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JPWO2008136519A1 - Ｅｐ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性ｔ細胞の活性化剤 - Google Patents

Ｅｐ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性ｔ細胞の活性化剤 Download PDF

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Abstract

低分子で、より適用の簡便な癌および／または微生物感染症に対する免疫増強作用を有する薬剤を提供することを本発明の課題とする。ＥＰ４アゴニストは、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化作用を介した免疫増強作用を有するので、癌、微生物感染症の予防および／または治療に有用である。

Description

本発明は、ＥＰ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性Ｔ細胞の活性化剤に関する。
より詳しくは、ＥＰ４アゴニストを含有してなる、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化作用を介した免疫増強剤、なかでも癌および／または微生物感染症に対する免疫増強剤に関する。
従来の癌に対する治療方法には、外科的療法、抗癌剤による化学療法、放射線療法、あるいはこれらを組み合わせた治療方法がある。しかしながら、外科的療法では、癌細胞が転移した場合に対応しきれないこと、それを補う化学療法、放射線療法には、癌細胞のみならず正常な細胞も攻撃し、強い副作用が発現することや抗癌剤や放射線に対する抵抗性があること等の問題点が知られている。
そこで、近年では、癌の新たな治療方法の１つとして、生体が元来持っている免疫系を増強させることによって、癌細胞を排除する治療方法の研究が行なわれてきた。例えば、非特異的免疫活性化剤（例えば、クレスチン、ベスタチン等）、サイトカイン療法（例えば、インターフェロン、インターロイキン等）、抗体療法（例えば、ハーセプチン等）、免疫細胞療法（例えば、樹状細胞ワクチン療法、ペプチドワクチン療法等）等を用いた臨床研究がなされている。なかでも、最近は細胞傷害性Ｔ細胞（Cytotoxic T lymphocyte：ＣＴＬ）の活性化を目的とした免疫細胞療法が着目されている。かかる方法では、未熟なＴ細胞が、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞、マクロファージ等）が提示する主要組織適合複合体（Major histocompatibility complex：ＭＨＣ）分子と抗原ペプチド（例えば、断片化された癌細胞抗原等）との複合体を認識し、同時に共刺激分子からのシグナルが入ることにより、その提示された複合体に特異的な細胞傷害活性を有する成熟Ｔ細胞、すなわちＣＴＬに誘導される。樹状細胞ワクチン療法とは、抗原提示させた培養樹状細胞を投与することによって、効率よくＣＴＬを誘導する方法であるが、牛胎児血清を含む培養液を用いることや、投与経路等の問題点が懸念されている。また、ペプチドワクチン療法とは、不活性化された癌細胞や微生物に感染した細胞に由来する抗原ペプチドを投与することによって、それら抗原を特異的に認識するＣＴＬの活性化を促す方法である。さらに、当該抗原ペプチドとして、不活性化されたウイルス断片や原虫等の微生物ペプチドを用いることによって、癌だけでなく微生物感染症にも免疫細胞療法が応用されている。
現在では、これらを組み合わせて、より効率的で安全性の高い免疫細胞療法が開発されてきている。例えば、経皮的な免疫治療方法として、強力な粘着テープで角質層を除去することによって、樹状細胞の一種である表皮ランゲルハンス細胞を活性化し、さらに角質層除去皮膚へ抗原ペプチドを塗布することにより、生体内にＣＴＬを誘導する方法が開発されている（特許文献１参照、非特許文献１、２参照）。
一方、ＰＧＥ２レセプターのサブタイプであるＥＰ４レセプターに特異的に結合するＥＰ４アゴニストが、胃癌細胞の増殖を直接的に阻害すること（非特許文献３参照）、抗原提示細胞である表皮ランゲルハンス細胞の成熟や移動を促進し、接触性皮膚炎の増悪に関与すること（非特許文献４参照）、リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤として有用であること（特許文献２参照）が知られている。また、ＥＰ４アンタゴニストが癌（癌形成、癌増殖、癌の臓器転移、癌の骨転移、癌の骨転移に伴う高カルシウム血症等）の予防および／または治療に有用であることも知られている（特許文献３参照）。
しかしながら、これらの文献には、ＥＰ４アゴニストが細胞傷害性Ｔ細胞活性化作用を介した免疫増強作用を有すること、とりわけ、ＥＰ４アゴニストが単独でこの免疫増強作用に基づいて癌（特に、メラノーマ）やウイルス感染等に有用であることは記載も示唆も一切なされていない。
特許第３８７９７８５号公報 国際公開第２００３／００９８７２号パンフレット 国際公開第０１／０６２７０８号パンフレット プロシーディングス・オブ・ザ・ナチュラル・アカデミー・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the natural academy sciences of USA）、第９７巻、３７１〜３７６ページ、２０００年 キャンサー・リサーチ（Cancer research）、第６６巻、１０１３６〜１０１４４ページ、２００６年 ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシン（The journal of laboratory and clinical medicine）、第１４０巻、９２〜１０２ページ、２００２年 ネイチャー・メディシン（Nature medicine）、第９巻、７４４〜７４９ページ、２００３年
これまで、癌や感染症の治療方法として、免疫細胞療法の利用が試みられているが、例えば、本療法に用いられる抗原ペプチドには有効性、投与方法に問題があり、樹状細胞には安全性に問題があるため、未だ有効な治療方法として確立していない。そこで、細胞傷害性Ｔ細胞活性化作用を介した、癌やウイルス等に対する免疫増強作用を有し、アジュバントとしても使用可能であって、低分子でより安全かつ適用の簡便な薬剤を提供することを本発明の目的とする。
本発明者らは、上記した目的を達成するべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、ＥＰ４アゴニストが、（１）細胞傷害性Ｔ細胞活性化作用を有すること、（２）その細胞傷害性Ｔ細胞活性化作用を介して免疫増強作用を有し、とりわけ（３）癌および／または微生物感染症に対する免疫増強作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
［１］ ＥＰ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性Ｔ細胞の活性化剤、
［２］ ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＮＲ6Ｒ7（基中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）で示される基を表し；
Ｒ2は水素原子または水酸基を表し；
Ｒ3は一重結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｒ4は、（ｉ）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲン原子で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、
（ii）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ、
（iii）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ、
（iv）１〜３個の以下の基で置換されているフェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ：（１）Ｃ１〜６アルキル、（２）Ｃ２〜６アルケニル、（３）Ｃ２〜６アルキニル、（４）Ｃ１〜６アルキルオキシ、（５）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（６）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（７）Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（８）１〜３個の水酸基で置換されているＣ１〜６アルキル、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、（１０）Ｃ１〜６アルキルチオ、（１１）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（１３）Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（１５）ハロゲン、（１６）トリハロメチル、（１７）シアノ、（１８）ニトロ、（１９）アミノ、（２０）水酸基、（２１）Ｃ３〜７シクロアルキル、（２２）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、（２３）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（２４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（２５）フェニル、（２６）フェニルオキシ、（２７）フェニル−Ｃ１〜６アルキル、（２８）フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、（２９）フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、（３０）フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３１）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、（３２）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、（３３）フリル、（３４）フリルオキシ、（３５）フリル−Ｃ１〜６アルキル、（３６）フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３７）チエニル、（３８）チエニルオキシ、（３９）チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または（４０）チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、水酸基で置換されていてもよい。）；
または
（ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ：（１）Ｃ１〜６アルキル、（２）Ｃ２〜６アルケニル、（３）Ｃ２〜６アルキニル、（４）Ｃ１〜６アルキルオキシ、（５）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（６）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（７）Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（８）１〜３個の水酸基で置換されているＣ１〜６アルキル、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、（１０）Ｃ１〜６アルキルチオ、（１１）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（１３）Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（１５）ハロゲン、（１６）トリハロメチル、（１７）シアノ、（１８）ニトロ、（１９）アミノ、（２０）水酸基、（２１）Ｃ３〜７シクロアルキル、（２２）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、（２３）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（２４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（２５）フェニル、（２６）フェニルオキシ、（２７）フェニル−Ｃ１〜６アルキル、（２８）フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、（２９）フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、（３０）フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３１）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、（３２）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、（３３）フリル、（３４）フリルオキシ、（３５）フリル−Ｃ１〜６アルキル、（３６）フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３７）チエニル、（３８）チエニルオキシ、（３９）チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または（４０）チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、水酸基で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ5は水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し；
記号
は、二重結合または一重結合を表す。
ただし、Ｒ2が水素原子であるとき、Ｒ3が表すＣ１〜６アルキレンは１個の水酸基で置換されていてもよい。）で示される３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、その平衡化合物である８−エピ体との混合物、その非毒性塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物、一般式（IL）
（式中、
は(1)一重結合または(2)二重結合を表し、Ｒ19LおよびＲ20Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表し、ＴLは(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表し、ＸLは(1)−ＣＨ2−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、ＡLはＡ1LまたはＡ2Lを表し、Ａ1Lは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ2Lは−Ｇ1L−Ｇ2L−Ｇ3L−基を表し、Ｇ1Lは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ2Lは(1)−ＹL−基、(2)−（ｒｉｎｇ１L）−基、(3)−ＹL−（ｒｉｎｇ１L）−基、(4)−（ｒｉｎｇ１L）−ＹL−基、または(5)−ＹL−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１L）−基を表し、ＹLは(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ2−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ1L−基を表し、Ｒ1Lは(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ3Lは(1)一重結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤLはＤ1LまたはＤ2Lを表し、Ｄ1Lは(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ2L基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)ＣＯＮＲ3LＳＯ2Ｒ4L基を表し、Ｒ2Lは(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、Ｒ3Lは(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ4Lは(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表し、Ｄ2Lは(1)−ＣＨ2ＯＨ基、(2)−ＣＨ2ＯＲ5L基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ5L基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ6LＲ7L基、(7)−ＣＯＮＲ6LＳＯ2Ｒ8L基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)mL−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)mL−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ9L基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ10L基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ1L−Ｚ2L−Ｚ3L基、(13)
