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KR20080083270A - 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 - Google Patents

하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 Download PDF

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KR20080083270A
KR20080083270A KR1020087013388A KR20087013388A KR20080083270A KR 20080083270 A KR20080083270 A KR 20080083270A KR 1020087013388 A KR1020087013388 A KR 1020087013388A KR 20087013388 A KR20087013388 A KR 20087013388A KR 20080083270 A KR20080083270 A KR 20080083270A
Authority
KR
South Korea
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group
alkyl
compound
alkylenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
KR1020087013388A
Other languages
English (en)
Inventor
투샤르 에이 크셔사가르
필립 디 헤프너
스콧 이 랭거
Original Assignee
콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 filed Critical 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드
Publication of KR20080083270A publication Critical patent/KR20080083270A/ko

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Abstract

본 발명은 2 번 위치에 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알콕시, 또는 알콕시알콕시 치환체를 갖는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 및 상기 화합물을 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하기 위한 면역조절제로서, 그리고 바이러스 및 종양 질병을 포함한 질병의 치료에서 면역조절제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및 방법{HYDROXY AND ALKOXY SUBSTITUTED 1H-IMIDAZOQUINOLINES AND METHODS}
관련 출원의 앞뒤 참조
본 발명은 2005년 11월 4일자로 출원된 미국 가 출원 제 60/733,952 호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원은 본 발명에 참고로 인용된다.
발명의 배경
몇몇 화합물들은 면역 반응 조절제(IRM)로서 유용하여, 다양한 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 사이토카인 생합성의 유도에 의해 또는 다른 수단에 의해 면역 반응을 조절하는 능력을 갖는 화합물들에 대한 관심과 필요성이 계속되고 있다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 몇몇 2-하이드록시- 및 2-알콕시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 사이토카인 생합성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I, II 및 III의 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112008039750332-PCT00001
Figure 112008039750332-PCT00002
Figure 112008039750332-PCT00003
상기 식들에서,
R, R1, R2, R3, G1, G2, n 및 m은 하기 정의하는 바와 같다.
상기 화학식 I, II 및 III의 화합물 또는 이들의 염은, 동물에게 투여되면, 사이토카인 생합성을 조절하고(예를 들어 하나 이상의 사이토카인의 생합성 또는 생산을 유도하고), 달리 면역 반응을 조절하는 능력으로 인해 IRM으로서 유용하다. 일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 염은 인터페론(α)(IFN-α)을 선택적으로 유도하는 능력으로 인해 면역 반응 조절제로서 특히 유용하여, 염증 촉진성(pro-inflammatory) 사이토카인(예를 들어 TNF-α)을 유도하거나 보다 높은 수준 으로 염증 촉진성 사이토카인을 유도하는 다른 화합물에 대해 이점을 제공할 수 있다. 상기 사이토카인 생합성을 조절하는 능력으로 인해 상기 화합물은 면역 반응에서 상기와 같은 변화에 반응하는 다양한 질병, 예를 들어 바이러스 질병 및 종양 질병의 치료에 유용하다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 또한 화학식 I, II 및/또는 III의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
특히 중요한 또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 화학식 I, II 및/또는 III의 하나 이상의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 동물에게 투여함으로써, 상기 동물 세포에서 사이토카인 생합성을 유도하고, 상기 동물 세포에서 IFN-α를 선택적으로 유도하고, 상기 동물에서 바이러스 질병을 치료하고/하거나 상기 동물에서 종양 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 화학식 I, II 및 III 화합물의 합성 방법 및 상기 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "하나", "상기", 및 "하나 이상"은 호환적으로 사용된다.
"포함하는"이라는 용어 및 그의 변형 용어들은 상기 용어가 설명 및 청구의 범위에 나타나는 경우 제한의 의미를 갖지 않는다.
본 발명의 상기 요약은 본 발명의 각각 개시된 실시태양 또는 모든 실행들을 개시하고자 하는 것은 아니다. 하기의 설명은 예시적인 실시태양들을 보다 구체적으로 예시한다. 다양한 조합으로 사용될 수 있는 실시예들의 목록을 통해 지침을 또한 본 발명에 제공한다. 각각의 경우에, 인용된 목록은 단지 대표적인 그룹으로서 제공되며 배타적인 목록으로서 해석해서는 안 된다.
본 발명은 하기 화학식 I, II 및 III의 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008039750332-PCT00004
화학식 II
Figure 112008039750332-PCT00005
화학식 III
Figure 112008039750332-PCT00006
상기 식들에서,
R, R1, R2, R3, G1, G2, n 및 m은 하기 정의하는 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008039750332-PCT00007
상기 식에서,
R2는 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시C2 - 4알킬레닐 및 C1 - 4알콕시C2 - 4알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 및 -N(R9)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 수소, -CH(R11)-Ar, -CH(R11)-Ar'-R4, -CH(R11)-Ar'-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-R5, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5, -X1-Het 및 -X1-N(R8)-Q-R4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Ar은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 메틸렌다이옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
Ar'는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
Het는 비 치환되거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 하이드록시알킬렌옥시알킬레닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 헤테로사이클릴이고;
X1은 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단되는 C1 - 6알킬렌이고;
R11은 수소 및 C1 - 3알킬렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, 및 -Z-X-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
m은 0 또는 1이나, 단 m이 1인 경우, n은 0 또는 1이고;
X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹은 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의로 중단되거나 종결될 수 있고 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단될 수 있으며;
Y는
Figure 112008039750332-PCT00008
Figure 112008039750332-PCT00009
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로사이클릴 그룹은 비 치환되거나 알킬; 알콕시; 하이드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 나이트로; 하이드록시; 머캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로사이클릴; 아미노; 알킬아미노; 다이알킬아미노; (다이알킬아미노)알킬렌옥시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로사이클릴의 경우, 옥소로 치환될 수 있으며;
R5는
Figure 112008039750332-PCT00010
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R6은 =O 및 =S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R7은 C2 - 7알킬렌이고;
R8은 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, 하이드록시-C1 - 10알킬레닐, C1 - 10알콕시-C1 - 10알킬레닐, 아릴-C1 - 10알킬레닐 및 헤테로아릴-C1 - 10알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R10은 C3 - 8알킬렌이고;
A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
A'는 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a + b는 ≤7이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 전구약물인 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 II
Figure 112008039750332-PCT00011
상기 식에서,
G1은 -C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R")R', -C(=NY')-R', -CH(OH)-C(O)-OY', -CH(OC1 - 4알킬)Y0, -CH2Y1 및 -CH(CH3)Y1로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R' 및 R"는 독립적으로 C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 카복시, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬레닐, 헤테로아릴-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으나, 단 R"는 또한 수소일 수 있고;
α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실 그룹이고;
Y'는 수소, C1 - 6알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y0는 C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬레닐, 아미노-C1 - 4알킬레닐, 모노-N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 4알킬레닐 및 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 4알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y1은 모노-N-C1 - 6알킬아미노, 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노, 모폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 4-C1 - 4알킬피페라진-1-일로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1, R2, R3, R, m 및 n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 전구약물인 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 III
Figure 112008039750332-PCT00012
상기 식에서,
G2는 -X2-C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -X2-C(O)-O-R', -C(O)-N(R")R' 및 -S(O)2-R'로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X2는 단일 결합; -CH2-O-; -CH(CH3)-O-; -C(CH3)2-O-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; G2가 -X2-C(O)-O-R'인 경우, -CH2-NH-이고;
R' 및 R"는 독립적으로 C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 카복시, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬레닐, 헤테로아릴-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으나, 단 R"는 또한 수소일 수 있고;
α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실 그룹이고;
R1, R3, R, m 및 n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 제공된 화합물들 중 임의의 화합물의 경우, 그의 실시태양들 중 임의의 실시태양에서 하기 변수들(예를 들어 R1, R2, G1, G2, R4, R11, X, X1, Y, Y1, A, Q 등) 중 각각 하나를, 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 그들의 실시태양들 중 임의의 실시태양의 다른 변수들 중 임의의 하나 이상과 조합하거나 본 발명에 개시된 화학식들 중 임의의 하나와 관련시킬 수 있다. 생성되는 변수들의 조합은 각각 본 발명의 실시태양이다.
예를 들어 화학식 II의 몇몇 실시태양들의 경우, G1은 -C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R")R', -C(=NY')-R', -CH(OH)-C(O)-OY', -CH(OC1 - 4알킬)Y0, -CH2Y1 및 -CH(CH3)Y1으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 상기 실시태양들 중 몇몇의 경우, R' 및 R"는 독립적으로 C1 - 10알킬, C3 -7사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 카복시, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬레닐, 헤테로아릴-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으나, 단 R"는 또한 수소일 수 있고;
α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실 그룹이고;
Y'는 수소, C1 - 6알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y0는 C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬레닐, 아미노-C1 - 4알킬레닐, 모노-N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 4알킬레닐 및 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 4알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y1은 모노-N-C1 - 6알킬아미노, 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노, 모폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 4-C1 - 4알킬피페라진-1-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 II의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, G1은 -C(O)-R', α-아미노아실 및 -C(O)-O-R'로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 II의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, G1은 -C(O)-R', α-아미노-C2 - 11아실 및 -C(O)-O-R'로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. α-아미노-C2 - 11아실은 총 2 개 이상의 탄소 원자 및 총 11 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 α-아미노산을 포함하며, 또한 O, S 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
예를 들어 화학식 III의 몇몇 실시태양의 경우, G2는 -X2-C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -X2-C(O)-O-R', -C(O)-N(R")R' 및 -S(O)2-R'로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 이들 실시태양 중 몇몇의 경우, X2는 단일 결합; -CH2-O-; -CH(CH3)-O-; -C(CH3)2-O-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; G2가 -X2-C(O)-O-R'인 경우, -CH2-NH-이고;
R' 및 R"는 독립적으로 C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 카복시, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬레닐, 헤테로아릴-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으나, 단 R"는 또한 수소일 수 있고;
α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실 그룹이다.
α-아미노아실 그룹을 포함하는 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양을 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 천연 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실 그룹이다.
α-아미노아실 그룹을 포함하는 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양을 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, α-아미노아실은 단백질 중에서 발견되는 아미노산으로부터 유도되는 α-아미노아실 그룹이며, 여기에서 상기 아미노산은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, G2는 α-아미노-C2 - 5알카노일, C2 - 6알카노일, C1 - 6알콕시카보닐 및 C1 - 6알킬카바모일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, 화학식 II의 R2 그룹은 G2에 의해 치환되며, 여기에서 G2는 G2를 함유하는 상기 실시태양들 중 임의의 하나에서와 같이 정의된다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R1은 수소, -CH(R11)-Ar, -CH(R11)-Ar'-R4, -CH(R11)-Ar'-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-R5, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5, -X1-Het 및 -X1-N(R8)-Q-R4로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R1은 -CH(R11)-Ar이다. 이들 실시태양들 중 몇몇의 경우, R1은 벤질, 1-페닐에틸 및 피리디닐메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 이들 실시태양들 중 몇몇의 경우 R1은 벤질, 4-메톡시벤질, 1-페닐에틸 및 피리딘-3-일메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R1은 R1이 -CH(R11)-Ar인 경우를 제외하고 -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4이다. 이들 실시태양들 중 몇몇의 경우, 각각의 R11은 수소이고; Ar'는 페닐렌이고;
-CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4에서 Y는 -NHQ-이고, 이때 Q는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-, -S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O- 및 -C(O)-S-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
-CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4에서 R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때
알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비 치환되거나 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R1은 R1이 -CH(R11)-Ar 또는 -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4인 경우를 제외하고 -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5이다. 이들 실시태양들 중 몇몇의 경우, 각각의 R11은 수소이고; Ar'는 페닐렌이고; -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5에서 R5는
Figure 112008039750332-PCT00013
이고, 이때 A는 -CH2-, -O- 및 -N(알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, a 및 b는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R1은 R1이 -CH(R11)-Ar, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4 또는 -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5인 경우를 제외하고 -X1-N(R8)-Q-R4이다. 이들 실시태양들 중 몇몇의 경우, X1은 C1 - 4알킬렌이고; -X1-N(R8)-Q-R4에서 R8은 수소이고; -X1-N(R8)-Q-R4에서 Q는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)- 및 -S(O)2-N(R8)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; -X1-N(R8)-Q-R4에서 R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비 치환되거나 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다. 한편으로, 이들 실시태양들 중 몇몇의 경우, X1은 C1 - 4알킬렌이고; -X1-N(R8)-Q-R4에서 R8은 C1 - 10알킬 또는 하이드록시-C1 - 10알킬레닐이고; -X1-N(R8)-Q-R4에서 Q는 단일 결합이고; -X1-N(R8)-Q-R4에서 R4는 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐 및 헤테로아릴알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 알킬은 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R1은 R1이 -CH(R11)-Ar, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5 또는 -X1-N(R8)-Q-R4인 경우를 제외하고 -X1-Het이다. 이들 실시태양들 중 몇몇의 경우, Het는 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아제파닐 및 다이하이드로아이소퀴놀린-(1H)-일로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R1은 -X1-Het일 수 있고, R1은 테트라하이드로피라닐메틸이다. 이들 실시태양들 중 몇몇의 경우, R1은 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸이다.
화학식 I 또는 II의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R2는 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시C2 - 4알킬레닐 및 C1 - 4알콕시C2 - 4알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 I 또는 II의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R2는 수소이다.
화학식 I 또는 II의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R2는 R2가 수소인 경우를 제외하고 에틸 또는 프로필이다.
화학식 I 또는 II의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R2가 수소인 경우 또는 R1이 -CH(R11)-Ar, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5, -X1-N(R8)-Q-R4 또는 -X1-Het인 경우를 제외하고 R2는 에틸 또는 프로필이고, R1은 수소이다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, 및 -Z-X-R5 로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R3은 피리딘-3-일, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시메틸페닐 또는 벤질옥시이다. 이들 실시태양 중 몇몇의 경우 n은 0이다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R3은 7-번 위치에 있다. 이들 실시태양 중 몇몇의 경우, n은 0이다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 및 -N(R9)2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, R은 하이드록시이다. 이들 실시태양 중 몇몇의 경우, n은 1이다. 이들 실시태양 중 몇몇의 경우, m은 0이다.
화학식 I, II 또는 III의 상기 실시태양들 중 임의의 하나를 포함하여 몇몇 실시태양의 경우, m 및 n은 모두 0이나, 단 m 및 n에 대한 상기 정의가 제외된 경우는 제외한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 4-아미노-1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올, 4-아미노-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올, 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 및 4-아미노-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 화합물 4-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
몇몇 실시태양의 경우, R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐 및 헤테로사이클릴 그룹은 비 치환되거나 알킬; 알콕시; 하이드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 나이트로; 하이드록시; 머캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로사이클릴; 아미노; 알킬아미노; 다이알킬아미노; (다이알킬아미노)알킬렌옥시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 치환될 수 있다.
몇몇 실시태양의 경우 R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비 치환되거나 또는 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
몇몇 실시태양의 경우, R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비 치환되거나 또는 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
몇몇 실시태양의 경우, R4는 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐 및 헤테로아릴알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 알킬은 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양의 경우, R5는
Figure 112008039750332-PCT00014
Figure 112008039750332-PCT00015
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
몇몇 실시태양의 경우, R5는
Figure 112008039750332-PCT00016
이다.
몇몇 실시태양의 경우, R6은 =O 및 =S로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, R6은 =O이다.
몇몇 실시태양의 경우, R6은 =S이다.
몇몇 실시태양의 경우, R7은 C2 - 7알킬렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, R7은 C2 - 4알킬렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, R7은 에틸렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, R8은 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, 하이드록시-C1 - 10알킬레닐, C1 - 10알콕시-C1 - 10알킬레닐, 아릴-C1 - 10알킬레닐 및 헤테로아릴-C1 - 10알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, R8은 수소, C1 - 10알킬 또는 하이드록시-C1 - 10알킬레닐이다.
몇몇 실시태양의 경우, R8은 C1 - 10알킬 또는 하이드록시-C1 - 10알킬레닐이다.
몇몇 실시태양의 경우, R8은 수소이다.
몇몇 실시태양의 경우, R9는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, R10은 C3 - 8알킬렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, R10은 펜틸렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, R11은 수소 및 C1 - 3알킬렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, R11은 메틸이다.
몇몇 실시태양의 경우, R11은 수소이다.
몇몇 실시태양의 경우, R'은 C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 카복시, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬레닐, 헤테로아릴-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
몇몇 실시태양의 경우, R"는 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 카복시, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-4알킬레닐, 헤테로아릴-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
몇몇 실시태양의 경우, A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, A는 -CH2-, -O- 및 -N(알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, A는 -O-이다.
몇몇 실시태양의 경우, A'는 -O-, -S(O)0-2-, -N(Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, Ar은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 메틸렌다이옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
몇몇 실시태양의 경우, Ar은 페닐이다.
