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KR20100016299A - Ｅｐ４ 아고니스트를 함유하여 이루어지는 세포 상해성 ｔ 세포의 활성화제 - Google Patents

Ｅｐ４ 아고니스트를 함유하여 이루어지는 세포 상해성 ｔ 세포의 활성화제 Download PDF

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KR20100016299A
KR20100016299A KR1020097023236A KR20097023236A KR20100016299A KR 20100016299 A KR20100016299 A KR 20100016299A KR 1020097023236 A KR1020097023236 A KR 1020097023236A KR 20097023236 A KR20097023236 A KR 20097023236A KR 20100016299 A KR20100016299 A KR 20100016299A
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KR
South Korea
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group
alkyl
substituted
phenyl
alkyloxy
Prior art date
Application number
KR1020097023236A
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English (en)
Inventor
마사히로 다키가와
나오히로 세오
겐지 가바시마
다카유키 마류야마
도시야 가나지
Original Assignee
고쿠리츠다이가쿠호진 하마마츠이카다이가쿠
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고쿠리츠다이가쿠호진 하마마츠이카다이가쿠, 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 고쿠리츠다이가쿠호진 하마마츠이카다이가쿠
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Abstract

본 발명은 저분자이며, 보다 적용이 간편한 암 및/또는 미생물 감염증에 대한 면역 증강 작용을 갖는 약제를 제공하는 것을 과제로 한다.
EP4 아고니스트는 세포 상해성 T 세포의 활성화 작용을 통한 면역 증강 작용을 갖기 때문에, 암, 미생물 감염증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

ＥＰ４ 아고니스트를 함유하여 이루어지는 세포 상해성 Ｔ 세포의 활성화제{CYTOTOXIC T CELL ACTIVATOR COMPRISING EP4 AGONIST}
본 발명은, EP4 아고니스트를 함유하여 이루어지는 세포 상해성 T 세포의 활성화제에 관한 것이다.
보다 상세하게는, EP4 아고니스트를 함유하여 이루어지는 세포 상해성 T 세포의 활성화 작용을 통한 면역 증강제, 그 중에서도 암 및/또는 미생물 감염증에 대한 면역 증강제에 관한 것이다.
종래의 암에 대한 치료 방법에는, 외과적 요법, 항암제에 의한 화학 요법, 방사선 요법 혹은 이들을 조합한 치료 방법이 있다. 그러나, 외과적 요법에서는, 암세포가 전이한 경우에 대응할 수 없는 것, 그것을 보충하는 화학 요법, 방사선 요법에는, 암세포뿐만 아니라 정상적인 세포도 공격하여, 강한 부작용이 발현하는 것이나 항암제나 방사선에 대한 저항성이 있는 것 등의 문제점이 알려져 있다.
그래서, 최근에는, 암의 새로운 치료 방법의 하나로서, 생체가 원래 가지고 있는 면역계를 증강시킴으로써, 암세포를 배제하는 치료 방법의 연구가 행해져 왔다. 예컨대, 비특이적 면역 활성화제(예컨대, 그레스틴, 베스타틴 등), 사이토카인 요법(예컨대, 인터페론, 인터류킨 등), 항체 요법(예컨대, 허셉틴 등), 면역 세포 요법(예컨대, 수상세포 백신 요법, 펩티드 백신 요법 등) 등을 이용한 임상연구가 이루어지고 있다. 특히, 최근에는 세포 상해성 T 세포(Cytotoxic T lymphocyte: CTL)의 활성화를 목적으로 한 면역 세포 요법이 주목되고 있다. 이러한 방법에서는, 미숙한 T 세포가, 항원 제시 세포(예컨대, 수상세포, 대식세포 등)가 제시하는 주요 조직 적합 복합체(Major histocompatibility complex: MHC) 분자와 항원 펩티드(예컨대, 단편화된 암세포 항원 등)와의 복합체를 인식하고, 동시에 공자극 분자로부터의 시그널이 들어감으로써, 그 제시된 복합체에 특이적인 세포 상해 활성을 갖는 성숙 T 세포, 즉 CTL로 유도된다. 수상세포 백신 요법이란, 항원 제시시킨 배양 수상세포를 투여함으로써, 효율적으로 CTL을 유도하는 방법이지만, 우태아 혈청을 함유하는 배양액을 이용하는 것이나, 투여 경로 등의 문제점이 염려되고 있다. 또한, 펩티드 백신 요법이란, 불활성화된 암세포나 미생물에 감염된 세포에서 유래된 항원 펩티드를 투여함으로써, 이들 항원을 특이적으로 인식하는 CTL의 활성화를 촉진시키는 방법이다. 또한, 이 항원 펩티드로서, 불활성화된 바이러스 단편이나 원충 등의 미생물 펩티드를 이용함으로써, 암뿐만 아니라 미생물 감염증에도 면역 세포 요법이 응용되고 있다.
현재에는, 이들을 조합하여 보다 효율적이고 안정성이 높은 면역 세포 요법이 개발되어 오고 있다. 예컨대, 경피적인 면역 치료 방법으로서, 강력한 점착 테이프로 각질층을 제거함으로써, 수상세포의 일종인 표피 랑겔한스 세포를 활성화하고, 각질층 제거 피부에 항원 펩티드를 더 도포함으로써, 생체 내로 CTL을 유도하는 방법이 개발되고 있다(특허 문헌 1 참조, 비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2 참조).
한편, PGE2 수용체의 서브 타입인 EP4 수용체에 특이적으로 결합하는 EP4 아고니스트가, 위암 세포의 증식을 직접적으로 저해하는 것(비특허 문헌 3 참조), 항원 제시 세포인 표피 랑겔한스 세포의 성숙이나 이동을 촉진하고, 접촉성 피부염의 증악(增惡)에 관여하는 것(비특허 문헌 4 참조), 류머티즘 등의 자가면역질환의 치료제로서 유용하다는 것(특허 문헌 2 참조)이 알려져 있다. 또한, EP4 안타고니스트가 암(암 형성, 암 증식, 암의 장기전이, 암의 골전이, 암의 골전이에 따른 고칼슘혈증 등)의 예방 및/또는 치료에 유용하다는 것도 알려져 있다(특허 문헌 3 참조).
그러나, 이들 문헌에는 EP4 아고니스트가 세포 상해성 T 세포 활성화 작용을 통한 면역 증강 작용을 갖는 것, 특히, EP4 아고니스트가 단독으로 이 면역 증강 작용에 기초하여 암(특히, 흑색종)이나 바이러스 감염 등에 유용하다는 것은 기재도 시사도 전혀 이루지지 않았다.
특허 문헌 1 : 일본 특허 제3879785호 공보
특허 문헌 2 : 국제 공개 제2003/009872호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제 공개 제1/062708호 팜플렛
비특허 문헌 1 : 프로시딩 오브 더 내츄럴 아카데미 사이엔시즈 오브 더 유나이티드 스테이트 오브 아메리카(Proceedings of the natural academy sciences of USA), 제97권, 371∼376페이지, 2000년
비특허 문헌 2 : 캔서 리서치(Cancer research), 제66권, 10136∼10144페이지, 2006년
비특허 문헌 3 : 더 저널 오브 래보러토리 앤드 클리니컬 메디슨(The journal of laboratory and clinical medicine), 제140권, 92∼102페이지, 2002년
비특허 문헌 4 : 네이처 메디슨(Nature medicine), 제9권, 744∼749페이지, 2003년
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
지금까지, 암이나 감염증의 치료 방법으로서, 면역 세포 요법의 이용이 시도되고 있지만, 예컨대, 본 요법에 이용되는 항원 펩티드에는 유효성, 투여 방법에 문제가 있고, 수상세포에는 안전성에 문제가 있기 때문에, 아직 유효한 치료 방법으로서 확립되어 있지 았다. 그래서, 세포 상해성 T 세포 활성화 작용을 통한 암이나 바이러스 등에 대한 면역 증강 작용을 가지며, 아쥬반트로도 사용 가능하고, 저분자이며, 보다 안전하고 또한 적용이 간편한 약제를 제공하는 것을 본 발명의 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기한 목적을 달성하기 위해 예의 검토를 행한 결과, 놀랍게도, EP4 아고니스트가, (1) 세포 상해성 T 세포 활성화 작용을 갖는 것, (2) 그 세포 상해성 T 세포 활성화 작용을 통해 면역 증강 작용을 가지며, 특히 (3) 암 및/또는 미생물 감염증에 대한 면역 증강 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 [1] 내지 [16] 등에 관한 것이다.
[1] EP4 아고니스트를 함유하여 이루어지는 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
[2] EP4 아고니스트가, 화학식 I로 표시되는 3,7-디티아프로스탄산 유도체, 그 평형 화합물인 8-에피체와의 혼합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물; 화학식 IL로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물; 또는 화학식 IM으로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물인 것인 상기 [1]에 기재한 활성화제.
Figure 112009068301438-PCT00001
상기 식에서 R1은 수산기, C1∼6 알킬옥시 또는 NR6R7(기 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
R3은 단일 결합 또는 C1∼6 알킬렌을 나타내고;
R4는 (i) 1∼3개의 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐,
(ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시,
(iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시,
(iv) 1∼3개의 다음의 기로 치환되어 있는 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬 또는 C3∼7 시클로알킬옥시: (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알킬옥시, (5) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, (6) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, (7) C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, (8) 1∼3개의 수산기로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (10) C1∼6 알킬티오, (11) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, (12) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, (13) C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, (14) C1∼6 알킬설포닐, (15) 할로겐, (16) 트리할로메틸, (17) 시아노, (18) 니트로, (19) 아미노, (20) 수산기, (21) C3∼7 시클로알킬, (22) C3∼7 시클로알킬옥시, (23) C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, (24) C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, (25) 페닐, (26) 페닐옥시, (27) 페닐-C1∼6 알킬, (28) 페닐-C2∼6 알케닐, (29) 페닐-C2∼6 알키닐, (30) 페닐옥시-C1∼6 알킬, (31) 페닐옥시-C2∼6 알케닐, (32) 페닐옥시-C2∼6 알키닐, (33) 푸릴, (34) 푸릴옥시, (35) 푸릴-C1∼6 알킬, (36) 푸릴옥시-C1∼6 알킬, (37) 티에닐, (38) 티에닐옥시, (39) 티에닐-C1∼6 알킬 또는 (40) 티에닐옥시-C1∼6 알킬(상기 한 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 수산기로 치환되어 있어도 좋음);
또는
(v) 1∼3개의 다음의 기로 치환되어 있는 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시: (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알킬옥시, (5) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, (6) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, (7) C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, (8) 1∼3개의 수산기로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (10) C1∼6 알킬티오, (11) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, (12) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, (13) C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, (14) C1∼6 알킬설포닐, (15) 할로겐, (16) 트리할로메틸, (17) 시아노, (18) 니트로, (19) 아미노, (20) 수산기, (21) C3∼7 시클로알킬, (22) C3∼7 시클로알킬옥시, (23) C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, (24) C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, (25) 페닐, (26) 페닐옥시, (27) 페닐-C1∼6 알킬, (28) 페닐-C2∼6 알케닐, (29) 페닐-C2∼6 알키닐, (30) 페닐옥시-C1∼6 알킬, (31) 페닐옥시-C2∼6 알케닐, (32) 페닐옥시-C2∼6 알키닐, (33) 푸릴, (34) 푸릴옥시, (35) 푸릴-C1∼6 알킬, (36) 푸릴옥시-C1∼6 알킬, (37) 티에닐, (38) 티에닐옥시, (39) 티에닐-C1∼6 알킬 또는 (40) 티에닐옥시-C1∼6 알킬(상기한 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미 노, 수산기로 치환되어 있어도 좋음)을 나타내며;
R5는 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타내고;
기호
Figure 112009068301438-PCT00002
는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
단, R2가 수소 원자일 때, R3이 나타내는 C1∼6 알킬렌은 1개의 수산기로 치환되어 있어도 좋다.
Figure 112009068301438-PCT00003
상기 식에서,
Figure 112009068301438-PCT00004
는 (1) 단일 결합 또는 (2) 이중 결합을 나타내고, R19L 및 R20L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) 할로겐 원자를 나타내며, TL은 (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고, XL은 (1) -CH2-기, (2) -O-기 또는 (3) -S-기를 나타내며, AL은 A1L 또는 A2L을 나타내고, A1L은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알키닐렌기를 나타내며, A2L은 -G1L-G2L-G3L-기를 나타내고, G1L은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내며, G2L은 (1) -YL-기, (2) -(ring1L)-기, (3) -YL-(ring1L)-기, (4) -(ring1L)-YL-기 또는 (5) -YL-(C1∼4 알킬렌)-(ring1L)-기를 나타내고, YL은 (1) -S-기, (2) -SO-기, (3) -SO2-기, (4) -O-기 또는 (5) -NR1L-기를 나타내며, R1L은 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) C2∼10 아실기를 나타내고, G3L은 (1) 단일 결합, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (4) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내며, DL은 D1L 또는 D2L을 나타내고, D1L은 (1) -COOH기, (2) -COOR2L기, (3) 테트라졸-5-일기 또는 (4) CONR3LSO2R4L기를 나타내며, R2L은 (1) C1∼10 알킬기, (2) 페닐기, (3) 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (4) 비페닐기를 나타내고, R3L은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내며, R4L은 (1) C1∼10 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고, D2L은 (1) -CH2OH기, (2) -CH2OR5L기, (3) 수산기, (4) -OR5L기, (5) 포르밀기, (6) -CONR6LR7L기, (7) -CONR6LSO2R8L기, (8) -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)mL-OH기, (9) -O-(CO-아미노산 잔기-NH)mL-H기, (10) -COOR9L기, (11) -OCO-R10L기, (12) -COO-Z1L-Z2L-Z3L기, (13)
Figure 112009068301438-PCT00005
를 나타내며, R5L은 C1∼10 알킬기를 나타내고, R6L 및 R7L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내며, R8L은 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고, R9L은 (1) 1∼3개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 비페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기, 또는 (2) 1∼3개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환된 비페닐기를 나타내며, R10L은 (1) 페닐기 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고, mL은 1 또는 2를 나타내며, Z1L은 (1) C1∼15 알킬렌기, (2) C2∼15 알케닐렌기 또는 (3) C2∼15 알키닐렌기를 나타내고, Z2L은 (1) -CO-기, (2) -OCO-기, (3) -COO-기, (4) -CONR11L-기, (5) -NR12LCO-기, (6) -O-기, (7) -S-기, (8) -SO-기, (9) -SO2-기, (10) -NR13L-기, (11) -NR14LCONR15L-기, (12) -NR16LCOO-기, (13) -OCONR17L-기 또는 (14) -OCOO-기를 나타내며, Z3L은 (1) 수소 원자, (2) C1∼15 알킬기, (3) C2∼15 알케닐기, (4) C2∼15 알키닐기, (5) ring2L 또는 (6) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NR18L-기, 또는 ring2L로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,
R11L, R12L, R13L, R14L, R15L, R16L, R17L 및 R18L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼15 알킬기를 나타내며, R11L과 Z3L기는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5∼7원의 단환식 포화 헤테로환을 나타내어도 좋고, 이 헤테로환은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 더 포함하여도 좋으며, EL은 E1L 또는 E2L을 나타내고, E1L은 (1) C3∼7 시클로알킬기 또는 (2) ring3L을 나타내며, E2L은 (1) C3∼7 시클로알킬기, (2) ring4L 또는 (3) ring5L을 나타내고, ring1L 및 ring5L은 1∼3개의 R21L 및/또는 R22L로 치환되어도 좋으며, ring3L은 1∼2개의 R21L로 치환되어도 좋고, E2L에 의해 표시되는 C3∼7 시클로알킬기는 반드시 1개의 R21L 또는 R22L로 치환되어 있으며, 1∼2개의 R21L 및/또는 R22L로 더 치환되어도 좋고, ring4L은 반드시 1개의 R22L로 치환되어 있으며, 1∼2개의 R21L 및/또는 R22L로 더 치환되어도 좋고, R11L과 Z3L기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 표 시되는 헤테로환 또는 ring2L은 R23L로 치환되어도 좋으며, R21L은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C1∼10 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 니트로기, (5) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (6) 페닐기를 나타내고, R22L은 (1) C2∼10 알케닐기, (2) C2∼10 알키닐기, (3) C1∼10 알킬티오기, (4) 수산기, (5) -NR24LR25L기, (6) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (7) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (8) -NR24LR25L기로 치환된 C1∼10 알킬기, (9) ring6L, (10) -O-ring7L, (11) ring7L로 치환된 C1∼10 알킬기, (12) ring7L로 치환된 C2∼10 알케닐기, (13) ring7L로 치환된 C2∼10 알키닐기, (14) ring7L로 치환된 C1∼10 알콕시기, (15) -O-ring7L로 치환된 C1∼10 알킬기, (16) -COOR26L기 또는 (17) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기를 나타내며, R24L, R25L 및 R26L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고, R23L은 (1) C1∼15 알킬기, (2) C2∼15 알케닐기, (3) C2∼15 알키닐기 또는 (4) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기 또는 C1∼10 알킬-NR27L-기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내며, R27L은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고, ring1L, ring2L, ring5L, ring6L 및 ring7L은 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3 ∼15의 단환, 2환 또는 3환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하고, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로환 아릴을 나타내며, ring3L 및 ring4L은 (1) 티에닐기, (2) 페닐기 또는 (3) 푸릴기를 나타내고, ring6L 및 ring7L은 1∼3개의 R28L로 치환되어도 좋으며, R28L은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C2∼10 알케닐기, (3) C2∼10 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, (5) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (6) 할로겐 원자, (7) 수산기, (8) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타낸다.
