된다는 점, 본 발명의 정제 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제로부터 활성 성분의 용해 속도가 일정하게 빠르다는 점이다.
본 발명의 정제 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제는 라만 스펙트럼(raman spectrum)(발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 푸리에-변형(Fourier-Transform, FT) 라만 스펙트럼은 1701cm-1에서 현저한 피크(peak)를 나타낸다. 더 적은 수분 함량을 갖는 다형태와 유사다형태 및 이들의 혼합물은 대조적으로 1692cm-1에서 밴드(band)를 갖는다), 적외선(IR) 스펙트럼, 근적외선(NIR) 스펙트럼, 원적외선(FIR) 스펙트럼, 13C 고체 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 및 X선 회절패턴에 의해 결정 구조의 골격을 명확하게 확정할 수 있다(하기 첨부된 도 2, 4 내지 8 및 표 3 내지 8을 참조한다).
발데나필 하이드로클로라이드 및 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 제조와 관련하여, 국제 특허 공개공보 제 WO 99/24433 호의 개시내용, 특히 실시예 20 및 336이 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 약물에서 발데나필 하이드로클로라이드는 바람직하게는 삼수화물 형태로 90 몰% 이상, 특히 바람직하게는 95 몰% 이상이다.
본 발명의 약물 및 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 약물, 특히 본 발명의 정제 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제는 인간 및(또는) 동물의 질병들을 치료하고(하거나) 예방하는데, 특히 성기능 장애 치료에, 더욱 특히는 발기부전 치료에 적합하다.
본 발명의 약물은 다음과 같은 몇 가지 예상치못한 이점들을 나타낸다:
1. 본 발명의 약물은 발데나필 하이드로클로라이드를 단지 1가지 결정성 변형형태로 포함한다. 따라서, 상기 약물은 재현성있게 제조될 수 있으며, 발데나필을 재현성있고 균일한 속도로 방출한다.
2. 본 발명의 약물로부터의 활성 성분의 방출 속도는 무용매화물 활성 성분을 함유하는 약물로부터의 방출 속도에 필적한다. 동일한 용매(이 경우 물)내 용매화물-함유(이 경우 수분-함유) 결정으로부터의 방출 속도는 일반적으로 무용매화물 결정으로부터의 방출 속도보다 느리다.
3. 본 발명의 약물, 특히 코팅정의 붕해 시간은 더욱 짧다. 따라서, 상기 약물은 특히 빠른 작용 개시가 요구되는 질병들의 치료에, 예를 들어 발기부전 치료에 적합하다.
4. 무용매화물 발데나필 하이드로클로라이드를 함유하는 흡습성이 강한 약물과는 반대로, 본 발명의 약물은 장시간 보관에도 안정하며, 그의 조성, 특히 수분 함량이 거의 변하지 않는다.
본 발명의 약물은 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 그 예로는 경구 투여, 설하 투여, 협측 투여, 비측 투여, 흡입 투여, 피하 투여 또는 국소 투여를 들 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로 효과적인 결과를 수득하기 위해서는 체중을 기준으로 약 0.001 내지 10mg/kg, 바람직하게는 약 0.005 내지 3mg/kg의 양을 경구로 투여하는 것이 이로운 것으로 판명되었다.
그러나, 경우에 따라, 특히 체중, 투여 경로의 성질, 약물에 대한 개체의 반응성, 약물 제형의 성질 및 투여 시간이나 투여 간격의 함수에 따라 전술된 범위 외의 투여량이 필요할 수도 있다. 즉, 일부 경우에는 상기 최소량보다 적은 양을 사용해도 충분할 수 있는 반면에, 상기 상한이 초과되어야 하는 다른 경우들도 있다. 더 많은 양을 투여하는 경우, 이를 다수의 일회량으로 나누어 하루에 걸쳐 투여하는 것이 현명할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위함이며, 본 발명은 하기 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예
비교 실시예 1 및 실시예 2: 통상적인 드럼 과립화 및 코팅화 제조 방법에서 수득된 정제, 및 본 발명의 정제의 개선된 붕해