몇몇 실시태양의 경우, Ar은 피리디닐이다.
몇몇 실시태양의 경우, Ar'는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
몇몇 실시태양의 경우, Ar'는 페닐렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, Het는 비 치환되거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 하이드록시알킬렌옥시알킬레닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시태양의 경우, Het는 비 치환되거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시태양의 경우, Het는 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아제파닐 및 다이하이드로아이소퀴놀린-(1H)-일로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 이들 그룹은 각각 알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시태양의 경우, Het는 테트라하이드로피라닐이다.
몇몇 실시태양의 경우, Het는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이다.
몇몇 실시태양의 경우, Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, Q는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-, -S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O-, 및 -C(O)-S-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, Q는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-, 및 -S(O)2-N(R8)-이다.
몇몇 실시태양의 경우, Q는 -C(R6)-이다.
몇몇 실시태양의 경우, Q는 단일 결합이다.
몇몇 실시태양의 경우, V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, V는 -N(R8)-C(O)-이다.
몇몇 실시태양의 경우, W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, W는 단일 결합이다.
몇몇 실시태양의 경우, X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 이때 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹은 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의로 중단되거나 종결되고 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단될 수 있다.
몇몇 실시태양의 경우, X는 C1 - 4알킬렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, X는 메틸렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, X1은 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단된 C1 -6알킬렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, X1은 C1 - 4알킬렌이다.
몇몇 실시태양의 경우, X2는 단일 결합; -CH2-O-; -CH(CH3)-O-; -C(CH3)2-O-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, G2가 -X2-C(O)-O-R'인 경우, -CH2-NH-이다.
몇몇 실시태양의 경우, Y는
Figure 112008039750332-PCT00017
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, Y는 -N(R8)-Q-이다.
몇몇 실시태양의 경우, Y는 -N(R8)-C(O)-, -N(R8)-S(O)2-, -N(R8)-C(R6)-N(R8)-, -N(R8)-S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-C(R6)-O- 및 -N(R8)-C(R6)-S-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, Y는 -NHQ-이다.
몇몇 실시태양의 경우, Y는 -N(H)-C(O)-, -N(H)-S(O)2-, -N(H)-C(R6)-N(R8)-, -N(H)-S(O)2-N(R8)-, -N(H)-C(O)-O- 및 -N(H)-C(O)-S-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, Y1은 모노-N-C1 - 6알킬아미노, 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노, 모폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 및 4-C1 - 4알킬피페라진-1-일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, Y0은 C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬레닐, 아미노-C1 - 6알킬레닐, 모노-N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 4알킬레닐, 및 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 4알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, Y'는 수소, C1 - 6알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
몇몇 실시태양의 경우, Z는 단일결합 또는 -O-이다.
몇몇 실시태양의 경우, Z는 단일결합이다.
몇몇 실시태양의 경우, Z는 -O-이다.
몇몇 실시태양의 경우, a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a + b ≤ 7이다. 몇몇 실시태양의 경우, a 및 b는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시태양의 경우, a 및 b는 각각 2이다.
몇몇 실시태양의 경우, m은 0 또는 1이나; 단 m이 1인 경우, n은 0 또는 1이다.
몇몇 실시태양의 경우, m은 1이고, n은 0 또는 1이다.
몇몇 실시태양의 경우, m은 1이고, n은 0이다.
몇몇 실시태양의 경우, m은 0이다.
몇몇 실시태양의 경우, n은 0 내지 4의 정수이다.
몇몇 실시태양의 경우, n은 1이다.
몇몇 실시태양의 경우, n은 0이다.
몇몇 실시태양의 경우, m은 0이고, n은 0이다.
몇몇 실시태양의 경우, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
몇몇 실시태양의 경우, 본 발명은 동물에게 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염, 또는 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 이들 실시태양 중 몇몇의 경우, 상기 사이토카인은 IFN-α, TNF-α, IL-6, IL-10 및 IL-12로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 이들 실시태양 중 몇몇의 경우, 상기 사이토카인은 IFN-α 또는 TNF-α이다. 이들 실시태양 중 몇몇의 경우, 상기 사이토카인은 IFN-α이다.
몇몇 실시태양의 경우, 본 발명은 동물에게 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염, 또는 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양의 경우, 본 발명은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염, 또는 치료 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 바이러스 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양의 경우, 본 발명은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염, 또는 치료 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 바이러스 질병을 치료하는 방법; 및 상기 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양의 경우, 본 발명은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염, 또는 치료 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 종양 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
몇몇 실시태양의 경우, 본 발명은 동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염, 또는 치료 유효량의 화학식 I, II 및 III의 상기 실시태양들 중 임의의 실시태양의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 종양 질병을 치료하는 방법; 및 상기 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용된 바와 같은, "알킬", "알케닐", "알키닐"이라는 용어 및 접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄 그룹 모두, 및 사이클릭 그룹, 예를 들어 사이클로알킬 및 사이클로알케닐을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 상기 그룹들은 탄소수 1 내지 20을 함유하며, 이때 알케닐 그룹은 탄소수 2 내지 20을 함유하고 알키닐 그룹은 탄소수 2 내지 20을 함유한다. 일부 실시태양에서, 상기 그룹들은 총 탄소수 10 이하, 8 이하, 6 이하, 또는 4 이하를 갖는다. 사이클릭 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있으며 바람직하게는 3 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 전형적인 사이클릭 그룹으로는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 아다만틸, 및 치환 및 비 치환된 보닐, 노보닐 및 노보네닐이 있다.
달리 명시하지 않는 한, "알킬렌", "-알킬렌-", "알케닐렌", "-알케닐렌-", "알키닐렌" 및 "-알키닐렌-"은 상기 정의한 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 그룹의 2 가 형태이다. "알킬레닐", "알케닐레닐" 및 "알키닐레닐"이란 용어는 각각 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"이 치환된 경우 사용된다. 예를 들어 아릴알킬레닐 그룹은 아릴 그룹이 결합된 "알킬렌" 부분을 포함한다.
"할로알킬"이란 용어는 퍼플루오르화된 그룹을 포함하여, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹을 포함한다. 상기는 또한 접두사 "할로-"를 포함하는 다른 그룹들에 대해서도 사실이다. 적합한 할로알킬 그룹의 예는 클로로메틸, 트라이플루오로메틸 등이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "아릴"이란 용어는 카보사이클릭 방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 있다.
달리 나타내지 않는 한, "헤테로원자"란 용어는 O, S 또는 N 원자를 지칭한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 하나 이상의 고리 헤테로원자(예를 들어 O, S, N)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시태양에서, "헤테로아릴"이란 용어는 2 내지 12 개의 탄소 원자, 1 내지 3 개의 고리, 1 내지 4 개의 헤테로원자, 및 헤테로원자로서 O, S 및/또는 N을 함유하는 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 적합한 헤테로아릴 그룹은 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 타바졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 피라지닐, 1-옥시도피리딜, 피리다지닐, 트라이아지닐, 테트라지닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 하나 이상의 고리 헤테로원자(예를 들어 O, S, N)를 함유하는 비 방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함하며 상기 언급한 헤테로아릴 그룹의 완전히 포화된 유도체 및 부분 불포화된 유도체 모두를 포함한다. 일부 실시태양에서, "헤테로사이클릴"이란 용어는 2 내지 12 개의 탄소 원자, 1 내지 3 개의 고리, 1 내지 4 개의 헤테로원자, 및 헤테로원자로서 O, S 및 N을 함유하는 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 전형적인 헤테로사이클릴 그룹으로는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 1,1-다이옥소티오모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 퀴누클리디닐, 호모피페리디닐(아제파닐), 1,4-옥스아제파닐, 호모피페라지닐(다이아제파닐), 1,3-다이옥솔라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 다이하이드로아이소퀴놀린-(1H)-일, 옥타하이드로아이소퀴놀린-(1H)-일, 다이하이드로퀴놀린-(2H)-일, 옥타하이드로퀴놀린-(2H)-일, 다이하이드로-1H-이미다졸릴, 3-아자바이사이클로[3.2.2]논-3-일 등이 있다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 상기와 같은 고리 시스템은 축합 및/또는 가교된 고리 및 스파이로 고리를 포함한다. 축합된 고리는 포화 또는 부분 포화된 고리 이외에 방향족 고리, 예를 들어 벤젠 고리를 포함할 수 있다. 스파이로 고리는 하나의 스파이로 원자에 의해 결합된 2 개의 고리 및 2 개의 스파이로 원자에 의해 결합된 3 개의 고리를 포함한다.
"헤테로사이클릴"이 질소 원자를 함유하는 경우, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 결합 점은 질소 원자일 수 있다.
"아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "헤테로사이클릴렌"이란 용어는 상기 정의한 "아릴", "헤테로아릴" 및 "헤테로사이클릴" 그룹의 2 가 형태이다. "아릴레닐", "헤테로아릴레닐" 및 "헤테로사이클릴레닐"이란 용어는 각각 "아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "헤테로사이클릴렌"이 치환된 경우 사용된다. 예를 들어 알킬아릴레닐 그룹은 알킬 그룹이 결합된 아릴렌 부분을 포함한다.
그룹(또는 치환체 또는 변수)이 본 발명에 개시된 임의의 화학식 중에 1 회를 초과하여 존재하는 경우, 각 그룹(또는 치환체 또는 변수)은 명백한 서술의 여부에 관계없이 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 화학식
Figure 112008039750332-PCT00018
의 경우, 각각의 R7 그룹은 독립적으로 선택된다. 또 다른 예에서, 하나보다 많은 Y 그룹이 존재하는 경우, 각각의 Y 그룹은 독립적으로 선택된다. 추가의 예에서, 하나보다 많은 -N(R8)-Q-R4 그룹이 존재하는 경우(예를 들어 하나보다 많은 -Y-R4 그룹이 존재하고 둘 다 -N(R8)-Q- 그룹을 함유하는 경우), 각각의 R8 그룹은 독립적으로 선택되고, 각각의 Q 그룹은 독립적으로 선택되며, 각각의 R4 그룹은 독립적으로 선택된다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 형태, 예를 들어 이성체(예를 들어 부분입체이성체 및 거울상이성체), 염, 용매화물, 다형체, 전구약물 등을 포함한 형태 중 임의의 형태의 본 발명에 개시된 화합물(중간체 포함)을 포함한다. 특히, 화합물이 광학 활성인 경우, 본 발명은 구체적으로 상기 화합물의 각각의 거울상이성체뿐만 아니라 상기 거울상이성체의 라세미 혼합물도 포함한다. "화합물"이란 용어가, 명백한 서술의 여부와 관계없이(때때로, "염"은 명백히 서술되지만), 상기와 같은 형태 중 어느 하나 또는 전부를 포함함은 물론이다.
"전구약물"이란 용어는 생체 내에서 전환되어 면역 반응 조절 화합물을 상술한 염, 용매화, 다형체 또는 이성체 형태 중 어느 하나로 제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 상기 전구약물은 그 자체가 상술한 염, 용매화, 다형체 또는 이성체 형태 중 어느 한 형태의 면역 반응 조절 화합물일 수 있다. 상기 전환은 다양한 기전에 의해, 예를 들어 화학적(예를 들어 혈액 중에서 가용매분해 또는 가수분해) 또는 효소적 생물전환을 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 용도에 대한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "신규의 전달 시스템으로서 전구약물", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물(중간체 포함)은 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 모든 상기와 같은 형태들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. "토토머" 또는 "토토머 형태"란 용어는 저 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성체들을 지칭한다. 예를 들어 양성자 토토머(프로토트로픽 토토머)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성화를 포함한다. 본 발명의 화합물이 상기 R2 그룹에 대해 수소 원자를 갖는 경우, 2-번 위치 및 3-번 위치의 산소 원자 간에 양성자 이동이 일어날 수 있다. 예를 들어 하기 화학식 Ia 및 Ib는 서로 토토머 형태들이며, 화학식 IIa 및 IIb는 서로 토토머 형태이다:
Figure 112008039750332-PCT00019
Figure 112008039750332-PCT00020
Figure 112008039750332-PCT00021
Figure 112008039750332-PCT00022
화합물의 제조
본 발명의 화합물을 특히 본 발명에 포함된 설명에 비추어 화학 분야에 널리 공지된 방법들과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성할 수 있다. 출발 물질들은 일반적으로 상업적인 출처, 예를 들어 알드리치 케미칼스(Milwaukee, Wisconsin, USA)로부터 입수하거나, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조된다(예를 들어 일반적으로는 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York,(1967-1999 ed.); Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v. 1-6, Pergamon Press, Oxford, England,(1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England,(1991)] 또는 부록(또한 Beilstein online database를 통해 입수할 수 있다)을 포함하여 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germany]에 개시된 방법에 의해 제조된다).
예시를 목적으로, 하기 개시된 반응식은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 주요 중간체들의 가능한 합성 경로들을 제공한다. 상기 개별적인 반응 단계들에 대한 보다 상세한 설명에 대해서 하기 실시예 부분을 참조하시오. 당해 분야의 숙련가들은 다른 합성 경로들을 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있음을 알 것이다. 특정한 출발 물질 및 시약들을 하기 반응식에 나타내고 논의하지만, 다른 출발 물질 및 시약들을 쉽게 대용하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건들을 제공할 수 있다. 또한, 하기 개시된 방법에 의해 제조된 화합물들 중 다수를 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 통상적인 방법을 사용하여 상기 내용에 비추어 추가로 개질시킬 수 있다.
본 발명의 화합물들의 제조에서 중간체 상의 다른 작용기들을 반응시키면서 특정한 작용기를 보호하는 것이 때때로 필요할 수도 있다. 상기와 같은 보호의 필요성은 특정 작용기의 성질 및 반응 단계의 조건에 따라 변할 것이다. 적합한 아미노 보호 그룹에는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐, 및 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)이 있다. 적합한 하이드록시 보호 그룹은 아세틸 및 실릴 그룹, 예를 들어 3급-부틸 다이메틸실릴 그룹을 포함한다. 보호 그룹 및 그의 용도에 대한 일반적인 설명에 대해서 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991]을 참조하시오.
통상적인 분리 및 정제 방법 및 기법들을 사용하여 본 발명의 화합물뿐만 아니라 상기와 관련된 다양한 중간체들을 단리할 수 있다. 상기와 같은 기법은 예를 들어 모든 유형의 크로마토그래피(고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 실리카젤과 같은 통상적인 흡수제를 사용하는 컬럼 크로마토그래피, 및 박층 크로마토그래피), 재결정화, 및 차별(즉 액체-액체) 추출 기법을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 반응식 I(여기에서 R, R1, R2 및 n은 상기 정의한 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다. 반응식 I의 단계 (1)에서, 화학식 V의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린을 화학식 R1-NH2의 아민과 반응시킨다. 상기 반응을, 편의상 상기 아민을 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 V 화합물의 용액에 가하여 수행할 수 있다. 상기 반응을 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄, 클로로폼, 또는 N,N-다이메틸폼아미드(DMF) 중에서 수행하며 실온, 주변 온도 이하, 예를 들어 0 ℃, 또는 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 화학식 V의 다수의 2,4-다이클로로-3-나이트로피리딘은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다; 예를 들어 미국 특허 제 4,988,815 호(Andre et al.) 및 제 6,518,265 호(Kato et al.)를 참조하시오. 예를 들어, 상기 화합물들은 3-나이트로퀴놀린-2,4-다이올을 염소화제, 예를 들어 인(III) 옥시클로라이드로 염소화시킴으로써 쉽게 제조되며; 3-나이트로퀴놀린-2,4-다이올을 상업적으로 입수하거나 또는 문헌[Kohler et al., Chem. Ber. 60, p. 1108(1927)], [Buckle et al., J. Med. Chem., 18, pp. 726-732(1975)] 및 [Kappe et al., J. Heterocyclic Chem. 25, p. 857, (1988)]에 개시된 방법에 따라 치환된 아닐린으로부터 제조할 수 있다.
화학식 R1-NH2의 다수의 아민들을 상업적으로 입수할 수 있으며; 다른 것들을 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 다양한 치환 및 비 치환된 아 릴알킬레닐 아민 및 이성체성 (아미노메틸)피리딘을 상업적으로 입수할 수 있다. R1이 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸 그룹인 화학식 VI의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸아민 하이드로클로라이드의 합성이 보고되어 있다; 미국 특허 출원 공보 제 2004/0147543 호(Hays et al.), 실시예 477-480을 참조하시오.