Figure 112009068301438-PCT00006
상기 식에서 R1M은 수산기, C1∼6 알킬옥시 또는 NR6MR7M기(기 중, R6M 및 R7M은 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)를 나타내고, R2M은 산소 원자, 할로겐 또는 O-COR8M기(기 중, R8M은 C1∼4 알킬, 페닐 또는 페닐(C1∼4 알킬)을 나타냄)를 나타내며, R3M은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, R4aM 및 R4bM은 각각 독 립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타내며, R5M은 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다:
i) 1∼3개의 (a) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬, (b) C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬, (c) C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬, (d) C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬, (e) C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬, (f) 페닐옥시-C1∼4 알킬, (g) 페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬, (h) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬, (i) C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬, (j) C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬, (k) C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬, (l) C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬, (m) 페닐티오-C1∼4 알킬 또는 (n) 페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,
ii) (a) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬, (b) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시, (c) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 수산기, (d) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐, (e) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬, (f) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시, (g) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 수산기 또는 (h) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,
iii) (a) 할로알킬 또는 (b) 수산기-C1∼4 알킬, 또는,
iv) C1∼4 알킬 및 수산기;
Figure 112009068301438-PCT00007
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내지만, 연속해서 이중 결합을 나타내지 않음, 단, R2M이 O-COR8M기인 경우, 8-9 위치는 이중 결합을 나타낸다.
[3] 세포 상해성 T 세포의 활성화가 암 및/또는 미생물 감염증에 대한 면역 증강인 것인 상기 [1]에 기재한 활성화제.
[4] 암이 소화기암, 피부암, 호흡기암, 비뇨기암, 간장암 및 췌장암으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 상기 [3]에 기재한 활성화제.
[5] 피부암이 흑색종인 것인 상기 [4]에 기재한 활성화제.
[6] 미생물이 바이러스, 세균 및 진균으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 상기 [3]에 기재한 활성화제.
[7] EP4 아고니스트가 11α,15α-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 또는 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트인 것인 상기 [1]에 기재한 활성화제.
[8] 항원 펩티드를 더 함유하는 것인 상기 [1]에 기재한 활성화제.
[9] 항원 펩티드가 흑색종 특이적 항원 펩티드인 것인 상기 [8]에 기재한 활성화제.
[10] 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 또는 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4- [3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트를 유효 성분으로 하며, 각질층을 제거한 피부에 투여하기 위한 의약으로서, 암에 대한 면역을 증강시키기 위한 부작용이 적은 의약.
[11] 암이 흑색종인 상기 [10]에 기재한 의약.
[12] 항원 펩티드를 더 함유하는 상기 [10]에 기재한 의약.
[13] 항원 펩티드가 흑색종 특이적 항원 펩티드로서, 암이 흑색종인 상기 [12]에 기재한 의약.
[14] EP4 아고니스트의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어서의 세포 상해성 T 세포의 활성화 방법.
[15] 세포 상해성 T 세포의 활성화제를 제조하기 위한 EP4 아고니스트의 용도.
[16] 세포 상해성 T 세포의 활성화를 위한 EP4 아고니스트.
발명의 효과
EP4 아고니스트는 단독으로 세포 상해성 T 세포의 활성화 작용을 통한 면역 증강 작용을 갖는다. 그 때문에, 암, 미생물 감염증 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한, 항원 펩티드와 병용함으로써, 아쥬반트로서의 효과도 얻을 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
본 발명에 있어서, 후기하는 실시예에서 나타낸 바와 같이, EP4 아고니스트는 단독으로 세포 상해성 T 세포(Cytotoxic T lymphocyte: 이하, CTL이라 약기하는 경우가 있음)의 활성화 작용을 갖기 때문에, 그것 단독으로 세포 상해성 T 세포의 활성화제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, CTL이란, 킬러 T 세포라고도 불리며, 표면에 CD8 분자를 발현시키고 있는 T 세포를 의미한다. 일반적으로, 항원 제시 세포(예컨대, 대식세포, 수상세포(예: 여포 수상세포, 림프 조직 수상세포, 상호 연결 세포, 랑겔한스 세포, 흉선 수상세포 등) 등)에 의해 주요 조직 적합 복합체(MHC) 분자 상에 제시된 항원(예컨대, 암세포 특이적인 펩티드, 바이러스 특이적인 펩티드)과 강하게 결합하는 미성숙한 T 세포가, 결합한 후 그 T 세포가 항원 특이적인 CTL로서 활성화된다.
본 발명에 있어서, 세포 상해성 T 세포의 활성화란, CTL 자체의 양적인 증가, 세포 상해성에 관한 질적인 기능 항진을 의미한다. 예컨대, 림프절 내에서의 CTL의 분열 증식의 촉진, CTL로의 분화 또는 성숙 촉진, CTL의 혈류를 통한 전신 순환의 촉진, CTL의 이물 침입 국소에의 이동 촉진 등이 포함되며, 이들 작용 중 2종 이상을 동시에 발현하여도 좋다. 바람직하게는, 림프절 내에서의 CTL의 분열 증식의 촉진, CTL로의 분화 또는 성숙 촉진이다. 또한, 활성화되는 CTL로서는, 표적으로 하는 세포(예컨대, 암세포, 바이러스 감염 세포)의 항원에 특이적인 CTL이 바람직하고, 예컨대, 흑색종의 항원인 TRP-2에 특이적인 CTL, 단순 헤르페스 바이러스의 항원인 HSVgpB에 특이적인 CTL을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 면역 증강이란, CTL의 활성화에 기초하여 외적(外敵)(예컨대, 암세포, 병원 미생물 등)에 감염된 표적 세포를 배제하는 작용이 증강된 것을 의미한다. 이러한 면역 증강에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 대상이 되는 질환으로는, 예컨대, 암, 미생물 감염증 등이 포함되며, 암이 적합하다.
본 발명에 있어서, 면역 증강에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 암으로는, 일반적으로 악성종양이라고 불리는 것 전체가 포함되며, 예컨대, 뇌신경에 관련된 암(예컨대, 소아 뇌종양(예: 신경아세포종, 수아종, 성세포종(유약성 모발 양성 세포종), 상의종, 두개열두종, 배세포 종양, 시신경교종, 맥락총유두종, 뇌간부신경교종), 성인 뇌종양(예: 성인 성세포종, 성인 악성 성세포종, 성인교아종, 성인 뇌실상의종, 성인 악성 뇌실상의종, 성인 악성 핍돌기세포종, 성인 수아종, 성인 수막종, 성인 악성 수막종), 신경교종(예: 성세포종, 핍돌기교종, 상의종, 뇌간 신경교종), 하수체선종, 청신경초종, 망막아세포종, 포도막 악성 흑색종 등), 호흡기암(예컨대, 인두암(예: 상인두암, 중인두암, 하인두암), 후두암, 부비강암, 폐암(예: 소세포암, 비소세포암), 흉선종, 중피종 등), 소화기암(예컨대, 식도암, 위암, 십이지장암, 대장암(예: 결장암, 직장암, 항문암) 등), 구강암(예컨대, 치육암, 설암, 타액선암 등), 비뇨기암(예컨대, 음경암, 신우·요관암, 신세포암, 정소(고환)종양, 전립선암, 방광암 등), 여성에 관련된 암(외음암, 자궁암(예: 자궁경부암, 자궁체부암(자궁내막암)), 자궁육종, 융모성 질환(예: 포상기태, 융모암, 태반부 융모성 종양, 존속 융모증), 질암, 유방암, 유방 육종, 난소암, 난소 배세포 종양 등), 피부암(예컨대, 흑색종(악성 흑색종)(예: 악성 흑자형 흑색종, 표면에 나타나는 확대형 흑색종, 결절형 흑색종, 말단 흑자형 흑색종, 침식성 흑색종), 균상식육종, 유극세포암, 기저세포암, 피부암전구증·표피내암(예: 일광 각화증, 보웬병, 파제트(Paget)병), 림프종양구진증, 피부 CD30 양성 세포 미분화 대세포 림프종, 세자리 증후군, 피부 B 세포 림프종 등), 골·근육암(예컨대, 골육종, 연부육종, 횡문육종, 골액막육종, 지방육종 등), 갑상선암, 카르시노이드, 간장암(간세포암), 간아종, 담관암, 담낭암, 췌장암, 췌내분비종양(예컨대, 인슐린종, 가스트리노마, VIP산생선종 등), 원발불명암, 유전성 종양·가족성 종양(예컨대, 유전성 비폴리포시스 대장암, 가족성 대장 폴리포시스, 유전성 유방암, 난소암 증후군, 리-프라우메니 증후군, 유전성 흑색종, 윌름스 종양, 유전성 유두형 신세포암, 폰·히펠 린다우 증후군, 다발성 내분비 종양증 등), 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병·만성 골수증식성 질환, 성인 T 세포 백혈병 림프종, 만성 림프성 백혈병·소세포성 림프종 등), 다발성 골수종, 원발성 매크로글로불린혈증, 악성 림프종(예컨대, 호지킨 림프종, 중·고 악성도 림프종, 버킷 림프종, 림프 아구성 림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, MALT(Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) 림프종, NK(네츄럴 킬러) 세포 림프종 등) 등을 들 수 있다. 면역 증강에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 암으로는 소화기암, 피부암, 호흡기암, 비뇨기암, 간장암 및 췌장암이 적합하고, 피부암이 보다 적합하며, 흑색종이 특히 적합하다.
본 발명에 있어서, 면역 증강에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 미생물 감염증에는 일반적으로 감염증이라고 불리는 것 전체가 포함되며, 구체적으로는, 바이러스, 세균, 진균 등으로 대표되는 1종 이상의 병원 미생물에, 체 내의 정상 세포가 감염되어 증식하여 발증되는 증상을 들 수 있다. 상기한 병원 미생물에는 리케차, 클라미디아, 원충, 기생충 등도 포함된다.
본 발명에 있어서, 미생물 감염증에 관한 바이러스에는, 예컨대, 인간 간염 바이러스(예컨대, B형 간염, C형 간염, A형 간염 및 E형 간염 등), 인간 레트로바이러스, 인간 면역부전 바이러스(예컨대, HIV1 및 HIV2 등), 인간 T 세포 백혈병 바이러스 또는 인간 T 림프향성 바이러스(예컨대, HTLV1 및 HTLV2 등), 단순 헤르페스 바이러스 1형 혹은 2형, 엡스타인·바(EB) 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스(예컨대, 인간 헤르페스 바이러스6 등), 폴리오 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 볼거리 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 감기 바이러스(예컨대, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 라이노바이러스 등), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 발증하는 바이러스, 에볼라바이러스, 서나일 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 콕삭키바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 다핵체(합포체) 바이러스, 로타바이러스, 노로바이러스, 사포바이러스, 홍역 바이러스, 파보바이러스, 백시니아바이러스, HTL 바이러스, 뎅기바이러스, 파필로마바이러스, 연속종 바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스, 아르보바이러스, 뇌염 바이러스, 한타바이러스 등을 들 수 있다. 미생물 감염증에 관한 바이러스로서는, 단순 헤르페스 바이러스 1형 혹은 2형이 적합하다.
본 발명에 있어서, 미생물 감염증에 관한 세균에는, 예컨대, 콜레라균, 살모넬라균, 대장균, 레지오넬라균, 탄저균, 헬리코박터 파일로리균, 리스테리아균, 결핵균, 비결핵성 항산균, 포도상구균, 연쇄구균, 폐렴구균, 수막염균, 폐렴간균, 세라티아균, 디프테리아균, 브루셀라균, 바르토넬라 헨젤라(Bartonella henselae), 엘리시펠로트릭스 루시오파시애(Erysipelothrix rhusiopathiae), 방선균, 라임병 균, 웰시균, 적리균, 페스트균, 파상풍균, 엔테로박터균 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 미생물 감염증에 관한 진균에는, 예컨대, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코커스, 블라스토미세스, 콕시디오이데스, 히스토플라스마, 파라콕시디오이데스, 스포로트릭스 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 미생물 감염증에 관한 원충에는, 예컨대, 말라리아 원충, 톡소플라스마 원충 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 미생물 감염증에 관한 기생충에는, 예컨대, 이질아메바, 회충, 바베시아, 크립토스포리디움, 람블편모충, 갈고리충, 요충, 주혈흡충, 촌충, 선모충, 편충 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 미생물 감염증에 관한 기타 미생물에는, 예컨대, 마이코플라스마, 스피로헤타 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, EP4 아고니스트를 함유하여 이루어지는 세포 상해성 T 세포의 활성화제(이하, 본 발명의 제라고 약기하는 경우가 있음)는 항원 펩티드와 병용하여 그 증·가감제 혹은 아쥬반트로서 사용할 수도 있다. 이 항원 펩티드로서는, 본 발명의 제에 의해 면역 증강의 표적으로 하는 암 또는 미생물을 특이적으로 CTL이 인식할 수 있는 항원을 이용하는 것이 바람직하다. 예컨대, 흑색종에 대한 면역 증강을 기대하여 항원 펩티드로서 흑색종 특이적 항원 펩티드의 일종인 TRP-2(Tyrosinase-related protein 2)를 이용하는 것을 들 수 있다.
그 밖의 항원 펩티드로서는, 예컨대, 암(종양) 항원 펩티드, 바이러스 항원 펩티드 등을 들 수 있다. 암(종양) 항원 펩티드로서 예컨대, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-A4, MAGE-6, MART1, TRP-1, 티로시나아제, gp100, HER2/neu, CEA, β-카테닌, CHP, CpG, MUC-1, NY-ESO-1, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, SAGE, LAGE, WT-1, hTERT, CDK4, p15, p53, PSA, gp1001, MAGE-12, 텔로머라아제, SART, SYT-SSX, 서바이빈, CTLprecursor-oriented 펩티드, MN/CA9, OY-TES-1, SCP-1, GnT-V, PRAME 등을 들 수 있다. 바이러스 항원 펩티드로서 예컨대, EB 바이러스 항원, 사이토메갈로 바이러스 항원, 헤르페스 바이러스 항원(예컨대, HSV glycoprotein B), 인플루엔자 바이러스 항원, HIV 항원 등을 들 수 있다. 상기 이외의 항원 펩티드로서는, 예컨대, 살모넬라 항원, 이질 항원, 엔테로박터 항원, 원충이나 기생충 유래의 항원 등을 들 수 있다.
