ES2981659T3

ES2981659T3 - Compuestos, composiciones y métodos de imidazo[4,5-c]quinolina sustituidos por alquil éter ramificado n-1

Info

Publication number: ES2981659T3
Application number: ES19805753T
Authority: ES
Inventors: George W Griesgraber; Bryon A Merrill; Michael J Rice
Original assignee: Solventum Intellectual Properties Co
Current assignee: Solventum Intellectual Properties Co
Priority date: 2018-11-26
Filing date: 2019-11-11
Publication date: 2024-10-09
Anticipated expiration: 2039-11-11
Also published as: WO2020109898A1; CN113166143A; EP3887369A1; US20210323962A1; CN113166143B; US20240300947A1; US12024514B2; EP3887369B1

Abstract

Se describen compuestos de imidazo[4,5-c]quinolina que tienen un sustituyente que está unido en la posición N-1 por un grupo ramificado, enantiómeros individuales de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos para preparar los compuestos. También se describen métodos de uso de los compuestos como modificadores de la respuesta inmunitaria, para inducir la biosíntesis de citocinas en seres humanos y animales y en el tratamiento de enfermedades que incluyen enfermedades infecciosas y neoplásicas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos, composiciones y métodos de imidazo[4,5-c]quinolina sustituidos por alquil éter ramificado n-1

Antecedentes

Algunos compuestos farmacológicos actúan estimulando determinados aspectos clave del sistema inmunitario, así como suprimiendo otros determinados aspectos (por ejemplo, patentes estadounidenses números 6.039.969 (Tomai y col.) y 6.200.592 (Tomai y col.)). Estos compuestos a veces se denominan modificadores de la respuesta inmunitaria (IRM). Algunos compuestos IRM son útiles para tratar enfermedades virales, neoplasias y enfermedades mediadas por la T<h>2. Algunos compuestos IRM son útiles como adyuvantes de vacunas.

Se han descrito compuestos IRM basados en los siguientes sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos: 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas (por ejemplo, patente estadounidense número 4.689.338 (Gerster)); 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminas (por ejemplo, patente estadounidense número 5.446.153 (Lindstrom y col.)); 1H-imidazo[4,5-c][1,5]nagtiidin-4-aminas (por ejemplo, patente estadounidense número 6.194.425 (Gerster y col.)); tiazolo[4,5-c]quinolona-4-aminas y oxazolo[4,5-c]quinolona-4-aminas (por ejemplo, patente estadounidense número 6.110.929 (Gerster y col.)); 6,7,8,9-1H-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas (por ejemplo, patente estadounidense número 5.352.784 (Nikolaides y col.)); 2H-pirazolo[3,4-c]quinolona-4-aminas (por ejemplo, patente estadounidense número 7.544.697 (Hays y col.)); y 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas N-1 y 2-sustituidas (por ejemplo, patentes estadounidenses números 6.331.539 (Crooks y col.), 6.451.810 (Coleman y col.), 6.664.264 (Dellaria y col.), 8.691.837 (Krepski y col.), 8.088.790 (Kshirsagar y col.), 8.673.932 (Kshirsagar y col.), 8.697.873 (Krepski y col.) y 7.915.281 (Krepski y col.)).

La solicitud de patente WO0246193 describe compuestos de imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen funcionalidad de éter y heterociclilo o heteroarilo en la posición 1 que son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria. Los compuestos y composiciones descritos pueden inducir la biosíntesis de diversas citocinas y son útiles en el tratamiento de afecciones que incluyen enfermedades virales y enfermedades neoplásicas.

La solicitud de patente US2005267145 describe métodos, composiciones farmacéuticas y combinaciones farmacéuticas útiles para tratar el cáncer de pulmón. En general, las composiciones incluyen un inhibidor de la 5-LO en una cantidad eficaz para inhibir la 5-lipoxigenasa en una formulación inhalable. En algunos casos, la formulación puede incluir además un compuesto modificador de la respuesta inmunitaria (IRM). En general, las combinaciones farmacéuticas incluyen un inhibidor de 5-LO y un compuesto IRM en una formulación inhalable.

La solicitud de patente US5389640 describe 1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-aminas 1-sustituidas y 2-sustituidas. Estos compuestos funcionan como agentes antivirales, inducen la biosíntesis del interferón e inhiben la formación de tumores en modelos animales.

Resumen

Compuestos de la siguiente Fórmula (I), sales de los mismos y composiciones que incluyen tales compuestos y sales que pueden ser útiles, por ejemplo, para inducir la biosíntesis de citocinas en seres humanos y animales:

en donde:

n es un número entero de 0 ó 1;

R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo y -C (O) -O-alquilo;

Ri es -X-O-Y donde X es un alquileno C<1-3>e Y es un alquilo C<1-3>;

R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, -CH<2>OCH<3>, -CH<2>OCH<2>CH<3>y -CH<2>CH<2>OCH<3>;

R<3>es un alquilo C<1-4>, R<4>es un alquilo C<1-4>, o R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; y

R<5>es -H, -CH<3>, -F o -OH.

Los compuestos de Fórmula (I), y sus sales, tienen un centro quiral en el grupo ramificado de N-1. Por tanto, los compuestos de Fórmula (I) y las sales de los mismos pueden resolverse y/o sintetizarse usando técnicas y materiales de partida quirales bien conocidos, en compuestos de Fórmulas (II) y (III), y sales de los mismos:

Los compuestos de la invención son compuestos de Fórmula (II) en donde

n es un número entero de 0 ó 1;

R<1>es -X-O-Y donde X es un -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- e Y es un alquilo C<1-3>;

R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o metilo;

R<5>es -H, -CH<3>, -F o -OH.

Los compuestos y sales, tales como las sales farmacéuticamente aceptables, de estos compuestos pueden usarse como modificadores de la respuesta inmunitaria debido a su capacidad para inducir la biosíntesis de citocinas (por ejemplo, inducir la síntesis de al menos una citocina) y de otro modo modular la respuesta inmunitaria cuando se administran a seres humanos o animales. Por tanto, los compuestos y sales de los mismos pueden usarse en el tratamiento de una variedad de afecciones tales como enfermedades virales y tumores que responden a dichos cambios en la respuesta inmunitaria. Los compuestos y sales de los mismos también se pueden usar como adyuvantes de vacunas cuando se administran en combinación con una vacuna.

En la presente memoria, cuando se describen las Fórmulas (I), (II) de la invención y (III), generalmente se supone que tales afirmaciones se refieren a los compuestos así como a sus sales.

Se describen composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto (o sales del mismo, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) de Fórmula (I), tal como un compuesto de Fórmula (II), Fórmula (III) o una combinación de los mismos.

También se describen compuestos para su uso en la inducción de la biosíntesis de citocinas en un humano o animal, tratar una enfermedad viral en un ser humano o animal y tratar una enfermedad neoplásica en un ser humano o animal administrando al ser humano o animal un compuesto de Fórmula (I), tal como un compuesto de Fórmula (II) de la invención, la Fórmula (III), o una combinación de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término “ alquilo” se refiere a un grupo monovalente que es un radical de un alcano e incluye grupos alquilo de cadena lineal, ramificada, cíclica y bicíclica, y combinaciones de los mismos. A menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo contienen normalmente de 1 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquilo contienen de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 9 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 5 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos “ alquilo” incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, t-butilo, isopropilo, n-octilo, n-heptilo, etilhexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo y similares.

El término “ alquileno” se refiere a un grupo divalente que es un radical de un alcano e incluye grupos que son lineales, ramificados, cíclicos, bicíclicos o una combinación de los mismos. A menos que se indique lo contrario, el grupo alquileno tiene normalmente de 1 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquileno tiene de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 9 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 5 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos “ alquileno” incluyen metileno, etileno, propileno, 1,4-butileno, 1,4-ciclohexileno y 1,4-ciclohexildimetileno.

El término “ alcoxilo” se refiere a un grupo monovalente que tiene un grupo oxilo unido directamente a un grupo alquilo.

Los términos “ alquilo C x-y” y “ alcoxilo C x-y” incluyen grupos de cadena lineal, grupos de cadena ramificada, grupos cíclicos y combinaciones de los mismos que tienen de X a Y átomos de carbono. Por ejemplo, un

“ alquilo C<1-5>” incluye grupos alquilo de 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos, 4 carbonos o 5 carbonos. Algunos ejemplos de “ alquilo C<1-5>” incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, pentilos isoméricos, ciclopropilo, ciclopentilo y -CH<2>-ciclopropilo.

La “ sal” de un compuesto incluye sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas en Berge, Stephen M., “ Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, páginas 1-19. Por ejemplo, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de base libre (es decir, uno que no esté en forma de sal) con un ácido inorgánico u orgánico tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico, ácido málico, ácido maleico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tricloroacético cítrico, ácido pamoico, ácido xinafoico, ácido oxálico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen clorhidrato y diclorhidrato.

Tal como se usa en la presente memoria, los “ portadores farmacéuticamente aceptables” incluyen aquellos portadores que pueden administrar cantidades terapéuticamente o profilácticamente eficaces de uno o más de los compuestos o sales de la descripción a un sujeto mediante una vía de administración elegida, son generalmente tolerados por el sujeto y tienen un perfil de toxicidad aceptable (preferiblemente toxicidad mínima o nula a una dosis administrada).

Algunos portadores farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (1990), Mack Publishing Co. y pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica.

La “ cantidad eficaz” (que incluye “ cantidad terapéuticamente eficaz” y “ cantidad profilácticamente eficaz”) se define como una cantidad de compuesto o sal suficiente para inducir un efecto terapéutico o profiláctico, tal como la inducción de citocinas, la inmunomodulación, la actividad antitumoral y/o la actividad antiviral. Dependiendo de la enfermedad o afección, el perfil de citocinas deseado y/o el nivel aceptable de efectos secundarios, la cantidad eficaz puede variar. Por ejemplo, se puede usar una pequeña cantidad de un compuesto o sal muy activo, o una gran cantidad de un compuesto o sal de baja actividad, para evitar efectos secundarios indeseables.

“Tratar” y “ tratamiento”, así como sus variaciones, se refieren a reducir, limitar la progresión, mejorar, prevenir o resolver en cualquier medida los síntomas o signos relacionados con una afección.

“ Mejorar” y “ que mejora” se refiere a cualquier reducción en el alcance, la gravedad, la frecuencia y/o la probabilidad de un síntoma o característica clínica de una enfermedad o afección en particular.

“Antígeno” se refiere a cualquier sustancia a la que un anticuerpo pueda unirse de una manera que sea inmunoespecífica hasta cierto punto.

En la presente memoria, el término “ comprende” y las variaciones del mismo no tienen un significado limitativo cuando estos términos aparecen en la descripción y las reivindicaciones. Se entenderá que dichos términos implican la inclusión de una etapa o elemento o grupo de etapas o elementos establecidos, pero no la exclusión de cualquier otra etapa o elemento o grupo de etapas o elementos. Por “ que consiste en” se entiende que incluye, y se limita a, lo que siga a la frase “ que consiste en”. Por tanto, la frase “ que consiste en” indica que los elementos enumerados son obligatorios u obligatorios y que no pueden estar presentes otros elementos. Por “ que consiste esencialmente en” se entiende que incluye cualquier elemento enumerado después de la frase y se limita a otros elementos que no interfieran ni contribuyan a la actividad o acción especificada en la descripción de los elementos enumerados. Por tanto, la frase “ que consiste esencialmente en” indica que los elementos enumerados son obligatorios u obligatorios, pero que otros elementos son opcionales y pueden o no estar presentes dependiendo de si afectan materialmente a la actividad o acción de los elementos enumerados. Se considera que cualquiera de los elementos o combinaciones de elementos que se citan en esta memoria descriptiva en un lenguaje abierto (por ejemplo, comprende y derivados del mismo) se recita adicionalmente en un lenguaje cerrado (por ejemplo, consiste y derivados del mismo) y en un lenguaje parcialmente cerrado (por ejemplo, consiste esencialmente y sus derivados).

Las palabras “ preferido” y “ preferiblemente” se refieren a realizaciones de la descripción que pueden ofrecer ciertos beneficios, en determinadas circunstancias. Sin embargo, también se pueden preferir otras reivindicaciones, en las mismas circunstancias o en otras. Además, la enumeración de una o más reivindicaciones preferidas no implica que otras reivindicaciones no sean útiles y no pretende excluir otras reivindicaciones del alcance de la descripción.

En esta solicitud, términos como “ un”, “ una” y “ el/la” no pretenden referirse solo a una entidad singular, sino que incluyen la clase general de la que se puede usar un ejemplo específico a modo ilustrativo. Los términos “ un”, “ una” y “ el/la” se usan indistintamente con el término “ al menos uno”. Las frases “ al menos uno de” y “ comprende al menos uno de” seguidas de una lista se refieren a cualquiera de los elementos de la lista y a cualquier combinación de dos o más elementos de la lista.

Tal como se usa en la presente memoria, el término “ o” se emplea generalmente en su sentido habitual, incluyendo “y/o”, a menos que el contenido indique claramente lo contrario.

El término “ y/o” significa uno o todos los elementos listados o una combinación de dos o más de los elementos listados.

También en este caso, se supone que todos los números están modificados por el término “ aproximadamente” y, en ciertas realizaciones, preferiblemente, por el término “ exactamente”. Tal como se usa en la presente memoria en relación con una cantidad medida, el término “ aproximadamente” se refiere a la variación en la cantidad medida que esperaría el experto en la materia que realiza la medición y ejerce un nivel de cuidado acorde con el objetivo de la medición y la precisión del equipo de medición usado. En este caso, “ hasta” un número (por ejemplo, hasta 50) incluye el número (por ejemplo, 50).

También en la presente memoria, las recitaciones de intervalos numéricos por puntos finales incluyen todos los números incluidos dentro de ese intervalo, así como los puntos finales (por ejemplo, de 1 a 5 incluye 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).

Tal como se usan en la presente memoria, los términos “ temperatura ambiental” o “temperatura ambiente” se refieren a una temperatura de 20 °C a 25 °C o de 22 °C a 25 °C.

El término “ dentro del intervalo” o “ dentro de un intervalo” (y afirmaciones similares) incluye los puntos finales del intervalo establecido.

Las agrupaciones de elementos o realizaciones alternativas descritas en la presente memoria no deben interpretarse como limitaciones. Cada miembro del grupo puede mencionarse y reivindicarse individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran en el mismo. Se prevé que uno o más miembros de un grupo puedan incluirse en un grupo o eliminarse de él por motivos de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produce dicha inclusión o eliminación, se considera que la especificación contiene el grupo modificado, cumpliendo así con la descripción escrita de todos los grupos de Markush utilizados en las reivindicaciones adjuntas.

Cuando un grupo está presente más de una vez en una fórmula descrita en la presente memoria, cada grupo se selecciona “ independientemente”, ya sea que se indique específicamente o no. Por ejemplo, cuando más de un grupo R está presente en una fórmula, cada grupo R se selecciona independientemente.

La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a “ una realización”, “ determinadas realizaciones” o “ algunas realizaciones”, etc., significa que una característica, configuración, composición o característica descrita en relación con la realización se incluye en al menos una realización de la invención. Por tanto, la aparición de tales frases en diversos lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refiere necesariamente a la misma realización de la invención. Además, las características, configuraciones, composiciones o características pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

El resumen anterior de la presente descripción no pretende describir cada realización descrita o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue ejemplifica más particularmente las realizaciones ilustrativas. En varios lugares a lo largo de la solicitud se proporcionan directrices mediante listas de ejemplos, cuyos ejemplos pueden usarse en diversas combinaciones. En cada caso, la lista enumerada sirve sólo como un grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva. Por tanto, el alcance de la presente descripción no debe limitarse a las estructuras ilustrativas específicas descritas en la presente memoria, sino que se extiende al menos a las estructuras descritas por el lenguaje de las reivindicaciones y los equivalentes de esas estructuras. Cualquiera de los elementos que se citan positivamente en esta especificación como alternativas puede incluirse explícitamente en las reivindicaciones o excluirse de las reivindicaciones, en cualquier combinación que se desee. Si bien es posible que en la presente memoria se hayan discutido varias teorías y posibles mecanismos, en ningún caso tales discusiones deberían servir para limitar el objeto reivindicable.

