[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20080056250A - 비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합 - Google Patents

비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합 Download PDF

Info

Publication number
KR20080056250A
KR20080056250A KR1020087010192A KR20087010192A KR20080056250A KR 20080056250 A KR20080056250 A KR 20080056250A KR 1020087010192 A KR1020087010192 A KR 1020087010192A KR 20087010192 A KR20087010192 A KR 20087010192A KR 20080056250 A KR20080056250 A KR 20080056250A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bladder
pde5
incontinence
disease
pde4
Prior art date
Application number
KR1020087010192A
Other languages
English (en)
Inventor
에른스트 울브리치
페터 산드너
한나 티넬
요아힘 휘터
Original Assignee
바이엘 헬스케어 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37831473&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080056250(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바이엘 헬스케어 아게 filed Critical 바이엘 헬스케어 아게
Publication of KR20080056250A publication Critical patent/KR20080056250A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

본 발명은 PDE5 및 PDE4 억제제를 단독으로 또는 함께 포함하는, 양성 전립선 비대증 (BPH), 하부 요로 증상 (LUTS), 특히 BPH-유도된 방광 출구 폐색 (BOO)에 의해 유발되는 자극성 증상의 치료를 위한 약리학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 비뇨기 장애 치료용 의약의 제조에 단독으로 또는 함께 사용하기 위한 상기 PDE5 및 PDE4 억제제의 스크리닝 방법을 제공한다.
포스포디에스테라제 (PDE), PDE5 및 PDE4 억제제, 비뇨기 장애

Description

비뇨기 장애의 치료를 위한 ＰＤＥ 억제제 및 이들의 조합{PDE INHIBITORS AND COMBINATIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF UROLOGICAL DISORDERS}
본 발명은 포스포디에스테라제 (PDE) 및 PDE 억제제의 약리학에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 PDE5 및 PDE4 억제제, 및 비뇨기 장애 치료용 의약의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
방광 출구 폐색 (BOO)을 초래하는 양성 전립선 비대증 (BPH)은 남성에게서 매우 흔히 발생하는 신생물이다. 50세를 초과하는 남성들 중 대략 80％가 느린 요류 및 요폐를 수반하는 빈뇨증, 야뇨증 및 절박증을 비롯한 중간 정도에서부터 심각한 정도의 증상을 나타내는 것으로 추정된다. 따라서, BPH는 점차 서구화된 국가에서 중요한 건강 관리 문제로 인식되고 있다 (Guess 1995). 전립선 수술 (모든 BPH 환자의 20％) 이외에, 상기 질환의 통상적인 치료법은 5-α 리덕타제 억제제 (피나스테라이드) 및 α 차단제 (탐술로신, 독사조신, 테라조신, 아플루조신)을 포함한다 (Truss 2001). 5-α 리덕타제 억제제는 BPH의 기계적 성분에 영향을 미치고, 전립선 조직의 증식을 억제한다. α 차단제는 동적 성분에 영향을 미치고, 요도 내성을 감소시키는 전립선 평활근의 이완을 통해 BPH의 자극성 증상을 감소시킨다. 또한, α-차단제는 방광 평활근 세포를 직접 이완시키고, 방광의 비-배뇨성 수축을 감소시킬 수 있다. 그러나, 이러한 치료 선택사항은 모두 제한된 효능 및/또는 불리한 부작용 프로파일을 갖는다 (Carbone 2003). 따라서, 다양한 시도가 전립선 기질의 증식을 억제하거나 또는 전립선 및 방광의 평활근의 긴장 상태를 감소시키는 새로운 요법 선택사항에 초점을 맞추고 있다. 이는, 즉 아로마타제 억제제 (Sciarra 2000), 성장 인자 길항제 (Desgrandchamps 1997), 칼륨 채널 개방제 (Gopalakrishnan 2004) 및 엔도텔린 길항제 (Andersson 2002)를 포함한다.
또한, 시클릭 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP가 평활근 긴장 상태를 감소시킬 수 있음이 확립되어 있다 (Drescher 1994). cAMP 및 cGMP는 이들의 상응하는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 각각 아데닐레이트 및 구아닐레이트 시클라제에 의해 합성된다. 이들은 세포내 cAMP 및 cGMP 수준을 매우 효과적으로 조절하는 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)에 의해 분해된다. 지금까지 11가지 상이한 PDE 부류 구성원이 확인되었으며, 이들은 구조, 조절 및 기질에 대한 특이성에 차이가 있다 (Soderling 2000). 비뇨기 장애의 치료에 있어 PDE의 역할은 잘 알려져 있지 않으며, PDE 이소형의 특성화는 다른 시스템보다 뒤떨어지고 있고, 많은 문헌이 새로 동정된 PDE를 확인하기에 앞서 발행되고 있다. PDE는 하부 요로, 즉 방광, 요도 및 전립선 조직에서 발현되지만, 모든 PDE 이소유전자(isogene)의 mRNA 발현 데이타 및 직접적인 비교 결과는 여전히 누락되어 있거나 일치하지 않는다. 비특이적인 PDE 억제가 인간 전립선 조직을 이완시킬 수 있음을 보여주는 몇몇 증거가 존재한다 (Drescher 1994). PDE5 억제 효과에 대한 데이타는 매우 제한적이다. 자프리나스트(Zaprinast) (PDE5 억제제로, PDE-6, PDE-9 및 PDE-11도 억제함) 는 시험관내에서 미리 수축시킨 인간 전립선 조직은 이완시킬 수 있는 것으로 밝혀졌으나 (Ueckert 2001), 이러한 조직 내에서의 다른 PDE 부류의 역할은 결정될 필요가 있다. 방광 내에서, IBMX에 의한 여러 PDE의 비특이적인 차단 (PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE10 및 PDE11의 억제)은 암컷 기니아 피그(Guinea Pig)의 방광을 이완시킬 수 있으나, 자프리나스트는 효과가 없었다 (Gillespie 2004). 이와 같은 모순되는 발견에도 불구하고, 해면체의 이완 및 발기부전 치료에 있어서의 PDE5의 역할이 잘 알려져 있으며, 이미 매우 효능 있고 선택적인 PDE5 억제제가 시판되고 있다. 효능 있고 선택적인 PDE4 억제제는 주로 천신 및 COPD의 치료에 사용된다 (Spina 2003).
본 발명의 한 측면은 cGMP-의존성 PDE5 및 cAMP-의존성 PDE4가 전립선 뿐만 아니라 방광 조직에도 풍부하게 존재함을 입증하는 PDE mRNA 발현 프로파일에 의해 제공된다 (도 1 및 2). 따라서, PDE5 또는 PDE4의 선택적인 억제제, 특히 이들 둘의 조합물은 전립선 수축을 감소시킬 뿐만 아니라, 이들 둘의 조합물의 추가의 이점으로서 비뇨기 장애에서 흔히 발생하는 것과 같은 방광 출구 폐색에 의해 유발되는 자극성 증상을 개선시켜야 한다. PDE5의 선택적인 억제제는 즉 바르데나필(Vardenafil), 실데나필(Sildenafil) 및 타달라필(Tadalafil)이고, PDE4의 선택적인 억제제는 즉 로플루밀라스트(Roflumilast)이다.
본 발명의 치료제가 적용되는 비뇨기 장애에는 양성 전립선 비대증 (BPH), 하부 요로 증상 (LUTS), 특히 BPH-유도된 방광 출구 폐색 (BOO)에 의해 유발되는 자극성 증상이 포함된다. 방광의 징후성 자극 뿐만 아니라 잠재적인 BPH-유도된 방광 출구 폐색에 특이적 PDE5 및/또는 PDE4 억제제 (특히, 이들의 조합물)를 사용하는 치료가 적용되므로, 이러한 치료는 당업계에 이미 알려진 치료 방법보다 실질적인 이점을 제공한다.
특히 실질적인 이점을 갖고 상기 언급된 억제제 또는 이들 억제제의 조합물에 의해 치료될 수 있는 다른 비뇨기 장애는 신경성 방광 증후군 [과민성 방광 (OAB) 또는 간질성 방광염 (IC)으로도 지칭됨], 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애이다.
본 발명의 다른 측면은 PDE5 억제제인 바르데나필이 0.96 μmol/l의 EC50 값으로 래트 요도 고리에 대해 이완 효과를 나타내고, 각각 1.1 및 5.0 μmol/l의 EC50 값으로 래트 전립선 및 방광 조각에 대해 이완 효과를 나타냄을 입증한다 (도 3, 표 1).