다른 1 차 아민들을 반응식 I의 단계 (1)에 사용하여, 후속의 합성 변환 후에, R1이 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 3급-부틸 아민을 단계 (1)에 사용하여 R1 위치에서 3급-부틸 그룹을 갖는 화학식 VI의 화합물 또는 염을 제공할 수 있으며, 상기 화합물 또는 염은 상기 3급-부틸-치환된 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 75 ℃와 같은 승온에서 염산과 함께 가열함으로써 R1이 수소인 화학식 VI의 화합물로 전환될 수 있다. 또 다른 예에서, 아미노 알콜을 단계 (1)에 사용하여 R1 위치에서 하이드록시알킬 그룹을 갖는 화학식 VI의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 하이드록시 그룹을 반응식 I에서 후속 단계를 위해 임의로 보호하고 이어서 탈보호할 수 있으며 통상적인 염소화 방법을 사용하여 클로로 그룹으로 전환시킬 수 있다. R1 위치에서 클로로알킬 그룹을 갖는 화학식 VI 또는 IX의 화합물을 사이클릭 2 차 아민으로 처리하여 R1이 -X1-Het인 화합물을 제공할 수 있다. 다수의 사이클릭 2 차 아민, 예를 들어 비 치환되거나 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진을 상업적으로 입수할 수 있으며; 다른 것들을 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 반응을 편의상 사이클릭 2 차 아민을 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중에서 클로로알킬 치환된 화합물에 가하여 수행할 수 있다. 상기 반응을 편의상 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재 하에 승온, 예를 들어 65 ℃에서 수행할 수 있다. 또 다른 예에서 R1이 -X1-NH-Boc이고, 이때 Boc가 3급-부톡시카보닐인 화학식 VI의 화합물을 하기 반응식 IV의 방법들 중 하나를 사용하여 R1이 -X1-N(R8)-Q-R4인 화학식 VI의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 I의 단계 (2)에서, 화학식 VI의 화합물을 환원시켜 화학식 VII의 2-클로로퀴놀린-3,4-다이아민을 제공한다. 상기 반응을 이종 수소화 촉매로서 탄소상 백금을 사용하여 이종 수소화에 의해 수행할 수 있다. 상기 수소화를 편의상 파르 장치에서 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔, 메탄올, 아세토나이트릴 또는 에틸 아세테이트 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 실온에서 수행할 수 있다. 상기 환원을 미국 특허 제 5,395,937 호(Nikolaides et al.)에 개시된 바와 같은 또 다른 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 VII의 여러 가지 2-클로로퀴놀린-3,4-다이아민들이 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제 4,988,815(Andre et al.); 5,268,376(Gerster); 5,756,747(Gerster); 6,069,149(Nanba et al.); 6,518,265(Kato et al.), 6,683,088(Crooks et al.); 및 6,664,260(Charles et al.) 호를 참조하시오.
반응식 I의 단계 (3)에서, 화학식 VII의 2-클로로퀴놀린-3,4-다이아민을 환 화시켜 화학식 VIII의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 또는 2-알콕시-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제공한다. R2가 수소인 화학식 VIII의 화합물을 제조하기 위해서 상기 환화를 편의상 화학식 VII의 2-클로로퀴놀린-3,4-다이아민과 1,1'-카보닐다이이미다졸을 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란(THF), 3급-부틸 메틸 에테르, 다이클로로메탄 또는 DMF 중에서 결합시킴으로써 수행할 수 있다. 임의로, 상기 반응을 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 실온에서 또는 바람직하게는 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 한편으로, R2가 C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시C2 - 4알킬레닐인 화합물을 제조하기 위해서, 상기 환화를 화학식 VII의 2-클로로퀴놀린-3,4-다이아민과 오쏘카보네이트, 예를 들어 테트라에틸 오쏘카보네이트를 적합한 용매, 예를 들어 아세트산 중에서 결합시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 반응을 실온 또는 승온, 예를 들어 30 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다.
반응식 I의 단계 (4)에서, 화학식 VIII의 화합물을 아민화시켜 화학식 I의 하위부류인 화학식 IX의 2-하이드록시- 또는 2-알콕시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공한다. 상기 반응을 편의상, 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 암모니아 용액을 화학식 VIII의 화합물에 가하고 상기 반응물을 승온, 예를 들어 135 내지 175 ℃, 바람직하게는 150 내지 170 ℃에서 가열하여 수행한다.
Figure 112008039750332-PCT00023
일부 실시태양의 경우, 본 발명의 화합물을 R, R1 및 n이 상기 정의한 바와 같고 R2a가 C1 - 4알킬, 하이드록시C2 - 4알킬레닐, 및 C1 - 4알콕시C2 - 4알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 반응식 II에 따라 제조할 수 있다. 반응식 I의 단계 (1)에서, 화학식 X의 퀴놀린-3,4-다이아민을 환화시켜 화학식 XI의 1,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-티온을 제공한다. 상기 반응을 반응식 I의 단계 (3)에 개시된 조건 하에서 1,1'-카보닐다이이미다졸 대신에 1,1'-티오카보닐다이이미다졸을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 X의 여러 가지 퀴놀린-3,4-다이아민들이 공지되어 있거나 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다; 예를 들어 미국 특허 제 4,689,338(Gerster), 5,268,376(Gerster), 5,389,640(Gerster et al.), 6,331,539(Crooks et al.), 6,451,810(Coleman et al.), 6,541,485(Crooks et al.), 6,660,747(Crooks et al.), 6,683,088(Crooks et al.), 6,656,938(Crooks et al.) 호 및 미국 특허 공보 제 2004/0147543(Hays et al.) 호를 참조하시오.
반응식 II의 단계 (2)에서, 화학식 XI의 1,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-티온을 메틸화하여 화학식 XII의 2-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제공한다. 상기 반응을 편의상, 화학식 XI의 화합물과 요오도메탄을 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 에탄올/물 중에서 염기, 예를 들어 수산화 암모늄 또는 나트륨 메톡사이드의 존재 하에서 결합시켜 수행할 수 있다. 상기 반응을 실온에서 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (3)에서, 화학식 XII의 2-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을, N-옥사이드 및 설폰을 형성시킬 수 있는 통상적인 산화제를 사용하여 화학식 XIII의 2-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드로 산화시킨다. 상기 반응을 편의상 실온에서, 3 당량 이상의 3-클로로퍼옥시벤조산을 클로로폼 또는 다이클로로메탄과 같은 용매 중의 화학식 XII 화합물의 용액과 배합하여 수행한다.
반응식 II의 단계 (4)에서, 화학식 XIII의 2-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5N-옥사이드를 아민화시켜 화학식 XIV의 2-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공한다. 단계 (4)를 에스터로의 전환에 의해 화학식 XIII의 N-옥사이드를 활성화시키고 이어서 상기 에스터를 아민화제와 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 활성화제로는 알킬- 또는 아릴설포닐 클로라이드, 예를 들어 벤젠설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드가 있다. 적합한 아민화제로는 예를 들어 수산화 암모늄 형태의 암모니아, 및 암모늄 염, 예를 들어 암모늄 카보네이트, 암모늄 바이카보네이트, 및 암모늄 포스 페이트가 있다. 상기 반응을 편의상, 수산화 암모늄을 다이클로로메탄 또는 클로로폼과 같은 적합한 용매 중의 화학식 XIII의 N-옥사이드 용액에 가하고 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 가하여 수행한다. 상기 반응을 실온에서 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (3) 및 (4)를, 3-클로로퍼옥시벤조산을 다이클로로메탄 또는 클로로폼과 같은 용매 중의 화학식 XII 화합물의 용액에 가하고 이어서 수산화 암모늄 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 화학식 XIII의 N-옥사이드 화합물의 단리 없이 가하여 단일 단계 과정으로서 수행할 수 있다.
반응식 II의 단계 (5)에서, 화학식 XIV의 2-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 메틸설포닐 그룹을 화학식 -O-C1 - 4알킬 또는 -O-C2 - 4알킬렌-O-C1 - 4알킬의 알콕사이드로 치환시킨다. 이들 화학식의 일부 알콕사이드는 예를 들어 알칼리 금속 염으로서 상업적으로 입수할 수 있다. 이들 화학식의 다른 알콕사이드들은 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 상기 반응을, 알콕사이드를 실온에서 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XIV의 2-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 결합시켜 수행할 수 있다.
R2 또는 R2a가 반응식 I 또는 II에 개시된 방법에 의해 제조된 C1 - 4알콕시C2 - 4알킬레닐인 화학식 IX 또는 XV의 화합물을 통상적인 탈알킬화 방법을 사용하여 R2 또는 R2a가 하이드록시C2 - 4알킬레닐인 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 탈메 틸화를, R2 또는 R2a가 C1 - 4알콕시C2 - 4알킬레닐인 화학식 IX 또는 XV의 화합물을 -78 ℃와 같은 주변 온도 이하에서 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 붕소 트라이브로마이드로 처리하여 수행할 수 있다.
Figure 112008039750332-PCT00024
일부 실시태양의 경우, 본 발명의 화합물을 R, R1, R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같고, n이 0 또는 1이고, D가 -Br, -I, -OCH3, 또는 -OS(O)2CF3인 반응식 III에 따라 제조할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물을, 상기 R 그룹들 중 하나가 -Br, -I 또는 -OCH3인 화학식 V 또는 X의 화합물로 출발하여 반응식 I 또는 II에 개시된 방법으로부터 입수할 수 있다. D가 -OCH3인 화학식 XVI의 화합물을 D가 -OS(O)2CF3인 화학식 XVI의 화합물로 2 단계로 전환시킬 수 있다. 파트 (i)에서, 메톡시 그룹을 탈메틸화시켜 하이드록시 치환된 화합물을 제공한다. 메톡시 치환된 화합물의 탈메틸화를 반응식 II에 상술한 바와 같은 붕소 트라이브로마이드로 수행할 수 있다. 한편으로, 상기 탈메틸화를, 상기 메톡시 치환된 화합물을 승온, 예를 들어 210 ℃에서 무수 피리디늄 클로라이드와 가열함으로써 수행할 수 있다. 생성되는 하이드록시 그룹을 전형적으로는 염기, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에서 트라이플루오로메탄설포닐 클로라이드, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물, 또는 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)와의 반응에 의해 트라이플루오로메탄설포네이트(트라이플레이트)로 전환시킨다. 상기 반응을 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 아세토나이트릴, THF, DMF, N-메틸-2-피롤리디논(NMP) 또는 피리딘 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 실온 또는 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 수행할 수도 있다.
D가 -Br, -I, 또는 -OS(O)2CF3인 경우, 화학식 XVI의 2-하이드록시- 또는 2-알콕시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 공지된 팔라듐-촉매화된 커플링 반응, 예를 들어 스즈키 커플링 및 헥크(Heck) 반응을 겪을 수 있다. 예를 들어, 화학식 XVI의 화합물은 화학식 R3-B(OH)2, 그의 무수물, 또는 화학식 R3-B(O-알킬)2(여기에서 R3은 -R4b, -Xa-R4, -Xb-Y-R4 또는 -Xb-R5이고; 이때 Xa는 알케닐렌이며; Xb는 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌의 의해 중단되거나 종결된 알케닐렌이고; R4b는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 비 치환되거나 상기 R4에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있고; R4, R5 및 Y는 상기 정의된 바와 같다)의 보론산 에스터와 스즈키 커플링을 겪어 화학식 I의 하위부류인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 화학식 R3-B(OH)2의 다수의 보론산, 그의 무수물, 및 화학식 R3-B(O-알킬)2의 보론산 에스터를 상업적으로 입수할 수 있으며; 다른 것들은 공지된 합성 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다.
상기 헥크 반응을 또한 반응식 III에 사용하여 R3이 -Xa-R4b 및 -Xa-Y-R4인 화학식 XVII의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 헥크 반응은 화학식 XVI의 화합물을 화학식 H2C=C(H)-R4b 또는 H2C=C(H)-Y-R4의 화합물과 커플링시켜 수행된다. 이들 비닐 치환된 화합물들 중 다수를 상업적으로 입수할 수 있으며; 다른 것들은 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 상기 스즈키 커플링 및 헥크 반응을 미국 특허 출원 공보 제 2004/0147543 호(Hays et al.)에 개시된 방법들 중 임의의 방법에 따라 수행할 수 있다.
R3이 -Xc-R4이고, Xc가 알키닐렌이고, R4가 상기 정의한 바와 같은 화학식 XVII의 화합물을 또한 스틸(Stille) 커플링 또는 소노가쉬라(Sonogashira) 커플링과 같은 팔라듐 촉매화된 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응을, 화학식 XVI의 화합물을 화학식 (알킬)3Sn-C≡C-R4, (알킬)3Si-C≡C-R4 또는 H-C≡C-R4의 화합물과 커플링시켜 수행한다.
팔라듐 매개된 커플링 반응에 의해 상술한 바와 같이 제조된 화학식 XVII의 화합물(이때 R3은 -Xa-R4, -Xa-Y-R4, -Xb2-Y-R4, -Xb2-R5 또는 -Xc-R4이고; 이때 Xb2는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌에 의해 중단되거나 종결된 알케닐렌이고; Xa, Xc, Y, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다)은 존재하는 상기 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹의 환원을 겪어 R3이 -Xd-R4, -Xd-Y-R4, -Xe-Y-R4, 또는 -Xe-R5이고; 이때 Xd가 알킬렌이고; Xe가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌에 의해 중단되거나 종결된 알킬렌이고; R4, R5 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 환원을 미국 특허 출원 제 2004/0147543 호(Hays et al.)에 개시된 방법에 따라 수소화에 의해 수행할 수 있다.
D가 -OCH3인 화학식 XVI의 화합물을 반응식 III에서 R3이 -O-R4b, -O-X-R4, -O-X-Y-R4 또는 -O-X-R5(여기에서 R4, R4b, R5, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다)인 화학식 XVII의 화합물로 전환시킬 수 있다. D가 -OCH3인 경우, 상기 반응식 III에 나타낸 반응을 2 파트로 수행한다. 파트 (i)에서, 메톡시 그룹을 탈메틸화시켜 하이드록시-치환된 화합물을 제공한다. 상기 탈메틸화를 상술한 바와 같이 수행할 수 있다. 파트 (ii)에서, 상기 파트 (i)에서 제조된 하이드록시-치환된 화합물을 윌리암슨-유형 에테르 합성을 사용하여 R3이 -O-R4b, -O-X-R4, -O-X-Y-R4 또는 -O-X-R5인 화학식 XVII의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응을, 하이드록시 치환된 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 할라이드-R4b, 할라이드-알킬렌-R4, 할라이드-알킬렌-Y-R4, 또는 할라이드-알킬렌-R5의 아릴, 알킬 또는 아릴알킬레닐 할라이드로 처리하여 수행한다. 상기 화학식들의 다수의 알킬, 아릴알킬레닐 및 아릴 할라이드를, 치환된 벤질 브로마이드 및 클로라이드, 치환되거나 비 치환된 알킬 또는 아릴알킬 레닐 브로마이드 및 클로라이드, 및 치환된 플루오로벤젠을 포함하여 상업적으로 입수할 수 있다. 상기 화학식들의 다른 할라이드들을 통상적인 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 국제 공보 제 WO2005/020999 호(Lindstrom et al.) 및 제 WO2005/032484 호(Lindstrom et al.)에 개시된 방법을 사용할 수 있다.
Figure 112008039750332-PCT00025
일부 실시태양들의 경우, 본 발명의 화합물을 반응식 IV(여기에서 R, R2 및 n은 상기 정의한 바와 같고; Boc는 3급-부톡시카보닐이고; X3은 X1 또는 -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-이고; R1b는 -X1-N(R8)-Q-R4, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-N(R8)-Q-R4 또는 -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5이고, 이때 R5는
Figure 112008039750332-PCT00026
이며, X1, R4, R6, R7, R8, R11, Q, A, Ar', a 및 b는 상기 정의한 바와 같다)에 따라 제조할 수 있다. 화학식 XVIII의 화합물을 반응식 I에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이때 화학식 Boc-NH-X3-NH2의 아민은 반응식 I의 단계 (1)에 사용된다.
반응식 IV의 단계 (1)에서, 반응식 I의 단계 (4)에 개시된 반응 조건들을 사용하여 4-클로로 그룹을 아민화하고 동시에 Boc 보호 그룹을 제거하여 화학식 I의 하위부류인 화학식 XIX의 1-아미노-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공할 수 있다.