216g의 마이크로파인(microfine) 발데나필 HCl을 605g의 미세결정질 셀룰로스 및 43.2g의 크로스포비돈과 혼합하였다. 2101g의 미세결정질 셀룰로스 및 132g의 크로스포비돈을 첨가하고 혼합한 후, 이어서 350g의 미세결정질 셀룰로스, 17.5g의 콜로이드성 이산화규소 및 35g의 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 회전 압착기에서 직경 6mm 및 질량 87mg의 정제(발데나필 염기 5mg에 상응함)로 압착시켰다. 코팅 장치에서, 4.5%의 하이프로멜로스(hypromellose), 1.5%의 매크로골(macrogol) 400, 1.23%의 이산화티탄, 0.25%의 황색 산화철 및 0.02%의 적색 산화철로 구성된 코팅 현탁액 43.5mg을 각 정제상에 분무하였다.
비교 실시예 1
발데나필 하이드로클로라이드는 정제내에서 부분적으로 삼수화물 및 무수물(1 내지 4개의 변형형태)로서 존재하였다. 이 정제는 2분의 붕해 시간을 나타내었다.
실시예 2
상기 정제를 유동층 과립기에서 30℃ 및 19g/kg의 수분 함량(70%의 상대습도에 상응함)을 갖는 주입 공기 150㎥/시간으로 4시간 동안 재수화시켰다. 이로써, 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 본 발명에 따라 삼수화물로 일치되었다. 이 정제는 단지 1/2분의 붕해 시간을 나타내었다.
실시예 3: 본 발명에 따라 제조된 정제의 안정성
28.4kg의 미분쇄된 발데나필 HCl 삼수화물을 기계식 혼합기에서 69.6kg의 미세결정질 셀룰로스 및 5.16kg의 체로 거른 크로스포비돈과 혼합하였다. 이 혼합물을 컨테이너 혼합기에서 182kg의 미세결정질 셀룰로스 및 9.84kg의 크로스포비돈과 혼합하고 건식 드럼 과립기에서 과립화시켰다. 1.50kg의 콜로이드성 이산화규소 및 3.00kg의 스테아르산마그네슘과 혼합한 후에, 회전식 정제 압착기에서 질량 125mg 및 직경 7mm의 정제를 제조하였다. 비코팅 정제를 통상적으로 사용되는 코팅 시스템에서 5.74kg의 하이프로멜로스, 1.91kg의 매크로골 400, 1.57kg의 이산화티탄, 319g의 황색 산화철, 25.5g의 적색 산화철 및 118kg의 정제수로 이루어진 현탁액으로 코팅시켰다. 코팅정내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태와 일치하지 않았고, 따라서 발데나필 HCl의 무수물 형태 및 수화물 형태의 확정되지 않은 혼합물로 존재하였다. 이 코팅정을 코팅 시스템에서 16g 물/kg의 수분 함량(80%의 상대습도에 상응함)을 갖는 공기로 25℃에서 5시간 동안 처리하였다. 재수화된 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물이었다.
안정성 시험: 발데나필 HCl 삼수화물을 갖는 정제를 25℃ 및 상대습도 30%의 야외에서 1주간 보관하였다. 낮은 습도에도 불구하고, 그동안 결정수의 손실은 전혀 나타나지 않았으며, 발데나필 HCl 활성 성분의 변형형태는 여전히 삼수화물 형태와 일치하였다.
실시예 4: 본 발명에 따라 제조된 정제로부터의 활성 성분의 방출
336g의 발데나필 HCl을 2216g의 미세결정질 셀룰로스 및 134g의 크로스포비돈과 혼합하고 건식 과립화시켰다. 과립들을 옮긴 후 283g의 미세결정질 셀룰로스, 16g의 크로스포비돈 및 15g의 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 직경 5mm 및 질량 48mg의 정제(정제 1개당 발데나필 염기 5mg에 상응함)로 압착시켰다. 이 정제들을 57.4g의 하이프로멜로스, 19.1g의 매크로골 4000 및 19.1g의 이산화티탄으로 백색으로 코팅시키고 25℃ 및 상대습도 80%의 야외에서 4일간 보관하였다. 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태와 일치하였다.
하기 표 1의 방출률 데이터에서 나타난 바와 같이, 이러한 방식으로 제조된 본 발명의 정제는 완성된 정제내에서 발데나필 HCl이 삼수화물 형태로 완전히 복원됨에도 불구하고 활성 성분의 급속히 빠른 방출을 나타낸다.
Figure pat00001
실시예 5: 본 발명의 정제의 상대적 생체이용률의 작은 변화
