KR20100124337A

KR20100124337A - 치환 (피라졸릴카르보닐)이미다졸리디논 유도체 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20100124337A
Application number: KR1020107023291A
Authority: KR
Inventors: 카이 테드; 수잔 그래샤트; 스페판 윌덤; 다니엘라 파울센
Original assignee: 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게
Priority date: 2008-03-17
Filing date: 2009-03-10
Publication date: 2010-11-26
Also published as: JP5576853B2; AU2009226656A1; EP2254885B1; MA32224B1; AP2010005422A0; RU2010141578A; CA2718685C; CN101977908A; AR070919A1; DE102008015033A1; NZ588141A; UY31717A1; TW200951125A; JP2011514366A; UA102390C2; WO2009115213A1; US20110124618A1; EP2254885A1; MX2010010230A; CN101977908B

Abstract

본 발명은 신규한 치환 (피라졸릴카보닐)이미다졸리디논, 이의 제조 방법, 질병, 특히 사람 및/또는 동물에 있어서 레트로바이러스성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도, 및 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

레트로바이러스성 질병의 치료를 위한 (피라졸릴 카르보닐)이미다졸리디논 유도체{(PYRAZOLYL CARBONYL)IMIDAZOLIDINONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF RETROVIRAL DISEASES}

본 발명은 신규한 치환 (피라졸릴카보닐)이미다졸리디-논(substituted (pyrazolylcarbonyl)imidazolidi-nones), 이의 제조 방법, 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도, 및 질병, 특히 사람 및/또는 동물에 있어서의 레트로바이러스성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품 제조에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

HIV (human immunodeficiency virus) 는 만성 지속성 진행성 감염을 유발한다. 상기 질환은 증상이 없는 감염으로부터 병적인 상태 AIDS (acquired immunodeficiency syndrome ) 에 이르기까지 다양한 단계를 거친다. AIDS 는 감염으로 유발된 질병의 최종 단계이다. HIV/AIDS 질환은, 지속적인 바이러스 혈증(persistent viraemia), 즉 최종 단계에서는 면역 결핍에 이르는, 임상적으로 긴 잠복기를 갖는 것으로 특징 지워진다.

항-HIV 조합 치료법(anti-HIV combination therapy)의 도입으로 1990 년대에 질병의 진행을 늦출 수 있었으며, 따라서 HIV-감염된 환자들의 기대 수명을 실질적으로 연장시켰다(Palella et al., N. Engl . J. Med . 1998, 238, 853-860).

현재 시판되고 있는 항-HIV 물질은 필수적인 바이랄 효소(essential viral enzymes) 리버스 트랜스크립타제(reverse transcriptase, RT), 프로테아제(protease) 또는 인테그라제(integrase)를 저해함으로써, 또는 목표 세포로의 HIV 의 도입을 저해함으로써 HI 바이러스의 복제를 저해한다(review in Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959-966). RT 저해제(RT inhibitors)로는 두 종류가 있다: 뉴클레오시딕(nucleosidic) 및 뉴클레오티딕(nucleotidic) RT 저해제(NRTI) 는 DNA 중합에서 사슬 종료 또는 경쟁적 저해로 작동한다. 비-뉴클레오시딕 RT 저해제(Non-nucleosidic RT inhibitors; NNRTI)는 RT의 활동 중심의 부근에서 소수성 포켓(hydrophobic pocket)에 알로스테릭(allosterically)하게 결합하고, 효소의 형태적 변화(conformational change)를 유발한다. 현재 가능한 프로테아제 저해제(protease inhibitors; PI)는 바이랄 프로테아제의 활동 중심을 저해하고, 따라서 감염성 비리온(infectious virions)으로 새롭게 생성된 파티클 로의 성숙(maturation)을 저해한다. 오직 현재 인정되는 인테그라제 저해제(integrase inhibitor) 랄테그라비어(Raltegravir)는 HIV 인테그라제의 활동 중심에 결합되어, 숙주 세포 게놈으로의 프로바이랄 DNA(proviral DNA)의 인테그레이션(integration)을 저해한다. 인트리 저해제(Entry inhibitors)(퓨전 저해제 및 코 리셉터 안타고니스트)(fusion inhibitors and coreceptor antagonists)는 HIV 코트 프로테인(HIV coat protein)과의 상호작용에 의해서, 또는 세포성 코 리셉터(cellular coreceptors) CCR5 또는 CXCR4를 블로킹함으로써, 세포의 HIV 감염을 저해한다.

현재 가능한 항-HIV 의약품을 사용한 모노테라피(monotherapy)는, 매우 짧은 시간에 저항 바이러스(resistant viruses)의 선택으로 인한 치료법의 실패를 유발할 수 있기 때문에, 서로 상이한 분류에 속하는 몇 개의 항-HIV 물질로 컴비네이션 치료(combination therapy)를 하는 것이 일반적이다(highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al., J. Am . Med . Assoc . 2000, 283, 381-390).

항 레트로바이러스성 화학요법(antiretroviral chemotherapy)의 장점에도 불구하고, 최근 조사에 의하면, HIV의 소거(eradication), 이와 관련된, HIV 감염의 치료는, 가능한 의약품으로 기대될 수 없다. 잠복하고 있는 바이러스가 휴면 림포사이트(dormant lymphocytes) 중에 남아 있고, 바이러스의 재활동(reactivation) 및 그에 따른 새로운 진행(renewed spread)의 저장고가 된다(Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med . 2000, 6, 82-85). HIV-감염된 환자들은 따라서, 효과적인 항바이러스 치료에 따라서 생존이 좌우되게 된다. 컴비네이션 치료법에도 불구하고, 저항 바이러스의 선택이 얼마 후에는 발생된다. 각각의 치료 분류(each therapeutic class)에 대한 저항 변이 특성(resistance mutations characteristic)이 축적되기 때문에, 하나의 치료법의 실패는 물질의 전체의 분류의 효과의 손실을 의미한다. 이와 같은 크로스-저항(cross-resistance) 문제는 NNRTIs 분류에 있어서 가장 심한데, 이는 이 경우에 RT 에서의 싱글 포인트 변이(single point mutation)가 모든 NNRTIs 의 효과의 손실을 유발하기에 충분하기 때문이다(review in Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (editor De Clercq E.), 2001, ASM Press, 279-312).

저항성의 진행으로 통상적으로 환자 순응도가 나쁘게 되는데, 이는 바람직하지 않은 부작용, 항-HIV 의약품에 대한 복잡한 용법 용량 때문이다.

따라서 HIV 감염을 제어하기 위한 신규한 치료적 선택이 필요하였다. 이러한 목적을 위해, HIV 치료법 연구의 시급한 목적은 신규한 화학적 리드 구조(chemical lead structures)를 규명하는 것으로, 이는 HIV 복제에서의 신규한 목표를 정하고/정하거나 저항성 임상 HIV 분리주(isolates)의 수적 성장 억제에 효과적이다.

US 5,624,941 및 EP 576357 에는 카나비노이드 수용체 안타고니스트(cannabinoid receptor antagonists)로서의 피라졸이 개시되어 있고, EP　418845, EP 554829 및 WO 04/050632 등에는 염증 및 혈전 질환(inflammatory and thrombotic diseases)의 치료를 위한 목적으로, WO 03/037274 에는 통증 치료를 위한 나트륨 이온 채널 저해제(sodium ion channel inhibitors for the treatment of pain)로서 기재되어 있으며, EP 1762568 및 EP 1591443 에는 혈소판 응집 저해제(inhibitors of platelet aggregation)로서, WO 07/002559 에는, 핵 수용체의 활동 조절제(modulators of the activity of nuclear receptors)로서, WO　07/020388 및 WO 05/080343 에는 비만(obesity) 및 정신병적(psychiatric) 및 신경학적(neurological) 질병의 치료를 위한 카나비노이드 수용체 조절제(cannabinoid receptor modulators)로서, WO 07/009701 및 EP　1743637 에는 심혈관 위험 인자의 치료를 위한 목적으로(for the treatment of cardiovascular risk factors), WO 2005/002576 에는 다양한 키나제의 저해제로서(inhibitors of various kinases), DE 10 2004 054 666 에는 식물 성장 조절 또는 위해한 식물 조절을 위한 목적으로 개시되어 있다.

본 발명의 목적은, 따라서, 종전의 단점을 갖지 않는, 사람 및 동물에 있어서의 바이러스성 감염성 질환(viral infectious diseases)의 치료를 위한 동일 또는 향상된 항바이러스성 활동의 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명에 있어서 치환 (피라졸릴카보닐)이미다졸리디논(substituted (pyrazolylcarbonyl)imi-da-zolidinones)은 항바이러스 활성(antiviral activity)을 갖는다.

본 발명은 하기 화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나에 관한 것이다.

(I)

상기 식에서,

R¹ 은 페닐이고,

상기 페닐은 1 내지 3 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐(halogen), 하이드록시(hydroxy), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 트리플루오로메틸티오(trifluoromethylthio), (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,

상기 (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게, 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 아미노, 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노, 디-(C₁-C₄)-알킬아미노, (C₃-C₇)-시클로알킬 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,

상기 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 할로겐, 시아노, (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소(oxo), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노로 각각 치환될 수 있으며,

R²는 페닐(페닐)이고,

상기 페닐은 1 내지 3 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,

상기 (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게, 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino), 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino), (C₃-C₇)-시클로알킬((C₃-C₇)-cyclo-alkyl) 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,

상기 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 할로겐(halogen), 시아노, (C₁-C₄)알킬((C₁-C₄)-alkyl), 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 트리플루오로메톡시(트리플루오로메톡시), 옥소(oxo), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino) 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino)로 각각 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 염(the salts), 용매(the solvates) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof)이고, 화학식 (I)에 포함되고 이하 본 명세서에서 언급되는 화합물은 실시예로서 제공되는 것이고, 화학식 (I)에 포함되고 이하 언급되는 염, 용매 및 이들의 염들의 용매는 종래의 염, 용매 및 이들의 염들의 용매가 아니다.

본 발명의 화합물은, 구조에 따라, 입체이성질체 형태(stereoisomeric forms)(에난티오머, 다이아스테레오머)(enantiomers, diastereomers)로 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서, 이들의 에난티오머 또는 다이아스테레오머 및 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체로서 균일한 구성물(The stereoisomerically uniform constituents)은 공지된 방법으로 에난티오머 및/또는 다이아스테레오머의 혼합물로부터 분리될 수 있다.

본 발명의 화합물이 호변체(tautomeric forms)인 경우에, 본 발명은 호변체 형태 역시 포함한다.

본 발명의 목적에 적합한 염( Salts )은 본 발명의 화합물들의 생리학적으로 허용되는 염(physiologically acceptable salts of the compounds of the invention)이다. 그러나 또한 포함되는 염으로는, 약제학적 용도(pharmaceutical applications)로 적합한 것이 아니라, 예컨대 본 발명의 화합물의 분리 또는 정제에 사용될 수 있는 것이다.

본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에는, 미네랄 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염을 포함하며, 예컨대, 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄-술폰산(ethane-sulfonic acid), 톨루엔술폰산(toluensulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 나프탈렌디술폰산(naphthalenedisulfonic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 젖산(lactic acid), 타르타르산(tartaric acid), 말산(malic acid), 시트르산(citric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid) 및 벤조산의 염이다.

본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에는, 통상적인 염기의 염(salts of usual bases)을 포함하며, 예컨대 및 바람직하게는, 알칼리 금속염(alkali metal salts) (예컨대, 나트륨 및 칼륨 염(sodium and potassium salts)), 알칼리토 금속 염(alkaline earth metal salts) (예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염(calcium and magnesium salts)) 및 1 내지 16 개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민 또는 암모니아로부터 유래된 암모늄 염(ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms), 예컨대 및 바람직하게는 에틸아민(ethylamine), 디에틸아민(diethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 에틸디이소프로필아민(ethyldiisopropylamine), 모노에탄올아민(monoethanolamine), 디에탄올아민(diethanolamine), 트리에탄올아민(triethanolamine), 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine), 디메틸아미노에탄올(dimethylaminoethanol), 프로카인(procaine), 디벤질아민(dibenzylamine), N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine), 아르기닌(arginine), 리신(lysine), 에틸렌디아민(ethylenediamine) 및 N-메틸피페리딘(N-methylpiperidine)이다.

본 발명의 목적을 위한 용매(Solvates )는 본 발명의 화합물의 상기 형태이며, 고체 또는 액체 상태이고 용매 분자와의 코디네이션에 의한 복합체이다. 수화물(Hydrates)은 용매의 특정 형태이며, 이는 물 안에서 코디네이션이 일어난다.

본 명세서에서, 치환체는 달리 정의한 바 없으면 하기 의미를 갖는다:

알킬 ( Alkyl ) 및 알콕시 및 알콕시카르보닐 중의(in alkoxy and alkoxy카르보닐) 알킬 부분(the alkyl moieties)은 직쇄 또는 가지형 알킬(straight-chain or branched alkyl)을 나타내고, 달리 정의한 바 없으면, (C₁-C₆)-알킬((C₁-C₆)-alkyl), 특히 (C₁-C₄)-알킬((C₁-C₄)-alkyl), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), t-부틸(t-butyl)이다.

본 발명의 목적을 위한 알콕시( Alkoxy ) 는 바람직하게는 직쇄 또는 가지형 알콕시 라디칼(a straight-chain or branched alkoxy radical)을 나타내고, 특히 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3의 탄소수를 갖는다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 가지형 알콕시 라디칼이 바람직하다. 예컨대, 바람직하게는: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시(n-propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), t-부톡시(t-butoxy), n-펜톡시(n-pentoxy) 및 n-헥속시(n-hexoxy)이다.

알콕시카르보닐 ( Alkoxycarbonyl ) 은 예컨대 및 바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, n-펜톡시-카르보닐 및 n-헥속시카르보닐이다.

헤테로사이클릴 ( Heterocyclyl ) 은 4 내지 7, 바람직하게는 5 내지 6의 고리 원자, 및 3 이하, 바람직하게는 2 이하의 헤테로원자 및/또는 N, O, S, SO, SO₂로부터의 헤테로기를 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼(a monocyclic heterocyclic radical)을 나타내고, 질소 원자는 N-산화물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클(heterocycle)은 포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있다. 7- 내지 7- 멤버의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클(5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycles)이 바람직하며, 이는 시리즈 O, N 및 S로부터 2 개 이하의 헤테로원자를 갖는 것으로, 예컨대 및 바람직하게는, 1,4-옥사제파닐(1,4-oxazepanyl), 피롤리딘-1-일(pyrrolidin-1-yl), 피롤리딘-2-일(pyrrolidin-2-yl), 피롤리딘-3-일(pyrrolidin-3-yl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피라닐(pyranyl), 1,3-티아-졸리디닐(1,3-thia-zolidinyl), 피페리딘-1-일(piperidin-1-yl), 피페리딘-2-일(piperidin-2-yl), 피페리딘-3-일(piperidin-3-yl), 피페리딘-4-일(piperidin-4-yl), 티오-피라-닐(thio-pyr-anyl), 모르폴린-2-일(morpholin-2-yl), 모르폴린-3-일(morpholin-3-yl), 모르폴린-4-일(morpholin-4-yl), 티오모르폴린-2-일(thiomorpholin-2-yl), 티오-포르폴린-3-일(thio-morph-olin-3-yl), 티오모르폴린-4-일(thiomorpholin-4-yl), 퍼하이드라제피닐(perhydroazepinyl), 피페라진-1-일(piperazin-1-yl), 피페라진-2-일(piperazin-2-yl)이다.

할로겐( Halogen ) 은 플루오르(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 또는 요오드(iodine)를 나타내고, 달리 언급한 바 없으면, 바람직하게는 플루오르 및 염소이다.

본 발명의 목적을 위한 모노-( C ₁ - C ₄ )- 알킬아미노 ( Mono -( C ₁ - C ₄ )- alkylamino ) 는, 1 내지 4 개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 가지형 알킬 치환체를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예컨대 및 바람직하게는 : 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노(n-propylamino), 이소프로필아미노(isopropylamino), n-부틸아미노(n-butylamino), tert-부틸아미노(tert-butylamino), n-펜틸아미노(n-pentylamino) 및 n-헥실아미노(n-hexylamino)이다.

본 발명의 목적을 위한 디-( C ₁ - C ₄ )- 알킬아미노 ( Di -( C ₁ - C ₄ )- alkylamino ) 는 1 내지 4개의 탄소를 각각 포함하고, 동일하거나 상이한 두 개의 직쇄 또는 가지형 알킬 치환체를 갖는 아미노기를 나타낸다. 예컨대 및 바람직하게는: N,N-디메틸아미노(N,N-dimethylamino), N,N-디에틸아미노(N,N-diethylamino), N-에틸-N-메틸아미노(N-ethyl-N-methylamino), N-메틸-N-n-프로필아미노(N-methyl-N-n-propylamino), N-이소프로필-N-n-프로필아미노(N-isopropyl-N-n-propylamino), N,N-디이소프로필아미노(N,N-diisopropylamino), N-n-부틸-N-메틸아미노(N-n-butyl-N-methylamino), N-tert-부틸-N-메틸아미노(N-tert-butyl-N-methylamino), N-메틸-N-n-펜틸아미노(N-methyl-N-n-pentylamino) 및 N-n-헥실-N-메틸아미노(N-n-hexyl-N-methylamino)이다.

본 발명의 목적을 위한 ( C ₃ - C ₇ )- 시클로알킬 (( C ₃ - C ₇ )- Cycloalkyl ) 은 3 내지 7, 또는 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보사이클(a monocyclic saturated carbocycle having 3 to 7 or 3 to 6 ring carbon atoms)을 나타낸다. 예컨대 및 바람직하게는: 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl) 및 시클로-헵틸(cyclo-heptyl)이다.

상기 기술되고 일반적으로 또는 바람직한 범위에서 나타나는 라디칼 정의는 화학식 (I)의 최종 물질 및 각 경우의 제조에 필요한 출발 물질 및 중간체에 상응하여 적용된다.