상기한 암(종양) 항원 펩티드는, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, 치료 대상으로 하는 암 및 항원 펩티드가 결합하는 특정 주요 조직 적합 항원(Human Leukocyte Antigen; HLA)에 따라 구별하여 사용할 수 있다. 예컨대, 흑색종을 대상으로 하는 경우에는, HLA-A0201 또는 HLA-A2402에 결합하는 항원 펩티드를 이용하면 좋고, 구체적으로는, MART-1, gp-100, MAGE-2, MAGE-3, 티로시나아제, TRP-2를 이용하는 것이 바람직하다.
마찬가지로, 바이러스 항원 펩티드에 대해서도, 헤르페스 바이러스 감염을 대상으로 하는 경우에는, HSV glycoprotein B를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기한 항원 펩티드는, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, CTL에 의해 특이적으로 인식되는 에피토프에 해당하는 부분 서열인 것이 바람직하다. 예컨대, TRP-2에서는 그 부분 서열로서 VYDFFVWL(서열 번호 1)을 이용한다.
본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트로서는, 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 수용체의 서브 타입인 EP4에 선택적으로 결합하여 아고니스트 활성을 나타내는 화합물이 포함된다. 그러한 EP4 아고니스트로서는, 현재까지 알려져 있는 것 또는 금후 발견될 것이 포함된다. 현재까지 알려져 있는 EP4 아고니스트로서는, 예컨대, 이하의 (A)∼(H) 및 (J)∼(N)에 기재된 화합물, 및 하기에 열거한 기타 EP4 아고니스트를 들 수 있다.
(A) 일본 특허 공개 제2000-001472호 공보에는 이하의 화학식 I로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 일본 특허 공개 제2000-001472호 공보에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트로서는, 하기 화학식 I로 표시되는 3,7-디티아프로스탄산 유도체, 그 평형 화합물인 8-에피체와의 혼합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다. 또한, 상기한 화합물은 8 위치가 α이지만, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, 이들 8α의 화합물은 8β 화합물(8-에피체)과 평형 관계에 있다. 그 때문에, 화학식 I로 표시되는 화합물은 8α 화합물과 그 이성체인 8β 화합물의 혼합물을 나타내고 있다.
화학식 I
Figure 112009068301438-PCT00008
상기 식에서 R1은 수산기, C1∼6 알킬옥시 또는 NR6R7(기 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
R3은 단일 결합 또는 C1∼6 알킬렌을 나타내고;
R4는 (i) 1∼3개의 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐,
(ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시,
(iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시,
(iv) 1∼3개 이하의 기로 치환되어 있는 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬 또는 C3∼7 시클로알킬옥시: (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알킬옥시, (5) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, (6) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, (7) C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, (8) 1∼3개의 수산기로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (10) C1∼6 알킬티오, (11) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, (12) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, (13) C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, (14) C1∼6 알킬설포닐, (15) 할로겐, (16) 트리할로메틸, (17) 시아노, (18) 니트로, (19) 아미노, (20) 수산기, (21) C3∼7 시클로알킬, (22) C3∼7 시클로알킬옥시, (23) C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, (24) C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, (25) 페닐, (26) 페닐옥시, (27) 페닐-C1∼6 알킬, (28) 페닐-C2∼6 알케닐, (29) 페닐-C2∼6 알키닐, (30) 페닐옥시-C1 ∼6 알킬, (31) 페닐옥시-C2∼6 알케닐, (32) 페닐옥시-C2∼6 알키닐, (33) 푸릴, (34) 푸릴옥시, (35) 푸릴-C1∼6 알킬, (36) 푸릴옥시-C1∼6 알킬, (37) 티에닐, (38) 티에닐옥시, (39) 티에닐-C1∼6 알킬 또는 (40) 티에닐옥시-C1∼6 알킬(상기한 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 수산기로 치환되어 있어도 좋음);
또는
(v) 1∼3개의 다음의 기로 치환되어 있는 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시: (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알킬옥시, (5) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, (6) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, (7) C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, (8) 1∼3개의 수산기로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (10) C1∼6 알킬티오, (11) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, (12) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, (13) C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, (14) C1∼6 알킬설포닐, (15) 할로겐, (16) 트리할로메틸, (17) 시아노, (18) 니트로, (19) 아미노, (20) 수산기, (21) C3∼7 시클로알킬, (22) C3∼7 시클로알킬옥시, (23) C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, (24) C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, (25) 페닐, (26) 페닐옥시, (27) 페닐-C1∼6 알킬, (28) 페닐-C2∼6 알케닐, (29) 페닐-C2∼6 알키닐, (30) 페닐옥시-C1∼6 알킬, (31) 페닐옥시-C2∼6 알케닐, (32) 페닐옥시-C2∼6 알키닐, (33) 푸릴, (34) 푸릴옥시, (35) 푸릴-C1∼6 알킬, (36) 푸릴옥시-C1∼6 알킬, (37) 티에닐, (38) 티에닐옥시, (39) 티에닐-C1∼6 알킬 또는 (40) 티에닐옥시-C1∼6 알킬(상기한 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 수산기로 치환되어 있어도 좋음)을 나타내며;
R5는 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타내고;
기호
Figure 112009068301438-PCT00009
는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
단, R2가 수소 원자일 때, R3이 나타내는 C1∼6 알킬렌은 1개의 수산기로 치환되어 있어도 좋다.
(B) 국제 공개 제02/042268호 팜플렛에는 이하의 화학식 IB로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 화학식 IB로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제02/042268호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00010
상기 식에서 점선은 결합 또는 무결합을 나타내고,
XB는 -CH2- 또는 -O-를 나타내며,
ZB는 -(CH2)3-, 티에닐, 티아졸릴 또는 페닐기를 나타내고, 단, XB가 O인 경우는, ZB는 페닐기이며,
QB는 카르복실기, C1∼4 알콕시카르보닐기 또는 테트라졸릴기를 나타내고,
R2B는 -ArB 또는 -Ar1B-VB-Ar2B를 나타내며,
VB는 결합, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-를 나타내고,
ArB는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 임의로 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 갖고 있어도 좋은 5∼8원의 일부 포화된, 전부 포화되었거나 또는 전부 불포화된 환상기 또는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자로부터 임의로 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 갖고 있어도 좋은 5 또는 6원의 일부 포화된, 전부 포화되었거나 또는 전부 불포화된 환상기의 2개가 축합하여 이루어지는 2환식 환상기를 나타내며, 여기서, 일부 또는 전부 포화된 환상기 또는 2환식 환상기는 탄소 상에 1 또는 2개의 옥소기 또는 황 원자 상에 1 또는 2개의 옥소기를 갖고 있어도 좋고,
Ar1B 및 Ar2B는 각각 독립적으로 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로부터 임의로 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 갖고 있어도 좋은 5∼8원의 일부 포화된, 전부 포화되었거나 또는 전부 불포화된 환상기를 나타내며, 여기서, 일부 또는 전부 포화된 환상기는 탄소 상에 1 또는 2개의 옥소기 또는 황 원자 상에 1 또는 2개의 옥소기를 갖고 있어도 좋고,
이 ArB는 단환인 경우는 하나의 고리 상, 2환식인 경우는, 하나의 고리 또는 양쪽 고리 상에 이하의 (1)∼(29)로부터 선택되는 기에 의해, 3개까지의 치환기에 의해, 탄소 또는 질소 상에 치환기를 갖고 있어도 좋으며; (1) 수산기, (2) 할로겐 원자, (3) 카르복실, (4) C1∼7 알콕시, (5) C1∼4 알콕시 C1∼4 알킬, (6) C1∼7 알킬, (7) C2∼7 알케닐, (8) C3∼7 시클로알킬, (9) C3∼7 시클로알킬 C1∼4 알킬, (10) C3∼7 시클로알킬 C1∼4 알카노일, (11) 포르밀, (12) C1∼8 알카노일, (13) C1∼6 알카노일 C1∼6 알킬, (14) C1∼4 알카노일아미노, (15) C1∼4 알콕시카르보닐아미노, (16) 히드록시설포닐, (17) 아미노카르보닐아미노 또는 C1∼4 알킬로 치환한 모노-N-, 디-N, N-, 디-N, N'- 또는 트리-N,N,N'-아미노카르보닐아미노, (18) 설폰아미드, (19) C1∼4 알킬설폰아미드, (20) 아미노, (21) 모노-N- 또는 디-N, N-C1∼4 알킬아미노, (22) 카르바모일, (23) 모노-N- 또는 디-N,N-C1∼4 알킬카르바모일, (24) 시아노, (25) 티올, (26) C1∼6 알킬티오, (27) C1∼6 알킬설피닐, (28) C1∼4 알킬설포닐, (29) 모노-N- 또는 디-N,N-C1∼4 알킬아미노설피닐, 이 ArB의 정의 내의 알킬 및 알콕시 치환기는 불소 원자에 의해 3개까지 치환하여도 좋고,
이 Ar1B 및 Ar2B는 이하의 (1)∼(29)로부터 선택되는 기에 의해, 3개까지의 치환기에 의해, 탄소 또는 질소 상에 치환기를 갖고 있어도 좋으며; (1) 수산기, (2) 할로겐 원자, (3) 카르복실, (4) C1∼7 알콕시, (5) C1∼4 알콕시 C1∼4 알킬, (6) C1∼7 알킬, (7) C2∼7 알케닐, (8) C3∼7 시클로알킬, (9) C3∼7 시클로알킬 C1∼4 알킬, (10) C3∼7 시클로알킬 C1∼4 알카노일, (11) 포르밀, (12) C1∼8 알카노일, (13) C1∼6 알카노일 C1∼6 알킬, (14) C1∼4 알카노일아미노, (15) C1∼4 알콕시카르보닐아미노, (16) 히드록시설포닐, (17) 아미노카르보닐아미노 또는 C1∼4 알킬로 치환한 모노-N-, 디-N, N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-아미노카르보닐아미노, (18) 설폰아미드, (19) C1∼4 알킬설폰아미드, (20) 아미노, (21) 모노-N- 또는 디-N,N-C1∼4 알킬아미노, (22) 카르바모일, (23) 모노-N- 또는 디-N,N-C1∼4 알킬카르바모일, (24) 시아노, (25) 티올, (26) C1∼6 알킬티오, (27) C1∼6 알킬설피닐, (28) C1∼4 알킬설포닐, (29) 모노-N- 또는 디-N,N-C1∼4 알킬아미노설피닐, 이 Ar1B 및 Ar2B의 정의 내의 알킬 및 알콕시 치환기는 불소 원자에 의해 3개까지 치환하여도 좋고,
단,
(a) XB가 -CH2-를 나타내며, 또한 ZB가 -(CH2)3-을 나타내는 경우, R2B는 티에닐, 페닐 또는 염소, 불소, 페닐, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 C1∼4 알킬에 의해 모노 치환한 페닐을 나타내지 않고,
(b) XB가 -(CH2)-를 나타내며, ZB가 -(CH2)3-을 나타내며, 또한 QB가 카르복실 또는 C1∼4 알콕시카르보닐을 나타내는 경우, R2B는 (i) C5∼7 시클로알킬 또는 (ii) 페닐, 티에닐 또는 푸릴, 여기서의 각각은 (1) 할로겐 원자 또는 (2) 1 또는 그 이상의 할로겐 원자 또는 C1∼4 알콕시에 의해 치환하여도 좋은 C1∼3 알킬로부터 선택되는 치환기에 의해 모노치환 또는 디치환하여도 좋은 고리를 나타내지 않는다.
(C) 국제 공개 제2003/008377호 팜플렛에는 이하의 화학식 IC로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 IC로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제2003/008377호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 하기 화학식 IC로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00011
상기 식에서 AC는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
BC는 단일 결합, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며,
ZC-C(O)OR'C, -C(O)NR'CR''C, -C(O)NSO2R'C, -PR'C(O)(OR'C), -PO(OR'C)2 또는 테트라졸-5-일(기 중, R'C 및 R''C는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)을 나타내고,
mC는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내며,
R1C는 BC가 아릴 또는 헤테로아릴이고, R3C, R4C, R5C 및 R6C가 동시에 수소 원자를 나타내지 않는 경우, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로환알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴을 나타내며, 또는 BC가 단일 결합이고, R3C, R4C, R5C 및 R6C는 동시에 수소 원자를 나타내는 경우, 헤테로환알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴을 나타내며,
R2C는 수소 원자, C1∼6 알킬, C1∼6 알케닐 또는 C1∼6 알키닐을 나타내고,
R3C, R4C, R5C 및 R6C는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타내며, R3C와 R4C, R5C와 R6C 또는 R3C와 R5C는 결합하는 원자와 함께 C3∼7 알킬 고리를 형성하여도 좋다.
(D) 국제 공개 제2003/035064호 팜플렛에는 이하의 화학식 ID로 표시되는 화합물이 EP4에 결합하는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 ID로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제2003/035064호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 하기 화학식 ID로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00012
상기 식에서 R4D는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 헤테로환을 나타내고,
ED는 수소 원자, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알콕시 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬티오를 나타내며,
oD 및 pD는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, oD 및 pD의 합은 적어도 1이며,
FD는 -(CH2)nD를 나타내고(기 중, nD는 1∼6의 정수를 나타냄),
GD는 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 헤테로환을 나타내며,
LD는 (CH2)n'D를 나타내고(기 중, n'D는 0∼3의 정수를 나타냄),
MD는 COXD, SO2XD(기 중, XD는 OR'D 또는 NHR'D를 나타내고, R'D는 H 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬을 나타냄), 치환기를 갖고 있어도 좋은 테트라졸, NO2, NHSO2RD 또는 NHC(O)RD를 나타내며(기 중, RD는 H, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬을 나타냄),
DD는 (CH2)n''D를 나타내고(기 중, n''D는 0∼2의 정수를 나타냄),
QD는 (CH2)n'''D(기 중, n'''D는 0 또는 1을 나타냄), -CH=CH- 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 아릴, 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐을 나타내며,
UD 및 VD는 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알키닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 헤테로환을 나타낸다.
단, GD가 CH2, n'D가 3, ED가 수소 원자이고 pD가 2, R4D가 수소 원자이고 oD가 2, n''D가 2, n'''D가 0, VD가 알킬인 화합물을 제외한다.
(E) 국제 공개 제2003/053923호 팜플렛에는 이하의 화학식 IE로 표시되는 화합물이 EP4에 결합하는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 IE로 표시되는 화 합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제2003/053923호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 하기 화학식 IE로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00013
상기 식에서 R1E는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알키닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로알키닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 지환식 환상기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로 지환식 환상기 알킬을 나타내고,
GE는 옥소, 할로겐 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알콕시, 수산기, 카르복실레이트, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬카르복실레이트에스테르를 나타내며,
PE는 0∼4의 정수를 나타내고,
YE는 C=C의 이중 결합을 0 또는 1 포함하고 있어도 좋은 (CR2ER3E)qE를 나타내며(기 중, qE는 1∼6의 정수를 나타내고, R2E 및 R3E는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알키닐, 수산기, 할로겐 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알콕시를 나타냄),
UE 및 U1E는 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬을 나타내고,
AE는 O, S, (CR2ER3E)q'E를 나타내며(기 중, q'E는 1∼6의 정수를 나타냄),
BE는 (CR2ER3E)nE 또는 단일 결합을 나타내고,
AE 및 BE는 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 1,2-비닐렌 또는 에티닐렌을 형성하며,
VE는 (CR2ER3E)mE, 치환기를 갖고 있어도 좋은 2가 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 2가 헤테로아릴을 나타내고,
LE는 C(O)ZE를 나타내며,
ZE는 수산기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알키닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로알키닐, 아미노, NR4ER5E, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬을 나타내고,
nE는 0∼3의 정수를 나타내며,
mE는 1∼6의 정수를 나타내고,
R4E 및 R5E는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알키닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로알키닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소환 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
R4E 및 R5E가 함께 헤테로시클로알킬을 나타낸다.
