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KR20100095019A - 선택적 안드로겐 수용체 조절자(ｓａｒｍ) 및 이의 용도 - Google Patents

선택적 안드로겐 수용체 조절자(ｓａｒｍ) 및 이의 용도 Download PDF

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KR20100095019A
KR20100095019A KR20107015852A KR20107015852A KR20100095019A KR 20100095019 A KR20100095019 A KR 20100095019A KR 20107015852 A KR20107015852 A KR 20107015852A KR 20107015852 A KR20107015852 A KR 20107015852A KR 20100095019 A KR20100095019 A KR 20100095019A
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androgen
cancer
androgen receptor
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린 즈
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리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 안드로겐 수용체에 결합하고/하거나 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅱ의 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법도 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00040

[화학식 Ⅱ]
Figure pct00041

[화학식 Ⅲ]

Description

선택적 안드로겐 수용체 조절자(ＳＡＲＭ) 및 이의 용도{Selective androgen receptor modulators(SARMs) and uses thereof}
관련 출원
본 출원은, 2007년 12월 21일자로 출원된 "선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 및 이의 용도"라는 명칭의 미국 가특허 출원 제61/008,731호(Lin Zhi)에 대하여 우선권을 주장한다. 허용되는 경우, 상기 언급된 출원의 명세서는 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야
본 발명은 안드로겐 수용체에 결합하고/하거나 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM) 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법도 제공한다. 또한, 안드로겐 수용체 매개성 질환의 치료 방법도 제공한다.
특정 세포내 수용체(IR)는 특정 유전자의 전사를 조절하는 것으로 밝혀져 있다[참조예: R. M. Evans, Science, 240, 889 (1998)]. 이러한 IR 중에는 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체, 미네랄로코르티코이드 수용체 및 프로게스테론 수용체와 같은 스테로이드 수용체가 있다. 이러한 수용체에 의한 유전자 조절은 전형적으로 리간드가 IR에 결합하는 것을 포함한다.
어떤 경우에는, 리간드가 IR에 결합하여 수용체/리간드 복합체를 형성한다. 이러한 수용체/리간드 복합체는 이어서 세포의 핵으로 이동하여, 하나 이상의 유전자 조절 영역의 DNA에 결합할 수 있다. 일단 특정 유전자 조절 영역의 DNA에 결합하면, 수용체/리간드 복합체는 그 특정 유전자에 의해 암호화되는 단백질의 생산을 조절할 수 있다. 어떤 경우에는, 안드로겐 수용체/리간드 복합체가 특정 단백질의 발현을 조절한다. 어떤 경우에는, 안드로겐 수용체/리간드 복합체가 특정 유전자 조절 영역의 DNA 또는 다른 전사 인자들과 직접적으로 상호작용할 수 있다. 어떤 경우에는, 이러한 상호작용으로 인해서 전사적 활성화의 조절이 일어난다.
안드로겐 요법은 생식 장애 및 일차성 또는 이차성 남성 성선기능저하증과 같은 각종 남성 장애를 치료하는 데 사용되고 있다. 다수의 천연 또는 합성 AR 효능제는 골 질환, 조혈 장애, 신경근육 질환, 류머티스성 질환, 소모성 질환과 같은 근골격 장애의 치료, 및 여성 안드로겐 결핍과 같은 호르몬 대체 요법(HRT)을 위해 연구되고 있다. 또한, 플루타미드 및 비칼루타미드와 같은 AR 길항제는 전립선암을 치료하는 데 사용된다. 공지된 스테로이드 수용체 조절자는 이들의 원치 않는 부작용 프로파일, 특히 장기간 투여 동안의 부작용 프로파일로 인해 그 유효성이 종종 제한된다. 예를 들어, 여성을 위한 안드로겐 요법의 잠재적 부작용에는 여드름, 체중 증가, 얼굴과 몸의 과다 체모, 음성의 영구적 저음화, 및 부정적 지질 변화가 포함된다. 남성에서의 부작용에는 수면 호흡 장애, 적혈구 증가증, 및 고밀도 지질단백질의 억제가 포함될 수 있다. 따라서, 부작용을 나타내지 않는 화합물이 요구된다. 본 발명의 목적 중 하나는 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 이러한 화합물을 제공하는 것이다.
안드로겐 수용체의 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 본원에서 제공되는 화합물은 비-스테로이드 선택적 안드로겐 수용체 조절자 또는 SARM이다. 특히, 비-스테로이드 SARM은 치료 효과를 나타내면서도 일반적으로 전립선 비대, 여드름, 다모증, 남성화 및 웅성화와 같은 안드로겐 부작용은 나타내지 않는다. 당해 화합물은 AR의 기능을 조직-선택적 방식과 같이 선택적으로 조절(효능작용 또는 길항작용)하여, 안드로겐의 부정적 또는 원치 않는 특성은 없애거나 줄이면서 안드로겐의 효과를 제공한다. 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체의 효능제를 포함한다. 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체의 길항제를 포함한다. 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체 부분 효능제를 포함한다.
본원에서 제공되는 화합물은 조직 특이적 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 포함한다. 이들은 경구 테스토스테론 대체 요법을 위해 사용될 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물은 일반적으로 1μM 미만의 EC50 값을 갖는 효능제 활성을 나타낸다. 본원에서 제공되는 화합물은 일반적으로 2μM 미만의 IC50 값을 갖는 길항제 활성을 나타낸다. 본원에서 제공되는 SARM은 일반적으로 골 및 근육을 포함하는 연결 조직과 같은 동화 조직을 표적으로 하며, 환자에서 연결 조직의 질량을 증가시키고 연결 조직 손실을 역전시키는 데 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 장애 에는 근육 소모, 악액질, 허약 및 골다공증 및 아래에 열거된 것들을 포함하는 다른 근육 및 골 장애가 포함된다.
본원에서 제공되는 화합물은 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 구조를 갖는다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00003
위 화학식에서, R1은 할로겐, 슈도할로겐(pseudohalogen), 임의로 치환되는 저급 알킬, 임의로 치환되는 할로알킬 또는 NO2, 특히 저급 할로알킬 또는 할로겐, 및 특히 CF3, F, 또는 Cl이고; R2는 수소, 할로겐, 슈도할로겐, 임의로 치환되는 저급 알킬 또는 임의로 치환되는 저급 할로알킬, 특히 수소 또는 메틸이고; R3는 수소, 할로겐, 슈도할로겐, 임의로 치환되는 저급 알킬 또는 임의로 치환되는 저급 할로알킬, 특히 수소 또는 저급 알킬, 및 특히 수소 또는 메틸이고; R4는 할로겐 또는 저급 할로알킬, 특히 CF3 또는 할로겐, 및 특히 Cl 또는 CF3이고; R5는 저급 알킬 또는 저급 할로알킬, 특히 C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 할로알킬, 및 특히 메틸, 에틸 또는 CF3이다. 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 프로드럭도 제공된다.
몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 조직 선택적 안드로겐 수용체 효능제 활성을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 조직 선택적 안드로겐 수용체 길항제 활성을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체 선택적 결합 화합물이다.
본원에서 제공되는 화합물은 하나 이상의 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 상태를 치료하는 데 효과적이다. 이러한 상태 및 질환에는 안드로겐 결핍에 의해 유발된 것들 및/또는 안드로겐 투여에 의해 개선될 수 있는 것들이 포함된다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체 효능제에 반응하는 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하는 데 효과적이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체의 저활성 또는 저감도와 관련된 병인을 갖는 하나 이상의 상태를 치료하는 데 효과적이다. 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체 길항제에 반응하는 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하는 데 효과적이다. 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체의 과활성과 관련된 병인을 갖는 하나 이상의 상태를 치료하는 데 효과적이다.
몇몇 조직에서, 본원에서 제공되는 화합물은 AR 효능제 활성을 나타낼 수 있고, 안드로겐 결핍 또는 안드로겐 수용체의 저활성 또는 저감도에 의해 유발되는 상태, 또는 안드로겐 대체에 의해 개선될 수 있는 상태, 또는 AR 효능제를 사용한 치료에 반응하는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 상태에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피부 노화; 알츠하이머병; 빈혈, 예를 들면 재생불량성 빈혈; 식욕부진; 염증성 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염 및 통풍을 포함하는 관절염; 동맥경화증; 죽상경화증; 전이성 골 질환을 포함하는 골 질환; 골절 수복의 가속화 및/또는 조골세포의 자극 및/또는 골 재형성의 자극 및/또는 연골 성장의 자극에 의한 것과 같은 골 손상 또는 골절; 신연 골형성술; 골 질량, 밀도 또는 성장의 감소; 글루코코르티코이드 투여에 의해 유발된 것과 같은 골 약화; 근골격 장애(예: 노인의 경우); 악액질; 유방암 및 골육종을 포함하는 암; 심장 기능장애(예: 판막 질환, 심근 경색, 심장 비대 또는 울혈성 심부전과 관련된 심장 기능장애); 심근증; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용; 크론병; 크론병과 관련된 성장 지연; 단장 증후군; 과민성 장 증후군; 염증성 장 질환; 궤양성 대장염; 인지 저하 및 장애; 치매; 단기 기억 상실증; 피임(남녀); 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염; 폐 기능 저하; 기종; 남녀의 성욕 감퇴; 우울증; 신경과민, 자극과민 및/또는 스트레스; 정신력 저하 및 낮은 자존감(예: 동기부여/적극성); 이상지질혈증; 발기부전; 허약; 노인의 노화-관련 기능 감소("ARFD"); 성장 호르몬 결핍; 조혈 장애; 호르몬 대체(남녀); 고콜레스테롤혈증; 고인슐린혈증; 고지혈증; 고혈압; 고안드로겐혈증; 성선기능저하증(일차성 및 이차성 포함); 저체온증(마취 후의 저체온증 포함); 발기불능; 인슐린 저항성; 2형 당뇨병; 지방이영양증(프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 요법제 투여 환자의 경우 포함); 남성 갱년기; 대사 증후군(X 증후군); 근육 강도 및/또는 기능의 손실(예: 노인의 경우); 근이영양증; 수술후 근육 손실(예: 수술후 재활); 근위축증(예: 물리적 비활동, 장기 요양, 또는 미세중력과 같은 체중압박의 감소 상태로 인한 근위축증); 신경퇴행성 질환; 신경근육 질환; 혈소판 수 감소; 혈소판 응집 장애; 비만; 골다공증; 골감소증; 글루코코르티코이드-유도된 골다공증; 골연골 이형성; 치주 질환; 월경전 증후군; 여성의 폐경기후 증후군; 리벤(Reaven) 증후군; 류머티스성 질환; 근육감소증; 남녀의 성기능 장애(예: 발기부전, 성충동 감소, 성적 만족감, 성욕 감퇴); 성장 호르몬 결핍 아동 및 만성 질환 관련 저신장 및 비만 관련 성장 지연을 포함하는 생리적 저신장; 치아 손상(치아 수복 또는 성장의 가속화에 의한 치아 손상); 혈소판 감소증; 질 건조증; 위축성 질염; 심실 기능이상; 골절에 속발된 소모증, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 간 질환, AIDS, 체중 감소, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태(예: 혼수 상태), 섭식 장애(예: 식욕부진), 화학요법, 다발 경화증 또는 다른 신경퇴행성 장애와 관련된 소모증을 포함하는 소모증이 포함된다.
몇몇 조직에서, 본원에서 제공되는 화합물은 AR 효능제 활성을 나타내고, 박동성 성장 호르몬 방출의 촉진; 여성 안드로겐 결핍 및 남성 안드로겐 저하와 같은 호르몬 대체 요법; 골 강도, 근육 강도 및 긴장도의 개선; 환자의 피하 지방의 감소; 골 및 근육 능력/강도의 향상; 운동 능력의 증가; 외상 후 단백질 이화 반응의 약화 또는 역전(예: 수술, 울혈성 심부전, 심근병증, 화상, 암, COPD와 관련된 이화 상태의 역전); 수면의 질 개선 및/또는, REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로피증의 교정; 남성의 노화 관련 테스토스테론 수준 저하의 치료에 사용될 수 있다.
몇몇 조직에서, 본원에서 제공되는 화합물은 AR 길항제 활성을 나타낼 수 있고, 안드로겐 수용체의 과활성과 관련된 병인을 갖거나 AR 길항제를 사용한 치료에 반응하는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 상태에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 흑색 극세포증, 여드름, 부신성 고안드로겐증, 안드로겐성 탈모증(남성형 대머리), 전립선의 선종 및 신생물(예: 진행된 전이성 전립선암), 양성 전립선 비대증, 암(예: 유방암, 방광암, 자궁내막암, 폐암(비-소세포 폐암), 췌장암, 안드로겐 의존성 전립선암을 포함한 전립선암, 및 피부암); 신경성 폭식증; 만성 피로 증후군(CFS); 만성 근육통; 급성 피로 증후군; 피임; 반작용성 자간전증, 임신 자간증 및 조기 진통; 상처 치유 지연; 적혈구 증가증; 임신성 당뇨; 다모증; 췌도세포증을 포함하는 고인슐린혈증; 안드로겐과잉증; 고코르티솔혈증; 쿠싱 증후군; 과다다모성; 불임; 유방암, 뇌암, 피부암, 난소암, 방광암, 림프암, 간암 및 신장암의 경우와 같이 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포; 월경 불순; 난소 안드로겐과잉증; 다낭성 난소 증후군; 지루; 수면 장애; 수면 무호흡증; 및 내장 비만이 포함된다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 전립선암을 치료하는 데 효과적이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 의존성 전립선암을 치료하는 데 효과적이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 비의존성 전립선암을 치료하는 데 효과적이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 비의존성이면서 안드로겐 수용체 의존성인 전립선암을 치료하는 데 효과적이다.
당해 치료 방법은 본원에서 제공되는 화합물을 환자에게 투여함으로써 수행된다. 특정 양태에서, 본 발명은 안드로겐 수용체 조절에 반응하는 상태의 치료가 필요한 환자를 식별해 내고, 본원에서 제공되는 화합물을 환자에게 투여함으로써, 안드로겐 수용체 조절에 반응하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 안드로겐 수용체 효능제에 반응하는 질환 또는 상태의 치료 방법이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 안드로겐 수용체 길항제에 반응하는 질환 또는 상태의 치료 방법이다.
특정 양태에서, 본 발명은 안드로겐 수용체를 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물과 접촉시킴으로써 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 이러한 특정 양태에서, 안드로겐 수용체는 세포 내에 존재한다. 몇몇 양태에서, 상기 조절은 수용체에 대한 효능작용이다. 몇몇 양태에서, 상기 조절은 수용체에 대한 길항작용이다.
특정 양태에서, 본 발명은 안드로겐 수용체를 발현하는 세포를 본원에서 제공되는 화합물과 접촉시키고, 세포에 미치는 화합물의 효과를 모니터링함으로써, 안드로겐 수용체의 활성을 조절할 수 있는 화합물을 동정하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 피임 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 피임을 제공하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 테스토스테론, 19-노르테스토스테론, 7α-메틸-19-노르테스토스테론 및 5α-디하이드로-테스토스테론으로부터 선택된 안드로겐과 함께 공동 투여된다. 하나의 양태에서, 환자는 남성이고, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 환자의 정자 생산을 억지시켜서 피임을 유도하기 위한 유효량으로 투여된다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 환자의 정자 형성을 억제한다. 하나의 양태에서, 환자는 여성이고, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 환자에게 피임을 제공하기 위한 유효량으로 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 호르몬 요법을 제공하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물을, 안드로겐 수용체 활성을 조절하여 안드로겐-의존성 상태의 변화를 유도하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 조직에서, 상기 화합물은 안드로겐 수용체 효능제이다. 몇몇 조직에서, 상기 화합물은 안드로겐 수용체 길항제이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 암을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암 치료 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 암은 유방암, 결장직장암, 위암, 신경교종, 두경부 편평세포암, 피부암, 유두상 신암, 백혈병, 림프종, 리-프라우메니 증후군, 악성 흉막 중피종, 흑색종, 다발성 흑색종, 비-소세포 폐암, 활막 육종 상태, 갑상선 암종, 방광의 이행세포 암종, 및 전립선암으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 암세포를 죽이기 위한 유효량으로 투여된다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 암의 성장 및/또는 전이를 억제하기 위한 유효량으로 투여된다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 항증식제, 항종양제, 부신피질 스테로이드, 프로게스틴, 에스트로겐, 항에스트로겐, 방사성핵종, 독소 및 세포독성 약물, 화학요법제, 광역학 요법 염료 및 항생제 또는 이의 병용물로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 전립선암의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 전립선암을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 전립선암은 안드로겐 의존성 전립선암이다. 몇몇 양태에서, 상기 전립선암은 안드로겐 비의존성 전립선암이다. 몇몇 양태에서, 상기 전립선암은 안드로겐 비의존성이면서 안드로겐 수용체 의존성인 전립선암이다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 암세포를 죽이기 위한 유효량으로 환자에게 투여된다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 전립선 암세포의 성장 및/또는 전이를 억제하기 위한 유효량으로 환자에게 투여된다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 플루타미드, 독소, 비칼루타미드, 닐루타미드, 항종양제, 세포독성 약물, 방사성핵종 및 이의 병용물로부터 선택되는 다른 치료제와 함께 공동 투여된다. 몇몇 양태에서는, 상기 화합물 및/또는 존재하는 경우 다른 치료제를 전립선 종양 항원에 접합시킴으로써, 상기 화합물 및/또는 다른 치료제가 전립선암 세포와 선택적으로 반응하도록 표적화한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 전립선암의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 전립선암의 진행을 지연시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 운동 능력을 개선시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 운동 능력을 개선시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 근육 기능, 근육 크기 및/또는 근육 강도를 증가시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 근육 기능, 근육 크기 및/또는 근육 강도를 증가시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 근육 소모의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 근육 소모의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 근육 소모는 남성 갱년기, 척수성 근위축증, 근이영양증[예: 뒤센, 근긴장성 및 베커], 중증 근무력증, AIDS 악액질, 심장성 악액질 및 암 악액질과 같은 악액질, 암, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기종, 당뇨병, HIV 감염, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 패혈증, 결핵, 신부전, 심부전, 심근증, 장기 요양, 비사용, 비활동, 미세중력, 영양실조, 근육감소증, 노화 및 허약으로부터 선택되는 상태로부터 유발된다[참조예: Lynch et al., Pharmacology & Therapeutics 113(3): 461-487 (2007)].
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 신경퇴행성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 신경퇴행성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병이다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 진행을 지연시키기 위한 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 진행을 지연시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 β-아밀로이드의 형성 또는 방출을 억제하는 화합물의 유효량과 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 인지 장애를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 우울증을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 우울증을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 하나 이상의 폐경기후 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 하나 이상의 폐경기후 상태를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 폐경기후 상태는 성욕 상실, 성활동 감소, 신체적 만족감 저하, 피로 및 안면 홍조로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 에스트론, 2-하이드록시에스트론, 2-메톡시에스트론, 4-하이드록시에스트론, 15-α-하이드록시-에스트론, 16-α-하이드록시에스트론, 16-β-하이드록시에스트론, 에스트라디올(17-β-에스트라디올), 2-하이드록시-에스트라디올, 2-메톡시-에스트라디올, 4-하이드록시-에스트라디올, 16-옥소에스트라디올, 에스트리올, 16-에피에스트리올 및 17-에피에스트리올 및 이의 병용물로부터 선택되는 다른 치료제와 함께 공동 투여된다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 에스트라디올 발레레이트, 에스트론, 에스트론 설페이트, 에스트론 설페이트 피페라진 염 또는 이의 에스테르, 합성 에스트로겐 및 이의 병용물로부터 선택되는 다른 치료제와 함께 공동 투여된다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 알렌드로네이트, 칼시토닌, 클로드로네이트, 클로미펜, 클로미펜 시트레이트, 클로니딘, 접합 에스트로겐, 천연 또는 합성 에스트로겐, 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올, 엔클로미펜, 엔클로미펜 시트레이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 노르에틴드론 아세테이트, 파미드로네이트, 프로게스테론, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 주클로미펜, 주클로미펜 시트레이트 및 이의 병용물로부터 선택되는 다른 치료제와 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 지질 프로파일을 개선시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 지질 프로파일을 개선시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 순환 지질 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 순환 지질 수준을 감소시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 β-하이드록시-β-메틸부티르산, 락토페린, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람, 니코틴산, 하나 이상의 피브린산(예: 겜피브로질, 페노피브레이트 및 클로피브레이트) 및 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 세리바스타틴) 및 이의 병용물로부터 선택되는 치료제와 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 죽상경화증, 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애 및/또는 장관혈관 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 죽상경화증, 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애 및/또는 장관혈관 장애를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 화합물과 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 골다공증, 골감소증, 글루코코르티코이드-유도된 골다공증 또는 골절을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 골다공증, 골감소증, 글루코코르티코이드-유도된 골다공증 또는 골절을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 에스트로겐, 에스트로겐 유도체, 프로게스틴, 프로게스틴 유도체, 비스포스포네이트, 항에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM), αvβ3 인테그린 수용체 길항제, 카텝신 억제제, 양성자 펌프 억제제, PPARγ 억제제, 칼시토닌, 오스테오프로테게린 및 이의 병용물로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제의 유효량과 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 골 강도 또는 질량을 증가시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 골 강도 또는 질량을 증가시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 골 형성을 촉진시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 골 형성을 촉진시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 조혈 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 조혈 장애를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 조혈 장애는 빈혈, 백혈병, 및 골수 이식 또는 화학요법 또는 방사선요법에 의해 유발되는 조혈 상태로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 적혈구 수를 증가시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 적혈구 수를 증가시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 빈혈, 혈소판 감소증 또는 호중구 감소증을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 빈혈, 혈소판 감소증 또는 호중구 감소증을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 적어도 하나의 조혈성 사이토킨의 치료학적 유효량과 함께 공동 투여된다. 몇몇 양태에서, 상기 조혈성 사이토킨은 에리트로포이에틴, 과립구-콜로니 자극 인자, 과립구-대식세포-콜로니 자극 인자, 인터루킨-1, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-7, 인터루킨-9, 인터루킨-11, 대식세포-콜로니 자극 인자, 줄기 세포 인자 및 트롬보포이에틴으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 혈청 에리트로포이에틴(EPO) 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 혈청 EPO 수준을 증가시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 비만 또는 비만-관련 상태 또는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 비만 또는 비만-관련 상태 또는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 복부 지방과다를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 AR 효능제인 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 복부 지방과다를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 복부 비만을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 AR 길항제인 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 복부 비만을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 인슐린 저항성을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 인슐린 저항성을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 2형 당뇨병을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 같은 티아졸리딘디온계 약물, 클로르프로파미드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리부라이드 또는 톨부타미드와 같은 설포닐우레아계 약물, 메트포르민, 엑세나타이드, 아카보스, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 톨라자미드 또는 이의 병용물을 포함하는 항당뇨병 약물의 유효량과 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 동맥 고혈압, 고인슐린혈증, 고혈당증 또는 이상지질혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 동맥 고혈압, 고인슐린혈증, 고혈당증 또는 이상지질혈증을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 관절염성 상태 또는 염증 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 관절염성 상태 또는 염증 장애를 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 관절염성 상태 또는 염증 장애는 골관절염, 베체트병, 낭염, 건염, CPPD 침착 질환, 손목 관절 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 섬유근육통, 통풍, 감염성 관절염, 염증성 장 질환, 소아 관절염, 홍반성 낭창, 라임병, 마르판 증후군, 근염, 골관절염, 불완전 골형성증, 골괴사증, 다발동맥염, 류머티스성 다발성 근육통, 건선성 관절염, 레이노 현상, 반사성 교감신경 위축증, 레이터 증후군, 류머티스성 관절염, 경피증 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 골관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 코르티코스테로이드, 금 치료제, 메토트렉세이트, 아스피린, NSAID, COX-2 억제제 및 DMARD(질환-조절 항류머티스 약물)과 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 성기능 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 성기능 장애를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 성기능 장애는 남성 발기부전이다. 몇몇 양태에서, 상기 성기능 장애는 발기불능이다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 성욕을 증가시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 성욕을 증가시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 남성 환자의 안드로겐 저하와 관련된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 안드로겐 저하와 관련된 상태를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 상태는 피로, 우울증, 성욕 감퇴, 성기능 장애, 발기부전, 성선기능저하증, 골다공증, 탈모, 비만, 근육감소증, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 빈혈, 기분 및 인지 변화, 및 전립선암으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 본 발명은 환자의 근육감소증을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 여성 환자의 안드로겐 결핍과 관련된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 안드로겐 저하와 관련된 상태를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 상태는 성기능 장애, 성욕 감퇴, 근육감소증, 골감소증, 골다공증, 인지 및 기분 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 협심증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 죽상경화증, 비만, 당뇨병, X 증후군, 글루코오스 내성장애, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 고지질단백혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 녹내장 상태, 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 신장 질환, 혈전증, 말초혈관 질환, 혈관벽 손상, 뇌졸중, 이상지질혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증 및 비알코올성 지방간 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 상기 질환을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
안드로겐 수용체 활성에 의해 조절되거나 영향을 받는, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위한 유효량을 전달하는 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭의 유효 농도를 포함하고, 적합한 경로 및 수단으로 투여하도록 제형화된 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체도 제공된다. 유효량 및 유효 농도는 임의의 질환 또는 장애의 임의의 증상을 개선시키는 데 효과적이다.
특정 양태에서, 본 발명은 ⅰ) 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제; 및 ⅱ) 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 세포, 세포 균질물 및 용해물과 같은 시료 중의 안드로겐 수용체의 존재, 양 및/또는 상태를 검출하는 데 사용된다. 몇몇 양태에서, 상기 시료는 환자로부터 얻어진다. 특정 양태에서, 상기 화합물은 방사성- 또는 동위원소-표지된다.
또한, 포장재; 상기 포장재 내에 들어있는, 안드로겐 수용체의 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선시키는 데 효과적인 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭, 또는 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물; 및 상기 화합물 또는 조성물이 안드로겐 수용체 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 데 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조품도 제공된다.
또한, 본원에 설명된 화합물을 포함하는 조성물, 당해 조성물의 투여를 위한 장치, 및 임의로 투여 설명서를 함유하는 키트도 제공된다.
A. 정의
B. 화합물
C. 화합물의 제조
1. 반응식 Ⅰ - 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조
2. 반응식 Ⅱ 및 Ⅲ - 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조
3. 반응식 Ⅳ - 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조
D. 특정 징후
1. 근육 소모
2. 근육 긴장도 및 강도
3. 골다공증
4. 전립선 질환 및 전립선암
5. 조혈 상태 및 장애
6. 신경퇴행성 질환 및 장애
7. 비만
8. 인슐린 장애 및 당뇨병
9. 성기능 장애
10. 관절염성 상태 및 염증 장애
11. 지질 프로파일 개선
12. 피임
13. 폐경기후 상태
E. 약제학적 조성물의 제형화
1. 경구 투여용 조성물
2. 주사제 용액 및 유화액
3. 동결건조 분말
4. 국소 투여
5. 다른 투여 경로를 위한 조성물
F. 제조품
G. 키트
H. 화합물의 활성의 평가
1. 근육에 대한 효과
2. 골에 대한 효과
3. 호르몬-의존성 종양에 대한 길항제 활성
4. 효능 및 독성
5. 수용체 결합 분석
6. 시험관내 분석 - 스프라그 - 다울리 래트 모델
I. 화합물 및 조성물의 사용 방법
1. 근육 소모의 치료 방법
2. 근육 기능, 크기 및/또는 강도의 개선 방법
3. 운동 능력의 개선 방법
4. 골-관련 상태의 치료 방법
5. 암의 치료 방법
6. 전립선암의 치료 방법
7. 피임 방법
8. 호르몬 요법의 제공 방법
9. 폐경기후 상태의 치료 방법
10. 조혈 장애의 치료 방법
11. 신경퇴행성 질환 및 장애의 치료 방법
12. 인지 장애의 치료 방법
13. 우울증의 치료 방법
14. 비만의 치료 방법
15. 인슐린 저항성 및 당뇨병의 치료 방법
16. 성기능 장애의 치료 방법
17. 관절염성 상태 및 염증 장애의 치료 방법
18. 지질 프로파일의 개선 방법
19. 죽상경화증의 치료 방법
20. 안드로겐 저하와 관련된 상태의 치료 방법
21. 안드로겐 결핍과 관련된 상태의 치료 방법
J. 병용 요법
K. 실시예
본원에서 사용된 표제는 단지 체계화를 위한 목적으로만 사용한 것이고, 기술된 주제를 한정하는 것처럼 해석되어서는 안된다. 본 출원에 인용된 특허, 특허 출원, 기사, 저서, 매뉴얼 및 논문을 제한 없이 포함하는 모든 문헌, 또는 문헌의 부분들은 임의의 목적을 위해 그 전문이 본 명세서에 참조로 인용된다.
구체적인 정의가 제공되어 있지 않으면, 본원에서 기술된 분석화학, 합성 유기화학, 및 의약화학 및 제약화학과 관련되어 사용된 명명법, 및 이의 실험 절차 및 기술은 당해 기술분야에 공지된 것이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제제, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기술이 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은, 예를 들면, 제조업자의 설명서에 따라 키트를 사용하거나 당해 기술분야에서 통상적으로 수행되는 바와 같이 또는 본원에서 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 앞의 기술 및 절차는 당해 기술분야에서 잘 알려진 통상의 방법에 따라, 그리고 본 명세서에 인용되고 논의된 다양한 일반적 및 보다 구체적인 참조문헌에서 기술된 바와 같이 일반적으로 수행될 수 있다[참조예: Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual 제2판, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989), 본 명세서에 임의의 목적을 위해 참조로서 인용된다]
A. 정의
본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 달리 정의되지 않으면, 청구된 주제가 속하는 기술분야의 숙련자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 참조된 모든 특허, 특허 출원, 공개된 자료는, 달리 특별하게 언급되지 않으며, 그 전문이 참조로서 인용된다. 본원에서 용어에 대해 여러 정의가 있는 경우, 본 항목에 있는 정의가 우선시된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소가 참조된 경우, 이러한 식별자는 변경될 수 있고 인터넷상의 특정 정보도 바뀔 수 있지만 인터넷 검색을 통해 동등한 정보를 찾아낼 수 있는 것으로 이해된다. 이에 대한 참조는 이러한 정보의 유용성 및 대중적 보급을 증명한다.
앞의 일반적 설명 및 다음의 상세한 설명은 모두 대표적이고 예시를 위한 것일 뿐 청구된 주제를 제한하지 않는 것으로 이해된다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 명확히 제시되지 않으면 복수를 포함한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않으면 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함한다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태 뿐 아니라 "포함하는"이라는 용어의 사용은 한정하는 것이 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 범위 및 양은 특정한 값 또는 범위 앞에 "약"을 붙여 표현할 수 있다. "약"은 표시된 정확한 양도 포함한다. 따라서, "약 10%"는 "약 10%" 및 "10%"를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "임의의" 또는 "임의로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않음을 의미하고, 당해 사건 또는 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함한다. 예를 들면, 임의로 치환되는 그룹은 치환되지 않은 그룹 또는 치환된 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수형의 용어는 달리 명확히 제시되지 않으면 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "치료제"를 포함하는 조성물이란 용어는 하나 또는 다수의 치료제를 갖는 조성물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표적 수용체"라는 용어는 선택적 결합 화합물에 결합될 수 있는 수용체 분자 또는 수용체의 일부를 의미한다. 특정 양태에서, 표적 수용체는 안드로겐 수용체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적 결합 화합물"이라는 용어는 하나 이상의 표적 수용체의 임의의 부분에 선택적으로 결합하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적으로 결합한다"는 용어는 선택적 결합 화합물이 비-표적 수용체에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 표적 수용체에 결합하는 능력을 의미한다. 특정 양태에서, 특이적 결합은 비-표적에 대한 친화도보다 적어도 2, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 1000배 이상 더 큰 친화도로 표적에 결합하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "안드로겐 수용체 선택적 결합 화합물"이라는 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER), 글루코코르티코이드 수용체(GR), 미네랄로코르티코이드 수용체(MR), 레틴산 수용체(RAR), 렉시노이드 수용체(RXR), 또는 퍼옥시솜 증식제-활성화 수용체(PPAR)와 같은 비-안드로겐 수용체와 상호작용하는 것보다 더 큰 친화도로 안드로겐 수용체와 선택적으로 상호작용하는 화합물을 의미한다. 특정 양태에서, 안드로겐 수용체 선택적 결합 화합물은 비-안드로겐 수용체에 대한 친화도보다 적어도 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 1000배 이상 더 큰 친화도로 안드로겐 수용체에 결합한다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체 선택적 결합 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "질환 또는 상태를 갖는 환자를 치료한다"는 용어는 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 또는 다른 생성물을 환자에게 투여함을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료한다"는 용어는 반응적 및 예방적 조치, 예를 들면, 질환 또는 장애 증상의 개시를 억제, 지체 또는 지연시키고/시키거나, 증상 또는 질환 상태를 완전히 또는 부분적으로 저하시키고/시키거나, 질환 또는 장애 및/또는 이의 증상을 완화, 개선, 경감 또는 치유하기 위한 반응적 조치 및 예방적 조치 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료"라는 용어는 상태, 장애 또는 질환의 증상을 개선시키거나 유익하게 변화시키는 임의의 방식을 의미한다. 따라서, 치료는 예방, 요법 및/또는 치유를 포함한다. 치료는 또한 본원의 조성물의 임의의 약제학적 사용도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료제"라는 용어는 당해 기술분야의 숙련자들에게 공지된 백신을 포함하는 통상적인 약물 및 약물 요법을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물 또는 다른 치료제의 투여에 의한 특정 질환 또는 장애 증상의 개선은 화합물 또는 치료제의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는, 영구적인 또는 임시적인, 지속적인 또는 일시적인, 증상의 임의의 경감을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예방 또는 예방법은 질환 또는 장애가 발병할 위험을 감소시키는 방법을 의미한다. 예방법은 질환 또는 장애가 발병할 위험의 감소 및/또는 질환의 증상 또는 진행의 악화 예방, 또는 질환의 증상 또는 진행의 악화 위험의 감소를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환의 치료를 위한 화합물 또는 조성물의 유효량은 그 질환과 관련된 증상을 개선시키거나 몇몇 방식으로 증상을 감소시키기에 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 용량으로 투여되거나 효과적인 처방 계획에 따라 투여될 수 있다. 당해 양은 질환을 치유할 수 있지만, 전형적으로는 질환의 증상을 개선시키기 위해 투여된다. 원하는 증상 개선을 달성하기 위해 전형적으로는 반복 투여가 요구된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"은 적어도 치료 효과를 제공하기에 충분한 화합물을 함유하는 약제, 화합물, 재료 또는 조성물을 의미한다. 유효량은 질환 또는 장애 증상의 예방, 치유, 개선, 억제 또는 부분적 억제를 위해 필요한 치료제의 양이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 장애 증상의 개선은 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는, 영구적인 또는 임시적인, 지속적인 또는 일시적인, 중증도의 임의의 경감, 발병의 지연, 진행의 지체 또는 지속기간의 단축을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조절자"라는 용어는 분자의 활성을 변화시키는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 조절자는 조절자가 없을 때의 활성의 크기와 비교하여 분자의 특정 활성의 크기를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 조절자는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시키는 억제제이다. 특정 양태에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 차단한다. 특정 양태에서, 조절자는 분자의 적어도 하나의 활성의 크기를 증가시키는 활성자이다. 특정 양태에서, 조절자가 존재하면 조절자가 없을 때는 발생하지 않는 활성이 나타난다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적 조절자"라는 용어는 표적 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적 안드로겐 수용체 조절자" 또는 "SARM"은 몇몇 조직에서는 천연 안드로겐 수용체 리간드의 작용을 모사하고 다른 조직에서는 그렇지 않은 화합물이다. SARM은 하나 이상의 표적 조직(예: 근육 및/또는 골)에서는 안드로겐 효능작용을 나타내고 다른 조직(예: 피부, 전립선)에서는 길항작용 및/또는 최소한의 효능작용을 나타내거나 아무런 효과를 내지 않는 화합물이다. SARM은 조직 선택적 안드로겐 효능작용을 나타낸다. 본원에서 제공되는 화합물은 선택된 조직 내에서 효능적 동화 특성 및 길항적 안드로겐 특성을 나타내는 SARM을 포함한다. 다른 화합물은 몇몇 조직에서 AR 효능제이며 AR-반응성 유전자의 전사 증가를 일으키는 SARM이다(예: 근육 동화 효과). 다른 조직에서, 화합물은 AR에 대해 테스토스테론과 같은 안드로겐의 경쟁적 억제제이며, 따라서 천연 안드로겐의 효능 효과를 방해한다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 화합물은 환자의 근육 내에서 효능제 활성을 갖고 생식선에서 길항제 활성을 나타내는 SARM이다. 이러한 활성을 나타내는 SARM은 피지선 자극과 같은 안드로겐 부작용을 일으키지 않으면서 환자의 근육 질량을 증가시키고 지방을 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조직 선택적 안드로겐 수용체 효능작용"은 SARM 화합물이 비-표적 조직의 안드로겐 수용체에 대해 효능작용하는 것보다 더 큰 친화도로 하나(또는 그 이상)의 표적 조직의 안드로겐 수용체에 대해 효능작용하는 능력을 의미한다.
특정 양태에서, 조직 선택적 안드로겐 수용체 효능작용은 비-표적 조직의 안드로겐 수용체의 안드로겐 수용체 효능작용보다 적어도 약 2배 내지 약 500배 더 큰 표적 조직의 AR 효능작용을 나타낸다.
특정 양태에서, 조직 선택적 안드로겐 수용체 효능작용은 비-표적 조직의 안드로겐 수용체의 안드로겐 수용체 효능작용보다 적어도 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000배 이상 더 큰 표적 조직의 AR 효능작용을 나타낸다. 예를 들면, SARM은 근육 조직 내의 AR 수용체 효능작용 및 전립선 조직 내의 AR 길항작용을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조직 선택적 안드로겐 수용체 길항작용"은 SARM 화합물이 비-표적 조직의 안드로겐 수용체를 길항하는 것보다 더 큰 친화도로 하나(또는 그 이상)의 표적 조직의 안드로겐 수용체를 길항하는 능력을 의미한다. 특정 양태에서, 조직 선택적 안드로겐 수용체 길항작용은 비-표적 조직의 안드로겐 수용체의 안드로겐 수용체 길항작용보다 적어도 약 2배 내지 약 500배 더 큰 표적 조직의 AR 길항작용을 나타낸다. 특정 양태에서, 조직 선택적 안드로겐 수용체 길항작용은 비-표적 조직의 안드로겐 수용체의 안드로겐 수용체 길항작용보다 적어도 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000배 이상 더 큰 표적 조직의 AR 길항작용을 나타낸다. 예를 들면, SARM은 호르몬-의존성 종양에 대해서는 길항제 활성을 나타내는 반면 안드로겐 수용체를 함유한 다른 비-종양 조직에 대해서는 활성을 나타내지 않거나 몇몇 경우 효능제 활성을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적으로 조절한다"는 용어는 선택적 조절자가 비-표적 활성을 조절하는 것보다 더 큰 정도로 표적 활성을 조절하는 능력을 의미한다. 특정 양태에서, 표적 활성은, 예를 들면 약 2배 내지 약 500배 이상, 몇몇 양태에서는 약 2, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500배 이상으로 선택적으로 조절된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 제공되는 SARM 화합물의 "활성"은 선택적 안드로겐 조절자에 의해 나타나는 임의의 활성을 의미한다. 이러한 활성은 시험관내 및/또는 생체내에서 시험되고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안드로겐 수용체의 효능작용 또는 길항작용을 포함할 수 있다. 활성은 승인된 분석, 예를 들면, 공동-형질감염 분석을 이용하여 시험관내 또는 생체내에서 평가할 수 있다. 화합물이 활성을 나타냄을 보여주는 이러한 분석 결과를 화합물의 생체내 활성에 연관시킬 수 있으며, 이러한 생체내 활성을 생물학적 활성이라 부를 수 있다. 선택적 안드로겐 수용체 조절자 화합물을 포함하는 안드로겐 수용체 조절자의 기능성 또는 활성을 측정하기 위한 분석이 당해 기술분야의 숙련자들에게 알려져 있다. 대표적인 분석에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 형광 편광 분석, 루시퍼라제 분석 및 공동-형질감염 분석이 포함된다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 당해 기술분야에 공지된 "공동-형질감염" 분석("시스-트랜스" 분석으로도 불리운다)에서 안드로겐 수용체의 활성을 조절할 수 있다[참조예: Evans et al., Science 240: 889-895 (1988); 미국 특허 제4,981,784호 및 제5,071,773호; 및 Pathirana et al., "Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata," Mol. Pharm. 47: 630-35 (1995)].
본원에서 사용된 바와 같이, "생물학적 활성"은 화합물, 조성물 또는 다른 혼합물의 생체내 투여시 생성되는 화합물의 생체내 활성 또는 생리학적 반응을 의미한다. 따라서, 생물학적 활성은 이러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료 효과 및 약제학적 활성을 포함한다. 생물학적 활성은 이러한 활성을 시험하거나 사용하도록 설계된 시험관내 장치에서 관찰될 수 있다. 따라서, 본 명세서의 목적을 위해 선택적 안드로겐 수용체 조절자의 생물학적 활성은 안드로겐 수용체의 효능작용 또는 길항작용을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "평가한다"는 용어 및 이의 문법적 변형은 화합물의 활성에 대한 절대값을 수득한다는 의미와, 활성 수준을 나타내는 지수, 비율, 백분율, 시각적 값 또는 다른 값을 수득한다는 의미에서의 정량적 및 정성적 측정을 포함하는 것으로 의도한다. 평가는 직접 또는 간접 평가일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표적화제"라는 용어는 세포 표면 수용체와 같은 세포 표면 분자에 특이적 결합을 제공하는, 일부의 경우, 결합 접합체 또는 이의 부분을 내재화할 수 있는, 단백질 또는 이의 유효 부분과 같은 임의의 성분을 의미한다. 표적화제는 또한, 예를 들면, 접합체의 친화성 단리 또는 정제, 접합체의 표면 결합, 또는 접합체 또는 접합체 함유 복합체의 검출을 촉진하거나 용이하게 하는 성분일 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 분자의 유도체 또는 유사체는 그 분자로부터 유래된 부분 또는 그 분자의 변형된 형태를 의미한다. 몇몇 양태에서, 유도체에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 및 에테르 유도체가 포함된다. 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 SARM 화합물은 반수화물, 일수화물, 이수화물 및 삼수화물을 포함하는 수화물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "질환" 또는 "장애"라는 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 감염, 후천적 상태, 유전적 상태를 포함하는 원인 또는 상태로부터 기인하고 확인가능한 증상이 특징인 유기체의 병리학적 상태를 의미한다. 질환 및 장애는 안드로겐 효능제와 같은 화합물이 없을 때 일어나는 것들도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치료하고자 하는 "환자" 또는 "피험자"는 사람 및/또는 포유동물을 포함한 사람이 아닌 동물을 포함한다. 포유동물은 사람, 침팬지, 고릴라 및 원숭이와 같은 영장류; 개, 말, 고양이, 돼지, 염소, 소와 같은 가축 동물; 및 마우스, 래트, 햄스터 및 게르빌루스쥐와 같은 설치류를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "동물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사람, 고릴라 및 원숭이를 포함하는 영장류; 마우스 및 래트와 같은 설치류; 닭과 같은 가금류; 염소, 소, 사슴, 양과 같은 반추동물; 돼지 및 기타 동물과 같은 오빈(ovine) 등의 임의의 동물을 포함한다. 사람이 아닌 동물은 사람을 제외한 동물로 생각한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "병용"은 둘 이상의 물건 사이의 임의의 연합을 의미한다. 연합은 공간적인 것이거나 둘 이상의 물건을 공통의 목적을 위해 사용하는 것을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조성물"은 둘 이상의 생성물 또는 화합물(예: 약제, 조절자, 조정제 등)의 임의의 혼합물을 의미한다. 이는 용액, 현탁액, 액체, 분말, 페이스트, 수성 또는 비수성 제형 또는 이들의 임의의 병용물일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유체"는 흐를 수 있는 임의의 조성물을 의미한다. 따라서, 유체는 반고체, 페이스트, 용액, 수성 혼합물, 겔, 로션, 크림 형태의 조성물 및 다른 이러한 조성물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "키트"는 포장된 병용물을 의미하고, 키트는 병용물의 구성요소들을 사용하여 방법을 실행하기 위한 시약 및 다른 생성물 및/또는 성분들을 임의로 포함한다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 화합물 및, 이에 제한되는 것은 아니지만, 투여, 진단 및 생물학적 활성 또는 특성의 평가를 포함하는 목적을 위한 다른 물품을 함유하는 키트가 제공된다. 키트는 사용 설명서를 임의로 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제조품"은 제조 및 판매되는 제품이다. 본 출원 전반에서, 당해 용어는 포장 용기에 함유된 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표적 활성"이라는 용어는 선택적 조절자에 의해 조절될 수 있는 표적 활성을 의미한다. 몇몇 대표적인 표적 활성에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 결합 친화도, 신호전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증-관련 과정, 및 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 개선이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "매개한다"라는 용어는 영향을 준다는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 안드로겐 수용체에 의해 매개되는 상태는 안드로겐 수용체가 어떠한 역할을 하고 있는 상태이다. 안드로겐 수용체는, 예를 들면, 여드름, 피부 노화, 남성형 대머리, 성기능 장애, 발기불능, 우울증, 소모성 질환, HIV-소모증, 허약, 인지 저하, 알츠하이머병, 수면 무호흡증, 다모증, 성선기능저하증, 조기 난소 부전증, 염증성 관절염 및 관절 수복, 골감소증, 골다공증, 글루코코르티코이드-유도된 골다공증, 골절, 골 재건 수술 후의 골 손상, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 재생불량성 빈혈 및 다른 조혈 장애, 비만, 복부 지방과다, 대사 증후군, 2형 당뇨병, 근이영양증, 치주 질환, 근육감소증, 여성의 폐경기후 증후군, 전립선 비대증, 전립선암, 양성 전립선 비대증(BPH), 암 악액질, 및 호르몬-의존성 암을 포함하는 상태에서 어떠한 역할을 담당하고 있는 것으로 알려져 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "수용체 매개 활성"이라는 용어는 리간드가 수용체에 결합함으로 인해 직접적 또는 간접적으로 나타나는 임의의 생물학적 활성을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "효능제"라는 용어는, 존재할 경우 수용체에 대한 천연 리간드가 존재할 때 나타나는 것과 동일한 수용체의 활성을 나타내는 화합물을 의미한다. 안드로겐 수용체의 효능제는 안드로겐 수용체에 결합하여 그 수용체의 특징적인 생리학적 또는 약리학적 반응을 개시할 수 있다. "완전 효능제"는 주어진 농도에서 안드로겐 수용체 집단의 완전한 활성화를 유도한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부분 효능제"라는 용어는, 존재할 경우 수용체에 대한 천연 리간드가 존재할 때 나타나는 것과 종류는 같지만 크기는 더 작은 수용체의 생물학적 활성을 나타내는 화합물을 의미한다. "부분 효능제"는 사용된 화합물의 양에 관계 없이 수용체 집단의 최대 활성화를 유도할 수 없는 효능제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "길항제"라는 용어는, 존재할 경우 수용체의 활성의 크기를 감소시키는 화합물을 의미한다. 특정 양태에서, 길항제가 존재하면 수용체의 활성이 완전히 억제된다. 다른 양태에서, 당해 화합물은 안드로겐 수용체에 결합하여 천연 안드로겐 수용체 리간드에 의해 정상적으로 유도되는 안드로겐-관련 반응을 차단하거나 억제한다.
본원에서 사용된 바와 같이, IC50은 안드로겐 수용체 활성의 조절과 같은 반응을 측정하는 분석에서, 최대 반응의 50% 억제율을 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다. IC50은 또한 특이적 결합을 50% 감소시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도를 의미한다. IC50 값은 로그-로짓(log-logit, Hill) 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%로 용량-의존적 반응을 나타내는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, Ki 값은 디하이드로테스토스테론과 같은 스테로이드에 대해 미리 측정된 Kd 값을 사용하여 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 측정할 수 있다:
Figure pct00004
위 식에서, [L]은 표지된 스테로이드의 농도이고, Kd는 표지된 스테로이드의 해리 상수이다. Ki의 산출에 대한 논의는 하기 문헌을 참조한다[참조예: Cheng, Y. C. and Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973)].
본원에서 사용된 바와 같이, "담체"라는 용어는 다른 화합물이 세포 또는 조직 내로 유입되는 것을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 특정한 유기 화합물이 세포 또는 조직 내로 유입되는 것을 향상시키기 위해서 통상적으로 사용되는 담체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적 조성물"이라는 용어는 원하는 치료 효과를 환자에서 유도할 수 있는 화학적 화합물 또는 조성물을 의미한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 원하는 치료 효과를 유도하는 약제인 활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 프로드럭을 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 담체 및 부형제와 같은 불활성 성분을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "프로드럭"은 생체내에서 활성이 낮은 형태로부터 이에 상응하는 활성이 더 높은 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 특정 양태에서, 생체내 투여시 프로드럭은 화학적으로 전환되어 생물학적, 약제학적 또는 치료학적으로 활성이 더 높은 형태의 화합물이 된다. 특정 양태에서, 프로드럭은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 효소적으로 대사되어 생물학적, 약제학적 또는 치료학적으로 활성인 형태의 화합물이 된다. 프로드럭을 제조하기 위해서, 생체내 투여시 활성 화합물이 다시 생성되도록 약제학적 활성 화합물을 변형시킨다. 프로드럭은, 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변화시키고, 부작용 또는 독성을 차단시키고, 약물의 향미를 개선시키거나 약물의 다른 특성 또는 성질을 변화시키도록 고안될 수 있다. 생체내에서의 약력학적 과정 및 약물 대사에 대한 지식을 통하여, 당해 기술분야의 숙련자들은 약제학적 활성 화합물을 알 경우, 화합물의 프로드럭을 설계할 수 있다[참조예: Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pp. 388-392 (1985)]. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 방법이 하기 문헌에 기술되어 있으며 본 명세서에 그 전문을 참조로 인용한다(참조: Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). 본원에서 사용하기 위한 프로드럭의 비제한적인 예로는, 알코올의 용해도를 하기 문헌에 기술된 과정 등에 의해 촉진시키는 것들이 포함된다[참조: Mahfous, N. H. et al, J. Pharm. Pharmacol. 53: 841-848 (2001) 및 Bundgaard, H. et al., J. Med. Chem. 32: 2503-2507 (1989), 본 명세서에 이들의 전문을 참조로 인용한다]. 프로드럭은, 하이드록시, 에스테르, 아민 또는 설프하이드릴 그룹이 임의의 그룹에 결합되어 있는 화합물을 포함하고, 상기 임의의 그룹은 포유동물에 투여되었을 때 분해되어 각각 유리된 하이드록실, 에스테르, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹을 형성한다. 프로드럭의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본원에서 제공되는 화합물에 존재하는 알코올 관능성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "에스테르"라는 용어는 화학식 -(R)n-COOR'[여기서, R 및 R'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환 탄소를 통해 결합되어 있다), 비-방향족 헤테로사이클, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, n은 0 또는 1이다]의 화학적 성분을 의미한다.
본원에 기술된 화합물에 존재하는 임의의 하이드록시 측쇄는 에스테르화될 수 있다. 이 목적을 달성하기 위해 사용되는 방법 및 특정 그룹은 당해 기술분야의 숙련자들에게 공지되어 있으며 하기 참조 문헌 등에서 쉽게 찾을 수 있다[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1999)].
프로드럭의 한 예는, 생리학적 조건하에 가수분해되는 임의의 몇몇 에스테르-형성 그룹을 첨가하여 형성하는, 본원에 기술된 화합물의 "프로드럭 에스테르" 또는 "에스테르 유도체"이다. 프로드럭 에스테르 그룹의 예로는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸, 및 당해 기술분야에 공지된 다른 이러한 그룹이 포함된다. 프로드럭 에스테르 그룹의 다른 예를 하기 문헌에서 찾을 수 있다[참조예: T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)].
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 제형"이라는 용어는 제형화된 화합물을 환자에게 투여하는 경우에, 화합물의 생물학적 활성, 약리학적 활성 및/또는 다른 성질을 현저하게 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 특정 양태에서, 약제학적으로 허용되는 제형은 환자에게 현저한 자극을 유발하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 유도체"는 제형화된 화합물을 환자에게 투여하는 경우에, 화합물의 생물학적 활성, 약리학적 활성 및/또는 다른 성질을 현저하게 손상시키지 않는 화합물의 유도체를 의미하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 포함한다. 당해 기술분야의 숙련자는 공지된 유도체화 방법을 사용하여 이러한 유도체를 쉽게 제조할 수 있다. 제조된 화합물은 실질적인 독성효과 없이 동물 또는 사람에게 투여될 수 있고, 약제학적으로 활성이거나 프로드럭이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 약제 기술분야에서 공지되고 사용되는 모든 염을 포함하도록 의도된다. 약제학적으로 허용되는 염에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아민염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이금속염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아연; 및 다른 금속염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 하이드로겐 포스페이트 및 이나트륨 포스페이트를 포함하고; 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광물산의 염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드로클로라이드 및 설페이트; 및 유기산의 염, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트가 포함된다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 염으로는 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레이트, 비카보네이트, 말레에이트, 비설페이트, 만델레이트, 비타르트레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸설페이트, 캄실레이트, 무케이트, 카보네이트, 납실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄염, 디하이드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트/디포스페이트, 글루셉테이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 설페이트, 헥실레소르시네이트, 서브아세테이트, 하이드라바민, 석시네이트, 하이드로브로마이드, 탄네이트, 하이드로클로라이드, 타르트레이트, 하이드록시나프토에이트, 테오클레이트, 요오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트, 파노에이트 및 발레레이트가 포함되며, 이들은 용해도 또는 가수분해 특성의 개선을 위한 제형으로서 사용되거나 서방형 또는 프로드럭 제제로 사용될 수 있다. 앞서 기술된 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 전형적인 약제학적으로 허용되는 염의 제조가 하기 문헌에 더욱 상세히 기술되어 있다[참조: Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977)].
약제학적으로 허용되는 에테르에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 및 보론산을 포함하는 산성 그룹의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 에스테르가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 에놀 에테르에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 화학식 C=C(OR)(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다)의 유도체가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 에놀 에스테르에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 화학식 C=C(OC(O)R)(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다)의 유도체가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 수화물은 하나 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1 내지 약 100개, 또는 1 내지 약 10개, 또는 1 내지 약 2개, 3개 또는 4개의 용매 또는 물 분자와 화합물의 복합체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미하고, 하나의 양태에서는 1 내지 40개의 탄소 원자, 다른 양태에서는 1 내지 20개의 탄소 원자, 또 다른 양태에서는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킬"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 "포화 알킬"일 수 있고, 이는 어떠한 알켄 또는 알킨 그룹도 포함하지 않는 것을 의미하며, 특정 양태에서, 알킬 그룹은 임의로 치환된다. 알킬 그룹은 "불포화 알킬"일 수 있고, 이는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(C=C)을 포함하는 알킬 그룹은 "알케닐"이라는 용어로도 불리운다. 특정 양태에서, 알케닐 그룹은 임의로 치환된다. 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(C≡C)을 포함하는 알킬 그룹은 "알키닐"이라는 용어로도 불리운다. 특정 양태에서, 알키닐 그룹은 임의로 치환된다.