본 발명의 다른 측면은 PDE4 억제제인 로플루밀라스트 및 PDE5 억제제인 바르데나필이 모두 각각 260 nmol/l 및 1.7 μmol/l의 IC50 값으로 토끼 방광 조각에 대해 이완 효과를 나타냄을 입증한다 (도 4, 표 2).
본 발명의 다른 측면은 PDE5 억제제인 바르데나필이 래트 방광 출구 폐색 (BOO) 모델에서 BPH의 자극성 증상의 척도로서의 비-배뇨성 수축 횟수를 현저하게 감소시킴을 입증한다 (도 5).
본 발명은 비뇨기 장애의 치료에 유용한 PDE5 억제제 또는 PDE5 억제제와 PDE4 억제제의 조합물을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌-1,4-디온), 바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자바이시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 우데나필(Udenafil) (5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온), 다산타필(Dasantafil) (7-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-에틸-8-[[(1,2)-2-히드록시시클로펜틸]아미노]-3-(2-히드록시에틸)-3,7-디히드로-1-퓨린-2,6-디온), 아바나필(Avanafil) (4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드), 서페이스 로직스(Surface Logix)의 SLx2101, LAS34179 트리아졸로[1,2-]크산틴,6-메틸-4-프로필-2-[2-프로폭시-5-(4-메틸피페라지노)술포닐]페닐-, 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 실로밀라스트(Cilomilast) (4-시아노-4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산-1-카르복실산) 및 피클라밀라스트(Piclamilast) (3-시클로펜톡시-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-메톡시-벤즈아미드)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 언급된 비뇨기 장애 치료용 의약의 제조에 단독으로 또는 함께 사용하기 위한 PDE 억제제, 특히 PDE4 및 PDE5의 억제제를 스크리닝하는 방법이다.
본 발명은 비뇨기 장애의 치료에 사용될 수 있는 PDE 억제제를 확인하는 방법 (본원에서 "스크리닝 분석"으로도 지칭됨)을 제공한다. 상기 방법은 포스포디에스테라제에 결합하고/하거나 PDE1A의 생물학적 활성 또는 그의 발현에 대해 자극 또는 억제 효과를 나타내는 후보물질 또는 시험 화합물 또는 제제 (예를 들면, 펩티드, 펩티도모방체(peptidomimetic), 소분자 또는 다른 분자)를 확인하고, 이어서 이들 화합물이 생체내 분석에서 비뇨기 장애와 관련된 증상 또는 질환에 대한 효과를 나타내는지 결정하는 것을 포함한다.
PDE4 또는 PDE5에 결합하고/하거나 PDE4 또는 PDE5의 활성 또는 발현에 대해 자극 또는 억제 효과를 나타내는 후보물질 또는 시험 화합물 또는 제제는 PDE4 및/또는 PDE5를 발현시키는 세포를 사용하는 분석 (세포-기반 분석) 또는 단리된 PDE4 및/또는 PDE5를 사용하는 분석 (무세포 분석)에서 확인된다. 다양한 분석은 다양한 PDE 변이체 (예를 들면, 전장 PDE, PDE의 생물학적 활성 단편 또는 PDE의 전부 또는 일부를 포함하는 융합 단백질)를 사용할 수 있다. 또한, PDE4 및/또는 PDE5는 임의의 적합한 포유동물 종으로부터 유래될 수 있다. 분석은 시험 화합물 또는 공지된 PDE4 또는 PDE5 리간드가 PDE4 또는 PDE5에 결합하는 것을 직접 또는 간접적으로 측정하는 것을 수반하는 결합 분석일 수 있다. 분석은 또한 PDE4 또는 PDE5의 활성을 직접 또는 간접적으로 측정하는 것을 수반하는 활성 분석일 수 있다. 분석은 또한 PDE4 및/또는 PDE5 mRNA 또는 PDE4 및/또는 PDE5 단백질의 발현을 직접 또는 간접적으로 측정하는 것을 수반하는 발현 분석일 수 있다. 다양한 스크리닝 분석을 비뇨기 장애의 증상에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하는 것을 수반하는 생체내 분석과 함께 수행한다.
본 발명은 약리학적 약물 개발을 위한 리드(lead) 구조로 적합한 PDE의 억제제 및 효능제의 확인을 허용하는 생화학적 무세포 분석을 포함한다. 이러한 분석은 PDE4 및/또는 PDE5를 시험 화합물과 접촉시키고, 시험 화합물이 PDE4 및/또는 PDE5의 효소 활성의 (바람직하게는) 길항제 또는 효능제로 작용하는 능력을 결정하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 분석은 PDE4 및/또는 PDE5를 시험 화합물과 접촉시킨 후에 cAMP 또는 cGMP가 그의 뉴클레오시드 모노포스페이트로 전환되는 정도를 측정하여 PDE4 및/또는 PDE5의 PDE 활성을 모니터링하는 것을 포함한다.
예를 들면, cAMP 및 cGMP 수준은 문헌 [Hansen, R.S., and Beavo, J.A., PITAS USA1982, 79:2788-92]에 기재된 바와 같이 삼중수소 함유 화합물 [3H]cAMP 및 [3H]cGMP를 사용하여 측정할 수 있다. 다수의 화합물이 포함된 화합물 집단을 스크리닝하기 위해, 문헌 [Bardelle, C. et al. (1999) Anal. Biochem. 275:148-155]에 기재된 바와 같은 미세역가 플레이트-기재의 섬광근접측정법 (SPA)을 적용할 수 있다.
별법으로, 재조합 단백질의 포스포디에스테라제 활성은 시판되는 SPA 키트 (아머샴 파마시아; Amersham Pharmacia)를 사용하여 분석할 수 있다. PDE 효소는 시클릭 뉴클레오티드, 예를 들면 cAMP 및 cGMP를 선형 대응물로 가수분해한다. SPA 분석은 삼중수소화된 시클릭 뉴클레오티드 [3H]cAMP 또는 [3H]cGMP를 사용하고, 삼중수소화된 비-시클릭 생성물과 SPA 비드의 선택적인 상호작용을 바탕으로 하지만, 시클릭 기질은 효과적으로 결합하지 않는다.
섬광 비드에 결합된 방사성 동위원소 표지된 생성물은 섬광 계수기에서 분석될 수 있는 빛을 발생시킨다.
본 발명의 제약 조성물은 목적하는 투여 경로에 적합하도록 제제화된다. 투여 경로의 예로는 비경구 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피내, 피하, 근육내, 흡입, 경피, 경점막, 비강 및 직장 투여), 경구 (예를 들면, 구강, 설하, 구강 점막 및 경구 투여) 및 국부 (예를 들면, 용액제 또는 현탁액제의 국부 점적 및 국부 이식) 투여가 있다.
주사 및 주입에 적합한 제약 조성물로는 멸균 수용액제 (활성 성분이 충분히 수용성인 경우), 현탁액제, 에멀젼 및 멸균 분말 (멸균 주사 용액제 또는 현탁액제의 즉석 제조에 사용됨)이 있다. 담체는, 예를 들면 물, 에탄올, 제약상 허용되는 다가알콜, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 분산 매질 또는 용매일 수 있다. 완충제, 보존제, 항산화제, 등장화제 또는 계면활성제와 같은 제약상 허용되는 성분이 첨가될 수 있다. 유성 용액 또는 현탁액 또는 생체분해성 중합체의 입자와 같은 데포(Depot) 주사는 공지된 제제화 이론에 기초한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 네뷸라이저(nebulizer) 또는 건조 분말 흡입기로부터의 적합한 추진제를 함유하는 가압 용기 또는 디스펜서(dispenser)로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과할 장벽에 적절한 침투제가 제제화에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여의 경우에 디터전트, 담즙산염 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이, 설하 또는 구강 제제 또는 좌약을 통해 수행될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 바와 같은 연고, 패치, 겔 또는 크림으로 제제화된다.
화합물은 또한 좌약 (예를 들면, 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 사용함) 또는 직장 전달용 정체 관장약의 형태로 제조될 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 벌크화제 및 기능성 부형제를 포함한다. 이들은 캡슐에 포함되거나 또는 정제로 압착될 수 있다. 다른 적합한 투여 형태는 비등성 정제, 츄어블(chewable) 정제, 구강분산성 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 액제 충전된 경질 젤라틴 캡슐, 샤세 내의 분말 및 경구 액체이다.