(F) 국제 공개 제2003/103664호 팜플렛에는 이하의 화학식 IF로 표시되는 화 합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 IF로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제2003/103664호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 하기 화학식 IF로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00014
상기 식에서 XF는 단일 결합, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
YF는 =O 또는 -OH를 나타내며,
R1F는 수산기, CN, (CH2)pFCO2R6F, (CH2)nFSO3R6F, -CF2SO2NH2, -SO2NH2, -CHNHSO2R2F, -SO2NHCOR6F, -PO(OH)2, CONHPO2R6F, CONHR8F, C1∼4 알콕시, -(CH2)nFNR6FR7F, 히드록시메틸케톤 또는 -(CH2)nF 헤테로환을 나타내고, 이 헤테로환은 산성인 수소 원자를 포함하고 있어도 좋으며, RaF에 의해 1∼3개 치환되었거나 또는 치환하지 않는 것으로서,
R2F는 수소 원자, C6∼10 아릴 또는 C1∼4 알킬을 나타내고,
R3F 및 R4F는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타내며,
R5F는 (CH2)mFC6∼10 아릴, (CH2)mFC5∼10 헤테로아릴, (CH2)mFC3∼10 헤테로시클로알킬 또는 (CH2)mFC3∼10 시클로알킬을 나타내고, 이 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 RaF에 의해 1∼3개 치환되었거나 또는 치환하지 않는 것으로서,
R6F 및 R7F는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타내며,
R8F는 수소 원자 또는 설포닐을 나타내고,
ZF는 (C(RbF)2)nF,
Figure 112009068301438-PCT00015
RbF는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼6 알킬 또는 C3∼6 시클로알킬을 나타내며,
RaF는 C1∼6 알콕시, C1∼6 알킬, CF3, 니트로, 아미노, 시아노, C1∼6 알킬 아미노 또는 할로겐 원자를 나타내고,
Figure 112009068301438-PCT00016
는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며,
pF는 1∼3을 나타내고,
nF는 0∼4를 나타내며,
mF는 0∼8을 나타낸다.
(G) 미국 특허 출원 공개 제2005/0049227호 명세서에는 이하의 화학식 IG로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 IG로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 미국 특허 출원 공개 제2005/0049227호 명세서에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트로서는 하기 화학식 IG로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00017
상기 식에서 RG는 CO2R4G, CONR4G 2, CH2OR4G, CONR4GSO2R4G, P(O)(OR4G),
Figure 112009068301438-PCT00018
를 나타내고,
R4G는 수소 원자, 페닐, C1∼6 알킬을 나타내며,
R1G 및 R2G는 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 아실옥시를 나타내고,
R3G는 수소 원자, C1∼6 알킬, C1∼6 아실을 나타내며,
YG는 단일 결합 또는 -CH2-, -O-, -S-, -N-을 나타내고,
ZG는 C3∼10 알킬, C3∼10 시클로알킬, 6∼10원의 방향족 탄소환, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 헤테로 원자를 포함하는 4∼10원의 방향족 헤테로환을 나타낸다.
(H) 국제 공개 제2004/085430호 팜플렛에는 이하의 화학식 IH로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 IH로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제2004/085430호 팜플렛에 상세히 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트로서는 하기 화학식 IH로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00019
상기 식에서 QH는 (CH2)mH, (CH2)mH-C6∼10 아릴, (CH2)mH-C5∼10 헤테로환, (CH2)mH-C3∼10 헤테로환 알킬, (CH2)mH-C3∼8 시클로알킬, 2개의 할로겐으로 치환된 메틸렌을 나타내고, 이 시클로알킬, 헤테로환 알킬, 아릴, 헤테로환은 1∼3개의 RaH로 치환되어 있어도 좋으며,
XH 및 YH는 각각 독립적으로 메틸렌기, 산소 원자, R9H로 치환된 질소 원자, 황 원자를 나타내고, 단, XH 및 YH는 동시에 산소 원자, R9H로 치환된 질소 원자, 황 원자를 나타내지 않으며,
UH는 수소 원자, C1∼3 알킬을 나타내고, WH가 옥소기를 나타낼 때에는 존재하지 않으며,
WH는 수산기, 옥소기를 나타내고, 단, WH가 옥소기를 나타낼 때 UH는 존재하지 않으며,
R1H는 -(CH2)pH-히드록시, -(CH2)pH-시아노, -(CH2)pH-CO2R10H, -(CH2)nH-SO3R6H, -(CH2)pH-CF2SO2NH2, -(CH2)pH-SO2NH2, -(CH2)pH-CONHSO2R2H, -(CH2)pH-SO2NHCOR2H, -(CH2)pH-PO(OH)2, (CH2)pH-CONHPO2R6H, -(CH2)pH-CONHR8H, -(CH2)pH-C1∼4 알콕시, -(CH2)pH-시클로알킬, -(CH2)pH-히드록시메틸케톤, -(CH2)nH-헤테로환을 나타내고, 이 헤테로환은 1∼3개의 RaH로 치환되어 있어도 좋으며, 산성의 히드록시기를 포함하고 있어도 좋고,
R2H는 독립적으로 C1∼10 알킬, (CH2)mH-C6∼10 아릴, (CH2)mH-C5∼10 헤테로환, (CH2)mH-C3∼10 헤테로환 알킬, (CH2)mH-C3∼8 시클로알킬, O-C1∼10 알킬, O-C6∼10 아릴, O-C3∼10 시클로알킬, O-C3∼10 헤테로환알킬을 나타내며, 단, R2H가 O-C1∼10 알킬, O-C6∼10 아릴, O-C3∼10 시클로알킬, O-C3∼10 헤테로환 알킬을 나타낼 때, R3H 및 R4H는 할로겐을 나타내지 않고, 이 알킬, 시클로알킬, 헤테로환 알킬, 아릴, 헤테로환은 1∼3개의 RaH로 치환되어 있어도 좋으며,
R3H 및 R4H는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1∼6 알킬을 나타내고, R3H 및 R4H는 함께 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 및 R9H로 치환된 질소 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자가 포함되어 있어도 좋은 3∼7원의 탄소환을 형성하여도 좋으며,
R6H 및 R7H는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬을 나타내고,
R8H는 수소 원자, 아실, 설포닐을 나타내며,
R9H는 수소 원자, C1∼6 알킬을 나타내고, 이 알킬은 1∼3개의 할로겐, 시아 노, 히드록시, C1∼6 알콕시, C1∼6 아실옥시, 아미노기로 치환되어 있어도 좋으며,
R10H는 수소 원자, C1∼10 알킬, C3∼10 시클로알킬, (CH2)pH-C6∼10 아릴, (CH2)pH-C5∼10 헤테로환, CR6HR7HOC(O)O-C3∼10 시클로알킬, CR6HR7HOC(O)O-C1∼10 알킬을 나타내고,
ZH는 삼중 결합, 산소 원자, 황 원자, (C(RbH)2)nH, -CH=CH-를 나타내며,
RbH는 수소 원자, C1∼6 알킬, 할로겐을 나타내고,
RaH는 C1∼6 알콕시, C1∼6 알킬, CF3, 니트로, 아미노, 시아노, C1∼6 알킬아미노, 할로겐을 나타내며, RaH는 아릴, 헤테로환, S-C1∼6 알킬, S-C6∼10 아릴, S-C5∼10 헤테로환, CO2R6H, O-C6∼10 아릴, O-C5∼10 헤테로환, CH2O-C1∼6 알킬, CH2S-C1∼6 알킬, CH2O-아릴, CH2S-아릴을 더 나타내고,
Figure 112009068301438-PCT00020
는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며,
pH는 0∼3을 나타내고,
nH는 0∼4를 나타내며,
mH는 0∼8을 나타낸다.
(J) 국제 공개 제2004/085431호 팜플렛에는 이하의 화학식 IJ로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 IJ로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제2004/085431호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 하기 화학식 IJ로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00021
상기 식에서 UJ는 수소 원자, C1∼3 알킬을 나타내고, WJ가 옥소기를 나타낼 때에는 존재하지 않으며,
WJ는 히드록시, 옥소기를 나타내고, 단, WJ가 옥소기를 나타낼 때 UJ는 존재하지 않으며,
ZJ는 (CH2)nJ, -CH=CH-를 나타내고,
R1J는 (CH2)pJ-히드록시, (CH2)pJ-CO2R10J, (CH2)nJ 헤테로환을 나타내며, 이 헤테로환은 1∼3개의 RaJ로 치환되어 있어도 좋고, 산성의 히드록시기를 포함하고 있 더라도 좋으며,
R2J는 독립적으로 C1∼10 알킬, (CH2)mJ-C6∼10 아릴, (CH2)mJ-C5∼10 헤테로환, (CH2)mJ-C3∼10 헤테로환 알킬, (CH2)mJ-C3∼8 시클로알킬을 나타내고, 이 알킬, 시클로알킬, 헤테로환알킬, 아릴, 헤테로환은 1∼3개의 RaJ로 치환되어 있어도 좋으며,
R3J 및 R4J는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1∼6 알킬을 나타내고,
R6J는 수소 원자, C1∼4 알킬을 나타내며,
R10J는 수소 원자, C1∼10 알킬, C3∼10 시클로알킬, (CH2)pJ-C6∼10 아릴, (CH2)pJ-C5∼10 헤테로환을 나타내고,
RaJ는 C1∼6 알콕시, C1∼6 알킬, CF3, 니트로, 아미노, 시아노, C1∼6 알킬아미노, 할로겐을 나타내며, RaJ는 아릴, 헤테로환, S-C1∼6 알킬, S-C6∼10 아릴, S-C5∼10 헤테로환, O-C6∼10 아릴, O-C5∼10 헤테로환, CO2R6J, CH2O-C1∼6 알킬, CH2S-C1∼6 알킬, CH2O-아릴, CH2S-아릴을 더 나타내고,
Figure 112009068301438-PCT00022
는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며,
pJ는 0∼3을 나타내고,
nJ는 0∼4를 나타내며,
mJ는 0∼8을 나타낸다.
(K) 국제 공개 제2004/063158호 팜플렛에는 이하의 화학식 IK로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 IK로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제2004/063158호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 하기 화학식 IK로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00023
상기 식에서 mK는 1∼4를 나타내고,
nK는 0∼4를 나타내며,
AK는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬을 나타내고,
EK는 -CHOH-, -C(O)-를 나타내며,
XK는 -(CH2)2-, -CH=CH-를 나타내고,
YK는 -CH2-, -CH=CH-, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -O-, -S(O)pK-(여기서, pK는 0∼2를 나타냄), -NRaK-(여기서, RaK는 수소 원자, 알킬을 나타냄)를 나타내며,
ZK는 -CH2OH, -CHO, 테트라졸-5-일, -COORbK(여기서, RbK는 수소 원자, 알킬을 나타냄)를 나타내고,
R1K, R2K, R3K, R4K, R5K, R6K, R7K, R8K, R9K 및 R10K는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬을 나타낸다.
(L) 국제 공개 제2003/009872호 팜플렛에는 이하의 화학식 IL로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 IL로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제2003/009872호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 하기 화학식 IL로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다. 또한, 화학식 IL로 표시되는 화합물 중, 바람직하게는, 화학식 IL1로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
화학식 IL
Figure 112009068301438-PCT00024
상기 식에서
Figure 112009068301438-PCT00025
는 (1) 단일 결합 또는 (2) 이중 결합을 나타내고, R19L 및 R20L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) 할로겐 원자를 나타내며, TL은 (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고, XL은 (1) -CH2-기, (2) -O-기 또는(3) -S-기를 나타내며, AL은 A1L 또는 A2L을 나타내고, A1L은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알키닐렌기를 나타내며, A2L은 -G1L-G2L-G3L-기를 나타내고, G1L은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내며, G2L은 (1) -YL-기, (2) -(ring1L)-기, (3) -YL-(ring1L)-기, (4) -(ring1L)-YL-기 또는 (5) -YL-(C1∼4 알킬렌)-(ring1L)-기를 나타내고, YL은 (1) -S-기, (2) -SO-기, (3) -SO2-기, (4) -O-기 또는 (5) -NR1L-기를 나타내며, R1L은 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) C2∼10 아실기를 나타내 고, G3L은 (1) 단일 결합, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (4) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내며, DL은 D1L 또는 D2L을 나타내고, D1L은 (1) -COOH기, (2) -COOR2L기, (3) 테트라졸-5-일기 또는 (4) CONR3LSO2R4L기를 나타내며, R2L은 (1) C1∼10 알킬기, (2) 페닐기, (3) 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (4) 비페닐기를 나타내고, R3L은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내며, R4L은 (1) C1∼10 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고, D2L은 (1) -CH2OH기, (2) -CH2OR5L기, (3) 수산기, (4) -OR5L기, (5) 포르밀기, (6) -CONR6LR7L기, (7) -CONR6LSO2R8L기, (8) -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)mL-OH기, (9) -O-(CO-아미노산 잔기-NH)mL-H기, (10) -COOR9L기, (11) -OCO-R10L기, (12) -COO-Z1L-Z2L-Z3L기, (13)
Figure 112009068301438-PCT00026
를 나타내고, R5L은 C1∼10 알킬기를 나타내며, R6L 및 R7L은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고, R8L은 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내며, R9L은 (1) 1∼3개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 비페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (2) 1∼3개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환된 비페닐기를 나타내고, R10L은 (1) 페닐기 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내며, mL은 1 또는 2를 나타내고, Z1L은 (1) C1∼15 알킬렌기, (2) C2∼15 알케닐렌기 또는 (3) C2∼15알키닐렌기를 나타내며, Z2L은 (1) -CO-기, (2) -OCO-기, (3) -COO-기, (4) -CONR11L-기, (5) -NR12LCO-기, (6) -O-기, (7) -S-기, (8) -SO-기, (9) -SO2-기, (10) -NR13L-기, (11) -NR14LCONR15L-기, (12) -NR16LCOO-기, (13) -OCONR17L-기 또는 (14) -OCOO-기를 나타내고, Z3L은 (1) 수소 원자, (2) C1∼15 알킬기, (3) C2∼15 알케닐기, (4) C2∼15 알키닐기, (5) ring2L 또는 (6) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NR18L-기 또는 ring2L로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내며,
R11L, R12L, R13L, R14L, R15L, R16L, R17L 및 R18L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼15 알킬기를 나타내고, R11L과 Z3L기는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 5∼7원의 단환식 포화 헤테로환을 나타내어도 좋으며, 이 헤테로환은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 더 포함하여 도 좋고, EL은 E1L 또는 E2L을 나타내며, E1L은 (1) C3∼7 시클로알킬기 또는 (2) ring3L을 나타내고, E2L은 (1) C3∼7 시클로알킬기, (2) ring4L 또는 (3) ring5L을 나타내며, ring1L 및 ring5L은 1∼3개의 R21L 및/또는 R22L로 치환되어도 좋고, ring3L은 1∼2개의 R21L로 치환되어도 좋으며, E2L에 의해 표시되는 C3∼7 시클로알킬기는 반드시 1개의 R21L 또는 R22L로 치환되어 있고, 1∼2개의 R21L 및/또는 R22L로 더 치환되어도 좋으며, ring4L은 반드시 1개의 R22L로 치환되어 있고, 1∼2개의 R21L 및/또는 R22L로 더 치환되어도 좋으며, R11L과 Z3L기가 결합하고 있는 질소 원자와 함께 나타내는 헤테로환 또는 ring2L은 R23L로 치환되어도 좋고, R21L은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C1∼10 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 니트로기, (5) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (6) 페닐기를 나타내며, R22L은 (1) C2∼10 알케닐기, (2) C2∼10 알키닐기, (3) C1∼10 알킬티오기, (4) 수산기, (5) -NR24LR25L기, (6) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (7) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (8) -NR24LR25L기로 치환된 C1∼10 알킬기, (9) ring6L, (10) -O-ring7L, (11) ring7L로 치환된 C1∼10 알킬기, (12) ring7L로 치환된 C2∼10 알케닐기, (13) ring7L로 치환된 C2∼10 알키닐기, (14) ring7L로 치 환된 C1∼10 알콕시기, (15) -O-ring7L로 치환된 C1∼10 알킬기, (16) -COOR26L기 또는 (17) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기를 나타내고, R24L, R25L 및 R26L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내며, R23L은 (1) C1∼15 알킬기, (2) C2∼15 알케닐기, (3) C2∼15 알키닐기 또는 (4) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기 또는 C1∼10 알킬-NR27L-기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고, R27L은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내며, ring1L, ring2L, ring5L, ring6L 및 ring7L은 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단환, 2환 또는 3환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하고, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로환 아릴을 나타내며, ring3L 및 ring4L은 (1) 티에닐기, (2) 페닐기 또는 (3) 푸릴기를 나타내고, ring6L 및 ring7L은 1∼3개의 R28L로 치환되어도 좋으며, R28L은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C2∼10 알케닐기, (3) C2∼10 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, (5) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (6) 할로겐 원자, (7) 수산기, (8) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기;
고리 1L, 고리 2L, 고리 3L, 고리 4L 및 고리 5L은 각각 독립적으로
(1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단환, 2환 또는 3환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하고, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로환 아릴을 나타낸다.