반응식 IV의 단계 (2)에서, 화학식 XIX의 화합물 중 1-아미노 그룹을 화학식 R4C(O)Cl 또는 Cl-R7C(O)Cl의 산 클로라이드, 화학식 R4S(O)2Cl 또는 Cl-R7-S(O)2Cl의 설포닐 클로라이드, 화학식 (R4S(O)2)2O의 설폰산 무수물, 화학식 R4N=C=O, R4(CO)N=C=O, R4N=C=S 또는 R4S(O)2N=C=O의 아이소시아네이트, 화학식 R4N-(R8)-C(O)Cl 또는
Figure 112008039750332-PCT00027
의 카바모일 클로라이드, 또는 화학식 R4-N(R8)-S(O)2Cl의 설파모일 클로라이드로 처리하여 화학식 I의 하위부류인 화학식 XX의 아미드, 설폰아미드, 유레아 또는 설프아미드를 제공한다. 상기 반응을 편의상, 상기 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 설폰산 무수물 또는 아이소시아네이트와 적합한 용매, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA) 중의 아미노-치환된 화합물 및 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 용액을 배합시켜 수행할 수 있다. 상기 반응을 실온에서 수행할 수 있다. 화학식 Cl-R7S(O)2Cl의 클로로알칸설포닐 클로라이드 또는 화학식 Cl-R7C(O)Cl의 클로로알카노일 클로라이드를 상기 반응에 사용하는 경우, 상기 단리성 중간체 클로로알칸설폰아미드 또는 클로로알칸아미드를 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중에서 실온에서 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리하여 환화를 수행하고 화학식 XX(여기에서 R1b는 -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5이고, 이때 R5는
Figure 112008039750332-PCT00028
이다)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008039750332-PCT00029
몇몇 실시태양들의 경우, 본 발명의 화합물을 R, R1, R2, R3, G1, G2, m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 반응식 V에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 반응식 I 내지 IV 중 임의의 식의 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 V의 단계 (1)을 사용하여 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 I 화합물의 아미노 그룹을 통상적인 방법에 의해 아미드, 카바메이트, 유레아, 아미딘 또는 또 다른 가수분해성 그룹으로 전환시킬 수 있다. 상기 유형의 화합물을, 아미노 그룹의 수소 원자를 -C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R")-R', -C(=NY')-R', -CH(OH)-C(O)-OY', -CH(OC1 - 4알킬)Y0, -CH2Y1, 또는 -CH(CH3)Y1과 같은 그룹으로 치환시켜 제조할 수 있으며; 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 카복시, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 아 릴, 헤테로아릴, 아릴C1 - 4알킬레닐, 헤테로아릴C1 - 4알킬레닐, 할로C1 - 4알킬레닐, 할로C1-4알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으나; 단 R"는 또한 수소일 수 있으며; 각각의 α-아미노아실 그룹은 라세미, D 및 L-아미노산으로부터 독립적으로 선택되고; Y'는 수소, C1 - 6알킬 또는 벤질이고; Y0는 C1 - 6알킬, 카복시C1 - 6알킬레닐, 아미노C1 - 4알킬레닐, 모노-N-C1 - 6알킬아미노C1 -4알킬레닐, 또는 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노C1 - 4알킬레닐이고; Y1은 모노-N-C1 - 6알킬아미노, 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노, 모폴리닐-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 4-C1 - 4알킬피페라진-1-일이다. 화학식 II의 특히 유용한 화합물은 탄소수 1 내지 10의 카복실산으로부터 유도된 아미드, 아미노산으로부터 유도된 아미드, 및 탄소수 1 내지 10의 카바메이트이다. 상기 반응을, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 클로로포메이트 또는 산 클로라이드, 예를 들어 에틸 클로로포메이트 또는 아세틸 클로라이드와, 실온에서 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 결합시켜 수행할 수 있다.
반응식 V의 단계 (1a)를 사용하여 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 I 화합물의 알콜 그룹의 수소 원자를 통상적인 방법을 사용하여 C1 - 6알카노일옥시메틸, 1-(C1 - 6알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(C1 - 6알카노일옥시)에틸, C1 - 6알콕시 카보닐옥시메틸, N-(C1 - 6알콕시카보닐)아미노메틸, 숙시노일, C1 - 6알카노일, α-아미노C1- 4알카노일, 아릴아실, -P(O)(OH)2, -P(O)(O-C1 - 6알킬)2, C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알킬카바모일, 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹으로 치환시킬 수 있으며, 이때 각각의 α-아미노아실 그룹은 라세미, D 및 L-아미노산으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 III의 특히 유용한 화합물은 탄소수 1 내지 6의 카복실산으로부터 제조된 에스터, 비 치환되거나 치환된 벤조산 에스터, 또는 천연 아미노산으로부터 제조된 에스터이다. 반응식 IV의 단계 (2)에서 상술한 반응 조건들을 사용할 수 있다.
Figure 112008039750332-PCT00030
본 발명의 화합물을 또한 당해 분야의 숙련가에게 자명할 수 있는 반응식 I 내지 V에 나타낸 합성 경로의 변형을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 하기 실시예에 개시된 합성 경로들을 사용하여 제조할 수 있다.
약학 조성물 및 생물 활성
본 발명의 약학 조성물은 치료 유효량의 상술한 본 발명의 화합물 또는 염을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유한다.
"치료 유효량" 및 "유효량"이란 용어는 치료 또는 예방 효과, 예를 들어 사 이토카인 유도, 사이토카인 억제, 면역조절, 항종양 활성 및/또는 항바이러스 활성을 유도하기에 충분한 화합물 또는 염의 양을 의미한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 화합물 또는 염의 정확한 양은 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 인자들, 예를 들어 상기 화합물 또는 염의 물리적 및 화학적 성질, 상기 담체의 성질, 및 목적하는 투여 섭생에 따라 변할 것이지만, 본 발명의 조성물은 환자에게 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 상기 화합물 또는 염을 제공하기에 충분한 활성 성분 또는 전구약물을 함유할 것으로 예상된다. 다양한 투여 형태들, 예를 들어 정제, 로젠지, 캡슐, 비 경구 제형, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제형, 경피 패치, 점막흡수 패치 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염을 치료 섭생에서 단일 치료제로서 투여하거나, 또는 본 발명의 화합물 또는 염을 서로 또는 다른 활성제, 예를 들어 추가적인 면역 반응 조절제, 항바이러스제, 항생제, 항체, 단백질, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 등과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염은 하기 나타내는 시험들에 따라 수행되는 실험에서 몇몇 사이토카인의 생산을 유도하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 상기 화합물 또는 염이 다수의 상이한 방식으로 상기 면역 반응을 조절하여 다양한 질환들의 치료에 유용한 면역 반응 조절제로서 유용함을 나타낸다.
몇몇 실시태양들에서, 화학식 I의 화합물 또는 염은 IFN-α를 선택적으로 유도하는 능력으로 인해 면역 반응 조절제로서 특히 유용할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "IFN-α를 선택적으로 유도한다"는 본 발명에 개시된 시험 방법에 따라 시험 시 IFN-α 유도에 유효한 최소 농도(화합물 또는 염의)가 TNF-α 유도에 유효한 최소 농도 보다 낮음을 의미한다. 일부 실시태양들에서, IFN-α 유도에 유효한 최소 농도는 TNF-α 유도에 유효한 최소 농도보다 3 배 이상 작다. 일부 실시태양들에서, IFN-α 유도에 유효한 최소 농도는 TNF-α 유도에 유효한 최소 농도보다 6 배 이상 작다. 다른 실시태양들에서, IFN-α 유도에 유효한 최소 농도는 TNF-α 유도에 유효한 최소 농도보다 10 배 이상 작다. 다른 실시태양들에서, IFN-α 유도에 유효한 최소 농도는 TNF-α 유도에 유효한 최소 농도보다 100 배 이상 작다. 일부 실시태양들에서, 본 발명에 개시된 시험 방법에 따라 시험 시, 본 발명의 화합물에 의해 유도된 TNF-α의 양은 상기 시험 방법에서 TNF-α의 배경 수준이거나 이보다 낮다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 염은, 특히 전신 투여될 때, 염증 촉진성 사이토카인(예를 들어 TNF-α)을 또한 유도하거나 또는 보다 높은 수준에서 염증 촉진성 사이토카인을 유도하는 화합물에 비해 이점, 예를 들어 감소된 염증 반응을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염의 투여에 의해 생산이 유도될 수 있는 사이토카인은 일반적으로 인터페론-α(IFN-α) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)뿐만 아니라 몇몇 인터류킨(IL)을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 염에 의해 생합성이 유도될 수 있는 사이토카인은 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12, 및 다양한 다른 사이토카인들을 포함한다. 이들 및 다른 사이토카인은 다른 효과들 중에서도 바이러스 생산 및 종양 세포 성장을 억제하여, 상기 화합물 또는 염을 바이러스 질병 및 종양 질병의 치료에 유용하게 할 수 있다. 따라서, 본 발명은 동물에게 유 효량의 본 발명의 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는 상기 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 상기 화합물 또는 염 또는 조성물이 사이토카인 생합성의 유도를 위해 투여되는 동물은 하기 개시하는 바와 같은 질병, 예를 들어 바이러스 질병 또는 종양 질병을 가질 수 있으며, 상기 화합물 또는 염의 투여는 치료학적 치료를 제공할 수 있다. 한편으로, 상기 화합물 또는 염을 상기 화합물 또는 염의 투여가 예방학적 치료를 제공할 수 있도록 상기 동물이 상기 질병에 걸리기 전에 상기 동물에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염은 사이토카인의 생산을 유도하는 능력 이외에, 선천적인 면역 반응의 다른 태양들에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 사이토카인 유도에 기인할 수 있는 효과인 자연 킬러 세포 활성이 자극될 수 있다. 상기 화합물 또는 염은 또한 대식세포를 활성화할 수 있으며, 이는 차례로 질소 산화물의 분비 및 추가적인 사이토카인의 생산을 자극한다. 더욱이, 상기 화합물 또는 염은 B-림프구의 증식 및 분화를 야기할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염은 또한 후천적인 면역 반응에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어 상기 화합물 또는 염이 투여될 때 T 헬퍼 유형 1(TH1) 사이토카인 IFN-γ의 생산이 간접적으로 유도될 수 있으며 T 헬퍼 유형 2(TH2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생산이 억제될 수 있다.
질병의 예방 또는 치료학적 치료의 여부, 및 선천적이거나 후천적인 면역성에 대한 영향의 여부에 관계없이, 상기 화합물 또는 염 또는 조성물을 단독으로 또 는 하나 이상의 활성 성분, 예를 들어 백신 항원보강제와 함께 투여할 수 있다. 다른 성분과 투여될 때 상기 화합물 또는 염 및 다른 성분 또는 성분들을 별도로; 함께, 그러나 용액 중에서와 같이 독립적으로 투여하거나; 또는 함께 및 서로 회합시킬 수 있고, 예를 들어 콜로이드 현탁액에서와 같이 (a) 공유 결합시키거나 또는 (b) 비 공유적으로 회합시킬 수 있다.
본 발명에 정의된 화합물 또는 염을 치료제로서 사용할 수 있는 상태들로는 비 제한적으로 하기의 것들이 있다:
(a) 바이러스 질병, 예를 들어 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(예를 들어 HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 폭스바이러스(예를 들어 오쏘폭스바이러스, 예를 들어 천연두 또는 우도, 또는 물사마귀), 피코르나바이러스(예를 들어 리노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오쏘믹소바이러스(예를 들어 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어 파라인플루엔자바이러스, 천연두 바이러스, 홍역 바이러스, 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)), 코로나바이러스(예를 들어 SARS), 파포바바이러스(예를 들어 파필로마바이러스, 예를 들어 생식기 혹, 통상적인 혹, 또는 발바닥 사마귀를 유발하는 것들), 헤파드나바이러스(예를 들어 B형 간염 바이러스), 플라비바이러스(예를 들어 C형 간염 바이러스 또는 뎅기 바이러스), 또는 레트로바이러스(예를 들어 렌티바이러스, 예를 들어 HIV)에 의한 감염으로부터 생성되는 질병;
(b) 세균성 질병, 예를 들어 에스케리키아, 엔테로박터, 살모넬라, 스타필로코커스, 시겔라, 리스테리아, 아에로박터, 헬리코박터, 클렙시엘라, 프로테우스, 슈도모나스, 스트렙토코커스, 플라미디아, 마이코플라스마, 뉴모코커스, 네이세리아, 클로스트리듐, 바실러스, 코리네박테리움, 마이코박테리움, 캄필로박터, 비브리오, 세라티아, 프로비덴시아, 크로모박테리움, 브루셀라, 에르시니아, 헤모필루스, 또는 보르데텔라 속의 세균에 의한 감염으로부터 생성되는 질병;
(c) 다른 감염성 질병, 예를 들어 클라미디아, 진균 질병, 예를 들어 비 제한적으로 칸디다증, 아스퍼질러스증, 히스토플라스마증, 크핍토코커스 수막염, 또는 기생성 질병, 예를 들어 비 제한적으로 말라리아, 뉴모시스티스성 폐렴, 리슈만편모충증, 크립토스포리디움증, 톡소플라스마증, 및 트리파노소마 감염;
(d) 종양 질병, 예를 들어 상피내 종양, 자궁목 이형성증, 광선 각화증, 기저세포 암종, 편평 세포 암종, 신세포 암종, 카포시 육종, 흑색종, 백혈병, 예를 들어 비 제한적으로 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 비 호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, B-세포 림프종, 및 털세포 백혈병, 및 다른 암;
(e) TH2-매개된, 아토피 질병, 예를 들어 아토피성 피부염 또는 습진, 호산구 증가증, 천식, 알러지, 알러지성 비염, 및 오멘 증후군;
(f) 몇몇 자가면역 질병, 예를 들어 전신 홍반성 루프스, 본태성 혈소판 증가증, 다발성 경화증, 원반형 루프스, 원형탈모증; 및
(g) 상처 치료와 관련된 질병, 예를 들어 켈로이드 형성 및 다른 유형의 흉터 발생의 억제(예를 들어 만성 상처를 포함한 상처 치유의 향상).
또한, 본 발명의 화합물 또는 염을 체액 및/또는 세포 매개된 면역 반응을 상승시키는 임의의 물질, 예를 들어 생 바이러스, 세균, 또는 기생충 면역원; 불활성화된 바이러스, 종양 유래, 원생동물, 유기체 유래, 진균 또는 세균 면역원; 톡소이드; 독소; 자가 항원; 폴리사카라이드; 단백질; 당단백질; 펩타이드; 세포 백신; DNA 백신; 자가 백신; 재조합 단백질 등과 함께; 예를 들어 BCG, 콜레라, 페스트, 장티푸스, A형 간염, B형 간염, C형 간염, A형 인플루엔자, B형 인플루엔자, 파라인플루엔자, 소아마비, 광견병, 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 황색열, 파상풍, 디프테리아, 헤모필루스 인플루엔자 b, 결핵, 수막구균 및 폐렴구균성 백신, 아데노바이러스, HIV, 수두, 거대세포바이러스, 뎅기, 고양이 백혈병, 조류 페스트, HSV-1 및 HSV-2, 돼지 콜레라, 일본 뇌염, 호흡기 세포융합 바이러스, 로타바이러스, 파필로마 바이러스, 황색열, 및 알쯔하이머병과 관련하여 사용하기 위한 백신 항원보강제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염은 특히 면역타협된 면역 기능을 갖는 개인에게 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 염을 예를 들어 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자에서 세포 매개된 면역성의 억제 후 발생하는 기회 감염 및 종양의 치료에 사용할 수 있다.
따라서, 상기 질병 또는 상기 유형의 질병들 중 하나 이상, 예를 들어 바이러스 질병 또는 종양 질병의 치료가 필요한 동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III의 화합물 또는 염, 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합을 투여함으로써 상기 동물에서 상기 질병을 치료할 수 있다. 동물을 또한 상기 동물에게 백신 항원보강제로서 유효량의 화학식 I, II, III의 화합물 또는 염, 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나, 또는 이들의 조합을 투여함으로써 백신화할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 동물에게 백신 항원보강제로서 유효량의 본 발명에 개시된 화합물 또는 염을 투여함을 포함하는 상기 동물의 백신화 방법을 제공한다.
사이토카인 생합성의 유도에 유효한 화합물 또는 염의 양은 하나 이상의 세포 유형, 예를 들어 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 및 B-세포가 하나 이상의 사이토카인, 예를 들어 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12의 양을 상기와 같은 사이토카인의 배경 수준 이상으로 증가(유도)시키기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당해 분야에 공지된 인자에 따라 변할 것이나, 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 용량인 것으로 예상된다. 본 발명은 또한 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법, 및 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여함을 포함하는 상기 동물에서 종양 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 치료 또는 억제하기에 유효한 양은 치료되지 않은 대조용 동물에 비해 바이러스 감염의 발현들 중 하나 이상, 예를 들어 바이러스 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생산율, 및 사망률의 감소를 야기하는 양이다. 상기와 같은 치료에 유효한 정확한 양은 당해 분야에 공지된 인자에 따라 변할 것이나, 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 용량인 것으로 예상된다. 종양 질병의 치료에 유효한 화합물 또는 염의 양은 종양 크기 또는 종양 병소 수의 감소를 야기하는 양이다. 다시, 정확한 양은 당해 분야에 공지된 인자에 따라 변할 것이나, 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바 람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 용량인 것으로 예상된다.
본 발명에 구체적으로 개시된 제형 및 용도 이외에, 본 발명의 화합물들에 적합한 다른 제형, 용도 및 투여 장치들이 예를 들어 국제 공보 WO 03/077944 및 WO 02/036592, 미국 특허 제 6,245,776 호 및 미국 공보 제 2003/0139364, 2003/185835, 2004/0258698, 2004/0265351, 2004/076633, 및 2005/0009858 호에 개시되어 있다.