특정 양태에서, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다(본원에서 나올 때마다, "1 내지 20"과 같은 수의 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 의미한다; 예를 들면, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 그룹이 단지 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등등 해서 20개의 탄소 원자까지 함유할 수 있음을 의미하지만, "알킬"의 용어는 탄소 원자 수의 범위가 명시되지 않은 경우도 포함한다). 알킬은 "C1-C4 알킬" 또는 이와 유사하게 명시될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 즉, 알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로부터 선택된다. 따라서, "C1-C4"는 C1-C2, C1-C3, C2-C3 및 C2-C4 알킬을 포함한다. 알킬은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 헥세닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 헥시닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "할로알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 몇몇 양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다. 이러한 몇몇 양태에서, 할로겐 원자가 모두 서로 동일하지는 않다. 특정 할로알킬은 어떤 탄소-탄소 이중결합 또는 어떤 탄소-탄소 삼중결합도 포함하지 않는 포화 할로알킬이다. 특정 할로알킬은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 할로알켄이다. 특정 할로알킬은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 할로알킨이다. 특정 양태에서, 할로알킬은 임의로 치환된다.
주어진 임의의 치환체 수가 명시되지 않은 경우(예: "할로알킬"), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예컨대, "할로알킬"은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐을 포함할 수 있다. 예컨대, "할로알킬"은 각각의 치환체 CF3, CHF2 및 CH2F를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "슈도할로겐"은 할라이드/할로겐과 거의 유사하게 거동하는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 할라이드/할로겐과 동일한 방식으로 사용되고 그와 동일한 방식으로 처리될 수 있다(X-, 여기서, X는 Cl, F 또는 Br과 같은 할로겐이다). 슈도할로겐은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아테이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸 및 아지드를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소인 포화된 일환식 또는 다환식 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 하나의 양태에서, 당해 환 시스템은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 당해 환 시스템은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. "사이클로알킬"의 용어는 하나 이상의 불포화 결합을 함유하는 환을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐" 및 "사이클로알키닐"이라는 용어는 불포화된 사이클로알킬 환 시스템이다. 사이클로알킬은 임의로 치환될 수 있다. 특정 양태에서, 사이클로알킬은 하나 이상의 불포화 결합을 함유한다. 사이클로알킬의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄 및 사이클로헵텐이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"이라는 용어는 환 헤테로원자를 함유하지 않는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 시스템이 모노사이클릭이 아닌 경우, 아릴의 용어는 각각 추가의 환에 대해 포화 형태(퍼하이드로 형태) 또는 부분 불포화 형태(예: 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태) 또는 최대 불포화(비-방향족) 형태를 포함한다. 몇몇 양태에서, 아릴의 용어는 2개의 환이 방향족인 바이사이클릭 라디칼 및 단지 하나의 환이 방향족인 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 안트라실, 인다닐, 1,2-디하이드로-나프틸, 1,4-디하이드로나프틸, 인데닐, 1,4-나프토퀴노닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이 포함된다.
아릴 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 몇몇 양태에서, 아릴은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- 또는 14원의 방향족 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 시스템을 의미한다. 몇몇 양태에서, 아릴은 방향족 C3-C9 환을 의미한다. 몇몇 양태에서, 아릴은 방향족 C4-C8 환을 의미한다. 아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 환을 형성하는 적어도 하나의 원자가 헤테로원자인 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1개의 산소 또는 황 원자, 또는 2개의 산소 원자, 또는 2개의 황 원자 또는 4개 이하의 질소 원자, 또는 하나의 산소 또는 황 원자 및 2개 이하의 질소 원자의 조합을 함유하는 방향족 C3-8 헤테로사이클릭 그룹 및, 예를 들면, 환-형성 탄소 원자 중 하나를 통해 연결된 이들의 치환된 및 벤조- 및 피리도-융합된 유도체가 포함된다. 특정 양태에서, 헤테로아릴은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐), 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-옥사졸릴 (옥사졸릴), 1,2-옥사졸릴(이속사졸릴), 옥사디아졸릴, 1,3-티아졸릴(티아졸릴), 1,2-티아졸릴(이소티아졸릴), 테트라졸릴, 피리디닐(피리딜), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔릴, 아크리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 티에노티오페닐, 1,8-나프티리디닐, 다른 나프티리디닐, 프테리디닐 또는 페노티아진으로부터 선택된다. 헤테로아릴 그룹이 하나 이상의 환을 포함하는 경우, 각각의 추가 환은 포화 형태(퍼하이드로 형태) 또는 부분 불포화 형태(예: 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태) 또는 최대 불포화(비-방향족) 형태를 포함한다. 따라서, 헤테로아릴의 용어는 2개의 환이 방향족인 바이사이클릭 라디칼 및 단지 하나의 환이 방향족인 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 이러한 헤테로아릴의 예로는 3H-인돌리닐, 2(1H)-퀴놀리노닐, 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀리닐, 2H-1-옥소이소퀴놀릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, (2H)퀴놀리닐 N-옥사이드, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀리닐, 크로모닐, 3,4-디하이드로이소퀴녹살리닐, 4-(3H)-퀴나졸리노닐, 4H-크로메닐, 4-크로마노닐, 옥스인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1H-2,3-디하이드로이소인돌릴, 2,3-디하이드로벤조[f]이소인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로벤조[g]이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로벤조[g]이소퀴놀리닐, 크로마닐, 이소크로마노닐, 2,3-디하이드로크로모닐, 1,4-벤조디옥사닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴놀릴, 5,6-디하이드로이소퀴놀릴, 5,6-디하이드로퀴녹살리닐, 5,6-디하이드로퀴나졸리닐, 4,5-디하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5-디하이드로벤족사졸릴, 1,4-나프토퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸릴, 1H-4-옥사-1,5-디아자나프탈렌-2-오닐, 1,3-디하이드로-이미다졸로-[4,5]-피리딘-2-오닐, 2,3-디하이드로-1,4-디나프토퀴노닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤[3,4-b]퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b]-[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈[b][1,6]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[4,3-b]인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤로-[3,4-b]인돌릴, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[3,4-b]인돌릴, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,3-b]인돌릴, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로아제피노[4,5-b]인돌릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,7]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-[2,7]-나프티리딜, 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디하이드로[1,4]-디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사[4,6]-디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디하이드로[5,8]-디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,6]-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,8]-나프티리디닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로[2,6]나프티리디닐이 포함된다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 치환체는 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-아미노알킬, C1-6-알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일, 또는 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
헤테로아릴 그룹의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤족사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 테트라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 푸린 및 피라진, 푸라잔, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 프테리딘, 페녹사졸, 옥사디아졸, 벤조피라졸, 퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린의 비치환 및 일- 또는 이치환 유도체가 포함된다. 몇몇 양태에서, 치환체는 할로, 하이드록시, 시아노, O-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬 및 아미노-C1-6-알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "아릴알킬"이라는 용어는 임의로 치환될 수 있는 아릴로 치환된 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합으로 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환된 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "임의로 치환된다"라는 용어는 0개, 1개 또는 그 이상의 수소 원자가 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 비-방향족 헤테로사이클, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, C-아미도, N-티오카바밀, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 및 일치환 및 이치환 아미노 그룹을 포함하는 아미노, 및 아미노 그룹의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹(들)로 치환된 그룹을 의미한다. 이러한 보호성 유도체(및 이러한 보호성 유도체를 형성할 수 있는 보호 그룹)는 당해 기술분야의 숙련자들에게 공지되어 있고 다음과 같은 문헌에서 찾을 수 있다(참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 본 명세서에 이의 전문이 참조로 인용된다). 2개 이상의 수소 원자가 치환된 양태에서, 치환체 그룹들은 함께 환을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비-방향족 헤테로사이클"이라는 용어는 환을 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비-방향족 환을 의미한다. 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다. 특정 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 그룹, 예를 들면, 옥소- 및 티오-함유 그룹을 함유한다. 비-방향족 헤테로사이클의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란이 포함된다.
본 명세서 전반에서, 그룹 및 이의 치환체는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 당해 분야의 숙련자가 선택할 수 있다.
본원에서 제공되는 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배위이거나, 이의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 순수한 에난티오머이거나, 입체이성체 또는 디아스테레오머 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "에난티오머"는 서로 거울상이고 겹쳐질 수 없는 한 쌍의 분자 구성요소 중 하나를 의미한다. (R) 및 (S)-에난티오머의 혼합물에 대해 에난티오머 잉여(ee)를 산출할 수 있다. ee는 몰분율 F(R)에서 몰분율 F(S)를 뺀 절대값으로 정의될 수 있다. 따라서, 백분율 ee는 몰분율 F(R)에서 몰분율 F(S)를 뺀 절대값에 100을 곱한 값이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"이라는 용어는 충분히 균일하여 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량분석법(MS)과 같이 순도를 평가하기 위해서 당해 기술분야의 숙련가가 사용하는 표준 분석법으로 측정시 쉽게 검출할 수 있는 불순물이 없는 것으로 나타나거나, 또는 충분히 순수하여 추가의 정제로 효소적 및 생물학적 활성과 같은 물질의 물리 화학적 성질을 검출가능할 정도로 변화시키지 않음을 의미한다. 따라서, 실질적으로 순수한 물질 종류(예: 화합물)는 존재하는 주된 종류이다(즉, 몰 기준으로, 조성물 중의 다른 어떤 개별적인 종류보다도 더 풍부하다). 특정 양태에서, 실질적으로 정제된 분획은 물질 종류가 존재하는 모든 종류의 적어도 약 50%(몰 기준)를 포함하는 조성물이다. 특정 양태에서, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 종류의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상을 포함할 것이다. 특정 양태에서, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 종류의 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 이상을 포함할 것이다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 화합물의 정제방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우에는, 추가적인 정제로 화합물의 특성 활성을 증가시킬 수 있다. 본 명세서는 모든 이러한 가능한 이성체뿐 아니라 이의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성체는 키랄 합성 단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 역상 HPLC와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 본원에서 기술된 화합물이 올레핀 이중결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우에 및 달리 명시되지 않으면, 당해 화합물이 E 및 Z 기하이성체를 둘 다 포함함을 의미한다. 마찬가지로, 모든 토오토머 형태도 포함된다.
본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 약물 또는 약제와의 병용물로서 투여될 수 있다. 병용물의 개별적 성분들은 치료 기간 동안 상이한 시간에 따로따로 투여되거나, 분할 또는 단일 병용물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "공동 투여한다"라는 용어는 환자에게 하나 이상의 약제를 투여하는 것을 의미한다. 특정 양태에서, 공동 투여되는 약제들은 단일 용량 단위로 함께 투여된다. 특정 양태에서, 공동 투여되는 약제들은 따로따로 투여된다. 특정 양태에서, 공동 투여되는 약제들은 동시에 투여된다. 특정 양태에서, 공동 투여되는 약제들은 상이한 시간에 투여된다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 이러한 모든 동시 또는 교대 치료의 처방 계획을 포괄하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "PO"는 Per Os를 나타내는 것으로, 구강 또는 경구를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "피험자"라는 용어는 동물, 전형적으로는 사람을 포함한 포유동물을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "환자"라는 용어는 사람 및 동물 피험자를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조직-선택적"이라는 용어는 어느 한 조직에서 생물학적 활성을 다른 조직에서 생물학적 활성을 조절하는 것보다 더 크거나 더 작은 정도로 조절하는 화합물의 능력을 의미한다. 상이한 조직에서의 생물학적 활성은 동일하거나 상이할 수 있다. 상이한 조직에서의 생물학적 활성은 같은 종류의 표적 수용체에 의해 매개될 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 조직-선택적 화합물이 어느 한 조직에서는 안드로겐 수용체 매개된 생물학적 활성을 조절하고, 다른 조직 형태에서는 안드로겐 수용체 매개된 생물학적 활성을 조절하는데 실패하거나 더 작은 정도로 조절할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "모니터링"이라는 용어는 효과가 있거나 없음을 관찰하는 것을 의미한다. 특정 양태에서, 세포를 본원에서 제공되는 화합물과 접촉시킨 후에 이들 세포를 모니터링한다. 모니터링할 수 있는 효과의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 표현형의 변화, 세포 증식, 안드로겐 수용체 활성, 또는 안드로겐 수용체와 천연 결합 파트너 사이의 상호작용이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "세포 표현형"이라는 용어는 물리적 또는 생물학적 특성을 의미한다. 표현형을 구성하는 특성의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 크기, 세포 증식, 세포 분화, 세포 생존, 세포사 또는 대사 영양분의 이용(예: 글루코스 섭취)이 포함된다. 세포 표현형의 특정한 변화 또는 무변화는 당해 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 쉽게 모니터링할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "접촉시킨다"는 용어는 2개 이상의 물질이 상호작용할 수 있도록 충분히 근접한 거리에 위치시키는 것을 의미한다. 특정 양태에서는, 시험관, 페트리 접시 등과 같은 용기에서 접촉을 수행할 수 있다. 특정 양태에서는, 추가 물질의 존재하에 접촉을 수행할 수 있다. 특정 양태에서는, 세포의 존재하에 접촉을 수행할 수 있다. 이러한 몇몇 양태에서, 접촉되는 하나 이상의 물질은 세포 내부에 존재할 수 있다. 세포는 살아있는 세포 또는 죽은 세포일 수 있다. 세포는 완전하거나 완전하지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "관절염성 상태" 또는 "관절염"은 일반적으로 통증을 수반하는 관절의 염증이 근원적 병인인 골관절염 및 류머티스성 관절염과 같은 질환을 의미한다(참조: Taber's Cyclopedic Medical Dictionary; 제14판, 1983). 본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 병용으로 관절염성 상태를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 관절염성 상태의 예로는 베체트병; 낭염 및 건초염; CPPD 침착 질환; 손목 관절 증후군; 엘러스-단로스 증후군; 섬유근육통; 통풍; 감염성 관절염; 염증성 장 질환; 소아 관절염; 홍반성 낭창; 라임병; 마르판 증후군; 근염; 골관절염; 불완전 골형성증; 골괴사증; 다발동맥염; 류머티스성 다발성 근육통; 건선성 관절염; 레이노 현상; 반사성 교감신경 위축증; 레이터 증후군; 류머티스성 관절염; 경피증; 및 쇼그렌 증후군이 포함된다[참조: Bijlsma et al., Am J Reprod Immunol 28(34): 231-234 (1992); Cutolo et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 966: 131-142 (2002); Cutolo, Rheum Dis Clin North Am 26(4): 881-895 (2000); Jansson et al., Arthritis Rheum 44(9): 2168-2175 (2001); Merck Manual (제17판, pp. 449-451) 및 Purdie, Br Med Bull 56(3): 809-823 (2000)].
본원에서 사용된 바와 같이, "NSAID"는 비-스테로이드 항염증 약물을 의미한다. 이들 약물은 프로스타글란딘 생성의 감소 등에 의해 항염증 및 진통 효과를 나타내고, 염증 및 통증을 감소시키는 데 통상적으로 사용된다. NSAID의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아스피린, 디클로페낙/미소프로스톨, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트, 메파남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 피록시캄, 나트륨 설린닥 및 톨메틴이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "COX-2 억제제"는 COX-2로 일컬어지는 사이클로옥시게나제(COX) 효소(EC 1.14.99.1)의 유도성 형태만을 억제하는 약물을 의미한다. 이들 화합물은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다[참조예: PNAS, 89: 7384 (1992); Arch. Opthalmol. 108: 573 (1990); FEBS Letters 372: 83 (1995); Clin. Orthop. 313,: 76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16: 107 (1996); Cancer Res. 57: 1625 (1997); Cell 93: 705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2: 715 (1998) 및 J. Biol. Chem. 274: 9116 (1999)]. COX-2 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "DMARD(질환-조절 항류머티스 약물)"은 류머티스성 관절염(RA), 강직성 척추염 및 건선성 관절염을 포함하는 특정 형태의 염증성 관절염을 일으키는 근원적 과정을 지체시키거나 중지시키기 위해 환자의 면역계에 작용하여 기능하는 약물을 의미한다. DMARD는 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염의 치료에 효과적인 것으로 밝혀져 있고, 몇몇 환자에서, 이들 약물은 상기 질환의 진행을 중지시킬 수 있다. DMARD의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아달리무맙, 레플루노마이드, 오라노핀, 나트륨 오로티오말레이트, 클로로퀸, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 설파살라진, 마이코페놀레이트, 마이오크리신, 사이클로스포린, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 클로람부실, 메토트렉세이트, 미노사이클린, 페니실라민 및 하이드록시클로로퀸이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "광역학 요법 염료"는 광역학 요법에 사용되는 임의의 결합 또는 비결합 염료 또는 안료를 의미한다. 광역학 요법 염료로는 포르피린, 클로린, 푸르푸린, 벤조포르피린, 및 특정 파장의 광을 흡수함으로써 아마도 단일항 산소 또는 다른 파괴성 화학 물질의 형성을 통해 종양 괴사를 개시시키는 다른 염료 및 안료가 포함된다. 암 치료를 위한 광역학 요법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다(참조예: 미국 특허 제7,018,395호, 제7,011,812호, 제6,806,284호, 제6,723,750호, 제6,710,066호 및 제6,630,128호).
본원에서 사용된 바와 같이, "독소 및 세포독성 약물"은 몇몇 세포의 성장과 작용에 영향을 미치고 몇몇 경우에는 세포가 노출될 때 세포사를 일으키게 되는 화학 분자를 의미한다. 독소 및 세포독성 약물의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 미토탄과 같은 부신피질 억제제; 부설판과 같은 알킬 설포네이트; 티오테파와 같은 에틸렌이민 유도체; 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴 및 스트렙토조신과 같은 니트로소우레아; 메토트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 프로카바진과 같은 메틸 하이드라진 유도체; 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 우라실 머스타드 및 클로람부실과 같은 니트로겐 머스타드; 머캅토푸린 및 티오구아닌과 같은 푸린 유사체; 플루오로우라실, 사이타라빈 및 아자리빈과 같은 피리미딘 유사체; 하이드록시우레아와 같은 치환 우레아 화합물; 탁솔; 다카바진과 같은 트리아젠; 및 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항증식제"는 세포 증식의 속도 또는 수준을 감소시키는 임의의 약제를 의미한다. 당해 약제는 세포사를 유도하거나, 세포 미소관 구조물을 조절(예: 미소관 중합화를 촉진)하거나, 티로신 키나제 매개 신호전달을 억제하거나, 세포 표면 수용체 결합을 길항하거나(예: EGFR 및 VEGFR 억제제), 글루코코르티코이드 수용체 기능을 조절하거나, 신생혈관 형성을 하향 조절(예: VEGF 기능을 억제)하거나, 세포사를 유도시킴으로써 증식을 저하시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항종양제"는 종양의 성장을 제한하거나 종양을 파괴시키는 임의의 약제를 의미하고, 다음과 같은 부류의 화합물을 포함한다: 신생혈관 형성 억제제, DNA 중간삽입자/교차링커(cross-linker), DNA 합성 억제제, DNA-RNA 전사 조절자, 효소 억제제, 유전자 조절자 및 미소관 억제제.
본원에서 사용된 바와 같이, "신생혈관 형성 억제제"는 새로운 혈관의 형성을 기전에 관계 없이 억제하는 화합물을 의미한다. 신생혈관 억제제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 티로신 키나제 수용체 Flt-1(VEGFR1) 및 Flk-1/KDR(VEGFR2)의 억제제와 같은 티로신 키나제 억제제, 상피세포-유래, 섬유아세포-유래 또는 혈소판-유래 성장 인자의 억제제, MMP(기질 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터루킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드 항염증제(NSAID) 및 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 사이클로옥시게나제 억제제, 스테로이드 항염증제(예: 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카보닐-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 Ⅱ 길항제[참조예: Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)], 및 VEGF 항체[참조예: Nature Biotechnology 17: 963-968 (October 1999); Kim et al., Nature 362: 841-844 (1993), WO 제00/44777호 및 WO 제00/61186호]가 포함된다. 신생혈관 형성을 조절하거나 억제하는 다른 치료제에는 응고 및 섬유소분해 체계를 조절하거나 억제하는 약제가 포함된다[참조예: Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)]. 응고 및 섬유소분해 경로를 조절하거나 억제하는 이러한 약제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 헤파린[참조예: Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998)], 저분자량 헤파린 및 카복시펩티다제 U 억제제(활성 트롬빈 활성화가능한 섬유소분해 억제제[TAFIa]의 억제제로도 알려져 있다)[참조예: Thrombosis Res. 101: 329-354 (2001)]가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제를 의미한다. 대표적인 HMG-CoA 리덕타제 억제제에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 로바스타틴(참조예: 미국 특허 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호), 심바스타틴(참조예: 미국 특허 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호), 프라바스타틴(참조예: 미국 특허 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호), 플루바스타틴(참조예: 미국 특허 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호), 아토르바스타틴(참조예: 미국 특허 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호), 및 리바스타틴으로도 알려진 세리바스타틴(참조예: 미국 특허 제5,177,080호)이 포함된다. 이들 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조식이 문헌(M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs," Chemistry & Industry, pp. 85-89)의 87페이지 및 미국 특허 제4,782,084호 및 제4,885,314호에 기술되어 있다. 본원에서 사용된 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 용어는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 활성을 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 모든 락톤 및 개방-산 형태(즉, 락톤 환이 개방되어 유리 산을 형성하는 경우) 및 염 및 에스테르 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "합성 에스트로겐"은 환자에게 투여될 때 17β-에스트라디올의 특성을 적어도 일부 나타내는 비-자연발생적 화합물을 의미한다. 대표적인 합성 에스트로겐으로는 에티닐 에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤(DES), 클로로트리아니센, 디에네스트롤, 에티닐 에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올 3-사이클로펜틸 에테르가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "에스트로겐 수용체 효능제"라는 용어는 에스트로겐 수용체에서 작용하고 17β-에스트라디올과 동일한 생물학적 효과를 적어도 일부 갖는 화합물을 의미한다. 에스트로겐 수용체에서 17β-에스트라디올의 효과를 차단하기 위해 작용하는 화합물을 "에스트로겐 수용체 길항제"라고 일컫는다. 이러한 선택성을 나타내는 화합물을 "선택적 에스트로겐 수용체 조절자" 또는 "SERM"이라고 일컫는다. 대표적인 SERM에는 바제독시펜, 클로미펜, 풀베스트란트, 라소폭시펜, 랄록시펜, 타목시펜 및 토레미펜이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "골다공증"이라는 용어는 골 질량 감소 및 골 구조 붕괴로 인한 골 허약 및 골절 위험의 상승 및 골 석회화 또는 골 밀도의 감소가 특징인 상태를 의미한다. 골다공증은 칼슘 및 골 단백질의 고갈로 인한 골 질량 감소를 갖는 골의 두께 감소이다. 골다공증 환자에서는 골 강도가 비정상적이라 골절 위험이 높아지게 된다. 골절은 파열(예: 고관절 골절의 경우) 또는 붕괴(예: 척추 압박 골절의 경우) 형태일 수 있다. 골다공증-유도된 골절이 흔히 발생하는 부위는 척추, 고관절 및 허리이며, 다른 골격 부위에서도 골절이 일어날 수 있다. 골다공증을 억제하지 않으면 자세 변화, 신체적 기형 및 기동성 감소를 초래할 수 있다. 골다공증은 골 무기질 밀도 측정에 의해 확인할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "골감소증"은 골 석회화 또는 골 밀도의 감소를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카텝신 억제제"는 시스테인 프로테아제의 억제제를 의미한다. 카텝신과 같은 시스테인 프로테아제는 관절염, 골 재형성, 염증 및 종양 전이와 같은 다수의 질환 상태와 관련이 있다. 카텝신 프로테아제 억제제는 콜라겐 섬유의 분해를 억제하여 파골세포 골 재흡수를 억제할 수 있고, 따라서 골다공증과 같은 골 재흡수 질환의 치료에 유용하다. 카텝신 억제제의 예가 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: Deaton, Current Topics in Medicinal Chemistry 5(16): 1639-1675 (2005), 미국 특허 제7,279,478호, 제7,279,472호, 제7,112,589호 및 제7,012,075호, 및 WO 제01/49288호 및 WO 제01/77073호].
본원에서 사용된 바와 같이, "양성자 펌프 억제제"는 파골세포 액포 ATPase 억제제를 의미한다. 파골세포의 첨막에서 발견되는 양성자 ATPase는 골 재흡수 과정에서 중요한 역할을 하고 골 재흡수 억제제의 설계를 위한 표적으로서 골다공증 및 관련 전이성 질환의 치료 및 예방에 유용하다는 것이 보고되어 있다[참조예: Niikura, Drug News Perspect. 19(3): 139-44 (2006), Visentin et al., J Clin Invest 106(2): 309-318 (2000) 및 Niikura et al., Br J of Pharmacology 142: 558-566 (2004)]. 대표적인 억제제로는 바필로마이신 A1, SB242784, FR167356, FR177995, FR202126, FR133605 및 NiK-12192[4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-에톡시-N-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드]가 포함된다[참조: Petrangolini et al., J Pharmacol Exp Ther 318 (3): 939-946 (2006)].
본원에서 사용된 바와 같이, "PPARγ 활성자"는 당해 기술분야에서 파골세포-유사 세포 형성 및 골 재흡수를 억제하는 것으로 알려진 퍼옥시솜 증식제-활성화 수용체 감마(PPARγ)의 활성자를 의미한다[참조예: Okazaki et al., Endocrinology 140: 5060-5065 (1999)]. 대표적인 PPARγ 활성자로는 글리타존, 예를 들면, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 티아졸리딘디온[참조예: Yki-Jarvinen, New Eng J Med 351(11): 1106-1118 (2004)], 네토글리타존, 15 데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 및 이의 유사체, 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "근육 소모"는 질환 또는 비사용(운동 부족)으로 인해 유발될 수 있는 근육 조직의 위축 또는 손실을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 근육 소모는 근육 긴장도의 손실 및 신경성 위축도 포함한다. 근육 소모는 수축성 근원섬유 단백질인 액틴 및 마이오신의 변성에 의해 흔히 일어나는 근육 조직의 약화, 수축 및 손실을 특징으로 한다[참조예: Hasselgren et al., Int'l J of Biochemistry & Cell Biology 37(10): 1932 (225); Lynch et al., Pharmacology & Therapeutics 113,(3): 461-487 (2007)].
본원에서 사용된 바와 같이, "만성 근육 소모"는 근육 질량의 만성적인(즉, 장기간 지속되는) 진행성 손실 및/또는 근육의 만성적인 진행성 약화 및 변성을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "악액질"은 질환에 의해 또는 질병의 부작용으로서 유발되는 약화 및 체중 감소를 의미한다. 심장근과 골격근 모두의 근육 단백질 소모를 포함하는 심장성 악액질이 울혈성 심부전의 특징이다. 암 악액질은 고형 종양 및 혈액 종양 환자에서 유발되는 증후군으로, 지방 조직과 순수 근육 질량 모두의 심각한 고갈과 함께 체중 감소를 나타낸다. 악액질은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에서도 일어난다. 사람 면역결핍 바이러스(HIV)-관련 근육병증 및/또는 근육 약화/소모는 AIDS의 비교적 흔한 임상 양상이다. HIV-관련 근육병증 또는 근육 약화 또는 소모를 갖는 환자는 전형적으로 현저한 체중 감소, 전체 또는 근위부 근육 약화, 압통, 및 근위축을 경험한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "근육감소증"은 노인 및 만성 질환 환자를 괴롭히고 근육 질량 및 기능의 손실을 특징으로 하는 소모성 질환을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비만"이라는 용어는 정상 체중을 상당히 초과한 상태를 의미한다. 전형적으로, 자신의 이상적 체중을 20% 이상 초과한 사람을 비만으로 간주한다. 국립 보건 기구(NIH)에 의하면 체질량 지수(BMI) 30 이상을 비만으로 정의한다. 비만으로 인한 과체중은 건강 문제의 중요한 원인이 된다. 이는, 예를 들면, 2형 당뇨병, 높은 혈액 압력(고혈압), 뇌졸중, 심장 발작(심근 경색증), 심부전, 전립선암 및 결장암과 같은 특정 형태의 암, 담석 및 담낭 질환(담낭염), 통풍 및 통풍-관련 관절염, 무릎, 고관절 및 허리의 골관절염(퇴행성 관절염), 수면 무호흡증 및 피크위크 증후군(비만, 안면 홍조, 호흡저하 및 졸음)을 포함하는 각종 질환의 발병 위험을 높인다. 본원에서 사용된 바와 같이, "비만"의 용어는 상기 열거된 임의의 비만-관련 상태 및 질환을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "암" 또는 "신생물 질환"이라는 용어는 통제되지 않는 비정상적 세포 분열에 의해 유발되는 광범위한 그룹의 악성 신생물, 성장 또는 종양을 의미하고 암종 및 육종을 포함한다(참조: Taber's Cyclopedic Medical Dictionary, 제14판, 1983). 암세포는 자신의 통제되지 않는 성장 이외에도 인접한 조직을 침습하고 파괴하며 몸 안의 새로운 위치로 종종 전이된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "암을 치료한다" 또는 "암의 치료"라는 용어는 암성 상태로 고통받는 포유동물에게 치료제를 투여하는 것, 암세포를 죽여서 암성 상태를 경감시키는 효과, 및 암의 성장 및/또는 전이를 억제시키는 효과를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지질 프로파일"이라는 용어는 환자의 총 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질(LDL), 고밀도 지질단백질(HDL), 초저밀도 지질단백질(VLDL), 및 트리글리세라이드를 의미한다. LDL, HDL 및 VLDL은 혈액에서 발견되는 세 가지 유형의 지질단백질이며, 보통 이들은 혈액에서 발견되는 콜레스테롤의 유형을 대표한다(단백질 및 트리글리세라이드와 결합한 콜레스테롤).
본원에서 사용된 바와 같이, "빈혈"이라는 용어는 적혈구 수가 정상보다 더 적거나 혈중 헤모글로빈 양이 정상보다 더 적은 상태를 의미한다. 적혈구 수의 감소 및 헤모글로빈 양의 감소로 인해 혈액의 산소 운반 용량이 떨어진다. 빈혈 환자는 쉽게 지치고 피로를 느끼며 창백해 보이고 가슴 두근거림을 일으키며 대개는 숨이 차게 된다. 재생불량성 빈혈, 판코니(Fanconi) 빈혈, 유전성 구상 적혈구증, 철 결핍성 빈혈, 골석화증, 악성 빈혈, 겸상 세포 질환, 지중해성 빈혈, 골수이형성 증후군, 및 각종 골수 질환을 포함하는 여러 형태의 빈혈이 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "우울증"이라는 용어는 사람의 섭식 및/또는 수면에 영향을 미치고 자신에 관한 느낌과 사물에 대한 생각에 영향을 미치는 신체, 기분 및 사고에 관계된 질병을 의미한다. 우울증의 징후 및 증상으로는 활동에 대한 흥미 상실, 식욕부진 또는 폭식, 감정 표현의 상실, 공허감, 절망감, 비관, 죄책감 또는 무력감, 사회적 위축, 피로, 수면 장애, 집중, 기억 또는 결정 곤란, 불안, 과민, 두통, 소화 장애 또는 만성 통증이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "성기능 장애"라는 용어는 성행위에 곤란을 주거나 성적 기능 이상을 초래할 수 있는, 성 욕구 장애, 성 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성 통증 장애를 포함하는 성행위에 관계된 감정적 또는 신체적 반응의 장애를 의미한다. 성기능 장애에는 성욕 부족, 성적 능력에 대한 불안, 흥분 곤란, 오르가즘 장애(무오르가즘), 조루증, 발기부전, 발기불능, 불감증, 성교통, 질경 및 성교통이 포함된다[참조예: American Society for Reproductive Medicine, "Sexual Dysfunction - Patient's Fact Sheet" (1998)].
본원에서 사용된 바와 같이, "남성 성기능 장애"라는 용어는 발기불능, 성욕 상실, 오르가즘 이상(예: 조루증 또는 역행성 사정) 및 발기부전을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "발기부전"이라는 용어는 발기, 사정, 또는 이 둘 모두에 도달하지 못하는 수컷 포유동물의 장애를 의미한다. 발기부전의 증상에는 발기의 도달 또는 유지 불능, 사정 곤란, 조루증, 또는 오르가즘 장애가 포함된다. 발기부전 및 성기능 장애의 증가는, 이에 제한되는 것은 아니지만, (1) 노화, (2) 외상, 수술 및 말초혈관 질환과 같은 근원적 신체 장애, 및 (3) 약물 치료, 우울증 및 다른 CNS 장애로 인한 부작용을 포함하는 다수의 근원적 원인을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "여성 성기능 장애"라는 용어는 클리토리스, 질, 요도주위선 및 다른 성기능 발통점의 장애와 관련된 성욕, 성 흥분, 성적 수용성 및 오르가즘의 부전을 포함한다. 특히, 이러한 발통점의 해부학적 및 기능적 변형은 유방암 및 부인암 환자에서 오르가즘 잠재성을 저하시킬 수 있다. 본원에서 제공되는 SAR 화합물을 사용하여 여성 성기능 장애를 치료하면, 혈류 개선, 윤활성 개선, 감각 개선, 오르가즘 촉진, 오르가즘간 불응기 감소, 및 흥분 및 욕구 개선을 얻을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "성욕"이라는 용어는 성적 욕구를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "성선기능저하증"이라는 용어는 성장 및 성적 발육의 지연을 동반하는, 성선의 비이상적인 기능 활성 저하에 기인하거나 이를 특징으로 하는 상태를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "인지"라는 용어는 앎의 과정, 특히 지각, 앎, 사고, 학습 및 판단의 과정을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "기분"이라는 용어는 기질 또는 정신 상태를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "변화"라는 용어는 인지 및/또는 기분의 모든 긍정적 또는 부정적 변화를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "탈모"라는 용어는 털빠짐, 또는 흔한 유형의 남성형 대머리와 같은 대머리를 의미한다. 탈모는 남성과 여성 모두에서 일어난다.
본원에서 사용된 바와 같이, "허약"이라는 용어는 낮은 기능적 잔기, 가속된 골다공증, 쉽게 느껴지는 피로, 저하된 근육 강도, 질환에 대한 높은 취약성 및 감소된 성욕을 특징으로 하는, 주로 노인성인 부정적 건강 상태를 의미한다[참조예: Bandeen-Roche et al., The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 61: 262-266 (2006)].
본원에서 사용된 바와 같이, "생체이용률"이라는 용어는 약제 제형으로부터 활성 물질 또는 치료 성분이 흡수되어 작용 부위에서 이용가능하게 되거나 체순환에 도달하는 속도 및 정도를 의미한다. 주어진 약제 제형의 "절대적 생체이용률"은 100%로 정의된 정맥내 투여 후의 것에 비교된다. 정맥내 이외의 경로를 통한 투여는 느리거나 불완전한 흡수 또는 대사적 파괴로 인해 일반적으로 100% 미만이다. 50%를 초과하면 일반적으로 "양호한 생체이용률"이고, 20% 미만이면 일반적으로 "불량한 생체이용률"이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "안드로겐 활성"이라는 용어는 전립선 및 정낭과 같은 안드로겐 표적 조직에서의 안드로겐 수용체(AR) 효능제 활성을 의미한다. 안드로겐 활성은 전형적으로, 당해 기술분야에서 안드로겐 활성의 지표로 허용되는 전립선 및 정낭의 중량 증가에 의해 증명된다[참조예: Lemus et al., J Steroid Biochem Mol Biol 60(1-2): 121-129 (1997)].
본원에서 사용된 바와 같이, "안드로겐 효과"라는 용어는 남성성의 유발 또는 증가를 의미하고, 테스토스테론과 같은 스테로이드 안드로겐의 투여에 관련된 부작용의 유발을 포함한다. 이러한 부정적 안드로겐 효과로는 전립선 비대, 여드름, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL)의 억제, 다모증, 남성화 및 웅성화와 같은 징후가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "동화 활성"은 연결 조직과 같은 조직의 질량 및/또는 강도의 증가를 의미한다. 항문거근의 중량 증가는 동화 활성을 보여주며 당해 기술분야에서 동화 활성의 신뢰성 높은 지표로서 허용된다[참조예: Antonio et al., J Appl Physiol 87: 2016-2019 (1999)]. 골 및 근육에서의 동화 활성은 환자의 골절 속도를 감소시킨다. 본원에서 제공되는 화합물의 근육 동화 활성은 골격근에서의 MHC 아형의 발현을 평가하여 시험할 수 있다[참조예: Wright et al., J Appl Physiol. 83(4): 1389-96 (1997)]. 동화 활성의 또다른 지표인 골 형성 속도는 오스테오칼신 농도 측정에 의해 평가할 수 있다. 혈장 오스테오칼신 농도는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정할 수 있다[참조예: Koyama et al., J Immunol Methods 139(1): 17-23 (1991)]. 래트 오스테오칼신 EIA 키트가 Biomedical Technologies Inc.(Stoughton, MA)로부터 시판되고 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "연결 조직"은 높은 혈관 기질이 특징이고 신체의 지지 및 연결 구조물을 형성하는, 일반적으로 중배엽 기원의 조직을 의미한다. 연결 조직에는 교원성, 탄성 및 세망 섬유, 근육, 지방 조직, 연골 및 골이 포함된다. 대표적인 연결 조직에는 지방 조직, 윤문상 조직, 혈액, 골(다공질골, 치밀골, 피질골, 해면골 및 지주골 포함), 골수, 연골, 콜라겐, 진피, 탄성 조직, 신경내막, 근막, 인대, 간엽 연결 조직, 점막 연결 조직, 근육, 골조직, 신경주막, 근주막, 점막하층 및 힘줄이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "골 무기질 밀도" 또는 "BMD"는 골 중 무기질(예: 칼슘)의 밀도를 의미한다. BMD는 특정한 X-선, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 초음파를 사용하여 측정한다. 이 정보는 골의 강도를 추정하는 데 사용된다. 골 무기질 함량의 증가는 골 밀도 및 이의 강도를 증가시킨다. 골이 치밀할 수록 잘 부러지지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태"는 사람 또는 동물 환자에게 적합한 물리적 구별 단위를 의미한다. 각각의 단위 투여량은 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 치료학적 활성 화합물의 예정된 양을, 필요한 경우, 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 포함한다. 단위 투여 형태의 예에는 정제, 캡슐, 환, 분말, 과립, 멸균성 비경구 용액 또는 현탁액, 앰풀 및 주사기, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일-물 유화액이 포함된다. 단위 투여 형태는 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 블리스터 포장과 같이 낱개 포장될 수 있다. 단위 투여 형태는 분할 투여 또는 수회 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "수회 투여 형태"는 분리된 단위 투여 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 여러 개의 똑같은 단위 투여 형태를 의미한다. 수회 투여 형태의 예에는 활성 화합물을 함유하는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 또는 액체의 파인트 또는 갤런 병이 포함된다. 따라서, 수회 투여 형태는 포장 용기 내의 분리되지 않은 여러 개의 단위 용량이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비-특이적 결합"은 비표지된 특정 리간드(즉, 안드로겐 수용체의 경우, 1000nM의 비표지된 디하이드로테스토스테론) 과량의 존재하에 잔존하는 결합을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "역가"는 참조 표준과 비교해서 주어진 강도의 특정 효과를 나타내는 데 필요한 약물의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "AUC"라는 용어는 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 의미하고, 약제의 노출 정도에 대한 측정 지표로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "노출"이라는 용어는 AUC를 의미하고, "총 노출"은 AUC0-∞를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "AUC0-∞" 또는 "AUC0-inf"라는 용어는 0시간으로부터 무한대(외삽)까지의 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다. AUC0-∞는 AUC0-t + (Ct/ Kel)(여기서, Ct는 시간 t에서의 산출값이다)로 산출될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "AUC0-t"라는 용어는 0시간으로부터 최종 비-0(최종 측정가능) 농도의 시간까지의 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다. 선형 사다리꼴 공식을 이용하여 AUC0-t를 산출할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "AUCx"라는 용어는 0시간으로부터 투여후 x시간 째까지의 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다. 따라서, AUC6는 0시간으로부터 투여후 6시간째까지의 농도-시간 곡선하 면적을 의미하고, AUC24는 0시간으로부터 투여후 24시간째까지의 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cmax"라는 용어는 관찰된 최대(피크) 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cmin"라는 용어는 저점 농도라고도 불리울 수 있는 관찰된 최소 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Tmax"라는 용어는 관찰된 최대(피크) 혈장 농도 Cmax에 도달했을 때의 시간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "겉보기 반감기" 또는 "t½"라는 용어는 유기체에 투여된 약물 또는 기타 물질의 절반량이 대사되거나 소멸되는 데 필요한 겉보기 시간을 의미한다.
B. 화합물
본 발명은 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 및 프로드럭을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00005
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00006
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00007
위 화학식에서, R1은 할로겐, 슈도할로겐, 임의로 치환되는 저급 알킬, 임의로 치환되는 할로알킬 또는 NO2이고; R2는 수소, 할로겐, 슈도할로겐, 임의로 치환되는 저급 알킬 또는 임의로 치환되는 저급 할로알킬이고; R3는 수소, 할로겐, 슈도할로겐, 임의로 치환되는 저급 알킬 또는 임의로 치환되는 저급 할로알킬이고; R4는 할로겐 또는 저급 할로알킬이고; R5는 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이다.
하나의 양태에서, R1 은 저급 할로알킬 또는 할로겐이고; R2는 수소 또는 저급 알킬이고; R3는 수소 또는 저급 알킬이고; R4는 CF3 또는 할로겐이고; R5는 C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 할로알킬이다.
하나의 양태에서, R1은 CF3, F 또는 Cl이고; R2는 H 또는 메틸이고; R3는 H 또는 메틸이고; R4는 Cl 또는 CF3이고; R5는 메틸, 에틸 또는 CF3이다.
임의의 및 모든 양태에 대하여, 치환체는 열거된 치환체의 하위집합으로부터 선택될 수 있다.
특정 양태에서, R1은 CF3이다. 특정 양태에서, R1은 F 또는 Cl이다. 특정 양태에서, R1은 F이다. 특정 양태에서, R1은 Cl이다.
특정 양태에서, R2는 H이다. 특정 양태에서, R2는 메틸이다.
특정 양태에서, R3는 H이다. 특정 양태에서, R3는 메틸이다.
특정 양태에서, R4는 Cl이다. 특정 양태에서, R4는 F3이다.
특정 양태에서, R5는 메틸 또는 에틸이다. 특정 양태에서, R5는 메틸이다. 특정 양태에서, R5는 에틸이다. 특정 양태에서, R5는 CF3이다.
본원에서 제공되는 화합물에는,
R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴;
4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴;
R,R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-메틸피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴;
R,R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-메틸피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴;
4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5(R)-메틸피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴;
4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5(R)-메틸피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴;
R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴;
R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴;
4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴;
4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴;
3-메틸-4-((R)-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
3-메틸-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
3-메틸-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
2-플루오로-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
2-플루오로-3-메틸-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
2-플루오로-3-메틸-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-벤조니트릴;
2-플루오로-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
2-클로로-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
2-클로로-3-메틸-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
2-클로로-3-메틸-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-벤조니트릴;
2-클로로-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
(3R)-10-클로로-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-10-클로로-3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-10-클로로-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-10-클로로-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-10-클로로-3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-10-클로로-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-3,10-비스(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(3R)-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-3,10-비스(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
(R)-10-클로로-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노-[2,3-f]-퀴놀린-8(7H)-온;
(R)-10-클로로-3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]-퀴놀린-8(7H)-온; 및
(R)-10-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]-옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온; 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르 및/또는 프로드럭이 포함된다.
이들 화합물은 조직 선택성을 나타낸다는 점에서 SARM이다. 몇몇 양태에서, 표적 조직은 연결 조직이다. 몇몇 양태에서, 표적 조직은 근육이다. 몇몇 양태에서, 표적 조직은 골이다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 동화 활성을 갖고 조직 형성 및/또는 성장을 촉진시킨다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 부정적인 안드로겐 효과 없이 연결 조직에서 완전한 효능제 활성을 발휘할 수 있다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 근육에서 완전한 효능제 활성을 발휘하여, 부정적인 안드로겐 효과 없이 근육 질량과 근육 강도를 증가시키거나 개선시킬 수 있다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 골에서 완전한 효능제 활성을 발휘하여, 부정적인 안드로겐 효과 없이 골 밀도 및 강도를 증가시키거나 개선시킬 수 있다. 따라서, 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 SARM 화합물은 동화 활성에 의해 개선되는 상태의 치료(예: 연결 조직 손실의 역전)에 유용하다.
본원에서 제공되는 화합물은 또한, 프로게스테론 수용체(PR), 에스트로겐 수용체(ER), 글루코코르티코이드 수용체(GR), 미네랄로코르티코이드 수용체(MR), 레틴산 수용체(RAR), 렉시노이드 수용체(RXR), 또는 퍼옥시솜 증식제-활성화 수용체(PPAR)와 같은 비-안드로겐 수용체에 결합하는 것보다 더 큰 친화도로 안드로겐 수용체의 임의의 부분에 결합한다는 점에서 안드로겐 수용체 선택적 결합 화합물이다. 안드로겐 수용체에 대한 높은 선택성은 화합물이 비-표적 수용체 활성을 가질 확률이 낮다는 것을 의미한다.
예를 들어, 화합물 4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(화합물 102)은 조직 선택성을 갖는 강력한 AR 효능제이며 AR 수용체에 대한 높은 선택성을 갖는다. 이는 원숭이를 포함한 다수의 동물 종에서 경구로 생체이용될 수 있어 사람에서의 양호한 생체이용가능성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 이의 혈장 반감기에 근거하여, 이는 1일 1회 또는 2회 투여하기 위한 약물로 제형화될 수 있다. 다수의 용량 독성학 연구에서, 이는 양호한 저항성 및 안전성을 나타낸다. 시험관내 분석에서 이는 유전독성에 대해 음성이다.
본원에서 제공되는 특정한 화합물은 광학이성체를 포함하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 명세서는 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 분리할 수 있는 개별적인 에난티오머뿐 아니라, 모든 입체이성체 및 이러한 입체이성체의 라세미 혼합물을 포함하도록 의도된다. 상기 방법으로는 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조제를 사용한 유도체화 후의 크로마토그래피 또는 결정화 분리, 및 디아스테레오머염의 분별 결정이 포함된다.
C. 화합물의 제조
본 발명은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 안드로겐 수용체 조절자의 제조 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음의 합성 반응식을 사용하여 합성할 수 있다. 각각의 반응식에서, R 그룹은 앞서 설명된 정의에 상응한다.
1. 반응식 Ⅰ - 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조
반응식 Ⅰ은 화학식 Ⅰ의 화합물(반응식 Ⅰ에서 구조식 3으로 도시된 화합물)의 제조를 기술한다.
반응식 Ⅰ
Figure pct00008
반응식 Ⅰ에서, 구조식 1의 화합물은 시판 중이거나 공지된 방법으로 쉽게 제조된다. 예를 들어, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴(Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Cat. No. B20617), 2,4-디플루오로벤조니트릴(Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Cat. No. A14113), 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Cat. No. A15478) 및 2,4-디플루오로-3-메틸벤조니트릴(Fluorochem Ltd - Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, Cat. No. 033815)은 시판 중이다.
2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조니트릴은 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(1g) 및 TMEDA(1.13㎖)를 THF(10㎖) 중에서 질소하에 -78℃로 냉각한다. 온도를 -70℃ 이하로 유지하면서 2급-부틸리튬(1.3M 사이클로헥산 용액, 8.54㎖)을 20분에 걸쳐 첨가한다. 이어서 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(0.5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 35분에 걸쳐 15℃로 승온시킨다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 여과 및 농축하여 조생성물(1.28g)을 수득한다.
2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조니트릴은 다음의 방법으로 합성할 수도 있다. 3-브로모-2-클로로-6-플루오로톨루엔(173㎎, 0.78mmol), 아연 시아나이드(91㎎, 0.78mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(27㎎, 23Tmol) 및 DMF(1㎖)를 바이알에 첨가하고, 바이알을 밀폐시킨 후, 200℃의 마이크로파 오븐에서 150초 동안 혼합물을 조사한다. 이어서 디에틸 에테르(30㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마그네슘 설페이트(4% 용액, 3×20㎖)로 세척한 후 염수(20㎖)로 세척한다. 유기층을 건조 및 증발시킨다. 생성물을 실리카 겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체를 수득한다.
4-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(반응식 Ⅰ에서 4 위치에 플루오로를 갖는 구조식 1의 화합물)은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 합성한다. 예를 들면, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.22g, 공급원: Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Cat. No. B20617) 및 TMEDA(1.13㎖)를 THF(10㎖) 중에서 질소하에 -78℃로 냉각한다. 온도를 -70℃ 이하로 유지하면서 2급-부틸리튬(1.3M 사이클로헥산 용액, 8.54㎖)을 20분에 걸쳐 첨가한다. 이어서 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(0.5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 35분에 걸쳐 15℃로 승온시킨다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체를 수득한다.
구조식 2 및 4의 화합물은 D-프롤린 또는 D-피로글루탐산으로부터 제조한다. 예를 들어, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(피롤리딘-2-일)에탄올(화합물 2, 반응식 Ⅰ, R3 = 수소)은, D-프롤리놀(화합물 4, 반응식 Ⅰ, R3 = 수소)을 산화시켜 D-프롤린알데하이드를 수득하고(참조예: Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry, 제6판, Wiley, NJ, 2007, p. 1715-1728]), 생성된 D-프롤린알데하이드를 CF3-TMS[트리메틸(트리플루오로메틸)-실란)]과 반응시켜 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-(피롤리딘-2-일)에탄올을 수득함으로써 제조한다(참조예: Prakash et al., J. Am. Chem. Soc. 111: 393, 1989).
2,2,2-트리플루오로-1-((2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)에탄올(화합물 2, 반응식 Ⅰ, R3 = 메틸)은, ((2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(화합물 4, 반응식 Ⅰ, R3 = 메틸)을 산화시켜 (2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-카브알데하이드를 수득하고(참조예: Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry, 6th ed., Wiley, NJ, 2007, p. 1715-1728), 생성된 알데하이드를 CF3-TMS(트리메틸(트리플루오로메틸)실란)과 반응시켜 2,2,2-트리플루오로-1-((2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)에탄올을 수득함으로써 제조한다(참조예: Prakash et al., J. Am. Chem. Soc. 111: 393, 1989).
(R)-피롤리딘-2-일메탄올(화합물 4, 반응식 Ⅰ, R3 = 수소)은 Sigma-Aldrich(Milwaukee, WI, Cat. No. 81744)로부터 시판되고 있는 D-프롤리놀로도 알려져 있다. (R)-피롤리딘-2-일메탄올은 D-프롤린을 LiAlH4로 환원시켜서 제조한다[참조: Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry, 제6판, Wiley, NJ, 2007, p. 1805-1806; 및 Dei et al., Bioorg. Med. Chem. 11: 3153-3164 (2003)].
((2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(화합물 4, 반응식 Ⅰ, R3 = 메틸)은, (R)-(-)-5-(하이드록시메틸)-2-피롤리디논(공급원: Sigma Aldrich, Milwaukee, WI, Cat. No. 366358)을 질소 원자에서 Boc 보호 그룹과 같은 적합한 보호 그룹으로 보호시켜 예를 들면, (2R,5R)-3급-부틸-2-포르밀-5-메틸피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하고(참조예: Wuts et al., Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 제4판, Wiley, NJ, 2007, p. 725-727), 생성된 화합물을 MeLi 또는 MeMgX(여기서, X는 Cl 또는 Br이다)로 처리하고(참조예: Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry, 제6판, Wiley, NJ, 2007, p. 1300-1309), 이어서 수소화하고(참조예: Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry, 제6판, Wiley, NJ, 2007, p. 1053-1062), 질소 보호 그룹을 분리시켜(참조예: Wuts et al., Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 제4판, Wiley, NJ, 2007, p. 727-735), ((2R,5R)-5-메틸피롤리딘-2-일)-메탄올을 수득함으로써 제조한다.
구조식 1의 화합물과 구조식 2의 피롤리딘 유도체를 팔라듐 촉매 결합 반응시키거나 염기-매개 치환 반응시켜서 구조식 3의 생성물을 두 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하고 이를 분리시켜 최종 생성물을 수득한다. 달리, 유사한 반응 조건하에 구조식 4의 화합물을 사용하여 구조식 5의 중간체를 수득하고 이를 산화시켜 구조식 6의 알데하이드를 수득한다. 이 알데하이드를 TMS-CF3로 처리한 후 디아스테레오머를 분리시켜서 화학식 Ⅰ(반응식 Ⅰ에서 구조식 3으로 도시된 화합물)의 최종 생성물을 수득한다.
2. 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조
a. 반응식 Ⅱ - R 4 가 CF 3 인 화학식 Ⅱ의 화합물
반응식 Ⅱ는 R4가 CF3인 화학식 Ⅱ의 화합물(반응식 Ⅱ에서 구조식 15로 도시된 화합물)의 제조를 기술한다. 반응식 Ⅱ에서, 구조식 14의 중간체(R5 = Me, Et)는 화합물 12로부터 US 제7,214,690호(이의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된다)에 기술된 공지의 방법으로 제조한다.
반응식 Ⅱ
Figure pct00009
반응식 Ⅱ에 도시된 방법은 페닐렌디아민 유도체[예: 5-클로로-1,3-페닐렌디아민(구조식 7)]를 β-케토에스테르 또는 이의 상응하는 수화물 또는 헤미아세탈(예: 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트)과 함께 크노르(Knorr) 폐환되어 상응하는 (1H)-퀴놀린-2-온을 수득함으로써 개시된다[참조예: Jones, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky & Rees 저, Pergamon, New York, 제2권, 제2.08장, pp. 421-426 (1984), 본 명세서에 참조로 인용된다]. 할라이드 그룹을 수소 분위기에서 화학적 환원(예: 10% Pd-C와 같은 금속 촉매 사용)에 의해 환원시켜서 구조식 8의 화합물을 수득할 수 있다. 구조식 8의 화합물을 황산 중에서 디아조화제(예: 나트륨 니트라이트)로 처리하여 아닐린 환을 페놀 환으로 전환시킴으로써 구조식 9의 화합물을 수득한다. 염기(예: 디이소프로필아민)의 존재하에 브롬화제(예: N-브로모석신이미드)로 페놀 환을 브롬화하여 구조식 10의 화합물을 수득한다[참조예: Fujisaki et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 66: 1576-1579 (1993), 본 명세서에 참조로 인용된다].
구조식 10의 화합물을 염기(예: 세슘 플루오라이드)의 존재하에 알킬 할라이드(예: 벤질 브로마이드)로 처리하여 페놀성 산소를 선택적으로 보호시킴으로써 상응하는 에테르를 수득할 수 있다. 피리돈 환을 염기(예: 세슘 플루오라이드)의 매개하에, 예를 들면 이소프로필 요오다이드로 보호시켜서 상응하는 이미노 에테르(구조식 11)를 수득한다. 페놀성 에테르를 산 가수분해(예: 메탄설폰산과 아세트산의 1:1 혼합물 사용)에 의해 선택적으로 가수분해시켜서 구조식 12의 화합물을 수득할 수 있다.
구조식 14의 화합물은 구조식 12의 화합물의 페놀성 산소를 구조식 13의 보호된 아미노 알코올로 처리하여 알킬화함으로써 제조한다. 예를 들면, (R)-N-3급-boc-2-아미노알칸-1-올(구조식 13, R5 = Me 또는 Et)을 염기(예: N-메틸모르폴린)의 존재하에 미쯔노부(Mitsunobu) 조건(예: 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카복실레이트)에서 구조식 12의 화합물과 반응시켜서 상응하는 미쯔노부 생성물을 수득한다. 3급-부톡시카보닐 보호 그룹을 산 가수분해(예: 트리플루오로아세트산 사용)에 의해 제거할 수 있다. 아민을 리간드(예: BINAP) 및 염기(예: 나트륨 3급-부톡사이드)의 존재하에 전이 금속[예: Pd2(dba)3]으로 처리하여 방향족 할라이드가 되도록 폐쇄시킴으로써 구조식 14의 화합물을 수득할 수 있다[참조예: Wagaw et al., J. Am. Chem. Soc. 119: 8451-8458 (1997)].
달리, 중간체 14는, 화합물 12를 키랄 트리플루오로메틸 에폭사이드로 O-알킬화한 후 아세테이트를 형성하여 중간체 16을 수득하고, 브로모아릴 16을 팔라듐 촉매 아민화한 후 분자내 폐환되어 중간체 14를 수득함으로써 제조할 수도 있다. 구조식 14의 중간체를 키랄 트리플루오로메틸 에폭사이드로 N-알킬화한 후 산 가수분해하여 화학식 Ⅱ의 최종 생성물(반응식 Ⅱ에서 구조식 15의 화합물)을 선택적 방식으로 수득한다.
b. 반응식 Ⅲ - R 4 가 Cl인 화학식 Ⅱ의 화합물
반응식 Ⅲ은 R4가 Cl인 화학식 Ⅱ의 화합물(반응식 Ⅲ에서 구조식 20으로 도시된 화합물)의 제조를 기술한다. 반응식 Ⅲ에서는, 5-클로로-1,3-디아미노벤젠(Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Cat. No. L06485)을 에틸 말로네이트로 처리한 후 수소화하여 5-클로린을 제거하고 POCl3로 염소화하여 중간체 17을 제공한다. 디아조화한 후, 가수분해, 브롬화 및 이소프로필 에테르 형성에 의해 중간체 18을 수득한다. 화합물 18을 O-알킬화한 후 분자내 아미노 결합 반응시켜서 구조식 19의 중간체를 수득한다. 키랄 에폭사이드로 N-알킬화한 후 산 가수분해시켜서 R4가 Cl인 화학식 Ⅱ의 최종 생성물(반응식 Ⅲ에서 구조식 20의 화합물)을 수득한다.
반응식 Ⅲ
Figure pct00010