を表し、Ｒ5LはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ6LおよびＲ7Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ8Lはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ9Lは(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ10Lは(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｍＬは１または２を表し、Ｚ1Lは(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ2Lは(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ11L−基、(5)−ＮＲ12LＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ2−基、(10)−ＮＲ13L−基、(11)−ＮＲ14LＣＯＮＲ15L−基、(12)−ＮＲ16LＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ17L−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ3Lは(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２L、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ18L−基、またはｒｉｎｇ２Lで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ11L、Ｒ12L、Ｒ13L、Ｒ14L、Ｒ15L、Ｒ16L、Ｒ17LおよびＲ18Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ11LとＺ3L基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥLはＥ1LまたはＥ2Lを表し、Ｅ1Lは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、または(2)ｒｉｎｇ３Lを表し、Ｅ2Lは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、(2)ｒｉｎｇ４L、または(3)ｒｉｎｇ５Lを表し、ｒｉｎｇ１L、およびｒｉｎｇ５Lは、１〜３個のＲ21Lおよび／またはＲ22Lで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Lは１〜２個のＲ21Lで置換されてもよく、Ｅ2Lによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ21LまたはＲ22Lで置換されており、さらに１〜２個のＲ21Lおよび／またはＲ22Lで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Lは必ず１個のＲ22Lで置換されており、さらに１〜２個のＲ21Lおよび／またはＲ22Lで置換されてもよく、Ｒ11LとＺ3L基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２LはＲ23Lで置換されてもよく、Ｒ21Lは(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表し、Ｒ22Lは(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ24LＲ25L基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ24LＲ25L基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６L、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７L、(11)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ26L基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ24L、Ｒ25LおよびＲ26Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ23Lは(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ27L−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ27Lは(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１L、ｒｉｎｇ２L、ｒｉｎｇ５L、ｒｉｎｇ６L、およびｒｉｎｇ７Lは(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Lおよびｒｉｎｇ４Lは、(1)チエニル基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表し、ｒｉｎｇ６L、およびｒｉｎｇ７Lは１〜３個のＲ28Lで置換されてもよく、Ｒ28Lは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物、または、一般式（IM）
（式中、Ｒ1Mは水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ6MＲ7M基（基中、Ｒ6MおよびＲ7Mは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ2Mは酸素原子、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ8M基（基中、Ｒ8MはＣ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ3Mは水素原子または水酸基を表し、Ｒ4aMおよびＲ4bMはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ5Mは以下の基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(b)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(c)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(d)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(e)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(f)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(g)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(i)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(j)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(k)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(l)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(m)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(n)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(b)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(c)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、(d)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、(e)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(f)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(g)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、または(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
iii）(a)ハロアルキル、または(b)水酸基−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基；
は、一重結合または二重結合を表すが、連続して二重結合を表さない、ただし、Ｒ2MがＯ−ＣＯＲ8M基である場合、８−９位は二重結合を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である前記［１］記載の剤、
［３］ 細胞傷害性Ｔ細胞の活性化が、癌および／または微生物感染症に対する免疫増強である前記［１］記載の剤、
［４］ 癌が、消化器癌、皮膚癌、呼吸器癌、泌尿器癌、肝臓癌、および膵臓癌から選択される１種以上である前記［３］記載の剤、
［５］ 皮膚癌がメラノーマである前記［４］記載の剤、
［６］ 微生物が、ウイルス、細菌および真菌から選択される１種以上である前記［３］記載の剤、
［７］ ＥＰ４アゴニストが、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、または、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートである前記［１］記載の剤、
［８］ さらに、抗原ペプチドを含有する前記［１］記載の剤、
［９］ 抗原ペプチドが、メラノーマ特異的抗原ペプチドである前記［８］記載の剤、
［１０］ ４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、または、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを有効成分とする、角質層を除去した皮膚に投与するための医薬であって、癌に対する免疫を増強させるための副作用の少ない医薬、
［１１］ 癌がメラノーマである前記［１０］記載の医薬、
［１２］ さらに、抗原ペプチドを含有する前記［１０］記載の医薬、
［１３］ 抗原ペプチドが、メラノーマ特異的抗原ペプチドであって、癌がメラノーマである前記［１２］記載の医薬、
［１４］ ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における細胞傷害性Ｔ細胞の活性化方法、
［１５］ 細胞傷害性Ｔ細胞の活性化剤を製造するためのＥＰ４アゴニストの使用、および
［１６］ 細胞傷害性Ｔ細胞の活性化のためのＥＰ４アゴニスト等に関する。
ＥＰ４アゴニストは、単独で細胞傷害性Ｔ細胞の活性化作用を介した免疫増強作用を有する。そのため、癌、微生物感染症等の予防および／または治療に有用である。さらに、抗原ペプチドと併用することによって、アジュバントとしての効果をも得ることができる。
本発明において、後記する実施例で示すように、ＥＰ４アゴニストは単独で細胞傷害性Ｔ細胞（Cytotoxic T lymphocyte：以下、ＣＴＬと略記する場合がある。）の活性化作用を有するので、それ単独で細胞傷害性Ｔ細胞の活性化剤として使用することができる。
本発明において、ＣＴＬとは、キラーＴ細胞とも呼ばれ、表面にＣＤ８分子を発現しているＴ細胞を意味する。一般的に、抗原提示細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞（例：濾胞樹状細胞、リンパ組織樹状細胞、相互連結細胞、ランゲルハンス細胞、胸腺樹状細胞等）等）によって、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子の上に提示された抗原（例えば、癌細胞特異的なペプチド、ウイルス特異的なペプチド）と強く結合する未成熟なＴ細胞が、結合した後そのＴ細胞が抗原特異的なＣＴＬとして活性化される。
本発明において、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化とは、ＣＴＬ自体の量的な増加、細胞傷害性に関わる質的な機能亢進を意味する。例えば、リンパ節内でのＣＴＬの分裂増殖の促進、ＣＴＬへの分化または成熟促進、ＣＴＬの血流を介した全身循環の促進、ＣＴＬの異物侵入局所への移動促進等が含まれ、これらの作用のうち２種以上を同時に発現してもよい。好ましくは、リンパ節内でのＣＴＬの分裂増殖の促進、ＣＴＬへの分化または成熟促進である。また、活性化されるＣＴＬとしては、標的とする細胞（例えば、癌細胞、ウイルス感染細胞）の抗原に特異的なＣＴＬが好ましく、例えば、メラノーマの抗原であるＴＲＰ−２に特異的なＣＴＬ、単純ヘルペスウイルスの抗原であるＨＳＶｇｐＢに特異的なＣＴＬが挙げられる。
本発明において、免疫増強とは、ＣＴＬの活性化に基づいて、外敵（例えば、癌細胞、病原微生物等）に感染した標的細胞を排除する作用が増強されたことを意味する。このような免疫増強によって、予防および／または治療され得る対象となる疾患としては、例えば、癌、微生物感染症等が含まれ、癌が好適である。
本発明において、免疫増強によって、予防および／または治療され得る癌としては、一般的に悪性腫瘍と呼ばれるもの全体が含まれ、例えば、脳神経に関わる癌（例えば、小児脳腫瘍（例：神経芽細胞腫、髄芽腫、星細胞腫（幼若性毛髪様星細胞腫）、上衣腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫瘍、視神経膠腫、脈絡叢乳頭腫、脳幹部神経膠腫）、成人脳腫瘍（例：成人星細胞腫、成人悪性星細胞腫、成人膠芽腫、成人脳室上衣腫、成人悪性脳室上衣腫、成人悪性乏突起細胞腫、成人髄芽腫、成人髄膜腫、成人悪性髄膜腫）、神経膠腫（例：星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脳幹グリオーマ）、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、網膜芽細胞腫、ぶどう膜悪性黒色腫等）、呼吸器癌（例えば、咽頭癌（例：上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）、喉頭癌、副鼻腔癌、肺癌（例：小細胞癌、非小細胞癌）、胸腺腫、中皮腫等）、消化器癌（例えば、食道癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌（例：結腸癌、直腸癌、肛門癌）等）、口腔癌（例えば、歯肉癌、舌癌、唾液腺癌等）、泌尿器癌（例えば、陰茎癌、腎盂・尿管癌、腎細胞癌、精巣（睾丸）腫瘍、前立腺癌、膀胱癌等）、女性に関わる癌（外陰癌、子宮癌（例：子宮頚部癌、子宮体部癌（子宮内膜癌））、子宮肉腫、絨毛性疾患（例：胞状奇胎、絨毛癌、胎盤部絨毛性腫瘍、存続絨毛症）、腟癌、乳癌、乳房肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍等）、皮膚癌（例えば、メラノーマ（悪性黒色腫）（例：悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、侵食性黒色腫）、菌状息肉症、有棘細胞癌、基底細胞癌、皮膚癌前駆症・表皮内癌（例：日光角化症、ボーエン病、パージェット（Paget）病）、リンパ腫様丘疹症、皮膚ＣＤ３０陽性細胞未分化大細胞リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）、骨・筋肉癌（例えば、骨肉腫、軟部肉腫、横紋肉腫、滑液膜肉腫、脂肪肉腫等）、甲状腺癌、カルチノイド、肝臓癌（肝細胞癌）、肝芽腫、胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、ＶＩＰ産生腺腫等）、原発不明癌、遺伝性腫瘍・家族性腫瘍（例えば、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性大腸ポリポーシス、遺伝性乳癌、卵巣癌症候群、リー・フラウメニ症候群、遺伝性黒色腫、ウィルムス腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、フォン・ヒッペル−リンドウ症候群、多発性内分泌腫瘍症等）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病・慢性骨髄増殖性疾患、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性リンパ性白血病・小細胞性リンパ腫等）、多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、悪性リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、中高悪性度リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue）リンパ腫、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞リンパ腫等）等が挙げられる。免疫増強によって、予防および／または治療され得る癌としては、消化器癌、皮膚癌、呼吸器癌、泌尿器癌、肝臓癌、および膵臓癌が好適であり、皮膚癌がより好適であり、メラノーマがとりわけ好適である。
本発明において、免疫増強によって、予防および／または治療され得る微生物感染症には、一般的に感染症と呼ばれるもの全体が含まれ、具体的には、ウイルス、細菌、真菌等に代表される１種以上の病原微生物に、体内の正常細胞が感染し増殖して発症する症状が挙げられる。上記した病原微生物には、リケッチア、クラミジア、原虫、寄生虫等も含まれる。
本発明において、微生物感染症に係るウイルスには、例えば、ヒト肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型肝炎およびＥ型肝炎等）、ヒトレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ１およびＨＩＶ２等）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスまたはヒトＴリンパ向性ウイルス（例えば、ＨＴＬＶ１およびＨＴＬＶ２等）、単純ヘルペスウイルス１型もしくは２型、エプスタイン・バー（ＥＢ）ウイルス、サイトメガロウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス（例えば、ヒトヘルペスウイルス６等）、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、日本脳炎ウイルス、おたふくウイルス、インフルエンザウイルス、風邪ウイルス（例えば、アデノウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス等）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を発症するウイルス、エボラウイルス、西ナイルウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体（合胞体）ウイルス、ロタウイルス、ノロウイルス、サポウイルス、はしかウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬウイルス、デングウイルス、ハピローマウイルス、軟属腫ウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス、脳炎ウイルス、ハンタウイルス等が挙げられる。微生物感染症に係るウイルスとしては、単純ヘルペスウイルス１型もしくは２型が好適である。
本発明において、微生物感染症に係る細菌には、例えば、コレラ菌、サルモネラ菌、大腸菌、レジオネラ菌、炭疽菌、ヘリコバクターピロリ菌、リステリア菌、結核菌、非結核性抗酸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌、肺炎桿菌、セラチア菌、ジフテリア菌、ブルセラ菌、バルトネラ−ヘンセレ、エリジペロスリックス−ルシオパシエ、放線菌、ライム病菌、ウェルシュ菌、赤痢菌、ペスト菌、破傷風菌、エンテロバクター菌等が挙げられる。
本発明において、微生物感染症に係る真菌には、例えば、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ブラストミセス、コクシジオイデス、ヒストプラスマ、パラコクシジオイデス、スポロトリクス等が挙げられる。
本発明において、微生物感染症に係る原虫には、例えば、マラリア原虫、トキソプラズマ原虫等が挙げられる。
本発明において、微生物感染症に係る寄生虫には、例えば、赤痢アメーバ、回虫、バベシア、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、鉤虫、蟯虫、住血吸虫、条虫、旋毛虫、鞭虫等が挙げられる。
本発明において、微生物感染症に係るその他の微生物には、例えば、マイコプラズマ、スピロヘータ等が挙げられる。
本発明において、ＥＰ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性Ｔ細胞の活性化剤（以下、本発明の剤と略記する場合がある。）は、抗原ペプチドと併用してその増感剤もしくはアジュバントとして使用することもできる。当該抗原ペプチドとしては、本発明の剤によって免疫増強の標的とする癌または微生物を特異的にＣＴＬが認識できるような抗原を用いることが好ましい。例えば、メラノーマに対する免疫増強を期待して、抗原ペプチドとしてメラノーマ特異的抗原ペプチドの一種であるＴＲＰ−２（Tyrosinase-related protein 2）を用いることが挙げられる。
その他の抗原ペプチドとしては、例えば、癌（腫瘍）抗原ペプチド、ウイルス抗原ペプチド等が挙げられる。癌（腫瘍）抗原ペプチドとして例えば、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−６、ＭＡＲＴ１、ＴＲＰ−１、チロシナーゼ、ｇｐ１００、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、β−カテニン、ＣＨＰ、ＣｐＧ、ＭＵＣ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＳＡＧＥ、ＬＡＧＥ、ＷＴ−１、ｈＴＥＲＴ、ＣＤＫ４、ｐ１５、ｐ５３、ＰＳＡ、ｇｐ１００１、ＭＡＧＥ−１２、テロメラーゼ、ＳＡＲＴ、ＳＹＴ−ＳＳＸ、サバイビン、ＣＴＬｐｒｅｃｕｒｓｏｒ−ｏｒｉｅｎｔｅｄペプチド、ＭＮ／ＣＡ９、ＯＹ−ＴＥＳ−１、ＳＣＰ−１、ＧｎＴ−Ｖ、ＰＲＡＭＥ等が挙げられる。ウイルス抗原ペプチドとして例えば、ＥＢウイルス抗原、サイトメガロウイルス抗原、ヘルペスウイルス抗原（例えば、HSV glycoprotein B）、インフルエンザウイルス抗原、ＨＩＶ抗原等が挙げられる。上記以外の抗原ペプチドとしては、例えば、サルモネラ抗原、赤痢抗原、エンテロバクター抗原、原虫や寄生虫由来の抗原等が挙げられる。