0.645kg의 발데나필 HCl을 2.42kg의 미세결정질 셀룰로스 및 161g의 크로스포비돈과 혼합하고, 체로 거른 후, 드럼으로 건식 과립화시켰다. 그다음 과립들을 0.339kg의 미세결정질 셀룰로스, 18.8g의 크로스포비돈 및 18g의 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 직경 7mm 및 질량 120mg의 원형 정제(발데나필 염기 20mg에 상응함)로 압착시켰다. 이 정제들을 0.765mg의 매크로골 4000, 2.295mg의 하이프로멜로스 및 0.765mg의 이산화티탄(각각 정제당 양임)으로 코팅시켰다. 완성된 정제를 제어 환경실내 평판상에서 72시간 동안 16 내지 24℃ 및 60 내지 75%의 상대습도에 노출시킴으로써 완성된 정제내에서 발데나필 HCl의 삼수화물 형태를 제조하였다.
비교하기 위해, 21.49mg의 발데나필 HCl(발데나필 염기 20mg에 상응함), 38.69mg의 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 4.298mg의 프로필 파라하이드록시벤조에이트, 6448mg의 수크로스, 17419mg의 물 및 락트산(pH 3.9가 되도록 첨가함)으로 구성된 용액을 제조하였다. 상기 정제 및 비교 용액의 투여후 약동학을 12명의 남성 개체에 대한 무작위 개방식 교차 연구로 비교하였다(표 2).
Figure pat00002
상기 결과는 본 발명의 정제가 수용액에 대비해 93%의 상대적 생체이용률을 가짐을 보여준다. 본 발명의 정제 투여후의 생체이용률 및 최고 혈장 농도의 기하 표준편차가 수용액 투여후보다 더 낮으므로, 정제내 고형 발데나필 HCl의 다양한 다형태 또는 유사다형태에 따른 변화를 배제할 수 있다.
실시예 6
0.871kg의 발데나필 HCl 삼수화물, 2.13kg의 미세결정질 셀룰로스 및 0.158kg의 체로 거른 크로스포비돈을 보습(plowshare) 혼합기에서 격렬하게 혼합하였다. 이 혼합물을 3.08kg의 미세결정질 셀룰로스 및 0.167kg의 크로스포비돈과 혼합하고, 드럼-과립화한 다음 0.0325kg의 콜로이드성 이산화규소 및 0.0650kg의 스테아르산마그네슘과 혼합하였다.
상기 혼합물을 회전식 압착기에서 직경 8mm 및 질량 177mg의 정제(발데나필 염기 20mg에 상응함)로 정제화하고, 코팅 팬에서 4.5%의 하이프로멜로스, 1.5%의 매크로골 400, 1.23%의 이산화티탄, 0.25%의 황색 산화철 및 0.02%의 적색 산화철을 포함하는 수성 코팅 현탁액 2.76kg으로 코팅시켰다. 상기 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태가 아니었다(도 1a).
상기 코팅된 정제를 글래트(Glatt) GPCG 1/3 유형 유동층 과립기에 넣고 25℃ 및 16g/kg 습도(80%의 상대습도에 상응함)의 주입 공기 150㎥/시간으로 4시간 동안 처리함으로써 재수화 공정을 수행하였다. 이러한 방식으로 처리된 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태이었다(도 1b).
실시예 7
실시예 6에서 제조된 코팅정 37kg을 정제 드럼에서 코팅시킨 후에 기체-도입관을 통해 21℃ 및 상대습도 84%의 주입 공기 40㎥/시간으로 3일간 처리하였다.
실시예 8
12.3kg의 발데나필 HCl 삼수화물, 30.2kg의 미세결정질 셀룰로스 및 2.24kg의 체로 거른 크로스포비돈을 혼합하였다. 이 혼합물을 추가의 238kg의 미세결정질 셀룰로스 및 12.8kg의 체로 거른 크로스포비돈과 혼합하고, 드럼-과립화시킨 다음 1.5kg의 콜로이드성 이산화규소 및 3.0kg의 체로 거른 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 회전식 정제 압착기에서 직경 5.5mm 및 질량 72mg의 원형 정제로 압착시켰다. 이 정제를 5.74kg의 하이프로멜로스, 1.91kg의 매크로골 400, 1.57kg의 이산화티탄, 319g의 황색 산화철 및 25.5g의 적색 산화철로 이루어진 적색 코팅제로 처리하였다. 코팅정을 글래트 1250 유형 코팅 시스템에서 25℃ 및 16g/kg 습도(80%의 상대습도에 상응함)의 주입 공기 2000㎥/시간으로 5시간 동안 처리함으로써 약 140kg의 2개의 부분-배치(batch)로 재수화시켰다.
실시예 9