경구 투여 형태의 제조에 적합한 기능성 부형제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스; 붕해제, 예컨대 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로스 나트륨; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 마크로골 또는 스테아르산; 감미제, 예컨대 아스파르탐, 수크로스 또는 사카린 나트륨; 및 향미제, 예컨대 페퍼민트 또는 오렌지 향료가 있다.
한 실시양태에서, 활성 화합물은 캡슐에 충전된 제어방출용 정제 또는 코팅된 펠렛 또는 비경구 제어방출용 제제 (이식 및 미세캡슐화된 전달 시스템 포함)와 같이, 화합물이 신체에서 빠르게 제거되는 것을 방지하는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 생체분해성 또는 생물학적 상용성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산-폴리락트산-공중합체가 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서 본 발명은 PDE4 및 PDE5 억제제의 조합물 및 비뇨기 장애 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 이들의 용도를 제공하며, 여기서 상기 조합물은 i) PDE4 및 PDE5 활성 모두에 대해 억제 작용을 하는 화합물을 포함하는 제약 조성물, 또는 ii) 하나의 적용 유닛 내에 고정된 조합으로 하나 이상의 PDE4 억제제 및 하나 이상의 PDE5 억제제를 포함하는 제약 조성물, 또는 iii) 두 세트 이상의 제약 조성물을 함유하는 부분들의 키트 (각각의 세트는 하나 이상의 투여량 유닛에 PDE5 억제제를 포함하는 하나 이상의 제약 제제 및 하나 이상의 투여량 유닛에 PDE4 억제제를 포함하는 하나 이상의 제약 제제로 이루어지고, 여기서 상기 제약 조성물의 적용 유닛은 각각 함께, 연속적으로, 단일 투여량으로 또는 다중 투여량으로 투여됨)를 포함한다.
본 발명은 또한
i) 시험 화합물 (PDE4 억제 활성을 가질 수 있거나 가질 수 없음)을 PDE5 폴리펩티드와 접촉시키는 단계, ii) 시험 화합물의 특정 농도에서 또는 상기 시험 화합물의 부재하에 PDE5 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iii) 상기 시험 화합물의 다른 농도에서 상기 PDE5 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iv) PDE5 폴리펩티드에 대해 억제 효과를 나타내는 하나 이상의 화합물을 선별하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 치료에 치료제로서 유용한 PDE5 억제제의 스크리닝 방법;
i) 시험 화합물 (PDE5 억제 활성을 가질 수 있거나 가질 수 없음)을 PDE4 폴리펩티드와 접촉시키는 단계, ii) 시험 화합물의 특정 농도에서 또는 상기 시험 화합물의 부재하에 PDE4 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iii) 상기 시험 화합물의 다른 농도에서 상기 PDE4 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iv) PDE4 폴리펩티드에 대해 억제 효과를 나타내는 하나 이상의 화합물을 선별하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 치료에 치료제로서 유용한 PDE4 억제제의 스크리닝 방법;
i) 제1 시험 화합물을 PDE5 폴리펩티드와 접촉시키는 단계, ii) 제1 시험 화합물의 특정 농도에서 또는 상기 제1 시험 화합물의 부재하에 PDE5 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iii) 상기 제1 시험 화합물의 다른 농도에서 PDE5 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iv) PDE5 폴리펩티드에 대해 억제 효과를 나타내는 하나 이상의 제1 화합물을 선별하는 단계, v) 제2 시험 화합물을 PDE4 폴리펩티드와 접촉시키는 단계, vi) 제2 시험 화합물의 특정 농도에서 또는 상기 제2 시험 화합물의 부재하에 PDE4 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, vii) 상기 제2 시험 화합물의 다른 농도에서 PDE4 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, viii) PDE4 폴리펩티드에 대해 억제 효과를 나타내는 하나 이상의 제2 화합물을 선별하는 단계, ix) PDE5 억제 활성을 갖는 하나 이상의 제1 화합물을 PDE4 억제 활성을 갖는 하나 이상의 제2 화합물과 배합하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 치료에 치료제로서 유용한 PDE5 억제제 및 PDE4 억제제의 조합물의 스크리닝 방법;
시험 화합물을 시험관내의 세포 내에서 또는 세포 표면에서 접촉시키는 것을 포함하는 스크리닝 방법;
시험 화합물을 무세포 시스템에서 PDE4 또는 PDE5 폴리펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 스크리닝 방법
을 제공한다.
스크리닝 방법은 검출가능한 표지에 커플링된 시험 화합물을 포함할 수 있다.
특히, 본 발명은
PDE5 폴리펩티드의 활성을 조절하는 치료제를 포함하는, 포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물;
PDE4 폴리펩티드의 활성을 조절하는 치료제를 포함하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물;
상기 언급된 선택적인 치료제의 조합물인 치료제를 포함하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물;
PDE5 폴리펩티드 및 PDE4 폴리펩티드의 활성을 조절하는 치료제를 포함하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물;
로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로-메톡시)벤즈아미드), 실로밀라스트 (4-시아노-4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산-1-카르복실산) 및 피클라밀라스트 (3-시클로펜톡시-N-3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-메톡시-벤즈아미드)로 이루어진 PDE4 억제제 군으로부터 선택된 PDE4 억제제를 포함하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물;
타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌-1,4-디온), 바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자바이시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 우데나필 (5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐-에틸-아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온), 다산타필 (7-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-에틸-8-[[(1,2)-2-히드록시시클로펜틸]아미노]-3-(2-히드록시에틸)-3,7-디히드로-1-퓨린-2,6-디온), 아바나필 (4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드), 서페이스 로직스의 SLx2101, LAS34179 트리아졸로[1,2-]크산틴,6-메틸-4-프로필-2-[2-프로폭시-5-(4-메틸피페라지노)-술포닐]페닐 또는 이들의 염, 수화물 또는 염의 수화물로 이루어진 PDE5 억제제 군으로부터 선택된 PDE5 억제제를 포함하는, 포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증 및 폐색성 요로병증을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물;
로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 실로밀라스트 (4-시아노-4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산-1-카르복실산) 및 피클라밀라스트 (3-시클로펜톡시-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-메톡시-벤즈아미드)로 이루어진 PDE4 억제제 군으로부터 선택된 하나 이상의 PDE4 억제제 및 바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자바이시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온) 및 타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)로 이루어진 PDE5 억제제 군으로부터 선택된 하나 이상의 PDE5 억제제의 조합물을 포함하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물;
포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증 및 폐색성 요로병증을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 PDE5 억제제의 용도;
포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 PDE4 억제제의 용도;
포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 하나 이상의 PDE4 억제제 및 하나 이상의 PDE5 억제제의 조합물의 용도;
포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한, PDE4 폴리펩티드 및 PDE5 폴리펩티드의 억제제인 제제의 용도;
포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증 및 폐색성 요로병증을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌-1,4-디온), 바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자바이시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 우데나필 (5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐-에틸-아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온), 다산타필 (7-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-에틸-8-[[(1,2)-2-히드록시시클로펜틸]아미노]-3-(2-히드록시에틸)-3,7-디히드로-1-퓨린-2,6-디온), 아바나필 4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드), 서페이스 로직스의 SLx2101, LAS34179 트리아졸로[1,2-]크산틴,6-메틸-4-프로필-2-[2-프로폭시-5-(4-메틸피페라지노)-술포닐]페닐 또는 이들의 염, 수화물 또는 염의 수화물로 이루어진 PDE5 억제제 군으로부터 선택된 PDE5 억제제의 용도;