上記した癌（腫瘍）抗原ペプチドは、当業者にとって明らかなように、治療対象とする癌、および抗原ペプチドが結合する特定の主要組織適合抗原（Human Leukocyte Antigen；ＨＬＡ）に応じて使い分けることができる。例えば、メラノーマを対象とする場合には、ＨＬＡ−Ａ０２０１またはＨＬＡ−Ａ２４０２に結合する抗原ペプチドを用いればよく、具体的には、ＭＡＲＴ−１、ｇｐ−１００、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、チロシナーゼ、ＴＲＰ−２を用いることが好ましい。
同様に、ウイルス抗原ペプチドについても、ヘルペスウイルス感染を対象とする場合には、HSV glycoprotein Bを用いることが好ましい。
また、上記した抗原ペプチドは、当業者にとって明らかなように、ＣＴＬによって特異的に認識されるエピトープに相当する部分配列であることが好ましい。例えば、ＴＲＰ−２ではその部分配列として、ＶＹＤＦＦＶＷＬ（配列番号１）を用いる。
本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストとしては、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のレセプターのサブタイプであるＥＰ４に選択的に結合して、アゴニスト活性を示す化合物が含まれる。そのようなＥＰ４アゴニストとしては、現在までに知られているもの、または今後見出されるものが含まれる。現在までに知られているＥＰ４アゴニストとしては、例えば、以下の（Ａ）〜（Ｈ）および（Ｊ）〜（Ｎ）に記載された化合物、および下記に列挙したその他のＥＰ４アゴニストが挙げられる。
（Ａ）特開２０００−００１４７２号公報には、以下の一般式（Ｉ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（Ｉ）で示される化合物の各基の定義は、特開２０００−００１４７２号公報に詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストとしては、一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＮＲ6Ｒ7（基中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）で示される基を表し；
Ｒ2は水素原子または水酸基を表し；
Ｒ3は一重結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
Ｒ4は、（ｉ）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲン原子で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、
（ii）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ、
（iii）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ、
（iv）１〜３個の以下の基で置換されているフェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ：（１）Ｃ１〜６アルキル、（２）Ｃ２〜６アルケニル、（３）Ｃ２〜６アルキニル、（４）Ｃ１〜６アルキルオキシ、（５）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（６）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（７）Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（８）１〜３個の水酸基で置換されているＣ１〜６アルキル、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、（１０）Ｃ１〜６アルキルチオ、（１１）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（１３）Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（１５）ハロゲン、（１６）トリハロメチル、（１７）シアノ、（１８）ニトロ、（１９）アミノ、（２０）水酸基、（２１）Ｃ３〜７シクロアルキル、（２２）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、（２３）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（２４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（２５）フェニル、（２６）フェニルオキシ、（２７）フェニル−Ｃ１〜６アルキル、（２８）フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、（２９）フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、（３０）フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３１）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、（３２）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、（３３）フリル、（３４）フリルオキシ、（３５）フリル−Ｃ１〜６アルキル、（３６）フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３７）チエニル、（３８）チエニルオキシ、（３９）チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または（４０）チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、水酸基で置換されていてもよい。）；
または
（ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ：（１）Ｃ１〜６アルキル、（２）Ｃ２〜６アルケニル、（３）Ｃ２〜６アルキニル、（４）Ｃ１〜６アルキルオキシ、（５）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（６）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（７）Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（８）１〜３個の水酸基で置換されているＣ１〜６アルキル、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、（１０）Ｃ１〜６アルキルチオ、（１１）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（１３）Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（１５）ハロゲン、（１６）トリハロメチル、（１７）シアノ、（１８）ニトロ、（１９）アミノ、（２０）水酸基、（２１）Ｃ３〜７シクロアルキル、（２２）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、（２３）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（２４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（２５）フェニル、（２６）フェニルオキシ、（２７）フェニル−Ｃ１〜６アルキル、（２８）フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、（２９）フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、（３０）フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３１）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、（３２）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、（３３）フリル、（３４）フリルオキシ、（３５）フリル−Ｃ１〜６アルキル、（３６）フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３７）チエニル、（３８）チエニルオキシ、（３９）チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または（４０）チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、水酸基で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ5は水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し；
記号
は、二重結合または一重結合を表す。
ただし、Ｒ2が水素原子であるとき、Ｒ3が表すＣ１〜６アルキレンは１個の水酸基で置換されていてもよい。）
で示される３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、その平衡化合物である８−エピ体との混合物、その非毒性塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。なお、上記した化合物は、８位がαであるが、当業者にとって明らかなように、これらの８αの化合物は、８β化合物（８−エピ体）と平衡関係にある。そのため、一般式（Ｉ）で示される化合物は、８α化合物とそのアイソマーである８β化合物の混合物を示している。
（Ｂ）国際公開第０２／０４２２６８号パンフレットには、以下の一般式（IB）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IB）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第０２／０４２２６８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（IB）
［式中、点線は、結合または無結合を表し、
ＸBは、−ＣＨ2−または−Ｏ−を表し、
ＺBは−（ＣＨ2）3−、チエニル、チアゾリルまたはフェニル基を表し、ただし、ＸBがＯの場合は、ＺBはフェニル基であり、
ＱBは、カルボキシル基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基またはテトラゾリル基を表し、
Ｒ2Bは−ＡｒBまたは−Ａｒ1B−ＶB−Ａｒ2Bを表し、
ＶBは結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−を表し、
ＡｒBは、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基または酸素原子、硫黄原子、窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５または６員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基の２つが縮合してなる二環式環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基または二環式環状基は、炭素上に１または２個のオキソ基または硫黄原子上に１または２個のオキソ基を有していてもよく、
Ａｒ1BおよびＡｒ2Bは、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から任意に選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員の一部飽和した、全部飽和したまたは全部不飽和な環状基を表し、ここで、一部または全部飽和した環状基は、炭素上に１または２個のオキソ基または硫黄原子上に１または２個のオキソ基を有していてもよく、
該ＡｒBは、単環の場合は一つの環上、二環式の場合は、一つの環または両方の環上に、以下の（１）〜（２９）から選ばれる基によって、３個までの置換基によって、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）カルボキシル、（４）Ｃ１〜７アルコキシ、（５）Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、（６）Ｃ１〜７アルキル、（７）Ｃ２〜７アルケニル、（８）Ｃ３〜７シクロアルキル、（９）Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、（１０）Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、（１１）ホルミル、（１２）Ｃ１〜８アルカノイル、（１３）Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、（１５）Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、（１６）ヒドロキシスルホニル、（１７）アミノカルボニルアミノまたはＣ１〜４アルキルで置換したモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ'−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ'−アミノカルボニルアミノ、（１８）スルホンアミド、（１９）Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、（２０）アミノ、（２１）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、（２２）カルバモイル、（２３）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、（２４）シアノ、（２５）チオール、（２６）Ｃ１〜６アルキルチオ、（２７）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（２８）Ｃ１〜４アルキルスルホニル、（２９）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル、該ＡｒBの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって３個まで置換してもよく、
該Ａｒ1BおよびＡｒ2Bは、以下の（１）〜（２９）から選ばれる基によって、３個までの置換基によって、炭素または窒素上に置換基を有していてもよく；（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）カルボキシル、（４）Ｃ１〜７アルコキシ、（５）Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、（６）Ｃ１〜７アルキル、（７）Ｃ２〜７アルケニル、（８）Ｃ３〜７シクロアルキル、（９）Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、（１０）Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルカノイル、（１１）ホルミル、（１２）Ｃ１〜８アルカノイル、（１３）Ｃ１〜６アルカノイルＣ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、（１５）Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、（１６）ヒドロキシスルホニル、（１７）アミノカルボニルアミノまたはＣ１〜４アルキルで置換したモノ−Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ'−、またはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ'−アミノカルボニルアミノ、（１８）スルホンアミド、（１９）Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、（２０）アミノ、（２１）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、（２２）カルバモイル、（２３）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、（２４）シアノ、（２５）チオール、（２６）Ｃ１〜６アルキルチオ、（２７）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（２８）Ｃ１〜４アルキルスルホニル、（２９）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル、該Ａｒ1BおよびＡｒ2Bの定義中のアルキルおよびアルコキシ置換基は、フッ素原子によって３個まで置換してもよく、
ただし、
（ａ）ＸBが−ＣＨ2−を表し、かつＺBが−（ＣＨ2）3−を表す場合、Ｒ2Bは、チエニル、フェニルまたは塩素、フッ素、フェニル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＣ１〜４アルキルによってモノ置換したフェニルを表さず、
（ｂ）ＸBが−（ＣＨ2）−を表し、ＺBが−（ＣＨ2）3−を表し、かつＱBがカルボキシルまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルを表す場合、Ｒ2Bは、(i)Ｃ５〜７シクロアルキルまたは(ii)フェニル、チエニルまたはフリル、ここでのそれぞれは、（１）ハロゲン原子または（２）１またはそれ以上のハロゲン原子またはＣ１〜４アルコキシによって置換してもよいＣ１〜３アルキルから選択される置換基によってモノ置換またはジ置換してもよい環を表さない。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｃ）国際公開第２００３／００８３７７号パンフレットには、以下の一般式（IC）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IC）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００３／００８３７７号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（IC）
［式中、ＡCは、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＢCは一重結合、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ＺCは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'C、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'CＲ''C、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ2Ｒ'C、−ＰＲ'C（Ｏ）（ＯＲ'C）、−ＰＯ（ＯＲ'C）2またはテトラゾール−５−イル（基中、Ｒ'CおよびＲ''Cは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）を表し、
ｍＣは、１、２、３、４、５または６を表し、
Ｒ1Cは、ＢCがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ3C、Ｒ4C、Ｒ5CおよびＲ6Cが同時に水素原子を表さない場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールを表し、またはＢCが一重結合であり、Ｒ3C、Ｒ4C、Ｒ5CおよびＲ6Cは同時に水素原子を表す場合、ヘテロ環アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールを表し、