5.926mg의 발데나필 HCl 삼수화물, 4.35mg의 크로스포비돈, 0.87mg의 스테아르산마그네슘, 75.419mg의 미세결정질 셀룰로스 및 0.435mg의 콜로이드성 이산화규소로 구성된 정제 600g을 쿠겔코터(Kugelcoater)에서 6.65%의 셀룰로스 아세테이트, 0.35%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 3350, 92.535%의 아세톤 및 0.465%의 물로 구성된 유기 코팅액으로 82.76g의 코팅물이 도포될 때까지 코팅시켰다. 코팅정을 트레이상에서 25℃/80% 상대습도에서 24시간 동안 처리하였다.
실시예 10
정제들을 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 코팅 후에, 정제들을 3.5g/㎡의 폴리프로필렌 시이트(PP sheet)가 결합된 20㎛의 알루미늄 시이트 및 300㎛의 무색 투명 PP 시이트로 구성된 블리스터 팩으로 밀봉시켰다. 이 블리스터 팩을 25℃ 및 60% 상대습도에서 제어된 조건하에 6개월간 항온처리하였다. 이러한 방식으로 처리된 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태와 일치하였다.
실시예 11
2.96kg의 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 7.25kg의 미세결정질 셀룰로스 및 538g의 크로스포비돈을 보습 혼합기에서 혼합하였다. 이 혼합물을 26.1kg의 미세결정질 셀룰로스 및 1.64kg의 크로스포비돈과 함께 자유낙하 혼합기에서 혼합하였다. 이 혼합물을 드럼 과립기에서 건식 과립화시킨 다음 4.35kg의 미세결정질 셀룰로스, 218g의 콜로이드성 이산화규소 및 435g의 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 정제 압착기에서 직경 6mm의 원형 정제로 압착시켰다. 이 정제들을 832g의 하이프로멜로스, 277g의 매크로골 400, 227g의 이산화티탄, 17.1kg의 물, 46.2g의 황색 산화철 및 3.70g의 적색 산화철을 포함하는 코팅 분산액으로 코팅 팬에서 코팅시켰다.
완성된 정제를 300㎛의 무색 투명 PP 시이트 및 밀봉층으로서 20㎛의 알루미늄 시이트를 사용하여 제조된 블리스터 팩에서 밀봉시켰다. 이 상태에서, 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태와 일치하지 않았다. 그다음 블리스터 팩을 25℃ 및 80% 습도에서 3일간 항온처리하였다. 정제내 활성 성분은 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물이었다.
실시예 12
완성된 코팅정내 발데나필 HCl의 삼수화물 형태의 존재 여부를 FT 라만 분광기로 조사하였다. 발데나필 HCl 삼수화물 정제의 FT 라만 스펙트럼은 상응하는 위약 정제와 대비해 1701cm-1, 1624cm-1, 1594cm-1, 1580cm-1, 1561cm-1 및 1518cm-1의 밴드에 의해 구별된다(도 2). 활성 성분인 발데나필 HCl 삼수화물에 대한 이들 밴드의 명확한 지정은 다음과 같이 입증하였다. 발데나필 HCl 삼수화물의 단일-결정 X선 구조 분석이 이미 존재하므로, 이를 이용하여 이론적인 2차원 X선 분말 회절패턴을 계산하였다. 주어진 활성 성분 시료에서 실험적으로 수득된 X선 분말 회절패턴이 이론적인 회절패턴과 일치하면, 그 시료는 발데나필 HCl 삼수화물임이 명백한 것이다. 즉, 상기 시료의 FT 라만 스펙트럼은 명확하게 발데나필 HCl 삼수화물인 것으로 지정될 것이다(표 3). 이 물질을 건조시키면, FT 라만 스펙트럼에서 1 내지 4개 무수 변형형태의 밴드들, 예를 들어 약 1692cm-1 및 1599cm-1에서 밴드가 나타난다. FT 라만 스펙트럼에서 발데나필 HCl 삼수화물에 속하는 밴드들의 강도는 시료에 남아있는 양에 따라 감소된다(도 3). 즉, FT 라만 스펙트럼에서 약 1692cm-1 및 1599cm-1의 밴드들의 부존재를 통해 발데나필 HCl 삼수화물로 완전히 재수화되었는지를 시험할 수 있다. 이에 대한 실험 절차는 다음과 같다: 발데나필 HCl 삼수화물의 FT 라만 스펙트럼 및 상응하는 제형의 활성 성분이 없는 정제의 FT 라만 스펙트럼을 주어진 정제의 FT 라만 스펙트럼에서 제한다. 분광 노이즈(noise)보다 크고 0보다 큰 나머지 라만 강도들은 활성 성분이 없는 정제와 발데나필 HCl 삼수화물에서 나타나는 밴드들을 제외한 다른 구성성분들의 밴드들이다. 발데나필 HCl 정제의 경우, 이들은 예를 들어 발데나필 HCl의 1 내지 4개의 무수 변형형태들의 밴드들이다.
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007