각각의 조합 또는 라디칼의 바람직한 조합에서 특별히 기재된 라디칼의 정의는, 다른 조합의 라디칼 정의에 의해서도 또한 바람직하게 나타난 라디칼의 특별한 조합과 관계없이 교체된다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof)에 관한 것이다:

이 때,

R¹은 페닐이고,

상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐(halogen), 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,

R² 는 페닐이고,

상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐(halogen), 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,

상기 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게, 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino), 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino), (C₃-C₇)-시클로알킬((C₃-C₇)-cyclo-alkyl) 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,

상기 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 할로겐(halogen), 시아노, (C₁-C₄)알킬((C₁-C₄)-alkyl), 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 트리플루오로메톡시, 옥소(oxo), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino) 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino)로 각각 치환될 수 있다.

이 때,

R¹은 페닐이고,

상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,

R² 는 페닐이고,

상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 및 (C₁-C₃)-알콕시((C₁-C₃)-alkoxy로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,

상기 (C₁-C₃)-알콕시는 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 시리즈 할로겐(the series halogen), (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino), 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino) 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,

상기 헤테로사이클릴 라디칼은 차례로 (C₁-C₄)-알킬로 치환된다.

이 때,

R¹은 페닐이고,

R² 는 페닐이고,

상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택된다.

이 때,

R¹은 페닐이고,

상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐(halogen) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,

R² 는 페닐이고,

상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 할로겐(halogen) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택된다.

본 발명은 또한, 하기 화학식에 상응하는 화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof)에 관한 것이다:

(Ia),

상기 식에서,

R³ 은 수소(hydrogen), 할로겐(halogen), 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시를 나타내고,

R⁴ 는 수소(hydrogen) 또는 할로겐(halogen)을 나타내며,

R⁵ 는 할로겐(halogen), 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시를 나타내고,

상기 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회까지, 동일 또는 상이하게 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino), 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino), (C₃-C₇)-시클로알킬((C₃-C₇)-cyclo-alkyl) 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,

상기 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 할로겐, 시아노, (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소(oxo), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino) 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino)로 각각 치환될 수 있으며,

R⁶는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.

본 발명은 또한, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof)에 관한 것이다:

이 때,

R³ 은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시를 나타내고,

R⁴ 는 수소 또는 할로겐을 나타내고,

R⁵ 는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 또는 (C₁-C₄)-알콕시를 나타내고,

상기 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino), 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino), (C₃-C₇)-시클로알킬((C₃-C₇)-cyclo-alkyl) 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,

상기 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게, 할로겐(halogen), 시아노, (C₁-C₄)알킬((C₁-C₄)-alkyl), 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 트리플루오로메톡시, 옥소(oxo), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino) 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino)로 각각 치환될 수 있으며,

R⁶ 는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.

이 때,

R³ 는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고,

R⁴ 는 수소 또는 할로겐을 나타내며,

R⁵ 는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 또는 (C₁-C₃)-알콕시((C₁-C₃)-alkoxy)를 나타내고,

상기 (C₁-C₃)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게 시리즈 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino), 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino) 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,

상기 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 (C₁-C₄)알킬((C₁-C₄)-alkyl)로 각각 치환될 수 있으며,

R⁶ 는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.

이 때,

R⁴는 수소, 염소(chlorine) 또는 플루오르(fluorine)를 나타내며,

R⁵는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,

R⁶ 는 수소, 염소(chlorine) 또는 플루오르(fluorine)를 나타낸다.

이 때,

R³는 할로겐 또는 시아노를 나타내고,

R⁴ 는 수소 또는 플루오르를 나타내며,

R⁵ 는 할로겐 또는 시아노를 나타내고,

R⁶ 는 수소 또는 플루오르를 나타낸다.

이 때,

R³ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,

R⁴ 는 염소를 나타내며,

R⁵ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,

R⁶ 는 염소를 나타낸다.

이 때,

R³ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,

R⁴ 는 염소를 나타내며,

R⁵ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,

R⁶ 는 수소를 나타낸다.

이 때,

R³ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,

R⁴ 는 수소를 나타내고,

R⁵ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,

R⁶ 는 수소를 나타낸다.

이 때,

R³ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,

R⁴ 는 수소를 나타내고,

R⁵ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,

R⁶ 는 플루오르를 나타낸다.

이 때,

R³ 는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고,

R⁴ 는 수소 또는 할로겐을 나타내며,

R⁵ 는 트리플루오로메틸을 나타내고,

R⁶ 는 플루오르를 나타낸다.

이 때,

R³ 는 수소를 나타내고,

R⁴ 는 플루오르 또는 염소를 나타내며,

R⁵ 는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,

R⁶ 는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.

본 발명은 또한, 하기 화학식 (II)의 화합물이 이미다졸리딘-4-온 또는 이미다졸리딘-4-온의 염과 반응하는, 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(II)

상기 식에서,

R¹ 및 R² 는 상기 정의와 동일하다.

상기 반응은 일반적으로 탈수제(dehydrating reagent)의 존재 하에서 불활성 용매(inert solvents) 중에서 발생하며, 적합하게는 염의 존재 하에, 바람직하게는 대기압 하 -30℃ 내지 50℃의 온도 하에 일어난다.

불활성 용매의 예로는, 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 할로하이드로카본(halohydrocarbons), 벤젠(benzene) 또는 톨루엔, 니트로메탄(nitromethane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 디메틸포름아마이드 또는 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 하이드로카본(hydrocarbons)이다. 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디클로로메탄, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) 또는 톨루엔이 특히 바람직하다.

염기의 예로는, 알칼리 금속 카보네이트(alkali metal carbonates), 예컨대, 소듐 또는 포타슘 카보네이트(sodium or potassium carbonate), 또는 바이카보니에트(bicarbonate), 또는 유기 염기(organic bases), 예컨대 트리알킬아민(trialkylamines), 예컨대, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디-이소-프로필에틸아민이다.

이러한 연결에서 적합한 탈수제의 예로는, 카르보디이미드(carbodiimides), 예컨대 N, N'-디에틸-, N, N'-디프로필-, N, N'-디이소프로필, N, N'-디시클로-헥실-카르보디이미드(N, N'-dicyclo-hexyl-carbodiimide), N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC), N-시클로헥실-카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸폴리스티렌(N-cyclohexyl-carbodiimide-N'-propyloxymethylpolystyrene) (PS-카르보디이미드(carbodiimide)) 또는, 카르보닐 화합물, 예컨대 카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸리늄 화합물(1,2-oxazolium compounds), 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸리늄 3-설페이트 또는 2-tert -부틸-5-메틸이속사졸리늄 퍼클로레이트, 또는 아실아미노 화합물(acylamino compounds), 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, 또는 프로판-포스포닉 안하이드라이드(propane-phosphonic anhydride), 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트(2-(2-oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU)) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)), 또는 1-하이드록시-벤조-트리아졸(1-hydroxy-benzo-triazole (HOBt)), 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸-아미노)포스포니움 헥사-플루오로-포스페이트(benzotriazol-1-yloxytris(dimethyl-amino)phosphonium hexa-fluoro-phosphate (BOP)), 또는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포니움 헥사플루오로포스페이트(benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium hexa-fluorophosphate (PyBOP)), 또는 N-하이드록시숙신이미드, 또는 염기와의 이들의 혼합물이다.

축합(condensation)은 바람직하게는 PyBOP, TBTU 또는 HOBt의 존재 하에 EDC 와 함께 수행된다.

다른 방법으로, 화학식 (II)의 화합물이 우선 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)와 반응하고, 두 번째 단계에서 예컨대 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 이미다졸리딘-4-온 또는 이미다졸리딘-4-온의 염과 반응한다.

상기 기재된 방법으로 준비된 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 보호기(protecting groups)를 운반하며, 이는 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물을 수득하기 위하여 당업자에게 공지된 조건 하에 제거될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 하기 화학식의 화합물에서 에스테르를 염기와 함께 가수분해함으로써 준비될 수 있다:

(III)

상기 식에서,

R¹ 및 R² 는 상기 정의와 동일하다.

염기로의 에스테르의 가수분해는, 일반적으로 불활성 용매(inert solvents) 중에서 일어나며, 바람직하게는 대기압 하에서 실온(room temperature) 내지 용매의 환류 온도(the reflux of the solvent) 범위에서 일어난다.

염기의 예로는, 알칼리 금속 하이드록사이드(alkali metal hydroxides), 예컨대 소듐(sodium), 리튬(lithium) 또는 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide), 또는 알칼리 금속 카보네이트(alkali metal carbonates), 예컨대 세슘 카보네이트(caesium carbonate), 소듐 또는 포타슘 카보네이트(sodium or potassium carbonate)가 있으며, 바람직하게는 리튬, 포타슘 또는 소듐 하이드록사이드이다.

불활성 용매의 예로는, 할로하이드로카본(halohydrocarbons), 예컨대 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디-클로로-에탄 또는 트리클로로에틸렌,

에테르(ethers), 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시-에탄, 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르,

알콜(alcohols), 예컨대 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), n-프로판올(n-propanol), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올(n-butanol) 또는 tert-부탄올(tert-butanol),

하이드로카본(hydrocarbons), 예컨대 벤젠(benzene), 자일렌(xylene), 톨루엔(톨루엔), 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane) 또는 페트롤레움 분획(petroleum fractions), 또는

다른 용매(other solvents), 예컨대 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 피리딘(pyridine), 또는 물, 또는 용매들의 혼합물이다. 바람직한 용매는, 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) 및/또는 메탄올(methanol)이다. 테트라하이드로푸란-(tetrahydrofuran-) 또는 1,4-디옥산-물 혼합물(1,4-dioxane-water mixtures) 중의 리튬 하이드록사이드 또는 메탄올 중의 포타슘 하이드록사이드가 바람직하다.

화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 하기 화학식 (V)의 화합물의 염과 반응시키고 두 번째 단계에서 아세트산(acetic acid) 중에서 가열함으로써 준비될 수 있다:

(IV)

상기 식에서,

R² 는 상기에서의 정의와 동일하고,

R¹-NH-NH₂ (V)

상기 식에서,

R¹ 은 상기 식에서의 정의와 동일하다.

첫 번째 단계에서의 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 일어나며, 바람직하게는 대기압 하에서 실온 내지 용매의 환류 온도 범위에서 일어난다.

불활성 용매의 예로는, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), n-프로판올(n-propanol), 이소프로판올(iso-propanol), n-부탄올(n-butanol), tert-부탄올(tert-butanol) 또는 2-메톡시에탄올이 있으며, 바람직하게는 에탄올이다.

아세트산 중에서의 두 번째 반응은 일반적으로 대기압하에서 실온 내지 아세트산의 환류 온도 범위에서 일어난다. 상기 반응은 또한 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 중에서 일어나며, 온도범위는 실온 내지 용매의 환류 온도 범위이다. 0.5/99.5 내지 99.5/0.5 부피비의 메탄올, 에탄올 또는 디옥산과 아세트산의 혼합물이 적합하다. 메탄올, 에탄올, 디옥산 또는 아세트산과, 다른 산, 예컨대 염산(hydrochloric acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산(camphorsulfonic acid) 또는 트리플루오로아세트산의 혼합물을 상기 언급한 조건 하에서 사용하는 것도 가능하다. 상기 반응은 아세트산 중에서 환류 하에 수행되는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물과 반응함으로써 준비될 수 있다:

(VI)

상기 식에서,

R² 는 상기 정의와 동일하다.

상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 일어나며, 바람직하게는 대기압 하에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위에서 일어나며, 산의 존재하에서 일어나는 것이 적합하다.

불활성 용매의 예로는, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), n-프로판올(n-propanol), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올(n-butanol), tert-부탄올(tert-butanol) 또는 2-메톡시에탄올, 또는 다른 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드 또는 디메틸 설폭사이드이다.

상기 반응이 산의 존재 하에서 일어나는 경우, 아웃셋(outset)으로부터 또는 1 내지 4 시간 후에 반응 용액에 가할 수 있으며, 산을 나중에 가하는 경우에는, 반응 용액을 용매의 환류 온도까지 적절하게 가열한다.

산은, 예컨대 농축 미네랄 산(concentrated mineral acid) 또는 농축 카르복실산(concentrated 카르복실산), 예컨대 농축 염산(concentrated hydrochloric acid), 농축 질산(concentrated nitric acid), 농축 황산(concentrated sulfuric acid) 또는 농축 아세트산(concentrated acetic acid)이다.

화학식 (IV), (V) 및 (VI)의 화합물은 공지되거나, 또는 상응하는 출발 물질로부터 공지된 방법으로 합성할 수 있다.

본 발명의 화합물의 준비는 하기 합성 반응식에 의해 예컨대 도시될 수 있다.

반응식( Synthesis scheme ):

본 발명의 화합물들은 예측될 수 없는 생리학적 효과의 다양한 범주를 나타낸다.

이들은 따라서, 사람 및 동물에 있어서 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품으로서 사용되기에 적합하다.

본 발명의 화합물들은 항 레트로바이러스성 효과(antiretroviral effects)에 유리한 범주를 갖는다는 점에서 특히 구별된다.

본 발명은 또한, 레트로바이러스(retroviruses), 특히 HI 바이러스에 의해 유발된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 질병, 특히 상기 언급한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 질병, 특히 상기 언급한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 유효량을 사용함으로써 질병, 특히 상기 언급한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.

사람에 대한 의약에 있어서 적용 영역의 예는 다음과 같다:

1) 사람 레트로바이러스성 감염의 치료 및 예방(The treatment and prophylaxis of human retroviral infections)

2) HIV-1 (human immunodeficiency virus; formerly called HTLV III / LAV) 및 HIV-2 에 의해 유발된 감염 및 질병(AIDS) 및 ARC (AIDS related complex) 및 LAS (lymphadenopathy syndrome)와 같은 관련 단계, 뿐만 아니라 바이러스에 의해 유발된 뇌병증(encephalopathy) 및 면역 결핍(immunodeficiency) 의 치료 및 예방

3) 모노-, 폴리- 또는 멀티 저항성 HI 바이러스에 의해 유발된 HIV 감염의 치료(The treatment of HIV infections caused by mono-, poly- or multiresistant HI viruses).

발현 저항성 HI 바이러스(The expression resistant HI viruses)는 예컨대 뉴클레오시딕 저해제(nucleosidic inhibitors (NRTI)), 비-뉴클레오시딕 저해제(non-nucleosidic inhibitors (NNRTI)) 또는 프로테아제 저해제(protease inhibitors (PI))에 저항성을 갖는 바이러스 또는 예컨대 T20 (fusion inhibitors)의 활동의 다른 원리에 저항성을 갖는 바이러스를 의미한다.

4) AIDS-운반체 상태의 치료 또는 예방(The treatment or prophylaxis of the AIDS-carrier state).

5) HTLV-I 또는 HTLV-II 감염의 치료 또는 예방(The treatment or prophylaxis of an HTLV-I or HTLV-II infection).

다양한 의약품에서의 적응의 예는 하기와 같다:

하기로 인한 감염

a) 매디-비스나(양 및 염소에서의)(Maedi-visna (in sheep and goats))

b) 진행성 폐렴 바이러스(양 및 염소에서의)(progressive pneumonia virus (PPV) (in sheep and goats))

c) 염소 관절염 뇌염 바이러스(양 및 염소에서의)(caprine arthritis encephalitis virus (in sheep and goats))

d) 주에게르지에케트 바이러스(양에서의)(zwoegerziekte virus (in sheep))

e) 감염성 빈혈 바이러스(말의)(infectious anaemia virus (of horses))

f) 고양이 백혈병 바이러스로 유발된 감염(infections caused by the feline leukaemia virus)

g) 고양이 면역 결핍 바이러스로 유발딘 감염(infections caused by the feline immunodeficiency virus (FIV))

h) 원숭이 면역 결핍 바이러스로 유발된 감염(infections caused by the simian immunodeficiency virus (SIV))

상기 언급된 아이템 2,3 및 4에 사람 의약품의 적응 영역이 바람직하다.

물질들은 특히 역전사효소(reverse transcriptase)의 공지된 비-뉴클레오시딕 저해제, 예컨대 에파비렌즈(efavirenz) 또는 네비라핀(nevirapine)에 저항성을 갖는 HI 바이러스의 조절에 적합하다.

본 발명은 또한, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나 이상의 유효 성분, 특히 상기 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 유효성분을 포함하는 의약품에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은, 또한 특히 상기 기재된 아이템 2, 3 및 4에 있어서 적용 영역에 있어서 유효한 하나 이상의 다른 화합물들과 조합 치료법의 구성성분으로 사용될 수 있다. 상기 화합물들은 예컨대 하기 기재된 작용 원칙에 기초한 항바이러스 작용을 갖는 물질들의 유효량과의 조합으로 사용될 수 있다:

HIV 프로테아제 저해제(HIV protease inhibitors); 예컨대, 사퀴나비어(saquinavir), 인디나비어(indinavir), 리토나비어(ritonavir), 넬피나비어(nelfinavir), 암프레나비어(amprenavir), 로피나비어(lopinavir), 아타자나비어(atazanavir), 포삼프레나비어(fosamprenavir), 티프라나비어(tipranavir), 다루나비어(darunavir);

HIV 역전사 효소의 뉴클레오시딕, 뉴클레오티딕 및 비-뉴클레오시딕 저해제(nucleosidic, nucleotidic and non-nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase); 예컨대, 지도부딘(zidovudine), 라미부딘(lamivudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비르(abacavir), 테노포비르(tenofovir), 아데포비르(adefovir), 엠트리시타빈(emtricitabine), 암독소비르(amdoxovir), 아프리시타빈(apricitabine), 리시비르(racivir), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 릴피비린(rilpivirine), UK-453,061;

HIV 인테그라제 저해제(HIV integrase inhibitors), 예컨대: 랄테그라비르(raltegravir), 엘비테그라비르(elvitegravir);

HIV 용융 저해제(HIV fusion inhibitors); 예컨대: 엔푸비르타이드(enfuvirtide);

CXCR4/CCR5/gp120 상호작용의 저해제(Inhibitiors of the CXCR4/CCR5/gp120 interaction); 예컨대: 마라비록(maraviroc), 비크리비록(vicriviroc), INCB009471, AMD-070;

폴리프로테인 변형의 저해제(Inhibitiors of the polyprotein maturation); 예컨대: 베비리마트(bevirimat).