Ｒ2Cは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニルまたはＣ１〜６アルキニルを表し、
Ｒ3C、Ｒ4C、Ｒ5CおよびＲ6Cはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ3CとＲ4C、Ｒ5CとＲ6CまたはＲ3CとＲ5Cは結合する原子と一緒になってＣ３〜７アルキル環を形成してもよい。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｄ）国際公開第２００３／０３５０６４号パンフレットには、以下の一般式（ID）で示される化合物がＥＰ４に結合することが記載されている。なお、一般式（ID）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００３／０３５０６４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（ID）
［式中、Ｒ4Dは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表し、
ＥDは、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシまたは置換基を有していてもよいアルキルチオを表し、
ｏＤおよびｐＤはそれぞれ独立して、０、１または２を表し、ｏＤおよびｐＤの和は少なくとも１であり、
ＦDは、−（ＣＨ2）nDを表し（基中、ｎＤは１〜６の整数を表す。）、
ＧDは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表し、
ＬDは、（ＣＨ2）n'Dを表し（基中、ｎ'Ｄは０〜３の整数を表す。）、
ＭDは、ＣＯＸD、ＳＯ2ＸD（基中、ＸDは、ＯＲ'DまたはＮＨＲ'Dを表し、Ｒ'DはＨまたは置換基を有していてもよいアルキルを表す。）、置換基を有していてもよいテトラゾール、ＮＯ2、ＮＨＳＯ2ＲDまたはＮＨＣ（Ｏ）ＲDを表し（基中、ＲDはＨ、置換基を有していてもよいアルキルを表す。）、
ＤDは、（ＣＨ2）n''Dを表し（基中、ｎ''Ｄは０〜２の整数を表す。）、
ＱDは、（ＣＨ2）n'''D（基中、ｎ'''Ｄは０または１を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−または置換基を有していてもよい炭素環アリール、好ましくは置換基を有していてもよいフェニルを表し、
ＵDおよびＶDはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリールまたは置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環を表す。
ただし、ＧDがＣＨ2、ｎ'Ｄが３、ＥDが水素原子でｐＤが２、Ｒ4Dが水素原子でｏＤが２、ｎ''Ｄが２、ｎ'''Ｄが０、ＶDがアルキルである化合物を除く。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｅ）国際公開第２００３／０５３９２３号パンフレットには、以下の一般式（IE）で示される化合物がＥＰ４に結合することが記載されている。なお、一般式（IE）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００３／０５３９２３号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（IE）
［式中、Ｒ1Eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式環状基、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロ脂環式環状基アルキルを表し、
ＧEはオキソ、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルコキシ、水酸基、カルボキシレート、置換基を有していてもよいアルキルカルボキシレートエステルを表し、
ＰEは、０〜４の整数を表し、
ＹEは、Ｃ＝Ｃの二重結合を０または１含んでいてもよい（ＣＲ2EＲ3E）qEを表し（基中、ｑＥは、１〜６の整数を表し、Ｒ2EおよびＲ3Eはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、水酸基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいアルコキシを表す。）、
ＵEおよびＵ1Eはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基または置換基を有していてもよいアルキルを表し、
ＡEは、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ2EＲ3E）q'Eを表し（基中、ｑ'Ｅは、１〜６の整数を表す。）、
ＢEは、（ＣＲ2EＲ3E）nEまたは一重結合を表し、
ＡEおよびＢEは一緒になって、置換基を有していてもよい１，２−ビニレンまたはエチニレンを形成し、
ＶEは、（ＣＲ2EＲ3E）mE、置換基を有していてもよい二価アリール、または置換基を有していてもよい二価ヘテロアリールを表し、
ＬEはＣ（Ｏ）ＺEを表し、
ＺEは、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4EＲ5E、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを表し、
ｎＥは、０〜３の整数を表し、
ｍＥは、１〜６の整数を表し、
Ｒ4EおよびＲ5Eはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環アリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアリールアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルを表すか、
Ｒ4EおよびＲ5Eが一緒になって、ヘテロシクロアルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｆ）国際公開第２００３／１０３６６４号パンフレットには、以下の一般式（IF）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IF）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００３／１０３６６４号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（IF）
［式中、ＸFは、一重結合、酸素原子または硫黄原子を表し、
ＹFは＝Ｏまたは−ＯＨを表し、
Ｒ1Fは、水酸基、ＣＮ、（ＣＨ2）pFＣＯ2Ｒ6F、（ＣＨ2）nFＳＯ3Ｒ6F、−ＣＦ2ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＣＨＮＨＳＯ2Ｒ2F、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ6F、−ＰＯ（ＯＨ）2、ＣＯＮＨＰＯ2Ｒ6F、ＣＯＮＨＲ8F、Ｃ１〜４アルコキシ、−（ＣＨ2）nFＮＲ6FＲ7F、ヒドロキシメチルケトンまたは−（ＣＨ2）nFヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、酸性な水素原子を含んでいてもよく、ＲaFによって１〜３個置換されたまたは置換していないものであり、
Ｒ2Fは、水素原子、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ3FおよびＲ4Fはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ5Fは、（ＣＨ2）mFＣ６〜１０アリール、（ＣＨ2）mFＣ５〜１０ヘテロアリール、（ＣＨ2）mFＣ３〜１０ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＨ2）mFＣ３〜１０シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはＲaFによって１〜３個置換されたまたは置換していないものであり、
Ｒ6FおよびＲ7Fは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ8Fは水素原子またはスルホニルを表し、
ＺFは（Ｃ（ＲbF）2）nF、
ＲbFは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、
ＲaFはＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ3、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはハロゲン原子を表し、
は、二重結合または一重結合を表し、
ｐＦは１〜３を表し、
ｎＦは０〜４を表し、
ｍＦは０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｇ）米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書には、以下の一般式（IG）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IG）で示される化合物の各基の定義は、米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書に詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストとしては、一般式（IG）
［式中、ＲGは、ＣＯ2Ｒ4G、ＣＯＮＲ4G 2、ＣＨ2ＯＲ4G、ＣＯＮＲ4GＳＯ2Ｒ4G、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4G）、
を表し、
Ｒ4Gは、水素原子、フェニル、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ1GおよびＲ2Gは、それぞれ独立して水素原子、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アシルオキシを表し、
Ｒ3Gは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルを表し、
ＹGは、一重結合、または−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−を表し、
ＺGは、Ｃ３〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、６〜１０員の芳香族炭素環、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選ばれる１つのヘテロ原子を含む４〜１０員の芳香族ヘテロ環を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｈ）国際公開第２００４／０８５４３０号パンフレットには、以下の一般式（IH）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IH)で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００４／０８５４３０号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストとしては、一般式（IH）
［式中、ＱHは、（ＣＨ2）mH、（ＣＨ2）mH−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ2）mH−Ｃ５〜１０ヘテロ環、（ＣＨ2）mH−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキル、（ＣＨ2）mH−Ｃ３〜８シクロアルキル、２つのハロゲンで置換されたメチレンを表し、該シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロ環は、１〜３個のＲaHで置換されていてもよく、
ＸHおよびＹHは、それぞれ独立してメチレン基、酸素原子、Ｒ9Hで置換された窒素原子、硫黄原子を表し、ただし、ＸHおよびＹHは同時に酸素原子、Ｒ9Hで置換された窒素原子、硫黄原子を表さず、
ＵHは、水素原子、Ｃ１〜３アルキルを表し、ＷHがオキソ基を表すときは存在せず、
ＷHは、水酸基、オキソ基を表し、ただし、ＷHがオキソ基を表すときＵHは存在せず、
Ｒ1Hは、−（ＣＨ2）pH−ヒドロキシ、−（ＣＨ2）pH−シアノ、−（ＣＨ2）pH−ＣＯ2Ｒ10H、−（ＣＨ2）nH−ＳＯ3Ｒ6H、−（ＣＨ2）pH−ＣＦ2ＳＯ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）pH−ＳＯ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）pH−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ2H、−（ＣＨ2）pH−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ2H、−（ＣＨ2）pH−ＰＯ（ＯＨ）2、（ＣＨ2）pH−ＣＯＮＨＰＯ2Ｒ6H、−（ＣＨ2）pH−ＣＯＮＨＲ8H、−（ＣＨ2）pH−Ｃ１〜４アルコキシ、−（ＣＨ2）pH−シクロアルキル、−（ＣＨ2）pH−ヒドロキシメチルケトン、−（ＣＨ2）nH−ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、１〜３個のＲaHで置換されていてもよく、酸性のヒドロキシ基を含んでいてもよく、
Ｒ2Hは、独立してＣ１〜１０アルキル、（ＣＨ2）mH−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ2）mH−Ｃ５〜１０ヘテロ環、（ＣＨ2）mH−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキル、（ＣＨ2）mH−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキルを表し、ただし、Ｒ2HがＯ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキルを表すとき、Ｒ3HおよびＲ4Hはハロゲンを表さず、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロ環は、１〜３個のＲaHで置換されていてもよく、
Ｒ3HおよびＲ4Hは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルを表し、Ｒ3HおよびＲ4Hは、一緒になって酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ2およびＲ9Hで置換された窒素原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子が含まれていてもよい３〜７員の炭素環を形成してもよく、
Ｒ6HおよびＲ7Hは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒ8Hは、水素原子、アシル、スルホニルを表し、
Ｒ9Hは、水素原子、Ｃ１〜６アルキルを表し、該アルキルは、１〜３個のハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、アミノ基で置換されていてもよく、
Ｒ10Hは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（ＣＨ2）pH−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ2）pH−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＲ6HＲ7HＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、ＣＲ6HＲ7HＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１０アルキルを表し、
ＺHは、三重結合、酸素原子、硫黄原子、（Ｃ（ＲbH）2）nH、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＲbHは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンを表し、
ＲaHは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ3、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲンを表し、ＲaHはさらに、アリール、ヘテロ環、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ６〜１０アリール、Ｓ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＯ２Ｒ6H、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＨ2Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ2Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ2Ｏ−アリール、ＣＨ2Ｓ−アリールを表し、
は二重結合または一重結合を表し、
ｐＨは、０〜３を表し、
ｎＨは、０〜４を表し、
ｍＨは、０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｊ）国際公開第２００４／０８５４３１号パンフレットには、以下の一般式（IJ）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IJ）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００４／０８５４３１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（IJ）
［式中、ＵJは、水素原子、Ｃ１〜３アルキルを表し、ＷJがオキソ基を表すときは存在せず、
ＷJは、ヒドロキシ、オキソ基を表し、ただし、ＷJがオキソ基を表すときＵJは存在せず、
ＺJは、（ＣＨ2）nJ、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ1Jは、（ＣＨ2）pJ−ヒドロキシ、（ＣＨ2）pJ−ＣＯ2Ｒ10J、（ＣＨ2）nJヘテロ環を表し、該ヘテロ環は１〜３個のＲaJで置換されていてもよく、酸性のヒドロキシ基を含んでいてもよく、
Ｒ2Jは、独立してＣ１〜１０アルキル、（ＣＨ2）mJ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ2）mJ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、（ＣＨ2）mJ−Ｃ３〜１０ヘテロ環アルキル、（ＣＨ2）mJ−Ｃ３〜８シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロ環は、１〜３個のＲaJで置換されていてもよく、
Ｒ3JおよびＲ4Jは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルを表し、
Ｒ6Jは、水素原子、Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒ10Jは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（ＣＨ2）pJ−Ｃ６〜１０アリール、（ＣＨ2）pJ−Ｃ５〜１０ヘテロ環を表し、
ＲaJは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ3、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲンを表し、ＲaJは、さらにアリール、ヘテロ環、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ６〜１０アリール、Ｓ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ５〜１０ヘテロ環、ＣＯ2Ｒ6J、ＣＨ2Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ2Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ2Ｏ−アリール、ＣＨ2Ｓ−アリールを表し、