3. 반응식 Ⅳ - 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조
반응식 Ⅳ는 화학식 Ⅲ의 화합물(반응식 Ⅳ에서 구조식 21로 도시된 화합물)의 제조를 기술한다.
반응식 Ⅳ
Figure pct00011
반응식 Ⅳ에서는, 5-클로로-1,3-디아미노벤젠(Alfa Aesar, Ward Hill, MA, Cat. No. L06485)을 에틸 말로네이트로 처리한 후 수소화하여 5-클로린을 제거하고 POCl3로 염소화하여 중간체 17을 제공한다. 디아조화한 후, 가수분해, 브롬화 및 이소프로필 에테르 형성에 의해 중간체 18을 수득한다. 화합물 18을 O-알킬화한 후 분자내 아미노 결합 반응시켜서 구조식 19의 중간체를 수득한다. 중간체 19를 TFA 및 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 화학식 Ⅲ의 화합물(반응식 Ⅳ에서 구조식 21로 도시된 화합물)을 수득한다.
D. 특정 징후
안드로겐 요법이 생식 장애 및 일차성 또는 이차성 남성 성선기능저하증과 같은 각종 남성 장애의 치료에 사용되고 있다. 다수의 천연 또는 합성 AR 효능제가 골 질환, 조혈 장애, 신경근육 질환, 류머티스성 질환, 소모성 질환과 같은 근골격 장애의 치료, 및 여성 안드로겐 결핍과 같은 호르몬 대체 요법(HRT)을 위해 연구되고 있다. 또한, 플루타미드 및 비칼루타미드와 같은 AR 길항제가 전립선암의 치료에 사용된다.
안드로겐 요법은 원하는 안드로겐 활성과 원치 않는 또는 용량-제한적인 부작용을 구별하지 않기 때문에 이의 개발이 제한되고 있다. 최근에는, 원치 않는 부작용 없이 안드로겐 수용체 표적화에서 조직 선택성을 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)의 개발이 진행되고 있다[참조예: Negro-Vilar, A. JCE&M 54(10): 3459-62 (1999); Reid et al., Investigational New Drugs 17: 271-284 (1999)]. 예를 들어, 비-스테로이드 AR 길항제인 화합물 LG120907은 임상에서 사용되는 카소덱스(Casodex)와 같은 다른 AR 길항제에 비해 래트의 시상하부 축 및 성욕(생식률)에서 감소된 길항제 효과를 갖는 것으로 밝혀져, 전립선암의 치료를 위한 선택적 안드로겐 수용체 조절자로서 특징지어졌다[참조예: Gao et al., Pharmaceutical Research 23(8): 1641-1658 (2006)]. 다른 SARM 및 이의 용도가 당해 기술분야에서 확인되었다[참조예: 미국 특허 출원 제US2007254875호 및 미국 특허 제7,301,026호; 제7,291,673호; 제7,288,553호; 제7,268,232호; 제7,268,153호; 제7,253,210호; 제7,217,720호; 제7,214,804호; 제7,214,693호; 제7,214,690호; 제7,205,437호; 제7,186,838호; 제7,026,500호; 제7,022,870호; 제6,998,500호; 제6,995,284호; 제6,960,474호; 제6,899,888호; 제6,838,484호; 제6,569,896호 및 제6,492,554호; Thevis et al., Rapid Commun Mass Spectrom. 21(21): 3477-3486 (2007); Kilbourne et al., Curr Opin Investig Drugs. 8(10): 821-829 (2007); Higuchi et al., Bioorg Med Chem Lett. 17(19): 5442-5446 (2007); Zhang et al., J Med Chem. 50(16): 3857-3869 (2007); Gao et al; Drug Discov Today. 12(5-6): 241-248 (2007); Omwancha et al., Curr Opin Investig Drugs. 7(10): 873-881 (2006); Kazmin et al., Mol Endocrinol. 20(6): 1201-1217 (2006); Segal et al., Expert Opin Investig Drugs. 15(4): 377-387 (2006); Cadilla et al., Curr Top Med Chem. 6(3): 245-270 (2006); Chen et al., Mol Interv. 5(3): 173-188 (2005); Buijsman et al., Curr Med Chem. 12(9): 1017-1075 (2005); Brown et al., Endocrinology 145(12): 5417-5419 (2004); Chen et al., J Pharmacol Exp Ther. 312(2): 546-553 (2005); Marhefka et al; J Med Chem. 47(4): 993-998 (2004); 및 Yin et al., J Pharmacol Exp Ther. 304(3): 1334-1340 (2003)].
이 부류의 리간드는 다른 스테로이드 요법제보다 더 우수한 약물동력학 및 특이도 프로파일을 보인다. 특히, 비-스테로이드 SARM은 치료학적 유익을 나타내면서도 다른 스테로이드 요법제와 관련된 안드로겐 효과는 나타내지 않는다. 이러한 부정적 안드로겐 효과에는 전립선 비대, 여드름, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL)의 억제, 다모증, 남성화 및 웅성화와 같은 징후가 포함된다.
본원에서 제공되는 화합물은 SARM이다. 본원에서 제공되는 화합물은 조직-선택적 방식으로 안드로겐 수용체에 대해 활성을 나타내는 능력을 보인다. 이 조직 선택성으로 인해, 본원에서 제공되는 화합물은 몇몇 조직에서는 효능제로서 기능하는 한편 다른 조직에서는 효과를 갖지 않거나 심지어 길항제 효과를 나타내게 된다. 이 조직 선택적 활성에 대한 분자적 근거는 완전히 이해되지 않고 있다. 어떠한 특정 설명에도 제한됨 없이, 특정 리간드가 핵 수용체들을 각각 다른 구조적 상태로 만든다. 이 상태가 핵 수용체에 의해 모집되는 보조-활성자, 보조-억제자 및 다른 단백질의 능력을 좌우한다. 핵 수용체와 각각 다른 보조-활성자, 보조-억제자 및 다른 단백질의 복합체가 조직-선택적 효과를 조절하는 것으로 생각되는 유전자 전사 인자이다. 몇몇 SARM은 효능적 동화 특성과 길항적 안드로겐 특성을 나타낸다. 본원에서 제공되는 화합물은 근육 및 골과 같은 조직에서 동화적 형성 활성을 갖고, 대부분의 다른 조직(예: 전립선 및 피부 피지선)에서 원치 않는 안드로겐 부작용을 갖지 않는다.
본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체의 조직-선택적 조절자이다. 하나의 측면에서, 본원에서 제공되는 화합물은 환자의 안드로겐 수용체 기능, 특히 골 및/또는 근육 조직에서의 안드로겐 수용체 기능을 활성화하고, 남성 환자의 전립선 또는 여성 환자의 자궁에서의 안드로겐 수용체 기능을 차단 또는 억제(길항)하는 데 사용될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 호르몬-의존성 종양에서 길항제 활성을 나타내는 반면 안드로겐 수용체를 함유한 다른 비-종양 조직에서는 활성을 나타내지 않거나 일부의 경우 효능제 활성을 나타낸다. 후술하는 바와 같이, 이들 SARM은 근육 소모, 악액질, 성욕 상실 등의 성기능 장애, 골다공증 및 여성형 유방과 같은 부작용을 경감시키면서 종양의 성장을 억제함으로써 환자의 전립선암과 같은 AR 함유 호르몬-의존성 종양의 치료를 포함하는 다수의 안드로겐 수용체-매개 상태의 치료에 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 화합물은 전형적으로 안드로겐 수용체에 대해 마이크로몰의 또는 마이크로몰 이하의 결합 친화도를 나타낸다. 본원에서 제공되는 화합물은 본원에 기술된 공동-형질감염 분석과 같은 표준 AR 효능제 및 길항제 분석에서 증명된 바와 같이, AR 효능제 또는 길항제 활성을 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 화합물은 본원에 설명된 공동-형질감염 분석에서 1μM 이하의 역가(EC50)를 나타낸다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 100nM 이하의 역가(EC50)를 나타낸다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 50nM 이하의 역가(EC50)를 나타낸다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 10nM 이하의 역가(EC50)를 나타낸다. 본원에서 제공되는 화합물은 또한 표준 AR 효능제 분석에서 50% 이상의 효능을 나타낸다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 안드로겐 수용체 기능에 관련된 장애를 앓고 있는 포유동물의 치료에 유용하다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 임의의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하여, 안드로겐 대체에 의해 개선되거나 향상될 수 있는 안드로겐 결핍과 같은 안드로겐 수용체 기능 관련 장애를 치료하거나, 항-안드로겐을 사용한 치료에 반응하는 장애를 치료한다. 치료는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 수행한다. 또한, 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 활성제와 함께 약제학적 조성물 중의 활성제로서 유용하다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 및/또는 조성물은 안드로겐 수용체 활성과 관련된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 개선시키는 데 사용된다. 치료되는 질환 및 장애에는, 안드로겐 결핍에 의해 유발되는 것들 및/또는 안드로겐 투여에 의해 개선될 수 있는 것들, 안드로겐 수용체의 과활성과 관련된 병인을 갖는 것들 및/또는 항-안드로겐 투여에 의해 개선될 수 있는 것들이 포함된다.
안드로겐 결핍 또는 안드로겐 수용체의 저활성 또는 저감도에 의해 유발되거나, 안드로겐 대체에 의해 개선될 수 있거나, AR 효능제를 사용한 처리에 반응하는 장애, 질환 또는 상태에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피부 노화; 알츠하이머병; 빈혈, 예를 들면 재생불량성 빈혈; 식욕부진; 염증성 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염 및 통풍을 포함하는 관절염; 동맥경화증; 죽상경화증; 전이성 골 질환을 포함하는 골 질환; 골절 수복의 가속화 및/또는 조골세포의 자극 및/또는 골 재형성의 자극 및/또는 연골 성장의 자극에 의한 것과 같은 골 손상 또는 골절; 신연 골형성술; 골 질량, 밀도 또는 성장의 감소; 글루코코르티코이드 투여에 의해 유발된 것과 같은 골 약화; 근골격 장애(예: 노인의 경우); 악액질; 유방암 및 골육종을 포함하는 암; 심장 기능장애(예: 판막 질환, 심근 경색, 심장 비대 또는 울혈성 심부전과 관련된 심장 기능장애); 심근증; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용; 크론병; 크론병과 관련된 성장 지연; 단장 증후군; 과민성 장 증후군; 염증성 장 질환; 궤양성 대장염; 인지 저하 및 장애; 치매; 단기 기억 상실증; 피임(남녀); 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염; 폐 기능 저하; 기종; 남녀의 성욕 감퇴; 우울증; 신경과민, 자극과민 및/또는 스트레스; 정신력 저하 및 낮은 자존감(예: 동기부여/적극성); 이상지질혈증; 발기부전; 허약; 노인의 노화-관련 기능 감소("ARFD"); 성장 호르몬 결핍; 조혈 장애; 호르몬 대체(남녀); 고콜레스테롤혈증; 고인슐린혈증; 고지혈증; 고혈압; 고안드로겐혈증; 성선기능저하증(일차성 및 이차성 포함); 저체온증(마취 후의 저체온증 포함); 발기불능; 인슐린 저항성; 2형 당뇨병; 지방이영양증(프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 요법제 투여 환자의 경우 포함); 남성 갱년기; 대사 증후군(X 증후군); 근육 강도 및/또는 기능의 손실(예: 노인의 경우); 근이영양증; 수술후 근육 손실(예: 수술후 재활); 근위축증(예: 물리적 비활동, 장기 요양, 또는 미세중력과 같은 체중압박의 감소 상태로 인한 근위축증); 신경퇴행성 질환; 신경근육 질환; 혈소판 수 감소; 혈소판 응집 장애; 비만; 골다공증; 골감소증; 글루코코르티코이드-유도된 골다공증; 골연골 이형성; 치주 질환; 월경전 증후군; 여성의 폐경기후 증후군; 리벤 증후군; 류머티스성 질환; 근육감소증; 남녀의 성기능 장애(예: 발기부전, 성충동 감소, 성적 만족감, 성욕 감퇴); 성장 호르몬 결핍 아동 및 만성 질환 관련 저신장 및 비만 관련 성장 지연을 포함하는 생리적 저신장; 치아 손상(치아 수복 또는 성장의 가속화에 의한 치아 손상); 혈소판 감소증; 질 건조증; 위축성 질염; 심실 기능이상; 골절에 속발된 소모증, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 간 질환, AIDS, 체중 감소, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태(예: 혼수 상태), 섭식 장애(예: 식욕부진), 화학요법, 다발 경화증 또는 다른 신경퇴행성 장애와 관련된 소모증을 포함하는 소모증이 포함된다.
본원에서 제공되는 AR 효능제 활성을 나타내는 화합물은 또한, 박동성 성장 호르몬 방출의 촉진; 골 강도, 근육 강도 및 긴장도의 개선; 환자의 피하 지방의 감소; 골 및 근육 능력/강도의 향상; 운동 능력의 증가; 외상 후 단백질 이화 반응의 약화 또는 역전(예: 수술, 울혈성 심부전, 심근병증, 화상, 암, COPD와 관련된 이화 상태의 역전); 수면의 질 개선 및/또는, REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로피증의 교정; 남성의 노화 관련 테스토스테론 수준 저하의 치료; 지질 프로파일의 개선; 및 여성 안드로겐 결핍 및 남성 안드로겐 저하와 같은 호르몬 대체 요법에 사용될 수 있다.
SARM은 특정 조직에서 길항제로 작용할 수 있고, 따라서 증가된 안드로겐 농도 또는 활성이 증상을 일으키는 상태의 치료에도 유용하다. 본원에서 제공되는 AR 길항작용을 나타내는 화합물은 안드로겐 수용체의 과활성과 관련된 병인을 갖는 상태 또는 AR 길항제를 사용한 처리에 반응하는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 상태에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 흑색 극세포증, 여드름, 부신성 고안드로겐증, 안드로겐성 탈모증(남성형 대머리), 전립선의 선종 및 신생물(예: 진행된 전이성 전립선암), 양성 전립선 비대증, 암(예: 유방암, 방광암, 자궁내막암, 폐암(비-소세포 폐암), 췌장암, 안드로겐 의존성 전립선암을 포함한 전립선암, 및 피부암); 신경성 폭식증; 만성 피로 증후군(CFS); 만성 근육통; 급성 피로 증후군; 피임; 반작용성 자간전증, 임신 자간증 및 조기 진통; 상처 치유 지연; 적혈구증가증; 임신성 당뇨; 다모증; 췌도세포증을 포함하는 고인슐린혈증; 안드로겐과잉증; 고코르티솔혈증; 쿠싱 증후군; 과다다모성; 불임; 유방암, 뇌암, 피부암, 난소암, 방광암, 림프암, 간암 및 신장암의 경우와 같이 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포; 월경 불순; 난소 안드로겐과잉증; 다낭성 난소 증후군; 지루; 수면 장애; 수면 무호흡증; 및 내장 비만이 포함된다.
몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 근육 및 골 조직에서 효능적 활성을 갖고 전립선 조직에서는 중립적 또는 길항적 효과를 갖는다. 몇몇 양태에서, 이러한 화합물은 근육 소모, 악액질, 허약, 근육감소증, 골감소증, 골다공증, 성선기능저하증 및 성기능 장애로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 근육 및/또는 골에서 효과를 갖지 않고 전립선에서는 중립적 또는 길항적 효과를 갖는다. 몇몇 양태에서, 이러한 화합물은 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선암 및 성기능 장애로부터 선택되는 상태를 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
1. 근육 소모
근육 소모는 만성, 신경성, 유전성 또는 감염성 병태, 질환, 질병 또는 상태와 관련이 있다. 몇몇 양태에서, 상기 병태, 질환, 질병 또는 상태는 만성이다. 몇몇 양태에서, 상기 병태, 질환, 질병 또는 상태는 유전성이다. 몇몇 양태에서, 상기 병태, 질환, 질병 또는 상태는 신경성이다. 몇몇 양태에서, 상기 병태, 질환, 질병 또는 상태는 감염성이다. 본원에 기술된 바와 같이, 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물이 투여되는 병태, 질환, 질병 또는 상태는 직접적 또는 간접적으로 근육 질량의 손실을 일으키는 것들, 또는 근육 소모 장애를 유발하는 것이다.
근육 소모 감염성 병태, 질환, 질병 또는 상태에는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS); 화상; AIDS 악액질, 암 악액질 및 심장성 악액질과 같은 악액질; 암; 심근증; 만성 신부전 또는 심부전; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 탈신경; 당뇨병; 기종; 말기 신부전증; 허약; HIV 감염; 비활동; 나병; 영양실조; 소아마비후 근위축(PPMA) 또는 X-연관 척수-연수 근위축증(SBMA)과 같은 근위축증; 뒤센 근이영양증, 근긴장성 근이영양증, 베커 근이영양증(양성 가성비대형 근이영양증), 지대형 근이영양증, 안면견갑상완 근이영양증(FSHD), 선천성 근이영양증, 안인두성 근이영양증(OPMD), 원위성 근이영양증 및 에머리-드라이푸스(Emery-Dreifuss) 근이영양증과 같은 근이영양증; 골연화증; 신장 질환; 근육감소증; 패혈증; 및 결핵이 포함된다. 또한, 다른 환경 및 상태도 근육 소모에 연관되고 근육 소모를 유발할 수 있다. 이에는 만성 하부 요통, 노화, 중추신경계(CNS) 손상, 말초신경 손상, 척수 손상, 화학적 손상, 중추신경계(CNS) 손실, 미세중력, 말초신경 손실, 척수 손실, 화학적 손실, 화상, 비사용, 팔다리를 움직이지 못할 때 일어나는 탈조건화, 질병 또는 손상으로 인한 장기 입원, 및 알코올 중독이 포함된다. 근육 소모를 완화시키지 않고 방치할 경우 심각한 건강 문제를 초래할 수 있다. 예를 들면, 근육 소모 동안 일어나는 변화가 환자의 신체 상태를 약화시켜 건강을 해침으로써 불완전 골절 및 불량한 수행 상태에 대한 민감성이 높아진다. 또한, 근육 소모는 악액질 및 AIDS 환자의 이환율 및 사망률의 강력한 예측인자이다.
감염성 병태로 인한 근육 소모에는 콕사키 바이러스, 엔테로바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 대상 포진, HIV, 인플루엔자, 마이코박테리아, 리케차, 스키스토소마, 트리키넬라 또는 트리파노소마 감염으로 인한 근육 소모 장애가 포함된다.
근육 소모 동안 일어나는 근육 질량 손실은 근육 단백질 이화작용에 의한 것과 같은 근육 단백질 파괴 또는 변성이 특징일 수 있다. 단백질 이화작용은 매우 높은 단백질 변성 속도, 매우 낮은 단백질 합성 속도, 또는 이 둘 모두로 인해 일어난다. 단백질 이화작용 또는 고갈은, 높은 단백질 변성 정도에 기인한 것이든 또는 낮은 단백질 합성 정도에 기인한 것이든, 근육 질량 감소 및 근육 소모를 유발한다.
근육 소모는 노화와도 관련이 있다. 노인에서의 일반적인 약화는 근육 소모에 기인하는 것으로 믿어진다. 신체가 나이들면서 점점 많은 비율의 골격근이 섬유성 조직으로 치환된다. 그 결과 근력, 근수행력 및 근지구력이 현저하게 감소하게 된다. 질병 또는 손상으로 인한 장기 입원, 또는 예를 들면 팔다리를 움직이지 못할 때 일어나는 근육 비사용도 근육 소모를 일으킬 수 있다. 장기 입원하는 손상, 만성 질환, 화상, 외상 또는 암 환자는 종종 장기간 지속되는 일측성 근육 소모를 나타낸다.
동화성 스테로이드의 투여는 암 환자와 같이 근육 소모를 갖는 일부의 환자에서 체중 및 근육 질량을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 그러나, 동화성 스테로이드의 투여는 지성 피부 진행 또는 여드름, 여성의 남성화 및 남성의 전립선 자극을 포함하는 원치 않는 안드로겐 부작용을 일으킬 수 있다. SARM은 장애 전반에 걸쳐 근육 소모를 경감시키는 효능을 나타낸다[참조예: Allen et al. Endocrine 32(1): 41-51 (2007); Lynch et al., Pharmacology & Therapeutics 113(3): 461-487 (2007); Gao et al., Endocrinology 146(11): 4887-4897 (2005); Lynch, Expert Opinion on Emerging Drugs 9(2): 345-361 (2004); 미국 특허 출원 공개 제20060111441호 및 WO 제03049675호]. SARM은 일반적으로 근육 및 골에서 우세한 동화 활성을 나타내면서 대부분의 다른 조직에서는 최소한의 안드로겐 효과를 나타낸다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 근육 소모의 치료에 유용하다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 근육감소증의 치료에 유용하다.
2. 근육 긴장도 및 강도
안드로겐 수용체 효능제는 근육 긴장도 및 강도에 유익한 효과를 갖는 것으로 알려져 있다[참조예: Gao et al., Endocrinology 146(11): 4887-4897 (2005), Jasuja et al, J Clin Endocrinol Metab. 90(2): 855-863 (2005) 및 Ferrando et al, Am J Physiol Endocrinol Metab. 282(3): E601-E607 (2002)]. 건강한 성선기능저하 남성에서의 안드로겐 대체는 제지방 질량, 근육 크기 및 임의적 최대 근력의 증가를 유도한다[참조예: Bhasin et al., J. Endocrin. 170: 27-38 (2001)]. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 근육 성장을 촉진할 수 있고, 근육감소증 및 허약의 치료에 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 환자의 근육 긴장도를 향상시키는 데 사용된다. 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 환자의 근육 강도를 개선시키는 데 사용된다.
3. 골다공증
골다공증은 낮은 골 질량 및 구조적인 골 조직 퇴화로 인해 골 허약이 유발되고 고관절, 척추, 늑골 및 손목 골절의 위험성이 높아지는 것이 특징인 질환이다. 에스트로겐 또는 안드로겐의 손실은 파골세포의 수명 연장 및 조골세포의 수명 단축에 의해 골의 재흡수와 형성 사이에 불균형을 일으킨다. 안드로겐 손실은 또한 골 재형성 속도를 증가시켜 골 손실을 유도할 수 있다[참조: Lindberg et al., Minerva Endocrinol. 30(1): 15-25 (2005)]. 폐경기후 골다공증에서 골에 대한 안드로겐의 유익한 효과가 당해 분야에 기술되어 있다[참조예: Hofbauer et al., Eur. J. Endocrinol. 140: 271 286 (1999)]. 안드로겐은 남성의 골 대사에서도 중요한 역할을 한다[참조예: Anderson et al., Bone 18: 171-177 (1996)]. 안드로겐 수용체 조절자 화합물은 또한 폐경기후 골다공증의 래트 모델에서 골 강도를 개선시키는 것으로 밝혀져 있다[참조예: Martinborough et al., J Med Chem. 50(21): 5049-5052 (2007)]. 골다공증은 안드로겐 박탈을 일으킬 수 있다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 포유동물의 안드로겐 수용체의 기능, 특히 골내 안드로겐 수용체의 기능을 활성화할 수 있다.
골다공증 및 골감소증의 평가 방법이 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 환자의 골 무기질 밀도(BMD, 밀도계로 측정, 단위: g/㎠)를, 성별을 일치시킨 젊은 성인의 최대 골 질량에서의 평균 BMD인 "정상치"와 비교하여 "T-점수"를 수득한다. 점수 0은 환자의 BMD가 건강한 젊은 성인에 대한 표준과 동일하다는 것을 의미한다. 환자의 BMD와 건강한 젊은 성인의 표준 BMD 사이의 차이를 표준 편차 단위(SD)로 측정한다. +1과 -1 사이의 T-점수를 정상 또는 건강으로 간주한다. -1과 -2.5 사이의 T-점수는 낮은 골 질량을 나타내고 골감소증을 시사한다. -2.5 이하의 T-점수는 골다공증을 시사한다. T-점수가 큰 음수가 될수록 골다공증의 중증도가 커진다.
본원에서 제공되는 화합물은 단일요법으로, 또는 비스포스포네이트, 에스트로겐, SERM, 카텝신 억제제, αvβ3 인테그린 수용체 길항제, 칼시토닌 및 양성자 펌프 억제제와 같은 골 재흡수 억제제와 함께, 여성 및 남성의 골다공증 치료에 유용하다. 이들은 또한 부갑상선 호르몬 또는 이의 유사체와 같은 골 형성 촉진제와 함께 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체 단독 또는 프로게스틴 또는 프로게스틴 유도체와의 병용물; 비스포스포네이트; 항에스트로겐; 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM); αvβ3 인테그린 수용체 길항제; 카텝신 억제제; 양성자 펌프 억제제; PPARγ 억제제; 칼시토닌; 및 오스테오프로테게린으로부터 선택되는 적어도 하나의 골 강화제의 유효량과 함께 투여된다.
대표적인 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체로는 17β-에스트라디올, 에스트론, 접합 에스트로겐(PREMARIN®), 에퀸 에스트로겐 및 17β-에티닐 에스트라디올이 포함된다. 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체는 단독으로 또는 프로게스틴 또는 프로게스틴 유도체과 함께 사용될 수 있다. 대표적인 프로게스틴 유도체로는 노르에틴드론 및 메드록시프로게스테론 아세테이트가 포함된다. 다른 에스트로겐 수용체 조절자가 당해 기술분야에 공지되어 있다(참조예: 미국 특허 제7,151,196호, 제7,157,604호, 제7,138,426호).
본원에서 제공되는 화합물과 함께 사용될 수 있는 대표적인 비스포스포네이트 화합물로는 알렌드로네이트(참조: 미국 특허 제5,510,517호 및 제5,648,491호), [(사이클로헵틸아미노)-메틸렌]-비스-포스포네이트(인카드로네이트)(참조: 미국 특허 제4,970,335호); (디클로로메틸렌)-비스-포스폰산(클로드론산) 및 이나트륨염(클로드로네이트)[참조: Quimby et al., J. Org. Chem 32: 4111-4114 (1967)]; (1-하이드록시-에틸리덴)-비스-포스포네이트(에티드로네이트); [1-하이드록시-3-(메틸페닐아미노)프로필리덴]-비스-포스포네이트(이반드로네이트)(참조: 미국 특허 제4,927,814호), (6-아미노-1-하이드록시-헥실리덴)-비스-포스포네이트(네리드로네이트); [3-(디메틸아미노)-1-하이드록시-프로필리덴]-비스-포스포네이트(올파드로네이트); (3-아미노-1-하이드록시-프로필리덴)-비스-포스포네이트(파미드로네이트); [2-(2-피리디닐)에틸리덴]-비스-포스포네이트(피리드로네이트)(참조: 미국 특허 제4,761,406호); [1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴]-비스-포스포네이트(리세드로네이트); {[(4-클로로페닐)-티오]메틸렌}-비스-포스포네이트(틸루드로네이트)(참조: 미국 특허 제4,876,248호); [1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)-에틸리덴]-비스-포스포네이트(졸레드로네이트); 및 [1-하이드록시-2-이미다조피리딘-(1,2-a)-3-일에틸리덴]-비스-포스포네이트(미노드로네이트)가 포함된다. 본원에서 제공되는 방법 및 조성물의 한 양태에서, 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 피리드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, 및 이들의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
SERM, 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자는 당해 기술분야에서 에스트로겐의 것과 유사한 것으로 믿어지는 경로를 통해 골 재흡수를 억제함으로써 골 손실을 막는 것으로 알려져 있다[참조예: Goldstein et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000); Lufkin et al., Rheumatic Disease Clinics of North America 27: 163-185 (2001), Chan, Semin Oncol. 29(3 Suppl 11): 129-133 (2002), Jordan, Cancer Research 61: 5683-5687 (2001) 및 Miller & Komm, Chapter 15, "Targeting the Estrogen Receptor with SERMs", Ann. Rep. Med. Chem. 36: 149-158 (2001)]. 대표적인 SERM에는 아르족시펜, 클로미펜, 드롤록시펜, 엔클로미펜, 이독시펜, 라소폭시펜, 레보르멜록시펜, 나폭시딘, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 주클로미펜 및 이의 염이 포함된다(참조예: 미국 특허 제4,729,999호, 제4,894,373호 및 제5,393,763호).
αvβ3 인테그린 수용체 길항제는 골 재흡수를 억제하고, 본원에서 제공되는 SARM과 함께 골다공증을 포함하는 골 장애의 치료에 사용될 수 있다. αvβ3 인테그린 수용체 길항제가 당해 기술분야에 공지되어 있다(참조예: 미국 특허 제5,204,350호, 제5,217,994호, 제5,639,754호, 제5,710,159호, 제5,723,480호, 제5,741,796호, 제5,760,028호, 제5,773,644호, 제5,773,646호, 제5,780,426호, 제5,843,906호, 제5,852,210호, 제5,919,792호, 제5,925,655호, 제5,929,120호, 제5,952,281호, 제5,952,341호, 제5,981,546호, 제6,008,213호, 제6,017,925호, 제6,017,926호, 제6,028,223호, 제6,040,311호, 제6,066,648호, 제6,069,158호, 제6,048,861호, 제6,159,964호, 제6,489,333호, 제6,784,190호, 제7,056,909호, 제7,074,930호 및 제7,153,862호).
카텝신은 시스테인 프로테아제이며, 미국 특허 제5,501,969호 및 제5,736,357호에 기술되어 있다. 카텝신과 같은 시스테인 프로테아제는 관절염, 골 재형성, 염증 및 종양 전이를 포함하는 다수의 질환 상태와 관련되어 있다. 카텝신 프로테아제 억제제는 콜라겐 섬유의 변성을 억제함으로써 파골세포성 골 재흡수를 억제할 수 있고, 따라서 골다공증과 같은 골 재흡수 질환의 치료에 유용하다. 카텝신 억제제의 예가 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: Deaton, Current Topics in Medicinal Chemistry 5(16): 1639-1675 (2005), 미국 특허 제7,279,478호, 제7,279,472호, 제7,112,589호 및 제7,012,075호, 및 WO 제01/49288호 및 WO 제01/77073호].
파골세포 액포 ATPase 억제제와 같은 양성자 펌프 억제제는 본원에서 제공되는 SARM과 함께 사용될 수 있다. 파골세포의 첨막에서 발견되는 양성자 ATPase는 골 재흡수 과정에서 중요한 역할을 하고 골 재흡수 억제제의 설계를 위한 표적으로서 골다공증 및 관련 전이성 질환의 치료 및 예방에 유용하다는 것이 보고되어 있다[참조예: Niikura, Drug News Perspect. 19(3): 139-44 (2006), Visentin et al., J Clin Invest 106(2): 309-318 (2000) 및 Niikura et al., Br J of Pharmacology 142: 558-566 (2004)]. 대표적인 억제제에는 바실로마이신 A1, SB242784, FR167356, FR177995, FR202126, FR133605 및 NiK-12192[4-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-3-에톡시-N-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드]가 포함된다[참조: Petrangolini et al., J Pharmacol Exp Ther 318 (3): 939-946 (2006)].
퍼옥시솜 증식제-활성화 수용체 감마(PPARγ)의 활성자는 당해 기술분야에서 파골세포-유사 세포 형성 및 골 재흡수를 억제하는 것으로 알려져 있다[참조예: Okazaki et al., Endocrinology 140: 5060-5065 (1999)]. 대표적인 PPARγ 활성자에는 글리타존, 예를 들면, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 및 BRL 49653, 티아졸리딘디온[참조예: Yki-Jarvinen, New Eng J Med 351(11): 1106-1118 (2004)], 네토글리타존, 15 데옥시-Δ12,14-프로스타글란딘 J2 및 이의 유사체, 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
하나의 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물의 치료학적 유효량은 단독으로 또는 다른 활성제와 함께, 골다공증, 골감소증, 글루코코르티코이드-유도된 골다공증 및 골절로부터 선택되는 상태 또는 장애의 치료를 위해 포유동물에게 투여된다.
4. 전립선 질환 및 전립선암
본원에서 제공되는 화합물은 전립선암 및 양성 전립선 비대증(BPH)과 같은 전립선 질환의 치료에 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 남성 환자의 전립선에서 안드로겐 수용체의 기능을 차단하거나 억제(길항)할 수 있다.
진행된 전립선암에 대한 표준 치료법은 일반적으로 부신성 및 고환성 테스토스테론 모두를 억제하는 LHRH 초효능제와 함께 병용되는 안드로겐 수용체-차단이다. 이 접근법은 초기 전립선암이 성장을 위해 일반적으로 안드로겐에 의존한다는 데에 기초한다. 임상적으로 사용되는 항-안드로겐의 기전은 AR에의 결합 및/또는 AR의 DNA에의 결합의 방해에 의한 AR의 차단을 포함하는 것으로 사료된다. 항-안드로겐(안드로겐 수용체 길항제)은 전립선암의 치료에 효과적인 것으로 밝혀져 있다. 예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드 및 닐루타미드는 AR의 DNA에의 결합을 완전히 차단하는 것으로 밝혀졌다. 비-스테로이드 항-안드로겐인 비칼루타미드는 전립선암을 방지하는 데 사용되고, 항-안드로겐으로서의 비칼루타미드의 특성 및 유용성이 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조예: Furr et al., Urology 47 (Suppl. 1A): 13-25 (1996) 및 Kolvenbag et al., Urology 47 (Suppl. 1A): 70-79 (1996)]. 전립선암의 치료에 사용되는 항-안드로겐의 다른 예는 플루타미드 및 닐루타미드이다(참조예: 미국 특허 제7,018,993호). 이들 항-안드로겐의 특성 및 유용성이 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조예: Neri, J. Drug Develop. 1 (Suppl.): 5-9 (1987), Neri et al., Urology 34 (4 Suppl.): 19-21 및 46-56 (1989), Neri et al., J Steroid Biochem. 6(6): 815-819 (1975), Neri et al., Anticancer Res. 9(1): 13-16 (1989), Jackson et al., Anticancer Res. 27(3B): 1483-1488 (2007), Harris et al., Expert Opin Investig Drugs 10(3): 493-510 (2001), Shen et al., Endocrinology 141(5): 1699-1704 (2000), Harris et al., Drugs and Aging 3: 9-25 (1993) 및 미국 특허 제7,241,753호]. 전립선암의 치료를 위한 화합물의 유효성을 측정하기 위한 동물 모델이 당해 기술분야에 공지되어 있다(참조예: 미국 특허 제7,053,263호).
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 및/또는 조성물은 전립선암의 치료에 효과적이다. 어떤 경우, 전립선암은 안드로겐에 의존한다. 이러한 안드로겐 의존성 전립선암은 전형적으로 안드로겐 수용체 길항제 및/또는 안드로겐 수용체 부분 효능제에 의해 쉽게 치료될 수 있다. 특정 양태에서, 전립선암은 안드로겐 의존성 전립선암이다. 특정 양태에서, 전립선암은 안드로겐 비의존성 전립선암이다. 특정 양태에서, 전립선암은 안드로겐 비의존성이면서 안드로겐 수용체 의존성인 전립선암이다.
몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 조직 선택적 AR 조절자다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 조직 선택적 AR 길항제다. 골 및 근육에서 길항제 작용을 갖지 않는 전립선내 조직 선택적 AR 길항제는 당해 기술분야에서 단독으로 또는 전형적 안드로겐 박탈 요법의 보조제로서 전립선암 치료에 유용한 약제로 알려져 있다[참조예: Stoch et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 86: 2787-2791 (2001)]. 따라서, 골 및 근육에서 길항제 작용을 갖지 않는 전립선내 조직 선택적 AR 길항제인 본원에서 제공되는 화합물은 단독으로 또는 전형적 안드로겐 박탈 요법의 보조제로서 전립선암 치료에 유용한 약제이다.
5. 조혈 상태 및 장애
조혈은 적혈구, B 및 T 림프구, 혈소판, 과립구, 단핵구 및 대식 세포와 같은 특정 혈액 세포가 조혈 줄기 세포로부터 생성되는 지속적인 과정이다. 다수의 원치 않는 조혈 상태가 환자에게서 일어날 수 있다. 이에는, 혈소판, 적혈구 또는 백혈구의 생성 부전 또는 파괴 증가가 포함된다. 예컨대, 혈소판 또는 혈액 세포의 생성 또는 파괴의 부전은 재생불량성 빈혈, 불응성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역 혈소판 감소증, 백혈병, 골수이형성 및 전백혈병 증후군, 거대적 아구성 빈혈 및 혈소판 결핍, 척수 증식성 장애 및 요독증을 일으킬 수 있다. 에리트로포이에틴과 같은 조혈 사이토킨은 혈액 세포의 분해와 재구성 사이의 불균형 또는 특정 혈액 세포의 부적당한 수의 생성으로부터 발생하는 각종 질환을 치료하는 데 사용된다.
안드로겐은 당해 기술분야에서 신장 비대 및 에리트로포이에틴(EPO) 생성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 안드로겐은 만성 신부전에 의해 유발된 빈혈의 치료에 사용되고 있다. 또한, 안드로겐은 비중증 재생불량성 빈혈 및 골수이형성 증후군을 갖는 빈혈 환자에서 혈청 EPO 수준을 증가시킨다. 따라서, 본원에서 제공되는 선택적 안드로겐 조절자 화합물은 재생불량성 빈혈, 불응성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 면역 혈소판 감소증, 백혈병, 전백혈병/골수이형성 증후군, 거대적 아구성 빈혈 및 혈소판 결핍, 척수 증식성 장애 및 요독증을 포함하는 특정한 조혈 장애의 치료에 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 환자의 적혈구 및 혈소판과 같은 혈액 세포의 수를 증가시키는 데 사용된다.
6. 신경퇴행성 질환 및 장애
본원에 기술된 화합물은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 당해 기술분야에서 안드로겐 및 선택적 안드로겐 수용체 조절자는 남성 환자에서 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 진행을 지연시키는 데 유용할 수 있다고 교시된다[참조예: Fuller et al., J Alzheimer's Dis. 12(2): 129-142 (2007)]. 당해 기술분야에서 안드로겐 수용체 효능제는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 치료에서 효과를 갖는 것으로 알려져 있다[참조예: Hammond et al., J. Neurochem. 77: 1319-1326 (2001)]. 테스토스테론과 같은 안드로겐 수용체 효능제는 알츠하이머병의 특징인 β-아밀로이드 펩타이드의 분비를 감소시키고, 따라서 알츠하이머병의 치료에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Gouras et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 97: 1202-1205 (2000)]. 안드로겐 수용체 효능제는 또한 알츠하이머병의 진행에 관련된 단백질의 과인산화를 억제하는 것으로 밝혀졌다[참조예: Papasozomenos, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99: 1140-1145 (2002)]. 연구 결과, apoE4가 뇌내 AR 수준을 감소시킴으로써 알츠하이머병에서의 인지 저하를 유도하고, AR-의존성 경로의 자극이 apoE4-유도된 인지 결핍을 역전시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조예: Raber et al., J Neurosci. 22(12): 5204-5209 (2002)]. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 알츠하이머병 및 다른 신경퇴행성 장애의 치료에 유용하다. 추가로, 안드로겐 수용체 조절자는 인지 장애의 치료에 유용할 수 있다[참조: Pfankuch et al., Brain Res. 1053(1-2): 88-96 (2005) 및 Wisniewski, Horm. Res. 58: 150-155 (2002)]. 연구 결과, 노화-관련 테스토스테론 수준 저하가 우울증과 관련이 있고, 테스토스테론이 우울증 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다[참조예: Carnahan et al., Drugs Aging 21(6): 361-376 (2004)]. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 인지 장애 및 우울증의 치료에 유용하다.
7. 비만
비만은 안드로겐 분비, 수송, 대사 및 작용의 변화와 관련되기 때문에, 비만 남성은 체중 증가와 함께 테스토스테론 수준의 감소를 나타내고, 비만 여성, 특히 복부 비만을 갖는 여성은 기능성 안드로겐과잉증의 상태를 나타낸다[참조예: Pasquali, Fertil Steril. 85(5): 1319-1340 (2006)]. 당해 기술분야에서 안드로겐 투여는 비만 환자의 피하 및 내장 지방을 감소시키는 것으로 밝혀져 있다[참조예: Lovejoy et al., Int. J. Obesity 19: 614-624 (1995) 및 Lovejoy et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 2198-2203 (1996)]. 따라서, 본원에서 제공되는 SARM은 비만 치료에 유익할 수 있다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 AR 효능제 화합물은 복부 지방과다를 갖는 남성 환자의 치료에 사용된다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 AR 길항제 화합물은 복부 비만을 갖는 여성 환자의 치료에 사용된다.
8. 인슐린 장애 및 당뇨병
생체내 연구는 안드로겐 수용체가 2형 당뇨병 및 심혈관 질환의 진행을 일으킬 수 있는 인슐린 저항성의 진행에서 핵심적인 역할을 한다는 것을 밝혀냈다[참조예: Lin et al., Diabetes 54(6): 1717-1725 (2005)]. 안드로겐 수용체 효능제는 대사 증후군(인슐린 저항성 증후군, X 증후군), 특히 남성의 대사 증후군에 대해서도 치료 효과를 가질 수 있다. 남성에서 낮은 전체 및 유리 테스토스테론 수준은 2형 당뇨병, 내장 비만, 인슐린 저항성(고인슐린혈증, 이상지질혈증) 및 대사 증후군과 관련이 있고[참조예: Laaksonen et al., Diabetes Care 27(5): 1036-1041 (2004), Marin et al., Obesity Res. 1(4): 245-251 (1993) 및 Laaksonen et al., Euro. J Endocrin 149: 601-608 (2003)], 여성에서는 높은 안드로겐 수준과 인슐린 저항성 사이에 상관관계가 존재한다[참조예: Corbould, J Endocrinol. 192(3): 585-594 (2007)]. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
9. 성기능 장애
테스토스테론은 성선기능저하증 환자의 성기능 장애를 치료하는 데 사용된다[참조: Yassin et al., World Journal of Urology 24: 6: 639 (2006)]. 당해 기술분야에서 여성의 안드로겐 결핍은 임상적으로 성욕 및 정욕 상실과 종종 관련되는 것으로 알려져 있다[참조예: Arlt, Eur J Endocrinol 154(1): 1-11 (2006) 및 Rivera-Woll et al., Human Reproduction Update 10(5): 421 (2004)]. 낮은 안드로겐 수준은 다수의 여성에서 이들의 후기 생식기 동안 성적 흥미를 저하시키는 것으로 밝혀졌다[참조: Davis, Clin. Endocrinol. Metab. 84: 1886-1891 (1999)]. 임상 시험에서, 안드로겐 DHEA로 처리된 여성은 위약 처리된 여성에 비해 성적 생각, 흥미 및 만족감의 빈도가 증가하는 것으로 나타났다[참조예: Arlt et al., N Engl. J. Med. 341: 1013-1020 (1999) 및 Miller, J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 2395-2401 (2001)]. 남성의 안드로겐 결핍은 성욕 감퇴와 관련된다[참조예: Fine, JAOA Supplement 1 Vol 104(1): S9-S15 (2004)]. 당해 기술분야에서는 또한 발기 반응이 안드로겐에 의해 중심적 또는 지엽적으로 조절되는 것으로 알려져 있다. 연구 결과, 테스토스테론 처리는 발기 기전에 관련된 음경 조직에 긍정적인 영향을 주고, 테스토스테론 결핍은 해부학적 및 생리학적 발기 능력을 손상시키며, 상기 능력은 안드로겐 대체시 역전될 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조예: Gooren et al., Asian Journal of Andrology 8(1): 3-9 (2006)]. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 성기능 장애의 치료에 유용할 수 있다. 예컨대, 본원에서 제공되는 화합물은 성선기능저하증(안드로겐 결핍) 남성의 호르몬 대체 요법에 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 골 및/또는 근육 조직에서의 안드로겐 수용체 기능을 활성화하고, 남성 환자의 전립선 또는 여성 환자의 자궁에서의 안드로겐 수용체 기능을 차단 또는 억제하는 데 유용하다.
하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 모발-성장 피부 또는 성대에 대한 영향 없이, AR 효능제에 의해 유도된 남성 환자의 전립선 또는 여성 환자의 자궁에서의 안드로겐 수용체 기능을 경감 또는 차단하는 데 사용된다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 혈중 지질 수준을 억제하는 기관(예: 간)에서의 안드로겐 수용체 기능은 활성화하지 않으면서 골 및/또는 근육 조직에서의 안드로겐 수용체 기능을 활성화하는 데 사용된다.
10. 관절염성 상태 및 염증 장애
안드로겐 수용체 조절자는 당해 기술분야에서 관절염성 상태 또는 염증 장애의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다[참조예: Cutolo et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 966: 131-142 (2002); Cutolo, Rheum Dis Clin North Am 26(4): 881-895 (2000); Bijlsma et al., Am J Reprod Immunol 28(34): 231-234 (1992); Jansson et al., Arthritis Rheum 44(9): 2168-2175 (2001); 및 Purdie, Br Med Bull 56(3): 809-823 (2000), 및 Merck Manual, 제17판, pp. 449-451].
본원에서 제공되는 화합물은 베체트병, 낭염, 건염, CPPD 침착 질환, 손목 관절 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 섬유근육통, 통풍, 감염성 관절염, 염증성 장 질환, 소아 관절염, 홍반성 낭창, 라임병, 마르판 증후군, 근염, 골관절염, 불완전 골형성증, 골괴사증, 다발동맥염, 류머티스성 다발성 근육통, 건선성 관절염, 레이노 현상, 반사성 교감신경 위축증, 레이터 증후군, 류머티스성 관절염, 경피증 및 쇼그렌 증후군과 같은 관절염성 상태의 치료 또는 예방에 단독으로 또는 병용으로 사용된다. 본 발명은 관절염성 상태 또는 염증 장애의 치료 또는 예방을 위해 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 관절염성 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 골관절염의 치료 또는 예방을 위해 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 골관절염의 치료 또는 예방 방법이다.
11. 지질 프로파일 개선
고용량의 테스토스테론 및 다른 동화성 스테로이드는 콜레스테롤 및 HDL을 60%, 65%, 70%, 75% 및 80% 이상 감소시키는 능력을 종종 갖는다. 하나의 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 총 콜레스테롤, LDL, HDL, VLDL 및/또는 트리글리세라이드를 감소시키는 데 사용된다. 몇몇 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물의 투여는 LDL/HDL 비율을 정상 범위로 유지시키면서 총 콜레스테를 LDL, VLDL, 트리글리세라이드 및/또는 HDL의 수준을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
12. 피임
호르몬 피임이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예컨대, 남성의 호르몬 피임법은 일반적으로 고나도트로핀의 억제에 의해 정자발생을 억지 또는 억제함으로써 임신을 막는다[참조예: Pasqualotto et al., Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 58(5): 275-283 (2003), Ly et al., Hum Reprod. 20(6): 1733-1740 (2005) 및 Brady et al., Hum Reprod. 19(11): 2658-2667 (2004)]. 이는 안드로겐 수용체 조절자를 단독으로 또는 19-노르테스토스테론, 7α-메틸-19-노르테스토스테론(MENT) 및 5α-디하이드로테스토스테론과 같은 다른 안드로겐과 함께 투여하거나, 테스토스테론을 항-안드로겐과 함께 투여함으로써 달성할 수 있다[참조예: Turner et al., J Clin Endocrinol Metab 88(10): 4659-4667 (2003)]. 합성 안드로겐을 사용한 여성의 호르몬 매개 배란 억제가 당해 기술분야에 공지되어 있지만, 체중 증가, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤의 감소, 및 몇몇 경우 안면의 체모 성장 및 여드름을 포함하는 부작용으로 인해 사용이 제한되고 있다[참조예: Johnson, Clin Obstet Gynecol. 41: 405-421 (1998) 및 Sulak, Am J Manag Care 11: S492-S497 (2005)]. 본원에서 제공되는 선택적 안드로겐 조절자 화합물은 스테로이드 안드로겐과 관련된 부작용을 최소화하면서 피임을 제공하는 데 유용하다.
13. 폐경기후 상태
폐경기후 여성의 테스토스테론 수준 감소는 성욕 상실, 성활동 감소, 신체적 만족감 감퇴 및 피로와 관련된다[참조예: Kingsberg, J Sex Med. 4 Suppl 3: 227-234 (2007)]. 본원에 기술된 화합물은 중추신경계에서 안드로겐 효능작용을 나타낼 수 있고, 안면 홍조와 같은 혈관운동 증상 및 다른 폐경기후 상태의 치료 및 정력 증가에 사용될 수 있다. 당해 기술분야에는 안드로겐 처리된 여성에서 안면 홍조가 감소한다는 증거가 존재한다[참조예: Notelovitz, Mayo Clin Proc. 79(4 Suppl): S8-S13 (2004)]. 조직 선택적 AR 길항제는 폐경기후 여성의 다낭성 난소 증후군을 치료할 수도 있다[참조: Eagleson et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85: 4047-4052 (2000)]. 하나의 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 여성 환자의 폐경기후 상태를 치료하는 데 사용된다. 하나의 양태에서, 폐경기후 상태는 안면 홍조, 성욕 상실, 만족감 감퇴 및 피로로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 여성 환자의 안면 홍조를 치료하는 데 사용된다. 하나의 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 폐경기후 여성 환자의 성욕 감퇴 장애를 치료하는 데 사용된다.
E. 약제학적 조성물의 제형화
화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은 다른 치료제와의 병용물로서 또는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 안드로겐 수용체 활성과 관련된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 예방, 치료 또는 개선에 유용한 본원에서 제공되는 하나 이상의 선택적 안드로겐 수용체 활성 조절자의 치료학적 유효량을 포함한다.
당해 조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 당해 조성물은 경구 투여용 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 분말, 서방형 제형 또는 엘릭시르, 또는 비경구 투여용 멸균 용액 또는 현탁액은 물론, 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입기와 같은 적합한 약제학적 제제로 제형화된다. 전형적으로, 상술된 화합물은 당해 기술분야에 잘 알려진 기술 및 공정을 사용하여 약제학적 조성물로 제형화된다[참조예: Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 제4판 (1985), 126].
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혼합, 용해, 과립화, 당의정화, 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 포집 또는 타정 공정을 포함하는 공지된 기술을 사용하여 제조된다.
당해 조성물에서, 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효 농도를 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합한다. 상술한 바와 같이, 제형화에 앞서 화합물은 상응하는 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭으로 유도체화될 수 있다. 당해 조성물에서의 화합물의 농도는, 투여시, 안드로겐 활성과 관련된 또는 안드로겐 활성이 관계된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 양의 전달에 효과적이다.
전형적으로, 당해 조성물은 단일 용량 투여용으로 제형화된다. 당해 조성물을 제형화하기 위해, 치료되는 상태가 경감 또는 개선되도록 화합물의 중량 분율을 선택된 비히클 중에서 유효 농도로 용해, 현탁, 분산 또는 달리 혼합시킨다. 본원에서 제공되는 화합물의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클로는, 당해 기술분야의 숙련자에게 특정한 투여 방식에 적합하다고 공지된 임의의 담체가 포함된다.
추가로, 당해 화합물은 조성물 내의 단일 약제학적 활성 성분으로서 제형화되거나, 다른 활성 성분과 함께 병용될 수 있다. 종양-표적화 리포솜과 같은 조직-표적화 리포솜을 포함하는 리포솜 현탁액도 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예컨대, 리포솜 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략히, 다층 소포(MLV)와 같은 리포솜은 난황 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(몰비 7:3)을 플라스크 안에서 건조시킴으로써 형성할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물의, 2가 양이온이 결핍된 포스페이트 완충 염수(PBS) 중의 용액을 첨가하고, 지질막이 분산될 때까지 플라스크를 진탕시킨다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠릿화한 후, PBS에 재현탁시킨다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물은 치료 환자에서 원치 않는 부작용 없이 치료학적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 내에 포함된다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물의 약제학적 조성물 중의 농도는 화합물의 흡수율, 불활성화율 및 방출 속도, 화합물의 물리화학적 특성, 투여 계획 및 투여량, 및 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 전달되는 양은 본원에 기술된 바와 같은 안드로겐 활성과 관련된 또는 안드로겐 활성이 관계된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감시키기에 충분하다.
본원에서 제공되는 화합물의 유효량은 당해 기술분야의 숙련자가 결정할 수 있고, 포유동물에 대해 1일 약 0.05 내지 100㎎/㎏ 체중의 활성 화합물의 대표적인 투여량을 포함하며, 이는 단회 용량으로 또는 1일 1 내지 4회와 같이 개별적인 분할 투여 형태로 투여될 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 환자의 종, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 방출 속도, 약물 병용물 및 특정 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해된다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물의 1일 투여량은 성인 한 명당 1일 약 0.01 내지 약 1000㎎의 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 예를 들면, 투여량은 약 0.1 내지 약 200㎎/day 범위일 수 있다. 몇몇 양태에서, 투여량은 1일 0.2㎎ 내지 20㎎ 범위일 수 있다. 몇몇 양태에서, 투여량은 1일 0.5㎎ 내지 10㎎ 범위일 수 있다. 몇몇 양태에서, 1일 투여량은 0.1㎎, 0.25㎎, 0.5㎎, 0.75㎎, 1㎎, 1.25㎎, 1.5㎎, 1.75㎎, 2㎎, 2.25㎎, 2.5㎎, 2.75㎎, 3㎎, 3.25㎎, 3.5㎎, 3.75㎎, 4㎎, 4.25㎎, 4.5㎎, 4.75㎎, 5㎎, 5.25㎎, 5.5㎎, 5.75㎎, 6㎎, 6.25㎎, 6.5㎎, 6.75㎎, 7㎎, 7.25㎎, 7.5㎎, 7.75㎎, 8㎎, 8.25㎎, 8.5㎎, 8.75㎎, 9㎎, 9.25㎎, 9.5㎎, 9.75㎎, 10㎎일 수 있다. 경구 투여를 위해서, 당해 조성물은 치료 환자의 증상에 따른 투여량 조절을 위해, 약 0.01 내지 약 1000㎎, 예를 들면, 0.01, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 400, 500, 750, 800, 850, 900, 950 및 1000㎎의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐제 또는 액체와 같은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 치료 환자의 증상에 따른 투여량 조절을 위해, 약 0.01 내지 약 1000㎍, 예를 들면, 0.01, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 및 1000㎍의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐제 또는 액체와 같은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 한번에 투여되거나, 더 작은 여러 개의 용량으로 나누어 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속기간은 치료하는 질환과 상관이 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽법에 의해서 경험적으로 결정될 수 있다고 이해된다. 농도 및 투여량 값은 완화시킬 상태의 중증도에 의해서도 달라질 수 있음을 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정한 환자에 대해 특정 투여 계획은 개인의 필요 및 조성물의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조절되어야 하고, 본원에 기술된 농도 범위는 단지 대표적인 것이며, 본원에서 제공되는 화합물, 조성물, 방법 및 다른 주제의 범위 또는 실시를 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 유도체는 산, 염기, 에놀 에테르 및 에스테르, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 프로드럭 형태를 포함한다. 유도체는 상응하는 중성 화합물보다 약물동력학적 특성이 더 우수하도록 선택된다.
따라서, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭의 유효 농도 또는 유효량을 전신, 국소 또는 국부 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합하여 약제학적 조성물을 형성한다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물은, 본원에 기술된 바와 같이, 안드로겐 수용체 활성과 관련된 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하거나 이의 하나 이상의 증상을 개선시키는데 효과적인 양으로 포함된다. 조성물 중의 하나 이상의 화합물의 농도는, 활성 화합물의 흡수율, 불활성화율, 방출 속도, 투여 계획, 투여량, 특정한 제형 및 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
당해 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함하는 액체 제형 형태의 경구 투여; 내부 주사 또는 주입 기술(멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서)을 사용한 피하, 정맥내, 근육내와 같은 비경구 투여; 흡입 스프레이 등에 의한 비강 투여; 크림 또는 연고 형태 등에 의한 국소 투여; 좌약 형태 등에 의한 직장 투여; 리포솜 투여; 및 국부 투여를 포함하는 적합한 투여 경로로 투여되도록 의도된다. 당해 조성물은 액체, 반액체 또는 고체 형태일 수 있고, 각각의 투여 경로에 적합한 방법으로 제형화된다. 특정 양태에서, 제형의 투여는 비경구 및 경구 투여 방식을 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 조성물은 경구 투여된다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 고체(예: 분말, 정제 및/또는 캡슐제)이다. 이러한 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 고체 약제학적 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 검, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하는 당해 기술분야에 공지된 성분을 사용하여 제조된다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 데포(depot) 제제로서 제형화된다. 이러한 몇몇 데포 제제는 전형적으로 비-데포 제제보다 오래 작용한다. 특정 양태에서, 이러한 제제는 이식(예: 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 특정 양태에서, 데포 제제는 적합한 중합체성 또는 소수성 재료(예: 허용되는 오일 중의 유화액) 또는 이온 교환 수지를 이용하여 제조되거나, 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 제조된다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 전달계를 포함한다. 전달계의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 리포솜 또는 유화액이 포함된다. 특정 전달계는 소수성 화합물을 포함하는 것들을 포함하는 특정한 약제학적 조성물의 제조에 유용하다. 특정 양태에서, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 사용된다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물(활성 성분)을 포함하는 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물을 특정 조직 또는 세포 유형에 전달하도록 고안된 하나 이상의 조직-특이적 전달 분자를 포함한다. 예를 들면, 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 조직-특이적 항체로 피복된 리포솜을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 보조 용매계를 포함한다. 이러한 몇몇 보조 용매계로는, 예를 들면, 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상이 포함된다. 특정 양태에서, 이러한 보조 용매계는 소수성 화합물용으로 사용된다. 이러한 보조 용매계의 비제한적 예는 VPD 보조 용매계이고, 이는 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80™ 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 무수 에탄올 용액이다. 이러한 보조 용매계의 비율은 이의 용해도 및 독성 특성을 현저하게 변화시키지 않으면서 크게 변화될 수 있다. 또한, 보조 용매 성분 자체도 달라질 수 있는데, 예를 들면, 폴리소르베이트 80™ 대신에 다른 계면활성제를 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기가 달라질 수 있으며, 폴리에틸렌 글리콜을 다른 생체적합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈으로 대체할 수 있고, 덱스트로오스를 다른 당류 또는 다당류로 대체할 수 있다.
특정 양태에서, 비경구, 피내, 피하 또는 국소용으로 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분 중의 임의의 성분을 포함할 수 있다: 주입용수, 염 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 및 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 및 나트륨 비설파이트와 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은 완충제; 및 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은 삼투 조절제. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 물질로 만들어진 단일 또는 다수 용량 바이알에 포함될 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에는, 화합물을 가용화하는 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 보조 용매를 사용하는 방법, 트윈(TWEENR®)과 같은 소르비탄 모노라우레이트의 폴리옥시에틸렌 유도체 또는 폴리소르베이트 계면활성제를 포함하는 계면활성제를 사용하는 방법, 또는 수성 나트륨 비카보네이트에 용해시키는 방법을 포함한다. 화합물의 프로드럭과 같은 화합물의 유도체도 효과적인 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 서방형 전달계를 포함한다. 이러한 서방형 전달계의 비제한적 예는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스이다. 특정 양태에서, 서방형 전달계는 이들의 화학적 성질에 따라서 화합물을 수시간, 수일, 수주 또는 수개월의 기간에 걸쳐 방출할 수 있다.
특정 양태에서, 화합물(들)을 혼합 또는 첨가할 때 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는, 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 내의 화합물의 용해도를 포함하는 몇몇 요인에 따라 달라진다. 유효 농도는, 치료되는 질환, 장애 또는 상태의 증상을 개선시키는 데 충분하고, 실험적으로 결정될 수 있다.
약제학적 조성물은 적합한 양의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하는 정제, 캡슐제, 환제, 분말제, 과립제, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액 및 수중유 유화액과 같은 단위 투여 형태로 사람 및 동물에 투여하기 위해 제공된다. 약제학적 활성 화합물 및 이의 유도체는 전형적으로 단위 투여 형태로 제형화되어 투여된다.
당해 조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 이외에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락토오스, 수크로오스, 이칼슘 포스페이트 또는 카복시메틸셀룰로오스와 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 윤활제; 전분, 아라비아검과 같은 천연 검, 젤라틴, 글루코오스, 당밀, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 결합제 및 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 이러한 결합제와 같은 기타 성분들을 포함할 수 있다. 약제학적으로 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들면, 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약제학적 보조제를, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 글리콜 및 에탄올 같은 담체 중에서 용해, 분산 또는 혼합하여 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 필요한 경우, 투여될 약제학적 조성물은 습윤제, 유화제 또는 가용화제, 또는 pH 완충제와 같은 미량의 비독성 보조 물질, 예를 들어, 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트도 포함할 수 있다. 이러한 투여 제형의 실질적인 제조 방법은 공지되어 있거나 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다[참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 제15판, (1975)]. 투여될 조성물 또는 제형은 어느 경우에라도 치료 환자의 증상을 개선시키기에 충분한 양의 활성 화합물을 포함할 것이다.
투여 제형 또는 조성물은 0.005% 내지 100% 범위의 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 나머지를 보충하는 비독성 담체를 포함하도록 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해, 예를 들면, 제약 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탤컴, 셀룰로오스 유도체, 나트륨 크로스카멜로오스, 글루코오스, 수크로오스, 마그네슘 카보네이트 또는 나트륨 사카린과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 혼입시킴으로써 약제학적으로 허용되는 비독성 조성물을 형성한다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐제, 분말 및 서방형 제형, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이식물 및 미세캡슐화 전달계, 및 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체를 포함한다. 이들 조성물의 제조 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 0.001% 내지 100%, 하나의 양태에서는 0.1 내지 85%, 다른 양태에서는 75 내지 95%의 활성 성분을 포함하는 조성물을 생각할 수 있다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 1 내지 10%의 활성 성분을 포함한다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 10 내지 25%의 활성 성분을 포함한다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 15 내지 35%의 활성 성분을 포함한다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 40 내지 60%의 활성 성분을 포함한다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 50 내지 75%의 활성 성분을 포함한다. 몇몇 양태에서, 활성 성분은 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%로 존재한다.
특정 양태에서, 화합물은 즉시 방출 또는 지속 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 지속 방출은 적합한 약제학적 조성물을 사용하거나, 특히, 지속 방출의 경우, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치를 사용하여 달성할 수 있다. 국소 투여를 위한 대표적인 조성물은 폴리에틸렌으로 겔화된 광물유(예: PLASTIBASE®)와 같은 국소 담체를 포함한다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물에 사용되는 본원에서 제공되는 화합물은 약제학적으로 상용되는 카운터-이온과의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 상용되는 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염화수소산, 황산, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산, 부티르산, 락트산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 석신산 및 발레르산을 포함하는 다수의 산을 사용하여 형성할 수 있다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다. 특정 양태에서, 치료학적 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나 치료 환자의 생존을 연장시키기에 충분하다. 치료학적 유효량은 당해 기술분야의 숙련자의 역량 범위 내에서 쉽게 결정된다.