상기의 선택은 본 명세서의 실시예를 한정하고자 하는 것이 아니라 가능한 조합을 예시하기 위해서 기재된 것이다. 원칙적으로, 항바이러스 활성(antiviral activity)을 갖는 물질과 본 발명의 화합물들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물들은 전신 및/또는 국소적으로 활동할 수 있다. 상기 목적을 위하여서 이들은 적합한 방법, 예컨대, 경구적(orally), 비경구적(parenterally), 폐(pulmonarily), 경비적(nasally), 설하(sublingually), 혀(lingually), 버칼(buccally), 직장(rectally), 진피(dermally), 경피(transdermally), 결막(conjunctivally), 귀(otically) 또는 임플란트나 스텐트로서 적용될 수 있다.

이러한 적용 경로를 위해서 본 발명의 화합물들은 적합한 적용 형태로서 적용될 수 있다.

경구 적용 위해서는 공지된 기술에 따라 기능하고 본 발명의 화합물을 빠르고 및/또는 조절된 방법으로 전달하는 적용 형태(administration forms)가 적합하며, 이는 본 발명의 화합물을 결정(crystalline) 및/또는 무정형(amorphized) 및/또는 용해된 형태(dissolved form)로 포함하며, 예컨대 정제(tablets) (비코팅 또는 코팅된 정제(uncoated or coated tablets)로, 예컨대 위산(gastric juice)에 저항성이며 지연 용출되거나 비용해이고 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 코팅을 가짐), 구강(oral cavity)에서 빠르게 붕해(disintegrate)되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/리오필리제이트(films/lyophilizates), 캅셀(capsules) (예컨대, 하드 또는 소프트 젤라틴 캅셀(hard or soft gelatin capsules)), 당-코팅 정제(sugar-coated tablets), 과립(granules), 펠렛(pellets), 분말(powders), 에멀전(emulsions), 현탁제(suspensions), 에어로졸(aerosols) 또는 액제(solutions).

비경구 적용(Parenteral administration)은 흡수 단계의 회피(avoidance of an absorption step)(예컨대, 정맥(intravenous), 동맥(intraarterial), 심장(intracardiac), 척수내(intraspinal) 또는 요추내(intralumbar)) 또는 흡수의 포함(inclusion of an absorption)(예컨대, 근육내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 피내(intracutaneous), 피부(percutaneous), 또는 복강내(intraperitoneal))으로 발생될 수 있다. 비경구 적용에 적합한 적용 형태는, 액제(solutions), 현탁제(suspensions), 에멀전(emulsions), 리오필리제이트(lyophilizates) 또는 멸균 파우더(sterile powders)의 형태로 주사 및 주입용 제제이다.

다른 적용을 위한 적합한 경로는, 예컨대 흡입용 약제학적 형태(pharmaceutical forms for inhalation) (즉, 파우더 흡입제(powder inhalers), 네뷸라이저(nebulizers)), 나잘 드롭(nasal drops), 액제(solutions), 스프레이(sprays); 정제(tablets), 필름/웨이퍼(films/wafers) 또는 캅셀제(capsules)로, 구강용(for lingual), 설하용(sublingual) 또는 버칼 투여용(buccal administration), 좌제(suppositories), 귀 또는 눈 용 제제(preparations for ears or eyes), 질 캅셀(vaginal capsules), 수성 현탁제(aqueous suspensions) (로션, 흔들어 쓰는 혼합물)(lotions, shaking mixtures), 친유성 현탁액(lipophilic suspensions), 연고(ointments), 크림(creams), 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic systems) (예컨대 패치제(patches)), 우유(milk), 페이스트(pastes), 거품(foams), 더스팅 파우더(dusting powders), 임플란트(implants) 또는 스텐트(stents).

본 발명의 화합물은 언급된 적용 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비독성, 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합하는, 공지된 방법으로 일어날 수 있다. 이들 부형제는, 담체(carriers) (예컨대, 마이크로결정 셀룰로오스( microcrystalline cellulose), 락토오스(lactose), 만니톨(mannitol)), 용매(solvents) (예컨대, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제(emulsifiers) 및 분산제(dispersants) 또는 습윤제(wetting agents) (예컨대, 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 폴리옥시솔비탄 올레이트(polyoxysorbitan oleate)), 결합제(binders) (예컨대, 폴리-비닐피롤리돈(poly-vinylpyrrolidone)), 합성 및 천연 폴리머(synthetic and natural polymers) (예컨대, 알부민(albumin)), 안정제(stabilizers) (예컨대, 항산화제(antioxidants), 예컨대 아스코르빈산(ascorbic acid)), 색조(colors) (예컨대, 무기 색소(inorganic pigments), 예컨대 철 산화물(iron oxides)) 및 향미제(taste) 및/또는 향취 교정제(odor corrigents).

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 적어도 하나 이상을 포함하는 의약품 및 상기 언급한 목적에의 이들의 용도에 관한 것으로, 통상적으로 하나 이상의 불활성, 비독성, 약제학적으로 허용되는 부형제를 함께 포함한다.

본 발명의 유효 성분을 체중에 대해서 매 24시간 총 중량으로 0.1 내지 200　mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100　mg/kg로 투여한 경우 사람 및 수의과 의약품 모두에서 장점을 가지는 것으로 확인되었으며, 이는 목적하는 결과를 얻기 위해서 단일 용량의 복수 회 투여의 형태(in the form of a plurality of single doses)가 적합하다. 단일 용량(A single dose)은 바람직하게는 유효 성분을 체중에 대해서, 1 내지 80　mg/kg, 특히 1 내지 30　mg/kg로 포함한다.

그럼에도, 언급된 용량을 벗어나는 것이 필요할 수 있으며, 특히 체중, 투여 경로, 유효 성분에 대한 개인적 반응, 제제의 유형 및 적용 시간 및 시간 간격 등의 작용에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는 상기 언급된 최소량 보다 작은 용량으로도 충분할 수 있으며, 반면 다른 경우에는 언급된 최대 용량을 초과할 수 있다. 투여 용량이 많아지는 경우에는, 1일 동안 단일 용량을 복수회로 분산하는 것이 추천된다.

하기 시험 및 실시예의 퍼센트 데이터는, 달리 언급된 바 없으면, 중량 퍼센트이며, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비율, 희석 비율 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기반으로 한 것이다. "w/v" 는 "중량/부피(weight/volume)"를 의미한다. 따라서, 예컨대, "10% w/v" 은, 용액 또는 현탁액 100 ml 가 10　g의 물질을 함유하는 것을 의미한다.

A) 실시예실시예s

약어( Abbreviations ):

aq.	수성, 수용액(aqueous, aqueous solution)
conc.	농축된(concentrated)
DCI	직접 화학적 이온화(direct chemical ionization) (in MS)
DMA	N,N-디메킬아세트아마이드
DMF	N,N-디메틸포름아마이드
DMSO	디메틸 설폭사이드
EDC	N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 x HCl
eq.	당량(equivalent)(s)
ESI	일렉트로스프레이 이온화(electrospray ionization) (in MS)
h	시간(hour)(s)
HATU	O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트
HPLC	고압, 고성능 액체 크로마토그래피(high pressure, high performance liquid chromatography)
LC-MS	커플링된 액체 크로마토그래피-매스 스펙트로메트리(coupled liquid chromatography-mass spectrometry)
min	분(minute)(s)
MS	매스 스펙트로메트리(mass spectrometry)
NMR	핵자기공명 스펙트로스코피(nuclear magnetic resonance spectroscopy)
PyBOP	벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포니움 헥사플루오로 우로포스페이트(benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)
R_t	보유 시간(retention time) (in HPLC)
RT	실온(room temperature)
TBTU	O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트
TFA	트리플루오로아세트산
THF	테트라하이드로푸란
TMOF	트리메틸 오르소포르메이트

LC - MS / GC - MS 방법:

방법 1:

MS 장비 유형(instrument type): 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 장비 유형(instrument type): HP 1100 시리즈(Series); UV DAD; 칼럼(column): Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; 용리액(eluent) A: 1　l 물 + 0.5 ml 50% 포름산(formic acid), 용리액 B: 1 l 아세토니트릴(acetonitrile) + 0.5 ml 50% 포름산(formic acid); 그래디언트(그래디언트): 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; 유속(flow rate): 0.0 min 1　ml/min, 2.5　min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐(oven): 50℃; UV 검출(detection): 210 nm.

방법 2:

장비(Instrument): HPLC Agilent Series 1100 가 있는 Micromass Quattro LCZ ; 칼럼(column): Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.5　ml of 50% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50% 포름산; 그래디언트: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; 유속 : 0.0 min 1 ml/min → 2.5　min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.

방법 3:

MS 장비 유형(instrument type): Micromass ZQ; HPLC 장비 유형(instrument type): Waters Alliance 2795; 칼럼: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.5　ml 50% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.5　ml 50% 포름산; 그래디언트: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; 유속: 0.0 min 1 ml/min → 2.5　min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.

방법 4:

장비:HPLC Agilent Series 1100 있는 Micromass Quattro LCZ ; 칼럼: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.5　ml 50% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.5　ml 50% 포름산; 그래디언트: 0.0　min 90%A → 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; 유속: 2 ml/min; 오븐: 40 ℃; UV 검출: 208-400 nm.

방법 5:

장비: Waters UPLC Acquity 있는 Micromass QuattroPremier ; 칼럼: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.5　ml 50% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.5　ml 50% 포름산; 그래디언트: 0.0 min 90%A → 0.1　min 90%A → 1.5 min 10%A → 2.2 min 10%A; 오븐: 50 ℃ ; 유속: 0.33　ml/min; UV 검출: 210 nm.

방법 6:

MS 장비 유형:: Waters ZQ; HPLC 장비 유형:: Waters Alliance 2795; 칼럼: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.5 ml 50% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.5 ml of 50% 포름산; 그래디언트: 0.0　min 90%A → 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; 유속: 2　ml/min; 오븐: 40℃ ; UV 검출: 210 nm.

방법 7:

MS 장비 유형:: Micromass ZQ; HPLC 장비 유형:: Waters Alliance 2795; 칼럼: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.5　ml 50% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.5　ml 50% 포름산; 그래디언트: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 3.0 min 5%A → 4.0 min 5%A → 4.01　min 90%A; 유속: 2 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.

방법 8:

장비: HPLC Agilent Series 1100 있는 Micromass Quattro LCZ ; 칼럼: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.5　ml 50% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.5　ml 50% 포름산; 그래디언트: 0.0　min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; 유속: 0.0 min 1　ml/min, 2.5　min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.

방법 9:

장비: HPLC Agilent Series 1100 있는 Micromass Quattro LCZ with ; 칼럼: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.5　ml 50% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.5　ml 50% 포름산; 그래디언트: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 3.0 min 5%A → 4.0 min 5%A → 4.1　min 90%A; 유속: 2 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.

방법 10:

MS 장비 유형: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 장비 유형:: Agilent 1100　Series; 칼럼: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.5　ml 50% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50% 포름산; 그래디언트: 0.0 min 100%A → 3.0 min 10%A → 4.0 min 10%A → 4.01 min 100%A (유속 2.5 ml/min) → 5.00 min 100%A; 오븐: 50℃; 유속: 2 ml/min; UV 검출: 210　nm.

방법 11:

장비: Micromass GCT, GC6890; 칼럼: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33　μm ; 일정한 헬륨 유속: 0.88 ml/min; 오븐: 70 ℃; 인렛(inlet): 250℃ ; 그래디언트: 70℃, 30℃/min → 310 ℃ (3 min 동안 고정).

방법 12:

장비: Waters ACQUITY SQD UPLC system; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1　l 물 + 0.25　ml 99% 포름산, 용리액 B: 1　l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 그래디언트: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 오븐: 50℃; 유속: 0.40 ml/min; UV 검출: 210 - 400 nm.

출발 물질 및 중간체( Starting compounds and intermediates ):

실시예 1A

리튬 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1올레이트(Lithium 1-(3-chloro-5-fluorophenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

디에틸에테르 60 ml 중 리튬 헥사메틸디실라자이드(lithium hexamethyldisilazide ) 78 ml (78 mmol) 용액(테트라하이드로푸란 중 1N 용액(1N solution in tetrahydrofuran))을 -78℃에서 아르곤 하에 준비하고, 디에틸에테르 190 ml 중 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에타논 12.5 g (72.4 mmol) 용액을 가한다. -78℃에서 45분 후, 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate) 11.6　g (79.7 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 71% 순도(이론적으로 100%)의 표제 화합물 28.6　g 을 수득하며, 이는 추가적인 정제 없이 반응된 것이다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.63 (t, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M-Li+2H]⁺.

실시예 2A

리튬 1-(3,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-올레이트(Lithium 1-(3,5-difluorophenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(3,5-디플루오로-페닐)에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 5.43　g (65% 이론적으로) 을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M-Li+2H]⁺.

실시예 3A

리튬 1-(3-클로로페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 1-(3-chlorophenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(3-클로로-페닐)에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 40.4　g (92% 이론적으로)을 수득한다.

LC-MS (방법 4): R_t = 3.91 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M-Li+2H]⁺.

실시예 4A

리튬 1-(3-시아노페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이드(Lithium 1-(3-cyanophenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 3-아세틸벤젠-카르보니트릴(3-acetylbenzene-carbonitrile)과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 0.53　g 을 62% 순도로 (76% 이론적으로) 수득한다.

LC-MS (방법 5): R_t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 246 [M-Li+2H]⁺.

실시예 5A

리튬 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 9.7　g 을 66% 순도로 (79% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.69 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M-Li+2H]⁺.

실시예 6A

리튬 4-에톡시-3,4-디옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페틸]부-1-텐-1-올레이트(Lithium 4-ethoxy-3,4-dioxo-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]but-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 7.7　g 을 65% 순도로 (80% 이론적으로) 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.84 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M-Li+2H]⁺.

실시예 7A

리튬 4-에톡시-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 4-ethoxy-1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-[4-플루오로-3-(트리-플루오로-메틸)페닐]에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 8.7　g 을 78% 순도로 (90% 이론적으로)수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.64 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M-Li+2H]⁺.

실시예 8A

리튬 4-에톡시-1-(3-플루오로페닐)-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 4-ethoxy-1-(3-fluorophenyl)-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(3-플루오로페닐)에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 9.4　g (98% 이론적으로)을 수득한다.

LC-MS (방법 5): R_t = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 239 [M-Li+2H]⁺.

실시예 9A

리튬 4-에톡시-3,4-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부-텐-1-올레이트(Lithium 4-ethoxy-3,4-dioxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]but-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 44.2　g 을 62% 순도로 (70% 이론적으로)수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.12 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M-Li+2H]⁺.

실시예 10A

리튬 4-에톡시-1-(3-메톡시페닐)-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 4-ethoxy-1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(3-메톡시-페닐)에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 0.62　g 을 64% 순도로 (93% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 5): R_t = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 251 [M-Li+2H]⁺.

실시예 11A

리튬 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 1-(3,4-difluorophenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(3,4-디플루오로페닐)에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 8.47　g (100% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.79 (ddd, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M-Li+2H]⁺.

실시예 12A

리튬 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 1-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)에타논(1-(3-bromo-4-fluoro-phen-yl)ethanone)과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 7.8　g 을 75% 순도로 (79% 이론적으로)수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.05 (dd, 1H), 7.86 (ddd, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M-Li+2H]⁺.

실시예 13A

리튬 4-에톡시-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 4-ethoxy-1-(2-fluorophenyl)-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(2-플루오로페닐)-에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 4.5　g (82% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.67 (dt, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 239 [M-Li+2H]⁺.

실시예 14A

리튬 1-(2,3-디플루오로페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 1-(2,3-difluorophenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(2,3-디플루오로-페닐)에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 1.7　g 을 26% 순도로 (48% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 3): R_t = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M-Li+2H]⁺.

실시예 15A

리튬 4-에톡시-1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 4-ethoxy-1-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

5.00　g (29.4 mmol) 의 3-플루오로-5-메톡시벤조산을 51　ml 의 톨루엔 중에 준비하고, 6.4　ml (88.2　mmol) 의 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)를 가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열한다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고, 3.73　g (38.2　mmol) 의 N,O-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드와, 0 ℃에서, 10.7　ml (76.4　mmol) 의 트리에탄올아민을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물을 가하고, 상을 분리하고, 추출을 디클로로메탄으로 수행하고, 결합된 유기상을 소듐 설페이트 중에 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 105 ml 의 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 아르곤 하 실온에서 디에틸 에테르 중 9.6　ml (28.6　mmol) 의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액에 가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액을 후속적으로 가하고, 추출을 디클로로메탄으로 수행하며, 결합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생산물인 1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에타논을 디에틸 옥살레이트와 실시예 1A의 화합물의 합성과 유사하게 반응시킨다. 4.02　g 의 표제화합물을 61% 순도로 (30% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 5): R_t = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M-Li+2H]⁺.

실시예 16A

리튬 1-[3-(벤질옥시)페닐]-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 1-[3-(benzyloxy)phenyl]-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-[3-(벤질옥시)-페닐]에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 8.1　g 을 74% 순도로 (82% 이론적으로)수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.49-7.44 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).

LC-MS (방법 2): R_t = 2.96 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M-Li+2H]⁺.

실시예 17A

리튬 4-에톡시-1-(3-플루오로-5-트리플루오로m에틸페닐)-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 4-ethoxy-1-(3-fluoro-5-trifluoromethylphenyl)-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-[3-플루오로-5-(트리-플루오로-메틸)페닐]에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 1.5　g 을 62% 순도로 (62% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 5): R_t = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M-Li+2H]⁺.

실시예 18A

리튬 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-(3-브로모-5-플루오로-페닐)에타논(US2003/229096A1에 기재)과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 4.7　g 을 62% 순도로 (74% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 317 [M-Li+2H]⁺.

실시예 19A

리튬 1-[3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐]-4-에톡시-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는, 1-[3,5-비스(트리-플루오로-메틸)페닐]에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 6.1　g (86% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.36 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.88 min; MS (ESIneg): m/z = 355 [M-Li]^-

실시예 20A

리튬 4-에톡시-1-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3,4-디옥소부-1-텐-1-올레이트(Lithium 4-ethoxy-1-(3-fluoro-5-methylphenyl)-3,4-dioxobut-1-en-1-olate)

표제 화합물의 준비는 1-(3-플루오로-5-메틸페닐)에타논과 디에틸 옥살레이트(diethyl oxalate)를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 8.88　g 을 66% 순도로 (70% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.67 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M-Li+2H]⁺.