본 발명의 목적 및 이점들을 하기 실시예에 의해 추가로 예시하나, 이들 실시예에 인용된 특정 물질 및 그의 양뿐만 아니라 다른 조건 및 세부사항들을 이들이 본 발명을 과도하게 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다.
하기 실시예에서 자동화된 플래시 크로마토그래피를 COMBIFLASH 시스템(Teledyne Isco, Inc., Lincoln, Nebraska, USA로부터 입수할 수 있는 자동화된 고성능 플래시 정제 제품), HORIZON HPFC 시스템(Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, USA로부터 입수할 수 있는 자동화된 고성능 플래시 정제 제품), 또는 이들의 조합을 사용하여 수행하였다. 이러한 정제들 중 일부의 경우, FLASH 40+M 실리카 카트리지 또는 FLASH 65I 실리카 카트리지(둘 다 Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, USA로부터 입수할 수 있다)를 사용하였다. 각 정제에 사용되는 용출제는 실시예에 개시되어 있다.
실시예 1
4-아미노-1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올
Figure 112008039750332-PCT00031
파트 A
N,N-다이메틸폼아미드(DMF)(130 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(25 g, 0.10 몰)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(17.2 ㎖, 0.123 몰) 및 벤질아민(11.2 ㎖, 0.10 몰)을 연속적으로 가하고, 상기 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물(1 L)에 붓고, 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 단리하고 물로 세척하여 밝은 황색 분말로서 N-벤질-2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-아민 31.92 g을 제공하였다.
파트 B
N-벤질-2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-아민(31.9 g, 0.102 몰), 탄소 상 5% 백금(3.2 g) 및 아세토나이트릴(325 ㎖)을 파르 용기에 가하고 수소 압력(30 psi, 2.1 x 105 Pa) 하에서 밤새 진탕하였다. 상기 혼합물을 CELITE 여과제의 층을 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시키고 고 진공 하에서 추가로 건조시켜 N4-벤질-2-클로로퀴놀린-3,4-다이아민 27.82 g을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
파트 C
1,1'-카보닐다이이미다졸(2.9 g, 18 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(THF)(50 ㎖) 중의 N4-벤질-2-클로로퀴놀린-3,4-다이아민(5.0 g, 18 밀리몰)의 용액에 가하고 상기 반응물을 3일 동안 50 ℃에서 가열하였다. 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법(LC/MS)에 의한 분석은 출발 물질의 존재를 가리켰으며, 추가로 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.5 g, 9.2 밀리몰)을 가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 수 시간 동안 교반하고, 추가로 1,1'-카보닐다이이미다졸(2.9 g, 18 밀리몰)을 가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 고체가 존재하였으며 여과에 의해 단리하고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 솜털 같은 백색 고체로서 1-벤질-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 3.48 g을 제공하였다. 다이에틸 에테르를 상기 여액에 가하고, 생성 혼합물을 20 분간 교반하였다. 고체가 존재하였으며 여과에 의해 단리하고 진공 하에서 건조시켜 솜털 같은 베이지색 고체로서 1-벤질-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 0.95 g을 제공하였다.
파트 D
1-벤질-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(대략적으로 1.1 g) 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 대략 100 ㎖)를 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 오븐에서 170 ℃에서 5일간 가열하였다. 생성 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 수성 수산화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 0.2:4.8:95의 구배로 용출시킴)에 의해 정 제시켰다. 고체가 상기 컬럼의 상부에 존재하였으며; 상기 고체를 수거하고, 아세토나이트릴(6 x 100 ㎖)로 세척하고, 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 수성 수산화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0.2:4.8:95 내지 1:19:80의 구배로 용출시킴)에 의해 다시 정제시켜 백색 고체로서 4-아미노-1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 70 ㎎(mp 250 ℃ 초과)을 제공하였다.
C17H14N4O·0.3CH4O에 대한 분석 계산치: C, 69.28; H, 5.11; N, 18.68. 실측치: C, 69.24; H, 5.15; N, 18.32.
실시예 2
4-아미노-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올
Figure 112008039750332-PCT00032
파트 A
실시예 1의 파트 A에 개시된 방법을 사용하여 DMF(100 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(10.0 g, 40.8 밀리몰)을 트라이에틸아민(8.53 ㎖, 61.2 밀리몰) 및 3-아미노메틸피리딘(4.16 ㎖, 40.8 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리한 후에, 이를 진공 오븐에서 60 ℃에서 3 시간 동안 건조시켜 황색 고체로서 2-클로로-3-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-4-아민 13.0 g을 제공하였다.
파트 B
2-클로로-3-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-4-아민(13.0 g, 41.0 밀리몰), 탄소 상 5% 백금(1.3 g) 및 아세토나이트릴(60 ㎖)을 수소화 용기에 가하고 수소 압력(50 psi, 3.4 x 105 Pa) 하에 밤새 두었다. 상기 혼합물을 CELITE 여과제의 층을 통해 여과하고, 상기 필터 케이크를 아세토나이트릴 및 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-클로로-N4-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민 10.25 g을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
파트 C
1,1'-카보닐다이이미다졸(3.20 g, 19.7 밀리몰)을 THF(100 ㎖) 중의 2-클로로-N4-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(5.09 g, 17.9 밀리몰)에 가하고 생성 현탁액을 3일 동안 80 ℃에서 가열하였다. LC/MS에 의한 분석은 출발 물질의 존재를 가리켰으며, 피리딘(100 ㎖) 및 추가의 1,1'-카보닐다이이미다졸(1 당량)을 가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 추가로 1,1'-카보닐다이이미다졸(1 당량)을 가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 밤새 교반하고 냉각시켰으며; 고체가 존재하였다. 다이에틸 에테르(50 ㎖)를 가하고, 상기 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에서 건조시켜 회색 고체로서 4-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 4.2 g을 제공하였다.
파트 D
4-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(2.64 g, 8.52 밀리몰) 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 40 ㎖)를 고압 용기에 가하고, 상기 용 기를 밀봉하고 오븐에서 165 ℃에서 42 시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 고체가 존재하였으며 여과에 의해 단리하고 다이에틸 에테르로 세척하여 4-아미노-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 1.2 g을 제공하였다. 두 번째 고체 수확물(550 ㎎)을 상기 여액으로부터 수거하였다. 상기 첫 번째 수확물의 일부를 다이클로로메탄, 메탄올, 다이에틸 에테르 및 아세토나이트릴로 세척하여 황갈색 침상물질로서 샘플(mp 250 ℃ 초과)을 제공하였다.
C16H13N5O에 대한 분석 계산치: C, 65.97; H, 4.50; N, 24.04. 실측치: C, 65.60; H, 4.20; N, 23.79.
실시예 3
4-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올
Figure 112008039750332-PCT00033
파트 A
실시예 1의 파트 A에 개시된 방법을 사용하여 DMF(100 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(10.0 g, 40.8 밀리몰)을 트라이에틸아민(8.53 ㎖, 61.2 밀리몰) 및 4-메톡시벤질아민(4.85 ㎖, 40.8 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리한 후에, 이를 진공 오븐에서 60 ℃에서 3 시간 동안 건조시켜 갈색 고체로서 2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-3-나이트로퀴놀린-4-아민 13.1 g을 제공하였다.
파트 B
실시예 2의 파트 B의 방법을 사용하여 2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-3-나이트로퀴놀린-4-아민(13.0 g, 37.6 밀리몰)을 수소화하고 어두운 색 오일로서 2-클로로-N4-(4-메톡시벤질)퀴놀린-3,4-다이아민 11.5 g을 제공하였다.
파트 C
1,1'-카보닐다이이미다졸(6.53 g, 40.3 밀리몰)을 THF(75 ㎖) 중의 2-클로로-N4-(4-메톡시벤질)퀴놀린-3,4-다이아민(11.49 g, 36.62 밀리몰) 및 피리딘(75 ㎖)의 용액에 가하고 상기 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS에 의한 분석은 출발 물질의 존재를 가리켰으며, 추가로 1,1'-카보닐다이이미다졸(1 당량)을 가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 추가로 1,1'-카보닐다이이미다졸(1 당량)을 가하였다. 상기 반응물을 80 ℃에서 밤새 교반하고 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(500 ㎖)에 용해시키고, 생성 용액을 염수 및 물로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 고체를 제공하였다. 상기 고체를 아세토나이트릴과 혼합하여 여과에 의해 단리하여 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 5.2 g을 제공하였다.
파트 D
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(2.0 g, 5.9 밀리몰) 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 30 ㎖)를 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 150 ℃에서 2일간 가열하였다. LC/MS에 의한 분석은 상기 반응이 완료되지 않았음을 가리켰으며, 상기 용기를 밀봉하고 165 ℃에서 3일간 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔사를 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 수성 암모늄 하이드록사이드:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 0.5:9.5:90의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다. 생성 백색 고체를 아세토나이트릴과 혼합하고, 여과에 의해 단리하고, 진공 하에서 밤새 건조시켜 백색 고체로서 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(mp 260 ℃ 초과)을 제공하였다.
C18H16N4O2·0.1H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.11; H, 5.07; N, 17.39. 실측치: C, 66.76; H, 4.90; N, 17.78.
실시예 4
4-아미노-1-[(1R)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올
Figure 112008039750332-PCT00034
파트 A
실시예 1의 파트 A에 개시된 방법을 사용하여 DMF(100 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(20.6 g, 85.1 밀리몰)을 트라이에틸아민(35 ㎖, 0.225 밀리몰) 및 (R)-(+)-α-메틸벤질아민(13.3 ㎖, 102 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리한 후에, 이를 물 및 다이에틸 에테르로 세척하여 오렌지 색 고체로서 2-클로로-3-나이트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]퀴놀린-4-아민 24.35 g을 제공하였다.
파트 B
실시예 1의 파트 B의 방법을 사용하여 2-클로로-3-나이트로-N-[(1R)-1-페닐에틸]퀴놀린-4-아민(24.35 g, 73.3 밀리몰)을 수소화하였으나, 단 상기 반응을 1 시간 후에 정지시키고 황산 마그네슘을 여과 전에 상기 혼합물에 가하였다. 황갈색 오일로서 2-클로로-N4-[(1R)-1-페닐에틸]퀴놀린-3,4-다이아민 21.0 g을 제공하였다.
파트 C
THF(100 ㎖) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(8.1 g, 50.5 밀리몰)을 피리딘(100 ㎖) 중의 2-클로로-N4-[(1R)-1-페닐에틸]퀴놀린-3,4-다이아민(10.0 g, 33.6 밀리몰)의 용액에 연속적으로 가하고 상기 반응물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS에 의한 분석은 출발 물질의 존재를 가리켰으며, 추가로 1,1'-카보닐다이이미다졸(6 당량)을, 두 번째 날 동안 90 ℃에서 가열을 계속하면서 나누어 가하였다. 상기 반응물을 대략 0 ℃로 냉각시키고, 물(300 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물이 존재하였으며 이를 여과에 의해 단리하고 물 및 다이에틸 에테르로 세척하여 4-클로로-1-[(1R)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 6.67 g을 제공하였다. 작은 분취량의 상기 생성물을 고온 아세토나이트릴로 연마하고, 여과에 의해 단리하고, 저온 아세토나이트릴 및 다이에틸 에테르로 세척하 고, 진공 하에서 건조시켜 하기의 분석 데이터를 갖는 백색 고체(mp 227-229 ℃)를 제공하였다.
C18H14ClN3O·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.97; H, 4.54; N, 12.63. 실측치: C, 65.15; H, 4.45; N, 12.68.
파트 D
4-클로로-1-[(1R)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(3.87 g, 11.9 밀리몰) 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 65 ㎖)를 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 오븐에서 135 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 수성 수산화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 0.2:4.8:95의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다. 상기 크로마토그래피한 생성물을 고온 아세토나이트릴, 고온 아이소프로판올 및 고온 에탄올로 연속적으로 연마하고, 매 연마 및 여과 후에 다이에틸 에테르로 세척하였다. 상기 여액들을 합하고, 감압 하에서 농축시키고, 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 황갈색 침상 물질로서 4-아미노-1-[(1R)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 214 ㎎(mp 250 ℃ 초과)을 제공하였다.
C18H16N4O·0.3H2O에 대한 분석 계산치: C, 69.80; H, 5.40; N, 18.09. 실측치: C, 69.41; H, 5.63; N, 18.25.
실시예 5
4-아미노-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올
Figure 112008039750332-PCT00035
파트 A
반응을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하는 것으로 변경하여, 실시예 1의 파트 A에 개시된 방법을 사용하여 DMF(100 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(19.4 g, 78.5 밀리몰)을 트라이에틸아민(32 ㎖, 0.235 밀리몰) 및 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(11.5 g, 94.2 밀리몰)으로 처리하였다. 상기 침전물을 단리한 후에, 물로 세척하고, 고 진공 하에서 밤새 건조시켜 오렌지색 고체로서 2-클로로-3-나이트로-N-[(1S)-1-페닐에틸]퀴놀린-4-아민 25.1 g을 제공하였다.
파트 B
실시예 4의 파트 B의 방법을 사용하여 2-클로로-3-나이트로-N-[(1S)-1-페닐에틸]퀴놀린-4-아민(25 g, 76 밀리몰)을 수소화하여 호박색 오일로서 2-클로로-N4-[(1S)-1-페닐에틸]퀴놀린-3,4-다이아민을 제공하였다.
파트 C
THF(100 ㎖) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(10.6 g, 65.6 밀리몰)을 피리딘(100 ㎖) 중의 2-클로로-N4-[(1S)-1-페닐에틸]퀴놀린-3,4-다이아민(13.0 g, 43.7 밀리몰)의 용액에 가하고 상기 반응물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. LC/MS에 의한 분석은 출발 물질의 존재를 가리켰으며, 추가로 1,1'-카보닐다이이미다졸(3 당량)을, 90 ℃에서 밤새 가열을 계속하면서 가하였다. 상기 반응은 여전히 불완전하였으며, 추가로 1,1'-카보닐다이이미다졸(3 당량)을, 두 번째 밤 동안 90 ℃에서 가열을 계속하면서 나누어 가하였다. 상기 반응물을 대략 0 ℃로 냉각시키고, 물(300 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 침전물이 존재하였으며 이를 여과에 의해 단리하고 물로 세척하여 4-클로로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 9.98 g을 제공하였다.
파트 D
4-클로로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(4.0 g, 12 밀리몰) 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 65 ㎖)를 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 오븐에서 135 ℃에서 이틀 밤 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 수성 수산화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 0.2:3.8:96의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다. 상기 크로마토그래피한 생성물을 아세토나이트릴 및 다이에틸 에테르로 수 회 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 회색 고체로서 4-아미노-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 260 ㎎(mp 292-295 ℃ 초과)을 제공하였다.
C18H16N4O(M+H)에 대한 HRMS(EI) 계산치: 305.1402, 실측치 305.1394.
실시예 6
4-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올
Figure 112008039750332-PCT00036
파트 A
DMF(100 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(6 g, 25 밀리몰) 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(10.0 ㎖, 74.4 밀리몰)을 가하고, 이어서 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸아민(미국 특허 출원 공보 제 2004/0147543 호(Hays et al.) 참조)을 서서히 가하였다. 추가로 DMF를 가하고, 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 0 ℃로 냉각시켰다. 물(300 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 유지시켰다. 침전물이 존재하였으며 이를 여과에 의해 단리하고 물 및 다이에틸 에테르로 연속 세척하여 황색 고체로서 2-클로로-3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민 7 g을 제공하였다.
파트 B
실시예 1의 파트 B의 방법을 사용하여 2-클로로-3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민(7 g, 20 밀리몰)을 수소화하였으나, 단 상기 반응을 4 시간 후에 정지시키고 황산 마그네슘을 여과 전에 상기 혼합물에 가하였다. 점착성의 호박색 고체로서 2-클로로-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민 5.0 g을 단리하였다.
파트 C
THF(50 ㎖) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(4.2 g, 26 밀리몰)을 피리딘(50 ㎖) 중의 2-클로로-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(5 g, 17 밀리몰)의 용액에 가하고 상기 반응물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 대략 0 ℃로 냉각시키고 물(400 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하였다. 침전물이 존재하였으며 이를 여과에 의해 단리하고 물 및 다이에틸 에테르로 세척하여 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 4 g을 제공하였다. 작은 분취량의 상기 생성물을 고온 아세토나이트릴로 연마하고, 여과에 의해 단리하고, 저온 아세토나이트릴 및 다이에틸 에테르로 세척하여 하기의 분석 데이터를 갖는 베이지색 침상 물질(mp 275 ℃ 초과)을 제공하였다.
C16H16ClN3O2에 대한 분석 계산치: C, 60.48; H, 5.08; N, 13.22. 실측치: C, 60.47; H, 5.09; N, 13.42.