당해 조성물은 목적하는 특성의 조합을 얻기 위해, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 이외에 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물, 또는 본원에 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 또한, 안드로겐 수용체 활성과 관련되거나 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애와 같은 앞서 언급된 하나 이상의 질환 또는 의학적 상태의 치료에 유용하다고 당해 일반 기술분야에 공지된 다른 약제와 함께 치료 또는 예방 목적으로 유리하게 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법은 본원에서 제공되는 조성물 및 치료 방법의 추가의 측면을 구성하는 것으로 이해된다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 프로드럭으로서 제형화된다. 특정 양태에서, 프로드럭은 상응하는 활성 형태보다 투여하기 쉽기 때문에 유용하다. 예를 들어, 어떤 경우, 프로드럭은 상응하는 활성 형태보다 생체이용률이 더 높을 수 있다(예: 경구투여를 통해). 어떤 경우, 프로드럭은 상응하는 활성 형태에 비해 개선된 용해도를 가질 수 있다. 특정 양태에서, 프로드럭은 에스테르이다. 특정 양태에서, 이러한 프로드럭은 상응하는 활성 형태보다 수용해도가 더 낮다. 어떤 경우, 이러한 프로드럭은 우수한 세포막 투과율을 갖는데, 여기서 수용해도는 이동에 악영향을 끼친다. 특정 양태에서, 이러한 프로드럭의 에스테르는 대사적으로 가수분해되어 카복실산이 된다. 특정 양태에서, 프로드럭은 산 그룹에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)를 포함한다. 이러한 몇몇 양태에서, 펩티드가 대사되어 상응하는 활성 형태를 형성한다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 포유동물, 특히 사람 환자의 상태 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 적합한 투여 경에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경구, 직장, 경점막, 장내, 장관, 국소, 좌약, 흡입, 척수강내, 뇌실내, 복강내, 비강내, 안내 및 비경구(예: 정맥내, 근육내, 수질내 및 피하)를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 전신 노출보다는 국부 노출이 되도록 투여된다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 효과를 원하는 부위(예: 신장 또는 심장 부위)에 직접 주사할 수 있다. 약제학적 조성물을 국부 투여하는 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물의 목적하는 국부 농도를 달성하도록 투여 계획을 조절한다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 단위 투여 형태(예: 정제, 캡슐, 환제, 주사, 볼루스)로 투여된다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 본원에서 제공되는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 0.01㎍/kg(체중) 내지 약 50㎎/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 본원에서 제공되는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 0.05㎍/kg 체중 내지 약 40㎎/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 0.1㎍/kg 체중 내지 약 30㎎/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 0.5㎍/kg 체중 내지 약 25㎎/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 1㎍/kg 체중 내지 약 20㎎/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 2㎍/kg 체중 내지 약 15㎎/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 10㎍/kg 체중 내지 약 5㎎/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 0.01㎎/kg 체중 내지 약 1㎎/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 0.05㎎/kg 체중 내지 약 0.1㎎/㎏(체중)의 용량으로 포함한다.
특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 0.001㎍/㎏(체중) 내지 약 100㎍/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 0.01㎍/㎏(체중) 내지 약 10㎍/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 투여 단위는 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 약 0.1㎍/㎏(체중) 내지 약 1㎍/㎏(체중)의 용량으로 포함한다. 성인의 대략적인 평균 체중은 70㎏이다. 따라서, 평균 체중의 성인에 대해, 0.1㎍/㎏의 용량은 7㎍과 같고, 1㎍/㎏의 용량은 70㎍과 같으며, 10㎍/㎏의 용량은 700㎍ 또는 0.7㎎과 같고, 0.1㎎/㎏의 용량은 7㎎과 같다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 필요에 따라 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 또는 그 이상 투여된다. 특정한 투여 용량, 빈도 및 기간은 원하는 생물학적 활성, 환자의 상태, 및 약제학적 조성물에 대한 내성을 비제한적으로 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다는 것을 당해 기술분야의 숙련자는 알고 있다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 연속적인 치료 기간 동안 투여된다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
투여량, 투여 간격 및 치료 지속기간은 원하는 효과를 달성하도록 조절될 수 있다. 특정 양태에서, 투여량 및 투여 간격은 환자에서 원하는 화합물 농도가 유지되도록 조절된다. 예를 들어, 특정 양태에서, 투여량 및 투여 간격은 본원에서 제공되는 화합물의 혈장 농도가 원하는 효과를 달성하기에 충분한 양으로 제공되도록 조절된다. 이러한 몇몇 양태에서, 혈장 농도는 최소 유효 농도(MEC) 이상으로 유지된다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 10 내지 90%의 시간, 30 내지 90%의 시간, 또는 50 내지 90%의 시간 동안 MEC 이상의 농도를 유지하도록 고안된 투여 계획에 따라 투여된다.
1. 경구 투여용 조성물
특정 양태에서, 약제학적 경구 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 종류로는 씹을 수 있는 압축 로젠지, 및 장용 피복, 당 피복 또는 필름 피복된 정제가 포함된다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 과립 및 분말은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 성분과 함께 비발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다.
특정 양태에서, 제형은 캡슐 또는 정제와 같은 고체 투여 형태이다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 및 다른 고체 투여 형태는 다음 성분 중의 임의의 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 광택제; 감미제; 및 풍미제.
특정 양태에서, 경구 투여용 약제학적 조성물은 젤라틴으로 만들어진 끼워맞춤식(push fit) 캡슐이다. 이러한 몇몇 끼워맞춤식 캡슐은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로 안정화제 중 하나 이상과의 혼합물로서 포함한다. 특정 양태에서, 경구 투여용 약제학적 조성물은 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 밀봉된 연질 캡슐이다. 특정한 연질 캡슐에서는, 제공된 하나 이상의 화합물이 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁된다. 추가로, 안정제를 첨가할 수 있다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 구강 투여용으로 제조된다. 이러한 몇몇 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 제형화되는 정제 또는 로젠지이다. 몇몇 양태에서, 당해 조성물은 풀룰란으로 만들어진 것들 또는 당해 기술분야에 설명된 것들과 같은 용해가능한 필름으로 제형화된다(참조예: 미국 특허 제6,596,298호, 제7,067,116호, 제7,182,964호 및 제7,241,411호).
본원에서 제공되는 조성물에 사용하기 위한 결합제의 예로는, 미세결정성 셀룰로오스, 트라가칸트검, 글루코오스 용액, 아라빅검, 젤라틴 용액, 수크로오스 및 전분 페이스트가 포함된다. 윤활제는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송속(lycopodium) 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 이칼슘 포스페이트를 포함한다. 광택제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함한다. 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로오스, 한천 및 카복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 착색제는, 예를 들면, 임의의 승인된 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 이의 혼합물; 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 크실리톨, 및 사카린과 같은 인공 감미제를 포함한다. 풍미제는 과일과 같은 식물로부터 추출한 천연 풍미료, 및 이에 제한되는 것은 아니지만, 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 기분 좋은 느낌을 주는 화합물의 합성 배합물을 포함하며, 분무 건조된 천연 및 합성 풍미료가 포함된다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 최토성 피복물은 지방산, 지방, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 피복물은 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
경구 투여를 원할 경우, 화합물은 위의 산성 환경으로부터 화합물을 보호하는 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 위에서는 이의 일체성을 유지하고 장에서는 활성 화합물을 방출하는 장용 피복물로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 제산제 또는 다른 이러한 성분과 함께 제형화될 수 있다.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우에는, 상기 종류의 물질 외에도, 지방 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들면, 당 및 다른 장용제의 피복물을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클 또는 츄잉검의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 성분 외에도, 감미제인 수크로오스, 및 특정한 보존제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 포함할 수 있다.
활성 물질은 또한, 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질과 혼합되거나, 제산제, H2 차단제(산 감소제) 및 이뇨제와 같은, 원하는 작용을 보강하는 물질과 혼합될 수 있다.
정제에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제 및 습윤제이다. 장용 피복 정제는 장용 피복물 때문에 위산의 작용을 견뎌내고 중성 또는 알칼리성인 장에서 용해되거나 붕해된다. 당 피복 정제는 약제학적으로 허용되는 물질의 상이한 층이 도포된 압축 정제이다. 필름 피복 정제는 중합체 또는 다른 적합한 피복물로 피복된 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 이미 언급된 약제학적으로 허용되는 물질을 사용하여 1회 이상의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 착색제도 상기 투여 제형에서 사용될 수 있다. 풍미제 및 감미제는 압축정제, 당 피복 정제, 다중 압축 정제 및 씹을 수 있는 정제에 사용된다. 풍미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
액체 경구 투여 형태는 수용액, 유화액, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 수용액은, 예를 들면, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 유화액은 수중유 또는 유중수 유화액이다.
엘릭시르는 투명한 감미된 하이드로알콜성 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들면, 수크로오스의 농축된 수용액이고, 보존제를 포함할 수 있다. 유화액은 하나의 액체가 작은 방울의 형태로 다른 액체에 분산되어 있는 2상 계이다. 유화액에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약제학적으로 허용되는 현탁제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 비발포성 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 발포성 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다. 착색제 및 풍미제는 상기한 모든 투여 형태에서 사용된다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알코올이 포함된다. 유화액에 이용되는 비수성 액체의 예로는 광물유 및 면실유가 포함된다. 유화제의 예로는 젤라틴, 아라빅검, 트라가칸트검, 크산탄검, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 계면활성제가 포함된다. 현탁제는 크산탄검, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸트, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토오스 및 수크로오스를 포함한다. 감미제는 수크로오스, 시럽, 글리세린, 및 사카린과 같은 인공 감미제를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소 공급원은 나트륨 비카보네이트 및 나트륨 카보네이트를 포함한다. 착색제는 임의의 승인된 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이의 혼합물를 포함한다. 풍미제는 과일과 같은 식물로부터 추출한 천연 풍미료 및, 기분 좋은 느낌을 주는 화합물의 합성 배합물을 포함한다.
고체 투여 형태를 위해서는, 용액 또는 현탁액(예: 프로필렌 카보네이트, 식물성유 또는 트리글리세라이드 중의 용액 또는 현탁액)을 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화한다. 이러한 용액, 및 이의 제조 및 캡슐화가 미국 특허 제4,328,245호, 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기재되어 있다. 액체 투여 형태를 위해서는, 용액(예: 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액)을 충분량의 약제학적으로 허용되는 액체 담체(예: 물)로 희석시켜 투여량을 쉽게 계측하도록 할 수 있다.
달리, 활성 화합물 또는 염을 식물성유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예: 프로필렌 카보네이트) 및 다른 이러한 담체에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘 내에 캡슐화함으로써 액체 또는 반고체 경구 제형을 제조할 수 있다. 다른 유용한 제형으로는 미국 특허 제Re28,819호 및 제4,358,603호에 설명된 것들이 포함된다. 간략하게, 이러한 제형은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본원에서 제공되는 화합물 및, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,2-디메톡시-메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르(여기서, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미한다)를 포함하는 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 및 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카바메이트와 같은 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 제형을 포함한다.
다른 제형은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 아세탈을 포함하는 알코올 수용액을 포함한다. 이들 제형에 사용되는 알코올은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 하나 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 임의의 약제학적으로 허용되는 수혼화성 용매이다. 아세탈은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트알데하이드 디에틸 아세탈과 같은 저급 알킬 알데하이드의 디(저급 알킬) 아세탈을 포함한다.
모든 양태에서, 정제 및 캡슐 제형은, 활성 성분의 용해도를 변형시키거나 유지시키기 위해서 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이 피복될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 이들은 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트와 같은 장에서 소화되는 통상적인 피복물로 피복될 수 있다.
대표적인 조성물은 만니톨, 락토오스, 수크로오스 및/또는 사이클로덱스트린과 같은 신속하게 용해되는 희석제를 포함한다. 이러한 제형에는 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스(AVICEL®) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)와 같은 고분자량 부형제; 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스(SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체(예: GANTREZ®)와 같은 점막 부착을 돕는 부형제; 폴리아크릴산 공중합체(예: CARBOPOL 934®)와 같은 방출을 조절하는 약제도 포함될 수 있다. 윤활제, 광택제, 풍미제, 착색제 및 안정화제도 제조 및 사용을 용이하게 하기 위해서 첨가될 수 있다.
이러한 몇몇 양태에서, 경구 투여용 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체를 배합시킴으로써 제형화된다. 이러한 몇몇 담체는 본원에서 제공되는 화합물을 환자가 경구 섭취할 수 있도록 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액체, 겔, 시럽, 슬러리 및 현탁액과 같은 투여 형태로 제형화될 수 있게 한다. 특정 양태에서, 경구용 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 고체 부형제를 혼합함으로써 수득된다. 적합한 부형제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제; 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제를 포함한다. 특정 양태에서는, 이러한 혼합물을 임의로 분쇄하고, 보조물을 임의로 첨가한다. 특정 양태에서는, 약제학적 조성물을 형성하여 정제 또는 당의정 코어(core)를 수득한다. 특정 양태에서는, 붕해제(예: 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 이의 염)가 첨가된다.
특정 양태에서, 당의정 코어는 피복물과 함께 제공된다. 이러한 몇몇 양태에서는, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 아라빅검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 포함할 수 있다. 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
특정 양태에서, 환자에 대한 1일 투여 계획은 본원에서 제공되는 화합물을 0.1㎍ 내지 2000㎎의 경구 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 환자에 대한 1일 투여 계획은 본원에서 제공되는 화합물을 1㎍ 내지 500㎎의 경구 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 환자에 대한 1일 투여 계획은 본원에서 제공되는 화합물을 10㎍ 내지 100㎎의 경구 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 환자에 대한 1일 투여 계획은 본원에서 제공되는 화합물을 0.01, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 400, 500, 750, 800, 850, 900, 950 및 1000㎎의 경구 용량으로 포함한다. 특정 양태에서, 1일 투여 계획은 1일 단회 용량으로 투여된다. 특정 양태에서, 1일 투여 계획은 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 용량으로 투여된다.
2. 주사제, 용액 및 유화액
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 경점막 투여용으로 제조된다. 이러한 몇몇 양태에서, 투과할 장벽에 적당한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 당해 기술분야에서 일반적으로 공지되어 있다.
피하, 근육내 또는 정맥내 주사가 일반적인 특징인 비경구 투여도 본원에서 고려된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 용액 또는 현탁액이 되기에 적합한 고체 형태, 또는 유화액과 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 만니톨, 1,3-부탄디올, 링거액, 등장성 나트륨 클로라이드 용액 또는 에탄올이다. 추가로, 필요에 따라, 투여될 약제학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 향상제, 및 다른 이러한 약제, 예를 들면, 모노- 또는 디글리세라이드, 올레산과 같은 지방산, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 미량의 비독성 보조 물질을 포함할 수도 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 서방성 또는 지속성 전달계의 이식물(참조예: 미국 특허 제3,710,795호)도 본원에서 고려된다. 간략하게, 본원에서 제공되는 화합물을 체액에 불용성인 외부 중합체성 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알코올 및 가교결합된 부분가수분해 폴리비닐 아세테이트에 분산시킨다. 화합물은 방출 속도 조절 단계에서 외부 중합체성 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물에 포함된 활성 화합물의 비율은 화합물의 특정한 성질, 화합물의 활성 및 환자의 필요에 따라 크게 달라진다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구투여용 제제는, 바로 주사할 수 있는 멸균 용액, 사용 직전에 용매와 바로 배합될 수 있는 동결건조 분말과 같은 멸균 건조 용해성 제품(피하 정제 포함), 바로 주사할 수 있는 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 바로 배합될 수 있는 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 유화액을 포함한다. 당해 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여하는 경우, 적합한 담체는 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 염수(PBS), 및 글루코오즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 증점제 및 가용화제를 포함하는 용액 및 이의 혼합물을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국부 마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이트제 및 다른 약제학적으로 허용되는 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예로는 나트륨 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로오스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로오스 및 락테이트화 링거 주사액이 포함된다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원의 비휘발성 오일, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유를 포함한다. 페놀 또는 크레솔, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 수회 용량 용기에 포장된 비경구 제제에는 항균제가 정균 또는 정진균 농도로 첨가되어야 한다. 등장화제는 나트륨 클로라이드 및 덱스트로오스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 산화방지제는 나트륨 비설페이트를 포함한다. 국부 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속이온 격리제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 수혼화성 비히클용 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조절용 나트륨 하이드록사이드, 염화수소산, 시트르산 또는 락트산도 포함한다.
약제학적 활성 화합물의 농도는 주사를 통해서 원하는 약리학적 효과를 나타내는 유효량이 제공되도록 조절된다. 정확한 투여량은 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라진다.
단위 투여 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘이 달린 주사기에 포장된다. 당해 기술분야에서 공지되고 실시되는 바와 같이, 모든 비경구 투여용 제제는 멸균 상태여야 한다.
예컨대, 활성 화합물을 포함하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여방식이다. 또다른 양태는 원하는 약리학적 효과를 나타내기 위해 필요한 만큼 주사되는 활성 물질을 포함하는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
주사제는 국부 및 전신 투여용으로 고안된다. 전형적으로 치료학적 유효량은, 치료되는 조직(들)에 적어도 약 0.1 내지 약 90% w/w 이상, 몇몇 양태에서는 1% w/w 이상의 농도의 활성 화합물이 포함되도록 제형화된다. 활성 성분은 한번에 투여하거나, 더 작은 여러 개의 용량으로 나누어 시간 간격을 두고 투여할 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속기간은 치료하려는 조직과 상관이 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 생체외 시험 데이터로부터 외삽법에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 농도 및 투여량 값은 치료 환자의 연령에 따라 달라질 수도 있음을 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정 환자를 위해 특정한 투여 계획은 개인의 필요 및 제형의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조절되어야 하고, 본원에서 설명된 농도 범위는 단지 대표적인 것이며, 본원에서 제공되는 제형의 범위 또는 실시를 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해된다.
화합물은 임의의 적합한 비히클 또는 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 미분된 형태 또는 다른 적합한 형태로 존재할 수 있고/있거나 용해성이 더 큰 활성 생성물의 제조 또는 프로드럭의 제조 또는 다른 목적을 위해 유도체화될 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는, 예를 들면, 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 내의 화합물의 용해도를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라진다. 유효 농도는 상태의 증상을 개선시키기에 충분하고 경험적으로 결정될 수 있다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 주사에 의한 투여용으로 제조되고, 이때 약제학적 조성물은 담체를 포함하며 물 또는 생리학적으로 상용가능한 완충제, 예를 들어, 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 완충제와 같은 수용액으로 제형화된다. 특정 양태에서, 다른 성분(예: 용해를 돕거나 보존제 역할을 하는 성분)이 포함된다. 특정 양태에서, 주사가능한 현탁액은 적합한 액체 담체 및/또는 현탁제를 사용하여 제조한다. 특정한 주사용 약제학적 조성물은 단위 투여 형태(예: 앰플)로 또는 수회 용량 용기에 제공된다. 특정한 주사용 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액이고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 주사용 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 특정한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 친유성 용매 및 참깨유와 같은 지방 오일, 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 및 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 이러한 현탁액은 적합한 안정화제, 또는 고농축 용액의 제조가 가능하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 성분을 포함할 수도 있다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 흡입 투여용으로 제조된다. 이러한 몇몇 흡입용 약제학적 조성물은 압축 팩 또는 분무기 내의 에어로졸 스프레이의 형태로 제조된다. 이러한 몇몇 약제학적 조성물은 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함한다. 압축 에어로졸을 사용하는 특정 양태에서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브로 결정될 수 있다. 특정 양태에서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다. 이러한 몇몇 제형은 본원에서 제공되는 화합물의 분말 혼합물, 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제를 포함한다.
특정 양태에서, 제공된 약제학적 조성물은 연속 정맥내 주입으로 투여된다. 이러한 몇몇 양태에서는, 1일 0.01㎍ 내지 500㎎의 조성물이 투여된다.
3. 동결건조 분말
본원에서는 용액, 유화액 및 다른 혼합물로 투여되도록 재구성될 수 있는 동결건조 분말도 관심 대상이다. 이들은 고체 또는 겔로도 재구성되고 제형화될 수 있다.
멸균된 동결건조 분말은 본원에서 제공되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 적합한 용매에 용해시켜서 제조한다. 용매는 안정성을 개선시키는 부형제 또는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성 용액의 다른 약리학적 성분을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 덱스트로오스, 소르비톨, 프룩토오스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코오스, 수크로오스 또는 다른 적합한 성분을 포함한다. 용매는 또한, 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트와 같은 완충제, 또는 전형적으로 대략 중성의 pH를 갖는, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 이러한 완충제를 포함할 수 있다. 이후에 용액을 멸균 여과한 후 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 표준 조건하에 동결건조시킴으로써 원하는 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성되는 용액은 동결건조용 바이알에 배분될 것이다. 몇몇 양태에서, 각각의 바이알은 10㎍ 내지 1000㎎의 단일 투여량을 포함한다. 다른 양태에서, 각각의 바이알은 100㎍ 내지 500㎎의 단일 투여량을 포함한다. 다른 양태에서, 각각의 바이알은 0.1㎎ 내지 50㎎의 단일 투여량을 포함한다. 다른 양태에서, 각각의 바이알은 0.5㎎ 내지 20㎎의 단일 투여량을 포함한다. 다른 양태에서, 각각의 바이알은 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 7㎎, 8㎎, 9㎎ 또는 10㎎의 단일 투여량을 포함한다. 다른 양태에서, 각각의 바이알은 수회 투여량의 화합물을 포함한다. 동결건조 분말은 약 4℃ 내지 실온과 같은 적합한 조건하에 저장될 수 있다.
이 동결건조 분말을 주사용수로 재구성하면 비경구 투여용 제형 제공된다. 재구성을 위해, 멸균수 또는 다른 적합한 담체 1㎖당 약 1㎎ 내지 50㎎의 동결건조 분말이 첨가된다. 다른 양태에서, 멸균수 또는 다른 적합한 담체 1㎖당 5㎎ 내지 35㎎의 동결건조 분말이 첨가된다. 다른 양태에서, 멸균수 또는 다른 적합한 담체 1㎖당 10㎎ 내지 30㎎의 동결건조 분말이 첨가된다. 정확한 양은 선택되는 화합물에 따라 달라진다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
4. 국소 투여
국소 혼합물은 국부 및 전신투여에 대해 기술된 바와 같이 제조된다. 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 유화액 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 유화액, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포체, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소투여에 적합한 다른 임의의 제형으로 제형화된다. 본원에 기술된 화합물의 투여에 유용한 경피 피부 패치로는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 것들이 포함된다.
화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 흡입과 같은 국소투여용 에어로졸로 제형화될 수 있다(참조예: 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드 전달용 에어로졸을 기술하고 있는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호). 기도로 투여하기 위한 이들 제형은 단독으로 또는 락토오스와 같은 불활성 담체와 함께, 분무기용 에어로졸 또는 용액의 형태, 또는 흡입용 초미립 분말일 수 있다. 이러한 경우에, 제형의 입자는 전형적으로 50미크론 미만, 몇몇 양태에서는 10미크론 미만의 직경을 가질 것이다.
특정 양태에서, 흡입용 약제학적 조성물은 압축 팩 또는 분무기 내의 에어로졸 스프레이의 형태로 제조된다. 이러한 몇몇 약제학적 조성물은 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함한다. 압축 에어로졸을 사용하는 특정 양태에서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브로 결정될 수 있다. 특정 양태에서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다. 이러한 몇몇 제형은 본원에서 제공되는 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제를 포함한다.
대표적인 비강 에어로졸 또는 흡입 투여용 조성물은, 예를 들면, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수율 및/또는 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 용해제 또는 분산제를 포함할 수 있는 용액을 포함한다.
당해 화합물은 겔, 크림 및 로션 형태로 피부 및 점막(예: 안구 점막)에 국소 도포하거나 눈 등에 도포하기 위한 국부 또는 국소 투여용으로, 또는 수조내 또는 척수내 투여용으로 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달 및 안구 또는 점막 투여, 또는 흡입 치료를 위해 고려된다. 활성 화합물을 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 비강 용액도 투여될 수 있다. 이들 용액, 특히 안과용으로 의도된 용액은 적합한 염과 함께 pH 약 5 내지 7의 0.01% 내지 10% 등장액으로 제형화될 수 있다. 조성물이 국부적으로 투여되는 특정 양태에서는, 본원에서 제공되는 화합물의 원하는 국부 농도를 달성하도록 투여 계획을 조절한다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제조된다. 이러한 몇몇 약제학적 조성물은 연고 또는 크림과 같은 무자극성 보습 기제를 포함한다. 유중수 유화액 기제, 수중유 유화액 기제, 흡수성 기제, 유성 기제 및 수용성 또는 수혼화성 기제를 포함하는, 당해 기술분야에 공지된 임의의 연고 기제가 사용될 수 있다[참조예: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제19판 (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), pp. 1399-1404]. 유성 연고 기제는 일반적으로 무수이고, 예를 들면, 식물성유, 동물 지방 및 반고체 석유-기반 탄화수소를 포함한다. 흡수성 연고 기제로도 알려져 있는 유화성 연고 기제는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않으며, 예를 들면, 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 친수성 바셀린을 포함한다. 유화액 연고 기제는 유중수(W/O) 유화액 또는 수중유(O/W) 유화액이고, 예를 들면, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 스테아르산, 및 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 크림은 점성 액체 또는 반고체 유화액이고, 수중유 또는 유중수 유화액일 수 있다. 크림 기제는 물로 씻어낼 수 있고, 오일상, 유화제, 및 지방 알코올을 포함할 수 있는 수성상을 함유한다. 크림 제형 내의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 로션은 마찰 없이 피부 표면에 도포하기 위한 제제이며, 물 또는 알코올 기제를 종종 포함하고, 유화액 및 종종 고체 입자(예: 코코아 버터 또는 지방산 알코올)를 포함한다.
적합한 연고 기제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 바셀린, 바셀린과 휘발성 실리콘, 및 라놀린이 포함된다. 물, 광물유 또는 바셀린, 하나 이상의 지방 알코올 또는 지방 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르 또는 에스테르 계면활성제 또는 폴리소르베이트 계면활성제의 유화액을 포함하는 것들과 같은 크림 기제도 사용될 수 있다. 적합한 크림 기제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜드 크림(USP), 수화 라놀린 및 친수성 연고(USP)가 포함된다. 보습 기제는 다양한 다른 연화제, 유화제, 향수, 착색제 및 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
적합한 유중수 유화액으로는, 예를 들면, 바셀린, 광물유, 세레신, 라놀린 알코올, 판테놀, 글리세린 및 비사볼올의 배합물[상품명: Aquaphor™, 판매원: Beiersdorf Futuro Inc. (Cincinnati, OH)]; 물, 글리세린, 판테놀, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 디카프릴릴 카보네이트, 옥틸-도데카놀, C12-15 알킬 벤조에이트, 디메티콘, 스쿠알렌, 타피오카 전분, 세테아릴 알코올, 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 미리스틸 미리스테이트, 부틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 카보머, 페녹시 에탄올, 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/VP 공중합체, 나트륨 하이드록사이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 이소프로피닐부틸카바메이트의 배합물[예: Eucerin™, 판매원: Beiersdorf Futuro Inc. (Cincinnati, OH)]; 물, 광물유, 바셀린, 글리세린, 이소헥사데칸, 미세결정성 왁스, 라놀린 알코올, 파라핀, 판테놀, 마그네슘 설페이트, 데실 올레에이트, 옥틸도데카놀, 알루미늄 스테아레이트, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논, 시트르산 및 마그네슘 스테아레이트의 배합물[예: Nivea™ 크림, 판매원: Beiersdorf Futuro Inc. (Cincinnati, OH)]이 시판 중이다.
적합한 수중유 유화액으로는, 예를 들면, 물, 광물유, 바셀린, 소르비톨, 스테아르산, 라놀린, 라놀린 알코올, 세틸 알코올, 글리세릴 스테아레이트/PEG-100 스테아레이트, 트리에탄올아민, 디메티콘, 프로필렌 글리콜, 미세결정성 왁스, 트리(PPG-3 미리스틸 에테르) 시트레이트, 이나트륨 EDTA, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 크산탄검, 부틸파라벤 및 메틸디브로모 글루타로니트릴의 배합물[예: Lubriderm™ 크림, 판매원: Pfizer (Morris Plains, NJ)]; 정제수, 바셀린, 광물유, 세토스테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 이소프로필 팔미테이트, 이미다졸리디닐 우레아, 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 배합물[예: Dermabase™ 크림, 판매원: Paddock Industries, Inc. (Minneapolis, MN)]; 및 정제수, 글리세린, 수소화 폴리이소부텐, 세테아릴 알코올 및 세테아레트-20, 마카다미아 너트 오일, 디메티콘, 토코페릴 아세테이트, 스테아록시트리메틸실란 (및) 스테아릴 알코올, 판테놀, 파르네솔, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체, 나트륨 하이드록사이드 및 시트르산의 배합물[예: Cetaphil™ 로션, 판매원: Galderma Laboratories (Ft. Worth, TX)]이 시판 중이다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 약제학적 조성물의 제형, 투여경로 및 투여량은 특정 환자의 상태를 고려하여 선택될 수 있다[참조예: Fingl et al., "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 제1장, p. 1 (1975)]. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 단일 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 1일 이상에 걸쳐 2회 이상의 용량으로 연속 투여된다.
5. 다른 투여 경로를 위한 조성물
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 직장 투여와 같은 국소 투여용으로 제조된다. 직장 투여용 약제학적 투여 형태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전신적 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제를 포함한다. 특정 양태에서, 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 투여용 약제가 제조된다. 이러한 몇몇 약제는 코코아 버터 및/또는 다른 글리세라이드와 같은 공지된 성분을 포함한다. 본원에서 사용되는 직장 좌약은 체온에서 용융 또는 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료학적 활성 성분을 방출하는, 직장으로 삽입하기 위한 고체를 의미한다. 직장 좌약에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 기제 또는 비히클 및 융점을 높이는 성분이다. 기제의 예로는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적합한 혼합물이 포함된다. 다양한 기제의 배합물이 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 연고 또는 크림과 같은 보습성 기제를 포함한다. 좌약의 융점을 높이는 제제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 3g이다.
직장 투여용 정제 및 캡슐은 경구 투여용 제형의 것과 동일한 약제학적으로 허용되는 물질 및 방법을 사용하여 제조된다.
F. 제조품
본원에서 제공되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭, 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 포장재; 상기 포장재 내에 들어있는, 안드로겐 수용체의 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선시키는 데 효과적인 본원에서 제공되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체; 및 상기 화합물 또는 조성물이 안드로겐 수용체 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 데 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조품으로 포장될 수 있다.
본원에서 제공되는 제조품은 포장재를 포함한다. 의약품을 포장하는데 사용하기 위한 포장재는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다(참조예: 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호). 약제학적 포장재의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여방식 및 치료에 적합한 임의의 포장재가 포함된다. 안드로겐 수용체 활성이 증상 또는 원인에 대한 매개자 또는 기여자로서 관계된 임의의 질환 또는 장애에 대한 다양한 치료법이 있듯이, 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물의 넓은 범위의 제형이 고려된다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 화합물을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 분배기 장치에 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들면, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치에는 투여 설명서가 딸려있을 수 있다. 팩 또는 분배기에는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관이 규정한 형태의 용기에 관한 안내문이 딸려있을 수도 있으며, 이 안내문은 사람 또는 동물 투여를 위한 약물 형태의 정부기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들면, 처방 약물에 대한 미국식품의약국에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 설명서일 수 있다. 상용가능한 약제학적 담체에 제형화된, 본원에서 제공되는 화합물을 포함하는 조성물을 제조하고, 적합한 용기에 담고, 지시된 상태의 치료를 위한 라벨을 붙일 수도 있다.
G. 키트
본원에서 제공되는 화합물 및 제공된 화합물을 포함하는 조성물은 키트로 제공될 수도 있다. 키트는 본원에 기술된 약제학적 조성물 및 투여를 위한 물품을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 선택적 안드로겐 수용체 조절자는 주사기, 흡입기, 투여 컵, 점적기 또는 도포기와 같은 투여 장치를 사용하여 공급될 수 있다. 키트는 투여량, 투여 계획 및 투여 방식에 대한 설명서를 포함하는 사용 설명서를 임의로 포함할 수 있다. 키트는 본원에 기술된 약제학적 조성물 및 진단을 위한 물품도 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 키트는 환자의 안드로겐 수용체의 농도, 양 또는 활성을 측정하기 위한 물품을 포함할 수 있다.
H. 화합물의 활성의 평가
본원에서 제공되는 화합물이 선택적 안드로겐 수용체 조절자로서의 활성을 갖는지를 동정하기 위한 시험에서 표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 방법을 이용할 수 있다. 당해 기술분야에서 공지된 시험관내 및 생체내 분석은 본원에서 제공되는 화합물의 안드로겐 수용체 조절자로서의 활성을 평가하는 데 사용될 수 있다. 대표적인 분석에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 형광 편광 분석, 루시퍼라제 분석 및 공동-형질감염 분석이 포함된다. 예를 들면, SARM은 AR의 리간드 매개 활성 프로필을 제공하는 일련의 시험관내 세포-분석을 사용하여 동정할 수 있다(참조예: 미국 특허 제7,196,076호). AR 효능 활성은 SARM 화합물이 중량에 의해 측정된 전립선 및 정낭과 같은 AR-함유 조직의 성장을 유지 및/또는 촉진시키는 능력을 모니터링함으로써 측정할 수 있다. AR 길항 활성은 SARM 화합물이 AR-함유 조직의 성장을 억제하는 능력을 모니터링함으로써 측정할 수 있다.
SARM의 효능제 및 길항제 효과는 일련의 생체내 래트 모델을 통해 비-종양 조직에서 측정될 수 있는데, 이 모델에서는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전립선, 정낭 및 항문거근을 포함하는 조직 및 시상하부 축에서 혈장 황체화 호르몬(LH) 수준의 측정을 통해 대체 종말점을 측정한다. 스프라그-다울리 래트 모델은 생체내 약리학적 활성을 갖는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)를 동정함으로써 근육, 골 및 성기능의 향상 및 전립선암의 치료 등에 유용한 요법제일 수 있는 활성의 비-스테로이드 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 동정하기 위한 모델로서 광범위하게 사용되고 있다[참조예: Yin et al., J Pharmacol Exp Ther 304(3): 1334-1340 (2003), Jasuja et al., Endocrinology 146(10): 4472-4478 (2005), Miner et al., Endocrinology 148(1): 363-373 (2007), Morrissey et al., Journal of Andrology 23(3): 341-351 (2002), Adesanya et al., Scientific Research and Essay 2(8): 309-314 (2007)].
잠재적 SARM의 효능제 또는 길항제 활성은 정상의 비-종양 세포주에서도 측정될 수 있다. 정상의 비-종양 세포주의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 래트의 1차 상피 및 기질 세포, 쥐 근육 세포주 C2C12, 기니아 피그의 1차 평활근 세포, 미성숙(I-PSMC) 또는 성숙(A-PSMC) 래트의 음경으로부터 유래된 1차 평활근 세포, 토끼의 1차 평활근 세포주, 전립선 평활근 세포주 PS-1, 전립선 평활근 세포주 PSMC1, 마우스의 골 세포 배양물 및 조골세포 및 래트의 1차 정낭 세포주 SVC-1 및 SCV-2가 포함된다[참조예: Chen et al., FEBS Letters 491: 91-93 (2001), Gerdes et al., Endocrinology 139: 3569-3577 (1998), Gonzalez-Cadavid et al., Mol. Cell. Endocrinol. 90: 219-229 (1993), Nemeth et al., J. Andrology 19: 718-724 (1998), Ricciardelli I., J. Endocrinol. 140: 373-383 (1994), Sadeghi-Nejad et al., Int. J. Impotence Res. 10: 165-169 (1998), Sarah et al., J. Cell. Physiol. 185: 416-424 (2000), 및 Tajana et al., EMBO J. 3: 637-644 (1984) Zhang et al., Prostate 30: 117-129 (1997) 및 Zhuang et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 693-696 (1992)].
여러 대체 종말점 생체내 분석을 사용하여 AR 경로에 대한 잠재적 SARM의 효과를 조사할 수도 있다. 이들 분석은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전립선, 정낭, 항문거근, 골, 성욕, 생식력 및 시상하부를 포함하는 정상적인 안드로겐 의존성 조직 및 기능에 대한 잠재적 SARM의 효과를 측정한다(혈중 LH 수준 측정). 이들 분석은 사람의 AR 경로에 대한 잠재적 SARM의 효과에 직접적인 상관관계를 갖는 것으로 널리 인식되고 있다. 대표적인 대체 종말점 생체내 분석이 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: Ashby et al., J. Appl. Tox. 20: 35-47 (2000), Chen et al., JPET #75424 (2004), Yamada et al., Tox. Sciences 53: 289-296 (2000), Hamann et al., J. Med. Chem. 41: 623-639 (1998), Furr et al., Eur. Urol 29: 83-95 (1996), Broulik et al., Bone 20: 473-475 (1997), Maucher et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 119: 669-674(1993), Higuchi et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(19): 5442-5446 (2007); Arjan van Oeveren et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(6): 1527-1531 (2007); 및 Vanderschueren et al., Endocrine Reviews 25(3): 389-425 (2004)].
호르몬-의존성 종양을 갖는 동물 모델을 사용하여 종양에 대한 잠재적 SARM의 길항제 활성 및 동물의 AR-함유 정상 비-종양 조직에 대한 효능제 또는 길항제 활성을 평가할 수도 있다. 예를 들면, 상기 대체 종말점 시험관내 분석을 더닝(Dunning) R-3327과 같은 안드로겐-의존성 전립선 종양을 갖는 래트를 사용하여 수행할 수 있다. 이 방법에서는, 래트의 안드로겐-의존성 전립선 종양에 대한 SARM의 효과를 측정하는 동시에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전립선, 정낭 및 항문거근과 같은 AR-함유 정상 비-종양 조직 및 시상하부 축에 대한 SARM의 효과를 혈장 LH 수준의 측정을 통해 조사할 수 있다. 유사한 방식으로, 사람의 안드로겐-의존성 전립선 종양을 갖는 면역 저하된 누드 래트를 사용할 수 있다. 이 방법에서는, 사람의 안드로겐-의존성 전립선 종양에 대한 SARM의 효과를 측정하는 동시에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전립선, 정낭 및 항문거근과 같은 정상 조직 및 시상하부 축에 대한 SARM의 효과를 혈장 LH 수준의 측정을 통해 조사할 수 있다. 또한, 생체내 래트 분석을 사용하여 성욕 및 생식에 대한 SARM의 효과를 측정할 수 있다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 당해 기술분야에 공지된 "공동-형질감염" 분석("시스-트랜스" 분석으로도 불리운다)에서 안드로겐 수용체의 활성을 조절할 수 있다[참조예: Evans et al., Science 240: 889-95 (1988); 미국 특허 제4,981,784호 및 제5,071,773호; 및 Pathirana et al., "Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata, "Mol. Pharm. 47: 630-35 (1995)]. 공동-형질감염 분석에서의 조절 활성은 생체내 조절 활성과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 특정 양태에서, 이러한 분석을 통해 생체내 활성을 예측한다[참조예: Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41: 773 (1992)]. 본원에서 제공되는 화합물의 시험관내 생물학은 당해 기술분야에 공지된 임의의 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 본원 또는 당해 기술분야에 설명된 바와 같은 공동-형질감염 분석을 사용할 수 있다. 공동-형질감염 분석은 효능제의 EC50 값 및 길항제의 IC50 값으로 표현되는 기능적 활성을 제공한다.
특정한 공동-형질감염 분석에서는, 2개의 상이한 공동-형질감염 플라스미드를 제조한다. 제1 공동-형질감염 플라스미드에서는, 세포내 수용체(예: 안드로겐 수용체)를 암호화하는 클로닝된 cDNA가 구성적 프로모터(예: SV 40 프로모터)에 작동가능하게 연결된다. 제2 공동-형질감염 플라스미드에서는, 반딧불이 루시퍼라제(LUC)와 같은 리포터 단백질을 암호화하는 cDNA가 수용체-의존성 활성화 인자에 의해 활성화되는 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 이들 두 공동-형질감염 플라스미드를 동일한 세포에 공동-형질감염시킨다. 제1 공동-형질감염 플라스미드가 발현되면 세포내 수용체 단백질이 생성된다. 이 세포내 수용체 단백질이 활성화되면(예: 효능제의 결합에 의해) 제2 공동-형질감염 플라스미드의 프로모터를 위한 수용체-의존성 활성화 인자가 생성된다. 이번에는 이 수용체-의존성 활성화 인자가 제2 공동-형질감염 플라스미드상에 암호화된 리포터 단백질을 발현시킨다. 따라서, 리포터 단백질 발현은 그 수용체의 활성화와 관련된다. 전형적으로, 리포터 활성은 편리하게 측정될 수 있다(예: 루시퍼라제 생성의 증가로서).
특정한 공동-형질감염 분석은 세포내 수용체의 효능제, 부분 효능제 및/또는 길항제를 동정하는 데 사용될 수 있다. 특정 양태에서는, 효능제를 동정하기 위해, 공동-형질감염된 세포를 시험 화합물에 노출시킨다. 시험 화합물이 효능제 또는 부분 효능제이면, 시험 화합물이 없을 때의 공동-형질감염된 세포에 비해 리포터 활성이 증가할 것으로 예상된다. 특정 양태에서는, 길항제를 동정하기 위해, 세포를 시험 화합물의 존재 및 부재하에 공지된 효능제(예: 안드로겐 수용체를 위한 안드로겐)에 노출시킨다. 시험 화합물이 길항제이면, 공지된 효능제에만 노출된 세포의 것에 비해 리포터 활성이 감소할 것으로 예상된다.
대표적인 공동-형질감염 분석인 루시퍼라제 리포터 분석[참조: Evans, Science 240: 889-895 (1988), Berger et al., J Steroid Biochem Mol Biol 41: 733-738 (1992)]은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물이 사람 안드로겐 수용체(hAR)의 유전자 발현 유도 능력을 활성화(효능제 활성)하거나 억제(길항제 활성)하는 능력을 확인하는 데 사용할 수 있다. 내생적으로 발현되는 hAR을 함유한 사람 세포주(예: 사람의 유방암종으로부터 유래하는 MDA-MB-453 세포, 아메리칸 티슈 타입 컬쳐 컬렉션[ATCC] HTB 131)를 안드로겐 반응성 루시퍼라제 리포터 플라스미드로 형질감염시켜서, 다른 핵 수용체[예: 글루코코르티코이드 수용체(GR), 에스트로겐 수용체(ER), 미네랄로코르티코이드 수용체(MR), 프로게스테론 수용체(PR), 레티노이드 수용체(RAR), 레티노이드 X 수용체(RXR), 퍼옥시솜 증식제 활성화 수용체 알파(PPARα), 감마(PPARγ) 및 델타(PPARδ), 간 X 수용체(LXR), 파르네실 X 수용체(FXR) 및 프레그난 X 수용체(PXR)]에 대한 화합물의 교차-반응성의 수준을 측정할 수 있다. 이 분석에서는, 반딧불이 루시퍼라제(LUC)에 대한 cDNA를 함유한 루시퍼라제 리포터 플라스미드를, 적합한 핵 수용체에 의해 인식되는 호르몬 반응 요소를 함유한 조건적 프로모터의 조절하에, 핵 수용체 발현 플라스미드를 갖는 세포에 공동-형질감염시킨다. 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 핵 수용체 발현 플라스미드를 사용할 수 있다. 이러한 플라스미드 중 대표적인 것은, AR, GR, MR 및 PR에 의해 인식되는 호르몬 반응 요소를 함유한 조건적 프로모터인 마우스의 유방 종양 바이러스(MTV) 장 말단 반복(LTR)을 함유하는 리포터 플라스미드 MMTV-LUC이다[참조: Giguere et al., Cell 46: 645-652 (1986)]. 리포터 플라스미드 MTV-ERE5-LUC는, 호르몬 반응 요소가 결실되고 ER에 의해 인식되는 5개의 카피의 33-염기쌍 에스트로겐 반응 요소(ERE)로 대체된 마우스 MTV LTR을 함유한다[참조: McDonnell et al., J Biol Chem 269: 11945-11949 (1994)]. 리포터 플라스미드 MTV-TREp-LUC는 RAR에 의해 인식되는 2개의 카피의 갑상선 호르몬 반응 요소(TRE) 서열을 함유한다[참조: Bissommette et al., Mol Cell Biol 15(10): 5576-5585 (1995), Umesono et al., Nature 336(6196): 262-265 (1988)]. 리포터 플라스미드 CRBP-(2)-tk-LUC는 tk 프로모터에 연결된, RXR에 의해 인식되는, 세포성 레티노이드 결합 단백질(CRBP) 프로모터로부터 유래된 2개의 카피의 반응 요소 서열을 함유한다[참조: Mangelsdorf et al., Cell 66(3): 555-561 (1991)]. 프로모터 플라스미드 pPREA3-tk-LUC는 tk 프로모터에 연결된, PPARγ에 의해 인식되는, 아실 CoA 옥시다제 유전자로부터 유래된 반응 요소 서열을 함유한다[참조: Kliewer et al., Nature 355(6359): 446-449 (1992)]. 리포터 플라스미드 LXRE-tk-LUC는 tk 프로모터에 연결된, LXR에 의해 인식되는 반응 요소 서열을 함유한다[참조: Willy et al., Genes Dev 9(9): 1033-1045 (1995)]. 리포터 플라스미드 EcRE7-tk-LUC는 tk 프로모터에 연결된, FXR에 의해 인식되는 반응 요소 서열을 함유한다[참조: Forman et al., Cell 81(5): 687-693 (1995)]. 리포터 플라스미드 CYP3A1-tk-LUC는 tk 프로모터에 연결된, PRX에 의해 인식되는 CYP3A1 프로모터 유래의 반응 요소를 함유한다.
당해 기술분야에 공지된 임의의 수용체 플라스미드 발현 플라스미드가 당해 분석에 사용될 수 있다. 대표적인 수용체 발현 플라스미드로는 pRShGR[참조: Giguere et al., Cell 46: 645-652 (1986)], pRShMR[참조: Arriza et al., Science 237: 268-275 (1987)], pSVhPR-B[참조: Vegeto et al., Cell 69: 703-713 (1992)], pRShRXRα[참조: Boehm et al., J Med Chem 37(18): 2930-2941 (1994)], pCMVhPPARγ[참조: Willy et al., Genes Dev 9(9): 1033-1045 (1995)], pCMVGAL4hPPARα, pCMVGAL4hPPARδ, pCMV-LXRα 및 pCMV-FXRα[참조: Cesario et al., Mol Endocrinol 15(8): 1360-1369 (2001)]가 포함된다. 공동-형질감염은 공지된 방법을 사용하여 수행한다[참조: Berger et al., J Steroid Biochem Mol Biol 41: 733-738 (1992)]. GR, MR, PR, PAP, RXR, PPARα, PPARγ, PPARδ, LXRα, FXRα 및 PXRα분석을 위한 적합한 재조합 DNA 수용체 발현 플라스미드 및 루시퍼라제 리포터 플라스미드를 비-리포솜 제형(예: FuGENE 6 형질감염 시약, Roche, Indianapolis, IN, 제조업자의 설명에 따른다)을 사용하여 세포에 일시적으로 형질감염시킨다.
본원에서 제공되는 조직 선택적 안드로겐 수용체 효능제는 본원에 기술된 공동-형질감염 분석과 같은 표준 AR 분석에서 전형적으로 1μM 이하의 EC50 값 및 약 50% 이상의 효능을 갖는다. 몇몇 양태에서, EC50는 1 내지 1000μM 범위이다. 몇몇 양태에서, EC50는 1 내지 500μM 범위이다. 몇몇 양태에서, EC50는 1 내지 100μM 범위이다. 몇몇 양태에서, EC50는 100μM 미만이다. 몇몇 양태에서, EC50는 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 또는 1μM 미만이다. 몇몇 양태에서, 효능 값은 약 55%, 50%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 125% 이상이다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 10μM 이하의 EC50 값 및 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 이상의 효능 값을 갖는다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 1μM 내지 약 5μM의 EC50 값 및 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 이상의 효능 값을 갖는다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 AR 수용체 길항제 활성을 측정하기 위한 분석에서, 10μM 이하, 또는 1μM 이하, 또는 100nM 이하, 또는 10nM 이하, 또는 1nM 이하의 EC50 값을 나타낸다.
본원에서 제공되는 조직 선택적 안드로겐 수용체 길항제는 전형적으로 본원에 기술된 공동-형질감염 분석과 같은 표준 AR 분석에서 전형적으로 1μM 이하의 IC50 값 및 약 50% 이상의 효능을 갖는다. 몇몇 양태에서, IC50는 1 내지 1000μM 범위이다. 몇몇 양태에서, IC50는 1 내지 500μM 범위이다. 몇몇 양태에서, IC50는 1 내지 100μM 범위이다. 몇몇 양태에서, IC50는 100μM 미만이다. 몇몇 양태에서, IC50는 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 또는 1μM 미만이다. 몇몇 양태에서, 효능 값은 약 55%, 50%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 125% 이상이다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 10μM 이하의 IC50 값 및 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 이상의 효능 값을 갖는다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 약 1μM 내지 약 5μM의 IC50 값 및 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 이상의 효능 값을 갖는다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 AR 수용체 길항제 활성을 측정하기 위한 분석에서, 10μM 이하 또는 1μM 이하 또는 100nM 이하 또는 10nM 이하 또는 1nM 이하의 IC50 값을 나타낸다.
본원에서 제공되는 화합물은 이들의 수용체-조절 효과를 높은 선택성으로 발휘한다. 이는, 이들이 특정한 다른 수용체(AR 수용체 이외의 수용체)들에는 높은 친화도로 결합하지 않고, 단지, 다른 수용체들의 활성을 효능작용 또는 억제시키기 위해 1μM 이상의 일정한 친화도로 결합한다는 것을 의미한다. 몇몇 양태에서, 당해 화합물은 단지 다른 수용체들의 활성을 효능작용 또는 억제시키기 위해 100μM 이상의 일정한 친화도로 결합한다. 몇몇 양태에서, 당해 화합물은 단지 다른 수용체들의 활성을 효능작용 또는 억제시키기 위해 1000μM 이상의 일정한 친화도로 결합한다. 원치 않는 수용체의 활성화 또는 길항으로 인해 흔히 부작용이 일어나기 때문에, 본원에서 제공되는 화합물의 높은 선택성은 하나 이상의 다른 수용체(들)의 원치 않는 활성화 또는 길항으로 인한 부작용의 유발을 감소시킬 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물은 AR-유도 유전자 발현을 활성화한다. 이는 MDA-MB-453 세포에서의 공동-형질감염 분석에서 증명되었다.
본원에서 제공되는 화합물에 의한 AR의 친화도 및 기능적 활성화를 측정하는 분석에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 AR-의존성 유전자 발현을 활성화하였다. 예를 들면, 화합물 102는 AR 단백질에의 결합, 기능적 분석에서의 AR 활성화, 근육 세포내 핵심 유전자의 발현의 촉진, 및 골 세포내 핵심 염증 조절자의 억제에서, 시험된 다른 안드로겐 조절자 화합물보다 더 높은 역가를 지속적으로 나타내었다. 역가가 더 높다는 것은 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 물질을 더 낮은 용량으로 투여할 수 있음을 의미한다. 낮은 용량을 사용하는 경우, 유효량의 투여에 필요한 경구 제형의 크기 또는 캡슐 또는 정제의 수가 줄어들어 환자의 편리성과 편안함이 개선되고, 의도하지 않은 부작용을 일으키는 생성물일 수 있는 대사되는 약물의 양이 감소함으로써 약물의 안전성이 개선되어 유익하다.
1. 근육에 대한 효과
골격 α-액틴은 골격근의 주요 구성요소이다. 안드로겐은 근육 질량 및 강도의 증가에 대한 역할을 담당한다[참조: Mooradian et al., Endocr Rev 8: 1-28 (1987); Bhasin et al., J Clin Endocrinol Metab 82: 407-413 (1997); 및 Bhasin et al., N Engl J Med 335: 1-7 (1996)]. 안드로겐은 래트의 항문거근 골격근 내의 α-액틴 mRNA를 상향조절하고, 따라서 골격 α-액틴 프로모터 활성의 AR-매개성 조절은 근육내 유전자 발현의 안드로겐 조절을 연구하기 위한 표지이다. 본원에서 제공되는 화합물의 근육에 대한 효과는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 시험될 수 있다. 이러한 방법은, 동화 활성을 나타내고 당해 기술분야에서 동화 활성의 신뢰성 높은 지표로서 허용되는 항문거근의 중량 증가[참조예: Antonio et al., J Appl Physiol 87: 2016-2019 (1999)] 및 골격근에서의 미오신 중쇄(MHC) 아형의 발현을 포함한다. MHC는 골격근 내의 우세한 단백질이며 조직-특이적 및 발달 조절 방식으로 발현된다[참조: Adams et al., Am J Physiol. 276(4 Pt 2): R954-961 (1999)]. MHC 아형의 발현은 암컷 래트의 교근 조직의 RT-PCR을 사용하여 하기 문헌의 방법으로 조사할 수 있다[참조: Wright et al., J Appl Physiol. 83(4): 1389-96 (1997)]. 정상 상태에서, mRNA 발현은 MHC 단백질 발현의 패턴과 유사하다. MHC mRNA의 전사가 MHC 단백질 해독보다 앞서 일어나고, 웨스턴 블로팅에 비해 RT-PCR의 감도가 증가하기 때문에, mRNA 발현의 신속한 변화를 검출하여 근육 대사에 대한 미묘한 동적 효과를 분석하는 데 사용할 수 있다. 교근에 대한 동화 효과는 비처리 대조군에 비해 증가된 MHC 유형과 같은 MHC의 전사로 증명된다. 다른 분석법이 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조예: Miner et al., Endocrinology 148(1): 363-373 (2007); Eisenberg et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 99(1): 38-44 (1950); Labrie et al., J Endocrinology 184: 427-433 (2005)].