단,
1) EL이 E2L을 나타내고, E2L이 U1L-U2L-U3L기를 나타내며, 또한 U1L이 C2 알킬렌기 또는 C2 알케닐렌기를 나타낼 때, U2L은 -CHOH-기를 나타내지 않고,
2) U3L이 적어도 하나의 수산기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타낼 때, U1L-U2L은 C2 알킬렌기 또는 C2 알케닐렌기를 나타내지 않으며,
3) AL이 A1L을 나타내고, 또한 DL이 D1L을 나타낼 때, EL은 E1L을 나타내지 않으며,
4) TL이 산소 원자를 나타내고, XL이 -CH2-기를 나타내며, DL이 D1L을 나타내고, D1L이 COOH기를 나타내며, AL이 A1L을 나타내고, A1L이 직쇄의 C2-8 알킬렌기를 나타내며, EL이 E2L을 나타내고, E2L이 U1L-U2L-U3L을 나타내며, U1L이 C1∼4 알킬렌기 를 나타내고, 또한 U3L이 C1∼8 알킬기를 나타낼 때, U2L은 단일 결합, -CH2-기, -NR12L-기 또는 카르보닐기를 나타내지 않으며,
5) TL이 산소 원자를 나타내고, XL이 -CH2-기를 나타내며, DL이 D1L을 나타내고, D1L이 COOH기를 나타내며, AL이 A2L을 나타내고, G1L이 C1∼4 알킬렌기를 나타내며, G2L이 -O-기 또는 -NR1L-기를 나타내고, G3L이 단일 결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내며, EL이 E2L을 나타내고, E2L이 U1L-U2L-U3L을 나타내며, U1L이 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, 또한 U3L이 C1∼8 알킬기를 나타낼 때, U2L은 단일 결합, -CH2-기, -NR12L-기 또는 카르보닐기를 나타내지 않으며,
6) TL이 산소 원자를 나타내고, XL이 -CH2-기를 나타내며, DL이 D1L을 나타내고, EL이 E2L을 나타내며, E2L이 U1L-U2L-U3L을 나타내고, U1L이 C2 알킬렌기 또는 C2 알케닐렌기를 나타내며, 또한 U2L이 -CO-기를 나타낼 때, AL이 A1L을 나타내지 않고,
7) 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-히드록시-옥트-1-에닐]-5-옥소-피롤리딘-1-일}에틸)티오]부탄산 및 4-{2-[(R)-2-((E)-3-히드록시-옥트-1-에닐)-5-옥소-피롤리딘-1-일]-에틸}-벤조산을 제외한다.
[화학식 IL-1]
Figure 112009068301438-PCT00027
상기 식에서 EL-1은 EL과 동일한 의미를 나타내고, RL-1은 수소 원자, C1∼4 알킬기를 나타낸다.
(M) 국제 공개 제00/03980호 팜플렛에는 이하의 화학식 IM으로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 화학식 IM으로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제00/03980호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 하기 화학식 IM으로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
화학식 IM
Figure 112009068301438-PCT00028
상기 식에서 R1M은 수산기, C1∼6 알킬옥시 또는 NR6MR7M기(기 중, R6M 및 R7M은 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)를 나타내고, R2M은 산소 원자, 할로겐 또는 O-COR8M기(기 중, R8M은 C1∼4 알킬, 페닐 또는 페닐(C1∼4 알킬)을 나타냄)를 나타내며, R3M은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, R4aM 및 R4bM은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타내며, R5M은 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다:
i) 1∼3개의 (a) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬, (b) C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬, (c) C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬, (d) C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬, (e) C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬, (f) 페닐옥시-C1∼4 알킬, (g) 페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬, (h) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬, (i) C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬, (j) C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬, (k) C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬, (l) C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬, (m) 페닐티오-C1∼4 알킬 또는 (n) 페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,
ii) (a) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬, (b) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시, (c) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 수산기, (d) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐, (e) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬, (f) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시, (g) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 수산기 또는 (h) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,
iii) (a) 할로알킬 또는 (b) 히드록시-C1∼4 알킬, 또는,
iv) C1∼4 알킬 및 수산기;
Figure 112009068301438-PCT00029
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내지만, 연속하여 이중 결합을 나타내지 않고, 단, R2M이 O-COR8M기인 경우, 8-9 위치는 이중 결합을 나타낸다.
(N) 국제 공개 제2003/007941호 팜플렛에는 이하의 화학식 IN으로 표시되는 화합물이 EP4 아고니스트 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 또한, 하기 화학식 IN으로 표시되는 화합물의 각 기의 정의는 국제 공개 제2003/007941호 팜플렛에 상세하게 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트에는 화학식 IN으로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 포함된다.
Figure 112009068301438-PCT00030
상기 식에서 QN은 CH2, 산소 원자를 나타내고,
BN은 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2- 또는 -CH2-CH=CH-CH2-를 나타내며, 단, BN이 -CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2-인 경우, QN은 CH2이고,
XN은 -NRaN-(RaN은 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼6 알킬, C1∼6 아실을 나타냄), -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 단일 결합을 나타내며, 단, XN이 단일 결합인 경우, QN은 산소 원자이고,
JN은 -(CRbNRcN)nN-(기 중, nN은 1∼4의 정수를 나타내고, RbN 및 RcN은 양쪽이 수소 원자이거나, RbN 및 RcN의 1개 또는 2개가 저급 알킬이고 나머지가 수소 원자를 나타내거나, RbN 및 RcN이 동일 탄소에 결합하는 경우, C2∼5 폴리메틸렌을 형성함) 또는 -CH2-CH= CH-을 나타내며,
AN은 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-를 나타내고,
ZN은 CH2OH, -C(O)OR'N, -C(O)NR'NR''N, -C(O)NSO2R'N, -P(C1∼6 알킬)(O)(OR'N), -PO(OR'N)2 또는 테트라졸-5-일(기 중, R'N 및 R''N은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)을 나타내며,
nN은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
R1N은 -(CH2)pNR7N 또는 -(CH2)qNOR8N(기 중, R7N 및 R8N은 각각 독립적으로 C1∼6 알킬, 할로 C1∼6 알킬, C3∼6 시클로알킬, 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴을 나 타내고, pN 및 qN은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타냄)을 나타내며,
R2N은 수소 원자, C1∼6 알킬, C1∼6 알케닐, C1∼6 알키닐을 나타내고,
R3N, R4N, R5N 및 R6N은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타낸다.
그 밖의 EP4 아고니스트로서는, 예컨대, 국제 공개 제2005/012232호 팜플렛, 국제 공개 제2005/023267호 팜플렛, 국제 공개 제2005/100339호 팜플렛, 국제 공개 제2005/116010호 팜플렛, 국제 공개 제2006/014206호 팜플렛, 국제 공개 제2006/014207호 팜플렛, 국제 공개 제2006/058063호 팜플렛, 국제 공개 제2006/055481호 팜플렛, 국제 공개 제2006/052630호 팜플렛, 국제 공개 제2006/52892호 팜플렛, 국제 공개 제2006/080323호 팜플렛, 미국 특허 출원 공개 제2006/252742호 명세서, 국제 공개 제2006/113571호 팜플렛, 국제 공개 제2006/137472호 팜플렛, 국제 공개 제2007/014454호 팜플렛, 국제 공개 제2007/014462호 팜플렛, 국제 공개 제2007/088190호 팜플렛, 국제 공개 제2007/143825호 팜플렛, 국제 공개 제2008/012344호 팜플렛, 국제 공개 제2008/012347호 팜플렛에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트로서는 화학식 I, IL, IL-1, IM, IN으로 표시되는 화합물이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 11α,15α-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피 롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산, 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트 등을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산, 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트를 들 수 있다.
[이성체]
상기한 화학식 I 및 화학식 IB∼IH 및 IJ∼IN으로 표시되는 각 화합물(이하, 본 발명의 제에 이용되는 화합물이라 약기하는 경우가 있음)에는 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알킬옥시기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 알킬티오기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 아실기 및 아실옥시기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭탄소의 존재 등에 의한 이성체(R체, S체, α배치, β배치, 에난시오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D체, L체, d체, l체), 크로마토그래피분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화 합물, 회전 이성체 및 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서는, 호변 이성체에 의한 이성체도 전부 포함한다.
[염 및 용매화물]
본 발명의 제에 이용되는 화합물의 염에는 약리학적으로 허용되는 것 전부가 포함된다. 약리학적으로 허용되는 염은 독성이 적고, 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로는, 예컨대, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨, 리튬 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등), 유기 아민(트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산 부가물염(무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 벤조산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등) 등)을 들 수 있다.
또한, 염에는 4급 암모늄염도 포함된다. 4급 암모늄염이란, 본 발명의 제에 이용되는 화합물의 질소 원자가, R0기에 의해 4급화된 것을 나타낸다. R0기는 페닐기에 의해 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 제에 이용되는 화합물의 적당한 용매화물로서는, 예컨대, 물, 알 코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 등의 용매화물을 들 수 있다. 용매화물은 저독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 제에 이용되는 화합물의 용매화물에는 본 발명의 제에 이용되는 화합물의 알칼리 (토류) 금속염, 암모늄염, 유기 아민염, 산 부가물염의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 제에 이용되는 화합물은 공지의 방법에 의해 상기한 염, 상기한 용매화물로 변환할 수 있다.
[시클로덱스트린 포접 화합물]
본 발명의 제(劑)에 이용되는 화합물은 α-, β- 혹은 γ-시클로덱스트린, 혹은 이들의 혼합물을 이용하여 일본 특허 공고 소화 제50-3362호, 일본 특허 공고 소화 제52-31404호 또는 일본 특허 공고 소화 제61-52146호 명세서에 기재한 방법을 이용함으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환함으로써, 안정성이 증대하고, 또한 수용성이 커지기 때문에, 약제로서 사용할 때 매우 적합하다. 그 중에서도, α-시클로덱스트린 포접 화합물로 변환하는 것이 바람직하다.
[프로드러그]
본 발명의 제에 이용되는 화합물의 프로드러그는 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명의 제에 이용되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 본 발명의 제에 이용되는 화합물의 프로드러그로서는, 예컨대, 본 발명의 제에 이용되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 이 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대, 본 발명의 제에 이용되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 본 발명의 제에 이용되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 이 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 본 발명의 제에 이용되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 본 발명의 제에 이용되는 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 이 카르복실기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대, 본 발명의 제에 이용되는 화합물의 카르복실기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등); 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 자체 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 제에 이용되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 것이라도 좋다. 또한, 본 발명의 제에 이용되는 화합물의 프로드러그는 히로가와 서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자설계」 163∼198페이지에 기재되어 있는 것과 같은 생리적 조건에서 본 발명의 제에 이용되는 화합물로 변화되는 것이라도 좋다. 또한, 본 발명의 제에 이용되는 화합물은 동위원소(예컨대, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지되어 있어도 좋다.
[본 발명의 제에 이용되는 화합물의 제조 방법]
본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트는 공지의 방법, 예컨대, 일본 특허 공개 제2000-001472호 공보, 국제 공개 제02/042268호 팜플렛, 국제 공개 제2003/008377호 팜플렛, 국제 공개 제2003/035064호 팜플렛, 국제 공개 제2003/053923호 팜플렛, 국제 공개 제2003/103664호 팜플렛, 국제 공개 제2003/007941호 팜플렛, 미국 특허 출원 공개 제2005/0049227호 명세서, 국제 공개 제2004/085430호 팜플렛, 국제 공개 제2004/085431호 팜플렛, 국제 공개 제2004/063158호 팜플렛, 국제 공개 제2003/009872호 팜플렛, 국제 공개 제00/03980호 팜플렛, 국제 공개 제2003/007941호 팜플렛, 국제 공개 제2005/012232호 팜플렛, 국제 공개 제2005/023267호 팜플렛, 국제 공개 제2005/100339호 팜플렛, 국제 공개 제2005/116010호 팜플렛, 국제 공개 제2006/014206호 팜플렛, 국제 공개 제2006/014207호 팜플렛, 국제 공개 제2006/058063호 팜플렛, 국제 공개 제2006/055481호 팜플렛, 국제 공개 제2006/052630호 팜플렛, 국제 공개 제2006/52892호 팜플렛, 국제 공개 제2006/080323호 팜플렛, 미국 특허 출원 공개 제2006/252742호 명세서, 국제 공개 제2006/113571호 팜플렛, 국제 공개 제2006/137472호 팜플렛, 국제 공개 제2007/014454호 팜플렛, 국제 공개 제2007/014462호 팜플렛, 국제 공개 제2007/088190호 팜플렛, 국제 공개 제2007/143825호 팜플렛, 국제 공개 제2008/012344호 팜플렛, 국제 공개 제2008/012347호 팜플렛 등에 기재된 방법이나, 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 바람직한 EP4 아고니스트로서 예시한 11α,15α-디히드록시-9-옥소- 16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트--13E-엔산은 일본 특허 공개 제2000-001472호 공보에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산은 국제 공개 제2003/009872호 팜플렛에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 및 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트는 국제 공개 제00/03980호 팜플렛에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
[독성]
본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트의 독성은 매우 낮은 것으로서, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다는 것이 확인되었다.
[의약품에의 적용]
EP4 아고니스트는 세포 상해성 T 세포의 활성화 작용을 통한 면역 증강 작용을 갖기 때문에, 포유동물(예컨대, 인간, 비인간 동물(예컨대, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등) 등)에 있어서의, 암, 미생물 감염증 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 상기한 항원 펩티드와 병용하는 경우에는, EP4 아고니스트를 그 증·가감제 혹은 아쥬반트로서 이용할 수도 있다.