포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 실로밀라스트 (4-시아노-4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산-1-카르복실산) 및 피클라밀라스트 (3-시클로펜톡시-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-메톡시-벤즈아미드)로 이루어진 PDE4 억제제 군으로부터 선택된 PDE4 억제제의 용도;
포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 실로밀라스트 (4-시아노-4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산-1-카르복실산) 및 피클라밀라스트 (3-시클로펜톡시-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-메톡시-벤즈아미드)로 이루어진 PDE4 억제제 군으로부터 선택된 하나 이상의 PDE4 억제제 및 바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자바이시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온) 및 타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)로 이루어진 PDE5 억제제 군으로부터 선택된 하나 이상의 PDE5 억제제의 조합물의 용도;
i) 상기 기재된 스크리닝 방법에 따라 PDE5의 억제제를 확인하는 단계, ii) 상기 기재된 스크리닝 방법에 따라 PDE4의 억제제를 확인하는 단계, iii) 상기 억제제가 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 증상을 개선시키는지 결정하는 단계; 및 iv) 하나 이상의 상기 억제제를 허용되는 제약 담체와 배합하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 치료에 유용한 제약 조성물의 제조 방법;
PDE5의 억제제가 바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자바이시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐), 우데나필 (5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온, 다산타필 (7-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-에틸-8-[[(1,2)-2-히드록시시클로펜틸]아미노]-3-(2-히드록시에틸)-3,7-디히드로-1-퓨린-2,6-디온), 아바나필 (4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드), 서페이스 로직스의 SLx2101 및 LAS34179 트리아졸로[1,2-]크산틴,6-메틸-4-프로필-2-[2-프로폭시-5-(4-메틸피페라지노)술포닐]페닐로 이루어진 PDE5 억제제 군으로부터 선택된 PDE5 억제제인 제약 조성물의 제조 방법;
PDE4의 억제제가 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), 실로밀라스트 (4-시아노-4-(3-시클로펜톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산-1-카르복실산) 및 피클라밀라스트 (3-시클로펜톡시-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-메톡시-벤즈아미드)로 이루어진 PDE4 억제제 군으로부터 선택된 PDE4 억제제인 제약 조성물의 제조 방법;
신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 갖는 포유동물에서 PDE 활성을 조절하기 위한 상기 언급된 바와 같은 제약 조성물의 용도;
바르데나필, 실데나필 및 타달라필로 이루어진 제약 조성물 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약 조성물 및 로플루밀라스트, 실로밀라스트 및 피클라밀라스트로 이루어진 제약 조성물 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약 조성물의 조합물을 함유하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 부분 키트;
i) 바르데나필, 실데나필 및 타달라필로 이루어진 제약 조성물 군으로부터 하나 이상의 제약 조성물을 선별하는 단계, ii) 로플루밀라스트, 실로밀라스트 및 피클라밀라스트로 이루어진 제약 조성물 군으로부터 하나 이상의 제약 조성물을 선별하는 단계, iii) 상기 제약 조성물들 중 둘 이상을 배합하여 상기 부분 키트를 생성하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 치료에 유용한 부분 키트의 제조 방법;
PDE5 폴리펩티드의 활성을 조절하는 하나 이상의 치료제 및 타달라필 및 PDE4 폴리펩티드의 활성을 조절하는 하나 이상의 치료제의 조합물을 함유하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 부분 키트;
i) PDE5 폴리펩티드의 활성을 조절하는 치료제를 포함하는 하나 이상의 제약 조성물을 선별하는 단계, ii) PDE4 폴리펩티드의 활성을 조절하는 치료제를 포함하는 하나 이상의 제약 조성물을 선별하는 단계, iii) 상기 제약 조성물들 중 둘 이상을 배합하여 상기 부분 키트를 생성하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 치료에 유용한 부분 키트의 제조 방법
을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 바르데나필 또는 그의 염, 수화물 또는 염의 수화물을 함유하는, 포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증 및 폐색성 요로병증을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물이다.
놀랍게도, 특히 바르데나필 또는 그의 염, 수화물 또는 염의 수화물이 다른 PDE5 억제제에 비해 보다 높은 활성을 나타내며, 신경성 방광 (과민성 방광 또는 간질성 방광염으로도 지칭됨)의 치료에서 보다 양호한 결과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
도 1: 스프라그 돌리 래트의 신장 (K), 방광 (B), 전립선 (P), 요도 (U) 및 해면체 (C)에서의 PDE5의 상대적 mRNA 발현. 데이타는 평균 + SEM (n = 10)이다.
도 2: 스프라그 돌리 래트의 방광 및 전립선에서의 PDE-4a, PDE-4b, PDE-4c, PDE-4d 및 PDE5의 상대적 mRNA 발현. 데이타는 평균 + SEM (n = 10)이다.
도 3: 단리된 래트 요도 고리 (흑색 삼각형), 방광 조각 (흑색 다이아몬드형) 및 전립선 조각 (회색 사각형)의 수축에 대한 바르데나필의 효과. 방광 조각은 K+ (50 mmol/l) 크렙스-헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 용액을 사용하여 미리 수축시켰다. 전립선 및 요도 조직은 10 μmol/l 페닐에프린을 사용하여 미리 수축시켰다. 이완은 예비-수축의 백분율로 표시하였다. 각 지점은 평균값 ± SEM (n = 9)을 나타낸다.
도 4: 단리된 토끼 방광 조각의 수축에 대한 로플루밀라스트 (흑색 다이아몬드형) 및 바르데나필 (회색 사각형)의 효과. 방광 조각은 K+ (50 mmol/l) 크렙스-헨젤라이트 용액을 사용하여 미리 수축시켰다. 이완은 예비-수축의 백분율로 표시하였다. 각 지점은 평균값 ± SEM (n = 9)을 나타낸다.
도 5: 비히클 (V) 및 바르데나필 HCl (1, 3 및 10 mg/kg)을 사용한 정맥내 볼루스 처치 후의 비-배뇨성 수축 횟수(％). 데이타는 평균 + SEM, * = p < 0.05 의 유의도 (비교(paired) 스튜던트 t-검정)이다.
도 6: 기저 배뇨 간격 (C)에 비한 비히클 (V) 및 바르데나필 HCl (1, 3 mg/kg)로의 정맥내 볼루스 처치 후의 배뇨 간격(％). 데이타는 평균 + SEM, * = p < 0.05의 유의도 (비교 스튜던트 t-검정)이다.
실시예 1
조직 샘플링 및 RNA 준비: 수컷 스프라그 돌리 래트 (체중 200 내지 250 g)를 사용하여 조직을 수집하였다. 래트를 담체 중 5％ 이소플루란 (박스터(Baxter) S.A.)과 70％ N2O 및 30％ O2의 혼합물로 잠시 마취시킨 후에 단두술로 안락사시켰다. 정중선 절개로 개복시키고, 신장 및 하부 요로 조직 및 신장 수질, 요관, 방광 전립선 및 요도를 노출시켜 신속하게 분리하였다. 조직을 액체 N2에서 동결시키고, RNA를 준비할 때까지 보관하였다. 총 RNA를 RNeasy 미니 컬럼 (키아젠 인크.(Qiagen Inc.))을 사용하여 단리하고, DNase 분해에 의해 추가로 정제하였다.
PDE mRNA 정량화: 래트 하부 요로 래트 조직에서의 상이한 PDE 이소유전자의 mRNA 발현을 실시간 정량적 PCR (TaqMan-PCR, Heid 1996)에 의해 측정하였다. 이에 따라, 슈퍼스크립트(Superscript) II RT cDNA 합성 키트 (깁코, 인크.(Gibco, Inc.))를 공급자의 메뉴얼에 따라 사용하여 총 1 ㎍의 RNA를 cDNA로 전사시켰다. PDE에 대한 mRNA를 ABI 프리즘(Prism) 7700 서열 검출 기기 (어플라이드 바이오시스템즈, 인크.(Applied Biosystems, Inc.)) 상에서 실시간 정량적 RT-PCR에 의해 측정하였다. 각각의 PDE 이소유전자 mRNA의 형광발생 프로브에 대한 정방향 및 역방향 프라이머에 특이적인 서열을 프라이머 익스프레스 1.5 소프트웨어 (Primer Express 1.5 Software; 어플라이드 바이오시스템즈, 인크.)에 의해 설계하였다. PCR 증폭 동안, Taq 폴리머라제의 5' 핵산분해(nucleolytic) 활성이 프로브를 분해하여 3' 켄처(quencher) 염료로부터 5' 리포터 형광 염료를 분리시켰다. 역주기(threshold cycle) (Ct)는 표적 mRNA 수준과 반비례 관계에 있으며, 이는 리포터 형광 방출이 백그라운드 수준 보다 10 표준 편차 높게 증가하는 주기수로 측정하였다. 관리(housekeeping) 유전자의 경우, β-활동을 정방향 프라이머 5'-accttcaacaccccagcca-3', 역방향 프라이머 5'-cagtggtacgaccagaggca-3' 및 형광 프로브 5'-6AFM-acgtagccatccaggctgtgttgtcc-TAMARA-3'를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 정량화하였다. PDE mRNA 수준을 β-액틴 mRNA 수준에 대해 수정하고, 비교 Ct-방법을 이용하여 상대적 발현으로 계산하였다.