Descripción detallada de las realizaciones ilustrativas

Esta descripción describe compuestos (y sales de los mismos) de la siguiente Fórmula (I):

en donde:

n es un número entero de 0 ó 1;

Ri es -X-O-Y donde X es un alquileno C<1-3>e Y es un alquilo C<1-3>;

R<5>es -H, -CH<3>, -F o -OH.

Los compuestos de la invención son compuestos de Fórmula (II) en donde

n es un número entero de 0 ó 1;

R<1>es -X-O-Y donde X es un -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- e Y es un alquilo C<1-3>;

R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o metilo;

R<5>es -H, -CH<3>, -F o -OH.

Dependiendo de la enfermedad o afección, el perfil de citocinas deseado y/o el nivel aceptable de efectos secundarios, un compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, puede ser más deseable que otro compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo. En general, sería deseable un compuesto o una sal más activos de Fórmula (II) para su uso en el tratamiento de una enfermedad viral, por ejemplo, mientras que un compuesto menos activo de Fórmula (I), o una sal del mismo, se puede usar en determinadas situaciones, por ejemplo, para evitar efectos secundarios indeseables y/o para tratar áreas sensibles (por ejemplo, membranas mucosas). Los compuestos o sales de los mismos que son inactivos para la producción de citocinas (por ejemplo, el compuesto del ejemplo 6) pueden ser adecuados en el tratamiento, por ejemplo, de afecciones autoinmunes como resultado de la inhibición de la biosíntesis de citocinas. En algunas realizaciones de Fórmula (II), R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-12>, alcoxilo C<1-12>y -C(O)-O-alquilo C<1-10>. En algunas realizaciones de Fórmulas (I), (II) y (III), R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-7>, alcoxilo C<1-7>y -C(O)-O-alquilo C<1-5>. En algunas realizaciones de Fórmulas (I), (II) y (III), R se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, F y Cl. En algunas realizaciones de Fórmulas (I), (II) y (III), R se selecciona del grupo que consiste en F y Cl.

En algunas realizaciones de Fórmula (II) n es 0.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), Y es -CH<3>o

-CH<2>CH<3>.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<3>es un alquilo C<1-4>. En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<3>es metilo o etilo. En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<4>es un alquilo C<1-4>. En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<4>es metilo o etilo. En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<3>y R<4>son cada uno metilo. En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<3>y R<4>son cada uno etilo.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo. En algunas realizaciones de Fórmulas (II), R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono. En algunas realizaciones de Fórmulas (II), R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene un átomo de oxígeno en el anillo.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<5>es -H, -CH<3>o -OH.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R<3>es un alquilo C<1-4>; R<4>es un alquilo C<1-4>; R<5>es -H, -CH3 o -OH; y n es 0.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo; R<3>es metilo o etilo; R<4>es metilo o etilo; R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es hidrógeno; R<3>es metilo o etilo; R<4>es metilo o etilo; R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), , R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es hidrógeno; R<3>es metilo o etilo; R<4>es metilo o etilo; R<5>es -OH; y n es 0. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: (3R)-3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 5);

(2R)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-etoxi-3-etil-pentan-3-ol (ejemplo 12);

En algunas realizaciones de Fórmula (II), , R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es hidrógeno; R<3>es metilo o etilo; R<4>es metilo o etilo; R<5>es -CH<3>; y n es 0. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 9); y

1-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 11).

En algunas realizaciones de Fórmula (II), , R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es hidrógeno; R<3>es metilo o etilo; R<4>es metilo o etilo; R<5>es -H; y n es 0. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 1).

En algunas realizaciones de Fórmula (II), Ri es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es metilo; R<3>es metilo o etilo; R<4>es metilo o etilo; y R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), , R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es metilo; R<3>es metilo o etilo; R<4>es metilo o etilo; R<5>es -H; y n es 0. Los ejemplos de tales compuestos incluyen:

1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amina (ejemplo 3).

En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es metilo; R<3>es metilo o etilo; R<4>es metilo o etilo; R<5>es -OH; y n es 0. Un ejemplo de tales compuestos incluye:

(3R)-3-(4-amino-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 7).

En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es hidrógeno; R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.

En algunas realizaciones de Fórmula (II), , R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>o -CH(CH3)- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>es hidrógeno; R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R<5>es -OH; y n es 0. Un ejemplo de tales compuestos incluye:

1-[(1R)-1-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-etoxi-etil]ciclopentanol (ejemplo 14).

En algunas realizaciones de Fórmula (II), el compuesto está presente en forma de una sal. La sal es normalmente una sal farmacéuticamente aceptable. Lo más común es que la sal sea una sal de clorhidrato.

En algunas realizaciones, están presentes mezclas de compuestos enantioméricos, o sales de los mismos, de Fórmulas (II) de la invención y (III).

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 80 % de exceso enantiomérico (80 % ee). La pureza enantiomérica de un compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, es relativa a un compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 90 % de exceso enantiomérico (90 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 95 % de exceso enantiomérico (95 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 97 % de exceso enantiomérico (97 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 98 % de exceso enantiomérico (98 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 99 % de exceso enantiomérico (99 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 99,5 % de exceso enantiomérico (99,5 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 99,8 % de exceso enantiomérico (99,8 % ee).

El compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 80 % de exceso enantiomérico (80 % ee). La pureza enantiomérica de un compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, es relativa a un compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 90 % de exceso enantiomérico (90 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 95 % de exceso enantiomérico (95 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 97 % de exceso enantiomérico (97 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 98 % de exceso enantiomérico (98 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 99 % de exceso enantiomérico (99 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 99,5 % de exceso enantiomérico (99,5 % ee). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III), o una sal del mismo, tiene una pureza enantiomérica de al menos un 99,8 % de exceso enantiomérico (99,8 % ee).

Los compuestos a modo de ejemplo de Fórmulas (I), (II) y (III) se presentan en las tablas 1-21. En las tablas 1-21, cada fila representa un compuesto específico con n, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>definidos.

Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5

Tabla 6

Tabla 7

Tabla 8

Tabla 9 (no según la invención)

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 12 (no según la invención)

Tabla 13

Tabla 14

La tabla 15 no según la invención

Tabla 16

Tabla 17

La tabla 18 no según la invención

Tabla 19

Tabla 20

La tabla 21 no según la invención

La descripción proporciona un compuesto de Fórmula (II) para su uso en la inducción de la biosíntesis de citocinas en un ser humano o animal mediante la administración al ser humano o animal de una cantidad eficaz de un compuesto o sal seleccionado del grupo que consiste en cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (II).

La descripción proporciona un compuesto de Fórmula (II) para su uso en la inducción de la biosíntesis de IFN-alfa en un ser humano o animal mediante la administración al ser humano o animal de una cantidad eficaz de un compuesto o sal seleccionado de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (II).

La descripción proporciona un compuesto de Fórmula (II) para su uso en la inducción de la biosíntesis de IFN-gamma en un ser humano o animal mediante la administración al ser humano o animal de una cantidad eficaz de un compuesto o sal seleccionado de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (II).

La descripción proporciona un compuesto de Fórmula (II) para su uso en la inducción de la biosíntesis de TNF-alfa en un ser humano o animal mediante la administración al ser humano o animal de una cantidad eficaz de un compuesto o sal seleccionado de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (II).

La descripción proporciona un compuesto de Fórmula (II) para su uso en el tratamiento de una enfermedad viral en un ser humano o animal mediante la administración al ser humano o animal de una cantidad eficaz de un compuesto o sal seleccionado de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (II).

La descripción proporciona un compuesto de Fórmula (II) para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un ser humano o animal mediante la administración al ser humano o animal de una cantidad eficaz de un compuesto o sal seleccionado de cualquiera de las realizaciones anteriores de Fórmula (II).

Los compuestos, y las sales de los mismos, de la descripción se pueden sintetizar mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente memoria. Los materiales de partida están generalmente disponibles en fuentes comerciales tales como Sigma-Aldrich Company (St. Louis, MO) o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, se preparan mediante los métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-26, Wiley, Nueva York); Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1-6, Pergamon Press, Oxford, Inglaterra, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, Inglaterra, (1991); o Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlín, Alemania, incluidos los suplementos (también disponibles en la base de datos en línea de Beilstein).

Los compuestos de la descripción se pueden preparar, por ejemplo, según los esquemas de reacción I, II y III, en los que R, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, X, Y y n son como se han descrito anteriormente. En la etapa (1) del esquema de reacción I, un ácido carboxílico sustituido con amino de Fórmula IV se puede hacer reaccionar con yodo y borohidruro de sodio en un disolvente de éter para proporcionar el compuesto de Fórmula V. El designador 'm' puede ser 0, 1 ó 2. Cuando m = 0, el compuesto de Fórmula IV es un ácido alfa-amino carboxílico (por ejemplo, valina o terc-leucina). Cuando m = 1, el grupo de enlace alquilo resultante puede estar no sustituido o sustituido con un grupo metilo. En algunos casos, los compuestos de Fórmula V están disponibles comercialmente (por ejemplo, valinol), lo que elimina la necesidad de la etapa (1). En la etapa (2), la amina primaria de Fórmula V se puede hacer reaccionar con dicarbonato de di-tercbutilo [Boc<2>O] y trietilamina para proporcionar el compuesto amínico protegido con Boc de Fórmula VI.

El grupo alcohol del compuesto de Fórmula VI se puede hacer reaccionar en la etapa (3) con hidróxido de sodio y un sulfato de dialquilo (tal como, por ejemplo, sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo) para proporcionar el alquil éter de Fórmula VII. Alternativamente, el grupo alcohol del compuesto de Fórmula VI se puede hacer reaccionar en la etapa (3) con una base (por ejemplo hidruro de sodio) y un haluro de alquilo para proporcionar el alquil éter de Fórmula VII (Liu, Y., y col., Organic Process Research & Development, 2014, 18, páginas 1142-1144). El grupo protector amino Boc en el compuesto de Fórmula VII se puede eliminar en la etapa (4) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula VII con ácido clorhídrico en un disolvente alcohólico (por ejemplo, metanol o etanol) para proporcionar el compuesto amínico primario de Fórmula VIII. Con frecuencia es conveniente aislar el compuesto de Fórmula VIII en forma de una sal de clorhidrato.

Esquema de reacción 1

En el esquema de reacción II, una 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula IX se hace reaccionar en la etapa (5) con el compuesto de Fórmula VIII para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de Fórmula X. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo la amina de Fórmula VIII a una solución de Fórmula IX en un disolvente adecuado tal como diclorometano en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina. El compuesto de 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula IX y los análogos sustituidos son compuestos conocidos (véase, por ejemplo, la patente estadounidense número 3.700.674 (Diehl y col.), 5.389.640 (Gerster y col.), 6.110.929 (Gerster y col.), 7.923.560 (Wightman y col.), y las referencias citadas en el mismo). En muchos casos, los análogos sustituidos de Fórmula IX (por ejemplo, n = 1 y R es un grupo halógeno, alcoxilo o benciloxilo) se pueden preparar partiendo de anilinas sustituidas disponibles comercialmente.

En la etapa (6) del esquema de reacción II, el grupo nitro de Fórmula X se puede reducir a un grupo amino. La reducción se puede llevar a cabo en una botella a presión usando hidrógeno, una cantidad catalítica de paladio o platino sobre carbono y un disolvente tal como metanol, acetonitrilo, tolueno o combinaciones de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo con un aparato Parr. Alternativamente, la reducción deseada se puede lograr usando ditionito de sodio y viológeno de dioctilo catalítico en un sistema disolvente bifásico de diclorometano-agua. En la etapa (7) del esquema de reacción II, el compuesto de 3,4-diamina resultante se puede hacer reaccionar con un ácido carboxílico (R<2>CO<2>H) para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula XI. También se pueden usar equivalentes adecuados de ácidos carboxílicos tales como cloruros de acilo, tioésteres y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de modo que proporcione el sustituyente R<2>deseado en un compuesto de Fórmula XI. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto donde R<2>es hidrógeno y el ortovalerato de trimetilo proporcionará un compuesto donde R<2>es n-butilo. La reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o con un disolvente inerte (por ejemplo acetato de etilo o acetato de n-propilo). Opcionalmente, se puede incluir un catalizador tal como clorhidrato de piridina.

En la etapa (8) del esquema de reacción II, la 1H-imidazo[4,5-c]quinoleína de Fórmula XI puede oxidarse para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinoleína-SN-óxido usando un agente oxidante convencional capaz de formar un N-óxido. Preferiblemente, una solución del compuesto de Fórmula XI en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano se hace reaccionar con ácido 3-cloroperbenzoico (MCPBA) a temperatura ambiente.

En la etapa (9) del esquema de reacción II, el compuesto de N-óxido se puede aminar para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula XII. La etapa (9) implica hacer reaccionar el compuesto de N-óxido con un agente acilante y un agente aminante en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo. Los agentes acilantes adecuados incluyen cloruros de alquilo o arilsulfonilo tales como cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de para-toluenosulfonilo. El hidróxido de amonio es un agente aminante adecuado. El compuesto de Fórmula XII se puede aislar opcionalmente como una sal orgánica o inorgánica (por ejemplo, como una sal de HCl). La Fórmula XII es una realización de Fórmula I.

En la etapa (10) del esquema de reacción III, se puede usar una reacción de Grignard para convertir el sustituyente éster metílico del anillo de oxazolina de Fórmula XIII en el alcohol terciario de Fórmula XIV. Los ejemplos de reactivos de Grignard adecuados incluyen bromuro de metil magnesio, bromuro de etilmagnesio, cloruro de n-propilmagnesio y similares. Los compuestos de Fórmulas XIII y XIV se pueden preparar según los procedimientos descritos por Williams, L., y col., Tetrahedron, 1996, 52 (36), páginas 11673-11694. El sustituyente R<6>puede ser un grupo hidrógeno, metilo o etilo. En las realizaciones en las que R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo, entonces el grupo éster metílico del compuesto de Fórmula XIII se puede hacer reaccionar en la etapa (10) con un alquilo (bromuro de bis magnesio) para proporcionar un cicloalcanol de Fórmula XIV (reacción de Grignard). Alternativamente, el compuesto de Fórmula XIII puede hacerse reaccionar en la etapa (10) con al menos 2 equivalentes de un reactivo de Grignard que contiene un grupo alquilo sustituido con vinilo (tal como, por ejemplo, bromuro de alilmagnesio y bromuro de 3-butenilmagnesio) para convertir el grupo éster de ácido carboxílico en un alcohol terciario. Se puede usar una etapa posterior de reacción de metátesis de olefinas de cierre del anillo de Grubb para proporcionar el compuesto de Fórmula XIV en forma de cicloalquenol. El doble enlace en el anillo se puede reducir usando condiciones de hidrogenación (hidrógeno con paladio sobre carbono y un disolvente tal como metanol) para proporcionar un anillo de cicloalcanol saturado.

El tratamiento del compuesto de Fórmula XIV en la etapa (11) con ácido clorhídrico diluido (aproximadamente 1 N) en un disolvente etéreo (tal como tetrahidrofurano) puede proporcionar el compuesto de Fórmula XV. El compuesto de Fórmula XV se puede hacer reaccionar en la etapa (12) con hidróxido de sodio y un sulfato de dialquilo (tal como, por ejemplo, sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo) para proporcionar el alquil éter de Fórmula XVI. Alternativamente, el compuesto de Fórmula XV se puede hacer reaccionar en la etapa (12) con una base (por ejemplo hidruro de sodio) y un haluro de alquilo para proporcionar el alquil éter de Fórmula XVI. El grupo protector amino Boc en el compuesto de Fórmula XVI se puede eliminar en la etapa (13) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula XVI con ácido clorhídrico en un disolvente alcohólico (por ejemplo, metanol o etanol) para proporcionar el compuesto amínico primario de Fórmula XVII. Con frecuencia es conveniente aislar el compuesto de Fórmula XVII en forma de una sal de clorhidrato. El compuesto de Fórmula XVII se puede hacer reaccionar adicionalmente según las etapas (5-9) descritas en el esquema de reacción II para proporcionar compuestos de Fórmula XII en los que R<5>es -OH.