본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트는 상기한 항원 펩티드와는 별도로, 1) 세포 상해성 T 세포의 활성화 작용의 보완 및/또는 증강, 2) 이 EP4 아고니스트 의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감 및/또는 3) 이 EP4 아고니스트의 부작용의 경감을 위해 다른 약물과 조합하여 병용약으로서 투여하여도 좋다.
본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트와 항원 펩티드 및/또는 다른 약물의 병용약은 1개의 제제 내에 양 성분을 배합한 배합 제제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 EP4 아고니스트, 항원 펩티드, 다른 약물 중 어느 것이라도 임의의 순서로 투여하여도 좋다.
이 다른 약물은 저분자 화합물이어도 좋고, 또한 고분자의 단백, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드(DNA, RNA, 유전자), 안티센스, 디코이, 항체이거나 또는 백신 등이어도 좋으며, 단, 상기한 항원 펩티드는 제외한다. 항원 펩티드 및/또는 다른 약물의 투여량은 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트와 항원 펩티드 및/또는 다른 약물의 배합비는 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시건 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트 1 질량부에 대하여 항원 펩티드 및/또는 다른 약물을 0.01 내지 100 질량부 이용하면 좋다. 항원 펩티드 및/또는 다른 약물은 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여하여도 좋다. 또한, 본 발명의 세포 상해성 T 세포의 활성화 작용을 보완 및/또는 증강하는 다른 약물에는 하기한 메커니즘에 기초하여 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라, 금후 발견될 것도 포함된다.
다른 약물로서는, 면역부활약, 항암제(예컨대, 알킬화약, 대사길항약, 항암성 항생물질, 식물성 제제, 호르몬약, 백금 화합물, HDAC(히스톤 디아세틸라아제) 저해약, PARP(폴리(ADP-리보오스)폴리메라아제) 저해약 등), 항바이러스약, 항생물질, 항진균약, 항기생충약, 항원충약 등을 들 수 있다.
면역부활약으로는, 예컨대, 렌티난, 피시바닐, 크레스틴, 시조피란, 우베니맥스, 인터페론, 로벤자리트, TF, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12 등을 들 수 있다.
알킬화약으로는, 예컨대, 염산 니트로겐 머스터드-N-옥사이드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 티오테파, 카르보콘(carboquone), 부설판(busulfan), 염산니무스틴, 다카르바진, 라니무스틴 등을 들 수 있다.
대사길항약으로는, 예컨대, 메토트렉사트, 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린리보시드, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 카르모푸르, 독시플루리딘, 시타라빈, 에노시타빈, 테가푸르·기메스타트·오타스타트칼륨, 염산젬시타빈, 시타라빈옥포스페이트, 염산프로카르바진, 히드록시카르바미드 등을 들 수 있다.
항암성 항생물질로서는, 예컨대, 악티노마이신 D, 마이토마이신 C, 염산다우노루비신, 염산독소루비신, 염산아클라루비신, 네오카르치노스타틴, 염산피라루비신, (염산)에피루비신, 염산이다루비신, 크로모마이신 A3, (염산)블레오마이신, 황산페프로마이신, 테라루비신, 지노스타틴·스티말라머 등을 들 수 있다.
식물성 제제로서는, 예컨대, 황산빈블라스틴, 황산빈크리스틴, 황산빈데신, 염산이리노데칸, 에토포사이드, 플루타마이드, 타르타르산비노렐빈, 도세탁셀 수화 물, 파크리탁셀 등을 들 수 있다.
호르몬제로서는, 예컨대, 인산에스트라무스틴나트륨, 메피티오스탄, 에피티오스타놀, 아세트산고세렐린, 포스페스트롤(인산디에틸스틸베스트롤), 시트르산타목시펜, 시트르산토레미펜, 염산페드로졸 수화물, 아세트산메드록시프로게스테론, 비칼루타마이드, 아세트산류프로렐린, 아나스트로졸, 엑세메스탄 등을 들 수 있다.
백금 화합물로서는, 예컨대, 카보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴 등을 들 수 있다.
HDAC 저해약으로는 보리노스타트, AN-9, 베리노스타트, MGCD-0103, MS-275, 파노비노스타트, 로미뎁신, 타세디나린(tacedinaline), 발프로산, VP-101, CRA-024781, ITF-2357, 피록사미드, CS-055, EHT-0205, FR-135313, NSC-3852, PXD-118490, SAHA 유사체, LAQ-824 등을 들 수 있다.
PARP 저해약으로는, GPI-15427, GPI-16539, GPI-18078, GPI-6000, GPI-6150, KU-0687, INO-1001, FK-866, 4-(4-(N, N-디메틸아미노메틸)페닐)-5-히드록시이소퀴놀리논, FR-255595, FR-257516, FR-261529, FR-247304, M-50916, ABT-472, ONO-1924H, DR-2313, CEP-8983, AG-014699, BGP-15, AAI-028, PD-141076, PD-141703, ONO-2231 등을 들 수 있다.
항바이러스약으로는, 예컨대, 항HIV약(예: CCR5 길항약, CXCR4 길항약, 역전사 효소 저해약, 융합 저해약 등), 항인플루엔자 바이러스약(예: 인산오셀타미비르, 자나미비르 수화물 등), 항헤르페스 바이러스약(예: 아시클로비르 등), 인터페론-α 혹은 β 및 각종 면역글로불린 등을 들 수 있다.
항생물질로서는, 예컨대, 세펨계 항생물질(예: 세파클러 등), 페니실린계 항생물질(예: 아목시실린 등), 마크로라이드계 항생물질(예: 에틸호박산 에리트로마이신 등), 세프티부텐, 세푸록심나트륨, 독소루비신, 토브라마이신, 메로페넴 3수화물, 염산세페타메트피복실, 황산아스트로마이신, 황산시소마이신, 황산네틸마이신 등을 들 수 있다.
항진균약으로는, 예컨대, 이트라코나졸, 플루코나졸, 라노코나졸, 질산술코나졸, 질산옥시코나졸, 질산에코나졸, 질산이토코나졸, 질산클로코나졸, 클로트리마졸, 염산테르비나핀, 톨나프테이트, 비포나졸, 염산네티코나졸, 케토코나졸, 염산부테나핀, 질산미코나졸, 보리코나졸, 암포테리신 B, 플루시토신, 그리세오풀빈, 미카펀진 등을 들 수 있다.
항기생충약으로는, 예컨대, 산토닌, 콤반트린, 스파토닌, 메벤다졸, 민테졸, 에스카졸, 빌트리시드, 키니네, 판시다(Fansidar), 플라질(Flagyl), 하이시진 등을 들 수 있다.
항원충약으로는, 예컨대, 메트로니다졸, 펜타미딘 등을 들 수 있다.
본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트 또는 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트와 항원 펩티드 및/또는 다른 약물의 병용약을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼1000 ㎎의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼1000 ㎎의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나, 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속적으로 투여하거나 또는 1일∼3개월의 범위에서 국소에 지속적으로 투여된다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.
본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트 또는 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트와 다른 약물의 병용약을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 점안제, 흡입제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다. 또한, 정제에는 설하정(舌下錠), 구강내 첩부정, 구강내 속붕괴정 등이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되어 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
설하정은 공지의 방법에 따라 제조, 조제된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질에 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이달 실리카, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(전분, L-히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 팽윤제(히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보폴, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 구아검 등), 팽윤 보조제(글루코오스, 과당, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 맥아당, 트레할로스, 인산염, 시트르산염, 규산염, 글리신, 글루타민산, 아르기닌 등), 안정제, 용해보조제(폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글루타민산, 아스파라긴산 등), 향미료(오렌지, 스트로베리, 민트, 레몬, 바닐라 등) 등과 혼합되어 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 필요에 따라 상용되는 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 가할 수도 있다.
구강내 첩부정은 공지의 방법에 따라 제조, 조제된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질에 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이달 실리카, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(전분, L-히드록시프로필셀룰로오스, 카르복 시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 부착제(히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보폴, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 구아검 등), 부착 보조제(글루코오스, 과당, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 맥아당, 트레할로스, 인산염, 시트르산염, 규산염, 글리신, 글루타민산, 아르기닌 등), 안정제, 용해보조제(폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글루타민산, 아스파라긴산 등), 향미료(오렌지, 스트로베리, 민트, 레몬, 바닐라 등) 등과 혼합되며, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 필요에 따라 상용되는 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 가할 수도 있다.
구강내 속붕괴정은 공지의 방법에 따라 제조, 조제된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 그대로, 또는 원말(原末) 혹은 조립 원말 입자에 적당한 코팅제(에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아크릴산메타크릴산 코폴리머 등), 가소제(폴리에틸렌글리콜, 시트르산트리에틸 등)를 이용하여 피복을 행한 활성 물질에 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이달 실리카, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(전분, L-히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 분산 보조제(글루코오스, 과당, 만니 톨, 자일리톨, 에리스리톨, 맥아당, 트레할로스, 인산염, 시트르산염, 규산염, 글리신, 글루타민산, 아르기닌 등), 안정제, 용해보조제(폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글루타민산, 아스파라긴산 등), 향미료(오렌지, 스트로베리, 민트, 레몬, 바닐라 등) 등과 혼합되어 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 필요에 따라 상용되는 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 가할 수도 있다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 외용제의 제형으로는 예컨대, 연고제, 겔제, 크림제, 찜질제, 첩부제, 리니멘트제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 점이제 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조, 조제된다.
연고제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 연화(硏和) 또는 용융시켜 제조, 조제된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급 지 방산 또는 고급 지방산 에스테르(아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 납류(밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면활성제(폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(세타놀, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(피마자유, 올리브유, 참기름, 테레핀유 등), 동물유(밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제, 염증 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
겔제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시켜 제조, 조제된다. 겔 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 저급 알코올(에탄올, 이소프로필알코올 등), 겔화제(카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등), 중화제(트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등), 계면활성제(모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수 촉진제, 염증 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
크림제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융 또는 유화시켜 제조, 조제된다. 크림 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 에스테르, 저급 알코올, 탄화수소류, 다가 알코올(프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급 알코올(2-헥실데카놀, 세타놀 등), 유화제(폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산 에스테르류 등), 물, 흡수 촉진제, 염증 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 보존제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
찜질제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시키고, 혼련물로 하여 지지체 상에 전연(展延) 도포하여 제조된다. 찜질 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 증점제(폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아고무, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(요소, 글리세린, 프로필렌글리콜 등), 충전제(카올린, 산화아연, 탈크, 칼슘, 마그네슘 등), 물, 용해보조제, 점착 부여제, 염증 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 보존제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
첩부제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 기제에 용융시키고, 지지체 상에 전연 도포하여 제조된다. 첩부제용 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고분자 기제(스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 아크릴산에스테르수지, 아크릴계 공중합 수지, 실리콘 고무 등), 유지, 고급 지방산, 경피 투과 촉진제(올레산, 미리스트산이소프로필, D-멘톨, 크로타미톤 등), 점 착 부여제(로진 유도체, 지환족 포화 탄화수소 수지 등), 염증 방지제(글리세린, 크로타미톤 등)로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용할 수 있다. 보존제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다. 첩부제에는, 예컨대, 플라스터제(예컨대, 매트릭스(점착 단층)형 첩부제, 리저버형 첩부제 등), 파프제 등을 들 수 있다. 매트릭스형 첩부제에는 약제 분산형의 매트릭스형 첩부제, 약제 용해형의 매트릭스형 첩부제 등이 더 포함된다. 플라스터제는 테이프제라고도 칭해진다.
리니멘트제는 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 물, 알코올(에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등), 고급 지방산, 글리세린, 비누, 유화제, 현탁화제 등으로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상으로 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조, 조제된다. 보존제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
분무제, 흡입제 및 스프레이제는, 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 또한, 에어졸제로 하여도 상관없다.
비경구 투여를 위한 흡입제로서는, 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되며, 이 흡입용 액제는 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태이어도 좋다.
이들의 흡입제는 공지의 방법에 따라 제조된다.
예컨대, 흡입용 액제의 경우에는, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 농축 글리세린 등), 증점제(카르복시비닐 폴리머 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제할 수 있다.
흡입용 분말제의 경우에는, 활택제(스테아르산 및 그의 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 액제를 투여할 때에는 통상 분무기(아토마이저, 네뷸라이저)가 사용되며, 흡입용 분말제를 투여할 때에는 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 사용시 용제에 용해 또는 현탁시켜 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 이 주사제는, 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균시키거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상적인 방법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 질좌제 등이 포함된다.
본 발명의 제의 효과, 특히 암에 대한 면역 증강을 높이기 위해서, 그 밖의 암 치료 방법을 병용하여도 좋다. 예컨대, 그 밖의 면역 요법(예: 경피적 면역 요법(예: 테이프 스트리핑법), NK(네츄럴 킬러) 세포 요법, CTL 요법(여기서, CTL 요법이란, 외래의 배양한 암 특이적 CTL을 이용한 면역 요법을 말함), 사이토카인 요법, CD3-LAK 요법, LAK 요법, 수상세포 백신 요법 등), 상기한 항암제를 이용한 화학 요법, 방사선 요법, 입자선(하전 중입자선) 요법, 정위 방사선 조사, 온열 요법, 조혈 줄기세포 이식 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 경피적 면역 요법, 그 중에서도 테이프 스트리핑법을 들 수 있다.
테이프 스트리핑법이란, 구체적으로는, 일본 특허 제3879785호 공보 등에 기재되어 있는 바와 같이, 점착성이 있는 테이프 제제, 아세톤 등을 이용하여 (피부 표피) 각질층을 물리적·화학적으로 제거한 부위에 세포 상해성 T 세포를 활성화하는 물질(예컨대, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트, 항원 펩티드 등)을 투여하는 방법을 말한다. 이 때, 점착성이 있는 테이프 제제를 이용하는 것이 바람직하고, 구체적으로는 점착제로서, 아크릴계 폴리머, 고무계 폴리머, 친수성 폴리머 등을 이용하며, 지지체로서, 플라스틱 필름(예컨대, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체 등)을 이용한 테이프 제제가 바람직하다. 점착성이 있는 테이프 제제를 이용하여 각질층을 파괴하는 방법으로는, 테이프 제제를 표피 각질층면에 접착시킨 후 박리하는 조작을 1∼수회 반복하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 제를 상기한 테이프 스트리핑법과 병용하는 경우, 본 발명의 제에 이용되는 EP4 아고니스트의 투여 방법으로는, 테이프 스트리핑법에 이용하는 테이프 제제 내의 점착층에 함유시켜 투여하여도 좋고, 테이프 스트리핑법에 의해 피부 표피 각질층 또는 각질층이 박리된 부위에 임의의 방법으로 투여(예컨대, 첩부제, 주사제)하여도 좋으며, 이 부위 이외에 투여(예컨대, 경구 투여, 정맥 투여, 피하 투여)하여도 좋다. 또한, 항원 펩티드를 병용하는 경우, 이 항원 펩티드는, 상기 테이프 제제의 점착층에 함유시키거나 EP4 아고니스트와 함께 점착층에 함유시켜 투여하여도 좋고, 상기한 박리 부위에 임의의 방법으로 투여(예컨대, 첩부제)하여도 좋으며, 이 부위 이외에 투여(예컨대, 정맥 투여)하여도 좋다.