하부 요로에서의 PDE5 및 PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C, PDE-4D mRNA의 발현: 하부 요로 조직에서의 PDE5의 발현 프로파일에 대해서는 불완전한 데이타만이 존재하기 때문에, PDE mRNA를 TaqMan RT-PCR을 통해 수컷 스프라그 돌리 래트에서 정량화하였다. 가장 현저한 PDE5의 발현이 방광에서 발견되었다 (도 1). 보다 낮은 발현 수준이 요도, 해면체 및 전립선에서 발견되었다 (도 1). 이러한 결과는 PDE5 mRNA가 하부 요로 조직, 특히 방광에서 상당히 발현된다는 것을 보여준다.
또한, 모든 4 가지 PDE4 이소유전자 (PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C 및 PDE-4D)의 PDE4 mRNA 발현을 방광 및 전립선에서 TaqMan RT-PCR에 의해 측정하였다 (도 2). 본 발명자들은 PDE-4C는 매우 낮게 발현되지만 (검출가능 경계선 상에 있음), PDE-4A, PDE-4B 및 PDE-4D mRNA는 상기 두 조직에서 상당히 발현된다는 것을 발견하였다. 방광에서는 PDE-4D가 가장 풍부한 PDE4 이소유전자 mRNA이지만, 전립선에서는 PDE-4A 및 PDE-4D가 거의 동등하게 분포되어 있고, PDE5 mRNA보다 2.5배 더 높게 발현된다 (도 2).
발현 프로파일은 PDE5 및 PDE-4D mRNA가 방광 뿐만 아니라 전립선 조직에서 풍부하다는 것을 입증한다. 따라서, PDE5 또는 PDE4의 억제제, 특히 PDE5 및 PDE4 억제제 둘 모두의 조합, 예컨대 바르데나필과 로플루밀라스트의 조합은 방광 뿐만 아니라 전립선 수축을 감소시켜 선행 기술에 이미 존재하던 비뇨기 장애 (즉, 양성 전립선 비대증 (BPH), 특히 하부 요로 증상 (LUTS) 등을 비롯한 BPH-유도된 방광 출구 폐색 (BOO)에 의해 유발된 자극성 증상 포함)에 대한 치료 방법에 이점을 제공하여야 한다.
실시예 2
조직 준비: 수컷 위스타(Wistar) 래트 (200 내지 300 g)를 이산화탄소를 사용하여 안락사시켰다. 조직을 분리하여, NaCl 112, KCl 5.9, CaCl2 2.0, MgCl2 1.2, NaH2PO4 1.2, NaHCO3 25, 글루코스 11.5 (mmol/l) 조성을 갖는 빙냉 크렙스-헨젤라이트 완충액에 넣었다. 방광 몸체를 4개의 동등한 크기를 갖는 조각 (대략 2 mm × 10 mm)으로 세로로 절단하였다. 요도와 나란히 있는 전립선엽을 통해 가로로 절단하여 전립선 조각을 수득하였다. 한 마리의 동물에서 요도의 중심에 가까 운 부분으로부터 하나의 고리를 절개하였다.
티오펜탈을 사용하여 백색 뉴질랜드(White New Zealand) 토끼를 마취시켰다. 방광을 분리하여, NaCl 112, KCl 5.9, CaCl2 2.0, MgCl2 1.2, NaH2PO4 1.2, NaHCO3 25 및 글루코스 11.5 (mmol/l) 조성을 갖는 빙냉 크렙스-헨젤라이트 완충액에 넣었다. 방광 몸체를 동등한 크기를 갖는 조각 (대략 2 mm × 10 mm)으로 세로로 절단하였다.
기계적 활성 기록: 상기 준비물을 37 ℃에서 95％ O2, 5％ CO2로 평형화시킨 크렙스-헨젤라이트 용액을 함유하는 20 ml 기관 욕조로 옮겼다. 조각을 2개의 클립을 사용하여 2개의 후크 사이에 올려 놓았다. 이소메트릭(isometric) 장력 기록을 위해, 후크 중 하나를 증폭기 및 차트 기록기에 차례로 연결되어 있는 힘 변환기에 연결시켰다. 다른 후크는 미리 인가된 장력을 정확하게 조정하는 이동 장치에 부착시켰다. 이어서, 모든 조직을 세척하고, 휴지 장력을 20분 마다 1 g으로 조정하면서 60분 동안 평형화시켰다.
평형화 기간 후에, 제제를 K+ (50 mmol/l) 크렙스-헨젤라이트 용액에 노출시켜 각각의 실험을 시작하였다. 절차를 3회 반복하고, 조직을 각각의 수축 사이에 3회 이상 세척하였다.
이어서, 방광 조각을 K+ (50 mmol/l) 크렙스-헨젤라이트 용액을 사용하여 미리 수축시켰다. 수축이 안정화되었을 때, 시험된 화합물의 누적 투여량 반응 곡선 을 구축하였다. K+ (50 mmol/l) 크렙스-헨젤라이트 용액에 의해 유도된 안정화된 수축을 100％ 장력으로 정하였다. 이완은 장력 백분율로 표시하였다.
10-6 mol/l 페닐에프린을 사용하여 전립선 조각 및 요도 고리를 미리 수축시켰다. 전립선 조직에 대한 화합물의 효과를 각각의 농도 사이에 세척 단계를 갖는 비-누적 방식으로 시험하였다.
기관 욕조 분석: 단리된 래트 비뇨생식기 기관에 대한 바르데나필의 효과: 평활근의 이완에 대한 PDE5 억제제 바르데나필의 효과를 기관 욕조 시스템에서 시험하였다. 화합물은 10-8 mol/l 내지 10-5 mol/l 범위의 농도로 적용되었다 (도 3, 표 1). 바르데나필은 요도 고리를 0.96 μmol/l의 EC50 값으로 이완시키고, 전립선 및 방광 조각을 각각 1.1 및 5.0 μmol/l의 EC50 값으로 이완시켰다.
단리된 래트 비뇨생식기 조직의 수축에 대한 바르데나필의 효과.
농도 (μmol/l) 방광 (수축％) 요도 (수축％) 전립선 (수축％)
0.001 94.3±0.9 88.4±2.4 -
0.01 91.2±1.3 88.5±2.1 -
0.1 89.9±1.8 77.1±3.9 99.2±3.0
1 77.8±2.1 44.9±1.5 76.0±2.3
10 25.3±3.2 3.5±1.7 25.3±3.2
이완은 예비-수축의 백분율로 표시함. 각 지점은 평균값 ± SEM (n = 9)을 나타냄.
실시예 3
조직 준비: 수컷 위스타 래트 (200 내지 300 g)를 이산화탄소를 사용하여 안락사시켰다. 조직을 분리하여, NaCl 112, KCl 5.9, CaCl2 2.0, MgCl2 1.2, NaH2PO4 1.2, NaHCO3 25, 글루코스 11.5 (mmol/l) 조성을 갖는 빙냉 크렙스-헨젤라이트 완충액에 넣었다. 방광 몸체를 4개의 동등한 크기를 갖는 조각 (대략 2 mm × 10 mm)으로 세로로 절단하였다. 요도와 나란히 있는 전립선엽을 통해 가로로 절단하여 전립선 조각을 수득하였다. 한 마리의 동물에서 요도의 중심에 가까운 부분으로부터 하나의 고리를 절개하였다.
티오펜탈을 사용하여 백색 뉴질랜드 토끼를 마취시켰다. 방광을 분리하여, NaCl 112, KCl 5.9, CaCl2 2.0, MgCl2 1.2, NaH2PO4 1.2, NaHCO3 25 및 글루코스 11.5 (mmol/l) 조성을 갖는 빙냉 크렙스-헨젤라이트 완충액에 넣었다. 방광 몸체를 동등한 크기를 갖는 조각 (대략 2 mm × 10 mm)으로 세로로 절단하였다.