Claims (1)

  1. 발기부전의 치료 및(또는) 예방을 위한, 고형의 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물의 용도.
KR1020107025930A 2002-07-16 2003-07-03 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물 KR20100137572A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10232113.2 2002-07-16
DE10232113A DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2002-07-16 Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057000695A Division KR101172539B1 (ko) 2002-07-16 2003-07-03 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137031758A Division KR101552418B1 (ko) 2002-07-16 2003-07-03 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100137572A true KR20100137572A (ko) 2010-12-30

Family

ID=29796385

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107025930A KR20100137572A (ko) 2002-07-16 2003-07-03 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물
KR1020137031758A KR101552418B1 (ko) 2002-07-16 2003-07-03 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137031758A KR101552418B1 (ko) 2002-07-16 2003-07-03 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물

Country Status (32)

Country Link
US (2) US8273876B2 (ko)
EP (2) EP2272505B1 (ko)
JP (2) JP5173113B2 (ko)
KR (2) KR20100137572A (ko)
CN (2) CN102210689B (ko)
AT (1) ATE538777T1 (ko)
AU (1) AU2003249942B2 (ko)
BR (1) BRPI0305559B8 (ko)
CA (2) CA2492747C (ko)
CU (1) CU23473B7 (ko)
CY (2) CY1112460T1 (ko)
DE (1) DE10232113A1 (ko)
DK (2) DK1523303T3 (ko)
EC (1) ECSP055541A (ko)
ES (2) ES2378358T3 (ko)
HK (1) HK1084019A1 (ko)
HR (3) HRP20050143B1 (ko)
HU (1) HUE032362T2 (ko)
IL (2) IL166162A (ko)
LT (1) LT2272505T (ko)
MA (1) MA27320A1 (ko)
MX (1) MXPA05000554A (ko)
NO (2) NO335434B1 (ko)
NZ (1) NZ537698A (ko)
PH (1) PH12012501171A1 (ko)
PL (1) PL223341B1 (ko)
PT (2) PT1523303E (ko)
RU (1) RU2349306C2 (ko)
SI (2) SI2272505T1 (ko)
UA (1) UA85542C2 (ko)
WO (1) WO2004006894A1 (ko)
ZA (1) ZA200500268B (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2295436A1 (de) * 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
DE50209015D1 (de) * 2001-05-09 2007-02-01 Bayer Healthcare Ag NEUE VERWENDUNG VON 2-Ä2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylÜ-5-methyl-7-propyl-3H-imidazoÄ5,1-fÜÄ1,2,4Ütriazin-4-on
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
CA2612917A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Schering Corporation Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors
EP1909793A2 (de) * 2005-07-15 2008-04-16 Proxomed Medizintechnik GmbH Verwendung von phosphodiesterase typ 5-hemmern für die prävention und behandlung von erkrankungen oder gesundheitsstörungen, sowie abgabesysteme für dieselben
US20090186896A1 (en) * 2005-09-29 2009-07-23 Bayer Healthcare Ag PDE Inhibitors and Combinations Thereof for the Treatment of Urological Disorders
US7977478B2 (en) * 2006-03-13 2011-07-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of vardenafil
DE102007027067A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
EP2167057A1 (en) * 2007-06-13 2010-03-31 Bayer HealthCare AG Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment
DE102007034741A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Siemens Ag Elektrische Maschine mit Öffnungen im Lagerschildunterteil
PL390079A1 (pl) 2009-12-30 2011-07-04 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli
CZ2011767A3 (cs) 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
CN103372014B (zh) * 2012-04-26 2015-10-21 齐鲁制药有限公司 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法
CZ307091B6 (cs) 2012-09-14 2018-01-10 Zentiva, K.S. Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid
US10406103B2 (en) 2013-11-19 2019-09-10 Siga Technologies Inc. Rehydration of micronized tecovirmimat monohydrate
EP3082428A4 (en) 2013-12-09 2017-08-02 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
PL223869B1 (pl) 2013-12-16 2016-11-30 Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli
EP3727329A1 (en) 2017-12-20 2020-10-28 Klaria Pharma Holding AB Film formulation comprising vardenafil, method for its preparation, and use thereof
JP7336241B2 (ja) * 2019-04-02 2023-08-31 富士化学工業株式会社 バルデナフィル含有錠剤の製造方法
CN110507626B (zh) * 2019-09-19 2020-08-18 山东创新药物研发有限公司 一种稳定的盐酸伐地那非三水合物药物组合物的制备方法