마우스 근육 세포 내의 AR-매개 유전자 발현을 측정하기 위한 대표적인 분석은 사람의 골격 α-액틴 분석이다. 마우스의 근육 세포주[C2C12, 아메리칸 타입 셀 컬쳐(ATCC, Rockville, MD)로부터 구입]를 루시퍼라제 리포터 분석에 사용할 수 있다. 골격 α-액틴 프로모터 서열을 루시퍼라제 리포터 벡터에 삽입함으로써[예: 사람의 간의 게놈 DNA(Clontech, Palo Alti, CA)로부터 -77 내지 +202 bp의 사람 골격 α-액틴 프로모터 영역을 클로닝하고, 이 서열을 pGL3-기본 리포터 플라스미드(Promega, Madison, WI)에 삽입함으로써] SK α-액틴-LUC 리포터 플라스미드를 구성한다. C2C12 세포주를 루시퍼라제 cDNA 상류의 골격 α-액틴 프로모터를 함유한 루시퍼라제 리포터 플라스미드 및 사람 AR 발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염시킬 수 있다. 형질감염 후 시험 화합물을 세포에 첨가하고 24시간 동안 배양한 후, 세포를 세제-함유 완충액으로 용해시키고 루시퍼라제 활성에 대해 분석한다. EC50를 화합물에 대한 농도 반응 곡선으로부터 측정하고, 효능을 표준 안드로겐 효능제인 디하이드로테스토스테론과 비교하여 산출한다.
2. 골에 대한 효과
본원에서 제공되는 화합물의 골에 대한 동화 활성은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 시험할 수 있다. 이러한 방법은 오스테오칼신 수준 측정에 의해 평가할 수 있는 골 형성 속도를 포함한다. 혈장 오스테오칼신 수준은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정할 수 있다[참조예: Koyama et al., J Immunol Methods 139(1): 17-23 (1991)]. 시판되는 래트의 오스테오칼신 EIA 키트는 Biomedical Technologies Inc.(Stoughton, MA)로부터 구입한다. 추가의 분석은 골 결절 형성 분석[참조: Vanderschueren et al., Endocrine Reviews 25(3): 389-425 (2004), Beresford et al., 45(2): 163-178 (2005)] 및 골다공증의 설치류 모델의 사용[참조예: Gowen et al., J Clin Invest. 105 : 1595-604 (2000); Pietschmann et al., Exp Gerontol. 42(11): 1099-1108 (2007); 및 Wang et al, Bone. 29(2): 141-148 (2001)]을 포함한다. 골 교체 표지도 골 활성을 모니터링하기 위한 효과적인 인증 수단인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 골의 알칼리성 포스파타제, 비뇨기의 하이드록시프롤린, 혈청의 알칼리성 포스파타제, 타르트레이트-저항성 산 포스파타제, 오스테오칼신 수준, 및 비뇨기의 칼슘-크레아티닌 비율이 골 교체 표지로서 사용된다[참조예: Sit et al., Adv Ther. 24(5): 987-995 (2007); Szulc et al., Osteoporos Int. 18(11): 1451-61 (2007); 및 Hannon et al., Cancer Treat Rev. 32 Suppl 1: 7-14 (2006)]. C-텔로펩타이드는 골 재흡수 표지로서 사용된다[참조예: Srivastava et al., Calcified Tissue International 66(6): 435-442 (2000)].
골에 대한 AR-매개 효과를 측정하기 위한 대표적인 공동-형질감염 분석은 IL-6 프로모터 활성의 조절을 측정한다. IL-6는 중요한 골 재흡수 인자이다[참조: Jilka et al, Science 257: 88-91 (1992); Bellido et al., J Clin Invest 95: 2886-2895 (1995)]. IL-6의 과발현은 심각한 생체내 골 손실을 일으킬 수 있다. 시험관내 연구는 TNFα 및 IL-1β와 같은 사이토킨이 NFKB의 유도를 통해 IL-생성을 강하게 촉진시킨다는 것을 밝혀냈다[참조: Kurokouchi et al., J Bone Mineral Res 13: 1290-1299 (1998); Ng et al., J Biol Chem 269: 19021-19027 (1994)]. 안드로겐은 NFKB가 이의 반응 요소에 결합하는 것을 억제함으로써 IL-6 mRNA를 조절한다는 것이 보고되었다[참조: Keller et al., J Biol Chem 271: 26267-26275 (1996)]. 따라서, IL-6 프로모터 활성의 AR-매개 조절은 골에 대한 안드로겐의 작용을 연구하기 위한 우수한 표지를 제공한다. 이 분석은 사람 조골세포에서의 루시퍼라제 리포터 분석을 이용하여, 화합물이 사람 안드로겐 수용체를 통해 IL-6 프로모터로부터 유전자 발현을 억제하는 능력을 측정하는 공동-형질감염 분석이다.
사람의 조골세포주[Saos-2, 아메리칸 타입 셀 컬쳐(ATCC, Rockville, MD)로부터 구입]를 루시퍼라제 리포터 분석에 사용할 수 있다. IL-6 프로모터 서열을 루시퍼라제 리포터 벡터에 삽입함으로써[예: 사람의 간의 게놈 DNA(Clontech, Palo Alti, CA)로부터 -232 내지 +17 bp의 사람 IL-6 프로모터 영역을 클로닝하고, 이 서열을 pGL2-인핸서 리포터 플라스미드(Promega, Madison, WI)에 삽입함으로써] IL-6-LUC 리포터 플라스미드를 구성할 수 있다. Saos-2 세포주를 루시퍼라제 cDNA 상류의 IL-6 프로모터를 함유한 루시퍼라제 리포터 플라스미드 및 사람 AR 발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염시킬 수 있다. 형질감염 후 시험 화합물을 세포에 첨가하고 24시간 동안 배양한 후, 세포를 세제-함유 완충액으로 용해시키고 루시퍼라제 활성에 대해 분석한다. EC50를 화합물에 대한 농도 반응 곡선으로부터 측정하고, TNFα/IL-1β 유도에 대한 억제 효과(억제율 %)를 다음의 방정식에 따라 산출한다:
Figure pct00012
위 식에서, (TNFα/IL-1β 대조 - 기본)은 시험 화합물 없이 TNFα/IL-1β함유 매질로 처리된 세포에서 측정된 평균 루시퍼라제 반응을 의미하고; 기본은 매질 단독으로 처리된 세포에서 측정된 평균 루시퍼라제 반응을 의미하며; 안드로겐 처리는 시험 화합물의 존재하에 TNFα 및 IL-1β 함유 매질로 처리된 세포에서 측정된 평균 루시퍼라제 반응을 의미한다.
3. 호르몬-의존성 종양에 대한 길항제 활성
호르몬-의존성 종양에 대해서는 길항제 활성을 가지면서 안드로겐 수용체를함유한 다른 비-종양 조직에 대해서는 활성을 갖지 않거나 효능제 활성을 나타내는 SARM을 동정하기 위한 다양한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 호르몬-의존성 종양에서의 길항제 활성은 호르몬-의존성 종양 세포주에서 화합물을 시험관내 또는 생체내 성장의 억제에 대해 선별함으로써 확인할 수 있다. 잠재적 SARM의 선별에 사용될 수 있는 호르몬-의존성 종양 세포주의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사람의 유방 종양 세포주 MDA MB453, 사람의 유방 종양 세포주 ZR-75-1, 쥐 유방 세포주 시오노기(Shionogi), 래트의 전립선 선암 세포주 더닝 R-3327, 사람의 전립선 종양 세포주 MDA PCa 2a 및 PCa 2b, 사람의 전립선 세포주 LNCap, 사람의 전립선 종양 세포주 CWR22, 사람의 전립선 종양 세포주 LuCaP 35 및 LuCaP 23.12, 사람의 전립선 세포주 LAPC-4 및 LAPC-9, 사람의 전립선 종양 세포주 PC-295, 사람의 전립선 종양 세포주 PC-310, 및 사람의 골육종 세포주 MG-63가 포함된다. 이들 사람 및 쥐 전립선 및 유방 세포주 및 이들에서 유래된 종양 모델 시스템은 사람의 전립선암과 같은 호르몬-의존성 종양의 약리학의 지표로서 당해 기술분야의 숙련자에게 쉽게 허용된다. 이러한 모델과 사람의 질환 상태와의 상관관계의 예가 당해 기술분야에 논의되어 있다[참조예: Jacques et al., Endocrinology 140: 416-421 (1999); Yeap et al. Endocrinology 140: 3282-3291 (1999), Sharma et al., Oncogene 18: 5349-5355 (1999), Bentei et al., In Vitro Cell Dev. Biol. 35: 655-662 (1999), Suzuki et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37: 559-567 (1990), Peehl, Urol. Oncol. 2: 100-102 (1996), Wytske et al., Urol. Oncol. 2: 122-125 (1996), Leland, Urol. Oncol. 2: 126-128 (1996), Buhler et al., The Prostate 43: 63-70 (2000), Navone et al., Clin. Cancer Res. 6: 1190-1197 (2000), Etreby et al., The Prostate 42: 99-106 (2000), Jongsma et al., Cancer Res. 60: 741-748 (2000), Jongsma et al., Amer. J. Path. 154: 543-551 (1999), Ye et al., Clin. Cancer Res. 5: 2171-2177 (1999), Navone et al., Clin. Cancer Res. 3: 2493-2500 (1997), Chen et al., Cancer Res. 58: 2777-2783 (1998), 및 Craft et al., Cancer Res. 59: 5030-5036 (1999].
4. 효능 및 독성
본원에 기술된 화합물의 효능 및 독성은 공지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 어떤 화학적 잔기를 공유하는 특정 화합물 또는 이 화합물의 하위부류의 독성학은, 세균 또는 사람을 포함한 포유동물의 세포주와 같은 세포주에 대한 시험관내 독성을 측정함으로써 확립될 수 있다. 흔히 이러한 연구 결과를 통해 포유동물 또는 특히 사람과 같은 동물에서의 독성을 예측한다. 대표적인 분석은 세균의 복귀 돌연변이 분석[참조예: Ames et al., Mutation Research 31: 347-364 (1975); Green et al., Mutation Research 38: 3-32 (1976); 및 Maron et al., Mutation Research 113: 173-215 (1983), 화학적 돌연변이 유도물질을 검출하기 위한 세포학적 방법(Evans, Chemical Mutagens, Principles and Methods for their Detection, Vol. 4, Plenum Press, New York, NY (1976))], 염색체 이상 분석[참조: Galloway et al., Mutation Research 312(3): 241-261 (1994)], 유전독성 분석[참조: Federal Register 61: 18198-18202 (1996) 및 Federal Register 62: 16026-16030 (1997)] 및 세포유전학적 분석[참조: Preston et al., Mutation Research 87: 143-188 (1981)]을 포함한다.
달리, 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이와 같은 동물 모델에서의 특정 화합물의 독성을 공지된 방법을 사용하여 측정할 수도 있다. 특정 화합물의 효능은 시험관내 방법, 동물 모델 또는 사람의 임상 연구와 같은 수개의 승인된 방법을 사용하여 확립될 수 있다. 적합한 생체내 동물 모델의 비제한적인 예는 거세된 수컷 래트 또는 정소제거된 노화 수컷 래트를 포함한다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 때, 숙련된 기술자는 현재의 기술적 수준을 지표로 하여 적합한 모델, 투여 용량과 경로 및 투약 계획을 선택할 수 있다. 사람에서의 화합물 효능을 측정하기 위해 사람의 임상 연구를 사용할 수도 있다.
5. 수용체 결합 분석
본원에서 제공되는 화합물의 안드로겐 수용체에의 결합은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 사람의 스테로이드 호르몬 수용체 단백질(AR, PR, GR, MR, 또는 ER)을 암호화하는 cDNA를 포함한 배큘로바이러스 발현 플라스미드를 표준 기술을 사용하여 제조할 수 있다[참조예: Allegretto et al., J. Biol. Chem. 268: 26625 (1993); Srinivasan and Thompson, Mol. Endo. 4: 209 (1990); 및 D. R. O'Reilly et al., "Baculovirus Expression Vectors", D. R. O'Reilly et al. 저, W. H. Freeman, New York, N. Y., pp. 139-179 (1992)]. 대표적인 방법에서는, 발현 플라스미드를 야생형 오토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) 다중 핵다각체 바이러스 DNA와 함께 스포돕터 프루기페르다(Spodopter frugiperda)-21(Sf-21) 세포에 감염시켜서 AR cDNA를 포함한 재조합 바이러스를 생성하고[참조예: O'Reilly et al., "Regulation of expression of a baculovirus ecdysteroid UDP glucosyltransferase gene", Baculovirus Expression Vectors, WH Freeman, NY, 139-179 (1992)], 수용체 cDNA를 포함한 재조합 바이러스를 수집한다.
이어서 재조합 바이러스를 Sf-21 세포와 같은 세포를 감염시키는 데 사용할 수 있다. 감염된 Sf-21 세포를 48시간 동안 배양한 후 원심분리에 의해 수집하고, 용해 완충액(50mM 칼륨 포스페이트 완충액, pH 7.0, 10mM 모노티오글리세롤, 5mM DTT, 20mM 나트륨 몰리브데이트, 1mM PMSF, 1㎍/㎖ 아프로티닌, 및 10㎍/㎖ 류펩틴)에 재현탁시키고 균질화한다. 생성된 수용체 용해물을 결합 분석에 사용한다. 결합 분석 시료는 별도의 96웰 포맷 소형관에서, 수용체 용해물 50㎍, 2 내지 4nM [3H]-스테로이드(디하이드로테스토스테론, 프로게스테론, 덱사메타손, 알도스테론 또는 에스트라디올) 50 내지 100Ci/mmol, 및 참조 화합물 또는 시험 화합물 중 어느 하나를 함유하는 수용체-분석 완충액[10% 글리세롤, 25mM 나트륨 포스페이트, 10mM 칼륨 플루오라이드, 10mM 나트륨 몰리브데이트, 0.25mM CHAPS, 2mM DTT 및 1mM EDTA, (pH 7.5로 조절)]을 사용하여 제조할 수 있다. 시험 화합물은 본원에서 제공되는 바와 같은 선택적 안드로겐 수용체 결합 화합물을 포함한다. 참조 화합물은 안드로겐 수용체 대신에 디하이드로테스토스테론과 같은 스테로이드 호르몬 수용체에 결합하는 것으로 미리 밝혀진 비표지된 스테로이드이다. 각각의 참조 화합물 및 시험 화합물을 예를 들면 3.2×10-10 내지 10-5M 범위에서 다양한 농도로 분석하고, 분석 시료를 예를 들면 16 내지 24시간 동안 4℃에서 배양한다.
배양 후, 분석 완충액 중의 6.25% 하이드록실아파타이트 200㎕를 각각의 분석 시료에 첨가하여 단백질을 침전시킨다. 분석 시료를 이어서 원심분리하고, 생성된 펠릿을 DTT 결여 분석 완충액으로 2회 세척하고, 세척된 각 펠릿의 방사능활성 분당 계수(CPM)를 액체 신틸레이션 계수기(MicroBetaTM, Wallach)로 측정한다.
특정 시료에 대한 특이적 결합은 다음의 방정식을 사용하여 산출한다:
(시료 CPM) - (평균 비-특이적 CPM)
"평균 비-특이적 CPM"은 과량(예: 1000nM)의 디하이드로테스토스테론과 같은 비표지 스테로이드를 포함한 시료의 방사능활성량이다. IC50 값(특이적 결합을 50% 감소시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도)을 로그-로짓(Hill) 방법을 사용하여 측정한다.
몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 AR 수용체 결합 분석에서 10μM 이하, 또는 5μM 이하, 또는 1μM 이하, 또는 100nM 이하, 또는 10nM 이하, 또는 1nM 이하의 Ki를 나타낸다.
6. 생체내 분석 - 스프라그-다울리 래트 모델
스프라그-다울리 래트 모델은 당해 기술분야에서, 생체내 약리학적 활성을 나타내는 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)를 동정함으로써 활성의 비스테로이드 선택적 안드로겐 수용체 조절자를 동정하기 위한 모델로서 사용된다. 래트에서, 골격근에서의 안드로겐 효과는 항문거근의 중량을 모니터링함으로써 평가할 수 있다[참조: Herschberger et al., Proc Soc Exp Biol Med 83: 175-180 (1981)]. 항문거근은 높은 수준의 안드로겐 수용체를 나타내는 근육이다[참조: Max et al., Biochem J 200: 77-82 (1981)]. 안드로겐 처리하에서는 항문거근의 중량이 현저하게 증가하여, 골격근에서의 안드로겐 동화 효과를 연구하기 위한 신뢰성 높은 종말점을 제공한다[참조: Herschberger et al., Proc Soc Exp Biol Med 83: 175-180 (1981)].
안드로겐은 피부에서 피지선 분비를 촉진시켜 피지 생성 증가와 여드름에도 관련이 있다[참조: Boudou et al., J Clin Endocrinol Metab 80(4): 1158-1161 (1995)]. 설치류의 포피선은 변형된 피지선이며 피지 생성의 지표로 사용되고 있다[참조: Miyake et al., J Invest Dermatol 103: 721-725 (1994); Nickerson et al., Acta Anat (Basel) 94: 481-489 (1976); 및 Deplewski et al., Endocrinology 138: 4416-4420 (1997)]. 안드로겐 보강은 피지선의 중량 및 이들의 분비를 증가시킨다.
남성의 스테로이드 호르몬은 골의 유지 및 성장에도 매우 중요한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 골감소증은 순환 테스토스테론 수준의 감소를 유도하는 상태인 성선기능저하증 남성에서 종종 일어난다[참조: Devogelaer et al., Maturitas 15: 17-23 (1992)]. 골감소증은 테스토스테론 보강에 의해 역전될 수 있는 퇴행성 과정이다[참조: Finkelstein et al., J Clin Endocrinol & Metabolism 69: 776-783 (1989); Behre et al., J Clin Endocrinol & Metabolism 82: 2386-2390 (1997); 및 Katznelson et al., J Clin Endocrinol & Metabolism 81: 4358-4365 (1996)]. 안드로겐 투여로 회복될 수 있는 거세로 인한 골 손실을 갖는 수컷 래트에서도 유사한 현상이 관찰될 수 있다[참조: Wakley et al., J Bone & Mineral Research 6: 325-330 (1991)]. 래트에서의 골 손실을 평가하기 위해, 혈청 오스테오칼신과 같은 생화학적 표지를 측정할 수 있다. 오스테오칼신은 골을 형성하는 조골세포에 의해 합성되고 침착되는 골 기질 단백질 성분이고, 또한 파골세포에 의해 골 재흡수 동안 골에서부터 방출된다[참조: Ivaska et al., J Biol Chem 279: 18361-18369 (2004)]. 두 과정 동안, 이 단백질 및 이의 분해 생성물은 순환계로 방출되고 생화학적 표지로서 작용할 수 있다. 따라서, 래트 혈청 중의 순환 오스테오칼신 수준의 측정은 골 교체 또는 대사를 평가하는 데 사용될 수 있다[참조: Vanderschueren et al., Endocrinology 141(5): 1642-1647 (2000); Vanderschueren et al., Bone Miner 26(2): 123-131 (1994); 및 Hunter et al., Arthritis Res Ther 10(4): R102 (2008)].
대략 2개월 된 성숙 수컷 스프라그-다울리 래트가 일반적으로 사용된다. 래트를 1주간 새 환경에 순응시킨 후 이소플루란 마취하에 거세시킨다. 하나의 동물 군은 모의 시험이며 비히클로 처리하여 대조군으로 사용한다. 수술 후, 래트를 체중에서 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되지 않도록 여러 개의 군으로 분류한다. 처리는 일반적으로 수술 후 동일 날짜에 시작한다. 동물을 연속 14일 동안 아침마다 비히클 또는 상이한 강도의 여러 화합물 용액으로 경구(4㎖/㎏) 또는 피하(0.4㎖/㎏)로 처리한다. 마지막 투여 후 대략 24시간 후에, 래트를 단두하여 희생시키고 장기와 혈액을 수집한다. 동맥혈을 수집한 후, 복부 전립선, 정낭 및 항문거근을 절개하고 블로팅 건조시키고 개별적으로 칭량한다. 혈액을 실온에서 응고시키고 원심분리에 의해 혈청을 분리시킨다. 이어서, 혈청을 수집하고, 방사면역 분석(RIA)에 의한 LH 수준의 측정을 수행하기 전까지 냉동시켜 둔다.
관심 화합물은 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량 400; PEG-400; Sigma, St. Louis, MO) 9.995%, Tween 80(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트; Sigma, St. Louis, MO) 0.005% 및 1% 카복시메틸셀룰로오스(CMC; Sigma, St. Louis, MO) 90.0%의 초순수 용액과 같은 비히클에 현탁시킨다. 화합물을 비히클에 현탁시킨 후 4분간 혼합기에서 균질화시킬 수 있다. 현탁액을 또한 2분간 초음파 처리할 수 있다. 고농도의 제형을 이어서 비히클을 사용하여 희석시켜서 적합한 용적 및 농도의 투여 물질을 수득한다.
테스토스테론은 PEG-400과 DMSO의 30:70 혼합물에 용해시키고 피하 투여한다.
혈청 시료는 국립 당뇨병ㆍ소화기병ㆍ신장병 연구소(NIDDK)로부터 얻은 시약을 사용하여 이중 항혈청 방법으로 LH에 대해 분석한다. 간략하게, 총 용적 200㎕의 시료 및 표준물(NIDDK-rLH-RP-3)을 1:100,000으로 희석된 100㎕의 1차 항혈청(토끼 NIDDK-항-rLH-S-11)과 함께 실온에서 2 내지 3일간 배양한다. 이어서, 200,000 내지 300,000 cpm/㎖로 희석된 100㎕의 요오드화 LH(Covance Laboratories Inc.)를 관에 첨가하고 추가로 24시간 동안 계속 배양한다. 결합된 호르몬을 특이적 염소 항-토끼 혈청(GARS; Antibodies Inc)으로 침전시켜서 유리 호르몬으로부터 분리시킨다. 이 목적을 위해, 50㎕의 4% 정상 토끼 혈청을 각각의 배양관에 첨가한 후, 추가로 50㎕의 1:10 GARS 용액을 첨가한다. 관을 진탕시키고 4℃에서 밤새 배양한다. 4℃의 원심분리기에서 2,500rpm으로 30분간 원심분리시킴으로써 분석을 종결한다. 상청액을 따라 버리고, 펠릿을 10-채널 감마-계수기로 계수한다. 당해 분석은 최소 검출가능량이 0.001ng/관이며, 분석내 및 분석간 변이는 10% 미만이다. 분석간 변이를 최소화하기 위해, 단회 연구로부터 모든 시료를 동일 분석으로 시험한다.
결과를 박스-콕스(Box-Cox) 변환된 데이터상의 변량 분석에 의해 분석한다[참조: Box and Cox, J Roy Statist Soc Series B 26: 211-252 (1964), Box and Hill, Technometrics 16: 385-389 (1974) 및 Peltier et al., J. Anim. Sci. 76: 847-849 (1998)]. 복부 전립선 및 LH 수준에 대해서는 데이터의 대수를 통계적 분석에 사용한다. 정낭 및 항문거근 데이터는 각각 0.2 및 0.6으로 상승한다. 이들 변환은, 변량이 여러 군들간에 동등하다는 것과 일원 변량 분석 모델의 잔차가 가우스 (정규) 분포를 따른다는 것을 보장하기 위해 수행한다. 변량 분석이 유의성에 도달했을 때, 데이터를 던넷 시험에 의해 추가로 평가한다. P<0.05는 통계적으로 유의한 차이를 표명하기 위한 최소 기준치로 간주된다.
추가로, 효능 데이터를 모의 시험군에서 관찰된 반응의 백분율로서 산출한다. 이에 관하여, 정소제거된 비히클-처리군은 0% 효능으로 간주되는 반면, 모의 시험군은 100% 효능을 나타낸다. 이러한 전환을 통해, 피하 및 경구 투여된 화합물을 사용한 실험의 경우처럼 상이한 대조물을 갖는 것과 무관하게 데이터를 직접 비교할 수 있다.
변환된 데이터로부터 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 역가를 추정한다. log EC50가 더 확실한 역가 추정값이기 때문에 당해 모델은 EC50를 대수 척도로 추정한다[참조: Ghosh et al., J Biopharm Stat 8: 645-665 (1998)]. 당해 모델은 추정된 역가의 95% 신뢰 한계를 산출하는 데 사용되는 추정값에 대한 SE도 제공한다. 다음의 방정식은 당해 연구에서 역가의 추정에 사용된 기본적인 재모수화 4-매개변수 로지스틱 방정식을 설명한다:
Figure pct00013
위 식에서, A는 최대값, D는 최소값, B는 기울기, C는 반응의 방향에 따라 EC50 또는 IC50, 및 x는 사용된 화합물의 용량이다.
I. 화합물 및 조성물의 사용 방법
본원에서 제공되는 화합물 및 조성물의 사용 방법도 제공된다. 당해 방법은 안드로겐 수용체의 활성을 변경하거나, 안드로겐 수용체의 활성에 의해 조절되는 질환 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 화합물 및 조성물의 시험관내 및 생체내 사용을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에서 제공되는 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 이러한 환자는 안드로겐 수용체 매개된 상태의 증상 또는 징후를 나타낸다. 특정 양태에서, 환자는 상태의 발병을 줄이거나 막기 위해 예방적으로 치료된다.
본원에서 제공되는 화합물은 다양한 상태의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 근육 강도 및 기능의 유지(예: 노인의 경우); 노인의 허약 또는 노화-관련 기능 저하("ARFD")(예: 근육감소증)의 역전 또는 예방; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용의 치료; 골 질량, 밀도 또는 성장 감소(예: 골다공증 및 골감소증)의 예방 및/또는 치료; 만성 피로 증후군(CFS)의 치료; 만성 근육통; 대기수술 후의 급성 피로 증후군 및 근육 손실의 치료(예: 수술후 재활); 상처 치유의 촉진; 골절 수복의 촉진(예: 고관절 골절 환자의 회복 촉진); 합병 골절의 치유 촉진(예: 신연 골형성술); 관절 치환; 수술후 유착 형성의 예방; 치아 수복 또는 성장의 촉진; 감각 기능(예: 청각, 시각, 후각 및 미각)의 유지; 치주 질환의 치료; 골절에 속발된 소모증, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 간 질환, AIDS, 체중 감소, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태(예: 혼수상태), 섭식 장애(예: 식욕부진) 및 화학요법과 관련된 소모증의 치료; 심근증의 치료; 혈소판 감소증의 치료; 크론병과 관련된 성장 지연의 치료; 단장 증후군의 치료; 과민성 장 증후군의 치료; 염증성 장 질환의 치료; 크론병 및 궤양성 대장염의 치료; 이식과 관련된 합병증의 치료; 성장 호르몬 결핍 아동 및 만성 질환과 관련된 저신장을 포함한 생리적 저신장의 치료; 비만 및 비만 관련 성장 지연의 치료; 식욕부진(예: 악액질 또는 노화 관련 식욕부진)의 치료; 고코르티솔혈증 및 쿠싱 증후군의 치료; 파제트병의 치료; 골관절염의 치료; 박동성 성장 호르몬 방출의 유도; 골연골 이형성의 치료; 우울증, 신경과민, 자극과민 및 스트레스의 치료; 정신력 저하 및 낮은 자존감(예: 동기부여/적극성)의 치료; 인지 기능의 개선(예: 알츠하이머병 및 단기 기억 상실증을 포함한 치매의 치료); 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존과 관련된 이화작용의 치료; 심장 기능장애(예: 판막 질환, 심근 경색, 심장 비대 또는 울혈성 심부전과 관련된 심장 기능장애)의 치료; 혈압 강하; 심실 기능이상에 대한 보호 또는 재관류 발생의 예방; 만성 투석중인 성인의 치료; 노인의 이화상태의 역전 또는 지연; 외상 후 단백질 이화 반응의 약화 또는 역전(예: 수술, 울혈성 심부전, 심근병증, 화상, 암, COPD와 관련된 이화상태의 역전); 암 또는 AIDS와 같은 만성 질환으로 인한 악액질 및 단백질 감소의 저하; 췌도세포증을 포함하는 고인슐린혈증의 치료; 면역억제 환자의 치료; 다발성 경화증 또는 다른 신경퇴행성 장애와 관련된 소모증의 치료; 신경수초 수복의 촉진; 피부 두께의 유지; 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료(예: 허약한 노인의 경우); 조골세포, 골 재형성 및 연골 성장의 촉진; 음식물 섭취의 조절; 포유동물(예: 사람)에서 NIDDM을 포함한 인슐린 저항성의 치료; 심장에서의 인슐린 저항성의 치료; 수면의 질 개선 및 REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로피증의 교정; 저체온증의 치료; 울혈성 심부전의 치료; 지방이영양증(예: 프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 요법제 투여 환자의 경우)의 치료; 근위축증(예: 신체 비활동, 장기 요양 또는 체중압박의 감소 상태로 인한 근위축증)의 치료; 근골격 장애(예: 노인의 경우)의 치료; 전체 폐기능의 개선; 수면 장애의 치료; 및 장기간의 치명적 질병의 이화상태의 치료; 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 과다다모성, 양성 전립선 비대증, 전립선의 선종 및 신생물(예: 진행된 전이성 전립선암) 및 유방암, 뇌암, 피부암, 난소암, 방광암, 림프암, 간암 및 신장암의 경우와 같이 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포의 치료; 피부암, 췌장암, 자궁내막암, 폐암 및 결장암; 골육종; 악성 고칼슘혈증; 전이성 골 질환; 정자형성, 자궁내막증 및 다낭성 난소 증후군의 치료; 반작용성 자간전증, 임신 자간증 및 조기 진통; 월경전 증후군의 치료; 질 건조증의 치료; 남성의 노화 관련 테스토스테론 수준 감소, 남성 갱년기, 성선기능저하증, 남성 호르몬 대체, 남녀의 성기능 장애(예: 발기부전, 성충동 감소, 성적 만족감, 성욕 감퇴); 남녀의 피임, 탈모, 리벤 증후군, 및 골과 근육의 기능/강도의 향상 등에 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 제공되는 선택적 안드로겐 수용체 조절자로 치료될 수 있는 대표적인 상태에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 성선기능저하증, 소모성 질환, 암 악액질, 허약, 불임, 골다공증, 다모증, 여드름, 남성형 대머리, 전립선 비대, 및 전립선암 및 유방암과 같은 각종 호르몬-의존성 암을 포함하는 암이 포함된다. 특정 양태에서, 선택적 안드로겐 수용체 효능제 또는 부분 효능제는 남성의 호르몬 대체 요법을 위해 사용된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 선택적 안드로겐 수용체 효능제 및/또는 부분 효능제는 조혈을 촉진시키는 데 사용된다. 특정 양태에서, 선택적 안드로겐 수용체 효능제 또는 부분 효능제는 동화 약물로서 사용된다. 특정 양태에서, 선택적 안드로겐 수용체 효능제 및/또는 부분 효능제는 운동 능력을 개선시키는 데 사용된다.
다른 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은 AR 조절자 화합물에 반응하는 상태를 치료하기 위해 환자에게 투여된다. 당해 방법은 AR 조절자 화합물에 반응하는 상태의 치료를 위해 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 AR 조절자 화합물에 반응하는 상태를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서는, 안드로겐 수용체의 효능작용에 의해 상태가 치료된다. 몇몇 양태에서는, 안드로겐 수용체의 길항작용에 의해 상태가 치료된다. 여러 양태에서, 치료될 상태는 성선기능저하증, 정상 테스토스테론 혈장 수준 미만으로의 저하, 불임, 성 흥분 장애, 성욕 장애, 근육 소모, 악액질, 근육감소증, 허약, 골 밀도 손실, 기분 장애(만족감 부족, 원기 부족, 분노, 자극과민, 슬픔, 피로, 신경과민 및 우울증 포함), 인지 기능(언어 유창성 및 공간 기억 포함) 장애, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 루이스체 치매 및 전측두엽 치매를 포함하는 신경퇴행성 장애, 안구 건조증, 이상지질혈증, 죽상경화증 및 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 포함하는 대사 장애, 이에 제한되는 것은 아니지만, 고혈압, 관상동맥 질환 및 심근 관류를 포함하는 심혈관 장애, 비만, 빈혈, 전립선암 및 정신분열증으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은 환자의 상태를 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 여러 양태에서, 예방될 상태는 골 밀도 손실, 안구 건조증, 이상지질혈증, 죽상경화증 및 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 포함하는 대사 장애, 고혈압, 관상동맥 질환 및 심근 관류를 포함하는 심혈관 장애, 비만 및 전립선암을 포함한다.
특정 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은 여드름, 남성형 대머리, 소모성 질환, 다모증, 성선기능저하증, 골다공증, 불임, 발기불능, 비만 및 암을 치료하는 데 사용된다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물은 조혈을 촉진시키는 데 사용된다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물은 피임을 위해 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명은 안드로겐 결핍에 의해 유발되는 상태 또는 안드로겐 대체에 의해 개선되는 상태를 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하여 상태를 치료하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 상태는 복부 비만, 알츠하이머병, 빈혈, 관절염성 상태, 죽상경화증, 양성 전립선 비대증(BPH), 암 악액질, 인지 저하, 우울증, 대사 증후군, 근이영양증, 비만, 골감소증, 골다공증, 치주 질환, 전립선암, 성기능 장애, 수면 무호흡증, 2형 당뇨병, 골절, 허약, 소모증, 피부 노화, 성선기능저하증, 여성의 폐경기후 증후군, 여성의 성기능 장애, 조기 난소 부전증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 재생불량성 빈혈 및 다른 조혈 장애, 췌장암, 신장암, 관절염 및 관절 수복으로부터 선택된다.
1. 근육 소모의 치료 방법
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 근육 소모의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 근육 소모의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 근육 소모는 남성 갱년기, 척수성 근위축증, 근이영양증, 중증 근무력증, AIDS 악액질, 심장 악액질, 암 악액질, 암, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기종, 당뇨병, HIV 감염, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 패혈증, 결핵, 신부전, 심부전, 심근증, 장기 요양, 비사용, 비활동, 미세중력, 영양실조, 근육감소증 및 노화로부터 선택되는 상태에 의해 일어난다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은 환자에게 경구로 투여된다. 하나의 방법에서, 본원에서 제공되는 화합물은 근이영양증, 근육감소증 및 허약의 치료 방법에 사용된다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을, 인터루킨-10(IL-10), 인터루킨-4(IL-4), TNF 억제제, 플루오르화 4-아자스테로이드 유도체, 신경교세포 성장 인자, 활성 유도 아세틸콜린 수용체(ARIA), 헤레굴린, 뉴(neu) 분화 인자 및 뉴레굴린으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 함께 공동 투여하는 단계를 포함한다(참조예: 미국 특허 제6,444,642호 및 제7,037,888호).
하나의 양태에서, 본 발명은 만성 질병과 관련된 근육 소모 상태의 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 근육 소모 상태의 치료를 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 근육 소모 장애의 예방을 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 근육 소모 장애의 예방 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 근육 소모 장애의 억제를 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 근육 소모 장애의 억제 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 근육 소모 장애의 억제를 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 근육 소모 장애의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다.
근육 소모성 질환의 치료가 필요한 환자를 식별하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 근육 소모 질환의 치료가 필요한 환자는 흔히 건강한 개체에 비해 근육 수축 동안 더 적은 전기적 활성을 일으키는데, 이를 근전도 검사로 검출할 수 있다. 다른 진단 방법에는 예를 들면 혈액 시험 및 근육 생검이 포함된다. 적합하게는, 근육 및 근섬유의 각종 성분의 수준을 측정하기 위해 혈액 시험을 수행할 수 있다. 예를 들면, 혈중 크레아티닌의 수준을 측정하기 위해 혈액 시험을 수행함으로써 다수의 근육 소모성 질환을 진단할 수 있다. 크레아티닌은 근육의 중요한 성분인 크레아틴의 분해 생성물이다. 심장, 뇌 및 골격근에서 우세하게 발견되는 효소인 크레아틴 포스포키나제(CPK)의 양을 측정하기 위한 혈액 시험을 수행하여 근육 소모성 질환의 치료가 필요한 환자를 진단할 수 있다. 구체적으로, 총 CPK 수준이 실질적으로 상승한 경우, 이는 일반적으로 심장, 뇌 및 골격근 중 하나 이상의 손상 또는 스트레스를 시사한다. 뒤센 근이영양증 또는 베커 근이영양증일 수 있는 환자는 다이스트로핀의 수준을 측정하여 진단할 수 있다. 전형적으로, 뒤센 근이영양증 또는 베커 근이영양증 환자에서는 다이스트로핀의 수준이 결핍되어 있으며, 뒤센 근이영양증 환자에서는 그 수준이 더욱 심각하게 결핍되어 있다.
근육 생검도 근육 소모성 질환의 치료가 필요한 환자를 식별하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 근육 생검 동안, 실험실 분석을 위해 근육 조직의 소편을 수술을 통해 떼어낸다. 당해 분석은 염증, 손상 또는 감염과 같은 근육내의 이상을 밝혀낼 수 있다. 환자의 근육 소모성 질환은 자기 공명 영상(MRI)을 사용하여 진단될 수도 있다. MRI 동안, 자기장과 라디오파에 의해 근육의 단면 영상을 생성한다. 근육 생검 분석과 유사하게, MRI에 의해 생성된 영상도 염증, 손상 또는 감염과 같은 근육내의 이상을 밝혀낼 수 있다.
2. 근육 기능, 크기 및/또는 강도의 개선 방법
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 근육 기능, 근육 크기, 근육 강도, 또는 이들의 조합을 증가시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 근육 기능, 근육 크기 및/또는 근육 강도를 증가시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 근육 조직에서의 안드로겐 수용체 기능을 활성화하고, 남성 환자의 전립선 또는 여성 환자의 자궁에서의 안드로겐 수용체 기능을 차단 또는 억제하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을, 근육 조직에서의 안드로겐 수용체 기능을 활성화하고, 남성 환자의 전립선 또는 여성 환자의 자궁에서의 안드로겐 수용체 기능을 차단 또는 억제하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
3. 운동 능력의 개선 방법
특정 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은 운동 능력을 개선시키는 데 사용된다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 운동 능력을 향상시키기 위한 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 격렬한 신체 활동으로부터 회복되는 데 정상적으로 필요한 시간을 줄여주거나 근육 강도를 증가시키는 데 사용된다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 말, 개 및 사람을 포함하는 운동선수에게 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 역도, 보디빌딩, 육상 및 야외 행사 및 각종 단체 운동을 포함하는 직업적 또는 오락적 경기에 참여하는 운동선수에게 투여된다.
4. 골-관련 상태의 치료 방법
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 골다공증, 골감소증, 글루코코르티코이드-유도된 골다공증 또는 골절의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 골다공증, 골감소증, 글루코코르티코이드-유도된 골다공증 또는 골절을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체 단독 또는 프로게스틴 또는 프로게스틴 유도체와의 병용물; 비스포스포네이트; 항에스트로겐; 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM); αvβ3 인테그린 수용체 길항제; 카텝신 억제제; 양성자 펌프 억제제; PPARγ 억제제; 칼시토닌; 및 오스테오프로테게린으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료제의 유효량과 함께 투여된다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 골다공증의 치료 방법이다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 골감소증의 치료 방법이다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 글루코코르티코이드-유도된 골다공증의 치료 방법이다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 골절의 치료 방법이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 골 조직에서의 안드로겐 수용체 기능을 활성화하고, 남성 환자의 전립선 또는 여성 환자의 자궁에서의 안드로겐 수용체 기능을 차단 또는 억제하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을, 골 조직에서의 안드로겐 수용체 기능을 활성화하고, 남성 환자의 전립선 또는 여성 환자의 자궁에서의 안드로겐 수용체 기능을 차단 또는 억제하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 골 강도 또는 질량을 증가시키거나 환자의 골 형성을 촉진시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 골 강도 또는 질량을 증가시키거나 환자의 골 형성을 촉진시키기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 골-관련 장애를 예방하기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 골-관련 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 골-관련 장애를 억지시키기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 골-관련 장애를 억지시키는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 골-관련 장애를 억제시키기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 골-관련 장애를 억제시키는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 골-관련 장애는 골다공증이다. 다른 양태에서, 골-관련 장애는 골감소증이다, 다른 양태에서, 골-관련 장애는 증가된 골 재흡수이다. 다른 양태에서, 골-관련 장애는 골절이다. 다른 양태에서, 골-관련 장애는 골 허약이다. 다른 양태에서, 골-관련 장애는 골다공증, 골감소증, 증가된 골 재흡수, 골절 및 골 허약의 임의의 조합이다.
하나의 양태에서, 골다공증은 안드로겐 결핍으로부터 유발된다. 다른 양태에서, 골다공증은 안드로겐 결핍 후에 일어난다. 다른 양태에서, 골다공증은 일차성 골다공증이다. 다른 양태에서, 골다공증은 이차성 골다공증이다. 다른 양태에서, 골다공증은 폐경기후 골다공증이다. 다른 양태에서, 골다공증은 소아 골다공증이다. 다른 양태에서, 골다공증은 특발성 골다공증이다. 다른 양태에서, 골다공증은 노인 골다공증이다.
5. 암의 치료 방법
특정 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은 환자의 암의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 데 사용된다. 몇몇 대표적인 암에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유방암, 결장직장암, 위암, 신경교종, 두경부 편평세포암, 피부암, 유두상 신암, 백혈병, 림프종, 리-프라우메니 증후군, 악성 흉막 중피종, 흑색종, 다발성 흑색종, 비-소세포 폐암, 활막 육종 상태, 갑상선 암종, 방광의 이행세포 암종, 및 이에 제한되는 것은 아니지만 전립선 비대를 포함하는 전립선암이 포함된다. 당해 방법은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 암의 치료를 위한 치료학적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물이 암성 상태를 갖는 환자에게 투여되면 암세포를 죽임으로써 암성 상태가 완화된다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물이 암성 상태를 갖는 환자에게 투여되면 암의 성장 및/또는 전이가 억제된다.
몇몇 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체, 탁산 및 빈카 알칼로이드와 같은 항증식제, 미토마이신 C 또는 독소루비신과 같은 항종양제, 아드레노코르티코스테로이드(프레드니손), 프로게스틴(하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드로프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트), 에스트로겐(디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(타목시펜) 및 안드로겐(테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론)과 같은 호르몬 및 길항제, 방사성핵종, 독소 및 세포독성 약물, 붕소 부가물, 화학요법제, 광역학 요법 염료 및 항생제 또는 이의 병용물과 같은 암 치료를 위한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여된다. 세포에 대해 세포독성 효과를 갖는 다수의 독소 및 세포독성 약물이 당해 기술분야에 공지되어 있으며 이들 중 어느 것도 본원에서 제공되는 방법에 사용될 수 있다. 본 발명에 유용한 공지된 세포독성 약물의 예가 하기 문헌에 열거되어 있다[참조예: Goodman et al., "The Pharmacological Basis of Therapeutics," 제6판, A. G. Gilman et al. 저, Macmillan Publishing Co., New York (1980)]. 이러한 약물에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 미토탄과 같은 부신피질 억제제; 부설판과 같은 알킬 설포네이트; 티오테파와 같은 에틸렌이민 유도체; 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴 및 스트렙토조신과 같은 니트로소우레아; 메토트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 프로카바진과 같은 메틸 하이드라진 유도체; 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 우라실 머스타드 및 클로람부실과 같은 니트로겐 머스타드; 머캅토푸린 및 티오구아닌과 같은 푸린 유사체; 플루오로우라실, 사이타라빈 및 아자리빈과 같은 피리미딘 유사체; 하이드록시우레아와 같은 치환 우레아 화합물; 탁솔; 다카바진과 같은 트리아젠; 및 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드가 포함된다.
아미노글리코시드, 블레오마이신, 세팔로스포린 및 다른 베타-락탐 항생제, 클로람페니콜, 클린다마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 푸시드산, 마크롤라이드, 메트로니다졸, 미트라마이신, 미토마이신, 무피로신, 페니실린, 리파마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린, 트리메토프림 및 베타-락탐 억제제와 같은 당해 기술분야에 공지된 임의의 항생제가 제형에 포함될 수 있다. 세포내 단백질 합성을 방해하는 약물도 본원에서 제공되는 방법에 사용될 수 있는데, 이러한 약물은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있으며, 푸로마이신, 사이클로헥시미드 및 리보뉴클레아제를 포함한다.
본원에서 제공되는 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을, 암 치료를 위한 광역학 요법에서 적합한 비-이온화 및 이온화 방사선과 함께 사용되는 염료와 함께 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 포르피린 및 광역학 요법에서 사용되는 다른 염료가 본원의 방법에 사용될 수 있다. 암 치료를 위한 광역학 요법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다(참조예: 미국 특허 제7,018,395호, 제7,011,812호, 제6,806,284호, 제6,723,750호, 제6,710,066호, 제6,630,128호 및 제6,622,729호).
6. 전립선암의 치료 방법
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 전립선암의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 암의 치료를 위한 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 전립선암은 안드로겐 의존성 전립선암이다. 특정 양태에서, 전립선암은 안드로겐 비의존성 전립선암이다. 특정 양태에서, 전립선암은 안드로겐 비의존성이면서 안드로겐 수용체 의존성인 전립선암이다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물이 전립선암 환자에게 투여되면 암세포를 죽임으로써 전립선암이 완화된다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물이 전립선암 환자에게 투여되면 전립선암의 성장 및/또는 전이가 억제된다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플루타미드, 비칼루타미드 및 닐루타미드, 독소 및 세포독성 약물과 같은 항종양제(이들은 전립선 종양 항원에 접합됨으로써 전립선종양과 선택적으로 반응하도록 표적화될 수 있다), 및 방사성핵종을 포함하는 다른 치료제와 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 전립선암 환자에서 전립선암의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 전립선암의 진행을 지연시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
7. 피임 방법
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 피임 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 피임을 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 남성 환자의 피임 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 정자 생산을 억지시켜 환자의 피임을 유도하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 환자의 정자형성을 억제시킨다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 19-노르테스토스테론, 7α-메틸-19-노르테스토스테론 및 5α-디하이드로-테스토스테론과 같은 안드로겐과 함께 공동 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 AR 길항제인 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 테스토스테론과 함께 공동 투여하는 단계를 포함한다.
8. 호르몬 요법의 제공 방법
특정 양태에서, 본 발명은 환자에게 호르몬 요법을 제공하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을, 안드로겐 수용체 활성을 조절하여 안드로겐-의존성 상태의 변화를 유도하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
9. 폐경기후 상태의 치료 방법
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 폐경기후 상태의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 폐경기후 상태의 치료를 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 방법으로 치료되는 폐경기후 상태에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 성욕 상실, 성활동 감소, 신체적 만족감 저하, 피로 및 안면 홍조가 포함된다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을, 에스트론, 2-하이드록시에스트론, 2-메톡시에스트론, 4-하이드록시에스트론, 15-α-하이드록시에스트론, 16-α-하이드록시에스트론, 16-β-하이드록시에스트론, 에스트라디올(17β-에스트라디올), 2-하이드록시-에스트라디올, 2-메톡시-에스트라디올, 4-하이드록시-에스트라디올, 16-옥소에스트라디올, 에스트리올, 16-에피에스트리올 및 17-에피에스트리올 또는 이의 병용물과 같은 하나 이상의 에스트로겐과 함께 공동 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을, 에스트라디올 발레레이트, 에스트론, 에스트론 설페이트, 에스트론 설페이트 피페라진염 또는 이의 에스테르, 또는 합성 에스트로겐과 같은 하나 이상의 에스트로겐성 화합물과 함께 공동 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을, 알렌드로네이트, 칼시토닌, 클로드로네이트, 클로미펜, 클로미펜 시트레이트, 클로니딘, 접합 에스트로겐, 천연 에스트로겐, 합성 에스트로겐, 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올, 엔클로미펜, 엔클로미펜 시트레이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 노르에틴드론 아세테이트, 파미드로네이트, 프로게스테론, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 주클로미펜, 주클로미펜 시트레이트 및 이의 병용물로부터 선택되는 다른 치료제와 함께 공동 투여하는 단계를 포함한다.
10. 조혈 장애의 치료 방법
본 발명은 환자의 조혈 장애의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 조혈 장애의 치료를 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 조혈 장애에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 빈혈, 백혈병, 및 골수 이식 또는 화학요법/방사선요법에 의해 유발되는 조혈 상태가 포함된다. 본 발명은 적혈구 수의 증가가 필요한 포유동물의 적혈구 수를 증가시키는 방법도 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 적혈구 수를 증가시키기 위한 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 환자의 빈혈, 혈소판 감소증 또는 호중구 감소증의 치료 방법도 제공한다. 당해 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 포유동물의 빈혈, 혈소판 감소증 또는 호중구 감소증의 치료를 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법의 몇몇 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은 적어도 하나의 조혈성 사이토킨의 치료학적 유효량과 함께 공동 투여된다. 몇몇 양태에서, 조혈성 사이토킨은 에리트로포이에틴, 과립구-콜로니 자극 인자, 과립구-대식세포-콜로니 자극 인자, 인터루킨-1, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-7, 인터루킨-9, 인터루킨-11, 대식세포-콜로니 자극 인자, 줄기 세포 인자 및 트롬보포이에틴으로부터 선택된다.
본 발명은 환자의 혈청 EPO 수준을 증가시키는 방법도 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 혈청 EPO 수준을 증가시키기 위한 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
11. 신경퇴행성 질환 및 장애의 치료 방법
몇몇 양태에서, 본 발명은 환자의 신경퇴행성 질환 또는 장애의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 신경퇴행성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병이다. 몇몇 양태에서는, 환자의 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 진행을 지연시키는 방법이 제공된다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 진행을 지연시키기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭의 유효량을 β-아밀로이드의 형성 또는 방출을 억제하는 화합물의 치료학적 유효량과 함께 공동 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
β-아밀로이드의 형성 또는 방출을 억제하는 화합물에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 출원 공개 제2002/0025955호, 제2002/0022621호 및 제2003/0114496호, 및 WO 제03/018543호, WO 제01/53255호, WO 제01/66564호, WO 제01/70677호, WO 제01/90084호, WO 제01/77144호, WO 제02/30912호, WO 제02/36555호, WO 제02/081435호, WO 제02/081433호, WO 제98/28268호, WO 제02/47671호, WO 제99/67221호, WO 제01/34639호, WO 제01/34571호, WO 제00/07995호, WO 제00/38618호, WO 제01/92235호, WO 제01/77086호, WO 제01/74784호, WO 제01/74796호, WO 제01/74783호, WO 제01/60826호, WO 제01/19797호, WO 제01/27108호, WO 제01/27091호, WO 제00/50391호 및 WO 제02/057252호에 기술된 화합물을 포함하는 임의의 공지된 억제제가 당해 방법에 사용될 수 있다.
12. 인지 장애의 치료 방법
본 발명은 환자의 인지 장애의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법도 제공한다. 당해 방법은 인지 장애 환자에게 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 인지 장애를 치료하기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
13. 우울증의 치료 방법
본 발명은 환자의 우울증의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법도 제공한다. 당해 방법은 우울증 환자에게 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 우울증을 치료하기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
14. 비만의 치료 방법
본 발명은 환자의 비만의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법도 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 비만을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서는, AR 효능제인 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 남성 복부 지방과다 환자의 치료에 사용한다. 하나의 양태에서는, AR 길항제인 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 여성 복부 비만 환자의 치료에 사용한다.
15. 인슐린 저항성 및 당뇨병의 치료 방법
본 발명은 환자의 인슐린 저항성의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 인슐린 저항성을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 환자의 2형 당뇨병의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법도 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 2형 당뇨병을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 당해 당뇨병 치료 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭의 유효량을, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 같은 티아졸리딘디온계 약물, 클로르프로파미드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리부라이드 또는 톨부타미드와 같은 설포닐우레아계 약물, 메트포르민, 엑세나타이드, 아카보스, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 톨라자미드 또는 이의 병용물과 같은 항당뇨병 약물의 유효량과 함께 공동 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 인슐린 저항성과 함께 특징적으로 나타나는 환자의 동맥 고혈압, 고인슐린혈증, 고혈당증 또는 이상지질혈증을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법도 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을, 인슐린 저항성과 함께 특징적으로 나타나는 동맥 고혈압, 고인슐린혈증, 고혈당증, 2형 당뇨병 또는 이상지질혈증을 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
16. 성기능 장애의 치료 방법
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 성기능 장애의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 성기능 장애를 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 성기능 장애는 남성의 발기부전이다. 몇몇 양태에서, 성기능 장애는 발기불능이다.
특정 양태에서, 본 발명은 남성 또는 여성 환자의 성욕을 증가시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 성욕을 증가시키기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
17. 관절염성 상태 및 염증 장애의 치료 방법
본 발명은 관절염성 상태 또는 염증 장애의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법도 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 관절염성 상태 또는 염증 장애를 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 관절염성 상태 또는 염증 장애는 골관절염, 베체트병, 낭염, 건염, CPPD 침착 질환, 손목 관절 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 섬유근육통, 통풍, 감염성 관절염, 염증성 장 질환, 소아 관절염, 홍반성 낭창, 라임병, 마르판 증후군, 근염, 골관절염, 불완전 골형성증, 골괴사증, 다발동맥염, 류머티스성 다발성 근육통, 건선성 관절염, 레이노 현상, 반사성 교감신경 위축증, 레이터 증후군, 류머티스성 관절염, 경피증 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 골관절염을 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 골관절염의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법이다. 이러한 방법의 몇몇 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은, 코르티코스테로이드, 세포독성 약물(또는 다른 질환 개선 또는 경감 유도 약물), 금 치료제, 메토트렉세이트, 아스피린, NSAID, COX-2 억제제 및 DMARD(질환-조절 항류머티스 약물)과 함께 공동 투여된다.
대표적인 DMARD에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 레플루노마이드, 오라노핀, 설파살라진, 마이코페놀레이트, 마이오크리신, 사이클로스포린, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 클로람부실, 메토트렉세이트, 미노사이클린, 페니실라민 및 하이드록시클로로퀸이 포함된다. 대표적인 NSAID에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 디클로페낙/미소프로스톨, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트, 메파남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 피록시캄, 나트륨 설린닥 및 톨메틴이 포함된다. 대표적인 COX-2 억제제에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브가 포함된다.
18. 지질 프로파일의 개선 방법
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 지질 프로파일을 개선시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 지질 프로파일을 개선시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은, 이에 제한되는 것은 아니지만, β-하이드록시-β메틸부티르산, 락토페린, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람, 니코틴산, 피브린산(예: 겜피브로질, 페노피브레이트 및 클로피브레이트) 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 세리바스타틴)와 같은 항콜레스테롤제 또는 지질 강하제 등의 다른 약제와 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 환자의 순환 지질 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 순환 지질 수준을 감소시키기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
19. 죽상경화증의 치료 방법
특정 양태에서, 본 발명은 죽상경화증, 및 심혈관 장애, 뇌혈관 장애, 말초혈관 장애 및/또는 장관혈관 장애를 포함하는 이의 관련 질환의 발병을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 단독으로 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 화합물과 함께 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
20. 안드로겐 저하와 관련된 상태의 치료 방법
특정 양태에서, 본 발명은 남성 환자의 경우와 같은 안드로겐 저하와 관련된 상태의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 안드로겐 저하와 관련된 상태를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 상태는 피로, 우울증, 성욕 감퇴, 성기능 장애, 발기부전, 성선기능저하증, 골다공증, 탈모, 비만, 근육감소증, 골감소증, 양성 전립선 비대증, 빈혈, 기분 및 인지 변화, 및 전립선암으로부터 선택된다.
21. 안드로겐 결핍과 관련된 상태의 치료 방법
특정 양태에서, 본 발명은 여성 환자의 경우와 같은 안드로겐 결핍과 관련된 상태의 발생을 치료, 예방, 억지, 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 하나 이상의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 환자의 안드로겐 저하와 관련된 상태를 치료하기 위한 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 상태는 성기능 장애, 성욕 감퇴, 근육감소증, 골감소증, 골다공증, 인지 및 기분 변화, 우울증, 빈혈, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암으로부터 선택된다.
J. 병용 요법
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 공동 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 치료제는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 약제학적 조성물과 같은 질환 또는 상태를 치료하도록 고안된다. 특정 양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 치료제는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 다른 질환 또는 상태를 치료하도록 고안된다. 특정 양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 치료제는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 원치 않는 효과를 치료하도록 고안된다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 상기 다른 치료제의 원치 않는 효과를 치료하기 위해 또다른 치료제와 함께 공동 투여된다.
특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제는 동시에 투여된다. 몇몇 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제는 상이한 시간에 투여된다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제는 단일 제형으로 함께 제조된다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제는 따로따로 제조된다.
본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물과 함께 공동 투여될 수 있는 치료제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 진통제(예: 아세트아미노펜); 비-스테로이드 항염증 약물을 포함하는 항염증제(예: 이부프로펜, COX-1 억제제 및 COX-2 억제제); 살리실레이트; 항생제; 항바이러스제; 항진균제; 항당뇨병제(예: 비구아나이드, 글루코시다제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아 및 티아졸리딘디온); 아드레날린성 개질제; 이뇨제; 호르몬(예: 동화성 스테로이드, 안드로겐, 에스트로겐, 칼시토닌, 프로게스틴, 소마토스탄 및 갑상선 호르몬); 면역-조절자; 근육 이완제; 항히스타민; 골다공증 약물(예: 비스포스포네이트, 칼시토닌 및 에스트로겐); 프로스타글란딘, 항신생물제; 정신요법제; 진정제; 항체; 및 백신이 포함된다.
다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물과 함께 공동 투여될 수 있는 치료제의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다른 핵 호르몬 수용체 조절자, 또는 항당뇨병제; 항골다공증제; 항비만제; 항염증제; 항불안제; 항우울증제; 항고혈압제; 항혈소판제; 항혈전제 및 혈전용해제; 심장 글리코시드; 콜레스테롤/지질 강하제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제; 포스포디에스테라제 억제제; 단백질 티로신 키나제 억제제; 갑상선 모사물(갑상선 수용체 효능제 포함); 동화성 약물; HIV 또는 AIDS 요법제; 알츠하이머병 및 다른 인지 장애의 치료에 사용되는 요법제; 수면 장애의 치료에 사용되는 요법제; 항증식제; 항종양제; 비스포스포네이트; 에스트로겐; SERM; 항에스트로겐; 카텝신 억제제; αvβ3 인테그린 수용체 길항제; 칼시토닌; PPARγ 억제제; 오스테오프로테게린; 및 양성자 펌프 억제제를 포함하는, 앞서 언급된 장애의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제가 포함된다.
K. 실시예
달성된 실험 및 결과를 포함하는 하기의 실시예는 단지 설명을 위한 목적으로 제공되고 청구된 주요 요지를 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다.
실시예 1
화합물 101
Figure pct00014
화합물 102
Figure pct00015
R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(화합물 101) 및 4-(2((R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(화합물 102)
THF 중의 D-프롤리놀, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 및 트리에틸아민의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 당해 반응 혼합물을 표준 후처리하여 적당한 수율로 R-4-(2-하이드록실메틸피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 수득하였다. 중간체 알콜을 삼산화황 피리딘 착물로 산화시켜 R-4-(2-포밀-피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 수득하였다. 알데하이드 중간체를 트리메틸(트리플루오로메틸)-실란으로 처리하여 2개 부분입체이성체의 혼합물을 수득하였다. HPLC 분리하여 순수한 형태의 화합물 101 및 102를 수득하였다.
Figure pct00016