기계적 활성 기록: 상기 준비물을 37 ℃에서 95％ O2, 5％ CO2로 평형화시킨 크렙스-헨젤라이트 용액을 함유하는 20 ml 기관 욕조로 옮겼다. 조각을 2개의 클립을 사용하여 2개의 후크 사이에 올려 놓았다. 이소메트릭 장력 기록을 위해, 후크 중 하나를 증폭기 및 차트 기록기에 차례로 연결되어 있는 힘 변환기에 연결시켰다. 다른 후크는 미리 인가된 장력을 정확하게 조정하는 이동 장치에 부착시켰다. 이어서, 모든 조직을 세척하고, 휴지 장력을 20분 마다 1 g으로 조정하면서 60분 동안 평형화시켰다.
평형화 기간 후에, 제제를 K+ (50 mmol/l) 크렙스-헨젤라이트 용액에 노출시켜 각각의 실험을 시작하였다. 절차를 3회 반복하고, 조직을 각각의 수축 사이에 3회 이상 세척하였다.
이어서, 방광 조각을 K+ (50 mmol/l) 크렙스-헨젤라이트 용액을 사용하여 미리 수축시켰다. 수축이 안정화되었을 때, 시험된 화합물의 누적 투여량 반응 곡선을 구축하였다. K+ (50 mmol/l) 크렙스-헨젤라이트 용액에 의해 유도된 안정화된 수축을 100％ 장력으로 정하였다. 이완은 장력 백분율로 표시하였다.
10-6 mol/l 페닐에프린을 사용하여 전립선 조각 및 요도 고리를 미리 수축시켰다. 전립선 조직에 대한 화합물의 효과를 각각의 농도 사이에 세척 단계를 갖는 비-누적 방식으로 시험하였다.
단리된 토끼 방광 조각에 대한 PDE5 및 PDE4 억제제의 효과: 방광 평활근의 이완에 대한 PDE5 억제제 바르데나필 및 PDE4 억제제 로플루밀라스트의 효과를 토끼 방광 조각을 사용하여 기관 욕조에서 시험하였다. 두 화합물을 모두 10-9 mol/l 내지 10-5 mol/l 범위의 농도에서 시험하였다 (도 4, 표 2). 로플루밀라스트 및 바르데나필은 모두 각각 260 nmol/l 및 1.7 μmol/l의 IC50 값으로 방광 조각을 이완시켰다 (표 2).
단리된 토끼 방광 조각의 수축에 대한 로플루밀라스트 및 바르데나필의 효과.
농도 (μmol/l) 로플루밀라스트 (수축％) 바르데나필 (수축％)
0.001 100.8±0.6 100.9±1.0
0.01 90.1±1.7 99.9±0.9
0.1 75.1±2.1 95.7±1.7
1 55.8±2.5 76.3±3.7
10 40.9±3.3 9.6±12.6
이완은 예비-수축의 백분율로 표시함. 각 지점은 평균값 ± SEM (n = 9)을 나타냄.
실시예 4
모든 동물 실험은 "실험실 동물 보호에 대한 독일 법률(German Law for the Protection of Laboratory animals)"에 의거하여 수행하고, 허가증 "Tierversuchsvorhaben No 401/A01 M010/M011 vom 09.07.2004"의 승인된 지침에 의거하여 실시하였다. 실험은 암컷 스프라그 돌리 래트 (체중 200 내지 250 g)를 사용하여 수행하였다.
방광 출구 폐색: 방광 출구 폐색의 경우, 래트를 66％ N2O, 33％ O2의 담체 중 1.5 내지 2％ 이소플루란의 혼합물로 마취시켰다. 복부를 면도하고, 하부 정중선 절개에 의해 개방시키고, 방광 및 요도를 확인하여 요도낭 연결부를 노출시켰다. 1.0 mm 금속 막대를 요도 중앙부에 가까이 놓고, 6-0 나일론 봉합사로 요도 및 막대 주변을 단단히 묶었다. 막대를 연속적으로 제거하고, 복부를 실크 봉합사로 봉합하고, 70％ 에탄올로 소독하였다. 10 mg/kg 리마딜(Rimadyl; 등록상표) (화이자; Pfizer)로 수술후 통증방지 처치를 수행하였다. 이어서, 래트를 2주 동안 유지시키고, 수돗물 및 표준 래트 식사를 공급하였다. 방광내압측정 24 시간 전에 래트를 상기 기재된 바와 같이 이소플루란으로 마취시켰다. 상기 기재된 바와 같이 개복술을 수행하고, 방광을 노출시키고, 폴리에틸렌 카테터 (PE50)를 방광의 둥근 천정부에 이식하였다. 캐뉼라를 사용하여 카테터를 피하 관통시켜 동물의 뒷목에 도달하도록 하였다. 또한, 정맥내 투여용 카테터 (PE10)를 경정맥에 넣고, 피하 관통시켜 동물에 뒷목에 도달하도록 하였다. 카테터 둘 모두를 봉합사 및 테이프로 고정시켰다.
의식상태 방광내압측정: 방광내압측정을 위해, 동물을 상기 기재된 바와 같이 이소플루란으로 잠시 마취시키고, 발만(Ballman) 케이지에 넣고, 고정시켰다. 이어서, 동물을 1 시간 이상 동안 회복시킨 후에 실험을 시작하였다. 이어서, 방광 카테터를 t-형 튜브에 연결시켜 방광내 압력 측정을 위한 압력 변환기 (MLT0698, 에이디인스트루먼츠(ADInstruments)) 및 식염수 용액을 10 ml/h의 유속으로 연속 주입하기 위한 주입 펌프 (퍼퓨저 컴팩트(Perfusor Compact; 등록상표); 브라운 멜선겐(Braun Melsungen))에 연결시켰다. BOO 동물에서 대조군에 비해 증가된 방광 용량 (방광 확대 때문임) 및 비-배뇨성 수축 (BPH의 자극성 증상을 모방함)이 나타났다. 치료 효능은 처치 전후의 배뇨 간격 당 비-배뇨성 수축을 계산하여 정량화하였다. 양성 대조군으로 알파 수용체 길항제 탐술로신 (10 ㎍/kg)을 사용하였다. 수치는 비-배뇨성 수축의 감소 (％)로 나타내었다.
결과의 통계적 분석: 데이타를 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로 표시하였으며, n은 실험 횟수를 나타낸다. 평균간 차이의 유의도는 비교 및 독립(unpaired) 스튜던트 t-검정으로 결정하였다. 0.05 미만의 확률 수준이 유의한 것으로 여겨진다.
BOO 래트에서의 비-배뇨성 수축에 대한 바르데나필의 효과: BOO 모델의 경우, 래트를 마취시켜 요도를 부분적으로 봉합하였다. 이러한 절차로부터 생성된 방광 출구 폐색 (BOO)은 방광 중량을 현저하게 증가시켰으며 (데이타는 나타내지 않음), 이는 현저한 방광 비대를 나타낸다. 이는 또한 의식상태 동물에서의 방광내압측정을 통해 검출되는 방광의 비-배뇨성 수축 (NVC)을 발생시켰다. 이러한 NVC는 BPH에서의 자극성 증상의 측정 수단이며, 3 mg/kg 바르데나필의 정맥내 MED로 현저하게 감소시켰다.
실시예 5
모든 동물 실험은 "실험실 동물 보호에 대한 독일 법률"에 의거하여 수행하고, 허가증 "Tierversuchsvorhaben No 401/A01 M010/M011 vom 09.07.2004"의 승인된 지침에 의거하여 실시하였다. 실험은 암컷 스프라그 돌리 래트 (체중 200 내지 250 g)를 사용하여 수행하였다.
마취상태 방광내압측정: 방광내압측정을 위해, 암컷 SD 래트를 우레탄 (1.2 g/kg, 복강내)으로 마취시켰다. 개복술 시행 후에, 방광을 노출시키고, 2개의 수뇨관을 연결시켜 절단하였다. 폴리에틸렌 캐뉼라 (PE50)를 방광의 둥근 천정부에 이식하고, 복부를 봉합하였다. 방광 카테터를 t-형 튜브에 연결시켜 식염수 용액을 연속 주입하기 위한 주입 펌프 (퍼퓨저 컴팩트(등록상표); 브라운 멜선겐)에 연결시키고 방광내 압력 측정을 위한 압력 변환기 (콤비트란스(Combitrans); 브라운 멜선겐)에 연결시켰다. 방광내 압력 신호를 파워랩 시스템(Powerlab System) (MLT0698, 에이디인스트루먼츠)으로 기록하였다. 수술 절차 후에 1 시간 동안 평형화시킨 다음 방광내압측정을 수행하였다. 정맥내 약물 처치한 경우, 왼쪽 대퇴부 정맥에 폴리에틸렌 카테터를 사용하여 캐뉼라를 삽입하였다. 처치 효과를 배뇨 간격 (방광 용량에 상응함)에 대해 계산하였다.