Para los esquemas de reacción I-III, los compuestos se clasifican como racémicos. Se entiende que estos esquemas de reacción también se pueden seguir partiendo de compuestos de alta pureza enantiomérica (por ejemplo, un aminoácido D o L) para preparar los compuestos finales de la descripción con alta pureza enantiomérica.

Alternativamente, se puede usar una mezcla racémica de reactantes o reactantes de baja pureza enantiomérica (por ejemplo, un exceso enantiomérico del 10-70 %) con el producto final aislado como el enantiómero de Fórmula (II) deseado usando cualquier procedimiento adecuado para la resolución de una mezcla de enantiómeros. Un método bien conocido para la resolución de una mezcla de enantiómeros es la HPLC usando una columna con una fase estacionaria quiral (CSP). Otro método estándar para la resolución de una mezcla de enantiómeros implica hacer reaccionar la mezcla con un ácido carboxílico ópticamente puro para formar sales diastereoméricas que pueden separarse fácilmente, por ejemplo, mediante métodos de recristalización o cromatografía. La regeneración de la base libre completa el proceso de resolución. Los ejemplos de agentes de resolución que están disponibles con alta pureza enantiomérica incluyen, pero no se limitan a, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-mandélico, ácido (-)-málico, ácido (+)-alcanfor-10-sulfónico y ácido (+)-2,3-dibenzoiltartárico. Si es necesario, se pueden combinar diferentes tipos de etapas de resolución y se pueden utilizar múltiples etapas de resolución para lograr la pureza enantiomérica deseada. La pureza enantiomérica se representa como el porcentaje de exceso enantiomérico (% ee). Los métodos para la resolución de los isómeros se describen en las referencias: Y. Okamoto, Chemical Society Reviews, 2008, 37, páginas 2593-2608; G. Gubitz, Biopharmaceutics and Drug Disposition, 2001, 22, páginas 291-336; y S. Mane, Analytical Methods, 2016, 8, páginas 7567-7586.

En la preparación de los compuestos, o sales de los mismos, de la descripción, un experto en la materia entiende que puede ser necesario proteger un grupo funcional particular mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales de un compuesto intermedio. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza del grupo funcional particular y de las condiciones de la etapa de reacción particular. Se puede encontrar una revisión de las reacciones para proteger y desproteger los grupos funcionales en P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, EE. UU., 2014.

Se pueden usar métodos y técnicas convencionales de separación y purificación para aislar los compuestos de IRM usados en las composiciones de la descripción. Dichas técnicas pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía en columna usando absorbentes comunes tales como gel de sílice y cromatografía en capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).

El exceso enantiomérico de los compuestos, o sales de los mismos, de la descripción se puede determinar usando ensayos analíticos estándar tales como cromatografía de gases o HPLC con una columna que tiene una fase estacionaria quiral (CSP). Las columnas adecuadas con un CSP están disponibles en Chiral Technologies, Inc., Westchester, PA.

El exceso enantiomérico (% ee) se calcula según la ecuación 1.

El exceso enantiomérico (% ee) se puede calcular a partir de un cromatograma de HPLC quiral comparando las áreas de los picos de las señales del enantiómero principal y del enantiómero secundario según la ecuación 2.

Ecuación 2.

/ Área de pico del \ _ / Área de pico del \

l enantiómero principal/ V enantiómero principal )

Exceso enantiomenco (% ee) = - — ------------------------------- :---------:----------- X 100

( Área de pico del \ _|_ í Área de pico del \ Venantiómero secundario/ Venantiómero secundario/

Los profármacos de los compuestos descritos también se pueden preparar uniendo a los compuestos un grupo funcional que se puede escindir en condiciones fisiológicas. Normalmente, un grupo funcional escindible se escindirá in vivo mediante diversos mecanismos (tal como mediante una transformación química (por ejemplo, hidrólisis) o enzimática) para producir un compuesto de la descripción. T. Higuchi y W. Stella proporcionan una discusión sobre el uso de profármacos. “ Prodrugs as Novel Delivery Systems”, vol. 14 of the ACS Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Composiciones farmacéuticas y actividad biológica

También se contemplan las composiciones farmacéuticas de la descripción. Las composiciones farmacéuticas de la descripción contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de la descripción (descrito en la presente memoria) en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de Fórmula (I), los compuestos de Fórmula (II) de la invención y/o la Fórmula (III), o las sales de los mismos, pueden proporcionarse en cualquier composición farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto (humano o animal) y pueden estar presentes en la composición farmacéutica en cualquier forma adecuada (por ejemplo, como una solución, una suspensión, una emulsión o cualquier forma de una mezcla). La composición farmacéutica se puede formular con cualquier excipiente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el portador farmacéuticamente aceptable comprende agua (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato o solución salina tamponada con citrato). En algunos casos, el portador farmacéuticamente aceptable comprende un aceite (por ejemplo, aceite de maíz, sésamo, semilla de algodón, soja o cártamo). La composición farmacéutica puede incluir además uno o más aditivos que incluyen agentes de suspensión, surfactantes, agentes dispersantes y conservantes (tales como un antioxidante).

En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, los compuestos de Fórmula (II), o sus sales, se pueden incorporar en una formulación dispersa homogéneamente. En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, los compuestos de Fórmula (II) o las sales de los mismos pueden incorporarse en una formulación emulsionada. En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, los compuestos de Fórmula (II) o las sales de los mismos pueden incorporarse en una formulación de aceite en agua. Una formulación de aceite en agua puede comprender un componente oleoso, un componente acuoso y uno o más surfactantes (por ejemplo, formulaciones que comprenden aceite de soja, TWEEN 80, SPAN 85 y solución salina tamponada con fosfato). En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, los compuestos de Fórmula (II) a, o las sales de los mismos, se pueden incorporar en una formulación de liposomas.

En algunos casos, la composición farmacéutica puede comprender además un antígeno en una cantidad eficaz para generar una respuesta inmunitaria contra el antígeno. En algunos casos, el antígeno es una vacuna.

La composición farmacéutica se puede administrar de cualquier manera adecuada (por vía parenteral o no parenteral). En algunos casos, la composición farmacéutica se puede administrar mediante una inyección intradérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa.

En cualquier realización de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (II), el compuesto de Fórmula (II) está presente en la composición en al menos un 80 % de exceso enantiomérico, con respecto al compuesto de Fórmula (III), al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico, al menos un 96 % de exceso enantiomérico, al menos un 96 % de exceso enantiomérico, al menos un 97 % de exceso enantiomérico, al menos Exceso enantiomérico del 98 %, exceso enantiomérico de al menos 99 %, exceso enantiomérico de al menos 99,5 % o exceso enantiomérico de al menos 99,8 %.

En cualquier realización de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (III), el enantiómero opuesto al compuesto de Fórmula (II), está presente en la composición en menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 2,5 %, menos del 2 %, menos del 1,5 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,25 % o menos del 0,1 %.

La cantidad exacta de compuesto o sal usada en una composición farmacéutica de la descripción variará según los factores conocidos por los expertos en la materia, tales como la naturaleza física y química del compuesto o la sal, la naturaleza del portador y el régimen de dosificación previsto.

En algunos casos, la concentración de un compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo en la composición farmacéutica puede ser de al menos 0,0005 mg/ml, al menos 0,001 mg/ml o al menos 0,05 mg/ml. En algunos casos, la concentración de un compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo en la composición farmacéutica puede ser de hasta 2,4 mg/ml, hasta 0,06 mg/ml, hasta 0,01 mg/ml o hasta 0,005 mg/ml.

En algunos casos, las composiciones de la descripción contendrán suficiente principio activo (es decir, compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo) o profármaco para proporcionar al sujeto una dosis de al menos 100 nanogramos por kilogramo (ng/kg), o al menos 10 microgramos por kilogramo (pg/kg), del compuesto o sal. En algunos casos, las composiciones de la descripción contendrán suficiente ingrediente activo (es decir, compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo) o profármaco para proporcionar al sujeto una dosis de hasta 50 miligramos por kilogramo (mg/kg), o hasta 5 mg/kg, del compuesto o sal.

En algunas realizaciones, las composiciones de la descripción contendrán suficiente principio activo (es decir, compuesto de Fórmula (II) o sal del mismo) o profármaco para proporcionar una dosis de, por ejemplo, de 0,01 mg/m2 a 5,0 mg/m2, calculada según el método Dubois, en el que la superficie corporal de un sujeto (m2) se calcula utilizando el peso corporal del sujeto: m2 = (peso kg0425 * altura cm0725) * 0,007184, aunque en algunas realizaciones los métodos pueden llevarse a cabo administrando un compuesto o sal o profármaco en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto o sal o profármaco para proporcionar una dosis de 0,1 mg/m2 a 2,0 mg/m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de 0,4 mg/m2 a 1,2 mg/m2.

Se puede usar una variedad de formas de dosificación para administrar los compuestos o sales de la descripción a un ser humano o animal. Las formas de dosificación que se pueden usar incluyen, por ejemplo, comprimidos, pastillas, cápsulas, formulaciones parenterales, cremas, pomadas, geles tópicos, formulaciones en aerosol, formulaciones líquidas (por ejemplo, formulación acuosa), parches transdérmicos y similares. Estas formas de dosificación se pueden preparar con portadores y aditivos convencionales farmacéuticamente aceptables usando métodos convencionales, que generalmente incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador. Una forma de dosificación preferida tiene uno o más de los compuestos o sales de la descripción disueltos en una formulación acuosa.

Los compuestos o sales descritos en la presente memoria inducen la producción de ciertas citocinas en experimentos realizados según la descripción de los ejemplos. Estos resultados indican que los compuestos o sales son útiles para mejorar la respuesta inmunitaria de varias maneras diferentes, lo que los hace útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos.

Los compuestos o sales descritos en la presente memoria se pueden administrar como el único agente terapéutico en el régimen de tratamiento, o los compuestos o sales descritos en la presente memoria se pueden administrar en combinación con otros agentes activos, incluidos antivirales, antibióticos, proteínas, péptidos, oligonucleótidos, anticuerpos, etc.

Los compuestos o sales descritos en la presente memoria inducen la producción de citocinas (por ejemplo, IFN-alfa, IFN-gamma, TNF-alfa) en experimentos realizados según las pruebas expuestas a continuación. Estos resultados indican que los compuestos de la descripción, o las sales de los mismos, son útiles para activar la respuesta inmunitaria de varias maneras diferentes, lo que los hace útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos. Como tales, los compuestos de la descripción, o sus sales, son agonistas de la biosíntesis y producción de citocinas, particularmente agonistas de la biosíntesis y producción de citocinas de IFN-alfa, IFN-gamma y TNF-alfa.

Se cree que una forma en la que los compuestos o sales de la descripción inducen la producción de citocinas es mediante la activación de los receptores tipo Toll (TLR) en el sistema inmunitario, particularmente el TLR-7 y/o el TLR-8; sin embargo, es posible que intervengan otros mecanismos. Se cree que en las rutas del sistema inmunitario (es decir, los mecanismos) para la inducción de citocinas, los compuestos o sales de la descripción actúan principalmente como agonistas del TLR-7 y/o del TLR-8; sin embargo, pueden estar implicadas otras rutas o actividades.

La administración de los compuestos o sales descritos en la presente memoria puede inducir la producción de interferón alfa (IFN-alfa), interferón gamma (IFN-gamma) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) en las células. Las citocinas cuya biosíntesis puede ser inducida por los compuestos o sales de la descripción incluyen IFN-alfa, IFN-gamma, TNF-alfa y una variedad de otras citocinas. Entre otros efectos, estas citocinas pueden inhibir la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo que los compuestos o sales sean útiles en el tratamiento de enfermedades virales y neoplásicas. Por consiguiente, la descripción proporciona un método para inducir la biosíntesis de citocinas en un ser humano o animal mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o sal de la descripción al ser humano o animal. El ser humano o animal al que se administra el compuesto o la sal para la inducción de la producción de citocinas puede tener una o más enfermedades, trastornos o afecciones que se describen a continuación, por ejemplo, una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica, y la administración del compuesto o la sal puede proporcionar un tratamiento terapéutico. Alternativamente, el compuesto o la sal se puede administrar al ser humano o animal antes de que el ser humano o animal adquiera la enfermedad, de modo que la administración del compuesto o la sal puede proporcionar un tratamiento profiláctico.

Además de la capacidad de inducir la producción de citocinas, los compuestos o sales descritos en la presente memoria pueden afectar a otros aspectos de la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, se puede estimular la actividad de las células asesinas naturales, un efecto que puede deberse a la inducción de citocinas. Los compuestos o sales también pueden activar los macrófagos, que a su vez estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citocinas adicionales. Además, los compuestos o sales pueden provocar la proliferación y diferenciación de los linfocitos B.

Las condiciones para las que los compuestos o sales o composiciones identificados en la presente memoria pueden usarse como tratamiento incluyen, pero no se limitan a:

Enfermedades virales tales como, por ejemplo, enfermedades resultantes de la infección por un adenovirus, un virus del herpes (por ejemplo, el HSV-I, el HSV-II, el CMV o el VZV), un poxvirus (por ejemplo, un ortopoxvirus como la variola o la vacuna, o el molusco contagioso), un picornavirus (por ejemplo, rinovirus o enterovirus), un ortomixovirus (p. ej., virus de la gripe, gripe aviar), un paramixovirus (por ejemplo, el virus paragripal, el virus de las paperas, el virus del sarampión y el virus sincicial respiratorio (RSV)), un coronavirus (por ejemplo, el SARS), un papovavirus (por ejemplo, los virus del papiloma, como los que causan las verrugas genitales, comunes verrugas o verrugas plantares), hepadnavirus (por ejemplo, el virus de la hepatitis B), un flavivirus (por ejemplo, el virus de la hepatitis C o el virus del dengue) o un retrovirus (por ejemplo, un lentivirus como el VIH) y el virus del ébola;

enfermedades neoplásicas como el cáncer de vejiga, la displasia cervical, el cáncer de cuello uterino, la queratosis actínica, el carcinoma basocelular, el linfoma cutáneo de células T, la micosis fungoide, el síndrome de Sezary, el cáncer de cabeza y cuello asociado al VPH (por ejemplo, carcinoma de células escamosas orofaríngeo positivo al VPH), sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células B, leucemia de células pilosas, cáncer de esófago y otros cánceres;

enfermedades atópicas mediadas por Th2, como la dermatitis atópica o el eccema, la eosinofilia, el asma, la alergia, la rinitis alérgica y el síndrome de Omenn;

enfermedades asociadas con la reparación de heridas, tales como, por ejemplo, la inhibición de la formación de queloides y otros tipos de cicatrización (por ejemplo, mejorar la cicatrización de heridas, incluidas las heridas crónicas); y

enfermedades parasitarias que incluyen, pero no se limitan a, malaria, leishmaniosis, criptosporidiosis, toxoplasmosis e infección por tripanosomas.

Además, un compuesto, una sal o una composición farmacéutica descritos en la presente memoria pueden usarse como adyuvante de vacunas para su uso junto con cualquier material que aumente las respuestas inmunitarias humorales y/o mediadas por células, tales como, por ejemplo, los antígenos tumorales (por ejemplo, MAGE-3, NY-ESO-1); inmunógenos vivos virales, bacterianos o parasitarios; inmunógenos virales, protozoarios, fúngicos o bacterianos inactivados; toxoides; toxinas; polisacáridos; proteínas; glicoproteínas; péptidos; vacunas celulares; vacunas de ADN; vacunas autólogas; proteínas recombinantes; y similares.