は二重結合または一重結合を表し、
ｐＪは、０〜３を表し、
ｎＪは、０〜４を表し、
ｍＪは、０〜８を表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｋ）国際公開第２００４／０６３１５８号パンフレットには、以下の一般式（IK）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IK）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００４／０６３１５８号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（IK）
［式中、ｍＫは、１〜４を表し、
ｎＫは、０〜４を表し、
ＡKは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキルを表し、
ＥKは、−ＣＨＯＨ−、−Ｃ（Ｏ）−を表し、
ＸKは、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＹKは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）pK−（ここで、ｐＫは０〜２を表す。）、−ＮＲaK−（ここで、ＲaKは水素原子、アルキルを表す。）を表し、
ＺKは、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、テトラゾール−５−イル、−ＣＯＯＲbK（ここで、ＲbKは、水素原子、アルキルを表す。）を表し、
Ｒ1K、Ｒ2K、Ｒ3K、Ｒ4K、Ｒ5K、Ｒ6K、Ｒ7K、Ｒ8K、Ｒ9KおよびＲ10Kは、それぞれ独立して水素原子、アルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｌ）国際公開第２００３／００９８７２号パンフレットには、以下の一般式（IL）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IL）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００３／００９８７２号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（IL）
（式中、
は(1)一重結合または(2)二重結合を表し、Ｒ19LおよびＲ20Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表し、ＴLは(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表し、ＸLは(1)−ＣＨ2−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、ＡLはＡ1LまたはＡ2Lを表し、Ａ1Lは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ2Lは−Ｇ1L−Ｇ2L−Ｇ3L−基を表し、Ｇ1Lは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ2Lは(1)−ＹL−基、(2)−（ｒｉｎｇ１L）−基、(3)−ＹL−（ｒｉｎｇ１L）−基、(4)−（ｒｉｎｇ１L）−ＹL−基、または(5)−ＹL−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１L）−基を表し、ＹLは(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ2−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ1L−基を表し、Ｒ1Lは(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ3Lは(1)一重結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤLはＤ1LまたはＤ2Lを表し、Ｄ1Lは(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ2L基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)ＣＯＮＲ3LＳＯ2Ｒ4L基を表し、Ｒ2Lは(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、Ｒ3Lは(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ4Lは(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表し、Ｄ2Lは(1)−ＣＨ2ＯＨ基、(2)−ＣＨ2ＯＲ5L基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ5L基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ6LＲ7L基、(7)−ＣＯＮＲ6LＳＯ2Ｒ8L基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)mL−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)mL−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ9L基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ10L基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ1L−Ｚ2L−Ｚ3L基、(13)
を表し、Ｒ5LはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ6LおよびＲ7Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ8Lはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ9Lは(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ10Lは(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｍＬは１または２を表し、Ｚ1Lは(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ2Lは(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ11L−基、(5)−ＮＲ12LＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ2−基、(10)−ＮＲ13L−基、(11)−ＮＲ14LＣＯＮＲ15L−基、(12)−ＮＲ16LＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ17L−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ3Lは(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２L、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ18L−基、またはｒｉｎｇ２Lで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
Ｒ11L、Ｒ12L、Ｒ13L、Ｒ14L、Ｒ15L、Ｒ16L、Ｒ17LおよびＲ18Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ11LとＺ3L基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥLはＥ1LまたはＥ2Lを表し、Ｅ1Lは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、または(2)ｒｉｎｇ３Lを表し、Ｅ2Lは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、(2)ｒｉｎｇ４L、または(3)ｒｉｎｇ５Lを表し、ｒｉｎｇ１L、およびｒｉｎｇ５Lは、１〜３個のＲ21Lおよび／またはＲ22Lで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Lは１〜２個のＲ21Lで置換されてもよく、Ｅ2Lによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ21LまたはＲ22Lで置換されており、さらに１〜２個のＲ21Lおよび／またはＲ22Lで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Lは必ず１個のＲ22Lで置換されており、さらに１〜２個のＲ21Lおよび／またはＲ22Lで置換されてもよく、Ｒ11LとＺ3L基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２LはＲ23Lで置換されてもよく、Ｒ21Lは(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表し、Ｒ22Lは(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ24LＲ25L基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ24LＲ25L基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６L、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７L、(11)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ26L基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ24L、Ｒ25LおよびＲ26Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ23Lは(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ27L−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ27Lは(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１L、ｒｉｎｇ２L、ｒｉｎｇ５L、ｒｉｎｇ６L、およびｒｉｎｇ７Lは(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Lおよびｒｉｎｇ４Lは、(1)チエニル基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表し、ｒｉｎｇ６L、およびｒｉｎｇ７Lは１〜３個のＲ28Lで置換されてもよく、Ｒ28Lは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基；
環１L、環２L、環３L、環４L、および環５Lは、それぞれ独立して
(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表す。
ただし、
１）ＥLがＥ2Lを表し、Ｅ2LがＵ1L−Ｕ2L−Ｕ3L基を表し、かつＵ1LがＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表すとき、Ｕ2Lは−ＣＨＯＨ−基を表さず、
２）Ｕ3Lが少なくともひとつの水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ1L−Ｕ2LはＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表さず、
３）ＡLがＡ1Lを表し、かつＤLがＤ1Lを表すとき、ＥLはＥ1Lを表さず、
４）ＴLが酸素原子を表し、ＸLが−ＣＨ2−基を表し、ＤLがＤ1Lを表し、Ｄ1LがＣＯＯＨ基を表し、ＡLがＡ1Lを表し、Ａ1Lが直鎖のＣ２−８アルキレン基を表し、ＥLがＥ2Lを表し、Ｅ2LがＵ1L−Ｕ2L−Ｕ3Lを表し、Ｕ1LがＣ１〜４アルキレン基を表し、かつＵ3LがＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ2Lは一重結合、−ＣＨ2−基、−ＮＲ12L−基、またはカルボニル基を表さず、
５）ＴLが酸素原子を表し、ＸLが−ＣＨ2−基を表し、ＤLがＤ1Lを表し、Ｄ1LがＣＯＯＨ基を表し、ＡLがＡ2Lを表し、Ｇ1LがＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｇ2Lが−Ｏ−基または−ＮＲ1L−基を表し、Ｇ3Lが一重結合またはＣ１〜４アルキレン基を表し、ＥLがＥ2Lを表し、Ｅ2LがＵ1L−Ｕ2L−Ｕ3Lを表し、Ｕ1LがＣ１〜４アルキレン基を表し、かつＵ3LがＣ１〜８アルキル基を表すとき、Ｕ2Lは一重結合、−ＣＨ2−基、−ＮＲ12L−基、またはカルボニル基を表さず、
６）ＴLが酸素原子を表し、ＸLが−ＣＨ2−基を表し、ＤLがＤ1Lを表し、ＥLがＥ2Lを表し、Ｅ2LがＵ1L−Ｕ2L−Ｕ3Lを表し、Ｕ1LがＣ２アルキレン基またはＣ２アルケニレン基を表し、かつＵ2Lが−ＣＯ−基を表すとき、ＡLがＡ1Lを表さず、
７）４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル］−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝エチル）チオ］ブタン酸および４−｛２−［（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクト−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−安息香酸を除く。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。また、一般式（IL）で示される化合物のうち、好ましくは、一般式（IL−１）
（式中、ＥL-1はＥLと同じ意味を表し、ＲL-1は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基を表す。）で示される化合物が挙げられる。
（Ｍ）国際公開第００／０３９８０号パンフレットには、以下の一般式（IM）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IM）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第００／０３９８０号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（IM）
（式中、Ｒ1Mは水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ6MＲ7M基（基中、Ｒ6MおよびＲ7Mは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ2Mは酸素原子、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ8M基（基中、Ｒ8MはＣ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ3Mは水素原子または水酸基を表し、Ｒ4aMおよびＲ4bMはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ5Mは以下の基で置換されているフェニル基を表す：
ｉ）１〜３個の(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(b)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(c)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(d)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(e)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(f)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(g)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(i)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(j)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(k)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(l)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(m)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(n)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(b)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(c)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、(d)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、(e)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(f)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(g)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、または(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
iii）(a)ハロアルキル、または(b)ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基；
は、一重結合または二重結合を表すが、連続して二重結合を表さない、ただし、Ｒ2MがＯ−ＣＯＲ8M基である場合、８−９位は二重結合を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
（Ｎ）国際公開第２００３／００７９４１号パンフレットには、以下の一般式（IN）で示される化合物がＥＰ４アゴニスト作用を有することが記載されている。なお、一般式（IN）で示される化合物の各基の定義は、国際公開第２００３／００７９４１号パンフレットに詳細に記載されている。従って、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストには、一般式（IN）
［式中、ＱNは、ＣＨ2、酸素原子を表し、
ＢNは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−を表し、ただし、ＢNが−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−の場合、ＱNは、ＣＨ2であり、
ＸNは、−ＮＲaN−（ＲaNは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルを表す。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または一重結合を表し、ただし、ＸNが一重結合の場合、ＱNは酸素原子であり、
ＪNは、−（ＣＲbNＲcN）nN−（基中、ｎＮは１〜４の整数を表し、ＲbNおよびＲcNは、両方が水素原子か、ＲbNおよびＲcNの１つまたは２つが低級アルキルで残りが水素原子を表すか、ＲbNおよびＲcNが同一炭素に結合する場合、Ｃ２〜５ポリメチレンを形成する）または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
ＡNは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