방광에 식염수 용액 대신에 0.2％ 아세트산 용액 (식염수로 희석함)을 주입하거나 또는 방광내압측정 18 시간 전에 150 mg/kg의 시클로포스파미드를 복강내 주사하여 과민성 방광을 유도하였다.
결과의 통계적 분석: 데이타를 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로 표시하였으며, n은 실험 횟수를 나타낸다. 평균간 차이의 유의도는 비교 및 독립 스튜던트 t-검정으로 결정하였다. 0.05 미만의 확률 수준이 유의한 것으로 여겨진다.
CYP-처리된 래트에서의 배뇨 간격에 대한 바르데나필의 효과: 배뇨 간격은 3mg/kg 바르데나필의 정맥내 MED로 현저하게 증가시켰다.
참조문헌
Figure 112008030437335-PCT00001
Figure 112008030437335-PCT00002

Claims (18)

  1. i) 시험 화합물을 PDE5 폴리펩티드와 접촉시키는 단계, ii) 시험 화합물의 특정 농도에서 또는 상기 시험 화합물의 부재하에 PDE5 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iii) 상기 시험 화합물의 다른 농도에서 상기 PDE5 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iv) PDE5 폴리펩티드에 대해 억제 효과를 나타내는 하나 이상의 화합물을 선별하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 치료에 치료제로서 유용한 PDE5 억제제의 스크리닝 방법.
  2. i) 시험 화합물을 PDE4 폴리펩티드와 접촉시키는 단계, ii) 시험 화합물의 특정 농도에서 또는 상기 시험 화합물의 부재하에 PDE4 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iii) 상기 시험 화합물의 다른 농도에서 상기 PDE4 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iv) PDE4 폴리펩티드에 대해 억제 효과를 나타내는 하나 이상의 화합물을 선별하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 치료에 치료제로서 유용한 PDE4 억제제의 스크리닝 방법.
  3. i) 제1 시험 화합물을 PDE5 폴리펩티드와 접촉시키는 단계, ii) 제1 시험 화합물의 특정 농도에서 또는 상기 제1 시험 화합물의 부재하에 PDE5 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iii) 상기 제1 시험 화합물의 다른 농도에서 PDE5 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, iv) PDE5 폴리펩티드에 대해 억제 효과를 나타내는 하나 이상의 제1 화합물을 선별하는 단계, v) 제2 시험 화합물을 PDE4 폴리펩티드와 접촉시키는 단계, vi) 제2 시험 화합물의 특정 농도 또는 상기 제2 시험 화합물의 부재하에 PDE4 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, vii) 상기 제2 시험 화합물의 다른 농도에서 PDE4 폴리펩티드의 활성을 결정하는 단계, viii) PDE4 폴리펩티드에 대해 억제 효과를 나타내는 하나 이상의 제2 화합물을 선별하는 단계, ix) PDE5 억제 활성을 갖는 하나 이상의 화합물을 PDE4 억제 활성을 갖는 하나 이상의 화합물과 배합하는 단계를 포함하는, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환의 치료에 치료제로서 유용한 PDE5 억제제 및 PDE4 억제제의 조합물의 스크리닝 방법.
  4. PDE5 폴리펩티드의 활성을 조절하는 치료제를 포함하는, 포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  5. PDE4 폴리펩티드의 활성을 조절하는 치료제를 포함하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 제4항 및 제5항의 치료제의 조합물인 치료제를 포함하는, 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 바르데나필(Vardenafil), 실데나필(Sildenafil), 타달라필(Tadalafil), 우데나필(Udenafil), 다산타필(Dasantafil), 아바나필(Avanafil), SLx2101 및 LAS34179로 이루어진 PDE5 억제제 군으로부터 선택된 PDE5 억제제를 포함하는, 포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치 료하기 위한 제약 조성물.
  8. 포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI, OUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 PDE5 억제제의 용도.
  9. 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 PDE4 억제제의 용도.
  10. 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 하나 이상의 PDE4 억제제 및 하나 이상의 PDE5 억제제의 조합물의 용도.
  11. 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한, PDE4 폴리펩티드 및 PDE5 폴리펩티드의 억제제인 제제의 용도.
  12. 포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증, 폐색성 요로병증 및 발기부전을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 바르데나필, 실데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, SLx2101 및 LAS34179로 이루어진 PDE5 억제제 군으로부터 선택된 PDE5 억제제의 용도.
  13. 포유동물에서 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 로플루밀라스트(Roflumilast), 실로밀라스트(Cilomilast) 및 피클라밀라스트(Piclamilast)로 이루어진 PDE4 억제제 군으로부터 선택된 하나 이상의 PDE4 억제제 및 바르데나필, 실데나필 및 타달라필로 이루어진 PDE5 억제제 군 으로부터 선택된 하나 이상의 PDE5 억제제의 조합물의 용도.
  14. 바르데나필, 실데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, SLx2101 및 LAS34179 또는 이들의 염, 수화물 또는 염의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는, 포유동물에서 신경성 방광 증후군 (OAB) 및 (IC), 혼합성 실금, 절박성 실금, 긴장성 실금 또는 일류성 실금 (MUI, UUI, SUI)과 같은 요실금 (UI), 골반통, 여성 및 남성의 비뇨생식계를 구성하는 기관의 양성 및 악성 장애, 급성 또는 만성 신부전과 같은 신장 질환, 신장 이식 거부반응과 같은 면역학적 매개성 신장 질환, 낭창성 신염, 면역 복합체 신장 질환, 사구체병증, 신염, 중독성 신병증 및 폐색성 요로병증을 포함하는 비뇨생식기 장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐색 (BOO) 및 하부 요로 증상 (LUTS)으로 이루어진 질환 군에 포함되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 바르데나필, 실데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, SLx2101 및 LAS34179 또는 이들의 염, 수화물 또는 염의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는, 신경성 방광, 과민성 방광 및 간질성 방광염의 치료를 위한 제약 조성물.
  16. 바르데나필 또는 그의 염, 수화물 또는 염의 수화물을 함유하는, 신경성 방광, 과민성 방광 및 간질성 방광염의 치료를 위한 제약 조성물.
  17. 신경성 방광, 과민성 방광 및 간질성 방광염 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 바르데나필, 실데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, SLx2101 및 LAS34179 또는 이들의 염, 수화물 및 염의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 용도.
  18. 신경성 방광, 과민성 방광 및 간질성 방광염 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 바르데나필 또는 그의 염, 수화물 또는 염의 수화물의 용도.
KR1020087010192A 2005-09-29 2006-09-16 비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합 KR20080056250A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05021261.2 2005-09-29
EP05021261 2005-09-29
EP06007776 2006-04-13
EP06007776.5 2006-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080056250A true KR20080056250A (ko) 2008-06-20

Family

ID=37831473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087010192A KR20080056250A (ko) 2005-09-29 2006-09-16 비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20090186896A1 (ko)
EP (1) EP1931797A2 (ko)
JP (1) JP2009509984A (ko)
KR (1) KR20080056250A (ko)
AR (1) AR057867A1 (ko)
AU (1) AU2006299232A1 (ko)
BR (1) BRPI0616633A2 (ko)
CA (1) CA2623657A1 (ko)
CR (1) CR9840A (ko)
DO (1) DOP2006000207A (ko)
EC (1) ECSP088311A (ko)
GT (1) GT200600442A (ko)
IL (1) IL190201A0 (ko)
MA (1) MA29880B1 (ko)
NO (1) NO20081973L (ko)
PE (1) PE20070587A1 (ko)
RU (1) RU2435588C2 (ko)
SG (1) SG166106A1 (ko)
SV (1) SV2009002851A (ko)
TN (1) TNSN08147A1 (ko)
TW (1) TW200804603A (ko)
UY (1) UY29816A1 (ko)
WO (1) WO2007039075A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150002453A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 한미약품 주식회사 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007113243A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Investigación Y Clínica Andrológicas S.L. Use of pde 5 inhibitors for the treatment of overactive bladder
EP2144605A1 (en) * 2007-05-12 2010-01-20 Bayer HealthCare AG sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS AND COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF UROLOGICAL DISORDERS
US20110171195A1 (en) * 2007-06-15 2011-07-14 Duke University Methods and compositions for treating urinary tract infections using agents that mimic or elevate cyclic amp
EP2192903A4 (en) * 2007-10-02 2010-09-29 Dong A Pharm Co Ltd COMPOSITION AND METHOD OF TREATMENT OR METHOD PREVENTING SYMPTOMS BENIGNER PROSTATE HYPERPLASIA AND LOWER HARN
US20090136473A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
EP2156847A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-24 Sanofi-Aventis New combination of active ingredients containing an alpha1-antagonist and a PDE 4 inhibitor.