실시예 2
화합물 103
Figure pct00017
화합물 104
Figure pct00018
R,R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-메틸피롤리디닐)-2-트리플루오로-메틸벤조니트릴(화합물 103) 및 4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5(R)-메틸피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(화합물 104)
화합물 103 및 104는 출발 물질로서 D-피로글루탐산을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00019

실시예 3
화합물 105
Figure pct00020
화합물 106
Figure pct00021
R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴(화합물 105) 및 4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴(화합물 106)
화합물 105 및 106은 출발 물질로서 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 4
화합물 107
Figure pct00022
화합물 108
Figure pct00023
R,R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-메틸피롤리디닐)-2- 클로로벤조니트릴(화합물 107) 및 4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5(R)-메틸피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴(화합물 108)
화합물 107 및 108은 출발 물질로서 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00024

실시예 5
화합물 109
Figure pct00025
화합물 110
Figure pct00026
R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로-3-메틸-벤조니트릴(화합물 109) 및 4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리디닐)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴(화합물 110)
화합물 109 및 110은 출발 물질로서 2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조니트릴을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure pct00027

실시예 6 - 공동-형질감염 분석 - AR 효능제/길항제 활성
화합물 102 (4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴)이 유전자 발현을 유도하는 AR의 능력을 활성화시키거나 억제하는 능력은 공동형질감염 분석을 사용하여 평가하였다.
CV-1 세포(아프리카 그린 몽키 신장 섬유아세포(African green monkey kidney fibroblast))를 10% 챠콜 수지-박리 태아소 혈청이 보충된 둘베코 변형 이글 배지의 존재하에 배양하고 형질감염 하루 전에 96웰 미세역가 플레이트에 이전시켰다.
CV-1 세포를 하기의 플라스미드: pShAR (5 ng/웰), MTV-LUC 리포터 (100 ng/웰), pRS-β-Gal (50 ng/웰) 및 충전제 DNA (pGEM; 45 ng/웰)를 사용하여 문헌[참조: Berger et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 733 (1992)]의 과정에 따라 인산칼슘 공침전에 의해 일시적으로 형질감염시켰다. 수용체 플라스미드인 pRShAR은 SV-40 프로모터의 항상성 조절하에 사람 AR을 포함하고 이는 문헌[참조: J.A. Simental et al., "Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor", J. Biol. Chem. 266: 510 (1991)]에서 보다 완전하게 기재되어 있다. 수용체 플라스미드 MTV-LUC는 마우스 유방 종양 바이러스(MTV) 장 말단 반복체인 안드로겐 반응 요소를 함유하는 조건적 프로모터의 조절하에 있는 반딧불이 루시퍼라제(LUC)에 대한 cDNA를 함유한다[문헌참조: Berger et al. supra]. 또한, 이.콜라이 β-갈락토시다제(β-Gal)의 구성적 발현을 암호화하는 pRS-β-Gal이 형질감염 효율 및 화합물 독성의 평가를 위한 내부 대조군으로서 포함되었다.
형질감염시킨 지 6시간 후에 배지를 제거하고 세포를 인산 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 10-12 내지 10-5 M의 농도 범위의 표준 화합물(예를 들어, PR 효능제로서 프로게스테론, PR 길항제로서 미페프리스톤((11β,17β)-11-[4-(디메틸아미노)-페닐]-17-하이드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온: RU486; Roussel Uclaf); AR 효능제로서 디하이드로테스토스테론 (DHT; Sigma Chemical) 및 AR 효능제로서 2-OH-플루타미드(2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-프로판아미드의 활성 대사물; 쉐링-플라우(Schering-Plough)); ER 효능제로서 에스트라디올(Sigma) 및 ER 길항제로서 ICI 164,384(N-부틸-3,17-디하이드록시-N-메틸-(7-알파,17-베타)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7-운데카나미드; ICI 아메리카스(Americas)); GR 효능제로서 덱사메타손(Sigma) 및 GR 길항제로서 RU486; 및 MR 효능제로서 및 MR 길항제로서 스피로놀락톤((7-알파-[아세틸티오]-17-알파-하이드록시-3-옥소프레근-4-엔-21-카복실산 감마-락톤; Sigma)) 및/또는 화합물 102를 함유하는 배지를 세포에 첨가하였다. 3개 내지 4개의 복제물을 각각의 샘플에 대해 사용하였다. 형질감염 및 후속 과정은 Biomek 1000 자동화 실험실 워크스테이션 상에서 수행하였다.
40시간 후, 당해 세포를 PBS로 세척하고 트리톤 X-100 기본 완충액으로 용해시키고 발광측정기 및 분광측정기를 각각 사용하여 LUC 및 β-Gal 활성에 대해 분석하였다. 각각의 복제물에 대해, 정규화된 반응(NR)을 다음과 같이 계산하였다:
Figure pct00028
NR의 평균 및 당해 평균의 표준 오차(SEM)을 계산하였다. 데이터를 용량-반응 곡선의 범위에 걸쳐 표준 화합물과 대비되는 화합물의 반응으로서 플롯팅하였다. 효능제 실험을 위해, 최대 반응의 50%를 나타내는 유효 농도(EC50)를 정량하였다. 효능제 효율은 PR, AR, ER, GR 또는 MR에 대한 표준 효능제에 의한 최대 LUC 생산에 상대적인 LUC 발현의 함수(%)이다. 길항제 활성은 AR 효능제로서 고정된 양의 DHT 및 PR 효능제로서 프로게스테론의 존재하에 EC50 농도에서 LUC 발현 양을 시험함에 의해 결정하였다. 표준 효능제에 의해 유도된 LUC 발현의 50%를 억제하는 화합물의 농도를 정량하였다(IC50). 또한, 길항제의 효능은 최대 억제의 함수(%)로서 결정하였다.
화합물 102는 hAR의 내인성 발현을 갖는 MDA-MB-453 세포의 루시퍼라제 활성에서 농도 의존성 증가를 나타냈다. 화합물 102는 EC50 농도(1nM)의 DHT의 존재하에 시험되는 경우 루시퍼라제 활성에서 농도 의존성 감소를 나타내지 않았다. 화합물 102는 hAR의 잠재적인 활성화제인 것으로 밝혀졌고 EC50은 3.1nM이고 발현되는 경우 효율은 AR에 대한 천연 리간드인 디하이드로테스토스테론(DHT, 2nM의 EC50 및 100%의 효율)에 비해 59%이다. 다른 핵 수용체 의한 전사를 활성화시키는 화합물 102의 능력을 평가하였다. 효능제 활성은 당해 핵 수용체에 대한 적당한 표준 효능제와 대비하여 결정하였다. 화합물 102는 이것이 매우 약하게 hRXRα를 활성화시키는 것을 제외하고는 평가된 다른 핵 수용체 (hPR-B, hGR, hMR, hERα, hRARα, hLXRα, hFRα, hPPARα, hPPARγ, hPPARδ)를 통해 트랜스활성화(효능제 활성을 입증하는)시키지 않았다. 화합물 102는 hGR의 덱사메타손-유도된 활성화를 길항시켰고(IC50 1.6μM, 60%) hPR-B의 프로게스테론-유도된 활성화를 길항시켰지만(IC50 280nM, 74%), hERα 또는 hMR의 활성화를 길항시키지 않았다.
실시예 7 - 수용체 결합 분석
수용체 단백질의 제조
사람 안드로겐 수용체(hAR)를 암호화하는 cDNA를 포함하는 배큘로바이러스 발현 플라스미드는 표준 기술을 사용하여 제조하였다. 당해 발현 플라스미드를 사용하여 스포도프터 프루기페르다(Spodopter frugiperda)-21(Sf-21)세포를 형질감염시켰다. 비감염된 Sf-21 세포의 현탁 배양물을 1.2 x 106 세포/mL의 밀도로 성장시킴에 이어서 감염 다중도 2에서 hAR cDNA를 포함하는 재조합 바이러스로 감염시켰다. 당해 감염된 Sf-21 세포를 48시간 동안 배양함에 이어서 40℃에서 10분 동안 1000 x g에서 원심분리하여 수거하였다. 수득한 세포 펠릿을 용해 완충액(50mM 인산칼륨 완충액, pH 7.0, 10mM 모노티오글리세롤, 5mM DTT, 20mM 나트륨 몰리브데이트, 1mM PMSF, 1 μg/mL 아프로티닌 및 10 μg/mL 류펩틴)중에 재현탁시키고 빙상에서 15분 동안 배양하였다. 재현탁된 세포 펠릿을 다운스(Dounce) 파쇄기 및 B 페슬(pestle)을 사용하여 파쇄시켰다. 2 M KCl의 용적을 파쇄된 세포 펠릿에 첨가하여 최종 농도가 0.4 M이 되게한다. 수득한 수용체 용해물을 40℃에서 60분 동안 100,000 x g에서 원심분리하고 결합 분석에 사용하기 위해 저장하였다.
결합 분석
결합 분석 샘플을 40℃에서 96웰 포맷의 별도의 소형 튜브에서 제조하였다. 각각의 결합 분석 샘플을, 50 μg의 수용체 용해물; 50-100Ci/mmol에서 2 내지 4nM의 [3H]-디하이드로-테스토스테론; 및 표준 화합물 또는 시험 화합물을 함유하는 250 μL의 수용체 분석 완충액(10% 글리세롤, 25 mM 인산나트륨, 10 mM 플루오르화칼륨, 10 mM 나트륨 몰리브데이트, 0.25 mM CHAPS, 2 mM DTT 및 1 mM EDTA, (pH 7.5로 조정됨))의 용적에서 제조하였다. 각각의 표준 화합물 및 시험 화합물을 3.2 x 10-10 내지 10-5 M 범위에 이르는 다양한 농도에서 분석하였다. 각각의 표준 화합물 및 각각의 시험 화합물의 각각의 농도를 3회 분석하였다. 당해 분석 샘플을 40℃에서 16시간 동안 배양하였다.
배양한 후, 분석 완충액중의 200μL의 6.25% 하이드록실아파타이트를 각각의 분석 샘플에 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 이어서 당해 분석 샘플을 원심분리하고 상청액을 버렸다. 수득한 펠릿을 DTT가 부재인 분석 완충액으로 2회 세척하였다. 각각의 세척된 펠릿의 분당 계수(CPM)의 방사선활성을 액체 섬광 계수기(MicroBeta™, Wallach)로 측정하였다.
비특이적 결합에 대해 보정한 후, IC50 값을 곡선 피팅용의 시판되는 소프트웨어(예를 들어, Xlfit 곡선 피팅 소프트웨어(curve fitting software), IDBS Scientific Products, Guildford, UK)에 제공된 바와 같은 4-파라미터 피트를 사용하여 측정하였다. 전형적으로 모든 4개의 파라미터를 유동적으로 하여 수렴에 대해 최상의 피트가 되게 하였다. Ki 값은 각각의 특이적 리간드에 대해 이전에 측정된 Kd 값을 사용하여 쳉-프루소프 방정식을 IC50 값에 적용하여 측정하였다.
화합물 102, 및 R,R-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-일]-에탄올(LG0893410) 및 S,R-2,2,2-트리플루오로-1-[1-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-일]-에탄올(LG0893411)을 포함하는 기타 안드로겐 조절 화합물은 hAR에 결합하는 이들의 능력에 대해 시험하였다.
Figure pct00029
화합물 102는 일관되게 보다 높은 효능을 입증하였고 Ki는 0.9nM이고 배큘로바이러스 발현된 hAR 단백질에 결합하는 것에 대해 LG0893410 (Ki 2.5 nM) 및 LG0893411 (Ki 5.7 nM)보다 3 내지 6배 높았다. 보다 높은 효능은 화합물 102가 동일한 치료학적 효과를 달성하기 위해 보다 낮은 용량으로 투여될 수 있음을 시사한다.
실시예 8 - hAR 반응성 루시퍼라제 리포터의 활성화
기능적 분석을 수행하여 사람 세포주에서 내인성 사람 안드로겐 수용체(hAR)를 통한 유전자 발현을 조절하는 시험 물질의 능력을 측정하였다. 루시퍼라제 리포터 분석을 사용하여, 반딧불이 루시퍼라제에 대한 cDNA를 함유하는 안드로겐 반응성 루시퍼라제 리포터로 형질감염된 내인성으로 발현된 hAR을 함유하는 사람 세포주(MDAMB-453 세포)에서 hAR-조절된 유전자 발현을 활성화시키는 시험 화합물의 능력을 설정하였다. MDA-MB-453 세포를 AR (MMTV-LUC)에 의해 인지되는 호르몬 반응 요소를 함유하는, 조건적 프로모터의 조절하에 있는 반딧불이 루시퍼라제(LUC)에 대한 cDNA를 함유하는 플라스미드 및 형질감염 효율의 정규화를 위한 P-갈락토시다제 발현 플라스미드(pRS-β-Gal)로 형질감염시켰다. 당해 수용체 플라스미드 MMTVLUC는 hAR에 의해 인지되는 호르몬 반응 요소를 함유하는 마우스 유방 종양 바이러스(mouse Mammary Tumor Virus (MMTV)) 장 말단 반복체(Long Terminal Repeat) (LTR) 조건적 프로모터를 함유한다. 루시퍼라제 반응은 다음과 같이 계산하였다:
루시퍼라제 반응/β-gal 비율
(여기서, 루시퍼라제 반응은 상대적 루시퍼라제 유니트(RLU)이고, β-gal 비율은 β-gal O.D.415/ β-Gal 배양시간(분)이다)
각각의 화합물 농도에서 정규화된 반응의 평균치를 계산하였다. 최대 반응의 50%를 나타내는 유효 농도(EC50)는 농도 반응 곡선의 중간점을 거치는 2개의 농도 사이에 외삽함에 의해 각각의 화합물에 대해 측정하였다. 시험 화합물에 대한 효능제 효능은 표준 효능제 DHT에 의해 최대 정규화된 반응과 비교하여 정규화된 반응의 %로서 계산하였다.
각각의 화합물 102, LG0893410 및 LG0893411은 AR 의존성 유전자 발현을 활성화시켰다. 2.8nM의 EC50을 갖는 화합물 102는 hAR 반응성 루시퍼라제 리포터를 활성화시키는데 있어서 LG0893410 (EC50 24.2 nM) 및 LG0893411 (EC50 35.0 nM)보다 8.5배 내지 12.5배 더 강력하였다. 보다 높은 효능은 화합물 102가 동일한 치료학적 효과를 달성하기 위해 보다 낮은 용량으로 투여될 수 있음을 지적한다.
실시예 9 - 공동-형질감염 분석에서 hAR의 활성화
루시퍼라제 리포터 공동-형질감염 분석을 또한 사용하여 hAR 조절된 유전자 발현을 활성화시키는 본원에 제공된 화합물의 능력을 평가하였다. 화합물 102; 및 LG0893410 및 LG0893411을 포함하는 기타 안드로겐 수용체 조절제를 분석하여, 아프리카 몽키 신장으로부터 유래하고 내인성 AR이 부재인 CV-1 세포를 사람 AR에 대한 cDNA를 함유하는 발현 플라스미드 (pRShAR) 및 안드로겐 반응성 루시퍼라제 리포터 플라스미드(MMTV-LUC)로 형질감염시킴에 의해 hAR 조절된 유전자 발현을 활성화시키는 이들의 능력을 평가하였다. CV-1 세포는 비-리포좀성 제형인 FuGENE 6 형질감염 시약을 사용하여 형질감염 효율의 정규화를 위해 pRShAR, a P-갈락토시다제 발현 플라스미드(pRS-β-Gal) 및 리포터 플라스미드 MMTV-LUC로 형질감염시켰다.
화합물의 각각의 농도에서 정규화된 반응의 평균값을 계산하였다. EC50을 각각의 화합물에 대해 측정하고 시험 화합물에 대한 효능제 효능을 표준 효능제 DHT에 의한 최대 정규화된 반응과 비교하여 정규화된 반응의 %로서 계산하였다.
각각의 화합물 102, LG0893410 및 LG0893411은 공동-형질감염 분석에서 hAR을 활성화시켰다. 4.4nM의 EC50을 갖는 화합물 102는 LG0893410 (EC50 13.0 nM) 및 LG0893411 (EC50 23.3 nM)보다 hAR을 활성화시키는데 있어서 3배 내지 5배 더 강력하였다. 보다 높은 효능은 화합물 102가 동일한 치료학적 효과를 달성하기 위해 보다 낮은 용량으로 투여될 수 있음을 지적한다.
실시예 10 - 골격 α-액틴 프로모터 분석
화합물 102를 시험하여 골격 α-액틴 프로모터 분석을 사용하여 사람 골격 α-액틴을 활성화시키는 이의 능력을 측정하였다. 마우스 근육 세포주(C2C12)는 사람 AR 발현 플라스미드; 및 루시퍼라제 cDNA의 α-액틴 프로모터 상류를 함유하는 루시퍼라제 리포터로 일시적으로 형질감염시켰다. C2C12 세포(5 x 105의 농도에서)를 T25 플라스크에 씨딩하고 24시간 동안 배양하였다. 당해 세포는 트립신을 사용하여 수거하고 96웰 프렐이트에 웰당 6000개 세포로 씨딩하였다. 동일한 날에, 비-리포좀성 제형인 FuGENE 6 시약(Roche, Indianapolis, IN)을 세포의 형질감염을 위해 사용하였다. 각각의 웰에 45.5 ng의 골격 α-액틴-LUC 리포터 플라스미드, 캐리어 DNA로서 4.55 ng pRShAR 및 5 ng pRS-BG를 첨가하였다. 형질감염 24시간 후, 상이한 농도의 용매화된 화합물 (10-10 내지 10-6 M)을 당해 세포에 3회 첨가하고 당해 세포를 24시간 동안 배양하였다. 당해 배지를 흡인 제거하고 세포를 세제 함유 완충액으로 용해시켰다. 각각의 웰에 루시퍼라제 분석 완충액을 첨가한 후, 세포를 발광측정기를 사용하여 루시퍼라제 활성에 대해 분석하여 전사적 활성화 수준을 측정하였다. 최대 반응(EC50)의 50%를 나타내는 유효 농도는 농도 반응 곡선의 중간점을 가로지르는 2개의 농도 사이에 외삽함에 의해 화합물에 대한 농도 반응 곡선으로부터 측정하였다. 시험 화합물에 대한 효능제 효능은 표준 효능제 DHT에 의한 최대 루시퍼라제 반응과 비교하여 루시퍼라제 반응의 %로서 계산하였다.
화합물 102는 농도 의존성 방식으로 골격 α-액틴 프로모터 활성을 자극하였다. 1 x 10-7 M의 농도에서, 화합물 102는 비히클 대조군과 비교하여 프로모터 활성을 약 17.5배 증가시켰다. 화합물 102는 DHT만큼 강력하지 못하였지만 동등하게 효과적이었다. 화합물 102는 평균 EC50이 8.7 nM (DHT ∼ 1 nM)이고 효능이 DHT의 93%이도록 골격 α-액틴 프로모터를 활성화시켰다. 화합물 102는 근육 세포에서 골격 α-액틴 프로모터 활성의 강한 AR-매개된 자극을 나타내고 이는 당해 화합물이 전사 수준에서 골격 α-액틴 생산을 상향 조절할 가능성이 있음을 지적한다. 화합물 102는 DHT와 유사한 방식으로 근육 세포에서 α-액틴 프로모터 활성을 자극하고 매우 강력하고(8.7 nM) 효과적이다(DHT와 비교하여 93%).
근육 세포를 자극하는 화합물 102의 능력을 LG0893410 및 LG0893411을 포함하는 기타 안드로겐 조절 화합물과 비교하였다. 화합물 102는 LG0893410 및 LG0893411보다 근육 세포를 자극하는데 5 내지 10배 이상 강력한 것으로 밝혀졌고 LG0893410의 45.2nM 및 LG0893411의 85.6nM과 비교하여 8.7nM의 EC50 값을 갖는다. 화합물 102는 또한 근육 세포를 자극하는데 있어서 거의 안드로겐 효능제 DHT만큼 효과적이었고(DHT의 93%) LG0893410 및 LG0893411은 근육 세포에서 α-액틴 유전자 전사를 자극하는데 있어서 훨씬 덜 효과적(각각 43% 및 59%의 효능을 가짐)이었다.
실시예 11 - IL-6 프로모터 억제 분석
IL-6은 중요한 골 재흡수 인자이다. IL-6의 과발현은 생체내에서 심각한 골 손실을 유발할 수 있다. 골 세포에 의한 IL-16 생산의 감소는 골 재흡수를 감소시킴에 의해 치료학적으로 이로울 것이다. 화합물 102; 및 안드로겐 수용체 조절제LG0893410 및 LG0893411을 시험하여, 공동형질감염 분석을 사용하여 Saos-2 사람 골아세포에서 TNFα-IL-1β-유도된 IL-6 프로모터 활성을 억제하는 이들의 능력을 측정하였다. 사람 골아세포주(Saos-2)는 사람 AR 발현 플라스미드; 및 루시퍼라제 cDNA의 IL-6 프로모터 상류를 함유하는 루시퍼라제 리포터 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. Saos-2 세포를 96웰 플레이트에서 웰당 6000개 세포로 씨딩하였다. 동일한 날에, 비리포좀성 제형인 FuGENE 6 시약(Roche, Indianapolis, IN)을 세포의 형질감염을 위해 사용하였다. 각각의 웰에 3.6 μg의 IL-6-LUC 리포터 플라스미드 및 0.7μg의 pCMV-hAR을 첨가하였다. 형질감염 24시간 후, DMEM(둘베코 최소 필수 배지)중에서 상이한 농도의 용매화된 화합물(10-11 내지 10-6 M)을 세포에 3회 첨가하고 당해 세포를 24시간 동안 배양하였다. 루시퍼라제의 발현은 사이토킨 종양 괴사 인자 α(TNFα; 10ng/mL) 및 인터루킨-1 베타(IL-1β, 1 ng/mL)로 자극하였다. 당해 배지를 흡인제거하고 당해 세포를 세제 함유 완충액으로 용해시켰다. 각각의 웰에 루시퍼라제 분석 완충액을 첨가한 후, 당해 세포를 발광측정기를 사용하여 루시퍼라제 활성에 대해 분석하여 전사 활성화 수준을 측정하였다. 최대 반응의 50%를 나타내는 유효 농도(EC50)를 농도 반응 곡선의 중간점을 가로지르는 2개 농도 사이에 외삽함에 의해 화합물에 대한 농도-반응 곡선으로부터 측정하였다. 시험 화합물에 대한 효능제 효능은 표준 효능제 DHT에 의한 최대 루시퍼라제 반응과 비교하여 루시퍼라제 반응의 %로서 계산하였다.
모든 3개의 시험 물질은 사람 골 세포에 의한 IL-6 생산을 억제하는데 있어서 DHT와 비교하여 완전한 효능제였다. 10-11 내지 10-6 M의 농도로 화합물 102의 첨가는 TNFα 및 IL-1β의 부재하에 관찰되는 수준으로 IL-6 프로모터 활성의 농도-의존성 억제를 유도하였다. 화합물 102는 Saos-2 사람 골아세포에서 TNFα-IL-1β-유도된 IL-6 프로모터 활성의 강력하고 효과적인 AR 매개 억제를 나타내었다. 화합물 102는 고도로 효능적인 것으로 밝혀졌고 평균 IC50이 0.40nM이고(DHT는 평균 IC50이 0.03nM이고, LG0893410은 평균 IC50이 1.20nM이고 LG0893411은 평균 IC50이 1.50nM이다) 화합물 102는 DHT의 97%의 효율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물 102는 DHT와 유사한 방식으로 IL-6 프로모터 활성을 억제하고 LG0893410 및 LG0893411보다 3 내지 4배 더 강력하다. 이들 결과는 화합물 102가 전사 수준에서 IL-6 생산을 하향 조절함을 시사한다. 화합물 102는 골아세포에 의한 IL-6 생산을 억제하기 때문에 골 재흡수를 감소시킴에 의해 골에 대한 생체내 효과에 이로울 것으로 예상된다.
실시예 12 - 간 마이크로좀에서 대사적 안정성
간 마이크로좀은 사이토크롬 P450, 플라빈 모노옥시게나제 및 UDP 글루쿠로닐 트랜스퍼라제와 같은 약물 대사 효소를 함유하는 세포하 분획물이다. 약물의 제거가 주로 대사에 의해 발생하는 경우, 대사 경로는 약물의 안전성 및 효능에 상당한 영향을 줄 수 있고 따라서 약물 사용 지침에 영향을 미친다. 래트 간 마이크로좀은 약물 대사의 측정을 위해 통상적으로 사용되는 동물 모델이다(문헌참조: Shayeganpour et al., Drug Metab Dispos 34 (1): 43-50 (2006)).
화합물 102의 대사는 래트 간 마이크로좀에서 평가하였다. 당해 대사는 25 μL의 보조인자(100 mM의 글루코스 6-포스페이트, 20 mM의 NADP, 20 mM의 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제, 및 63 mM의 UDPGA)를 100mM 포스페이트 완충액(pH 7.4)중에 제조된 5 mg/mL의 래트 간 마이크로좀 50 μL 및 0.59 mM의 화합물 102 425 μL를 함유하는 웰에 37℃에서 첨가하여 개시하였다. 0, 5, 10 및 20분에서, 샘플 60 μL 적정액을 인출하였다. 샘플중에 잔류하는 대사되지 않은 시험 물질을 HPLC 및 질량 분광측정기를 사용하여 측정하고 화합물의 분해에 대한 반감기를 곡선 피팅을 사용하여 분으로 계산하였다. 화합물 102에 대해, 반감기는 44.5분(3회 측정을 사용한 각각의 실험과 함께 2개의 실험에서 결정된 평균치)인 것으로 측정되었고, 이는 화합물 102가 단지 느리게 대사되기 때문에 높은 대사적 안정성을 가짐을 입증한다.
높은 대사적 안정성은 경구 생물유용성을 촉진시키고 치료학적 유효량의 투여 후 생성된 생체이물성 대사물의 양을 감소시킨다. 높은 대사적 안정성은 전신 투여용으로 의도된 약물에 대해서 바람직하고 예를 들어, 하기와 같은 질환 또는 병태를 치료하기 위한 사례에서 바람직할 것이다: 재생불량성 빈혈; 식욕부진; 염증성 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염 및 통풍을 포함하는 관절염; 동맥경화증; 죽상경화증; 전이성 골 질환을 포함하는 골 질환; 골절 수복의 가속화 및/또는 조골세포의 자극 및/또는 골 재형성의 자극 및/또는 연골 성장의 자극에 의한 것과 같은 골 손상 또는 골절; 신연 골형성술; 골 질량, 밀도 또는 성장의 감소; 글루코코르티코이드 투여에 의해 유발된 것과 같은 골 약화; 근골격 장애(예: 노인의 경우); 악액질; 유방암 및 골육종을 포함하는 암; 심장 기능장애(예: 판막 질환, 심근 경색, 심장 비대 또는 울혈성 심부전과 관련된 심장 기능장애); 심근증; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용; 크론병; 크론병과 관련된 성장 지연; 단장 증후군; 과민성 장 증후군; 염증성 장 질환; 궤양성 대장염; 인지 저하 및 장애; 치매; 단기 기억 상실증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염; 폐 기능 저하; 기종; 남녀의 성욕 감퇴; 우울증; 신경과민, 자극과민 및/또는 스트레스; 정신력 저하 및 낮은 자존감(예: 동기부여/적극성); 이상지질혈증; 발기부전; 허약; 노인의 노화-관련 기능 감소("ARFD"); 성장 호르몬 결핍; 조혈 장애; 호르몬 대체(남녀); 고콜레스테롤혈증; 고인슐린혈증; 고지혈증; 고혈압; 고안드로겐혈증; 성선기능저하증(일차성 및 이차성 포함); 저체온증(마취 후의 저체온증 포함); 발기불능; 인슐린 저항성; 2형 당뇨병; 지방이영양증(프로테아제 억제제와 같은 HIV 또는 AIDS 요법제 투여 환자의 경우 포함); 남성 갱년기; 대사 증후군(X 증후군); 근육 강도 및/또는 기능의 손실(예: 노인의 경우); 근이영양증; 수술후 근육 손실(예: 수술후 재활); 근위축증(예: 물리적 비활동, 장기 요양, 또는 미세중력과 같은 체중압박의 감소 상태로 인한 근위축증); 신경퇴행성 질환; 신경근육 질환; 혈소판 수 감소; 혈소판 응집 장애; 비만; 골다공증; 골감소증; 글루코코르티코이드-유도된 골다공증; 골연골 이형성; 치주 질환; 월경전 증후군; 여성의 폐경기후 증후군; 리벤 증후군; 류머티스성 질환; 근육감소증; 남녀의 성기능 장애(예: 발기부전, 성충동 감소, 성적 만족감, 성욕 감퇴); 성장 호르몬 결핍 아동, 및 만성 질환 관련 저신장 및 비만 관련 성장 지연을 포함하는 생리적 저신장; 치아 손상(치아 수복 또는 성장의 가속화에 의한 치아 손상); 혈소판 감소증; 질 건조증; 위축성 질염; 심실 기능이상; 골절에 속발된 소모증, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 간 질환, AIDS, 체중 감소, 암 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 이화 상태(예: 혼수 상태), 섭식 장애(예: 식욕부진), 화학요법, 다발 경화증 또는 다른 신경퇴행성 장애와 관련된 소모증을 포함하는 소모증.
실시예 13 - 생체내 분석 - 거세된 성숙 수컷 래트
거세된 수컷 스프라그-돌리 래트 모델을 사용하여 성숙 수컷 래트에서 부속생식기관, 골, 혈청 고나도트로핀 수준 및 횡문근을 포함하는 다양한 생식성 고나도트로핀 및 골근육 종점에 대한 화합물 102의 효과를 평가하였다.
당해 분석에서, 2월령의 래트를 1주일 동안 비바리움에 순응시켰다. 이러한 순응 기간 후, 래트를 이소플루란 마취하에 수술적으로 거세시키고 14일 동안 처리하지 않고 방치하였다. 14일 후, 동물을 그룹별로 나누고 평균 체중에 통계적으로 유의적인 차이가 관찰되지 않도록 한다. 래트는 수술한 날로부터 14일 후 처리하기 시작한다. 가상(sham)-수술되고 거세된 래트는 비히클로 처리하고 대조군으로서 사용하였다. 상이한 시험 그룹은 다양한 용량의 화합물 102(경구로(구강으로) 0.03 내지 100 mg/kg/하루)로 처리하였다. 용량은 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 및 100 mg/kg/하루를 포함하였다. 비스테로이드성 안드로겐성 약물인 오스타린(Evans et al., J Clin Oncology 25: 9119 (2007))은 비교군인 다른 시험 그룹과 유사한 용량으로 투여하였다. 14회 투여 후, 정맥 혈액을 투여 후 0, 1, 2, 4 및 6시간째에 채혈하였다. 당해 혈액 샘플을 EDTA-함유 튜브(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)에 수거하였다. 마지막 투여한 지 대략 24시간 후, 동물을 안락사시키고 정액 소낭, 복부 전립선, 항문거근, 포피선 및 혈액 샘플을 부검시에 수거하였다.
A. 혈청 및 혈장 수거
혈청의 경우, 전혈(5 mL)을 진공 튜브 (Becton Dickinson)에 수거하고 혈액 샘플이 실온에서 약 2시간 동안 응고되도록 하였다. 혈청을 30분 동안 2500 rpm에서 원심분리하여 분리하고 수거하고 동결시켰다(-80℃). 혈장의 경우, 전혈을 4℃에서 5분 동안 1000x g에서 원심분리하여 EDTA 함유 튜브에 수거하였다. 혈장 샘플을 -20℃에서 저장하였다.
B. 샘플 제조
모든 투여 제형의 제조를 위해, 투여될 최고 농도용의 적당량의 시험 화합물(화합물 102)을 칭량하였다. 당해 화합물을 제형 비히클(5% 트윈®-80 폴리소르베이트, 90% PEG-400 폴리에틸렌 글리콜 및 5% PVP-K30 폴리비닐피롤리돈)에 현탁시켰다. 당해 현탁액을 15분 동안 초음파 처리하고 수득한 제형을 비히클을 사용하여 희석시켜 적당한 용적 및 농도의 투여 물질을 수득함으로써 1 mL/kg 체중의 투여 용적을 달성한다.
C. 황체 호르몬(LH) 방사선면역분석
혈청 샘플을 기관[the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)]으로부터의 시약을 사용하는 이중 항-혈청 과정으로 분석하였다. 총 200 μL의 용적으로 샘플 화합물 및 표준물(NIDDK-rLH-RP-3)을 1:100,000으로 희석된 100 μL 의 주요 항-혈청(래트 LH 항혈청: 래빗 NIDDK-항-rLH-S-11)과 함께 2 내지 3일 동안 실온에서 항온처리하였다. 이어서, 200,000-300,000 cpm/mL로 희석된 100 μL의 125I-표지된 LH (Covance Laboratories Madison, WI)를 당해 튜브에 첨가하고 추가로 24시간 동안 항온처리를 계속하였다.
결합된 호르몬을 특이적 염소 항-래빗 혈청(GARS(제조원:Antibodies, Inc., Davis, CA))과 함께 침전시킴에 의해 유리된 호르몬으로부터 분리하였다. 50 μL의 4% 정상 래빗 혈청의 적정액을 각각의 배양 튜브에 첨가하고 이후 추가로 50 μL의 1:10 GARS 용액을 첨가하였다. 당해 튜브를 와동시키고 4℃에서 밤새 항온처리하였다.
당해 분석은 4℃에서 Sorvall RC 3C 플러스 원심분리(로터 #H2000B)에서 30분 동안 2,500rpm에서 원심분리하여 종결하였다. 상청액을 따라 버리고 펠릿을 10-채널 감마-계수기에서 계수하였다.
D. 오스테오칼신 면역방사선측정 분석 (IRMA)
비타민 K-의존성이고 칼슘 결합 단백질인 혈청 오스테오칼신은 골 혈성 활성을 반영하는 생화학적 마커이다(문헌참조: Gundberg, J Clin Ligand Assay 21: 128-138 (1998)). 혈청 오스테오칼신을 IRMA 키트[제조원: Immutopics, Inc. (#50-1500, San Clemente, CA)]을 사용하여 정량하였다. 당해 과정은 25 μL의 샘플을, 제안된 바와 같은 5 μL의 샘플 대신에 사용하는 것을 제외하고는 판매자(Rat Osteocalcin IRMA Kit Cat. #50-1500, 2005)에 의해 공급된 프로토콜에 따라 수행하였다. 당해 시험은 2개의 상이한 항체를 사용하여 혈청 오스테오칼신을 측정한다. 당해 샘플을 오스테오칼신 분자의 중간 영역 C-말단 부분을 인지하는 비드 고정화된 염소 항체 및 분자의 아미노 말단 부분을 인지하는 125I-표지된 염소 항체와 함께 동시에 항온처리한다. 샘플중에 존재하는 오스테오칼신은 비드상에 고정화된 항체에 결합하고 방사선표지된 항체는 오스테오칼신에 결합한다.
샘플 희석을 위해, 25 μL의 샘플 및 400 μL의 제로 표준물을 적당히 표지된 튜브에 분배하고 와동시켰다. 100 μL 적정액의 표준물, 희석된 대조군 또는 희석된 샘플을 적당히 표지된 튜브에 분배하였다. 200 μL의 125I-표지된 래트 오스테오칼신 항체를 모든 튜브에 분배하고 이어서 와동 혼합한다. 염소 항체를 포함하는 하나의 비드를 각각의 튜브에 첨가하고 튜브를 기울여서 비드의 첨가에 의해 튜브 내용물이 튀기는 것을 예방한다. 당해 튜브를 Parafilm®로 밀봉하고 실온에서 18 내지 24시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후, 각 튜브의 내용물을 흡인 제거하여 튜브에 비드를 잔류시킨다. 각각의 튜브에서 비드는 2ml의 세척 용액을 각각의 튜브에 분배함으로써 3회 세척함에 이어서 흡인 제거에 의해 세척 용액을 완전히 제거한다. 각각의 튜브를 1분 동안 감마 계수기에서 계수하고 당해 계수를 기록하였다. 키트에 제공된 래트 오스테오칼신 표준물을 사용하여 표준 곡선을 작성하였다. 희석된 대조군 및 희석된 샘플의 래트 오스테오칼신 농도(ng/mL)는 표준 곡선으로부터 직접 판독하였다.
E. 혈장 샘플중의 화합물 102의 정량
혈장 농도의 측정은 LC-MS/MS 방법으로 수행하였다. 각각의 약물의 표준 용액을 블랭크 래트 혈장에 스파이크하고 보정 표준물을 0.0001 μg/mL 내지 10 μg/mL로 제조하고; 50 μL의 각각의 보정 표준물을 96웰 플레이트중의 내부 표준물 10ng/ml을 함유하는 250 μL의 아세토니트릴로 추출하였다. 또한, 50 μL의 혈장 샘플을 96웰 플레이트중에 내부 표준물을 함유하는 250 μL의 아세토니트릴로 추출하였다.
Q1/Q3 질량은 네거티브 모드에서 화합물 102의 경우 337.1/267.3 amu이고 네거티브 모드에서 오스타린의 경우 338.0/269.1 amu였다.
F. 약역학적 분석
각각의 동물에 대한 혈장 농도 시간 데이터를 WinNonlin (version 5.0, Pharsight WinNolin copyright ⓒ 1998-2005)을 사용하여 비구획 PK 방법으로 분석하였다(문헌참조: Gibaldi et al., Pharmokinetics (2nd ed., Marcel Dekker, New York, NY, pp. 271-318 and 409-417 (1982)). 제거 반감기(t1 /2)는 본 연구에서 평가되지 않았는데 그 이유는 혈장 샘플을 4회 시점(투여 후 1, 2, 4 및 6시간째)에서 수거했다는 사실 때문이다. 혈장 농도 곡선하의 면적(AUC)은 트라페조이달 방법으로 계산하였다. 0시간 혈장 농도는 안정한 상태인 것으로 추정되는 14일째 24시간 혈장 농도로서 간주되었고 AUC24를 평가하기 위해 사용하였다. 피크 약역학적(PK) 파라미터를 계산하고 소수 세째 자리까지 어림계산하였다.
G. 데이터 분석
당해 결과는 변환된 데이터의 분석으로 분석하였다(문헌참조: Box et al, J Roy Soc Series B 26: 21 1-252 (1964) 및 Box et al, Technometrics 16: 385-389 (1974)). 필요한 경우, 변환은 변수가 그룹간에 균일하도록 보장하고 변수 모델의 일방 분석의 나머지가 가우시안(정규) 분포를 따르도록 보장하기 위해 수행하였다. 변수의 분석이 유의점에 도달하는 경우, 데이터를 추가로 피셔의 LSD 시험으로 평가하였다. 0.05 미만의 P 값은 통계학적으로 유의적인 차이를 주장하기 위한 최소의 기준으로서 간주되었다. 가능한 경우, 데이터를 변형된 4-파라미터 논리학적 방정식에 피팅하였다(Ghosh et al., J Biopharm Stat 8: 645-665 (1998). log ED50은 효능에 대한 보다 강력한 평가이기 때문에 당해 모델은 로그 스케일로 ED50을 평가한다. 당해 모델은 또한 평가된 효능에 대한 95% 신뢰 한계치를 계산하기 위해 사용된 평가를 위한 SE를 제공한다. 하기의 방정식은 이들 연구에 사용되는 기본의 재모수화된 4-파라미터 논리학적 방정식을 예시한다:
Figure pct00030
(여기서, A는 최대치이고, D는 최소치이고, B는 기울기 인자이고, C는 반응의 방향에 따라 EC50 또는 IC50이고 x는 사용되는 화합물의 용량이다)
결과
14일 래트 모델은 안드로겐 조절제 화합물의 선택성을 입증하기 위해 사용되는 단기 생체내 모델이다. 고환적출술은 래트에서 내인성의 순환하는 안드로겐을 거의 모두 제거한다. 화합물 102가 약 1.5 mg/kg/하루의 수준으로 경구적으로 투여되는 경우, 화합물 102는 가상-등가 수준에서 항문거근 중량을 유지할 수 있는 반면 동일한 용량은 가상-등가 수준에서 복측 전립선 또는 정액 소낭의 성장을 유지시키지 않았다. 최고의 시험된 용량(100 mg/kg/하루)에서, 화합물 102는 항문거근 중량을 가상-등가 수준 이상으로 상당히 증가시켰지만 여전히 단지 복측 전립선 또는 정액 소낭을 대략 가상 수준의 50%까지 회복시켰다. 이들 발견은 화합물 102가 경구적으로 투여되는 경우 온전한 대응물과 유사하거나 이를 초과하여 항문거근 중량을 유지시킬 수 있지만 안드로겐 민감성 부속생식선은 온전한 수컷 래트보다 낮은 중량으로 유지시킴을 시사한다.
화합물 102는 혈청 LH에 대해 억제 효과를 갖고 10 mg/kg/하루의 용량에서 가상-등가 수준을 유지시킬 수 있었다. 화합물 102는 최고의 시험된 용량 (100 mg/kg/하루)에서 가상 등가 수준 미만으로 혈청 LH를 상당히 감소시켰다.
피지선 활성의 마커로서 측정되는 포피선 중량은 10 mg/kg/하루 PO 미만의 모든 화합물 102의 용량에 대해 비히클 동등한 수준 미만으로 유지되었다. 화합물 102는 30 mg/kg/하루 용량에서 가상 수준 이상으로 포피선 중량을 증가시켰다. 당해 효과는 당해 용량에서 통계학적으로 유의적이었다.
혈청 오스테오칼신은 화합물 102의 용량이 증가하면서 감소하는 경향이 있지만 당해 효과는 임의의 시험된 용량에서 통계학적으로 유의적이지 않았다. 고환적출술은 2주 후 수술에서 래트에서 혈청 오스테오칼신을 증가시키는 것으로 보고되었다(문헌참조: Ivaska et ai, J Biol Chem 279: 18361-18369 (2004)).
시험 화합물을 수거된 혈장 샘플 대부분에서 정량하였지만 화합물 102는 몇몇 혈장 샘플에서 0.03 mg/kg/하루 및 0.1 mg/kg/하루 용량으로 정량 한계치 미만(BLQ) 이었다. 화합물 102에 대한 평균 PK 파라미터는 하기의 표 1에 나타낸다:
Figure pct00031
AUC24 및 CMAX에 의해 측정된 바와 같이 전신 노출은 용량 수준이 증가함으로써 증가하였고 대략적으로 용량에 비례하였다. 피크 혈장 농도는 투여 후 1시간 내지 5시간에서 관찰되었다.
약역학적 분석은 화합물 102의 노출이 100 mg/kg/하루 PO까지 용량과 함께 증가하였음을 지적하였다. 노출(AUC24)에 상대적으로 표현되는 항문거근 및 복측 전립선 중량은 용량 의존적 방식으로 화합물 102 노출과 함께 증가하였다. 화합물 102는 대략 0.2μgㆍ/mL의 노출에서 가상 등가 수준까지 항문거근을 증가시켰다. 1 μgㆍ/mL 이상의 노출에서, 화합물 102는 가상 등가 수준 이상으로 근육 질량을 증가시켰지만 복측 전립선을 가상 등가 수준의 50% 미만까지 회복시켰다. 오스타린은 화합물 102 만큼 강력하지는 않지만 항문거근 중량을 4 μgㆍ/mL의 노출에서 가상 등가 수준까지 회복시켰다. 10 μgㆍ/mL 초과의 노출에서, 오스타린은 가상 수준 이상으로 근육 질량을 자극시켰지만 복측 전립선을 임의의 용량에서 가상 등가 수준으로 회복시키지 못하였다.
따라서, 거세된 수컷 래트에서, 화합물 102는 골격근 종점에서 양성 활성을 나타냈다. 화합물 102는 용량 비례 노출을 가졌고 2 mg/kg/하루 (AUC24: 0.2 μgㆍ/mL)의 용량에서 가상-등가 수준에서 항문거근 중량을 유지시켰다. 항문거근을 가상 등가 수준에서 유지시키는 용량에서, 화합물 102는 부속생식선 및 피지선에서 보다 낮은 효능(가상에 상대적으로)을 가졌다. 당해 모델에서, 화합물 102는 근육 종점에 대한 조직 선택적 활성을 나타내었다. 화합물 102는 이들 동물에서 감소된 항문거근 골격근 질량(2 mg/kg/하루)을 증가시키는 것과 비교하여 카스트레이트 래트에서 상승된 LH 수준(≥10 mg/kg/하루)을 감소시키는 것에 대해 보다 낮은 효능을 나타내었다. 화합물 102는 혈청 LH를 고용량에서 가상-등가 수준 미만으로 억제하였다. 비교 화합물인 오스타린(공지된 비스테로이드성 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM))은 화합물 102와 비교하여 유사한 효능을 가졌고 또한 높은 조직 선택성을 입증하였다.
화합물 102가 비정상적으로 낮은 근질량을 갖는 래트에서 항문거근 골격근을 증가시킨다는 발견은 당해 화합물이 사람에서 근육감소증을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 시사한다(예를 들어, 문헌참조: Joseph et al, Mol Aspects Med 26: 181-201 (2005)). 골격근 질량(약 14 mg/m2 체표면적과 등가임)의 회복을 위한 래트에서 약 2 mg/kg/하루 용량을 기준으로, 사람에서 치료학적 효과를 위한 용량은 근육감소증을 갖는 환자에서 0.2 μgㆍhr/mL과 같은 약 0.1 내지 0.5 μgㆍhr/mL의 전신 노출을 표적할 것이다.
실시예 14 - 생체내 분석- 거세된 성숙 암컷 래트
골다공증의 동물 모델에서, 안드로겐은 수컷 래트(문헌참조: Wakely et al, J Bone & Mineral Research 6: 325-330 (1991) 및 Vandenput et al, Calcified Tissue International 70: 170-175 (2002)) 및 암컷 래트(Tobias et al, Am J Physiology 267: E853-E859 (1994) 및 Coxam et al, Bone 19: 107-114 (1996))에서 골 밀도 및 농도를 증가시킨다. 거세된 성숙 암컷 래트 모델을 사용하여 근질량, 지방 질량 및 음핵선 중량을 포함하는 다른 효능 및 부작용 종점 뿐만 아니라 골에 대한 화합물 102와 같은 본원에 제공된 경구 투여된 화합물의 효과를 평가하였다.
당해 분석에서, 대략 3월령의 래트는 1주일 동안 비바리움에 순응시켰다. 순응시킨 후 래트를 아버틴으로 마취시키고 난소절제(OVX)를 등쪽 방법을 사용하여 수행하였다. 가상 과정을 위해, 프로토콜에 따라 수술적 과정을 수행하고 난소를 외면화하지만 제거하지 않았다. 회복 후, 7주 동안 더 이상 추가의 실험적 조작을 수행하지 않았고 이 시점에서 래트는 이중 에너지 x-선 흡수 계측법에 의해 스캐닝하고 대퇴부 골 미네랄 함량(BMC)을 기준으로 실험적 그룹으로 분류하였다. 3개 용량의 화합물 102(0.03, 0.3 및 3 mg/kg/하루 PO)를 시험하였다. 비교하기 위해, 공지된 비스테로이드성 SARM인 오스타린을 동일 용량(0.03, 0.3 및 3 mg/kg/하루 PO)에서 시험하였다. 추가로, 표준 화합물인 에스트라디올 및 테스토스테론을 투여하였다. 에스트라디올은 0.1 mg/kg/하루의 용량에서 하나의 난소적출된 그룹으로 피하 투여하고 테스토스테론 프로피오네이트는 1 mg/kg/day의 용량에서 또 다른 난소적출된 그룹으로 피하 투여하였다.