실시예 21A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

순도 71% (72.9 mmol)의 실시예 1A의 화합물 28.6 g을 350　ml 에탄올 중에 준비하고, 15.8　g (80.2　mmol) 3-클로로-4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 350　ml 농축 아세트산 중에서 취하고, 환류 하에 2 시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 가하고, 물로 세척하고, 수성 소듐 바이카보네이트 용액에서 포화시킨다. 유기상을 농축하고 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)에 의해 정제한다(이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 상기 유기상을 농축하고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다(이동상: 시클로헥산). 22.6　g (76% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.80 (dd, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.38 (ddd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (dt, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]⁺.

실시예 22A

에틸 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 1A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발로 하여, 실시예 1A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 5.82　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.61-7.56 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (dt, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]⁺.

실시예 23A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-(3,5-difluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 2A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발로 하여, 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 플래시 크로마토그래피(이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1)으로 정제한 후, 표제 화합물 2.58　g (68% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.60-7.56 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]⁺.

실시예 24A

에틸 1,5-비스(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1,5-bis(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

112　g (413　mmol) 실시예 3A의 화합물을 1120 ml 에탄올 중에 준비하고, 101　g (561　mmol) 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 1120 ml 농축 아세트산에서 취하고, 환류 하에 2 시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 방치하고, 생성된 침전물을 흡인 여과(suction filtration)로 수집하고, 시클로헥산으로 교반하며, 상기 침전물을 흡입여과로 수집하고, 시클로 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조한다. 표제화합물 126 g (80% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.58-7.54 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 2): R_t = 3.00 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.

실시예 25A

에틸 1,5-비스(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1,5-bis(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 5A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 5.78　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.78 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]⁺.

실시예 26A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 6A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 4.56　g (95% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.59-7.46 (m, 4H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺.

실시예 27A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carb-oxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 7A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 3.60　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.76 (d, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 3.05 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

실시예 28A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carb-oxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 6A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 3.50　g (66% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.74 (dd, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

실시예 29A

에틸 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 5A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 5.67　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.64 (dd, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]⁺.

실시예 30A

에틸 5-(3-플루오로페닐)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-fluorophenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 8A의 화합물과 3-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 30.4　g (62% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.44-7.33 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]⁺.

실시예 31A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 10A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하고, 예비 HPLC(preparative HPLC)(RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제하여, 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.60　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.57-7.51 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]⁺.

실시예 32A

에틸 5-(3-클로로페닐)-1-[3-(트리플루오로m에틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 3A의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하고, 예비 HPLC(preparative HPLC)(RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제하여, 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.00　g (42% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 3.09 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]⁺.

실시예 33A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 11A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.83　g (49% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.58-7.43 (m, 5H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]⁺.

실시예 34A

에틸 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-bromo-4-fluorophenyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 12A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 3.68　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.74 (dd, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]⁺.

실시예 35A

에틸 5-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

45.0 g (155 mmol) 실시예 3A의 화합물을 400　ml 에탄올 중에 준비하고, 34.4　g (211 mmol) 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 400　ml 농축 아세트산에서 취하고, 환류 하에 2 시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에서 취하고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 및 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축한다. 잔류물을 환류 하에 디에틸 에테르 중에 교반하고, 침전물을 흡인 여과로 수집한다. 모액(The mother liquor)을 농축하고, 잔류물을 시클로헥산으로 교반하고, 침전물을 흡인 여과하여 수집한다. 총, 23 g (43% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.47-7.39 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (dt, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]⁺.

실시예 36A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-(2-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 13A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.34　g (73% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.56-7.41 (m, 5H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.85 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]⁺.

실시예 37A

에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(4-fluorophenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 9A의 화합물과 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 4.63　g (99% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.74 (d, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 4): R_t = 4.10 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]⁺.

실시예 38A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-(2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-(2,3-difluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 14A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 240　mg (37% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): d = 7.46 (t, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.47 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.91 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]⁺.

실시예 39A

에틸 5-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 3A의 화합물과 4-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 메탄올 중 교반을 통해 부가적인 정제한 후, 흡인 여과로 침전물을 수집하고 고압에서 건조한다. 표제화합물 26.8 g (57% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.58-7.53 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 3.07 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.

실시예 40A

에틸 5-(3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-fluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 8A의 화합물과 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 23.0　g (44% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.46-7.37 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.76 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]⁺.

실시예 41A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 15A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.20　g 68% 순도로 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.59-7.55 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (dt, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.

실시예 42A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 15A의 화합물과 3-클로로-4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.36　g 을 82% 순도로 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.77 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (dt, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]⁺.

실시예 43A

에틸 5-[3-(벤질옥시)페닐]-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-[3-(benzyloxy)phenyl]-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 16A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 14.1　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.56-7.44 (m, 3H), 7.40-7.24 (m, 7H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 3.03 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]⁺.

실시예 44A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

19.1　g (44.1　mmol) 실시예 43A의 화합물을 367　ml 농축 아세트산 중에 준비하고, 활성탄소 (5%) 상 23.5　g (11.0　mmol) 팔라듐을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 수소 대기 하에 교반한다. 반응 혼합물을 후속적으로 여과하고, 여과물(filtrate)을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에서 취하고, 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축한다. 표제화합물 12.7　g 을 63% 순도로 (53% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]⁺.

실시예 45A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 4A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 0.50　g (80% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.94-7.91 (m, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.35 (ddd, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.61 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]⁺.

실시예 46A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 8A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 0.60　g (93% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.75 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.09-7.05 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.77 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]⁺.

실시예 47A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 9A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 5.10 g (100% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.80-7.74 (m, 2H), 7.72-7.50 (m, 4H), 7.37 (ddd, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.87 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

실시예 48A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 17A 의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.43 g 을 36% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺.

실시예 49A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 17A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.08 g을 수득한다.

LC-MS (방법 5): R_t = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

실시예 50A

에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-bromophenyl)-5-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 3A의 화합물과 3-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.50　g 을 70% 순도로 (67% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.93 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]⁺.

실시예 51A

에틸 1-(3-브로모페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-bromophenyl)-5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 1A의 화합물과 3-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 689　mg 을 76% 순도로 (77% 이론적으로)수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.73-7.69 (m, 2H), 7.52 (dt, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 7): R_t = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]⁺.

실시예 52A

에틸 5-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-bromo-5-fluorophenyl)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 18A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 3.87　g (89% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.80 (dd, 1H), 7.63 (dt, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.98 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

실시예 53A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 10A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 0.60　g (97% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.74 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.77 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.

실시예 54A

에틸 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 19A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.42　g (62% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 3.16 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺.

실시예 55A

에틸 1-(4-클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(4-chlorophenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 9A의 화합물과 4-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 4.78 g (98% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.76 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

LC-MS (방법 6): R_t = 4.11 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]⁺.

실시예 56A

에틸 1-(4-클로로페닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(4-chlorophenyl)-5-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 8A의 화합물과 4-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 43.4 g (87% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.58-7.53 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 6): R_t = 3.93 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]⁺.

실시예 57A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 20A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.79　g 을 78% 순도로 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.75 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.98 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]⁺.

실시예 58A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 20A의 화합물과 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.75　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.97 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]⁺.

실시예 59A

에틸 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

100　mg (0.236　mmol) 실시예 51A의 화합물을 1　ml of 1-메틸-2-피롤리돈 중에 준비하고, 55.4 mg (0.472 mmol) 아연 시아나이드(zinc cyanide) 및 27.3 mg (0.024 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 가하고, 상기 혼합물을 200 ℃ 온도에서 마이크로웨이브 조사 하에 30 분 동안 밀폐된 유리 용기 중에서 가열한다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 키세규어(kieselguhr)를 통해 여과하고, 메탄올로 용리하고, 여과물(filtrate)을 1N 수성 수소 클로라이드 용액으로 약 산성으로 만들고, 농축하고, 잔류물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 표제화합물을 33　mg (34% 이론적으로)을 수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]⁺.

실시예 60A

에틸 5-(3-클로로페닐)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 3A의 화합물과 3-시아노-4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 0.76　g 을 46% 순도로 (23% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]⁺.

실시예 61A

에틸 5-(3-클로로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chlorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 3A의 화합물과 3-시아노페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 540　mg 을 69% 순도로 (25% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]⁺.

실시예 62A

에틸 1,5-비스(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1,5-bis(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 4A의 화합물과 3-시아노페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 440　mg 을 26% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]⁺.

실시예 63A

에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-5-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 4A의 화합물과 3-시아노-4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 510　mg 를 27% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.

실시예 64A

에틸 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 1A 의 화합물과 3-시아노페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.96　g 를 55% 순도로 (86% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]⁺.

실시예 65A

에틸 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

표제 화합물의 준비는 실시예 1A의 화합물과 3-시아노페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 실시예 21A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.96　g 을 55% 순도로 (86% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]⁺.

실시예 66A

에틸 5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-[3-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

100　mg (0.29　mmol) 실시예 44A의 화합물을 2　ml 건조 아세톤(dry acetone)중에 준비하고, 44.4　mg (0.32　mmol) 포타슘 카보네이트(potassium carbonate) 및 36.5　mg (0.29　mmol) 2-브로모에탄올(2-bromoethanol)을 가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트, 0.1% 포름산 첨가)로 정제하고, 표제 화합물 13.1　mg을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.56-7.44 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺.

실시예 67A

에틸 5-{3-[3-(아세틸옥시)프로폭시]페닐}-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-{3-[3-(acetyloxy)propoxy]phenyl}-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

100　mg (0.292　mmol) 실시예 44A의 화합물을 1　ml 건조 DMF 중에서 준비하고, 242　mg (1.75　mmol) 포타슘 카보네이트(potassium carbonate) 및 158　mg (0.875 mmol) 1-아세톡시-3-브로모프로판을 가하고, 상기 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트, 0.1% 포름산 첨가)로 정제하고, 표제 화합물 109　mg (84% 이론적으로)을 수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.79 min; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺.

실시예 68A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-클로로프로폭시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-[3-(3-chloropropoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

100　mg (0.292　mmol) 실시예 44A의 화합물을 3　ml 건조 DMF 중에서 준비하고, 76.6　mg (0.554 mmol) 포타슘 카보네이트 및 133 mg (0.846 mmol) 1-브로모-3-클로로프로판을 가하고, 상기 혼합물을 환류 하게 4 시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트, 0.1% 포름산 첨가)로 정제하고, 표제 화합물 42　mg 을 49% 순도로 (17% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 2.53 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

실시예 69A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

100　mg (0.292　mmol)실시예 44A의 화합물을 2　ml 건조 아세톤 중에서 준비하고, 44.4 mg (0.321 mmol) 포타슘 카보네이트 및 40.6 mg (0.292 mmol) 2-브로모에틸 메틸 에테르를 가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트, 0.1% 포름산 첨가)로 정제하고, 표제 화합물 48　mg (41% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.56-7.44 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.68 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

실시예 70A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-피리디-1-닐프로폭시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylate)

3　ml 에탄올 중의 41.5　mg (0.10　mmol) 실시예 68A의 화합물과 83 μl (0.99　mmol) 피롤리딘을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트, 0.1% 포름산 첨가)로 정제하고, 표제 화합물 18.3　mg을 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺.

실시예 71A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

5.11　g (12.9　mmol) 실시예 21A의 화합물을 142　ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 3.08　g (129　mmol) 리튬 하이드록사이드 및 47　ml 물을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액(aqueous hydrogen chloride solution)을 pH 가 산성이 될 때까지 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 표제화합물 4.51　g (90% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.2 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36 (ddd, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]⁺.

실시예 72A

5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 22A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 4.18 g (78% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.49 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]⁺.

실시예 73A

1-(3-클로로페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-(3,5-difluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

2.50　g (6.89　mmol) 실시예 23A의 화합물을 1,4-디옥산과 물의 2:1 혼합물 62　ml 중에서 준비하고, 물 중 2N 리튬 하이드록사이드 용액 35　ml (70　mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 2N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액(aqueous hydrogen chloride solution)을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 표제 화합물 2.28　g (99% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.2 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.33 (tt, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 74A

1,5-비스(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1,5-Bis(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 24A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 5.97　g (94% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.57-7.37 (m, 6H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.17 (s, 1H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.

실시예 75A

1,5-비스(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1,5-Bis(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 25A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 5.15 g (96% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.23 (ddd, 1H), 7.18 (s, 1H)

LC-MS (방법 1): R_t = 2.49 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]⁺.

실시예 76A

1-(3-클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

10.8　g (26.2　mmol) 실시예 26A의 화합물을 236　ml 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 2N 용액 236 ml (472 mmol) 을 가하고, 상기 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 2N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액(aqueous hydrogen chloride solution)을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 표제 화합물 9.90　g (99% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.77 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]⁺.

실시예 77A

1-(3-클로로페닐)-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

3.60　g (8.72　mmol) 실시예 27A의 화합물을 50　ml 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 1N 용액 50 ml (50 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 희석시키고, 농축 수성 하이드로젠 클로라이드 용액(conc. aqueous hydrogen chloride solution)을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 표제 화합물 3.30　g (98% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.70 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (s, 1H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.41 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]⁺.

실시예 78A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 28A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 3.14 g (96% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

실시예 79A

5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 29A의 화합물을 출발물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 5.30 g (100% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]⁺.

실시예 80A

5-(3-플루오로페닐)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Fluorophenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

34.0　g (99.9　mmol) 실시예 30A의 화합물을 150　ml 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 2N 용액 150 ml (300 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 농축하고, 농축 수성 하이드로젠 클로라이드 용액(conc. aqueous hydrogen chloride solution)을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 가하고, 상기 혼합물을 디클로로 메탄으로 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정한다. 표제 화합물 26.1　g (84% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.0 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.72 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.33 min; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]⁺.

실시예 81A

1-(3-클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

1.50　g (4.20　mmol) 실시예 31A의 화합물을 20　ml of 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 1N 용액 20　ml (20 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 농축하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액(aqueous hydrogen chloride solution)을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 잔류물에 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 표제 화합물 1.32　g (92% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.69 (s, 3H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]⁺.

실시예 82A

5-(3-클로로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chlorophenyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

2.00　g (5.07　mmol) 실시예 32A 의 화합물을 37　ml of 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 37　ml 물 중 리튬 하이드록사이드 1.07　g (20.0　mmol) 용액을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액(aqueous hydrogen chloride solution)을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 잔류물에 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 표제 화합물 0.74　g (40% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): d = 7.75 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.92 (s, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]⁺.

실시예 83A

1-(3-클로로페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 33A을 출발 물질로 하여 실시예 73A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.49　g (96% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 84A

5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Bromo-4-fluorophenyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 34A을 출발 물질로 하여 실시예 77A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 3.30 g (98% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.17 (s, 1H).

LC-MS (방법 3): R_t = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]⁺.

실시예 85A

5-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

23.0　g (66.7　mmol) 실시예 35A의 화합물을 100　ml of 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 2N 용액 100 ml (200 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 농축 수성 하이드로젠 클로라이드 용액(conc. aqueous hydrogen chloride solution)을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 잔류물을 소량의 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 여과에 의해서 수집하고, 진공 하에서 건조한다. 표제 화합물 17.8　g (84% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 7H), 7.19-7.14 (m, 2H).

LC-MS (방법 4): R_t = 3.46 min; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]⁺.

실시예 86A

1-(3-클로로페닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-(2-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

2.30　g (6.67　mmol) 실시예 36A의 화합물을 1,4-디옥산과 물의 2:1 혼합물 32　ml 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 2N 용액 17　ml (33.4　mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 2N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 잔류물에 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 잔류물을 소량의 석유 에테르(petroleum ether)와 디에틸 에테르의 혼합물 중에서 교반하고, 여과에 의해서 수집하고, 진공 하에서 건조한다. 표제 화합물 1.58　g (75% 이론적으로)을 수득한다.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 13.1 (s, 1H), 7.56-7.40 (m, 5H), 7.34-7.20 (m, 3H), 7.11 (s, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]⁺.

실시예 87A

1-(4-플루오로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(4-Fluorophenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

4.50　g (11.9　mmol) 실시예 37A의 화합물을 1,4-디옥산 107　ml 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 2N 용액 107 ml (214 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 2N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 잔류물에 가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 표제 화합물 4.11　g (99% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.25 (s, 1H).

LC-MS (방법 4): R_t = 3.53 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]⁺.

실시예 88A

1-(3-클로로페닐)-5-(2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-(2,3-difluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

0.21　g (0.526　mmol) 실시예 38A의 화합물을 3.5　ml 메탄올 중에서 준비하고, 실온에서, 295 mg (5.26　mmol) 포타슘 하이드록사이드를 가한다. 상기 혼합물을 환류 하에 5 분 동안 가열하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 pH 5가 될 때까지 가하고, 생성된 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 높은 진공 하에 건조한다. 표제화합물 145　mg (82% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.2 (s, 1H), 7.60-7.43 (m, 4H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.18 (s, 1H).

LC-MS (방법 2): R_t = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 89A

5-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

26.8　g (74.2　mmol) 실시예 39A 의 화합물을 300　ml 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 2N 용액 56 ml (111 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 잔류물에 가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 표제 화합물 24.5　g (99% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.19-7.14 (m, 2H).

LC-MS (방법 6): R_t = 3.51 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.

실시예 90A

5-(3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Fluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

23.9　g (72.8　mmol) 실시예 40A의 화합물을 100　ml 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 2N 용액 100 ml (200 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 농축 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 잔류물을 소량의 디에틸 에테르 중에 교반하고, 여과로 수집하고, 높은 진공 하에 건조시킨다. 표제 화합물 22.0　g (100% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.44-7.37 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.22 (dt, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]⁺.

실시예 91A

1-(3-클로로페닐)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 41A의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.31　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.88 (dt, 1H) 6.73-6.69 (m, 2H), 3.70 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.

실시예 92A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 42A의 화합물을 출발 물질로 하여 6 시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.38　g을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (dt, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 3.71 (s, 3H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]⁺.

실시예 93A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 45A의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 348　mg (68% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.33 (ddd, 1H), 7.24 (s, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]⁺.

실시예 94A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 46A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 550 mg (99% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (dt, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 95A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 47A의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 344 mg (97% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 4H), 7.36 (ddd, 1H), 7.26 (s, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.53 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]⁺.

실시예 96A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 48A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 851 mg 을 51% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

실시예 97A

1-(3-클로로페닐)-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 49A의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.82 g (85% 이론적으로)을 수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]⁺.