이 항원 펩티드를 투여하는 방법으로는, 각질층을 파괴한 후, 대상으로 하는 항원 펩티드 용액(디메틸설폭시드(DMSO), 인산 완충액(PBS) 등)을 임의의 크기의 가제 패드에 흡수시켜 1∼수 개소의 각질 제거 부위에 붙이는 방법을 들 수 있다. 복수의 개소에 항원 펩티드를 투여하는 경우, 완부(腕部), 대퇴부, 복부 및 배부(背部)의 다른 부위에 투여하는 것을 들 수 있다. 투여 기간으로는, 24시간마다 이 패드를 바꿔 붙여 1∼3개월 지속적으로 투여하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 제의 효과, 특히 암에 대한 면역 증강, 그 중에서도 흑색종에 대한 면역 증강을 효과적으로 발현시키기 위해서는, 상기에 열거한 EP4 아고니스트, 항원 펩티드, 그 밖의 암 치료 방법 등의 각각에 대해서, 이하와 같이 조합하는 것 이 바람직하다. 즉, EP4 아고니스트로서, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 또는 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트 중 어느 하나와, 항원 펩티드를 조합하는 것이 바람직하고, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 또는 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트 중 어느 하나와, 항원 펩티드 및 그 밖의 암 치료 방법으로서 경피적 면역 요법을 조합하는 것이 보다 바람직하며, 나아가서는 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 또는 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트 중 어느 하나와, 항원 펩티드로서, 흑색종 특이적 항원 펩티드(TRP-2) 및 테이프 스트리핑법을 조합하는 것이 특히 바람직하다.
상기한 조합은 테이프 스트리핑법을 이용한 흑색종에 대한 면역 요법에 있어 서의 의약 또는 의약 조성물로서 사용할 수 있다. 그 바람직한 양태로서는, 예컨대, 테이프 스트리핑법에 의해 피부 표피 각질층 또는 각질층이 박리된 부위에, EP4 아고니스트인 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 또는 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트 중 어느 하나를 유효 성분으로서 점착층에 함유시킨 첩부제로서 투여하는 것이다. 또한, 이 첩부제를 사용할 때에는, 항원 펩티드인 TRP-2를 병용하는 것이 바람직하고, 그 양태로서는, 각각의 첩부제로서 투여하거나, 이 첩부제의 점착층 내에 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 또는 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트 중 어느 하나와 함께 TRP-2를 함유시킨 첩부제로서 투여하는 것이 보다 바람직하다.
상기한 의약 또는 의약 조성물(특히 첩부제)에 있어서는, 피부에 국소 투여함으로써 약물의 전신 순환을 회피할 수 있으므로, 경구 투여, 정맥 투여 등에 의한 전신 순환에 의해 상정될 수 있는 부작용을 줄일 수 있다.
본 발명에는, EP4 아고니스트에 의해 활성화된 세포 상해성 T 세포도 포함된 다. 이 세포는, 공지의 기술에 의해서 배양된 미성숙인 T 세포에, 최적량의 EP4 아고니스트를 처리함으로써 제조할 수 있다. 세포 상해성 T 세포의 활성화 유무는 통상 이용되고 있는 방법, 예컨대, 플로 사이토메트리(flow cytometry) 해석 등에 의해 분석할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 이 세포는, 면역 요법, 예컨대, CTL 요법에 이용할 수 있다.
EP4 아고니스트가 본 발명의 효과를 나타내는 것은 이하의 실험에 의해 증명되었다. 이하에 실험 방법을 나타내지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 하기 실시예에서 이용한 펩티드 항원인 TRP-2, HSVgpB 대신에 상기에 열거한 항원 펩티드를 이용하여 동일한 조작을 행함으로써, 대상으로 하는 암, 미생물 감염증에 대한 면역 증강 작용도 평가할 수 있다.
[생물학적 실시예]
실시예 1: 경부 림프절에 있어서의 세포 상해성 T 세포의 활성화
실시예 1(1): C57BL/6(B6) 마우스 귓바퀴의 각질층을 점착 테이프를 이용하여 스트리핑 조작을 10회 반복함으로써 파괴하고, 피험 물질로서 항원 펩티드 혹은 EP4 아고니스트를 도포하였다. 항원 펩티드로서는, 흑색종 특이적 항원 펩티드(어코드(주) 펩티드 사업부; 이하, TRP-2라 약기함)를 70% 에탄올에 용해한 용액을 이용하여 귓바퀴 한 면당 10 ㎍을 도포하였다. EP4 아고니스트로서는, 11α,15α-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산(이하, 화합물 A-(1)이라 약기함)을 이용하고, 아세톤:올리브오일=10:1 의 혼합 용매에 용해하여 귓바퀴 한 면당 100 μM 용액을 20 ㎕ 도포하였다. 피험 물질 도포로부터 1주일 후에 경부 림프절을 제거하였다. 테트라머(의학생물학연구소(주))에 의한 플로 사이토메트리 해석(FACScaliber; 벡톤·디킨슨(주))에 의해 경부 림프절에 있어서의 전체 단핵구 세포수를 100으로 했을 때의 TRP-2 특이적 CTL의 빈도를 측정하였다. 또한, 실험군으로서는, (1) 테이프 스트리핑(이하, TS라 약기함)만 행한 군, (2) TS 후에 TRP-2를 도포한 군, (3) TS 후에 화합물 A-(1)을 도포한 군, (4) TS 후에 TRP-2 및 화합물 A-(1)을 도포한 군을 설치하였다.
또한, 흑색종 특이적 항원 펩티드인 TRP-2는 상기 비특허 문헌 1에 기재한 부분 서열(서열 번호 1)에 기초하여 합성하였다(어코드(주) 펩티드 사업부).
TRP-2; tyrosinase-related protein 2 181-188
실시예 1(2): EP4 아고니스트로서, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산(이하, 화합물 L-(1)이라 약기함) 및 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산(이하, 화합물 M-(1)이라 약기함)을 이용하는 것 이외에는 실시예 1(1)과 동일한 조작을 행하여 각 화합물의 세포 상해성 T 세포의 활성화 작용을 평가하였다. 또한, 실험군으로서는, (1) TS만 행한 군, (2) TS 후에 TRP-2를 도포한 군, (3) TS 후에 TRP-2 및 화합물 L-(1)을 도포한 군, (4) TS 후에 TRP-2 및 화합물 M-(1)을 도포한 군을 설치하였다.
[결과]
실시예 1(1) 및 실시예 1(2)의 결과를 각각 이하의 표 1 및 표 2에 나타낸다.
Figure 112009068301438-PCT00031
Figure 112009068301438-PCT00032
이상으로부터, EP4 아고니스트로서 화합물 A-(1)을 도포한 군에서는, TS만을 행한 군에 비하여 경부 림프절 내의 TRP-2 특이적 CTL의 비율이 증가하였다. 또한, 화합물 L-(1) 및 화합물 M-(1)에 있어서도 동일한 작용이 보였기 때문에, EP4 아고니스트는 단독으로 TRP-2 특이적 CTL의 활성화 작용을 갖는 것이 시사되었다. 또한, 표 1의 실험군 (4) 및 표 2의 실험군 (3), (4)의 결과로부터, EP4 아고니스트는 항원 펩티드와 병용함으로써, 그 작용이 증강되는 것이 시사되었다.
실시예 1(3): 항원 펩티드로서, 단순 헤르페스 바이러스 특이적 항원인 HSV glycoprotein B(이하, HSVgpB라 약기함)를 이용하여 펜타머(ProImmune사)에 의한 플로 사이토메트리 해석을 행한 것 이외에는 실시예 1(1)과 동일한 조작을 행하여 각 화합물의 세포 상해성 T 세포의 활성화 작용을 평가하였다. 또한, 실험군으로서는, (1) TS만 행한 군, (2) TS 후에 HSVgpB를 도포한 군, (3) TS 후에 HSVgpB 및 화합물 A-(1)을 도포한 군, (4) TS 후에 HSVgpB 및 화합물 L-(1)을 도포한 군, (5) TS 후에 HSVgpB 및 화합물 M-(1)을 도포한 군을 설치하였다.
또한, 단순 헤르페스 바이러스 특이적 항원 펩티드인 HSVgpB는 서열 번호 2로 나타내는 부분 서열(Virology, 제195권, 62-70페이지, (1993년))에 기초하여 합성하였다(ProImmune사).
HSVgpB; Herpes Simplex Virus glycoprotein B 498-505
[결과]
실시예 1(3)의 결과를 이하의 표 3에 나타낸다.
Figure 112009068301438-PCT00033
이상으로부터, EP4 아고니스트는 HSVgpB 특이적 CTL의 활성화 작용을 갖는 것에 부가하여 항원 펩티드와의 병용에 의해 그 작용이 증강되는 것이 시사되었다.
실시예 2: 단리 랑겔한스 세포에 있어서의 세포 상해성 T 세포의 활성화
C57BL/6(B6) 마우스 귓바퀴의 한쪽 각질층으로부터, 일정 면적으로 삭제한 귓바퀴 표피 시트를 트립신 처리함으로써 표피 세포 부유액을 얻었다. 얻어진 표피 세포 부유액을 I-Ab 항원에 특이적인 항체를 이용하여 패닝(panning)법에 의해 표피 랑겔한스 세포를 단리하였다. 단리한 랑겔한스 세포(세포 밀도; 1 ㎖당 105개)에 각 피험 물질(TRP-2(농도; 10 ㎍/㎖) 및 화합물 A-(1)(1 μM))을 첨가한 후, 배지(cRPMI1640 배지; 시그마 주식회사)에서 배양하였다. 12시간 후, B6 마우스의 경부 림프절로부터 단리한 비장세포 림프구와 7일간 공배양하였다. 그 후, 테트라머(의학생물학연구소(주))에 의한 플로 사이토메트리 해석(FACScaliber; 벡톤·디킨슨(주))에 의해 배지 내의 전체 단핵구 세포수를 100으로 했을 때의 TRP-2 특이적 CTL의 빈도를 측정하였다. 또한, 실험군으로서는, (1) 무처리군, (2) TRP-2를 첨가한 군, (3) TRP-2 및 화합물 A-(1)을 첨가한 군을 설치하였다.
[결과]
결과를 이하의 표 4에 나타낸다.
Figure 112009068301438-PCT00034
항원 펩티드로서, TRP-2를 첨가한 군(실험군 (2))에서는, B6 비장세포 림프구 내의 TRP-2 특이적 CTL의 비율이 증가하고, TRP-2 특이적 CTL이 유도되고 있는 것을 알 수 있었다. 그 작용은 화합물 A-(1)도 동등하였다. 또한, 화합물 A-(1)을 동시 첨가한 군(실험군 (3))의 결과로부터, TS의 유무에 상관없이 EP4 아고니스트와 항원 펩티드를 병용함으로써, 그 TRP-2 특이적 CTL 유도능은 증강되는 것이 시사되었다.
실시예 3: 흑색종 증식 억제 작용
B6 마우스의 우측 귓바퀴의 각질층을 실시예 1과 동일하게 TS에 의해 제거한 곳에 피험 물질(TRP-2 및 화합물 A-(1))을 도포하고, 2주일 후에 좌측 귓바퀴에 대해서도 동일한 처리를 행하였다. 양 귀에 도포한 피험 물질은 모두 동일한 조합인 것을 이용하고, TRP-2는 귓바퀴 한 면당 10 ㎍, 화합물 A-(1)는 귓바퀴 한 면당 100 μM 용액 20 ㎕를 각각 도포하였다. 상기 처리를 행한 4일 후의 마우스에게, B16 흑색종 세포(이화학연구소 세포 뱅크)를 2×105개 피하 이식하여 종양 증식을 관찰하였다. 실험군은 실시예 1(1)과 동일한 군을 설정하였다(각 군 5예).
[결과]
종양 증식의 지표로서, B16 흑색종 세포 접종 후의 일수(日數)에 있어서의 각 군의 종양 직경(㎜)을 측정한 결과를 도 1에 나타낸다.
EP4 아고니스트로서 화합물 A-(1)을 도포한 군(실험군 (3) 및 (4))에서는, 실험군 (1)에 비하여 종양 직경이 작고, 종양 증식 속도의 저하가 관찰되었다. 따라서, EP4 아고니스트가 단독으로 종양 증식 억제 작용을 가지며, 그 작용은 실험군 (2)와의 비교로부터, TRP-2와 동등한 것이 시사되었다. 또한, 실험군 (4)에 있어서는, 전체 예에서 B16 흑색종 세포의 정착(正着)이 보이지 않았기 때문에, 실시예 1 및 2에서 시사된 EP4 아고니스트와 항원 펩티드와의 병용 효과는 강력한 흑색종에 대한 면역 증강 작용을 초래하는 것이 시사되었다.
실시예 4: 흑색종 접종 마우스에게 있어서의 연명(延命) 효과
2×105개의 B16 흑색종 세포를 실시예 3과 동일하게 B6 마우스에게 이식하였다. 이식 후 5일째에, B6 마우스의 우측 귓바퀴를 실시예 3과 동일한 방법에 의해 각 피험 물질(TRP-2(귓바퀴 한 면당 10 ㎍), 화합물 A-(1)(귓바퀴 한 면당 100 μM 용액을 20 ㎕)을 투여하였다. 그로부터 10일 후에, 좌측 귓바퀴에 대해서도 동일한 처리를 행하고, 각 실험군의 마우스의 생사를 확인하였다. 또한, 실험군으로서는, (1) TS만 행한 군, (2) TS 후에 화합물 A-(1)을 도포한 군, (3) TS 후에 TRP-2 및 화합물 A-(1)을 도포한 군을 설정하였다(각 군 10예).
[결과]
각 실험군의 생존 개체수(마리수)의 추이를 표 5에 나타낸다.
Figure 112009068301438-PCT00035
실험군 (1)에서는 31일째에 전체 예가 사망한 데 반하여, EP4 아고니스트를 투여한 군에서는 모두 31일째 이후에도 생존 개체수가 많았기 때문에, EP4 아고니스트 단독에 의한 흑색종 접종 마우스에 있어서의 연명 효과가 나타났다. 특히, 실험군 (3)에 있어서는, 38일째에서도 전체 예가 생존하고 있어, 현저한 연명 효과가 나타났기 때문에, EP4 아고니스트와 항원 펩티드를 병용함으로써, 그 연명 효과가 증강되는 것이 시사되었다.
[제제예]
제제예 1: 정제
4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산(250 ㎎)의 에탄올 용액(1000 ㎖) 용액, 스테아르산마그네슘(10 g), 이산화규소(2000 ㎎), 탈크(1000 ㎎), 섬유소 글리콜산칼슘(20 g)을 통상적인 방법에 의해 혼합하고, 건조시킨 후, 미결정 셀룰로오스(500 g)를 첨가하여 전량을 100 g로 하고, 균일하게 될 때까지 잘 혼합한 후, 통상적인 방법에 의해 타정하였다, 1정 속에 30 ㎍의 활성 성분을 함유하는 정제 10000정을 얻었다.
제제예 2: 주사제
메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트(50 ㎎)의α-시클로덱스트린 포접 화합물(600 ㎎)을 주사용 증류수(30 ℓ)에 용해하고, 용액을 멤브레인 필터로 멸균 여과한 후, 5 ㎖ 용량의 주사용 앰플에 3 ㎖씩 주입하여 1앰플 속에 5 ㎍의 활성 성분을 함유하는 주사제(10000 앰플)를 얻었다.
제제예 3: 첩부제
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(300 ㎎), 초담색(超淡色) 로진에스테르(300 ㎎) 및 경질 유동 파라핀(400 ㎎)을 아세트산에틸(키시다카가꾸 제조)(1000 ㎎)에 용해시켜 점착액을 조제하였다. 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트(40 ㎎)를 점착액에 용해시켜 도포액을 조제하였다. 도포액을 지지체 상에, 두께가 약 60 ㎛가 되도록 베이커식 어플리케이터를 이용하여 전연하였다. 점착면을 실온 하에서 18시간 감압 건조시켰다. 건조시킨 점착면을 박리 라이너로 덮고, 적절하게 절단하여 첩부제(주 성분량: 0.2 ㎎/㎠)를 제작하였다.