12주동안 하루에 1회 처리를 계속하고 이 시점에서 동물을 안락사시키고 조직을 추가의 분석을 위해 수거하였다. 동물에게 골 조직계측 분석을 위해 플루오로크롬 마커를 피하 주사하였다. 알리자리안 레드 S를 3% 용액으로서 제조하고 기준선 스캔 시에 30 mg/kg의 용량으로 제공된다. 칼세인을 부검 10일 및 3일전에 투여하였다.
14회 투여 후, 대략 250 μL의 정맥 혈액을 투여 후, 0, 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간째에 래트로부터 피부 경정맥 천공을 통해 수거하였다. 혈액 샘플을 리튬-헤파린 튜브(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)에 수거하였다. 혈장 분획물을 약역학적 분석을 위해 수거하였다. 마지막 투여 후 약 24시간째에 래트를 심장 채혈에 의해 희생시키고 혈액을 혈청 분리기 튜브(Becton Dickinson)에 수거하고, 비복근, 족저근, 자궁, 음핵선, 음핵 및 서혜부 지방 패드를 각각 분리하고 블롯팅하고중량을 재었다. 자궁 중량 측정은 수술적으로 난소적출된 래트에서 난소 제거동안에 자궁 호른의 말단에서 자궁 조직의 잠재적 손실로 인해 부정확할 수 있다. 변수를 최소화하기 위해, 자궁 호른의 길이를 측정하고 자궁 중량이 자궁 길이로 정상화된 것으로 보고되었다. 좌퇴부(left femur) 및 요추골 L5를 식염수 적신 거즈로 포장하고 생화학적 분석을 위해 -20℃에서 자장하였다. 우퇴부 및 요추골 L3-L4를 수거하고 조직계측 분석을 위해 70%의 에탄올 중에 저장하였다. 우경골을 조직학적 분석을 위해 포르말린 중에 수거하였다. 좌경골을 빙상에 수거하고 알칼리성 포스파타제 활성의 측정을 위해 -20℃에서 저장하였다.
A. 샘플 제조
화합물 102 및 오스타린을 각각 5% Tween-80 폴리소르베이트, 90% PEG-400 폴리에틸렌 글리콜, 및 5% 폴리비닐피롤리돈 K30을 함유하는 용액중에 제형화하였다. 당해 혼합물을 교반하고 수욕조에서 30분 동안 화합물이 용액에 용해될 때까지 교반하였다. 초음파 처리 후, 수중 1% 카복시메틸셀룰로스(CMC)를 9:1의 비율(9 부 CMC/수용액 대 1 부 PEG-400/Tween-80/PVP)로 용액에 첨가하였다. 화합물 102 및 오스타린을 4 mL/kg의 용적으로 경구 투여하였다.
표준 화합물 에스트라디올 및 테스토스테론 프로피오네이트를 70용적%의 폴리에틸렌 글리콜 및 30용적%의 DMSO (디메틸 설폭사이드)를 함유하는 비히클 중에 제형화하였다. 화합물을 칭량하고 적당한 용적의 비히클에 첨가하였다. 당해 혼합물을 수분 동안 초음파 처리하여 화합물이 완전히 용해되도록 보장한다. 표준 화합물을 0.4 mL/kg의 용적으로 피하 투여하였다.
B. 이중 에너지 X-선 흡수 계측법(DEXA)
이중 X-선 흡수 계측법(DEXA)을 노를랜드 말초 이중 에너지 X-선 흡수 계측기(Norland Peripheral Dual Energy X-Ray Absorptiometer (pDEXA Sabre, Norland Medical Systems, Orthmetrix, White Plains, NY))상에서 수행하였다. 각각 사용전에 당해 기계를 제조업자에 의해 제공된 2개의 팬텀을 사용하여 보정하였다. 당해 기계는 측정 정확도를 측정하기 위해 이전의 16회 보정에 대한 변수 인자를 계산하였다. 품질 관리 팬텀을 위한 변수 인자는 연구 과정 동안에 0.47% 내지 0.57%이었다.
생체내 DEXA 측정을 위해, 당래 래트를 이소플루란(Hospira, Inc., Lake Forrest, IL)으로 마취시키고 스캐너 베드상에 위치시켰다. 요추 및 좌퇴부를 포괄하는 스캔을 수행하고 수거하였다. 국지적 분석을 전체 대퇴부, 중간 골간부 대퇴부 및 요추상에 대해 수행하였다. 중간 대퇴부 측정은 대퇴부의 중간 길이의 어느 한 측면상에 3.5mm를 포함하고 전체 피질 폭을 포함했다. 요추는 척추간 디스크에 의해 정의되는 바와 같이 L3-L5로서 정의되고 전체 요추 폭을 포함했다. 골 미네랄 함량(BMC), 돌출된 골 영역 및 지역적 골 미네랄 밀도(BMD)를 상기된 각각의 영역에 대해 측정하였다. BMD는 돌출된 골 면적으로 나눈 BMC로서 계산하였다. 살아있는 래트에 대한 반복되는 스캔에 대한 변수 인자는 대퇴부 및 척추에 대한 BMC 측정에 대해 1.6% 미만 및 BMD 측정에 대해 2.5% 미만으로 측정되었다.
BMC, BMD 및 골 길이는 실험 말기에서 동물로부터 제거된 후 전체 대퇴부상에서의 pDEXA에 의해 측정하였다. 팬텀 표준물에 대한 변수 인자는 생체내 측정을 위해 상기된 바와 같다. 분리된 대퇴부의 반복되는 측정을 위한 변수 인자는 BMC 및 BMD 측정에 대해 0.4% 미만이었다.
C. 오스테오칼신 IRMA
혈청 오스테오칼신은 실시예 13에 기재된 과정을 사용하여 키트(Immutopics (#50-1500, San Clemente, CA))를 사용하여 정량하였다.
D. 경골 골막으로부터 유래된 알칼리성 포스파타제
온전한 경골을 수작업으로 근육 및 다른 접착성 연조직으로부터 제거하였다. 전체 경골을 효소적으로 1시간 동안 37℃에서 0.2% SigmaBlend 콜라게나제 F형 (Sigma-Aldrich)으로 분해하였다. 골막 분리물을 이어서 20초 동안 30A에서 Kontes Micro Ultrasonic Cell Disrupter Model #KT50 (Vineland, NJ)을 사용하여 초음파처리하였다. 파쇄물의 전체 알칼리성 포스파타제 활성은 ACE 임상적 화학 분석기(Alfa Wassermann, Fairfield, NJ) 상에서 제조업자의 프로토콜에 따라 정량하였다.
E. 생체역학 시험
모든 생체역학 시험은 2 kN 로드 세포(MTS, Eden Prairie, MN)와 함께 QTest2/L 물질 시험 시스템 상에서 수행하였다. 로드 세포 및 크로스헤드 대체로부터 데이터를 10Hz에서 수거하고 물질 시험을 위해 디자인된 소프트웨어(TestWorks 4, MTS)를 사용하여 분석하였다.
전체 대퇴부를 생체역학 분석을 위해 수거하고 시험 전에 실온에서 해동시켰다. 대퇴부를 제조 및 시험 전반에 걸쳐 식염수로 적신채로 유지시켰다. 총 대퇴부 길이는 휴대용 디지탈 캘리퍼(Mitutoyo, Japan)를 사용하여 측정하고 대퇴부의 중간점을 동정하였다. 중간-측면 및 전방-후방 직경을 캘리퍼를 사용하여 중간 대퇴부에서 측정하였다. 전체 대퇴부를 스테인레스 강 핀으로 구성되고 직경이 0.63mm 이고 하부 지지체간의 간격이 15mm인 통상적으로 디자인된 3-포인트 벤딩 고정체상에 위치시켰다. 5N 사전로드를 시험 개시 전에 중간 대퇴부에서 대퇴부에 적용하였다. 시험은 로드의 50% 감소로서 정의되는 실패 때까지 20mm/분의 일정한 크로스헤드 대체율을 사용하여 수행하였다. 실패 후, 피질 두께를 휴대용 디지탈 캘리퍼를 사용하여 중간 대퇴부의 각각의 사분면에서 측정하였다. 피크 로드 및 피크 대체는 로드 세포 및 크로스헤드 각각으로부터 직접 측정하였다. 뻣뻣함을 로드/대체 곡선의 선형 영역의 기울기로부터 계산하였다. 에너지 흡수(EnergyToPeak)는 로드/대체 곡선하의 면적으로서 계산하였다. 상기 열거된 모든 측정은 구조적 또는 기관 수준의 성질을 기술한다. 고유 조직 수준 변화로부터의 전체 구조적 및 기하학적 변화를 구분하기 위한 노력에서, 추가의 종점을 계산하였다. 이들 종점은 조직 용적 및 기하학으로 정상화된 상기된 종점의 각각을 나타낸다. 필 스트레스(peal stress) (σ), 스트레인(strain) (ε), 탄성 모듈(영 모듈(Young's modulus) - E) 및 강성 모듈을 표준 방정식을 사용하여 계산하였다(예를 들어, 문헌참조: Turner et al., Bone 14: 595-608 (1993) 및 Gere et al., Mechanics of Materials (PWS-Kent, Boston (1984)).
요추골 L5를 시험전에 실온에서 해동시키고 제조 및 역학적 시험 전반에 걸쳐 식염수로 적신채로 유지시켰다. 측면 및 등 가시모양의 프로세스를 휴대용 분쇄 도구/절단 도구(Dremel, Mount Prospect, IL)를 사용하여 제거하고 척추의 두개골 말단을 시아노아크릴레이트 아교를 사용하여 알루미늄 슬랩상에 탑재하였다. 스터브(stub)를 저속 소우(saw)(Isomet, Buehler Ltd., Lake Bluff, IL)의 그립에 탑재하고 2개의 평행 평면부를 4mm 간격으로 절단하여 척추 말단으로부터 성장판 및 주요 해면질을 효과적으로 제거하였다. 골의 수득한 실린더를 두개골/미골부 및, 내측/측면 및 등/복부 방향으로 휴대용 디지탈 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 표본을 로딩 플라텐상에 위치시키고 압착 로드를 척추의 실패 때까지 두개골/미골부 방향으로 20mm/분으로 적용하였다. 피크 로드 및 피크 대체를 로드 셀 및 크로스헤드 각각으로부터 직접 측정하였다. 뻣뻣함을 로드/대체 곡선의 선형 영역의 기울기로부터 계산하였다. 에너지 흡수는 로드/대체 곡선하의 면적으로서 계산하였다. 대퇴부에 대한 것처럼 상기된 기관 수준 성질을 정규화시켜 표준 조작 방정식을 사용하여 고유한 요추의 물질 성질을 산출하였다.
F. 골 조직계측 분석
요추체를 절단하고 탈수시키고 폴리메틸 메타크릴레이트에 매립시켰다. 대퇴부를 3부분(인접, 중간 영역(mid-shaft) 및 원거리)로 절단하였다. 모두를 에탄올중에서 탈수시키고 원거리 및 중간 영역을 폴리메틸 메타크릴레이트에 매립하였다. 대퇴부의 인접부를 건조시키고 저장하였다. 요추 부분 및 대퇴부 중간 영역을 정확한 골 소우로 절단하고 당해 부분을 플라스틱 슬라이드상에 탑재하고 당해 부분을 골 파쇄기를 사용하여 두께가 약 30-40 μm가 되도록 파쇄하였다. 당해 부분을 세척하고 플루오로크롬 마커를 비염색된 부분에서 관찰하였다. 요추체로부터의 부분을 망상 골의 조직계측 지표를 위해 사용하고 대퇴부 중간 영역 부분을 피질 골의 조직계측 지표를 위해 사용하였다.
피질 골의 지표는 대퇴부의 중간-골간 영역에서 측정하였다. 측정은 형광 현미경을 사용하여 BioQuant Nova 프라임 이미지 분석 시스템 인터페이스 상에서 수행하였다. 모든 측정은 칼세인 표지를 사용하여 수행하였다. 이들 표지는 연구 말기 즈음에 주어졌다. 하기의 측정을 수행하였다: 피질 영역, 골수 영역, 골막 및 피질골 표면 둘레, 골막 및 피질골 % 이중 표지된 표면(%dLS), 골막 및 피질골 % 단일 표지된 표면(%sLS), 골막 및 피질골 % 미네랄화 표면(%MS), 골막 및 피질골 신규 골 영역, 골막 및 피질골 미네랄 부가율(MAR), 골막 및 피질골 형성률, 표면 대상물(BFR), 용적 대상물(BFRv) 및 피질 부식 표면(%ES). 망상 골 구조의 지표는 요추체에서 측정하였다. 당해 측정은 양 말단에서 1차 해면조직에 의해 경계지어진 중앙 영역에 수행하였다. 망상 골 구조의 지표는 다음을 포함했다: 골 면적, % 골 또는 소주골 용적(%), 골 둘레, 골 표면/용적 비율 및 소주 두께.
G. 약역학적 분석
약역학적 분석은 실시예 13에 기재된 바와 같이 수행하였다.
H. 데이터 분석
결과는 변환되거나 초변화된 데이터의 분석으로 분석하였다(문헌참조: Box et al, J Roy Statist Soc Series B 26: 211-252 (1964) 및 Box et al, Technometrics 16: 385-389 (1974)). 필요한 경우, 변환을 수행하여 변수가 그룹간에 균일하도록 하고 변수 모델의 일방 분석이 가우시안(정규) 분포에 따르도록 한다. 변수의 분석이 유의점에 도달한 경우, 데이터를 추가로 피셔의 LSD 시험에 의해 평가하였다. 0.05 미만의 P값은 통계학적으로 유의적인 차이임을 표명하기 위해 최소의 기준으로서 간주하였다.
i. 체중 및 기관 중량
화합물 102는 체중 및 족저 중량을 상당히 증가시키고 이것은 골격근에 대한 동화작용 활성을 지적한다. 시험된 용량에서, 테스토스테론은 비히클보다 체중을 증가시키는 경향이 있지만 이러한 증가는 통계학적 유의성을 달성하지 못했다. 화합물 102는 통계학적으로 시험된 모든 용량에서 비히클과 비교하여 기준선으로부터 중량 획득을 증가시켰다. 오스타린은 중간 및 고용량 수준에서 비히클과 비교하여 중량 획득을 상당히 증가시켰지만 저용량에서는 비히클과 유의적인 차이가 없었다. 화합물 102의 최대 유효 용량(0.3 mg/kg) 및 오스타린의 최대 유효 용량(0.3 mg/kg)에서, 체중의 증가된 변화는 유사하였다(각각 +66 그램 및 +65 그램의 평균 변화). 체중의 증가는 지방 질량의 증가보다는 무지방 조직 질량의 증가로부터 비롯되었다. 서혜부 패드 중량은 대표적인 지방 패드로서 사용하여 체 지방에 대한 약물의 효과를 평가하였다. 서혜부 지방 패드 중량은 난소적출술에 의해 증가하였고(OVX + 비히클 대 가상, P<0.01) 에스트라디올 또는 테스토스테론을 사용한 처리는 난소적출술로 인해 상승된 지방 패드 중량을 감소시켰다. 그러나, 화합물 102 또는 오스타린 어느 것도 임의의 용량에서 서혜부 지방 패드 중량에 상당한 영향을 주지 않았다. 2개의 골격근인 비복근 및 족저근의 중량을 측정하여 무지방 체질량에 대한 약물의 효과를 평가하였다. 화합물 102는 테스토스테론 또는 오스타린과 비교하여 근육 종점에 대해 동일하거나 보다 큰 효능을 가졌다. 각각의 약물에 대한 최대 유효 용량(0.3 mg/kg의 화합물 102 또는 오스타린)에서, 비복근 질량은 화합물 102 및 오스타린 각각에 의해 17% 및 10% 증가하였다. 당해 실험에서 투여된 용량에서, 테스토스테론은 근육 중량을 증가시키는 경향이 있었지만 당해 증가는 비복근 또는 족저근에 대해 통계학적 유의성을 달성하지 못했다.
음핵선 중량을 측정하여 피지선에 대한 약물의 효과를 평가하였다. 테스토스테론은 시험된 용량에서 음핵선 중량을 상당히 증가시켰다. 화합물 102 또는 오스타린 어느 것도 시험된 저용량에서 음핵선에 영향을 미치지 않았다. 화합물 102와 오스타린 둘다는 시험된 고용량에서 음핵선 중량을 증가시켰다. 체중 및 골격근 질량에 대해 최대로 유효한 중간 용량(0.3 mg/kg)에서, 화합물 102 및 오스타린은 단지 약간의 가상 수준 이상인 유사 활성을 가졌다. 가상에 대한 비교적 적은 증가는 중간 용량 오스타린에 대해 통계학적으로 유의적인 반면(P<0.05) 화합물 102는 중간 용량에서 가상에 대해 통계학적 유의성을 달성하지 못했다(P>0.05).
음핵 중량을 측정하여 약물의 남성화 효과를 평가하였다. 테스토스테론은 근육에 대한 이의 활성의 부재에도 불구하고 음핵 중량에 대해 큰 영향을 미쳤다. 화합물 102 및 오스타린은 시험된 저용량에서 음핵 중량에 영향을 주지 않았다. 화합물 102 및 오스타린 둘다는 고용량에서 음핵 중량을 상당히 증가시켰지만 테스토스테론보다는 약간의 적은 정도였다(고용량 화합물 102 또는 오스타린에 대해 P>0.05). 체중 및 골격 질량을 증가시키는 것에 대해 최대 유효한 중간 용량(0.3 mg/kg)에서, 화합물 102는 테스토스테론에 대해 상당히 적은 활성을 갖는 반면(P<0.01) 오스타린은 테스토스테론과 크게 상이하지 않았다(P>0.05).
자궁 중량 측정은 난소의 제거 동안에 자궁 호른의 말단에서 자궁 조직의 잠재적인 손실로 인해 수술적으로 난소적출된 래트에서 부정확할 수 있다. 당해 변수를 최소화하기 위해 자궁 중량을 자궁 길이로 정규화하였다. 화합물 102 및 오스타린 둘다는 용량 의존성 방식으로 에스트로겐 결힙 OVX 대조군 이상으로 자궁 길이에 대한 자궁 중량을 증가시켰다. 자궁 길이에 대한 자궁 중량의 비율은 화합물 102의 저용량 및 중간 용량 둘다에서 가상 수술된 대조군보다 상당히 적었다(P<0.01). 자궁 길이에 대한 자궁 중량의 비는 저용량 오스타린에 대해 가상 수술된 대조군보다 상당히 적었지만(P<0.01) 중간 용량의 오스타린에 대해서는 그렇지 않았다(P>0.05). 화합물 102는 저용량 및 중간 용량 둘다에서 오스타린 보다 자궁 길이에 대한 자궁 중량의 비를 상당히 적게 증가시켰다(P<0.01). 고용량(3 mg/kg)에서 자궁 길이에 대한 자궁 중량은 화합물 102 및 오스타린에 대한 가상 수준 이상으로 상당히 증가되었지만(P<0.01) 당해 화합물은 서로간에 큰 차이가 없었다(P>0.05 고용량 오스타린 대 고용량 화합물 102).
ii. 이중 에너지 X-선 흡수측정기
화합물 102는 투여 12주 후에 요추에서 골 미네랄 밀도(BMD) 및 골 미네랄 함량(BMC)을 상당히 증가시켰다. 0.3 mg/kg의 용량에서, 화합물 102는 본 실험에서 가장 유효한 처리하였다. 특히 테스토스테론은 요추 BMD 또는 BMC를 상당히 증가시키지 않았다. 에스트라디올은 요추골 밀도를 증가시켰지만 골 미네랄 함량을 변화시키지 못했고 이는 작용 기작이 상이하다는 것과 상통한다. 오스타린은 화합물 102와 비교하여 유사한 활성을 갖고 있다. 화합물 102는 또한 피질골 및 망상 골로 이루어진 부위인 대퇴부에서 효과적이었다. 화합물 102는 대퇴부 BMD 및 BMC를 상당히 증가시켰지만 본 실험에서 시험된 가장 유효한 화합물이었다. 오스타린은 화합물 102와 유사한 활성을 가졌지만 테스토스테론은 덜 효과적이었고 비히클 수준 이상으로 BMD 또는 BMC를 상당히 증가시키지 못했다. 요추에서의 결과와 유사하게, 에스트라디올은 대퇴부 BMD를 상당히 증가시켰지만 BMC에 대해서는 아니었다.
iii. 생화학적 분석
골 턴오버에 대한 마커인 혈청 오스테오칼신은 화합물 102 및 오스타린에 의해 용량 의존성 방식으로 상당히 억제되었다. 에스트라디올 및 테스토스테론은 또한 비히클 처리된 OVX 대조군의 수준 미만으로 오스테오칼신을 억제하였다. 분리된 경골로부터의 알칼리성 포스파타제 활성은 화합물 102 및 오스타린 처리에 의해 상당히 증가하였다. 대조적으로, 에스트라디올은 경골 알칼리성 포스파타제 활성을 상당이 억제하였다. 테스토스테론은 알칼리성 포스파타제 활성을 증가시키는 경향이 있지만 크게 차이가 없었다.
iv. 생체역학 시험
화합물 102는 전체 대퇴부 결합 강도 및 결합 경직성을 증가시켰다. 오스타린은 유사한 활성을 가져 화합물 102보다는 약간 덜 효과적으로 대퇴부 결합 강도를 증가시키지만 화합물 102보다 약간 더 효과적으로 결합 경직성을 증가시킨다. 화합물 102와 오스타린은 등가 용량에서 큰 차이가 없었다. 테스토스테론은 결합 경직성을 증가시켰지만 결합 강도를 크게 증가시키지 못했다. 에스트라디올은 대퇴부에서 생체역학 성질에 큰 효과를 나타내지 못했다.
요추의 압박 시험은 처리 그룹간에 매우 근소한 차이를 나타냈다. 어떠한 처리도 비히클 대조군에 비해 피크 스트레스 또는 경직성을 크게 증가시키지 못했다. 이들 발견은 DEXA 및 조직계측기 데이터와 일치하지 않는다. 이전의 실험은 꾸준하게 DEXA, 조직형태계측법 및 생체역학방법 간에 관계를 입증하였었다. 추가로, 본 실험 패러다임을 사용한 다중 연구에서, 요추 압박 강도 및 경직성에 대한 에스트라디올의 상당한 효과가 관찰되었다. 본 실험에서 에스트라디올을 사용한 활성의 부재는 예외적이다
v. 조직형태계측법
보다 큰 비율의 골 형성은 단일 표지된 것과는 반대로 플루오로크롬 마커로 이중 표지되었고 이는 보다 신속한 새로운 골 침착을 지적한다. 미네랄 부가율은 화합물 102에 의해 유사하게 증가하였다. 중간 대퇴부의 골막 표면은 이 연령의 무시할만한 골 흡착률을 갖는 부위이고; 따라서 골 혈성의 증가는 동화 활성을 나타낸다. 오스타린 및 테스토스테론은 경막 표면에 대해 유사한 동화 활성을 나타내지만 테스토스테론이 아닌 오스타린은 피질골 면적을 증가시켰다. 이것은 DEXA와 생체역학 시험 데이터간에 일관성이 있다. 에스트라디올은 반대로 골 형성률 및 피질골 교차 부분 면적을 억제하였다. 본 실험에서 경막 표면에서 골 조직형태계측에 대한 임의의 화합물의 효과는 최소였다. 경막 미네랄 부가율(MAR) 및 골형성률이 감소하는 경향이 있었지만 통계학적 분석용 정량적 데이터를 제공하기에는 불충분한 이중 표지된 표면이 있었다. 어떠한 통계학적 비교도 실험 그룹 전반에 걸쳐 이중 표지된 표면의 부재로 인해 이들 종점에 대해 수행되지 못했다.
지주골(요추)에서, 화합물 102는 미네랄화하는 표면 및 골형성률을 용량 의존성 방식으로 크게 억제하였다. 이러한 감소는 골 리모델링의 억제를 나타내고 혈청 오스테오칼신의 변화와 일관성이 있다. 전체 효과는 0.3 mg/kg 용량의 화합물 102를 사용하여 지주골 용적의 증가였다. 오스타린 및 에스트라디올은 지주골 리모델링 및 골 용적에 대해 유사한 활성을 가졌다. 테스토스테론은 정량적으로 유사한 효과를 가졌지만 당해 변화는 작고 미네랄화 표면 측정을 위한 통계학적 유의성만을 달성하였다.
vi. 약역학적 파라미터
화합물 102 및 비교 화합물 오스타린에 대한 평균 PK 파라미터는 하기 표 2에서 나타낸다:
Figure pct00032
AUC6, AUC24 및 CMAX에 의해 측정된 바와 같은 전신성 노출은 용량 수준이 증가함으로써 증가하였다. 오스타린은 당해 화합물 102보다 높은 노출을 나타내었다. 전체적으로 각 시험 항목의 필 혈장 농도는 투여 후 0.5 시간 내지 3.5시간째에 관찰되었다.
결론
화합물 102는 폐경기 골다공증의 모델에서 골 및 근육에 대해 이로운 효과를 갖는 선택적 안드로겐 수용체 조절제이다. 화합물 102는 경구로 골감소 대퇴부 래트에 투여되는 경우 피질골 질량, 밀도, 강도, 경직성 및 경막 골 형성률을 상당히 증가시켰다. 이들 변화는 화합물 102가 피질골 부위에서 동화 활성을 갖고 주로 흡착을 억제하는 화합물, 예를 들어, 에스트라디올과 일치하지 않음을 입증한다. 화합물 102는 지주골 용적을 증가시키고 요추에서 골 미네랄 밀도를 증가시키면서 해면골 턴오버를 억제하였다. 골에 대한 효과뿐만 아니라 화합물 102는 비복근 중량, 족저근 중량 및 체중을 증가시켰고 서혜부 지방 패드 중량에는 영향을 주지 않았다. 화합물 102는 이것이 0.3mg/kg 용량에서 테스토스테론보다 근육 및 골에 대해 보다 큰 효과를 나타냄으로써 몇몇 조직 선택성을 나타냈지만 테스토스테론에 비해 음핵선, 음핵 또는 자궁에 대한 활성을 감소시킴을 입증하였다. 골 및 근육에 대한 화합물 102의 효과는 비교 화합물 오스타린과 유사하였지만 화합물 102는 증가된 효능을 가져 오스타린보다 실질적으로 낮은 노출에서 최대 효능에 도달하였다. 당해 데이터는 화합물 102가 골다공증 동물 모델에서 이로운 효과를 가짐을 지적한다.
실시예 17 - 스프라그 돌리 래트에서 화합물 102의 약역학
15일 동안 반복 경구 투여 후 화합물 102의 약역학은 스프라그 돌리 래트에서 평가하였다. 총 30마리의 래트(15마리 수컷 및 15마리 암컷)를 3개의 용량 그룹으로 나누었다(5마리 수컷/5마리 암컷). 화합물 102는 0.25, 0.75 및 2.5 mg/mL의 농도로 2% Tween 90: 0.5% 카복시메틸 셀룰로스(고 점도) (50:50, v/v)의 비히클 중에 현탁시키고 동물에 경구 위관영양법을 통해 15일 동안 하루에 1회 1, 3 및 10 mg/kg으로 투여하였다. 수돗물 및 멸균된 사료 식이를 임의대로 동물에 제공하였다.
혈액 샘플을 1일째 및 15일째 수거하였다. 대략적으로 0.25 mL의 혈액을 1일째에 경정맥 캐뉼라를 통해 수거하였고 15일째에 꼬리 정맥으로부터 수거하였다. 혈액 샘플을, 투여 후 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에 취하였다. 각각의 혈액 샘플을 리튬 헤파린을 함유하는 튜브에 수거하고 원심분리 동안에 습윤 빙상에 유지시켰다(최대 2시간). 10분 동안 냉장(3000g에서 2 내지 8℃) 하에 샘플을 원심분리하였다. 혈장을 드라이아이스 상에 놓여진 사전에 표지된 튜브(대략 125 μL)에 이전시키고 분석때까지 -70℃에서 동결 저장하였다.
50 μL의 혈장을 250 μL의 아세토니트릴로 추출하였고 화합물 102의 혈장 농도는 LC-MS/MS 방법으로 결정하였다. 혈장 농도 시간 데이터는 윈논린(WinNonlin)을 사용하는 비-구획적 약역학 방법에 의해 분석하였다. 약역학의 결과(평균±SD, n=5)는 표 3(1일째) 및 표 4(15일째)에 나타낸다.
Figure pct00033
Figure pct00034
화합물 102는 1, 3 및 10 mg/kg 용량 수준에서 전신 노출의 용량 비례 증가를 나타냈다. 암컷 래트는 1일째 및 15일째에 수컷 래트보다 높은 전신 노출을 나타내었다. 화합물 102의 전신 노출은 반복 투여로 감소하지 않았다. 수컷 래트에서 전신 노출은 1일째보다 15일째에 보다 높은 반면 암컷 래트에서의 전신 노출은 당해 2개 날짜 사이에서 유사하게 유지되었다.
결론
15일 동안 약리학적 용량(1, 3 및 10 mg/kg)에서 화합물 102의 반복 투여는 용량 비례적으로 전신 노출을 증가시키고 단일 용량 투여와 비교하여 유사하거나(암컷) 보다 높은(수컷) 전신 노출을 유도하였다. 동등한 용량에서, 화합물 102의 전신 노출은 수컷보다 암컷에서 보다 높았다.
실시예 18 - 스프라그 돌리 래트에서 경구 독성 및 독성역학적 연구
스프라그 돌리 래트 모델을 사용하여 경구 독성 및 독성역학을 연구하였다. 동물을 유사한 그룹 평균 체중을 달성하도록 디자인된 계층화 무작위 계획에 의해 그룹으로 할당하고 당해 그룹을 무작위로 투여에 할당하여 바이어스의 대조군을 제공하였다. 총 154마리 스프라그-돌리 래트를 하기 표 5에 나타낸 바와 같은 투여 그룹으로 할당하였다.
Figure pct00035
모든 동물에게 14일 동안 하루 1회 경구 위관영양법을 통해 투여하였다. 당해 동물은 임상적 징후(치사율/질병률 관찰, 하루 2회)의 변화, 케이지 측면 관찰(일반적인 외관 및 행동), 음식 섭취(칭량에 의해 정량적으로 측정됨), 체중, 임상적 병리학 지표(혈청 화학, 혈액학, 응고 및 요검사를 포함) 및 다른 파라미터의 변화에 대해 평가하였다. 혈액 샘플을 1일째 및 14일째 다양한 시점에서 그룹 6 내지 10으로부터 독성역학 분석을 위해 수거하였다(투여 후 4시간째 그룹 6; 1, 4 및 12시간째 또는 2, 8 및 24시간째에 그룹 7 내지 10). 당해 동물은 혈청 화학 검사를 위한 혈액 수거 및 뇨 수거 전 적어도 8시간 동안 단식시켰다. 시험된 혈청 화학 파라미터는 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 총 단백질, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알부민, 알칼리성 포스파타제, 글로불린, 감마-글루타밀-트랜스퍼라제, 알부민/글로불린 비, 락테이트 데하이드로게나제, 글루코스, 총 빌리루빈, 콜레스테롤, 우레아 질소, 트리글리세라이드, 크레아틴, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 인 및 염화물을 포함했다. 분석된 혈액학 파라미터는 적혈구 계수, 망상 적혈구 계수, 헤모글로빈 농도, 적혈구 분포 폭, 평균 미립자 용적, 평균 혈소판 용적, 평균 미립자 헤모글로빈 농도, 백혈구 계수 및 차등 및 평균 미립자 헤모글로빈을 포함했다. 뇨분석 파라미터는 색상/특성, 케톤, 비중, 빌리루빈, pH, 잠혈, 단백질, 글루코스 및 미량종을 포함했다. 주요 연구 동물을 15일째 안락사시켰다. 종료 시점에서 완전한 부검을 수행하고 모든 조직을 수거하고 보존하고 처리하고 현미경적으로 그룹 1 및 5로부터 조사하고 표적 기관(간 및 신장)을 기관(American College of Veterinary Pathologists)에 의해 자격을 받은 수의 병리학자에 의해 그룹 2 내지 4로부터 조사하였다.
대조군 비히클은 90:5:5, w/w/w 비율로 Peg-400 (Sigma P-3265), Tween® 80 (Sigma P-8074) 및 PVP-K30 (폴리비닐 피롤리돈 또는 포비돈 K-30, Spectrum PN P 1454)을 포함했다. 적당량의 화합물 102를 대조군 비히클에 첨가하여 균일한 투여 용액/현탁액을 제조하였다.
결과
14일 동안 하루에 1회 10, 100, 300 또는 700 mg/kg/하루에서 스프라그 돌리 래트에게 경구 위관영양 투여는 시험 항목 관련 질병률 또는 조기 사망과 관련이 없었다. 700 mg/kg/하루에서 2마리의 암컷 동물이 3일째 및 9일째 조기에 죽었지만 총체적 및 현미경적 발견은 각각의 사망이 투여 동안에 식도 천공의 결과였음을 지적한다.
임상적 관찰 데이터는 화합물 102가 투여된 동물(특히 ≥ 100 mg/kg/하루에서 암컷 동물에 대해)에 대해 거친 털 코트 및 비강 배설의 증가된 발병 및 빈도를 나타냈다. 화합물 102가 투여된 수컷 및 암컷 동물은 대조군 동물에 비해 증가된 체중 증가를 나타냈고 이것은 당해 부류의 화합물의 예상된 약리학적 효과였다.
임상적 병리 변화는 화합물 102의 투여로 인한 것이고 ≥1O mg/kg/하루 용량에서 알칼리성 포스파타제(ALP), 인, 트리글리세라이드, 칼륨, 망상 적혈구 계수, 적혈구 분포 폭, 혈소판 계수 및 평균 혈소판 용적에서 최소의 변화를 포함했다. 프로트롬빈 시간에 최소 연장이 또한 300 및 700 mg/kg/하루로 화합물 102가 투여된 수컷 및 암컷 동물에 대해 나타났다. 소폭 변화 때문에, 이들 변화의 어떠한 것도 부작용인 것으로 간주되지 않았다. 뇨분석 데이터에서 시험 항목 관련된 발견이 없었다. 화합물 102와 관련되는 것으로 고려되는 거시적 또는 현미경적 변화가 없었다. 용량 의존성 간 중량 증가는 간세포 크기 또는 간 병리학에서 감지할만한 증가와 관련이 없었다.
1일째, 용량이 수컷 및 암컷 래트 둘다에서 화합물 102의 전신 노출은 300 mg/kg/하루 이하까지 용량이 증가하면서 증가하였다. 700 mg/kg/하루에서, 화합물 102의 전신 노출은 증가되지 않았고 이것은 흡수가 포화된 것을 지적한다. 모든 투여 수준에서 전신 노출이 보다 높아지면서 1일째 독성역학 샘플에서 감지할만한 성별 차이가 있었다. 화합물 102의 반복 투여는 전신 노출을 감소시켰고 전신 노출의 감소는 고용량 그룹에서 뚜렷하게 나타났다.
혈청 화학
≥ 10 mg/kg/하루로 투여된 암컷 래트에서 알칼리성 포스파타제 값 및 인 농도는 최소로 보다 높았다. 이들 변화는 빌리루빈 또는 GGT의 증가를 수반하지 않았다. 인 및 ALP에서 주지되는 변화 때문에 이것은 화합물 102가 골에 대해 효과를 가질 수 있음을 나타내지만 어떠한 조직학적 변화도 나타나지 않았다. 따라서, 이들 변화는 화합물 102의 투여로 인한 것이지만 이들은 부작용인 것으로 간주되지 않고 화합물 102의 동화 성질을 반영하는 것일 수 있다.
트리글라세라이드 농도는 ≥ 100 mg/kg/하루로 투여된 수컷 래트 및 ≥300 mg/kg/하루로 투여된 암컷 래트에서 최소로 낮았다(변화는 통계학적으로 유의적이었다). 칼륨 수준은 ≥300 mg/kg/하루로 투여된 수컷 래트 및 ≥ 100 mg/kg/하루로 투여된 암컷 래트에서 최소로 높았다. 칼륨 및 트리글리세라이드에서의 이들 최소 변화는 부작용인 것으로 간주되지 않는다. 다른 혈청 화학 파라미터에서 그룹간 차이는 산발적이거나 유사한 연구 과정을 거치는 연구 래트에서 통상적으로 관찰되는 변화 정도였고 시험 항목 관련된 것으로 간주되지 않았다.
혈액학
≥10 mg/kg/하루의 화합물 102가 투여된 암컷 래트는 보다 높은 망상 적혈구 계수 및 적혈구 분포 폭을 가졌다. 이들 변화는 순환하는 적혈구 질량(즉, 적혈구, 헤모글로빈 또는 헤마토크릿)의 감소된 지시기를 수반하지 않았고 수컷 동물에서 변화가 나타나지 않았다. 혈소판 계수는 또한 ≥100 mg/kg/하루로 투여된 암컷 동물 및 10 mg/kg/하루 및 700 mg/kg/하루로 투여된 수컷에서 통계학적 유의성으로 증가하였다. 평균 혈소판 계수의 증가는 또한 암컷 동물에서 나타났다(그룹 3 및 5에서 통계학적으로 유의적이다). 망상 적혈구 계수, RDW, 혈소판 및 MPV에서 시험 항목 증가는 최소였고 부작용인 것으로 간주되지 않았다. 혈액학 화학 계수에서 그룹간 차이는 산발적이거나 유사한 연구 과정을 거치는 연구 래트에서 통상적으로 관찰되는 변화 정도이고 시험 항목 관련된 것으로 간주되지 않았다.
응고
프로트롬빈 시간에서 최소 연장이 300 및 700 mg/kg/하루에서 화합물 102가 투여된 수컷 및 암컷 동물에서 나타났다. 당해 변화 정도는 부작용인 것으로 간주되지 않았다.
뇨분석
화합물 102의 투여로 인한 뇨분석에서의 변화가 없었다.
사후부검 관찰
화합물 102와 관련된 것으로 간주되는 어떠한 거시적 또는 현미경적 변화가 없었다. 용량 의존성 간 중량 증가는 간세포 크기의 감지할만한 증가와 관련이 없었고 간 병리학은 무시할만하였다. 동시 대조군과 비교하여, 통계학적으로 유의적인 그룹내의 여러 증가는 절대적인 기관 중량을 의미한다. 용량 의존성 증가와 함께 당해 절대적인 기관 중량은 성별 둘다의 간에 제한되었다. 당해 그룹 평균 체중은 모든 투여 수준에서 대조군에 비해 증가하였다. 증가된 체중에도 불구하고 간 대 체중 비는 100 mg/kg/하루 이상(300 및 700 mg/kg/하루에서 통계학적으로 유의적임)에서 수컷 및 암컷에 대해 용량 의존성 방식으로 증가하였다. 간 대 뇌 중량 비는 또한 용량 의존성 방식으로 증가하였다.
결론
하루 1회, 14일 동안 10, 100, 200 또는 700 mg/kg/하루에서 스프라그-돌리 래트에 화합물 102의 경구 위관영양 투여는 시험 항목 관련 질병률 또는 조기 사망과 관련이 없었다. 음식 섭취에서 통계학적으로 유의적인 증가는 화합물 102(모든 용량 수준)이 투여된 암컷 동물에서 나타났고, 이것은 이들 동물에서 증가된 체중 증가분과 관련이 있다. 당해 어떠한 변화도 수컷 동물에서는 나타나지 않았다. 체중에서 용량 무관한 시험 항목 관련 증가는 수컷 및 암컷 동물에서 나타났다(8일 내지 14일째에 통계학적으로 유의적임). 고용량 그룹에서 평균 체중 증가분은 수컷 및 암컷 동물에 대해 보다 낮은 용량 그룹에서 나타난 것보다 적은 것으로 나타났다. 화합물 102와 관련된 것으로 간주되는 어떠한 거시적 또는 현미경적 변화가 없었다. 용량 의존성 간 중량 증가는 간세포 크기 또는 간 병리학의 감지할만한 증가와는 관련이 없었다.
시험 항목 관련 임상적 징후는 ≥ 100 mg/kg/하루로 투여된 동물에 대해 거친 털 코트 및 비강 배설의 증가된 관찰을 포함했다. 체중의 증가는 또한 화합물 102가 투여된 수컷 및 암컷 동물에서 관찰되었다. ≥10 mg/kg/하루로 화합물 102의 투여와 관련된 비-부작용 임상적 병리학적 변화는 알칼리성 포스파타제, 인, 트리글리세라이드, 칼륨, 망상 적혈구 계수, 적혈구 분포 폭, 혈소판 계수, 평균 혈소판 용적 및 프로트롬빈 시간에서 나타났다.
1일째, 화합물 102의 전신성 노출은 수컷 및 암컷 래트 둘다에서 용량이 300 mg/kg/하루까지 증가하면서 증가하였다. 700 mg/kg/하루에서, 화합물 102는 전신 노출의 추가의 증가 없이 포화된 흡수를 보여주었다. 1일째 독성 역학 샘플에서 모든 용량 수준에서 암컷의 전신 노출이 보다 높아지면서 감지할만한 성별 차이가 있었다. 화합물 102의 반복 투여는 전신 노출을 감소시켰고 전신 노출의 감소는 고용량 그룹에서 뚜렷하게 나타났다.
총체적 발견을 토대로, 및 ≥100 mg/kg/하루로 투여된 동물에서 나타난 거친 털 코트 및 비강 배설(스트레스의 징후)의 임상적 관찰이 추가의 임상적 발견과 관련이 없으므로, 본 연구에 대한 비-관찰된 부작용 효과 수준(NOAEL)은 700 mg/kg/하루인 것으로 간주되었다.
실시예 19 - 사이노몰거스 몽키에서 14일 경구 독성 및 독성역학 연구
적어도 14일 동안 사이노몰거스 몽키에게 경구적으로(비강 위관영양) 투여되는 경우 화합물 102의 임의의 잠재적 독성 및 독성역학 프로필을 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 사이노몰거스 몽키는 비-임상적 독성 평가를 위해 통상적으로 사용되는 비-설치류 종이므로 본 연구를 위해 선택되었다. 몽키 모델의 사용은 사람에서 발생할 수 있는 독성학적 반응을 동정하는 가능성을 최대화하였다. 10마리의 실험적으로 순수한 사이노몰거스 몽키(5마리의 수컷 및 5마리의 암컷)는 약 2.5세 내지 3세이고 연구의 -1일째에 중량은 약 2.3 내지 약 2.8kg이며 이들은 하기 표 6에 나타낸 바와 같은 투여 그룹에 할당되었다.
Figure pct00036
모든 동물은 14일 연속으로 하루에 1회 비강 위관영양을 통해 투여되었다. 투여 1일째는 모든 동물에 대해 1일로 지정하였다. 당해 동물은 임상적 징후(치사율 및 질병률의 평가, 하루에 2회), 케이지 측면 관찰 및 음식 섭취(하루 1회), 체중(1일, 8일 및 14일째), 신체 검사(-5일째, 및 14일째 13/24시간 독성역학 수거 후에 따른 투여 후), 안과 검사(사전 연구 및 14일째 13/24시간 독성역학적 수거 후) 및 임상적 병리학 파라미터(-3일 및 -14일째 혈청 화학, 혈액학 및 응고)에 대해 평가하였고, 뇨 샘플을 뇨분석을 위한 부검(15일째) 동안에 수거하였다. 혈액 샘플을 1일째 및 13일째에 투여 후 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에 독성역학적 분석을 위해 수거하였다.
모든 10마리의 동물을 마지막 투여 1일 후 안락사시켰다. 종결시점에서 완전한 부검을 모든 동물에 대해 수행하였고 조직을 수거하고, 보존하고, 처리하고 기관[American College of Veterinary Pathologists (ACVP)]에서 자격을 받은 병리학자에 의해 현미경적으로 조사했다.
비히클은 PEG 400/Tween® 80/PVP-K30 (90/5/5, w/w/w)으로 구성되었다. 적당량의 화합물 102를 비히클에 첨가하여 동물에게 투여되는 시험 화합물의 현탁액을 제조하였다.
혈청 화학, 혈액학 및 응고 파라미터의 평가를 위한 혈액 샘플을 -3일 및 -14일째에 모든 동물로부터 수거하였다. 뇨 샘플은 부검동안에 방광 천공에 의해 수득했다. 당해 동물은 혈청 화학분석을 위한 혈액 수거 전 적어도 8시간 동안 단식시켰다. 혈청 화학 파라미터는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 총 단백질, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알칼리성 포스파타제 (ALP), 감마-글루타밀트랜스퍼라제(GGT), 알부민, 글로불린, 알부민/글로불린 비, 락테이트 데하이드로게나제(LD), 글루코스, 총 빌리루빈, 콜레스테롤, 우레아 질소 (BUN), 크레아틴, 트리글리세라이드, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 인, 클로라이드 및 이산화탄소를 포함했다. 혈액학 파라미터는 적혈구 계수, 헤모글로빈 농도, 헤마토크릿, 평균 미립자 용적(MCV), 평균 미립자 헤모글로빈 농도 (MCHC), 평균 미립자 헤모글로빈(MCH), 적혈구 분포 폭, 망상 적혈구 계수, 혈소판 계수, 평균 혈소판 용적(MPV) 및 백혈구 세포 계수를 포함했다. 응고 파라미터는 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간을 포함했다. 뇨분석 파라미터는 색상/특성, 비중, pH, 단백질, 글루코스, 케톤, 빌리루빈, 잠혈 및 미량종을 포함했다.
결과
모든 동물은 예정된 부검때까지 생존하였다. 음식 섭취에 대해 화합물 102 관련된 임상적 징후 또는 효과는 없었다. 1일째 시작하여 모든 연구 동물에서 설사변이 자주 관찰되었다. 설사변은 비히클의 PEG400 성분 때문이고 당해 성분은 위장 교란을 유발하는 것으로 공지되어 있고 소화 후 설사를 포함한다.
대조군에 비해 화합물 102 투여된 동물 모두에서 용량과 무관한 체중 증가가 있었다. 연구 동안에 개별 동물 체중에 대한 증가폭은 감지할만한 것으로 간주되고 당해 부류의 화합물의 예상되는 약리학적 활성과 일치한다(즉, SARM은 안드로겐성인 것으로 공지되어 있고 골 및 근육 질량을 증가시킨다: 문헌참조: Shalender et al., Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism 2: 146-159 (2006)). 안과 검사 동안에 확인된 화합물 102 관련 발견은 없었다.
혈청 화학
혈청 콜레스테롤 농도는 화합물 102를 투여받은 모든 동물에서 14일째에 감소하였다. 콜레스테롤의 감소는 부작용인 것으로 나타나지 않았다. 투여 14일 후에 450 mg/kg이 투여된 암컷 동물은 상승된 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 활성을 가졌고 락테이트 데하이드로게나제(LD)는 증가하지 않았다. 당해 동물은 또한 간에서 거의 감지할만한 최소 단일 세포 간세포 괴사를 갖지 않았다. 이를 종합해 볼때, 고용량 동물에게 영향을 미치는 이들 변화는 시험 항목과의 가능한 관계를 시사하였다. 투여된 그룹의 여러 동물에서 14일째 감마-글루타밀트랜스퍼라제의 작은 증가를 포함하는 혈청 화학 파라미터의 변화는 유사한 연구 과정을 거치는 연구소 사이노몰거스 몽키에서 통상적으로 관찰되는 생물학적 변수 때문이었다.
혈액학
모든 화합물 102 투여 수준에서 혈소판 계수의 용량과 무관한 감소가 있었다. 14일째, 혈소판 계수는 5, 50 및 150 mg/kg-투여된 그룹의 수컷 및 암컷 동물 둘다에서 및 암컷 고용량 동물 (450 mg/kg)에서 -3일째에 비해 낮아졌다(대략 14% 내지 38%). 14일째 혈소판 계수는 고용량 및 대조군 수컷에서 -3일째에 비해 가까스로 증가하였고 대조군 암컷에서는 대략 5% 감소하였다. 혈소판 계수가 14일째에 8마리의 화합물 102 투여된 동물 중 7마리에서 낮아졌고(-3일째에 비해) 대조군 동물에게 당해 발견에 대한 임상적 유의성은 부작용인 것으로 간주되지 않았다.
순환하는 적혈구 질량의 지시기는 13일째 독성역학적 혈액 샘플 수거로 인해 모든 5개 그룹에서 14일째 약간 감소하였다(-3일째에 비해). 적혈구 분포 폭 및 망상 적혈구 계수는 모든 5개 그룹에서 14일째 약간 증가하였다(-3일째에 비해). 이들 변화는 -3일째(임상 병리학) 및 1일째(독성역학)에 혈액 수거로부터 비롯되는 재생적 적혈구생성을 반영하는 것이다. 그룹 4 동물에서 가장 일관성 있는 총 백혈구(WBC), 호중구 및 단핵구 계수의 변동은 용량과 무관하고 우연일 가능성이 있다.
응고
14일째에, 5 mg/kg-투여된 암컷을 제외한 화합물 102 투여된 그룹에서 모든 동물은 프로트롬빈 시간(PT)이 최소한으로 연장되었다(-3일째보다 1.8 내지 3.5초 더 김). 대조군 동물에서의 PT는 -3일째와 유사하였다. 당해 변화는 용량 반응을 나타내지 않고 부작용인 것으로 간주되지 않았다.
뇨분석
뇨분석 파라미터에 대한 화합물 102 관련된 효과는 없었다.
거시적 관찰
화합물 102 투여와의 관계를 시사하는 총체적 부검 발견은 150 및 450 mg/kg에서 양 성별에서 감소된 흉선 크기 및 아드레날의 갈변으로 제한되었다. 감소된 흉선 크기는 거시적으로 흉선 피질상에서 최소 내지 약간의 림프절 고갈과 관련이 있었다. 아드레날 갈변과는 어떠한 현미경적 관련도 없었다.
조직병리학
어떠한 직접적인 화합물 102 관련된 현미경적 발견도 없었다. 흉선의 최소 내지 약간의 림프절 고갈은 150mg/kg 이상에서 수컷에 존재하고 암컷에서는 50mg/kg 이상에서 존재하였다. 그러나 이러한 관찰은 스트레스에 따른 것으로 간주되었고 어떠한 직접적인 독성학적 효과로 간주되지 않았다. 대부분의 현미경적 발견은 대조군 및 투여된 동물에서 무작위로 분포하였거나 사이노몰거스 몽키에서 통상의 우연적인 발견으로 간주되었고 화합물 102의 투여와 관련된 것으로 사료되지 않았다.
결론
14일 동안 하루 5, 50, 150 및 50 mg/kg의 화합물 102의 투여는 치사율, 부작용의 임상적 징후 또는 음식 섭취 또는 조직학적 효과의 변화를 유도하지 않았다. 신체 또는 안과 검사 동안에 또는 뇨분석으로부터 확인된 비정상적인 발견은 없었다.
화합물 102-관련된 효과는 증가된 체중(당해 부류의 화합물의 예상된 약리학적 활성과 일치함), 감소된 혈청 콜레스테롤 농도 및 혈소판 계수, 및 연장된 프로트롬빈 시간을 포함하여, 양 성별에서의 5, 50, 150 및 450 m/kg 용량 수준에서 확인되었다. 이들 변화는 일반적으로 용량과 무관하고 부작용이 아닌 것으로 간주되었다.
능히 화합물 102와 관련된 거시적(총체적 부검) 관찰은 양 성별에서 150 및 450mg/kg에서 아드레날의 갈변 및 감소된 흉선 크기로 제한되었다. 갈색 아드레날과의 어떠한 명백한 현미경적 관련도 없었다. 150mg/kg 이상의 수컷에서 및 50mg/kg 이상의 암컷에서 흉선의 최소 내지 약간의 림프절 고갈 및 감소된 흉선 크기는 스트레스에 따른 것으로 간주되었고 어떠한 직접적인 독성학적 효과가 아닌 것으로 간주되었다.
화합물 102의 전신 노출은 양 성별에서 450mg/kg까지 용량이 증가하면서 증가하였다. 화합물 102의 반복 투여 후 전신 노출은 13일째에 감소하였고(1일째 노출과 비교하여) 전신 노출에서의 감소는 고용량 그룹에서 보다 뚜렷하였다. 1일째 및 13일째 독성역학적 파라미터에는 어떠한 감지할만한 성별 차이도 없었다.
본 연구 조건하에서, NOAEL은 수컷의 경우 450 mg/kg이었고 암컷의 경우 150 mg/kg이었다(450 mg/kg-투여된 암컷에서 ALT 및 AST가 상승되었고 간에 대한 조직학적 변화가 있었다는 발견을 토대로 함). NOEL은 화합물 102 투여된 모든 그룹에 존재하는 증가된 체중, 감소된 혈청 콜레스테롤 농도 및 혈소판 계수, 및 연장된 프로트롬빈 시간의 결과로서 달성되지 않았다.
변형은 당업자에게 명백하기 때문에 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (41)