ＺNは、ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'N、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'NＲ''N、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ2Ｒ'N、−Ｐ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ）（ＯＲ'N）、−ＰＯ（ＯＲ'N）2またはテトラゾール−５−イル（基中、Ｒ'NおよびＲ''Nは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）を表し、
ｎＮは１、２、３または４を表し、
Ｒ1Nは−（ＣＨ2）pNＲ7Nまたは−（ＣＨ2）qNＯＲ8N（基中、Ｒ7NおよびＲ8Nはそれぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールを表し、ｐＮおよびｑＮはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５を表す。）を表し、
Ｒ2Nは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニルを表し、
Ｒ3N、Ｒ4N、Ｒ5NおよびＲ6Nはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物が含まれる。
その他のＥＰ４アゴニストとしては、例えば、国際公開第２００５／０１２２３２号パンフレット、国際公開第２００５／０２３２６７号パンフレット、国際公開第２００５／１００３３９号パンフレット、国際公開第２００５／１１６０１０号パンフレット、国際公開第２００６／０１４２０６号パンフレット、国際公開第２００６／０１４２０７号パンフレット、国際公開第２００６／０５８０６３号パンフレット、国際公開第２００６／０５５４８１号パンフレット、国際公開第２００６／０５２６３０号パンフレット、国際公開第２００６／５２８９２号パンフレット、国際公開第２００６／０８０３２３号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／２５２７４２号明細書、国際公開第２００６／１１３５７１号パンフレット、国際公開第２００６／１３７４７２号パンフレット、国際公開第２００７／０１４４５４号パンフレット、国際公開第２００７／０１４４６２号パンフレット、国際公開第２００７／０８８１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１４３８２５号パンフレット、国際公開第２００８／０１２３４４号パンフレット、国際公開第２００８／０１２３４７号パンフレットに記載されている化合物が挙げられる。
本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストとしては、一般式（Ｉ）、（IL）、（IL−１）、（IM）、（IN）で示される化合物が好ましく、より好ましくは、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート等が挙げられ、特に好ましくは、４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートが挙げられる。
［異性体］
前記した一般式（Ｉ）および一般式（IB）〜（IH）および（IJ）〜（IN）で示される各化合物（以下、本発明の剤に用いられる化合物と略記する場合がある。）には、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
［塩および溶媒和物］
本発明の剤に用いられる化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、本発明の剤に用いられる化合物の窒素原子が、Ｒ0基によって四級化されたものを表す。Ｒ0基は、フェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表す。
本発明の剤に用いられる化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明の剤に用いられる化合物の溶媒和物には、本発明の剤に用いられる化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
本発明の剤に用いられる化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
［シクロデキストリン包接化合物］
本発明の剤に用いられる化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭５０−３３６２号、同５２−３１４０４号または同６１−５２１４６号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。なかでも、α−シクロデキストリン包接化合物に変換することが好ましい。
［プロドラッグ］
本発明の剤に用いられる化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により本発明の剤に用いられる化合物に変換される化合物をいう。本発明の剤に用いられる化合物のプロドラッグとしては、例えば、本発明の剤に用いられる化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明の剤に用いられる化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；本発明の剤に用いられる化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の剤に用いられる化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の剤に用いられる化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の剤に用いられる化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、本発明の剤に用いられる化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、本発明の剤に用いられる化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８ページに記載されているような、生理的条件で本発明の剤に用いられる化合物に変化するものであってもよい。さらに、本発明の剤に用いられる化合物は同位元素（例えば、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
［本発明の剤に用いられる化合物の製造方法］
本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストは、公知の方法、例えば、特開２０００−００１４７２号公報、国際公開第０２／０４２２６８号パンフレット、国際公開第２００３／００８３７７号パンフレット、国際公開第２００３／０３５０６４号パンフレット、国際公開第２００３／０５３９２３号パンフレット、国際公開第２００３／１０３６６４号パンフレット、国際公開第２００３／００７９４１号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／００４９２２７号明細書、国際公開第２００４／０８５４３０号パンフレット、国際公開第２００４／０８５４３１号パンフレット、国際公開第２００４／０６３１５８号パンフレット、国際公開第２００３／００９８７２号パンフレット、国際公開第００／０３９８０号パンフレット、国際公開第２００３／００７９４１号パンフレット、国際公開第２００５／０１２２３２号パンフレット、国際公開第２００５／０２３２６７号パンフレット、国際公開第２００５／１００３３９号パンフレット、国際公開第２００５／１１６０１０号パンフレット、国際公開第２００６／０１４２０６号パンフレット、国際公開第２００６／０１４２０７号パンフレット、国際公開第２００６／０５８０６３号パンフレット、国際公開第２００６／０５５４８１号パンフレット、国際公開第２００６／０５２６３０号パンフレット、国際公開第２００６／５２８９２号パンフレット、国際公開第２００６／０８０３２３号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／２５２７４２号明細書、国際公開第２００６／１１３５７１号パンフレット、国際公開第２００６／１３７４７２号パンフレット、国際公開第２００７／０１４４５４号パンフレット、国際公開第２００７／０１４４６２号パンフレット、国際公開第２００７／０８８１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１４３８２５号パンフレット、国際公開第２００８／０１２３４４号パンフレット、国際公開第２００８／０１２３４７号パンフレット等に記載された方法か、それに準じた方法で製造することができる。例えば、好ましいＥＰ４アゴニストとして例示した、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸は、特開２０００−００１４７２号公報記載の方法により製造することができる。４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸は、国際公開第２００３／００９８７２号パンフレット記載の方法により製造することができる。４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、およびメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートは、国際公開第００／０３９８０号パンフレット記載の方法により製造することができる。
［毒性］
本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストの毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
ＥＰ４アゴニストは、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化作用を介した免疫増強作用を有するので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物（例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）等）における、癌、微生物感染症等の予防および／または治療に有用である。前記した抗原ペプチドと併用する場合には、ＥＰ４アゴニストをその増感剤もしくはアジュバントとして用いることもできる。
本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストは、前記した抗原ペプチドとは別に、１）細胞傷害性Ｔ細胞の活性化作用の補完および／または増強、２）該ＥＰ４アゴニストの動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該ＥＰ４アゴニストの副作用の軽減のために、他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストと抗原ペプチドおよび／または他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合製剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、ＥＰ４アゴニスト、抗原ペプチド、他の薬物のいずれも任意の順番で投与してもよい。
該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ，遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよく、ただし、前記した抗原ペプチドは除く。抗原ペプチドおよび／または他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストと抗原ペプチドおよび／または他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間等により適宜選択することができる。例えば、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニスト１質量部に対し、抗原ペプチドおよび／または他の薬物を0.01乃至１００質量部用いればよい。抗原ペプチドおよび／または他の薬物は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の細胞傷害性Ｔ細胞の活性化作用を補完および／または増強する他の薬物には、下記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
他の薬物としては、免疫賦活薬、抗癌剤（例えば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン薬、白金化合物、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害薬、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害薬等）、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗原虫薬等が挙げられる。
免疫賦活薬としては、例えば、レンチナン、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、ウベニメクス、インターフェロン、ロベンザリット、ＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２等が挙げられる。
アルキル化薬としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン等が挙げられる。
代謝拮抗薬としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、塩酸プロカルバジン、ヒドロキシカルバミド等が挙げられる。
抗癌性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、（塩酸）エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンＡ３、（塩酸）ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー等が挙げられる。
植物性製剤としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、フルタミド、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル等が挙げられる。
ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、酢酸ゴセレリン、ホスフェストロール（リン酸ジエチルスチルベストロール）、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビカルタミド、酢酸リュープロレリン、アナストロゾール、エクセメスタン等が挙げられる。
白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等が挙げられる。
ＨＤＡＣ阻害薬としては、ボリノスタット、ＡＮ−９、ベリノスタット、ＭＧＣＤ−０１０３、ＭＳ−２７５、パノビノスタット、ロミデプシン、タセジナリン、バルプロ酸、ＶＰ−１０１、ＣＲＡ−０２４７８１、ＩＴＦ−２３５７、ピロキサミド、ＣＳ−０５５、ＥＨＴ−０２０５、ＦＲ−１３５３１３、ＮＳＣ−３８５２、ＰＸＤ−１１８４９０、ＳＡＨＡ類縁体、ＬＡＱ−８２４等が挙げられる。
ＰＡＲＰ阻害薬としては、ＧＰＩ−１５４２７、ＧＰＩ−１６５３９、ＧＰＩ−１８０７８、ＧＰＩ−６０００、ＧＰＩ−６１５０、ＫＵ−０６８７、ＩＮＯ−１００１、ＦＫ−８６６、４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−５−ヒドロキシイソキノリノン、ＦＲ−２５５５９５、ＦＲ−２５７５１６、ＦＲ−２６１５２９、ＦＲ−２４７３０４、Ｍ−５０９１６、ＡＢＴ−４７２、ＯＮＯ−１９２４Ｈ、ＤＲ−２３１３、ＣＥＰ−８９８３、ＡＧ−０１４６９９、ＢＧＰ−１５、ＡＡＩ−０２８、ＰＤ−１４１０７６、ＰＤ−１４１７０３、ＯＮＯ−２２３１等が挙げられる。
抗ウイルス薬としては、例えば、抗ＨＩＶ薬（例：ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ４拮抗薬、逆転写酵素阻害薬、フュージョン阻害薬等）、抗インフルエンザウイルス薬（例：リン酸オセルタミビル、ザナミビル水和物等）、抗ヘルペスウイルス薬（例：アシクロビル等）、インターフェロン−αもしくはβおよび各種免疫グロブリン等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、セフェム系抗生物質（例：セファクロル等）、ペニシリン系抗生物質（例：アモキシシリン等）、マクロライド系抗生物質（例：エチルコハク酸エリスロマイシン等）、セフチブテン、セフロキシムナトリウム、ドキソルビシン、トブラマイシン、メロペネム三水和物、塩酸セフェタメトピボキシル、硫酸アストロマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ネチルマイシン等が挙げられる。
抗真菌薬としては、例えば、イトラコナゾール、フルコナゾール、ラノコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イトコナゾール、硝酸クロコナゾール、クロトリマゾール、塩酸テルビナフィン、トルナフタート、ビホナゾール、塩酸ネチコナゾール、ケトコナゾール、塩酸ブテナフィン、硝酸ミコナゾール、ボリコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、グリセオフルビン、ミカファンギン等が挙げられる。
抗寄生虫薬としては、例えば、サントニン、コンバントリン、スパトニン、メベンダゾール、ミンテゾール、エスカゾール、ビルトリシド、キニーネ、ファンシダール、フラジール、ハイシジン等が挙げられる。
抗原虫薬としては、例えば、メトロニダゾール、ペンタミジン等が挙げられる。
本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニスト、または本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストと抗原ペプチドおよび／または他の薬物の併用薬を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるか、または一日から３ヶ月の範囲で局所に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニスト、または本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストと他の薬物の併用薬を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
舌下錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、付着補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、香味料（オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点耳剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、アクリル酸エステル樹脂、アクリル系共重合樹脂、シリコーンゴム等）、油脂、高級脂肪酸、経皮透過促進剤（オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、Ｄ−メントール、クロタミトン等）、粘着付与剤（ロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂等）、かぶれ防止剤（グリセリン、クロタミトン等）から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。貼付剤には、例えば、プラスター剤（例えば、マトリックス（粘着単層）型貼付剤、リザーバー型貼付剤等）、パップ剤等が挙げられる。さらに、マトリックス型貼付剤には、薬剤分散型のマトリックス型貼付剤、薬剤溶解型のマトリックス型貼付剤等が含まれる。プラスター剤は、テープ剤とも称される。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。また、エアゾル剤としても構わない。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のための腟坐剤等が含まれる。