Los ejemplos de vacunas que pueden beneficiarse del uso de un compuesto, sal o composición identificado en la presente memoria como adyuvante de vacuna incluyen vacuna contra BCG, vacuna contra el cólera, vacuna contra la peste, vacuna contra la fiebre tifoidea, vacuna contra la hepatitis A, vacuna contra la hepatitis B, vacuna contra la hepatitis C, vacuna contra la gripe A, vacuna contra la gripe B, vacuna contra el paludismo, vacuna contra la paragripe, vacuna contra la poliomielitis, vacuna contra la rabia, vacuna contra el sarampión, vacuna contra las paperas, vacuna contra la rubéola, vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna contra el tétanos, vacuna contra la difteria, vacuna contra Hemophilus influenza b, vacuna contra la tuberculosis, vacuna contra el meningococo y el neumococo, vacuna contra el adenovirus, vacuna contra el VIH, vacuna contra la varicela, vacuna contra el citomegalovirus, vacuna contra el dengue, vacuna contra la leucemia felina, vacuna contra la peste aviar, vacuna contra el VHS-1 y el VHS-2, vacuna contra el cólera porcino, vacuna contra la encefalitis japonesa, vacuna contra el virus respiratorio sincicial, vacuna contra el rotavirus, vacuna contra el virus del papiloma, vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna contra el virus del ébola.

Los compuestos, sales o composiciones farmacéuticas identificados en la presente memoria pueden ser particularmente útiles como adyuvantes de vacunas cuando se usan junto con antígenos tumorales asociados con el cáncer colorrectal, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y el melanoma.

Los compuestos, sales o composiciones farmacéuticas identificados en la presente memoria pueden ser particularmente útiles en individuos que tienen una función inmunitaria comprometida. Por ejemplo, los compuestos, sales o composiciones pueden usarse para tratar infecciones oportunistas y tumores que se producen después de la supresión de la inmunidad mediada por células en, por ejemplo, pacientes trasplantados, pacientes con cáncer y pacientes con VIH.

Una o más de las enfermedades o tipos de enfermedades anteriores, por ejemplo, una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica, pueden tratarse en un ser humano o un animal que lo necesite (que tenga la enfermedad) administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición al ser humano o animal.

Un ser humano o un animal también puede vacunarse administrando una cantidad eficaz de un compuesto, sal o composición descritos en la presente memoria como adyuvante de vacuna. En un ejemplo, un método para vacunar a un ser humano o animal incluye administrar una cantidad eficaz de un compuesto, sal o composición descritos en la presente memoria al ser humano o animal como adyuvante de vacuna. El adyuvante de la vacuna se puede coadministrar con el material que aumenta una o más respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células al incluir cada una en la misma composición. Alternativamente, el adyuvante de la vacuna y el material que aumenta las respuestas inmunitarias humorales y/o mediadas por células pueden estar en composiciones separadas.

Los compuestos, sales o composiciones identificados en la presente memoria pueden usarse como adyuvantes vacunales profilácticos o terapéuticos en aplicaciones veterinarias. Los compuestos, sales o composiciones identificados en la presente memoria pueden administrarse, por ejemplo, a cerdos, caballos, vacas, ovejas, perros, gatos, aves de corral (tales como pollos o pavos), etc.

Los compuestos o sales o composiciones identificados en la presente memoria pueden ser particularmente útiles cuando se administra una cantidad eficaz a un ser humano o animal para tratar el cáncer de vejiga, la displasia cervical, la queratosis actínica, el carcinoma de células basales, las verrugas genitales, la infección por el virus del herpes o el linfoma cutáneo de células T. Para estas afecciones, la administración del compuesto, sal o composición de la descripción es preferiblemente tópica (es decir, se aplica directamente a la superficie de un tumor, una lesión, una verruga o un tejido infectado, etc.).

En un ejemplo, una cantidad eficaz del compuesto, sal o composición descrita en la presente memoria, tal como una composición acuosa, se administra en la vejiga de un ser humano o animal que tiene al menos un tumor de la vejiga mediante instilación intravesical (por ejemplo, administración mediante un catéter).

Una cantidad de un compuesto o sal eficaz para inducir la biosíntesis de citocinas normalmente provocará que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B, produzcan una cantidad de una o más citocinas, tales como, por ejemplo, IFN-alfa, IFN-gamma y TNF-alfa, que se incrementa (induce) con respecto al nivel de fondo de dichas citocinas. La dosis precisa variará según los factores conocidos en la técnica, pero normalmente será una dosis de 100 ng/kg a 50 mg/kg, o de 10 pg/kg a 5 mg/kg. En otras realizaciones, la cantidad puede ser, por ejemplo, de 0,01 mg/m2 a 5,0 mg/m2 (calculada según el método de Dubois descrito anteriormente), aunque en otras realizaciones la inducción de la biosíntesis de citocinas puede realizarse administrando un compuesto o sal en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto o sal o composición para proporcionar una dosis de 0,1 mg/m2 a 2,0 mg/m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de 0,4 mg/m2 a 1,2 mg/m2.

Un método para tratar una infección viral en un ser humano o un animal y un método para tratar una enfermedad neoplásica en un ser humano o animal pueden incluir administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal descrito en la presente memoria al ser humano o animal.

Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección viral puede ser una cantidad que provoque una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, tales como las lesiones virales, la carga viral, la tasa de producción del virus y la mortalidad en comparación con los seres humanos o animales no tratados. La cantidad precisa que es eficaz para dicho tratamiento variará según los factores conocidos en la técnica, pero normalmente es una dosis de 100 ng/kg a 50 mg/kg, o de 10 pg/kg a 5 mg/kg.

Una cantidad de un compuesto o sal eficaz para tratar una afección neoplásica puede ser una cantidad que provoque una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos tumorales. La cantidad precisa variará según los factores conocidos en la técnica, pero normalmente es de 100 ng/kg a 50 mg/kg, o de 10 pg/kg a 5 mg/kg. En otras realizaciones, la cantidad es normalmente, por ejemplo, de 0,01 mg/m2 a 5,0 mg/m2 (calculada según el método de Dubois descrito anteriormente), aunque en algunas realizaciones la inducción de la biosíntesis de citocinas puede realizarse administrando un compuesto o sal en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto o sal o composición para proporcionar una dosis de 0,1 mg/m2 a 2,0 mg/m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de 0,4 mg/m2 a 1,2 mg/m2.

Realizaciones

La realización 1 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo:

en donde:

n es un número entero de 0 ó 1;

en donde

n es un número entero de 0 ó 1;

R<1>es -X-O-Y donde X es un -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- e Y es un alquilo C<1-3>;

R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o metilo;

R<5>es -H, -CH<3>, -F o -OH.

La realización 4 es el compuesto o sal de la realización 2, en donde R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -alquilo C<1-12>, -alcoxilo C<1-12>y -C(O)-O-alquilo C-M<0>(en algunas realizaciones, R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -alquilo C<1-7>, -alcoxilo C<1-7>y -C(O)-O-alquilo C<1-5>).

La realización 5 es el compuesto o sal de la realización 4, en donde R se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, F y Cl.

La realización 6 es el compuesto o sal de la realización 5, en donde R se selecciona del grupo que consiste en F y Cl. La realización 7 es el compuesto o sal de la realización 2, en donde n es 0.

La realización 8 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 24-7, en donde R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>-, -CH<2>CH<2>-, e Y es un alquilo C<1-3>.

La realización 9 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2 y 4 a 8, en donde

-CH<2>- o -CH(CH3)-, e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>.

La realización 10 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2 y 4 a 9, en donde R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo.

La realización 11 es el compuesto o sal de la realización 10, en donde R<2>es hidrógeno.

La realización 12 es el compuesto o sal de la realización 10, en donde R<2>es metilo.

La realización 14 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2 y 4 a 12, en donde R<3>es un alquilo C<1-4>.

La realización 15 es el compuesto o sal de la realización 14, en donde R<3>es metilo.

La realización 16 es el compuesto o sal de la realización 14, en donde R<3>es etilo.

La realización 17 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2 y 4-12 y 14-16, en donde R<4>es un alquilo C<1-4>.

La realización 18 es el compuesto o sal de la realización 17, en donde R<4>es metilo.

La realización 19 es el compuesto o sal de la realización 17, en donde R<4>es etilo.

La realización 20 es el compuesto o sal de la realización 17, en donde R<3>y R<4>son cada uno metilo.

La realización 21 es el compuesto o sal de la realización 17, en donde R<3>y R<4>son cada uno etilo.

La realización 22 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2 y 4-12, en donde R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo.

La realización 23 es el compuesto o sal de la realización 22, en donde R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono.

La realización 24 es el compuesto o sal de la realización 22, en donde R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene un átomo de oxígeno en el anillo.

La realización 25 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2 y 4-12 y 14-24, en donde R<5>es -H. La realización 26 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2 y 4-12 y 14-24, en donde R<5>es -CH<3>. La realización 27 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2 y 4-12 y 14-24, en donde R<5>es -OH. La realización 28 es el compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2, en donde R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo; R<3>es un alquilo C<1-4>; R<4>es un alquilo C<1-4>; R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.

La realización 29 es el compuesto o sal de la realización 28, en donde R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo; R<3>es metilo o etilo; R<4>es metilo o etilo; R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.

La realización 30 es el compuesto o sal de la realización 29, en donde R<2>es hidrógeno.

La realización 31 es el compuesto o sal de la realización 30, en donde R<5>es -OH.

La realización 32 es el compuesto o sal de la realización 31, en donde el compuesto es (3R)-3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 5).

La realización 34 es el compuesto o sal de la realización 31, en donde el compuesto es (2R)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-etoxi-3-etil-pentan-3-ol (ejemplo 12).

La realización 36 es el compuesto o sal de la realización 30, en donde R<5>es -CH<3>.

La realización 37 es el compuesto o sal de la realización 36, en donde el compuesto es 1-[(1S)-11-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 9).

La realización 39 es el compuesto o sal de la realización 36, en donde el compuesto es 1-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 11).

La realización 40 es el compuesto o sal de la realizació enn 3 d0o,nde R5 es -H.

La realización 41 es el compuesto o sal de la realización 40, , en donde el compuesto es 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metilpropil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 1).

La realización 43 es el compuesto o sal de la realizació enn 2 d9o,nde R<2>es metilo.

La realización 44 es el compuesto o sal de la realizació enn 4 d3o,nde R5 es -H.

La realización 45 es el compuesto o sal de la realizaci ,ó enn 4 d4o,nde el compuesto es 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metilpropil]-2-metil- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 3).

La realización 48 es el compuesto o sal de la realización 47, en donde el compuesto es (3R)-3-(4-amino-2-metilimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 7).

La realización 50 es el compuesto o sal de la realización 49, en donde R<5>es -OH.

La realización 52 es el compuesto o sal de la realización 2, en donde R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo; R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.

La realización 53 es el compuesto o sal de la realización 52, en donde R<2>es hidrógeno.

La realización 54 es el compuesto o sal de la realización 53, en donde R<5>es -OH.

La realización 55 es el compuesto o sal de la realización 54, en donde el compuesto es 1-[(1R)-1-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-etoxi-etil]ciclopentanol (ejemplo 14).

La realización 56 es el compuesto o sal de cualquiera de las realizaciones 2, 4-12, 14-32, 34, 36-37, 39-41,43-45, 47 48, 50, 52-55, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato.

La realización 57 es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o sal de cualquiera de las realizaciones 2, 4-12, 14-32, 34, 36-37, 39-41, 43-45, 47-48, 50, 52-56 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

La realización 58 es la composición farmacéutica de la realización 57, en donde el compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo está presente en un exceso enantiomérico de al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 97 % o al menos el 98 %.

La realización 59 es la composición farmacéutica de la realización 58, en donde el compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo está presente en al menos un exceso enantiomérico del 99 %.

La realización 60 es la composición farmacéutica de la realización 59, en donde el compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo está presente en al menos un exceso enantiomérico del 99,5 %.

La realización 61 es la composición farmacéutica de la realización 60, en donde el compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo está presente en al menos un exceso enantiomérico del 99,8 %.

La realización 66 es la composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 57 a 61, que comprende además un antígeno.

La realización 67 es la composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 57 a 61 y 66 para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un ser humano o animal.

La realización 68 es la composición farmacéutica de la realización 67 para su uso en el tratamiento de una infección viral, bacteriana, fúngica o parasitaria en un ser humano o animal.

La realización 69 es la composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 57 a 61 y 66 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un ser humano o animal.

La realización 70 es un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 2, 4-12, 14-32, 34, 36-37, 39-41,43-45, 47 48, 50, 52-56 para su uso en la inducción de la biosíntesis de citocinas en un ser humano o animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2, 4-12, 14-32, 34, 36 37, 39-41, 43-45, 47-48, 50, 52-56 para el ser humano o el animal.

La realización 71 es el compuesto para su uso de la realización 70 que comprende administrar una cantidad eficaz de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 1).

La realización 73 es el compuesto para su uso de la realización 70, que comprende administrar una cantidad eficaz de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 3).

La realización 75 es el compuesto para su uso de la realización 70, que comprende administrar una cantidad eficaz de (3R)-3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 5).

La realización 76 es el compuesto para su uso de la realización 70, que comprende administrar una cantidad eficaz de (3R)-3-(4-amino-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol (ejemplo 7).

La realización 78 es el compuesto para su uso de la realización 70 que comprende administrar una cantidad eficaz de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 9).

La realización 80 es el compuesto para su uso de la realización 70 que comprende administrar una cantidad eficaz de 1-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (ejemplo 11).

La realización 81 es el compuesto para su uso de la realización 70, que comprende administrar una cantidad eficaz de (2R)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-etoxi-3-etil-pentan-2-ol (ejemplo 12).

La realización 83 es el compuesto para su uso de la realización 70 que comprende administrar una cantidad eficaz de 1-[(1R)-1-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-etoxi-etil]ciclopentanol (ejemplo 14).

La realización 84 es el compuesto para su uso de cualquiera de las realizaciones 70, 71, 73, 75, 76, 78, 80, 81, 83, en donde la citocina es IFN-alfa.

La realización 85 es el compuesto para su uso de cualquiera de las realizaciones 70, 71, 73, 75, 76, 78, 80, 81, 83, en donde la citocina es IFN-gamma.

La realización 86 es el compuesto para su uso de cualquiera de las realizaciones 70, 71, 73, 75, 76, 78, 80, 81, 83, en donde la citocina es TNF-alfa.

La realización 88 es un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2, 4-12, 14 -32, 34, 36-37, 39-41, 43-45, 47-48, 50, 52-56 para su uso como adyuvante de vacuna en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un ser humano o animal.

La realización 89 es un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones 2, 4-12, 14-32, 34, 36-37, 39-41, 43 45, 47-48, 50, 52-56 para su uso como adyuvante de vacuna en el tratamiento de una infección viral, bacteriana, fúngica o parasitaria en un ser humano o animal.

La realización 90 es un compuesto o sal de la realización 88 u 89, en donde el tratamiento es un tratamiento terapéutico o profiláctico.

La realización 91 es un compuesto de cualquiera de las realizaciones 2, 4-12, 14-32, 34, 36-37, 39-41,43-45, 47-48, 50, 52-56 para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un ser humano o animal mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o sal de cualquiera de las realizaciones 1 a 56 al ser humano o animal.

La realización 92 es el compuesto para su uso en la realización 91, en donde la enfermedad neoplásica se selecciona de cáncer de vejiga, displasia de cuello uterino, cáncer de cuello uterino, queratosis actínica, carcinoma de células basales, linfoma cutáneo de células T, micosis fungoide, síndrome de Sezary, cáncer de cabeza y cuello asociado al VPH (por ejemplo, carcinoma de células escamosas orofaríngeo positivo al VPH), sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, no hodgkiniano linfoma, linfoma de células B, leucemia de células pilosas, cáncer de esófago y combinaciones de los mismos.

Ejemplos

Los objetos y ventajas de la descripción se ilustran adicionalmente mediante los ejemplos proporcionados en la presente memoria. Los materiales particulares y las cantidades de los mismos citados en estos ejemplos, así como otras condiciones y detalles, son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitativos. El experto en la técnica, después de revisar cuidadosamente la totalidad de esta descripción, podrá usar materiales y condiciones además de los descritos específicamente en los ejemplos.