  1. 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00037

    [화학식 Ⅱ]
    Figure pct00038

    [화학식 Ⅲ]
    Figure pct00039

    위 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ에서,
    R1은 CF3, F 또는 Cl이고;
    R2는 H 또는 메틸이고;
    R3는 H 또는 메틸이고;
    R4는 Cl 또는 CF3이고;
    R5는 메틸, 에틸 또는 CF3이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 CF3이고, R2가 H이며, R3가 H인 화합물;
    R1이 CF3이고, R2가 H이며, R3가 메틸인 화합물;
    R1이 CF3이고, R2가 메틸이며, R3가 수소인 화합물;
    R1이 F이고, R2가 H이며, R3가 H인 화합물;
    R1이 F이고, R2가 H이며, R3가 메틸인 화합물;
    R1이 F이고, R2가 메틸이며, R3가 수소인 화합물;
    R1이 Cl이고, R2가 H이며, R3가 H인 화합물;
    R1이 Cl이고, R2가 H이며, R3가 메틸인 화합물; 및
    R1이 Cl이고, R2가 메틸이며, R3가 수소인 화합물
    로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅱ를 갖는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R4가 Cl이고, R5가 메틸인 화합물;
    R4가 Cl이고, R5가 에틸인 화합물;
    R4가 Cl이고, R5가 CF3인 화합물;
    R4가 CF3이고, R5가 메틸인 화합물;
    R4가 CF3이고, R5가 에틸인 화합물; 및
    R4가 CF3이고, R5가 CF3인 화합물
    로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅲ을 갖는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R5가 메틸인 화합물;
    R5가 에틸인 화합물; 및
    R5가 CF3인 화합물
    로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴;
    4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴;
    R,R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-메틸피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴;
    4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5(R)-메틸피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴;
    R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴;
    4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴;
    R,R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5-메틸피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴;
    4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-5(R)-메틸피롤리디닐)-2-클로로벤조니트릴;
    R,R-4-(2-(1-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리디닐)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴;
    4-(2(R)-(1(S)-하이드록실-2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리디닐)-2-클로로-3-메틸벤조니트릴;
    3-메틸-4-((R)-2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로-메틸)벤조니트릴;
    3-메틸-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로-메틸)벤조니트릴;
    3-메틸-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    2-플루오로-3-메틸-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    2-플루오로-3-메틸-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    2-클로로-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    2-클로로-3-메틸-4-((2R,5R)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)-피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    2-클로로-3-메틸-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    2-클로로-4-((R)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)벤조니트릴;
    (3R)-10-클로로-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-10-클로로-3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-10-클로로-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-10-클로로-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-10-클로로-3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-10-클로로-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-4-(3,3,3-트리플루오로-2(R)-하이드록시프로필)-3,10-비스(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (3R)-4-(3,3,3-트리플루오로-2(S)-하이드록시프로필)-3,10-비스(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    (R)-10-클로로-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]-퀴놀린-8(7H)-온;
    (R)-10-클로로-3-에틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]-퀴놀린-8(7H)-온; 및
    (R)-10-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴놀린-8(7H)-온;
    또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르 또는 프로드럭으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 안드로겐 수용체 조절자인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 선택적 안드로겐 수용체 효능제인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 선택적 안드로겐 수용체 부분 효능제인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 조직-특이적 안드로겐 수용체 효능제인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, 선택적 안드로겐 수용체 길항제인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, 조직-특이적 안드로겐 수용체 길항제인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체, 프로게스틴 또는 프로게스틴 유도체, 항에스트로겐 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 화합물, αvβ3 인테그린 수용체 길항제, 퍼옥시솜 증식제-활성화 수용체 감마(PPARγ)의 활성자, 칼슘 수용체 길항제, 인슐린-유사 성장 인자, 카텝신 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, p38 단백질 키나제 억제제, 프로스타글란딘 유도체, 비스포스포네이트, 비타민 D 또는 비타민 D 유도체, 비타민 K 또는 비타민 K 유도체, 파골세포 액포 ATPase 억제제, 파골세포 수용체에 결합하는 VEGF의 길항제 및 칼시토닌으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 경구, 직장, 경점막, 장내, 장관, 국소, 경피, 척수강내, 뇌실내, 복강내, 비강내, 안내 또는 비경구(예: 정맥내, 근육내, 수질내 및 피하) 투여용으로 제형화되는 조성물.
  18. 안드로겐 수용체를 통해 조절되는 질환 또는 장애의 치료용 약제를 제형화하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  19. 안드로겐 수용체를 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시킴으로써 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체 활성의 조절 방법.
  20. 제19항에 있어서, 안드로겐 수용체가 상기 화합물에 의해 활성화되는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 안드로겐 수용체가 상기 화합물에 의해 불활성화되는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 안드로겐 수용체가 세포 내에 존재하는 방법.
  23. 안드로겐 수용체를 발현하는 세포를 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계, 및
    상기 세포에 미치는 상기 화합물의 효과를 모니터링하는 단계
    를 포함하는, 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 화합물의 동정 방법.
  24. 안드로겐 결핍 또는 안드로겐 수용체의 저활성 또는 저감도에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 안드로겐 대체에 의해 개선되거나 AR 효능제를 사용한 치료에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 환자에게 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 단계를 포함하는, 안드로겐 결핍 또는 안드로겐 수용체의 저활성 또는 저감도에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 안드로겐 대체에 의해 개선되거나 AR 효능제를 사용한 치료에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 환자의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가, 피부 노화; 알츠하이머병; 빈혈; 식욕부진; 관절염; 통풍; 동맥경화증; 죽상경화증; 골 질환; 골 손상 또는 골절; 신연 골형성술; 골 질량, 밀도 또는 성장의 감소; 골 약화; 근골격 장애(예: 노인의 경우); 악액질; 유방암 및 골육종; 심장 기능장애; 심근 경색; 심장 비대; 울혈성 심부전; 심근증; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용; 크론병; 크론병과 관련된 성장 지연; 단장 증후군; 과민성 장 증후군; 염증성 장 질환; 궤양성 대장염; 인지 저하 및 장애; 치매; 단기 기억 상실증; 피임(남녀); 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염; 폐 기능 저하; 기종; 남녀의 성욕 감퇴; 우울증; 신경과민, 자극과민 및/또는 스트레스; 정신력 저하 및 낮은 자존감(예: 동기부여/적극성); 이상지질혈증; 발기부전; 허약; 노인의 노화-관련 기능 감소("ARFD"); 성장 호르몬 결핍; 조혈 장애; 호르몬 대체(남녀); 고콜레스테롤혈증; 고인슐린혈증; 고지혈증; 고혈압; 고안드로겐혈증; 성선기능저하증(일차성 및 이차성 포함); 저체온증(마취 후의 저체온증 포함); 발기불능; 인슐린 저항성; 2형 당뇨병; 지방이영양증; 남성 갱년기; 대사 증후군(X 증후군); 근육 강도 및/또는 기능의 손실; 근이영양증; 수술후 근육 손실; 근위축증; 신경퇴행성 질환; 신경근육 질환; 혈소판 수 감소; 혈소판 응집 장애; 비만; 골다공증; 골감소증; 글루코코르티코이드-유도된 골다공증; 골연골 이형성; 치주 질환; 월경전 증후군; 여성의 폐경기후 증후군; 리벤(Reaven) 증후군; 류머티스성 질환; 근육감소증; 남녀의 성기능 장애; 발기부전; 성충동 감소; 성욕 감퇴; 성장 호르몬 결핍 아동 및 만성 질환 관련 저신장 및 비만 관련 성장 지연을 포함하는 생리적 저신장; 치아 손상; 혈소판 감소증; 질 건조증; 위축성 질염; 심실 기능이상; 및 소모증으로부터 선택되는 방법.
  26. 제24항에 있어서, AR 효능제 화합물의 투여가, 박동성 성장 호르몬 방출의 촉진; 골 강도, 근육 강도 및/또는 긴장도의 개선; 환자의 피하 지방의 감소; 운동 능력의 증가; 외상 후 단백질 이화 반응의 약화 또는 역전; 수면의 질 개선; REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로피증의 교정; 지질 프로파일의 개선; 여성 안드로겐 결핍의 교정; 및 남성 안드로겐 저하의 교정으로부터 선택되는 효과를 제공하는 방법.
  27. 안드로겐 수용체의 과활성에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 AR 길항제를 사용한 치료에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 환자에게 제13항 또는 제14항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 단계를 포함하는, 안드로겐 수용체의 과활성에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 AR 길항제를 사용한 치료에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 환자의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가, 흑색 극세포증; 여드름; 부신성 고안드로겐증; 안드로겐성 탈모증(남성형 대머리); 전립선의 선종 및 신생물; 진행된 전이성 전립선암; 양성 전립선 비대증; 유방암, 방광암, 뇌암, 자궁내막암, 신장암, 폐암(비-소세포 폐암), 난소암, 췌장암, 전립선암 및 피부암; 림프암; 신경성 폭식증; 만성 피로 증후군(CFS); 만성 근육통; 급성 피로 증후군; 반작용성 자간전증; 임신 자간증 및 조기 진통; 상처 치유 지연; 적혈구 증가증; 임신성 당뇨; 다모증; 고인슐린혈증; 췌도세포증; 안드로겐과잉증; 고코르티솔혈증; 쿠싱 증후군; 과다다모성; 불임; 월경 불순; 난소 안드로겐과잉증; 다낭성 난소 증후군; 지루; 수면 장애; 수면 무호흡증; 및 내장 비만으로부터 선택되는 방법.
  29. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로겐 수용체를 통해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물.
  30. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로겐 결핍 또는 안드로겐 수용체의 저활성 또는 저감도에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 안드로겐 대체에 의해 개선되거나 AR 효능제를 사용한 치료에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가, 피부 노화; 알츠하이머병; 빈혈; 식욕부진; 관절염; 통풍; 동맥경화증; 죽상경화증; 골 질환; 골 손상 또는 골절; 신연 골형성술; 골 질량, 밀도 또는 성장의 감소; 골 약화; 근골격 장애(예: 노인의 경우); 악액질; 유방암 및 골육종; 심장 기능장애; 심근 경색; 심장 비대; 울혈성 심부전; 심근증; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용; 크론병; 크론병과 관련된 성장 지연; 단장 증후군; 과민성 장 증후군; 염증성 장 질환; 궤양성 대장염; 인지 저하 및 장애; 치매; 단기 기억 상실증; 피임(남녀); 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염; 폐 기능 저하; 기종; 남녀의 성욕 감퇴; 우울증; 신경과민, 자극과민 및/또는 스트레스; 정신력 저하 및 낮은 자존감(예: 동기부여/적극성); 이상지질혈증; 발기부전; 허약; 노인의 노화-관련 기능 감소("ARFD"); 성장 호르몬 결핍; 조혈 장애; 호르몬 대체(남녀); 고콜레스테롤혈증; 고인슐린혈증; 고지혈증; 고혈압; 고안드로겐혈증; 성선기능저하증(일차성 및 이차성 포함); 저체온증(마취 후의 저체온증 포함); 발기불능; 인슐린 저항성; 2형 당뇨병; 지방이영양증; 남성 갱년기; 대사 증후군(X 증후군); 근육 강도 및/또는 기능의 손실; 근이영양증; 수술후 근육 손실; 근위축증; 신경퇴행성 질환; 신경근육 질환; 혈소판 수 감소; 혈소판 응집 장애; 비만; 골다공증; 골감소증; 글루코코르티코이드-유도된 골다공증; 골연골 이형성; 치주 질환; 월경전 증후군; 여성의 폐경기후 증후군; 리벤 증후군; 류머티스성 질환; 근육감소증; 남녀의 성기능 장애; 발기부전; 성충동 감소; 성욕 감퇴; 성장 호르몬 결핍 아동 및 만성 질환 관련 저신장 및 비만 관련 성장 지연을 포함하는 생리적 저신장; 치아 손상; 혈소판 감소증; 질 건조증; 위축성 질염; 심실 기능이상; 및 소모증으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 박동성 성장 호르몬 방출의 촉진; 골 강도의 개선; 근육 강도 및/또는 긴장도의 개선; 피하 지방의 감소; 운동 능력의 증가; 외상 후 단백질 이화 반응의 약화 또는 역전; 수면의 질 개선; REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로피증의 교정; 지질 프로파일의 개선; 여성 안드로겐 결핍의 교정; 및 남성 안드로겐 저하의 교정으로부터 선택되는 효과를 환자에게 제공하는 데 사용하기 위한 화합물.
  33. 제13항 또는 제14항에서, 안드로겐 수용체의 과활성에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 AR 길항제를 사용한 치료에 반응하는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물.
  34. 제33항에서, 질환, 장애 또는 상태가, 흑색 극세포증; 여드름; 부신성 고안드로겐증; 안드로겐성 탈모증(남성형 대머리); 전립선의 선종 및 신생물; 진행된 전이성 전립선암; 양성 전립선 비대증; 유방암, 방광암, 뇌암, 자궁내막암, 신장암, 폐암(비-소세포 폐암), 난소암, 췌장암, 전립선암 및 피부암; 림프암; 신경성 폭식증; 만성 피로 증후군(CFS); 만성 근육통; 급성 피로 증후군; 반작용성 자간전증; 임신 자간증 및 조기 진통; 상처 치유 지연; 적혈구 증가증; 임신성 당뇨; 다모증; 고인슐린혈증; 췌도세포증; 안드로겐과잉증; 고코르티솔혈증; 쿠싱 증후군; 과다다모성; 불임; 월경 불순; 난소 안드로겐과잉증; 다낭성 난소 증후군; 지루; 수면 장애; 수면 무호흡증; 및 내장 비만으로부터 선택되는 화합물.
  35. 안드로겐 수용체를 통해 조절되는 질환 또는 장애의 치료용 약제를 제형화하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  36. 안드로겐 결핍 또는 안드로겐 수용체의 저활성 또는 저감도에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 안드로겐 대체에 의해 개선되거나 AR 효능제를 사용한 치료에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료용 약제를 제형화하기 위한 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  37. 제36항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가, 피부 노화; 알츠하이머병; 빈혈; 식욕부진; 관절염; 통풍; 동맥경화증; 죽상경화증; 골 질환; 골 손상 또는 골절; 신연 골형성술; 골 질량, 밀도 또는 성장의 감소; 골 약화; 근골격 장애(예: 노인의 경우); 악액질; 유방암 및 골육종; 심장 기능장애; 심근 경색; 심장 비대; 울혈성 심부전; 심근증; 글루코코르티코이드의 이화성 부작용; 크론병; 크론병과 관련된 성장 지연; 단장 증후군; 과민성 장 증후군; 염증성 장 질환; 궤양성 대장염; 인지 저하 및 장애; 치매; 단기 기억 상실증; 피임(남녀); 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염; 폐 기능 저하; 기종; 남녀의 성욕 감퇴; 우울증; 신경과민, 자극과민 및/또는 스트레스; 정신력 저하 및 낮은 자존감(예: 동기부여/적극성); 이상지질혈증; 발기부전; 허약; 노인의 노화-관련 기능 감소("ARFD"); 성장 호르몬 결핍; 조혈 장애; 호르몬 대체(남녀); 고콜레스테롤혈증; 고인슐린혈증; 고지혈증; 고혈압; 고안드로겐혈증; 성선기능저하증(일차성 및 이차성 포함); 저체온증(마취 후의 저체온증 포함); 발기불능; 인슐린 저항성; 2형 당뇨병; 지방이영양증; 남성 갱년기; 대사 증후군(X 증후군); 근육 강도 및/또는 기능의 손실; 근이영양증; 수술후 근육 손실; 근위축증; 신경퇴행성 질환; 신경근육 질환; 혈소판 수 감소; 혈소판 응집 장애; 비만; 골다공증; 골감소증; 글루코코르티코이드-유도된 골다공증; 골연골 이형성; 치주 질환; 월경전 증후군; 여성의 폐경기후 증후군; 리벤 증후군; 류머티스성 질환; 근육감소증; 남녀의 성기능 장애; 발기부전; 성충동 감소; 성욕 감퇴; 성장 호르몬 결핍 아동 및 만성 질환 관련 저신장 및 비만 관련 성장 지연을 포함하는 생리적 저신장; 치아 손상; 혈소판 감소증; 질 건조증; 위축성 질염; 심실 기능이상; 및 소모증으로부터 선택되는 용도.
  38. 박동성 성장 호르몬 방출의 촉진; 골 강도의 개선; 근육 강도 및/또는 긴장도의 개선; 피하 지방의 감소; 운동 능력의 증가; 외상 후 단백질 이화 반응의 약화 또는 역전; 수면의 질 개선; REM 수면의 높은 증가와 REM 잠복기의 감소로 인한 노년기의 상대적 저소마토트로피증의 교정; 지질 프로파일의 개선; 여성 안드로겐 결핍의 교정; 또는 남성 안드로겐 저하의 교정용 약제를 제형화하기 위한 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  39. 안드로겐 수용체의 과활성에 의해 유발되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 AR 길항제를 사용한 치료에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료용 약제를 제형화하기 위한 제13항 또는 제14항의 화합물의 용도.
  40. 제39항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가, 흑색 극세포증; 여드름; 부신성 고안드로겐증; 안드로겐성 탈모증(남성형 대머리); 전립선의 선종 및 신생물; 진행된 전이성 전립선암; 양성 전립선 비대증; 유방암, 방광암, 뇌암, 자궁내막암, 신장암, 폐암(비-소세포 폐암), 난소암, 췌장암, 전립선암 및 피부암; 림프암; 신경성 폭식증; 만성 피로 증후군(CFS); 만성 근육통; 급성 피로 증후군; 반작용성 자간전증; 임신 자간증 및 조기 진통; 상처 치유 지연; 적혈구 증가증; 임신성 당뇨; 다모증; 고인슐린혈증; 췌도세포증; 안드로겐과잉증; 고코르티솔혈증; 쿠싱 증후군; 과다다모성; 불임; 월경 불순; 난소 안드로겐과잉증; 다낭성 난소 증후군; 지루; 수면 장애; 수면 무호흡증; 및 내장 비만으로부터 선택되는 용도.
  41. 포장재;
    상기 포장재 내에 들어있는, 안드로겐 수용체의 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 데 효과적인, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭, 또는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물; 및
    상기 화합물 또는 조성물이 안드로겐 수용체 활성을 조절하거나, 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 장애, 또는 안드로겐 수용체 활성이 관계된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 데 사용됨을 나타내는 라벨
    을 포함하는 제조품.
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