EP4 아고니스트는 세포 상해성 T 세포의 활성화 작용을 통한 면역 증강 작용을 갖기 때문에, 암, 미생물 감염증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
도 1은 실시예 3에 있어서의 실험군 (1)∼(4)에 있어서의 흑색종 증식 억제 작용을 나타내는 그래프이다.
SEQUENCE LISTING <110> NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION, HAMAMATSU UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE ?1?1?1ONO Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Cytotoxic T lymphocyte activator comprising of EP4 agonist <130> ONP-6823PCT <150> JP 2007-123119 <151> 2007-05-08 <160> 2 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Tyrosinase-related protein 2 residues 181-188 <400> 1 Val Tyr Asp Phe Phe Val Trp Leu 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Herpes Simplex Virus glycoprotein B 498-505 <400> 2 Ser Ser Ile Glu Phe Ala Arg Leu 1 5

Claims (16)

  1. EP4 아고니스트를 함유하여 이루어지는 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
  2. 제1항에 있어서, EP4 아고니스트가 화학식 I로 표시되는 3,7-디티아프로스탄산 유도체, 그 평형 화합물인 8-에피체와의 혼합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물; 화학식 IL로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물; 또는 화학식 IM으로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 N-옥사이드 혹은 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그, 혹은 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물인 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
    화학식 I
    Figure 112009068301438-PCT00036
    [상기 식에서,
    R1은 수산기, C1∼6 알킬옥시 또는 NR6R7(기 중, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 수산기를 나타내며;
    R3은 단일 결합 또는 C1∼6 알킬렌을 나타내고;
    R4는 (i) 1∼3개의 C1∼6 알킬옥시 또는 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼8 알킬, C2∼8 알케닐 또는 C2∼8 알키닐,
    (ii) 페닐옥시 또는 C3∼7 시클로알킬옥시,
    (iii) 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시,
    (iv) 1∼3개의 다음의 기로 치환되어 있는 페닐, 페닐옥시, C3∼7 시클로알킬 또는 C3∼7 시클로알킬옥시: (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알킬옥시, (5) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, (6) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, (7) C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, (8) 1∼3개의 수산기로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (10) C1∼6 알킬티오, (11) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, (12) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, (13) C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, (14) C1∼6 알킬설포닐, (15) 할로겐, (16) 트리할로메틸, (17) 시아노, (18) 니트로, (19) 아미노, (20) 수산기, (21) C3∼7 시클로알킬, (22) C3∼7 시클로알킬옥시, (23) C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, (24) C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, (25) 페닐, (26) 페닐옥시, (27) 페닐-C1∼6 알킬, (28) 페닐-C2∼6 알케닐, (29) 페닐-C2∼6 알키닐, (30) 페닐옥시-C1∼6 알킬, (31) 페닐옥시-C2∼6 알케닐, (32) 페닐옥시-C2∼6 알키닐, (33) 푸릴, (34) 푸릴옥시, (35) 푸릴-C1∼6 알킬, (36) 푸릴옥시-C1∼6 알킬, (37) 티에닐, (38) 티에닐옥시, (39) 티에닐-C1∼6 알킬 또는 (40) 티에닐옥시-C1∼6 알킬(상기한 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 수산기로 치환되어 있어도 좋음);
    또는
    (v) 1∼3개의 다음의 기로 치환되어 있는 푸릴, 푸릴옥시, 티에닐, 티에닐옥시, 나프틸, 나프틸옥시, 프탈라닐 또는 프탈라닐옥시: (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알킬옥시, (5) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, (6) C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, (7) C2∼6 알케닐옥시-C1∼6 알킬, (8) 1∼3개의 수산기로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1∼6 알킬, (10) C1∼6 알킬티오, (11) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬, (12) C1∼6 알킬티오-C1∼6 알킬옥시, (13) C2∼6 알케닐티오-C1∼6 알킬, (14) C1∼6 알킬설포닐, (15) 할로겐, (16) 트리할로메틸, (17) 시아노, (18) 니트로, (19) 아미노, (20) 수산기, (21) C3∼7 시클로알킬, (22) C3∼7 시클로알킬옥시, (23) C3∼7 시클로알킬-C1∼6 알킬, (24) C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼6 알킬, (25) 페닐, (26) 페닐옥시, (27) 페닐-C1∼6 알킬, (28) 페닐-C2∼6 알케닐, (29) 페닐-C2∼6 알키닐, (30) 페닐옥시-C1∼6 알킬, (31) 페닐옥시-C2∼6 알케닐, (32) 페닐옥시-C2∼6 알키닐, (33) 푸릴, (34) 푸릴옥시, (35) 푸릴-C1∼6 알킬, (36) 푸릴옥시-C1∼6 알킬, (37) 티에닐, (38) 티에닐옥시, (39) 티에닐-C1∼6 알킬 또는 (40) 티에닐옥 시-C1∼6 알킬(상기한 페닐, 푸릴, 티에닐, 시클로알킬은 1∼3개의 C1∼6 알킬, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬, 니트로, 할로겐, 트리할로메틸, 아미노, 수산기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내며;
    R5는 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타내고;
    기호
    Figure 112009068301438-PCT00037
    는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며;
    단, R2가 수소 원자일 때, R3이 나타내는 C1∼6 알킬렌은 1개의 수산기로 치환되어 있어도 좋음];
    화학식 IL
    Figure 112009068301438-PCT00038
    [상기 식에서,
    Figure 112009068301438-PCT00039
    는 (1) 단일 결합 또는 (2) 이중 결합을 나타내고, R19L 및 R20L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) 할로겐 원자를 나타내며, TL은 (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고, XL은 (1) -CH2-기, (2) -O-기 또는 (3) -S-기를 나타내며, AL은 A1L 또는 A2L을 나타내고, A1L은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼8 알키닐렌기를 나타내며, A2L은 -G1L-G2L-G3L-기를 나타내고, G1L은 (1) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내며, G2L은 (1) -YL-기, (2) -(ring1L)-기, (3) -YL-(ring1L)-기, (4) -(ring1L)-YL-기 또는 (5) -YL-(C1∼4 알킬렌)-(ring1L)-기를 나타내고, YL은 (1) -S-기, (2) -SO-기, (3) -SO2-기, (4) -O-기 또는 (5) -NR1L-기를 나타내며, R1L은 (1) 수소 원자, (2) C1∼10 알킬기 또는 (3) C2∼10 아실기를 나타내고, G3L은 (1) 단일 결합, (2) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼4 알킬렌기, (3) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알케닐렌기 또는 (4) 1∼2개의 C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알키닐렌기를 나타내며, DL은 D1L 또는 D2L을 나타내고, D1L은 (1) -COOH기, (2) -COOR2L기, (3) 테트라졸-5-일기 또는 (4) CONR3LSO2R4L기를 나타내며, R2L은 (1) C1∼10 알킬기, (2) 페닐기, (3) 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (4) 비페닐 기를 나타내고, R3L은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내며, R4L은 (1) C1∼10 알킬기 또는 (2) 페닐기를 나타내고, D2L은 (1) -CH2OH기, (2) -CH2OR5L기, (3) 수산기, (4) -OR5L기, (5) 포르밀기, (6) -CONR6LR7L기, (7) -CONR6LSO2R8L기, (8) -CO-(NH-아미노산 잔기-CO)mL-OH기, (9) -O-(CO-아미노산 잔기-NH)mL-H기, (10) -COOR9L기, (11) -OCO-R10L기, (12) -COO-Z1L-Z2L-Z3L기, (13)
    Figure 112009068301438-PCT00040
    를 나타내며, R5L은 C1∼10 알킬기를 나타내고, R6L 및 R7L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내며, R8L은 페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고, R9L은 (1) 1∼3개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 비페닐기로 치환된 C1∼10 알킬기, 또는 (2) 1∼3개의 C1∼10 알킬기, C1∼10 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환된 비페닐기를 나타내며, R10L은 (1) 페닐기 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고, mL은 1 또는 2를 나타내며, Z1L은 (1) C1∼15 알킬렌기, (2) C2∼15 알케닐렌기 또는 (3) C2∼15 알키닐렌기를 나타내고, Z2L은 (1) -CO-기, (2) -OCO-기, (3) -COO-기, (4) -CONR11L-기, (5) -NR12LCO-기, (6) -O-기, (7) -S- 기, (8) -SO-기, (9) -SO2-기, (10) -NR13L-기, (11) -NR14LCONR15L-기, (12) -NR16LCOO-기, (13) -OCONR17L-기 또는 (14) -OCOO-기를 나타내며, Z3L은 (1) 수소 원자, (2) C1∼15 알킬기, (3) C2∼15 알케닐기, (4) C2∼15 알키닐기, (5) ring2L 또는 (6) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기, C1∼10 알킬-NR18L-기, 또는 ring2L로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내고,
    R11L, R12L, R13L, R14L, R15L, R16L, R17L 및 R18L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼15 알킬기를 나타내며, R11L과 Z3L기는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5∼7원의 단환식 포화 헤테로환을 나타내어도 좋고, 이 헤테로환은 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 더 포함하여도 좋으며, EL은 E1L 또는 E2L을 나타내고, E1L은 (1) C3∼7 시클로알킬기 또는 (2) ring3L을 나타내며, E2L은 (1) C3∼7 시클로알킬기, (2) ring4L 또는 (3) ring5L을 나타내고, ring1L 및 ring5L은 1∼3개의 R21L 및/또는 R22L로 치환되어도 좋으며, ring3L은 1∼2개의 R21L로 치환되어도 좋고, E2L에 의해 표시되는 C3∼7 시클로알킬기는 반드시 1개의 R21L 또는 R22L로 치환되어 있으며, 1∼2개의 R21L 및/또는 R22L로 더 치환되어도 좋고, ring4L은 반드시 1개의 R22L로 치환되어 있으며, 1∼2개의 R21L 및/ 또는 R22L로 더 치환되어도 좋고, R11L과 Z3L기가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 표시되는 헤테로환 또는 ring2L은 R23L로 치환되어도 좋으며, R21L은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C1∼10 알콕시기, (3) 할로겐 원자, (4) 니트로기, (5) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (6) 페닐기를 나타내고, R22L은 (1) C2∼10 알케닐기, (2) C2∼10 알키닐기, (3) C1∼10 알킬티오기, (4) 수산기, (5) -NR24LR25L기, (6) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (7) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (8) -NR24LR25L기로 치환된 C1∼10 알킬기, (9) ring6L, (10) -O-ring7L, (11) ring7L로 치환된 C1∼10 알킬기, (12) ring7L로 치환된 C2∼10 알케닐기, (13) ring7L로 치환된 C2∼10 알키닐기, (14) ring7L로 치환된 C1∼10 알콕시기, (15) -O-ring7L로 치환된 C1∼10 알킬기, (16) -COOR26L기 또는 (17) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기를 나타내며, R24L, R25L 및 R26L은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고, R23L은 (1) C1∼15 알킬기, (2) C2∼15 알케닐기, (3) C2∼15 알키닐기 또는 (4) C1∼10 알콕시기, C1∼10 알킬티오기 또는 C1∼10 알킬-NR27L-기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타내며, R27L은 (1) 수소 원자 또는 (2) C1∼10 알킬기를 나타내고, ring1L, ring2L, ring5L, ring6L 및 ring7L은 (1) 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 C3∼15의 단환, 2환 또는 3환식 탄소환 아릴, 또는 (2) 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하고, 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 3∼15원의 단환, 2환 또는 3환식 헤테로환 아릴을 나타내며, ring3L 및 ring4L은 (1) 티에닐기, (2) 페닐기 또는 (3) 푸릴기를 나타내고, ring6L 및 ring7L은 1∼3개의 R28L로 치환되어도 좋으며, R28L은 (1) C1∼10 알킬기, (2) C2∼10 알케닐기, (3) C2∼10 알키닐기, (4) C1∼10 알콕시기, (5) C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기, (6) 할로겐 원자, (7) 수산기, (8) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알킬기 또는 (9) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼10 알콕시기로 치환된 C1∼10 알킬기를 나타냄];
    화학식 IM
    Figure 112009068301438-PCT00041
    [상기 식에서,
    R1M은 수산기, C1∼6 알킬옥시 또는 NR6MR7M기(기 중, R6M 및 R7M은 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)를 나타내고, R2M은 산소 원자, 할로겐 또는 O-COR8M기(기 중, R8M은 C1∼4 알킬, 페닐 또는 페닐(C1∼4 알킬)을 나타냄)를 나타내며, R3M은 수소 원자 또는 수산기를 나타내고, R4aM 및 R4bM은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타내며, R5M은 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타내고;
    i) 1∼3개의 (a) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬, (b) C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬, (c) C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬, (d) C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬, (e) C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬, (f) 페닐옥시-C1∼4 알킬, (g) 페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬, (h) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬, (i) C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬, (j) C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬, (k) C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬, (l) C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬, (m) 페닐티오-C1∼4 알킬 또는 (n) 페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,
    ii) (a) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬, (b) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시, (c) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 수산기, (d) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐, (e) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬, (f) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시, (g) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 수산기 또는 (h) C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,
    iii) (a) 할로알킬 또는 (b) 수산기-C1∼4 알킬, 또는,
    iv) C1∼4 알킬 및 수산기;
    Figure 112009068301438-PCT00042
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내지만, 연속해서 이중 결합을 나타내지 않으며, 단, R2M이 O-COR8M기인 경우, 8-9 위치는 이중 결합을 나타냄.]
  3. 제1항에 있어서, 세포 상해성 T 세포의 활성화가 암 및/또는 미생물 감염증에 대한 면역 증강인 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
  4. 제3항에 있어서, 암이 소화기암, 피부암, 호흡기암, 비뇨기암, 간장암 및 췌장암으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
  5. 제4항에 있어서, 피부암이 흑색종인 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
  6. 제3항에 있어서, 미생물이 바이러스, 세균 및 진균으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
  7. 제1항에 있어서, EP4 아고니스트가 11α,15α-디히드록시-9-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르-3,7-디티아프로스트-13E-엔산, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 또는 메틸 4- {[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트인 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
  8. 제1항에 있어서, 항원 펩티드를 더 함유하는 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
  9. 제8항에 있어서, 항원 펩티드가 흑색종 특이적 항원 펩티드인 것인 세포 상해성 T 세포의 활성화제.
  10. 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시부타-1-에닐]-5-옥소피롤리딘-1-일}에틸)설파닐]부탄산, 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부탄산 또는 메틸 4-{[2-((1R,2R,3R)-3-히드록시-2-{(1E,3S)-3-히드록시-4-[3-(메톡시메틸)페닐]부타-1-에닐}-5-옥소시클로펜틸)에틸]설파닐}부타노에이트를 유효 성분으로 하며, 각질층을 제거한 피부에 투여하기 위한 의약으로서, 암에 대한 면역을 증강시키기 위한 부작용이 적은 의약.
  11. 제10항에 있어서, 암이 흑색종인 것인 의약.
  12. 제10항에 있어서, 항원 펩티드를 더 함유하는 것인 의약.
  13. 제12항에 있어서, 항원 펩티드가 흑색종 특이적 항원 펩티드이고, 암이 흑색종인 것인 의약.
  14. EP4 아고니스트의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어서의 세포 상해성 T 세포의 활성화 방법.
  15. 세포 상해성 T 세포의 활성화제를 제조하기 위한 EP4 아고니스트의 용도.
  16. 세포 상해성 T 세포의 활성화를 위한 EP4 아고니스트.
KR1020097023236A 2007-05-08 2008-05-07 Ｅｐ４ 아고니스트를 함유하여 이루어지는 세포 상해성 ｔ 세포의 활성화제 KR20100016299A (ko)

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