本発明の剤の効果、特に癌に対する免疫増強を高めるために、その他の癌治療方法を併用してもよい。例えば、その他の免疫療法（例：経皮的免疫療法（例：テープストリッピング法）、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞療法、ＣＴＬ療法（ここで、ＣＴＬ療法とは、外来の培養した癌特異的ＣＴＬを用いた免疫療法をいう。）、サイトカイン療法、ＣＤ３−ＬＡＫ療法、ＬＡＫ療法、樹状細胞ワクチン療法等）、前記した抗癌剤を用いた化学療法、放射線療法、粒子線（荷電重粒子線）療法、定位放射線照射、温熱療法、造血幹細胞移植等が挙げられる。好ましくは、経皮的免疫療法、なかでもテープストリッピング法が挙げられる。
テープストリッピング法とは、具体的には、特許第３８７９７８５号公報等に記載されているように、粘着性のあるテープ製剤、アセトン等を用いて、（皮膚表皮）角質層を物理的・化学的に除去した部位に、細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する物質（例えば、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニスト、抗原ペプチド等）を投与する方法をいう。このとき、粘着性のあるテープ製剤を用いることが好ましく、具体的には粘着剤として、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー、親水性ポリマー等を用い、支持体として、プラスチックフィルム（例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体等）を用いたテープ製剤が好ましい。粘着性のあるテープ製剤を用いて角質層を破壊する方法としては、テープ製剤を表皮角質層面に接着させた後剥離する操作を１〜数回繰り返す方法が挙げられる。
本発明の剤を上記したテープストリッピング法と併用する場合、本発明の剤に用いられるＥＰ４アゴニストの投与方法としては、テープストリッピング法に用いるテープ製剤中の粘着層に含有させて投与してもよいし、テープストリッピング法によって皮膚表皮角質層または角質層が剥離された部位に任意の方法で投与（例えば、貼付剤、注射剤）してもよいし、当該部位以外に投与（例えば、経口投与、静脈投与、皮下投与）してもよい。さらに、抗原ペプチドを併用する場合、該抗原ペプチドは、上記テープ製剤の粘着層に含有させるか、ＥＰ４アゴニストとともに粘着層に含有させて投与してもよく、上記した剥離部位に任意の方法で投与（例えば、貼付剤）してもよいし、当該部位以外に投与（例えば、静脈投与）してもよい。
該抗原ペプチドを投与する方法としては、角質層を破壊した後、対象とする抗原ペプチド溶液（ジメチルスルホキシド（DMSO）、リン酸緩衝液（PBS）等）を任意の大きさのガーゼパッドに吸収させ、１〜数カ所の角質除去部位に貼付する方法が挙げられる。複数の箇所に抗原ペプチドを投与する場合、腕部、大腿部、腹部および背部の異なる部位に投与することが挙げられる。投与期間としては、２４時間毎に当該パッドを貼り替え、１〜３ヶ月持続的に投与することが挙げられる。
本発明の剤の効果、特に癌に対する免疫増強、なかでもメラノーマに対する免疫増強を効果的に発現させるためには、前記に列挙したＥＰ４アゴニスト、抗原ペプチド、その他の癌治療方法等のそれぞれについて、以下の通り組み合わせることが好ましい。すなわち、ＥＰ４アゴニストとして、４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、またはメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのいずれかと、抗原ペプチドとを組み合わせることが好ましく、４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、またはメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのいずれかと、抗原ペプチドおよびその他の癌治療方法として経皮的免疫療法とを組み合わせることがより好ましく、さらには４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、またはメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのいずれかと、抗原ペプチドとして、メラノーマ特異的抗原ペプチド（ＴＲＰ−２）およびテープストリッピング法とを組み合わせることが特に好ましい。
上記した組合せは、テープストリッピング法を用いたメラノーマに対する免疫療法における、医薬または医薬組成物として使用することができる。その好ましい態様としては、例えば、テープストリッピング法によって皮膚表皮角質層または角質層が剥離された部位に、ＥＰ４アゴニストである４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、またはメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのいずれかを有効成分として粘着層に含有させた貼付剤として投与することである。さらに、当該貼付剤を使用する際には、抗原ペプチドであるＴＲＰ−２を併用することが好ましく、その態様としては、別々の貼付剤として投与するか、当該貼付剤の粘着層内に、４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、またはメチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートのいずれかと共にＴＲＰ−２を含有させた貼付剤として投与することがより好ましい。
上記した医薬または医薬組成物（特に貼付剤）においては、皮膚に局所投与することにより薬物の全身循環を回避することができるため、経口投与、静脈投与等による全身循環によって想定され得る副作用を少なくすることができる。
本発明には、ＥＰ４アゴニストによって活性化された細胞傷害性Ｔ細胞も含まれる。該細胞は、公知の技術によって培養された未成熟なＴ細胞に、至適量のＥＰ４アゴニストを処理することによって製造することができる。細胞傷害性Ｔ細胞の活性化の有無は、通常用いられている方法、例えば、フローサイトメトリー解析等によって分析することができる。このようにして得られた該細胞は、免疫療法、例えば、ＣＴＬ療法に用いることができる。
ＥＰ４アゴニストが本発明の効果を示すことは、以下の実験によって証明された。以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。例えば、下記実施例で用いたペプチド抗原であるＴＲＰ−２、ＨＳＶｇｐＢの代わりに、上記に列挙した抗原ペプチドを用いて同様の操作を行なうことにより、対象とする癌、微生物感染症に対する免疫増強作用も評価することができる。
［生物学的実施例］
実施例１：頚部リンパ節における細胞傷害性Ｔ細胞の活性化
実施例１（１）：Ｃ５７ＢＬ／６（Ｂ６）マウス耳翼の角質層を粘着テープを用いて、ストリッピング操作を１０回繰り返すことにより破壊し、被験物質として抗原ペプチドあるいはＥＰ４アゴニストを塗布した。抗原ペプチドとしては、メラノーマ特異的抗原ペプチド（アコード（株）ペプチド事業部；以下、ＴＲＰ−２と略記する。）を７０％エタノールに溶解した溶液を用いて、耳翼片面当たり１０μｇを塗布した。ＥＰ４アゴニストとしては、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸（以下、化合物Ａ−（１）と略記する。）を用い、アセトン：オリーブオイル＝１０：１の混合溶媒に溶解して耳翼片面当たり１００μＭ溶液を２０μＬ塗布した。被験物質塗布から１週間後に頚部リンパ節を除去した。テトラマー（医学生物学研究所（株））によるフローサイトメトリー解析（FACScaliber；ベクトン・ディッキンソン（株））により、頚部リンパ節における全単核球細胞数を１００としたときのＴＲＰ−２特異的ＣＴＬの頻度を測定した。なお、実験群としては、（１）テープストリッピング（以下、ＴＳと略記する。）のみ行なった群、（２）ＴＳ後にＴＲＰ−２を塗布した群、（３）ＴＳ後に化合物Ａ−（１）を塗布した群、（４）ＴＳ後にＴＲＰ−２および化合物Ａ−（１）を塗布した群を設けた。
なお、メラノーマ特異的抗原ペプチドであるＴＲＰ−２は、前記非特許文献１記載の部分配列（配列番号１）に基づいて合成した（アコード（株）ペプチド事業部）。
ＴＲＰ−２；tyrosinase-related protein 2 181-188
実施例１（２）：ＥＰ４アゴニストとして、４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸（以下、化合物Ｌ−（１）と略記する。）および４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸（以下、化合物Ｍ−（１）と略記する。）を用いる以外は、実施例１（１）と同様の操作を行ない、各化合物の細胞傷害性Ｔ細胞の活性化作用を評価した。なお、実験群としては、（１）ＴＳのみ行なった群、（２）ＴＳ後にＴＲＰ−２を塗布した群、（３）ＴＳ後にＴＲＰ−２および化合物Ｌ−（１）を塗布した群、（４）ＴＳ後にＴＲＰ−２および化合物Ｍ−（１）を塗布した群を設けた。
［結果］
実施例１（１）および実施例１（２）の結果をそれぞれ以下の表１および表２に示す。
以上から、ＥＰ４アゴニストとして化合物Ａ−（１）を塗布した群では、ＴＳのみを行なった群に比べて、頚部リンパ節中のＴＲＰ−２特異的ＣＴＬの割合が増加した。また、化合物Ｌ−（１）および化合物Ｍ−（１）においても同様の作用が見られたことから、ＥＰ４アゴニストは単独でＴＲＰ−２特異的ＣＴＬの活性化作用を有することが示唆された。また、表１の実験群（４）および表２の実験群（３）、（４）の結果から、ＥＰ４アゴニストは抗原ペプチドと併用することにより、その作用が増強されることが示唆された。
実施例１（３）：抗原ペプチドとして、単純ヘルペスウイルス特異的抗原であるＨＳＶ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ（以下、ＨＳＶｇｐＢと略記する。）を用い、ペンタマー（ProImmune社）によるフローサイトメトリー解析を行なった以外は、実施例１（１）と同様の操作を行ない、各化合物の細胞傷害性Ｔ細胞の活性化作用を評価した。なお、実験群としては、（１）ＴＳのみ行なった群、（２）ＴＳ後にＨＳＶｇｐＢを塗布した群、（３）ＴＳ後にＨＳＶｇｐＢおよび化合物Ａ−（１）を塗布した群、（４）ＴＳ後にＨＳＶｇｐＢおよび化合物Ｌ−（１）を塗布した群、（５）ＴＳ後にＨＳＶｇｐＢおよび化合物Ｍ−（１）を塗布した群を設けた。
なお、単純ヘルペスウイルス特異的抗原ペプチドであるＨＳＶｇｐＢは、配列番号２示す部分配列（Virology、第１９５巻、６２−７０ページ、（１９９３年））に基づいて合成した（ProImmune社）。
ＨＳＶｇｐＢ；Ｈｅｒｐｅｓ Ｓｉｍｐｌｅｘ Ｖｉｒｕｓ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ ４９８−５０５
［結果］
実施例１（３）の結果を以下の表３に示す。
以上から、ＥＰ４アゴニストは、ＨＳＶｇｐＢ特異的ＣＴＬの活性化作用を有することに加えて、抗原ペプチドとの併用により、その作用が増強されることが示唆された。
実施例２：単離ランゲルハンス細胞における細胞傷害性Ｔ細胞の活性化
Ｃ５７ＢＬ／６（Ｂ６）マウス耳翼の一方の角質層から、一定面積に削除した耳翼表皮シートをトリプシン処理することによって表皮細胞浮遊液を得た。得られた表皮細胞浮遊液をＩ−Ａb抗原に特異的な抗体を用いて、パンニング（ｐａｎｎｉｎｇ）法により表皮ランゲルハンス細胞を単離した。単離したランゲルハンス細胞（細胞密度；１ｍＬあたり１０5個）に各被験物質（ＴＲＰ−２（濃度；１０μｇ／ｍＬ）および化合物Ａ−（１）（１μＭ））を添加した後、培地（ｃＲＰＭＩ１６４０培地；シグマ株式会社）で培養した。半日後、Ｂ６マウスの頚部リンパ節から単離した脾細胞リンパ球と７日間共培養した。その後、テトラマー（医学生物学研究所（株））によるフローサイトメトリー解析（ＦＡＣＳｃａｌｉｂｅｒ；ベクトン・ディッキンソン（株））により、培地中の全単核球細胞数を１００としたときのＴＲＰ−２特異的ＣＴＬの頻度を測定した。なお、実験群としては、（１）無処理群、（２）ＴＲＰ−２を添加した群、（３）ＴＲＰ−２および化合物Ａ−（１）を添加した群を設けた。
［結果］
結果を以下の表４に示す。
抗原ペプチドとして、ＴＲＰ−２を添加した群（実験群（２））では、Ｂ６脾細胞リンパ球中のＴＲＰ−２特異的ＣＴＬの割合が増加し、ＴＲＰ−２特異的ＣＴＬが誘導されていることがわかった。その作用は、化合物Ａ−（１）も同等であった。さらに、化合物Ａ−（１）を同時添加した群（実験群（３））の結果から、ＴＳの有無に拘わらず、ＥＰ４アゴニストと抗原ペプチドとを併用することにより、そのＴＲＰ−２特異的ＣＴＬ誘導能は増強されることが示唆された。
実施例３：メラノーマ増殖抑制作用
Ｂ６マウスの右耳翼の角質層を実施例１と同様にＴＳで除去した所に、被験物質（ＴＲＰ−２および化合物Ａ−（１））を塗布し、２週間後に左耳翼についても同様の処理を行なった。両耳に塗布した被験物質はいずれも同じ組合せのものを用い、ＴＲＰ−２は耳翼片面当たり１０μｇ、化合物Ａ−（１）は耳翼片面当たり１００μＭ溶液２０μＬをそれぞれ塗布した。上記処理を行なった４日後のマウスに、Ｂ１６メラノーマ細胞（理化学研究所細胞バンク）を２×１０5個皮下移植し、腫瘍増殖を観察した。実験群は実施例１（１）と同じ群を設定した（各群５例）。
［結果］
腫瘍増殖の指標として、Ｂ１６メラノーマ細胞接種後の日数における各群の腫瘍直径（ｍｍ）を測定した結果を図１に示す。
ＥＰ４アゴニストとして化合物Ａ−（１）を塗布した群（実験群（３）および（４））では、実験群（１）に比べて、腫瘍直径が小さく、腫瘍増殖速度の低下が観察された。したがって、ＥＰ４アゴニストが単独で腫瘍増殖抑制作用を有し、その作用は実験群（２）との比較から、ＴＲＰ−２と同等であることが示唆された。さらに、実験群（４）においては、全例でＢ１６メラノーマ細胞の正着が見られなかったことから、実施例１および２で示唆されたＥＰ４アゴニストと抗原ペプチドとの併用効果は、強力なメラノーマに対する免疫増強作用をもたらすことが示唆された。
実施例４：メラノーマ接種マウスにおける延命効果
２×１０5個のＢ１６メラノーマ細胞を実施例３と同様に、Ｂ６マウスに移植した。移植後５日目に、Ｂ６マウスの右耳翼を実施例３と同様の方法により、各被験物質（ＴＲＰ−２（耳翼片面当たり１０μｇ）、化合物Ａ−（１）（耳翼片面当たり１００μＭ溶液を２０μＬ）を投与した。それから１０日後に、左耳翼についても同様の処理を行ない、各実験群のマウスの生死を確認した。なお、実験群としては、（１）ＴＳのみ行なった群、（２）ＴＳ後に化合物Ａ−（１）を塗布した群、（３）ＴＳ後にＴＲＰ−２および化合物Ａ−（１）を塗布した群を設定した（各群１０例）。
［結果］
各実験群の生存個体数（匹数）の推移を表５に示す。
実験群（１）では３１日目に全例死亡したのに対して、ＥＰ４アゴニストを投与した群ではいずれも３１日目以降でも生存個体数が多かったことから、ＥＰ４アゴニスト単独によるメラノーマ接種マウスにおける延命効果が示された。とりわけ、実験群（３）においては、３８日目においても全例生存しており、著しい延命効果が示されたことから、ＥＰ４アゴニストと抗原ペプチドを併用することにより、その延命効果が増強されることが示唆された。
［製剤例］
製剤例１：錠剤
４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸（２５０ｍｇ）のエタノール溶液（１０００ｍＬ）溶液、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）、二酸化ケイ素（２０００ｍｇ）、タルク（１０００ｍｇ）、線維素グリコール酸カルシウム（２０ｇ）を常法により混合し、乾燥後、微結晶セルロース（５００ｇ）を加え、全量を１００ｇとし、均一になるまで良く混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０μｇの活性成分を含有する錠剤１００００錠を得た。
製剤例２：注射剤
メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート（５０ｍｇ）のα−シクロデキストリン包接化合物（６００ｍｇ）を注射用蒸留水（３０Ｌ）に溶解し、溶液をメンブランフィルターで滅菌濾過した後、５ｍＬ用量の注射用アンプルに３ｍＬずつ注入して、１アンプル中に、５μｇの活性成分を含有する注射剤（１００００アンプル）を得た。
製剤例３：貼付剤
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（３００ｍｇ）、超淡色ロジンエステル（３００ｍｇ）および軽質流動パラフィン（４００ｍｇ）を酢酸エチル（キシダ化学製）（１０００ｍｇ）に溶解させて、粘着液を調製した。メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート（４０ｍｇ）を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体上に、厚みが約６０μｍになるようにベーカー式アプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下、１８時間減圧乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、適宜カットして貼付剤（主成分量：0.2ｍｇ／ｃｍ2）を作製した。
ＥＰ４アゴニストは、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化作用を介した免疫増強作用を有するので、癌、微生物感染症の予防および／または治療に有用である。
実施例３における実験群（１）〜（４）におけるメラノーマ増殖抑制作用を示すグラフである。

Claims (16)

  1. ＥＰ４アゴニストを含有してなる細胞傷害性Ｔ細胞の活性化剤。
  2. ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ）
    （式中、Ｒ1は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＮＲ6Ｒ7（基中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキルを表す。）で示される基を表し；
    Ｒ2は水素原子または水酸基を表し；
    Ｒ3は一重結合またはＣ１〜６アルキレンを表し；
    Ｒ4は、（ｉ）１〜３個のＣ１〜６アルキルオキシまたはハロゲン原子で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、
    （ii）フェニルオキシまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ、
    （iii）フリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ、