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2705715A (en) 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
GB790762A (en) * 1953-08-28 1958-02-19 Arthur Poole A hydrate of lignocaine hydrochloride and process for making it
CH367510A (de) 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
GB1042471A (en) 1963-01-16 1966-09-14 Ilford Ltd Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions
GB1051734A (ko) 1963-01-16
US3169129A (en) 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
GB1493685A (en) 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
DK109578A (da) 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
GB1584461A (en) 1977-03-25 1981-02-11 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them
US4308384A (en) 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
EP0054132B1 (de) 1980-12-12 1984-10-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen
US4431440A (en) 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
JPS60246396A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
GB8814352D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
EP0347146B1 (en) 1988-06-16 1993-09-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA2076983A1 (en) 1990-04-11 1991-10-12 Robert Wu-Wei Shen Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9312210D0 (en) 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5614627A (en) 1993-09-10 1997-03-25 Eisai Co., Ltd. Quinazoline compounds
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
JPH07206857A (ja) * 1993-12-28 1995-08-08 Synthelabo Sa アルフゾシン塩酸塩の二水和物
US5374053A (en) * 1994-01-21 1994-12-20 Heidelberger Druckmaschinen Ag Device for changing the transport position of products
US6143746A (en) 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5556847A (en) 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CN1080721C (zh) * 1995-07-03 2002-03-13 旭化成株式会社 1－(5－异喹啉磺酰基)高哌嗪盐酸盐水合物
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
TW438608B (en) * 1995-08-02 2001-06-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co A tablet containing anion exchange resin
JP3182685B2 (ja) * 1995-09-01 2001-07-03 北陸製薬株式会社 水和物結晶及びその製造方法
DE19540642A1 (de) 1995-11-01 1997-05-07 Stief Christian Georg Priv Doz Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
AU719788B2 (en) * 1996-09-24 2000-05-18 Eli Lilly And Company Coated particle formulation
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
EP2295436A1 (de) * 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
DE19812462A1 (de) 1998-03-23 1999-09-30 Bayer Ag 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
US6221402B1 (en) 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
GT199900061A (es) 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
DE19827640A1 (de) 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
US6743443B1 (en) 1998-10-05 2004-06-01 Eisai Co., Ltd. Tablets immediately disintegrating in the oral cavity
FR2785538B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
WO2000057857A1 (en) 1999-03-25 2000-10-05 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
JP2001106674A (ja) * 1999-05-13 2001-04-17 Nikken Chem Co Ltd 塩酸イピダクリン水和物の製造方法
IL137429A0 (en) 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
US6075028A (en) 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
CA2323008C (en) 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
GB9923968D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TWI224966B (en) 1999-11-02 2004-12-11 Pfizer Pharmaceutical composition (I) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
CA2395548A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Imidazo 1,3,5 triazinones and the use thereof
US6362478B1 (en) * 2000-02-14 2002-03-26 General Electric Company Radiation detector signal pulse clipping
MXPA02010322A (es) 2000-04-19 2004-09-10 Univ Johns Hopkins Metodos para la prevencion y tratamiento de trastornos gastrointestinales.
AU2001273545A1 (en) 2000-07-19 2002-01-30 Lavipharm Laboratories, Inc. Sildenafil citrate solid dispersions having high water solubility
WO2002009713A2 (de) 2000-08-01 2002-02-07 Bayer Aktiengesellschaft Selektive pde 2-inhibitoren als arzneimittel zur verbesserung der wahrnehmung
AU2001278673A1 (en) 2000-10-30 2002-05-15 Lupin Limited Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
US20020091129A1 (en) 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
IN192750B (ko) 2000-12-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10063108A1 (de) 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
CA2435546A1 (en) 2001-02-08 2002-08-15 Alice C. Martino Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction
DE60236850D1 (de) 2001-02-15 2010-08-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
DE50209015D1 (de) 2001-05-09 2007-02-01 Bayer Healthcare Ag NEUE VERWENDUNG VON 2-Ä2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylÜ-5-methyl-7-propyl-3H-imidazoÄ5,1-fÜÄ1,2,4Ütriazin-4-on
BR0205709A (pt) 2001-05-10 2003-07-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tablete de desintegração rápida na cavidade bucal e método para sua fabricação
ATE482692T1 (de) 2001-07-27 2010-10-15 Astellas Pharma Inc Zusammensetzung enthaltend feine körner mit verzögerter freisetzung für in der mundhöhle schnell zerfallende tabletten
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
GB0204771D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
US7939102B2 (en) 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
SE0202365D0 (sv) 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
GB0219516D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Phoqus Ltd Fast dissolving and taste masked oral dosage form comprising sildenafil
DE10325813B4 (de) 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
EP1631263B1 (fr) 2003-06-06 2014-02-26 Ethypharm Comprime orodispersible multicouche
US6980922B2 (en) * 2003-10-09 2005-12-27 Computational Biodynamics, Llc Computer simulation model for determining damage to the human central nervous system
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
CN101014331A (zh) 2004-04-27 2007-08-08 美迪诺亚公司 苯氧烷羧酸衍生物在治疗炎症中的应用
DE102004023069A1 (de) 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
EP1817009A2 (en) 2004-11-24 2007-08-15 Spi Pharma, Inc. Orally disintegrating compositions
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
CA2612917A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Schering Corporation Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors
WO2007029376A1 (ja) 2005-09-02 2007-03-15 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 口腔内速崩壊性錠剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003249942B2 (en) 2009-10-29
WO2004006894A1 (de) 2004-01-22
EP1523303B1 (de) 2011-12-28
BR0305559A (pt) 2004-09-28
HRP20120418B1 (hr) 2018-01-26
PT2272505T (pt) 2017-01-10
HRP20050143B1 (hr) 2014-01-31
RU2349306C2 (ru) 2009-03-20
BRPI0305559B1 (pt) 2019-09-03
MA27320A1 (fr) 2005-05-02
DK2272505T3 (en) 2017-01-23
DE10232113A1 (de) 2004-01-29
SI2272505T1 (sl) 2017-01-31
ZA200500268B (en) 2006-03-29
IL166162A0 (en) 2006-01-15
CN1681481B (zh) 2010-12-15
CA2492747A1 (en) 2004-01-22
JP5173113B2 (ja) 2013-03-27
RU2005103820A (ru) 2005-08-10
EP1523303A1 (de) 2005-04-20
EP2272505B1 (de) 2016-10-12
UA85542C2 (ru) 2009-02-10
US8841446B2 (en) 2014-09-23
PL223341B1 (pl) 2016-10-31
CN102210689B (zh) 2014-07-30
NO335434B1 (no) 2014-12-15
ES2378358T3 (es) 2012-04-11
ECSP055541A (es) 2005-03-10
MXPA05000554A (es) 2005-04-28
EP2272505A1 (de) 2011-01-12
JP2013063982A (ja) 2013-04-11
AU2003249942A1 (en) 2004-02-02
CY1112460T1 (el) 2015-12-09
US8273876B2 (en) 2012-09-25
HRP20131002A2 (hr) 2014-03-28
US20060111354A1 (en) 2006-05-25
ES2609593T3 (es) 2017-04-21
HRP20050143A2 (en) 2005-06-30
NO20050578L (no) 2005-02-02
US20130078306A1 (en) 2013-03-28
CA2492747C (en) 2013-02-12
CA2805600C (en) 2018-12-18
LT2272505T (lt) 2017-01-25
HRP20120418A2 (hr) 2012-06-30
KR20130137723A (ko) 2013-12-17
BRPI0305559B8 (pt) 2021-05-25
ATE538777T1 (de) 2012-01-15
PL374694A1 (en) 2005-10-31
SI1523303T1 (sl) 2012-06-29
IL232538A0 (en) 2014-06-30
CY1118394T1 (el) 2017-06-28
CN102210689A (zh) 2011-10-12
JP2005533836A (ja) 2005-11-10
CA2805600A1 (en) 2004-01-22
DK1523303T3 (da) 2012-04-10
NZ537698A (en) 2006-10-27
KR101552418B1 (ko) 2015-09-10
NO20141272L (no) 2005-02-02
NO337043B1 (no) 2016-01-11
HUE032362T2 (en) 2017-09-28
HK1084019A1 (en) 2006-07-21
PH12012501171A1 (en) 2016-01-11
CU23473B7 (es) 2009-12-17
CN1681481A (zh) 2005-10-12
IL166162A (en) 2014-05-28
PT1523303E (pt) 2012-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8841446B2 (en) Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate
CA2352361C (en) Pharmaceutical combination preparations of carvedilol and hydrochlorothiazide and the process for their preparation
US20050202081A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s)
CN104540498A (zh) 包含8-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮或其可药用盐的稳定的药物组合物
AU741201B2 (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions
EP2345408A2 (en) Acid labile drug formulations
KR101172539B1 (ko) 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물
MXPA01005300A (es) Preparaciones de combinacion farmaceutica