실시예 98A

1-(3-브로모페닐)-5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Bromophenyl)-5-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 51A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.74 g을 수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]⁺.

실시예 99A

1-(3-브로모페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Bromophenyl)-5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

76% 순도(1.23　mmol)인 688　mg 실시예 51A의 화합물을 29　ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 389 mg (16.2　mmol) 리튬 하이드록사이드 및 10　ml 물을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 잔류물을 소량의 시클로헥산 중에 교반하고, 잔류물을 흡인 여과로 수집한다. 표제 화합물 413　mg (83% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.51 (dt, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18 (dt, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.53 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]⁺.

실시예 100A

5-[3-(벤질옥시)페닐]-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-[3-(Benzyloxy)phenyl]-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 43A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 60.0 g (85% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.40-7.22 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.04 (s, 2H).

LC-MS (방법 9): R_t = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]⁺.

실시예 101A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

200　mg (0.453　mmol)실시예 52A의 화합물을 아르곤 하 1.5　ml 1,4-디옥산 및 0.9　ml 탈기된 물 중에서 준비하고, 152 mg (2.72 mmol) 포타슘 하이드록사이드, 23.1 mg (0.054 mmol) 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 및 16.6 mg (0.018 mmol) 트리스(디벤딜리덴아세톤)디-팔라듐(0)을 가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 가하고, 상기 반응 혼합물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 표제 화합물 100　mg (63% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.63 (dt, 1H), 6.59 (dt, 1H), 6.44 (t, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]⁺.

실시예 102A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 53A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 515 mg (93% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.70 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.

실시예 103A

5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 54A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 86A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.78 g (79% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.80 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]⁺.

실시예 104A

1-(4-클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(4-Chlorophenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

4.75　g (12.0　mmol) 실시예 55A 의 화합물을 108　ml 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 2N 용액 108 ml (216 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 농축 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 잔류물에 가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 표제 화합물 4.40　g (100% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65-7.52 (m, 5H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.25 (s, 1H).

LC-MS (방법 4): R_t = 3.71 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]⁺.

실시예 105A

1-(4-클로로페닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(4-Chlorophenyl)-5-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

43.0　g (125　mmol) 실시예 56A 의 화합물을 504　ml 1,4-디옥산 중에서 준비하고, 물 중 리튬 하이드록사이드 2N 용액 94 ml (188 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 농축 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 pH가 산성이 될 때까지 잔류물에 가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 표제 화합물 39.5　g (100% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, 1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.49 min; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]⁺.

실시예 106A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 57A의 화합물을 출발 물질로 하여 6시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 2.34 g 을 79% 순도로 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]⁺.

실시예 107A

1-(3-클로로페닐)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 58A 의 화합물을 출발 물질로 하여 6시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.64 g (100% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.1 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.27 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.49 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]⁺.

실시예 108A

5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 59A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 21 mg 을 83% 순도로 (64% 이론적으로)수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.2 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.52 (dt, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]⁺.

실시예 109A

5-(3-클로로페닐)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chlorophenyl)-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 60A 의 화합물을 출발 물질로 하여 6시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 672 mg 을 61% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]⁺.

실시예 110A

5-(3-클로로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chlorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 61A 의 화합물을 출발 물질로 하여 6시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 470 mg 을 77% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]⁺.

실시예 111A

1,5-비스(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1,5-Bis(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 62A 의 화합물을 출발 물질로 하여 6시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 397 mg 을 36% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]⁺.

실시예 112A

1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Cyano-4-fluorophenyl)-5-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 63A 의 화합물을 출발 물질로 하여 6시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 430 mg 을 43% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.

실시예 113A

5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 64A 의 화합물을 출발 물질로 하여 6시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.21 g 을 53% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]⁺.

실시예 114A

5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 65A 의 화합물을 출발 물질로 하여 6시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 1.88 g 을 64% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]⁺.

실시예 115A

1-(3-클로로페닐)-5-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 66A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 11 mg (82% 이론적으로)을 수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]⁺.

실시예 116A

1-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 67A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 99 mg 65% 순도로 (70% 이론적으로)수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.0 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.50 (q, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]⁺.

실시예 117A

1-(3-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 69A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어지고, 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트, 0.1% 포름산 첨가)에 의해 정제한다. 표제 화합물을 46　mg (100% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.0 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.28 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]⁺.

실시예 118A

1-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-피롤리디딘-1-닐프로폭시)페닐]-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

표제 화합물의 준비는 실시예 70A 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 71A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 10　mg 을 79% 순도로 (44% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]⁺.

실시예 119A

1-({5-[3-(2-클로로에톡시)-5-플루오로페닐]-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피리졸-3-릴}카르보닐)이미다졸리딘-4-온(1-({5-[3-(2-Chloroethoxy)-5-fluorophenyl]-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-one)

1.66　g (4.73　mmol) 실시예 101A의 화합물, 1.04 g (5.21　mmol) 실시예 125A의 화합물 및 3.69 g (7.10　mmol) PyBOP 을 80　ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 1.73 ml (9.94　mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물을 가하고, 테트라하이드로푸란을 배큐오(in vacuo)에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/메탄올 200/1)로 정제한다. 1.24　g (63% 이론적으로) 1-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-릴]카르보닐}이미다졸리딘-4-온을 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

200　mg (0.48　mmol) 1-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-릴]카르보닐}이미다졸리딘-4-온을 2.2　ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 48　μl (0.72　mmol) 2-클로로에탄올, 188 mg (0.72 mmol) of 트리페닐포스핀 및 145 mg (0.72 mmol) 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 표제 화합물 24　mg (10% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.80 (dd, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (dt, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2), 4.44 (s, 1.2H), 4.24 (t, 2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.90 (t, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.40 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺.

실시예 120A

3-(3-{1-(3-클로로페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페녹시)프로필 메탄설포네이트(3-(3-{1-(3-Chlorophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-5-yl}phen-oxy)propyl methanesulfonate)

3.63　g (8.23　mmol) 실시예 24의 화합물을 24　ml 디클로로메탄 중에서 준비하고, 실온에서, 2.2 ml (19.3　mmol) of 2,6-디메틸피리딘 및 0.75 ml (9.63 mmol) 메탄설포닐 클로라이드를 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 수성 소듐 카보네이트 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 농축한다. 표제 화합물 4.33　g 을 55% 순도로 (56% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺.

실시예 121A

2-(3-{1-(3-클로로페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트(2-(3-{1-(3-Chlorophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-5-yl}phen-oxy)ethyl methanesulfonate)

표제 화합물의 준비는 실시예 23 의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 120A의 화합물 합성과 유사하게 이루어진다. 표제화합물 6.14 g 을 51% 순도로 (57% 이론적으로)수득한다.

LC-MS (방법 1): R_t = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺.

실시예 122A

N²-벤질글리신아마이드(N²-Benzylglycinamide)

44.2 g (0.40 mol) 글리신아마이드 하이드로클로라이드를 2.2 l 디클로로메탄 중에 실온에서 아르곤 하에 준비하고, 112 ml (0.80 mol) 트리에탄올아민을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 42.5 g (0.40　mol) 벤즈알데하이드를 이어서 가하고, 상기 혼합물을 워터 트랩(water trap) 환류 하에 하룻밤 동안 가열한다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 400 ml 테트라하이드로푸란/메탄올 (1:1) 중에 용해시키고, 0 ℃에서, 16.7 g (0.44 mol) 소듐 보로하이드라이드를 부분적으로(in portions) 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한다. 현탁액을 흡인 여과하고, 여과물(filtrate)을 농축하고, 높은 진공 하에서 건조한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 침전물을 혀과 제거하고, 여과물을 농축하고, 잔류물을 톨루엔 중에서 하룻밤 동안 교반한다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 후속적으로 높은 진공에서 건조시키고, 표제 화합물 56.5 g (84% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.36-7.28 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H).

LC-MS (방법 10): R_t = 0.40 min; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H]⁺.

실시예 123A

1-벤질-3-(하이드록시메틸)이미다졸리딘-4-온(1-Benzyl-3-(hydroxymethyl)imidazolidin-4-one)

172 ml (6.20　mol) 37% 포름알데히드 용액을 56.5 g (0.34　mol) 실시예 122A의 화합물에 가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 30 분 동안 가열한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 유기 용매를 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축한다. 표제화합물 74.5　g (100% 이론적으로)을 수득한다.

LC-MS (방법 5): R_t = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 207 [M+H]⁺.

실시예 124A

1-벤질이미다졸리딘-4-온 트리플루오로아세테이트(1-Benzylimidazolidin-4-one trifluoroacetate)

휘발성 반응 산물을 증류해낸다(distilling out)하면서 74.5　g (0.36 mol) 실시예 123A의 화합물을 150 ℃에서 높은 진공 하에 6시간 동안 가열한다. 상기 잔류물을 HPLC (칼럼: Sunfire C18 5μ 250 x 20 mm; 용리제: 0.2% 트리플루오로아세트산/물-아세토니트릴 그래디언트)로 정제한다. 표제 화합물 28.4　g (27% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.75 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.54 (s, 2H).

LC-MS (방법 10): R_t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 177 [M-CF₃COOH+H]⁺.

실시예 125A

이미다졸리딘-4-온 트리플루오로아세테이트(Imidazolidin-4-one trifluoroacetate)

28.4 g (97.9 mmol) 실시예 124A의 화합물을 750　ml 에탄올 중에 용해시키고, 아르곤 하에서, 활성 탄소(activated carbon) (5%) 상의 팔라듐 4.5 g (42.3 mmol) 을 가한다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 현탁액을 셀라이트(Celite)로 여과하고, 농축 및 높은 진공 하에 건조한다. 표제 화합물 19.2　g (98% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 10.1 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.63 (s, 2H).

GC-MS (방법 11): R_t = 3.92 min MS (EIpos): m/z = 86 [M-CF₃COOH]⁺.

실시예 126A

3-아세틸-5-플루오로벤젠카르보니트릴(3-Acetyl-5-fluorobenzenecarbonitrile)

824　mg (0.900　mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐( tris(dibenzylideneacetone)dipalladium) 및 1.23 g (1.98 mmol) of rac -1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판)을 톨루엔 (300 ml) 중 9.00 g (45.0　mmol) of 3-브로모-5-플루오로벤젠카르보니트릴에 아르곤 대기 하에 가한다. 19.5　g (54.0　mmol) (1-에톡시비닐)트리-부틸스타네인((1-ethoxyvinyl)tri-butylstannane)을 가한 후, 상기 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 농축하고, 상기 잔류물을 300　ml THF 중에서 취한다. 100　ml 수성 2N 하이드로젠 클로라이드 용액을 가한 후 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 배큐오(in vacuo)에서 여과 및 농축한다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제한다. 표제 화합물 7.11　g (97% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.28 (t, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).

GC-MS (방법 11): R_t = 3.97 min; MS (EIpos): m/z = 163 [M]⁺.

실시예 127A

에틸 4-(3-시아노-5-플루오로페닐)-2,4-디옥소부티레이트(Ethyl 4-(3-cyano-5-fluorophenyl)-2,4-dioxobutyrate)

50 ml 디에틸 에테르 중 실시예 126A의 아세토페논 5.00　g (30.6　mmol) 용액을, 130　ml 디에틸 에테르 중 42.9 ml (42.9 mmol, 1M 핵산 중) 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드에 -78 ℃ 및 아르곤 대기 하에 가한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 5.00 ml (36.8　mmol) 디에틸 옥살레이트를 후속적으로 천천히 적가한다. 상기 혼합물을 RT로 천천히 따뜻하게 하고, 하룻밤 동안 교반한다. 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 상기 생성된 현탁액에 천천히 가하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 결합 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 배큐오에서 여과 및 농축한다. 조 생성물을 디에틸 에테르 중에서 현탁시키고, 30분 동안 교반한다. 여과 및 고 진공 하에서 건조한 후 표제 화합물 6.50　g (81% 이론적으로)을 대략 9:1 케토/에놀 혼합물(keto/enol mixture)로 수득한다.

LC-MS (방법 12): R_t = 0.73, 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 262 [M-H]^-

실시예 128A

에틸 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-cyano-5-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

898 mg (4.56 mmol) 3-클로로-4-플루오로페닐-하이드라진 하이드로클로라이드를 15　ml N,N-디메틸아세트아마이드 중 1.00 g (3.80 mmol) 실시예 127A 의 1,3-디케토 화합물에 가하고, 0.190　ml 10N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 생성된 용액에 가한다. 상기 혼합물을 RT에서 24 시간 동안 교반하고, 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 직접 정제한다. 표제 화합물 1.22 g (83% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.93 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]⁺.

실시예 129A

1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-cyano-5-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

12.0 ml 물 및 741 mg (30.1 mmol) 리튬 하이드록사이드를, 36.0　ml THF 중 실시예 128A 의 카르복실 에스테르 1.20 g (3.10 mmol)에 가한다. 상기 혼합물을 RT 에서 6 시간 동안 교반하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 반응 용액에 가한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 배큐오에서 여과 및 농축한다. 표제 화합물 1.10　g (95% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.2 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.35 (ddd, 1H), 7.29 (s, 1H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]⁺.

실시예 130A

에틸 1-(3-클로로페닐)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-chlorophenyl)-5-(3-cyano-5-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

60% 순도의 1.87　g (6.28 mmol) 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 50　ml 에탄올 중 실시예 127A 의 1,3-디케토 화합물 1.30 g (4.83 mmol)에 가하고, 상기 혼합물을 후속적으로 RT에서 2 시간 동안 교반한다. 40 ml 농축 아세트산을 반응 용액에 가하고, 상기 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 60 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 1N 수성 1N 하이드로젠 클로라이드 용액을 상기 혼합물에 가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 결합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 배큐오에서 여과 및 농축한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 1:1)로 정제한다. 표제 화합물 1.16 g (65% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 7.93 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.57-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

LC-MS (방법 10): R_t = 2.51 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]⁺.

실시예 131A

1-(3-클로로페닐)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Chlorophenyl)-5-(3-cyano-5-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

20.0 ml 물 및 453 mg (18.9 mmol) 리튬 하이드록사이드를, 60.0　ml of THF 중 실시예 130A의 카르복실 에스테르 700 mg (1.89 mmol)에 가한다. 상기 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 반응 용액에 가한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 배큐오에서 여과 및 농축한다. 조 생성물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 표제 화합물 712 mg (89% 이론적으로)을 81% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 10): R_t = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]⁺.

실시예 132A

에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-5-(3-cyano-5-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

35% 순도의 1.96 g (3.65 mmol) 2-플루오로-5-하이드라지닐벤젠-카르보니트릴을, 12　ml N,N-디메틸아세트아마이드 중 실시예 127A의 1,3-디케토 화합물 800 mg (3.04 mmol)에 가하고, 0.152　ml 10N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 상기 생성 용액에 가한다. 상기 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하고, 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 직접 정제한다. 표제 화합물 931 mg (61% 이론적으로) 을 75% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 5): R_t = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]⁺.

실시예 133A

1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1-(3-Cyano-4-fluorophenyl)-5-(3-cyano-5-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

10.0 ml 물 및 570 mg (23.8 mmol) 리튬 하이드록사이드를, 30.0　ml THF 중 75% 순도를 갖는 실시예 132A 의 카르복실 에스테르 900 mg (1.78 mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 RT에서 5 시간 동안 교반하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 반응 용액에 가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 배큐오에서 여과 및 농축한다. 조 생성물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 직접 정제한다. 표제 화합물 527 mg (86% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.09 (br. s., 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.28 (br. s., 1H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]⁺.

실시예 134A

에틸 5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(Ethyl 5-(3-cyano-5-fluorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)

79% 순도의 985 mg (4.56 mmol) 3-하이드라지닐벤조니크릴을 20　ml of N,N-디메틸아세트아마이드 중 실시예 127A 의 1,3-디케토 화합물 1.00 g (3.80 mmol)에 가하고, 10N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 반응 용액에 가한다. 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하고, 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 직접 정제한다. 표제 화합물 1.22 g (80% 이론적으로)을 90% 순도로 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 2.04 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.

실시예 135A

5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5-(3-Cyano-5-fluorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid)

15.0　ml 물 및 797 mg 리튬 하이드록사이드 (33.3 mmol)를 45.0　ml THF 중 90% 순도의 실시예 134A의 카르복실산 에스테르 1.20 g (3.00 mmol)에 가한다. 상기 혼합물을 RT에서 20 시간 동안 교반하고, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액을 후속적으로 반응 용액에 가한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 결합 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 배큐오에서 여과 및 농축한다. 조 생성물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 표제 화합물 821 mg (82% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 13.23 (br. s., 1H), 8.01-7.88 (m, 3H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (s, 1H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]⁺.

실시 구체예 ( Exemplary embodiments ):

실시예 1

1-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbon-yl}imidazolidin-4-one)

50.0　mg (0.14　mmol) 실시예 71A의 화합물, 12.8　mg (0.15　mmol) 이미다졸리딘-4-온 및 106　mg (0.20　mmol) PyBOP 을 2.5　ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 50　μl (0.28　mmol) of N,N-디이소프로필에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 표제 화합물 49.0　mg (83% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.43 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺.

실시예 2

1-{[5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[5-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid-azolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 72A의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 1. 50　mg (84% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

실시예 3

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-(3,5-difluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 73A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 28 mg (73% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.61 (t, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

실시예 4

1-{[1,5-비스(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1,5-Bis(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

제 화합물의 준비는 실시예 74A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 110 mg (91% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.58 (t, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 9): R_t = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

실시예 5

1-{[1,5-비스(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1,5-Bis(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 75A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 23 mg (39% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.82 (dd, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.53 (dt, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺.

실시예 6

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)-이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)-imid-azolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 76A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 24 mg (64% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H) 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.97 min; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺.

실시예 7

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carb-on-yl)imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 77A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 28 mg (74% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.77 (ddd, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

실시예 8

1-({1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carb-onyl)imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 78A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 53 mg (91% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

실시예 9

1-{[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[5-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid-azolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 79A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 52 mg (87% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

실시예 10

1-{[5-(3-플루오로페닐)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[5-(3-Fluorophenyl)-1-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 80A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 27 mg (70% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.71 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.72 (s, 3H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]⁺.

실시예 11

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 81A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 31 mg (84% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.70 (s, 3H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]⁺.