La cromatografía ultrarrápida automatizada (AFC) se llevó a cabo usando un sistema ISOLARA HPFC (un producto automatizado de purificación ultrarrápida de alto rendimiento disponible de Biotage Incorporated, Charlottesville, VA). El eluyente usado para cada purificación se proporciona en el ejemplo. En algunas separaciones cromatográficas, la mezcla de disolventes 80/18/2 v/v/v de cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (CMA) se usó como componente polar del eluyente. En estas separaciones, el CMA se mezcló con cloroformo en la proporción indicada. El análisis de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) se llevó a cabo usando un espectrómetro de RMN BRUKER A500 (Bruker Corporation, Billerica, MA).

El dimetilsulfóxido (DMSO) se obtuvo de VWR International, Radnor, PA.

Se obtuvieron paladio al 10 % sobre carbono, ácido 3-cloroperbenzoico (57-86 %, MCPBA), bromuro de alilmagnesio en dietil éter (1,0 M), borohidruro de sodio, 3-bromopiridina, ortoacetato de trietilo, cloruro de tionilo y yodoetano de Sigma-Aldrich Company, St. Louis, MO.

Se obtuvieron ortoformiato de trietilo, D-treonina, 2,2-dimetoxipropano, dimetilaminopiridina, 3 % de platino sobre carbono, acetato de n-propilo, cloruro de para-toluenosulfonilo, sulfato de dietilo, terc-butóxido de potasio, bromuro de metilmagnesio en dietil éter (3,0 M), bromuro de etilmagnesio en dietil éter (3,0 M), solución 1,0 N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y clorhidrato de piridina de Alfa Aesar Company, Haverhill, MA.

Se obtuvieron L-terc-leucina, D-terc-leucina, ácido alcanforsulfónico, dicarbonato de di-terc-butilo, triflato de tercbutildimetilsililo (solución al 50 % en tolueno), ácido 3-cloroperbenzoico (80 %, MCPBA) y cloruro de tetrabutilamonio de Oakwood Products Incorporated, Estill, SC.

Se obtuvieron L-valinol y D-valinol de TCI America, Portland, OR.

Se obtuvo bencilideno [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden]dicloro(triciclohexilfosfina)rutenio [número CAS 246047-72-3] de Oxchem Corporation, Wood Dale, IL.

Se obtuvo la trietilamina de EMD Millipore Corporation, Darmstadt, Alemania.

Se obtuvo ortopropionato de trietilo de Avocado Research Chemicals, Heysham, Lancashire, Reino Unido.

Ejemplo 1

1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina

Parte A

A una solución con agitación de L-valinol (2,06 g, 20,0 mmol) disuelta en 30 ml de diclorometano se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (4,36 g, 20,0 mmol) y trietilamina (3,00 ml, 21,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Se trató luego la mezcla de reacción con una solución de ácido cítrico al 10 % y se separaron las fases. Se lavó la porción orgánica sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 10 %, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 4,10 g de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]carbamato de terc-butilo en forma de un jarabe incoloro.

Parte B

A una solución con agitación de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metil-propil]carbamato de terc-butilo (4,10 g, 20,2 mmol) disuelto en 25 ml de heptanos se le añadieron 2,1 g de solución de NaOH al 50 % y sulfato de dietilo (3,96 ml, 30,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción rápidamente, seguido de la adición de 100 mg de hidrato de cloruro de tetrabutilamonio. Después de agitar durante la noche, se extinguió la mezcla de reacción con una solución saturada de NH<4>OH. Después de agitar durante 2 horas, se diluyó la reacción con 50 ml de heptanos y las fases se separaron. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua (2 veces) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3,86 g de N- [(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]carbamato de terc-butilo en forma de un jarabe incoloro.

Parte C

A una solución con agitación de N-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]carbamato (3,00 g, 13,0 mmol) disuelta en 15 ml de etanol se le añadieron 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción entonces hasta sequedad y después se concentró en tolueno (2 veces) para dar 1,51 g de clorhidrato de (2S)-1-etoxi-3-metil-butan-2-amina en forma de un sólido blanco.

Parte D

A una suspensión con agitación de clorhidrato de (2S)-1-etoxi-3-metil-butan-2-amina (1,51 g, 9,04 mmol) en 20 ml de diclorometano se le añadieron 4-cloro-3-nitroquinolina (1,69 g, 8,14 mmol) y trietilamina (2,27 ml, 16,3 mmol) y se agitó la mezcla de reacción en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción para dar un sólido amarillo. Se disolvió el sólido en 50 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un jarabe naranja. La purificación mediante cromatografía en columna (SO<2>, 12 % acetato de etilo/hexanos-100 % acetato de etilo) dio 2,15 g de N-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-3-nitro-quinolin-4-amina como jarabe amarillo.

Parte E

Se colocó una solución de N-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-3-nitro-quinolin-4-amina (2,15 g, 7,10 mmol) disuelta en 50 ml de tolueno en una botella a presión, seguida de la adición de 150 mg de platino al 3 % sobre carbono. A continuación, la botella se agitó en una atmósfera de hidrógeno (40 PSI) durante 3 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de CELITE y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,93 g de N4-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil] quinolin-3,4-diamina en forma de un jarabe naranja.

Parte F

A una solución con agitación de N4-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]quinolin-3,4-diamina (1,38 g, 5,05 mmol) disuelta en 25 ml de acetato de n-propilo se añadieron ortoformiato de trietilo (1,26 ml, 7,58 mmol) y 100 mg de clorhidrato de piridina y se calentó la mezcla hasta 90 °C, en una atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 50 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color marrón claro. La purificación por cromatografía en columna (SO<2>, 1 % de metanol/cloroformo-10 % de metanol/cloroformo) dio 1,35 g de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un jarabe ámbar.

Parte G

A una solución con agitación de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]imidazo[4,5-c]quinolina (1,35 g, 4,77 mmol) disuelta en 40 ml de diclorometano se le añadieron 1,44 g de MCPBA (57-86 %). Después de agitar durante 90 minutos, se añadieron cloruro de paratoluenosulfonilo (1,09 g, 5,72 mmol) y 10 ml de solución concentrada de NH<4>OH a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 45 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, metanol al 10 % /cloroformo saturado con NH<4>OH) dio un jarabe marrón claro. El jarabe se disolvió en 5 ml de etanol y se combinó con 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se concentró hasta sequedad. La cristalización a partir de acetato de propilo/2-propanol dio 185 mg de clorhidrato de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de cristales ámbar. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,60 (s, 1H), 8,49 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 5,11 (t a,J=6,30 Hz, 1H), 4,15 (dd,J=6,85, 10,76 Hz, 1H), 3,98 (dd,J=2,93, 10,64 Hz, 1H), 3,53 (q, J=7,05 Hz, 2H), 2,51-2,62 (m, 1H), 1,21 (d, J=6,72 Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,97 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,72 Hz, 3H).

Ejemplo de referencia 2

1-[(1R)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina

Se preparó la 1-[(1R)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina a partir de D-valinol siguiendo los procedimientos descritos en las partes A-G del ejemplo 1 y se aisló como la sal de clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,60 (s, 1H), 8,49 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 7,77 (dt, J=0,98, 7,76 Hz, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 5,11 (t a, J=6,24 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=6,85, 10,64 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=2,93, 10,64 Hz, 1H), 3,53 (q, J=6,97 Hz, 2H), 2,52-2,62 (m, 1H), 1,21 (d, J=6,60 Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,03 Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,72 Hz, 3H).

Ejemplo 3

1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina

Parte A

A una solución con agitación de N4-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]quinolin-3,4-diamina (510 mg, 1,87 mmol) disuelta en 25 ml de acetato de n-propilo se le añadieron ortoacetato de trietilo (0,51 ml, 2,80 mmol) y 100 mg de clorhidrato de piridina y se calentó la mezcla hasta 90 °C, en una atmósfera de nitrógeno, durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 50 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color marrón claro. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, 1 % de metanol/cloroformo-10 % de metanol/cloroformo) dio 442 mg de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un jarabe marrón claro.

Parte B

A una solución con agitación de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolina (442 mg, 1,49 mmol) disuelta en 40 ml de diclorometano se le añadieron 500 mg de MCPBA (57-86 %). Después de agitar durante 55 minutos, se añadieron cloruro de paratoluenosulfonilo (341 mg, 1,79 mmol) y 10 ml de solución concentrada de NH<4>OH a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 50 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, metanol al 10 % /cloroformo saturado con NH<4>OH) dio un jarabe marrón claro. La cristalización en acetato de etilo/heptanos dio 175 mg de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo blanco. Una porción del polvo blanco se disolvió en 5 ml de etanol y se combinó con 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se concentró hasta sequedad. La cristalización en acetato de etilo/hexanos dio clorhidrato de 1 -[(1 S)-1 -(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de cristales blancos. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,55 (d, J=8,31 Hz, 0,5 H), 8,21 (d, J=8,31 Hz, 0,5H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,61-7,68 (m, 1H), 5,23 (ddd, J=4,40, 8,56, 11,00 Hz, 0,5 H), 4,51-4,60 (m, 0,5 H), 4,24-4,30 (m, 0,5 H), 4,15-4,22 (m, 1 H), 4,08-4,14 (m, 0,5 H), 3,44-3,58 (m, 2H), 2,85 (s, 1,5 H), 2,80 (m, 0,5 H), 2,77 (s, 1,5 H), 2,65 (m, 0,5 H), 1,35 (d, J=6,48 Hz, 1,5 H), 1,29 (d, J=6,48 Hz, 1,5 H), 1,03 (s, 3H), 0,77 (d, J=6,72 Hz, 1,5 H), 0,75 (d, J=6,48 Hz, 1,5 H).

Ejemplo de referencia 4

1-[(1R)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina

Se preparó la 1-[(7R)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina a partir de N4-[(1R)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]quinolin-3,4-diamina s¡gu¡endo los proced¡m¡entos descr¡tos en las partes A-B del ejemplo 3 y se aisló como la sal de clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,55 (d, J=8,31 Hz, 0,5H), 8,21 (d, J=8,31 Hz, 0,5H), 7,80-7,87 (m, 1H), 7,76 (t, J=7,76 Hz, 1H), 7.59-7,69 (m, 1H), 5,23 (ddd, J=4,40, 8,56, 11,00 Hz, 0,5H), 4,51 4,60 (m, 0,5H), 4,23-4,30 (m, 0,5H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4.08-4,14 (m, 0,5H), 3,43-3,59 (m, 2H), 2,85 (s, 1,5H), 2,80 (m, 0,5H), 2,77 (s, 1,5H), 2,65 (qd, J=6,56, 17,62 Hz, 0,5H), 1. 35 (d, J=6,48 Hz, 1,5H), 1,29 (d, J=6,48 Hz, 1,5H), 1,03 (t, J=6,97 Hz, 3H), 0,77 (d, J=6,72 Hz, 1,5H), 0,75 (d, J=6,48 Hz, 1,5H).

Ejemplo 5

(3R)-3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol

Parte A

Se disolvió una solución con agitación de (4R)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin-3,4-dicarboxilato de 3-terc-butil-4-metilo (2,59 g, 10,0 mmol, preparado según el procedimiento de Williams, L, y col., Tetrahedron, 1996, 52(36), páginas 11673-11694) en 100 ml de dietil éter anhidro y se enfrió hasta -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente una solución de bromuro de metil magnesio 3,0 M en dietil éter (13,3 ml, 40 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante unos minutos, la mezcla de reacción se transfirió a un baño a 0 °C y la agitación continuó durante 1 hora. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de NH4Cl. Se separaron las fases y se lavó la porción orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2,19 g de (4R)-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro.

Parte B

Se combinó una solución con agitación de (4R)-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilato de tercbutilo (2,18 g, 8,42 mmol) disuelta en 20 ml de tetrahidrofurano con 10 ml de solución de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se calentó a 40 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 50 ml de dietil éter y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,64 g de N- [(1R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-metil-propil]carbamato de terc-butilo en forma de un jarabe incoloro.

Parte C

Se combinó una disolución con agitación de N-[(1R)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]carbamato de terc-butilo (1,55 g, 7,08 mmol) disuelta en 15 ml de heptanos con 2 g de disolución de hidróxido de sodio al 50 % y sulfato de dietilo (1,16 ml, 8,84 mmol) y 100 mg de cloruro de tetrabutilamonio hidratado. Después de agitar durante la noche, se inactivó la mezcla de reacción con una solución saturada de NH<4>OH. Después de agitar durante 2 horas, se diluyó la reacción con 30 ml de heptanos y las fases se separaron. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua (2 veces) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, 10 % acetato de etilo/hexanos-100 % acetato de etilo) dio 1,01 g de N-[(1R)-1-(etoximetil)-2-hidroxi-2-metilpropil]carbamato de terc-butilo como aceite incoloro.

Parte D

Se combinó una solución de N-[(1R)-1-(etoximetil)-2-hidroxi-2-metil-propil]carbamato de terc-butilo (1,01 g, 4,09 mmol) disuelta en 10 ml de etanol con 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para dar 0,75 g de clorhidrato de (3R)-3-amino-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol como un jarabe incoloro que solidificó al reposar.

Parte E

Se combinó una suspensión de clorhidrato de (3R)-3-amino-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol (750 mg, 4,08 mmol) en 20 ml de diclorometano con 4-cloro-3-nitroquinolina (806 mg, 3,87 mmol) y trietilamina (1,62 ml, 11,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción para dar un sólido amarillo. Se disolvió el sólido en 50 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (SO<2>, 10 % acetato de etilo/hexanos-100 % acetato de etilo) dio 1,16 g de (3R)-4-etoxi-2-metil-3-[(3-nitro-4-quinolil)amino]butan-2-ol como sólido amarillo.

Parte F

Una disolución de (3R)-4-etoxi-2-metil-3-[(3-nitro-4-quinolil)amino]butan-2-ol (1,16 g, 3,63 mmol) suspendida en 30 ml de acetonitrilo se colocó en un frasco a presión y se combinó con 120 mg de platino al 3 % sobre carbono. A continuación, la botella se agitó en una atmósfera de hidrógeno (40 PSI) durante 75 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE, aclarando con metanol, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,04 g de (3R)-3-[(3-amino-4-quinolil)amino]-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol como sólido amarillo claro.

Parte G

Una solución de (3R)-3-[(3-amino-4-quinolil)amino]-2-metil-butan-2-ol (1,04 g, 3,60 mmol) disuelta en 30 ml de acetato de n-propilo se combinó con ortoformato de trietilo (0,90 ml, 5,40 mmol) y 100 mg de clorhidrato de piridina y la mezcla se calentó a 90 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 50 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color marrón claro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, 2 % metanol/cloroformo-20 % metanol/cloroformo) dio 0,89 g de (3R)-4-etoxi-3-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il-2-metil-butan-2-ol como espuma ámbar claro.

Parte H

Una solución de (3R)-4-etoxi-3-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il-2-metil-butan-2-ol (890 mg, 2,98 mmol) disuelta en 25 ml de diclorometano se combinó con 898 mg de MCPBA (57-86 %) y se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se combinó con una solución de Na2CO3 al 2 % y las capas se separaron. La porción acuosa se volvió a extraer con varias porciones de diclorometano, las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 0,77 g de una espuma naranja. La espuma naranja se disolvió en 25 ml de diclorometano, seguido de la adición de una solución concentrada de NH<4>OH (10 ml) y cloruro de paratoluenosulfonilo (625 mg, 3,28 mmol). Después de agitar durante 45 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (SO<2>, 10 % CMA/cloroformo-100 % CMA) dio un jarabe marrón claro. Una porción del jarabe se disolvió en 2 ml de etanol y se trató con 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se concentró hasta sequedad. La cristalización a partir de acetonitrilo dio clorhidrato de (3R)-3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol en forma de agujas incoloras. 1H RMN (500 MHz, D<2>O) 88,53 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,44 Hz, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,45 (ddd, J=2,51,6,02, 8,47 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=5,26, 9,17 Hz, 1H), 4,11-4,22 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,88 (t, J=7,03 Hz, 3H).