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20101119

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20101220

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20110210

Patent event code: PE09021S01D

E90F Notification of reason for final refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Final Notice of Reason for Refusal

Patent event date: 20121031

Patent event code: PE09021S02D

N231 Notification of change of applicant
PN2301 Change of applicant

Patent event date: 20130617

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20130929

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20121031

Comment text: Final Notice of Reason for Refusal

Patent event code: PE06011S02I

Patent event date: 20110210

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

J201 Request for trial against refusal decision
PJ0201 Trial against decision of rejection

Patent event date: 20131030

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event code: PJ02012R01D

Patent event date: 20130929

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Appeal identifier: 2013101007807

Request date: 20131030

A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20131129

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20131030

Effective date: 20150130

Free format text: TRIAL NUMBER: 2013101007807; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20131030

Effective date: 20150130

PJ1301 Trial decision

Patent event code: PJ13011S01D

Patent event date: 20150130

Comment text: Trial Decision on Objection to Decision on Refusal

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Request date: 20131030

Decision date: 20150130

Appeal identifier: 2013101007807

J121 Written withdrawal of request for trial
PC1202 Submission of document of withdrawal before decision of registration

Comment text: [Withdrawal of Procedure relating to Patent, etc.] Withdrawal (Abandonment)

Patent event code: PC12021R01D

Patent event date: 20150325

PJ1201 Withdrawal of trial

Patent event code: PJ12011R01D

Patent event date: 20150325

Comment text: Written Withdrawal of Request for Trial

Appeal identifier: 2013101007807

Request date: 20131030

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Decision date: 20150130

WITB Written withdrawal of application