    （iv）１〜３個の以下の基で置換されているフェニル、フェニルオキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシ：（１）Ｃ１〜６アルキル、（２）Ｃ２〜６アルケニル、（３）Ｃ２〜６アルキニル、（４）Ｃ１〜６アルキルオキシ、（５）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（６）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（７）Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（８）１〜３個の水酸基で置換されているＣ１〜６アルキル、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、（１０）Ｃ１〜６アルキルチオ、（１１）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（１３）Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（１５）ハロゲン、（１６）トリハロメチル、（１７）シアノ、（１８）ニトロ、（１９）アミノ、（２０）水酸基、（２１）Ｃ３〜７シクロアルキル、（２２）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、（２３）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（２４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（２５）フェニル、（２６）フェニルオキシ、（２７）フェニル−Ｃ１〜６アルキル、（２８）フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、（２９）フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、（３０）フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３１）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、（３２）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、（３３）フリル、（３４）フリルオキシ、（３５）フリル−Ｃ１〜６アルキル、（３６）フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３７）チエニル、（３８）チエニルオキシ、（３９）チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または（４０）チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、水酸基で置換されていてもよい。）；
    または
    （ｖ）１〜３個の以下の基で置換されているフリル、フリルオキシ、チエニル、チエニルオキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、フタラニルまたはフタラニルオキシ：（１）Ｃ１〜６アルキル、（２）Ｃ２〜６アルケニル、（３）Ｃ２〜６アルキニル、（４）Ｃ１〜６アルキルオキシ、（５）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（６）Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（７）Ｃ２〜６アルケニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（８）１〜３個の水酸基で置換されているＣ１〜６アルキル、（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル、（１０）Ｃ１〜６アルキルチオ、（１１）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、（１３）Ｃ２〜６アルケニルチオ−Ｃ１〜６アルキル、（１４）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（１５）ハロゲン、（１６）トリハロメチル、（１７）シアノ、（１８）ニトロ、（１９）アミノ、（２０）水酸基、（２１）Ｃ３〜７シクロアルキル、（２２）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、（２３）Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、（２４）Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（２５）フェニル、（２６）フェニルオキシ、（２７）フェニル−Ｃ１〜６アルキル、（２８）フェニル−Ｃ２〜６アルケニル、（２９）フェニル−Ｃ２〜６アルキニル、（３０）フェニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３１）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルケニル、（３２）フェニルオキシ−Ｃ２〜６アルキニル、（３３）フリル、（３４）フリルオキシ、（３５）フリル−Ｃ１〜６アルキル、（３６）フリルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、（３７）チエニル、（３８）チエニルオキシ、（３９）チエニル−Ｃ１〜６アルキル、または（４０）チエニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（上記のフェニル、フリル、チエニル、シクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、水酸基で置換されていてもよい。）を表し；
    Ｒ5は水素原子またはＣ１〜６アルキルを表し；
    記号
    は、二重結合または一重結合を表す。
    ただし、Ｒ2が水素原子であるとき、Ｒ3が表すＣ１〜６アルキレンは１個の水酸基で置換されていてもよい。）で示される３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、その平衡化合物である８−エピ体との混合物、その非毒性塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物、一般式（IL）
    （式中、
    は(1)一重結合または(2)二重結合を表し、Ｒ19LおよびＲ20Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表し、ＴLは(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表し、ＸLは(1)−ＣＨ2−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表し、ＡLはＡ1LまたはＡ2Lを表し、Ａ1Lは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表し、Ａ2Lは−Ｇ1L−Ｇ2L−Ｇ3L−基を表し、Ｇ1Lは(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、Ｇ2Lは(1)−ＹL−基、(2)−（ｒｉｎｇ１L）−基、(3)−ＹL−（ｒｉｎｇ１L）−基、(4)−（ｒｉｎｇ１L）−ＹL−基、または(5)−ＹL−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１L）−基を表し、ＹLは(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ2−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ1L−基を表し、Ｒ1Lは(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表し、Ｇ3Lは(1)一重結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または(4)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表し、ＤLはＤ1LまたはＤ2Lを表し、Ｄ1Lは(1)−ＣＯＯＨ基、(2)−ＣＯＯＲ2L基、(3)テトラゾール−５−イル基、または(4)ＣＯＮＲ3LＳＯ2Ｒ4L基を表し、Ｒ2Lは(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表し、Ｒ3Lは(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ4Lは(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表し、Ｄ2Lは(1)−ＣＨ2ＯＨ基、(2)−ＣＨ2ＯＲ5L基、(3)水酸基、(4)−ＯＲ5L基、(5)ホルミル基、(6)−ＣＯＮＲ6LＲ7L基、(7)−ＣＯＮＲ6LＳＯ2Ｒ8L基、(8)−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)mL−ＯＨ基、(9)−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)mL−Ｈ基、(10)−ＣＯＯＲ9L基、(11)−ＯＣＯ−Ｒ10L基、(12)−ＣＯＯ−Ｚ1L−Ｚ2L−Ｚ3L基、(13)
    を表し、Ｒ5LはＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ6LおよびＲ7Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ8Lはフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ9Lは(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表し、Ｒ10Lは(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｍＬは１または２を表し、Ｚ1Lは(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表し、Ｚ2Lは(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ11L−基、(5)−ＮＲ12LＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ2−基、(10)−ＮＲ13L−基、(11)−ＮＲ14LＣＯＮＲ15L−基、(12)−ＮＲ16LＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ17L−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表し、Ｚ3Lは(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２L、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ18L−基、またはｒｉｎｇ２Lで置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、
    Ｒ11L、Ｒ12L、Ｒ13L、Ｒ14L、Ｒ15L、Ｒ16L、Ｒ17LおよびＲ18Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表し、Ｒ11LとＺ3L基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表してもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、ＥLはＥ1LまたはＥ2Lを表し、Ｅ1Lは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、または(2)ｒｉｎｇ３Lを表し、Ｅ2Lは(1)Ｃ３〜７シクロアルキル基、(2)ｒｉｎｇ４L、または(3)ｒｉｎｇ５Lを表し、ｒｉｎｇ１L、およびｒｉｎｇ５Lは、１〜３個のＲ21Lおよび／またはＲ22Lで置換されてもよく、ｒｉｎｇ３Lは１〜２個のＲ21Lで置換されてもよく、Ｅ2Lによって表されるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ21LまたはＲ22Lで置換されており、さらに１〜２個のＲ21Lおよび／またはＲ22Lで置換されてもよく、ｒｉｎｇ４Lは必ず１個のＲ22Lで置換されており、さらに１〜２個のＲ21Lおよび／またはＲ22Lで置換されてもよく、Ｒ11LとＺ3L基が結合している窒素原子と一緒になって表すヘテロ環、またはｒｉｎｇ２LはＲ23Lで置換されてもよく、Ｒ21Lは(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表し、Ｒ22Lは(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ24LＲ25L基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ24LＲ25L基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６L、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７L、(11)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７Lで置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ26L基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表し、Ｒ24L、Ｒ25LおよびＲ26Lはそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ23Lは(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ27L−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表し、Ｒ27Lは(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１L、ｒｉｎｇ２L、ｒｉｎｇ５L、ｒｉｎｇ６L、およびｒｉｎｇ７Lは(1)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または(2)酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、ｒｉｎｇ３Lおよびｒｉｎｇ４Lは、(1)チエニル基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表し、ｒｉｎｇ６L、およびｒｉｎｇ７Lは１〜３個のＲ28Lで置換されてもよく、Ｒ28Lは、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物、または、一般式（IM）
    （式中、Ｒ1Mは水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ6MＲ7M基（基中、Ｒ6MおよびＲ7Mは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表す。）を表し、Ｒ2Mは酸素原子、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ8M基（基中、Ｒ8MはＣ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表す。）を表し、Ｒ3Mは水素原子または水酸基を表し、Ｒ4aMおよびＲ4bMはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ5Mは以下の基で置換されているフェニル基を表す：
    ｉ）１〜３個の(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(b)Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(c)Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(d)Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(e)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、(f)フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(g)フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(i)Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(j)Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(k)Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、(l)Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、(m)フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または(n)フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
    ii）(a)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(b)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(c)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、(d)Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、(e)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、(f)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、(g)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基、または(h)Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
    iii）(a)ハロアルキル、または(b)水酸基−Ｃ１〜４アルキル、または、
    iv）Ｃ１〜４アルキルおよび水酸基；
    は、一重結合または二重結合を表すが、連続して二重結合を表さない、ただし、Ｒ2MがＯ−ＣＯＲ8M基である場合、８−９位は二重結合を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、あるいはそれらのシクロデキストリン包接化合物である請求項１記載の剤。
  3. 細胞傷害性Ｔ細胞の活性化が、癌および／または微生物感染症に対する免疫増強である請求項１記載の剤。
  4. 癌が、消化器癌、皮膚癌、呼吸器癌、泌尿器癌、肝臓癌、および膵臓癌から選択される１種以上である請求項３記載の剤。
  5. 皮膚癌がメラノーマである請求項４記載の剤。
  6. 微生物が、ウイルス、細菌および真菌から選択される１種以上である請求項３記載の剤。
  7. ＥＰ４アゴニストが、１１α，１５α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−３，７−ジチアプロスト−１３Ｅ−エン酸、４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、または、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートである請求項１記載の剤。
  8. さらに、抗原ペプチドを含有する請求項１記載の剤。
  9. 抗原ペプチドが、メラノーマ特異的抗原ペプチドである請求項８記載の剤。
  10. ４−［（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）スルファニル］ブタン酸、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸、または、メチル ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートを有効成分とする、角質層を除去した皮膚に投与するための医薬であって、癌に対する免疫を増強させるための副作用の少ない医薬。
  11. 癌がメラノーマである請求項１０記載の医薬。
  12. さらに、抗原ペプチドを含有する請求項１０記載の医薬。
  13. 抗原ペプチドが、メラノーマ特異的抗原ペプチドであって、癌がメラノーマである請求項１２記載の医薬。
  14. ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における細胞傷害性Ｔ細胞の活性化方法。
  15. 細胞傷害性Ｔ細胞の活性化剤を製造するためのＥＰ４アゴニストの使用。
  16. 細胞傷害性Ｔ細胞の活性化のためのＥＰ４アゴニスト。
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