실시예 12

1-({5-(3-클로로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-yl}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({5-(3-Chlorophenyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imid-azo-lidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 82A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 22 mg (58% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 5.35 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]⁺.

실시예 13

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 83A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 16 mg (41% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.60 (t, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

실시예 14

1-{[5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[5-(3-Bromo-4-fluorophenyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid-azoli-din-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 84A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 26 mg (70% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺.

실시예 15

1-{[5-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[5-(3-Chlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 85A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 53 mg (42% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.71 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.48-7.31 (m, 7H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.43 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]⁺.

실시예 16

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-(2-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 86A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 34 mg (88% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 7.57-7.40 (m, 5H), 7.35-7.21 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.38 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.49 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]⁺.

실시예 17

1-({1-(4-플루오로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(4-Fluorophenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imid-azo-lidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 87A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 28 mg (74% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.75 (d, 1H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

실시예 18

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-(2,3-di플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-(2,3-difluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 88A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 8 mg (100% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 7.61-7.43 (m, 4H), 7.35-7.21 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.38 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.49 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

실시예 19

1-{[5-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[5-(3-Chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 89A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 31 mg (80% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.65 (s, 0.4H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.43 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

실시예 20

1-{[5-(3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[5-(3-Fluorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 90A 의 화합물을 실시예 1의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 18 mg (47% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.43 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]⁺.

실시예 21

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid-azolidin-4-one)

800　mg (2.31　mmol) 실시예 91A의 화합물을 19　ml 건조 톨루엔 중에 준비하고, 실온에서, 0.48　ml (6.58 mmol) 티오닐 클로라이드를 가하고, 상기 혼합물은 을 환류 하에 2.5 시간 동안 가열한다. 냉각 후에, 잔류물을 6 ml 디클로로메탄 중에서 취하고, 용액의 8 분의 1을 0 ℃에서 0.13 ml (0.92　mmol) 트리에탄올아민 및 92.3 mg (0.46 mmol) 실시예 125A 의 화합물과 혼합하고 RT 에서 하룻밤 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트) 및 예비 박막 크로마토그래피(실리카겔; 이동상: 에틸 아세테이트)로 정제한다. 표제 화합물 11　mg (9% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.61 (s, 0.4H), 7.59 (t, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.90 (dt, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.71 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

실시예 22

1-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carb-on-yl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 92A 의 화합물을 실시예 21의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 29 mg (24% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.90 (dt, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.72 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]⁺.

실시예 23

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imi-dazolidin-4-one)

11.1　mg (0.031　mmol) 실시예 115A의 화합물, 6.8　mg (0.034　mmol) 실시예 125A의 화합물 및 24.2　mg (0.046　mmol) PyBOP 을 0.6　ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 11　μl (0.065　mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)으로 정제한다. 표제 화합물 3.5　mg (27% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.85 (t, 1H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.92 (t, 2H), 3.67 (q, 2H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

실시예 24

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbon-yl)imi-dazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 116A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 54 mg (69% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.52 (t, 1H), 4.46 (s, 1.2H), 4.01-3.95 (m, 2.8H), 3.51 (q, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

실시예 25

3-{1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-5-릴}-벤젠-카르보니트릴

(3-{1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-5-yl}-ben-zene-carbonitrile)

표제 화합물의 준비는 실시예 93A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어진다. 생성물을 예비 박막 크로마토그래피(실리카 겔; 이동상: 에틸 아세테이트)으로 추가적으로 정제하고, 표제 화합물 8　mg (16% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8 H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.

실시예 26

1-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid-azolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 94A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어진다. 생성물을 예비 박막 크로마토그래피(실리카 겔; 이동상: 에틸 아세테이트)으로 추가적으로 정제하고, 표제 화합물 10 mg (16% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.79 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

실시예 27

1-({1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbo-nyl)imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 95A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어진다. 생성물을 예비 박막 크로마토그래피(실리카 겔; 이동상: 에틸 아세테이트)으로 추가적으로 정제하고, 표제 화합물 17 mg (29% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.69-7.50 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.30-7.27 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

실시예 28

1-({1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-릴}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 96A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 17 mg (27% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.84 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.

실시예 29

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-{3-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl}-1H-pyrazol-3-yl]carb-onyl}imidazolidin-4-one formate)

49.6　mg (0.096　mmol) 실시예 120A의 화합물 및 테트라하이드로푸란 중 0.48 ml (0.96　mmol) 2M 디메틸아민의 용액을 3　ml 에탄올 중에서 80℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트, 0.1% 포름산 추가)으로 정제한다. 표제 화합물 6.2　mg (23% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 8.18 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.92 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.82-1.74 (m, 2H).

LC-MS (방법 5): R_t = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

실시예 30

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbo-n-yl)imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 97A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어지며, 예비 HPLC 중 0.1% 포름산을 추가한다. 표제 화합물 60　mg (51% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.77 (d, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

실시예 31

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carb-onyl)imidazolidin-4-one formate)

표제 화합물의 준비는 실시예 118A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 3.2 mg (33% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.71 (s, 0.6H), 8.61 (s, 0.4H), 8.17 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.94 (t, 2H), 2.49-2.43 (m, 6H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 4H).

LC-MS (방법 5): R_t = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]⁺.

실시예 32

1-{[1-(3-브로모페닐)-5-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Bromophenyl)-5-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 98A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 122 mg (52% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]⁺.

실시예 33

1-{[1-(3-브로모페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Bromophenyl)-5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid-azoli-din-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 99A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 186 mg (79% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.73 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺.

실시예 34

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

100　mg (0.25　mmol) 실시예 100A의 화합물, 25.5　mg (0.30　mmol) 이미다졸리딘-4-온 및 141　mg (0.27　mmol) PyBOP 을 2 ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 47　μl (0.27　mmol) N,N-디이소프로필에틸-아민을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)으로 정제한다. 83.5　mg (72% 이론적으로) of 1-({5-[3-(벤질옥시)페닐]-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.41-7.24 (m, 7H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 5.06 (s, 2H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 9): R_t = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]⁺.

317　mg (0.671　mmol) of 1-({5-[3-(벤질옥시)페닐]-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온을 5.6　ml 농축 아세트산 중에 준비하고, 활성탄소 (5%) 상 7 mg (0.168 mmol) 팔라듐을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 후속적으로 여과하고, 여과물을 농축하고, 잔류물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)으로 정제한다. 표제 화합물 119　mg (46% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 9.67 (s, 1H), 8.71 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]⁺.

실시예 35

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-(2-메톡시에톡시)페닐]-1H-피라졸-3-yl}카르보닐)-이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)-imi-dazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 117A 의 화합물을 실시예 23의 합성과 유사하게 이루어진다. 1,1',1''-포스포릴트리피롤리딘의 제거를 위해서 생성물을 소량의 테트라하이드로푸란 중에서 취하고, 물을 혼합물에 침전(precipitate)이 형성될 때 까지 가하고, 테트라하이드라푸란을 배큐오에서 제거하고, 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 높은 진송 하에서 건조한다. 표제 화합물 10 mg (19% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.03 (t, 2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.60 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

실시예 36

1-({1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carb-o-nyl)imidazolidin-4-one)

1.66　g (4.73　mmol) 실시예 101A의 화합물, 1.04 g (5.21　mmol) 실시예 125A 의 화합물 및 3.69 g (7.10　mmol) PyBOP을 80　ml 테트라하이드로푸란 중에서 준비하고, 실온에서, 1.73 ml (9.94　mmol) N,N-디이소프로필-에틸아민을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물을 가하고, 배큐오에서 테트라하이드로푸란을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하고, 잔류믈을 플래시 크로마토그래피 (이동상: 에틸 아세테이트/메탄올 200/1)로 정제한다. 1.24　g (63% 이론적으로) 1-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온을 수득한다.

LC-MS (방법 7): R_t = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

100　mg (0.239　mmol) of 1-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온을 2.5　ml 건조 아세톤 중에 준비하고, 36.3　mg (0.263　mmol) 포타슘 카보네이트 및 149 mg (1.19 mmol) 2-브로모-에탄올을 가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 가열한다. 반응 혼합물을 후속적으로 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)으로 정제한다. 표제 화합물 30　mg (26% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.80 (dd, 1H), 7.53 (dt, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.90 (dt, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 5.32 (s, 0.8H), 4.92-4.85 (m, 2.2H), 4.44 (s, 1.2H), 4.01-3.92 (m, 2.8H), 3.65 (q, 2H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺.

실시예 37

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-모르폴린-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(3-morpholin-1-ylpropoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carb-o-nyl)imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 120A 의 화합물 및 모르폴린을 출발 물질로 하고 테트라하이드로푸란의 추가가 없는 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 40 mg (36% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.93 (t, 2H), 3.56 (t, 4H), 2.39-2.30 (m, 6H), 1.84-1.75 (m, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]⁺.

실시예 38

1-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온(1-{[1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbon-yl}imid-azolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 102A 을 출발 물질로 하고 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 7 mg (12% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.71 (s, 3H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

실시예 39

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-(메틸아미노)프로폭시)페닐]-1H-피라졸-3-yl}카르보닐)이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(3-(methylamino)propoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carb-onyl)imidazolidin-4-one formate)

표제 화합물의 준비는 실시예 120A의 화합물 및 메틸아민을 출발 물질로 하고 테트라하이드로푸란의 추가가 없는 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 46 mg (44% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 8.28 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.02-3.96 (m, 2.8H), 2.78 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺.

실시예 40

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-(3-(에틸아미노)프로폭시)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(3-(ethylamino)propoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbon-yl)imidazolidin-4-one formate)

표제 화합물의 준비는 실시예 120A의 화합물 및 에틸아민을 출발 물질로 하고 테트라하이드로푸란의 추가가 없는 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 23 mg (21% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 8.29 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (d, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.01-3.96 (m, 2.8H), 2.78-2.64 (m, 4H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

실시예 41

1-({5-[3-(3-아제티틴-1-일프로폭시)페닐]-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-({5-[3-(3-Azetidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl}carbon-yl)imidazolidin-4-one formate)

표제 화합물의 준비는 실시예 120A 의 화합물 및 아제티딘을 출발 물질로 하고 테트라하이드로푸란의 추가가 없는 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 13 mg (11% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 8.18 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.90 (t, 2H), 3.12 (t, 4H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

실시예 42

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-{3-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-{3-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}-1H-pyrazol-3-yl]carb-on-yl}imidazolidin-4-one formate)

표제 화합물의 준비는 실시예 121A 의 화합물 및 메틸아민을 출발 물질로 하고 테트라하이드로푸란의 추가가 없는 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 26 mg (26% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 8.24 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.02 (t, 2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]⁺.

실시예 43

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-{3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one formate)

표제 화합물의 준비는 실시예 120A 의 화합물 및 1-메틸피페라진을 출발 물질로 하고 테트라하이드로푸란의 추가가 없는 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 45 mg (38% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 8.16 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.92 (t, 2H), 2.39-2.30 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺.

실시예 44

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-{3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-{3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one diformate)

표제 화합물의 준비는 실시예 121A 의 화합물 및 1-메틸피페라진을 출발 물질로 하고 테트라하이드로푸란의 추가가 없는 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 46 mg (38% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 8.15 (s, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.14-7.12 (d, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.02-3.97 (m, 2.8H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 8H), 2.18 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺.

실시예 45

1-({1-(3-클로로페닐)-5-[3-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-({1-(3-Chlorophenyl)-5-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbo-nyl)imidazolidin-4-one formate)

표제 화합물의 준비는 실시예 121A 의 화합물 및 모르폴린을 출발 물질로 하고 테트라하이드로푸란의 추가가 없는 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 47 mg (43% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.01 (t, 2H), 3.98 (s, 0.8H), 3.56 (t, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.42 (t, 4H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.

실시예 46

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-(3-{2-[(1-메틸에틸)아미노]에톡시}페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-(3-{2-[(1-methylethyl)amino]ethoxy}phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one formate)

표제 화합물의 준비는 실시예 121A 의 화합물 및 이소프로필아민을 출발 물질로 하고 테트라하이드로푸란의 추가가 없는 것을 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 29 mg (28% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 8.20 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.03-3.97 (m, 2.8H), 2.95-2.85 (m, 3H), 1.03 (d, 6H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

실시예 47

1-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일}카르보닐)-이미다졸리딘-4-온

(1-({5-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)-imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 103A 의 화합물을 출발 물질로 하고 실시예 1의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 26 mg (72% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.92 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.00 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺.

실시예 48

1-({1-(4-클로로페닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(4-Chlorophenyl)-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)imid-azolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 104A 의 화합물을 출발 물질로 하고 실시예 1의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 34 mg (92% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.65 (s, 0.4H), 7.77 (d, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8 H), 4.91 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]⁺.

실시예 49

1-{[1-(4-클로로페닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(4-Chlorophenyl)-5-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 105A 의 화합물을 출발 물질로 하고 실시예 1의 화합물의 합성과 유사하게 이루어 진다. 표제 화합물 15 mg (39% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.71 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.29-7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]⁺.

실시예 50

1-{[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}-이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbon-yl}-imid-azolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 3.2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 106A의 화합물을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 5 mg (6% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 2.28 (s, 3H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

실시예 51

1-{[1-(3-클로로페닐)-5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[1-(3-Chlorophenyl)-5-(3-fluoro-5-methylphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid-azo-lidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 3.2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 107A의 화합물을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 24 mg (19% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.98 (s, 0.8H), 2.28 (s, 3H).

LC-MS (방법 7): R_t = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺.

실시예 52

1-{[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[5-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid-azoli-din-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 108A의 화합물을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 8　mg (35% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53 (dt, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.

실시예 53

1-{[5-(3-클로로페닐)-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

(1-{[5-(3-Chlorophenyl)-1-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl]carbonyl}imid-azo-lidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 3.2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 109A의 화합물을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 45 mg (77% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.65 (s, 0.4H), 8.22-8.17 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.

실시예 54

1-({1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-1H-피라졸-3-릴}카르보닐)이미다졸리딘-4-온

(1-({1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-5-[3-fluoro-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-1H-pyra-zol-3-yl}carbonyl)imidazolidin-4-one)

표제 화합물의 준비는 실시예 119A 및 피롤리딘을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산 첨가를 제외하고는 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 2.5 mg (5% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): d = 8.74 (s, 0.6H), 8.65 (s, 0.4H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 4.05-3.95 (m, 2.8H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.44 (s, 4H), 1.66 (s, 4H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]⁺.

실시예 55

1-({5-[3-(3-아미노프로폭시)페닐]-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일}카르보닐)-이미다졸리딘-4-온 포르메이트

(1-({5-[3-(3-Aminopropoxy)phenyl]-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl}carbonyl)-imid-a-zolidin-4-one formate)

표제 화합물의 준비는 실시예 120A의 화합물 및 메탄올 중 7N 암모니아 용액을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 29의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 10 mg (10% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 8.36 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.90 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 4.04-3.97 (m, 2.8H), 2.81 (t, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]⁺.

실시예 56

3-{5-(3-클로로페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-yl)카르보닐]-1H-피라졸-1-일}벤젠-카르보니트릴

(3-{5-(3-Chlorophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl}benzene-carbonitrile)

표제 화합물의 준비는 3.2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 110A의 화합물을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 1,1',1''-포스포릴트리피롤리딘의 제거를 위해서 생성물을 소량의 테트라하이드로푸란 중에서 취하고, 혼합물에 침전(precipitate)이 형성될 때 까지 물을 가하고, 테트라하이드라푸란을 배큐오에서 제거하고, 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 높은 진송 하에서 건조한다. 표제 화합물 42 mg (65% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.18 (dt, 1H), 5.35 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.47 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]⁺.

실시예 57

3,3'-{3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-yl)카르보닐]-1H-피라졸-1,5-디일}디벤젠카르보니트릴

(3,3'-{3-[(4-Oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-1,5-diyl}dibenzenecarbonitrile)

표제 화합물의 준비는 3.2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 111A 의 화합물을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 16 mg (29% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.65 (s, 0.4H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.36 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.47 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]⁺.

실시예 58

5-{5-(3-시아노페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-1-일}-2-플루오로-벤젠카르보니트릴

(5-{5-(3-Cyanophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-fluoro-benzenecarbonitrile)

표제 화합물의 준비는 3.2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 112A의 화합물을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 1,1',1''-포스포릴트리피롤리딘의 제거를 위해서 생성물을 소량의 테트라하이드로푸란 중에서 취하고, 혼합물에 침전(precipitate)이 형성될 때 까지 물을 가하고, 테트라하이드라푸란을 배큐오에서 제거하고, 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 높은 진송 하에서 건조한다. 표제 화합물 25 mg (48% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.66 (s, 0.4H), 8.23-8.18 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.89 (dt, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 1): R_t = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

실시예 59

3-{5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-1-일}-벤젠카르보니트릴

(3-{5-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl}-ben-zenecarbonitrile)

표제 화합물의 준비는 3.2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 113A 의 화합물을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 58 mg (77% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.72 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.54 (dt, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.

실시예 60

5-{5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-1-일}-2-플루오로벤젠카르보니트릴

(5-{5-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-fluorobenzenecarbonitrile)

표제 화합물의 준비는 3.2 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 114A 의 화합물을 출발 물질로 하고 예비 HPLC 에서 0.1% 포름산을 첨가하여 실시예 23의 화합물의 합성과 유사하게 이루어진다. 표제 화합물 44 mg (48% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.65 (s, 0.4H), 8.24-8.19 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]⁺.

실시예 61

3-{1-(3-클로로페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}-5-플루오로-벤젠카르보니트릴

(3-{1-(3-Chlorophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-5-yl}-5-fluoro-benzenecarbonitrile)

81% 순도의 80.0　mg (0.190　mmol) 실시예 131A 의 화합물, 49.5　mg (0.247　mmol) 실시예 125A 의 화합물 및 175　mg (0.337 mmol) PyBOP 을 3.0　ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 125　μl (0.179　mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 가한다, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응 용약을 디클로로메탄으로 희석하고, 후속적으로 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액으로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 배큐오에서 여과 및 농축하고, 조 생성물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 표제화합물 56.0　mg (72% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (br. s., 0.6H), 8.62 (s, 0.4H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.66-7.44 (m, 4H), 7.37-7.23 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.45 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.