파트 D
4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(3.9 g, 12 밀리몰) 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 70 ㎖)를 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 오븐에서 150 ℃에서 밤새 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 수성 수산화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 0.4:7.6:92의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다. 상기 크로마토그래피한 생성물을 고온 아세토나이트릴로 2 회 연마하고, 여과에 의해 수거하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 4-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(mp 250 ℃ 초과) 800 ㎎을 제공하였다.
C16H18N4O2·0.3H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.16; H, 6.62; N, 18.12. 실측치: C, 61.89; H, 6.29; N, 18.24.
실시예 7
1-벤질-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
Figure 112008039750332-PCT00037
파트 A
1,1'-티오카보닐다이이미다졸(5.74 g, 32.2 밀리몰)을 피리딘(50 ㎖) 및 THF(50 ㎖) 중의 N4-벤질퀴놀린-3,4-다이아민(미국 특허 제 4,689,338 호(Gerster), 실시예 124, 파트 A 및 B 참조)(6.69 g, 26.8 밀리몰) 용액에 가하고 상기 반응물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 침전물이 존재하였으며 여과에 의해 단리하고 다이에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로서 1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-티올 4.17 g을 제공하였다. 상기 여액을 다이에틸 에테르로 처리하였으며, 추가의 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리하고 다이에틸 에테르로 세척하여 담황색 고체로서 생성물 1.90 g을 추가로 제공하였다.
파트 B
1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-티올(4.15 g, 14.2 밀리몰), 탈이온수(35 ㎖), 에탄올(35 ㎖), 및 수성 수산화 암모늄(3.2 ㎖)을 합하고, 요오도메탄(1.06 ㎖, 17.0 밀리몰)을 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였으며, 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과에 의해 수거하고, 다이에틸 에테르(5 x 100 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 1-벤질-2-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제공하였다.
파트 C
3-클로로퍼옥시벤조산(77% 순수한 물질 5.0 g)을 1,2-다이클로로에탄(100 ㎖) 중의 파트 B로부터의 물질 용액에 가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축된 수산화 암모늄(100 ㎖) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.78 g, 14.6 밀리몰)를 연속적으로 가하고, 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 분석은 상기 반응이 불완전함을 가리켰으며, 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 클로로폼(100 ㎖)으로 추출하였다. 상기 1,2-다이클로로에탄 및 에틸 아세테이트 분획들을 합하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 1,2-다이클로로에탄(100 ㎖)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(77% 순수한 물질 6.5 g)을 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축된 수산화 암모늄(100 ㎖) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.78 g)를 연속적으로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, LC/MS에 의한 분석은 상기 반응이 완료되지 않았음을 가리켰다. 추가로 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.7 g, 14.2 밀리몰)를 가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 탈이온수(200 ㎖)로 희석 하고, 클로로폼(2 x 200 ㎖) 및 에틸 아세테이트(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(6.58 g)을 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 먼저 수성 수산화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 0.2:2.8:97의 구배 및 두 번째로 0:0:100 내지 0.2:3.8:96의 구배로 용출시킴)에 의해 2 회 정제시켜 1-벤질-2-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 890 ㎎을 제공하였다.
파트 D
메탄올(10 ㎖) 중의 1-벤질-2-(메틸설포닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(890 ㎎, 2.5 밀리몰) 용액을 실온에서 2 분간 교반하고, 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25% w/w 용액 5 ㎖)를 가하였다. 생성 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 물(150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 수성 수산화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 0.3:4.7:95의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다. 생성되는 회색 고체를 고온 아세토나이트릴로 연마하고, 여과에 의해 단리하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 1-벤질-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 50 ㎎(mp 240-242 ℃)을 제공하였다.
C18H16N4O·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 68.99; H, 5.47; N, 17.88. 실측 치: C, 68.94; H, 5.33; N, 17.72.
실시예 8 내지 55
파트 A
트라이에틸아민(12.5 ㎖, 0.0889 몰) 및 1-(N-Boc-아미노메틸)-3-(아미노메틸)벤젠(17.71 g, 74.94 밀리몰)을 DMF(90 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(18.2 g, 0.0750 몰)의 용액에 연속적으로 가하고, 상기 반응물을 실온에서 질소 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(2 L)에 붓고, 상기 현탁액을 15 분간 교반하였다. 상기 물의 대부분을 생성 침전물로부터 경사분리시키고, 상기 침전물을 에틸 아세테이트(600 ㎖)에 용해시켰다. 상기 에틸 아세테이트를 소량의 나머지 물로부터 분리하고 이어서 감압 하에서 제거하였다. 생성 고체를 진공 하에서 건조시켜 점착성 호박색 고체로서 3급-부틸 3-{[2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-일)아미노]메틸}벤질카바메이트 38.24 g을 제공하였다.
파트 B
3급-부틸 3-{[2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-일)아미노]메틸}벤질카바메이트(19.64 g, 44.34 밀리몰), 탄소 상 5% 백금(2.0 g) 및 아세토나이트릴(325 ㎖)을 파르 용기에 가하고 수소 압력(30 psi, 2.1 x 105 Pa) 하에서 밤새 진탕하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 감압 하에서 농축시키고 고 진공 하에서 1.5 시간 동안 추가로 건조시켜 농후한 갈색 오일로서 3급-부틸 3-{[3-아미노-2-클로로퀴놀린-4-일)아미노]메틸}벤질카바메이트 17.03 g을 제공하였다.
파트 C
DMF(150 ㎖), 피리딘(10 ㎖) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(16.7 g, 103 밀리몰)을 3급-부틸 3-{[3-아미노-2-클로로퀴놀린-4-일)아미노]메틸}벤질카바메이트(17.03 g, 41.24 밀리몰)에 가하고 상기 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열하고 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하고, 여과에 의해 수거하고, 진공 하에서 2 시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 3급-부틸 3-[(4-클로로-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸]벤질카바메이트 12.06 g을 백색 고체로서 제공하였다.
파트 D
3급-부틸 3-[(4-클로로-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸]벤질카바메이트(8.04 g, 18.3 밀리몰) 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 100 ㎖)를 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 오븐에서 160 ℃에서 5일간 가열하고 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 3급-부틸 3-[(4-아미노-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸]벤질카바메이트와 4-아미노-1-[(3-아미노메틸)벤질]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올의 혼합물 5.1 g을 제공하였다.
파트 E
하기 표에 나타낸 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 아이소시아네이트, 또는 카보닐 클로라이드(0.11 몰, 1.1 당량)를 N,N-다이메틸아세트아미드(DMA)(1 ㎖) 중의 파트 E로부터의 물질(4-아미노-1-[(3-아미노메틸)벤질]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 53 ㎎, 0.099 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(53.2 ㎕, 0.305 밀리몰)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 이어서 상기 튜브를 캡핑하고 실온에서 밤새 교반하였다. 2 방울의 물을 상기 시험 튜브에 가하고, 용매를 진공 원심분리에 의해 제거하였다. 실시예 9 내지 24 각각에 대해서, THF(1 ㎖) 및 수(1 ㎖) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(12.5 ㎎)의 용액을 가하고, 상기 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 화합물을 워터스 프랙션링크스(Waters FractionLynx) 자동화된 정제 시스템을 사용하여 역상 예비 고성능 액체 크로마토그래피(예비 HPLC)에 의해 정제하였다. 상기 예비 HPLC 분획들을 워터스 LC/TOF-MS를 사용하여 분석하고, 적합한 분획들을 원심분리 증발시켜 목적하는 화합물의 트라이플루오로아세테이트 염을 제공하였다. 역상 예비 액체 크로마토그래피를 5 내지 95% B로부터 비선형 구배 용출로 수행하였으며, 이때 A는 0.05% 트라이플루오로아세트산/물이고 B는 0.05% 트라이플루오로아세트산/아세토나이트릴이다. 분획들을 질량 선택성 촉발에 의해 수거하였다. 하기 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성 화합물의 구조, 및 상기 단리된 트라이플루오로아세테이트 염에 대해 관찰된 정확한 질량을 나타낸다.
실시예 8 내지 55
Figure 112008039750332-PCT00038
Figure 112008039750332-PCT00039
Figure 112008039750332-PCT00040
Figure 112008039750332-PCT00041
Figure 112008039750332-PCT00042
Figure 112008039750332-PCT00043
실시예 56 내지 61
파트 A
DMF(200 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(11.4 g, 47.1 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(19.6 ㎖, 0.141 몰) 및 1-(N-Boc-아미노메틸)-4-(아미노메틸)벤젠(13.3 g, 56.5 밀리몰)을 연속적으로 가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하고 다시 0 ℃로 냉각시켰다. 물(300 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고 이어서 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상기 다이클로로메탄 분획을 감압 하에서 농축시켜 적색 오일로서 3급-부틸 4-{[(2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-일)아미노]메틸}벤질카바메이트 20 g을 제공하였다.
파트 B
황산 마그네슘을 여과 전에 혼합물에 첨가함을 변경시켜, 실시예 1의 파트 B의 방법을 사용하여 3급-부틸 4-{[(2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-일)아미노]메틸}벤질카바메이트(20 g, 45 밀리몰)를 수소화하였다. 3급-부틸 4-{[(3-아미노-2-클로로퀴놀린-4-일)아미노]메틸}벤질카바메이트(18 g)를 농후한 오렌지-적색 오일로서 단리하였다.
파트 C
실시예 6의 파트 C의 방법을 사용하여 파트 B로부터의 물질을 피리딘(100 ㎖) 및 THF(100 ㎖) 중의 1,1'-카보닐다이이미다졸(10.9 g, 67.7 밀리몰)로 처리하였으나, 단 상기 단리된 침전물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 다이클로로메탄 중의 3% 메탄올로 용출시킴)에 의해 정제시켜 적색 오일로서 3급-부틸 4-[(4-클로로-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)메틸]벤질 카 바메이트를 제공하였다.
파트 D
파트 C로부터의 물질 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 70 ㎖)를 고압 용기에 가하였으며, 상기 용기를 밀봉하고 150 ℃ 오븐에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 수거된 고체를 아세토나이트릴로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 조 생성물(8 g)을 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 수성 수산화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 1.5:28.5:70의 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다. 상기 크로마토그래피한 생성물을 고온 아세토나이트릴로 2 회 연마하고, 여과에 의해 수거하고, 진공 오븐에서 건조시켜 4-아미노-1-[(4-아미노메틸)벤질]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 940 ㎎을 제공하였다.
파트 E
하기 표에 나타낸 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 아이소시아네이트, 또는 카보닐 클로라이드(0.11 몰, 1.1 당량)를 DMA(1 ㎖) 중의 4-아미노-1-[(4-아미노메틸)벤질]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(32.4 ㎎, 0.101 밀리몰) 및 트라이에틸아민(28.3 ㎕, 0.203 밀리몰)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 이어서 상기 튜브를 캡핑하고 실온에서 밤새 와동시켰다. 2 방울의 물을 상기 시험 튜브에 가하고, 용매를 진공 원심분리에 의해 제거하였다. 상기 화합물들을 실시예 8 내지 55에 개시된 방법에 따라 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 하기 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성 화합물의 구조, 및 상기 단리된 트라이플루오로아세테이트 염에 대해 관찰된 정확한 질량을 나타낸다.
실시예 56 내지 61
Figure 112008039750332-PCT00044
Figure 112008039750332-PCT00045
실시예 62 내지 88
파트 A
DMF(100 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(32 g, 130 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(27.5 ㎖, 198 몰)을 가하고, 3-아미노-1-프로판올(11.9 g, 158 밀리몰)을 서서히 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 가하고 2 시간 동안 교반하고 다시 0 ℃로 냉각시켰다. 물(300 ㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 고체가 존재하였으며 이를 여과에 의해 단리하고 물로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 황색 및 오렌지색 고체로서 3-[(2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-일)아미노]프로판-1-올 34.5 g을 제공하였다.
파트 B
실시예 1의 파트 B의 방법을 사용하여 3-[(2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-일)아미노]프로판-1-올(10.0 g, 35.5 밀리몰)을 수소화하였으나, 단 상기 반응을 1 시간 후에 멈추고, 황산 마그네슘을 여과 전에 상기 혼합물에 가하였다. 3-[(3-아미노-2-클로로퀴놀린-4-일)아미노]프로판-1-올(10 g)을 호박색 오일로서 단리하여 별도의 실험에서 제조한 물질과 합하였다.
파트 C
1,1'-카보닐다이이미다졸(25 g, 155 밀리몰)을 THF(140 ㎖) 중의 3-[(3-아미노-2-클로로퀴놀린-4-일)아미노]프로판-1-올(26 g, 0.010 몰)의 용액에 가하고 상기 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가로 1,1'-카보닐다이이미다졸(25 g) 및 피리딘(50 ㎖)을 가하고, 상기 반응물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 상기 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 물(300 ㎖)을 가하였다. 생성 혼합물을 30 분간 교반하고, 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리하고 물로 세척하여 백색 고체로서 3-(4-클로로-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필 1H-이미다졸-1-카복실레이트 38 g을 제공하였다.
파트 D
수성 수산화 나트륨(2N 700 ㎖)을 메탄올(100 ㎖) 중의 3-(4-클로로-2-하이 드록시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로필 1H-이미다졸-1-카복실레이트(38 g, 0.010 몰)의 교반된 현탁액에 가하고, 생성 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 10% w/w 수성 시트르산을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 침전물이 형성되었으며, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리하고 아세토나이트릴로 세척하여 4-클로로-1-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 24 g을 제공하였다.
파트 E
옥시 염화 인(III)(7.9 g, 52 밀리몰)을 DMF(150 ㎖) 중의 4-클로로-1-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(12 g, 43 밀리몰)의 교반된 용액에 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 분석은 출발 물질의 존재를 가리켰으며, 추가의 옥시염화 인(III)(7.9 g)을 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 대략 0 ℃로 냉각시켰다. 물(300 ㎖)을 서서히 가하고, 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 수 분간 교반하고, 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물 및 다이에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 4-클로로-1-(3-클로로프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 8.2 g을 제공하였다.
파트 F
4-클로로-1-(3-클로로프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(2.6 g, 8.8 밀리몰) 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 65 ㎖)를 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 오븐에서 150 ℃에서 4일간 가열하고, 냉각시키고 감압 하에서 농축시 켰다. 조 생성물을 실리카젤 상에서 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 20% 메탄올로 용출)에 의해 정제시켰다. 생성 고체(2 g)를 고온 에탄올로 연마하고, 여과에 의해 수거하고, 다이에틸 에테르로 세척하여 4-아미노-1-(3-아미노프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 1.24 g을 제공하였다.
파트 G
하기 표에 나타낸 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 아이소시아네이트, 또는 카보닐 클로라이드(0.11 몰, 1.1 당량)를 DMA(1 ㎖) 중의 4-아미노-1-(3-아미노프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(25.8 ㎎, 0.100 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(42 ㎕, 0.24 밀리몰)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 이어서 상기 튜브를 캡핑하고 실온에서 밤새 와동시켰다. 2 방울의 물을 상기 시험 튜브에 가하고, 용매를 진공 원심분리에 의해 제거하였다. 상기 화합물들을 실시예 8 내지 55에 개시된 방법에 따라 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 하기 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성 화합물의 구조, 및 상기 단리된 트라이플루오로아세테이트 염에 대해 관찰된 정확한 질량을 나타낸다.
실시예 62 내지 88
Figure 112008039750332-PCT00046
Figure 112008039750332-PCT00047
Figure 112008039750332-PCT00048
Figure 112008039750332-PCT00049
실시예 89 내지 129
파트 A
트라이에틸아민(31 g, 0.31 몰)을 무수 DMF(400 ㎖) 중의 2,4-다이클로로-3-나이트로퀴놀린(90% 순수한 물질 50 g)의 용액에 가하였다. 4-아미노-1-부탄올(21 ㎖, 0.23 몰)을 10 분의 기간에 걸쳐 나누어 가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 탈이온수(1.5 L)와 에틸 아세테이트(800 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과에 의해 수거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 고체를 제공하였다. 상기 두 고체를 진공 하에서 건조시켜 4-(2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-일아미노)부탄-1-올 44.34 g을 제공하였다.
파트 B
트라이에틸아민(83 ㎖, 0.60 몰)을 4-(2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-일아미노)부탄-1-올(44.34 g, 149.9 밀리몰)의 용액에 가하였다. DMF(60 ㎖) 중의 3급- 부틸다이메틸실릴 클로라이드(톨루엔 중의 50% w/w 용액 100 g, 0.33 몰)의 용액을 서서히 가하고, 이어서 상기 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가로 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(톨루엔 중의 50% w/w 용액 50 g)를 가하고, 상기 반응물을 실온에서 3일간 교반하였다. 추가로 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(톨루엔 중의 50% w/w 용액 100 g, 0.33 몰)를 가하였으며, 상기 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 추가의 트라이에틸아민(83 ㎖, 0.60 몰) 및 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(톨루엔 중의 50% w/w 용액 100 g, 0.33 몰)를 가하고, 상기 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(250 ㎖)에 용해시키고, 생성 용액을 5% w/w 수성 암모늄 클로라이드(3 x 150 ㎖), 포화된 수성 중탄산 나트륨(2 x 150 ㎖), 및 염수(150 ㎖)로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 생성 고체를 진공 하에서 추가로 건조시키고 실리카젤 층(다이클로로메탄으로 용출)에 통과시켜 황색 고체로서 N-[4-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시)부틸]-2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-아민 56.04 g을 제공하였다.