Ejemplo de referencia 6

(3S)-3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol

Se preparó (3S)-3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol a partir de (4S)-2,2-dimetM-1,3-oxazolidina-3,4-dicarboxilato de terc-butilo siguiendo los procedimientos descritos en las Partes A-H del Ejemplo 5 y se aisló como sal de clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, D<2>O) 88,52 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,44 Hz, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,44 (ddd, J=2,14, 6,20, 8,28 Hz, 1H), 5,33 (dd, J=5,20, 9,11 Hz, 1H), 4,09-4,21 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,87 (t, J=7,09 Hz, 3H).

Ejemplo 7

(3R)-3-(4-amino-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol

Parte A

Se combinó una solución de (3R)-4-etoxi-3-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il-2-metil-butan-2-ol (900 mg, 3,11 mmol) disuelta en 20 ml de acetato de n-propilo con ortoacetato de trietilo (1,14 ml, 6,22 mmol) y 200 mg de clorhidrato de piridina y se calentó la mezcla hasta 103 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 50 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color marrón claro. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, 1 % de metanol/cloroformo -10 % de metanol/cloroformo) dio 900 mg de (3R)-4-etoxi-2-metil-3-(2-metilimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-2-ol en forma de un jarabe incoloro.

Parte B

A una solución de (3R)-4-etoxi-2-metil-3-(2-metilimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-2-ol (900 mg, 2,86 mmol) disuelta en 20 ml de diclorometano se le añadieron 700 mg de MCPBA (80 %) y se agitó la mezcla durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na2CO3 al 10 % y las capas se separaron. Se extrajo la porción acuosa adicionalmente con dos porciones adicionales de diclorometano, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar una espuma ámbar. La espuma ámbar se disolvió en 20 ml de diclorometano, seguido de la adición de una solución concentrada de NH<4>OH (8 ml) y cloruro de paratoluenosulfonilo (631 mg, 3,31 mmol). Después de agitar durante 50 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, metanol al 4 % /cloroformo, metanol al 15 % /cloroformo) dio una espuma ámbar. Se disolvió la espuma en 5 ml de etanol y 0,3 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se concentró la mezcla a presión reducida para dar un sólido. La cristalización en acetato de etilo dio 263 mg de clorhidrato de (3R)-3-(4-amino-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol en forma de cristales amarillos. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,26-8,30 (m, 1H), 7,74 (dd, J=1,16, 8,38 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J=1,10, 7,12, 8,28 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J=1,34, 7,06, 8,34 Hz, 1H), 5,60 (dd, J=5,56, 9,23 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=9,23, 10,82 Hz, 1H), 4,25 (dd, J=5,50, 10,88 Hz, 1H), 3,49-3,60 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,06 (t, J=7,03 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H).

Ejemplo de referencia 8

(3R)-3-(4-amino-2-etil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol

Parte A

Se combinó una solución de (3R)-4-etoxi-3-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il-2-metil-butan-2-ol (842 mg, 2,91 mmol) disuelta en 20 ml de acetato de n-propilo con ortopropionato de trietilo (1,17 ml, 5,82 mmol) y 200 mg de clorhidrato de piridina y se calentó la mezcla hasta 103 °C durante la noche. Se añadieron 2,0 ml adicionales de ortopropionato de trietilo y se continuó calentando durante otro día. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 50 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color marrón claro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, metanol al 1 % /cloroformo, metanol al 10 % /cloroformo) dio como resultado un jarabe incoloro. La cristalización en acetonitrilo dio 519 mg de (3R)-4-etoxi-3-(2-etilimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metilbutan-2-ol en forma de cristales incoloros.

Parte B

A una solución de (3R)-4-etoxi-2-metil-3-(2-metilimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butan-2-ol (519 mg, 1,59 mmol) disuelta en 20 ml de diclorometano se le añadieron 359 mg de MCPBA (80 %) y se agitó la mezcla durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na2CO3 al 10 % y las capas se separaron. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se concentró para dar una espuma naranja claro. Se disolvió la espuma en 20 ml de diclorometano, seguido de la adición de una solución concentrada de NH<4>OH (5 ml) y cloruro de paratoluenosulfonilo (333 mg, 1,75 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se diluyó la mezcla de reacción con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, metanol al 4 % /cloroformo, metanol al 20 % /cloroformo) dio una espuma naranja. Se disolvió la espuma en 5 ml de etanol y 0,3 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se concentró la mezcla a presión reducida para dar un sólido. La trituración con acetonitrilo caliente dio 398 mg de clorhidrato de (3R)-3-(4-amino-2-etil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol en forma de un sólido ámbar. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,51 (d, J=8,56 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,64 (dt, J=1,22, 7,83 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=5,44, 9,35 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=9,48, 10,58 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=5,38, 10,76 Hz, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,47 3,61 (m, 2H), 3,11-3,22 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,40 Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,03 Hz, 3H), 1,04 (s, 3H).

Ejemplo 9

1 -[(1 S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil] imidazo[4,5-c] quinolin-4-amina

Parte A

Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml y 2 cuellos, equipado con un embudo de adición que contenía yodo (5,08 g, 20,0 mmol) disuelto en 80 ml de tetrahidrofurano, con NaBH4 (1,82 g, 37,9 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (50 ml) al matraz seguido de L-terc-leucina (2,62 g, 20,0 mmol) y se agitó la mezcla bajo nitrógeno. Luego se añadió la solución de yodo gota a gota durante un período de 30 minutos. Luego se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con metanol. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar una pasta blanca que se disolvió en 30 ml de solución de KOH al 20 %. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 20 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2,22 g de (2S)-2-amino-3,3-dimetil-butan-1-ol en forma de un sólido incoloro.

Parte B

Se combinó una solución de (2S)-2-amino-3,3-dimetil-butan-1-ol (2,22 g, 19,0 mmol) disuelta en 30 ml de diclorometano con dicarbonato de di-terc-butilo (4,14 g, 19,0 mmol) y trietilamina (2,91 ml, 20,9 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se trató luego la mezcla de reacción con una solución de ácido cítrico al 10 % y se separaron las fases. Se lavó la porción orgánica sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 10 %, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3,96 g de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetil-propil]carbamato de terc-butilo como un sólido blanco.

Parte C

Una solución con agitación de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetil-propil]carbamato de terc-butilo (2,06 g, 9,49 mmol) disuelta en 15 ml de heptanos se combinó con 2 g de solución de NaOH al 50 % y sulfato de dietilo (1,55 ml, 11,9 mmol). Después, se añadió cloruro de tetrabutilamonio hidratado (100 mg) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante la noche, se inactivó la mezcla de reacción con una solución saturada de NH<4>OH. Después de agitar durante 90 minutos, se diluyó la reacción con 30 ml de heptanos y las fases se separaron. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua (2 veces) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, 10 % acetato de etilo/hexanos) dio 1,43 g de N-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]carbamato de terc-butilo como aceite incoloro.

Parte D

Una solución de N-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]carbamato de terc-butilo (1,43 g, 5,84 mmol) disuelta en 15 ml de etanol se combinó con 2,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para dar 943 mg de clorhidrato de (2S)-1-etoxi-3,3-dimetil-butan-2-amina como sólido blanco.

Parte E

Una suspensión de clorhidrato de (2S)-1-etoxi-3,3-dimetil-butan-2-amina (992 mg, 4,77 mmol) en 20 ml de diclorometano se combinó con 4-cloro-3-nitroquinolina (867 mg, 4,77 mmol) y trietilamina (1,99 ml, 14,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción para dar un sólido amarillo. Se disolvió el sólido en 50 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (SO<2>, 10 % acetato de etilo/hexanos-100 % acetato de etilo) dio 1,26 g de N-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]-3-nitro-quinolin-4-amina como sólido amarillo.

Parte F

Una disolución de N-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]-3-nitro-quinolin-4-amina (1,26 g, 3,97 mmol) suspendida en 25 ml de acetonitrilo se colocó en un frasco a presión y se combinó con 100 mg de platino al 3 % sobre carbono. A continuación, la botella se agitó en una atmósfera de hidrógeno (40 PSI) durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de CELITE y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,11 g de N4-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil] quinolin-3,4-diamina en forma de un jarabe naranja.

Parte G

Una disolución de N4-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]quinolina-3,4-diamina (1,11 g, 3,87 mmol) disuelta en 20 ml de acetato de n-propilo se combinó con ortoformato de trietilo (0,96 ml, 5,81 mmol) y 150 mg de clorhidrato de piridina y la mezcla se calentó a 90 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 50 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color marrón claro. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, 1 % de metanol/cloroformo -10 % de metanol/cloroformo) dio 1,04 g de 1- [(1S) -1-(etoximetil) -2,2-dimetil-propil] imidazo [4,5-c] quinolina en forma de un sólido de color ámbar claro.

Parte H

Una solución de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolina (1,01 mg, 3,40 mmol) disuelta en 25 ml de diclorometano se combinó con 1,03 g de MCPBA (57-86 %) y se agitó durante 50 minutos. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na2CO3 al 2 % y las capas se separaron. La porción acuosa se volvió a extraer con varias porciones de diclorometano, las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 0,77 g de una espuma naranja.

La espuma naranja se disolvió en 25 ml de diclorometano, seguido de la adición de una solución concentrada de NH<4>OH (10 ml) y cloruro de paratoluenosulfonilo (712 mg, 3,74 mmol). Después de agitar durante 60 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, 10 % CMA/cloroformo-33 % CMA/cloroformo) dio un jarabe marrón claro. Una porción del jarabe se disolvió en 2 ml de etanol y se trató con 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se concentró hasta sequedad. La cristalización a partir de acetonitrilo dio clorhidrato de 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas incoloras. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,48 (s, 1H), 8,36 (d, J=7,95 Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,49 7,54 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 5,31 (dd, J=3,67, 9,29 Hz, 1H), 4,18-4,25 (m, 1H), 4,09 (dd, J=3,42, 10,88 Hz, 1H), 3,43-3,56 (m, 2H), 1,07 (s, 9H), 1,04 (t, J=7,03 Hz, 3H).

Ejemplo de referencia 10

1-[(1R)-1 -(etoximetil)-2,2-dimetil-propil] imidazo[4,5-c] quinolin-4-amina

La 1-[(1R)-1-(etoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina se preparó a partir de D-terc-leucina siguiendo los procedimientos descritos en las partes A-H del ejemplo 9 y se aisló como sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 8,49 (s, 1H), 8,35-8,39 (m, 1H), 7,74 (dd, J=1,04, 8,38 Hz, 1H), 7,53 (dt, J=1,10, 7,70 Hz, 1H), 7,37 (dt, J=1,16, 7,67 Hz, 1H), 5,32 (dd, J=3,67, 9,29 Hz, 1H), 4,19-4,27 (m, 1H), 4,10 (dd, J=3,67, 10,88 Hz, 1H), 3,45-3,59 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 1,05 (t, J=7,03 Hz, 3H).

Ejemplo 11

1-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina

Parte A

A una disolución con agitación de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]carbamato de terc-butilo (1,80 g, 8,29 mmol) disuelta en 15 ml de heptanos se añadieron 1,00 g de disolución de NaOH al 50 % y sulfato de dimetilo (1,17 ml, 12,4 mmol). Después, se añadió cloruro de tetrabutilamonio hidratado (100 mg) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiental y se detuvo mediante la adición de una solución saturada de NH<4>OH. Después de agitar durante 90 minutos, se diluyó la reacción con 25 ml de heptanos y las fases se separaron. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua (2 veces) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, 10 % acetato de etilo/hexanos) dio 0,99 g de N-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]carbamato de terc-butilo como aceite incoloro.

Parte B

A una solución de N-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]carbamato de terc-butilo (0,99 g, 4,29 mmol) disuelta en 10 ml de etanol se añadieron 3 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró después hasta sequedad para dar un sólido blanco. La cristalización en acetonitrilo dio 570 mg de clorhidrato de (2S) -1-metoxi-3,3-dimetil-butan-2-amina en forma de agujas blancas.

Parte C

A una suspensión de clorhidrato de (2S)-1-metoxi-3,3-dimetil-butan-2-amina (570 mg, 3,40 mmol) en 20 ml de diclorometano se añadieron 4-doro-3-nitroquinolina (700 mg, 3,37 mmol) y trietilamina (1,40 ml, 10,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción para dar un sólido amarillo. Se disolvió el sólido en 50 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, 17 % acetato de etilo/diclorometano a 33 % acetato de etilo/diclorometano) dio 906 mg de N-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]-3-nitro-quinolin-4-amina como sólido amarillo.

Parte D

Una disolución deN-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]-3-nitro-quinolin-4-amina (906 mg, 2,99 mmol) disuelta en 15 ml de acetonitrilo se colocó en una botella a presión seguida de la adición de 100 mg de platino al 3 % sobre carbono. A continuación, la botella se agitó en una atmósfera de hidrógeno (40 PSI) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 816 mg de N4-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]quinolina-3,4-diamina como sólido naranja.

Parte E

A una solución deN4-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]quinolina-3,4-diamina (816 mg, 2,99 mmol) disuelta en 20 ml de acetato de n-propilo se añadieron ortoformato de trietilo (0,75 ml, 4,48 mmol) y 150 mg de clorhidrato de piridina y la mezcla se calentó a 90 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 40 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 703 mg de 1-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetilpropil]imidazo[4,5-c]quinolina un sólido amarillo.

Parte F

A una solución de 1-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolina (703 mg, 2,37 mmol) disuelta en 25 ml de diclorometano se añadieron 714 mg de MCPBA (57-86 %) y la mezcla se agitó durante 50 minutos. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na2CO3 al 2 % y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo adicionalmente con varias porciones de diclorometano. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar una espuma naranja. La espuma naranja se disolvió en 25 ml de diclorometano, seguido de la adición de una solución concentrada de NH<4>OH (9 ml) y cloruro de paratoluenosulfonilo (497 mg, 2,61 mmol). Después de agitar rápidamente durante 60 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (SO<2>, 10 % de CMA/cloroformo-33 % de CMA/cloroformo) dio una espuma ámbar. La cristalización a partir de acetato de etilo/hexanos dio 47 mg de 1 -[(1 S)-1 -(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de cristales blanquecinos. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88,48 (s, 1H), 8,37 (dd, J=0,86, 8,44 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,04, 8,38 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J=1,22, 7,09, 8,31 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=1,28, 7,03, 8,31 Hz, 1H), 5,34 (dd, J=3,73, 9,60 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=9,72, 10,70 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=3,67, 10,88 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).

Ejemplo 12

(2R)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-1-etoxi-3-etil-pentan-3-ol

Parte A

Una disolución con agitación de (4R)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin-3,4-dicarboxilato de terc-butil-4-metilo (3,68 g, 14,2 mmol) disuelto en 180 ml de dietil éter anhidro se enfrió hasta - 45 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución 3,0 M de bromuro de etil-magnesio en dietil éter (18,9 ml, 56,8 mmol). Después de agitar durante unos minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 6 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de NH4CI. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3,93 g de (4R)-4-(1-etil-1-hidroxi-propil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro.

Parte B

A una solución con agitación de (4R)-4-(1-etil-1-hidroxi-propil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilato de terc-butilo (3,93 g, 13,7 mmol) disuelto en 40 ml de tetrahidrofurano se añadieron 10 ml de solución de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se calentó hasta 40 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 40 ml de éter dietílico y se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2,53 g de N-[(1R)-2-etil-2-hidroxi-1-(hidroximetil)butil]carbamato de terc-butilo como sólido blanco.