실시예 62

3-{1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}-5-플루오로벤젠카르보니트릴

(3-{1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-5-yl}-5-fluorobenzenecarbonitrile)

100　mg (0.263　mmol) 실시예 129A의 화합물, 57.8　mg (0.289　mmol) 실시예 125A 의 화합물 및 205　mg (0.394　mmol) PyBOP 을 5.0　ml 테트라하이드로푸란 중에서 준비하고, 실온에서, 146　μl (0.841　mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 후속적으로 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액으로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 배큐오에서 여과 및 농축하고, 조 생성물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 표제화합물 78.0　mg (66% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.63 (s, 0.4H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.43-7.25 (m, 2H), 5.33 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.44 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 1): R_t = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]⁺.

실시예 63

5-{5-(3-시아노-5-플루오로페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-1-일}-2-플루오로벤젠카르보니트릴

(5-{5-(3-Cyano-5-fluorophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-fluorobenzenecarbonitrile)

80.0　mg (0.228　mmol) 실시예 133A의 화합물, 50.3　mg (0.251　mmol) 실시예 125A 의 화합물 및 178　mg (0.394　mmol) PyBOP 을 5.0　ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 127　μl (0.731　mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 후속적으로 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액으로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 배큐오에서 여과 및 농축하고, 조 생성물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 수득된 고체를 아세토니트릴/디에틸 에테르에서 현탁시키고, 30 분 동안 교반한 후 후속적으로 여과한다. 표제화합물 20.0　mg (21% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.65 (s, 0.4H), 8.27-8.13 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.68-7.52 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 5.34 (s, 0.8H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

실시예 64

3-{1-(3-시아노페닐)-3-[(4-옥소이미다졸리딘-1-일)카르보닐]-1H-피라졸-5-일}-5-플루오로벤젠카르보니트릴

(3-{1-(3-Cyanophenyl)-3-[(4-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]-1H-pyrazol-5-yl}-5-fluorobenzenecarbonitrile)

100　mg (0.301　mmol) 실시예 135A의 화합물, 66.2　mg (0.331　mmol) 실시예 125A의 화합물 및 235　mg (0.451　mmol) PyBOP 을 5.0　ml 테트라하이드로푸란 중에 준비하고, 실온에서, 168　μl (0.936　mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 후속적으로 1N 수성 하이드로젠 클로라이드 용액으로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 배큐오에서 여과 및 농축하고, 조 생성물을 예비 HPLC (RP18 칼럼; 이동상: 아세토니트릴/물 그래디언트)로 정제한다. 수득된 고체를 아세토니트릴/디에틸 에테르에서 현탁시키고, 30 분 동안 교반한 후 후속적으로 여과한다. 표제화합물 18.0　mg (15% 이론적으로)을 수득한다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d = 8.73 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.4H), 8.07 (d, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 5.35 (s, 0.8 H), 4.91 (s, 1.2H), 4.46 (s, 1.2H), 3.99 (s, 0.8H).

LC-MS (방법 5): R_t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

B) 생리학적 활성의 평가( Assessment of the physiological activity )

약어( Abbreviations ):

DMSO : 디메틸설폭사이드

FCS : 소 태아 혈청(fetal calf serum) (Biochrom AG, Berlin, Germany)

PBS : 포스페이트 버퍼된 셀라인(phosphate buffered saline)

MTP : 마이크로티트르 플레이트(microtiter plate)

ELISA : 효소-링크된 면역 흡착 분석(enzyme-linked immunosorbent assay)

레트로바이러스로 유발된 질병의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 적합성을 하기 분석 시스템으로 나타내었다:

인 비트로 분석( In vitro assays )

생화학적 역전사효소 분석( Biochemical reverse transcriptase assay )

"역전사효소 분석, 칼로리메트릭(Reverse Transcriptase Assay, colorimetric)" (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)을 제조자의 정보에 따라 사용하였다. 시험 물질을 DMSO 에 용해시키고 5-폴드 스텝(최종 DMSO 농도 1%) 중에서 희석시킨 테트트 중에 사용하였다. 포토메트릭 평가(photometric evaluation)(405/492nm)의 결과 값은 음성 대조(negative control) (역전사 효소를 넣지 않은 혼합물)에 비해 0.1 미만이었고 양성 대조(positive control) (시험 물질을 넣지 않은 혼합물)에 비해 1.5 영역이었다. 시험 물질의 IC₅₀ 값은 측정 광학 밀도가 양성 대조의 50% 에서 시험 물질 희석 농도를 결정하였다.

본 발명의 화합물을 역전사 효소의 활성을 억제함을 확인할 수 있었다. 실험 데이터는 표 A에 요약하였다.

와일드-타입 및 저해제-저항성 HI 리포터 바이러스에서의 광 분석 ( Light assay with wild - type and inhibitor - resistant HI reporter viruses )

nef 유전자 대신 lu164 유전자 (luciferase 164)를 운반하는 HIV-1_NL4 _-3 리포터 바이러스를 본 분석에 사용하였다. 바이러스는 293T 세포를 상응하는 프로바이랄 pNL4-3 플라스미드(Lipofectamine Reagent, Invitrogen, Karlsruhe, Germany)로 트랜스팩션(transfection)함으로써 생성된다. "QuikChange II XL Site-Directed Mutagenesis Kit" (Stratagene, Cedar Creek, Texas, USA)를 사용한 프로바이랄 플라스미드 DNA를 출발로 하여 역 전사 효소 유전자(the reverse transcriptase gene)에서 미리 결정된 레지스턴스 변이(defined resistance mutations)된 바이러스를 제공한다. 하기 변이들이 생성된다:A98G, A98G-K103N-V108I, A98S, F227C, F227L, G190A, G190S, K101E, K101Q-K103N, K103N, K103N-F227L, K103N-G190A, K103N-G190S, K103N-M230L, K103N-N348I, K103N-P225H, K103N-V108I, K103N-V108I-P225H, K103N-V179F-Y181C, K103N-Y181C, K103N-Y181C-G190A, L100I, L100I-K103N, L100I-K103N-V179I-Y181C, L100I-K103N-Y181C, L234I, N348I, P225H, P236L, V106A, V106A-E138K, V106A-F227C, V106A-F227L, V106I, V106I-Y188L, V106M, V108I, V179F-Y181C, V179I, V179I-Y181C, Y181C, Y181C-G190A, Y181C-M230L, Y181I, Y188L. 이들 리포터 바이러스(reporter viruses)로 감염된 MT4 7F2 세포들은 배지 중으로 루시페라제(luciferase)를 분비하고, 따라서 가능한 바이러스 복제는 루미노메트리(luminometry)로 정량한다.

96-well MTP 용 혼합물에 있어서, 3 million MT4 7F2 세포를 펠렛하여, 페놀 레드(phenol red (Invitrogen, Karlsruhe, Germany))/10% FCS/10% AIM-V (Invitrogen, Karlsruhe, Germany) 없이 1　ml RPMI 1640 배지 중에 현탁하고, 상응하는 HIV-1_NL4 _-3 리포터 바이러스의 적절한 양과 함께 37 ℃ 에서 2 시간 동안(펠렛 감염) 배양한다. 흡착되지 않는 바이러스(Unadsorbed viruses)를 후속적으로 PBS로 세척하고, 감염된 세포들(the infected cells)을 다시 펠렛하고, 페놀 레드/2% 또는 10% FCS/10% AIM-V 없이 8　ml RPMI 1640 배지 중에서 현탁한다. 이의 80　μl 를 적합하게 희석된 20　μl 테스트 물질이 있는 백색 96-웰 MTP 각각에 피펫한다. 엣지 효과(edge effects)를 피하기 위해 MTP의 가장 자리에서 웰은 물질 희석에 사용하지 않는다. MTP의 두 번째 버티컬 로(The second vertical row of the MTP)는 감염된 세포만(바이러스 대조)(infected cells (virus control))을 포함하고, 열 한 번째 버티컬 로(the eleventh vertical row)는 감염되지 않은 세포들(세포 대조)(uninfected cells (cell control))를 포함하고, 각각의 경우 RPMI 1640 배지에 페놀 레드/2% or 10% FCS/10% AIM-V를 포함하지 않는다. MTP 의 다른 웰에는 세 번째 버티컬 로로부터 본 발명의 화합물을 다양한 농도로 포함하되 시험 물질을 3-폴드 스텝으로 희석하고 10 번째 버티컬 로는 3⁷-폴드이다. 시험 물질을 DMSO에 용해시키고, 테스트 혼합물 중 최종 DMSO 농도는 1 % 이다. 상기 테스트 혼합물을 37℃/5% CO₂ 에서 5일 동안 배양시키고, 15　μl Lu164 물질 (5　mg/ml 코엘렌테라진(coelenterazine), 30　μM 글루타치온/DMSO, 100　mM NaCl, 1M MES, 100　mM 글루타지온 중에 용해됨)을 첨가한 후에, 루미노메트리로 평가한다. 결과 값은 바이러스 대조에 대해 1　000　000 RLUs (relative light units) 영역이고 세포 대조에 대해 300 내지 400 RLUs 이었다. 테스트 물질의 EC₅₀ 값은 RLUs 중 측정된 바이러스 복제(virus replication)가 처리되지 않은 감염된 세포(the untreated infected cells)의 50% 인 농도로 결정된다.

본 발명의 화합물은 HIV 복제를 저해함을 확인할 수 있었다. 실험 데이터는 표 A에 요약하였다.

와일드-타입 HIV -1가 있는 PBL 및 H9 분석( PBL and H9 assay with wild - type HIV -1)

프라이머리 사람 혈액 림포사이트(Primary human blood lymphocyctes (PBLs))를 Ficoll-Paque Leucosep tubes (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)를 사용하여 혈액으로부터 분리하고, RPMI 1640 배지 (Invitrogen, Karlsruhe, Germany)/10% FCS 중 인터류킨(interleukin)-2 (40　U/ml) 및 피토헤마글루티닌(phytohaemagglutinin) (90　μg/ml)으로 3일 동안 자극한다.

96-웰 MTP에 있어서 혼합물에서, 3 백만 PBLs 을 펠렛하고, 1ml RPMI 1640 배지/10% FCS 중에 현탁하고, 적절한 양의 HIV-1_LAI (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program, Germantown, USA)으로 37 ℃에서 2 시간 동안(펠렛 감염) 함께 배양한다. 흡착되지 않은 바이러스(Unadsorbed viruses)를 PBS로 후속적으로 세척하고, 감염된 세포들(the infected cells)을 다시 펠렛하고, 18ml RPMI 1640 배지/10% FCS/인터류킨-2 (40　U/ml) 중에 현탁한다. 이의 180　μl 을 적합하게 희석된 20　μl 테스트 물질이 있는 백색 96-웰 MTP 각각에 피펫한다. 또한, MTO 중 물질 희석을 준비한 후에, HIV 를 세포와 함께 피펫하고, 다시 세척하지 않는다(상층액 감염). 엣지 효과(edge effects)를 피하기 위해, MTP의 가장 자리에서 웰은 물질 희석에 사용하지 않는다. MTP의 두 번째 버티컬 로(The second vertical row of the MTP)는 감염된 세포만(바이러스 대조)(infected cells (virus control))을 포함하고, 열 한 번째 버티컬 로(the eleventh vertical row)는 감염되지 않은 세포들(세포 대조)(uninfected cells (cell control))를 포함하고, 각각의 경우 RPMI 1640 배지/10% FCS/인터류킨-2 (40　U/ml)을 사용한다. MTP 의 다른 웰에는 세 번째 버티컬 로로부터 본 발명의 화합물을 다양한 농도로 포함하되 시험 물질을 3-폴드 스텝으로 희석하고 10 번째 버티컬 로는 3⁷-폴드이다. 시험 물질을 DMSO에 용해시키고, 테스트 혼합물 중 최종 DMSO 농도는 1 % 이다. 상기 테스트 혼합물을 37℃/5% CO₂ 에서 배양시킨다. 5 내지 7일 후에, 세포가 없는 상층액(cell-free supernatant) 50 μl을 각각의 웰로부터 분리하고 p24 ELISA (HIV-1 p24^CAAntigen Capture Assay Kit, NCI-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, USA)을 사용하여 존재하는 p24 양을 결정한다. 포토메트릭 평가(photometric evaluation) (450/620　nm)의 결과 값으로부터 테스트 물질의 EC₅₀ 값을 p24의 양이 처리되지 않은 감염된 세포(the untreated infected cells)의 50%인 농도에서 결정한다.

또한, 테스트 물질의 시험을 위해서 PBLs 대신 H9 세포 (ATCC, Wesel, Germany)를 사용하였다. 37℃/5% CO₂에서HIV-1_LAI 상층액 감염으로서 H9 세포를 RPMI 1640 배지 중에서 2% 또는 10% FCS 로 배양하고, (20　μl 물질 희석(substance dilution) 및 80　μl 웰 당 세포/바이러스(cells/virus per well)) 상기 기재된 5일 동안 패턴에 따른다. 후속적으로, 10　μl AlamarBlue (Invitrogen, Karlsruhe, Germany) 를 각 웰에 첨가하고, MTPs 을 37 ℃에서 3 시간 동안 플루오리메트릭 평가(fluorimetric evaluation)를 하기 전에 (544/590nm) 배양한다. 결과 값은 비처리된 비감염 세포(untreated uninfected cells)에서 약 40　000 이고, 비처리된 감염된 세포(untreated infected cells)에서 약 7000 이다. 낮은 농도 범위에서, 테스트 물질의 EC₅₀ 값을 형광(fluorescence)이 비처리된 비감염 세포 (각각의 경우 비처리된 감염 세포으 값을 뺌) 의 50% 인 농도에서 결정한다. 또한, 높은 농도 범위에서 테스트 물질의 CC₅₀ 값은 비처리된 비감염 세포 (각각의 경우 비처리된 감염 세포으 값을 뺌) 의 50% 인 농도에서 결정한다.

본 발명의 화합물들이 HIV의 활성을 억제하는 것으로 확인되었다. 실험 데이터는 표 A에 요약되어 있다.

테스트 물질의 세포 독성 효과의 결정 분석 ( Assay to determine the cytotoxic effect of the test substances )

비감염 세포에서의 테스트 물질의 세포 독성 효과를 결정하기 위해서, 물질을 적절한 농도로 투명 96-웰 MTPs 에 피펫하고, 비감염된 세포 (예컨대, H9, PBLs, THP-1, MT4 7F2, CEM, Jurkat)(상기 분석과 유사하게) 와 함께 배양하였다. 5일 후에, 각 웰 당 1/10 부피로 알라마블루(AlamarBlue) 를 테스트 혼합물에 가하고, 상기 MTPs 를 37 ℃에서 3 시간 동안 배양하였다. 플루오리메트릭 평가(The fluorimetric evaluation) (544/590nm)를 후속적으로 수행하였다. 생성된 값은 비처리된 세포에서 20　000 내지 40　000 이었고, 세포의 유형에 의존적이다. 테스트 물질의 CC₅₀ 은 형광(fluorescence)이 비처리된 세포의 50 % 농도에서 결정한다. 효과의 농도 범위에서 세포 독성을 나타내는 테스트 물질은 이들의 안티바이랄 활성(antiviral activity)을 평가하는 것은 아니다.

표 A:

실시예 No .	IC ₅₀ ( nM ) RT Assay	EC ₅₀ ( nM ) H9 cells HIV -1 _LAI 10% FCS	EC ₅₀ ( nM ) MT4 7F2 cells HIV -1 _NL4 _-3 wt 2% FCS	EC ₅₀ ( nM ) MT4 7F2 cells HIV -1 _NL4 _-3 K103N - Y181C 2% FCS
실시예 53	46	1	0.3	33
실시예 33	8	0.5	0.07	3
실시예 22	131	2	0.3	10
실시예 52	38	2	0.1	17
실시예 2	34	0.2	0.06	11
실시예 1	38	2	0.2	3
실시예 21	59	3	1	38
실시예 25	99	2	0.6	30
실시예 26	104	11	2	65
실시예 32	65	0.7	0.1	25
실시예 36	52	3	0.6	45
실시예 30	297	8	3	16
실시예 38	365	120	9	80
실시예 3	37	0.2	0.03	7
실시예 4	75	11	1	45
실시예 51	60	1	0.4	15
실시예 37	175	33	18	2000
실시예 60	9	0.9	0.1	4
실시예 59	8	1	0.2	10
실시예 56	14	0.1	0.03	12
실시예 61	35	3	1	80
실시예 62	49	9	2	63
실시예 63	102	150	20	237
실시예 64	25	100	5	250

인 비보 분석( In vivo assay )

동물 모델( Animal model ):

통상 5-6 주된 NOD Scid 마우스를 통상적인 경로(예컨대, Taconic or Jackson Laboratory)로 구입한다. 상기 동물을 아이솔레이터(isolators) 중 멸균 조건(베딩 및 피드 포함)에서 보관한다.

세포의 미리 결정된 수(예컨대, 5×10⁶ T 세포 (예컨대 C8166))를 적절한 m.o.i. (e.g. 0.01 TCID⁵⁰)가 있는 HIV로 감염시킨다. 상기 감염된 세포들을 콜라겐 스폰지(collagen sponges)에 도입시킨다. 이러한 방법으로 미리 처리된 스폰지를 마우스의 등 피부( the dorsal skin) 하에 이식한다. 마우스를 매일 1회 또는 수회 경구적으로(orally), 복강으로(intraperitoneally), 피하로(subcutaneously) 또는 정맥으로(intravenously) 처리하며, 이식 전에 제1 처리를 수행할 수 있다. 처리군(The treatment groups)은 통상적으로 10 마리의 마우스를 포함한다. 적어도 하나의 그룹은 플라시보로 처리하고, 적어도 하나의 그룹은 공지된 활성 물질(= 포지티브 대조)로 처리하며 통적으로 몇 개의 그룹은 본 발명의 물질로 처리한다. 본 발명의 물질의 1일 용량은 체중의 kg당 0.01　mg 내지 100　mg 이다. 물질을 PBS 또는 물질의 용해성을 보조하는 다른 적절한 혼합물 중 2% DMSO/0.5% 메틸셀룰로스 중에서 제형화하였다. 상기 처리는 4 일 반 동안 통상 지속된다. 물질의 최종 도입 후에, 동물의 희생시키고 스폰지를 제거한다. 바이러스-감염된 세포를 콜라게나제 소화(collagenase digestion)에 의해 스폰지로부터 수득한다.