파트 C
실시예 1의 파트 B의 방법을 사용하여 N-[4-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시)부틸]-2-클로로-3-나이트로퀴놀린-4-아민(56.04 g, 136.7 밀리몰)을 수소화하였으나, 단 상기 반응을 3일간 실행하였다. N4-[4-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시)부틸]-2-클 로로퀴놀린-3,4-다이아민(50.96 g)을 녹색을 띤 회색 오일로서 단리하였다.
파트 D
1,1'-카보닐다이이미다졸(32.6 g, 201 밀리몰)을 N4-[4-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시)부틸]-2-클로로퀴놀린-3,4-다이아민(50.96 g, 134.1 밀리몰), THF(250 ㎖), 및 피리딘(250 ㎖)의 용액에 가하고, 상기 반응물을 80 ℃에서 밤새 가열하고 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(600 ㎖)에 용해시키고, 생성 용액을 염수(2 x 400 ㎖) 및 물(2 x 400 ㎖)로 연속적으로 세척하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 생성 고체를 다이에틸 에테르(1 L)로 연마하고, 여과에 의해 수거하고, 다이에틸 에테르(800 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 30 분간 건조시켜 백색 고체로서 1-[4-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시)부틸]-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 28.39 g을 제공하였다.
파트 E
1-[4-(3급-부틸다이메틸실라닐옥시)부틸]-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(5.0 g, 12 밀리몰) 및 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 200 ㎖)를 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 150 ℃ 오븐에서 5일간 가열하고, 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산으로 15 분간 연마하고, 생성 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산(500 ㎖)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 밝은 회색 고체로서 4-아미노-1-(4-하이드록시부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 3.53 g을 제공하였다.
파트 F
염화 티오닐(1.1 ㎖, 15 밀리몰)을 1,2-다이클로로에탄(60 ㎖) 중의 4-아미노-1-(4-하이드록시부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(3.5 g, 13 밀리몰)의 용액에 가하고, 상기 반응물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 고체가 존재하였으며, 이를 여과에 의해 수거하고 다이에틸 에테르(500 내지 600 ㎖)로 세척하여 밝은 회색 고체로서 4-아미노-1-(4-클로로부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 3.24 g을 제공하였다.
파트 G
하기 표에 나타낸 아민(0.15 몰, 1.5 당량)을 DMA(1 ㎖) 중의 4-아미노-1-(4-클로로부틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올(29.1 ㎎, 0.100 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(50.4 ㎕, 0.29 밀리몰)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 이어서 상기 튜브를 캡핑하고 70 ℃에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 분석은 출발 물질의 존재를 가리켰으며, 각 튜브를 85 ℃에서 70 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 원심분리에 의해 제거하였다. 상기 화합물들을 실시예 8 내지 55에 개시된 방법에 따라 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 하기 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성 화합물의 구조, 및 상기 단리된 트라이플루오로아세테이트 염에 대해 관찰된 정확한 질량을 나타낸다.
실시예 89 내지 129
Figure 112008039750332-PCT00050
Figure 112008039750332-PCT00051
Figure 112008039750332-PCT00052
Figure 112008039750332-PCT00053
Figure 112008039750332-PCT00054
실시예 130
2-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
Figure 112008039750332-PCT00055
파트 A
테트라메틸 오쏘카보네이트(1.24 ㎖, 9.3 밀리몰)를 아세트산(8 ㎖) 중의 2-클로로퀴놀린-3,4-다이아민(미국 특허 제 5,756,747 호(Gerster) 실시예 30 참조)(1.5 g, 7.75 밀리몰)의 현탁액에 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 분석은 상기 반응이 완료되지 않았음을 가리켰으며, 추가로 테트라메틸 오쏘카보네이트(0.5 당량)를 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 물(100 ㎖)로 희석하였다. 상기 혼합물을 2N 수성 수산화 나트륨의 첨가에 의해 pH 7로 조절하였다. 다이클로로메탄(100 ㎖)을 상기 혼합물에 가하였으며 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리하여 회색 고체로서 4-클로로-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 1.13 g을 제공하였다.
파트 B
4-클로로-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(700 ㎎)을 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 40 ㎖)가 있는 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 150 ℃에서 24 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시켰다. 내용물을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 먼저 수성 수산화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 0.3:4.7:95의 구배 및 두 번째로 0:0:100 내지 0.2:3.8:96의 구배로 용출시킴)에 의해 2 회 정제시켜 백색 고체로서 2-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 20 ㎎을 제공하였다. 상기 화합물을 실시예 8 내지 55에 개시된 방법에 따라 예비 HPLC에 의해 추가로 정제시켰다. 상기 단리된 트라이플루오로아세테이트 염에 대해 관찰된 정확한 질량(M+H)은 215.0931이었다.
실시예 131
2-에톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
Figure 112008039750332-PCT00056
파트 A
실시예 132의 파트 A에 개시된 방법을 하기와 같이 변경시켜 사용하였다. 테트라에틸 오쏘카보네이트(1.95 ㎖, 9.3 밀리몰)를 테트라메틸 오쏘카보네이트 대신에 사용하였다. 밤새 교반 후 상기 반응이 완료되지 않았을 때, 추가로 테트라에틸 오쏘카보네이트를 가하지 않았으나, 대신에 상기 반응물을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 생성물은 다이클로로메탄을 첨가했을 때 침전되지 않았으며, 상기 다이클로로메탄 층을 분리시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 백색 분말로서 4-클로로-2-에톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 720 ㎎을 제공하였다.
파트 B
4-클로로-2-에톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(500 ㎎)을 암모니아(메탄올 중의 7N 용액 40 ㎖)가 있는 고압 용기에 가하고, 상기 용기를 밀봉하고 150 ℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS에 의한 분석은 출발 물질의 존재를 가리켰으며, 상기 반응물을 추가로 4 시간 동안 150 ℃에서 가열하고, 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(실리카 카트리지, 수성 수산 화 암모늄:메탄올:다이클로로메탄 0:0:100 내지 0.4:7.6:92의 구배로 용출시킴)에 의해 2 회 정제시켜 백색 고체로서 2-에톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 52 ㎎을 제공하였다. MS m/z 229.17(M+H)+.
예시적인 화합물
실시예에 상술한 것들 중 일부를 포함하여 몇몇 예시적인 화합물들은 하기 화학식 Ic 및 하기 표에 나타낸 R1a 및 R3a 치환체를 가지며, 이때 하기 표의 각 라인은 화학식 Ic에 부합하여 본 발명의 특정한 실시태양들을 나타낸다.
Figure 112008039750332-PCT00057
R1a R3a
벤질 수소
4-메톡시벤질 수소
1-페닐에틸 수소
피리딘-3-일메틸 수소
테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸 수소
벤질 피리딘-3-일
4-메톡시벤질 피리딘-3-일
1-페닐에틸 피리딘-3-일
피리딘-3-일메틸 피리딘-3-일
테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸 피리딘-3-일
벤질 3-하이드록시페닐
4-메톡시벤질 3-하이드록시페닐
1-페닐에틸 3-하이드록시페닐
피리딘-3-일메틸 3-하이드록시페닐
테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸 3-하이드록시페닐
벤질 4-하이드록시메틸페닐
4-메톡시벤질 4-하이드록시메틸페닐
1-페닐에틸 4-하이드록시메틸페닐
피리딘-3-일메틸 4-하이드록시메틸페닐
테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸 4-하이드록시메틸페닐
벤질 벤질옥시
4-메톡시벤질 벤질옥시
1-페닐에틸 벤질옥시
피리딘-3-일메틸 벤질옥시
테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸 벤질옥시
본 발명의 화합물은 하기 개시하는 방법들 중 하나를 사용하여 시험 시 인간 세포에서 인터페론 α, 또는 인터페론 α 및 종양 괴사 인자 α의 생산을 유도함으로서 사이토카인 생합성을 조절하는 것으로 밝혀졌다.
인간 세포에서 사이토카인 유도
시험관 내 인간 혈액 세포 시스템을 사용하여 사이토카인 유도를 평가한다. 활성은 문헌[Testerman et al., "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372(September, 1995)]에 개시된 바와 같이 배양 배지에 분비된 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α)(각각 IFN-α 및 TNF-α)의 측정에 근거한다.
배양용 혈액 세포 준비
건강한 인간 제공자의 전혈을 정맥 천자하여 EDTA를 함유하는 진공채혈관 또는 주사기에 수거한다. HISTOPAQUE-1077(Sigma, St. Louis, MO) 또는 피콜-플라크 플러스(Ficoll-Plaque Plus)(Amersham Bioscience Piscataway, NJ)를 사용하여 밀도 구배 원심분리하여 말초 혈액 단핵구(PBMC)를 전혈로부터 분리시킨다. 혈액을 둘베코의 포스페이트 완충 염수(DPBS) 또는 행크의 균형 염 용액(HBSS)으로 1:1 희석한다. 한편으로, 전혈을 밀도 구배 매질을 함유하는 애큐스핀(Accuspin)(Sigma) 또는 LeucoSep(Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) 원심분리기 프릿 튜브에 둔다. 상기 PBMC 층을 수거하고 DPBS 또는 HBSS로 2 회 세척하고, RPMI 완전 배지에 4 x 106 세포/㎖의 농도로 재현탁한다. 상기 PBMC 현탁액을 시험 화합물을 함유하는 동일 부피의 RPMI 완전 배지를 함유하는 96 웰 편평 바닥 멸균 조직 배양 플레이트에 가한다.
화합물 준비
상기 화합물들을 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다. 상기 DMSO 농도는 상기 배양 웰에 첨가하기 위해 1%의 최종 농도를 초과하지 않아야 한다. 상기 화합물들을 일반적으로는 30 내지 0.014 μM 범위의 농도로 시험한다. 대조군들은 배지만을 갖는 세포 샘플, DMSO 만(화합물 없음)을 갖는 세포 샘플, 및 기준 화합물을 갖는 세포 샘플을 포함한다.
배양
60 μM의 시험 화합물의 용액을 RPMI 완전 배지를 함유하는 첫 번째 웰에 로 가하고 상기 웰에서 일련의 3 배 희석을 수행한다. 이어서 상기 PBMC 현탁액을 상기 웰에 동 부피로 가하여, 상기 시험 화합물 농도를 목적하는 범위(대개 30 내지 0.014 μM)로 만든다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 2 x 106 세포/㎖이다. 상기 플레이트에 멸균 플라스틱 뚜껑을 덮고, 부드럽게 혼합한 후, 5% 이산화 탄소 분위기 하에 37 ℃에서 18 내지 24 시간 동안 배양한다.
분리
배양한 후, 상기 플레이트를 4 ℃에서 1000 rpm(대략 200 x g)에서 10 분간 원심분리한다. 상기 세포를 함유하지 않는 배양 상등액을 제거하고 멸균 폴리프로필렌 튜브로 옮긴다. 샘플들을 분석 시까지 -30 내지 -70 ℃에서 유지시킨다. 상기 샘플들을 IFN-α의 경우 ELISA에 의해, TNF-α의 경우 IGEN/BioVeris 분석에 의해 분석한다.
인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α) 분석
IFN-α 농도를, 인간 다중 서브타입 비색측정 샌드위치 ELISA(카탈로그 번호 41105)(PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ로부터)에 의해 측정한다. 결과를 pg/㎖로 나타낸다.
상기 TNF-α 농도를 ORIGEN M-시리즈 면역분석에 의해 측정하고 IGEN M-8 분석기(이전에 IGEN International로 알려진 Gaithersburg, MD 소재의 BioVeris Corporation 제품) 상에서 판독한다. 상기 면역분석은 인간 TNF-α 포착 및 검출 항체 쌍(카탈로그 번호 AHC3419 및 AHC3712)(Biosource International, Camarillo, CA)을 사용한다. 결과를 pg/㎖로 나타낸다.
분석 데이터 및 분석
전체적으로, 상기 분석의 데이터 출력은 화합물 농도의 함수(x-축)로서 TNF-α 및 IFN-α의 농도 값(y-축)으로 이루어진다.
상기 데이터의 분석은 2 단계로 이루어진다. 먼저, DMSO 평균값(DMSO 대조용 웰) 또는 실험 배경값(IFN-α의 경우 대개 20 pg/㎖ 및 TNF-α의 경우 40 pg/㎖) 중 보다 큰 것을 각 판독에서 뺀다. 배경값 공제로부터 임의의 음의 값이 생성되는 경우, 상기 판독을 "*"로서 기록하며 신뢰성 있게 검출될 수 없는 것으로 나타낸다. 후속적인 계산 및 통계에서, "*"는 0으로서 처리된다. 두 번째, 모든 배경값 공제된 값들에 단일 조절 비를 곱하여 실험간의 변이성을 감소시킨다. 상기 조절 비는 새로운 실험에서의 기준 화합물의 면적을 과거의 61 개 실험(조절되지 않은 판독치)에 근거한 기준 화합물의 예상 면적으로 나눈 값이다. 이는 용량 반응 곡선의 모양을 변화시키지 않고 새로운 데이터에 대한 판독(y-축) 스케일링을 생성시킨다. 상기에서 사용된 기준 화합물은 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-α,α-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 하이드레이트(미국 특허 제 5,352,784 호; 실시예 91)이며 예상 면적은 상기 과거 61 개 실험에서 나온 투여 중간값들의 합이다.
주어진 실험 및 화합물에 대한 배경값-공제되고, 기준 조절된 결과에 근거하여 최소 유효 농도를 계산한다. 상기 최소 유효 농도(μ몰)란, 고정된 농도(IFN-α의 경우 대개 20 pg/㎖ 및 TNF-α의 경우 40 pg/㎖)의 시험된 사이토카인에 대해 반응을 유도하는 시험 화합물의 최저 농도 값이다. 최대 반응이란 상기 용량 반응에서 생성된 사이토카인(pg/㎖)의 최대 량이다.
인간 세포에서 사이토카인 유도(고속 처리 검색법)
고속 처리 검색법을 위해 상술된 인간 세포에서 사이토카인 유도 방법을 하기와 같이 변경하였다.
배양용 혈액 세포 제제
건강한 인간 제공자의 전혈을 정맥 천자하여 EDTA를 함유하는 진공채혈관 또는 주사기에 수거한다. HISTOPAQUE-1077(Sigma, St. Louis, MO) 또는 피콜-플라크 플러스(Ficoll-Plaque Plus)(Amersham Bioscience Piscataway, NJ)를 사용하여 밀도 구배 원심분리하여 말초 혈액 단핵구(PBMC)를 전혈로부터 분리시킨다. 전혈을 밀도 구배 매질을 함유하는 애큐스핀(Accuspin)(Sigma) 또는 LeucoSep(Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) 원심분리기 프릿 튜브에 둔다. 상기 PBMC 층을 수거하고, DPBS 또는 HBSS로 2 회 세척하고, RPMI 완전 배지(최종 세포 밀도의 2 배)에 4 x 106 세포/㎖가 되도록 재현탁시킨다. 상기 PBMC 현탁액을 96 웰 편평 바닥 멸균 조직 배양 플레이트에 가한다.
화합물 준비
상기 화합물을 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다. 상기 화합물을 일반적으로는 30 내지 0.014 μM 범위의 농도에서 시험한다. 대조군들은, 각각의 플레이트 상에 배지만 갖는 세포 샘플, DMSO 만(화합물 없음)을 갖는 세포 샘플, 및 기준 화합물인 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-α,α-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 하이드레이트(미국 특허 제 5,352,784 호; 실시예 91)를 갖는 세포 샘플을 포함한다. 7.5 mM의 상기 시험 화합물의 용액을 투여 플레이트의 첫 번째 웰에 가하고, 7개의 후속적인 DMSO 중의 농도를 위해 일련의 3배 희석을 실시한다. 이어서 최종 시험 농도 범위보다 2 배 높은(60 내지 0.028 μM) 최종 화합물 농도에 도달하도록 RPMI 완전 배지를 상기 시험 화합물 희석물에 가한다.
배양
이어서 화합물 용액을 PBMC 현탁액을 함유하는 웰에 가하여 상기 시험 화합물 농도를 목적하는 범위(대개 30 내지 0.014 μM)로 만들고 상기 DMSO 농도는 0.4%로 만든다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 2 x 106 세포/㎖이다. 상기 플레이트에 멸균 플라스틱 뚜껑을 덮고, 부드럽게 혼합하고, 이어서 5% 이산화 탄소 분위기 하에 37 ℃에서 18 내지 24 시간 동안 배양한다.