EP2266568A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Æterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders
EP2266567A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Æterna Zentaris GmbH Use of cetrorelix in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders
JP2011184433A (ja) * 2010-02-09 2011-09-22 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd バルデナフィル含有内服液剤組成物
JO3264B1 (ar) 2013-03-13 2018-09-16 Lilly Co Eli مركبات ازيتيدينيل أوكسي فينيل بيروليدين
WO2015089105A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
WO2015089182A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN118436655A (zh) 2014-08-12 2024-08-06 美智恩制药公司 使用乌地那非组合物改善丰唐术患者的心肌性能的方法
WO2016033776A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Eli Lilly And Company Crystalline (2s) -3- [ (3s, 4s) -3- [ (1r) -1-hydroxyethyl] -4- (4-methoxy-3- { [1- (5-methylpyridin-2-yl) azetidin-3-yl] oxy} phenyl) -3-methylpyrrolidin-1-yl] -3-oxopropane-1, 2-diol
AR101696A1 (es) 2014-09-12 2017-01-04 Lilly Co Eli Compuestos de azetidiniloxifenilpirrolidina
PL3562485T3 (pl) 2018-03-23 2020-11-16 Laboratoires Major Niehormonalne kompozycje i sposoby antykoncepcji u mężczyzn z wykorzystaniem (r)-silodozyny
WO2020154520A1 (en) * 2019-01-23 2020-07-30 Path Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy via phosphodiesterase 4 (pde4) inhibition

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2705715A (en) * 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
CH367510A (de) * 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
GB1051734A (ko) * 1963-01-16
GB1042471A (en) * 1963-01-16 1966-09-14 Ilford Ltd Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) * 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1493685A (en) * 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
BE791025A (fr) * 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) * 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) * 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) * 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
DK109578A (da) * 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
DE3166627D1 (en) * 1980-12-12 1984-11-15 Thomae Gmbh Dr K Pyrimidones, their preparation and medicines containing them
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) * 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) * 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
EP0347146B1 (en) * 1988-06-16 1993-09-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) * 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5574020A (en) * 1989-09-28 1996-11-12 Eli Lilly And Company Tilmicosin formulation
CA2076983A1 (en) * 1990-04-11 1991-10-12 Robert Wu-Wei Shen Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) * 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) * 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5556847A (en) * 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19540642A1 (de) * 1995-11-01 1997-05-07 Stief Christian Georg Priv Doz Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen
US6548490B1 (en) * 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
HU228196B1 (en) 1997-11-12 2013-01-28 Bayer Pharma AG 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6221402B1 (en) * 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
GT199900061A (es) * 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
IL132406A0 (en) * 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
AU7360700A (en) * 1999-09-09 2001-04-10 Androsolutions, Inc. Methods and compositions for preventing and treating urinary tract disorders
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
US6503908B1 (en) * 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
EP1244673A2 (de) * 1999-12-24 2002-10-02 Bayer Aktiengesellschaft Imidazo[1,3,5]triazinone und ihre verwendung
AU2001257146B2 (en) * 2000-04-19 2006-11-30 Johns Hopkins University Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders
WO2002036126A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Lupin Limited Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
WO2002064119A1 (fr) * 2001-02-15 2002-08-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Comprimes a dissolution rapide dans la cavite buccale
DE10118306A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
MXPA03010119A (es) * 2001-05-09 2005-03-07 Bayer Healthcare Ag Nuevo uso de imidazotriazinonas 2-fenilo sustituidas.
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
US7118765B2 (en) * 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
US7939102B2 (en) * 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
JPWO2005049087A1 (ja) * 2003-11-20 2007-06-07 アステラス製薬株式会社 慢性骨盤痛症候群治療剤
JP2007534771A (ja) * 2004-04-27 2007-11-29 メディシノバ，インコーポレーテッド 炎症性疾患の治療におけるフェノキシアルキルカルボン酸誘導体
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
WO2006104870A2 (en) * 2005-03-25 2006-10-05 Schering Corporation Methods of treating benign prostatic hyperplasia or lower urinary track symptoms by using pde 5 inhibitors
MX2008000087A (es) * 2005-06-23 2008-03-18 Schering Corp Formulaciones orales rapidamente absorbentes de inhibidores de la fosfodiesterasa 5.
EP2144605A1 (en) * 2007-05-12 2010-01-20 Bayer HealthCare AG sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS AND COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF UROLOGICAL DISORDERS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150002453A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 한미약품 주식회사 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제

Also Published As

Publication number Publication date
SV2009002851A (es) 2009-01-14
WO2007039075A2 (en) 2007-04-12
BRPI0616633A2 (pt) 2011-06-28
RU2435588C2 (ru) 2011-12-10
TW200804603A (en) 2008-01-16
RU2008116547A (ru) 2009-11-10
WO2007039075A3 (en) 2007-06-21
EP1931797A2 (en) 2008-06-18
SG166106A1 (en) 2010-11-29
GT200600442A (es) 2007-05-15
US20090186896A1 (en) 2009-07-23
NO20081973L (no) 2008-06-20
AU2006299232A1 (en) 2007-04-12
TNSN08147A1 (en) 2009-07-14
CA2623657A1 (en) 2007-04-12
DOP2006000207A (es) 2007-07-15
PE20070587A1 (es) 2007-08-17
CR9840A (es) 2008-10-31
AR057867A1 (es) 2007-12-26
JP2009509984A (ja) 2009-03-12
MA29880B1 (fr) 2008-10-03
UY29816A1 (es) 2007-04-30
IL190201A0 (en) 2008-11-03
ECSP088311A (es) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080056250A (ko) 비뇨기 장애의 치료를 위한 ｐｄｅ 억제제 및 이들의 조합
ES2233297T3 (es) Inhibidores de la endopeptidasa neutra (nep) para el tratamiento de la disfuncion sexual femenina.
US8927545B2 (en) Inhibiting Eph B-3 kinase
US20090162286A1 (en) Phosphodiesterase 10 Inhibition as Treatment for Obesity-Related and Metabolic Syndrome-Related Conditions
US11166956B2 (en) Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors
JP6804605B2 (ja) 有機化合物
KR20110104024A (ko) 키나아제의 세포-침투성 펩티드-기초된 저해물질
JP5599773B2 (ja) リウマチ様関節炎又は急性骨髄性白血病の治療のためのシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体
PT1149579E (pt) Utilização de um agonista/antagonista de estrogénio para tratamento da disfunção sexual feminina
US10500249B2 (en) Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
EA018630B1 (ru) Специфичные к меланокортиновым рецепторам пептиды для лечения сексуальной дисфункции
US20100035882A1 (en) Inhibition of pde2a
JP2020203908A (ja) 疼痛の治療のためのｖａｐ−１阻害剤
JPH0717862A (ja) 脂肪組織の成長のインヒビターとしてのアンギオテンシン（ａｉｉ）拮抗物質
JP2016537400A (ja) 幹細胞調節ｉｉ
US20090030065A1 (en) Use of Pde1c and Inhibitors Thereof
JP2020531580A (ja) がん治療における正常組織の保護
JP2004522720A (ja) 雄性性的機能障害の処置
MX2008004068A (en) Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders
CN101316934A (zh) 用于治疗泌尿系统疾病的pde抑制剂及其组合
US10005789B2 (en) Organic compounds
CN117062842A (zh) 新型双环肽
CN111587120A (zh) 免疫原性组合物及其用途
Trinder Validation of phosphodiesterase isozymes as targets for pulmonary hypertension.

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application