총 RNA를 세포로부터 수득하고 바이랄 RNA(viral RNA)의 함량을 위해 정량적 PCR(quantitative PCR)로 검사한다. 바이랄 RNA 의 양은 하우스키핑 유전자(housekeeping gene) (예컨대 GAPDH)의 양에 기초하여 정규화(normalized)된다. 플라시보-처리된 대조군과 비교하여 물질로 처리된 후의 HIV RNA 양을 결정한다. 루시퍼라제를 운반하는 HIV 를 사용하였다면 루시퍼라제 측정을 추가로 또는 대체로 수행할 수 있다. 이러한 경우, HIV의 양을 루시퍼라제 시그널 수준으로부터 결정하는데, 이는 이러한 경우 바이랄 복제의 측정을 제공하기 때문이다. 통계적인 분석을 적절한 컴퓨터 프로그램, 예컨대 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)을 사용하여 수행한다.

B) 약물동태학적 성질의 평가( Assessment of the pharmacokinetic properties )

인 비보 연구( In vivo studies )

인 비보 약물동태를 결정하기 위해서, 테스트 물질을 정맥 및 경구로 마우스, 래트 및 개에 투여하였다. 테스트 물질의 약물동태학적 성질을 결정하기 위한 정맥 연구에 사용된 용량은 모든 종에 있어서 0.5　mg/kg 이다. 경구 투여에 있어서, 3　mg/kg 을 설치류에 투여하였고, 개에게는 1　mg/kg 이었다. 테스트 물질을 99% 플라즈마 중에 제형화하고, 설치류의 정맥 투여를 위해 1% DMSO 로, 그리고 PEG 400, 에탄올 및 물 중에서 경구 투여를 위해 다양한 비율로 하였다. 후자의 운반체는 개에 있어서 양쪽의 투여 경로에 사용되었다.

테스트 물질을 투여하기 전에 수컷 위스터 래트(Male Wistar rats)에 카테터를 삽입하여 혈액 샘플을 카테터 또는 대정맥을 통해 수집하며 2 분 간격으로 26 시간에 이르기까지의 다양하게 수집한다.

테스트 물질을 암컷 BalbC 마우스에 볼루스 주사(bolus injection)를 통해 정맥 투여하고, 이 경우 샘플을 대정맥을 통해 2 분 간격으로 26 시간에 걸쳐 수집한다. 암컷 비글 개(female beagle dogs)에의 투여는 15 분 정맥 주입(15-minute intravenous infusion)으로 일어난다. 샘플을 상완 혈관(brachial vein) 또는 경정맥(jugular vein)을 통하여 10 분 간격으로 26 시간에 걸쳐 수집한다.

상기 물질들을 수집된 동물 플라즈마 및 플라즈마에 맞추어진 캘리브래이션 샘플로부터 정량적으로 검출한다. 플라즈마 단백질을 아세토니트릴(ACN)으로의 침전(precipitation)에 의해 제거한다. 샘플을 후속적으로 HPLC에 의해 분획화하며 Agilent 1100 LC 시스템 (Agilent, Santa Clara, California, USA) 상에서 다양한 칼럼(예컨대 Luna C8, LichroCart Purospher Star RP18e)을 사용한다. 상기 HPLC 시스템은 터보 이온 스프레이 인터페이스(Turbo Ion Spray interface)를 통하여 API 3000 트리플 쿼드로플 매스 스펙트로미터(triple quadropole mass spectrometer (Applied Biosystems, Darmstadt, Germany))로 커플링된다. 플라즈마 농도-시간 코스의 평가는 내부 표준에 의하고 밸리데이션된 키네틱 분석 프로그램을 사용하여 이루어진다.

인 비보 테스트 물질의 약물동태학적 파라미터를 결정하기 위한 연구 외에, 상대적인 생물학적 이용성의 측정이 수행되었는데 이는 래트에서의 용액에 대한 현탁액(제형: 타일로스 현탁액)으로부터 이루어지고 또한 마우스, 래트 및 개에 있어서 효과 테스트 및 독성 연구의 예비인 고용량 연구로서 이루어진다.

플라즈마 안정성( Plasma stability )

다양한 종(BalbC 마우스, 위스터 래트(Wistar rat), 비글 개 및 사람)으로부터 사용된 플라즈마를 혈액을 Li-헤파린으로 코팅된 모노베트(monovettes)로 취하고 후속적으로 원심분리하여 신선하게 수득하였다. 테스트 물질의 플라즈마 안정성을 결정하기 위해서 플라주마 중 각 경우 500 ng/ml 을 함유하는 2　ml를 37 ℃에서 배양하였다. 샘플을 3 시간 동안 다양한 간격으로 인큐베이션 용기로부터 수집한다. 수득된 샘플을 ACN 으로 침전시키는데 이는 반응을 중단시키고 플라즈마 단백질을 제거하기 위함이다. 샘플을 인 비보 연구와 동일한 방법으로 분석한다.

마이크로소멀 및 헤파토사이트 인큐베이션 ( Microsomal and hepatocyte incubations )

다양한 종(BalbC 마우스, 위스터 래트(Wistar rat), 비글 개 및 사람)의 간 마이크로좀(liver microsomes)의 배양을 수정된 멀티프로프 II^® 로봇 시스템(a modified Multiprobe II^® robot system (Canberra Packard)) 또는 야누스^® 로봇 시스템(Janus^®robot system (Perkin Elmer)robot system (Perkin Elmer))에서 37℃에서 총 부피 1.5 ml 에서 수행된다.

상기 인큐베이션 혼합물 각각은 0.5　μg/ml 테스트 물질 및 0.2-0.5　mg/ml 마이크로소멀 단백질을 포함한다. 또한, 0.05　M 포스페이트 버퍼(phosphate buffer) (pH = 7.4), 1 mM EDTA, 5　mM 글루코스 6-포스페이트(glucose 6-phosphate) 및 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc Mesenteroides)로 부터의 1.5 U/ml 글루코스-6-포스페이트 디하이드록시게나제를 가한다. 마이크로소멀 인큐베이션은 NADP⁺ (최종 농도: 1 mM)을 가함으로써 시작된다.

각 경우에 있어서 1 백만 세포/ml 를 새롭게 분리 및 배양된 래트, 개 및 사람 헤파토사이트 중에서의 테스트 물질의 대사 안정성을 확인하기 위하여 사용한다. 마이크로소멀 분석과 동일한 방법으로, 각 경우에 있어서 0.5　μg/ml 테스트 물질을 헤파토사이트에 가한다.

125　μl 을 2, 5, 10, 20, 30, 45 및 60　분 후, 또는 2, 10, 20, 30, 50, 70 및 90 분 후에 더욱 안정한 화합물을 위해 각각의 인큐베이션 혼합물로부터 제거하고, 효소 반응을 중단시키기 위해 ACN 을 가한다. 원심 분리 후에, 샘플을 LC-MS/MS (API 2000 or 3000, Applied Biosystems)으로 분석한다. "CL_blood 잘 교반된"및 "F_max 잘 교반된" 값을 마이크로소멀 인큐베이션 중 화합물의 각각의 반-생존으로부터 산출한다. 기질 분해(The substrate degradation)는 하기 식으로 기술될 수 있다 (Houston JB, Utility of in-vitro drug-metabolism data in predicting in-vivo metabolic-clearance, Bioch. Pharm. 47 (9) 1469-1479 (1994); Obach RS; Baxter JG; Liston TE; Silber BM; Jones BC; MacIntyre F; Rance DJ; Wastall P, The prediction of human pharmacokinetic parameters from preclinical and in vitro metabolism data, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (1) 46-58 (1997)):

CL'_intrinsic [ml/(min·kg)] = (0.693 / 인 비트로 t₁ _/2 [min])·(간 중량 [g liver/kg 체중])·(마이크로소멀 단백질 [mg] / 간 중량 [g]) / (마이크로소멀 단백질 [mg] / 인큐베이션 부피 [ml]).

블러드 클리어런스(The blood clearance) "CL_blood"는 잘 교반된 모델에 의해 기술되며, 단백질 결합은 무시한다 (Pang KS; Rowland M, Hepatic clearance of drugs. I. Theoretical considerations of a "well-stirred" model and a "parallel tube" model. Influence of hepatic blood flow, plasma and blood cell binding, and the hepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, J Pharmacokinet Biopharm 5 (6): 625-53 (1977)):

CL_blood 잘 교반된 [l/(h·kg)] = (Q_H [l/(h·kg)]·CL'_intrinsic [l/(h·kg)]) / (Q_H[l/(h·kg)]] + CL'_intrinsic [l/(h·kg)]]).

래트에 있어서, 특정 간 중량은 체중에 대해서 32　g/kg 이고 간 혈류(hepatic blood flow)는 4.2　l/(h·kg)이다. 래트 간의 특정 마이크로소멀 단백질 함량은 간의 40　mg/g 으로 추정된다. 다른 종에 있어서 특정 외삽 팩터(extrapolation factors)는 하기 표에 나타나며, 부분적으로 기재된 데이터(literature data) 및 발명자의 결정에 기초한다. 헤파토사이트에 있어서 간의 세포 카운트 110 million/g을 모든 종의 계산에 사용하였다.

	마우스 m	마우스 f	래트 m	개 m/f	사람 m/f
마이크로소멀 단백질/g 간 [mg]	40	40	40	40	40
간 [g]/kg 체중	50	43	32	39	21
간 혈류 [l/(h·kg)]	5.4	5.4	4.2	2.1	1.32

C) 약제학적 조성의 구체예( Exemplary embodiments of pharmaceutical compositions )

본 발명의 화합물은 하기 방법으로 약제학적 제제로 전환될 수 있다:

정제( Tablet ):

조성( Composition ):

100　mg 실시예 1의 화합물, 50 mg 락토오스 (모노하이드레이트), 50　mg 옥수수수 전분 (네이티브), 10　mg 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) 및 2　mg 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate).

정제 중량(Tablet weight) 212　mg, 직경(diameter) 8　mm, 곡률 반경(radius of curvature) 12　mm.

제조( Production ):

본 발명의 화합물, 락토오스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP 5% 용액 (m/m) 으로 과립화한다. 건조한 후 과립을 마그네슘 스테아레이트로 5 분 동안 혼합한다. 상기 혼합물을 통상적인 정제 프레스(tablet press)(상기 정제의 포맷 참조)를 사용하여 압축한다. 압축을 위한 가이드라인 콤프레시브 포스(A guideline compressive force for the compression)는 15　kN이다.

경구적으로 투여 가능한 용액( Solution which can be administered orally ):

조성( Composition ):

500　mg 실시예 1의 화합물, 2.5　g 폴리소르베이트(polysorbate) 및 97　g 폴리에틸렌 글리콜 400. 20 g 경구액이 본 발명의 화합물 100 mg 단일용량에 상응한다.

제조( Production ):

본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁한다. 교반 공정을 본 발명의 화합물이 완전히 용해할 때 까지 계속한다.

i.v. 용액( Solution ):

본 발명의 화합물을 생리학적으로 허용되는 용매(예컨대, 등장 생리식염수(isotonic saline solution), 5% 글루코오스 용액(glucose solution), 30% PEG 400　용액) 중 포화 용해도 농도로 용해시킨다. 상기 용액을 여과로 멸균시키고 멸균 및 파이로젠-프리 주사 용기에 분배한다.

Claims

하기 화학식의 화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.

(I),
(상기 식에서,
R¹ 은 페닐이고,
상기 페닐은 1 내지 3 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,
상기 (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게, 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 아미노, 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노, 디-(C₁-C₄)-알킬아미노, (C₃-C₇)-시클로알킬 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,
상기 시클로알킬 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 할로겐, 시아노, (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소(oxo), 아미노, 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노로 각각 치환될 수 있으며,

R²는 페닐(페닐)이고,
상기 페닐은 1 내지 3 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,
상기 (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게, 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 아미노, 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노, 디-(C₁-C₄)-알킬아미노, (C₃-C₇)-시클로알킬 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,
상기 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 할로겐, 시아노, (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소(oxo), 아미노, 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노로 각각 치환될 수 있다)
제1항에 있어서,
R¹은 페닐이고,
상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,
R² 는 페닐이고,
상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,
상기 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게, 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 아미노, 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노, 디-(C₁-C₄)-알킬아미노, (C₃-C₇)-시클로알킬 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,
상기 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 할로겐, 시아노, (C₁-C₄)알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 옥소(oxo), 아미노, 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노로 각각 치환되는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹은 페닐이고,
상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,
R² 는 페닐이고,
상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 및 (C₁-C₃)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,
상기 (C₁-C₃)-알콕시는 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 시리즈 할로겐(the series halogen), (C₁-C₄)-알콕시, 아미노, 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노, 디-(C₁-C₄)-알킬아미노 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴 라디칼은 차례로 (C₁-C₄)-알킬로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 페닐이고,
상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,
R² 는 페닐이고,
상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 페닐이고,
상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되며,
R² 는 페닐이고,
상기 페닐은 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 각각 선택되는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제1항에 있어서,
하기 화학식에 상응하는 화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.

(Ia),

(상기 식에서,
R³ 은 수소(hydrogen), 할로겐(halogen), 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬((C₁-C₄)-alkyl) 및 (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy)를 나타내고,
R⁴ 는 수소(hydrogen) 또는 할로겐(halogen)을 나타내며,
R⁵ 는 할로겐(halogen), 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬((C₁-C₄)-alkyl) 및 (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy)를 나타내고,
상기 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회까지, 동일 또는 상이하게 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino), 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino), (C₃-C₇)-시클로알킬((C₃-C₇)-cyclo-alkyl) 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,
상기 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게 할로겐(halogen), 시아노, (C₁-C₄)알킬((C₁-C₄)-alkyl), 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 트리플루오로메톡시, 옥소(oxo), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino) 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino)로 각각 치환될 수 있으며,
R⁶는 수소 또는 할로겐을 나타낸다)
제6항에 있어서,
R³ 은 할로겐(halogen), 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬((C₁-C₄)-alkyl) 및 (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy)를 나타내고,
R⁴ 는 수소 또는 할로겐을 나타내고,
R⁵ 는 할로겐(halogen), 하이드록시, 시아노, 니트로(nitro), 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, (C₁-C₄)-알킬((C₁-C₄)-alkyl) 또는 (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy)를 나타내고,
상기 (C₁-C₄)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게 시리즈 할로겐(the series halogen), 시아노, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino), 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino), (C₃-C₇)-시클로알킬((C₃-C₇)-cyclo-alkyl) 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,
상기 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 3회까지, 동일 또는 상이하게, 할로겐(halogen), 시아노, (C₁-C₄)알킬((C₁-C₄)-alkyl), 트리플루오로메틸, 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 트리플루오로메톡시, 옥소(oxo), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino) 및 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino)로 각각 치환될 수 있으며,
R⁶ 는 수소 또는 할로겐을 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제6항 또는 제7항에 있어서,
R³ 는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R⁴ 는 수소 또는 할로겐을 나타내며,
R⁵ 는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 또는 (C₁-C₃)-알콕시((C₁-C₃)-alkoxy)를 나타내고,
상기 (C₁-C₃)-알콕시는 차례로 1 내지 3회, 동일 또는 상이하게 시리즈 하이드록시, (C₁-C₄)-알콕시((C₁-C₄)-alkoxy), 아미노(amino), 모노-(C₁-C₄)-알킬아미노(mono-(C₁-C₄)-alkylamino), 디-(C₁-C₄)-알킬아미노(di-(C₁-C₄)-alkylamino) 및 4- 내지 7-멤버 헤테로사이클릴(4- to 7-membered heterocyclyl)로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있으며,
상기 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 라디칼은 차례로 (C₁-C₄)알킬((C₁-C₄)-alkyl)로 각각 치환될 수 있으며,
R⁶ 는 수소 또는 할로겐을 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R⁴는 수소, 염소(chlorine) 또는 플루오르(fluorine)를 나타내며,
R⁵는 할로겐(halogen), 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R⁶ 는 수소, 염소(chlorine) 또는 플루오르(fluorine)를 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R³는 할로겐 또는 시아노를 나타내고,
R⁴ 는 수소 또는 플루오르를 나타내며,
R⁵ 는 할로겐 또는 시아노를 나타내고,
R⁶ 는 수소 또는 플루오르를 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,
R⁴ 는 염소를 나타내며,
R⁵ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,
R⁶ 는 염소를 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,
R⁴ 는 염소를 나타내며,
R⁵ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,
R⁶ 는 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,
R⁴ 는 수소를 나타내고,
R⁵ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,
R⁶ 는 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,
R⁴ 는 수소를 나타내고,
R⁵ 는 염소 또는 시아노를 나타내고,
R⁶ 는 플루오르를 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제6항에 있어서,
R³ 는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R⁴ 는 수소 또는 할로겐을 나타내며,
R⁵ 는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R⁶ 는 플루오르를 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
제6항에 있어서,
R³ 는 수소를 나타내고,
R⁴ 는 플루오르 또는 염소를 나타내며,
R⁵ 는 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R⁶ 는 수소 또는 할로겐을 나타내는 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 이들의 염(the salts thereof), 이들의 용매(the solvates thereof) 또는 이들의 염의 용매(the solvates of the salts thereof) 중 하나.
하기 화학식 (II)의 화합물이 이미다졸리딘-4-온 또는 이미다졸리딘-4-온의 염과 반응하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.

(II),
(상기 식에서,
R¹ 및 R² 은 청구항 1에서의 정의와 동일하다)
질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
레트로바이러스성 질병(retroviral diseases)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제20항에 있어서,
상기 레트로바이러스성 질병은 HI 바이러스에의 감염인 것을 특징으로 하는, 용도.
적어도 하나의 유효 성분(active ingredient)과의 조합으로, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적어도 하나 포함하는, 의약품.
적어도 하나의 불활성, 비독성, 약제학적으로 허용되는 부형제와의 조합으로, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적어도 하나 포함하는, 의약품.
제22항 또는 제23항에 있어서,
레트로바이러스성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 의약품.
제24항에 있어서,
상기 레트로바이러스성 질병은 HI 바이러스에의 감염인 것을 특징으로 하는, 의약품.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항의 의약품의 항 바이러스성의 유효량을 투여함으로써, 사람 및 동물의 바이러스성 질병을 치료하는 방법.