분리
배양한 후, 상기 플레이트를 4 ℃에서 1000 rpm(대략 200 x g)에서 10 분간 원심분리한다. 4-플렉스 휴먼 패널 MSD MULTI-SPOT 96-웰 플레이트는 메소스케일 디스커버리 인코포레이티드(MesoScale Discovery, Inc.)(MSD, Gaithersburg, MD)의 적합한 포착 항체로 예비 코팅된다. 세포를 함유하지 않는 배양 상등액을 제거하고 MSD 플레이트로 옮긴다. 전형적으로는 신선한 샘플을 시험하지만, 이들 샘플을 분석시까지 -30 내지 -70 ℃에서 유지시킬 수도 있다.
인터페론-α 및 종양 괴사 인자-α 분석
MSD MULTI-SPOT 플레이트는 각각의 웰 내에 특정 스폿 상에 예비 코팅된 인간 TNF-α 및 인간 IFN-α에 대한 포착 항체를 함유한다. 각각의 웰은 4 개의 스폿, 즉 하나의 인간 TNF-α 포착 항체(MSD) 스폿, 하나의 인간 IFN-α 포착 항체(PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ) 스폿, 및 2 개의 불활성 소 혈청 알부민 스폿을 함유한다. 상기 인간 TNF-α 포착 및 검출 항체 쌍은 메소스케일 디스커버리의 제품이다. 인간 IFN-α 다중 서브타입 항체(PBL Biomedical Laboratories)는 IFN-αF(IFNA21)를 제외한 모든 IFN-α 서브유형들을 포착한다. 표준물은 재조합 인간 TNF-α(R&D Systems, Minneapolis, MN) 및 IFN-α(PBL Biomedical Laboratories)로 이루어진다. 샘플 및 별도의 표준들을 분석 시에 각 MSD 플레이트에 가한다. 2 개의 인간 IFN-α 검출 항체(Cat. Nos. 21112 & 21100, PBL)를 서로 2:1 비(중량:중량)로 사용하여 IFN-α 농도를 측정한다. 상기 사이토카인 특이적 검출 항체를 SULFO-TAG 시약(MSD)으로 표지한다. 상기 SULFO-TAG 표지된 검출 항체를 상기 웰에 가한 후에, 각 웰의 전기화학발광 수준을 MSD's SECTOR HTS READER를 사용하여 판독한다. 결과를 공지된 사이토카인 표준을 사용하여 계산 시 pg/㎖로 나타낸다.
분석 데이터 및 분석
전체적으로, 상기 분석의 데이터 출력은 화합물 농도의 함수(x-축)로서 TNF-α 및 IFN-α의 농도 값(y-축)으로 이루어진다.
동일한 실험 내에서 관련된 플레이트 간의 변이성을 감소시키기기 위해 주어진 실험 내에서 플레이트 방식 스케일링을 수행한다. 먼저, DMSO 중간값(DMSO 대조용 웰) 또는 실험 배경값(IFN-α의 경우 대개 20 pg/㎖ 및 TNF-α의 경우 40 pg/㎖) 중 보다 큰 것을 각 판독에서 뺀다. 배경값 공제로부터 생성될 수 있는 음의 값을 0으로 한다. 주어진 실험 내의 각 플레이트는 대조군으로서 작용하는 기준 화합물을 갖는다. 상기 대조군을 사용하여 상기 분석에서 모든 플레이트에 걸쳐 있는 곡선 아래의 예상 면적 중간값을 계산한다. 플레이트 방식 스케일링 인자를, 각 플레이트에 대해 전체 실험에 대한 예상 면적 중간값에 대한 상기 특정 플레이트 상의 기준 화합물의 면적의 비로서 계산한다. 이어서 각 플레이트에서 나온 데이터에, 모든 플레이트에 대한 플레이트 방식의 스케일링 인자를 곱한다. 오직 0.5 내지 2.0(2 개의 사이토카인 IFN-α, TNF-α에 대한 것)의 스케일링 인자를 갖는 플레이트에서 나온 데이터만을 기록한다. 상기 언급한 간격 밖의 스케일링 인자를 갖는 플레이트에서 나온 데이터는 상기 데이터가 상기 언급한 간격 내의 스케일링 인자를 가질 때까지 재시험한다. 상기 방법은 상기 곡선의 모양을 변화시키지 않고 y-값의 스케일링을 생성시킨다. 상기 사용된 기준 화합물은 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-α,α-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 하이드레이트(미국 특허 제 5,352,784 호; 실시예 91)이다. 상기 예상 면적 중간값은 주어진 실험의 일부인 모든 플레이트에 걸친 면적 중간값이다.
또한 실험 간 변이성(수 회 실험에 걸친)을 감소시키기 위해 두 번째 스케일링을 수행할 수 있다. 모든 배경값 공제된 값들에 단일 조절 비를 곱하여 실험 간 의 변이성을 감소시킨다. 상기 조절비는, 새로운 실험에서의 기준 화합물의 면적을 선행 실험(조절되지 않은 판독치)의 평균에 근거한 기준 화합물의 예상 면적으로 나눈 값이다. 이는 용량 반응 곡선의 모양을 변화시키지 않고 새로운 데이터에 대한 판독(y-축) 스케일링을 생성시킨다. 상기 사용된 기준 화합물은 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-α,α-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 하이드레이트(미국 특허 제 5,352,784 호; 실시예 91)이며 예상 면적은 상기 선행 실험에서 나온 용량 중간값들의 합이다.
주어진 실험 및 화합물에 대해 배경값-공제되고, 기준 조절된 결과를 근거로 최소 유효 농도를 계산한다. 상기 최소 유효 농도(μ몰)는 고정된 농도(IFN-α의 경우 대개 20 pg/㎖ 및 TNF-α의 경우 40 pg/㎖)의 시험 사이토카인에 대해 반응을 유도하는 시험 화합물의 최저 농도 값이다. 최대 반응은 상기 용량 반응에서 생성된 사이토카인(pg/㎖)의 최대 량이다.
본 발명에 인용된 특허, 특허 문헌 및 공보들의 전체 내용은, 이들 각각이 개별적으로 인용된 것처럼 그 전체 내용이 본 발명에 참고로 인용되어 있다. 본 발명의 범위 및 진의로부터 벗어나지 않은 본 발명에 대한 다양한 변경 및 변화들은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 본 발명은 본 발명에 나타낸 예시적인 실시태양 및 실시예들에 의해 과도하게 제한되지 않으며, 상기와 같은 실시예 및 실시태양들은 단지 예로서 제공된 것이며, 본 발명의 범위는 하기 개시된 청구범위에 의해서만 한정되고자 한다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008039750332-PCT00058
    상기 식에서,
    R2는 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시C2 - 4알킬레닐 및 C1 - 4알콕시C2 - 4알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 및 -N(R9)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    R1은 수소, -CH(R11)-Ar, -CH(R11)-Ar'-R4, -CH(R11)-Ar'-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-R5, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5, -X1-Het 및 -X1-N(R8)-Q-R4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Ar은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 메틸렌다이옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    Ar'는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    Het는 비 치환되거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 하이드록시알킬렌옥시알킬레닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 헤테로사이클릴이고;
    X1은 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단되는 C1 - 6알킬렌이고;
    R11은 수소 및 C1 - 3알킬렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, 및 -Z-X-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    m은 0 또는 1이나, 단 m이 1인 경우, n은 0 또는 1이고;
    X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹은 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의로 중단되거 나 종결될 수 있고 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단될 수 있으며;
    Y는
    Figure 112008039750332-PCT00059
    Figure 112008039750332-PCT00060
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
    R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로사이클릴 그룹은 비 치환되거나 알킬; 알콕시; 하이드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 나이트로; 하이드록시; 머캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로사이클릴; 아미노; 알킬아미노; 다이알킬아미노; (다이알킬아미노)알킬렌옥시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로사이클릴의 경우, 옥소로 치환될 수 있으며;
    R5는
    Figure 112008039750332-PCT00061
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R6은 =O 및 =S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R7은 C2 - 7알킬렌이고;
    R8은 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, 하이드록시-C1 - 10알킬레닐, C1 - 10알콕시-C1 - 10 알킬레닐, 아릴-C1 - 10알킬레닐 및 헤테로아릴-C1 - 10알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R10은 C3 - 8알킬렌이고;
    A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    A'는 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a + b는 ≤7이다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 II
    Figure 112008039750332-PCT00062
    상기 식에서,
    G1은 -C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R")R', -C(=NY')-R', -CH(OH)-C(O)-OY', -CH(OC1 - 4알킬)Y0, -CH2Y1 및 -CH(CH3)Y1로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R' 및 R"는 독립적으로 C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 카복시, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬레닐, 헤테로아릴-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으나, 단 R"는 또한 수소일 수 있고;
    α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실 그룹이고;
    Y'는 수소, C1 - 6알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Y0는 C1 - 6알킬, 카복시-C1 - 6알킬레닐, 아미노-C1 - 4알킬레닐, 모노-N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 4알킬레닐 및 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 4알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Y1은 모노-N-C1 - 6알킬아미노, 다이-N,N-C1 - 6알킬아미노, 모폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 4-C1 - 4알킬피페라진-1-일로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시C2 - 4알킬레닐 및 C1 - 4알콕시C2 - 4알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 및 -N(R9)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    R1은 수소, -CH(R11)-Ar, -CH(R11)-Ar'-R4, -CH(R11)-Ar'-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-R5, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5, -X1-Het 및 -X1-N(R8)-Q-R4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Ar은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 메틸렌다이옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    Ar'는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    Het는 비 치환되거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 하이드록시알킬렌옥시알킬레닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 헤테로사이클릴이고;
    X1은 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단되는 C1 - 6알킬렌이고;
    R11은 수소 및 C1 - 3알킬렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, 및 -Z-X-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    m은 0 또는 1이나, 단 m이 1인 경우, n은 0 또는 1이고;
    X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹은 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의로 중단되거나 종결될 수 있고 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단될 수 있으며;
    Y는
    Figure 112008039750332-PCT00063
    Figure 112008039750332-PCT00064
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
    R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤 테로아릴레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로사이클릴 그룹은 비 치환되거나 알킬; 알콕시; 하이드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 나이트로; 하이드록시; 머캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로사이클릴; 아미노; 알킬아미노; 다이알킬아미노; (다이알킬아미노)알킬렌옥시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로사이클릴의 경우, 옥소로 치환될 수 있으며;
    R5는
    Figure 112008039750332-PCT00065
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R6은 =O 및 =S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R7은 C2 - 7알킬렌이고;
    R8은 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, 하이드록시-C1 - 10알킬레닐, C1 - 10알콕시-C1 - 10알킬레닐, 아릴-C1 - 10알킬레닐 및 헤테로아릴-C1 - 10알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R10은 C3 - 8알킬렌이고;
    A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    A'는 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a + b는 ≤7이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물 또는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 에틸 또는 프로필이고, R1이 수소인 화합물 또는 염.
  5. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 III
    Figure 112008039750332-PCT00066
    상기 식에서,
    G2는 -X2-C(O)-R', α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -X2-C(O)-O-R', -C(O)-N(R")R' 및 -S(O)2-R'로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    X2는 단일 결합; -CH2-O-; -CH(CH3)-O-; -C(CH3)2-O-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; G2가 -X2-C(O)-O-R'인 경우, -CH2-NH-이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹은 각각 비 치환되거나 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 카복시, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 - 4알킬레닐, 헤테로아릴-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알킬레닐, 할로-C1 - 4알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으나, 단 R"는 또 한 수소일 수 있고;
    α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산으로부터 유도된 α-아미노아실 그룹이고;
    R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 및 -N(R9)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    R1은 수소, -CH(R11)-Ar, -CH(R11)-Ar'-R4, -CH(R11)-Ar'-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4, -CH(R11)-Ar'-R5, -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5, -X1-Het 및 -X1-N(R8)-Q-R4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Ar은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 메틸렌다이옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    Ar'는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 각각 비 치환되거나 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    Het는 비 치환되거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 하이드록시알킬렌옥시알킬레닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 헤테로사이클릴이고;
    X1은 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단되는 C1 - 6알킬렌이고;
    R11은 수소 및 C1 - 3알킬렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, 및 -Z-X-R5로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    m은 0 또는 1이나, 단 m이 1인 경우, n은 0 또는 1이고;
    X는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹은 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의로 중단되거나 종결될 수 있고 하나 이상의 -O- 그룹에 의해 임의로 중단될 수 있으며;
    Y는
    Figure 112008039750332-PCT00067
    Figure 112008039750332-PCT00068
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
    R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤 테로아릴레닐, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬레닐, 아릴옥시알킬레닐, 알킬아릴레닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬레닐, 헤테로아릴옥시알킬레닐, 알킬헤테로아릴레닐, 및 헤테로사이클릴 그룹은 비 치환되거나 알킬; 알콕시; 하이드록시알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 할로겐; 나이트로; 하이드록시; 머캅토; 시아노; 아릴; 아릴옥시; 아릴알킬렌옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴옥시; 헤테로아릴알킬렌옥시; 헤테로사이클릴; 아미노; 알킬아미노; 다이알킬아미노; (다이알킬아미노)알킬렌옥시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로사이클릴의 경우, 옥소로 치환될 수 있으며;
    R5는
    Figure 112008039750332-PCT00069
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R6은 =O 및 =S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R7은 C2 - 7알킬렌이고;
    R8은 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, 하이드록시-C1 - 10알킬레닐, C1 - 10알콕시-C1 - 10알킬레닐, 아릴-C1 - 10알킬레닐 및 헤테로아릴-C1 - 10알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R10은 C3 - 8알킬렌이고;
    A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    A'는 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a + b는 ≤7이다.
  6. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CH(R11)-Ar인 화합물 또는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 벤질, 1-페닐에틸, 및 피리디닐메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 상기 그룹들이 각각 비 치환되거나 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 화합물 또는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 벤질, 4-메톡시벤질, 1-페닐에틸 및 피리딘-3-일메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 염.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4인 화합물 또는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    각각의 R11이 수소이고;
    Ar'가 페닐렌이고;
    -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4에서 Y가 -NHQ-이고, 이때 Q가 -C(O)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-, -S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O- 및 -C(O)-S-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4에서 R4가 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때
    알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 비 치환되거나 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는
    화합물 또는 염.
  11. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5인 화합물 또는 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    각각의 R11이 수소이고;
    Ar'가 페닐렌이고;
    -CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5에서 R5가
    Figure 112008039750332-PCT00070
    이고, 이때 A가 -CH2-, -O- 및 -N(알킬)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, a 및 b가 각각 독립적으로 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    a 및 b가 각각 2인 화합물 또는 염.
  14. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -X1-N(R8)-Q-R4인 화합물 또는 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    X1이 C1 - 4알킬렌이고;
    -X1-N(R8)-Q-R4에서 R8이 수소이고;
    -X1-N(R8)-Q-R4에서 Q가 -C(O)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)- 및 -S(O)2-N(R8)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    -X1-N(R8)-Q-R4에서 R4가 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 비 치환되거나 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는
    화합물 또는 염.
  16. 제 14 항에 있어서,
    X1이 C1 - 4알킬렌이고;
    -X1-N(R8)-Q-R4에서 R8이 C1 - 10알킬 또는 하이드록시-C1 - 10알킬레닐이고;
    -X1-N(R8)-Q-R4에서 Q가 단일 결합이고;
    -X1-N(R8)-Q-R4에서 R4가 알킬, 아릴, 아릴알킬레닐 및 헤테로아릴알킬레닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 알킬이 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는
    화합물 또는 염.
  17. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -X1-Het인 화합물 또는 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아제파닐 및 다이하이드로아이소퀴놀린-(1H)-일로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이들 그룹이 각각 알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 염.
  19. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 테트라하이드로피라닐메틸인 화합물 또는 염.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R1이 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸인 화합물 또는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0이고, R3이 피리딘-3-일, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시메틸페닐 또는 벤질옥시인 화합물 또는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0이고, R3이 7-번 위치에 있는 화합물 또는 염.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0이고, R이 하이드록시인 화합물 또는 염.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m 및 n이 모두 0인 화합물 또는 염.
  25. 4-아미노-1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올, 4-아미노-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올, 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]퀴 놀린-2-올 및 4-아미노-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  26. 화합물 4-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-올 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  28. 동물에게 유효량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제 27 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법.
  29. 동물에게 유효량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제 27 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 방법.
  30. 동물에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제 27 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 바이러스 질병을 치료하는 방법.
  31. 동물에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제 27 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 바이러스 질병을 치료하고; 상기 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 방법.
  32. 동물에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제 27 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 종양 질병을 치료하는 방법.
  33. 동물에게 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제 27 항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 종양 질병을 치료하고; 상기 동물에서 IFN-α의 생합성을 선택적으로 유도하는 방법.
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