Parte C

A una disolución agitada de N-[(1R)-2-etil-2-hidroxi-1-(hidroximetil)butil]carbamato de terc-butilo (2,53 g, 10,2 mmol) disuelta en 20 ml de heptanos se añadieron 2,0 g de disolución de NaOH al 50 % y sulfato de dietilo (1,67 ml, 12,8 mmol). Después, se añadió cloruro de tetrabutilamonio hidratado (250 mg). Después de agitar durante la noche, se inactivó la mezcla de reacción con una solución saturada de NH<4>OH. Después de agitar durante 2 horas, se diluyó la reacción con 30 ml de heptanos y las fases se separaron. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua (2 veces) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, 10 % acetato de etilo/hexanos-50 % acetato de etilo/hexanos) dio 1,79 g de N-[(1R)-1-(etoximetil)-2-etil-2-hidroxibutil]carbamato de terc-butilo como aceite incoloro.

Parte D

Se disolvió una solución de N-[(1R)-1-(etoximetil)-2-etil-2-hidroxibutil]carbamato de terc-butilo (1,79 g, 6,51 mmol) en 10 ml de etanol seguido de la adición de 1,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró varias veces con etanol para dar 1,01 g de clorhidrato de (2R)-2-amino-1-etoxi-3-etil-pentan-3-ol en forma de jarabe rosa.

Parte E

A una suspensión de clorhidrato de (2R) -2-amino-1-etoxi-3-etil-pentan-3-ol (1,01 g, 4,77 mmol) en 20 ml de diclorometano se le añadieron 4-cloro-3-nitroquinolina (992 mg, 4,77 mmol) y trietilamina (1,99 ml, 14,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción para dar un sólido amarillo. Se disolvió el sólido en 50 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, acetato de etilo al 10 % /hexanos -33 % acetato de etilo/hexanos) dio 1,33 g de (2R)-1-etoxi-3-etil-2-[(3-nitro-4-quinolil) amino] pentan-3-ol en forma de un sólido amarillo.

Parte F

Una disolución de (2R)-1-etoxi-3-etil-2-[(3-nitro-4-quinolil)amino]pentan-3-ol (1,33 g, 3,83 mmol) disuelta en 30 ml de acetonitrilo se colocó en un frasco a presión seguido de la adición de 120 mg de platino al 3 % sobre carbono. A continuación, la botella se agitó en una atmósfera de hidrógeno (40 PSI) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de CELITE y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,21 g de (2R)-2-[(3-amino-4-quinolil) amino]-1-etoxi-3-etil-pentan-3-ol en forma de un aceite naranja.

Parte G

A una solución de (2R)-2-[(3-amino-4-quinolil)amino]-1-etoxi-3-etil-pentan-3-ol (1,21 g, 3,82 mmol) disuelta en 30 ml de acetato de n-propilo se le añadieron ortoformato de trietilo (1,26 ml, 7,63 mmol) y 200 mg de clorhidrato de piridina y la mezcla se calentó a 90 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 50 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color marrón claro. La purificación por cromatografía en columna (SO<2>, 1 % de metanol/cloroformo -10 % de metanol/cloroformo) dio 1,01 g de (2R)-1-etoxi-3-etil-2-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il-pentan-3-ol en forma de una espuma malva.

Parte H

A una solución de (2R)-1-etoxi-3-etil-2-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il-pentan-3-ol (993 mg, 3,04 mmol) disuelta en 20 ml de diclorometano se le añadieron 686 mg de MCPBA (57-86 %) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na2CO3 al a 10 % y las capas se separaron. Se extrajo la porción acuosa adicionalmente con dos porciones adicionales de diclorometano, las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar una espuma naranja. La espuma naranja se disolvió en 20 ml de diclorometano, seguido de la adición de una solución concentrada de NH<4>OH (6 ml) y cloruro de paratoluenosulfonilo (637 mg, 3,34 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se diluyó la mezcla de reacción con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por columna (SiO<2>, metanol al 2 % /cloroformo -metanol al 20 % /cloroformo) dio una espuma naranja. La espuma naranja se disolvió en 2 ml de etanol y 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se concentró la mezcla a presión reducida para dar un sólido. La cristalización en acetonitrilo dio 367 mg de clorhidrato de (2R)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-etoxi-3-etil-pentan-3-ol en forma de agujas incoloras. 1H RMN (500 MHz, metanold<4>)<8>8,79 (s, 1H), 8,51 (d, J=8,07 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 7,76 (dt, J=0,98, 7,76 Hz, 1H), 7,63 (dt, J=1,22, 7,76 Hz, 1H), 5,40 (dd, J=3,85, 9,35 Hz, 1H), 4,19-4,25 (m, 1H), 4,10-4.18 (m, 1H), 3,54 (qd, J=7,03, 9,49 Hz, 1H), 3,43 (qd, J=7,04, 9,45 Hz, 1H), 1,88 (q, J=7,34 Hz, 2H), 1,19-1,37 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,46 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7,03 Hz, 3H), 0,76 (t, J=7,46 Hz, 3H).

Ejemplo de referencia 13

(3R,4S)-3-(4-aminoimidazo [4,5-c] quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-pentan-2-ol

Parte A

Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 l con 250 ml de metanol anhidro y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió cloruro de tionilo (8,03 ml, 110 mmol) durante unos pocos minutos al metanol con agitación, seguido de la adición de D-treonina (11,9 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y después se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 16,9 g de clorhidrato de (2R,3S)-2-amino-3-hidroxibutanoato de metilo en forma de un sólido blanco.

Parte B

Una mezcla de clorhidrato de (2R,3S)-2-amino-3-hidroxibutanoato de metilo (16,9 g, 100 mmol) suspendida en 250 ml de diclorometano se combinó con dicarbonato de di-terc-butilo (19,6 g, 90 mmol) y trietilamina (39 ml, 280 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se trató luego con una solución acuosa al 5 % de NaH<2>PO<4>y las fases se separaron. La porción orgánica se lavó sucesivamente con solución saturada de bicarbonato de sodio, solución de ácido cítrico al<10>%, agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 18,1 g de (2R,3S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxibutanoato de metilo como un aceite incoloro.

Parte C

Una solución de (2R,3S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxibutanoato de metilo disuelto (18,0 g, 77,3 mmol) en 80 ml de tolueno se combinó con 2,2-dimetoxipropano (13,2 ml, 108 mmol) y ácido alcanforsulfónico (500 mg). El matraz de reacción estaba equipado con una trampa Dean-Stark y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. Después de recoger varios mililitros de destilado, se añadieron 5 ml adicionales de 2,2-dimetoxipropano y el calentamiento continuó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se combinó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y 100 ml de dietil éter. Se separaron las fases y se lavó la porción orgánica secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para dar 18,0 g de O3-terc-butil O4-metil (4R,5S)-2,2,5-trimetiloxazolidin-3,4-dicarboxilato de O3-terc-butil O4-metil de un líquido ámbar.

Parte D

Una solución con agitación de O3-terc-butil O4-metil (4R,5S) -2,2,5-trimetiloxazolidin-3,4-dicarboxilato (13,8 g, 50,5 mmol) disuelta en 400 ml de dietil éter anhidro se enfrió hasta -10 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución bromuro de metil magnesio 3,0 M en dietil éter (67 ml, 202 mmol). Después de agitar durante unos minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 3,5 horas. La reacción se enfrió luego en un baño de hielo y se detuvo mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de NH<4>CL Se separaron las fases y se lavó la porción orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 13,0 g de (4R,SS)-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2,2,5-trimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo como aceite dorado.

Parte E

Una solución con agitación de (4R,5S)-4- (1-hidroxi-1-metil-etil)-2,2,5-trimetil-oxazolidin-3-carboxilato de terc-butilo (13,0 g, 47,6 mmol) disuelta en 100 ml de etanol se combinó con 15 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró después a partir de tolueno y acetonitrilo para dar 8,04 g de clorhidrato de (3R,4S)-3-amino-2-metil-pentano-2,4-diol en forma de un jarabe morado claro.

Parte F

Una solución de clorhidrato de (3R,4S)-3-amino-2-metil-pentano-2,4-diol (8,04 g, 47,6 mmol) en 250 ml de diclorometano se combinó con 4-cloro-3-nitroquinolina (9,04 g, 45,2 mmol) y trietilamina (19,9 ml, 143 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción para dar un sólido amarillo. El sólido se trituró en 250 ml de agua caliente y se filtró para dar un sólido amarillo esponjoso. La cristalización en acetonitrilo dio 9,80 g de (3R,4S)-2-metil-3-[(3-nitro-4-quinolil)amino]pentan-2,4-diol en forma de cristales amarillos.

Parte G

Una solución de (3R,4S)-2-metil-3-[(3-nitro-4-quinolil) amino] pentano-2,4-diol (7,75 g, 25,4 mmol) disuelta en 20 ml de piridina anhidra se combinó con triflato de terc-butildimetilsililo (solución al 50 % en tolueno, 8,4 ml, 30,5 mmol) y dimetilaminopiridina (310 mg, 2,54 mg mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y las fases se separaron. La porción orgánica se lavó sucesivamente con una solución de ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO 4, se filtró y se concentró para dar 11,1 g de (3R,4S)-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-metil-3-[(3-nitro-4-quinolil)amino]pentan-2-ol en forma de un sólido amarillo.

Parte H

Una solución de (3R,4S)-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-metil-3-[(3-nitro-4-quinolil)amino]pentan-2-ol (11,1 g, 26.5 mmol) disuelta en 200 ml de acetonitrilo se colocó en una botella a presión y se combinó con 500 mg de platino al 3 % sobre carbono. A continuación, la botella se agitó en una atmósfera de hidrógeno (40 PSI) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de CELITE, se enjuagó con acetonitrilo, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 10,3 g de (3R,4S)-3-[(3-amino-4-quinolil) amino]-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-metilpentan-2-ol en forma de un jarabe rojo oscuro.

Parte I

Una solución de (3R,4S)-3-[(3-amino-4-quinolil)amino]-4-[terc-butil (dimetil)silil]oxi-2-metil-pentan-2-ol (10,3 g, 26.5 mmol) disuelta en 250 ml de acetato de n-propilo se combinó con ortoformiato de trietilo (13,2 ml, 79,4 mmol) y 250 mg de clorhidrato de piridina y la mezcla se calentó hasta 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se trató luego con 3 ml adicionales de ortoformiato de trietilo y el calentamiento continuó durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con 100 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un jarabe marrón. El jarabe marrón se disolvió en 200 ml de tolueno, se combinó con 100 mg de ácido alcanforsulfónico y después se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 10 g de (3R,4S)-4-[terc-butil(dimetil) silil] oxi-3-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il-2-metil-pentan-2-ol bruto en forma de un jarabe marrón.

Parte J

Una solución de (3R,4S)-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-3-imidazo [4,5-c] quinolin-1 -il-2-metil-pentan-2-ol en bruto (10 g) disuelta en 100 ml de tetrahidrofurano se combinó con 34 ml de una solución 1,0 N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de cloroformo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera (3 veces). Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, 1 % de metanol/cloroformo -10 % de metanol/cloroformo) dio 3,90 g de (3R,4S)-3-imidazo [4,5-c] quinolin-1 -il-2-metilpentan-2,4-diol en forma de espuma amarilla.

Parte K

Una solución de (3R,4S)-3-imidazo [4,5-c] quinolin-1 -il-2-metil-pentan-2,4-diol (285 mg, 1,0 mmol) disuelta en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro se combinó con terc-butóxido de potasio (168 mg, 1,5 mmol) y yodoetano (96 microlitros, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio y después se diluyó con acetato de etilo. Las fases separaron y la porción orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, 1 % de metanol/cloroformo -10%de metanol/cloroformo) dio 238 mg de (3R,4S)-4-etoxi-3-imidazo [4,5-c]quinolin-1-M-2-metilpentan-2-ol en forma de una espuma ámbar.

Parte L

Una solución de (3R,4S)-4-etoxi-3-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il-2-metil-pentan-2-ol (238 mg, 0,76 mmol) disuelta en 5 ml de diclorometano se trató con 163 mg de MCPBA (80 %) y se agitó durante 50 minutos. La mezcla de reacción se trató con una solución de Na<2>CO<3>al 10 % y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo adicionalmente con dos porciones de diclorometano. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para dar una espuma naranja. La espuma naranja se disolvió en 3 ml de diclorometano y se combinó con 1 ml de solución concentrada de NH<4>OH y cloruro de paratoluenosulfonilo (159 mg, 0,84 mmol). Después de agitar durante 50 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con 10 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, metanol al 10 % /cloroformo saturado con NH<4>OH) dio una espuma ámbar. La espuma se disolvió en 2 ml de etanol y se trató con 0,2 ml de ácido clorhídrico concentrado y después se concentró hasta sequedad. La cristalización en acetato de propilo dio 76 mg de clorhidrato de (3R,4S)-3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il) -4-etoxi-2-metil-pentan-2-ol en forma de cristales amarillos. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 8,73 (s, 1H), 8,61 (d, J=7,95 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 7,76 (dt, J=0,98, 7,76 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J=1,22, 7,21, 8,44 Hz, 1H), 5,21 (d, J=2.93 Hz, 1H), 4,49 (dq, J=2,87, 6,22 Hz, 1H), 3,82 (qd, J=6,99, 9,09 Hz, 1H), 3,57 (qd, J=7,05, 9,05 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,03 Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,00 (d, J=6,24 Hz, 3H).

Ejemplo 14

1-[(1R)-1-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-etoxi-etil]ciclopentanol

Parte A

Se disolvió una solución con agitación de (4R)-2,2-dimetil-1,3-oxazolidin-3,4-dicarboxilato de 3-terc-butil-4-metilo (7,10 g, 27,4 mmol, preparado según el procedimiento de Williams, L, y col., Tetrahedron, 1996, 52(36), páginas 11673-11694) en 300 ml de dietil éter anhidro y se enfrió hasta -20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente una solución 1,0 M de bromuro de alilmagnesio en dietil éter (100 ml, 100 mmol) a la mezcla de reacción durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se transfirió luego a un baño a 0 °C y se enfrió mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de NH<4>CL Las fases se separaron y la porción orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, acetato de etilo al 5 % /hexanos, acetato de etilo al 10 % /hexanos) dio 6,11 g de (4R)-4-(1-alil-1-hidroxi-but-3-enil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro.

Parte B

A una solución con agitación de (4R)-4-(1-alil-1-hidroxi-but-3-enil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilato de terc-butilo (5,10 g, 16,4 mmol) disuelto en 50 ml de tetrahidrofurano se añadieron 20 ml de solución de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se calentó a 40 °C durante 90 minutos. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de éter dietílico y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3,95 g de N- [(1R)-2-alil-2-hidroxi-1-(hidroximetil)pent-4-enil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco.

Parte C

A una solución con agitación de N-[(1R)-2-alil-2-hidroxi-1-(hidroximetil)pent-4-enil]carbamato de terc-butilo (3,90 g, 14,4 mmol) disuelto en 30 ml de heptanos se añadieron 3,2 g de solución de NaOH al 50 % y sulfato de dietilo (2,35 ml, 18,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió cloruro de tetrabutilamonio hidratado (193 mg) y se continuó agitando durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiental y se extinguió con una solución saturada de NH<4>OH. Después de agitar durante 2 horas, se diluyó la reacción con 30 ml de heptanos y las fases se separaron. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con agua (2 veces) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro. La purificación por cromatografía en columna (SO<2>, acetato de etilo al 5 % /hexanos-acetato de etilo al 20 % /hexanos) dio 2,72 g de N-[(1R)-2-alil-1-(etoximetil)-2-hidroxipent-4-enil]carbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro.

Parte D

Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-bromopiridina (0,5 ml) y bencilideno[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden]dicloro(triciclohexilfosfina)rutenio (84 mg) y los reactivos se agitaron durante 5 minutos. Se añadió hexano (15 ml) al matraz y la mezcla se filtró para proporcionar un sólido verde claro. El sólido se añadió a una solución con agitación de N- [(1R)-2-alil-1-(etoximetil)-2-hidroxipent-4-enil]carbamato de terc-butilo (1,21 g, 4,05 mmol) en 50 ml de diclorometano seco que se había desgasificado con una corriente de nitrógeno. La reacción se calentó a 45 °C y se agitó durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se hizo burbujear aire a través de la mezcla de reacción y después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (SO<2>, 29 % de acetato de etilo/hexanos) dio 0,93 g de N-[(1R)-2-etoxi-1-(1-hidroxiciclopent-3-en-1-il)etil]carbamato de terc-butilo en forma de un jarabe marrón claro.

Parte E

Una solución de N-[(1R)-2-etoxi-1-(1-hidroxiciclopent-3-en-1-il)etil]carbamato de terc-butilo (1,67 g, 6,16 mmol) suspendida en 20 ml de metanol se colocó en una botella a presión y se combinó con 50 mg de paladio al 10 % sobre carbono. A continuación, la botella se agitó en una atmósfera de hidrógeno (40 PSI) durante 90 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE, se enjuagó con metanol y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, acetato de etilo al 10 % /hexanos a acetato de etilo/hexanos al 50 %) dio 1,21 g de N-[(1R)-2-etoxi-1- (1-hidroxiciclopentil)etil]carbamato de terc-butilo en forma de un jarabe incoloro.

Parte F

Una solución de N-[(1R)-2-etoxi-1-(1-hidroxiciclopentil)etil]carbamato de terc-butilo (1,21 g, 4,43 mmol) disuelta en 15 ml de etanol se combinó con 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta sequedad para dar 0,92 g de clorhidrato de 1-[(1R)-1-amino-2-etoxi-etil]ciclopentanol en forma de un jarabe de color malva.

Parte G

Una solución de clorhidrato de 1-[(1R)-1-amino-2-etoxi-etil] ciclopentanol (0,91 g, 5,06 mmol) en 20 ml de diclorometano se combinó con 4-cloro-3-nitroquinolina (1,05 g, 5,06 mmol) y trietilamina (2,11 ml, 15,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción para dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en 60 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía en columna (SO<2>, 1 % de metanol/cloroformo a 5 % de metanol/cloroformo) dio 1,20 g de 1-[(1R)-2-etoxi-1-[(3-nitro-4-quinolil)amino]etil]ciclopentanol en forma de un sólido amarillo.

Parte H

Se colocó una solución de 1-[(1R)-2-etoxi-1-[(3-nitro-4-quinolil)amino]etil]ciclopentanol (1,20 g, 3,47 mmol) suspendida en 30 ml de acetonitrilo en una botella a presión y se combinó con 100 mg de platino al 3 % sobre carbono. A continuación, la botella se agitó en una atmósfera de hidrógeno (40 PSI) durante 90 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE, se enjuagó con metanol y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,10 g de 1-[(1R)-1-[(3-amino-4-quinolil)amino]-2-etoxi-etil]ciclopentanol en forma de un sólido amarillo claro.

Parte I

Una solución de 1-[(1R)-1-[(3-amino-4-quinolil)amino] -2-etoxi-etil] ciclopentanol (1,10 g, 3,49 mmol) disuelta en 30 ml de acetato de n-propilo se combinó con ortoformiato de trietilo (1,90 ml, 11,4 mmol) y 50 mg de clorhidrato de piridina y la mezcla se calentó hasta 96 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar una espuma de color marrón claro. La purificación por cromatografía en columna (SiO<2>, 1 % de metanol/cloroformo-10 % de metanol/cloroformo) dio 993 mg de 1-[(1R)-2-etoxi-1-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iletil]ciclopentanol en forma de una espuma marrón claro.

Parte J

Una solución de 1-[(1R)-2-etoxi-1-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il-etil]ciclopentanol (993 mg, 3,06 mmol) disuelta en 25 ml de diclorometano se combinó con 657 mg de MCPBA (80 %) y se agitó durante 50 minutos. La mezcla de reacción se combinó después con 10 ml de solución concentrada de N<4>OH y cloruro de paratoluenosulfonilo (642 mg, 3,37 mmol). Después de agitar durante 45 minutos, se diluyó la mezcla de reacción con 25 ml de diclorometano y se lavó con agua (3 veces) y salmuera. Se secó la porción orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO<2>, metanol al 5 % /cloroformo saturado con NH<4>OH) dio una espuma marrón claro. La cristalización en acetato de etilo/hexanos dio 287 mg de 1-[(1R)-1-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-etoxietil] ciclopentanol en forma de cristales grises. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) 8 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,70 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,04, 8,38 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,40 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,40 Hz, 1H), 5,38 (dd, J=4,28, 8.80 Hz, 1H), 4,15-4,26 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 1,86-2,05 (m, 3H), 1,69-1,84 (m, 2H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,24-1,31 (m, 1H), 1,05-1,06 (m, 1H), 1,03 (t, J=7,03 Hz, 3H).

Inducción de citocinas en células humanas

Se obtuvo sangre completa de donantes humanos sanos y se recogió mediante venopunción en tubos vacutainer o jeringas que contenían EDTA. Las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) se purificaron de la sangre completa mediante centrifugación en gradiente de densidad. Histopaque 1077 (15 ml, Sigma, St. Louis, MO) se transfirió a tubos cónicos de polipropileno estériles de 6 x 50 ml. El Histopaque se cubrió con 15-25 ml de sangre diluida 1:2 en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) (Gibco, Life Technologies, Grand Island, NY). A continuación, los tubos se centrifugaron a 1370 rpm durante 30 minutos a 20 °C, sin freno (400 x g, rotor GH 3.8A).

La interfaz (capa leucocitaria) que contenía las PBMC se recogió y se colocó en un nuevo tubo de centrífuga cónico de polipropileno estéril de 50 ml. Las PBMC se mezclaron con un volumen igual de HBSS (aproximadamente 20 ml de la interfaz y aproximadamente 20 ml de HBSS) y luego se centrifugaron a 1090 rpm, 10 minutos, 20 °C, con freno (270 x g, rotor g H 3.8A). Después de completar la centrifugación, las células se resuspendieron en 2-3 ml de tampón de lisis de glóbulos rojos ACK (solución de cloruro de amonio y potasio, Gibco, Life Technologies) y se incubaron durante 2-5 minutos a 20 °C. A continuación, se añadió HBSS (40 ml) a las células y la muestra se centrifugó a 270 x g durante 10 minutos a 20 °C. El sobrenadante se decantó y el sedimento celular se resuspendió en 5 ml de medio AIM V (Gibco, Life Technologies). Los agregados celulares y los residuos se eliminaron filtrando la solución celular a través de un colador celular de nylon BD Falcon de 70 micras (BD Biosciences, San Jose, CA).

El número de células viables se determinó contando con un instrumento Miltenyi FACS (Miltenyi Biotec Inc., San Diego, CA) o usando un hemocitómetro. Para determinar la viabilidad celular con un hemocitómetro, las células se diluyeron 1/10 en azul de tripano y HBSS al 0,4 % (específicamente, se añadieron 50 microlitros de azul de tripán 40 microlitros de HBSS 10 microlitros de solución celular a un tubo de microcentrífuga y se mezclaron). Luego se aplicaron diez microlitros de las células diluidas al hemocitómetro y se determinó el número de PBMC viables mediante microscopía.

La muestra de PBMC se resuspendió luego en placas de 96 pocillos a una concentración de 8 x 105 células/pocillo en 0,1 ml de medio AIM-V. Cada compuesto se solubilizó en dimetilsulfóxido (DMSO) para crear una solución madre 3 mM. La solución madre se diluyó luego adicionalmente con medio AIM-V para preparar las diluciones en serie. El compuesto diluido (100 microlitros) se transfirió luego a las PBMC para producir conjuntos de prueba con concentraciones finales de compuesto de 30, 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,01 micromolar (conjunto de prueba A); 30, 10, 3,3, 1,1,0,37, 0,12, 0,04 micromolar (conjunto de pruebas B); 100, 33.3, 11.1,3.7, 1.2, 0.4 micromolar (conjunto de prueba C); o 3,0, 1,0, 0,33, 0,11,0,037, 0,012, 0,004, 0,0014 micromolar (conjunto de prueba D). Las placas también tenían controles tanto positivos como negativos. Los pocillos de control negativo contenían solo medio AIM-V sin ningún compuesto de ejemplo. Los pocillos de control positivo contenían un conjunto de control de imiquimod diluido en serie hasta concentraciones de 30, 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,01 micromolar (conjunto de control A); 30, 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04 micromolar (conjunto de control B); 100, 33.3, 11.1, 3.7, 12, 0.4 micromolar (conjunto de control C); o 3,0, 1,0, 0,33, 0,11, 0,037, 0,012, 0,004, 0,0014 micromolar (conjunto de control D). Las concentraciones utilizadas en el conjunto de control se seleccionaron para que coincidieran con las concentraciones utilizadas en el conjunto de prueba. A continuación, las placas se cultivaron a 37 °C /5 % de CO<2>durante 21-24 horas. Los sobrenadantes libres de células se recogieron centrifugando las placas de 96 pocillos a 2100 rpm, 23 °C durante 10 minutos. A continuación, se almacenaron aproximadamente 160 microlitros del sobrenadante en una placa NUNC de 96 pocillos, se cubrieron con la tapa de compresión y se almacenaron a -80 °C hasta que se realizó el análisis de citocinas.

Los niveles de citocinas de IFN-alfa (picogramos/ml) se midieron mediante ELISA (IFN-alfa humano, panespecífico, Mabtech, Cincinnati, OH). Los niveles de IFN-gamma y TNF-alfa (picogramos/ml) se midieron mediante un ensayo de perlas múltiples (perlas magnéticas, R & D Systems, Mineápolis, M<n>) según las instrucciones del fabricante.

Los datos se analizaron para determinar la concentración mínima efectiva (MEC) para cada compuesto en el que se observó la inducción de una citocina particular en el ensayo. Específicamente, la concentración efectiva mínima de cada compuesto (micromolar) se determinó como la concentración más baja del compuesto que indujo una respuesta de citocinas medida a un nivel (pictogramos/ml) que era al menos 2 veces mayor que el observado con los pocillos de control negativo. Los resultados se presentan en la tabla 22. Las “ designaciones” “ < 0,01”, “ < 0,04”, “ < 0,4”, “ < 0,014” indican que la inducción de citocinas se observó a la concentración más baja del compuesto evaluado en el ensayo (es decir, la más baja del compuesto en los conjuntos de ensayo A, B, C o D).

Tabla 22. Inducción de citocinas: los ejemplos 2, 4, 6, 8, 10 y 13 son ejemplos de referencia

Activación y especificidad de TLR

Las células indicadoras HEK-Blue-HTLR7 o hTLR8 se obtuvieron de InvivoGen, San Diego, CA. Según la descripción del fabricante, estas células indicadoras se prepararon mediante la cotransfección de células HEK293 con un gen indicador de fosfatasa alcalina embrionaria (SEAP) secretado induciblemente y el gen TLR7 o TLR8 humano. El gen indicador SEAP se puso bajo el control de un promotor mínimo de IFN-p fusionado a cinco sitios de unión a NF-p y AP-1. En presencia de un ligando TLR, se produce la activación de NF-<k>B y AP-1, lo que resulta en un aumento correspondiente en los niveles de SEAP.

Las células HEK293 parentales (nulas), que expresaban el indicador SEAP inducible, pero no expresaban TLR7 o TLR8, se obtuvieron de InvivoGen y sirvieron como control negativo en el ensayo.

En el ensayo, las células HEK se cultivaron y mantuvieron utilizando técnicas de cultivo celular estándar en un medio de crecimiento que contenía el medio Eagle modificado de Dulbecco (ThermoFisher Scientific Incorporated, Waltham, MA) complementado con un 1 % de penicilina/estreptomicina y un 10 % de suero bovino fetal Gibco inactivado por calor (ThermoFisher Scientific). Cada compuesto se solubilizó en DMSO para crear una solución madre de 3 mM. La solución madre se diluyó luego adicionalmente con el medio de crecimiento para preparar diluciones en serie. Cada compuesto de prueba se sometió a prueba a una concentración de 30, 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04 y 0,01 micromolar utilizando un formato de 96 pocillos con 5 x 104 células y 200 microlitros de medio de crecimiento por pocillo.

Para cada compuesto, se seleccionaron hTLR7, hTLR8 y sus respectivas células HEK de control nulo. El DMSO diluido en serie en el medio de crecimiento sirvió como control del vehículo. Los sobrenadantes del cultivo celular que contenían el indicador SEAP se recogieron después de un período de incubación de 16-20 horas en una incubadora de cultivo celular (37 °C y el 5 % de CO<2>), y se analizaron inmediatamente o se almacenaron a -80 °C. Los niveles de SEAP se midieron mediante el ensayo enzimático colorimétrico (QUANTI-BLUE (InvivoGen)) según las instrucciones del fabricante.

Los datos se analizaron para determinar la concentración mínima efectiva (MEC) para cada compuesto en el que se observó la activación en el ensayo. Específicamente, la concentración efectiva mínima de cada compuesto (micromolar) se determinó como la concentración más baja del compuesto que produjo una respuesta de expresión de SEAP al menos 2 veces mayor que la observada con los pocillos de control del vehículo. Los resultados se presentan en la tabla 23. La “ designación” “ < 0,01” indica que la activación del TLR se observó a la concentración más baja del compuesto evaluada en el ensayo.

Tabla 23. Activación de TLR: los ejemplos 2, 4, 6, 8, 10 y 13 son ejemplos de referencia

Las descripciones completas de las patentes, los documentos de patente y las publicaciones citadas en la presente memoria se incorporan por referencia en su totalidad como si cada una se hubiera incorporado individualmente. Diversas modificaciones y alteraciones de esta invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica sin apartarse del alcance y el espíritu de esta invención. Debe entenderse que esta invención no pretende estar indebidamente limitada por las realizaciones y ejemplos ilustrativos expuestos en la presente memoria y que dichos ejemplos y realizaciones se presentan solo a modo de ejemplo, con el alcance de la invención destinado a estar limitado únicamente por las reivindicaciones expuestas en la presente memoria de la siguiente manera.

Claims

REIVINDICACIONES i. Un compuesto de Fórmula (II), o una sal del mismo:

en donde: n es un número entero de 0 ó 1; R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo y -C (O) -O-alquilo; R<1>es -X-O-Y donde X es un -CH<2>- o -CH<2>CH<2>- e Y es un alquilo C<1-3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o metilo; R<3>es un alquilo C<1-4>, R<4>es un alquilo C<1-4>, o R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; y R<5>es -H, -CH<3>, -F o -OH.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde n es 0.
3. El compuesto o sal de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>e Y es un alquilo C<1-3>.
4. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R<2>es hidrógeno.
5. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R<3>es un alquilo C<1-4>.
6. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<4>es un alquilo C<1-4>.
7. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo.
8. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R<3>es un alquilo C<1-4>; R<4>es un alquilo C<1-4>; R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.
9. El compuesto o sal de la reivindicación 8, en donde el compuesto es 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metilpropil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (Ejemplo 1), 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2-metil-propil]-2-metil-imidazo[4 , 5-c]quinolin-4-amina (Ejemplo 3), (3R)-3-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol (Ejemplo 5), o (3R)-3-(4-amino-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-etoxi-2-metil-butan-2-ol (Ejemplo 7).
10. El compuesto o sal de la reivindicación 8, en donde el compuesto es 1-[(1S)-1-(etoximetil)-2,2-dimetilpropil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (Ejemplo 9) o 1-[(1S)-1-(metoximetil)-2,2-dimetil-propil]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (Ejemplo 11).
11. El compuesto o sal de la reivindicación 8, en donde el compuesto es (2R)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-etoxi-3-etil-pentan-3-ol (Ejemplo 12).
12. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde R<1>es -X-O-Y donde X es -CH<2>- e Y es -CH<3>o -CH<2>CH<3>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o metilo; R<3>y R<4>se combinan para formar un anillo de 3-7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R<5>es -H, -CH<3>o -OH; y n es 0.
13. El compuesto o sal de la reivindicación 12, en donde el compuesto es 1-[(1R)-1-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-etoxi-etil]ciclopentanol (Ejemplo 14).
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
15. La composición farmacéutica de una cualquiera de las de las reivindicaciones 14, que comprende además un antígeno.